KR20230017234A - 프랄세티닙의 고체 형태 - Google Patents
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Abstract
화합물 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드는 다양한 결정질 고체 형태의 유리 염기 및 하나 이상의 고체 형태를 각각 갖는 다양한 염 형태의 유리 염기로서 제조될 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 29일자로 출원된 미국 가출원 특허 제63/032,121호; 및 2020년 7월 2일자로 출원된 미국 가출원 특허 제63/047,353호에 대한 유익 및 우선권을 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 약제학적 조성물의 제조에 유용하고, 형질감염 동안 재배열되는(rearranged during transfection: RET) 수용체 타이로신 키나제의 선택적 저해에 유용한 프랄세티닙(pralsetinib)의 특정 고체 형태 및 염에 관한 것이다.
특이적으로 맞춤된 저해제로 종양형성 유발자(oncogenic driver) 키나제를 표적으로 하는 것은 다양한 혈액 악성종양 및 고형 종양의 관리를 전환시켰다. 형질감염 동안 재배열되는(RET) 수용체 타이로신 키나제는 비소세포폐암(NSCLC), 갑상선 수질암(MTC) 및 유두갑상선암(PTC)을 포함하는 다수의 암에서 활성화되는 종양형성 유발자이다. 종양형성 RET 변경은 종양발생을 유발하는 리간드-독립적, 구성적 RET 키나제 활성화를 촉진시킨다(예를 들어, RET 융합은 PTC의 10% 내지 20%, NSCLC 및 다수의 다른 암 하위유형의 1% 내지 2%에서 보인다).
프랄세티닙은 가장 우세한 RET 융합 및 특정 RET 활성화 돌연변이를 포함하는, 종양형성 RET 변경의 상당히 강력하고 선택적인 표적화를 통해 이들 제한을 극복하도록 설계된, 상당히 강력하고 선택적인 RET 저해제이다. 프랄세티닙은 또한 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드로서 지칭될 수 있으며, 다음의 화학적 구조를 갖는다:
초기 임상 검사에서, 프랄세티닙은 RET 신호전달을 감소시켰고, 주목할 만한 비표적(off target) 독성 없이 RET-변경된 NSCLC 및 MTC를 갖는 환자에서 지속 가능한 임상 반응을 생성하여, RET-유발 악성종양에서 상당히 선택적인 RET 표적화를 위한 초기 개념 검증(proof-of-principle)을 확립하였다.
화학적 화합물은 종종 비정질 및 다형성 결정 고체 형태를 포함하는 1종 이상의 상이한 염 및/또는 고체 형태를 형성할 수 있다. 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API)의 염 및 고체 형태는 상이한 특성을 가질 수 있다. 다양한 질환의 치료를 위한 약제학적으로 허용 가능한 투약 형태의 개발에 적합한 API 화합물의 적절한 염 및/또는 고체 형태(예를 들어, API의 결정질 염 형태)의 발견 및 선택에 대한 요구가 있다.
프랄세티닙은 특허 공개 WO2017/079140에서 다수의 RET 저해제 화합물 중 하나로서 개시된다. NCT03037385 하의 임상시험은 명칭이 "Phase 1/2 Study of the Highly-selective RET Inhibitor, Pralsetinib (BLU-667), in Patients with Thyroid Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Advanced Solid Tumors (ARROW)"이다. 그러나, 치료 화합물은 종종 상이한 특성을 갖는 다양한 고체 형태로 존재한다. 경구 투약 형태를 포함하는 치료 조성물의 제조에 유용한 프랄세티닙의 고체 형태를 확인하는 것에 대한 요구가 남아있다.
제1 실시형태에서, 본 발명은 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드(본 명세서에서, 화합물 (I))의 고체 형태, 및 이의 유리 염기 고체 형태의 다형체의 선택적 생산 방법에 관한 것이다.
각 고체 형태에서 화합물 (I)의 존재는, DSC, TGA, DVS 및 XRPD를 포함하는 하나 이상의 기법에 의해 확인될 수 있다.
도 1A는 다음이 확인되고 특성규명된 화합물 (I)의 유리 염기의 3개의 결정질 고체 형태를 나타내는 개략도이다: 무수 고체 형태는 고체 형태 A로 표기되고, 수화물 고체 형태는 고체 형태 C로 표기되며, 고체 형태 C의 탈수된 고체 형태는 고체 형태 B로 표기되었다. 고체 형태 C는 50℃에서 건조 시, 탈수물인 고체 형태 B로 전환되었다.
일부 실시형태에서, 유리 염기 고체 형태는 프랄세티닙의 유리 염기의 제1 무수 고체 형태일 수 있다. 고체 형태 A로서 표기되는 제1 프랄세티닙 유리 염기 고체 형태는 다음의 특징 중 하나 이상에 의해 확인될 수 있다: (a) 대략(±0.2°) 5.0, 9.7, 12.7, 13.6 및 16.1에서의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction: XRPD) 패턴; (b) 약 205℃(±0.2°)에서 관찰된 흡열 사건을 갖는 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC) 서모그램; 및/또는 (c) 2 내지 95%의 상대 습도에서 동적 증기 수착(dynamic vapor sorption: DVS)에 의해 약 10%의 가역적 질량 변화.
프랄세티닙의 고체 형태 A는 프랄세티닙의 유리 염기의 결정질 무수 고체 형태일 수 있다. 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 A는 각각 17.8, 9.1, 7.0, 6.5 및 5.5의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는, 대략 (±0.2) 5.0, 9.7, 12.7, 13.6 및 16.1에서의 2-θ°에서 표현되는 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 A는 각각 13.0, 4.6, 4.5 및 3.8의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는 6.8, 19.2, 19.5, 23.1의 각도(2θ±0.2)에서 추가적인 회절을 갖는 XRPD를 추가로 특징으로 할 수 있다. 도 3A, 도 20B 및 도 22A는 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태 A의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태는 표 1A의 동일 또는 실질적으로 동일한 각도(2θ±0.2)에서의 피크 및 대응하는 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)을 포함하는 XRPD 패턴 A이다:
[표 1A]
일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태는 약 205℃(±0.2°)에서 관찰된 흡열 사건을 갖는 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램; 및/또는 2 내지 95%의 상대 습도에서 동적 증기 수착(DVS)에 의해 약 10%의 가역적 질량 변화를 특징으로 한다. 도 3B는 DSC/TGA 서모그램이고, 도 20A는 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태 A의 샘플로부터 얻은 DVS 등온선 플롯이다. 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태 A는 약 205℃(±0.2°)에서 관찰된 흡열 사건을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태 A는 2 내지 95%의 상대 습도에서 DVS에 의해 약 10%의 가역적 질량 변화가 있다. 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 A는 (a) 알코올, 아세톤 또는 ACN에서 슬러리화 단계; (b) IPA 및 1-프로판올 중의 증발 결정화 및 냉각 결정화 단계; 및 (c) 아세톤:물에서의 재결정화 단계로 이루어진 군으로부터 선택된 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어진 고체 형태일 수 있다. 프랄세티닙의 고체 형태 A는 또한 고체 형태 A를 형성하기 위한 적합한 조건(예를 들어, IPA와 같은 알코올 중 슬러리) 하에 고체 형태 B의 프랄세티닙 유리 염기의 샘플을 적어도 약 190℃까지 가열하거나; 또는 고체 형태 A를 형성하기 위한 적합한 조건(예를 들어, 알코올, 아세톤 또는 ACN 중 슬러리) 하에 고체 형태 C의 프랄세티닙 유리 염기의 샘플을 적어도 약 190℃까지 가열함으로써 얻을 수 있다.
일부 실시형태에서, 유리 염기 고체 형태는 프랄세티닙의 유리 염기의 제2 무수 고체 형태일 수 있다. 고체 형태 B로서 표기되는 제2 프랄세티닙 유리 염기 고체 형태는 하나 이상의 특징에 의해 확인될 수 있다: (a) 대략 (±0.2°) 5.9, 8.8, 11.6, 14.7 및 19.5에서 2-θ 각도에서의 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및/또는 (b) 약 149℃(±0.2°)에서 개시되는 흡열 다음에 162℃(±0.2°)에서 개시되는 발열, 및 약 205℃(±0.2°)에서 개시되는 용융을 포함하는, DSC 서모그램.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 B는 각각 15.0, 10.0, 7.6, 6.0 및 4.6의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는, 대략 (±0.2) 5.9, 8.8, 11.6, 14.7 및 19.5에서 2-θ°에서 표현되는 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 B는 각각 5.2, 5.0 및 4.0의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는 17.0, 17.6 및 22.2의 각도(2θ±0.2)에서 추가적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 추가로 특징으로 할 수 있다. 도 4A, 도 22B 및 도 23B는 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태 B의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태는 표 2A의 동일 또는 실질적으로 동일한 각도(2θ±0.2)에서의 피크 및 대응하는 d-스페이싱(A±0.2)을 포함하는 XRPD 패턴 B이다:
[표 2A]
프랄세티닙의 유리 염기의 결정질 무수 고체 형태 B는 약 149℃(±0.2°)에서 개시되는 발열 다음에 162℃(±0.2°)에서 개시되는 발열 및 약 205℃(±0.2°)에서 개시되는 용융을 포함하는, DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 B는 고체 형태 C의 프랄세티닙 유리 염기의 샘플을 약 150℃까지 가열하는 단계를 포함하는 공정에 의해 얻은 고체 형태일 수 있다. 도 4B는 도 4A에서 XRPD 패턴을 얻기 위해 사용한 고체 형태 C의 프랄세티닙 유리 염기 샘플의 DSC 및 TGA 서모그램이다. 도 23A는 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 B의 샘플로부터 얻은 DVS 등온선 플롯이다.
일부 실시형태에서, 유리 염기 고체 형태는 프랄세티닙의 유리 염기의 수화된 고체 형태일 수 있다. 고체 형태 C로서 표기되는 수화물 프랄세티닙 유리 염기 고체 형태는 다음의 하나 이상의 특징에 의해 확인될 수 있다: (a) 대략 (±0.2°) 5.8, 8.7, 11.0, 13.6 및 20.2에서의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (b) 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램은 122°(±0.2°), 127°(±0.2°) 및 206°(±0.2°)에서 개시가 일어남; 및/또는 (c) 약 3중량%의 관찰된 질량 상실을 갖는 TGA.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 C는 각각 15.2, 10.2, 8.1, 6.5 및 4.4의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는, 대략 (±0.2) 5.8, 8.7, 11.0, 13.6 및 20.2에서의 2-θ°에서 표현되는 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 C는 각각 7.6, 6.1, 4.0 및 3.8의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는 11.6, 14.5, 22.2 및 23.2의 각도(2θ±0.2)에서 추가적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 추가로 특징으로 할 수 있다. 화합물 (I)의 고체 형태 C는 도 5A에 나타낸 XRPD 패턴을 가질 수 있다. 도 5A, 도 21B 및 도 22C는 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태 C의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태는 표 3A에 나타낸 것과 동일 또는 실질적으로 동일한 각도(2θ±0.2)에서 XRPD 피크 및 대응하는 d-스페이싱(A±0.2)을 포함하는 XRPD 패턴 C이다:
[표 3A]
프랄세티닙의 고체 형태는 DSC 및/또는 TGA 분석에 의해 결정되는 특정 특징을 갖는 고체 형태 C로서 기재되는 프랄세티닙의 유리 염기의 결정질 수화된 고체 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 C는 122°, 127° 및 206°에서 개시가 일어나는 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 한다(예를 들어, 도 5B). 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 C의 TGA는 약 3중량%의 관찰된 질량 상실이 연관될 수 있다(예를 들어, 도 5B). 프랄세티닙의 유리 염기의 결정질 수화 고체 형태는 약 122(±0.2°), 127(±0.2°) 및 206℃(±0.2°)에서 관찰된 여러 흡열 사건을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 도 5B는 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 C의 샘플로부터 얻은 DSC/TGA 서모그램이다. 도 21A는 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 C의 샘플로부터 얻은 DVS 등온선이다. 프랄세티닙의 유리 염기의 결정질 무수 고체 형태는 2 내지 95%의 상대 습도에서 DVS에 의해 약 1.4%의 가역적 질량 변화가 있다. 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태 C는 슬러리화 및 이어서, 무수 고체 형태 중 프랄세티닙 유리 염기의 샘플(예를 들어, 물 및 메탄올 중 프랄세티닙 유리 염기 고체 형태 A의 슬러리, 이어서, 프랄세티닙 유리 염기의 수화된 결정질 고체 형태 C를 얻기 위해 아세톤/IPA/메탄올 및 물 중 재결정화)을 재결정화함으로써 얻어질 수 있다.
본 출원인은 프랄세티닙의 유리 염기의 수많은 추가적인 고체 형태를 발견하였다. 도 1B는 도 1A에 나타낸 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태에 추가로, 화합물 (I)의 유리 염기의 추가적인 고체 형태 및 이들 고체 형태를 제조하는 데 유용한 공정을 나타내는 개략도이다. 도 2는 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태의 특징을 요약하는 표이다.
고체 형태 D, F 및 G는 각각 XRPD 패턴 D(도 6), 패턴 F(도 7A) 및 패턴 G(도 8A)를 특징으로 하고, 메탄올:클로로폼 1:1 슬러리 공정을 이용하여 얻을 수 있다. 고체 형태 D의 프랄세티닙 유리 염기는 진공 하에 건조시키고 50℃까지 가열함으로써 고체 형태 F(고체 형태 D의 탈용매화물 1) 또는 고체 형태 G(고체 형태 D의 탈용매화물 2)로 전환될 수 있다. 이들 고체 형태는 후속적으로 (예를 들어, 140℃까지 가열함으로써) 무수 고체 형태 B로 추가로 전환될 수 있다.
고체 형태 I, O 및 N은 각각 XRPD 패턴 I(도 10A), 패턴 O(도 16) 및 패턴 N(도 15)을 특징으로 하며, THF 공정을 이용하여 얻을 수 있다. 고체 형태 I의 프랄세티닙 유리 염기는 XRPD 패턴 I을 특징으로 할 수 있으며, THF/헵탄 중 프랄세티닙 유리 염기의 안티용매 재결정화로부터 얻을 수 있을 뿐만 아니라 THF 중 냉각을 늦출 수 있다(고체 형태 O와의 혼합물을 생성함). 고체 형태 O는 XRPD 패턴 O를 특징으로 할 수 있고, THF 중 느린 냉각으로부터 고체 형태 I와의 혼합물로서 얻을 수 있다. 고체 형태 N은 XRPD 패턴 N을 특징으로 할 수 있고, THF 중 빠른 냉각에 의해 얻을 수 있다.
고체 형태 J, K 및 M은 각각 XRPD 패턴 J(도 11), 패턴 K(도 12A) 및 패턴 M(도 14A)을 특징으로 할 수 있으며, 다양한 안티용매 공정을 이용하여 얻는다. 고체 형태 J의 프랄세티닙 유리 염기는 XRPD 패턴 J를 특징으로 할 수 있으며, THF/사이클로헥산 중 안티용매 재결정화로부터 얻을 수 있다. 고체 형태 K는 XRPD 패턴 K를 특징으로 할 수 있으며, DMSO/물 안티용매 재결정화로부터 얻을 수 있다. 고체 형태 M은 XRPD 패턴 M을 특징으로 할 수 있으며, DMSO:물 중 안티용매 재결정화로부터 얻은 고체 형태 K 샘플을 추가로 건조시킴으로써 얻을 수 있다.
고체 형태 L 및 P는 각각 XRPD 패턴 L(도 13A) 및 패턴 P(도 17)을 특징으로 하며, 다양한 안티용매 공정을 이용하여 얻는다. 고체 형태 L의 프랄세티닙 유리 염기는 XRPD 패턴 L을 특징으로 할 수 있으며, 메탄올/물 중 안티용매 재결정화로부터 얻을 수 있다. 고체 형태 P는 XRPD 패턴 P를 특징으로 할 수 있고, 0℃까지 메탄올 중 빠른 냉각 다음에 -20℃까지의 정체된 냉각으로부터 얻을 수 있다.
고체 형태 Q는 XRPD 패턴 Q(도 18A)를 특징으로 할 수 있으며, 1,4-다이옥산 중 냉각으로부터 얻을 수 있다.
프랄세티닙의 유리 염기는 또한 XRPD 패턴 H를 특징으로 하는 고체 형태 H를 형성할 수 있다(도 9A).
고체 형태 E는 MtBE 중 고체 형태 B(무수)의 슬러리로부터 얻을 수 있다.
도 19A의 XRPD 패턴을 제공하는 조성물을 포함하는, 프랄세티닙의 유리 염기의 비정질 형태가 또한 제공된다.
제2 실시형태에서, 본 발명은 또한 무수 또는 수화물 형태의 화합물 (I)의 염 형태뿐만 아니라 화합물 (I)의 이들 염 형태의 다양한 다형체 고체 형태에 관한 것이다. 화합물 (I)의 염은 벤젠설폰산(BSA)(예를 들어, 도 44에 나타낸 XRPD 패턴 18-A 또는 18-B를 특징으로 하는 고체 형태), 메탄설폰산(MSA)(예를 들어, 도 43A의 XRPD 패턴 2-B, 도 43C의 2-A 또는 2-B, 도 43E의 2-C 또는 도 43D의 2-D를 특징으로 하는 MSA 프랄세티닙 염 조성물의 고체 형태), 브로민화수소산(HBr)(예를 들어, 도 45A에 나타낸 XRPD 패턴 19-A, 도 45C에 나타낸 패턴 19-A 또는 19-B 또는 19-C, 또는 도 45D에 나타낸 패턴 19-C를 특징으로 하는 고체 형태) 또는 질산(HNO3)(예를 들어, 도 46A에 나타낸 XPRD 패턴 20-A를 특징으로 하는 고체 형태)으로 이루어진 군으로부터 선택된 반대 이온을 이용하여 형성된 특정 염 형태를 포함한다. 도 3-A는 프랄세티닙의 시트르산염의 고체 형태 3-A로부터 얻은 XRPD 패턴을 제공한다. 도 40A 및 도 40B는 프랄세티닙의 퓨마르산 염의 여러 고체 형태로부터 얻은 XRPD 패턴(즉, 도 40A에서 고체 형태 4-A 및 4-C의 샘플로부터의 XRPD 패턴 및 프랄세티닙의 퓨마르산염의 고체 형태 4-B 및 4-D의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴)을 제공한다. 도 41은 본 명세서에서 고체 형태 6-A로서 표기된 고체 형태의 프랄세티닙의 사카린 염의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 도 42는 프랄세티닙의 겐티스산염의 고체 형태 7-A로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 도 32는 프랄세티닙의 말레산염의 고체 형태 8-A로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 도 33A는 프랄세티닙의 옥살산염의 고체 형태 9-A로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 도 34A는 프랄세티닙의 살리실산염의 고체 형태 10-A로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 도 29A 및 도 30은 프랄세티닙의 글루타르산염의 고체 형태 11-A 및 11-B(각각)로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 도 35A 및 도 35G는 프랄세티닙의 황산염의 고체 형태 12-A 및 12-G(각각)로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 도 36A는 프랄세티닙의 타르타르산염의 고체 형태 13-A로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 도 36E는 프랄세티닙의 타르타르산염의 고체 형태 13-A, 13-B 및 13-C로부터 얻은 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 28A는 프랄세티닙의 인산염의 고체 형태 14-A로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 도 31A는 프랄세티닙의 석신산염의 고체 형태 15-A로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 도 37A는 프랄세티닙의 유레아 염의 고체 형태 16-A로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 도 47은 프랄세티닙의 퀘르세틴 이수화물(QD) 염의 고체 형태 17-A로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
일부 실시형태에서, 프랄세티닙의 염산염은 고체 형태 5-A, 고체 형태 5-B 및/또는 고체 형태 5-C를 포함하는 HCl 염으로부터 선택된 결정질 고체 형태일 수 있다(예를 들어, 화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-B를 건조시킴으로써 얻음). 프랄세티닙 염산(HCl) 염은 도 27A에서 XRPD 패턴 5-A, 도 27C에서 XRPD 패턴 5-B 및 도 27E에서 XRPD 패턴 5-C를 특징으로 하는 고체 형태로서 제조될 수 있다.
예를 들어, 고체 형태 5-A로서 표기되는 프랄세티닙 HCl 염 고체 형태는 대략 (±0.2°) 5.0°, 6.1°, 9.1°, 9.9° 및 14.7°에서의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 확인될 수 있다. 화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-A는 각각 17.6, 14.5, 9.7, 9.0 및 6.0의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는, 대략 (±0.2) 5.0°, 6.1°, 9.1°, 9.9° 및 14.7°에서의 2-θ°에서 표현되는 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-A는 각각 6.4, 5.8, 5.2, 4.9, 4.5, 4.4, 4.3, 4.1, 3.7, 3.5 및 3.4의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는 13.8, 15.3, 17.2, 18.1, 19.6, 20.3, 20.7, 21.8, 24.2, 25.6 및 26. 3의 각도(2θ±0.2)에서 추가적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 추가로 특징으로 할 수 있다.
화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-A는 도 27A에 나타낸 XRPD 패턴을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 염산염의 고체 형태는 표 17A의 동일 또는 실질적으로 동일한 각도(2θ±0.2)에서의 피크 및 대응하는 d-스페이싱(A±0.2)을 갖는 XRPD 패턴 5-A이다:
[표 17A]
일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-A의 DSC는 70.9℃의 개시 온도에 의해 매우 광범위(broad) 흡열 및 240.5 °에서 급격한 흡열을 특징으로 한다.
예를 들어, 고체 형태 5-B로서 표기되는 프랄세티닙 HCl 염 고체 형태는 대략 (±0.2°)6.1, 8.9, 9.5, 15.0 및 16.6에서의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 확인될 수 있다. 화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-B는 각각 14.5, 9.9, 9.3, 5.9 및 5.3의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는, 대략 (±0.2) 6.1, 8.9, 9.5, 15.0 및 16.6에서의 2-θ°에서 표현되는 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-B는 각각 5.2, 5.0, 4.8, 4.5, 3.5 및 3.3의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는 17.2, 17.9, 18.4, 19.8, 25,8 및 28.3의 각도(2θ±0.2)에서 추가적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 추가로 특징으로 할 수 있다.
화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-B는 도 27C에 나타낸 XRPD 패턴을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 염산염의 고체 형태는 표 18A의 동일 또는 실질적으로 동일한 각도(2θ±0.2)에서의 피크 및 대응하는 d-스페이싱(A±0.2)을 갖는 XRPD 패턴 5-B이다:
[표 18A]
일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-B의 TGA/DSC는 약 89℃(예를 들어, 88.7℃)의 개시를 갖는 광범위 흡열 및 약 244℃(예를 들어, 244.2℃)의 용융 개시와 함께 연관된 약 3중량%(예를 들어, 3.4 중량%)의 초기 질량 상실을 특징으로 한다.
예를 들어, 고체 형태 5-C로서 표기되는 프랄세티닙 HCl 염 고체 형태는 대략 (±0.2°) 6.4°, 8.5°, 8.9°, 9.6° 및 17.3°에서의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 확인될 수 있다. 화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-C는 각각 13.9, 10.4, 9.9, 9.2 및 5.1의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는, 대략 (±0.2) 6.4°, 8.5°, 8.9°, 9.6° 및 17.3°에서의 2-θ°에서 표현되는 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-C는 각각 7.7, 5.3, 4.6의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는 11.5, 16.7 및 19.2의 각도(2θ±0.2)에서 추가적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 추가로 특징으로 할 수 있다.
화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-C는 도 27E에 나타낸 XRPD 패턴을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 염산염의 고체 형태는 표 18C의 동일 또는 실질적으로 동일한 각도(2θ±0.2)에서의 피크 및 대응하는 d-스페이싱(A±0.2)을 갖는 XRPD 패턴 5-C이다:
[표 18C]
일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-C의 TGA는 3.4중량%의 개시 질량 상실 및 2중량%의 제2 질량 상실 사건을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 HCl 염의 고체 형태 5-C의 DSC는 86.8℃, 224.1℃ 및 241.7℃의 개시를 특징으로 한다.
도 1A는 프랄세티닙의 유리 염기의 특정 무수 및 수화된 고체 형태의 개략도를 도시한 도면.
도 1B는 프랄세티닙의 유리 염기의 추가적인 고체 형태를 나타내는 개략도를 도시한 도면.
도 2는 프랄세티닙의 유리 염기의 다양한 고체 형태의 특징을 요약하는 표를 도시한 도면.
도 3A는 4 내지 40° 2-θ의 고체 형태 A로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 A로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 3B는 고체 형태 A로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기의 샘플로부터 얻은 도 3A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 4A는 고체 형태 B로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 B로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 4B는 고체 형태 B로서 표기되는 고체 형태의 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 5A는 4 내지 40° 2-θ의 고체 형태 C로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 C로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 5B는 고체 형태 C로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 4A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 6은 고체 형태 D로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 D로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 7A는 고체 형태 F로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 F로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 7B는 고체 형태 F로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 7A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 8A는 고체 형태 G로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 G로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 8B는 고체 형태 G로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 8A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 9A는 고체 형태 H로서 표기되는 프랄세티닙 HCl 염으로부터 얻은 패턴 H로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 9B는 고체 형태 H로서 표기되는 프랄세티닙 HCl 염기으부터 얻은 도 9A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 10A는 고체 형태 I로서 표기되는 프랄세티닙 HCl 염으로부터 얻은 패턴 I로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 10B는 고체 형태 I로서 표기되는 프랄세티닙 HCl 염기으부터 얻은 도 10A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 11는 고체 형태 J로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 J로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 12A는 고체 형태 K로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 K로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 12B는 고체 형태 K로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 12A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 13A는 고체 형태 L로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 L로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 13B는 고체 형태 L로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 13A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 13C는 고체 형태 C로부터 패턴 C로서 표기되는 XPPD 패턴 및 고체 형태 L로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 L의 오버레이를 도시한 도면.
도 14A는 고체 형태 M으로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 M으로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 14B는 고체 형태 M으로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 14A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 15는 고체 형태 N으로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 N으로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 16은 고체 형태 O로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 O로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 17은 고체 형태 P로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 P로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 18A는 고체 형태 Q로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 Q로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 18B는 고체 형태 Q로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 18A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 19A는 비정질 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 19B는 비정질 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 19A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 20A는 고체 형태 A의 프랄세티닙 유리 염기 샘플의 DVS 등온선을 도시한 도면.
도 20B는 도 20A에 나타낸 DVS 등온선 측정 전 (1) 및 후 (2) 프랄세티닙 유리 염기의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 21A는 고체 형태 C의 프랄세티닙 유리 염기 샘플의 DVS 등온선을 도시한 도면.
도 21B는 도 21A에 나타낸 DVS 등온선 측정 전 (1) 및 후 (2) 프랄세티닙 유리 염기의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 22A는 습도 노출(1주 동안 40℃에서 75% RH) 전(1) 및 1주일 후(2) 고체 형태 A의 프랄세티닙 유리 염기 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 22B는 습도 노출(1주 동안 40℃에서 75% RH) 전(1) 및 1주일 후(2) 고체 형태 B의 프랄세티닙 유리 염기 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 22C는 습도 노출(1주 동안 40℃에서 75% RH) 전(1) 및 1주일 후(2) 고체 형태 C의 프랄세티닙 유리 염기 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 23A는 고체 형태 B의 프랄세티닙 유리 염기 샘플로부터 얻은 DVS 등온선을 도시한 도면.
도 23B는 도 23A에 나타낸 DVS 측정 전(상단 자취) 및 측정 후(하단 자취) 고체 형태 C의 프랄세티닙 유리 염기의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 24는 프랄세티닙의 다양한 염으로서 얻은 고체 형태의 특정 물리적 특징을 요약하는 표를 도시한 도면.
도 25는 프랄세티닙의 다양한 염으로서 얻은 고체 형태의 특정 물리적 특징을 요약하는 표를 도시한 도면.
도 26A는 프랄세티닙의 다양한 염으로서 얻은 고체 형태의 특정 물리적 특징을 요약하는 표를 도시한 도면.
도 26B는 프랄세티닙의 다양한 염으로서 얻은 고체 형태의 특정 물리적 특징을 요약하는 표를 도시한 도면.
도 27A는 고체 형태 5-A의 프랄세티닙의 염산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 27B는 고체 형태 5-A의 DSC를 도시한 도면.
도 27C는 고체 형태 5-B의 프랄세티닙의 염산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 27D는 고체 형태 5-B의 TGA/DSC를 도시한 도면.
도 27E는 고체 형태 5-C의 프랄세티닙의 염산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 27F는 고체 형태 5-C의 TGA/DSC를 도시한 도면.
도 28A는 고체 형태 14-A의 프랄세티닙의 인산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 28B는 고체 형태 14-A의 프랄세티닙의 인산염으로부터 얻은 도 28A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 28C는 고체 형태 14-A의 프랄세티닙 프랄세티닙의 인산염 샘플로부터 얻은 DVS 등온선을 도시한 도면.
도 29A는 고체 형태 11-A의 프랄세티닙의 글루타르산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 29B는 고체 형태 11-A의 프랄세티닙의 글루타르산염으로부터 얻은 도 29A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 29C는 고체 형태 11-A의 프랄세티닙 프랄세티닙의 글루타르산염 샘플로부터 얻은 DVS 등온선을 도시한 도면.
도 30은 고체 형태 11-B의 프랄세티닙의 글루타르산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 31A는 고체 형태 15-A의 프랄세티닙의 석신산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 31B는 고체 형태 15-A의 프랄세티닙의 석신산염으로부터 얻은 도 31A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 31C는 고체 형태 15-A의 프랄세티닙 프랄세티닙의 석신산염 샘플로부터 얻은 DVS 등온선을 도시한 도면.
도 32는 고체 형태 8-A의 프랄세티닙의 말레산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 33A는 고체 형태 9-A의 프랄세티닙의 옥살산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 33B는 고체 형태 9-A의 프랄세티닙의 옥살산염으로부터 얻은 도 33A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 34A는 고체 형태 10-A의 프랄세티닙의 살리실산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 34B는 고체 형태 10-A의 프랄세티닙의 살리실산염으로부터 얻은 도 34A에서 시험한 물질의 DSC 서모그램을 나타내는 도면.
도 34C는 고체 형태 10-A 및 10-B의 프랄세티닙의 살리실산염으로부터 얻은 도 34A에서 시험한 물질의 DSC 서모그램을 나타내는 도면.
도 35A는 고체 형태 12-A의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 35B는 고체 형태 12-A의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 35C는 고체 형태 12-B의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 35D는 고체 형태 12-C의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 35E는 고체 형태 12-E의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 35F는 고체 형태 12-H의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 35G는 황산염의 정성적 물 용해도로부터의 잔여 고체로부터 얻은 XRPD 패턴(1) 및 고체 형태 12-G의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 XPRD 패턴 12-G(2)를 도시한 도면.
도 36A는 고체 형태 13-A의 프랄세티닙의 타르타르산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 36B는 고체 형태 13-A의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 36C는 고체 형태 13-B의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 36D는 고체 형태 13-C의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 36E는 타르타르산염 (1) 및 고체 형태 13-A의 프랄세티닙 타르타르산염 (2), 고체 형태 13-B (3), 및 고체 형태 13-C (4)의 정성적 물 용해도로부터의 잔여 고체로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 37A는 유레아 (1), 프랄세티닙 유리 염기 패턴 FB-A (2), 유리 염기 패턴 FB-C (3), 및 습식 케이크로서 MeOH로부터의 공증발 시 얻은 유리 염기 및 유레아(고체 형태 16-A의 프랄세티닙의 유레아 염 형태)로부터 생성된 고체 (4), 건조된 고체 (5), 및 97% RH에 노출 후(6)로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 37B는 고체 형태 16-A의 프랄세티닙의 유레아 염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 38A는 고체 형태 1-A의 프랄세티닙의 피루브산 염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 38B는 습식 케이크로서 EtOAc 중 유리 염기 및 피루브산으로부터 생성된 고체 (1), 건조된 고체 (2), 및 97% RH에 노출 후 (3)로부터 얻은, 고체 형태 1-B의 프랄세티닙의 피루브산염의 XRPD 패턴을 도시한 도면,
도 39는 습식 케이크로서 IPA:물(:1 vol) 중 유리 염기 및 시트르산으로부터 생성된 고체 (1) 및 건조된 고체 (2)로부터 얻은, 고체 형태 3-A의 프랄세티닙의 시트르산염의 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 40A는 고체 형태 4-A의 프랄세티닙의 퓨마르산염의 XRPD 패턴, 및 습식 케이크로서 EtOH 중 유리 염기 및 퓨마르산으로부터 생성된 고체 (1), 건조된 고체 (2), 및 97% RH에 노출 후(3)로부터 얻은, 고체 형태 4-C 중 프랄세티닙의 퓨마르산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 40B는 고체 형태 4-B의 프랄세티닙의 퓨마르산염으로부터 얻은 XRPD 패턴, 및 습식 케이크로서 IPA:물(9:1vol) 중 유리 염기 및 퓨마르산으로부터 생성된 고체 (1), 건조된 고체 (2), 및 97% RH에 노출 후(3)로부터 얻은, 고체 형태 4-D 중 프랄세티닙의 퓨마르산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 41은 습식 케이크로서 EtOAc 중 유리 염기 및 사카린으로부터 생성된 고체 (1), 건조된 고체 (2), 및 97% RH에 노출 후 (3)로부터 얻은, 고체 형태 6-A의 프랄세티닙의 사카린염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 42는 겐티스산으로부터 얻은 XRPD 패턴 (1), 유리 염기 패턴 FB-A (2), 유리 염기 패턴 FB-C (3), 및 MtBE (4), EtOAc (5), 및 IPAc (6) 중 습식 케이크로서 겐티스산에 의한 유리 염기로 나타낸, 고체 형태 7-A(5) 중 프랄세티닙의 겐티스산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 43A는 고체 형태 2-B의 프랄세티닙의 메실산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 43B는 고체 형태 2-B의 프랄세티닙의 메실산염으로부터 얻은 TGA/DSC 서모그램을 나타낸 도면.
도 43C는 EtOH 습식(1) 및 건식(2) 중 MSA에 의한 선별로부터 얻은, 고체 형태 2-A의 프랄세티닙의 메실산염의 XRPD 패턴 및 고체 형태 2-B의 프랄세티닙의 메실산염의 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 43D는, EtOAc, 습식(1), 건식(2) 및 습함(3)에 의한 MSA 선별로부터 얻은, (1) 및 (2) 중 고체 형태 2-B의 프랄세티닙의 메실산염의 XRPD 패턴 및 고체 형태 2-D의 프랄세티닙의 메실산염으로부터 얻은 XRPD 패턴(3)을 도시한 도면.
도 43E는 IPA:물(9:1 vol), 습식(1) 및 건식(2) 중 MSA에 의한 선별로부터 얻은 고체 형태 2-C 중 프랄세티닙의 메실산염으로부터 얻은 XRPD 패턴(1)을 도시한 도면.
도 44는 BSA 습식 케이크 (1), IPA:물(9:1 vol), 건식 고체 (2) 및 습윤(3) 조건에 의한 선별로부터 얻은, (1) 및 (2) 중 고체 형태 18-A의 프랄세티닙의 BSA 염의 XRPD 패턴 및 고체 형태 18-B의 프랄세티닙의 메실산염의 XRPD 패턴 (3)을 도시한 도면.
도 45A는 고체 형태 19-A의 프랄세티닙의 HBr 염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 45B는 고체 형태 19-A의 프랄세티닙의 HBr 염으로부터 얻은 TGA 및 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 45C는 (1) EtOH, (2) EtOAc, 및 (3) IPA:물(9:1 vol) 중 HBr에 의한 선별로부터 얻은 습식 고체로부터 얻은, 고체 형태 19-A의 프랄세티닙의 HBr 염(1), 고체 형태 19-B의 프랄세티닙의 HBr 염(2)으로부터 얻은 XRPD 패턴, 및 고체 형태 19-C의 프랄세티닙의 HBr 염으로부터 얻은 XRPD 패턴(3)을 도시한 도면.
도 45D는 고체 형태 19-C의 프랄세티닙의 HBr 염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 45E는 고체 형태 19-C+D의 프랄세티닙의 HBr 염으로부터 얻은 TGA 및 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 46A는 고체 형태 20-A의 프랄세티닙의 질산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 46B는 고체 형태 20-A의 프랄세티닙의 HBr 염으로부터 얻은 TGA/DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 47은 습식 케이크 (4), 건조된 고체 (5), 및 97% RH에 노출 후(6) MeOH로부터의 공증발 시 유리 염기 및 퀘르세틴 이수화물로부터 생성된 고체로부터 얻은, 고체 형태 17-A의 프랄세티닙의 퀘르세틴 이수화물(QD) 염의 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 48은 고체 형태 11-A의 프랄세티닙의 글루타르산염으로부터 얻은 TGA/DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 1B는 프랄세티닙의 유리 염기의 추가적인 고체 형태를 나타내는 개략도를 도시한 도면.
도 2는 프랄세티닙의 유리 염기의 다양한 고체 형태의 특징을 요약하는 표를 도시한 도면.
도 3A는 4 내지 40° 2-θ의 고체 형태 A로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 A로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 3B는 고체 형태 A로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기의 샘플로부터 얻은 도 3A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 4A는 고체 형태 B로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 B로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 4B는 고체 형태 B로서 표기되는 고체 형태의 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 5A는 4 내지 40° 2-θ의 고체 형태 C로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 C로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 5B는 고체 형태 C로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 4A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 6은 고체 형태 D로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 D로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 7A는 고체 형태 F로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 F로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 7B는 고체 형태 F로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 7A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 8A는 고체 형태 G로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 G로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 8B는 고체 형태 G로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 8A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 9A는 고체 형태 H로서 표기되는 프랄세티닙 HCl 염으로부터 얻은 패턴 H로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 9B는 고체 형태 H로서 표기되는 프랄세티닙 HCl 염기으부터 얻은 도 9A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 10A는 고체 형태 I로서 표기되는 프랄세티닙 HCl 염으로부터 얻은 패턴 I로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 10B는 고체 형태 I로서 표기되는 프랄세티닙 HCl 염기으부터 얻은 도 10A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 11는 고체 형태 J로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 J로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 12A는 고체 형태 K로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 K로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 12B는 고체 형태 K로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 12A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 13A는 고체 형태 L로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 L로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 13B는 고체 형태 L로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 13A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 13C는 고체 형태 C로부터 패턴 C로서 표기되는 XPPD 패턴 및 고체 형태 L로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 L의 오버레이를 도시한 도면.
도 14A는 고체 형태 M으로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 M으로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 14B는 고체 형태 M으로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 14A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 15는 고체 형태 N으로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 N으로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 16은 고체 형태 O로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 O로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 17은 고체 형태 P로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 P로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 18A는 고체 형태 Q로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 패턴 Q로서 표기되는 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 18B는 고체 형태 Q로서 표기되는 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 18A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 19A는 비정질 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 XPPD 패턴을 도시한 도면.
도 19B는 비정질 프랄세티닙 유리 염기로부터 얻은 도 19A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 20A는 고체 형태 A의 프랄세티닙 유리 염기 샘플의 DVS 등온선을 도시한 도면.
도 20B는 도 20A에 나타낸 DVS 등온선 측정 전 (1) 및 후 (2) 프랄세티닙 유리 염기의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 21A는 고체 형태 C의 프랄세티닙 유리 염기 샘플의 DVS 등온선을 도시한 도면.
도 21B는 도 21A에 나타낸 DVS 등온선 측정 전 (1) 및 후 (2) 프랄세티닙 유리 염기의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 22A는 습도 노출(1주 동안 40℃에서 75% RH) 전(1) 및 1주일 후(2) 고체 형태 A의 프랄세티닙 유리 염기 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 22B는 습도 노출(1주 동안 40℃에서 75% RH) 전(1) 및 1주일 후(2) 고체 형태 B의 프랄세티닙 유리 염기 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 22C는 습도 노출(1주 동안 40℃에서 75% RH) 전(1) 및 1주일 후(2) 고체 형태 C의 프랄세티닙 유리 염기 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 23A는 고체 형태 B의 프랄세티닙 유리 염기 샘플로부터 얻은 DVS 등온선을 도시한 도면.
도 23B는 도 23A에 나타낸 DVS 측정 전(상단 자취) 및 측정 후(하단 자취) 고체 형태 C의 프랄세티닙 유리 염기의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 24는 프랄세티닙의 다양한 염으로서 얻은 고체 형태의 특정 물리적 특징을 요약하는 표를 도시한 도면.
도 25는 프랄세티닙의 다양한 염으로서 얻은 고체 형태의 특정 물리적 특징을 요약하는 표를 도시한 도면.
도 26A는 프랄세티닙의 다양한 염으로서 얻은 고체 형태의 특정 물리적 특징을 요약하는 표를 도시한 도면.
도 26B는 프랄세티닙의 다양한 염으로서 얻은 고체 형태의 특정 물리적 특징을 요약하는 표를 도시한 도면.
도 27A는 고체 형태 5-A의 프랄세티닙의 염산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 27B는 고체 형태 5-A의 DSC를 도시한 도면.
도 27C는 고체 형태 5-B의 프랄세티닙의 염산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 27D는 고체 형태 5-B의 TGA/DSC를 도시한 도면.
도 27E는 고체 형태 5-C의 프랄세티닙의 염산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 27F는 고체 형태 5-C의 TGA/DSC를 도시한 도면.
도 28A는 고체 형태 14-A의 프랄세티닙의 인산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 28B는 고체 형태 14-A의 프랄세티닙의 인산염으로부터 얻은 도 28A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 28C는 고체 형태 14-A의 프랄세티닙 프랄세티닙의 인산염 샘플로부터 얻은 DVS 등온선을 도시한 도면.
도 29A는 고체 형태 11-A의 프랄세티닙의 글루타르산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 29B는 고체 형태 11-A의 프랄세티닙의 글루타르산염으로부터 얻은 도 29A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 29C는 고체 형태 11-A의 프랄세티닙 프랄세티닙의 글루타르산염 샘플로부터 얻은 DVS 등온선을 도시한 도면.
도 30은 고체 형태 11-B의 프랄세티닙의 글루타르산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 31A는 고체 형태 15-A의 프랄세티닙의 석신산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 31B는 고체 형태 15-A의 프랄세티닙의 석신산염으로부터 얻은 도 31A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 31C는 고체 형태 15-A의 프랄세티닙 프랄세티닙의 석신산염 샘플로부터 얻은 DVS 등온선을 도시한 도면.
도 32는 고체 형태 8-A의 프랄세티닙의 말레산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 33A는 고체 형태 9-A의 프랄세티닙의 옥살산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 33B는 고체 형태 9-A의 프랄세티닙의 옥살산염으로부터 얻은 도 33A에서 시험한 물질의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타내는 도면.
도 34A는 고체 형태 10-A의 프랄세티닙의 살리실산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 34B는 고체 형태 10-A의 프랄세티닙의 살리실산염으로부터 얻은 도 34A에서 시험한 물질의 DSC 서모그램을 나타내는 도면.
도 34C는 고체 형태 10-A 및 10-B의 프랄세티닙의 살리실산염으로부터 얻은 도 34A에서 시험한 물질의 DSC 서모그램을 나타내는 도면.
도 35A는 고체 형태 12-A의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 35B는 고체 형태 12-A의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 35C는 고체 형태 12-B의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 35D는 고체 형태 12-C의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 35E는 고체 형태 12-E의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 35F는 고체 형태 12-H의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 35G는 황산염의 정성적 물 용해도로부터의 잔여 고체로부터 얻은 XRPD 패턴(1) 및 고체 형태 12-G의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 XPRD 패턴 12-G(2)를 도시한 도면.
도 36A는 고체 형태 13-A의 프랄세티닙의 타르타르산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 36B는 고체 형태 13-A의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 36C는 고체 형태 13-B의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 36D는 고체 형태 13-C의 프랄세티닙의 황산염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 36E는 타르타르산염 (1) 및 고체 형태 13-A의 프랄세티닙 타르타르산염 (2), 고체 형태 13-B (3), 및 고체 형태 13-C (4)의 정성적 물 용해도로부터의 잔여 고체로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 37A는 유레아 (1), 프랄세티닙 유리 염기 패턴 FB-A (2), 유리 염기 패턴 FB-C (3), 및 습식 케이크로서 MeOH로부터의 공증발 시 얻은 유리 염기 및 유레아(고체 형태 16-A의 프랄세티닙의 유레아 염 형태)로부터 생성된 고체 (4), 건조된 고체 (5), 및 97% RH에 노출 후(6)로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 37B는 고체 형태 16-A의 프랄세티닙의 유레아 염으로부터 얻은 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 38A는 고체 형태 1-A의 프랄세티닙의 피루브산 염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 38B는 습식 케이크로서 EtOAc 중 유리 염기 및 피루브산으로부터 생성된 고체 (1), 건조된 고체 (2), 및 97% RH에 노출 후 (3)로부터 얻은, 고체 형태 1-B의 프랄세티닙의 피루브산염의 XRPD 패턴을 도시한 도면,
도 39는 습식 케이크로서 IPA:물(:1 vol) 중 유리 염기 및 시트르산으로부터 생성된 고체 (1) 및 건조된 고체 (2)로부터 얻은, 고체 형태 3-A의 프랄세티닙의 시트르산염의 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 40A는 고체 형태 4-A의 프랄세티닙의 퓨마르산염의 XRPD 패턴, 및 습식 케이크로서 EtOH 중 유리 염기 및 퓨마르산으로부터 생성된 고체 (1), 건조된 고체 (2), 및 97% RH에 노출 후(3)로부터 얻은, 고체 형태 4-C 중 프랄세티닙의 퓨마르산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 40B는 고체 형태 4-B의 프랄세티닙의 퓨마르산염으로부터 얻은 XRPD 패턴, 및 습식 케이크로서 IPA:물(9:1vol) 중 유리 염기 및 퓨마르산으로부터 생성된 고체 (1), 건조된 고체 (2), 및 97% RH에 노출 후(3)로부터 얻은, 고체 형태 4-D 중 프랄세티닙의 퓨마르산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 41은 습식 케이크로서 EtOAc 중 유리 염기 및 사카린으로부터 생성된 고체 (1), 건조된 고체 (2), 및 97% RH에 노출 후 (3)로부터 얻은, 고체 형태 6-A의 프랄세티닙의 사카린염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 42는 겐티스산으로부터 얻은 XRPD 패턴 (1), 유리 염기 패턴 FB-A (2), 유리 염기 패턴 FB-C (3), 및 MtBE (4), EtOAc (5), 및 IPAc (6) 중 습식 케이크로서 겐티스산에 의한 유리 염기로 나타낸, 고체 형태 7-A(5) 중 프랄세티닙의 겐티스산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 43A는 고체 형태 2-B의 프랄세티닙의 메실산염으로부터 얻은 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 43B는 고체 형태 2-B의 프랄세티닙의 메실산염으로부터 얻은 TGA/DSC 서모그램을 나타낸 도면.
도 43C는 EtOH 습식(1) 및 건식(2) 중 MSA에 의한 선별로부터 얻은, 고체 형태 2-A의 프랄세티닙의 메실산염의 XRPD 패턴 및 고체 형태 2-B의 프랄세티닙의 메실산염의 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 43D는, EtOAc, 습식(1), 건식(2) 및 습함(3)에 의한 MSA 선별로부터 얻은, (1) 및 (2) 중 고체 형태 2-B의 프랄세티닙의 메실산염의 XRPD 패턴 및 고체 형태 2-D의 프랄세티닙의 메실산염으로부터 얻은 XRPD 패턴(3)을 도시한 도면.
도 43E는 IPA:물(9:1 vol), 습식(1) 및 건식(2) 중 MSA에 의한 선별로부터 얻은 고체 형태 2-C 중 프랄세티닙의 메실산염으로부터 얻은 XRPD 패턴(1)을 도시한 도면.
도 44는 BSA 습식 케이크 (1), IPA:물(9:1 vol), 건식 고체 (2) 및 습윤(3) 조건에 의한 선별로부터 얻은, (1) 및 (2) 중 고체 형태 18-A의 프랄세티닙의 BSA 염의 XRPD 패턴 및 고체 형태 18-B의 프랄세티닙의 메실산염의 XRPD 패턴 (3)을 도시한 도면.
도 45A는 고체 형태 19-A의 프랄세티닙의 HBr 염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 45B는 고체 형태 19-A의 프랄세티닙의 HBr 염으로부터 얻은 TGA 및 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 45C는 (1) EtOH, (2) EtOAc, 및 (3) IPA:물(9:1 vol) 중 HBr에 의한 선별로부터 얻은 습식 고체로부터 얻은, 고체 형태 19-A의 프랄세티닙의 HBr 염(1), 고체 형태 19-B의 프랄세티닙의 HBr 염(2)으로부터 얻은 XRPD 패턴, 및 고체 형태 19-C의 프랄세티닙의 HBr 염으로부터 얻은 XRPD 패턴(3)을 도시한 도면.
도 45D는 고체 형태 19-C의 프랄세티닙의 HBr 염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 45E는 고체 형태 19-C+D의 프랄세티닙의 HBr 염으로부터 얻은 TGA 및 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 46A는 고체 형태 20-A의 프랄세티닙의 질산염으로부터 얻은 XRPD 패턴이다.
도 46B는 고체 형태 20-A의 프랄세티닙의 HBr 염으로부터 얻은 TGA/DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 47은 습식 케이크 (4), 건조된 고체 (5), 및 97% RH에 노출 후(6) MeOH로부터의 공증발 시 유리 염기 및 퀘르세틴 이수화물로부터 생성된 고체로부터 얻은, 고체 형태 17-A의 프랄세티닙의 퀘르세틴 이수화물(QD) 염의 XRPD 패턴을 도시한 도면.
도 48은 고체 형태 11-A의 프랄세티닙의 글루타르산염으로부터 얻은 TGA/DSC 서모그램을 도시한 도면.
아래에 나타내는 바와 같은 프랄세티닙 또는 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드로도 지칭되는 생활성 화합물 (I)은 유리 염기의 고체 형태로서 또는 다양한 염 형태로 제조될 수 있다.
프랄세티닙은 또한 CAS 번호: 2097132-94-8, 즉, 시스-N-{(1S)-1-[6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]에틸}-1-메톡시-4-{4-메틸-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일}사이클로헥산1-카복스아마이드, 또는 BLU-667로도 지칭될 수 있으며, 유리 염기 또는 이의 염 형태를 포함할 수 있다. 프랄세티닙의 인간 임상 시험은 절제 불가능한 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 또는 갑상선 수질암(MTC)(예를 들어, NCT04204928)로 진단된 환자, RET 융합-양성, 전이성 비소세포폐암(예를 들어, NCT04222972)으로 진단된 환자 및 patients diagnosed with 갑상선 수질암, RET-변경 NSCLC 및 기타 RET-변경 고형 종양(예를 들어, NCT03037385)으로 진단된 환자에 대한 프랄세티닙의 투여를 포함한다.
단독으로 사용될 때 용어 "고체 형태 A"는 프랄세티닙의 결정질 다형체 고체 형태 A를 지칭한다. 용어 "고체 형태 A", "프랄세티닙의 형태 A", "((시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 형태 A" 또는 "화합물 (I)의 형태 A"는 상호 호환적으로 사용된다. 형태 A는, 예를 들어, XRPD 단독 또는 DSC, DVS 및 TGA 중 어느 하나 이상과 조합한 XRPD에 의해 특성규명될 수 있다. 형태 A는 무수이다.
단독으로 사용될 때 용어 "고체 형태 B"는 프랄세티닙의 결정질 다형체 고체 형태 B를 지칭한다. 용어 "고체 형태 B", "형태 B", "프랄세티닙의 형태 B", "((시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 형태 B" 또는 "화합물 (I)의 형태 B"는 상호 호환적으로 사용된다. 형태 B는, 예를 들어, XRPD 단독 또는 DSC, DVS 및 TGA 중 어느 하나 이상과 조합한 XRPD에 의해 특성규명될 수 있다. 형태 B는 탈수물이다.
단독으로 사용될 때 용어 "고체 형태 C"는 프랄세티닙의 결정질 다형체 고체 형태 C를 지칭한다. 용어 "고체 형태 C", "형태 C", "프랄세티닙의 형태 C", "((시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 형태 C" 또는 "화합물 (I)의 형태 C"는 상호 호환적으로 사용된다. 형태 C는, 예를 들어, XRPD 단독 또는 DSC, DVS 및 TGA 중 어느 하나 이상과 조합한 XRPD에 의해 특성규명될 수 있다. 형태 C는 수화물이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "결정질"은 결정 구조를 갖는 고체를 지칭하되, 개개 분자는 고도로 균질한 규칙적 잠금(locked-in) 화학적 입체배치를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "무수"는 결정질 형태는 결정 격자에 실질적으로 물을 포함하지 않으며, 예를 들어, Karl Fisher(KF)에 의해 결정할 때 1중량% 미만, 또는 다른 정량적 분석에 의해 결정할 때 1중량% 미만을 포함한다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "수화물"은 화합물 (I)을 함유하는 결정질 고체 형태 및 결정 구조 내에 혼입된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 지칭한다. "탈수물"은 결정 구조 내에 혼입된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물이 제거된 화합물 (I)을 함유하는 결정질 고체 형태를 지칭한다. 존재하는 물의 양을 결정하기 위한 당업자에게 공지된 기법은, 예를 들어, TGA 및 KF를 포함한다.
고체의 고체 상태 배열은 당업계에 공지된 표준 기법에 의해, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 시차주사 열량측정법(DSC), 열중량 분석법(TGA) 또는 동적 증기 수착(DVS)에 의해 결정될 수 있다. 비결정성 고체는 또한 결정질 고체로부터, 예를 들어, 편광 현미경 검사법을 이용하여 복굴절에 의해 회절될 수 있다. 비결정성 고체는 무질서한 배열의 분자로 이루어지며, 구별 가능한 결정 격자를 갖지 않는다.
상대 강도는 관심 피크의 최대 피크 강도 대 가장 큰 피크의 최대 피크 강도의 비로서 계산된다. 특정 실시형태에서, 피크의 상대 강도는 샘플의 바람직한 배향으로 인해 다를 수 있다. 표본의 바람직한 배향은 완전히 무작위 표본으로부터 예상되는 것에 비해서, 일부는 더 강렬하고 나머지는 덜 강렬한 다양한 반영 강도에 영향을 미친다. 일반적으로, 다수의 결정질 입자의 형태는 표본 홀더에서 바람직한 일부 배향 정도를 나타내는 표본을 제공하는 경향이 있다. 이는 크기 감소가 더 미세한 바늘 또는 혈소판을 수득할 때 바늘유사 또는 플레이트-유사 결정에 대해 특히 분명하다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 A의 순도는 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 화합물 (I)의 형태 A의 중량을 조성물 중 화합물 (I)의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
일부 실시형태에서, 형태 B는 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 B의 순도는 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 화합물 (I)의 형태 B의 중량을 조성물 중 화합물 (I)의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
일부 실시형태에서, 형태 C는 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 C의 순도는 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 화합물 (I)의 형태 C의 중량을 조성물 중 화합물 (I)의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
일부 실시형태에서, 형태 5-A는 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 5-A의 순도는 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 화합물 (I)의 형태 5-A의 중량을 조성물 중 화합물 (I)의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
일부 실시형태에서, 형태 5-B는 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 5-B의 순도는 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 화합물 (I)의 형태 5-B의 중량을 조성물 중 화합물 (I)의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
일부 실시형태에서, 형태 5-CI는 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 5-C의 순도는 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 화합물 (I)의 형태 5-C의 중량을 조성물 중 화합물 (I)의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.
본 출원에 개시된 결정질 형태, 예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 5-A, 형태 5-B 및 형태 5-C는 수많은 이점을 갖는다. 특히, 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 5-A, 형태 5-B 및 형태 5-C의 이점은 단리의 용이함, 공정 재현성, 대규모 제조 과정에 대한 적합성 등을 포함한다.
프랄세티닙 유리 염기 고체 형태
화합물 (I)의 유리 염기 형태는 비결정성 고체 형태로 또는 상이한 고체 형태로, 또는 추가적으로 1 당량 이상의 물(예를 들어, 무수 또는 수화 형태)을 포함할 수 있는 고체 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 화합물 (I)의 결정질 고체 형태(들)는 화합물 (I)의 이전의 개시내용에서 특징이 아닌 별개의 XRPD 피크에 의해 확인될 수 있다. 화합물 (I)의 유리 염기의 특정 결정질 고체 형태 및 이들 고체 형태 물질의 제조 및 이용을 위한 관련된 방법이 본 명세서에 제공된다.
화합물 (I)의 유리 염기의 제1 고체 형태는 대략 (±0.2°5.0°, 9.7°, 12.7°, 13.6° 및 16.1°에서의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 확인될 수 있다. 고체 형태 A는 다양한 방법에 의해 생성될 수 있는 무수 고체이다. 예를 들어, 고체 형태 A는 알코올, 아세톤 및 ACN 중 슬러리화 후에 관찰되었다. 고체 형태 A는 여러 용매 중 증발적 결정화 및 IPA 및 1-프로판올 중 냉각 결정화에 의해 제조되었다. 고체 형태 A는 또한 아세톤:물 중 재결정화에 의해 생성될 수 있다. 화합물 (I)의 고체 형태 A의 프랄세티닙 유리 염기의 제조 방법은 실시예에 제공된다.
도 3A는 프랄세티닙의 유리 염기 고체 형태 A로부터 얻은 XRPD 패턴이고; 표 1A, 표 1B, 표 1C 및 표 1D는 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태 A의 샘플로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 각각의 목록이다.
화합물 (I)의 고체 형태 A는 시차주사 열량측정법(DSC) 흡열 및 도 3B에 나타낸 열중량 분석(TGA) 플롯을 특징으로 한다. 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 A(본 명세서에서 "고체 형태 A")는 선별 내내 결정질이 되는 것이 발견되었고, 샘플은 약 205℃의 용융 개시를 나타냈다. 고체 형태 A는 알코올, 아세톤 및 아세토나이트릴 중 슬러리화할 때 관찰되었다. 고체 형태 A는 여러 용매 중 증발적 결정화 및 아이소프로판올 및 1-프로판올 중 냉각 결정화에 의해 제조되었다. 고체 형태 A는 또한 (예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같은) 아세톤:물 중 재결정화에 의해 생성될 수 있다. 고체 형태 A는 X-선 분말 회절(1주 동안 75% 상대 습도 및 40℃, 및 동적 증기수착에 의해 95% 상대 습도까지 순환)에 의한 습도 노출 시 적합하였지만, 동적 증기 수착 측정은 샘플이 흡수성이어서, 25℃에서 2 내지 95% 상대 습도에서 10%의 물 질량이 증가되었다는 것을 나타냈다. 그러나, 15 내지 75% 상대 습도에서의 물 선별은 약 2%였다.
또한, 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태 A의 샘플에 대해 동적 증기 수착(DVS) 실험을 수행하였다. 이전의 재결정화로부터 회수한 고체가 있는 IPA 슬러리에 의해 이런 고체 형태 A 샘플을 제조하였다. 2 내지 95% 상대 습도에서 관찰된 총 질량 변화는 10.2중량%였고, 이는 샘플이 흡수성이라는 것을 나타낸다. 높은 습도에서 대부분의 질량 변화가 일어났다(질량 변화의 70%는 80% 초과의 상대 습도에서 생기고, 질량 변화의 80%는 70% 초과의 상대 습도에서 생김). 질량 변화는 가역적이었다. DVS 등온선을 도 20A에 나타낸다. DVS 측정 전 및 후에 샘플의 XRPD는 패턴 A였다(도 20B).
고체 형태 B로서 표기되는 제2 프랄세티닙 유리 염기 고체 형태는 대략 (±0.2°) 5.9°, 8.8°, 11.6°, 14.7° 및 19.5°에서의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 확인될 수 있다. 도 4A는 프랄세티닙의 유리 염기 고체 형태 B로부터 얻은 XRPD 패턴이고; 표 2A, 표 2B 및 표 2C는 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 B로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 각각의 목록이다.
화합물 (I)의 고체 형태 B는 고체 형태 B의 샘플을 150℃까지 가열함으로써 얻을 수 있고, 도 4B에 나타낸 플롯을 얻기 위해 시차주사 열량측정법(DSC) 흡열 및 열중량 분석(TGA)에 의해 특성규명되었다.
패턴 B에 대한 DVS 등온선을 도 23A에 나타낸다. 샘플은 2% 내지 95%의 상대 습도로 1.4 중량%의 총 질량 변화를 나타냈다. 진공 하에 50℃에서 (슬러리 샘플로부터 여과된) 패턴 C를 입력함으로써 단순한 건조 실험을 행하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의해 패턴 B였다. XRPD 패턴 B(패턴 C의 탈수물)를 특징으로 하는 프랄세티닙 유리 염기의 샘플은 높은 습도 노출 동안 다시 전환되어 XRPD 패턴 C가 수화되는 것이 관찰되지 않았다.
형태 C로서 표기되는 제3 프랄세티닙 유리 염기 고체 형태는 대략 (±0.2°) 5.8°, 8.7°, 11.0°, 13.6° 및 20.2°에서의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 확인될 수 있다. 도 5A는 화합물 (I)의 유리 염기의 유리 염기 고체 형태 C로부터 얻은 XRPD 패턴이고; 표 3A, 표 3B, 표 3C 및 표 3D는 각각 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 C로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
고체 형태 C는 이 고체 형태를 여러 용매 중 슬러리화할 때 남아있는 수화물 고체 형태이다. 고체 형태 C를 또한 다양한 물 함유 용매계(아세톤:물, MeOH:물, IPA:물, DMAc:물, THF:물) 중 재결정화하였다. 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 C는 시차주사 열량측정법(DSC) 흡열 및 도 5B에 나타낸 열중량 분석(TGA) 플롯을 특징으로 한다. DSC 서모그램 개시는 122°, 127° 및 206°에서 일어난다. TGA는 3.09중량% 질량 상실을 나타낸다.
고체 형태 C의 프랄세티닙 유리 염기의 샘플에 대해 DVS를 수행하였다. 관찰된 총 질량 변화는 1.4중량%였다. DVS 등온선을 도 21A에 나타낸다. DVS 측정 전 및 후에 샘플의 XRPD는 동일하였다(도 22C).
고체 형태의 프랄세티닙 유리 염기는 물 대 메탄올의 높은 비 및 저온에서 메탄올:물 중 경쟁적 슬러리 실험 동안 XRPD 패턴 C를 특징으로 하는 프랄세티닙 유리 염기 물질로 전환되는 XRPD 패턴 A를 특징으로 하였다. 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 C는 또한 선별 내내 결정질인 것이 발견되었다. 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 C는 다양한 물 함유 용매 시스템(아세톤:물, 메탄올:물, 아이소프로판올:물, 다이메틸아세트아마이드:물, 테트라하이드로퓨란:물) 중 재결정화되었다. 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 A는 장시간 습도 노출 후에 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 C로 전환되지 않았다.
고체 형태 C의 프랄세티닙 유리 염기 물질은 진공 하에 50℃에서 안정적으로 건조되고, 150℃까지 가열 시 패턴 B(무수)로 전환되었다. 이어서, 고체 형태 B의 프랄세티닙 유리 염기는 용융 전 고체 형태 A의 프랄세티닙 물질로 전환되었다. 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 C는 습도 검사 동안 X-선 분말 회절에 의해 안정적으로 남아있었다(1주 동안 75% 상대 습도 및 40℃, 및 동적 증기 수착에 의해 2% 상대 습도에 이르기까지 순환). 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 C는 동적 증기 수착 측정 동안 형태 A의 프랄세티닙 유리 염기로서 흡수성이 아니었고, 1.44% 물만을 얻었다. 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 C는 아세톤 및 아이소프로판올 중 경쟁적 슬러리 실험 동안 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 A로 전환되었다. 패턴 A 및 C 특성의 요약을 아래의 표 3E에 제시한다.
XRPD 패턴 A, B(작은 여분의 피크가 있음) 및 C를 특징으로 하는 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 샘플은 1주 동안 40℃에서 75% 상대 습도에 노출되었다. 1주 후에 XRPD 분석을 위해 고체를 수집하였다. 패턴 A, B 및 C의 XRPD는 1주 후에 변하지 않고 남아있었다. 도 22A는 습기 노출 전(1) 및 노출 1주 후(2) 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 A의 XRPD 패턴이다. 도 22B는 습기 노출 전(1) 및 노출 1주 후(2) 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 B의 XRPD 패턴이다. 도 22C는 습기 노출 전(1) 및 노출 1주 후(2) 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 C의 XRPD 패턴이다.
도 1B는 프랄세티닙의 유리 염기의 추가적인 고체 형태를 요약하는 개략도를 도시한 도면. 프랄세티닙 유리 염기의 총 14개의 추가적인 고체 형태가 또한 제조하고, 관찰되었고(비정질 형태에 추가로, 고체 형태 D, F, G, H, I J, K, L, M, N, O, P 및 Q로 표기), 실시예에 기재한 바와 같이 제조하였다. 이들 고체 형태 중 다수는 프랄세티닙 유리 염기의 고체 형태 A, B 또는 C로 전환될 수 있다.
고체 형태 D는 습식 고체로서 관찰되었고, 후속적으로, 사용한 건조 요법에 따라 고체 형태 B(예를 들어, 도 4A의 XPRD 패턴 및/또는 도 4B의 TGA 또는 DSC 서모그램을 특징으로 함), 고체 형태 F(예를 들어, 도 7A의 XRPD 패턴 및/또는 도 7B의 DSC/TGA 서모그램 패턴을 특징으로 함) 또는 고체 형태 G(예를 들어, 도 8A의 XRPD 패턴 및/또는 도 8B의 DSC/TGA 서모그램 패턴을 특징으로 함)로 전환하였다. 고체 형태 D는 또한 대기 중의 다른 고체 형태로 전환되었다. 도 6는 화합물 (I)의 유리 염기 고체 형태 D로부터 얻은 XRPD 패턴이고; 표 4는 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 D로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
MtBE 중 유리 염기 고체 형태 B 샘플을 슬러리화할 때 화합물 (I)의 고체 형태 E가 관찰되었다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 F는 고체 형태 D의 탈용매화물로서 관찰되었다. 도 7A는 화합물 (I)의 유리 염기 고체 형태 F의 두 상이한 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 진공 하에 50℃에서 고체 형태 D 샘플 건조 시 도 7A에 나타낸 고체 형태 F의 XRPD 패턴이 얻어졌다(도 6에서 XRPD 패턴 D를 제공). 고체 형태 F 물질은 직접 재결정화되지 않았다. 표 5는 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 F로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
진공 하에 50℃에서 고체 형태 D의 샘플(도 6의 XRPD 패턴을 특징으로 함)을 건조시킴으로써 얻어진 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 F는 도 7B에 나타낸 플롯을 얻기 위해 시차주사 열량측정법(DSC) 흡열 및 열중량 분석(TGA)에 의해 특성규명되었다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 G는 고체 형태 D의 탈용매화물(도 6의 XRPD 패턴 D를 특징으로 함)로서 관찰되었다. 대기압에서 고체 형태 D의 물질의 건조 시 고체 형태 G가 얻어졌다. 고체 형태 G는 직접 재결정화되지 않았다. 도 8A는 2개의 XRPD 패턴을 나타낸다: (a) 화합물 (I)의 유리 염기 고체 형태 D 샘플을 공기 건조시킴으로써 얻어진 고체 형태 G의 화합물 (I)의 유리 염기의 상단 XRPD 패턴 및 (b) 고체 형태 G의 화합물 (I)의 유리 염기로부터의 하단 XRPD 패턴. 고체 형태 G 물질은 직접 재결정화되지 않았다. 표 6은 도 8A의 상단 XRPD 패턴을 갖는 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 G로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 G(도 8A의 상단 XRPD 패턴을 특징으로 함)는 도 8B에 나타낸 플롯을 얻기 위해 시차주사 열량측정법(DSC) 흡열 및 열중량 분석(TGA)에 의해 특성규명되었다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 H는 클로로폼 중 슬러리화 후에 끈적한 고체로서 관찰되었다. 클로로폼 증발로부터 얻은 고체에 비정질 슬러리 처리한 후에 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 H가 또한 관찰되었다. 클로로폼 중 슬러리를 2일 여과시킴으로써 고체 형태 H를 특징으로 하는 조성물이 처음 관찰되었다. 클로로폼 슬러리 상은 다소 유질이지만, 여과 동안 고체가 얻어진다. 이 방법에 의해 얻은 고체는 끈적거린다. 비정질 슬러리 실험 동안 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태 H가 또한 관찰되었다. 도 9A는 고체 형태 H의 화합물 (I)의 유리 염기로부터 얻은 XRPD 패턴을 나타낸다. 표 7은 도 9A의 XRPD 패턴을 갖는 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 H로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
클로로폼 슬러리에 의해 제조한 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 H(도 9A의 XRPD 패턴을 특징으로 함)는 도 9B에 나타낸 플롯을 얻기 위해 시차주사 열량측정법(DSC) 흡열 및 열중량 분석(TGA)에 의해 특성규명되었다. 고체 형태 H 샘플의 DSC 서모그램은 XRPD 패턴 A를 제공한 무수 화합물 (I) 유리 염기 물질보다 약 30℃ 더 높은 235℃의 용융 개시를 나타냈다. 잔여 용매는 양성자 NMR에 의해 검출 가능한 수준 미만이었다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 I은 THF/헵탄 중 안티용매 재결정화 및 또한 THF 중 느린 냉각으로부터 (고체 형태 O와의 혼합물로서) 관찰되었다. 고체 형태 I는 DSC에 기반하여 THF 용매화물 및 양성자 NMR에서의 잔여 THF일 가능성이 크다. 도 10A는 고체 형태 I의 화합물 (I)의 유리 염기의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 표 8은 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 I로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 I(도 10A의 상단 XRPD 패턴을 특징으로 함)는 도 10B에 나타낸 플롯을 얻기 위해 시차주사 열량측정법(DSC) 흡열 및 열중량 분석(TGA)에 의해 추가로 특성규명되었다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 J는 THF/사이클로헥산 중 안티용매 재결정화로부터 관찰되었다. 고체 형태 J는 불안정하였고, 진공 하 및 대기압에서 건조 시 둘 다 비정질로 빠르게 전환되었다. 도 11은 고체 형태 J의 화합물 (I)의 유리 염기의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 표 9는 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 J로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 K는 DMSO/물 안티용매 재결정화로부터 관찰되었다. 고체 형태 K는 건조 시 불안정하였고, XRPD 패턴 M을 특징으로 하는 물질로 전환되었다. 도 12A는 고체 형태 K의 화합물 (I)의 유리 염기의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 표 10은 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 K로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
DMSO/물 중 안티용매 결정화에 의해 제조된 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 K의 샘플은 도 12B에 나타낸 플롯을 얻기 위해 시차주사 열량측정법(DSC) 흡열 및 열중량 분석(TGA)에 의해 추가로 특성규명되었다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 L은 MeOH/물 안티용매 재결정화를 통해 관찰되었다. 패턴 L은 건조 시 안정적이었다. 도 13A는 고체 형태 L의 화합물 (I)의 유리 염기의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 표 11A, 표 11B, 표 11C 및 표 11D는 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 L의 샘플로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 각 목록이다.
DMSO/물 중 안티용매 결정화에 의해 제조된 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 L의 샘플은 도 13B에 나타낸 서모그램을 얻기 위해 시차주사 열량측정법(DSC) 흡열 및 열중량 분석(TGA)에 의해 추가로 특성규명되었다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 M은 XRPD 패턴 B를 특징으로 하는 화합물 (I) 유리 염기 조성물과 모든 피크를 공유하였지만, XRPD에서 일부 여분의 피크가 관찰되었다(예를 들어, 2 13.84, 16.11, 19.09). 고체 형태 M은 DMSO:물 중 안티용매 결정화로부터 제조한 XRPD 패턴 K를 특징으로 하는 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태를 건조시킴으로써 제조하였다. 도 14A는 고체 형태 M의 화합물 (I)의 유리 염기의 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 표 12는 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 M으로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 M의 샘플은 도 14B에 나타낸 서모그램을 얻기 위해 시차주사 열량측정법(DSC) 흡열 및 열중량 분석(TGA)에 의해 특성규명되었다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 N은 THF 중 빠른 냉각에 의해 관찰되었다. 분석을 매우 적은 고체를 얻었다. 고체 형태 N은 가능하게는 THF 용매화물일 수 있었다. 도 15는 고체 형태 N의 화합물 (I)의 유리 염기의 습식 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 표 13은 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 N으로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 O는 THF 중 느린 냉각으로부터의 XRPD 패턴 I를 특징으로 하는 화합물 (I)의 유리 염기의 조성물과의 혼합물로서 얻었다. 고체 형태 O는 가능하게는 THF 용매화물이다. 도 16은 고체 형태 O의 화합물 (I)의 유리 염기의 습식 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 표 14는 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 O로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 P는 MeOH 중 0℃까지 빠른 냉각 다음에 -20℃까지의 정체된 냉각으로부터 얻었다. 고체 형태 P는 건조 시 불안정하였고, 건조 시 XRPD 패턴 P 및 XRPD 패턴 L 및 여분의 피크를 특징으로 하는 물질의 혼합물로 전환되었다. 도 17은 고체 형태 P의 화합물 (I)의 유리 염기의 습식 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 표 15는 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 P로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 Q는 1,4-다이옥산 중 냉각 후에 관찰되었다. 고체 형태 Q는 건조 시 결정도를 상실하였고, 1,4-다이옥산 용매화물일 가능성이 있다. 도 18A는 고체 형태 Q의 화합물 (I)의 유리 염기의 습식 샘플로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 표 16은 화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 Q로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
화합물 (I)의 유리 염기의 고체 형태 Q의 샘플은 도 18B에 나타낸 서모그램을 얻기 위해 1,4-다이옥산 중 냉각 결정화로부터 얻은 시차주사 열량측정법(DSC) 흡열 및 열중량 분석(TGA)에 의해 특성규명되었다.
클로로폼 용액의 증발로부터 화합물 (I)의 비정질 고체를 생성하였다. 고체는 증발 후에 경질 겔이었고, 이는 더 유동성인 분말로 분해될 수 있었다. 이후에 비정질 고체가 XRPD 패턴 H에 의해 특성규명되는 미량의 화합물 (I) 유리 염기 물질을 함유하였고, 이는 다수의 비정질 슬러리 중의 얻어진 고체였다는 것을 결정하였다. 양성자 NMR에서 유의미한 클로로폼이 관찰되었고, 이는 TGA에서 저온에서 관찰된 질량 상실과 일치되었다. 도 19A는 DCM 용액 중 증발로부터 비정질 고체의 XRPD로부터 얻은 XRPD 패턴이다. 도 19B는 클로로폼 용액으로부터의 증발에 의해 얻은 화합물 (I)의 비정질 고체의 DSC 및 TGA 서모그램을 나타낸다.
프랄세티닙 염 형태
다양한 반대 이온 및 용매를 이용하여(예를 들어, 실시예 3에 기재된 바와 같이) 프랄세티닙의 다양한 염이 형성되었다. 적어도 20가지의 상이한 프랄세티닙 염의 제조 및 특성규명이 본 명세서에 기재된다. 예를 들어, 도 24 및 도 25는 (BSA, MSA, HCl, HBr 및 HNO3 반대이온을 이용하여 형성된) 5가지 프랄세티닙 염 형태의 특징을 요약하는 표이다. 도 26A 및 도 26B는 (피루브산, 시트르산, 퓨마르산, HCl, 사카린, 말레산, 옥살산, 살리실산, 글루타르산, 황산, 석신산, 타르타르산 및 인산을 이용하여 형성된) 프랄세티닙의 13가지 염 형태의 특징을 요약하는 표이다.
프랄세티닙 염의 결정질 패턴은 다수 얻어졌지만, 실시예에서 시험한 모든 반대-이온은 아니었다. 퓨마르산염 및 황산염은 건조시 변화되었다. 실시예에 기재하는 바와 같이, 특정 시트르산염, 염산염 및 겐티스산염은 95% 초과의 상대 습도에 노출 시 조해되었다. 1.1 eq. 실험으로부터 생성된 피루브산염, 사카린 염 및 황산염은 95% 초과의 상대 습도에 노출 후 형태가 변화되었다. 다수 염의 X-선 분말 회절 패턴은 건조 및 습도 노출 둘 다에 대해 안정적이었다(예를 들어, 말레산염 8-A, 옥살산염 9-A, 글루타르산염 11-A, 석신산염 15-A 및 인산염 14-A). 피루브산, 황산, 시트르산, 퓨마르산, 및 사카린에 의한 선별로부터 낮은 결정질 패턴이 얻어진 반면, 염산, 말레산, 옥살산, 살리실산, 글루타르산, 황산, 석신산, 타르타르산 및 인산으로부터 중간 내지 높은 결정도 패턴이 얻어졌다. 결정질 염을 특성규명하고, 융점, 결정도, 건조 및 습도 노출 시 안정성, 물 용해도, 다형성 및 반대 이온의 허용 가능성에 기반하여 실행 가능성에 대해 평가하였다.
본 명세서에 제공된 특정 프랄세티닙 염으로 돌아가서, 화합물 (I)은 화합물 (I)의 여러 결정질 고체 HCl 염 형태를 포함하는 여러 상이한 고체 염산염(HCl)으로서 제조되었다.
일 양상에서, 본 개시내용은 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A를 제공한다. 일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A는 x-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다. 본 명세서에 기재된 Rigaku MiniFlex 600을 이용하여 x-선 분말 회절 패턴이 획득될 수 있다. 일 실시형태에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A는 5.0°, 6.1°, 9.1°, 9.9° 및 14.7°로부터 선택된 2-θ 각도(±0.2°)에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A는 2-θ 각도(±0.2°) 5.0°, 6.1°, 9.1°, 9.9°, 13.8°, 14.7°, 15.3°, 17.2°, 18.1°, 19.6°, 20.3°, 20.7°, 21.8°, 24.2°, 25.6° 및 26.3°에서의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A는 2-θ 각도(±0.2°) 5.0°, 6.1°, 9.1°, 9.9°, 13.8°, 14.7°, 15.3°, 17.2°, 18.1°, 19.6°, 20.3°, 20.7°, 21.8°, 24.2°, 25.6° 및 26.3°에서의 x-선 분말 회절을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A에 대해 위에 기재한 피크는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%의 상대 강도를 갖는다.
다른 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A는 도 27A에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는다.
다른 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A는 표 17A-B에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 HCl 염 형태 5-A는 도 27B에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는다. 특히, 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A는 70.9℃(±0.2°)의 개시 온도에 의해 매우 광범위 흡열 및 240.5(±0.2°)에서의 급격한 흡열을 갖는 것으로 관찰되었다.
일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A는 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A에 대해 상기 열거한 TGA 및 DSC 파라미터와 함께, 5.0°, 6.1°, 9.1°, 9.9° 및 14.7°의 2-θ 각도(±0.2 도)에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A는 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A에 대해 상기 열거한 TGA 및 DSC 파라미터와 함께, 5.0°, 6.1°, 9.1°, 9.9°, 13.8°, 14.7°, 15.3°, 17.2°, 18.1°, 19.6°, 20.3°, 20.7°, 21.8°, 24.2°, 25.6° 및 26.3°로부터 선택된 2-θ 각도(±0.2°)에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A는 다음의 특징 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 대략(±0.2 도) 5.0°, 6.1°, 9.1°, 9.9° 및 14.7°의 2-θ 각도에서의 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및/또는 (b) 70.9℃(±0.2°)의 개시 온도로 매우 광범위 흡열 및 240.5℃(±0.2°)에서 급격한 흡열을 갖는 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램.
프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A는 EtOH 또는 IPA:물(9:1 Vol)에서 HCl 염의 슬러리로부터 고체를 단리시키는 것을 포함하는 공정에 의해 얻을 수 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B를 제공한다. 일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B는 x-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다. x-선 분말 회절 패턴은 본 명세서에 기재된 바와 같은 Bruker D8을 이용하여 획득될 수 있다. 일 실시형태에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B는 6.1°, 8.9°, 9.5°, 15.0°, 16.6°로부터 선택된 2-θ 각도(±0.2 도)에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B는 2-θ 각도(±0.2°) 6.1°, 8.9°, 9.5°, 15.0°, 16.6°, 17.2°, 17.9°, 18.4°, 19.8°, 25.8° 및 26.8°에서의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B는 2-θ 각도(±0.2°) 6.1°, 8.9°, 9.5°, 15.0°, 16.6°, 17.2°, 17.9°, 18.4°, 19.8°, 25.8° 및 26.8°에서의 x-선 분말 회절을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B에 대해 위에 기재한 피크는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%의 상대 강도를 갖는다.
다른 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B는 도 27C에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는다.
다른 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B는 표 18A-B에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 HCl 염 형태 5-B는 도 27D에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는다. 특히, 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B는 88.7℃(±0.2°)의 개시를 갖는 광범위 흡열 및 244.2℃(±0.2°)의 개시를 갖는 용융을 갖는 것으로 관찰되었다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 HCl 염 형태 5-B는 도 27D에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는다. 특히, 88.7℃(±0.2°)의 개시를 갖는 광범위 흡열과 연관된 3.4중량%의 초기 질량 상실 및 제1 광범위 흡열의 종료로부터 244.2℃(±0.2°)의 개시를 갖는 용융의 종료까지 6.7 중량%의 제2 질량 상실이 관찰되었고, 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B TGA 서모그램에서 관찰되었다.
일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B는 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B에 대해 상기 열거한 1 또는 2개의 TGA 및 DSC 파라미터와 함께, 6.1°, 8.9°, 9.5°, 15.0°, 16.6°로부터 선택된 2-θ 각도(±0.2 도)에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B는 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B에 대해 상기 열거한 TGA, DSC 파라미터 중 1, 2 또는 3개와 함께, 6.1°, 8.9°, 9.5°, 15.0°, 16.6°, 17.2°, 17.9°, 18.4°, 19.8°, 25.8° 및 26.8°로부터 선택된 2-θ 각도(±0.2°)에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B는 다음의 특징 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 대략(±0.2°) 6.1°, 8.9°, 9.5°, 15.0°, 16.6°의 2-θ 각도에서의 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (b) 88.7℃(±0.2°)의 개시로 광범위 흡열 및 244.2℃(±0.2°)의 개시를 갖는 용융을 갖는 DSC 서모그램; 및/또는 (c) 88.7℃의 개시로 광범위 흡열과 연관된 3.4중량%의 초기 질량 상실 및 제1 광범위 흡열의 종료로부터 244.2℃(±0.2°)의 개시를 갖는 용융의 종료까지 6.7 중량%의 제2 질량 상실이 관찰됨.
프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B는 EtOAc 및 IPA:물(9:1 vol)로부터 고체를 단리시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 얻을 수 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C를 제공한다. 일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 x-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다. x-선 분말 회절 패턴은 본 명세서에 기재된 바와 같은 Bruker D8 Advance를 이용하여 획득될 수 있다. 일 실시형태에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 6.4°, 8.5°, 8.9°, 9.6° 및 17.3°로부터 선택된 2-θ 각도(±0.2 도)에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 2-θ 각도(±0.2°) 6.4°, 8.5°, 8.9°, 9.6°, 11.5°, 16.7°, 17.3°, 19.2°에서의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 2-θ 각도(±0.2°) 6.4°, 8.5°, 8.9°, 9.6°, 11.5°, 16.7°, 17.3°, 19.2°에서의 x-선 분말 회절을 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 2-θ 각도(±0.2°) 6.0°, 6.4°, 8.5°, 8.9°, 9.6°, 11.5°, 12.7°, 15.9°, 16.7°, 17.3°, 19.2°, 21.0°, 26.9°에서의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 대안에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 2-θ 각도(±0.2°) 6.0°, 6.4°, 8.5°, 8.9°, 9.6°, 11.5°, 12.7°, 15.9°, 16.7°, 17.3°, 19.2°, 21.0°, 26.9°에서 x-선 분말 회절을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C에 대해 위에 기재한 피크는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%의 상대 강도를 갖는다.
다른 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 도 27E에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는다.
다른 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 II는 표 18C 내지 표 18E에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 HCl 염 형태 5-C는 도 27F에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는다. 특히, 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 86.8℃(±0.2°), 224.1℃(±0.2°) 및 241.7℃(±0.2°)의 DSC 개시가 관찰되었다.
일 양상에서, 프랄세티닙의 결정질 형태 HCl 염 형태 5-C는 도 27F에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는다. 특히, 3.4중량%의 초기 질량 상실 및 2 중량%의 제2 질량 상실 사건이 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C TGA 서모그램에서 관찰되었다.
일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C에 대해 상기 열거한 1 또는 2개의 TGA 및 DSC 파라미터와 함께, 6.4°, 8.5°, 8.9°, 9.6°, 및 17.3°로부터 선택된 2-θ 각도(±0.2 도)에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C에 대해 상기 열거한 TGA, DSC, DVS 파라미터 중 1, 2 또는 3개와 함께, 6.4°, 8.5°, 8.9°, 9.6°, 11.5°, 16.7°, 17.3°, 19.2°로부터 선택된 2-θ 각도(±0.2°)에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 선택적으로 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C에 대해 상기 열거한 TGA, DSC 파라미터 중 1 또는 2개와 함께 2-θ 각도(±0.2°) 6.0°, 6.4°, 8.5°, 8.9°, 9.6°, 11.5°, 12.7°, 15.9°, 16.7°, 17.3°, 19.2°, 21.0°, 26.9°에서의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
일 양상에서, 결정질 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 다음의 특징 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 대략(±0.2 도) 6.4°, 8.5°, 8.9°, 9.6° 및 17.3°의 2-θ 각도에서의 특징적 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및 (b) 86.8℃(±0.2°), 224.1℃(±0.2°) 및 241.7℃(±0.2°)의 관찰된 DSC 개시, 및/또는 (c) 3.4중량%의 초기 질량 상실 및 2중량%의 제2 질량 상실이 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C TGA 서모그램에서 관찰됨.
프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C는 단리된 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B를 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 얻을 수 있다.
화합물 (I)은 고체 인산염 형태로서 제조될 수 있다. 고체 형태14A의 인산염 프랄세티닙 염 형태(예를 들어, 도 28A에서 XRPD 패턴 14A를 특징으로 함)는 용매계의 모두 셋으로부터 단리된 유일한 패턴이며, 건조 및 습윤화 둘 다에 대해 높은 결정도이고, 안정적이었다. 프랄세티닙 인산염 고체 형태 14-A는 또한 선별 동안 이런 반대 이온에 대해 관찰된 유일한 패턴이었고, 건조 및 습윤화 둘 다에 대해 안정적인 것이 발견되었다. 표 19A, 표 19B, 표 19C 및 표 19D는 각각 고체 형태 14-A에서 프랄세티닙의 인산염의 샘플로부터 얻은 XPRD(2-θ) 피크의 목록이다.
고체 형태 14-A에서 인산염 프랄세티닙염은 낮은 잔여 용매(EtOH 중 0.06 중량%)를 가졌다. 서모그램은 198.4℃에서 개시를 갖는 고온 용융을 나타냈다. 고체 형태 14-A에서 프랄세티닙 인산염의 도 28B에서의 TGA/DSC는 105.8℃의 개시를 갖는 작은 광범위 흡열과 연관되는 1.3중량%의 초기 질량 상실을 나타냈다. 초기 흡열의 종결로부터 241.9℃의 개시와 함께 용융 사건의 종료까지, 1.6 중량%의 제2 질량 상실 다음에 분해가 관찰되었다. KF에 의한 물 함량은 1.1중량%인 것이 발견되었고, 1H-NMR은 건조된 고체에서 0.32중량% 잔여 EtOH를 나타냈다.
고체 형태 14-A에서 프랄세티닙 인산염의 샘플은 고순도(HPLC에 의해 99.88%)를 나타냈다. 고체 형태 14-A에서 프랄세티닙 인산염은 XRPD 및 HPLC에 의해 EtOH, EtOAc 및 EtOH:물(95:5 vol) 중 7일간 안정적으로 슬러리화되었지만, 그러나 EtOAc로부터 단리된 물질의 0.07% 감소가 있었다. 프랄세티닙 인산염은 또한 7일 동안 40℃에서 75% RH까지 노출에 대해 안정적이었다. 또한, 고체 형태 14-A에서 프랄세티닙 인산염은 물 및 일부 모의 유체에서 높은 용해도를 나타냈다. 공복 상태 모의 장액 중 용해도는 0.20㎎/㎖였고, 잔여 고체는 프랄세티닙 유리 염기 고체 형태 A로서 확인되었다. 용해도는 섭식 상태 모의 장액 중 0.49㎎/㎖였고, 잔여 고체는 비정질이었다. 공복 상태 모의 위액 중 용해도는 1.76㎎/㎖였고, 얻어진 고체는 비정질이었다. 수 중 용해도는 1.70㎎/㎖였고, 잔여 고체는 XRPD 패턴 14-A(도 28A)를 특징으로 하였다. 고체 형태 14-A에서 프랄세티닙 인산염은 2% 내지 90% 상대 습도의 0.94중량%의 질량 변화를 나타냈다. 15 % 내지 75 %의 상대 습도에서, 0.86중량%의 질량 변화가 있었다. 플롯에서 관찰된 최소 이력현상이 있었고, 물의 이런 상실은 가역적인 것으로 나타난다. 고체 형태 14-A에서 프랄세티닙 인산염의 DVS 등온선은 도 28C에 나타낸 바와 같이 얻었다.
화합물 (I)은 고체 글루타르산염 형태로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 고체 형태 11-A에서 프랄세티닙 글루타르산염(도 29A)은 여러 용매계로부터 상당히 결정질인 물질로서 단리되었고, 건조 및 습윤화에 대해 안정적이었다. 실온에서의 수 용해도는 0.24㎎/㎖에서 보통인 반면, 잔여 용매는 낮았고(예를 들어, 하나의 샘플에서 0.09중량% EtOH), 서모그램(도 29B)은 177.8℃의 개시와 함께 단일의 급격한 흡열을 나타냈다. XRPD 패턴(도 29A) 및 피크 목록(표 20A, 표 20B, 표 20C 및 표 20D)을 프랄세티닙 글루타르산염의 고체 형태 11-A에 대해 아래에 제공한다.
프랄세티닙 글루타르산염 고체 형태 11-A는 초기 선별 실험 동안 이 반대이온에 대해 초기에 관찰되었고, 건조 및 습윤화 둘 다에 대해 안정적인 것이 발견되었다. 고체 형태 11-A의 프랄세티닙 글루타르산염의 TGA/DSC(도 29B)는 40℃에서 187.9℃의 개시를 갖는 용융 사건의 종료까지 0.8중량%의 점진적 질량 상실을 나타냈다. KF에 의한 물 함량은 14.4㎎ 샘플 크기에 대해 검출한계 미만인 것이 발견되었고, 1H-NMR은 건조된 고체에서 0.11중량%의 잔여 EtOH를 나타냈다. NMR에 의한 화학량론은 1.16:1 비(CI:API)로 예상된 것보다 더 높았다. 그러나, 글루타르산에 대응하는 피크는 계산에 증가된 오차를 도입한 API 피크 중 하나와 중복된다는 것이 주목되어야 한다. 프랄세티닙 글루타르산염 고체 형태 11-A는 고순도(HPLC에 의해 99.85%)를 나타냈다. 고체 형태 11-A의 프랄세티닙 글루타르산염의 DVS 등온선은 도 29C에 나타낸다. 고체 형태 11-A에서 프랄세티닙 글루타르산염은 2% 내지 90% 상대 습도의 0.48중량%의 질량 변화를 나타냈다. 15 % 내지 75 %의 상대 습도에서, 0.27중량%의 질량 변화가 있었다. 플롯에서 관찰된 최소 이력현상이 있었고, 물의 이런 상실은 가역적인 것으로 나타난다.
1주 슬러리 실험 동안, 고체 형태 11-A의 프랄세티닙 글루타르산염은 EtOH 및 EtOAc 중 고체 형태 11-B로서 표기되는 고체 형태로 전환되었고, 패턴 11-B와 다른 형태의 혼합물이었다. 화합물 (I) 글루타르산염의 이런 고체 형태의 XRPD 패턴 11-B(도 30)를 XRPD 피크의 목록과 함께 제공한다(예를 들어, 표 21A, 표 21B, 표 21C 및 표 21D).
화합물 (I)은 고체 석신산염 형태로서 제조될 수 있다. 프랄세티닙 석신산염을 도 31A에서 XRPD 패턴 15-A, 도 31B에서 DSC/TGA 서모그램 및/또는 도 31C에서 DVS 등온선 패턴에 의해 특성규명되는 고체 형태 15-A로서 제조한다. 프랄세티닙 석신산염 고체 형태 15-A는, EtOH로부터 안정적이고 고도로 결정질인 고체로서 단리되었지만, 다른 후보보다 더 높은 잔여 용매를 가졌고, TGA/DSC에 의해 광범위 저엔탈피 열 사건을 갖는 것으로 관찰된 반면, 다른 후보는 단일의 급격한 용융 사건을 나타냈다. 예를 들어, 프랄세티닙 석신산염 고체 형태 15-A는 표 22에 명시된 2 쎄타 각도에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴에 의해 확인될 수 있다.
XRPD 패턴 15-A를 제공하는 프랄세티닙 석신산염 고체 형태는 초기 선별 실험 동안 이 반대이온에 대해 관찰된 유일한 패턴이었고, 건조 및 습윤화 둘 다에 대해 안정적인 것이 발견되었다.
프랄세티닙 석신산염의 고체 형태 15-A의 TGA/DSC(도 31B)는 45℃에서 151.9℃의 개시를 갖는 제2 흡열의 종료까지 1.7중량%의 점진적 질량 상실을 나타냈다. 140.1℃의 경우 개시 시 제1 흡열이 발생되었다. KF에 의한 물 함량은 8.2㎎ 샘플 크기에 대해 검출한계 미만인 것이 발견되었고, 1H-NMR은 건조된 고체에서 0.74중량%의 잔여 EtOH 및 0.38중량% 잔여 MeOH를 나타냈다. NMR에 의한 화학량론은 1.10:1 비(CI:API)로 예상된 것보다 더 높았다.
프랄세티닙 석신산염 고체 형태 15-A는 고순도(HPLC에 의해 99.85%)를 나타냈다. 프랄세티닙 석신산염의 고체 형태 15-A는 EtOH, EtOAc에서 7일간 안정적으로 슬러리화되었지만, XRPD에 의해 EtOH:물(95:5 vol) 중 패턴 15-C로 전환되었다. 이 석신산염 프랄세티닙 염은 HPLC에 의해 안정적이었지만, EtOH:물(95:5 vol) 슬러리 중 0.13 %의 순도 감소를 가졌다. 석신산염은 7일 동안 40℃에서 75% RH 노출에 대해 패턴 15-A+B로 전환되었다.
고체 형태 15-A의 프랄세티닙 석신산염은 공복 상태 모의 위액에서 높은 용해도를 나타냈다. 공복 상태 모의 장액 중 용해도는 0.02㎎/㎖였다. 용해도는 섭식 상태 모의 장액 중 0.84㎎/㎖였고, 잔여 고체는 비정질로 확인되었다. 공복 상태 모의 위액 중 용해도는 1.12㎎/㎖였고, 얻어진 고체는 고체 형태 15-D로 표기하였다. 수 중 용해도는 0.45㎎/㎖였다.
고체 형태 15-A의 프랄세티닙 석신산염의 DVS 등온선은 도 31C에 나타낸다. 고체 형태 15-A에서 프랄세티닙 석신산염은 2% 내지 90% 상대 습도에서 3.4중량%의 질량 변화를 나타냈다. 15 % 내지 75 %의 상대 습도에서, 1.9중량%의 질량 변화가 있었다. 플롯에서 관찰된 최소 이력현상이 있었고, 물의 이런 상실은 가역적인 것으로 나타난다. 그러나, DVS에서 습도 노출 후 XRPD 패턴에서 유리 염기 또는 반대 이온에 대응하지 않는 새로운 피크가 나타났고, 패턴은 패턴/고체 형태 15 A+B로서 표기하였다.
화합물 (I)은 고체 말레산염 형태로서 제조될 수 있다. 말레산염 8-A는 단지 보통으로 결정질이었고, 다른 후보보다 더 낮은 결정도를 가졌다. 그러나, 이는 깨끗한 서모그램에 의한 용융 개시 및 NMR에 의한 낮은 잔여 용매를 가졌다. 살리실산염 10-A는 수 중 낮은 용해도이고, EtOAc로부터만 단리되었지만, IPA:물(9:1 vol)은 패턴의 혼합을 제공하는 것으로 보였고, EtOH로부터 단리된 물질은 비정질이었다. 살리실산염 10-A의 높은 결정도 및 167.3℃에서 단일의 급격한 흡열에도 불구하고, 이 물질의 낮은 용해도는 스케일 업을 위해 제외하였다.
화합물 (I)은 아래의 표 23에서 XRPD 2-θ 도 및 d-스페이싱 피크를 갖는 XRPD 패턴 8-A (도 32)를 특징으로 하는 고체 말레산염 형태로서 제조될 수 있다.
화합물 (I)은 아래의 표 24에서 XRPD 2-θ 도 및 d-스페이싱 피크를 갖는 XRPD 패턴 9-A(도 33A)를 특징으로 하는 고체 옥살산염 형태로서 제조될 수 있다. 프랄세티닙 옥살산염의 고체 형태 9-A의 결합된 TGA/DSC 서모그램은 도 33B에 제공된다.
화합물 (I)은 도 34A에서 XRPD 패턴 10-A 및/또는 도 34B의 DSC 서모그램을 특징으로 하는 고체 살리실산 염 형태 10-A로서 제조될 수 있다. 프랄세티닙 살리실산염의 고체 형태 10-A는 아래의 표 25에 나타내는 바와 같이 2-θ 도 및 d-스페이싱 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 프랄세티닙 살리실산염의 고체 형태 10-A는 샘플 중 0.12중량%의 잔여 EtOAc, 1H-NMR에 의해 1:1(CI:API)의 화학량론, 및 167.3℃의 개시를 갖는 단일의 급격한 흡열을 갖는 것이 발견되었다.
도 34C는 고체 형태 10-A+B로 표기되는 프랄세티닙 살리실산염의 고체 형태의 DSC 서모그램이며, 167.0℃에서 동일한 흡열 사건뿐만 아니라 87.03℃ 및 127.0℃의 개시를 갖는 2개의 저온 흡열을 나타낸다. 127.0℃에서 흡열 직후에 137.1℃의 개시를 갖는 발열이 이어진다.
도 48은 프랄세티닙의 글루타르산 염으로부터의 결합된 DSC 및 TGA 서모그램을 나타낸다. 고체 형태 11-A에서 글루타르산 프랄세티닙 염은 177.8℃의 개시 및 실험의 시작으로부터 용융의 종료까지 0.3중량%의 낮은 질량 상실을 갖는 단일 흡열이 있는 TGA/DSC를 가졌다. 용융 사건 0 후에 질량 상실은 물질의 분해와 연관될 수 있다. 고체 형태 11-A에서 프랄세티닙 글루타르산은 1H-NMR에 의해, 샘플 중 0.09 중량% 잔여 EtOH 및 1:1(CI:API)의 화학량론을 갖는 것이 발견되었다.
화합물 (I)은 도 35A에서 XRPD 패턴 및/또는 도 34B에서 DSC 서모그램을 특징으로 하는 고체 황산염 형태, 예컨대, 프랄세티닙 황산염 고체 형태 12-A로서 제조될 수 있다. (0.55 eq. 황산)으로부터의 프랄세티닙 황산염의 고체 형태 12-A는 DSC 및 낮은 정성적 물 용해도에서 관찰되는 낮은 광범위 흡열을 특징으로 하였다. 프랄세티닙 황산염의 고체 형태 12-A는 0.55 eq.의 황산으로부터 얻어졌고, 280℃ 초과에서의 분해 증거와 함께 81.7℃의 개시를 갖는 수화물과 연관된 광범위 흡열 및 159.7℃ 및 207.6℃의 개시를 갖는 2개의 더 작은 흡열을 가졌다.
대안적으로, 화합물 (I)은 XRPD 패턴 12-B, 패턴 12-C, 패턴 12-D, 패턴 12-E, 패턴 12-F, 패턴 12-G 또는 패턴 12-H를 특징으로 하는 프랄세티닙 황산염의 고체 형태를 포함하여, 도 35G에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 다른 고체 황산염 형태로서 제조될 수 있다(도 35G, 도 35H 및 도 35I 참조).
프랄세티닙 황산염의 고체 형태 12-B는 대응하는 XRPD 패턴 12-B를 특징으로 할 수 있고(도 35G) 그리고/또는 도 35C의 DSC 서모그램은 1.1 eq.의 황산으로부터 얻었고, 260℃ 초과의 분해 증거와 함께 184.9℃의 개시를 갖는 단일 흡열을 가졌다.
프랄세티닙 황산염의 고체 형태 12-C는 대응하는 XRPD 패턴 12-C(도 35G) 및/또는 도 35D의 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있으며, 1.1 eq. 황산으로부터 얻었으며, 126.5℃에서 광범위 흡열을 가졌고, 1H-NMR은 물의 증거를 나타냈고, 이는 이 물질이 수화물이라는 것을 나타낼 수 있었다. 이 사건 다음에 분해 전에 154.7℃ 및 186.4℃에서 2개의 추가적인 흡열이 이어졌다.
프랄세티닙 황산염의 고체 형태 12-D는 대응하는 XRPD 패턴 12-D를 특징으로 할 수 있다(도 35G).
프랄세티닙 황산염의 고체 형태 12-E는 대응하는 XRPD 패턴 12-E(도 35H) 및/또는 2개의 흡열을 갖는 것으로 관찰된 도 35E의 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있으며, 물로서 119.0℃의 개시를 갖는 첫 번째 흡열은 수화물로부터 진전되었고, 두 번째 흡열은 169.6℃의 개시를 가졌다.
프랄세티닙 황산염의 고체 형태 12-F는 대응하는 XRPD 패턴 12-F를 특징으로 할 수 있다(도 35H).
프랄세티닙 황산염의 고체 형태 12-G는 대응하는 XRPD 패턴 12-G를 특징으로 할 수 있다(도 35G).
프랄세티닙 황산염의 고체 형태 12-H는 대응하는 XRPD 패턴 12-H를 특징으로 할 수 있다(도 35I). 고체 형태 12-H는 또한 DSC에 의해 분석하였고(도 35F), 60.2 C의 개시를 갖는 흡열 및 2.4중량%의 연관된 질량 상실을 갖는 것으로 발견되었다. 186.9℃의 개시를 갖는 용융 흡열의 종료까지 0.8중량%의 추가적인 점진적 질량 상실이 관찰되었다.
황산염의 화학량론은 1H-NMR에 의해 결정할 수 없었지만, 그러나 고체 형태 12-A의 샘플 중 잔여 용매는 0.10중량% IPA였고, 고체 형태 12-B는 3.10중량% EtOH였으며, 고체 형태 12-C는 5.86중량% EtOAc였고, 고체 형태 12-E는 3.20중량% IPA였다.
화합물 (I)는 여러 상이한 고체 타르타르산 염 형태로서 제조하였다. 프랄세티닙의 타르타르산 염의 제1 고체 형태 13-A는 XRPD 패턴 13-A를 특징으로 하였다(도 36A) 또한, 고체 형태 13-A의 타르타르산염 프랄세티닙 염의 DSC 서모그램(도 36B)은 150.1℃에서 단일의 관찰된 흡열을 가졌지만, 그러나 서모그램은 저온에서 거대한 광범위 특징을 나타냈고, 180℃ 이상에서는 지저분하였다. 프랄세티닙의 타르타르산 염의 고체 형태 13-B는 도 36C에 나타낸 DSC 서모그램을 가졌고, 광범위 흡열은 99.3℃의 개시를 갖고, 이어서, 더 급격한 흡열은 127.6℃의 개시를 가졌다. 169.3℃의 개시를 갖는 세 번째 광범위 흡열이 관찰되었다. 프랄세티닙의 타르타르산 염의 다른 고체 형태 13-C는 77.3℃의 개시를 갖는 매우 광범위한 특징 다음에 132.4℃에서의 급격한 흡열을 갖는 것으로 관찰된 도 36D에 나타낸 DSC 서모그램을 가졌다. 모두 3개의 타르타르산염 고체 형태는 샘플 내에서 물의 증거를 나타낸다. 1H-NMR은 고체 형태 13-A의 경우 0.79:1(CI:API)의 타르타르산염 샘플의 화학량론, 고체 형태 13-B의 경우 0.03중량% EtOH, 1.03:1(CI:API)의 잔여 용매, 고체 형태 13-C의 경우 0.34중량% EtOAc, 및 1.03:1(CI:API)의 잔여 용매, 1.36중량% IPA의 잔여 용매를 제공하였다.
화합물 (I)의 고체 형태는 XRPD 패턴 16-A(도 37A) 및/또는 도 37B의 DSC 서모그램을 특징으로 하는 화합물 (I) 및 유레아로부터 제조될 수 있다. 유레아 및 유리 염기 고체 형태 FB-C로부터 생성된 고체인 패턴 16-A(도 37A)는 물질의 분해까지 저온으로부터 다수의 광범위 흡열 특징을 갖는 것이 발견되었다. 첫 번째 흡열은 78.3℃의 개시를 갖고, 다음에 유레아의 융점에 대응하는 131.1℃의 개시를 갖는 흡열이 이어졌다. 이 흡열은 136.7℃의 피크 위치를 갖는 숄더(shoulder)를 갖고, 각각 170.8℃, 179.6℃ 및 167.01℃의 개시를 갖는 일련의 매우 광범위 흡열 사건이 이어졌다.
화합물 (I)은 피루브산과 프랄세티닙의 염으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 프랄세티닙의 피루브산염은 도 38A에 나타낸 XRPD 패턴 1-A를 특징으로 하는 고체 형태 1-A 또는 도 38B에 나타낸 XRPD 패턴 1-B를 특징으로 하는 고체 형태 1-B일 수 있다.
화합물 (I)은 시트르산과 프랄세티닙의 염으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 프랄세티닙의 시트르산염은 도 39에 나타낸 XRPD 패턴 3-A를 특징으로 하는 고체 형태 3-A일 수 있다.
화합물 (I)은 고체 퓨마르산염 형태로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 프랄세티닙의 퓨마르산염은 도 40A에 나타낸 XRPD 패턴 4-A를 특징으로 하는 고체 형태 4-A, 도 40B에 나타낸 XRPD 패턴 4-B를 특징으로 하는 고체 형태 4-B, 도 40A에 나타낸 XRPD 패턴 4-C를 특징으로 하는 고체 형태 4-C 또는 도 40B에 나타낸 XRPD 패턴 4-D를 특징으로 하는 고체 형태 4-D일 수 있다.
화합물 (I)은 사카린과 프랄세티닙의 염으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 프랄세티닙의 사카린염은 도 41에 나타낸 XRPD 패턴 6-A를 특징으로 하는 고체 형태 6-A일 수 있다.
화합물 (I)은 겐티스산과 프랄세티닙의 염으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 프랄세티닙의 겐티스산염은 도 42에 나타낸 XRPD 패턴 7-A를 특징으로 하는 고체 형태 7-A일 수 있다.
화합물 (I)은 메실산염과 프랄세티닙의 염으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 프랄세티닙의 메실산염은 도 43A에 나타낸 XRPD 패턴 2-A 및/또는 도 43B에 나타낸 TGA/DSC 서모그램을 특징으로 하는 고체 형태 2-A일 수 있다. 다른 예에서, 프랄세티닙의 메실산염은 도 43C에 나타낸 XRPD 패턴 2-A+2B를 특징으로 하는 고체 형태 2-A+2B 및/또는 도 43D에 나타낸 XRPD 패턴 2B 또는 2D를 특징으로 하는 고체 형태 2-B 또는 2-D일 수 있다. 일부 예에서, 프랄세티닙과 메실산의 염은 도 43E에 나타낸 XRPD 패턴 2-C를 갖는 고체 형태 2-C일 수 있다.
화합물 (I)은 벤젠설폰산(BSA)과 프랄세티닙의 염으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 프랄세티닙의 BSA염은 도 44에 나타낸 XRPD 패턴 18-A를 특징으로 하는 고체 형태 18-A일 수 있다.
화합물 (I)은 브로민화수소산(HBr)과 프랄세티닙의 염으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 프랄세티닙의 HBr 염은 도 45A에 나타낸 XRPD 패턴 19-A 및/또는 도 45B에 나타낸 TGA/DSC 서모그램을 특징으로 하는 고체 형태 19-A일 수 있다. 다른 예에서, 프랄세티닙의 HBr 염은 도 45C에 나타낸 XRPD 패턴 19-B 또는 19-C를 특징으로 하는 고체 형태 19-B 또는 19-C 및/또는 도 45D에 나타낸 XRPD 패턴 19-C를 특징으로 하는 고체 형태 19-C일 수 있다. 일부 예에서, 프랄세티닙과 HBr의 염은 도 45E에 나타낸 TGA/DSC 서모그램 19 C+D를 갖는 고체 형태 19-C+D일 수 있다.
화합물 (I)은 질산과 프랄세티닙의 염으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 프랄세티닙의 질산염은 도 46A에 나타낸 XRPD 패턴 20-A 또는 도 46B에 나타낸 TGA/DSC 서모그램을 특징으로 하는 고체 형태 20-A일 수 있다.
화합물 (I)은 퀘르세틴 이수화물(QD)과 프랄세티닙의 염으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 프랄세티닙의 QD염은 도 47에 나타낸 XRPD 패턴 17-A를 특징으로 하는 고체 형태 17-A일 수 있다.
약제학적 조성물
화합물 (I)의 염 및 고체 형태는 약제학적 조성물의 제작 및 제조에서 유용하다. 약제학적 조성물은 적용 가능한 우수 의약품 제조 관리 기준(Good Manufacturing Practice: GMP) 하에 제조된 화합물 (I)을 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이루어진 활성 약제학적 성분(API)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 API의 제작 또는 제조 동안 1종 이상의 적합한 염 형태 또는 유리 염기 고체 형태로부터 또는 이들 간에 전환될 수 있는 화합물 (I)을 포함하는 배취 조성물일 수 있다. 예를 들어, 실시예는 여러 염 및 고체 형태의 화합물 (I)의 제조 방법 및 다양한 유리 염기 고체 형태와 여러 고체 형태의 화합물 (I) 사이의 전환을 위한 기법을 제공한다. 화합물 (I)의 염 형태 및/또는 고체 형태는 바람직한 물리적 특성, 예컨대, 보관 안정성을 제공하기 위해 약물 물질의 제조에서 상이한 단계에서 선택될 수 있다. API는 우수 의약품 제조 관리 기준(예를 들어, ICH Harmonized Tripartite Guideline, Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Q7, Current Step 4 version dated 10 November 2010)에 부합하는 배취 조성물 중 원료 의약품을 형성하기 위해 1종 이상의 부형제와 조합될 수 있다. FDA(미국식품의약국)는 관리 품질을 위한 적절한 시스템 하에 활성 약제학적 성분(API)을 제조하기 위한 우수 의약품 제조 관리 기준(GMP)에 대한 적용 가능한 가이드를 제공한다. GMP 하에 API의 제조에 관해 사용되는 바와 같이 "제조하는"은 API의 물질 수용, 생산, 패키징, 재포장, 라벨링, 재-라벨링, 품질관리, 출시, 보관 및 배포의 모든 조작 및 관련 제어를 포함하는 것으로 정의된다. "API 출발 물질"은 API의 생산에서 사용되고 API의 구조에 유의미한 구조적 단편으로서 혼입되는 원재료, 중간체 또는 API이다. API 출발 물질은 전형적으로 정의된 화학적 특성 및 구조를 갖는다.
일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 경구 투약 형태, 예컨대, 정제 또는 캡슐에 화합물 (I) 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 화합물 (I)의 결정질 고체 형태를 비정질 형태로 전환시킨 후에 1종 이상의 부형제와의 조합을 통해 제조된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 경구 투약 형태는 본 명세서에 개시된 고체 형태로 화합물 (I)을 포함하는 캡슐이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 충전제, 윤활제, 활택제, 부착방지제 및/또는 정전기 방지제를 포함한다.
실시예
계측
본 명세서에 달리 언급되지 않는 한, 실시예 1 내지 3의 유리 염기 고체 형태 분석에서 그리고 대응하는 도면에 나타낸 데이터를 얻는 데 다음의 계측을 사용하였다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "패턴 *"("*"는 임의의 글자 또는 숫자 조합(예를 들어, A 또는 1-A 등))로서 물질에 관한 언급은 프랄세티닙 유리 염기의 대응하는 고체 형태 또는 대응하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 염 형태를 지칭한다(예를 들어, 패턴 A는 XRPD 패턴 A를 갖는 프랄세티닙 유리 염기 고체 형태를 지칭하고; 패턴 5-A는 XRPD 패턴 5-A를 갖는 프랄세티닙 HCl 염을 지칭한다).
시차주사 열량측정법(DSC)
Mettler Toledo DSC3+을 이용하여 시차주사 열량측정법을 행하였다. 목적하는 양의 샘플을 핀홀이 있는 밀폐된 알루미늄 팬에서 직접 칭량하였다. 전형적인 샘플 질량은 3 내지 5㎎이다. 전형적인 온도 범위는 분당 10℃의 가열 속도(총 27분의 시간)에서 30℃ 내지 300℃이다. DSC에 대한 전형적인 파라미터를 열거한다.
동적 증기 수착(DVS)
DVS 고유 1을 이용하여 동적 증기 수착(DVS)을 행하였다. 샘플을 샘플 팬에 로딩하고, 미세저울에 달았다. DVS 측정을 위한 전형적인 샘플 질량은 25㎎이다. 증류수를 통해 버블링한 질소 기체는 목적하는 상대 습도를 제공한다. 전형적인 측정은 단계들을 포함한다:
1-
50% RH에서 평형상태
2-
50% 내지 2%. (50%, 40%, 30%, 20%, 10% 및 2%)
a.
각 습도에서 최소 5분 및 최대 60분을 유지한다. 통과 기준이 0.002% 미만의 변화임
3-
2% 내지 95%(2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%)
a.
각 습도에서 최소 5분 및 최대 60분을 유지한다. 통과 기준이 0.002% 미만의 변화임
4-
95% 내지 2%(95%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 2%)
a.
각 습도에서 최소 5분 및 최대 60분을 유지한다. 통과 기준이 0.002% 미만의 변화임
5-
2% 내지 50%(2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%)
a.
각 습도에서 최소 5분 및 최대 60분을 유지한다. 통과 기준이 0.002% 미만의 변화임
고압 액체 크로마토그래피(HPLC)
Agilent 1220 Infinity LC를 이용하여 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 수행하였다. 유속 범위는 0.2 내지 5.0㎖/분이고, 작업 압력 범위는 0 내지 600bar이며, 온도 범위는 주위보다 5℃ 초과 내지 60℃이며, 파장 범위는 190 내지 600㎚이다.
열중량분석 및 시차주사 열량측정법(TGA 및 DSC)
Mettler Toledo TGA/DSC3+을 이용하여 열중량분석 및 시차주사 열량측정법을 행하였다. 목적하는 양의 샘플을 핀홀이 있는 밀폐된 알루미늄 팬에서 직접 칭량하였다. 측정을 위한 전형적인 샘플 질량은 5 내지 10㎎이다. 전형적인 온도 범위는 분당 10℃의 가열 속도(총 27분의 시간)에서 30℃ 내지 300℃이다. 보호 및 퍼지 기체는 질소이다(20 내지 30㎖/분 및 50 내지 100㎖/분). DSC/TGA에 대한 전형적인 파라미터를 아래에 열거한다.
X-선 분말 회절(XRPD)
Rigaku MiniFlex 600 또는 Bruker D8 Advance 중 하나를 이용하여 분말 X-선 회절을 행하였다. Rigaku의 경우:
Si 제로-리턴 웨이퍼(Si zero-return wafer) 상에서 샘플을 제조하였다. 전형적인 스캔은, 40㎸ 및 15㎃에서 5분에 걸쳐 단계 크기가 0.05도인, 4 내지 30°의 2θ이다. 고분해능 스캔은, 40㎸ 및 15㎃에서 30분에 걸쳐 단계 크기가 0.05°인, 4 내지 40°의 2θ이다. XRPD에 대한 전형적인 파라미터를 아래에 열거한다.
Bruker의 경우:
Lynxeye 검출기(즉, Bragg-Brentano 기하학)를 구비한 Bruker D8 Advance를 이용하여 X-선 분말 회절을 수행하였다. Si 제로-리턴 웨이퍼(Si zero-return wafer) 상에서 샘플을 제조하였다. XRPD에 대한 파라미터를 아래의 표 A-1에 나타낸다:
[표 A-1]
본 명세서에 달리 언급되지 않는 한, 실시예 4 내지 7의 염 고체 형태 분석에서 그리고 대응하는 도면에 나타낸 데이터를 얻는 데 다음의 계측을 사용하였다.
시차주사 열량측정법(DSC)
Mettler Toledo DSC3+을 이용하여 시차주사 열량측정법을 수행하였다. 샘플(3 내지 5㎎)을 핀홀이 있는 40㎕ 밀폐된 알루미늄 팬에 직접 칭량하고, 아래의 파라미터에 따라 분석하였다:
동적 증기 수착(DVS)
DVS 고유 1을 이용하여 동적 증기 수착(DVS)을 수행하였다. 샘플(12 내지 31㎎)을 샘플 팬에 로딩하고, 미세저울에 달았고, 질소 기체의 습한 증기에 노출시켰다. 샘플을 각 수준에서 최소 5분 동안 유지하고, 측정(간격: 60초) 사이에 0.002% 미만의 중량 변화가 있었거나 240분이 경과된 경우에만 다음 습도 수준으로 진행되었다. 다음의 프로그램을 사용하였다:
1-
50% RH에서 평형상태
2-
50% 내지 2%(50%, 40%, 30%, 20%, 10% 및 2%)
3-
2% 내지 95%(2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%)
4-
95% 내지 2%(95%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 2%)
5-
2% 내지 50%(2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%)
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
Agilent 1220 Infinity LC: Agilent 1220 Infinity LC를 이용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 수행하였다. 유속 범위는 0.2 내지 5.0㎖/분이고, 작업 압력 범위는 0 내지 600bar이며, 온도 범위는 주위보다 5℃ 초과 내지 60℃이며, 파장 범위는 190 내지 600㎚였다.
Agilent 1220 Infinity 2 LC: 다이오드 어레이 검출기(DAD)를 구비한 Agilent 1220 Infinity 2 LC를 이용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 수행하였다. 유속 범위는 0.2 내지 5.0㎖/분이고, 작업 압력 범위는 0 내지 600 bar이며, 온도 범위는 주위보다 5℃ 초과 내지 60℃이며, 파장 범위는 190 내지 600㎚이다.
본 연구에서 사용한 HPLC 방법을 아래에 나타낸다:
칼 피셔 적정
전량측정 방법에서 전기량 격막, 및 이중-백금-핀 전극과 함께 전류원 셀을 구비한 Mettler Toledo C20S Coulometric KF Titrator를 이용하여 물 결정을 위한 칼 피셔 적정을 수행하였다. 기기의 검출 범위는 5% 물에 대해 1ppm이다. 애노드 구획과 캐소드 구획 둘 다에서 Aquastar™ CombiCoulomat 프릿리스(fritless) 시약을 사용하였다. 애노드 구획에 대략 0.03 내지 0.10g의 샘플을 용해시키고, 용액 전위가 100㎷ 미만으로 떨어질 때까지 적정하였다. 샘플 분석 전에 확인을 위해 Hydranal 1중량% 물 표준을 사용하였다.
동시 열중량분석 및 시차주사 열량측정법(TGA 및 DSC)
Mettler Toledo TGA/DSC3+을 이용하여 동일 샘플에 대해 열중량분석 및 시차주사 열량측정법을 동시에 수행하였다. 보호 및 퍼지 기체는 각각 20 내지 30㎖/분 및 50 내지 100㎖/분 유속의 질소였다. 목적하는 양의 샘플(5 내지 10㎎)을 핀홀이 있는 밀폐된 알루미늄 팬에 직접 칭량하고, 아래의 파라미터에 따라 분석하였다:
통상적으로 사용되는 약어
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서 전체적으로 다음의 약어를 사용한다.
[표 34A]
[표 34B]
[표 36C]
실시예 1: 화합물 합성
1A. 화합물 (I)의 합성
본 명세서의 실시예 1B에 기재된 화합물 (I)(즉, 프랄세티닙)의 형태 및 본 명세서의 실시예 4에 기재된 화합물 (I)의 HCl 염 각각에 대해, 화합물 (I)은 공개 WO2017/079140에 개시된 화합물 130에 대해 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
1B: 화합물 (I)의 고체 형태의 합성
a)
고체 형태 A(무수)를 메탄올/물 시스템에서 결정화하였다. 화합물 (I)(2 내지 3g)을 용기에 첨가하고, 이어서, 6.5vol의 MeOH를 용기에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 전체적으로 후퇴 곡선 임펠러에 의해 350rpm(대략 0.25W/㎏)에서 교반을 유지하였다. 혼합물을 35분의 기간에 걸쳐 60 내지 65℃까지 가열하였고, 63 내지 64℃에서 용해가 관찰되었다. 이어서, 용액을 44 내지 45℃까지 냉각시키고, 1 용적의 물을 20분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 포화 메탄올:물(1:1vol) 중 0.5중량% 고체 형태 A로 있는 그대로 파종하였다. 6시간에 걸쳐, 4.5 vol 물을 첨가하여, 최종 조성물 메탄올:물(54:46vol)을 생성하였다. 용액을 45℃에서 6 내지 10시간 동안 보유하고, 이어서, 25℃까지 2시간(-10℃/h)에 걸쳐 냉각시키고, 이어서, 25℃에서 1 내지 2시간에 보유하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고 2×2 용적의 메탄올:물(1:1vol)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 85 내지 88% w/w 무수 고체 형태 A를 수득하였다.
고체 형태 A는 연장된 습도 노출에 대해 고체 형태 C로 전환되지 않았다. 고체 형태 A는 물 대 메탄올의 높은 비 및 저온에서 메탄올:물 중 경쟁적 슬러리 실험 동안 고체 형태 C로 전환되었다. 고체 형태 A는 모의 장액 및 물에서 낮은 용해도를 나타냈지만, 모의 위액에서는 더 높은 용해도를 나타냈다(HCl 염으로의 전환으로 인한 것일 가능성이 있음).
b)
고체 형태 C(수화물)를 아세톤/물 시스템에서 결정화하였다. 화합물 (I)을 10 용적의 아세톤/물 87:13 v/v에 첨가하고, 혼합물을 용해를 위해 50 내지 55℃까지 가열하였다. 온도를 40℃까지 조정하고, 3 용적의 물을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하여(2.5 g 척도에서 15㎖/시간의 속도),
아세톤/물 67:33 v/v인 용매 시스템을 초래하였다. 용액을 0.5중량%의 고체 형태 C로 파종하고, 씨드를 수 중 초음파 처리 슬러리로서 첨가하였다. 슬러리를 6시간 동안 보유하고, 이어서, 7용적의 물을 8시간의 기간에 걸쳐 첨가하여(2.5g 척도에서 2.2㎖/시간의 속도), 아세톤/물 43:57 v/v의 용매 시스템을 초래하였다. 혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 여과하였고, 수율이 85 내지 90%였다.
c)
고체 형태 C(수화물)는 50℃에서 건조 시, 탈수물인 고체 형태 B로 전환되었다.
실시예 2: 고체 형태 C의 다형체 선별
아래의 실시예 2의 다형체 선별에 기재되는 바와 같은 (a) 단기간 슬러리, (b) 증발성 결정화, (c) 냉각 결정화, (d) 안티용매 결정화, (e) 밀링, (f) 비정질 슬러리, 및 (g) 열 처리를 포함하는, 화합물 (I)의 유리 염기 형태의 고체 형태 C의 샘플로 시작해서 다형제 선별을 수행하였다.
실시예 2A: 단기 슬러리화
초기 선별 동안 15종의 용매 중 2가지 온도에서 단기 슬러리화를 수행하였다. 개시 고체는 패턴 C였다. 대부분의 고체는 슬러리화 후에 패턴 C였다. 고체는 온도 둘 다에서 EtOH, IPA, 아세톤 및 아세토나이트릴 중 패턴 A로 전환되었다.
EtOAc 중 고체는 실온에서 고체 형태 C로서 남아있었지만, 50℃에서 고체 형태 A로 전환되었다. IPAc 중 고체는 실온에서 고체 형태 C로서 남아있었고, 50℃에서 고체 형태 A로의 부분적 전환이 관찰되었다. 실온에서 클로로폼 중 슬러리화는 얇은 슬러리를 생성하였고, 이는 원심분리시 2상 시스템을 형성하였다. 상부 상은 끈적였고, 여과시켰을 때 XRPD 패턴 H를 특징으로 하는 소량의 고체 형태를 수득하였다.
실시예 2B: 증발적 결정화
증발성 결정화를 위해 일부 슬러리로부터의 상청액을 회수하였다. 용액을 대기압에서 50℃에서 증발건조시키고, 이어서, 1.5시간 동안 50℃에서 진공 하에 두었다. 대부분의 얻어진 고체는 고체 형태 A였지만; 그러나, DCM 및 클로로폼으로부터의 증발은 고체를 생성하였고, 이는 XRPD에 의해 비정질이었다. 이들 고체는 건조 시 비정질 고체로 붕괴도는 구조를 갖는 용매화물일 수 있다. 결과를 표 38에 요약한다. 두 실험 번호가 표시되는 경우, 증발 농도는 상이하였다.
실시예 2C: 냉각 결정화
다양한 용매계에서 냉각 결정화를 행하였다. 2가지 냉각 요법을 사용하였다: 시간당 5℃에서 50℃로부터 냉각, 및 50℃에서 0℃까지의 급속 냉각. 모든 실험에서, 냉각 전에 고체를 완전히 용해시켰다. 느린 또는 빠른 냉각을 위해 실온 또는 0℃에서 용액으로부터 고체가 침전되지 않는다면, 용액을 -20℃까지 추가로 냉각시켰다. 대부분의 경우에, 고체는 -20℃에서 침전되지 않았다. IPA 중 냉각은 고체 형태 A를 생성하였다. 아세톤 중 냉각은 -20℃에서 매우 얇은 슬러리를 제공하였지만, 여과를 위해 실온으로 전달할 때 고체는 빠르게 용해되었다. THF 중 냉각은 2종의 낮은 결정도 고체, 고체 형태 N(빠른 냉각) 및 고체 형태 I(느린 냉각)를 제공하였다. 패턴 I은 건조 시 결정도를 상실하였다. MeOH:클로로폼 중 빠른 냉각은 고체 형태 D를 제공하였고, 이는 건조 시 고체 형태 B로 전환되었다. 이는 고체 형태 B가 고체 형태 C의 탈수물일 필요는 없을 수 있지만, 무수 고체일 수 있다는 것을 나타낸다. 결과를 표 39에 요약한다.
실시예 2D: 안티용매 결정화
다양한 용매계에서 안티용매 결정화를 행하였다. 처음에, XRPD 패턴 C(고체 형태 C)를 특징으로 하는 화합물 (I)의 고체 유리 염기의 약 30㎎을 용매 중에 용해시켰다. 이어서, 직접 또는 역첨가 방법을 이용하여 안티용매 결정화를 행하였다. 직접 첨가를 위해, 슬러리가 형성될 때까지, 안티용매를 용액에 적가하였다. 역 첨가를 위해, 용액을 안티용매에 모두 함께 첨가하였다. 사용한 안티용매의 용적은 고체를 용해시키는 데 필요한 용매 용적의 4배였다. 예를 들어, 고체를 용해시키기 위해 0.15㎖ 용매가 필요한 경우, 용액을 0.30㎖ 안티용매에 한 번에 첨가하였다. 일단 고체가 형성되면, 슬러리를 여과시키고, XRPD 분석을 위해 고체를 회수하였다. 역 안티용매 실험의 XRPD 결과를 표 40A에 요약한다.
[표 40A]
직접 안티용매 실험의 XRPD 결과를 표 40B에 요약한다.
[표 40B]
패턴 O는 패턴 B를 갖는 피크를 공유하지만, 높은 각도의 XRPD 패턴에서 차이가 관찰되었고, 패턴 B와 비교하였을 때 패턴 O는 여분의 피크를 가진다.
패턴 J가 THF/사이클로헥산 시스템에서 관찰되었고, 결정도를 상실하거나 건조 시 비정질이 되었다(즉, THF가 증발함에 따라 결정질 구조는 붕괴되기 시작한다).
실시예 2E: 밀링
밀링 매질로서 ¼" 스테인리스강 볼에 의한 작은 볼 밀링을 이용하여 용매 밀링을 행하였다. XRPD 패턴 C를 특징으로 하는 화합물 (I)의 약 50㎎ 고체 유리 염기를 용기에 칭량하고, 1 용적의 용매를 첨가했다. 3×30초 증분으로 밀링을 수행하고, 밀링 사이의 케이킹을 최소화하기 위해 용기 벽에서 고체를 스크래핑하였다. 건식 밀링은 XRPD 패턴 C를 특징으로 하는 더 낮은 결정도 고체 형태를 생성하였다. MeOH 및 EtOH과 함께 밀링 후에 고체 형태 A로의 전환이 관찰되었고, 이는 슬러리 실험에서 관찰된 것과 일치된다(EtOH 중 고체 형태 C는 고체 형태 A로 전환됨). THF 및 결정도를 상실한 고체와의 밀링 후에 고체 형태 A로의 일부 전환이 관찰되었다. 고체는 고체 형태 A로 전환되는 미량의 고체인 고체 형태 C로서 남아있었지만, EtOAc와 함께 밀링 시 결정도를 상실하였다. 결과를 표 41에 요약한다.
실시예 2F: 비정질 슬러리
클로로폼 중 매우 얇은 슬러리를 형성한 후에 슬러리의 증발에 의해 비정질 고체를 제조하였다. 얻어진 고체는 XRPD에 의해 비정질이었다. 실험으로부터의 비정질 고체(클로로폼 슬러리로부터의 증발)를 1시간 동안 250㎕ 용매에서 슬러리화하였고, 여과 후, XRPD를 수행하였다. IPA 경우에 겔 형성이 관찰되었고, 따라서 혼합물을 원심분리시키고, XRPD를 겔 상에서 수행하였다. MtBE, IPAc, ACN, 아세톤 및 IPA 중 슬러리화하였을 때 XRPD 패턴 H에 의한 저결정도 물질이 관찰되었다. 고체는 사이클로헥산 중 비정질로 남아있었고, 고체는 IPAc 중 용액으로 남아있었다. 결과를 표 42에 요약한다.
실시예 2G: 열 처리
DSC에서 열 처리를 위해 선택 고체를 사용하였다. 고체를 명시된 온도까지 가열하고, 이어서, XRPD에 의한 분석을 위해 실온으로 다시 냉각시켰다. 결과를 표 30에 요약한다. 150℃까지 가열 시 고체 형태 C 샘플은 고체 형태 B로 전환되었다. 고체 형태 A 샘플은 융점에서 유지된 후에 XRPD 패턴 H를 갖는 물질로 전환되지 않았다. 고체 형태 B는 190℃까지 가열하였을 때 고체 형태 A로 전환되었다. 고체 형태 F는 140℃까지 가열하였을 때 고체 형태 B로 전환되었다.
실시예 3: 염 선별
15개의 반대 이온 및 3종의 용매를 이용하여 화합물 (I)에 대해 염 선별을 수행한 반면, 공-결정 선별은 5개의 잠재적 공동 형성체를 사용하였다. 대부분의 반대 이온에 의해 결정질 패턴이 형성되었다. 퓨마르산염 및 황산염은 건조시 변화되었다. 시트르산염, 염산염(5-A) 및 겐티스산염은 95% 초과의 상대 습도에 노출 시 조해되었다. 1.1 eq. 실험으로부터 생성된 피루브산염, 사카린 염 및 황산염은 모두 95% 초과의 상대 습도에 노출 후 형태가 변화되었다. 다수 염의 X-선 분말 회절 패턴은 건조 및 습도 노출 둘 다에 대해 안정적이었다(말레산염 8-A, 옥살산염 9-A, 글루타르산염 11-A, 석신산염 15-A 및 인산염 14-A). 피루브산, 황산, 시트르산, 퓨마르산, 및 사카린에 의한 선별로부터 낮은 결정질 패턴이 얻어진 반면, 염산, 말레산, 옥살산, 살리실산, 글루타르산, 황산, 석신산, 타르타르산 및 인산으로부터 중간 내지 높은 결정도 패턴이 얻어졌다. 염은 모두 유리 염기 이상으로 개선된 용해도를 나타냈고, 선택 결과를 표 44에 요약한다.
표 32에 제공하는 5가지 반대 이온을 이용하여 염 선별 동안에 화합물 (I)을 평가하였다. 염 선별을 위해 선택한 용매인 EtOH, EtOAc 및 IPA:물(9:1 vol)을 이 프로젝트 동안에도 사용할 것이다. 이 프로젝트 동안 생성된 데이터의 요약을 표 45 및 표 46에 제시한다. 표 45에 열거한 추가적인 화합물 (I) 반대 이온을 또한 평가하였다.
실시예 3A: 염 선별
유리 염기의 저장 용액을 MeOH(60.09㎎/㎖) 중에서 제조하였다. 반대이온의 저장 용액을 용해도에 따라서 EtOH, MeOH 또는 EtOAc에서 제조하였다. 염 형성을 2㎖ 바이알 내 실온에서 수행하였다. 2.2 eq.인 HCl 및 0.55 eq.과 1.1 eq. 둘 다인 황산을 제외하고, 30㎎ 화합물 (I)(499.3㎕ 저장 용액) 및 1.1 당량의 반대 이온을 각 바이알에 첨가하였다. 용매를 주말에 걸쳐 실온에서 증발시키고, 이어서, 3시간 동안 진공 하에 50℃에 두어서 임의의 남아있는 용매를 제거하였다.
선별을 위해 대략 25 용적의 용매(0.6㎖)를 각 바이알에 첨가하였다. 선택한 3종의 용매는 EtOH, EtOAc 및 IPA:물(9:1 vol)였다. 일단 용매를 첨가하면, 혼합물(또는 용액)을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서, 실온까지 냉각시키고, 임의의 생성된 고체의 수집 전에 밤새 교반하였다.
XRPD 분석을 3단계로 행하였다. 모든 샘플에 대해 습식 케이크의 XRPD를 행하였다. 이어서, 고유한 고체를 XRPD 플레이트 상에 남겨두고, 50℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 고유 건식 고체의 XRPD를 행하였다. 이어서, 적어도 1일 동안 고체를 97%의 상대 습도에 노출시키고, 얻어진 고체에 대한 XRPD를 행하였다. 밀봉한 용기에서 수 중 포화 황산칼륨의 비커를 넣어서 습한 환경을 생성하였다. 모든 XRPD 패턴을 반대이온 XRPD 패턴 및 알려진 유리 염기 패턴과 비교하였다.
고유 염 XRPD 패턴을 이들의 ID 수에 따라 식별하고, 이어서, 추가 패턴을 알파벳순으로 표기한다. 예를 들어, 시트르산의 제3의 고유 XRPD 패턴을 3-C로 표기한다.
고체가 단리시키는 데 충분한 양이 아닌 경우에, 용매를 실온에서 증발시키고, 물질을 활성 진공 하에 3시간 동안 50℃에서 건조시키고, 이어서, 30분 동안 45℃까지 가열한 후에 밤새 MtBE 또는 IPAc 중 실온에서 재슬러리화하였다.
이 프로젝트의 선별 부분 동안에, 패턴 FB-A(무수)(즉, 프랄세티닙의 유기 염기의 고체 형태 A)를 EtOH 중 화합물 (I) 유리 염기의 슬러리로부터 단리시킨 반면, 패턴 FB-C(수화물)(즉, 프랄세티닙의 유리 염기의 고체 형태 C)를 EtOAc와의 슬러리로부터 수집하였다. 패턴 FB-A와 FB-C의 혼합물을 IPA:물(9:1 vol) 슬러리로부터 수집하였다.
피루브산염은 낮은 결정질이었고, 건조까지 안정적이었지만, XRPD 패턴 1-B를 갖는 고체 형태 1-B는 패턴 1-C로 전환되었고, 습윤화 시 XRPD 패턴 1-A를 갖는 고체 형태 1-A에서 관찰되는 피크 이동이 있었다. 거의 비정질인 패턴은 습기에 노출 시 26.54에서 하나의 피크를 얻었다. 피루브산에 의해 형성된 고체는 IPA:물(9:1 vol)에서 가용성이었고, 대신에 MtBE로부터 단리시켰다. 피루브산염인 패턴 1-B는 95.43℃의 개시 및 3.2중량%의 연관된 질량 상실을 가진 후에, 300℃에서 실행의 종료까지 9.9중량%의 질량 상실이 이어진 단일 흡열을 가졌다.
벤조산은 화합물 (I)과 염을 형성한 것이 발견되지 않았고, 유리 염기 패턴 FB-C와 연관된 피크만이 관찰되었다. MtBE 및 IPAc로부터 고체를 단리시켰다.
시트르산염은 EtOH 및 IPA:물(9:1 vol)로부터 수집한 낮은 결정질 형태로 건조까지 안정적이었고, EtOH 시스템으로부터 더 높은 결정도가 관찰되었다. EtOAc로부터 비정질 물질을 단리시켰다. 모든 고체는 습기에 노출 시 조해되는 것을 발견하였다. 낮은 결정도 시트르산염인 패턴 3-A는 각각 3.8중량%, 9.8중량% 및 4.6중량%의 연관된 질량 상실과 함께 124.4℃, 153.7℃ 및 195.9℃의 개시를 갖는 3개의 광범위 흡열을 갖는 것이 관찰되었다.
퓨마르산 염인 패턴 4-A 및 패턴 4-B는 각각 건조 시 패턴 4-C 및 4-D로 전환되었고, 습윤화 시 안정적이었다. TGA/DSC를 이용하여 패턴 4-D를 분석하였고, 111.8℃, 167.9℃ 및 203.2℃의 개시를 갖는 3개의 광범위 흡열을 갖는 것을 발견하였다. 제1 흡열은 3.5중량%의 질량 상실을 갖는 반면, 제2 흡열은 0.3중량%의 훨씬 더 작은 질량 상실을 나타냈다. 마지막으로 관찰된 흡열은 6.2중량%의 질량 상실을 가졌다. 더 낮은 결정도 패턴인 패턴 4-C를 또한 TGA/DSC에 의해 분석하였고, 3개의 광범위 흡열 사건도 갖는 것을 발견하였다. 101.0℃의 개시 및 2.3중량%의 연관된 질량 상실을 갖는 제1 광범위 흡열이 관찰되었다. 제2 흡열은 181.7℃의 개시 다음에, 205℃에서 흡열을 가졌고, 이는 8.5중량%의 연관된 질량 상실을 가졌다. 패턴 4-D와 패턴 4-C는 둘 다 DSC/TGA에서 뿐만 아니라 1H-NMR 스펙트럼에서 수화물 형성의 증거를 나타냈다.
패턴 4-D 및 패턴 4-C의 화학량론은 1H-NMR에 의해 각각 0.96:1 및 0.6:1 (CI:API)이 되는 것으로 결정하였다. 0.26중량% IPA는 패턴 4-D의 1H-NMR에 존재하였고, EtOH는 패턴 4-C의 1H-NMR에서 BDL이었다.
HCl 염(2.2 eq.)은 모두 3가지 용매계에서 걸쭉한 점성의 슬러리를 형성하였다. EtOAc 및 IPA:물(9:1 vol)로부터 수집한 물질을 패턴 5-B로서 확인하였고, 패턴 5-C로 건조시켰고, 습윤화 시 안정적이었다. 패턴 5-A를 EtOH 중 HCl 염의 슬러리로부터 단리시켰고, 건조까지 안정적이었지만, 상승된 습도에서 조해되었다.
사카린에 의해 형성된 염은 낮은 결정도 또는 비정질이었고, 건조까지 안정적이었지만, 낮은 결정질 패턴인 패턴 6-A는 상승된 습도까지 노출 후 하나의 피크를 갖는 비정질이 되었다. 비정질 형태는 상승된 습도에 노출 시 조해되었다. 사카린에 의해 형성된 고체는 EtOH 및 IPA:물(9:1 vol) 중에서 가용성이었고, 대신에 MtBE 및 IPAc로부터 단리시켰다.
겐티스산은 비정질 또는 낮은 결정질 중 하나인 염을 형성하였다. 두 경우 모두에서, 상승된 습도에 노출 시 물질이 조해되었고, 광범위 피크를 갖는 비정질 패턴은 연구실 내 주위 저장 조건(대략 56%의 상대 습도) 하에서 조해되는 것이 관찰되었다. 비정질 형태는 습도에 노출 시 하나의 낮은 결정질, 높은 각도의 피크를 얻었다. 겐티스산에 의해 형성된 고체는 EtOH 및 IPA:물(9:1 vol) 중에서 가용성이었고, 대신에 MtBE 및 IPAc로부터 단리시켰다.
말레산과 옥살산은 둘 다 모두 3가지 용매 중 BLU-667 유리염기에 의해 결정질 물질을 형성하였고, 각각 패턴 8-A 및 9-A로 표기하였다. 패턴은 둘 다 EtOH 및 EtOAc에서 백색 슬러리를 형성하면서 건조 및 습윤화까지 안정적이었다. 그러나, IPA:물(9:1 vol) 중 슬러리 둘 다 밤새 교반시킨 후에 냉동시켰다.
말레산은 하나의 패턴인 패턴 8-A를 형성하였는데, 이는 2.3중량%의 연관된 질량 상실을 갖는 188.5℃에서 제1 흡열 개시까지 1.1중량%의 점진적 질량 상실을 나타냈다. 196.1℃의 개시를 갖는 제3 흡열 사건에 의해 6.5중량%의 추가적인 질량 상실이 관찰되었다.
1H-NMR은 패턴 8-A의 화학량론이 잔여 용매로서 0.13중량% EtOH에 의해 0.91:1(CI:API)이 되는 것을 나타냈다.
살리실산에 의해 형성된 염은 EtOH 중 슬러리화되었을 때 비정질이었고, EtOAc 중 보통의 결정질 패턴 10-A이었다. IPA:물(9:1 vol)로부터 단리된 물질은 유리 형태 API 또는 살리실산에 대응하지 않고 패턴 10-A+B로 표기되는 여분의 피크를 갖는 패턴 9-A로서 확인되었다. 비정질 형태는 습윤화 하에 패턴 10-C로 전환되었고, 패턴 10-A+B 및 10-A는 둘 다 건조 및 습윤화 시 안정적이었다. 살리실산에 의해 형성된 고체는 EtOH 및 IPA:물(9:1 vol) 중에서 가용성이었고, 대신에 MtBE 및 IPAc로부터 단리시켰다. MtBE에서, 고체는 고무질 물질을 형성한 반면, EtOAc 및 IPAc 중 고체를 밤새 교반한 후에 냉동시켰다.
글루타르산은 패턴 11-A로 표기되는 상당히 결정질인 염을 형성하였고, 이는 건조 및 습윤화 시 안정적이었다. 글루타르산에 의해 형성된 고체를 IPA:물(9:1 vol)에 용해시키고, 대신에 MtBE로부터 수집하였다. 모든 고체는 여과 전에 걸쭉한 슬러리가 되는 것을 관찰하였다.
EtOH 및 EtOAc 중 0.55 eq. 황산으로부터 생성된 고체는 패턴 12-A의 증거로 매우 낮은 결정질이었고, 이를 IPA:물(9:1 vol)로부터 상당히 결정질인 고체로서 단리시켰다. 1.1 eq. 황산 및 유리 염기는 더 상당히 결정질인 물질을 형성하였지만, 매우 다형성이었다. 패턴 12-A만이 건조 및 습윤화 둘 다에 대해 안정적이었지만, 패턴 12-B 및 패턴 12-C는 건조까지 안정적이었다. 패턴 12-C는 패턴 12-D의 건조로부터 생성된 패턴 12-E와 매우 유사하였다. 1.1 eq. 황산에 의해 형성된 결정질 고체는 모두 습윤화 시 낮은 결정질 패턴인 패턴 12-F까지 형태가 변화되었다. 0.55 eq. 황산에 의해 형성된 고체는 EtOH 중 가용성이었고, MtBE로부터 단리시켰다. 슬러리는 점조도가 백색의 유동성(MtBE 중 0.55 eq. 황산)으로부터 걸쭉함(EtOAc 및 IPA:물(9:1 vol) 중 0.55 eq.뿐만 아니라 EtOAc 중 1.1 eq), 냉동 상태(EtOH 중 1.1 eq.) 또는 걸쭉하고 겔 유사(IPA:물(9:1 vol) 중 1.1 eq.)까지 변화되었다.
패턴 12-A 및 12-B의 완전한 특성규명을 위해, 2 ㎖ 바이알에 30㎎의 유리 염기를 직접 칭량하고 1.0㎖의 용매 중 슬러리화함으로써 추가 고체를 생성하였다. 패턴 12-B의 생성을 위해 에탄올 및 패턴 12-A에 대해 IPA:물(9:1 vol.). 적절한 용매계 중 용액으로서 황산을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에 염 형성은 불완전하였고, 따라서, 슬러리를 냉각시키기 전에 30분 동안 50℃까지 가열하고, 추가 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 수집하고, 활성 진공 하에 50℃에서 최소 6시간 동안 건조시켰다. 추가 12-A를 생성하는 것은 성공적이었지만, 그러나, 패턴 12-B와 유사한 일부 피크를 갖는 새로운 패턴의 황산염(1.1 eq. 황산)이 생성되었다. 새로운 패턴을 패턴 12-G + 2 피크로 표기하였다. 이 패턴은 건조 시 패턴 12-H로 전환되었고, 습윤화 시 패턴 12-G로 되돌아갔다.
타르타르산은 각 용매로부터 생성된 상이한 다형체를 갖는 프랄세티닙 유리 염기에 의해 높은 내지 보통으로 결정질인 고체를 형성하였다. 고체는 모두 건조 및 습윤화까지 안정적이었다. IPA:물(9:1 vol) 중 슬러리는 처음 용해시킨 후에 걸쭉하고 겔과 유사하게 되었고, EtOH 중 고체는 또한 매우 걸쭉하였지만, EtOAc 중 슬러리화된 고체는 더 유동성이었다.
인산 및 화합물 (I) 유리 염기는 하나의 상당히 결정질인 패턴인 패턴 14-A를 생성하였고, 이는 건조 및 습윤화까지 안정적이었다. 모두 3가지 용매에서 슬러리는 걸쭉하였다.
석신산에 의해 형성된 고체는 모두 모두 패턴 15-A로 표기하였지만, EtOH로부터의 습식 케이크만큼 상당히 결정질이었다. 건조는 결정도를 낮추었고, EtOAc 및 IPA:물(9:1 vol)로부터 수집한 고체는 결정질 XRPD 패턴을 생성하기에 충분한 품질로 생성되지 않았다. 고체는 EtOH 및 EtOAc 중 백색 슬러리였고, IPA:물(9:1 vol.)에서 묽었다.
선별로부터의 XRPD 결과의 요약을 도 26A 내지 도 26C에 제공한다. 선별(습식, 건식 및 습기 노출 후)로부터의 XRPD 결과의 요약 표에서, 괄호의 용매는 본래의 용액이 증발건조되고, 새로운 용매가 슬러리에 첨가되었다는 것을 나타낸다. 하이픈은 분석이 행해지지 않았다는 것을 나타낸다.
실시예 3B: 공동-밀링
약 30㎎의 화합물 (I) 유리 염기 및 1.05 eq.의 공동 형성체를 밀링 캡슐에 직접 칭량하고, 1 용적의 용매(MtBE, MeOAc 또는 EtOH)를 첨가하기 전에 수동으로 혼합하였다. 각 시스템을 30초 동안 1회 밀링한 후에 고체를 수집하였다. '습식' 물질의 XRPD를 위해 습식 물질의 샘플을 취한 후 50℃에서 2시간 동안 활성 진공 하에 건조시켰다. 고유 패턴을 97% R.H.까지 24시간 동안 추가로 노출시켰다.
공동-밀링 실험으로부터, 유레아 및 유리 염기만이 결정질 고체를 생성하였고, 이는 새로운 패턴인 패턴 16-B를 포함하는 것으로 확인되었다. 그러나, 이 물질은 또한 유리 염기 패턴 FB-C를 함유하였다. 다른 잠재적인 공동 형성체는 결정질 FB-C 또는 결정질 FB-C와 공동 형성체의 조합물을 포함하는 분말 패턴을 갖는 물질을 생성하였다.
16-B 및 FB-C를 함유하는 고체를 건조시켜 결정질 유레아가 존재하는 물질을 생성하였다. 유레아와 연관된 피크는 습윤화 시 사라졌다.
표 49는 공동 밀링 선별로부터의 공결정 XRPD 결과의 요약이다.
실시예 3C: 공동-용융
약 30㎎의 프랄세티닙 유리 염기 및 1.05 eq.의 공동-형성체를 2㎖의 바이알에 직접 칭량하고, 시각적으로 균질한 혼합물이 달성될 때까지 잘 혼합하였다. 얻어진 분말을 100㎕ DSC 팬에 패킹하고, 가장 저융점 성분의 용융 온도의 10℃ 초과까지 10℃/분의 유속으로 가열하였다. 실험을 5분 동안 등온으로 보유한 후에 10℃/분의 속도로 실온까지 냉각시켰다. 이어서, XRPD를 위해 샘플을 취하였다.
유레아와 유리 염기의 공동 용융만이 결정질 물질을 생성하였고, 이는 유레아와 패턴 FB+A이 되는 것으로 결정하였다.
표 50은 공동 용융 선별로부터의 공결정 XRPD 결과의 요약이다.
샘플에 따라 염 선별 동안에 생성된 결정질 고체에 대해 결합된 TGA/DSC 또는 DSC를 수행하였다. 충분한 물질이 생성된 경우에, TGA/DSC는 바람직한 특성규명 방법이었지만; 그러나, 다수의 실험은 소량의 고체 회수를 초래하였다. 이들 경우에, 특성규명을 위해 독립형 DSC를 이용하였다. 데이터를 도 26A 및 도 26B의 표에 요약한다.
물질이 허용하는 경우 결정질 고체에 대해 DMSO-d6 중 용액 1H-NMR을 수행하였고, 반대이온 또는 공동 형성체의 화학량론을 결정할 뿐만 아니라 존재하는 잔여 용매를 정량화하도록 특성규명하였다.
실시예 4: 화합물 (I) HCl 염 고체 형태
a)
프랄세티닙 HCl 염 형태 5-A
화합물 (I) 용액을 MeOH(60㎎/㎖) 중에서 제조하였다. 2.2 당량의 HCl을 0.6㎖의 EtOH에 첨가하였다. 0.5㎖의 MeOH/화합물 (I) 용액을 EtOH/HCl 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 습식 고체의 XRPD를 취하였다(도 27A). 이 형태를 HCl 염의 형태 5-A로서 확인하였다. 형태 5-A는 건조까지 안정적이었지만, 상승된 습도에서 액화되었다.
b)
프랄세티닙 HCl 염 형태 5-B 및 프랄세티닙 HCl 염 형태 5-C
화합물 (I) 용액을 MeOH(60㎎/㎖) 중에서 제조하였다. 2.2 당량의 HCl을 0.6 ㎖(25 용적)의 IPA/물(9:1)에 첨가하였다. 0.5㎖의 MeOH/화합물 (I) 용액을 IPA/HCl 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 습식 고체의 XRPD를 취하였다. 이 습식 형태를 HCl 염의 형태 5-B로서 확인하였다. 이어서 이 물질을 진공하에 3시간 동안 50℃에서 건조시켜 임의의 남아있는 용매를 제거하였다. 일단 건조되면, 형태 5-B는 습기에 안정적이고 안정성이 있는 형태 5-C로 전환되었다.
HCl 염은 고순도(HPLC에 의해 99.89%)를 나타냈다. 패턴 5-B는 XRPD 및 HPLC에 의해 EtOH, EtOAc 및 EtOH:물(95:5 vol) 중 7일간 안정적으로 슬러리화되었다. HCl은 또한 7일 동안 40℃에서 75% RH까지 노출에 대해 안정적이었다.
실시예 5: 화합물 (I) 인산염 고체 형태
화합물 (I) 유리 염기, 0.5255g을 35℃에서 7.5 Vol의 EtOH 중에서 슬러리화하였다. EtOH 중 0.033g/㎖ 용액으로서 1.1 eq. 인산을 1시간에 걸쳐 15분 증분으로 적가하였다. 고체 형태 14-A의 스패튤라 팁을 산 용액의 초기 첨가 후 시드로서 첨가하였다. 초기 API 슬러리는 묽고 혼탁하였지만, 인산 및 시드의 첫 번째 첨가 후에 걸쭉하게 되었다. 인산 용액의 두 번째 첨가 후에, 슬러리는 매우 걸쭉하였지만, 각 산 첨가에 의해 더 유동성이 되었다. 슬러리를 50℃까지 가열하여 1시간 동안 교반하였고, 유동성으로 남아있었다. 슬러리를 실온까지 냉각시키고, 밤새 교반하였다.
습식 케이크의 XRPD는 건조 전 고체 형태 14-A로서 결정화된 고체를 확인하였다. 현미경은 형태가 미세 입자가 되는 것을 나타냈다.
고체를 여과시켰고, 습식 케이크를 50℃에서 정적 진공 하에 두어서 밤새 건조시켰다.
실시예 6: 화합물 (I) 글루타르산염 고체 형태
화합물 (I) 유리 염기, 0.5092g을 35℃에서 7.5 Vol의 EtOH 중에서 슬러리화하였다. EtOH 중 0.083g/㎖ 용액으로서 1.1eq. 글루타르산을 1시간에 걸쳐 15분 증분으로 적가하였다. 고체 형태 11-A의 스패튤라 팁을 산 용액의 초기 첨가 후 시드로서 첨가하였다. 초기 API 슬러리는 묽고 혼탁하였지만, 글루타르산 및 시드의 첫 번째 첨가 후에 걸쭉하게 되었다. 글루타르산 용액의 두 번째 첨가 후에, 슬러리는 매우 걸쭉하고 거의 부동성이었다. 5 vol.의 EtOH를 첨가하여 슬러리를 유동시켰다. 슬러리는 글루타르산의 후속 첨가 내내 계속해서 걸쭉하게 되었다. 슬러리를 50℃까지 가열하여 1시간 동안 교반하였고, 유동성이 되었다. 슬러리를 후속적으로 실온까지 냉각시키고, 밤새 교반하였고, 큰 입자를 갖는 유동성 슬러리가 형성되었다. XRPD 일은 부분적 염 형성만을 나타냈다.
추가 0.25eq.의 글루타르산을 슬러리에 첨가하였고, 용매를 증발건조시켰다. 이어서, 고체를 50℃에서 최소 MeOH 중에 용해시켰다. 용액을 가열로부터 제거하고, 고체 형태 11-A를 파종하였다. 묽은 슬러리가 형성되었고, 실온에서 질소 기체의 부드러운 유동 하에 MeOH를 증발시켜 걸쭉한 슬러리가 형성될 때까지 용매를 농축시켰다.
XRPD는 글루타르산염 고체 형태 11-A로서 고체를 확인하였고, 고체를 여과시키고, 50℃에서 정적 진공 하에 건조시켰다. 수집한 고체의 양은 낮았고, 따라서, 추가적인 스케일업을 수행하여 분석을 위한 충분한 물질을 생성하였다. 현미경용으로 취한 슬러리 샘플은고체 형태가 바늘형인 것을 나타냈다.
실시예 7: 화합물 (I) 석신산염 고체 형태
화합물 (I) 유리 염기, 0.5020 g을 50℃에서 10 vol의 MeOH 중에 용해시켰다. EtOH 중 0.028g/㎖ 용액으로서 1.1 eq. 석신산을 1시간에 걸쳐 15분 증분으로 적가하였다. 고체 형태 15-A의 스패튤라 팁을 산 용액의 초기 첨가 후 및 산의 두 번째 첨가 후에 시드로서 첨가하였다. 용액은 시드의 첨가 시 혼탁하게 되었고, 산 첨가 과정에 걸쳐 약간 걸쭉하게 되었지만, 글루타르산의 최종 첨가 후에 묽게 남아있었다. MeOH는 질소 기체의 부드러운 유동에 의해 35℃에서 증발되었고, 고체를 50℃에서 활성 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 고체를 45℃에서 20분 동안 EtOH 중에서 슬러리화하였다. 이어서, 슬러리를 실온까지 냉각시키고, 2.5vol의 추가적인 EtOH를 첨가하여 매우 걸쭉한 부동성 슬러리를 완화시켰고, 따라서 이를 여과시킬 수 있었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하였고, 정적 및 활성 진공의 조합 하에 밤새 건조시켰다. 슬러리의 현미경은 형태가 몇 가닥의 바늘형이 되는 것을 나타냈고, 이는 일부 아몬드 형상의 응집물을 형성하는 경향이 있으며, 고체 형태 15-A를 XRPD 분석에 의해 확인하였다.
추가 실시형태
본 발명을 이의 상세한 설명과 함께 기재하였지만, 앞서 언급한 설명은 본 발명을 예시하기 위한 의도이며 첨부하는 청구범위의 범주에 의해서만 정해지는 범주를 제한하는 것이 아니라는 것이 이해되어야 한다. 다른 양상, 이점 및 변형은 청구범위 이내이다. 당업자는 단지 일상적인 실험을 이용하여, 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태에 대한 다수의 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다. 상기 열거한 참고문헌 및 간행물은 모두 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
Claims (59)
- 하기 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 결정질 고체 형태:
- 제1항에 있어서, 화합물 (I)의 유리 염기를 포함하는, 고체 형태.
- 하기 화합물 (I)의 약제학적으로 허용 가능한 염:
- 제3항에 있어서, 화합물 (I)과 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 염산, 브로민화수소산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택된 반대이온의 염을 포함하는, 고체 형태.
- 제3항에 있어서, 화합물 (I) 및 피루브산, 시트르산, 퓨마르산, 염산, 사카린, 겐티스산, 말레산, 옥살산, 살리실산, 글루타르산, 황산, 타르타르산, 인산 및 석신산으로 이루어진 군으로부터 선택된 반대이온의 염을 포함하는, 고체 형태.
- 제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)의 염산염을 포함하는, 고체 형태.
- (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 유리 염기의, 무수 결정질 고체 형태.
- (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 유리 염기의, 결정질 고체 형태 A.
- 대략 (±0.2): 5.0°, 9.7°, 12.7°, 13.6° 및 16.1°에서의 2-θ°에서 표현되는 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction: XRPD) 패턴을 나타내는, (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 유리 염기의 고체 형태.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 17.8, 9.1, 7.0, 6.5 및 5.5의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 각각 대응하는 5.0°, 9.7°, 12.7°, 13.6° 및 16.1°의 각도(2θ±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 추가로 특징으로 하는, 고체 형태.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 6.8, 19.2, 19.5 및 23.5의 각도(2θ±0.2)에서 추가적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 하는, 고체 형태.
- 제11항에 있어서, 13.0, 4.6, 4.5 및 3.8의 d-스페이싱(옹스트롬±0.2)에 각각 대응하는 6.8, 19.2, 19.5 및 23.5의 각도(2θ±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 동일 또는 실질적으로 동일한 각도(20 ± 0.2) 및 하기의 대응하는 d-스페이싱(A±0.2)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 하는, 고체 형태:
.
- 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
a. 약 205℃에서 관찰된 흡열 사건을 갖는 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC) 서모그램; 및
b. 2 내지 95%의 상대 습도에서 DVS에 의해 약 10%의 가역적 질량 변화
중 하나 이상을 추가로 특징으로 하는, 고체 형태. - 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 유리 염기의 고체 형태 A인, 고체 형태.
- 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, XRPD 패턴 A를 특징으로 하는, 고체 형태.
- 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
a. 알코올, 아세톤 또는 ACN 중 슬러리화 단계;
b. IPA 및 1-프로판올 중 증발성 결정화 및 냉각 결정화 단계; 및
c. 아세톤:물 중 재결정화 단계
로 이루어진 군으로부터 선택된 단계를 포함하는 방법에 의해 얻은, 고체 형태. - (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 유리 염기의, 결정질 고체 형태 B.
- 대략 (±0.2): 5.9°, 8.8°, 11.6°, 14.7° 및 19.5°에서의 2-θ°에서 표현되는 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는, (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 유리 염기의 고체 형태.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 15.0, 10.0, 7.6, 6.0, 4.6의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 각각 대응하는 5.9°, 8.8°, 11.6°, 14.7° 및 19.5°의 각도(2θ±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 추가로 특징으로 하는, 고체 형태.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 17.0, 17.6 및 22.2의 각도(2θ±0.2)에서 추가적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 하는, 고체 형태.
- 제11항에 있어서, 5.2, 5.0 및 4.0의 d-스페이싱(옹스트롬 ± 0.2)에 각각 대응하는 17.0, 17.6 및 22.2의 각도(2θ±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.
- 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 동일 또는 실질적으로 동일한 각도(20 ± 0.2) 및 하기의 대응하는 d-스페이싱(A±0.2)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 하는, 고체 형태:
.
- 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
a. 약 205℃에서 관찰된 흡열 사건을 갖는 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램; 및
b. 2 내지 95%의 상대 습도에서 DVS에 의해 약 10%의 가역적 질량 변화
중 하나 이상을 추가로 특징으로 하는, 고체 형태. - 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, XRPD 패턴 A를 특징으로 하는, 고체 형태.
- 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
a. 알코올, 아세톤 또는 ACN 중 슬러리화 단계;
b. IPA 및 1-프로판올 중 증발성 결정화 및 냉각 결정화 단계; 및
c. 아세톤:물 중 재결정화 단계
로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계를 포함하는 방법에 의해 얻은, 고체 형태. - (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 유리 염기의, 수화된 결정질 고체 형태.
- (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 유리 염기의, 결정질 고체 형태 C.
- (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 피루브산염 고체 형태로서,
a. XRPD 패턴 1-A 또는 XRPD 패턴 1-B; 및
b. 95.43℃의 개시 및 3.2중량%의 연관된 질량 상실을 가진 후에, 300℃에서 실행의 종료까지 9.9중량%의 질량 상실이 이어지는, TGA/DSC에 의해 측정한 단일 흡열
중 하나 이상을 특징으로 하는, 피루브산염 고체 형태. - XRPD 패턴 2-A, XRPD 패턴 2-B, XRPD 패턴 2-C 또는 XRPD 패턴 2-D를 특징으로 하는, (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 MSA 염 고체 형태.
- (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 시트르산염 고체 형태로서,
a. XRPD 패턴 3-A; 및
b. 각각 3.8중량%, 9.8중량% 및 4.6중량%의 연관된 질량 상실과 함께 124.4℃, 153.7℃ 및 195.9℃의 개시를 갖는 TGA/DSC에 의해 측정된 3개의 광범위 흡열(broad endotherm)
중 하나 이상을 특징으로 하는, 시트르산염 고체 형태. - (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 퓨마르산염 고체 형태로서,
a. XRPD 패턴 4-A 또는 XRPD 패턴 4-B 또는 XRPD 패턴 4-C 또는 XRPD 패턴 4-D; 및
b. 111.8℃, 167.9℃ 및 203.2℃의 개시를 갖는 TGA/DSC에 의해 측정된 3개의 광범위 흡열로서, 제1 흡열은 약 3.5중량%의 질량 상실을 갖고, 제2 흡열은 약 0.3중량%의 질량 상실을 갖고, 제3 흡열은 약 6.2중량%의 질량 상실을 갖는, 광범위 흡열
중 하나 이상을 특징으로 하는, 퓨마르산염 고체 형태. - 프랄세티닙(pralsetinib)의 결정질 염산염의 고체 형태 5-A.
- 프랄세티닙의 결정질 염산염의 고체 형태 5-B.
- (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 염산염 고체 형태로서,
a. 대략 (±0.2°) 6.1°, 8.9°, 9.5°, 15.0°, 16.6°에서의 2-θ 각도에서 특징적 회절 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및
b. 88.7℃(±0.2°)의 개시를 갖는 광범위 흡열과 연관된 3.4중량%의 초기 질량 상실 및 상기 제1 광범위 흡열의 종료로부터 244.2℃(±0.2°)의 개시를 갖는 용융의 종료까지 6.7 중량%의 제2 질량 상실을 특징으로 하는, TGA/DSC 서모그램
중 하나 이상을 특징으로 하는, 염산염 고체 형태. - 프랄세티닙의 결정질 염산염의 고체 형태 5-C.
- XRPD 패턴 5-C를 특징으로 하는 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 염산염 고체 형태.
- XRPD 패턴 6-A를 특징으로 하는 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 사카린 염 고체 형태.
- XRPD 패턴 7-A를 특징으로 하는 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드와 겐티스산의 고체 형태 염.
- (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 말레산염 고체 형태로서,
a. XRPD 패턴 8-A; 및
b. 2.3중량%의 연관된 질량 상실을 갖는 188.5℃의 개시 및 6.5중량%의 연관된 질량 상실을 갖는 196.1℃의 개시를 갖는 TGA/DSC에 의해 측정된 흡열
중 하나 이상을 특징으로 하는, 말레산염 고체 형태. - (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 옥살산염 고체 형태로서,
a. XRPD 패턴 9-A; 및
b. 약 231.8℃의 개시를 갖는 용융 사건까지 2.4중량%의 TGA/DSC에 의해 측정된 점진적 질량 상실
중 하나 이상을 특징으로 하는, 옥살산염 고체 형태. - XRPD 패턴 10-A를 특징으로 하는 고체 형태 또는 비정질 고체 형태로 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드와 살리실산의 염.
- (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 글루타르산염 고체 형태로서,
a. XRPD 패턴 11-A 또는 XRPD 패턴 11-B; 및
b. 실험의 시작으로부터 용융의 종결까지 약 177.8℃의 개시 및 약 0.3중량%의 질량 상실을 갖는 단일 흡열을 특징으로 하는 TGA/DSC
중 하나 이상을 특징으로 하는, 글루타르산염 고체 형태. - XRPD 패턴 12-A, XRPD 패턴 12-B, XRPD 패턴 12-C, XRPD 패턴 12-D, XRPD 패턴 12-E, XRPD 패턴 12-F, XRPD 패턴 12-G 또는 XRPD 패턴 12-H를 포함하는 XRPD 패턴 중 하나 이상을 특징으로 하는 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 황산염.
- (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 황산염으로서,
a. XRPD 패턴 12-A; 및
b. 81.7℃, 159.7℃ 및 207.6℃의 개시를 갖는 흡열을 특징으로 하는 TGA/DSC
중 하나 이상을 특징으로 하는, 황산염. - (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 황산염으로서,
a. XRPD 패턴 12-B; 및
b. 260℃ 초과의 분해 증거와 함께 184.9℃의 개시를 갖는 단일 흡열을 특징으로 하는 TGA/DSC
중 하나 이상을 특징으로 하는, 황산염. - (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 황산염으로서,
a. XRPD 패턴 12-C; 및
b. 126.5℃, 154.7℃ 및 186.4℃에서의 흡열을 특징으로 하는 TGA/DSC
중 하나 이상을 특징으로 하는, 황산염. - (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 황산염으로서,
a. XRPD 패턴 12-E; 및
b. 약 119.0℃, 및 약 169.6℃에서의 흡열을 특징으로 하는 TGA/DSC
중 하나 이상을 특징으로 하는, 황사염. - XRPD 패턴 13-A, XRPD 패턴 13-B 및 XRPD 패턴 13-C를 포함하는 XRPD 패턴 중 하나 이상을 특징으로 하는 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 타르타르산염.
- (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 타르타르산염으로서,
a. XRPD 패턴 13-A; 및
b. 약 150.1℃에서의 단일 흡열을 특징으로 하는 TGA/DSC
중 하나 이상을 특징으로 하는, 타르타르산염. - (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 타르타르산염으로서,
a. XRPD 패턴 13-B; 및
b. 약 99.3℃, 127.6℃ 및 169.3℃에서의 흡열을 특징으로 하는 TGA/DSC
중 하나 이상을 특징으로 하는, 타르타르산염. - (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 타르타르산염으로서,
a. XRPD 패턴 13-C; 및
b. 약 77.3℃ 및 132.4℃에서의 흡열을 특징으로 하는 TGA/DSC
중 하나 이상을 특징으로 하는, 타르타르산염. - (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 인산염으로서,
a. XRPD 패턴 14-A; 및
b. 약 113.3℃의 흡열 및 약 1.1중량%의 연관된 질량 상실, 및 약 1.6중량%의 조합된 질량 상실을 갖는 약 198.4 및 237.5℃에서의 2개의 흡열을 특징으로 하는, TGA/DSC
중 하나 이상을 특징으로 하는, 인산염. - (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 석신산염으로서,
a. XRPD 패턴 15-A; 및
b. 약 126.8℃ 및 약 150.9℃에서의 흡열을 특징으로 하는 TGA/DSC
중 하나 이상을 특징으로 하는, 석신산염. - XRPD 패턴 16-A를 특징으로 하는 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 유레아 염.
- XRPD 패턴 17-A를 특징으로 하는 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 퀘르세틴 이수화물 염.
- XRPD 패턴 18-A 또는 XRPD 패턴 18-B를 특징으로 하는 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 벤젠 설폰산염.
- XRPD 패턴 19-A, XRPD 패턴 19-B 또는 XRPD 패턴 19-C를 특징으로 하는 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 브로민화수소산 염.
- XRPD 패턴 20-A를 특징으로 하는 (시스)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4 메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드의 질산염.
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