JP2023527412A - プラルセチニブの固体形態 - Google Patents
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Abstract
化合物（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドは、種々の結晶性固体形態で、かつ各々が１つ以上の固体形態を有する種々の塩形態で、遊離塩基として調製することができる。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／０３２，１２１号、及び２０２０年７月２日に出願された米国仮特許出願第６３／０４７，３５３号の利益及び優先権を主張し、これらの各々の開示は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／０３２，１２１号、及び２０２０年７月２日に出願された米国仮特許出願第６３／０４７，３５３号の利益及び優先権を主張し、これらの各々の開示は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、薬学的組成物の調製、及びトランスフェクション中に再編成された（ＲＥＴ）受容体チロシンキナーゼの選択的阻害に有用なプラルセチニブの特定の固体形態及び塩に関する。
特異的に適合された阻害剤を用いて発がん性ドライバーキナーゼを標的化することは、様々な悪性血液疾患及び固形腫瘍の管理を変革した。トランスフェクション中に再配列された（ＲＥＴ）受容体チロシンキナーゼは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）及び乳頭様甲状腺癌（ＰＴＣ）を含む複数のがんにおいて活性化される発がん性ドライバーである。発がん性ＲＥＴ変異は、腫瘍形成を駆動するリガンド非依存的な構成的ＲＥＴキナーゼ活性化を促進する（例えば、ＲＥＴ融合は、ＰＴＣの１０％～２０％、ＮＳＣＬＣの１％～２％、及び複数の他のがんサブタイプに見られる）。
プラルセチニブは、最も一般的なＲＥＴ融合及び特定のＲＥＴ活性化変異を含む発がん性ＲＥＴ変異の非常に強力で選択的な標的化を通じて、これらの制限を克服するように設計された非常に強力で選択的なＲＥＴ阻害剤である。プラルセチニブはまた、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドと称することができ、以下の化学構造：
を有する化合物である。
初期の臨床試験では、プラルセチニブはＲＥＴシグナル伝達を減弱させ、ＲＥＴ改変されたＮＳＣＬＣ及びＭＴＣを有する患者において、顕著なオフターゲット毒性なしで永続性のある臨床応答をもたらし、ＲＥＴ駆動の悪性腫瘍における非常に選択的なＲＥＴ標的化のための初期の原理の証明を確立した。
化学化合物は、多くの場合、非晶質及び多形結晶固体形態を含む、１つ以上の異なる塩及び／または固体形態を形成することができる。活性薬学的成分（ＡＰＩ）の塩及び固体形態は、異なる特性を有することができる。種々の疾患の治療のための薬学的に許容される剤形の開発に好適なＡＰＩ化合物（例えば、ＡＰＩの結晶性塩形態）の適切な塩及び／または固体形態の発見及び選択の必要性が存在する。
プラルセチニブは、多くのＲＥＴ阻害剤化合物のうちの１つとして、特許公開第ＷＯ２０１７／０７９１４０号に開示されている。ＮＣＴ０３０３７３８５に基づく臨床試験は、「Ｐｈａｓｅ １／２ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｇｈｌｙ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＲＥＴ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｐｒａｌｓｅｔｉｎｉｂ（ＢＬＵ－６６７），ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＡＲＲＯＷ）．」と題されている。しかしながら、治療用化合物は、異なる特性を有する様々な固体形態で存在することが多い。経口剤形を含む治療組成物の調製に有用なプラルセチニブの固体形態を特定する必要性が依然として存在する。
第１の実施形態において、本発明は、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（本明細書において、化合物（Ｉ））の固体形態、及び遊離塩基固体形態の多形体の選択的産生のための方法に関する。
各固体形態の化合物（Ｉ）の存在は、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ及びＸＲＰＤを含む１つ以上の技術によって同定することができる。
図１Ａは、同定及び特徴付けられた化合物（Ｉ）の遊離塩基の３つの結晶性固体形態を示す概略図である：固体形態Ａと名付けられた無水固体形態、固体形態Ｃと名付けられた水和物固体形態、及び固体形態Ｂと名付けられた固体形態Ｃの脱水固体形態。固体形態Ｃは、５０℃で乾燥させると、脱水物である固体形態Ｂに変換される。
いくつかの実施形態において、遊離塩基固体形態は、プラルセチニブの遊離塩基の第１の無水固体形態であり得る。固体形態Ａと名付けられた第１のプラルセチニブ遊離塩基固体形態は、以下の特徴のうちの１つ以上によって識別することができる：（ａ）特徴的な回折ピークをおよそ（±０．２度）５．０、９．７、１２．７、１３．６、及び１６．１の２シータ角に含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、（ｂ）約２０５℃（±０．２度）で観察される吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及び／または（ｃ）相対湿度２～９５％の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）による約１０％の可逆的質量変化。
プラルセチニブの固体形態Ａは、プラルセチニブの遊離塩基の結晶性無水固体形態であり得る。化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ａは、１７．８、９．１、７．０、６．５、及び５．５のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する、およそ（±０．２）：５．０、９．７、１２．７、１３．６、及び１６．１の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示し得る。化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ａは、１３．０、４．６、４．５、及び３．８のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する６．８、１９．２、１９．５、２３．１の角度（２シータ±０．２）における更なる回折を有するＸＲＰＤによって更に特徴付けることができる。図３Ａ、図２０Ｂ及び図２２Ａは、プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ａの試料から得られたＸＲＰＤパターンである。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態は、表１Ａの、同じまたは実質的に同じ角度（２シータ±０．２）及び対応するｄ間隔（オングストローム±０．２）にピークを含むＸＲＰＤパターンＡである。
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ａは、約２０５℃（±０．２度）にて観察される吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及び／または相対湿度２～９５％の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）による約１０％の可逆的質量変化によって特徴付けられる。図３Ｂは、ＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムであり、図２０Ａは、プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ａの試料から得られたＤＶＳ等温プロットである。プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ａは、約２０５℃（±０．２度）にて観察される吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けることができる。プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ａは、相対湿度２～９５％でのＤＶＳによって約１０％の可逆的質量変化を有する。化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ａは、（ａ）アルコール、アセトン、またはＡＣＮ中でのスラリー化、（ｂ）ＩＰＡ及び１－プロパノール中での蒸発結晶化及び冷却結晶化、ならびに（ｃ）アセトン：水中での再結晶化、からなる群から選択されるステップを含むプロセスによって得られる固体形態であり得る。プラルセチニブの固体形態Ａは、固体形態Ｂのプラルセチニブ遊離塩基の試料を、好適な条件下で少なくとも約１９０℃まで加熱して固体形態Ａ（例えば、ＩＰＡなどのアルコール中のスラリー）を形成することによって、または固体形態Ｃのプラルセチニブ遊離塩基の試料を、好適な条件下で少なくとも約１９０℃まで加熱して、固体形態Ａ（例えば、アルコール、アセトン、もしくはＡＣＮ中のスラリー）を形成することによっても得ることができる。
いくつかの実施形態において、遊離塩基固体形態は、プラルセチニブの遊離塩基の第２の無水固体形態であり得る。固体形態Ｂと名付けられた第２のプラルセチニブ遊離塩基固体形態は、（ａ）特徴的な回折ピークをおよそ（±０．２度）５．９、８．８、１１．６、１４．７、及び１９．５の２シータ角に含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び／または（ｂ）約１４９℃（±０．２度）でのオンセット、それに続く１６２℃（±０．２度）でオンセットを有する発熱、及び約２０５℃（±０．２度）での融解オンセットを含むＤＳＣサーモグラム、のうちの１つ以上の特徴によって識別することができる。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｂは、１５．０、１０．０、７．６、６．０、及び４．６のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応するおよそ（±０．２）：５．９、８．８、１１．６、１４．７、及び１９．５の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｂは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって更に特徴付けることができ、５．２、５．０、及び４．０のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれに対応する１７．０，１７．６、及び２２．２の角度（２シータ±０．２）に追加の回折を有する。図４Ａ、図２２Ｂ、及び図２３Ｂは、プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ｂの試料から得られたＸＲＰＤパターンである。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態は、表２Ａの、同じまたは実質的に同じ角度（２シータ±０．２）及び対応するｄ間隔（Ａ±０．２）にピークを含むＸＲＰＤパターンＢである。
プラルセチニブの遊離塩基の結晶性無水固体形態Ｂは、約１４９℃（±０．２度）でオンセットを有する吸熱、それに続く１６２℃（±０．２度）でオンセットを有する発熱、及び約２０５℃（±０．２度）での融解オンセット、を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けることができる。化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｂは、固体形態Ｃ中のプラルセチニブ遊離塩基の試料を約１５０℃まで加熱するステップを含むプロセスによって得られる固体形態であり得る。図４Ｂは、図４ＡのＸＲＰＤパターンを得るために使用される、固体形態Ｃにおけるプラルセチニブ遊離塩基の試料のＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムである。図２３Ａは、プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ｂの試料から得られたＤＶＳ等温プロットである。
いくつかの実施形態において、遊離塩基固体形態は、プラルセチニブの遊離塩基の水和固体形態であり得る。固体形態Ｃと名付けられた水和プラルセチニブ遊離塩基固体形態は、以下の１つ以上の特徴によって識別することができる：（ａ）特徴的な回折ピークを、およそ（±０．２度）５．８、８．７、１１．０、１３．６、及び２０．２の２シータ角に含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、（ｂ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムが、１２２°（±０．２度）、１２７°（±０．２度）、及び２０６°（±０．２度）で起こるオンセットを有する、及び／または（ｃ）約３重量％の観測された質量損失を有するＴＧＡ。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｃは、１５．２、１０．２、８．１、６．５、及び４．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する、およそ（±０．２）：５．８、８．７、１１．０、１３．６、及び２０．２の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示すことができる。化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｃは、７．６、６．１、４．０、及び３．８のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する、１１．６、１４．５、２２．２、及び２３．２の角度（２シータ±０．２）での追加の回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって更に特徴付けることができる。化合物（Ｉ）の固体形態Ｃは、図５Ａに示すＸＲＰＤパターンを有し得る。図５Ａ、図２１Ｂ、及び図２２Ｃは、プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ｃの試料から得られたＸＲＰＤパターンである。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態は、表３Ａに示されるように、同じまたは実質的に同じ角度（２シータ±０．２）及び対応するｄ間隔（Ａ±０．２）にＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤパターンＣである。
プラルセチニブの固体形態は、ＤＳＣ、及び／またはＴＧＡ分析によって決定されるある特定の特徴を有する、固体形態Ｃとして記載されるプラルセチニブの遊離塩基の結晶性水和固体形態であり得る。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）遊離塩基の固体形態Ｃは、１２２°、１２７°、及び２０６°で生じるオンセットを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる（例えば、図５Ｂ）。化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態ＣのＴＧＡは、関連する約３重量％の観察された質量損失を有し得る（例えば、図５Ｂ）。プラルセチニブの遊離塩基の結晶性水和固体形態は、約１２２（±０．２度）、１２７（±０．２度）、及び２０６℃（±０．２度）で観察される複数の吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けることができる。図５Ｂは、プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ｃの試料から得られたＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムである。図２１Ａは、プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ｃの試料から得られるＤＶＳ等温線である。プラルセチニブの遊離塩基の結晶性無水固体形態は、相対湿度２～９５％のＤＶＳによる約１．４％の可逆的質量変化を有する。プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ｃは、無水固体形態のプラルセチニブ遊離塩基の試料をスラリー化し、次いで再結晶することによって得ることができる（例えば、水及びメタノール中にプラルセチニブ遊離塩基固体形態Ａをスラリー化し、次いでアセトン／ＩＰＡ／メタノール及び水中で再結晶して、プラルセチニブ遊離塩基の水和結晶性固体形態Ｃを得る）。
出願人らは、プラルセチニブの遊離塩基の多数の追加の固体形態を発見した。図１Ｂは、図１Ａに示す化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態に加えて、化合物（Ｉ）の遊離塩基の追加の固体形態及びこれらの固体形態の調製に有用なプロセスを示す概略図である。図２は、プラルセチニブの遊離塩基の固体形態の特徴を要約した表である。
固体形態Ｄ、Ｆ及びＧは、それぞれ、ＸＲＰＤパターンＤ（図６）、パターンＦ（図７Ａ）、及びパターンＧ（図８Ａ）によって特徴付けられ、１：１のメタノール：クロロホルムスラリー化プロセスを使用して得られ得る。固体形態Ｄにおけるプラルセチニブ遊離塩基は、真空中で乾燥及び５０℃まで加熱することにより、固体形態Ｆ（固体形態Ｄの脱溶媒和物１）、または固体形態Ｇ（固体形態Ｄの脱溶媒和物２）に変換することができる。これらの固体形態は、その後、（例えば、１４０℃まで加熱することにより）無水固体形態Ｂに更に変換することができる。
固体形態Ｉ、Ｏ及びＮは、それぞれＸＲＰＤパターンＩ（図１０Ａ）、パターンＯ（図１６）、及びパターンＮ（図１５）によって特徴付けることができ、ＴＨＦプロセスを使用して得られる。固体形態Ｉにおけるプラルセチニブ遊離塩基は、ＸＲＰＤパターンＩによって特徴付けることができ、ＴＨＦ／ヘプタンでのプラルセチニブ遊離塩基の貧溶媒再結晶化、ならびにＴＨＦ中の徐冷冷却（固体形態Ｏとの混合物を産生する）により得ることができる。固体形態Ｏは、ＸＲＰＤパターンＯによって特徴付けることができ、ＴＨＦ中での徐冷冷却により固体形態Ｉとの混合物として得ることができる。固体形態Ｎは、ＸＲＰＤパターンＮによって特徴付けることができ、ＴＨＦ中の高速冷却によって得ることができる。
固体形態Ｊ、Ｋ、及びＭは、それぞれ、ＸＲＰＤパターンＪ（図１１）、パターンＫ（図１２Ａ）、及びパターンＭ（図１４Ａ）によって特徴付けることができ、種々の貧溶媒プロセスを使用して得られる。固体形態Ｊにおけるプラルセチニブ遊離塩基は、ＸＲＰＤパターンＪによって特徴付けることができ、ＴＨＦ／シクロヘキサン中の貧溶媒再結晶化から得ることができる。固体形態Ｋは、ＸＲＰＤパターンＫによって特徴付けることができ、ＤＭＳＯ／水中の貧溶媒再結晶化から得ることができる。固体形態Ｍは、ＸＲＰＤパターンＭによって特徴付けることができ、ＤＭＳＯ：水中の貧溶媒結晶化から得られた固体形態Ｋ試料を更に乾燥させることによって得ることができる。
固体形態Ｌ及びＰは、それぞれＸＲＰＤパターンＬ（図１３Ａ）及びパターンＰ（図１７）によって特徴付けられ、種々の貧溶媒プロセスを使用して得た。固体形態Ｌのプラルセチニブ遊離塩基は、ＸＲＰＤパターンＬによって特徴付けることができ、メタノール／水中の貧溶媒再結晶化から得ることができる。固体形態Ｐは、ＸＲＰＤパターンＰによって特徴付けることができ、メタノール中の０℃までの高速冷却と、それに続く－２０℃までの停滞冷却から得ることができる。
固体形態Ｑは、ＸＲＰＤパターンＱ（図１８Ａ）によって特徴付けることができ、１．４－ジオキサン中での冷却から得ることができる。
プラルセチニブの遊離塩基は、ＸＲＰＤパターンＨによって特徴付けられる固体形態Ｈを形成することもできる（図９Ａ）。
固体形態Ｅは、ＭｔＢＥ中での固体形態Ｂ（無水）のスラリー化から得ることができる。
図１９ＡのＸＲＰＤパターンを与える組成物を含む、プラルセチニブの遊離塩基の非晶質形態も提供される。
第２の実施形態において、本発明はまた、無水または水性の形態での化合物（Ｉ）の塩形態、ならびに化合物（Ｉ）のこれらの塩の塩形態の種々の多形固体形態に関する。化合物（Ｉ）の塩は、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）（例えば、図４４に示されるＸＲＰＤパターン１８－Ａまたは１８－Ｂによって特徴付けられる固体形態で）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）（例えば、図４３Ａの２－Ｂ、図４３Ｃの２－Ａまたは２－Ｂ、図４３Ｅの２－Ｃ、または図４３Ｄの２－ＤのＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるＭＳＡプラルセチニブ塩組成物の固体形態で）、臭化水素酸（ＨＢｒ）（例えば、図４５Ａに示されるＸＲＰＤパターン１９－Ａ、図４５Ａに示されるパターン１９－Ａもしくは１９－Ｂもしくは１９－Ｃまたは図４５Ｄに示されるパターン１９－Ｃによって特徴付けられる固体形態で）、または硝酸（ＨＮＯ３）（例えば、図４６Ａに示されるＸＰＲＤパターン２０－Ａによって特徴付けられる固体形態で）からなる群から選択される対イオンを使用して形成される特定の塩形態を含む。図３－Ａは、プラルセチニブのクエン酸塩の固体形態３－Ａから得られるＸＲＰＤパターンを提供する。図４０Ａ及び図４０Ｂは、プラルセチニブのフマル酸塩の複数の固体形態から得られたＸＲＰＤパターン（すなわち、図４０Ａの固体形態４－Ａ及び４－Ｃの試料からのＸＲＰＤパターン、ならびにプラルセチニブのフマル酸塩の固体形態４－Ｂ及び４－Ｄの試料から得られたＸＲＰＤパターン）を提供する。図４１は、本明細書において固体形態６－Ａと名付けられた固体形態のプラルセチニブのサッカリン塩の試料から得られるＸＲＰＤパターンである。図４２は、プラルセチニブのゲンチジン酸塩の固体形態７－Ａから得られるＸＲＰＤパターンである。図３２は、プラルセチニブのマレイン酸塩の固体形態８－Ａから得られるＸＲＰＤパターンである。図３３Ａは、プラルセチニブのシュウ酸塩の固体形態９－Ａから得られるＸＲＰＤパターンである。図３４Ａは、プラルセチニブのサリチル酸塩の固体形態１０－Ａから得られるＸＲＰＤパターンである。図２９Ａ及び図３０は、プラルセチニブのグルタル酸塩の（それぞれ）固体形態１１－Ａ及び１１－Ｂから得られるＸＲＰＤパターンである。図３５Ａ及び図３５Ｇは、プラルセチニブの硫酸塩の（それぞれ）固体形態１２－Ａ及び１２－Ｇから得られるＸＲＰＤパターンである。図３６Ａは、プラルセチニブの酒石酸塩の固体形態１３－Ａから得られるＸＲＰＤパターンである。図３６Ｅは、プラルセチニブの酒石酸塩の固体形態１３－Ａ、１３－Ｂ、及び１３－Ｃから得られるＸＲＰＤパターンを示す。図２８Ａは、プラルセチニブのリン酸塩の固体形態１４－Ａから得られるＸＲＰＤパターンである。図３１Ａは、プラルセチニブのコハク酸塩の固体形態１５－Ａから得られるＸＲＰＤパターンである。図３７Ａは、プラルセチニブの尿素塩の固体形態１６－Ａから得られるＸＲＰＤパターンである。図４７は、プラルセチニブのケルセチン二水和物（ＱＤ）塩の固体形態１７－Ａから得られるＸＲＰＤパターンである。
いくつかの実施形態において、プラルセチニブの塩酸塩は、固体形態５－Ａ、固体形態５－Ｂ、及び／または固体形態５－Ｃを含むＨＣｌ塩から選択される結晶性固体形態であり得る（例えば、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－Ｂを乾燥させることによって得られる）。プラルセチニブ塩酸（ＨＣｌ）塩は、図２７ＡのＸＲＰＤパターン５－Ａ、図２７ＣのＸＲＰＤパターン５－Ｂ、及び図２７ＥのＸＲＰＤパターン５－Ｃによって特徴付けられる固体形態として調製することができる。
例えば、固体形態５－Ａと名付けられたプラルセチニブＨＣｌ塩固体形態は、特徴的な回折ピークをおよそ（±０．２度）５．０°、６．１°、９．１°、９．９°、及び１４．７°の２シータ角に含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって同定することができる。化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－Ａは、１７．６、１４．５、９．７、９．０、６．０のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する、およそ（±０．２）：５．０°、６．１°、９．１°、９．９°、１４．７°の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示し得る。化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－Ａは、６．４、５．８、５．２、４．９、４．５、４．４、４．３、４．１、３．７、３．５、及び３．４のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する１３．８、１５．３、１７．２、１８．１、１９．６、２０．３、２０．７、２１．８、２４．２、２５．６、及び２６．３の角度（２シータ±０．２）の追加の回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって更に特徴付けることができる。
化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－Ａは、図２７Ａに示すＸＲＰＤパターンを有することができる。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の塩酸塩の固体形態は、表１７Ａの同じまたは実質的に同じ角度（２シータ±０．２）及び対応するｄ間隔（Ａ±０．２）にピークを有するＸＲＰＤパターン５－Ａである。
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－ＡのＤＳＣは、７０．９℃のオンセット温度を有する非常に広い吸熱及び２４０．５℃の鋭い吸熱によって特徴付けられる。
例えば、固体形態５－Ｂと名付けられたプラルセチニブＨＣｌ塩固体形態は、特徴的な回折ピークをおよそ（±０．２度）６．１、８．９、９．５、１５．０、及び１６．６の２シータ角に含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって同定することができる。化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－Ｂは、１４．５、９．９、９．３、５．９、及び５．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する、およそ（±０．２）：６．１、８．９、９．５、１５．０、及び１６．６の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示すことができる。化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－Ｂは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって更に特徴付けることができ、５．２、５．０、４．８、４．５、３．５、及び３．３のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する、１７．２、１７．９、１８．４、１９．８、２５．８、及び２８．３の角度（２シータ±０．２）の追加の回折を有する。
化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－Ｂは、図２７Ｃに示すＸＲＰＤパターンを有することができる。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の塩酸塩の固体形態は、表１８Ａの同じまたは実質的に同じ角度（２シータ±０．２）及び対応するｄ間隔（Ａ±０．２）にピークを有するＸＲＰＤパターン５－Ｂである。
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－ＢのＴＧＡ／ＤＳＣは、約８９℃（例えば、８８．７℃）のオンセットを有する広い吸熱、及び約２４４℃（例えば、２４４．２℃）の溶融オンセットと関連する約３重量％（例えば、３．４重量％）の最初の質量損失によって特徴付けられる。
例えば、固体形態５－Ｃと名付けられたプラルセチニブＨＣｌ塩固体形態は、特徴的な回折ピークをおよそ（±０．２度）６．４°、８．５°、８．９°、９．６°、及び１７．３°の２シータ角に含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって識別することができる。化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－Ｃは、１３．９、１０．４、９．９、９．２、５．１のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応するおよそ（±０．２）：６．４°、８．５°、８．９°、９．６°、１７．３°の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示すことができる。化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－Ｃは、７．７、５．３、４．６のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する、１１．５、１６．７、及び１９．２の角度（２シータ±０．２）での更なる回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって更に特徴付けることができる。
化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－Ｃは、図２７Ｅに示すＸＲＰＤパターンを有することができる。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の塩酸塩の固体形態は、表１８Ｃの同じまたは実質的に同じ角度（２シータ±０．２）及び対応するｄ間隔（Ａ±０．２）にピークを有するＸＲＰＤパターン５－Ｃである。
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－ＣのＴＧＡは、３．４重量％の最初の質量損失及び２重量％の第２の質量損失事象によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の固体形態５－ＣのＤＳＣは、８６．８℃、２２４．１℃、及び２４１．７℃のオンセットによって特徴付けられる。
プラルセチニブ、すなわち以下に示す（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドとも称される生体活性化合物（Ｉ）は、遊離塩基の固体形態として、または様々な塩形態で調製することができる。
プラルセチニブは、ＣＡＳ番号：２０９７１３２－９４－８、シス－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］エチル｝－１－メトキシ－４－｛４－メチル－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］ピリミジン－２－イル｝シクロヘキサン１－カルボキサミド、すなわちＢＬＵ－６６７を含み、その遊離塩基または塩形態を含むことができる。プラルセチニブのヒト臨床試験には、切除不能または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または髄性甲状腺癌（ＭＴＣ）（例えば、ＮＣＴ０４２０４９２８）と診断された患者、ＲＥＴ融合陽性、転移性非小細胞肺癌（例えば、ＮＣＴ０４２２２９７２）と診断された患者、及び髄性甲状腺癌、ＲＥＴ変異ＮＳＣＬＣ及び他のＲＥＴ変異固形腫瘍（例えば、ＮＣＴ０３０３７３８５）と診断された患者にプラルセチニブを投与することが含まれる。
単独で使用される場合、「固体形態Ａ」という用語は、プラルセチニブの結晶多形固体形態Ａを指す。「固体形態Ａ」、「形態Ａ」、「プラルセチニブの形態Ａ」、「（（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの形態Ａ」、または「化合物（Ｉ）の形態Ａ」という用語は、互換的に使用される。形態Ａは、例えば、ＸＲＰＤ単独、またはＤＳＣ、ＤＶＳ、及びＴＧＡのうちのいずれか１つ以上と組み合わせたＸＲＰＤによって特徴付けられ得る。形態Ａは無水物である。
単独で使用される場合、「固体形態Ｂ」という用語は、プラルセチニブの結晶多形固体形態Ｂを指す。「固体形態Ｂ」、「形態Ｂ」、「プラルセチニブの形態Ｂ」、「（（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの形態Ｂ」、または「化合物（Ｉ）の形態Ｂ」という用語は、互換的に使用される。形態Ｂは、例えば、ＸＲＰＤ単独、またはＤＳＣ、ＤＶＳ、及びＴＧＡのうちのいずれか１つ以上と組み合わせたＸＲＰＤによって特徴付けられ得る。形態Ｂは脱水物である。
単独で使用される場合、「固体形態Ｃ」という用語は、プラルセチニブの結晶多形固体形態Ｃを指す。「固体形態Ｃ」、「形態Ｃ」、「プラルセチニブの形態Ｃ」、「（（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの形態Ｃ」、または「化合物（Ｉ）の形態Ｃ」という用語は、互換的に使用される。形態Ｃは、例えば、ＸＲＰＤ単独、またはＤＳＣ、ＤＶＳ、及びＴＧＡのうちのいずれか１つ以上と組み合わせたＸＲＰＤによって特徴付けられ得る。形態Ｃは水和物である。
本明細書で使用される場合、「結晶性」は、個々の分子が非常に均質な規則的な固定された化学構成を有する結晶構造を有する固体を指す。
本明細書で使用される「無水」とは、結晶形態が結晶格子内に実質的に水を含まない、例えば、カール・フィッシャー（ＫＦ）によって決定される１重量％未満、または別の定量分析によって決定される１重量％未満であることを意味する。
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、化合物（Ｉ）及び結晶構造内に組み込まれた化学量論量または非化学量論量のいずれかの水を含有する結晶性固体形態を指す。「脱水物」は、結晶構造内に組み込まれた化学量論的または非化学量論的な量の水が取り除かれた、化合物（Ｉ）を含有する結晶固体形態を指す。存在する水の量を決定するための当業者に既知の技術として、例えば、ＴＧＡ及びＫＦが挙げられる。
固体の固体状態順序は、当該技術分野で既知の標準的な技法、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、または動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって決定され得る。非晶質固体は、例えば、偏光顕微鏡法を使用して複屈折によって、結晶性固体と区別することもできる。非晶質固体は、分子の無秩序な配置からなり、区別可能な結晶格子を有しない。
相対強度は、目的のピークのピーク強度対最大のピークのピーク強度の比率として計算される。ある特定の実施形態において、ピークの相対強度は、試料の好ましい配向に起因して変化し得る。完全にランダムな標本から期待されるものと比較して、一部はより強度が高く、その他はより強度が低いように、標本中の好ましい配向は、種々の反射の強度に影響を与える。一般に、多くの結晶性粒子の形態は、標本ホルダー内である程度好ましい配向を示す標本を与える傾向がある。これは、サイズの縮小がより細かい針または小板を生じる場合、針状または板状の結晶に特に顕著である。
いくつかの実施形態において、形態Ａは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％純粋である。形態Ａの純度は、化合物（Ｉ）を含む組成物中の化合物（Ｉ）の形態Ａの重量を、組成物中の化合物（Ｉ）の総重量で割ることによって決定される。
いくつかの実施形態において、形態Ｂは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％純粋である。形態Ｂの純度は、化合物（Ｉ）を含む組成物中の化合物（Ｉ）の形態Ｂの重量を組成物中の化合物（Ｉ）の総重量で割ることによって決定される。
いくつかの実施形態において、形態Ｃは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％純粋である。形態Ｃの純度は、化合物（Ｉ）を含む組成物中の化合物（Ｉ）の形態Ｃの重量を、組成物中の化合物（Ｉ）の総重量で割ることによって決定される。
いくつかの実施形態において、形態５－Ａは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％純粋である。形態５－Ａの純度は、化合物（Ｉ）を含む組成物中の化合物（Ｉ）の形態５－Ａの重量を、組成物中の化合物（Ｉ）の総重量で割ることによって決定される。
いくつかの実施形態において、形態５－Ｂは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％純粋である。形態５－Ｂの純度は、化合物（Ｉ）を含む組成物中の化合物（Ｉ）の形態５－Ｂの重量を、組成物中の化合物（Ｉ）の総重量で割ることによって決定される。
いくつかの実施形態において、形態５－ＣＩは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％純粋である。形態５－Ｃの純度は、化合物（Ｉ）を含む組成物中の化合物（Ｉ）の形態５－Ｃの重量を、組成物中の化合物（Ｉ）の総重量で割ることによって決定される。
本出願に開示される結晶形態、例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態５－Ａ、形態５－Ｂ、及び形態５－Ｃは、多数の利点を有する。特に、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態５－Ａ、形態５－Ｂ、及び形態５－Ｃの利点は、単離の容易さ、プロセスの再現性、大規模製造プロセスへの適合性などを含む。
プラルセチニブ遊離塩基固体形態
化合物（Ｉ）の遊離塩基形態は、非晶質固体形態、もしくは異なる固体形態、または固体形態の混合物として存在することができ、これらは更に、１当量以上の水（例えば、無水または水和物形態）を含むことができる。本明細書に提供されるように、化合物（Ｉ）の結晶性固体形態（複数可）は、化合物（Ｉ）の以前の開示において特徴付けられていない別個のＸＲＰＤピークによって特定することができる。化合物（Ｉ）の遊離塩基のある特定の結晶性固体形態、ならびにこれらの固体形態物質を調製及び使用するための関連する方法が本明細書に提供される。
化合物（Ｉ）の遊離塩基形態は、非晶質固体形態、もしくは異なる固体形態、または固体形態の混合物として存在することができ、これらは更に、１当量以上の水（例えば、無水または水和物形態）を含むことができる。本明細書に提供されるように、化合物（Ｉ）の結晶性固体形態（複数可）は、化合物（Ｉ）の以前の開示において特徴付けられていない別個のＸＲＰＤピークによって特定することができる。化合物（Ｉ）の遊離塩基のある特定の結晶性固体形態、ならびにこれらの固体形態物質を調製及び使用するための関連する方法が本明細書に提供される。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の第１の固体形態は、特徴的な回折ピークをおよそ（±０．２度）５．０°、９．７°、１２．７°、１３．６°、及び１６．１°の２シータ角に含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特定することができる。固体形態Ａは無水固体であり、種々の方法によって産生することができる。例えば、アルコール、アセトン、及びＡＣＮ中でスラリー化した後、固体形態Ａが観察された。固体形態Ａは、複数の溶媒中で蒸発結晶化し、ＩＰＡ及び１－プロパノール中で冷却結晶化することによって調製した。固体形態Ａは、アセトン：水中で再結晶することによっても産生することができる。化合物（Ｉ）の固体形態Ａにおけるプラルセチニブ遊離塩基の作製方法が、実施例に提供される。
図３Ａは、プラルセチニブの遊離塩基固体形態Ａから得られるＸＲＰＤパターンであり、表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、及び表１Ｄは、プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ａの試料から得られるＸＰＲＤ（２シータ）ピークの各リストである。
化合物（Ｉ）の固体形態Ａは、図３Ｂに示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロットによって特徴付けられた。プラルセチニブ遊離塩基の固体形態Ａ（本明細書において、「固体形態Ａ」）が、スクリーニングを通して結晶性であることを見出し、試料は、約２０５℃の融解オンセットを示した。固体形態Ａは、アルコール、アセトン、及びアセトニトリル中でスラリー化したときに観察された。固体形態Ａを、複数の溶媒中で蒸発結晶化し、イソプロパノール及び１－プロパノール中で冷却結晶化することによって調製した。固体形態Ａはまた、（例えば、実施例に記載されるように）アセトン：水中での再結晶化によって産生することができる。固体形態Ａは、Ｘ線粉末回折によると湿度曝露（７５％相対湿度及び４０℃で１週間、及び動的水蒸気吸着による９５％相対湿度までの循環）時に安定していたが、動的水蒸気吸着測定により試料が吸湿性であることが示され、２５℃で相対湿度２～９５％で水の質量が１０％増加した。しかしながら、相対湿度１５～７５％での水取込みは約２％であった。
加えて、プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ａの試料に対して動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）実験を行った。この固体形態Ａ試料を、以前の再結晶から回収された固体と共にＩＰＡスラリーによって調製した。相対湿度２～９５％で観察された総質量変化は、１０．２重量％であり、試料が吸湿性であることを示した。質量変化の大部分は高湿度で生じた（質量変化の７０％が相対湿度８０％を超えて生じ、質量変化の８０％が相対湿度７０％を超えて生じた）。質量変化は可逆的であった。ＤＶＳ等温線を図２０Ａに示す。ＤＶＳ測定前後の試料のＸＲＰＤは、パターンＡであった（図２０Ｂ）。
固体形態Ｂと名付けられた第２のプラルセチニブ遊離塩基固体形態は、特徴的な回折ピークを約（±０．２度）５．９°、８．８°、１１．６°、１４．７°、及び１９．５°の２シータ角に含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって同定することができる。図４Ａは、プラルセチニブの遊離塩基固体形態Ｂから得られるＸＲＰＤパターンであり、表２Ａ、表２Ｂ、及び表２Ｃはそれぞれ、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｂから得られるＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
化合物（Ｉ）の固体形態Ｂは、固体形態Ｂの試料を１５０℃まで加熱することによって得ることができ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ、図４Ｂに示すプロットが得られた。
パターンＢのＤＶＳ等温線を図２３Ａに示す。試料は、相対湿度２％～９５％の１．４重量％の総質量変化を示した。（スラリー試料から濾過した）パターンＣを５０℃で真空下に置くことによって、単純乾燥実験を行った。ＸＲＤによって結果として得られた固体はパターンＢであった。ＸＲＰＤパターンＢ（パターンＣの脱水物）によって特徴付けられるプラルセチニブ遊離塩基の試料は、高湿度曝露中に水和物ＸＲＰＤパターンＣに戻ることが観察されなかった。
形態Ｃと名付けられた第３のプラルセチニブ遊離塩基固体形態は、特徴的な回折ピークをおよそ（±０．２度）５．８°、８．７°、１１．０°、１３．６°、及び２０．２°の２シータ角に含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって同定することができる。図５Ａは、化合物（Ｉ）の遊離塩基の遊離塩基固体形態Ｃから得られるＸＲＰＤパターンであり、表３Ａ、表３Ｂ、表３Ｃ及び表３Ｄはそれぞれ、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｃから得られるＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
固体形態Ｃは、この固体形態を複数の溶媒中でスラリー化したときに残った水和物固体形態である。固体形態Ｃもまた、種々の水含有溶媒系（アセトン：水、ＭｅＯＨ：水、ＩＰＡ：水、ＤＭＡｃ：水、ＴＨＦ：水）中で再結晶した。化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｃは、図５Ｂに示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロットによって特徴付けられた。ＤＳＣサーモグラムのオンセットは、１２２°、１２７°、及び２０６°で起こる。ＴＧＡは、３．０９重量％の質量損失を示す。
固体形態Ｃにおけるプラルセチニブ遊離塩基の試料のＤＶＳを行った。観察された総質量変化は１．４重量％であった。ＤＶＳ等温線を図２１Ａに示す。ＤＶＳ測定前後の試料のＸＲＰＤは同じであった（図２２Ｃ）。
ＸＲＰＤパターンＡによって特徴付けられる固体形態のプラルセチニブ遊離塩基は、メタノール：水中の競合スラリー実験中にメタノールに対してより高い比率の水及び低温で、ＸＲＰＤパターンＣによって特徴付けられるプラレチニブ遊離塩基材料に変換される。プラルセチニブ遊離塩基の固体形態Ｃも、スクリーニングを通して結晶性であることが見出された。プラルセチニブ遊離塩基の固体形態Ｃを、種々の水含有溶媒系（アセトン：水、メタノール：水、イソプロパノール：水、ジメチルアセトアミド：水、テトラヒドロフラン：水）中で再結晶した。プラルセチニブ遊離塩基の固体形態Ａは、長時間の湿度曝露後に、プラルセチニブ遊離塩基の固体形態Ｃに変換されなかった。
固体形態Ｃのプラルセチニブ遊離塩基材料は、真空下にて５０℃で乾燥しても安定であり、１５０℃まで加熱するとパターンＢ（無水）に変換した。次いで、固体形態Ｂのプラルセチニブ遊離塩は溶融前に固体形態Ａのプラルセチニブ材料に変換した。プラルセチニブ遊離塩基の固体形態Ｃは、湿度試験中のＸ線粉末回折によると安定を維持した（相対湿度７５％、４０℃で１週間、動的水蒸気吸着により相対湿度２％までサイクルダウン）。プラルセチニブ遊離塩基の固体形態Ｃは、動的水蒸気吸着測定中に固体形態Ａのプラルセチニブ遊離塩基ほど吸湿性がなく、わずか１．４４％の水の増加であった。プラルセチブ遊離塩基の固体形態Ｃは、アセトン及びイソプロパノール中の競合スラリー実験中に、プラルセチニブ遊離塩基の固体形態Ａに変換した。パターンＡ及びＣの特性の概要を以下の表３Ｅに提示する。
ＸＲＰＤパターンＡ、Ｂ（少量の余分なピークを有する）、及びＣによって特徴付けられる化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態の試料を、４０℃で１週間、７５％相対湿度に曝露した。１週間後にＸＲＰＤ解析のために固体を収集した。パターンＡ、Ｂ、及びＣのＸＲＰＤは、１週間後に不変のままであった。図２２Ａは、湿度曝露の１週間前（１）及び１週間後（２）の、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態ＡのパターンのＸＲＰＤである。図２２Ｂは、湿度曝露の１週間前（１）及び１週間後（２）の、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態ＢのパターンのＸＲＰＤである。図２２Ｃは、湿度曝露の１週間前（１）及び１週間後（２）の、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態ＣのパターンのＸＲＰＤである。
図１Ｂは、プラルセチニブの遊離塩基の追加の固体形態を要約する概略図である。プラルセチニブ遊離塩基の合計１４の追加の固体形態も調製し、観察し（非晶質形態に加えて、固体形態Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩＪ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＱと称される）、実施例に記載されるように調製した。これらの固体形態の多くは、プラルセチニブ遊離塩基の固体形態Ａ、Ｂ、またはＣに変換することができる。
固体形態Ｄは、湿潤固体として観察され、その後、使用される乾燥レジームに応じて、固体形態Ｂ（例えば、図４ＡのＸＰＲＤパターン、及び／または図４ＢのＴＧＡもしくはＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる）、固体形態Ｆ（例えば、図７ＡのＸＲＰＤパターン、及び／または図７ＢのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムパターンによって特徴付けられる）、または固体形態Ｇ（例えば、図８ＡのＸＲＰＤパターン、及び／または図８ＢのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムパターンによって特徴付けられる）に変換された。固体形態Ｄはまた、大気中で安定な他の固体形態に変換される。図６は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｄから得られるＸＲＰＤパターンであり、表４は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｄから得られるＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
化合物（Ｉ）の固体形態Ｅは、遊離塩基の固体形態Ｂ試料をＭｔＢＥ中でスラリー化するときに観察された。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｆを固体形態Ｄの脱溶媒和物として観察した。図７Ａは、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｆの２つの異なる試料から得られたＸＲＰＤパターンである。図７Ａに示す固体形態ＦのＸＲＰＤパターンは、固体形態Ｄ（図６のＸＲＰＤパターンＤを提供する）の試料を５０℃にて真空下で乾燥させると得られた。固体形態Ｆ材料は直接再結晶しなかった。表５は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｆから得られたＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
固体形態Ｄ（図６のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる）の試料を５０℃で真空乾燥させることによって得られた化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｆは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ、図７Ｂに示すプロットを得た。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｇを、固体形態Ｄの脱溶媒和物として観察した（図６のＸＲＰＤパターンＤによって特徴付けられる）。固体形態Ｇは、大気中で固体形態Ｄの材料を乾燥させることにより得た。固体形態Ｇは直接再結晶しなかった。図８Ａは、２つのＸＲＰＤパターンを示す：（ａ）化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｄの試料を空気乾燥することによって得られた、固体形態Ｇにおける化合物（Ｉ）の遊離塩基である上側のＸＲＰＤパターン、及び（ｂ）固体形態Ｇにおける化合物（Ｉ）の遊離塩基である下側のＸＲＰＤパターン。固体形態Ｇ材料は、直接再結晶化されなかった。表６は、図８Ａの上側のＸＲＰＤパターンを有する化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｇから得られたＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｇ（図８Ａの上側ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる）を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付け、図８Ｂに示すプロットを得た。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｈは、粘着性固体としてクロロホルム中でスラリー化した後に観察された。クロロホルム蒸発から得られた固体を非晶質スラリーに供した後、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｈも観察された。固体形態Ｈによって特徴付けられる組成物は、クロロホルム中の２日間のスラリーを濾過することによって最初に観察された。クロロホルムスラリーの相はやや油性であるが、濾過中に固体が得られる。この方法により得られた固体は粘着性がある。プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ｈも、非晶質スラリー実験中に観察された。図９Ａは、固体形態Ｈの化合物（Ｉ）の遊離塩基から得られたＸＲＰＤパターンを示す。表７は、図９ＡのＸＲＰＤパターンを有する化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｈから得られたＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
クロロホルムのスラリーによって調製された化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｈ（図９ＡのＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる）を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付け、図９Ｂに示すプロットを得た。固体形態Ｈ試料のＤＳＣサーモグラムは、２３５℃の融解開始を示し、これは、ＸＲＰＤパターンＡを提供する無水化合物（Ｉ）遊離塩基材料のものよりも約３０℃高い。残留溶媒は、プロトンＮＭＲによって検出可能なレベルを下回っていた。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｉを、ＴＨＦ／ヘプタン中の貧溶媒再結晶化、及びＴＨＦ中の徐冷冷却（固体形態Ｏとの混合物として）からも観察した。固体形態Ｉは、ＤＳＣ及びプロトンＮＭＲ中の残留ＴＨＦに基づくＴＨＦ溶媒和物である可能性が最も高い。図１０Ａは、固体形態Ｉにおける化合物（Ｉ）の遊離塩基の試料から得られるＸＲＰＤパターンである。表８は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｉから得られるＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｉ（図１０Ａの上側のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる）を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって更に特徴付けて、図１０Ｂに示すプロットを得た。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｊを、ＴＨＦ／シクロヘキサン中の貧溶媒再結晶から観察した。固体形態Ｊは不安定であり、真空下及び大気中の両方において乾燥するとすぐに非晶質に変換された。図１１は、固体形態Ｊにおける化合物（Ｉ）の遊離塩基の試料から得られたＸＲＰＤパターンである。表９は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｊから得られたＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｋを、ＤＭＳＯ／水の貧溶媒再結晶から観察した。固体形態Ｋは、乾燥時に不安定であり、ＸＲＰＤパターンＭによって特徴付けられる材料に変換された。図１２Ａは、固体形態Ｋにおける化合物（Ｉ）の遊離塩基の試料から得られたＸＲＰＤパターンである。表１０は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｋから得られたＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
ＤＭＳＯ／水中の貧溶媒結晶化によって調製した化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｋの試料を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって更に特徴付けて、図１２Ｂに示すプロットを得た。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｌを、ＭｅＯＨ／水の貧溶媒再結晶によって観察した。パターンＬは、乾燥時に安定していた。図１３Ａは、固体形態Ｌの化合物（Ｉ）の遊離塩基の試料から得られたＸＲＰＤパターンである。表１１Ａ、表１１Ｂ、表１１Ｃ及び表１１Ｄは、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｌの試料から得られたＸＰＲＤ（２シータ）ピークの各リストである。
ＤＭＳＯ／水中の貧溶媒結晶化によって調製した化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｌの試料を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって更に特徴付けて、図１３Ｂに示すサーモグラムを得た。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｍは、ＸＲＰＤパターンＢによって特徴付けられる化合物（Ｉ）の遊離塩基組成物と全てのピークを共有したが、ＸＲＰＤにおいていくつかの余分なピークが観察された（例えば、２Θ １３．８４、１６．１１、１９．０９）。ＤＭＳＯ：水中の貧溶媒結晶化から調製したＸＲＰＤパターンＫによって特徴付けられる化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態を乾燥させることによって、固体形態Ｍを調製した。図１４Ａは、固体形態Ｍにおける化合物（Ｉ）の遊離塩基の試料から得られたＸＲＰＤパターンである。表１２は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｍから得られたＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｍの試料を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱、及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けて、図１４Ｂに示すサーモグラムを得た。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｎは、ＴＨＦ中の高速冷却から観察された。解析のために得られた固体は極めて少なかった。固体形態Ｎは、おそらくＴＨＦ溶媒和物である。図１５は、固体形態Ｎの化合物（Ｉ）の遊離塩基の湿潤試料から得られたＸＲＰＤパターンである。表１３は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｎから得られたＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｏを、ＴＨＦ中の徐冷冷却からのＸＲＰＤパターンＩによって特徴付けられる化合物（Ｉ）の遊離塩基の組成物との混合物として得た。固体形態Ｏは、おそらくＴＨＦ溶媒和物である。図１６は、固体形態Ｏにおける化合物（Ｉ）の遊離塩基の湿潤試料から得られたＸＲＰＤパターンである。表１４は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｏから得られたＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｐは、ＭｅＯＨ中の０℃までの高速冷却と、それに続く－２０℃までの停滞冷却から得た。固体形態Ｐは、乾燥時に不安定であり、ＸＲＰＤパターンＰ及びＸＲＰＤパターンＬならびに乾燥時に余分なピークによって特徴付けられる材料の混合物に変換された。図１７は、固体形態Ｐにおける化合物（Ｉ）の遊離塩基の湿潤試料から得られたＸＲＰＤパターンである。表１５は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｐから得られたＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｑを、１，４－ジオキサン中で冷却した後に観察した。固体形態Ｑは乾燥時に結晶性を失い、おそらく１，４－ジオキサン溶媒和物である。図１８Ａは、固体形態Ｑの化合物（Ｉ）の遊離塩基の湿潤試料から得られたＸＲＰＤパターンである。表１６は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｑから得られたＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
１，４－ジオキサン中の冷却結晶化から得られた、化合物（Ｉ）の遊離塩基の固体形態Ｑの試料を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱、及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付け、図１８Ｂに示すサーモグラムを得た。
化合物（Ｉ）の非晶質固体を、クロロホルム溶液からの蒸発によって生成した。固体は、蒸発後、より流動性のある粉末に分解することができる硬質ゲルであった。後に、非晶質固体は、ＸＲＰＤパターンＨによって特徴付けられる微量の化合物（Ｉ）の遊離塩基材料を含有することが決定され、これは、多くの非晶質スラリーでもたらされる固体であった。プロトンＮＭＲにおいてかなりのクロロホルムが観察され、ＴＧＡにおいて低温で観察された質量損失と一致した。図１９Ａは、ＤＣＭ溶液中の蒸発から得られた非晶質固体のＸＲＰＤから得られたＸＲＰＤパターンである。図１９Ｂは、クロロホルム溶液からの蒸発によって得られた化合物（Ｉ）の非晶質固体のＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示す。
プラルセチニブ塩形態
プラルセチニブの種々の塩を、（例えば、実施例３に記載されるように）種々の対イオン及び溶媒を使用して形成した。少なくとも２０種の異なるプラルセチニブ塩の調製及び特徴付けを本明細書に記載する。例えば、図２４及び図２５は、５つのプラルセチニブ塩形態（ＢＳＡ、ＭＳＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、及びＨＮＯ３対イオンを使用して形成される）の特徴を要約した表である。図２６Ａ及び２６Ｂは、１３の塩形態のプラルセチニブ（ピルビン酸、クエン酸、フマル酸、ＨＣｌ、サッカリン、マレイン酸、シュウ酸、サリチル酸、グルタル酸、硫酸、コハク酸、酒石酸、及びリン酸を使用して形成された）の特徴を要約した表である。
プラルセチニブの種々の塩を、（例えば、実施例３に記載されるように）種々の対イオン及び溶媒を使用して形成した。少なくとも２０種の異なるプラルセチニブ塩の調製及び特徴付けを本明細書に記載する。例えば、図２４及び図２５は、５つのプラルセチニブ塩形態（ＢＳＡ、ＭＳＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、及びＨＮＯ３対イオンを使用して形成される）の特徴を要約した表である。図２６Ａ及び２６Ｂは、１３の塩形態のプラルセチニブ（ピルビン酸、クエン酸、フマル酸、ＨＣｌ、サッカリン、マレイン酸、シュウ酸、サリチル酸、グルタル酸、硫酸、コハク酸、酒石酸、及びリン酸を使用して形成された）の特徴を要約した表である。
プラルセチニブ塩の結晶パターンは、実施例において試験した全てではないが多くの対イオンで得られた。フマル酸塩及び硫酸塩は乾燥時に変化した。実施例に記載されるように、特定のクエン酸塩、塩酸塩、及びゲンチジン酸塩は、９５％を超える相対湿度への曝露で潮解した。１．１当量の実験から生成されたピルビン酸塩、サッカリン塩、及び硫酸塩は、９５％を超える相対湿度に曝露された後に形態を変化させた。多くの塩のＸ線粉末回折パターンは、乾燥及び湿度曝露の両方に対して安定であった（例えば、マレイン酸８－Ａ、シュウ酸９－Ａ、グルタル酸１１－Ａ、コハク酸１５－Ａ、及びリン酸１４－Ａ）。低結晶性パターンは、ピルビン酸、硫酸、クエン酸、フマル酸、及びサッカリンを用いたスクリーニングから得られたが、中等度～高結晶性のパターンは、塩酸、マレイン酸、シュウ酸、サリチル酸、グルタル酸、硫酸、コハク酸、酒石酸、及びリン酸から得られた。結晶塩を特徴付け、融点、結晶性、乾燥及び湿度曝露に対する安定性、水溶性、多形性、及び対イオンの許容性に基づいて実施可能性について評価した。
本明細書で提供される特定のプラルセチニブ塩について、化合物（Ｉ）を、化合物（Ｉ）の複数の結晶性固体ＨＣｌ塩形態を含む、複数の異なる固体塩酸塩（ＨＣｌ）として調製した。
一態様において、本開示は、結晶プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａを提供する。一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａは、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折パターンは、本明細書に記載のＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００を使用して取得することができる。一実施形態において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａは、５．０°、６．１°、９．１°、９．９°、及び１４．７°から選択される２シータ角度（±０．２度）のうちの、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。
あるいは、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａは、２シータ角度（±０．２度）５．０、６．１°、９．１°、９．９°、１３．８°、１４．７°、１５．３°、１７．２°、１８．１°、１９．６°、２０．３°、２０．７°、２１．８°、２４．２°、２５．６°、及び２６．３°のうちの、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または少なくとも１０個のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。あるいは、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａは、２シータ角（±０．２度）５．０°、６．１°、９．１°、９．９°、１３．８°、１４．７°、１５．３°、１７．２°、１８．１°、１９．６°、２０．３°、２０．７°、２１．８°、２４．２°、２５．６°、及び２６．３°のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５～Ａに関して上述されるピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する。
別の態様では、プラルセチニブの結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａは、実質的に図２７Ａに示されるＸＲＰＤパターンと同じＸＲＰＤパターンを有する。
別の態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａは、表１７Ａ～Ｂのピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する。
一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａは、図２７Ｂに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。特に、プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａは、オンセット温度が７０．９℃（±０．２度）の非常に広い吸熱、及び２４０．５℃（±０．２度）の鋭い吸熱を有することが観察された。
一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａは、２シータ角度（±０．２度）５．０°、６．１°、９．１°、９．９°、及び１４．７°のうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられ、任意選択的に、プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａについて上記に列挙されるＴＧＡ及びＤＳＣパラメータと共に特徴付けられる。あるいは、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａは、５．０°、６．１°、９．１°、９．９°、１３．８°、１４．７°、１５．２°、１８．６°、２°、２０．３°、２０．７°、２１．８°、２５．６°、及び２６．３°から選択される２シータ角（±０．２度）のうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または少なくとも１０個のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられ、任意選択的に、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａに対する上記のＤＳＣパラメータと共に特徴付けられる。
一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａは、以下の特徴のうちの１つ以上によって特徴付けられる：（ａ）およそ（±０．２度）５．０、６．１、９．１、９．９、及び１４．７度の２シータ角に特徴的な回折ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び／または（ｂ）７０．９℃（±０．２度）のオンセット温度を有する非常に広い吸熱、及び２４０．５℃（±０．２度）の鋭い吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。
プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａは、ＥｔＯＨまたはＩＰＡ：水（９：１体積）中のＨＣｌ塩のスラリーから固体を単離することを含むプロセスによって得ることができる。
一態様において、本開示は、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂを提供する。一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂは、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折パターンは、本明細書に記載のＢｒｕｋｅｒ Ｄ８を使用して得ることができる。一実施形態において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂは、６．１°、８．９°、９．５°、１５．０°、１６．６°から選択される２シータ角度（±０．２度）のうちの、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。
あるいは、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５～Ｂは、２シータ角度（±０．２度）６．１°、８．９°、９．５°、１５．０°、１６．６°、１７．２°、１７．９°、１８．４°、１９．８°、２５．８°、及び２６．８°のうちの、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または少なくとも１０個のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。あるいは、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂは、２シータ角度（±０．２度）６．１°、８．９°、９．５°、１５．０°、１６．６°、１７．２°、１７．９°、１８．４°、１９．８°、２５．８°、及び２６．８°のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂに関して上述されるピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する。
別の態様では、プラルセチニブの結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂは、実質的に図２７Ｃに示されるＸＲＰＤパターンと同じであるＸＲＰＤパターンを有する。
別の態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂは、表１８Ａ－Ｂのピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する。
一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂは、図２７Ｄに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。特に、プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂは、８８．７℃（±０．２度）のオンセットを有する広い吸熱、及び２４４．２℃（±０．２度）の溶融オンセットを有することが観察された。
一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂは、図２７Ｄに示されるＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。特に、プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－ＢＴＧＡサーモグラムでは、８８．７℃（±０．２度）のオンセットを有する広い吸熱と関連する３．４重量％の最初の質量損失、及び第１の広い吸熱の終了から２４４．２℃（±０．２度）のオンセットを有する溶融の終了までの６．７重量％の第２の質量損失事象が観察された。
一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂは、６．１°、８．９°、９．５°、１５．０°、１６．６°から選択される２シータ角度（±０．２度）のうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられ、任意選択的に、プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂについて上記に列挙されるＴＧＡ及びＤＳＣパラメータのうちの１つまたは２つと共に特徴付けられる。あるいは、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂは、６．１°、８．９°、９．５°、１５．０°、１６．２°、１７．９°、１８．４°、１９．８°、２５．８°、及び２６．８°から選択される２シータ角度（±０．２度）のうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられ、任意選択的に、プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂについて上記に列挙されるＴＧＡ、ＤＳＣパラメータのうちの１つ、２つまたは３つと共に特徴付けられる。
一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂは、以下の特徴のうちの１つ以上によって特徴付けられる：（ａ）およそ（±０．２度）６．１°、８．９°、９．５°、１５．０°、１６．６°の２シータ角に特徴的な回折ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、（ｂ）８８．７℃（±０．２度）のオンセットを伴う広い吸熱を有するＤＳＣサーモグラム、及び２４４．２℃（±０．２度）のオンセットを有する溶融、及び／または（ｃ）８８．７℃のオンセットを有する広い吸熱と関連する３．４重量％の最初の質量損失、及び第１の広い吸熱の終わりから２４４．２℃（±０．２度）のオンセットを有する溶融の終わりまでに観察される６．７重量％の第２の質量損失事象。
プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂは、ＥｔＯＡｃ及びＩＰＡ：水（９：１体積）から固体を単離することを含むプロセスによって得ることができる。
一態様において、本開示は、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃを提供する。一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折パターンは、本明細書に記載のＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅを使用して取得することができる。一実施形態において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、６．４°、８．５°、８．９°、９．６°、及び１７．３°から選択される２シータ角（±０．２度）のうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。
あるいは、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、２シータ角（±０．２度）６．４°、８．５°、８．９°、９．６°、１１．５°、１６．７°、１７．３°、１９．２°のうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。あるいは、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、２シータ角度（±０．２度）６．４°、８．５°、８．９°、９．６°、１１．５°、１６．７°、１７．３°、１９．２°のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。あるいは、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、６．０°、６．４°、８．５°、８．９°、９．６°、１１．５°、１２．７°、１５．９°、１６．７°、１７．３°、１９．２°、２１．０°、２６．９°から選択される２シータ角度（±０．２度）の少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または少なくとも１０個のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。別の代替の結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、２シータ角度（±０．２度）６．０°、６．４°、８．５°、８．９°、９．６°、１１．５°、１２．７°、１５．９°、１６．７°、１７．３°、１９．２°、２１．０°、２６．９°のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃについて上述されるピークは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の相対強度を有する。
別の態様では、プラルセチニブの結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、実質的に図２７Ｅに示されるＸＲＰＤパターンと同じであるＸＲＰＤパターンを有する。
別の態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態ＩＩは、表１８Ｃ～Ｅのピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する。
一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、図２７Ｆに示されるＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。特に、プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃでは、８６．８℃（±０．２度）、２２４．１℃（±０．２度）、及び２４１．７℃（±０．２度）のＤＳＣオンセットが観察された。
一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、図２７Ｆに示されると実質的に同じＴＧＡパターンであるＴＧＡパターンを有する。具体的には、プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－ＣのＴＧＡサーモグラムにおいて、３．４重量％の最初の質量損失及び２重量％の第２の質量損失事象が観察された。
一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、任意選択により、プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃについて上記に列挙されるＴＧＡ及びＤＳＣパラメータのうちの１つまたは２つと共に、６．４°、８．５°、８．９°、９．６°、及び１７．３°から選択される２シータ角度（±０．２度）のうちの、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。あるいは、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、任意選択により、プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃに関して上記に列挙されるＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳパラメータのうちの１つ、２つ、または３つと共に、６．４°、８．５°、８．９°、９．６°、１１．５°、１６．７°、１７．３°、１９．２°から選択される２シータ角度（±０．２度）のうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる。あるいは、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、任意選択により、プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃに関して上記に列挙されるＴＧＡ、ＤＳＣパラメータのうちの１つまたは２つと共に、６．０°、６．４°、８．５°、８．９°、９．６°、１１．５°、１２．７°、１５．９°、１６．７°、１７．３°、１９．２°、２１．０°、２６．９°から選択される２シータ角（±０．２度）のうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または少なくとも１０個のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、
一態様において、結晶性プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、以下の特徴のうちの１つ以上によって特徴付けられる：（ａ）およそ（±０．２度）６．４°、８．５°、８．９°、９．６°、及び１７．３°の２シータ角に特徴的な回折ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び（ｂ）８６．８℃（±０．２度）、２２４．１℃（±０．２度）及び２４１．７℃（±０．２度）の観察されたＤＳＣオンセット、及び／または（ｃ）３．４重量％の最初の質量損失及び２重量％の第２の質量損失事象が、プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃ ＴＧＡサーモグラムにおいて観察された。
プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃは、単離されたプラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂを乾燥させることを含むプロセスによって得ることができる。
化合物（Ｉ）は、固体リン酸塩形態として調製することができる。固体形態１４Ａのリン酸プラルセチニブ塩形態（例えば、図２８ＡのＸＲＰＤパターン１４Ａによって特徴付けられる）は、３つ全ての溶媒系から単離された唯一のパターンであり、結晶性が高く、乾燥及び加湿の両方に対して安定であった。プラルセチニブリン酸塩固体形態１４－Ａもまた、スクリーニング中にこの対イオンについて観察された唯一のパターンであり、乾燥及び加湿の両方に対して安定であることを見出した。表１９Ａ、表１９Ｂ、表１９Ｃ及び表１９Ｄは各々、固体形態１４－Ａのプラルセチニブのリン酸塩の試料から得られたＸＰＲＤ（２シータ）ピークのリストである。
固体形態１４－Ａのリン酸プラルセチニブ塩は、残留溶媒が少なかった（ＥｔＯＨ中０．０６重量％）。サーモグラムは、１９８．４℃のオンセットを伴う高温溶融を示した。固体形態１４－Ａのプラルセチニブリン酸塩の図２８ＢのＴＧＡ／ＤＳＣは、１．３重量％の最初の質量損失が、１０５．８℃のオンセットを有する小さな広い吸熱と関連していることを示した。最初の吸熱の終了から２４１．９℃のオンセットを有する溶融事象の終了まで、１．６重量％の第２の質量損失が観察され、続いて分解が観察された。ＫＦによる水分含有量は１．１重量％であることが見出され、１Ｈ－ＮＭＲは、乾燥した固形物中に０．３２重量％の残留ＥｔＯＨを示した。
固体形態１４－Ａのプラルセチニブリン酸塩の試料は、高純度（ＨＰＬＣによると９９．８８％）を示した。固体形態１４－Ａのプラルセチニブリン酸塩は、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣによると、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＨ：水（９５：５体積）中で７日間安定してスラリー化したが、ＥｔＯＡｃから単離された材料において０．０７％の減少があった。プラルセチニブリン酸塩はまた、７日間４０℃で７５％ＲＨに曝露しても安定していた。加えて、固体形態１４－Ａのプラルセチニブリン酸塩は、水及びいくつかの模擬流体中に高い溶解性を示した。絶食状態の模擬腸液中の溶解度は０．２０ｍｇ／ｍＬであり、残留固体はプラルセチニブ遊離塩基固体形態Ａとして同定された。溶解度は、摂食状態の模擬腸液中で０．４９ｍｇ／ｍＬであり残留固体は非晶質であった。絶食状態の模擬胃液中の溶解度は１．７６ｍｇ／ｍＬであり、得られた固体は非晶質であった。水への溶解度は１．７０ｍｇ／ｍＬであり、残留固体はＸＲＰＤパターン１４－Ａとして特徴付けられた（図２８Ａ）。固体形態１４－Ａのプラルセチニブリン酸塩は、相対湿度２％～９０％で０．９４重量％の質量変化を示した。相対湿度１５重量％～７５重量％で、０．８６重量％の質量変化があった。プロットでは最小限のヒステリシスが観察され、この水の損失は可逆的であるように見える。図２８Ｃに示すように、固体形態１４－Ａのプラルセチニブリン酸塩のＤＶＳ等温線を得た。
化合物（Ｉ）は、固体グルタル酸塩形態として調製することができる。例えば、固体形態１１－Ａ（図２９Ａ）のプラルセチニブグルタル酸塩を、複数の溶媒系から非常に結晶性の高い材料として単離し、それは乾燥及び加湿に対して安定であった。室温での水溶性は、０．２４ｍｇ／ｍＬでは中程度であったが、残留溶媒は低く（例えば１つのＥｔＯＨ試料では０．０９重量％）、サーモグラム（図２９Ｂ）は、１７７．８℃のオンセットを有する単一の鋭い吸熱を示した。プラルセチニブグルタル酸塩の固体形態１１－Ａについて、ＸＲＰＤパターン（図２９Ａ）及びピークリスト（表２０Ａ、表２０Ｂ、表２０Ｃ及び表２０Ｄ）を以下に提供する。
プラルセチニブグルタル酸塩固体形態１１－Ａは、最初のスクリーニング実験中にこの対イオンについて最初に観察され、乾燥及び加湿の両方に対して安定であることが見出された。固体形態１１－Ａのプラルセチニブグルタル酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣ（図２９Ｂ）は、４０℃～１８７．９℃のオンセットを有する溶融事象の終了までの０．８重量％の漸進的な質量損失を示した。ＫＦによる水分含有量は、１４．４ｍｇの試料サイズの検出限界未満であることが見出され、１Ｈ－ＮＭＲは、乾燥した固形物中の０．１１重量％の残留ＥｔＯＨを示した。ＮＭＲによる化学量論比は、１．１６：１（ＣＩ：ＡＰＩ）の比であり予想よりも高かった。しかしながら、グルタル酸に対応するピークがＡＰＩピークのうちの１つと重なることに留意すべきであり、これは計算に誤差の増加をもたらす。プラルセチニブグルタル酸塩固体形態１１－Ａは、高純度（ＨＰＬＣにより９９．８５％）を示した。固体形態１１－Ａのプラルセチニブグルタル酸塩のＤＶＳ等温線を図２９Ｃに示す。固体形態１１－Ａのプラルセチニブグルタル酸塩は、相対湿度２％～９０％で０．４８重量％の小さな質量変化を示した。相対湿度１５重量％～７５重量％で、０．２７重量％の質量変化があった。プロットでは最小限のヒステリシスが観察され、この水の損失は可逆的であるように見える。
１週間のスラリー実験中、固体形態１１－Ａのプラルセチニブグルタル酸塩は、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃにおいて固体形態１１－Ｂと名付けられた固体形態に変換され、パターン１１－Ｂ及び別の形態の混合物であった。この固体形態の化合物（Ｉ）グルタル酸塩のこの固体形態のＸＲＰＤパターン１１－Ｂ（図３０）には、ＸＲＰＤピークのリストが提供される（例えば、表２１Ａ、表２１Ｂ、表２１Ｃ、及び表２１Ｄ）。
化合物（Ｉ）は、固体コハク酸塩形態として調製され得る。プラルセチニブコハク酸塩を固体形態１５－Ａとして調製し、図３１ＡのＸＲＰＤパターン１５－Ａ、図３１ＢのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラム、及び／または図３１ＣのＤＶＳ等温パターンによって特徴付けた。プラルセチニブコハク酸塩固体形態１５－Ａは、ＥｔＯＨから安定で高度に結晶性の固体として単離されたが、他の候補よりも高い残留溶媒を有し、ＴＧＡ／ＤＳＣによって広範な低エンタルピー熱事象を有することが観察されたが、他の候補は単一の鋭い溶融事象を示した。例えば、プラルセチニブコハク酸塩固体形態１５－Ａは、表２２に指定される２シータ角度のピークを含むＸＲＰＤパターンによって識別することができる。
ＸＲＰＤパターン１５－Ａを提供するプラルセチニブコハク酸塩固体形態は、最初のスクリーニング実験中にこの対イオンについて観察された唯一のパターンであり、乾燥及び加湿の両方に対して安定であることを見出した。
プラルセチニブコハク酸塩の固形形態１５－ＡのＴＧＡ／ＤＳＣ（図３１Ｂ）は、４５℃から１５１．９℃のオンセットを有する第２の吸熱の終わりまでに１．７重量％の漸進的な質量損失を示した。最初の吸熱は１４０．１℃のオンセット時に起こった。ＫＦによる水分含有量は、８．２ｍｇの試料サイズに対しては検出限界未満であることが見出され、１Ｈ－ＮＭＲは、乾燥固形物中の０．７４重量％の残留ＥｔＯＨ及び０．３８重量％の残留ＭｅＯＨを示した。ＮＭＲによる化学量論は、１．１０：１（ＣＩ：ＡＰＩ）の比であり、予想よりも高かった。
固体形態１５－Ａのプラルセチニブコハク酸塩は、高純度（ＨＰＬＣにより９９．８５％）を示した。プラルセチニブコハク酸塩の固体形態１５－Ａは、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ中で７日間安定したスラリー化したが、ＸＲＰＤによればＥｔＯＨ：水（９５：５体積）中のパターン１５－Ｃに変換された。このコハク酸プラルセチニブ塩は、ＨＰＬＣによれば安定していたが、ＥｔＯＨ：水（９５：５体積）スラリー中で０．１３％の純度低下を有した。コハク酸塩は、４０℃で７日間７５％ＲＨに曝露した後、パターン１５－Ａ＋Ｂに変換した。
固形形態１５－Ａのプラルセチニブコハク酸塩は、絶食状態の模擬胃液中で高い溶解性を示した。絶食状態の模擬腸液中の溶解度は０．０２ｍｇ／ｍＬであった。溶解度は、摂食状態の模擬腸液中で０．８４ｍｇ／ｍＬであり、非晶質として同定された残留固体を伴った。絶食状態の模擬胃液中の溶解度は１．１２ｍｇ／ｍＬであり、得られた固体を固体形態１５－Ｄと名付けた。水中の溶解度は０．４５ｍｇ／ｍＬであった。
固体形態１５－Ａのプラルセチニブコハク酸塩のＤＶＳ等温線を図３１Ｃに示す。プラルセチニブコハク酸塩は、固体形態１５－Ａであり、相対湿度２％～９０％で３．４重量％の質量変化を示した。相対湿度１５重量％～７５重量％で、１．９重量％の質量変化があった。プロット中に最小限のヒステリシスが観察され、この水の損失は可逆的であるように見える。しかしながら、遊離塩基または対イオンに対応しない新しいピークが、ＤＶＳ内の湿度曝露後のＸＲＰＤパターンに現れ、パターンは、パターン／固体形態１５Ａ＋Ｂとして指定された。
化合物（Ｉ）は、固体マレイン酸塩形態として調製され得る。マレイン酸塩８－Ａは中程度の結晶性しかなく、他の候補よりも結晶性が低かった。しかしながら、それは、明瞭なサーモグラムの溶融オンセット及びＮＭＲによるところの少ない残留溶媒を有していた。サリチル酸塩１０－Ａは水への溶解度が低く、ＥｔＯＡｃからのみ単離したが、ＩＰＡ：水（９：１体積）はパターンの混合を与えたようであり、ＥｔＯＨから単離した物質は非晶質であった。サリチル酸１０－Ａの結晶性が高く、１６７．３℃での単一の鋭い吸熱にもかかわらず、この物質の低い溶解性のためにスケールアップから除外された。
化合物（Ｉ）は、固体マレイン酸塩形態として調製することができ、以下の表２３のＸＲＰＤの２シータ度及びｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターン８－Ａ（図３２）によって特徴付けられる。
化合物（Ｉ）は、固体シュウ酸塩形態として調製することができ、ＸＲＰＤの２シータ度及びｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターン９－Ａ（図３３Ａ）によって特徴付けられる。プラルセチニブシュウ酸塩の固体形態９－Ａの結合したＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを図３３Ｂに提供する。
化合物（Ｉ）は、固体サリチル酸塩形態１０－Ａとして調製することができ、図３４ＡのＸＲＰＤパターン１０－Ａ及び／または図３４ＢのＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。プラルセチニブサリチル酸塩の固体形態１０－Ａは、以下の表２５に示すような、２シータ度及びｄ間隔のピークを含むＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けることができる。プラルセチニブサリチル酸塩の固体形態１０－Ａは、試料中に０．１２重量％の残留ＥｔＯＡｃ、１Ｈ－ＮＭＲによる１：１（ＣＩ：ＡＰＩ）の化学量論比、及び１６７．３℃のオンセットを有する単一の鋭い吸熱を有することが見出された。
図３４Ｃは、１０－Ａ＋Ｂと名付けられたプラルセチニブサリチル酸塩の固体形態を示すＤＳＣサーモグラムであり、１６７．０℃での同じ吸熱事象、ならびに８７．０３℃及び１２７．０℃のオンセットを有する２つの低温吸熱を示す。１２７．０℃での吸熱に続いて、直ちに１３７．１℃のオンセットを有する発熱があった。
図４８は、プラルセチニブのグルタル酸塩からの結合したＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示す。固体形態１１－Ａのグルタル酸プラルセチニブ塩は、実験の開始から溶融の終了まで、１７７．８℃のオンセット及び０．３重量％の低い質量損失を有する単一の吸熱を有するＴＧＡ／ＤＳＣを有する。溶融事象０後の質量損失は、材料の分解と関連している可能性がある。固体形態１１－Ａのプラルセチニブグルタル酸塩は、試料中に０．０９重量％の残留ＥｔＯＨを有し、１Ｈ－ＮＭＲによって、化学量論比が１：１（ＣＩ：ＡＰＩ）であることが見出された。
化合物（Ｉ）は、図３５ＡのＸＲＰＤパターン及び／または図３４ＢのＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられるプラルセチニブ硫酸塩固体形態１２－Ａ等の固体硫酸塩形態として調製することができる。（０．５５等量の硫酸）からのプラルセチニブ硫酸塩の固体形態１２－Ａは、ＤＳＣにおいて観察される低い広範囲の吸熱及び低い定性的な水溶性によって特徴付けられた。プラルセチニブ硫酸塩の固体形態１２－Ａは、０．５５当量の硫酸から得られ、８１．７℃のオンセットを伴う水和物と関連する広い吸熱、及び２８０℃超での分解の証拠を伴う１５９．７℃及び２０７．６℃のオンセットを有する２つのより小さな吸熱を有した。
あるいは、化合物（Ｉ）は、ＸＲＰＤパターン１２－Ｂ、パターン１２－Ｃ、パターン１２－Ｄ、パターン１２－Ｅ、パターン１２－Ｆ、パターン１２－Ｇ、またはパターン１２－Ｈによって特徴付けられるプラルセチニブ硫酸塩の固体形態を含む、図３５Ｇに示されるＸＲＰＤパターンを有する他の固体硫酸塩形態として調製することができる（図３５Ｇ、図３５Ｈ、及び図３５Ｉを参照されたい）。
プラルセチンブ硫酸塩の固体形態１２－Ｂは、対応するＸＲＰＤパターン１２－Ｂ（図３５Ｇ）によって特徴付けることができ、及び／または図３５ＣのＤＳＣサーモグラムは、１．１当量の硫酸から得られたものであり、２６０℃超での分解の証拠を伴う１８４．９℃のオンセットを有する単一の吸熱を有した。
プラルセチンブ硫酸塩の固体形態１２－Ｃは、対応するＸＲＰＤパターン１２－Ｃ（図３５Ｇ）及び／または図３５ＤのＤＳＣサーモグラムによって特徴付けることができ、１．１当量の硫酸から得られ、１２６．５℃で広い吸熱を有し、１Ｈ－ＮＭＲは水の証拠を示し、この物質が水和物であることを示し得る。この事象に続いて、分解前に１５４．７℃及び１８６．４℃で２つの追加の吸熱があった。
プラルセチンブ硫酸塩の固体形態１２－Ｄは、対応するＸＲＰＤパターン１２－Ｄによって特徴付けることができる（図３５Ｇ）。
プラルセチンブ硫酸塩の固体形態１２－Ｅは、対応するＸＲＰＤパターン１２－Ｅ（図３５Ｈ）、及び／または２つの吸熱を有することが観察される図３５ＥのＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ得る。第１の吸熱は水和物から水が放出されたため、１１９．０℃のオンセットを有し、第２の吸熱は１６９．６℃のオンセットを有する。
プラルセチンブ硫酸塩の固体形態１２－Ｆは、対応するＸＲＰＤパターン１２－Ｆによって特徴付けることができる（図３５Ｈ）。
プラルセチンブ硫酸塩の固体形態１２－Ｇは、対応するＸＲＰＤパターン１２－Ｇによって特徴付けることができる（図３５Ｇ）。
プラルセチンブ硫酸塩の固体形態１２－Ｈは、対応するＸＲＰＤパターン１２－Ｈによって特徴付けることができる（図３５Ｉ）。固体形態１２－ＨはＤＳＣによっても分析され（図３５Ｆ）、６０．２℃のオンセットを有する吸熱及び２．４重量％の関連する質量損失を有することが見出された。１８６．９℃のオンセットを有する溶融吸熱が終了するまで、０．８重量％の更なる緩やかな質量損失が観察された。
硫酸塩の化学量論比は１Ｈ－ＮＭＲでは決定され得なかったが、固体形態１２－Ａの試料中の残留溶媒は０．１０重量％のＩＰＡであり、固体形態１２－Ｂは３．１０重量％のＥｔＯＨであり、固体形態１２－Ｃは５．８６重量％のＥｔＯＡｃ％であり、固体形態１２－Ｅは、３．２０重量％のＩＰＡであった。
化合物（Ｉ）を複数の異なる固体酒石酸塩形態として調製した。プラルセチニブの酒石酸塩の第１の固体形態１３－Ａは、ＸＲＰＤパターン１３－Ａによって特徴付けられた（図３６Ａ）。加えて、固体形態１３－Ａのプラルセチニブの酒石酸塩のＤＳＣサーモグラム（図３６Ｂ）は、１５０．１℃で単一の吸熱を観察したが、サーモグラムは、低温で大きな広範囲の特徴を示し、１８０℃を超えると乱雑であった。プラルセチニブの酒石酸塩の固体形態１３－Ｂは、図３６Ｃに示すＤＳＣサーモグラムを有し、９９．３℃のオンセットを有する広い吸熱を有し、それに続く１２７．６℃のより鋭い吸熱のオンセットを有した。第３の広い吸熱は、１６９．３℃のオンセットで観察された。プラルセチニブの酒石酸塩の別の固体形態１３－Ｃは、図３６Ｄに示されるＤＳＣサーモグラムを有し、７７．３℃のオンセットを有する大きな広範囲の特徴、それに続く１３２．４℃で急激な吸熱を有することが観察された。３つの酒石酸塩固体形態は全て、試料内の水の証拠を示している。１Ｈ－ＮＭＲは、酒石酸塩試料の化学量論比を、残留溶媒が０．０３重量％のＥｔＯＨである固体形態１３－Ａについて０．７９：１（ＣＩ：ＡＰＩ）、残留溶媒が０．３４重量％のＥｔＯＡｃである固体形態１３－Ｂについて１．０３：１（ＣＩ：ＡＰＩ）、及び残留溶媒が１．３６重量％のＩＰＡである固体形態１３－Ｃについて１．０３：１（ＣＩ：ＡＰＩ）を与えた。
化合物（Ｉ）の固体形態は、ＸＲＰＤパターン１６－Ａ（図３７Ａ）及び／または図３７ＢのＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる尿素及び化合物（Ｉ）から調製することができる。尿素及び遊離塩基固体形態、ＦＢ－Ｃパターン１６－Ａ（図３７Ａ）で生成された固体は、低温から材料の分解までに多くの広範な吸熱特徴を有することが見出された。第１の吸熱は、７８．３℃のオンセットを有し、続いて、尿素の融解温度に対応する１３１．１℃のオンセットを有する吸熱を有した。この吸熱は、１３６．７℃のピーク位置を有するショルダーを有し、続いて、それぞれ１７０．８℃、１７９．６℃、及び１６７．０１℃のオンセットを有する一連の非常に広範囲な吸熱事象を有した。
化合物（Ｉ）は、ピルビン酸を有するプラルセチニブの塩として調製され得る。例えば、プラルセチニブのピルビン酸塩は、図３８Ａに示すＸＲＰＤパターン１－Ａによって特徴付けられる固体形態１－Ａ、または図３８Ｂに示すＸＲＰＤパターン１－Ｂによって特徴付けられる固体形態１－Ｂであり得る。
化合物（Ｉ）は、クエン酸とプラルセチニブとの塩として調製され得る。例えば、プラルセチニブのクエン酸塩は、図３９に示されるＸＲＰＤパターン３－Ａによって特徴付けられる固体形態３－Ａであり得る。
化合物（Ｉ）は、固体フマル酸塩形態として調製することができる。例えば、プラルセチニブのフマル酸塩は、図４０Ａに示されるＸＲＰＤパターン４－Ａによって特徴付けられる固体形態４－Ａ、図４０Ｂに示されるＸＲＰＤパターン４－Ｂによって特徴付けられる固体形態４－Ｂ、図４０Ａに示されるＸＲＰＤパターン４－Ｃによって特徴付けられる固体形態４－Ｃ、または図４０Ｂに示されるＸＲＰＤパターン４－Ｄによって特徴付けられる、固体形態４－Ｄであり得る。
化合物（Ｉ）は、サッカリンとプラルセチニブとの塩として調製することができる。例えば、プラルセチニブのサッカリン塩は、図４１に示されるＸＲＰＤパターン６－Ａによって特徴付けられる固体形態６－Ａであり得る。
化合物（Ｉ）は、ゲンチジン酸とプラルセチニブとの塩として調製され得る。例えば、プラルセチニブのゲンチン酸塩は、図４２に示されるＸＲＰＤパターン７－Ａによって特徴付けられる固体形態７－Ａであり得る。
化合物（Ｉ）は、メシル酸塩とプラルセチニブとの塩として調製することができる。例えば、プラルセチニブのメシル酸塩は、図４３Ａに示されるＸＲＰＤパターン２－Ａ及び／または図４３Ｂに示されるＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる固体形態２－Ａであり得る。他の例において、プラルセチニブのメシル酸塩は、図４３Ｃに示されるＸＲＰＤパターン２－Ａ＋２Ｂによって特徴付けられる固体形態２－Ａ＋２Ｂ、及び／または図４３Ｄに示されるＸＲＰＤパターン２Ｂもしくは２Ｄによって特徴付けられる固体形態２－Ｂもしくは２－Ｄであり得る。いくつかの例では、プラルセチニブ及びメシル酸塩は、図４３Ｅに示されるＸＲＰＤパターン２－Ｃを有する固体形態２－Ｃであり得る。
化合物（Ｉ）は、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）を有するプラルセチニブの塩として調製することができる。例えば、プラルセチニブのＢＳＡ塩は、図４４に示されるＸＲＰＤパターン１８－Ａによって特徴付けられる固体形態１８－Ａであり得る。
化合物（Ｉ）は、臭化水素酸（ＨＢｒ）とプラルセチニブとの塩として調製することができる。例えば、プラルセチニブのＨＢｒ塩は、図４５Ａに示されるＸＲＰＤパターン１９－Ａ及び／または図４５Ｂに示されるＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる固体形態１９－Ａであり得る。他の実施例において、プラルセチニブのＨＢｒ塩は、図４５Ｃに示されるＸＲＰＤパターン１９－Ｂまたは１９－Ｃによって特徴付けられる固体形態１９－Ｂまたは１９－Ｃ、及び／または図４５Ｄに示されるＸＲＰＤパターン１９－Ｃによって特徴付けられる固体形態１９－Ｃであり得る。いくつかの実施例では、プラルセチニブとＨＢｒとの塩は、図４５Ｅに示されるＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム１９－Ｃ＋Ｄを有する固体形態１９Ｃ＋Ｄであり得る。
化合物（Ｉ）は、硝酸とプラルセチニブとの塩として調製され得る。例えば、プラルセチニブの硝酸塩は、図４６Ａに示されるＸＲＰＤパターン２０－Ａ、または図４６Ｂに示されるＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる固体形態２０－Ａであってもよい。
化合物（Ｉ）は、ケルセチン二水和物（ＱＤ）を有するプラルセチニブの塩として調製することができる。例えば、プラルセチニブのＱＤ塩は、図４７に示されるＸＲＰＤパターン１７－Ａによって特徴付けられる固体形態１７－Ａであり得る。
薬学的組成物
化合物（Ｉ）の塩及び固体形態は、薬学的組成物の製造及び調製において有用である。薬学的組成物は、適用可能な優良医薬品製造基準（ＧＭＰ）の下で調製される、化合物（Ｉ）を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる有効活性成分（ＡＰＩ）を含むことができる。例えば、薬学的組成物は、ＡＰＩの製造または調製中に、１つ以上の好適な塩形態または遊離塩基固体形態から、またはそれらの間で変換され得る、化合物（Ｉ）を含むバッチ組成物であってもよい。例えば、実施例は、複数の塩及び固体形態での化合物（Ｉ）の作製方法、ならびに種々の遊離塩基固体形態及び複数の固体形態の化合物（Ｉ）の塩との間で変換するための技術を提供する。化合物（Ｉ）の塩形態及び／または固体形態は、貯蔵安定性等の所望の物理的特性を提供するために、原薬の製造における異なるステップで選択することができる。ＡＰＩは、１つ以上の賦形剤と組み合わせて、優良医薬品製造基準（例えば、ＩＣＨハーモナイズド三者ガイドライン、活性薬学的成分のための優良医薬品製造基準Ｑ７、２０１０年１１月１０日付の現在のステップ４のバージョン）に従うバッチ組成物中の原薬を形成することができる。ＦＤＡ（食品医薬品局）は、品質を管理するための適切なシステムの下で有効活性成分（ＡＰＩ）を製造するための優良医薬品製造基準（ＧＭＰ）に関する適切なガイダンスを提供している。ＧＭＰ下でのＡＰＩの製造に関して使用されるように、「製造」は、材料の受領、生産、包装、再包装、ラベル付け、再ラベル付け、品質管理、リリース、ＡＰＩの保管及び配布、及び関連する管理の全ての操作を含むと定義されている。「ＡＰＩ出発物質」は、ＡＰＩの生産に使用され、ＡＰＩの構造に重要な構造フラグメントとして組み込まれる原料、中間体、またはＡＰＩである。ＡＰＩ出発材料は、通常、化学的特性及び構造に定義する。
化合物（Ｉ）の塩及び固体形態は、薬学的組成物の製造及び調製において有用である。薬学的組成物は、適用可能な優良医薬品製造基準（ＧＭＰ）の下で調製される、化合物（Ｉ）を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる有効活性成分（ＡＰＩ）を含むことができる。例えば、薬学的組成物は、ＡＰＩの製造または調製中に、１つ以上の好適な塩形態または遊離塩基固体形態から、またはそれらの間で変換され得る、化合物（Ｉ）を含むバッチ組成物であってもよい。例えば、実施例は、複数の塩及び固体形態での化合物（Ｉ）の作製方法、ならびに種々の遊離塩基固体形態及び複数の固体形態の化合物（Ｉ）の塩との間で変換するための技術を提供する。化合物（Ｉ）の塩形態及び／または固体形態は、貯蔵安定性等の所望の物理的特性を提供するために、原薬の製造における異なるステップで選択することができる。ＡＰＩは、１つ以上の賦形剤と組み合わせて、優良医薬品製造基準（例えば、ＩＣＨハーモナイズド三者ガイドライン、活性薬学的成分のための優良医薬品製造基準Ｑ７、２０１０年１１月１０日付の現在のステップ４のバージョン）に従うバッチ組成物中の原薬を形成することができる。ＦＤＡ（食品医薬品局）は、品質を管理するための適切なシステムの下で有効活性成分（ＡＰＩ）を製造するための優良医薬品製造基準（ＧＭＰ）に関する適切なガイダンスを提供している。ＧＭＰ下でのＡＰＩの製造に関して使用されるように、「製造」は、材料の受領、生産、包装、再包装、ラベル付け、再ラベル付け、品質管理、リリース、ＡＰＩの保管及び配布、及び関連する管理の全ての操作を含むと定義されている。「ＡＰＩ出発物質」は、ＡＰＩの生産に使用され、ＡＰＩの構造に重要な構造フラグメントとして組み込まれる原料、中間体、またはＡＰＩである。ＡＰＩ出発材料は、通常、化学的特性及び構造に定義する。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、錠剤またはカプセルなどの経口剤形の化合物（Ｉ）及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、経口剤形は、結晶性固体形態の化合物（Ｉ）を非晶質形態に変換し、続いて１つ以上の賦形剤と組み合わせることによって調製される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の経口剤形は、本明細書に開示される固体形態の化合物（Ｉ）を含むカプセルである。いくつかの実施形態において、経口剤形は、充填剤、潤滑剤、滑剤、抗付着剤及び／または帯電防止剤を含む。
計器
本明細書に別段の記載がない限り、実施例１～３の遊離塩基固体形態分析及び対応する図面に示されるデータの取得において、以下の計器を使用した。
本明細書に別段の記載がない限り、実施例１～３の遊離塩基固体形態分析及び対応する図面に示されるデータの取得において、以下の計器を使用した。
本明細書で使用される場合、「パターン＊」としての材料への言及では、「＊」は、任意の文字または数字－文字の組み合わせ（例えば、Ａ、または１－Ａ等）を示し、対応するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるプラルセチニブ遊離塩基または塩形態の対応する固体形態を指す（例えば、パターンＡは、ＸＲＰＤパターンＡを有するプラルセチニブ遊離塩基固体形態を指し、パターン５－Ａは、ＸＲＰＤパターン５－Ａを有するプラルセチニブＨＣｌ塩を指す）。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋を使用して行った。所望の量の試料が、ピンホール付き密閉アルミニウムパンで直接秤量される。典型的な試料質量は３～５ｍｇである。典型的な温度範囲は、１分当たり１０℃（合計時間２７分）の加熱速度にて３０℃～３００℃である。ＤＳＣの典型的なパラメータを以下に列挙する。
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ １を使用して行った。試料を試料パンに充填し、マイクロバランスから懸垂させる。ＤＶＳ測定のための典型的な試料質量は、２５ｍｇである。蒸留水を通して気泡化された窒素ガスは、所望の相対湿度を提供する。典型的な測定は、以下のステップを含む。
１－５０％ＲＨで平衡化する
２－５０％～２％。（５０％、４０％、３０％、２０％、１０％及び２％）
ａ．各湿度で最低５分間、最大６０分間保持する。合格基準は０．００２％未満の変化である
３－２％～９５％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％）
ａ．各湿度で最低５分間、最大６０分間保持する。合格基準は０．００２％未満の変化である。
４－９５％～２％（９５％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０、１０％、２％）
ａ．各湿度で最低５分間、最大６０分間保持する。合格基準は０．００２％未満の変化である
５－２％～５０％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）
ａ．各湿度で最低５分間、最大６０分間保持する。合格基準は０．００２％未満の変化である
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ １を使用して行った。試料を試料パンに充填し、マイクロバランスから懸垂させる。ＤＶＳ測定のための典型的な試料質量は、２５ｍｇである。蒸留水を通して気泡化された窒素ガスは、所望の相対湿度を提供する。典型的な測定は、以下のステップを含む。
１－５０％ＲＨで平衡化する
２－５０％～２％。（５０％、４０％、３０％、２０％、１０％及び２％）
ａ．各湿度で最低５分間、最大６０分間保持する。合格基準は０．００２％未満の変化である
３－２％～９５％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％）
ａ．各湿度で最低５分間、最大６０分間保持する。合格基準は０．００２％未満の変化である。
４－９５％～２％（９５％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０、１０％、２％）
ａ．各湿度で最低５分間、最大６０分間保持する。合格基準は０．００２％未満の変化である
５－２％～５０％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）
ａ．各湿度で最低５分間、最大６０分間保持する。合格基準は０．００２％未満の変化である
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣを使用して実施した。流量範囲は０．２～５．０ｍＬ／分、動作圧力範囲は０～６００ｂａｒ、温度範囲は周囲温度の５℃上～６０℃、波長範囲は１９０～６００ｎｍである。
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣを使用して実施した。流量範囲は０．２～５．０ｍＬ／分、動作圧力範囲は０～６００ｂａｒ、温度範囲は周囲温度の５℃上～６０℃、波長範囲は１９０～６００ｎｍである。
熱重量分析及び示差走査熱量測定（ＴＧＡ及びＤＳＣ）
熱重量分析及び示差走査熱量測定を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋を使用して行った。所望の量の試料が、ピンホール付き密閉アルミニウムパン内で直接秤量される。測定のための典型的な試料質量は、５～１０ｍｇである。典型的な温度範囲は、１分当たり１０℃の加熱速度で３０℃～３００℃（合計時間２７分）である。保護ガス及びパージガスは、窒素（２０～３０ｍＬ／分及び５０～１００ｍＬ／分）である。ＤＳＣ／ＴＧＡの典型的なパラメータを以下に列挙する。
熱重量分析及び示差走査熱量測定を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋を使用して行った。所望の量の試料が、ピンホール付き密閉アルミニウムパン内で直接秤量される。測定のための典型的な試料質量は、５～１０ｍｇである。典型的な温度範囲は、１分当たり１０℃の加熱速度で３０℃～３００℃（合計時間２７分）である。保護ガス及びパージガスは、窒素（２０～３０ｍＬ／分及び５０～１００ｍＬ／分）である。ＤＳＣ／ＴＧＡの典型的なパラメータを以下に列挙する。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折は、Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ６００またはＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅのいずれかを使用して行った。Ｒｉｇａｋｕの場合：
粉末Ｘ線回折は、Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ６００またはＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅのいずれかを使用して行った。Ｒｉｇａｋｕの場合：
試料をＳｉゼロリターンウェハ上で調製した。典型的なスキャンは、４～３０度の２シータであり、ステップサイズは、４０ｋＶ及び１５ｍＡで５分間にわたって０．０５度である。高解像度スキャンは、４～４０度の２シータであり、ステップサイズは、４０ｋＶ及び１５ｍＡで３０分間にわたって０．０５度である。ＸＲＰＤの典型的なパラメータを以下に列挙する。
Ｂｒｕｋｅｒの場合：
Ｘ線粉末回折は、Ｌｙｎｘｅｙｅ検出器（すなわち、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ）を装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅを使用して行った。試料をＳｉゼロリターンウェハ上で調製した。ＸＲＰＤのパラメータを表Ａ－１で以下に示す：
Ｘ線粉末回折は、Ｌｙｎｘｅｙｅ検出器（すなわち、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ）を装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅを使用して行った。試料をＳｉゼロリターンウェハ上で調製した。ＸＲＰＤのパラメータを表Ａ－１で以下に示す：
本明細書に別段の記載がない限り、実施例４～７の塩固体形態分析及び対応する図面に示されるデータの取得において、以下の計器を使用した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋を使用して行った。試料（３～５ｍｇ）を、ピンホールを有する４０μＬ密閉アルミニウムパン中で直接秤量し、以下のパラメータに従って分析した。
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ １を使用して行った。試料（１２～３１ｍｇ）を試料パンに充填し、マイクロバランスから懸垂させ、加湿した窒素ガス流に曝露した。試料を各レベルで最低５分保持し、測定間に０．００２％未満の重量変化があった場合（間隔：６０秒）、または２４０分が経過した場合にのみ次の湿度レベルに進んだ。以下のプログラムを使用した。
１－５０％ＲＨでの平衡化
２－５０％～２％。（５０％、４０％、３０％、２０％、１０％及び２％）
３－２％～９５％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％）
４－９５％～２％（９５％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、２％）
５－２％～５０％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ １を使用して行った。試料（１２～３１ｍｇ）を試料パンに充填し、マイクロバランスから懸垂させ、加湿した窒素ガス流に曝露した。試料を各レベルで最低５分保持し、測定間に０．００２％未満の重量変化があった場合（間隔：６０秒）、または２４０分が経過した場合にのみ次の湿度レベルに進んだ。以下のプログラムを使用した。
１－５０％ＲＨでの平衡化
２－５０％～２％。（５０％、４０％、３０％、２０％、１０％及び２％）
３－２％～９５％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％）
４－９５％～２％（９５％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、２％）
５－２％～５０％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
Ａｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣ：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣを使用して実施した。流量範囲は０．２～５．０ｍＬ／分、動作圧力範囲は０～６００ｂａｒ、温度範囲は周囲温度の５℃上～６０℃、波長範囲は１９０～６００ｎｍであった。
Ａｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣ：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣを使用して実施した。流量範囲は０．２～５．０ｍＬ／分、動作圧力範囲は０～６００ｂａｒ、温度範囲は周囲温度の５℃上～６０℃、波長範囲は１９０～６００ｎｍであった。
Ａｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ２ ＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ２ ＬＣを使用して実施した。流量範囲は０．２～５．０ｍＬ／分、動作圧力範囲は０～６００ｂａｒ、温度範囲は周囲温度の５℃上～６０℃、波長範囲は１９０～６００ｎｍであった。
この研究で使用したＨＰＬＣ法を以下に示す。
カール・フィッシャー滴定
水分測定のためのカール・フィッシャー滴定を、ダイアフラムを有する電流発生器セルを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ２０Ｓ 電量測定ＫＦ滴定装置、及び電量測定法における二重プラチナピン電極を使用して行った。装置の検出範囲は、１ｐｐｍから５％の水である。Ａｑｕａｓｔａｒ（商標）ＣｏｍｂｉＣｏｕｌｏｍａｔフリットレス試薬を、陽極及び陰極区画の両方で使用した。約０．０３～０．１０ｇの試料を負極区画内に溶解させ、溶液電位が１００ｍＶを下回るまで滴定した。試料分析前の検証に、Ｈｙｄｒａｎａｌ １重量％水標準を使用した。
水分測定のためのカール・フィッシャー滴定を、ダイアフラムを有する電流発生器セルを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ２０Ｓ 電量測定ＫＦ滴定装置、及び電量測定法における二重プラチナピン電極を使用して行った。装置の検出範囲は、１ｐｐｍから５％の水である。Ａｑｕａｓｔａｒ（商標）ＣｏｍｂｉＣｏｕｌｏｍａｔフリットレス試薬を、陽極及び陰極区画の両方で使用した。約０．０３～０．１０ｇの試料を負極区画内に溶解させ、溶液電位が１００ｍＶを下回るまで滴定した。試料分析前の検証に、Ｈｙｄｒａｎａｌ １重量％水標準を使用した。
同時熱重量分析及び示差走査熱量測定（ＴＧＡ及びＤＳＣ）
熱重量分析及び示差走査熱量測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋を使用して同時に同じ試料上で行った。保護ガス及びパージガスは、それぞれ流量２０～３０ｍＬ／分及び５０～１００ｍＬ／分の窒素であった。所望の量の試料（５～１０ｍｇ）を、ピンホールを備えた密閉アルミニウムパン内で直接秤量し、以下のパラメータに従って分析した。
熱重量分析及び示差走査熱量測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋を使用して同時に同じ試料上で行った。保護ガス及びパージガスは、それぞれ流量２０～３０ｍＬ／分及び５０～１００ｍＬ／分の窒素であった。所望の量の試料（５～１０ｍｇ）を、ピンホールを備えた密閉アルミニウムパン内で直接秤量し、以下のパラメータに従って分析した。
一般に使われる略語
別段の指示がない限り、以下の略語が本明細書を通して使用される。
別段の指示がない限り、以下の略語が本明細書を通して使用される。
実施例１：化合物合成
１Ａ．化合物（Ｉ）の合成
本明細書の実施例１Ｂに記載の化合物（Ｉ）の形態（すなわち、プラルセチニブ）の各々について、及び実施例４に記載の化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の各々について、化合物（Ｉ）は、公開ＷＯ２０１７／０７９１４０に開示される化合物１３０に関して記載されるように調製することができる。
１Ｂ：化合物（Ｉ）の固体形態の合成
ａ）固体形態Ａ（無水）をメタノール／水系で結晶化した。（２～３ｇ）の化合物（Ｉ）を容器に加え、次いで６．５体積のＭｅＯＨを容器に加えた。混合物を撹拌し、後退曲線インペラーにより始終３５０ｒｐｍ（約０．２５Ｗ／ｋｇ）で撹拌を維持した。この混合物を３５分間にわたって６０～６５℃まで加熱し、６３～６４℃で溶解が観察された。次いで、溶液を４４～４５℃まで冷却し、２０分間かけて１体積の水を添加した。溶液に、飽和メタノール：水（１：１体積）中の０．５重量％の固体形態Ａをそのまま添加した。６時間かけて４．５体積の水を添加し、メタノール：水（５４：４６体積）の最終組成物を得た。溶液を４５℃で６～１０時間保持した後、２時間（－１０℃／時間）かけて２５℃まで冷却し、次いで２５℃で１～２時間保持した。次いで、混合物を濾過し、２×２体積のメタノール：水（１：１体積）で洗浄し、５０℃にて真空下で一晩乾燥させて、８５～８８％ｗ／ｗの無水固体形態Ａを得た。
固体形態Ａは、長時間の湿度曝露により固体形態Ｃに変換されなかった。メタノール：水中での競合スラリー実験中に、メタノールに対する高比率の水、及びより低い温度で固体形態Ａを固体形態Ｃに変換した。固体形態Ａは、模擬腸液及び水中で低溶解性を示したが、模擬胃液中で高溶解性を示した（ＨＣｌ塩への変換に起因する可能性がある）。
ｂ）固体形態Ｃ（水和物）をアセトン／水系中で結晶化した。化合物（Ｉ）を１０体積のアセトン／水に８７：１３ｖ／ｖで加え、混合物を溶解のために５０～５５℃まで加熱した。温度を４０℃まで調整し、３０分間かけて３体積の水を添加し（２．５ｇスケールで１５ｍＬ／時間の速度）、アセトン／水６７：３３ｖ／ｖの溶媒系を得た。この溶液に、種を水中の超音波スラリーとして添加した、０．５重量％の固体形態Ｃを添加した。スラリーを６時間保持し、次いで７体積の水を８時間にわたって添加し（２．５ｇスケールで２．２ｍＬ／時間の速度）、アセトン／水が４３：５７ｖ／ｖの溶媒系を得た。混合物を２３℃まで冷却して濾過し、収率は８５～９０％であった。
ｃ）５０℃で乾燥させると、固体形態Ｃ（水和物）が脱水物である固体形態Ｂに変換した。
１Ａ．化合物（Ｉ）の合成
本明細書の実施例１Ｂに記載の化合物（Ｉ）の形態（すなわち、プラルセチニブ）の各々について、及び実施例４に記載の化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の各々について、化合物（Ｉ）は、公開ＷＯ２０１７／０７９１４０に開示される化合物１３０に関して記載されるように調製することができる。
１Ｂ：化合物（Ｉ）の固体形態の合成
ａ）固体形態Ａ（無水）をメタノール／水系で結晶化した。（２～３ｇ）の化合物（Ｉ）を容器に加え、次いで６．５体積のＭｅＯＨを容器に加えた。混合物を撹拌し、後退曲線インペラーにより始終３５０ｒｐｍ（約０．２５Ｗ／ｋｇ）で撹拌を維持した。この混合物を３５分間にわたって６０～６５℃まで加熱し、６３～６４℃で溶解が観察された。次いで、溶液を４４～４５℃まで冷却し、２０分間かけて１体積の水を添加した。溶液に、飽和メタノール：水（１：１体積）中の０．５重量％の固体形態Ａをそのまま添加した。６時間かけて４．５体積の水を添加し、メタノール：水（５４：４６体積）の最終組成物を得た。溶液を４５℃で６～１０時間保持した後、２時間（－１０℃／時間）かけて２５℃まで冷却し、次いで２５℃で１～２時間保持した。次いで、混合物を濾過し、２×２体積のメタノール：水（１：１体積）で洗浄し、５０℃にて真空下で一晩乾燥させて、８５～８８％ｗ／ｗの無水固体形態Ａを得た。
固体形態Ａは、長時間の湿度曝露により固体形態Ｃに変換されなかった。メタノール：水中での競合スラリー実験中に、メタノールに対する高比率の水、及びより低い温度で固体形態Ａを固体形態Ｃに変換した。固体形態Ａは、模擬腸液及び水中で低溶解性を示したが、模擬胃液中で高溶解性を示した（ＨＣｌ塩への変換に起因する可能性がある）。
ｂ）固体形態Ｃ（水和物）をアセトン／水系中で結晶化した。化合物（Ｉ）を１０体積のアセトン／水に８７：１３ｖ／ｖで加え、混合物を溶解のために５０～５５℃まで加熱した。温度を４０℃まで調整し、３０分間かけて３体積の水を添加し（２．５ｇスケールで１５ｍＬ／時間の速度）、アセトン／水６７：３３ｖ／ｖの溶媒系を得た。この溶液に、種を水中の超音波スラリーとして添加した、０．５重量％の固体形態Ｃを添加した。スラリーを６時間保持し、次いで７体積の水を８時間にわたって添加し（２．５ｇスケールで２．２ｍＬ／時間の速度）、アセトン／水が４３：５７ｖ／ｖの溶媒系を得た。混合物を２３℃まで冷却して濾過し、収率は８５～９０％であった。
ｃ）５０℃で乾燥させると、固体形態Ｃ（水和物）が脱水物である固体形態Ｂに変換した。
実施例２：固体形態Ｃの多形スクリーニング
以下の実施例２の多形体スクリーニングに記載されるように、（ａ）短期スラリー化、（ｂ）蒸発結晶化、（ｃ）冷却結晶化、（ｄ）貧溶媒結晶化、（ｅ）粉砕、（ｆ）非晶質スラリー化、及び（ｇ）熱処理を含む、化合物（Ｉ）の遊離塩基形態の固体形態Ｃの試料から開始し、多形体スクリーニングを行った。
以下の実施例２の多形体スクリーニングに記載されるように、（ａ）短期スラリー化、（ｂ）蒸発結晶化、（ｃ）冷却結晶化、（ｄ）貧溶媒結晶化、（ｅ）粉砕、（ｆ）非晶質スラリー化、及び（ｇ）熱処理を含む、化合物（Ｉ）の遊離塩基形態の固体形態Ｃの試料から開始し、多形体スクリーニングを行った。
実施例２Ａ：短期スラリー
短期スラリーを、最初のスクリーニング中に１５種類の溶媒中で２つの温度で実行した。出発固体はパターンＣであった。ほとんどの固体はスラリー化後にパターンＣであった。固体は、両方の温度で、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、アセトン、及びアセトニトリル中でパターンＡに変換した。
短期スラリーを、最初のスクリーニング中に１５種類の溶媒中で２つの温度で実行した。出発固体はパターンＣであった。ほとんどの固体はスラリー化後にパターンＣであった。固体は、両方の温度で、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、アセトン、及びアセトニトリル中でパターンＡに変換した。
ＥｔＯＡｃ中の固体は、室温では固体形態Ｃのままであったが、５０℃で固体形態Ａに変換した。ＩＰＡｃ中の固体は、室温で固体形態Ｃのままであり、５０℃で固体形態Ａへの部分的な変換が観察された。室温にてクロロホルム中でスラリー化すると、遠心分離時に二相系を形成する薄いスラリーが得られた。上の層は粘着性であり、濾過すると、ＸＲＰＤパターンＨによって特徴付けられる少量の固体形態が得られた。
実施例２Ｂ：蒸発結晶化
いくつかのスラリーからの上清を蒸発結晶化のために回収した。溶液を大気圧中において５０℃で乾燥させ、次いで５０℃において１．５時間真空下に置いた。得られた固体のほとんどは、固体形態Ａであったが、ＤＣＭ及びクロロホルムからの蒸発により、ＸＲＰＤによれば非晶質であった固体が得られた。これらの固体は、乾燥時に非晶質固体に崩壊した構造を有する溶媒和物であった可能性がある。結果を表３８に要約する。２つの実験番号が示されている場合、蒸発は異なる濃度で行われた。
いくつかのスラリーからの上清を蒸発結晶化のために回収した。溶液を大気圧中において５０℃で乾燥させ、次いで５０℃において１．５時間真空下に置いた。得られた固体のほとんどは、固体形態Ａであったが、ＤＣＭ及びクロロホルムからの蒸発により、ＸＲＰＤによれば非晶質であった固体が得られた。これらの固体は、乾燥時に非晶質固体に崩壊した構造を有する溶媒和物であった可能性がある。結果を表３８に要約する。２つの実験番号が示されている場合、蒸発は異なる濃度で行われた。
実施例２Ｃ：冷却結晶化
冷却結晶化は様々な溶媒系で行った。２つの冷却レジームを使用した：５０℃～５℃／時間での冷却、及び５０℃～０℃までのクラッシュ冷却。全ての実験では、冷却前に固体を完全に溶解させた。徐冷または高速冷却のために室温または０℃のいずれかで固体が溶液から沈殿しなかった場合、溶液を－２０℃まで更に冷却した。ほとんどの場合、固体は－２０℃で沈殿しなかった。ＩＰＡ中で冷却すると、固体形態Ａが得られた。アセトン中で冷却すると、－２０℃で非常に薄いスラリーが得られたが、固体は、濾過のために室温に移されるとすぐに溶解した。ＴＨＦ中で冷却すると、２つの低結晶性固体、固体形態Ｎ（高速冷却）、及び固体形態Ｉ（徐冷）が得られた。パターンＩは乾燥により結晶性を失った。ＭｅＯＨ中の高速冷却：クロロホルムは固体形態Ｄを与え、乾燥時に固体形態Ｂに変換した。これは、固体形態Ｂが必ずしも固体形態Ｃの脱水物ではなく、無水固体であってもよいことを示す。結果を表３９に要約する。
冷却結晶化は様々な溶媒系で行った。２つの冷却レジームを使用した：５０℃～５℃／時間での冷却、及び５０℃～０℃までのクラッシュ冷却。全ての実験では、冷却前に固体を完全に溶解させた。徐冷または高速冷却のために室温または０℃のいずれかで固体が溶液から沈殿しなかった場合、溶液を－２０℃まで更に冷却した。ほとんどの場合、固体は－２０℃で沈殿しなかった。ＩＰＡ中で冷却すると、固体形態Ａが得られた。アセトン中で冷却すると、－２０℃で非常に薄いスラリーが得られたが、固体は、濾過のために室温に移されるとすぐに溶解した。ＴＨＦ中で冷却すると、２つの低結晶性固体、固体形態Ｎ（高速冷却）、及び固体形態Ｉ（徐冷）が得られた。パターンＩは乾燥により結晶性を失った。ＭｅＯＨ中の高速冷却：クロロホルムは固体形態Ｄを与え、乾燥時に固体形態Ｂに変換した。これは、固体形態Ｂが必ずしも固体形態Ｃの脱水物ではなく、無水固体であってもよいことを示す。結果を表３９に要約する。
実施例２Ｄ：貧溶媒結晶化
種々の溶媒系において、貧溶媒結晶化を行った。まず、ＸＲＰＤパターンＣ（固体形態Ｃ）によって特徴付けられる化合物（Ｉ）の約３０ｍｇの固体遊離塩基を溶媒に溶解した。次いで、直接添加法または逆添加法のいずれかを使用して、貧溶媒結晶化を行った。直接添加のため、スラリーが形成されるまで、溶液に貧溶媒を滴下した。逆添加のため、溶液を一度に貧溶媒に添加した。使用した貧溶媒の体積は、固体を溶解するのに必要な溶媒の体積の４倍であった。例えば、固体を溶解させるために０．１５ｍＬの溶媒が必要とされる場合、溶液を一度に０．３０ｍＬの貧溶媒に添加した。固体が形成されると、スラリーを濾過し、固体をＸＲＰＤ分析のために回収した。逆貧溶媒実験のＸＲＰＤ結果を表４０Ａに要約する。
直接貧溶媒実験のＸＲＰＤ結果を表４０Ｂに要約する。
種々の溶媒系において、貧溶媒結晶化を行った。まず、ＸＲＰＤパターンＣ（固体形態Ｃ）によって特徴付けられる化合物（Ｉ）の約３０ｍｇの固体遊離塩基を溶媒に溶解した。次いで、直接添加法または逆添加法のいずれかを使用して、貧溶媒結晶化を行った。直接添加のため、スラリーが形成されるまで、溶液に貧溶媒を滴下した。逆添加のため、溶液を一度に貧溶媒に添加した。使用した貧溶媒の体積は、固体を溶解するのに必要な溶媒の体積の４倍であった。例えば、固体を溶解させるために０．１５ｍＬの溶媒が必要とされる場合、溶液を一度に０．３０ｍＬの貧溶媒に添加した。固体が形成されると、スラリーを濾過し、固体をＸＲＰＤ分析のために回収した。逆貧溶媒実験のＸＲＰＤ結果を表４０Ａに要約する。
パターンＯは、パターンＢとピークを共有するが、高角度のＸＲＰＤパターンにおいて差異が観察され、パターンＯは、パターンＢと比較したときに余分なピークを有する。
パターンＪは、ＴＨＦ／シクロヘキサン系において観察され、結晶性が失われたか、または乾燥時に非晶質となった（すなわち、ＴＨＦが蒸発するにつれて結晶構造が崩壊し始める）。
実施例２Ｅ：粉砕
実施例２Ｅ：粉砕
溶剤粉砕は、粉砕媒体として１／４インチのステンレス鋼球を用いる小さいボールミルを使用して行った。ＸＲＰＤパターンＣによって特徴付けられる化合物（Ｉ）の約５０ｍｇの固体遊離塩基を容器に秤量し、１体積の溶媒を添加した。粉砕を３×３０秒単位で行い、容器の壁から固形物を削り取って、ミル間の焼結を最小限に抑えた。乾式粉砕は、ＸＲＰＤパターンＣによって特徴付けられるより低い結晶性固体形態をもたらした。ＭｅＯＨ及びＥｔＯＨで粉砕した後、固体形態Ａへの変換が観察され、これは、スラリー実験で観察されたもの（ＥｔＯＨで固体形態Ｃが固体形態Ａに変換した）と一致する。ＴＨＦで粉砕した後、固体形態Ａへのいくらかの変換が観察され、固体も結晶性を失った。固体は固体形態Ｃとして残り、微量固体は固体形態Ａに変換されたが、ＥｔＯＡｃで粉砕すると結晶性が失われた。結果を表４１に要約する。
実施例２Ｆ：非晶質スラリー
クロロホルム中で非常に薄いスラリーを形成し、続いてスラリーを蒸発させることによって、非晶質固体を調製した。得られた固体は、ＸＲＰＤによれば非晶質であった。実験からの非晶質固体（クロロホルムスラリーからの蒸発）を２５０μＬ溶媒中で１時間スラリー化し、濾過し、ＸＲＰＤを行った。ＩＰＡの場合にはゲル形成が観察されたため、混合物を遠心分離し、ゲル上でＸＲＰＤを行った。ＭｔＢＥ、ＩＰＡｃ、ＡＣＮ、アセトン、及びＩＰＡ中でスラリー化したときに、ＸＲＰＤパターンＨを有する低結晶性材料が観察された。固体は非晶質のままシクロヘキサン中に残り、固体はＩＰＡｃの溶液に残った。結果を表４２に要約する。
クロロホルム中で非常に薄いスラリーを形成し、続いてスラリーを蒸発させることによって、非晶質固体を調製した。得られた固体は、ＸＲＰＤによれば非晶質であった。実験からの非晶質固体（クロロホルムスラリーからの蒸発）を２５０μＬ溶媒中で１時間スラリー化し、濾過し、ＸＲＰＤを行った。ＩＰＡの場合にはゲル形成が観察されたため、混合物を遠心分離し、ゲル上でＸＲＰＤを行った。ＭｔＢＥ、ＩＰＡｃ、ＡＣＮ、アセトン、及びＩＰＡ中でスラリー化したときに、ＸＲＰＤパターンＨを有する低結晶性材料が観察された。固体は非晶質のままシクロヘキサン中に残り、固体はＩＰＡｃの溶液に残った。結果を表４２に要約する。
実施例２Ｇ：熱処理
選択した固体をＤＳＣ中の熱処理に使用した。固体を指定温度まで加熱し、次いで室温に戻してＸＲＰＤによる分析を行った。結果を表３０に要約する。１５０℃まで加熱すると、固体形態Ｃ試料が固体形態Ｂに変換した。固体形態Ａ試料は、融点での保持後に、ＸＲＰＤパターンＨを有する材料に変換しなかった。固体形態Ｂは、１９０℃まで加熱すると固体形態Ａに変換した。１４０℃まで加熱すると固体形態Ｆが固体形態Ｂに変換した。
選択した固体をＤＳＣ中の熱処理に使用した。固体を指定温度まで加熱し、次いで室温に戻してＸＲＰＤによる分析を行った。結果を表３０に要約する。１５０℃まで加熱すると、固体形態Ｃ試料が固体形態Ｂに変換した。固体形態Ａ試料は、融点での保持後に、ＸＲＰＤパターンＨを有する材料に変換しなかった。固体形態Ｂは、１９０℃まで加熱すると固体形態Ａに変換した。１４０℃まで加熱すると固体形態Ｆが固体形態Ｂに変換した。
実施例３：塩スクリーニング
塩スクリーニングは、１５個の対イオン及び３個の溶媒を使用して化合物（Ｉ）に実施したが、共結晶スクリーニングは５個の潜在的な共形体を使用した。結晶パターンは、ほとんどの対イオンで形成された。フマル酸塩及び硫酸塩は乾燥時に変化した。クエン酸塩、塩酸塩（５－Ａ）、及びゲンチセートは、９５％を超える相対湿度で潮解した。１．１当量の実験から生成されたピルビン酸塩、サッカリン塩、及び硫酸塩は、９５％を超える相対湿度に曝露した後、全て形態が変化した。多くの塩のＸ線粉末回折パターンは、乾燥及び湿度曝露の両方に対して安定であった（マレイン酸８－Ａ、シュウ酸９－Ａ、グルタル酸１１－Ａ、コハク酸１５－Ａ、及びリン酸１４－Ａ）。低結晶性パターンは、ピルビン酸、硫酸、クエン酸、フマル酸、及びサッカリンを用いたスクリーニングから得たが、中等度～高結晶性パターンは、塩酸、マレイン酸、シュウ酸、サリチル酸、グルタル酸、硫酸、コハク酸、酒石酸、及びリン酸から得た。遊離塩基を超える改良された溶解度を示す全ての塩、及び選択された結果を表４４に要約する。
塩スクリーニングは、１５個の対イオン及び３個の溶媒を使用して化合物（Ｉ）に実施したが、共結晶スクリーニングは５個の潜在的な共形体を使用した。結晶パターンは、ほとんどの対イオンで形成された。フマル酸塩及び硫酸塩は乾燥時に変化した。クエン酸塩、塩酸塩（５－Ａ）、及びゲンチセートは、９５％を超える相対湿度で潮解した。１．１当量の実験から生成されたピルビン酸塩、サッカリン塩、及び硫酸塩は、９５％を超える相対湿度に曝露した後、全て形態が変化した。多くの塩のＸ線粉末回折パターンは、乾燥及び湿度曝露の両方に対して安定であった（マレイン酸８－Ａ、シュウ酸９－Ａ、グルタル酸１１－Ａ、コハク酸１５－Ａ、及びリン酸１４－Ａ）。低結晶性パターンは、ピルビン酸、硫酸、クエン酸、フマル酸、及びサッカリンを用いたスクリーニングから得たが、中等度～高結晶性パターンは、塩酸、マレイン酸、シュウ酸、サリチル酸、グルタル酸、硫酸、コハク酸、酒石酸、及びリン酸から得た。遊離塩基を超える改良された溶解度を示す全ての塩、及び選択された結果を表４４に要約する。
化合物（Ｉ）を、表３２に示される５つの対イオンを使用して、塩スクリーニング中に評価した。塩スクリーニングのために選択された溶媒は、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、及びＩＰＡ：水（９：１体積）であり、このプロジェクト中にも使用される。本プロジェクト中に生成されたデータの概要を表４５及び表４６に提示する。表４５に列挙した追加の化合物（Ｉ）対イオンも評価した。
実施例３Ａ：塩スクリーニング
遊離塩基のストック溶液をＭｅＯＨ（６０．０９ｍｇ／ｍＬ）中で調製した。対イオンのストック溶液を、溶解度に応じて、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＡｃ中で調製した。塩形成を、２ｍＬのバイアル中において室温で行った。３０ｍｇの化合物（Ｉ）（４９９．３μＬのストック溶液）、及び１．１当量の対イオンを各バイアルに添加したが、例外としてＨＣｌは２．２当量であり、硫酸は０．５５当量及び１．１当量の両方であった。溶媒を週末にわたって室温で蒸発させ、次いで５０℃で３時間真空下に置いて、残りの溶媒を除去した。
遊離塩基のストック溶液をＭｅＯＨ（６０．０９ｍｇ／ｍＬ）中で調製した。対イオンのストック溶液を、溶解度に応じて、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＡｃ中で調製した。塩形成を、２ｍＬのバイアル中において室温で行った。３０ｍｇの化合物（Ｉ）（４９９．３μＬのストック溶液）、及び１．１当量の対イオンを各バイアルに添加したが、例外としてＨＣｌは２．２当量であり、硫酸は０．５５当量及び１．１当量の両方であった。溶媒を週末にわたって室温で蒸発させ、次いで５０℃で３時間真空下に置いて、残りの溶媒を除去した。
スクリーニングのために、各バイアルに約２５体積の溶媒（０．６ｍＬ）を添加した。選択した３つの溶媒は、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、及びＩＰＡ：水（９：１体積）であった。溶媒を添加したら、混合物（または溶液）を４５℃で１．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、生成された固体を収集する前に一晩撹拌した。
ＸＲＰＤ分析を３段階で行った。全ての試料について、ウエットケーキのＸＲＰＤを行った。次いで、ユニークな固体をＸＲＰＤプレート上に残し、５０℃において真空下で乾燥させた。次いで、ユニークな乾燥固体のＸＲＰＤを行った。次いで、固体を相対湿度９７％に少なくとも１日間曝露し、得られた固体上のＸＲＰＤを行った。湿度の高い環境は、水中の飽和硫酸カリウムのビーカーを密封容器内に入れることによって生成した。全てのＸＲＰＤパターンを、対イオンＸＲＰＤパターン及び既知の遊離塩基パターンと比較した。
ユニークな塩のＸＲＰＤパターンは、そのＩＤ番号によって識別され、その後、追加パターンはアルファベット順に名付けられる。例えば、クエン酸塩の第３のユニークなＸＲＰＤパターンは、３－Ｃと名付けられる。
固体が単離するのに十分な量でない場合、溶媒を室温で蒸発させ、物質を能動真空下にて５０℃で３時間乾燥させ、次いで４５℃まで３０分間加熱した後、ＭｔＢＥまたはＩＰＡｃのいずれかで一晩室温で再スラリー化した。
このプロジェクトのスクリーニング部分中、パターンＦＢ－Ａ（無水）（すなわち、プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ａ）を、ＥｔＯＨ中の化合物（Ｉ）遊離塩基のスラリーから単離し、一方、パターンＦＢ－Ｃ（水和物）（すなわち、プラルセチニブの遊離塩基の固体形態Ｃ）を、ＥｔＯＡｃを用いたスラリーから収集した。パターンＦＢ－Ａ及びＦＢ－Ｃの混合物を、ＩＰＡ：水（９：１体積）スラリーから収集した。
ピルビン酸塩は低結晶性であり、乾燥に対して安定であったが、ＸＲＰＤパターン１－Ｂをパターン１－Ｃに変換した固体形態１－Ｂであり、加湿時にＸＲＰＤパターン１－Ａを有する固体形態１－Ａで観察されたピークシフトが存在した。ほぼ非晶質のパターンは、湿度に曝露すると２６．５４に１つのピークを得た。ピルビン酸で形成された固体は、ＩＰＡ：水（９：１体積）中に可溶性であり、代わりにＭｔＢＥから単離した。ピルビン酸（パターン１－Ｂ）は、９５．４３℃のオンセット、及び３．２重量％の関連する質量損失、続いて３００℃での実行終了までの９．９重量％の質量損失を有する単一の吸熱を有した。
安息香酸は、化合物（Ｉ）と塩を形成することが見出されず、遊離塩基パターンＦＢ－Ｃと関連するピークのみが観察された。ＭｔＢＥ及びＩＰＡｃから固体を単離した。
クエン酸塩は、ＥｔＯＨ及びＩＰＡ：水（９：１体積）から収集された低い結晶形で乾燥に対して安定であり、ＥｔＯＨ系からより高い結晶性が観察された。非晶質物質をＥｔＯＡｃから単離した。全ての固体は、湿度に曝露すると潮解することが見出された。低結晶性のクエン酸塩、パターン３－Ａは、それぞれ３．８重量％、９．８重量％、及び４．６重量％の関連する質量損失を伴う１２４．４℃、１５３．７℃、及び１９５．９℃のオンセットを有する３つの広い吸熱を有することが観察された。
フマル酸塩、パターン４－Ａ及びパターン４－Ｂは、乾燥時にそれぞれパターン４－Ｃ及び４－Ｄに変換し、加湿時に安定していた。パターン４－Ｄを、ＴＧＡ／ＤＳＣを使用して解析し、１１１．８℃、１６７．９℃、及び２０３．２℃のオンセットを有する３つの広い吸熱を有することが見出された。第１の吸熱は、３．５重量％の質量損失を有するが、第２の吸熱は、０．３重量％のはるかに小さい質量損失を示した。最後に観察された吸熱は、６．２重量％の質量損失を有した。下部の結晶性パターンである、パターン４－ＣもＴＧＡ／ＤＳＣによって分析され、同様に３つの広範囲の吸熱事象を有することが分かった。第１の広い吸熱は、１０１．０℃のオンセット及び２．３重量％の関連する質量損失を有して観察された。第２の吸熱は、１８１．７℃のオンセット、続いて２０５℃の吸熱を有し、これは、８．５重量％の関連する質量損失を有した。パターン４－Ｄ及びパターン４－Ｃの両方は、ＤＳＣ／ＴＧＡ及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの水和物形成の証拠を示した。
パターン４－Ｄ及びパターン４－Ｃの化学量論比は、１Ｈ－ＮＭＲによって、それぞれ０．９６：１及び０．６：１（ＣＩ：ＡＰＩ）であることが決定された。０．２６重量％のＩＰＡがパターン４－Ｄの１Ｈ－ＮＭＲに存在し、ＥｔＯＨがパターン４－Ｃの１Ｈ－ＮＭＲにＢＤＬであった。
ＨＣｌ塩（２．２当量）は、３つ全ての溶媒系において、濃厚な粘性スラリーを形成した。ＥｔＯＡｃ及びＩＰＡ：水（９：１体積）から収集した材料をパターン５－Ｂとして同定し、パターン５－Ｃに乾燥させ、加湿時に安定であった。パターン５－Ａを、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ塩のスラリーから単離し、パターン５－Ａは、乾燥に対して安定していたが、高湿度にて潮解した。
サッカリンで形成された塩は、低結晶性または非晶質であり、乾燥に対して安定であったが、低結晶パターンであるパターン６－Ａは、高湿度に曝露された後、１つのピークの非晶質となった。湿度の上昇にさらされると、非晶質の形態が潮解した。サッカリンで形成された固体は、ＥｔＯＨ及びＩＰＡ：水（９：１体積）中に可溶性であり、代わりにＭｔＢＥ及びＩＰＡｃから単離した。
ゲンチジン酸は、非晶質または低結晶性のいずれかである塩を形成した。どちらのケースでも、高湿度に曝露した際に潮解した材料と、広いピークを有する非晶質パターンは、実験室の周囲保管条件下で潮解することが観察された（約５６％の相対湿度）。非晶質形態は、湿度に曝露すると、１つの低結晶性な、高角度ピークを得た。ゲンチジン酸で形成された固体は、ＥｔＯＨ及びＩＰＡ：水（９：１体積）に可溶性であり、代わりにＭｔＢＥ及びＩＰＡｃから単離した。
マレイン酸及びシュウ酸は共に、３つ全ての溶媒中で、ＢＬＵ－６６７遊離塩基を有する結晶性材料を形成し、それぞれパターン８－Ａ及び９－Ａと名付けられた。両方のパターンは、乾燥及び加湿に対して安定であり、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃ中に白色スラリーが形成された。しかしながら、ＩＰＡ：水（９：１体積）では、一晩撹拌した後、両方のスラリーが凍結した。
マレイン酸は、２．３重量％の関連する質量損失を有する１８８．５℃での第１の吸熱のオンセットまでに１．１重量％の漸進的な質量損失を示す、１つのパターンであるパターン８－Ａを形成した。１９６．１℃のオンセットを有する第３の吸熱事象において、６．５重量％の更なる質量損失を観察した。
１Ｈ－ＮＭＲは、パターン８－Ａの化学量論比が０．９１：１（ＣＩ：ＡＰＩ）であり、残留溶媒として０．１３重量％のＥｔＯＨを有することを示した。
サリチル酸で形成された塩は、ＥｔＯＨ中でスラリー化したときに非晶質であり、ＥｔＯＡｃ中で中程度に結晶性なパターン１０－Ａであった。ＩＰＡ：水（９：１体積）から単離した材料を、遊離型ＡＰＩまたはサリチル酸に対応しない余分なピークを有するパターン９－Ａとして特定し、パターン１０－Ａ＋Ｂと名付けた。非晶質形態は、加湿下でパターン１０－Ｃに変換し、パターン１０－Ａ＋Ｂ及び１０－Ａは、いずれも乾燥及び加湿に対して安定であった。サリチル酸で形成された固体は、ＥｔＯＨ及びＩＰＡ：水（９：１体積）中に可溶性であり、代わりにＭｔＢＥ及びＩＰＡｃから単離した。ＭｔＢＥにおいて、固体はグミ状材料を形成し、ＥｔＯＡｃ及びＩＰＡｃにおいて、固体は一晩撹拌した後に凍結した。
グルタル酸は、乾燥及び加湿に対して安定であった、パターン１１－Ａと名付けられた非常に結晶性の高い塩を形成した。固体がＩＰＡ：水（９：１体積）中に溶解したグルタル酸で形成され、代わりにＭｔＢＥから回収した。全ての固体は、濾過前に濃厚なスラリーであることが観察された。
ＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃ中の０．５５当量の硫酸から生成された固体は、ＩＰＡ：水（９：１体積）から非常に結晶性の高い固体として単離されたパターン１２－Ａの証拠と共に、非常に結晶性が低かった。１．１当量の硫酸及び遊離塩基は、より高度に結晶性の物質を形成したが、非常に多形性であった。パターン１２－Ａのみが、乾燥及び加湿の両方に対して安定であり、一方、パターン１２－Ｂ及びパターン１２－Ｃは、乾燥に対して安定であった。パターン１２－Ｃは、パターン１２－Ｄの乾燥から生成されたパターン１２－Ｅと非常に類似していた。１．１当量の硫酸で形成された結晶性固体の全てが、加湿時に低い結晶性パターンであるパターン１２－Ｆに変化した。０．５５当量の硫酸で形成された固体は、ＥｔＯＨに可溶性であり、ＭｔＢＥから単離した。スラリーは、白色及び流動性（ＭｔＢＥ中の０．５５当量の硫酸）から、濃厚（ＥｔＯＡｃ中の０．５５当量及びＩＰＡ：水（９：１体積）、ならびにＥｔＯＡｃ中の１．１当量）から、凍結（ＥｔＯＨ中の１．１当量）、または濃厚及びゲル状（ＩＰＡ：水（９：１体積）中の１．１当量）まで稠度が変化した。
パターン１２－Ａ及び１２－Ｂの特徴付けを完了するために、３０ｍｇの遊離塩基を２ｍＬのバイアルに直接秤量し、１．０ｍＬの溶媒中でスラリー化することによって、追加の固体を生成した。パターン１２－Ｂの生成のためのエタノール、及びパターン１２－ＡのためのＩＰＡ：水（９：１体積）。適切な溶媒系中の溶液として、硫酸を滴下した。塩の形成は、室温で一晩撹拌した後に不完全であったため、スラリーを５０℃まで３０分間加熱してから冷却し、更に４時間室温で撹拌した。固体を回収し、能動真空下において５０℃で最低６時間乾燥させた。しかしながら、更なる１２－Ａの生成は成功したが、パターン１２－Ｂと同様のいくつかのピークを伴う硫酸塩（１．１当量の硫酸）の新しいパターンが生成された。新しいパターンは、パターン１２－Ｇ＋２ピークと指定された。このパターンは乾燥時にパターン１２－Ｈに変換し、加湿時にパターン１２－Ｇに戻った。
酒石酸は、各溶媒から生成される異なる多形を有するプラルセチニブ遊離塩基を用いて、高～中程度の結晶性固体を形成した。固体は全て、乾燥及び加湿に対して安定であった。ＩＰＡ：水（９：１体積）中のスラリーは、最初に溶解した後、濃厚なゲル状になり、ＥｔＯＨ中の固体も非常に濃厚になったが、ＥｔＯＡｃ中のスラリー化された固体はより流動性があった。
リン酸及び化合物（Ｉ）遊離塩基は、乾燥及び加湿に対して安定であった１つの非常に結晶性のパターンである、パターン１４－Ａを生成した。３つ全ての溶媒中のスラリーは濃厚であった。
全てパターン１５－Ａとして名付けられる固体がコハク酸で形成されたが、ＥｔＯＨからのウエットケーキとしてのみ高度に結晶性であった。乾燥により結晶度が低下し、ＥｔＯＡｃ及びＩＰＡ：水（９：１体積）から収集した固体は、結晶性ＸＲＰＤパターンが生じるのに十分な量が生成されなかった。固体は、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃ中の白色スラリーであり、ＩＰＡ：水（９：１体積）中の薄いスラリーであった。
スクリーニングからのＸＲＰＤ結果の概要を図２６Ａ～２６Ｃに示す。スクリーニング（湿潤、乾燥、及び湿度曝露後）によるＸＲＰＤの結果の要約表では、括弧内の溶媒は、元の溶液を蒸発させて乾燥させ、新しい溶媒を添加してスラリー化したことを示す。ハイフンは分析が行われなかったことを示す。
実施例３Ｂ：共粉砕
約３０ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基及び１．０５当量の共形体を粉砕カプセルに直接秤量し、１体積の溶媒（ＭｔＢＥ、ＭｅＯＡｃ、またはＥｔＯＨ）を添加する前に手動で混合した。固体を収集する前に、各システムを１回３０秒間粉砕した。「湿った」材料のＸＲＰＤのための湿った材料の試料を採取した後、能動真空下において５０℃で２時間乾燥させた。ユニークなパターンを更に２４時間、９７％Ｒ．Ｈ．に曝露した。
約３０ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基及び１．０５当量の共形体を粉砕カプセルに直接秤量し、１体積の溶媒（ＭｔＢＥ、ＭｅＯＡｃ、またはＥｔＯＨ）を添加する前に手動で混合した。固体を収集する前に、各システムを１回３０秒間粉砕した。「湿った」材料のＸＲＰＤのための湿った材料の試料を採取した後、能動真空下において５０℃で２時間乾燥させた。ユニークなパターンを更に２４時間、９７％Ｒ．Ｈ．に曝露した。
共粉砕実験から、尿素と遊離塩基のみが新しいパターンである、パターン１６－Ｂを含有すると特定された結晶性固体を生じた。しかしながら、この材料は、遊離塩基パターンＦＢ－Ｃも含有した。他の潜在的な共形体は、結晶性ＦＢ－Ｃを含有する粉末パターンを有する材料、または結晶性ＦＢ－Ｃと共形体の組み合わせのいずれかを生じた。
１６－Ｂ及びＦＢ－Ｃを含有する固体を乾燥させて、結晶性尿素が存在する物質を産生した。尿素と関連するピークは加湿時に消失した。
表４９は、共製粉スクリーニングからの共結晶ＸＲＰＤの結果の要約である。
実施例３Ｃ：共溶融
約３０ｍｇのプラルセチニブ遊離塩基及び１．０５当量の共形態を、２ｍＬのバイアルに直接秤量し、視覚的に均質な混合物が達成されるまで十分に混合した。得られた粉末を１００μＬのＤＳＣパンに封入し、１０℃／分の速度で最低の融解成分の融解温度１０℃上まで加熱した。実験を５分間等温保持した後、１０℃／分の速度で室温まで冷却した。次いで、試料をＸＲＰＤについて採取した。
約３０ｍｇのプラルセチニブ遊離塩基及び１．０５当量の共形態を、２ｍＬのバイアルに直接秤量し、視覚的に均質な混合物が達成されるまで十分に混合した。得られた粉末を１００μＬのＤＳＣパンに封入し、１０℃／分の速度で最低の融解成分の融解温度１０℃上まで加熱した。実験を５分間等温保持した後、１０℃／分の速度で室温まで冷却した。次いで、試料をＸＲＰＤについて採取した。
尿素と遊離塩基の共溶融のみが結晶性物質を生じ、それは、尿素を有するパターンＦＢ＋Ａであることが決定された。
表５０は、共溶融スクリーニングからの共結晶ＸＲＰＤの結果の要約である。
結合したＴＧＡ／ＤＳＣまたはＤＳＣを、試料に依存した塩スクリーニング中に生成された結晶性固体で実行した。十分な材料が生成された場合には、ＴＧＡ／ＤＳＣが好ましい特徴付け方法であったが、いくつかの実験により、回収された固体の量が少なかった。これらの場合において、スタンドアロンＤＳＣを特徴付けに利用した。データを図２６Ａ及び図２６Ｂの表に要約する。
ＤＭＳＯ－ｄ６中の溶液１Ｈ－ＮＭＲを、許容される材料として結晶性固体上で実施し、対イオンまたは共形態の化学量論比を決定すると共に、存在する残留溶媒を定量化するために特徴付けた。
実施例４：化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩固体形態
ａ）プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａ
ＭｅＯＨ（６０ｍｇ／ｍＬ）中の化合物（Ｉ）の溶液を調製した。２．２当量のＨＣｌを０．６ｍＬのＥｔＯＨに加えた。０．５ｍＬのＭｅＯＨ／化合物（Ｉ）溶液をＥｔＯＨ／ＨＣｌ溶液に加えた。混合物を４５℃で１．５時間撹拌した後、室温まで冷却し、一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過し、湿潤固体からＸＲＰＤを得た（図２７Ａ）。この形態をＨＣｌ塩の形態５－Ａとして特定した。形態５－Ａは、乾燥に対して安定であったが、高湿度で潮解した。
ｂ）プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂ及びプラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃ
化合物（Ｉ）の溶液をＭｅＯＨ（６０ｍｇ／ｍＬ）中で調製した。２．２当量のＨＣｌを０．６ｍＬ（２５体積）のＩＰＡ／水（９：１）に添加した。０．５ｍＬのＭｅＯＨ／化合物（Ｉ）溶液をＩＰＡ／ＨＣｌ溶液に加えた。混合物を４５℃で１．５時間撹拌した後、室温まで冷却し、一晩撹拌した。次に混合物を濾過し、湿潤固体からＸＲＰＤを得た。この湿潤形態を、ＨＣｌ塩の形態５－Ｂとして特定した。次いで、この材料を５０℃において３時間真空下で乾燥させ、残留溶媒を除去した。乾燥させると、形態５－Ｂは、加湿及び安定性に対して安定であった形態５－Ｃに変換した。
実施例４：化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩固体形態
ａ）プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ａ
ＭｅＯＨ（６０ｍｇ／ｍＬ）中の化合物（Ｉ）の溶液を調製した。２．２当量のＨＣｌを０．６ｍＬのＥｔＯＨに加えた。０．５ｍＬのＭｅＯＨ／化合物（Ｉ）溶液をＥｔＯＨ／ＨＣｌ溶液に加えた。混合物を４５℃で１．５時間撹拌した後、室温まで冷却し、一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過し、湿潤固体からＸＲＰＤを得た（図２７Ａ）。この形態をＨＣｌ塩の形態５－Ａとして特定した。形態５－Ａは、乾燥に対して安定であったが、高湿度で潮解した。
ｂ）プラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｂ及びプラルセチニブＨＣｌ塩形態５－Ｃ
化合物（Ｉ）の溶液をＭｅＯＨ（６０ｍｇ／ｍＬ）中で調製した。２．２当量のＨＣｌを０．６ｍＬ（２５体積）のＩＰＡ／水（９：１）に添加した。０．５ｍＬのＭｅＯＨ／化合物（Ｉ）溶液をＩＰＡ／ＨＣｌ溶液に加えた。混合物を４５℃で１．５時間撹拌した後、室温まで冷却し、一晩撹拌した。次に混合物を濾過し、湿潤固体からＸＲＰＤを得た。この湿潤形態を、ＨＣｌ塩の形態５－Ｂとして特定した。次いで、この材料を５０℃において３時間真空下で乾燥させ、残留溶媒を除去した。乾燥させると、形態５－Ｂは、加湿及び安定性に対して安定であった形態５－Ｃに変換した。
ＨＣｌ塩は、高純度（ＨＰＬＣ９９．８９％）を示した。パターン５－Ｂは、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣによると、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＨ：水（９５：５体積）中で７日間安定してスラリー化した。ＨＣｌ塩はまた、４０℃で７５％ＲＨに７日間曝露しても安定であった。
実施例５：化合物（Ｉ）リン酸塩固体形態
０．５２５５ｇの化合物（Ｉ）の遊離塩基を、３５℃で７．５体積のＥｔＯＨでスラリー化し、ＥｔＯＨ中の１．１当量のリン酸溶液０．０３３ｇ／ｍＬを１時間にわたって１５分刻みで滴下した。最初に酸溶液を添加した後、スパチュラ先端量の固体形態１４－Ａを種として添加した。最初のＡＰＩスラリーは薄く曇っていたが、リン酸及び種の最初の添加に続いて濃くなり始めた。リン酸溶液の２回目の添加後、スラリーは非常に濃厚であったが、酸添加ごとに流動性が高くなった。スラリーを５０℃まで加熱して１時間撹拌し、流動性を維持した。スラリーを室温まで冷却し、一晩撹拌した。
０．５２５５ｇの化合物（Ｉ）の遊離塩基を、３５℃で７．５体積のＥｔＯＨでスラリー化し、ＥｔＯＨ中の１．１当量のリン酸溶液０．０３３ｇ／ｍＬを１時間にわたって１５分刻みで滴下した。最初に酸溶液を添加した後、スパチュラ先端量の固体形態１４－Ａを種として添加した。最初のＡＰＩスラリーは薄く曇っていたが、リン酸及び種の最初の添加に続いて濃くなり始めた。リン酸溶液の２回目の添加後、スラリーは非常に濃厚であったが、酸添加ごとに流動性が高くなった。スラリーを５０℃まで加熱して１時間撹拌し、流動性を維持した。スラリーを室温まで冷却し、一晩撹拌した。
ウエットケーキのＸＲＰＤは、乾燥前に固体が固体形態１４－Ａとして結晶化したことを確認した。顕微鏡法では、形態が微粒子であることが示された。
固体を濾過し、ウエットケーキを５０℃の静的真空下に置いて一晩乾燥させた。
実施例６：化合物（Ｉ）グルタル酸塩固体形態
０．５０９２ｇの化合物（Ｉ）の遊離塩基を、３５℃でＥｔＯＨの７．５体積中でスラリー化し、ＥｔＯＨ中の０．０８３ｇ／ｍＬの溶液として１．１当量のグルタル酸を１時間にわたって１５分刻みで滴下した。最初に酸溶液を添加した後、スパチュラ先端量の固体形態１１－Ａを種として添加した。最初のＡＰＩスラリーは薄く曇っていたが、グルタル酸及び種の最初の添加に続いて濃厚に始めた。２回目のグルタル酸添加後、スラリーは非常に濃厚であり、ほとんど動かなかった。５体積のＥｔＯＨを添加してスラリーを動態化した。スラリーは、その後のグルタル酸の添加を通して増粘し続けた。スラリーを５０℃まで加熱して１時間撹拌し、流動可能にした。その後、スラリーを室温まで冷却し、一晩撹拌し、その上に、大きな粒子を有する流動性スラリーを形成した。ＸＲＰＤ日は、部分的な塩形成のみを示した。
０．５０９２ｇの化合物（Ｉ）の遊離塩基を、３５℃でＥｔＯＨの７．５体積中でスラリー化し、ＥｔＯＨ中の０．０８３ｇ／ｍＬの溶液として１．１当量のグルタル酸を１時間にわたって１５分刻みで滴下した。最初に酸溶液を添加した後、スパチュラ先端量の固体形態１１－Ａを種として添加した。最初のＡＰＩスラリーは薄く曇っていたが、グルタル酸及び種の最初の添加に続いて濃厚に始めた。２回目のグルタル酸添加後、スラリーは非常に濃厚であり、ほとんど動かなかった。５体積のＥｔＯＨを添加してスラリーを動態化した。スラリーは、その後のグルタル酸の添加を通して増粘し続けた。スラリーを５０℃まで加熱して１時間撹拌し、流動可能にした。その後、スラリーを室温まで冷却し、一晩撹拌し、その上に、大きな粒子を有する流動性スラリーを形成した。ＸＲＰＤ日は、部分的な塩形成のみを示した。
更に０．２５当量のグルタル酸をスラリーに加え、溶媒を蒸発させて乾燥させた。次いで、固体を最小限のＭｅＯＨに５０℃で溶解させた。溶液を熱から外し、固体形態１１－Ａを添加した。薄いスラリーを形成し、ＭｅＯＨを窒素ガスの穏やかな流れの下、室温で蒸発させ、濃厚なスラリーが形成されるまで溶媒を濃縮した。
ＸＲＰＤは、固形物をグルタル酸固形物１１－Ａとして確認し、固形物を濾過し、５０℃にて静的真空下で乾燥させた。収集された固体の量が少なかったため、追加のスケールアップを行い、分析に十分な材料を生成した。顕微鏡法のために採取したスラリーの試料は、針である固体の形態を示した。
実施例７：化合物（Ｉ）コハク酸塩固体形態
０．５０２０ｇの化合物（Ｉ）の遊離塩基を、１０体積の５０℃のＭｅＯＨ中に溶解した。１．１当量のコハク酸を、ＥｔＯＨ中の０．０２８ｇ／ｍＬの溶液として、１時間にわたって１５分刻みで滴下した。スパチュラ先端量の固体形態１５－Ａを、酸溶液の最初の添加後に種として添加し、酸の２回目の添加後に再度添加した。種を添加すると溶液が白濁し、酸を添加する過程でわずかに濃厚になり始めたが、グルタル酸を最終的に添加した後も薄いままであった。ＭｅＯＨを窒素ガスの穏やかな流れによって３５℃で蒸発させ、固体を能動真空下、５０℃で乾燥させた。次いで、固体をＥｔＯＨ中において４５℃で２０分間スラリー化した。次いで、スラリーを室温まで冷却し、２．５体積の追加のＥｔＯＨを添加して、非常に濃厚な不動のスラリーを緩め、これを濾過することができるようにした。固体を真空濾過によって収集し、静的及び能動真空の組み合わせ下で一晩乾燥させた。スラリーの顕微鏡法により、形態が、いくつかのアーモンド形の凝集体を形成する傾向のある帯状の針であることが明らかになり、固体形態１５－ＡをＸＲＰＤ分析によって確認した。
０．５０２０ｇの化合物（Ｉ）の遊離塩基を、１０体積の５０℃のＭｅＯＨ中に溶解した。１．１当量のコハク酸を、ＥｔＯＨ中の０．０２８ｇ／ｍＬの溶液として、１時間にわたって１５分刻みで滴下した。スパチュラ先端量の固体形態１５－Ａを、酸溶液の最初の添加後に種として添加し、酸の２回目の添加後に再度添加した。種を添加すると溶液が白濁し、酸を添加する過程でわずかに濃厚になり始めたが、グルタル酸を最終的に添加した後も薄いままであった。ＭｅＯＨを窒素ガスの穏やかな流れによって３５℃で蒸発させ、固体を能動真空下、５０℃で乾燥させた。次いで、固体をＥｔＯＨ中において４５℃で２０分間スラリー化した。次いで、スラリーを室温まで冷却し、２．５体積の追加のＥｔＯＨを添加して、非常に濃厚な不動のスラリーを緩め、これを濾過することができるようにした。固体を真空濾過によって収集し、静的及び能動真空の組み合わせ下で一晩乾燥させた。スラリーの顕微鏡法により、形態が、いくつかのアーモンド形の凝集体を形成する傾向のある帯状の針であることが明らかになり、固体形態１５－ＡをＸＲＰＤ分析によって確認した。
追加の実施形態
本発明はその詳細な説明と共に説明されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図しており、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び修正は、特許請求の範囲の範囲内である。当業者は、日常的な程度の実験を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。上記の参考文献及び刊行物の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明はその詳細な説明と共に説明されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図しており、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び修正は、特許請求の範囲の範囲内である。当業者は、日常的な程度の実験を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。上記の参考文献及び刊行物の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (59)
- 化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の結晶性固体形態：
- 化合物（Ｉ）の遊離塩基を含む、請求項１に記載の固体形態。
- 化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩：
- 化合物（Ｉ）の塩、ならびにベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸及び硝酸からなる群から選択される対イオンを含む、請求項３に記載の固体形態。
- 化合物（Ｉ）の塩、ならびにピルビン酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、サッカリン、ゲンチジン酸、マレイン酸、シュウ酸、サリチル酸、グルタル酸、硫酸、酒石酸、リン酸、及びコハク酸からなる群から選択される対イオンを含む、請求項３に記載の固体形態。
- 化合物（Ｉ）の塩酸塩を含む、請求項１または３～５のいずれか１項に記載の固体形態。
- （シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの遊離塩基の無水結晶性固体形態。
- （シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの遊離塩基の結晶性固体形態Ａ。
- およそ（±０．２）：５．０°、９．７°、１２．７°、１３．６°、及び１６．１°の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの遊離塩基の固体形態。
- １７．８、９．１、７．０、６．５、及び５．５のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する、５．０°、９．７°、１２．７°、１３．６°、及び１６．１°の角度（２シータ±０．２）に回折を有するＸＲＰＤパターンによって更に特徴付けられる、請求項７～９のいずれか１項に記載の固体形態。
- ６．８、１９．２、１９．５、及び２３．５の角度（２シータ±０．２）に追加の回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、請求項７～１０のいずれか１項に記載の固体形態。
- １３．０、４．６、４．５、及び３．８のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する６．８、１９．２、１９．５、及び２３．５の角度（２シータ±０．２）に回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の固体形態。
- 以下の同じまたは実質的に同じ角度（２０±０．２）及び対応するｄ間隔（Ａ±０．２）にピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、請求項７～１２のいずれか１項に記載の固体形態。
- ａ．約２０５℃で観察される吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及び
ｂ．相対湿度２～９５％のＤＶＳによる約１０％の可逆的質量変化、のうちの１つ以上によって更に特徴付けられる、請求項７～１３のいずれか１項に記載の固体形態。 - （シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの遊離塩基の固体形態Ａである、請求項９～１４のいずれか１項に記載の固体形態。
- 前記ＸＲＰＤパターンＡによって特徴付けられる、請求項７～１５のいずれか１項に記載の固体形態。
- ａ．アルコール、アセトン、またはＡＣＮ中のスラリー化、
ｂ．ＩＰＡ及び１－プロパノール中の蒸発結晶化及び冷却結晶化、ならびに
ｃ．アセトン：水中での再結晶化、からなる群から選択されるステップを含むプロセスによって得られる、請求項７～１６のいずれか１項に記載の固体形態。 - （シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの遊離塩基の結晶性固体形態Ｂ。
- およそ（±０．２）：５．９°、８．８°、１１．６°、１４．７°、及び１９．５°の２シータ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの遊離塩基の固体形態。
- １５．０、１０．０、７．６、６．０、４．６のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する角度（２シータ±０．２）５．９°、８．８°、１１．６°、１４．７°、及び１９．５°に回折を有するＸＲＰＤパターンによって更に特徴付けられる、請求項１８または１９に記載の固体形態。
- １７．０、１７．６、及び２２．２の角度（２シータ±０．２）に追加の回折を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の固体形態。
- ５．２、５．０、及び４．０のｄ間隔（オングストローム±０．２）にそれぞれ対応する１７．０、１７．６、及び２２．２の角度（２シータ±０．２）に回折を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の固体形態。
- 以下の同じまたは実質的に同じ角度（２０±０．２）及び対応するｄ間隔（Ａ±０．２）にピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、請求項１８～２２のいずれか１項に記載の固体形態。
- ａ．約２０５℃で観察される吸熱事象を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及び
ｂ．相対湿度２～９５％のＤＶＳによる約１０％の可逆的質量変化、のうちの１つ以上によって更に特徴付けられる、請求項１８～２３のいずれか１項に記載の固体形態。 - 前記ＸＲＰＤパターンＡによって特徴付けられる、請求項１８～２４のいずれか１項に記載の固体形態。
- ａ．アルコール、アセトン、またはＡＣＮ中でのスラリー化、
ｂ．ＩＰＡ及び１－プロパノール中の蒸発結晶化及び冷却結晶化、並びに
ｃ．アセトン：水中での再結晶化、からなる群から選択されるステップを含むプロセスによって得られる、請求項１８～２４のいずれか１項に記載の固体形態。 - （シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの遊離塩基の水和結晶性固体形態。
- （シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの遊離塩基の結晶性固体形態Ｃ。
- ａ．ＸＲＰＤパターン１－ＡまたはＸＲＰＤパターン１－Ｂ、並びに
ｂ．９５．４３℃のオンセット、及び３．２重量％の関連する質量損失、続いて３００℃での実行終了までの９．９重量％の質量損失を有する、ＴＧＡ／ＤＳＣによって測定された単一の吸熱、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドのピルビン酸塩固体形態。 - ＸＲＰＤパターン２－Ａ、ＸＲＰＤパターン２－Ｂ、ＸＲＰＤパターン２－Ｃ、またはＸＲＰＤパターン２－Ｄによって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドのＭＳＡ塩固体形態。
- ａ．ＸＲＰＤパターン３－Ａ、並びに
ｂ．３．８重量％、９．８重量％、及び４．６重量％の関連する質量損失をそれぞれ有する、１２４．４℃、１５３．７℃、及び１９５．９℃のオンセットを有する、ＴＧＡ／ＤＳＣによって測定された３つの広い吸熱、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドのクエン酸塩固体形態。 - ａ．ＸＲＰＤパターン４－Ａ、またはＸＲＰＤパターン４－Ｂ、またはＸＲＰＤパターン４－Ｃ、またはＸＲＰＤパターン４－Ｄ、並びに
ｂ．１１１．８℃、１６７．９℃、及び２０３．２℃のオンセットを有するＴＧＡ／ＤＳＣによって測定された３つの広い吸熱であって、第１の吸熱が約３．５重量％の質量損失を有し、第２の吸熱が約０．３重量％の質量損失を有し、第３の吸熱が約６．２重量％の質量損失を有する、３つの広い吸熱、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドのフマル酸塩固体形態。 - プラルセチニブの結晶性塩酸塩の固体形態５－Ａ。
- プラルセチニブの結晶性塩酸塩の固体形態５－Ｂ。
- ａ．およそ（±０．２度）６．１°、８．９°、９．５°、１５．０°、１６．６°の２シータ角に特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターン、並びに
ｂ．８８．７℃（±０．２度）のオンセットを有する広い吸熱と関連する３．４重量％の最初の質量損失、及び第１の広い吸熱の終了から２４４．２℃（±０．２度のオンセットを有する溶融の終了まで観察される、６．７重量％の第２の質量損失事象によって特徴付けられるＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの塩酸塩固体形態。 - プラルセチニブの結晶性塩酸塩の固体形態５－Ｃ。
- ＸＲＰＤパターン５－Ｃによって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの塩酸塩固体形態。
- ＸＲＰＤパターン６－Ａによって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドのサッカリン塩固体形態。
- ＸＲＰＤパターン７－Ａによって特徴付けられる、ゲンチジン酸と、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドと、の固体形態の塩。
- ａ．ＸＲＰＤパターン８－Ａ、並びに
ｂ．２．３重量％の関連する質量損失を有する１８８．５℃、及び６．５重量％の関連する質量損失を有する１９６．１℃のオンセットを有するＴＧＡ／ＤＳＣによって測定された吸熱、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドのマレイン酸塩固体形態。 - ａ．ＸＲＰＤパターン９－Ａ、及び
ｂ．約２３１．８℃のオンセットを有する溶融事象までの、ＴＧＡ／ＤＳＣにより測定された２．４重量％の漸進的な質量損失、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドのシュウ酸塩固体形態。 - ＸＲＰＤパターン１０－Ａによって特徴付けられる固体形態または非晶質固体形態の、サリチル酸と、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドと、の塩。
- ａ．ＸＲＰＤパターン１１－ＡまたはＸＲＰＤパターン１１－Ｂ、並びに
ｂ．約１７７．８℃のオンセット及び実験の開始から溶融の終了までに約０．３重量％の質量損失を有する、単一の吸熱によって特徴付けられるＴＧＡ／ＤＳＣ、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドのグルタル酸塩固体形態。 - ＸＲＰＤパターン１２－Ａ、ＸＲＰＤパターン１２－Ｂ、ＸＲＰＤパターン１２－Ｃ、ＸＲＰＤパターン１２－Ｄ、ＸＲＰＤパターン１２－Ｅ、ＸＲＰＤパターン１２－Ｆ、ＸＲＰＤパターン１２－Ｇ、またはＸＲＰＤパターン１２－Ｈ、を含むＸＲＰＤパターンのうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの硫酸塩。
- ａ．ＸＲＰＤパターン１２－Ａ、並びに
ｂ．８１．７℃、１５９．７℃及び２０７．６℃のオンセットを有する吸熱によって特徴付けられるＴＧＡ／ＤＳＣ、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの硫酸塩。 - ａ．ＸＲＰＤパターン１２－Ｂ、及び
ｂ．２６０℃超での分解の証拠を有する１８４．９℃のオンセットを有する単一の吸熱によって特徴付けられるＴＧＡ／ＤＳＣ、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの硫酸塩。 - ａ．ＸＲＰＤパターン１２－Ｃ、並びに
ｂ．１２６．５℃、１５４．７℃及び１８６．４℃での吸熱によって特徴付けられるＴＧＡ／ＤＳＣ、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの硫酸塩。 - ａ．ＸＲＰＤパターン１２－Ｅ、並びに
ｂ．約１１９．０℃、及び約１６９．６℃での吸熱によって特徴付けられるＴＧＡ／ＤＳＣ、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの硫酸塩。 - ＸＲＰＤパターン１３－Ａ、ＸＲＰＤパターン１３－Ｂ、及びＸＲＰＤパターン１３－Ｃ、を含むＸＲＰＤパターンのうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの酒石酸塩。
- ａ．ＸＲＰＤパターン１３－Ａ、及び
ｂ．約１５０．１℃での単一の吸熱によって特徴付けられるＴＧＡ／ＤＳＣ、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの酒石酸塩。 - ａ．ＸＲＰＤパターン１３－Ｂ、並びに
ｂ．約９９．３℃、１２７．６℃、及び１６９．３℃での吸熱によって特徴付けられるＴＧＡ／ＤＳＣ、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの酒石酸塩。 - ａ．ＸＲＰＤパターン１３－Ｃ、並びに
ｂ．約７７．３℃、及び１３２．４℃での吸熱によって特徴付けられるＴＧＡ／ＤＳＣ、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの酒石酸塩。 - ａ．ＸＲＰＤパターン１４－Ａ、並びに
ｂ．約１１３．３℃での吸熱及び約１．１重量％の関連する質量損失、ならびに約１９８．４及び２３７．５℃での２つの吸熱によって特徴付けられるＴＧＡ／ＤＳＣであって、合わせて約１．６重量％の質量損失を有する前記ＴＧＡ／ＤＳＣ、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドのリン酸塩。 - ａ．ＸＲＰＤパターン１５－Ａ、並びに
ｂ．約１２６．８℃及び約１５０．９℃での吸熱によって特徴付けられるＴＧＡ／ＤＳＣ、のうちの１つ以上によって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドのコハク酸塩。 - ＸＲＰＤパターン１６－Ａによって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの尿素塩。
- ＸＲＰＤパターン１７－Ａによって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドのケルセチン二水和物塩。
- ＸＲＰＤパターン１８－ＡまたはＸＲＰＤパターン１８－Ｂによって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩。
- ＸＲＰＤパターン１９－Ａ、ＸＲＰＤパターン１９－Ｂ、またはＸＲＰＤパターン１９－Ｃによって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの臭化水素酸。
- ＸＲＰＤパターン２０－Ａによって特徴付けられる、（シス）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミドの硝酸塩。
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