TW202210468A - 普拉替尼之固體形式 - Google Patents

Abstract

化合物順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺可製備成呈多種結晶固體形式之游離鹼，以及呈各具有一或多種固體形式之多種鹽形式。

Description

普拉替尼之固體形式

本揭示內容係關於可用於製備醫藥組合物及用於選擇性抑制在轉染期間重排(RET)之受體酪胺酸激酶的某些普拉替尼之固體形式及鹽。

用專門定製之抑制劑靶向致癌驅動激酶已改變對各種血液系統惡性病及實體腫瘤之管理。在轉染期間重排(RET)之受體酪胺酸激酶係一種致癌驅動因子，其在多種癌症中被活化，包括非小細胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)及甲狀腺乳頭狀癌(PTC)。致癌RET改變促進非配位體依賴性之組成型RET激酶活化，從而驅動腫瘤發生(例如，在10%-20%之PTC、1%-2%之NSCLC及多種其他癌症亞型中見到RET融合)。

普拉替尼係一種高效且具選擇性之RET抑制劑，其旨在經由高效及選擇性靶向致癌RET改變(包括最普遍之RET融合及某些RET活化突變)來克服此等限制。普拉替尼亦可稱為：(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺，且具有以下化學結構：

(I)。

在早期臨床試驗中，普拉替尼減弱RET信號傳導，且在RET改變之NSCLC及MTC患者中產生持久臨床反應，沒有顯著之脫靶毒性，為RET驅動之惡性腫瘤中的高選擇性RET靶向建立初步原理驗證。

化學化合物通常可形成一或多種不同之鹽及/或固體形式，包括非晶形及多晶型晶體固體形式。活性藥物成分(API)之鹽及固體形式可具有不同特性。需要發現及選擇適合開發用於治療各種疾病之醫藥學上可接受之劑型的API化合物的適當鹽及/或固體形式(例如API之結晶鹽形式)。

普拉替尼在專利公開案WO2017/079140中被揭示為許多RET抑制劑化合物之一。NCT03037385下之臨床試驗，題為「高選擇性RET抑制劑普拉替尼(BLU-667)在甲狀腺癌、非小細胞肺癌及其他晚期實體腫瘤(ARROW)患者中之1/2期研究(Phase 1/2 Study of the Highly-selective RET Inhibitor, Pralsetinib (BLU-667), in Patients With Thyroid Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Advanced Solid Tumors (ARROW))」。然而，治療性化合物通常以具有不同性質之多種固體形式存在。仍然需要鑒別可用於製備包括口服劑型在內之治療性組合物的普拉替尼之固體形式。

在第一實施例中，本發明係關於固體形式，及用於選擇性產生(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺(本文中為化合物(I))之游離鹼固體形式之多晶型物的方法。

(I)。

呈各固體形式之化合物(I)之存在可藉由一或多種技術來鑒別，包括DSC、TGA、DVS及XRPD。

圖1A為展示經鑒別及表徵的化合物(I)之游離鹼之三種結晶固體形式的示意圖：無水固體形式指定為固體形式A，水合物固體形式指定為固體形式C，且固體形式C之脫水固體形式指定為固體形式B。在50℃下乾燥後，固體形式C轉變成脫水物，固體形式B。

在一些實施例中，游離鹼固體形式可為普拉替尼之游離鹼之第一無水固體形式。指定為固體形式A之第一普拉替尼游離鹼固體形式可藉由以下特徵中之一或多個來鑒別：(a)在大約(±0.2度) 5.0、9.7、12.7、13.6及16.1之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(b)在約205℃(±0.2度)處觀測到吸熱事件之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖；及/或(c)根據動態蒸汽吸附(DVS)在2-95%相對濕度之間約10%之可逆質量變化。

普拉替尼之固體形式A可為普拉替尼之游離鹼之結晶無水固體形式。化合物(I)之游離鹼之固體形式A可展現具有以大約以下(±0.2)之2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：5.0、9.7、12.7、13.6及16.1，該等角度分別對應於17.8、9.1、7.0、6.5及5.5之晶格面距(埃 ± 0.2)。化合物(I)之游離鹼之固體形式A之進一步特徵可在於在6.8、19.2、19.5、23.1之角度(2θ ± 0.2)處具有額外繞射的XRPD，該等角度分別對應於13.0、4.6、4.5及3.8之晶格面距(埃 ± 0.2)。圖3A、圖20B及圖22A為自普拉替尼之游離鹼之固體形式A的樣品獲得的XRPD圖案。在一些實施例中，化合物(I)之游離鹼之固體形式為在表1A之相同或基本上相同之角度(2θ ± 0.2)處包括峰及對應晶格面距(埃 ± 0.2)如下的XRPD圖案A： 表1A

在一些實施例中，化合物(I)之游離鹼之固體形式A的特徵在於在約205℃處觀測到吸熱事件之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖(±0.2度)；及/或根據動態蒸汽吸附(DVS)在2-95%相對濕度之間約10%之可逆質量變化。圖3B為DSC/TGA溫譜圖且圖20A為自普拉替尼之游離鹼之固體形式A的樣品獲得的DVS等溫線圖。普拉替尼之游離鹼之固體形式A的特徵可在於在約205℃處觀測到吸熱事件(±0.2度)的DSC溫譜圖。普拉替尼之游離鹼之固體形式A根據DVS在2-95%相對濕度之間約10%之可逆質量變化。化合物(I)之游離鹼之固體形式A可為藉由包含選自由以下組成之群之步驟的方法獲得的固體形式：(a)在醇、丙酮或ACN中形成漿液；(b)在IPA及1-丙醇中蒸發結晶及冷卻結晶；及(c)在丙酮:水中再結晶。普拉替尼之固體形式A亦可藉由以下獲得：在適合形成固體形式A之條件下(例如於醇、諸如IPA中之漿液)加熱呈固體形式B之普拉替尼游離鹼之樣品至至少約190℃；或在適合形成固體形式A之條件下加熱呈固體形式C之普拉替尼游離鹼之樣品至至少約190℃(例如於醇、丙酮或ACN中之漿液)。

在一些實施例中，游離鹼固體形式可為普拉替尼之游離鹼之第二種無水固體形式。指定為固體形式B之第二種普拉替尼游離鹼固體形式可藉由以下一或多個特徵來鑒別：(a)在大約(±0.2度) 5.9、8.8、11.6、14.7及19.5之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；及/或(b)包括在約149℃(±0.2度)下起始之吸熱，接著162℃(±0.2度)下起始之放熱在，及在約205°C(±0.2度)下起始之熔化的DSC溫譜圖。

化合物(I)之游離鹼之固體形式B展現具有以大約以下(±0.2)之2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：5.9、8.8、11.6、14.7及19.5，該等角度分別對應於15.0、10.0、7.6、6.0及4.6之晶格面距(埃 ± 0.2)。化合物(I)之游離鹼之固體形式B的進一步特徵可在於在17.0、17.6及22.2之角度(2θ ± 0.2)處具有額外繞射的X射線粉末繞射(XRPD)，該等角度分別對應於5.2、5.0及4.0之晶格面距(埃 ± 0.2)。圖4A、圖22B及圖23B為自普拉替尼之游離鹼之固體形式B的樣品獲得的XRPD圖案。在一些實施例中，化合物(I)之游離鹼之固體形式為在表2A之相同或基本上相同之角度(2θ ± 0.2)處包括峰及對應晶格面距(A ± 0.2)如下的XRPD圖案B： 表2A

普拉替尼之游離鹼之結晶無水固體形式B的特徵可在於DSC溫譜圖包括在約149℃(±0.2度)下起始之吸熱，接著在162℃(±0.2度)下起始之放熱及在約205℃(±0.2度)下起始之熔化。化合物(I)之游離鹼之固體形式B可為藉由包含以下之步驟之方法獲得的固體形式：加熱呈固體形式C之普拉替尼游離鹼之樣品至約150℃。圖4B為呈固體形式C之普拉替尼游離鹼之樣品的DSC及TGA溫譜圖，用於獲得圖4A中之XRPD圖案。圖23A為自普拉替尼之游離鹼之固體形式B的樣品獲得的DVS等溫線圖。

在一些實施例中，游離鹼固體形式可為普拉替尼之游離鹼之水合固體形式。指定為固體形式C之水合物普拉替尼游離鹼固體形式可藉由以下一或多個特徵來鑒別：(a)在大約(±0.2度) 5.8、8.7、11.0、13.6及20.2之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(b)起始發生在122° (±0.2度)、127° (±0.2度)及206° (±0.2度)下之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖；及/或(c)具有約3 wt.%觀測質量損失之TGA。

化合物(I)之游離鹼之固體形式C可展現具有以大約以下(±0.2)之2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：5.8、8.7、11.0、13.6及20.2，該等角度分別對應於15.2、10.2、8.1、6.5及4.4之晶格面距(埃 ± 0.2)。化合物(I)之游離鹼之固體形式C的進一步特徵可在於在11.6、14.5、22.2及23.2之角度(2θ ± 0.2)處具有額外繞射的X射線粉末繞射(XRPD)，該等角度分別對應於7.6、6.1、4.0及3.8之晶格面距(埃 ± 0.2)。化合物(I)之固體形式C可具有圖5A中所示之XRPD圖案。圖5A、圖21B及圖22C為自普拉替尼之游離鹼之固體形式C的樣品獲得的XRPD圖案。在一些實施例中，化合物(I)之游離鹼之固體形式為在如表3A中所示之相同或基本上相同之角度(2θ ± 0.2)處包括XRPD峰及對應晶格面距(A ± 0.2)如表3A中所示的XRPD圖案C： 表3A

普拉替尼之固體形式可為描述為固體形式C的普拉替尼之游離鹼之結晶水合固體形式，其具有藉由DSC及/或TGA分析測定之某些特徵。在一些實施例中，化合物(I)之游離鹼之固體形式C的特徵在於起始發生在122°、127°及206°下之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖(例如圖5B)。化合物(I)之游離鹼之固體形式C的TGA可具有相關之約3 wt.%觀測質量損失(例如圖5B)。普拉替尼之游離鹼之結晶水合固體形式的特徵可在於在約122(±0.2度)、127 (±0.2度)及206℃(±0.2度)處觀測到多個吸熱事件之DSC溫譜圖。圖5B為自普拉替尼之游離鹼之固體形式C的樣品獲得的DSC/TGA溫譜圖。圖21A為自普拉替尼之游離鹼之固體形式C的樣品獲得的DVS等溫線。普拉替尼之游離鹼之結晶無水固體形式根據DVS在2-95%相對濕度之間約1.4%之可逆質量變化。普拉替尼之游離鹼之固體形式C可藉由使呈無水固體形式之普拉替尼游離鹼之樣品形成漿液及接著再結晶獲得(例如使普拉替尼游離鹼固體形式A在水及甲醇中形成漿液，接著在丙酮/IPA/甲醇及水中再結晶以獲得普拉替尼游離鹼之水合結晶固體形式C)。

申請人已發現普拉替尼之游離鹼之大量額外固體形式。圖1B為展示除圖1A中所示的化合物(I)之游離鹼之固體形式外，化合物(I)之游離鹼之額外固體形式及可用於製備此等固體形式之方法的示意圖。圖2為總結普拉替尼之游離鹼之固體形式的特徵的表。

固體形式D、F及G之特徵可分別在於XRPD圖案D (圖6)、圖案F (圖7A)及圖案G (圖8A)，且使用甲醇:氯仿1:1漿液法獲得。藉由在真空中乾燥及加熱至50℃，可將呈固體形式D之普拉替尼游離鹼轉變成固體形式F (固體形式D之去溶劑化物1)或固體形式G (固體形式D之去溶劑化物2)。此等固體形式可隨後進一步轉變成無水固體形式B (例如藉由加熱至140℃)。

固體形式I、O及N之特徵可分別在於XRPD圖案I (圖10A)、圖案O (圖16)及圖案N (圖15)，且使用THF方法獲得。呈固體形式I之普拉替尼游離鹼之特徵可在於XRPD圖案I且可藉由普拉替尼游離鹼在THF/庚烷中之反溶劑再結晶以及在THF中緩慢冷卻獲得(產生與固體形式O之混合物)。固體形式O之特徵可在於XRPD圖案O，且可藉由在THF中緩慢冷卻呈與固體形式I之混合物獲得。固體形式N之特徵可在於XRPD圖案N且可藉由在THF中快速冷卻獲得。

固體形式J、K及M之特徵可分別在於XRPD圖案J (圖11)、圖案K (圖12A)及圖案M (圖14A)，且使用多種反溶劑方法獲得。呈固體形式J之普拉替尼游離鹼之特徵可在於XRPD圖案J且可自THF/環己烷中之反溶劑再結晶獲得。固體形式K之特徵可在於XRPD圖案K，且可自DMSO/水反溶劑再結晶獲得。固體形式M之特徵可在於XRPD圖案M且可藉由進一步乾燥自DMSO:水中之反溶劑結晶獲得之固體形式K樣品獲得。

固體形式L及P之特徵分別在於XRPD圖案L (圖13A)及圖案P (圖17)，且使用多種反溶劑方法獲得。呈固體形式L之普拉替尼游離鹼之特徵可在於XRPD圖案L且可自甲醇/水中之反溶劑再結晶獲得。固體形式P之特徵可在於XRPD圖案P，且可藉由甲醇中快速冷卻至0℃，接著停滯冷卻至-20℃獲得。

固體形式Q之特徵可在於XRPD圖案Q (圖18A)且可藉由1.4-二噁烷中冷卻獲得。

普拉替尼之游離鹼亦可形成固體形式H，其特徵在於XRPD圖案H (圖9A)。

固體形式E可自固體形式B (無水)於MtBE中之漿狀物獲得。

亦提供普拉替尼之游離鹼之非晶形形式，包括提供圖19A之XRPD圖案的組合物。

在第二實施例中，本發明亦關於呈無水或含水形式之化合物(I)之鹽形式，以及呈此等鹽之其多種多晶型固體形式的化合物(I)之鹽形式。化合物(I)之鹽包括使用選自由以下組成之群之相對離子形成的某些鹽形式：苯磺酸(BSA) (例如呈特徵在於圖44中所示之XRPD圖案18-A或18-B的固體形式)、甲烷磺酸(MSA) (例如呈普拉替尼MSA鹽組合物之固體形式，其特徵在於圖43A中之XRPD圖案2-B、圖43C中之2-A或2-B、圖43E中之2-C或圖43D中之2-D)、氫溴酸(HBr) (例如呈特徵在於圖45A中所示之XRPD圖案19-A、圖45C中所示之圖案19-A或19-B或19-C或圖45D中所示之圖案19-C的固體形式)或硝酸(HNO3) (例如呈特徵在於圖46A中所示之XPRD圖案20-A的固體形式)。圖3-A提供自普拉替尼之檸檬酸鹽之固體形式3-A獲得的XRPD圖案。圖40A及圖40B提供自普拉替尼之反丁烯二酸鹽之多種固體形式獲得的XRPD圖案(亦即，來自圖40A中之固體形式4-A及4-C之樣品的XRPD圖案及自普拉替尼之反丁烯二酸鹽之固體形式4-B及4-D的樣品獲得的XRPD圖案)。圖41為自呈本文中指定為固體形式6-A之固體形式的普拉替尼之糖精鹽之樣品獲得的XRPD圖案。圖42為自普拉替尼之龍膽酸鹽之固體形式7-A獲得的XRPD圖案。圖32為自普拉替尼之順丁烯二酸鹽之固體形式8-A獲得的XRPD圖案。圖33A為自普拉替尼之草酸鹽之固體形式9-A獲得的XRPD圖案。圖34A為自普拉替尼之水楊酸鹽之固體形式10-A獲得的XRPD圖案。圖29A及圖30為自普拉替尼之戊二酸鹽之固體形式11-A及11-B (分別)獲得的XRPD圖案。圖35A及圖35G為自普拉替尼之硫酸鹽之固體形式12-A及12-G (分別)獲得的XRPD圖案。圖36A為自普拉替尼之酒石酸鹽之固體形式13-A獲得的XRPD圖案。圖36E展示自普拉替尼之酒石酸鹽之固體形式13-A、13-B及13-C獲得的XRPD圖案。圖28A為自普拉替尼之磷酸鹽之固體形式14-A獲得的XRPD圖案。圖31A為自普拉替尼之琥珀酸鹽之固體形式15-A獲得的XRPD圖案。圖37A為自普拉替尼之脲鹽之固體形式16-A獲得的XRPD圖案。圖47為自普拉替尼之槲皮素二水合物(QD)鹽之固體形式17-A獲得的XRPD圖案。

在一些實施例中，普拉替尼之鹽酸鹽可為選自包含固體形式5-A、固體形式5-B及/或固體形式5-C之HCl鹽的結晶固體形式(例如藉由乾燥化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-B獲得)。普拉替尼鹽酸(HCl)鹽可製備成特徵在於圖27A中之XRPD圖案5-A、圖27C中之XRPD圖案5-B及圖27E中之XRPD圖案5-C的固體形式。

舉例而言，指定為固體形式5-A之普拉替尼HCl鹽固體形式可藉由在大約(±0.2度) 5.0°、6.1°、9.1°、9.9°及14.7°之2θ角處包含特徵繞射峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案鑒別。化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-A可展現具有以大約以下(±0.2)之2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：5.0°、6.1°、9.1°、9.9°及14.7°，分別對應於17.6、14.5、9.7、9.0及6.0之晶格面距(埃 ± 0.2)。化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-A的進一步特徵可在於在13.8、15.3、17.2、18.1、19.6、20.3、20.7、21.8、24.2、25.6及26. 3之角度(2θ ± 0.2)處具有額外繞射的X射線粉末繞射(XRPD)，該等角度分別對應於6.4、5.8、5.2、4.9、4.5、4.4、4.3、4.1、3.7、3.5及3.4之晶格面距(埃 ± 0.2)。

化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-A可具有圖27A中所示之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物(I)之鹽酸鹽之固體形式為在表17A之相同或基本上相同之角度(2θ ± 0.2)處具有峰及對應晶格面距(A ± 0.2)如下的XRPD圖案5-A： 表17A

2θ (θ)	d (Å)	相對強度
5.03	17.57	100
6.08	14.52	27
9.08	9.74	36
9.85	8.98	55
13.81	6.41	18
14.72	6.01	47
15.28	5.79	12
17.17	5.16	18
18.10	4.90	15
19.62	4.52	21
20.25	4.38	8
20.70	4.29	28
21.77	4.08	22
24.24	3.67	16
25.63	3.47	23
26.34	3.38	6

在一些實施例中，化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-A的DSC的特徵在於非常廣泛之吸熱，其中起始溫度為70.9℃且急劇吸熱在240.5°下。

舉例而言，指定為固體形式5-B之普拉替尼HCl鹽固體形式可藉由在大約(±0.2度) 6.1、8.9、9.5、15.0及16.6之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案鑒別。化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-B可展現具有以大約以下(±0.2)之2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：6.1、8.9、9.5、15.0及16.6，分別對應於14.5、9.9、9.3、5.9及5.3之晶格面距(埃 ± 0.2)。化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-B的進一步特徵可在於在17.2、17.9、18.4、19.8、25.8及28.3之角度(2θ ± 0.2)處具有額外繞射的X射線粉末繞射(XRPD)，該等角度分別對應於5.2、5.0、4.8、4.5、3.5及3.3之晶格面距(埃 ± 0.2)。

化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-B可具有圖27C中所示之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物(I)之鹽酸鹽之固體形式為在表18A之相同或基本上相同之角度(2θ ± 0.2)處具有峰及對應晶格面距(A ± 0.2)如下的XRPD圖案5-B： 表18A

2θ ( 度 )	晶格面距 ( 埃 )	相對強度
6.10	14.47	56
8.90	9.93	100
9.54	9.26	22
15.02	5.89	6
16.64	5.32	15
17.19	5.15	7
17.89	4.95	13
18.41	4.82	8
19.80	4.48	6
25.82	3.45	21
26.83	3.32	36

在一些實施例中，化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-B的TGA/DSC的特徵在於約3 wt.% (例如3.4 wt. %)之初始質量損失，與廣泛吸熱相關，其中起始為約89℃(例如88.7℃)且熔化起始為約244℃ (例如244.2℃)。

舉例而言，指定為固體形式5-C之普拉替尼HCl鹽固體形式可藉由在大約(±0.2度) 6.4°、8.5°、8.9°、9.6°及17.3°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案鑒別。化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-C可展現具有以大約以下(±0.2)之2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：6.4°、8.5°、8.9°、9.6°及17.3°，分別對應於13.9、10.4、9.9、9.2及5.1之晶格面距(埃 ± 0.2)。化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-C之進一步特徵可在於在11.5、16.7及19.2之角度(2θ ± 0.2)處具有額外繞射的X射線粉末繞射(XRPD)，該等角度分別對應於7.7、5.3、4.6之晶格面距(埃 ± 0.2)。

化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-C可具有圖27E中所示之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物(I)之鹽酸鹽之固體形式為在表18C之相同或基本上相同之角度(2θ ± 0.2)處具有峰及對應晶格面距(A ± 0.2)如下的XRPD圖案5-C： 表18C

2θ( 度 )	晶格面距 ( 埃 )	相對強度
5.99	14.75	6
6.38	13.85	42
8.49	10.40	55
8.92	9.91	100
9.60	9.21	48
11.51	7.68	9
12.70	6.97	8
15.89	5.57	5
16.74	5.29	21
17.34	5.11	28
19.19	4.60	9
21.00	4.23	7
26.88	3.31	7

在一些實施例中，化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-C的TGA的特徵在於3.4 wt. %之初始質量損失及2 wt. %之第二個質量損失事件。在一些實施例中，化合物(I)之HCl鹽之固體形式5-C的DSC的特徵在於起始為86.8℃、224.1℃及241.7℃。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張於2020年5月29日申請之美國臨時專利申請案第63/032,121號及於2020年7月2日申請之美國臨時專利申請案第63/047,353號的權益及優先權，各臨時申請案之揭示內容以引用之方式整體併入本文中以達成所有目的。

生物活性化合物(I)，亦稱為普拉替尼，或如下所示之(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺，可製備成游離鹼之固體形式或呈各種鹽形式。

(I)

普拉替尼亦可稱為CAS No.: 2097132-94-8，順式-N-{(1S)-1-[6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]乙基}-1-甲氧基-4-{4-甲基-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基}環己烷1-甲醯胺，或BLU-667，且可包括游離鹼或其鹽形式。普拉替尼之人類臨床試驗包括將普拉替尼投與至經診斷患有不可切除或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)或甲狀腺髓樣癌(MTC)(例如NCT04204928)之患者、經診斷患有RET融合陽性、轉移性非小細胞肺癌(例如NCT04222972)之患者及經診斷患有甲狀腺髓樣癌、RET改變之NSCLC及其他RET改變之實體腫瘤(例如NCT03037385)的患者。

當單獨使用時，術語「固體形式A」係指普拉替尼之結晶多晶型固體形式A。術語「固體形式A」、「形式A」、「普拉替尼之形式A」、「((順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之形式A」或「化合物(I)之形式A」可互換使用。形式A可藉由例如單獨之XRPD或XRPD與DSC、DVS及TGA中之任一或多者組合來表徵。形式A係無水的。

當單獨使用時，術語「固體形式B」係指普拉替尼之結晶多晶型固體形式B。術語「固體形式B」、「形式B」、「普拉替尼之形式B」、「((順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之形式B」或「化合物(I)之形式B」可互換使用。形式B可藉由例如單獨之XRPD或XRPD與DSC、DVS及TGA中之任一或多者組合來表徵。形式B係脫水物。

當單獨使用時，術語「固體形式C」係指普拉替尼之結晶多晶型固體形式C。術語「固體形式C」、「形式C」、「普拉替尼之形式C」、「((順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之形式C」或「化合物(I)之形式C」可互換使用。形式C可藉由例如單獨之XRPD或XRPD與DSC、DVS及TGA中之任一或多者組合來表徵。形式C係水合物。

如本文所用，「結晶」係指具有晶體結構之固體，其中單個分子具有高度均勻之規則鎖定化學構型。

如本文所用，「無水」係指在晶格中基本上不包含水，例如，如由卡爾費雪(Karl Fisher，KF)確定，小於1重量％，或由另一定量分析確定，小於1重量％之結晶形式。

如本文所用，術語「水合物」係指在晶體結構內含有化合物(I)且併入化學計量或非化學計量之量之水的結晶固體形式。「脫水物」係指含有化合物(I)之結晶固體形式，其中在晶體結構中併入之化學計量或非化學計量之量之水已被去除。所屬領域之技術人員已知之確定存在之水量之技術包括例如TGA及KF。

固體之固態排序可藉由所屬領域已知之標準技術，例如藉由X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)或動態蒸汽吸附(DVS)來確定。非晶形固體亦可例如藉由使用偏振光顯微鏡之雙折射與結晶固體區分開來。非晶形固體由無序排列之分子組成，且不具有可區分之晶格。

相對強度計算為所關注峰之峰強度與最大峰之峰強度的比率。在某些實施例中，峰之相對強度可能因樣品之較佳取向而變化。試樣中之較佳取向影響各種反射之強度，因此與自完全隨機試樣預期相比，有些反射較強，而另一些則不太強烈。通常，許多結晶粒子之形態往往會使試樣在樣品架中展現一定程度之較佳取向。當尺寸減小產生更細之針狀或片狀晶體時，此對於針狀或片狀晶體尤為明顯。

在一些實施例中，形式A之純度至少為70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物(I)之組合物中化合物(I)之形式A之重量除以組合物中化合物(I)之總重量來確定形式A之純度。

在一些實施例中，形式B之純度至少為70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物(I)之組合物中化合物(I)之形式B之重量除以組合物中化合物(I)之總重量來確定形式B之純度。

在一些實施例中，形式C之純度至少為70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物(I)之組合物中化合物(I)之形式C之重量除以組合物中化合物(I)之總重量來確定形式C之純度。

在一些實施例中，形式5-A之純度至少為70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物(I)之組合物中化合物(I)之形式5-A之重量除以組合物中化合物(I)之總重量來確定形式5-A之純度。

在一些實施例中，形式5-B之純度至少為70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物(I)之組合物中化合物(I)之形式5-B之重量除以組合物中化合物(I)之總重量來確定形式5-B之純度。

在一些實施例中，形式5-CI之純度至少為70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物(I)之組合物中化合物(I)之形式5-C之重量除以組合物中化合物(I)之總重量來確定形式5-C之純度。

本申請案中揭示之結晶形式，例如形式A、形式B、形式C、形式5-A、形式5-B及形式5-C具有許多優點。詳言之，形式A、形式B、形式C、形式5-A、形式5-B及形式5-C之優點包括易於分離、製程再現性、大規模製造製程之適用性等。 普拉替尼游離鹼固體形式

化合物(I)之游離鹼形式可呈非晶形固體形式或呈不同固體形式，或固體形式之混合物存在，其可另外包括一或多個當量之水(例如無水或水合物形式)。如本文所提供，化合物(I)之結晶固體形式可藉由在化合物(I)之先前揭示中未表徵之獨特XRPD峰來鑒別。本文提供化合物(I)之游離鹼之某些結晶固體形式以及製備及使用此等固體形式物質之相關方法。

化合物(I)之游離鹼之第一種固體形式可藉由在大約(±0.2°5.0°、9.7°、12.7°、13.6°及16.1°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案鑒別。固體形式A為一種無水固體，其可藉由多種方法產生。舉例而言，在醇、丙酮及ACN中形成漿液之後觀測到固體形式A。藉由在多種溶劑中蒸發結晶及在IPA及1-丙醇中冷卻結晶來製備固體形式A。亦可藉由在丙酮:水中再結晶來產生固體形式A。實例中提供製造呈化合物(I)之固體形式A之普拉替尼游離鹼的方法。

圖3A為自普拉替尼之游離鹼固體形式A獲得的XRPD圖案；表1A、表1B、表1C及表1D各自為自普拉替尼之游離鹼之固體形式A的樣品獲得的XPRD(2θ)峰之列表。 表1A

表1B

表1C

表1D

化合物(I)之固體形式A藉由圖3B中所示之差示掃描量熱法(DSC)吸熱及熱重分析(TGA)圖表徵。發現普拉替尼游離鹼之固體形式A (此處稱為「固體形式A」)在整個篩選過程中為結晶，且樣品展現約205℃之熔化開始。當在醇、丙酮及乙腈中形成漿液時觀測到固體形式A。藉由在多種溶劑中蒸發結晶及在異丙醇及1-丙醇中冷卻結晶來製備固體形式A。亦可藉由在丙酮:水中再結晶來產生固體形式A (例如，如實例中所述)。藉由X射線粉末繞射(75%相對濕度及40℃一週，且根據動態蒸汽吸附循環升高至95%相對濕度)，固體形式A在暴露於濕度時係穩定的，但動態蒸汽吸附量測顯示樣品具有吸濕性，在25℃下在2%與95%之間相對濕度下獲得10%之水質量。然而，在15%至75%相對濕度之間吸水率約為2%。

此外，對普拉替尼之游離鹼之固體形式A的樣品進行動態蒸汽吸附(DVS)實驗。此固體形式A樣品係藉由IPA漿液製備，其中固體自先前再結晶中回收。在2-95%相對濕度之間觀測到之總質量機會為 10.2 wt.%，此表明樣品係吸濕的。大多數質量變化發生在高濕度下(70%之質量變化發生在超過80%之相對濕度下，80%之質量變化發生在超過70%之相對濕度)。質量變化係可逆的。DVS等溫線如圖20A所示。DVS測量前後樣品之XRPD為圖案A (圖20B)。

指定為固體形式B之第二種普拉替尼游離鹼固體形式可藉由在大約(±0.2度) 5.9°、8.8°、11.6°、14.7°及19.5°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案鑒別。圖4A為自普拉替尼之游離鹼固體形式B獲得的XRPD圖案；表2A、表2B及表2C各自為自化合物(I)之游離鹼之固體形式B獲得的XPRD(2θ)峰之列表。 表2A

表2B

表2C

化合物(I)之固體形式B可藉由將固體形式B之樣品加熱至150℃獲得，藉由差示掃描量熱法(DSC)吸熱及藉由熱重分析(TGA)表徵以獲得圖4B中所示之圖。

圖案B之DVS等溫線如圖23A所示。樣品在2%與95%相對濕度之間顯示出1.4 wt.%之總質量變化。藉由將圖案C (自漿液樣品中過濾)置於50℃下真空進行簡單之乾燥實驗。藉由XRD，所得固體為圖案B。在高濕度暴露期間，未觀測到特徵在於XRPD圖案B (圖案C之脫水物)之普拉替尼游離鹼之樣品轉變回水合物XRPD圖案C。

指定為形式C之第三種普拉替尼游離鹼固體形式可藉由在大約(±0.2度) 5.8°、8.7°、11.0°、13.6°及20.2°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案鑒別。圖5A為自化合物(I)之游離鹼之游離鹼固體形式C獲得的XRPD圖案；表3A、表3B、表3C及表3D各自為自化合物(I)之游離鹼之固體形式C獲得的XPRD(2θ)峰之列表。 表3A

表3B

表3C

2θ ( 度 )	晶格面距 ( 埃 )	相對強度
5.81	15.21	100
8.69	10.17	32
10.96	8.06	60
11.59	7.63	21
11.96	7.40	14
13.56	6.52	48
14.49	6.11	21
17.09	5.19	12
18.19	4.87	6
19.51	4.55	11
20.19	4.39	29
20.58	4.31	12
21.27	4.17	8
22.18	4.00	20
22.63	3.93	7
23.20	3.83	10
24.18	3.68	6
24.48	3.63	9
26.00	3.42	10
26.75	3.33	7
28.08	3.18	5

表3D

固體形式C為一種水合物固體形式，當將此固體形式在多種溶劑中形成漿液時保留。固體形式C亦在各種含水溶劑系統(丙酮:水、MeOH:水、IPA:水、DMAc:水、THF:水)中再結晶。化合物(I)之游離鹼之固體形式C藉由圖5B中所示之差示掃描量熱法(DSC)吸熱及熱重分析(TGA)圖表徵。DSC溫譜圖起始出現在122°、127°及206°下。TGA展示3.09 wt.%質量損失。

對呈固體形式C之普拉替尼游離鹼樣品進行DVS。觀測到之總質量變化為1.4 wt.%。DVS等溫線如圖21A中所示。DVS測量前後樣品之XRPD相同(圖22C)。

特徵在於XRPD圖案A之呈固體形式之普拉替尼游離鹼在甲醇:水中在高水與甲醇比率及較低溫度下進行競爭性漿液實驗期間轉變成特徵在於XRPD圖案C之普拉替尼游離鹼物質。亦發現在整個篩選過程中，普拉替尼游離鹼之固體形式C係結晶的。使普拉替尼游離鹼之固體形式C在各種含水溶劑系統(丙酮:水、甲醇:水、異丙醇:水、二甲基乙醯胺:水、四氫呋喃:水)中再結晶。在長時間暴露於濕度後，普拉替尼游離鹼之固體形式A未轉變成普拉替尼游離鹼之固體形式C。

固體形式C之普拉替尼游離鹼物質在50℃真空下穩定乾燥，且在加熱至150℃時轉變成圖案B (無水)。接著呈固體形式B之普拉替尼游離鹼在熔化前轉變成固體形式A之普拉替尼物質。在濕度測試(75%相對濕度及40℃下一週，且根據動態蒸汽吸附循環降低至2%相對濕度)期間，藉由X射線粉末繞射，普拉替尼游離鹼之固體形式C保持穩定。在動態蒸汽吸附量測期間，普拉替尼游離鹼之固體形式C不像呈固體形式A之普拉替尼游離鹼那樣具有吸濕性，僅獲得1.44%水。在丙酮及異丙醇中之競爭性漿液實驗期間，普拉替尼游離鹼之固體形式C轉變成普拉替尼游離鹼之固體形式A。圖案A及C特性之總結呈現在下表3E中。 表3E

特徵在於XRPD圖案A、B (具有小的額外峰)及C之化合物(I)之游離鹼之固體形式的樣品在40℃下暴露於75%相對濕度一週。一週後收集固體用於XRPD分析。圖案A、B及C之XRPD在一週後保持不變。圖22A為在暴露於濕氣一週之前(1)及之後(2)化合物(I)之游離鹼之固體形式A的XRPD圖案。圖22B為在暴露於濕氣一週之前(1)及之後(2)化合物(I)之游離鹼之固體形式B的XRPD圖案。圖22C為在暴露於濕氣一週之前(1)及之後(2)化合物(I)之游離鹼之固體形式C的XRPD圖案。

圖1B為總結普拉替尼之游離鹼之額外固體形式的示意圖。亦製備及觀測普拉替尼游離鹼之總共14種額外固體形式(指定為固體形式D、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P及Q，非晶形形式除外)，且如實例中所述製備。此等固體形式中之許多可轉變成普拉替尼游離鹼之固體形式A、B或C。

觀測到呈濕固體之固體形式D，隨後轉變成固體形式B (例如，由圖4A中之XPRD圖案及/或圖4B中之TGA或DSC溫譜圖)、固體形式F (例如，特徵在於圖7A中之XRPD圖案及/或圖7B中之DSC/TGA溫譜圖)或固體形式G (例如，特徵在於圖8A中之XRPD圖案及/或圖8B中之DSC/TGA溫譜圖)，視使用之乾燥方案而定。置於大氣中，固體形式D亦轉變成其他固體形式。圖6為自化合物(I)之游離鹼固體形式D獲得的XRPD圖案；表4為自化合物(I)之游離鹼之固體形式D獲得的XPRD (2θ)峰之列表。 表4

當將游離鹼固體形式B樣品在MtBE中形成漿液時觀測到化合物(I)之固體形式E。

觀測到呈固體形式D之去溶劑化物的化合物(I)之游離鹼之固體形式F。圖7A為自化合物(I)之游離鹼固體形式F之兩個不同樣品獲得的XRPD圖案。圖7A中所示之固體形式F之XRPD圖案係在50℃下真空乾燥固體形式D之樣品(提供圖6中之XRPD圖案D)後獲得的。固體形式F物質未直接再結晶。表5為自化合物(I)之游離鹼之固體形式F獲得的XPRD (2θ)峰之列表。 表5

藉由在50℃下真空乾燥固體形式D之樣品(特徵在於圖6中之XRPD圖案)獲得的化合物(I)之游離鹼之固體形式F藉由差示掃描量熱法(DSC)吸熱及藉由熱重分析(TGA)表徵以獲得圖7B所示之圖。

觀測到呈固體形式D (特徵在於圖6中之XRPD圖案D)之去溶劑化物的化合物(I)之游離鹼之固體形式G。在大氣中乾燥固體形式D之物質後獲得固體形式G。固體形式G未直接再結晶。圖8A展示兩種XRPD圖案：(a)藉由空氣乾燥化合物(I)之游離鹼固體形式D之樣品獲得的呈固體形式G之化合物(I)之游離鹼的上部XRPD圖案；及(b)來自呈固體形式G之化合物(I)之游離鹼的下部XRPD圖案。固體形式G物質未直接再結晶。表6為自化合物(I)之游離鹼之固體形式G獲得的XPRD (2θ)峰之列表，具有圖8A中之上部XRPD圖案。 表6

化合物(I)之游離鹼之固體形式G (特徵在於圖8A之上部XRPD圖案)藉由差示掃描量熱法(DSC)吸熱及藉由熱重分析(TGA)表徵以獲得圖8B中所示之圖。

在氯仿中形成漿液後觀測到呈黏性固體之化合物(I)之游離鹼之固體形式H。在自氯仿蒸發獲得之固體經受非晶形漿液之後，亦觀測到化合物(I)之游離鹼之固體形式H。藉由在氯仿中過濾兩天之漿液，首先觀測到特徵為固體形式H之組合物。氯仿漿液相有點油，但在過濾過程中得到固體。藉由此方法獲得之固體為黏性的。在非晶形漿液實驗中亦觀測到普拉替尼之游離鹼之固體形式H。圖9A展示自呈固體形式H之化合物(I)之游離鹼獲得的XRPD圖案。表7為自化合物(I)之游離鹼之固體形式H獲得的XPRD (2θ)峰之列表，具有圖9A中之XRPD圖案。 表7

藉由氯仿漿液製備之化合物(I)之游離鹼之固體形式H (特徵在於圖9A中之XRPD圖案)藉由差示掃描量熱法(DSC)吸熱及藉由熱重分析(TGA)表徵以獲得圖9B所示之圖。固體形式H樣品之DSC溫譜圖顯示熔化起始為235℃，比提供XRPD圖案A之無水化合物(I)游離鹼物質之熔化起始高約30℃。殘留溶劑低於質子NMR可檢測水準。

自THF/庚烷中之反溶劑再結晶以及THF中緩慢冷卻觀測到化合物(I)之游離鹼之固體形式I (呈與固體形式O之混合物)。基於DSC及質子NMR中殘留之THF，固體形式I最可能為THF溶劑合物。圖10A為自呈固體形式I之化合物(I)之游離鹼的樣品獲得的XRPD圖案。表8為自化合物(I)之游離鹼之固體形式I獲得的XPRD (2θ)峰之列表。 表8

化合物(I)之游離鹼之固體形式I (特徵在於圖10A之上部XRPD圖案)藉由差示掃描量熱法(DSC)吸熱及藉由熱重分析(TGA)進一步表徵以獲得圖10B所示之圖。

自THF/環己烷中之反溶劑再結晶觀測到化合物(I)之游離鹼之固體形式J。固體形式J係不穩定的，且在真空及大氣中乾燥後迅速轉變成非晶形。圖11為自呈固體形式J之化合物(I)之游離鹼的樣品獲得的XRPD圖案。表9為自化合物(I)之游離鹼之固體形式J獲得的XPRD (2θ)峰之列表。 表9

自DMSO/水反溶劑再結晶觀測到化合物(I)之游離鹼之固體形式K。固體形式K在乾燥時不穩定且轉變成特徵在於XRPD圖案M之物質。圖12A為自呈固體形式K之化合物(I)之游離鹼的樣品獲得之XRPD圖案。表10為自化合物(I)之游離鹼之固體形式K獲得的XPRD (2θ)峰之列表。 表10

藉由DMSO/水中之反溶劑結晶製備的化合物(I)之游離鹼之固體形式K的樣品藉由差示掃描量熱法(DSC)吸熱及熱重分析(TGA)進一步表徵以獲得圖12B所示之圖。

經由MeOH/水反溶劑再結晶觀測到化合物(I)之游離鹼之固體形式L。圖案L在乾燥時穩定。圖13A為自呈固體形式L之化合物(I)之游離鹼的樣品獲得的XRPD圖案。表11A、表11B、表11C及表11D各自為自化合物(I)之游離鹼之固體形式L的樣品獲得的XPRD(2θ)峰之列表。 表11A

表11B

表11C

表11D

藉由DMSO/水中之反溶劑結晶製備的化合物(I)之游離鹼之固體形式L的樣品藉由差示掃描量熱法(DSC)吸熱及藉由熱重分析(TGA)進一步表徵以獲得圖13B所示之圖。

化合物(I)之游離鹼之固體形式M與特徵在於XRPD圖案B之化合物(I)游離鹼組合物共享所有峰，但在XRPD中觀測到一些額外峰(例如，2θ 13.84、16.11、19.09)。固體形式M藉由乾燥由DMSO:水中之反溶劑結晶製備的特徵在於XRPD圖案K的化合物(I)之游離鹼之固體形式來製備。圖14A為自呈固體形式M之化合物(I)之游離鹼的樣品獲得的XRPD圖案。表12為自化合物(I)之游離鹼之固體形式M獲得的XPRD(2θ)峰之列表。 表12

化合物(I)之游離鹼之固體形式M的樣品藉由差示掃描量熱法(DSC)吸熱及藉由熱重分析(TGA)表徵以獲得圖14B所示之溫譜圖。

在THF中快速冷卻後觀測到化合物(I)之游離鹼之固體形式N。獲得極少固體用於分析。固體形式N可能為THF溶劑合物。圖15為自呈固體形式N之化合物(I)之游離鹼的濕樣品獲得的XRPD圖案。表13為自化合物(I)之游離鹼之固體形式N獲得的XPRD(2θ)峰之列表。 表13

化合物(I)之游離鹼之固體形式O呈與特徵在於XRPD圖案I的化合物(I)之游離鹼之組合物之混合物自THF中緩慢冷卻獲得。固體形式O可能為THF溶劑合物。圖16為自呈固體形式O之化合物(I)之游離鹼的濕樣品獲得的XRPD圖案。表14為自化合物(I)之游離鹼之固體形式O獲得的XPRD(2θ)峰之列表。 表14

化合物(I)之游離鹼之固體形式P藉由在MeOH中快速冷卻至0℃，然後停滯冷卻至-20℃而獲得。固體形式P在乾燥時不穩定且在乾燥後轉變成特徵在於XRPD圖案P及XRPD圖案L之物質與額外峰的混合物。圖17為自呈固體形式P之化合物(I)之游離鹼的濕樣品獲得的XRPD圖案。表15為自化合物(I)之游離鹼之固體形式P獲得的XPRD(2θ)峰之列表。 表15

在1,4-二噁烷中冷卻後觀測到化合物(I)之游離鹼之固體形式Q。固體形式Q在乾燥時失去結晶性，且可能為1,4-二噁烷溶劑合物。圖18A為自呈固體形式Q之化合物(I)之游離鹼的濕樣品獲得的XRPD圖案。表16為自化合物(I)之游離鹼之固體形式Q獲得的XPRD(2θ)峰之列表。 表16

自1,4-二噁烷中冷卻結晶後獲得的化合物(I)之游離鹼之固體形式Q的樣品藉由差示掃描量熱法(DSC)吸熱及藉由熱重分析(TGA)表徵以獲得圖18B所示之溫譜圖。

藉由自氯仿溶液中蒸發產生化合物(I)之非晶形固體。蒸發後之固體為硬凝膠，可能破碎成更易流動之粉末。後來確定非晶形固體含有痕量之特徵在於XRPD圖案H的化合物(I)游離鹼物質，此係在許多非晶形漿液中所得到之固體。在質子NMR中觀測到顯著氯仿，此與在TGA中在低溫下觀測到之質量損失一致。圖19A為自DCM溶液中蒸發產生之非晶形固體之XRPD獲得的XRPD圖案。圖19B展示藉由自氯仿溶液蒸發獲得之化合物(I)之非晶形固體的DSC及TGA溫譜圖。 普拉替尼鹽形式

使用各種相對離子及溶劑(例如，如實例3中所述)形成普拉替尼之各種鹽。本文描述至少二十種不同普拉替尼鹽之製備及表徵。例如，圖24及圖25為總結五種普拉替尼鹽形式(使用BSA、MSA、HCl、HBr及HNO3相對離子形成)之特徵的表。圖26A及26B為總結普拉替尼之十三種鹽形式(使用丙酮酸、檸檬酸、反丁烯二酸、HCl、糖精、順丁烯二酸、草酸、水楊酸、戊二酸、硫酸、琥珀酸、酒石酸及磷酸形成)之特徵的表。

用實例中測試之許多但非所有相對離子獲得普拉替尼鹽之結晶圖案。乾燥時反丁烯二酸鹽及硫酸鹽發生變化。如實例中所述，某些檸檬酸鹽、鹽酸鹽及龍膽酸鹽在暴露於＞ 95%相對濕度時會潮解。自1.1當量實驗產生之丙酮酸鹽、糖精鹽及硫酸鹽在暴露於＞ 95%相對濕度後均發生變化。許多鹽之X射線粉末繞射圖案對乾燥及濕氣暴露均為穩定的(例如，順丁烯二酸鹽8-A、草酸鹽9-A、戊二酸鹽11-A、琥珀酸鹽15-A及磷酸鹽14-A)。用丙酮酸、硫酸、檸檬酸、反丁烯二酸及糖精篩選獲得低結晶性圖案，而自鹽酸、順丁烯二酸、草酸、水楊酸、戊二酸、硫酸、琥珀酸、酒石酸及磷酸獲得中等至高結晶性圖案。基於熔點、結晶性、乾燥及暴露於濕氣之穩定性、水溶性、多晶型及相對離子之可接受性來表徵及評估結晶鹽之生存力。

轉向本文提供之特定普拉替尼鹽，化合物(I)製備成多種不同之固體鹽酸鹽(HCl)，包括化合物(I)之多種結晶固體HCl形式。

在一個態樣中，本揭示案提供結晶普拉替尼HCl鹽形式5-A。在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-A藉由x射線粉末繞射圖案表徵。可使用本文所述之Rigaku MiniFlex 600獲得x射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-A之特徵在於在選自5.0°、6.1°、9.1°、9.9°及14.7°之2θ角(±0.2度)處之至少三個、至少四個或至少五個x-射線粉末繞射峰。

或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-A之特徵在於在2θ角(±0.2度) 5.0°、6.1°、9.1°、9.9°、13.8°、14.7°、15.3°、17.2°、18.1°、19.6°、20.3°、20.7°、21.8°、24.2°、25.6°及26.3°處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-A之特徵在於在2θ角(±0.2度) 5.0°、6.1°、9.1°、9.9°、13.8°、14.7°、15.3°、17.2°、18.1°、19.6°、20.3°、20.7°、21.8°、24.2°、25.6°及26.3°處之x射線粉末繞射峰。在一些實施例中，以上針對結晶普拉替尼HCl鹽形式5-A所述之峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。

在另一態樣中，普拉替尼之結晶普拉替尼HCl鹽形式5-A具有與圖27A所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。

在另一態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-A具有基本上包括表17A-B中之峰之XRPD圖案。

在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-A具有與圖27B中所示之DSC圖案基本上相同之DSC圖案。詳言之，觀測到普拉替尼HCl鹽形式5-A具有非常廣泛之吸熱，其中起始溫度為70.9℃(±0.2度)，且在240.5℃(±0.2度)處有急劇吸熱。

在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-A之特徵在於在2θ角(±0.2度) 5.0°、6.1°、9.1°、9.9°及14.7°處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰；視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式5-A所述之TGA及DSC參數。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-A之特徵在於在選自5.0°、6.1°、9.1°、9.9°、13.8°、14.7°、15.3°、17.2°、18.1°、19.6°、20.3°、20.7°、21.8°、24.2°、25.6°及26.3°之2θ角(±0.2度)處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式5-A所述之DSC參數。

在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-A之特徵在於以下特徵中之一或多個：(a)在大約(±0.2度) 5.0°、6.1°、9.1°、9.9°及14.7°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；及/或(b)具有非常廣泛之吸熱之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖，其中起始溫度為70.9℃ (±0.2度)且急劇吸熱在240.5℃ (±0.2度)下。

普拉替尼HCl鹽5-A可藉由包括自HCl鹽於EtOH或IPA:水(9:1 Vol)中之漿液中分離固體之方法來獲得。

在一個態樣中，本揭示案提供結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B。在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B藉由x射線粉末繞射圖案表徵。可使用本文所述之Bruker D8獲得x射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B之特徵在於在選自6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°之2θ角(±0.2度)處之至少三個、至少四個或至少五個x-射線粉末繞射峰。

或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B之特徵在於在2θ角(±0.2度) 6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°、17.2°、17.9°、18.4°、19.8°、25.8°及26.8°處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少10個x射線粉末繞射峰。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B之特徵在於在2θ角(±0.2度) 6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°、17.2°、17.9°、18.4°、19.8°、25.8°及26.8°處之x射線粉末繞射峰。在一些實施例中，以上針對結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B所述之峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。

在另一態樣中，普拉替尼之結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B具有與圖27C所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。

在另一態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B具有基本上包括表18A-B中之峰之XRPD圖案。

在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B具有與圖27D中所示之DSC圖案基本上相同之DSC圖案。詳言之，觀測到普拉替尼HCl鹽形式5-B具有廣泛吸熱，其中起始為88.7℃(±0.2度)，且熔化起始為244.2℃(±0.2度)。

在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B具有與圖27D所示之TGA圖案基本上相同之TGA圖案。詳言之，初始質量損失為3.4 wt. %，與廣泛吸熱相關，其中起始為88.7℃(±0.2度)，且自第一次廣泛吸熱結束至起始為244.2℃(±0.2度)之熔化結束時觀測到6.7 wt. %之第二個質量損失事件。在普拉替尼HCl鹽形式5-B之TGA溫譜圖中觀測到。

在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B之特徵在於在選自6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°之2θ角(±0.2度)處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰；視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式5-B所述之一或兩種TGA及DSC參數。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B之特徵在於在選自6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°、17.2°、17.9°、18.4°、19.8°、25.8°及26.8°之2θ角(±0.2度)處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式5-B所述之TGA、DSC參數。

在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-B之特徵在於以下特徵中之一或多個：(a)在大約(±0.2度) 6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(b)具有廣泛吸熱之DSC溫譜圖，其中起始為88.7℃ (±0.2度)且熔化起始為244.2℃ (±0.2度)；及/或 (c)初始質量損失為3.4 wt. %，與廣泛吸熱相關，其中起始為88.7℃，且自第一次廣泛吸熱結束至起始為244.2℃(±0.2度)之熔化結束時觀測到6.7 wt. %之第二個質量損失事件。

普拉替尼HCl鹽5-B可藉由包括自EtOAc及IPA:水(9:1 Vol)分離固體之方法來獲得。

在一個態樣中，本揭示案提供結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C。在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C藉由x射線粉末繞射圖案表徵。可使用如本文所述之Bruker D8 Advance獲得x射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C之特徵在於在選自6.4°、8.5°、8.9°、9.6°及17.3°之2θ角(±0.2度)處之至少三個、至少四個或至少五個x-射線粉末繞射峰。

或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C之特徵在於在2θ角(±0.2度) 6.4°、8.5°、8.9°、9.6°、11.5°、16.7°、17.3°、19.2°處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C之特徵在於在2θ角(±0.2度) 6.4°、8.5°、8.9°、9.6°、11.5°、16.7°、17.3°、19.2°處之x射線粉末繞射峰。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C之特徵在於在選自6.0°、6.4°、8.5°、8.9°、9.6°、11.5°、12.7°、15.9°、16.7°、17.3°、19.2°、21.0°、26.9°之2θ角(±0.2度)處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰。在另一替代例中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C之特徵在於在2θ角(±0.2度) 6.0°、6.4°、8.5°、8.9°、9.6°、11.5°、12.7°、15.9°、16.7°、17.3°、19.2°、21.0°、26.9°處之x射線粉末繞射峰。在一些實施例中，以上針對結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C所述之峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。

在另一態樣中，普拉替尼之結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C具有與圖27E所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。

在另一態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式II具有基本上包括表18C-E中之峰之XRPD圖案。

在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C具有與圖27F中所示之DSC圖案基本上相同之DSC圖案。詳言之，觀測到普拉替尼HCl鹽形式5-C具有起始為86.8℃ (±0.2度)、224.1℃ (±0.2度)及241.7℃ (±0.2度)之DSC。

在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C具有與圖27F所示之TGA圖案基本上相同之TGA圖案。詳言之，在普拉替尼HCl鹽形式5-C之TGA溫譜圖中觀測到3.4 wt. %之初始質量損失及2 wt. %之第二個質量損失事件。

在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C之特徵在於在選自6.4°、8.5°、8.9°、9.6°及17.3°之2θ角(±0.2度)處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰；視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式5-C所述之一或兩種TGA及DSC參數。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C之特徵在於在選自6.4°、8.5°、8.9°、9.6°、11.5°、16.7°、17.3°、19.2°之2θ角(±0.2度)處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式5-C所述之TGA、DSC、DVS參數。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C之特徵在於在選自6.0°、6.4°、8.5°、8.9°、9.6°、11.5°、12.7°、15.9°、16.7°、17.3°、19.2°、21.0°、26.9°之2θ角(±0.2度)處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式5-C所述之一或兩種TGA、DSC參數。

在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式5-C之特徵在於以下特徵中之一或多個：(a)在大約(±0.2度) 6.4°、8.5°、8.9°、9.6°及17.3°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；及(b)觀測到起始為86.8℃ (±0.2度)、224.1℃ (±0.2度)及241.7℃ (±0.2度)之DSC；及/或(c)在普拉替尼HCl鹽形式5-C之TGA溫譜圖中觀測到3.4 wt. %之初始質量損失及2 wt. %之第二個質量損失事件。

普拉替尼HCl鹽5-C可藉由包括乾燥所分離之普拉替尼HCl鹽形式5-B之方法獲得。 表17A. 普拉替尼HCl鹽形式5-A之XRPD峰列表

2θ (θ)	d (Å)	相對強度
5.03	17.57	100
6.08	14.52	27
9.08	9.74	36
9.85	8.98	55
13.81	6.41	18
14.72	6.01	47
15.28	5.79	12
17.17	5.16	18
18.10	4.90	15
19.62	4.52	21
20.25	4.38	8
20.70	4.29	28
21.77	4.08	22
24.24	3.67	16
25.63	3.47	23
26.34	3.38	6

表17B. 普拉替尼HCl鹽形式5-A之精選XRPD峰列表

2θ (θ)	d (Å)	相對強度
5.03	17.57	100
6.08	14.52	27
9.08	9.74	36
9.85	8.98	55
14.72	6.01	47

表18A. 普拉替尼HCl鹽形式5-B之XRPD峰列表

2θ ( 度 )	晶格面距 ( 埃 )	相對強度
6.10	14.47	56
8.90	9.93	100
9.54	9.26	22
15.02	5.89	6
16.64	5.32	15
17.19	5.15	7
17.89	4.95	13
18.41	4.82	8
19.80	4.48	6
25.82	3.45	21
26.83	3.32	36

表18B. 普拉替尼HCl鹽形式5-B之精選XRPD峰列表

2θ ( 度 )	晶格面距 ( 埃 )	相對強度
6.10	14.47	56
8.90	9.93	100
9.54	9.26	22
15.02	5.89	6
16.64	5.32	15

表18C. 普拉替尼HCl鹽形式5-C之XRPD峰列表

2θ ( 度 )	晶格面距 ( 埃 )	相對強度
5.99	14.75	6
6.38	13.85	42
8.49	10.40	55
8.92	9.91	100
9.60	9.21	48
11.51	7.68	9
12.70	6.97	8
15.89	5.57	5
16.74	5.29	21
17.34	5.11	28
19.19	4.60	9
21.00	4.23	7
26.88	3.31	7

表18D. 普拉替尼HCl鹽形式5-C之精選XRPD峰列表

2θ ( 度 )	晶格面距 ( 埃 )	相對強度
6.38	13.85	42
8.49	10.40	55
8.92	9.91	100
9.60	9.21	48
11.51	7.68	9
16.74	5.29	21
17.34	5.11	28
19.19	4.60	9

表18E. 普拉替尼HCl鹽形式5-C之進一步精選XRPD峰列表

2θ ( 度 )	晶格面距 ( 埃 )	相對強度
6.38	13.85	42
8.49	10.40	55
8.92	9.91	100
9.60	9.21	48
17.34	5.11	28

化合物(I)可製備成固體磷酸鹽形式。呈固體形式14A之磷酸鹽普拉替尼鹽形式(例如，特徵在於圖28A中之XRPD圖案14A)為自所有三種溶劑系統中分離之唯一圖案且具有高結晶性且對乾燥及加濕均穩定。普拉替尼磷酸鹽固體形式14-A亦為篩選期間針對此相對離子觀測到之唯一圖案，且發現對乾燥及加濕均穩定。表19A、表19B、表19C及表19D各自為自呈固體形式14-A之普拉替尼之磷酸鹽的樣品獲得之XPRD (2θ)峰之列表。 表19A

表19B

表19C

表19D

呈固體形式14-A之磷酸鹽普拉替尼鹽具有低殘留溶劑(EtOH中0.06 wt. %)。溫譜圖顯示高溫熔化，起始為198.4℃。圖28B中呈固體形式14-A之普拉替尼磷酸鹽之TGA/DSC顯示初始質量損失為1.3 wt. %，與起始為105.8℃之小的廣泛吸熱相關。自初始吸熱結束至起始為241.9℃之熔化事件結束，觀測到1.6 wt. %之第二次質量損失，然後分解。發現藉由KF測定之水含量為1.1 wt. %，且1 H-NMR顯示乾燥固體中0.32 wt. %殘留EtOH。

呈固體形式14-A之普拉替尼磷酸鹽之樣品展現高純度(藉由HPLC，99.88%)。藉由XRPD及HPLC，呈固體形式14-A之普拉替尼磷酸鹽在EtOH、EtOAc及EtOH:水(95:5 vol)中形成漿液7天穩定，但自EtOAc分離之物質減少0.07%。在40℃下暴露於75 % RH 7天後，普拉替尼磷酸鹽亦穩定。此外，呈固體形式14-A之普拉替尼磷酸鹽在水及一些模擬流體中展現高溶解度。在禁食狀態模擬腸液中之溶解度為0.20 mg/mL，且殘留固體經鑒別為普拉替尼游離鹼固體形式A。在進食狀態模擬腸液中溶解度為0.49 mg/mL，殘留固體為非晶形。在禁食狀態模擬胃液中之溶解度為1.76 mg/mL，且所得固體為非晶形。在水中之溶解度為1.70 mg/mL，且殘留固體特徵為XRPD圖案14-A (圖28A)。呈固體形式14-A之普拉替尼磷酸鹽在2%與90%相對濕度之間顯示出0.94 wt.%之質量變化。在15%與75%相對濕度之間，質量變化為0.86 wt. %。在圖中觀測到最小滯後現象，且此水損失似乎可逆。如圖28C所示，獲得呈固體形式14-A之普拉替尼磷酸鹽之DVS等溫線。

化合物(I)可製備成固體戊二酸鹽形式。例如，呈固體形式11-A之普拉替尼戊二酸鹽(圖29A)作為高度結晶之物質自多種溶劑系統中分離出來，且對乾燥及加濕穩定。室溫下之水溶性適中，為0.24 mg/mL，而殘留溶劑低(例如，一個樣品中0.09 wt.% EtOH)且溫譜圖(圖29B)顯示單一急劇吸熱，起始為177.8℃。下文提供普拉替尼戊二酸鹽之固體形式11-A的XRPD圖案(圖29A)及峰列表(表20A、表20B、表20C及表20D)。 表20A

表20B

表20C

表20D

在最初篩選實驗期間，最初觀測到此相對離子之普拉替尼戊二酸固體形式11-A，且發現其對乾燥及加濕均穩定。呈固體形式11-A之普拉替尼戊二酸鹽之TGA/DSC (圖29B)顯示自40℃至起始為187.9℃之熔化事件結束0.8 wt. %之逐漸質量損失。發現藉由KF測定之水含量低於14.4 mg樣品尺寸之偵測限，且1H-NMR顯示乾燥固體中0.11 wt. %之殘留EtOH。藉由NMR之化學計量高於預期，比率為1.16:1 (CI:API)。然而，應注意，對應於戊二酸之峰與API峰之一重疊，此會增加計算誤差。普拉替尼戊二酸鹽固體形式11-A展現高純度(藉由HPLC，99.85%)。呈固體形式11-A之普拉替尼戊二酸鹽之DVS等溫線如圖29C所示。呈固體形式11-A之普拉替尼戊二酸鹽在2%與90%相對濕度之間顯示出0.48 wt. %之小質量變化。在15%與75%相對濕度之間，質量變化為0.27 wt. %。在圖中觀測到最小滯後現象，且此水損失似乎可逆。

在一週漿液實驗期間，呈固體形式11-A之普拉替尼戊二酸鹽在EtOH及EtOAc中轉變成指定為固體形式11-B之固體形式，且為圖案11-B與另一種形式之混合物。化合物(I)戊二酸鹽之此固體形式之XRPD圖案11-B (圖30)提供有XRPD峰列表(例如，表21A、表21B、表21C及表21D)。 表21A

表21B

表21C

表21D

化合物(I)可製備成固體琥珀酸鹽形式。普拉替尼琥珀酸鹽製備成固體形式15-A，其特徵在於圖31A中之XRPD圖案15-A、圖31B中之DSC/TGA溫譜圖及/或圖31C中之DVS等溫線圖案。普拉替尼琥珀酸鹽固體形式15-A，雖然作為穩定且高度結晶之固體自EtOH中分離，但具有比其他候選物更高之殘留溶劑，且藉由TGA/DSC觀測到具有廣泛的低焓熱事件，而其他候選物展現單一急劇熔化事件。例如，普拉替尼琥珀酸鹽固體形式15-A可藉由包含表22中指定之2θ角處之峰的XRPD圖案鑒別。 表22

提供XRPD圖案15-A之普拉替尼琥珀酸鹽固體形式為在初始篩選實驗期間觀測到之此相對離子之唯一圖案，且發現對乾燥及加濕均穩定。

自45℃至起始為151.9℃之第二次吸熱結束，普拉替尼琥珀酸鹽之固體形式15-A之TGA/DSC (圖31B)顯示1.7 wt. %之逐漸質量損失。第一次吸熱發生在140.1℃時開始。發現藉由KF測定之水含量低於8.2 mg樣品尺寸之偵測限，且1H-NMR顯示乾燥固體中0.74 wt. %之殘留EtOH及0.38 wt. %之殘留MeOH。藉由NMR之化學計量高於預期，比率為1.10:1 (CI:API)。

呈固體形式15-A之普拉替尼琥珀酸鹽展現高純度(藉由HPLC，99.85%)。普拉替尼琥珀酸鹽之固體形式15-A在EtOH、EtOAc中形成漿液7天穩定，但藉由XRPD，在EtOH:水(95:5 vol)中轉變成圖案15-C。藉由HPLC，此琥珀酸鹽普拉替尼鹽係穩定的，但在EtOH:水(95:5 vol)漿液中純度降低0.13%。琥珀酸鹽在40℃下暴露於75% RH 7天後轉變成圖案15-A+B。

呈固體形式15-A之普拉替尼琥珀酸鹽在禁食狀態模擬胃液中展現高溶解度。在禁食狀態模擬腸液中之溶解度為0.02 mg/mL。在進食狀態模擬腸液中之溶解度為0.84 mg/mL，殘留固體鑒別為非晶形。在禁食狀態模擬胃液中之溶解度為1.12 mg/mL，且所得固體指定為固體形式15-D。在水中之溶解度為0.45 mg/mL。

呈固體形式15-A之普拉替尼琥珀酸鹽之DVS等溫線展示在圖31C中。普拉替尼琥珀酸鹽為固體形式15-A，在2%與90%相對濕度之間顯示出3.4 wt.%之質量變化。在15%與75%相對濕度之間，質量變化為1.9 wt. %。在圖中觀測到最小滯後現象，且此水損失似乎可逆。然而，在DVS中暴露於濕氣後，XRPD圖中出現不對應於游離鹼或相對離子之新峰，且該圖案指定為圖案/固體形式15 A+B。

化合物(I)可製備成固體順丁烯二酸鹽形式。順丁烯二酸鹽8-A僅為中等結晶，結晶性低於其他候選物。然而，其確實具有熔融起始點，具有乾淨之溫譜圖，且NMR顯示低殘留溶劑。水楊酸鹽10-A在水中之溶解度低，且僅自EtOAc中分離出來，而IPA:水(9:1 vol)似乎給出混合圖案，且自EtOH中分離出之物質為非晶形的。儘管水楊酸鹽10-A之結晶性高且在167.3℃下有單一之急劇吸熱，但此物質之低溶解度排除其放大之可能性。

化合物(I)可製備成固體順丁烯二酸鹽形式，其特徵在於具有下表23中之XRPD 2θ度及晶格面距峰的XRPD圖案8-A (圖32)。 表23

化合物(I)可製備成固體草酸鹽形式，其特徵在於具有下表24中之XRPD 2θ度及晶格面距峰的XRPD圖案9-A (圖33A)。圖33B中提供普拉替尼草酸鹽之固體形式9-A之耦合TGA/DSC溫譜圖。 表24

化合物(I)可製備成固體水楊酸鹽形式10-A，其特徵在於圖34A中之XRPD圖案10-A及/或圖34B之DSC溫譜圖。普拉替尼水楊酸鹽之固體形式10-A的特徵可在於如下表25中所示之2θ度及晶格面距峰的XRPD光譜。發現普拉替尼水楊酸鹽之固體形式10-A在樣品中具有0.12 wt. %殘留之EtOAc，藉由1H-NMR，化學計量為1:1 (CI:API)，以及起始為167.3℃之單一急劇吸熱。 表25

圖34C係指定為固體形式10-A+B之普拉替尼水楊酸鹽之固體形式的DSC溫譜圖，在167.0℃下展現相同之吸熱事件以及在87.03℃及127.0℃下起始之兩次低溫吸熱。緊隨127.0℃之吸熱係起始為137.1℃之放熱。

圖48展示來自普拉替尼戊二酸鹽之耦合DSC及TGA溫譜圖。呈固體形式11-A之戊二酸普拉替尼鹽具有具單一吸熱之TGA/DSC，其中起始為177.8℃，且自實驗開始至熔化結束，質量損失低，為0.3 wt%。熔化事件後之質量損失為0可能與物質分解有關。藉由1H-NMR，發現呈固體形式11-A之普拉替尼戊二酸鹽在樣品中具有0.09 wt. %殘留EtOH及1:1 (CI:API)之化學計量。

化合物(I)可製備從固體硫酸鹽形式，諸如特徵在於圖35A中之XRPD圖案及/或圖34B中之DSC溫譜圖的普拉替尼硫酸鹽固體形式12-A。普拉替尼硫酸鹽之固體形式12-A (0.55當量硫酸)之特徵在於在DSC中觀測到之低廣泛吸熱及低定性水溶性。普拉替尼硫酸鹽之固體形式12-A自0.55當量硫酸獲得，具有與水合物相關之廣泛吸熱，其中起始為81.7℃，以及兩次較小吸熱，其中起始為159.7℃及207.6℃，有證據表明在280℃以上分解。 表26

或者，化合物(I)可製備成具有圖35G所示之XRPD圖案之其他固體硫酸鹽形式，包括特徵在於XRPD圖案12-B、圖案12-C、圖案12-D、圖案12-E、圖案12-F、圖案12-G或圖案12-H之普拉替尼硫酸鹽之固體形式(參見圖35G、圖35H及圖35I)。

普拉替尼硫酸鹽之固體形式12-B之特徵可在於相應之XRPD圖案12-B (圖35G)及/或圖35C之DSC溫譜圖自1.1當量硫酸獲得，其具有單一吸熱，其中起始為184.9℃，有證據表明在260℃以上分解。

普拉替尼硫酸鹽之固體形式12-C之特徵可在於相應之XRPD圖案12-C (圖35G)及/或圖35D之DSC溫譜圖表徵自1.1當量硫酸獲得，其在126.5℃處有一次廣泛吸熱，且1H-NMR顯示有水存在，此可能表明此物質係一種水合物。此事件之後為分解前在154.7℃及186.4℃處之兩次額外吸熱。

普拉替尼硫酸鹽之固體形式12-D之特徵可在於相應之XRPD圖案12-D (圖35G)。

普拉替尼硫酸鹽之固體形式12-E之特徵可在於相應之XRPD圖案12-E (圖35H)，及/或觀測到圖35E之DSC溫譜圖具有兩次吸熱，第一個吸熱之起始為119.0℃，因為水自水合物中析出，且第二次吸熱之起始為169.6℃。

普拉替尼硫酸鹽之固體形式12-F之特徵可在於相應之XRPD圖案12-F (圖35H)。

普拉替尼硫酸鹽之固體形式12-G之特徵可在於相應之XRPD圖案12-G (圖35G)。

普拉替尼硫酸鹽之固體形式12-H之特徵可在於相應之XRPD圖案12-H (圖35I)。固體形式12-H亦藉由DSC分析(圖35F)且發現具有吸熱，其中起始為60.2℃且相關質量損失為2.4 wt. %。觀測到0.8 wt. %之另一逐漸質量損失直至起始為186.9℃之熔化吸熱結束。

雖然硫酸鹽之化學計量無法藉由1 H-NMR測定，但固體形式12-A之樣品中之殘留溶劑為0.10 wt. % IPA，固體形式12-B為3.10 wt. % EtOH，固體形式12-C為5.86 wt. % EtOAc，且固體形式12-E為3.20 wt. % IPA。

化合物(I)製備成多種不同之固體酒石酸鹽形式。普拉替尼酒石酸鹽之第一種固體形式13-A之特徵在於XRPD圖案13-A (圖36A)。此外，雖然呈固體形式13-A之酒石酸鹽普拉替尼鹽之DSC溫譜圖(圖36B)在150.1℃處有一次觀測到之單一吸熱，但是溫譜圖在低溫下確實顯示出大的廣泛特徵，且在超過180℃之後變得淩亂。普拉替尼酒石酸鹽之固體形式13-B具有圖36C中所示之DSC溫譜圖，具有廣泛吸熱，起始為99.3℃，隨後為更急劇之吸熱，起始為127.6℃。觀測到第三次廣泛吸熱，其中起始為169.3℃。普拉替尼酒石酸鹽之另一種固體形式13-C具有圖36D中所示之DSC溫譜圖，觀測到具有大的廣泛特徵，起始為77.3℃，隨後在132.4℃處出現急劇吸熱。所有三種酒石酸鹽固體形式均顯示樣品中存在水。1H-NMR給出酒石酸鹽樣品之化學計量為固體形式13-A為0.79:1 (CI:API)，殘留溶劑為0.03 wt. % EtOH，固體形式13-B為1.03:1 (CI:API)，殘留溶劑為0.34 wt. % EtOAc，且固體形式13-C為1.03:1 (CI:API)，殘留溶劑為1.36 wt. % IPA。

化合物(I)之固體形式可由脲及化合物(I)製備，其特徵在於XRPD圖案16-A (圖37A)及/或圖37B之DSC溫譜圖。發現用尿素及游離鹼固體形式FB-C產生之固體，圖案16-A (圖37A)，自低溫至物質分解具有許多廣泛之吸熱特徵。第一次吸熱起始為78.3℃，然後為起始為131.1℃之吸熱，此對應於脲之熔化溫度。此吸熱具有峰值位置為136.7℃之肩峰，隨後為一系列非常廣泛之吸熱事件，其中起始分別為170.8℃、179.6℃及167.01℃。

化合物(I)可製備成普拉替尼與丙酮酸之鹽。舉例而言，普拉替尼之丙酮酸鹽可為特徵在於圖38A所示之XRPD圖案1-A的固體形式1-A，或特徵在於圖38B所示之XRPD圖案1-B的固體形式1-B。

化合物(I)可製備成普拉替尼與檸檬酸之鹽。舉例而言，普拉替尼之檸檬酸鹽可為特徵在於圖39所示之XRPD圖案3-A的固體形式3-A。

化合物(I)可製備成固體反丁烯二酸鹽形式。舉例而言，普拉替尼之反丁烯二酸鹽可為特徵在於圖40A所示之XRPD圖案4-A的固體形式4-A、特徵在於圖40B所示之XRPD圖案4-B的固體形式4-B、特徵在於圖40A所示之XRPD圖案4-C的固體形式4-C或特徵在於圖40B所示之XRPD圖案4-D的固體形式4-D。

化合物(I)可製備成普拉替尼與糖精之鹽。舉例而言，普拉替尼之糖精鹽可為特徵在於圖41所示之XRPD圖案6-A的固體形式6-A。

化合物(I)可製備成普拉替尼與龍膽酸之鹽。舉例而言，普拉替尼之龍膽酸鹽可為特徵在於圖42所示之XRPD圖案7-A的固體形式7-A。

化合物(I)可製備成普拉替尼與甲磺酸鹽之鹽。舉例而言，普拉替尼之甲磺酸鹽可為特徵在於圖43A所示之XRPD圖案2-A及/或圖43B所示之TGA/DSC溫譜圖的固體形式2-A。在其他實例中，普拉替尼之甲磺酸鹽可為特徵在於圖43C所示之XRPD圖案2-A+2B的固體形式2-A+2B，及/或特徵在於圖43D所示之XRPD圖案2B或2D的固體形式2-B或2-D。在一些實例中，普拉替尼與甲磺酸鹽之鹽可為具有圖43E所示之XRPD圖案2-C的固體形式2-C。

化合物(I)可製備成普拉替尼與苯磺酸(BSA)之鹽。舉例而言，普拉替尼之BSA鹽可為特徵在於圖44所示之XRPD圖案18-A的固體形式18-A。

化合物(I)可製備成普拉替尼與氫溴酸(HBr)之鹽。舉例而言，普拉替尼之HBr鹽可為特徵在於圖45A所示之XRPD圖案19-A及/或圖45B所示之TGA/DSC溫譜圖的固體形式19-A。在其他實例中，普拉替尼之HBr鹽可為特徵在於圖45C所示之XRPD圖案19-B或19-C 的固體形式19-B或19-C，及/或特徵在於圖45D所示之XRPD圖案19-C的固體形式19-C。在一些實例中，普拉替尼與HBr之鹽可為具有圖45E所示之TGA/DSC溫譜圖19 C+D的固體形式19-C+D。

化合物(I)可製備成普拉替尼與硝酸之鹽。舉例而言，普拉替尼之硝酸鹽可為特徵在於圖46A所示之XRPD圖案20-A或圖46B所示之TGA/DSC溫譜圖的固體形式20-A。

化合物(I)可製備成普拉替尼與槲皮素二水合物(QD)之鹽。舉例而言，普拉替尼之QD鹽可為特徵在於圖47所示之XRPD圖案17-A的固體形式17-A。 醫藥組合物

化合物(I)之鹽及固體形式可用於製造及製備藥物組合物。醫藥組合物可包含活性醫藥成分(API)，其包含根據適用之良好製造規範(GMP)製備之化合物(I)、基本上由其組成或由其組成。例如，醫藥組合物可為包含化合物(I)之分批組合物，其可在API製造或製備過程中自一或多種合適之鹽形式或游離鹼固體形式轉變或在其之間轉變。例如，實例提供製造呈多種鹽及固體形式之化合物(I)之方法以及在多種游離鹼固體形式與呈多種固體形式之化合物(I)之鹽之間轉變的技術。化合物(I)之鹽形式及/或固體形式可在原料藥製造之不同步驟中進行選擇以提供期望之物理性質，例如儲存穩定性。API可與一或多種賦形劑組合以形成符合良好製造規範(例如ICH Harmonized Tripartite Guideline、Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Q7，2010年11月10日之現行版本第4階段)之分批組合物中的原料藥。FDA (食品與藥物管理局(Food and Drug Administration))為在適當之品質管理體系下製造活性醫藥成分(API)提供有關良好製造規範(GMP)之適用指南。就GMP下製造API而言，「製造」定義為包括材料接收、生產、包裝、重新包裝、貼標籤、重新貼標籤、品質控制、釋放、儲存及分配API之所有操作及相關控制。「API起始物質」為用於生產API且作為重要結構片段併入API結構中之原材料、中間物或API。API起始物質通常具有明確之化學特性及結構。

在一些實施例中，口服劑型可在諸如錠劑或膠囊劑之口服劑型中包含化合物(I)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，口服劑型藉由將化合物(I)之結晶固體形式轉變成非晶形形式，然後與一或多種賦形劑組合來製備。在一些實施例中，化合物(I)之口服劑型為包含本文揭示之呈固體形式之化合物(I)的膠囊。在一些實施例中，口服劑型包含填充劑、潤滑劑、助流劑、抗黏劑及/或抗靜電劑。實例 儀器

除非本文另有說明，否則以下儀器用於實例1-3之游離鹼固體形式分析中及用於獲得相應圖中所示之數據。

如本文所用，將物質稱為「圖案*」(其中「*」表示任何字母或數字-字母組合(例如A、或1-A或其類似物))係指特徵在於相應XRPD圖案之普拉替尼游離鹼或鹽形式之相應固體形式(例如，圖案A係指具有XRPD圖案A之普拉替尼游離鹼固體形式；圖案5-A係指具有XRPD圖案5-A之普拉替尼鹽酸鹽)。 差示掃描量熱法(DSC)

差示掃描量熱法係使用Mettler Toledo DSC3+進行。直接在帶針孔之密封鋁盤中稱量所需之樣品量。典型樣品質量為3-5 mg。典型溫度範圍為30℃至300℃，加熱速率為每分鐘10℃(總時間為27分鐘)。下面列出DSC之典型參數。 表27

動態蒸汽吸附 (DVS)

使用DVS Intrinsic 1進行動態蒸汽吸附(DVS)。將樣品裝入樣品盤中且自微量天平懸掛。DVS量測之典型樣品質量為25 mg。鼓泡穿過蒸餾水之氮氣可提供所需之相對濕度。典型之量測包括以下步驟： 1-   在50% RH下平衡 2-   50%至2% (50%、40%、30%、20%、10%及2%) a.    在各濕度下保持最少5分鐘，最多60分鐘。通過標準係變化小於0.002% 3-   2%至95% (2%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%) a.    在各濕度下保持最少5分鐘，最多60分鐘。通過標準係變化小於0.002% 4-   95%至2% (95%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、2%) a.    在各濕度下保持最少5分鐘，最多60分鐘。通過標準係變化小於0.002% 5-   2%至50% (2%、10%、20%、30%、40%、50%) a.    在各濕度下保持最少5分鐘，最多60分鐘。通過標準係變化小於0.002%高壓液相層析 (HPLC)

使用Agilent 1220 Infinity LC進行高壓液相層析(HPLC)。流速範圍為0.2-5.0 mL/min，操作壓力範圍為0-600巴(bar)，溫度範圍為高於環境溫度5℃至60℃，且波長範圍為190-600 nm。 表28

熱重分析及差示掃描量熱法 (TGA 及 DSC)

使用Mettler Toledo TGA/DSC3+進行熱重分析及差示掃描量熱法。直接在帶針孔之密封鋁盤中稱量所需之樣品量。用於量測之典型樣品質量為5-10 mg。典型溫度範圍為30℃至300℃，加熱速率為每分鐘10℃(總時間為27分鐘)。保護氣體及吹掃氣體為氮氣(20-30 mL/min及50-100 mL/min)。下面列出DSC/TGA之典型參數。 表29

X 射線粉末繞射 (XRPD)

使用Rigaku MiniFlex 600或Bruker D8 Advance.代替Rigaku進行粉末X射線繞射。

在Si歸零晶圓上製備樣品。典型之掃描為自4至30度之2θ，在40 kV及15 mA下五分鐘內步長為0.05度。高解析度掃描為4至40度之2θ，在40 kV及15 mA下三十分鐘內步長為0.05度。下面列出XRPD之典型參數。 表30

對於Bruker： X射線粉末繞射使用配備Lynxeye偵測器(亦即布倫塔諾幾何學(Bragg-Brentano geometry))之Bruker D8 Advance進行。在Si歸零晶圓上製備樣品。XRPD之參數如下表A-1所示： 表A-1

參數	定期掃描
X射線波長	Cu Kα1，1.540598 Å
X射線管設置	40 kV，40 mA
狹縫條件	0.6 mm div.，2.5 °索拉(Soller)
掃描模式	步進
掃描範圍(°2θ)	4-30
步長(°2θ)	0.03
停留時間(秒/步)	0.23
旋轉	是(0.5 赫茲)

除非本文另有說明，否則以下儀器用於實例4-7之鹽固體形式分析中及用於獲得相應圖中所示之數據。 差示掃描量熱法(DSC)

差示掃描量熱法係使用Mettler Toledo DSC3+進行。直接在40 μL帶針孔之密封鋁盤中稱量樣品(3-5 mg)，且根據以下參數進行分析： 表31

動態蒸汽吸附 (DVS)

使用DVS Intrinsic 1進行動態蒸汽吸附(DVS)。將樣品(12-31 mg)裝入樣品盤中，自微量天平懸掛且暴露於加濕氮氣流。樣品在每個水準下最少保持5分鐘，僅在量測之間重量變化小於0.002% (時間間隔：60秒)或已過去240分鐘時方進入下一個濕度水準。使用以下程序： 1.    在50% RH下平衡 2.    50%至2% (50%、40%、30%、20%、10%及2%) 3.    2%至95% (2%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%) 4.    95%至2% (95%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、2%) 5.    2%至50% (2%、10%、20%、30%、40%、50%)高效液相層析 (HPLC)

Agilent 1220 Infinity LC：使用Agilent 1220 Infinity LC進行高效液相層析(HPLC)。流速範圍為0.2-5.0 mL/min，操作壓力範圍為0-600巴，溫度範圍為高於環境溫度5℃至60℃，且波長範圍為190-600 nm。

Agilent 1220 Infinity 2 LC：使用配備二極體陣列偵測器(DAD)之Agilent 1220 Infinity 2 LC進行高效液相層析(HPLC)。流速範圍為0.2-5.0 mL/min，操作壓力範圍為0-600巴，溫度範圍為高於環境溫度5℃至60℃，且波長範圍為190-600 nm。

本研究中使用之HPLC方法如下所示： 表32

卡爾費雪滴定

用於測定水之卡爾費雪滴定使用配備有帶隔膜之電流發生器池及雙鉑針電極之Mettler Toledo C20S庫侖法KF滴定儀以庫侖法進行。儀器之偵測範圍為1 ppm至5%之水。Aquastar™ CombiCoulomat無玻璃料試劑用於陽極室及陰極室。將大約0.03-0.10 g之樣品溶解在陽極室中且滴定直至溶液電位降至100 mV以下。Hydranal 1 wt.%水標準用於樣品分析前之驗證。同時熱重分析及差示掃描量熱法 (TGA 及 DSC)

使用Mettler Toledo TGA/DSC3+對同一樣品同時進行熱重分析及差示掃描量熱法。保護氣體及吹掃氣體分別為流速為20-30 mL/min及50-100 mL/min之氮氣。直接在帶針孔之密封鋁盤中稱量所需樣品量(5-10 mg)，且根據以下參數進行分析： 表33

常用縮寫

除非另有說明，否則在整個說明書中使用以下縮寫。 表34A

表34B

表36C

實例 1 ：化合物合成 1A. 化合物 (I) 之合成

對於本文實例1B中描述之化合物(I) (亦即，普拉替尼)之每一種形式及對於本文實例4中描述之化合物(I)之每一種HCl鹽，化合物(I)可如關於公開案WO2017/079140中所揭示之化合物130所描述來製備。1B ：化合物 (I) 之固體形式之合成 a)    使固體形式A (無水)在甲醇/水系統中結晶。將化合物(I) (2-3 g)添加至容器中，然後將6.5 vol之MeOH添加至容器中。攪拌混合物，在整個過程中用後彎弧式葉輪保持以350 rpm (大約0.25 W/kg)攪拌。在 35分鐘時段內將混合物加熱至60-65℃，在63-64℃下觀測到溶解。然後將溶液冷卻至44-45℃，且在20分鐘時段內添加1體積之水。用在飽和甲醇:水(1:1 vol)中之0.5 wt.%固體形式A按原樣接種該溶液。在6小時內，添加4.5 vol之水，得到最終之組成為甲醇:水(54:46體積)。溶液在45℃下保持6-10小時，然後在2小時內冷卻至25℃(-10℃/h)，然後在25℃下保持1-2小時。然後將混合物過濾且用2× 2體積之甲醇:水(1:1 vol)洗滌，且在50℃下真空乾燥隔夜，得到85-88% w/w之無水固體形式A。 長時間暴露於濕氣，固體形式A未轉變成固體形式C。在甲醇:水中之競爭性漿液實驗中，在高水甲醇比及較低溫度下，固體形式A轉變成固體形式C。固體形式A在模擬腸液及水中展現低溶解度，但在模擬胃液中展現高溶解度(可能由於轉變成HCl鹽)。 b)   使固體形式C (水合物)在丙酮/水系統中結晶。將化合物(I)添加至10體積之丙酮/水87:13 v/v中且將混合物加熱至50-55℃以溶解。將溫度調節至40℃，且在30分鐘時段內添加3體積水(速率為15毫升/小時，2.5 g規模)，得到丙酮/水67:33 v/v之溶劑系統。用0.5 wt.%固體形式C接種該溶液，其中晶種呈經音波處理之於水中之漿液添加。將漿液保持6 小時，然後在8小時時段內添加7體積之水(速率為2.2毫升/小時，2.5 g規模)，形成丙酮/水43:57 v/v之溶劑系統。將混合物冷卻至23℃且過濾，產率為85-90%。 c)    在50℃下乾燥後，固體形式C (水合物)轉變成脫水固體形式B實例 2 ： 固體形式C之多晶型篩選

自化合物(I)之游離鹼形式之固體形式C的樣品開始進行多晶型篩選，包括(a)短期漿液、(b)蒸發結晶、(c)冷卻結晶、(d)反溶劑結晶、(e)研磨、(f)非晶形漿液及(g)熱處理，如下面實例2之多晶型篩選中所述。實例 2A ：短期漿液

在初始篩選期間，在15種溶劑中在兩種溫度下形成短期漿液。起始固體為圖案C。大多數固體在形成漿液後為圖案C。在兩種溫度下，固體在EtOH、IPA、丙酮及乙腈中轉變成圖案A。

在EtOAc中，固體在室溫下保持為固體形式C，但在50℃時轉變成固體形式A。在IPAc中，固體在室溫下保持為固體形式C，且在50℃下觀測到部分轉變成固體形式A。在室溫下在氯仿中形成漿液產生稀漿，其在離心時形成兩相系統。上相為黏性的，在過濾時產生特徵在於XRPD圖案H之少量固體形式。 表37

實例 2B ：蒸發結晶

回收一些漿液之上清液用於蒸發結晶。將溶液在大氣壓下在50℃下蒸發至乾，然後在50℃下置放於真空下1.5小時。大多數所得固體為固體形式A；然而，自DCM及氯仿中蒸發產生藉由XRPD係非晶形之固體。此等固體可能為溶劑合物，其結構在乾燥時會坍塌成非晶形固體。結果總結在表38中。在指示兩個實驗編號之地方，蒸發濃度不同。 表38

實例 2C ：冷卻結晶

在一系列溶劑系統中進行冷卻結晶。使用兩種冷卻方案：以每小時5℃自50℃冷卻，以及自50℃急速冷卻至0℃。在所有實驗中，固體在冷卻前完全溶解。若對於緩慢或快速冷卻，固體在室溫或0℃下未自溶液中沈澱，則將溶液進一步冷卻至-20℃。在大多數情況下，固體在-20℃下不沈澱。在IPA中冷卻產生固體形式A。在丙酮中冷卻在-20℃下得到非常稀之漿液，但固體在轉移至室溫進行過濾後迅速溶解。在THF中冷卻得到兩種低結晶性固體，固體形式N (快速冷卻)及固體形式I (緩慢冷卻)。圖案I在乾燥時失去結晶性。在MeOH:氯仿中快速冷卻得到固體形式D，乾燥後轉變成固體形式B。此表明固體形式B可能不一定為固體形式C之脫水物，而為無水固體。結果總結在表39中。 表39

實例 2D ：反溶劑結晶

反溶劑結晶在各種溶劑系統中進行。首先，使約30 mg特徵在於XRPD圖案C之化合物(I)之固體游離鹼(固體形式C)溶解在溶劑中。然後使用直接或反向添加法進行反溶劑結晶。對於直接添加，向溶液中滴加反溶劑直至形成漿液。對於反向添加，將溶液一次性添加至反溶劑中。所用反溶劑之體積為使固體溶解所需之溶劑體積的4倍。例如，若需要0.15 mL溶劑來溶解固體，則將溶液立即添加至0.30 mL反溶劑中。一旦形成固體，將漿液過濾且回收固體用於XRPD分析。反向反溶劑實驗之XRPD結果總結在表40A中。 表40A

直接反溶劑實驗之XRPD結果總結在表40B中。 表40B

圖案O與圖案B共享峰，但在XRPD圖案中在高角度處觀測到差異，且與圖案B相比，圖案O具有額外峰。

在THF/環己烷系統中觀測到圖案J且在乾燥時失去結晶性或變成非晶形(亦即隨著THF蒸發，晶體結構開始坍塌)。實例 2E：研磨

溶劑研磨係使用小型球磨機以¼”不鏽鋼球作為研磨介質進行。將約50 mg特徵在於XRPD圖案C之化合物(I)之固體游離鹼稱重至容器中且添加一體積溶劑。研磨以3 × 30 秒之增量進行，自容器壁上刮下固體，以將研磨之間的結塊減至最少。乾磨產生特徵在於XRPD圖案C之較低結晶性固體形式。在用MeOH及EtOH研磨後觀測到轉變成固體形式A，此與在漿液實驗中所觀測之情況(固體形式C在EtOH中轉變成固體形式A)一致。在用THF研磨後觀測到一些轉變成固體形式A且固體亦失去結晶性。固體保持為固體形式C，其中痕量固體轉變成固體形式A，但在用EtOAc研磨時失去結晶性。結果總結在表41中。 表41

實例 2F ：非晶形漿液

藉由在氯仿中形成非常稀之漿液，然後蒸發漿液來製備非晶形固體。藉由XRPD，所得固體為非晶形的。將來自實驗之非晶形固體(自氯仿漿液中蒸發)在250 μL溶劑中形成漿液1小時，過濾且進行XRPD。在IPA之情況下觀測到凝膠形成，因此將混合物離心且對凝膠進行XRPD。當在MtBE、IPAc、ACN、丙酮及IPA中形成漿液時，觀測到具有XRPD圖案H之低結晶性物質。保持非晶形之固體為環己烷，且固體保持呈IPAc溶液。結果總結在表42中。 表42

實例 2G ：熱處理

選擇之固體用於在DSC中進行熱處理。將固體加熱至指定溫度，然後冷卻回室溫以藉由XRPD進行分析。結果總結在表30中。固體形式C樣品在加熱至150℃時轉變成固體形式B。保持在熔點後，固體形式A樣品未轉變成具有XRPD圖案H之物質。當加熱至190℃時，固體形式B轉變成固體形式A。當加熱至140℃時，固體形式F轉變成固體形式B。 表43

實例 3 ：鹽篩選

使用15種相對離子及三種溶劑對化合物(I)進行鹽篩選，而共晶篩選採用5種潛在之共形成物。大多數相對離子形成結晶圖案。乾燥時反丁烯二酸鹽及硫酸鹽發生變化。檸檬酸鹽、鹽酸鹽(5-A)及龍膽酸鹽在暴露於＞ 95%相對濕度時會潮解。自1.1當量實驗產生之丙酮酸鹽、糖精鹽及硫酸鹽在暴露於＞ 95%相對濕度後均發生變化。許多鹽之X射線粉末繞射圖案對乾燥及濕氣暴露均為穩定的(順丁烯二酸鹽8-A、草酸鹽9-A、戊二酸鹽11-A、琥珀酸鹽15-A及磷酸鹽14-A)。用丙酮酸、硫酸、檸檬酸、反丁烯二酸及糖精篩選獲得低結晶性圖案，而自鹽酸、順丁烯二酸、草酸、水楊酸、戊二酸、硫酸、琥珀酸、酒石酸及磷酸獲得中等至高結晶性圖案。鹽均展現相比於游離鹼提高之溶解度，且選擇結果總結在表44中。 表44

在鹽篩選期間使用表32中給出之五種相對離子評估化合物(I)。EtOH、EtOAc及IPA:水(9:1 vol)為選擇用於鹽篩選之溶劑，且亦將在此項目中使用。此項目期間產生之數據總結呈現於表45及表46中。亦評估表45中列出之另外之化合物(I)相對離子。 表45

表46

相對離子	XRPD圖案à	濕	乾	濕氣	註釋
溶劑↓
BSA	EtOH	-	-	-	澄清溶液
BSA	EtOAc	-	--		澄清，壁上有一些膠質物
BSA	IPA:水(9:1 vol)	18-A	18-A	18-B，塗膠	乳白色，凝膠狀；離心以獲得固體
MSA	EtOH	2-A + 2-B	2-B	-	白色漿液
MSA	EtOAc	2-B	2-B	2-D	白色漿液
MSA	IPA:水(9:1 vol)	2-C (小樣品)	2-B + 額外峰	-	稀漿；離心獲得
HCl	EtOH	5-B	5-C	-	白色漿液
HCl	EtOAc	5-B +5-C	5-C + 寬額外峰	5-C + 痕量5-B	白色漿液，有點像凝膠
HCl	IPA:水(9:1 vol)	5-B	5-C	5-C + 痕量5-B	白色漿液
HBr	EtOH	19-A	19-A (輕微峰移)	19-A (輕微峰移)	白色漿液
HBr	EtOAc	19-B (低結晶性)	19-A (低結晶性)	-	灰白色凝膠狀漿液
HBr	IPA:水(9:1 vol)	19-C (一些與A共享峰)	19-C + 19-D	19-C + 19-D	白色漿液
HNO3	EtOH	20-A	20-A	20-A	白色漿液
HNO3	EtOAc	20-A	20-A	-	白色漿液
HNO3	IPA:水(9:1 vol)	20-A	20-A	-	白色漿液
無	EtOH	FB-A	FB-A	-	白色漿液
無	EtOAc	FB-A	-	-	白色漿液
無	IPA:水(9:1 vol)	-	-	-	固體不足以過濾

表47

相對離子	溶劑	XRPD (乾，用於分析)	結晶性	DSC 起始 ( ℃)	TGA 質量損失 (wt. %)1	水溶性 (mg/mL)	穩定性
BSA	IPA:水	18-A	低	-	-	-	-
MSA	EtOH	2-B	中等-高	-	-		物理上穩定，99.73% a/a (HPLC)
MSA	EtOAc	2-B	167.50	2.96	＞5.47	-
MSA	IPA: 水	2-B + 額外峰	-	-		-
HCl	EtOH、IPA:水	5-C	中等-高	86.78、 224.11、 241.70	3.41、2.00	2.18	物理上穩定，99.71% a/a (HPLC)
HCl	EtOAc	5-C + 寬額外峰	-	-	-	-
HBr	EtOH	19-A (輕微峰移)	中等	83.08、 207.28、 241.33	2.02、7.65	1.88	轉變成4-C/D，99.44% a/a (HPLC)
HBr	EtOAc	19-A (低結晶性)	低	-	-	-	-
HBr	IPA:水(9:1 vol)	19-C + 19-D	中等-高	88.84、 194.63、 210.02、 230.60	3.11、8.55	1.47	-
HNO3	EtOH、EtOAc、IPA:水	20-A	高	224.20、 228.54 (放熱)	5.82	1.63	物理上穩定，99.66% a/a (HPLC)

表48

實例 3A ：鹽篩選

在MeOH中製備游離鹼之儲備溶液(60.09 mg/mL)。視溶解度而定，在EtOH、MeOH或EtOAc中製備相對離子之儲備溶液。鹽之形成在室溫下在 2 mL 小瓶中進行。將30 mg 化合物(I) (499.3 μL儲備溶液)及1.1當量相對離子添加至各小瓶中，但例外為HCl，其為2.2當量，及硫酸，兩者為0.55當量及1.1當量。週末使溶劑在室溫下蒸發，然後在50℃下置放在真空下3小時以移除任何殘留之溶劑。

將大約25體積之溶劑(0.6 mL)添加至各小瓶中進行篩選。所選之三種溶劑為EtOH、EtOAc及IPA:水(9:1 vol)。添加溶劑後，將混合物(或溶液)在45℃下攪拌1.5小時，然後冷卻至室溫且攪拌隔夜，然後收集任何產生之固體。

XRPD分析分三個階段進行。對所有樣品進行濕餅之 XRPD。然後將獨特固體留在XRPD盤上且在50℃下真空乾燥。然後進行獨特乾固體之XRPD。然後將固體暴露於97%相對濕度至少一天，且對所得固體進行XRPD。潮濕環境係藉由將盛有飽和硫酸鉀水溶液之燒杯置於密封容器中來產生。將所有XRPD圖案與相對離子XRPD圖案及已知之游離鹼圖案進行比較。

獨特鹽XRPD圖案由其ID號標識，然後按字母順序指定添加圖案。例如，檸檬酸鹽之第三個獨特XRPD圖案將被指定為3-C。

若固體數量不足以分離，則在室溫下蒸發溶劑，將物質在50℃下主動真空乾燥3小時，然後在歷時30分鐘加熱至45℃後，在室溫下在MtBE或IPAc中重新形成漿液隔夜。

在此項目之篩選部分期間，自化合物(I)游離鹼於EtOH中之漿液中分離出圖案FB-A (無水)(亦即普拉替尼之游離鹼之固體形式A)，而自利用EtOAc之漿液中收集圖案FB-C (水合物)(亦即，普拉替尼之游離鹼之固體形式C)。自IPA:水(9:1 vol)漿液中收集圖案FB-A與FB-C之混合物。

丙酮酸鹽係低結晶且對乾燥穩定，但是在加濕時具有XRPD圖案1-B之固體形式1-B轉變成圖案1-C且在具有XRPD圖案1-A之固體形式1-A中觀測到峰移。在暴露於濕氣時，幾乎非晶形之圖案在26.54處獲得一個峰。用丙酮酸形成之固體可溶於IPA:水(9:1 vol)且代之以自MtBE中分離。丙酮酸，圖案1-B，具有單一吸熱，其中起始為95.43℃，且相關質量損失為3.2 wt. %，然後為9.9 wt. %之質量損失，直至在300℃下操作結束。

未發現苯甲酸與化合物(I)形成鹽且僅觀測到與游離鹼圖案FB-C相關之峰。自MtBE及IPAc中分離出固體。

檸檬酸鹽對乾燥穩定，其中自EtOH及IPA:水(9:1 vol)收集到低結晶形式，且自EtOH系統觀測到更高結晶性。自EtOAc中分離出非晶形物質。發現所有固體在暴露於濕氣時均潮解。觀測到低結晶性檸檬酸鹽，圖案3-A，具有三次廣泛吸熱，其中起始為124.4℃、153.7℃及195.9℃，且相關質量損失分別為3.8 wt. %、9.8 wt. %及4.6 wt. %。

反丁烯二酸鹽，圖案4-A及圖案4-B在乾燥後分別轉變成圖案4-C及4-D，且在加濕時穩定。使用TGA/DSC分析圖案4-D，且發現其具有三次廣泛吸熱，其中起始為111.8℃、167.9℃及203.2℃。第一次吸熱之質量損失為3.5 wt. %，而第二次吸熱展現小得多之質量損失，為0.3 wt. %。最後觀測到之吸熱具有6.2 wt. %之質量損失。較低結晶性圖案，圖案4-C亦藉由TGA/DSC進行分析，且發現其亦具有三次廣泛吸熱事件。觀測到在起始101.0℃下之第一次廣泛吸熱，且相關質量損失為2.3 wt. %。第二次吸熱之起始為181.7℃，然後為205℃之吸熱，其相關質量損失為8.5 wt. %。圖案4-D及圖案4-C在DSC/TGA以及1H-NMR譜中均顯示出形成水合物之證據。

藉由1H-NMR確定圖案4-D及圖案4-C之化學計量分別為0.96:1及0.6:1 (CI:API)。在圖案4-D之1H-NMR中存在0.26 wt. % IPA，而在圖案4-C之1H-NMR中EtOH為BDL。

HCl鹽(2.2當量)在所有三種溶劑系統中均形成黏稠漿液。自EtOAc及IPA:水(9:1 vol)收集之物質經鑒別為圖案5-B且乾燥成圖案5-C且在加濕後穩定。圖案5-A自HCl鹽於EtOH中之漿液中分離出來，且對乾燥穩定，但在濕度升高時潮解。

與糖精形成之鹽係低結晶性或非晶形的且對乾燥穩定，但低結晶圖案，圖案6-A，在暴露於升高之濕度後變成具有一個峰之非晶形。非晶形形式在暴露於升高之濕度時潮解。用糖精形成之固體可溶於EtOH及IPA:水(9:1 vol)且自MtBE及IPAc中分離出來。

龍膽酸形成非晶形或低結晶之鹽。在兩種情況下，物質在暴露於升高之濕度時潮解，且觀測到具有寬峰之非晶形圖案在實驗室之環境儲存條件下潮解(相對濕度大約為56%)。非晶形形式在暴露於濕氣時獲得一個低結晶、高角度之峰。用龍膽酸形成之固體可溶於EtOH及IPA:水(9:1 vol)且自MtBE及IPAc中分離出來。

順丁烯二酸及草酸在所有三種溶劑中均與BLU-667游離鹼形成結晶物質，且分別指定為圖案8-A及9-A。兩種圖案對乾燥及加濕均穩定，其中在EtOH及EtOAc中形成白色漿液。然而，在IPA:水(9:1 vol) 中，兩種漿液在攪拌隔夜後均凍結。

順丁烯二酸形成一種圖案，亦即圖案8-A，其展現1.1 wt. %之逐漸質量損失，直至在188.5℃開始第一次吸熱，其相關質量損失為2.3 wt. %。在第三個吸熱事件中觀測到6.5 wt. %之進一步質量損失，其起始為196.1℃。

1H-NMR顯示圖案8-A之化學計量為0.91:1 (CI:API)，0.13 wt. % EtOH為殘留溶劑。

與水楊酸形成之鹽在EtOH中形成漿液時係非晶形的，且在EtOAc中為中等結晶圖案10-A。自IPA:水(9:1 vol)中分離之物質經鑒別為圖案9-A，其具有與游離形式API或水楊酸不對應之額外峰，且指定為圖案10-A+B。非晶形形式在加濕時轉變成圖案10-C，且圖案10-A+B及10-A對乾燥及加濕均穩定。用水楊酸形成之固體可溶於EtOH及IPA:水(9:1 vol)且代之以自MtBE及IPAc中分離。在MtBE 中，固體形成膠狀物質，而在EtOAc及IPAc中，固體在攪拌隔夜後凍結。

戊二酸形成一種高度結晶之鹽，稱為圖案11-A，其對乾燥及加濕穩定。用戊二酸形成之固體溶於IPA:水(9:1 vol)且代之以自MtBE中分離。在過濾之前觀測到所有固體均為稠漿液。

自EtOH及EtOAc中0.55當量硫酸產生之固體係非常低之結晶，經證實為圖案12-A，其作為高度結晶之固體自IPA:水(9:1 vol)中分離出來。1.1當量硫酸及游離鹼形成高度結晶之物質，但極其多晶型。僅圖案12-A對乾燥及加濕均穩定，而圖案12-B及圖案12-C對乾燥穩定。圖案12-C與圖案12-E非常相似，圖案12-E係由圖案12-D乾燥產生。用1.1當量硫酸形成之所有結晶固體在加濕時均變為低結晶圖案，亦即圖12-F。用0.55當量硫酸形成之固體可溶於EtOH且自MtBE中分離出來。漿液之稠度自白色且可流動(MtBE中0.55當量硫酸)至濃稠(EtOAc及IPA:水(9:1 vol)中0.55當量硫酸以及EtOAc中1.1當量)至凍結(EtOH中1.1當量)或濃稠且凝膠狀(IPA:水(9:1 vol)中1.1當量)之間變化。

為完成圖案12-A及12-B之表徵，藉由將30 mg游離鹼直接稱重至2 mL小瓶中且在1.0 mL溶劑中形成漿液來產生額外固體。乙醇用於產生圖案12-B，且IPA:水(9:1 vol)用於圖案12-A。滴加呈在適當溶劑系統中之溶液的硫酸。在室溫下攪拌隔夜後鹽形成不完全，因此在冷卻前將漿液加熱至50℃半小時，且在室溫下再攪拌4小時。收集固體且在50℃下主動真空乾燥最少6小時。成功產生額外12-A，但是，產生一種新的硫酸鹽(1.1當量硫酸)圖案，其中一些峰類似於圖案12-B。新圖案被指定為圖案12-G + 2峰。此圖案在乾燥後轉變成圖案12-H，且在加濕時恢復為圖案12-G。

酒石酸與普拉替尼游離鹼形成高至中等結晶固體，每種溶劑產生不同之多晶型物。固體對乾燥及加濕均穩定。IPA:水(9:1 vol)中之漿液在最初溶解後變得黏稠及凝膠狀，且EtOH中之固體亦非常黏稠，而EtOAc中之漿液較易流動。

磷酸及化合物(I)游離鹼產生一種高度結晶之圖案，圖案14-A，其對乾燥及加濕穩定。所有三種溶劑中之漿液均黏稠。

與丁二酸形成之固體均指定為圖案15-A，但僅自EtOH之濕餅具有高度結晶性。乾燥降低結晶性，且自EtOAc及IPA:水(9:1 vol)收集之固體之數量不足以產生結晶XRPD圖案。固體在EtOH及EtOAc中為白色漿液，且在IPA:水(9:1 vol)中稀薄。

圖26A-26C中給出來自篩選之XRPD結果之總結。在來自篩選(濕、乾及暴露於濕氣後)之XRPD結果的總結表中，括號中之溶劑表示原始溶液已蒸發至乾，且將新溶劑添加至漿液中。連字符表示未完成分析。實例 3B ：共研磨

將約30 mg化合物(I)游離鹼及1.05當量共形成物直接稱重至研磨囊中且手動混合，然後添加1體積溶劑(MtBE、MeOAc或EtOH)。在收集固體之前，將每個系統研磨一次，持續30秒。對濕物質進行取樣以用於『濕』物質之XRPD，然後在主動真空下在50℃下乾燥2小時。將獨特圖案進一步暴露於97% R.H. 24 小時。

自共研磨實驗中，僅脲及游離鹼產生結晶固體，該固體經鑒別為含有新圖案，圖案16-B。但是，此物質亦含有游離鹼圖案FB-C。其他潛在之共形成物或產生含有結晶FB-C之粉末圖案之物質，或產生結晶FB-C與共形成物之組合。

將含有16-B及FB-C之固體乾燥以產生含有結晶脲之物質。與脲相關之峰在加濕後消失。

表49是來自共研磨篩選之共晶XRPD結果之總結。 表49

實例 3C ：共熔

將約30 mg普拉替尼游離鹼及1.05當量共形成物直接稱重至2 mL小瓶中且充分混合，直至獲得視覺上均質之混合物。將所得粉末裝入100 μL DSC盤中，且以10℃/min之速率加熱至比最低熔化組分之熔化溫度高10℃。將實驗等溫保持5分鐘，然後以10℃/分鐘之速率冷卻至室溫。然後取樣用於XRPD。

僅脲與游離鹼之共熔體產生結晶物質，且確定為具有脲之圖案FB+A。

表50為來自共熔篩選之共晶XRPD結果的總結。 表50

對鹽篩選過程中產生之結晶固體進行耦合之TGA/DSC或DSC，視樣品而定。在產生足夠物質之情況下，TGA/DSC為較佳表徵方法；然而，許多實驗導致回收之固體數量低。在此等情況下，使用獨立之DSC進行表徵。數據總結在圖26A及圖26B之表中。

對作為允許之物質的結晶固體進行在DMSO-d6中之溶液1H-NMR且經表徵以確定相對離子或共形成物之化學計量以及定量存在之殘留溶劑。實例 4 ：化合物 (I) HCl 鹽固體形式 a)    普拉替尼HCl鹽形式5-A

在MeOH中製備化合物(I)之溶液(60 mg/mL)。將2.2當量HCl添加至0.6 mL EtOH中。將0.5 mL MeOH/化合物(I)溶液添加至EtOH/HCl溶液中。將混合物在45℃下攪拌1.5小時，然後冷卻至室溫且攪拌隔夜。然後過濾混合物且自濕固體中取出XRPD (圖27A)。此形式經鑒別為HCl鹽之形式5-A。形式5-A對乾燥穩定但在高濕度下潮解。 b)   普拉替尼HCl鹽形式5-B及普拉替尼HCl鹽形式5-C

在MeOH中製備化合物(I)之溶液(60 mg/mL)。將2.2當量HCl添加至0.6 mL (25體積) IPA/水(9:1)中。將0.5 mL MeOH/化合物(I)溶液添加至IPA/HCl溶液中。將混合物在45℃下攪拌1.5小時，然後冷卻至室溫且攪拌隔夜。然後過濾混合物且自濕固體中取出XRPD。此濕形式經鑒別為HCl鹽之形式5-B。然後將此物質在50℃下真空乾燥3小時以移除任何殘留之溶劑。乾燥後，形式5-B轉變成對加濕及穩定性穩定之形式5-C。

HCl鹽展現高純度(藉由HPLC，99.89%)。藉由XRPD及HPLC，圖案5-B在EtOH、EtOAc及EtOH:水(95:5體積)中形成漿液7天穩定。HCl鹽在40℃下暴露於75% RH 7天時亦穩定。實例 5 ：化合物 (I) 磷酸鹽固體形式

在35℃下將0.5255 g化合物(I)游離鹼在7.5 Vol EtOH中形成漿液。將1.1當量呈0.033 g/mL於EtOH中之溶液的磷酸在1小時內以15分鐘之增量滴加。在最初添加酸溶液後，將固體形式14-A之刮刀尖作為晶種添加。初始API漿液稀薄且混濁，但在第一次添加磷酸及晶種後開始變稠。在第二次添加磷酸溶液後，漿液非常黏稠，但每次添加酸均變得更易流動。將漿液加熱至50℃以攪拌1小時且保持可流動。將漿液冷卻至室溫且攪拌隔夜。

濕餅之XRPD證實在乾燥前固體結晶為固體形式14-A。顯微鏡顯示形態為細粒。

過濾固體且將濕餅置於50℃下靜態真空下乾燥隔夜。實例 6 ：化合物 (I) 戊二酸鹽固體形式

在35℃下將0.5092 g化合物(I)游離鹼在7.5 Vol EtOH中形成漿液。將1.1當量呈0.083 g/mL於EtOH中之溶液的戊二酸在1小時內以15分鐘之增量滴加。在最初添加酸溶液後，將固體形式11-A之刮刀尖作為晶種添加。初始API漿液稀薄且混濁，但在第一次添加戊二酸及晶種後開始變稠。第二次添加戊二酸溶液後，漿液非常黏稠，幾乎不動。添加5 vol. EtOH使漿液流動。在隨後添加戊二酸之過程中，漿液繼續變稠。將漿液加熱至50℃以攪拌1小時且變得可流動。隨後將漿液冷卻至室溫且攪拌隔夜，然後形成具有大顆粒之可流動漿液。XRPD日顯示僅形成部分鹽。

將額外0.25當量戊二酸添加至漿液中，且蒸乾溶劑。然後在50℃下將固體溶解在最少之MeOH中。將溶液自熱源移開且用固體形式11-A接種。形成稀漿液且在室溫下在溫和之氮氣流下蒸發MeOH以冷凝成溶劑直至形成稠漿液。

XRPD證實固體為戊二酸鹽固體形式11-A，且過濾固體且在50℃下靜態真空下乾燥。收集到之固體量低，因此進行額外放大以產生足夠進行分析之物質。用於顯微鏡檢查之漿液樣品顯示固體之形態為針狀。實例 7 ：化合物 (I) 琥珀酸鹽固體形式

在50℃下將0.5020 g化合物(I)游離鹼溶解在10 vol MeOH中。將1.1當量呈0.028 g/mL於EtOH中之溶液的琥珀酸在1小時內以15分鐘之增量滴加。在最初添加酸溶液後，將固體形式15-A之刮刀尖作為晶種添加且在第二次添加酸後再次進行。添加晶種後溶液變混濁，且在加酸過程中開始稍微變稠，但在最後添加戊二酸後仍然稀薄。在35℃下用溫和之氮氣流蒸發MeOH，且在50℃下在主動真空下乾燥固體。然後將固體在45℃下在EtOH中形成漿液20分鐘。然後將漿液冷卻至室溫且添加2.5 vol額外EtOH以使非常稠之不動漿液鬆散，以便可對其進行過濾。藉由真空過濾收集固體且在靜態及主動真空之組合下乾燥隔夜。漿液之顯微鏡檢查顯示其形態為纖細針狀，傾向於形成一些杏仁狀聚集體，且藉由XRPD分析證實固體形式15-A。額外實施例

應當理解，雖然本發明已結合其詳細描述進行描述，但前述描述旨在說明而非限制本發明之範疇，本發明之範疇由所附申請專利範圍之範疇限定。其他態樣、優點及修改在申請專利範圍之範疇內。所屬領域之技術人員將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定本文描述之本發明之特定實施例的許多等同物。意欲此類等同物為以下申請專利範圍所涵蓋。上面引用之所有參考文獻及公開案均以引用之方式併入本文中。

圖1A為普拉替尼之游離鹼之某些無水及水合固體形式的示意圖。 圖1B為展示普拉替尼之游離鹼之額外固體形式的示意圖。 圖2為總結普拉替尼之游離鹼之多種固體形式的特徵的表。 圖3A為指定為圖案A之XPPD圖案，其自指定為固體形式A之普拉替尼游離鹼獲得，4-40° 2θ。 圖3B展示圖3A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自指定為固體形式A之普拉替尼游離鹼之樣品獲得。 圖4A為指定為圖案B之XPPD圖案，其自指定為固體形式B之普拉替尼游離鹼獲得。 圖4B展示DSC及TGA溫譜圖，其自呈指定為固體形式B之固體形式的普拉替尼游離鹼獲得。 圖5A為指定為圖案C之XPPD圖案，其自指定為固體形式C之普拉替尼游離鹼獲得，4-40° 2θ。 圖5B展示圖4A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自指定為固體形式C之普拉替尼游離鹼獲得。 圖6為指定為圖案D之XPPD圖案，其自指定為固體形式D之普拉替尼游離鹼獲得。 圖7A為指定為圖案F之XPPD圖案，其自指定為固體形式F之普拉替尼游離鹼獲得。 圖7B展示圖7A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自指定為固體形式F之普拉替尼游離鹼獲得。 圖8A為指定為圖案G之XPPD圖案，其自指定為固體形式G之普拉替尼游離鹼獲得。 圖8B展示圖8A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自指定為固體形式G之普拉替尼游離鹼獲得。 圖9A為指定為圖案H之XPPD圖案，其自指定為固體形式H之普拉替尼HCl鹽獲得。 圖9B展示圖9A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自指定為固體形式H之普拉替尼HCl鹽獲得。 圖10A為指定為圖案I之XPPD圖案，其自指定為固體形式I之普拉替尼HCl鹽獲得。 圖10B展示圖10A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自指定為固體形式I之普拉替尼HCl鹽獲得。 圖11為指定為圖案J之XPPD圖案，其自指定為固體形式J之普拉替尼游離鹼獲得。 圖12A為指定為圖案K之XPPD圖案，其自指定為固體形式K之普拉替尼游離鹼獲得。 圖12B展示圖12A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自指定為固體形式K之普拉替尼游離鹼獲得。 圖13A為指定為圖案L的XPPD圖案，其自指定為固體形式L之普拉替尼游離鹼獲得。 圖13B展示圖13A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自指定為固體形式L之普拉替尼游離鹼獲得。 圖13C展示指定為來自固體形式C之圖案C與自指定為固體形式L之普拉替尼游離鹼獲得之圖案L的XPPD圖案的覆蓋圖。 圖14A為指定為圖案M的XPPD圖案，其自指定為固體形式M之普拉替尼游離鹼獲得。 圖14B展示圖14A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自指定為固體形式M之普拉替尼游離鹼獲得。 圖15為指定為圖案N的XPPD圖案，其自指定為固體形式N之普拉替尼游離鹼獲得。 圖16為指定為圖案O的XPPD圖案，其自指定為固體形式O之普拉替尼游離鹼獲得。 圖17為指定為圖案P的XPPD圖案，其自指定為固體形式P之普拉替尼游離鹼獲得。 圖18A為指定為圖案Q的XPPD圖案，其自指定為固體形式Q之普拉替尼游離鹼獲得。 圖18B展示圖18A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自指定為固體形式Q之普拉替尼游離鹼獲得。 圖19A為自非晶形普拉替尼游離鹼獲得之XPPD圖案。 圖19B展示圖19A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自非晶形普拉替尼游離鹼獲得。 圖20A為呈固體形式A之普拉替尼游離鹼之樣品的DVS等溫線。 圖20B展示在圖20A中所示之DVS等溫線量測之前(1)及之後(2)自普拉替尼游離鹼之樣品獲得的XRPD圖案。 圖21A為呈固體形式C之普拉替尼游離鹼之樣品的DVS等溫線。 圖21B展示在圖21A中所示之DVS等溫線量測之前(1)及之後(2)自普拉替尼游離鹼之樣品獲得的XRPD圖案。 圖22A展示在濕度暴露一週(75% RH，在40℃下，一週)之前(1)及之後(2)自呈固體形式A之普拉替尼游離鹼之樣品獲得的XRPD圖案。 圖22B展示在濕度暴露一週(75% RH，在40℃下，一週)之前(1)及之後(2)自呈固體形式B之普拉替尼游離鹼之樣品獲得的XRPD圖案。 圖22C展示在濕度暴露一週(75% RH，在40℃下，一週)之前(1)及之後(2)自呈固體形式C之普拉替尼游離鹼之樣品獲得的XRPD圖案。 圖23A為DVS等溫線，其自呈固體形式B之普拉替尼游離鹼之樣品獲得。 圖23B展示在圖23A中所示之DVS量測之前(頂部跡線)及之後(底部跡線)自呈固體形式C之普拉替尼游離鹼之樣品獲得的XRPD圖案。 圖24為總結呈多種普拉替尼鹽獲得之固體形式之某些物理特徵的表。 圖25為總結呈多種普拉替尼鹽獲得之固體形式之某些物理特徵的表。 圖26A為總結呈多種普拉替尼鹽獲得之固體形式之某些物理特徵的表。 圖26B為總結呈多種普拉替尼鹽獲得之固體形式之某些物理特徵的表。 圖27A為自呈固體形式5-A之普拉替尼之鹽酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖27B展示固體形式5-A之DSC。 圖27C為自呈固體形式5-B之普拉替尼之鹽酸鹽獲得的XRPD圖案 。 圖27D展示固體形式5-B之TGA/DSC。 圖27E為自呈固體形式5-C之普拉替尼之鹽酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖27F展示固體形式5-C之TGA/DSC。 圖28A為自呈固體形式14-A之普拉替尼之磷酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖28B展示圖28A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自呈固體形式14-A普拉替尼之磷酸鹽獲得。 圖28C為自呈固體形式14-A之普拉替尼之普拉替尼磷酸鹽的樣品獲得的DVS等溫線。 圖29A為自呈固體形式11-A之普拉替尼之戊二酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖29B展示圖29A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自呈固體形式11-A之普拉替尼之戊二酸鹽獲得。 圖29C為自呈固體形式11-A之普拉替尼之普拉替尼戊二酸鹽的樣品獲得的DVS等溫線。 圖30為自呈固體形式11-B之普拉替尼之戊二酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖31A為自呈固體形式15-A之普拉替尼之琥珀酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖31B展示圖31A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自呈固體形式15-A之普拉替尼之琥珀酸鹽獲得。 圖31C為自呈固體形式15-A之普拉替尼之普拉替尼琥珀酸鹽的樣品獲得的DVS等溫線。 圖32為自呈固體形式8-A之普拉替尼之順丁烯二酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖33A為自呈固體形式9-A之普拉替尼之草酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖33B展示圖33A中測試之物質的DSC及TGA溫譜圖，其自呈固體形式9-A之普拉替尼之草酸鹽獲得。 圖34A為自呈固體形式10-A之普拉替尼之水楊酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖34B展示圖34A中測試之物質的DSC溫譜圖，其自獲得普拉替尼之水楊酸鹽呈固體形式10-A。 圖34C展示圖34A中測試之物質的DSC溫譜圖，其自呈固體形式10-A及10-B之普拉替尼之水楊酸鹽獲得。 圖35A為自呈固體形式12-A之普拉替尼之硫酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖35B展示自呈固體形式12-A之普拉替尼之硫酸鹽獲得的DSC溫譜圖。 圖35C展示自呈固體形式12-B之普拉替尼之硫酸鹽獲得的DSC溫譜圖。 圖35D展示自呈固體形式12-C之普拉替尼之硫酸鹽獲得的DSC溫譜圖。 圖35E展示自呈固體形式12-E之普拉替尼之硫酸鹽獲得的DSC溫譜圖。 圖35F展示自呈固體形式12-H之普拉替尼之硫酸鹽獲得的DSC溫譜圖。 圖35G展示自來自硫酸鹽之定性水溶性之殘留固體獲得的XRPD圖案(1)及自呈固體形式12-G之普拉替尼之硫酸鹽獲得的XPRD圖案12-G (2)。 圖36A為自呈固體形式13-A之普拉替尼之酒石酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖36B展示自呈固體形式13-A之普拉替尼之硫酸鹽獲得的DSC溫譜圖。 圖36C展示自呈固體形式13-B之普拉替尼之硫酸鹽獲得的DSC溫譜圖。 圖36D展示自呈固體形式13-C之普拉替尼之硫酸鹽獲得的DSC溫譜圖。 圖36E展示自來自酒石酸鹽之定性水溶性之殘留固體(1)及固體形式13-A (2)、固體形式13-B (3)及固體形式13-C (4)之普拉替尼酒石酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖37A為自以下各者獲得的XRPD圖案：脲(1)、普拉替尼游離鹼圖案FB-A (2)、游離鹼圖案FB-C (3)及在由游離鹼及脲呈濕餅自MeOH共蒸發後(4)、乾燥固體(5)及暴露於97% RH後(6)產生的固體(呈固體形式16-A之普拉替尼之脲鹽形式)。 圖37B展示自呈固體形式16-A之普拉替尼之脲鹽獲得的DSC溫譜圖。 圖38A為自呈固體形式1-A之普拉替尼之丙酮酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖38B為呈固體形式1-B之普拉替尼之丙酮酸鹽的XRPD圖案，其自由游離鹼及丙酮酸在EtOAc中呈濕餅(1)、乾燥固體(2)及暴露於97% RH後(3)產生的固體獲得， 圖39為呈固體形式3-A之普拉替尼之檸檬酸鹽的XRPD圖案，其自由游離鹼及檸檬酸在IPA:水(:1 vol)中呈濕餅(1)及乾燥固體(2)產生的固體獲得。 圖40A為呈固體形式4-A之普拉替尼之反丁烯二酸鹽的XRPD圖案及自呈固體形式4-C之普拉替尼之反丁烯二酸鹽獲得的XRPD圖案，其自由游離鹼及反丁烯二酸在EtOH中呈濕餅(1)、乾燥固體(2)及暴露於97% RH後(3)產生的固體獲得。 圖40B為自呈固體形式4-B之普拉替尼之反丁烯二酸鹽獲得的XRPD圖案及自呈固體形式4-D之普拉替尼之反丁烯二酸鹽獲得的XRPD圖案，其自由游離鹼及反丁烯二酸在IPA:水(9:1vol)中呈濕餅(1)、乾燥固體(2)及暴露於97% RH後(3)產生的固體獲得。 圖41為自呈固體形式6-A之普拉替尼之糖精鹽獲得的XRPD圖案，其自由游離鹼及糖精在EtOAc中呈濕餅(1)、乾燥固體(2)及暴露於97% RH後(3)產生的固體獲得。 圖42為自呈固體形式7-A之普拉替尼之龍膽酸鹽獲得的XRPD圖案(5)，展示自龍膽酸(1)、游離鹼圖案FB-A (2)、游離鹼圖案FB-C (3)及游離鹼與龍膽酸呈於MtBE (4)、EtOAc (5)及IPAc (6)中之濕餅獲得的XRPD圖案。 圖43A為自呈固體形式2-B之普拉替尼之甲磺酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖43B展示TGA/DSC溫譜圖，其自呈固體形式2-B之普拉替尼之甲磺酸鹽獲得。 圖43C為呈固體形式2-A之普拉替尼之甲磺酸鹽的XRPD圖案及自呈固體形式2-B之普拉替尼之甲磺酸鹽獲得的XRPD圖案，其自藉由於EtOH中濕(1)及乾燥(2)下用MSA篩選獲得。 圖43D為在(1)及(2)中呈固體形式2-B之普拉替尼之甲磺酸鹽的XRPD圖案及自呈固體形式2-D之普拉替尼之甲磺酸鹽獲得的XRPD圖案(3)，其藉由於EtOAc中濕(1)、乾燥(2)及濕度(3)下用MSA篩選獲得。 圖43E為呈固體形式2-C之普拉替尼之甲磺酸鹽的XRPD圖案(1)，其藉由於IPA:水(9:1 vol)中濕(1)及乾燥(2)下用MSA篩選獲得。 圖44為在(1)及(2)中呈固體形式18-A之普拉替尼之BSA鹽的XRPD圖案及自呈固體形式18-B之普拉替尼之甲磺酸鹽獲得的XRPD圖案(3)，其藉由用BSA濕餅(1)、IPA:水(9:1 vol)、乾燥固體(2)及濕度(3)添加篩選獲得。 圖45A為自呈固體形式19-A之普拉替尼之HBr鹽獲得的XRPD圖案。 圖45B展示自呈固體形式19-A之普拉替尼之HBr鹽獲得的TGA及DSC溫譜圖。 圖45C為自呈固體形式19-A之普拉替尼之HBr鹽(1)、呈固體形式19-B之普拉替尼之HBr鹽(2)獲得的XRPD圖案，及自呈固體形式19-C之普拉替尼之HBr鹽獲得的XRPD圖案(3)，其自由藉由於(1) EtOH、(2) EtOAc及(3) IPA:水(9:1 vol)中用HBr篩選獲得的濕固體獲得。 圖45D為自呈固體形式19-C之普拉替尼之HBr鹽獲得的XRPD圖案。 圖45E展示自呈固體形式19-C+D之普拉替尼之HBr鹽獲得的TGA及DSC溫譜圖。 圖46A為自呈固體形式20-A之普拉替尼之硝酸鹽獲得的XRPD圖案。 圖46B展示自呈固體形式20-A之普拉替尼之HBr鹽獲得的TGA/DSC溫譜圖。 圖47為呈固體形式17-A之普拉替尼之槲皮素二水合物(QD)鹽的XRPD圖案，自由游離鹼及槲皮素二水合物在呈濕餅自MeOH共蒸發後(4)、乾燥固體(5)及暴露於97% RH後(6)產生的固體獲得。 圖48展示自呈固體形式11-A之普拉替尼之戊二酸鹽獲得的TGA/DSC溫譜圖。

Claims (59)

1. 一種化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽的結晶固體形式，

   

   (I)。
2. 如請求項1之固體形式，其包含化合物(I)之游離鹼。
3. 一種化合物(I)之醫藥學上可接受之鹽，

   

   (I)。
4. 如請求項3之固體形式，其包含化合物(I)與選自由以下組成之群之相對離子的鹽：苯磺酸、甲烷磺酸、鹽酸、氫溴酸及硝酸。
5. 如請求項3之固體形式，其包含化合物(I)與選自由以下組成之群之相對離子的鹽：丙酮酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、糖精、龍膽酸、順丁烯二酸、草酸、水楊酸、戊二酸、硫酸、酒石酸、磷酸及琥珀酸。
6. 如請求項1或3至5中任一項之固體形式，其包含化合物(I)之鹽酸鹽。
7. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之游離鹼的無水結晶固體形式。
8. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之游離鹼的結晶固體形式A。
9. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之游離鹼的固體形式，其展現具有以大約以下(±0.2)之2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：5.0°、9.7°、12.7°、13.6°及16.1°。
10. 如請求項7至9中任一項之固體形式，其進一步特徵在於在5.0°、9.7°、12.7°、13.6°及16.1°之角度(2θ ± 0.2)處具有繞射的XRPD圖案，該等角度分別對應於17.8、9.1、7.0、6.5及5.5之晶格面距(埃 ± 0.2)。
11. 如請求項7至10中任一項之固體形式，其特徵在於在6.8、19.2、19.5及23.5之角度(2θ ± 0.2)處具有額外繞射的X射線粉末繞射(XRPD)。
12. 如請求項11之固體形式，其特徵在於在6.8、19.2、19.5及23.5之角度(2θ ± 0.2)處具有繞射的XRPD圖案，該等角度分別對應於13.0、4.6、4.5及3.8之晶格面距(埃 ± 0.2)。
13. 如請求項7至12中任一項之固體形式，其特徵在於在如下相同或基本上相同之角度(20 ± 0.2)處具有峰及對應晶格面距(A ± 0.2)如下的X射線粉末繞射(XRPD)： 2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度 4.95 17.82 62 6.80 12.98 16 9.74 9.07 29 12.71 6.96 48 13.62 6.50 100 14.82 5.97 9 16.06 5.52 39 17.18 5.16 5 17.83 4.97 8 19.22 4.62 20 19.52 4.54 35 20.50 4.33 5 21.56 4.12 6 23.09 3.85 14 23.51 3.78 16 24.77 3.59 5 25.59 3.48 10 25.97 3.43 9 27.86 3.20 7 29.41 3.03 7 。
14. 如請求項7至13中任一項之固體形式，其進一步特徵在於以下中之一或多者： a.        在約205℃處觀測到吸熱事件之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖；及 b.      根據DVS在2-95%相對濕度之間約10%之可逆質量變化。
15. 如請求項9至14中任一項之固體形式，其為(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之游離鹼的固體形式A。
16. 如請求項7至15中任一項之固體形式，其特徵在於XRPD圖案A。
17. 如請求項7至16中任一項之固體形式，其藉由包括選自由以下組成之群之步驟的方法獲得： a. 在醇、丙酮或ACN中形成漿液； b.      在IPA及1-丙醇中蒸發結晶及冷卻結晶；及 c. 在丙酮:水中再結晶。
18. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之游離鹼的結晶固體形式B。
19. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之游離鹼的固體形式，其展現具有以大約以下(±0.2)之2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：5.9°、8.8°、11.6°、14.7°及19.5°。
20. 如請求項18至19中任一項之固體形式，其進一步特徵在於在5.9°、8.8°、11.6°、14.7°及19.5°之角度(2θ ± 0.2)處具有繞射的XRPD圖案，該等角度分別對應於15.0、10.0、7.6、6.0、4.6之晶格面距(埃 ± 0.2)。
21. 如請求項18至20中任一項之固體形式，其特徵在於在17.0、17.6及22.2之角度(2θ ± 0.2)處具有額外繞射的X射線粉末繞射(XRPD)。
22. 如請求項11之固體形式，其特徵在於在17.0、17.6及22.2之角度(2θ ± 0.2)處具有繞射的XRPD圖案，該等角度分別對應於5.2、5.0及4.0之晶格面距(埃 ± 0.2)。
23. 如請求項18至22中任一項之固體形式，其特徵在於在如下相同或基本上相同之角度(20 ± 0.2)處具有峰及對應晶格面距(A ± 0.2)如下的X射線粉末繞射(XRPD)： 2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度 5.89 14.99 100 8.81 10.03 28 11.58 7.64 33 14.73 6.01 23 17.01 5.21 11 17.63 5.03 8 19.45 4.56 13 22.21 4.00 5 。
24. 如請求項18至23中任一項之固體形式，其進一步特徵在於以下中之一或多者： a. 在約205℃處觀測到吸熱事件之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖；及 b.      根據DVS在2-95%相對濕度之間約10%之可逆質量變化。
25. 如請求項18至24中任一項之固體形式，其特徵在於XRPD圖案A。
26. 如請求項18至24中任一項之固體形式，其藉由包括選自由以下組成之群之步驟的方法獲得： a.        在醇、丙酮或ACN中形成漿液； b.      在IPA及1-丙醇中蒸發結晶及冷卻結晶；及 c.        在丙酮:水中再結晶。
27. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之游離鹼的水合結晶固體形式。
28. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之游離鹼的結晶固體形式C。
29. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之丙酮酸鹽固體形式，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案1-A或XRPD圖案1-B；及 b.      藉由TGA/DSC量測之單一吸熱，其中起始為95.43℃且相關質量損失為3.2 wt. %，接著為9.9 wt. %之質量損失，直至在300℃下操作結束。
30. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之MSA鹽固體形式，其特徵在於XRPD圖案2-A、XRPD圖案2-B、XRPD圖案2-C或XRPD圖案2-D。
31. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之檸檬酸鹽固體形式，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案3-A；及 b.      藉由TGA/DSC量測之三次廣泛吸熱，其中起始為124.4℃、153.7℃及195.9℃且相關質量損失分別為3.8 wt. %、9.8 wt. %及4.6 wt. %。
32. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之反丁烯二酸鹽固體形式，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案4-A或XRPD圖案4-B或XRPD圖案4-C或XRPD圖案4-D；及 b.      藉由TGA/DSC量測之三次廣泛吸熱，其中起始為111.8℃、167.9℃及203.2℃，其中第一次吸熱具有約3.5 wt. %之質量損失，第二次吸熱具有約0.3 wt. %之質量損失，且第三次吸熱具有約6.2 wt. %之質量損失。
33. 一種普拉替尼之結晶鹽酸鹽之固體形式5-A。
34. 一種普拉替尼之結晶鹽酸鹽之固體形式5-B。
35. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之鹽酸鹽固體形式，其特徵在於以下中之一或多者： a.        在大約(±0.2度) 6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°之2θ角處包含特徵繞射峰之XRPD圖案；及 b.      特徵在於以下之TGA/DSC溫譜圖：與起始為88.7℃ (±0.2度)之廣泛吸熱相關的3.4 wt. %之初始質量損失，以及自第一次廣泛吸熱結束至起始為244.2℃ (±0.2°之熔化結束觀測到6.7 wt. %之第二個質量損失事件。
36. 一種普拉替尼之結晶鹽酸鹽之固體形式5-C。
37. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之鹽酸鹽固體形式，其特徵在於XRPD圖案5-C。
38. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之糖精鹽固體形式，其特徵在於XRPD圖案6-A。
39. 一種龍膽酸與(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之固體形式鹽，其特徵在於XRPD圖案7-A。
40. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之順丁烯二酸鹽固體形式，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案8-A；及 b.      藉由TGA/DSC量測之吸熱，其中起始為188.5℃，具有2.3 wt. %之相關質量損失，以及為196.1℃，具有6.5 wt.%之相關質量損失。
41. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之草酸鹽固體形式，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案9-A；及 b.      藉由TGA/DSC量測之2.4 wt. %之逐漸質量損失，直至起始為約231.8℃之熔化事件。
42. 一種水楊酸與(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之鹽，其呈特徵在於XRPD圖案10-A之固體形式，或呈非晶形固體形式。
43. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之戊二酸鹽固體形式，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案11-A或XRPD圖案11-B；及 b.      特徵在於以下之TGA/DSC：單一吸熱，其中起始為約177.8℃且自實驗開始至熔化結束，質量損失為約0.3 wt. %。
44. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之硫酸鹽，其特徵在於以下中之一或多者：包含XRPD圖案12-A、XRPD圖案12-B、XRPD圖案12-C、XRPD圖案12-D、XRPD圖案12-E、XRPD圖案12-F、XRPD圖案12-G或XRPD圖案12-H之XRPD圖案。
45. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之硫酸鹽，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案12-A；及 b.      特徵在於以下之TGA/DSC：起始為81.7℃、159.7℃及207.6℃之吸熱。
46. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之硫酸鹽，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案12-B；及 b.      特徵在於以下之TGA/DSC：單一吸熱，其中起始為184.9℃，有證據表明在260℃以上分解。
47. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之硫酸鹽，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案12-C；及 b.      特徵在於以下之TGA/DSC：在126.5℃、154.7℃及186.4℃下之吸熱。
48. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之硫酸鹽，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案12-E；及 b.      特徵在於以下之TGA/DSC：在約119.0℃及約169.6℃下之吸熱。
49. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之酒石酸鹽，其特徵在於以下中之一或多者：包含XRPD圖案13-A、XRPD圖案13-B及XRPD圖案13-C之XRPD圖案。
50. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之酒石酸鹽，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案13-A；及 b.      特徵在於以下之TGA/DSC：在約150.1℃下之單一吸熱。
51. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之酒石酸鹽，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案13-B；及 b.      特徵在於以下之TGA/DSC：在約99.3℃、127.6℃及169.3℃下之吸熱。
52. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之酒石酸鹽，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案13-C；及 b.      特徵在於以下之TGA/DSC：在約77.3℃及132.4℃下之吸熱。
53. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之磷酸鹽，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案14-A；及 b.      特徵在於以下之TGA/DSC：約113.3℃之吸熱及約1.1 wt. %之相關質量損失，及在約198.4及237.5℃下之具有約1.6 wt. %之組合質量損失的兩次吸熱。
54. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之琥珀酸鹽，其特徵在於以下中之一或多者： a.        XRPD圖案15-A；及 b.      特徵在於以下之TGA/DSC：在約126.8℃及約150.9℃下之吸熱。
55. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之脲鹽，其特徵在於XRPD圖案16-A。
56. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之槲皮素二水合物鹽，其特徵在於XRPD圖案17-A。
57. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之苯磺酸鹽，其特徵在於XRPD圖案18-A或XRPD圖案18-B。
58. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之氫溴酸鹽，其特徵在於XRPD圖案19-A、XRPD圖案19-B或XRPD圖案19-C。
59. 一種(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之硝酸鹽，其特徵在於XRPD圖案20-A。

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