JP6013911B2 - ９ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩 - Google Patents
９ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6013911B2 JP6013911B2 JP2012520571A JP2012520571A JP6013911B2 JP 6013911 B2 JP6013911 B2 JP 6013911B2 JP 2012520571 A JP2012520571 A JP 2012520571A JP 2012520571 A JP2012520571 A JP 2012520571A JP 6013911 B2 JP6013911 B2 JP 6013911B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- citrate
- ray diffraction
- salt
- batch
- shows
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims description 39
- -1 2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy Chemical group 0.000 title claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 44
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010954 commercial manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩に関する。さらに、本発明は、そのクエン酸塩を含有する医薬組成物及び特定の病状の処置におけるその塩の使用方法に関する。
９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエン（化合物Ｉ）の化合物は、ＰＣＴ／ＳＧ２００６／０００３５２に最初に記載され、多くの病状の処置のための薬学的に活性な薬剤としての大きな将来性を示した。この化合物が示す活性プロファイルに基づいて、本化合物の医薬開発が進められている。
大量生産及び最終的には商業的使用に適した薬剤の開発において、対象者に対する薬剤活性の受容レベルは考慮されるべき重要な変数のひとつに過ぎない。例えば、医薬組成物の製剤においては、薬学的に活性な物質が、商業的製造プロセスにおいて確実に再生産でき、かつ、その薬学的に活性な物質が、それが曝される諸条件に耐えうる頑丈な形態であることが必須である。
製造の観点から、薬学的に活性な物質の商業的製造プロセスは、同一の製造条件が用いられた場合は、同一の物質を生産するというものであることが重要である。加えて、薬学的に活性な物質は、固体形態で存在し、製造条件にわずかな変更があった場合に、それが、生産される薬学的に活性な物質の固体形態に大きな変化をもたらさないことが望ましい。例えば、製造プロセスが、確実に同一の結晶特性を有する物質を生産すること、そしてまた、そのプロセスが、同一レベルの水和状態を有する物質を生産することが重要である。
加えて、薬学的に活性な物質は、分解、吸湿、さらにその固体形態に生じるその後の変化に対して安定であることが重要である。これは、薬学的に有効な成分の医薬製剤への組み込みを容易にする上で重要である。薬学的に活性な物質が、時間の経過とともに水を吸収するという意味において吸湿性（「粘着性」）であるなら、同一の投薬量を提供するために添加されるその薬学的に活性な物質の量が、水和の程度に依存して大幅に変化するであろうことから、その薬学的に活性な物質を薬剤に信頼性をもって配合することはほとんど不可能である。さらに、水和又は固体形態（「多形性」）におけるばらつきは、溶解性又は溶解速度といった物理化学的特性における変化をもたらす可能性があり、このことは、ひいては患者における一貫性のない経口吸収という結果を招きうる。
したがって、薬学的に活性な薬剤の化学的安定性、固体状態の安定性及び「保存可能期間」は、極めて重要な要因である。理想的な状況では、薬学的に活性な薬剤及びそれを含有するあらゆる組成物は、活性、含水量、溶解度特性、固体形態等の有効成分の物理化学的特性に有意な変化を示すことなく、相当な期間にわたって有効に保存されうるものであるべきである。
９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンに関して、最初の研究は、塩酸塩に関して実施され、多形が優勢であり、その化合物は、製造条件によって、複数の結晶形をとることが見出された。加えて、製造条件が一定だった場合ですら、バッチごとに多形の比率が異なることが観察された。これらバッチ間の一貫性の欠如が、商業的観点から、塩酸塩をあまり望ましくないものとした。
したがって、上に示した課題の一つ以上を克服するか又は改善する９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンの塩類を開発することが望ましい。
本発明は、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩を提供する。
いくつかの実施態様において、塩は、結晶性である。
いくつかの実施態様において、塩は、１：１のクエン酸塩である。いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、２２．４ｏ±０．５ｏでピークを示す。
いくつかの実施態様において、クエン酸塩はまた、Ｘ線回折において、２シータスケールで、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°及び１７．２°±０．５°でピークを示す。
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも４つのピークを示す。
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも６つのピークを示す。
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°でピークを示す。
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、１１．１°±０．５°、１８．１°±０．５°、２１．８°±０．５°、２３．２°±０．５°及び２７．６°±０．５°でピークを示す。
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．０°±０．５°、１４．０°±０．５°、１９．０°±０．５°、１９．８°±０．５°、２３．６°±０．５°、２４．３°±０．５°、２５．２°±０．５°、２５．７°±０．５°、２６．１°±０．５°、２６．５°±０．５°及び３２．１°±０．５°でピークを示す。
また、本発明は、上記のとおりの塩を含む医薬組成物を提供する。
もう一つの実施態様では、本発明は、本発明の治療有効量の塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、増殖性障害を治療又は予防する方法を提供する。いくつかの実施態様において、増殖性障害は、癌である。
もう１つの実施態様において、本発明は、増殖性障害の処置における本発明の塩の使用を提供する。いくつかの実施態様において、増殖性障害は、癌である。
もう一つの実施態様において、本発明は、増殖性障害の処置のための薬剤の製造における本発明の塩の使用を提供する。いくつかの実施態様において、増殖性障害は、癌である。
発明の詳細な説明
上述のように、今や、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンの特定の塩類が、単一の頑丈な多形体として存在することがわかった。特に、本出願人は、この化合物のクエン酸塩が、単一の多形体として存在することを見出した。
上述のように、今や、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンの特定の塩類が、単一の頑丈な多形体として存在することがわかった。特に、本出願人は、この化合物のクエン酸塩が、単一の多形体として存在することを見出した。
クエン酸の構造は、従来技術に熟練した読み手に明らかであると考えられるが、あらゆる不確実性を回避するために、その構造を以下に示す。
本願明細書に記載した塩酸塩及びクエン酸塩に関する比較研究は、表１に記載するバッチで実施した。
化合物１に関する最初の研究は、塩酸塩を対象とした。以下にまとめるように、最初に調製された塩酸塩は、一貫性のない固体状態を生じ、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データにおいて著しいばらつきを示すことが分かった。
塩酸塩としての化合物１は、バッチ１（ＴＨＦ中で調製）、バッチ２（アセトニトリル中で調製）及びバッチ３（アセトン中で調製）を結晶性材料として与える３つの異なる溶媒において調製された。図１、２及び３は、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける、これらのバッチ間での著しいばらつきを示し、これらのＨＣｌ塩の結晶構造には、異なる溶媒中、同様の条件下で調製した場合でも、全般的な相違があることを示している。
上記のように、塩酸塩に許容し得ないばらつきが見られる結果、これに代わる頑丈な固体状態が必要とされた。更なる発見努力により、クエン酸塩が、そのような頑丈な固体状態の一つであると確認された。
９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンクエン酸塩の５つのバッチを特徴づけした。分析の結果を、以下の実施例で示す。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を用いて化合物１のクエン酸塩を特徴づけた。本発明のクエン酸塩に関する有意なＸ線回折ピーク（高分解能条件下で収集した）のリストを表２中に示す。
表から分かるように、本クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、２２．４°±０．５°でピークを示すものとして特徴づけることができる。
また、本クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°及び１７．２°±０．５°でピークを示すものとして特徴づけることもできる。
いくつかの実施態様において、本クエン酸塩は、さらに、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも４つのピークを示すものとして特徴づけることもできる。
いくつかの実施態様において、本クエン酸塩は、さらに、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも６つのピークを示すものとして特徴づけることもできる。
いくつかの実施態様において、本クエン酸塩は、さらに、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°でピークを示すものとして特徴づけることもできる。
いくつかの実施態様において、また、本クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、１１．１°±０．５°、１８．１°±０．５°、２１．８°±０．５°、２３．２°±０．５°及び２７．６°±０．５°でピークを示す。
いくつかの実施態様において、本クエン酸塩は、さらに、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１１．１°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、１８．１°±０．５°、２１．８°±０．５°、２１．１°±０．５°、２２．４°±０．５°、２３．２°±０．５°及び２７．６°±０．５°でピークを示すものとして特徴づけることもできる。
上記のピークは、特徴的なピークであるが、本クエン酸塩は、また、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．０°±０．５°、１４．０°±０．５°、１９．０°±０．５°、１９．８°±０．５°、２３．６°±０．５°、２４．３°±０．５°、２５．２°±０．５°、２５．７°±０．５°、２６．１°±０．５°、２６．５°±０．５°及び３２．１°±０．５°でピークを示す場合もある。
当業者は理解されることであろうが、回折の相対的強度は、多くの要因（例えば試料調製の方法及び使用する計測器の型）に応じて変化しうる。加えて、特定の事例においては、上記ピークのいくつかは、検出可能でなくてもよい。
本発明の塩は、化合物１の遊離塩基と適切な溶媒中のクエン酸とを反応させ、その反応混合物から、得られた塩を、結晶化、沈殿又は蒸発後に回収することにより製造することができる。
塩を形成する反応は、遊離塩基が適切な溶解度を有する、任意の非干渉性溶媒又は溶媒混合物において実施することができる。この種の適切な溶媒の例は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びアセトンを含む。この方法は、通常、２０℃を超すような高い温度で、遊離塩基を適切な溶媒に溶解させることを含む。ある実施態様（例えばアセトン）において、遊離塩基は、約５６℃の温度で溶媒中に溶解される。ある実施態様（例えばアセトニトリル）において、遊離塩基は、約８２℃の温度で溶媒中に溶解される。
一度遊離塩基が適切な溶媒に溶解したら、本方法は、次に、適切な量の酸を添加することを含む。酸は、通常、適切な溶媒（通常、遊離塩基を溶解に用いるのと同じ溶媒）中の溶液として加えられる。使用する酸の量は、通常、化学量論的に等量又は化学量論的にわずかに過剰量ではあるが、酸の量は変化させ得る。酸の添加に続いて、次に、本方法は、通常、添加温度で反応混合物を１時間撹拌し、その後、結晶化を容易にするために、反応混合物を反応温度未満の温度に冷却することを含む。一度所望のレベルの結晶形成が生じたら、その結晶を、濾過により分離し、従来技術において通常の手段を用いて乾燥させることができる。
本発明のもう一つの実施態様は、増殖性障害の処置における本発明の塩の使用を提供する。この種の化合物の使用に関する配合及び方法論、並びにそれによって治療され得る障害は、ＰＣＴ／ＳＧ２００６／０００３５２にて開示されているとおりである。
本発明を、ここで、以下の非限定的な実施例によって記載する。塩酸塩を、比較例用に上記のように調製し、同様の方法で分析した。
実施例１−溶媒としてのＴＨＦ中のＨＣｌ塩（バッチ１）の形成：
化合物１の遊離塩基（０．２００ｇ、０．４３２mmoles、１当量）を、ＴＨＦ１５mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次に、１Ｎ ＨＣｌ（０．５１８mL、０．５１８mmoles、１．２当量）を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、１６５mgを得た。
実施例２−溶媒としてのＣＨ３ＣＮ中のＨＣｌ塩（バッチ２）の形成：
化合物１（０．３００ｇ、０．６４８mmoles、１当量）の遊離塩基を、ＣＨ３ＣＮ７０mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次に１Ｎ ＨＣｌ（０．７７８mL、０．７７８mmoles、１．２当量）を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、１２時間室温で撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、１９０mgを得た。
実施例３−溶媒としてのアセトン中のＨＣｌ塩（バッチ３）の形成：
化合物１（０．２００ｇ、０．４３２mmoles、１当量）の遊離塩基を、アセトン５０mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次に１Ｎ ＨＣｌ（０．５１８mL、０．５１８mmoles、１．２当量）を、還流条件下で徐々に加えた。混合物をさらに１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、１８０mgを得た。
実施例４−溶媒としてのＴＨＦ中のクエン酸塩（バッチ４）の形成：
化合物１（０．３００ｇ、０．６４８mmoles、１当量）の遊離塩基を、ＴＨＦ １２mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次にＴＨＦ１２mLに溶解したクエン酸（０．１４９ｇ、０．７７８mmoles、１．２当量）の溶液を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、２５０mgを得た。
実施例５−溶媒としてのＣＨ３ＣＮ中のクエン酸塩（バッチ５）の形成：
化合物１（０．２００ｇ、０．４３２mmoles、１当量）の遊離塩基を、ＣＨ３ＣＮ ４５mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次にＣＨ３ＣＮ １２mLに溶解したクエン酸（０．０９９ｇ、０．５１８mmoles、１．２当量）の溶液を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、２２０mgを得た。
実施例６−溶媒としてのアセトン中のクエン酸塩（バッチ６）の形成：
化合物１（０．２００ｇ、０．４３２mmoles、１当量）の遊離塩基をアセトン５０mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次に、アセトン２０mLに溶解したクエン酸（０．０９９ｇ、０．５１８mmoles、１．２当量）の溶液を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、１９８mgを得た。
実施例７−粉末Ｘ線回折研究
条件１ａ（高分解能）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを、ＣｕＫ放射（１．５４Ａ）（４０kV、ステップ・サイズ０．０３°及びステップ時間０．５秒での３０連続走査モードは、θ〜θmAであった）を用いたαSIEMENS D5000回折計で収集した。使用したθの範囲は、有効な２２°〜５０°を与えるサンプル−検出器距離であった。サンプル分析時間（Ｘ線ビームに曝される時間）は、１３分３３秒であった。データ収集に用いたソフトウェアは、DIFFRACplus-D5000 #1であり、データは、Diffrac Plus -D5000 #1を用いて分析して提示した。
周囲条件下でテストするサンプルは、粉砕せずに調製した粉体を用いて、平板試料として調製した。サンプルの約１００〜２００mgを、ガラススライドに軽く押し付けて平坦な面を得た。
条件１ｂ（高分解能）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｃｕ Ｋα放射（４０kV、４０mA）、自動化ＸＹＺステージ、オートサンプルポジショニング用レーザー・ビデオ顕微鏡及びHiStar二次元領域検出器を用いて、Bruker AXS C2 GADDS回折計で収集した。Ｘ線光学系は、０．３mmのピンホールコリメーターに接続した単一のGoebel多層ミラーからなる。ビーム拡散（すなわちサンプルに対するＸ線ビームの有効サイズ）は、約４mmであった。３．２°〜２９．７°の有効な２θ範囲を与えるサンプル−検出器距離２０cmでθ−θ連続走査モードを使用した。通常、サンプルは、１２０秒間Ｘ線束に曝される。データ収集に使用したソフトウェアは、WNT 4.1.16用のGADDSであり、データは、Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 又はv 13.0.0.2で分析して提示した。周囲条件下でテストするサンプルは、粉砕せずに調製された粉体を用いて、平板試料として調製した。サンプルの約１〜２mgを、ガラススライドに軽く押し付けて平坦な面を得た。
条件２（低分解能）
粉末Ｘ線回折パターンは、また、Ｃｕ Ｋα放射（４０kV、４０mA）、θ−２θゴニオメーター及びＶ４発散及び受光スリット、Ｇｅモノクロメーター及びLynxeye検出器を用いて、Bruker D8 回折計で収集した。計測器は、認証されたコランダム標準（ＮＩＳＴ１９７６）を使用して、性能点検される。データ収集に使用したソフトウェアは Diffrac Plus XRD Commander v 2.5.0であり、データは、Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2 又はv 13.0.0.2を用いて分析して提示した。サンプルは、入手した粉体そのままを使用した平板試料として、周囲条件下でテストした。研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハーに切り込んだ空洞に、サンプル約１５mgを緩やかに詰めた。分析の間、試料をそれ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は、以下の通りである：
○角度範囲：２〜４２°２θ
○ステップサイズ：０．０５°２θ
○収集時間：０．５秒／ステップ
○角度範囲：２〜４２°２θ
○ステップサイズ：０．０５°２θ
○収集時間：０．５秒／ステップ
高分解能ＸＲＰＤトレース（条件１ａ）を、サンプルの各々に対して得た。そして、図４〜８に示された結果は、クエン酸塩の５つのサンプルがすべて同じ結晶相のものであることを示している。また、バッチ４〜６に関するデータは、条件１ｂ下でも収集され、図９に示すオーバレイは、これらのパターンが極めて類似しており、このことは、これらがすべて、同一の結晶質相のものであることを示している。
低分解能ＸＲＰＤトレース（条件２）も、Bruker GADDS回折計を用いて収集したので、多形性スクリーン分析用の標準パターンが得られた。バッチ４〜６のトレースのオーバレイを図１０に示し、高分解能及び低分解能トレースの比較を図１１に示す。
低分解能ＸＲＰＤトレースの収集のために調製したサンプルを、温度４０度及び相対湿度７５％に維持される容器に入れた。１週間後、相変化について調べるために、サンプルを、低分解能ＸＲＰＤ（条件２）で再分析した。結果を、最初のＸＲＰＤトレースと比較して、図１２〜図１４に示す。相変化が発生しなかったこと、そして、本発明のクエン酸塩はこれらの条件下で少なくとも１週間は安定であることがわかった。
実施例８−核磁気共鳴（ＮＭＲ）研究
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、オートサンプラーを備え、DRX400コンソールによって制御されるBruker ４００MHz測定器で収集した。自動化した実験は、標準Bruker搭載実験装置を用いて、Topspin v 1.3（パッチレベル８）で動作するICON-NMR v 4.0.4（build 1）を用いることで用意した。サンプルは、ｄ６−ＤＭＳＯ又はＤ２Ｏ中で調製した。オフライン分析は、ACD SpecManager v 9.09（build 7703）を用いて行なった。
１Ｈ ＮＭＲは、３つのサンプルすべてが同一化合物であることを示している。クエン酸塩の化学量論の決定は、対イオンのシグナルの積分によって行なった。しかし、これらのシグナルは、（バッチ４、図２２の）スペクトルにおいては、ＤＭＳＯシグナルの下に現れるので、クエン酸のシグナルの積分は実施できなかった。図２３は、Ｄ２Ｏ中のバッチ４の１Ｈ−ＮＭＲを示す。この溶媒において、クエン酸のシグナルの積分は、化学量論が、予想どおり１：１であることを示した。
実施例９−示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、３４ポジション・オートサンプラーを備えたMettler DSC 823eで収集した。計測器は、認定インジウムを使用して、エネルギー及び温度較正を行った。典型的には、０．５〜１．５mgの各サンプルを、ピンホール付きアルミニウムパンで、１０℃/分で２５℃から３５０℃に加熱した。５０mL/分での窒素パージを、サンプル全体に維持した。計測器制御及びデータ分析ソフトウェアは、STARe v 9.10であった。
熱重量分析（ＴＧＡ）データを、３４ポジション・オートサンプラーを備えたMettler TGA/SDTA 851eで収集した。計測器は、認定インジウムを使用して、温度較正を行った。典型的には、５〜３０mgの各サンプルを、予め重量測定したアルミニウムるつぼに入れて１０℃/分で周囲温度から３５０℃に加熱した。５０mL/分での窒素パージを、サンプル全体に維持した。計測器制御及びデータ分析ソフトウェアは、STARe v 9.10であった。
バッチ４（図１５）に関するＤＳＣトレースは、１７６℃で著しい熱イベントがあることを示している。ＴＧＡでは、対応して約２０％の重量損失が見られる（図１５）。この重量損失は、ＤＳＣ吸熱の複雑な形状と共に、＞１７６℃で全体量の減衰が生じていることを示している。理論に束縛されることは望まないが、このことは、塩の解離及びその後のクエン酸の分解を示している可能性がある。
バッチ５及び６は、同様のＤＳＣ及びＴＧＡトレース（図１６及び１７は、それぞれＤＳＣ及びＴＧＡデータのオーバレイを示す）を示した。
実施例１０−重量蒸気収着（ＧＶＳ）
SMS Analysis Suiteソフトウェアで制御するSMS DVS Intrinsic moisture sorption analyserを用いて、収着等温線を得た。サンプル温度を、計測器の制御により２５℃に維持した。湿度は、総流量２００mL/分で、乾燥及び湿潤窒素の流れを混合することによって制御した。相対湿度は、サンプル近辺に位置した較正済Rotronicプローブ（１．０〜１００％RHのダイナミックレンジ）で測定した。％RHの関数としてのサンプル中の重量変化（質量緩和）は、微量天秤（精度±０．００５mg）で常にモニターした。典型的には５〜２０mgのサンプルを、周囲条件下、風袋計量したメッシュ・ステンレス・スチールバスケットに入れた。サンプルを４０％RH及び２５℃（典型的な室温条件）にて充填し、取り出した。水分収着等温線解析は、以下に概説するように行った（２走査で１サイクルを完結）。標準等温線解析を、２５℃で、１０％RH間隔で、０．５〜９０％RH範囲にわたって実施した。
本クエン酸塩の吸湿性を、バッチ４に関する重量蒸気収着実験を行うことによって調べた。環境の湿度を２つの完全なサイクルを通して変化させながら、サンプル約２０mgを、２５℃に保った。図１８に示す動的プロットは、バッチ４のサンプルが、各％RHステップで平衡重量に達することを示している。サンプルは、実験の初期において、平衡に達するのにより長くかかっている。これは、残留溶媒の置換による可能性がある。
図１９に示す等温線プロットは、サンプルが、４０％RH〜９０％RHの間で、＜０．６％の水を吸収することを示している。最大重量差（０％RH〜９０％RH）は、１％ w/w未満であり、このことは、本クエン酸塩が、吸湿性ではないことを示している。加えて、本クエン酸塩が水和形態で存在することに関する証拠はない。
ＧＶＳ実験終了時、サンプルを回収し、ＸＲＰＤで分析し、あらゆる全体的な相変化を調べた。結果（図２０）は、全体的な相変化はないことを示している。
実施例１１−高速液クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による化学純度の決定
ダイオードアレイ検出器を備え、ChemStation software v B.02.01-SR1を用いたAgilent HP1100シリーズシステムで、純度分析を行った。使用したパラメーターを表５にまとめた。
本クエン酸塩のバッチ４〜６化学純度は、このＨＰＬＣ手順を用いて決定した。数値結果を表６に示す。
表から分かるように、各サンプルの測定された純度は、９８．１％を超えている。
実施例１２−溶解性及び多形性評価
調査した各溶媒について、化合物１クエン酸塩の約８mgを、８mLのスクリューキャップ付きガラスバイアルに量り入れた。溶媒は、１０倍容量のアリコートを加え、混合物を超音波処理し、（ホットエアガンで）温めて溶解を促した。１００倍容量の溶媒を加えても、溶解が成し遂げられない場合は、更に１００倍容量のアリコートを加えた。各実験及び観察の詳細（表７）は、完全に溶解が成し遂げられたのは、水だけにおいてであることを示している。
次に、バイアルを、湿度チャンバーに置き、２５℃／５０℃（８時間サイクル）で２４時間のサイクルに付した。この時間の終わりに、サンプルを検査し、次に緩く蓋をして、溶媒が蒸発するにまかせた。乾燥させたこれらのサンプルを、次に石英アレイに移し、一方、溶媒がまだ残っているものは、シンター上に減圧下で濾過した。サンプルをＸＲＰＤによって分析し、それらの結晶状態及び形態を評価した。ＸＲＰＤ分析（図２１）の結果は、（水を唯一の例外として）すべてのサンプルが形態１であったことを示している。水溶液から得られたサンプルは、非晶質（図２１、一番上のトレースは、明確なピークがないことを示している）であった。
有機溶媒中の化合物１クエン酸塩の溶解性は、極めて限られていることが証明された。黄色の結晶と接触した溶媒が着色しなかったことは、溶解度が極めてわずかであったことを示している。有機溶媒スクリーニング・サンプルからの結晶残渣は、すべて形態１であった。本クエン酸塩は、１００mg/分レベルで水に溶解することがわかった。溶液を蒸発させて回収した固体は、非晶質であることがわかった。溶解度スクリーンは、いかなる溶媒和化合物の存在も、又はクエン酸塩の多形をも示さなかった。
実施例１〜１２の結果を以下の表にまとめる。
本発明に記載されている特定の実施態様の詳細は、制限として解釈すべきものではない。本発明の本質及び範囲を逸脱しない範囲で様々な等価物及び変更がなされてよく、そして、かかる等価な実施態様は、本発明の一部であると理解される。
Claims (13)
- Ｘ線回折において、２シータスケールで、２２．４ｏ±０．５ｏでピークを示す、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩の結晶。
- 塩が１：１塩である、請求項１記載のクエン酸塩の結晶。
- Ｘ線回折において、２シータスケールで、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°及び１７．２°±０．５°でもピークを示す請求項１記載のクエン酸塩の結晶。
- Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも４つのピークを示す、請求項１〜３のいずれか一項記載のクエン酸塩の結晶。
- Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも６つのピークを示す、請求項４記載のクエン酸塩の結晶。
- Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°でピークを示す、請求項５記載のクエン酸塩の結晶。
- Ｘ線回折において、２シータスケールで、１１．１°±０．５°、１８．１°±０．５°、２１．８°±０．５°、２３．２°±０．５°及び２７．６°±０．５°でもピークを示す、請求項６記載のクエン酸塩の結晶。
- Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．０°±０．５°、１４．０°±０．５°、１９．０°±０．５°、１９．８°±０．５°、２３．６°±０．５°、２４．３°±０．５°、２５．２°±０．５°、２５．７°±０．５°、２６．１°±０．５°、２６．５°±０．５°及び３２．１°±０．５°でもピークを示す、請求項６記載のクエン酸塩の結晶。
- 請求項１〜８のいずれか一項記載のクエン酸塩の結晶を含む、医薬組成物。
- 増殖性障害を治療又は予防するための、請求項９記載の医薬組成物。
- 増殖性障害が癌である、請求項１０記載の医薬組成物。
- 増殖性障害を治療又は予防するための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか一項記載のクエン酸塩の結晶の使用。
- 増殖性障害が癌である、請求項１２記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22560909P | 2009-07-15 | 2009-07-15 | |
| US61/225,609 | 2009-07-15 | ||
| PCT/SG2010/000265 WO2011008172A1 (en) | 2009-07-15 | 2010-07-14 | 9e-15-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza- tetracyclo[18.3.1.1(2,5).1(14)18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaene citrate salt |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015094972A Division JP2015164941A (ja) | 2009-07-15 | 2015-05-07 | ９ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012533539A JP2012533539A (ja) | 2012-12-27 |
| JP2012533539A5 JP2012533539A5 (ja) | 2013-08-29 |
| JP6013911B2 true JP6013911B2 (ja) | 2016-10-25 |
Family
ID=42790728
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012520571A Active JP6013911B2 (ja) | 2009-07-15 | 2010-07-14 | ９ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩 |
| JP2015094972A Pending JP2015164941A (ja) | 2009-07-15 | 2015-05-07 | ９ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015094972A Pending JP2015164941A (ja) | 2009-07-15 | 2015-05-07 | ９ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9062074B2 (ja) |
| EP (1) | EP2454266B1 (ja) |
| JP (2) | JP6013911B2 (ja) |
| CN (1) | CN102762577B (ja) |
| AR (2) | AR077483A1 (ja) |
| BR (1) | BR112012000750B1 (ja) |
| CA (1) | CA2768210C (ja) |
| DK (1) | DK2454266T3 (ja) |
| ES (1) | ES2429525T3 (ja) |
| HK (1) | HK1178159A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20130941T1 (ja) |
| MX (1) | MX2012000680A (ja) |
| PL (1) | PL2454266T3 (ja) |
| PT (1) | PT2454266E (ja) |
| RU (1) | RU2543721C2 (ja) |
| SI (1) | SI2454266T1 (ja) |
| SM (1) | SMT201300112B (ja) |
| TW (1) | TWI537276B (ja) |
| WO (1) | WO2011008172A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10786461B2 (en) | 2014-11-17 | 2020-09-29 | Context Biopharma Inc. | Onapristone extended-release compositions and methods |
| BR112018005999A2 (pt) | 2015-09-25 | 2019-01-08 | Context Biopharma Inc | métodos para a produção de intermediários de onapristona |
| KR20180113988A (ko) | 2015-12-15 | 2018-10-17 | 컨텍스트 바이오파마 인코포레이티드 | 비정질 오나프리스톤 조성물 및 그 제조방법 |
| US20180148471A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-05-31 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY110603A (en) * | 1993-05-27 | 1998-08-29 | Novartis Ag | Tetrahydropyran derivatives |
| WO2004078682A2 (en) | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Irm Llc | Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| KR101499594B1 (ko) * | 2005-11-16 | 2015-03-09 | 씨티아이 바이오파마 코포레이션 | 산소가 결합된 피리미딘 유도체 |
-
2010
- 2010-07-14 CA CA2768210A patent/CA2768210C/en active Active
- 2010-07-14 CN CN201080032627.5A patent/CN102762577B/zh active Active
- 2010-07-14 EP EP10737645.1A patent/EP2454266B1/en active Active
- 2010-07-14 RU RU2012105044/04A patent/RU2543721C2/ru active
- 2010-07-14 SI SI201030347T patent/SI2454266T1/sl unknown
- 2010-07-14 MX MX2012000680A patent/MX2012000680A/es active IP Right Grant
- 2010-07-14 WO PCT/SG2010/000265 patent/WO2011008172A1/en active Application Filing
- 2010-07-14 PT PT107376451T patent/PT2454266E/pt unknown
- 2010-07-14 JP JP2012520571A patent/JP6013911B2/ja active Active
- 2010-07-14 US US13/384,139 patent/US9062074B2/en active Active
- 2010-07-14 DK DK10737645.1T patent/DK2454266T3/da active
- 2010-07-14 PL PL10737645T patent/PL2454266T3/pl unknown
- 2010-07-14 BR BR112012000750-5A patent/BR112012000750B1/pt active IP Right Grant
- 2010-07-14 ES ES10737645T patent/ES2429525T3/es active Active
- 2010-07-15 AR ARP100102594A patent/AR077483A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-15 TW TW099123331A patent/TWI537276B/zh active
-
2013
- 2013-04-29 HK HK13105191.1A patent/HK1178159A1/xx unknown
- 2013-10-04 SM SM201300112T patent/SMT201300112B/xx unknown
- 2013-10-07 HR HRP20130941AT patent/HRP20130941T1/hr unknown
-
2015
- 2015-05-07 JP JP2015094972A patent/JP2015164941A/ja active Pending
-
2019
- 2019-08-05 AR ARP190102219A patent/AR114987A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201107336A (en) | 2011-03-01 |
| RU2543721C2 (ru) | 2015-03-10 |
| BR112012000750B1 (pt) | 2021-05-25 |
| JP2015164941A (ja) | 2015-09-17 |
| SI2454266T1 (sl) | 2013-10-30 |
| CA2768210C (en) | 2017-08-15 |
| MX2012000680A (es) | 2012-02-28 |
| AR077483A1 (es) | 2011-08-31 |
| TWI537276B (zh) | 2016-06-11 |
| AR114987A2 (es) | 2020-11-11 |
| DK2454266T3 (da) | 2013-09-08 |
| SMT201300112B (it) | 2013-11-08 |
| US9062074B2 (en) | 2015-06-23 |
| CN102762577B (zh) | 2015-01-07 |
| RU2012105044A (ru) | 2013-08-20 |
| US20120196876A1 (en) | 2012-08-02 |
| BR112012000750A2 (pt) | 2016-08-09 |
| EP2454266A1 (en) | 2012-05-23 |
| CN102762577A (zh) | 2012-10-31 |
| PT2454266E (pt) | 2013-10-10 |
| ES2429525T3 (es) | 2013-11-15 |
| CA2768210A1 (en) | 2011-01-20 |
| HRP20130941T1 (hr) | 2013-11-08 |
| WO2011008172A1 (en) | 2011-01-20 |
| PL2454266T3 (pl) | 2014-01-31 |
| HK1178159A1 (en) | 2013-09-06 |
| JP2012533539A (ja) | 2012-12-27 |
| BR112012000750A8 (pt) | 2018-02-06 |
| EP2454266B1 (en) | 2013-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014286047B2 (en) | Crystalline forms of ponatinib hydrochloride | |
| JP2015164941A (ja) | ９ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩 | |
| JP2023527412A (ja) | プラルセチニブの固体形態 | |
| CN114761381A (zh) | 7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸衍生物的结晶形式 | |
| US20240124458A1 (en) | Polymorphs of avapritinib and methods for preparing the polymorphs | |
| US20150322084A1 (en) | 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene citrate salt | |
| US20230286938A1 (en) | Polymorphs of a dihydroorotate dehydrogenase (dhod) inhibitor | |
| TWI457342B (zh) | １１－（２－吡咯啶－１－基－乙氧基）－１４，１９－二－５，７，２６－三氮雜－四環〔１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）〕二十七碳－１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３－十烯順丁烯二酸鹽 | |
| WO2017036884A1 (en) | A lesinurad, free form / lesinurad ethyl ester co-crystal | |
| WO2016166170A1 (en) | Crystalline eliglustat hydrochloride | |
| EP3830091A1 (en) | Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| WO2017093773A1 (en) | New polymorphic and solvate form of idelalisib | |
| JP2022544041A (ja) | ベネトクラクスの多形及び多形を調製するための方法 | |
| WO2017149332A1 (en) | Mirabegron cocrystal |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20121219 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130710 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130710 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140805 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141030 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141107 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141204 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150106 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150305 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150331 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160721 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160923 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6013911 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |