ES2429525T3 - Sal de citrato de 9E-15-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14)18)]-hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno - Google Patents
Sal de citrato de 9E-15-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14)18)]-hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno Download PDFInfo
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Abstract
Sal cristalina de citrato de 9E-15-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)Thexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno.
Description
Sal de citrato de 9E-15-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14)18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno
5
Campo
[0001] La presente invention se refiere a la sal de citrate de 9E-15-(2-pirrolidin-1-11-etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24triaza-tetraciclop 8.3.1.1(2,5).1(14 ,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno. Ademas, la presente
10 invention se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen la sal de citrato y a metodos de uso de la sal en el
tratamiento de ciertas afecciones medicas.
Antecedentes
15 [0002] El compuesto 9E-15-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]
hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno (Compuesto I) se describi6 por primera vez en el documento
PCT/S02006/000352 y se muestra muy prometedor como agente farmaceuticamente activo para el tratamiento de
numerosas afecciones medicas. El desarrollo farmaceutico de este compuesto se basa en la actualidad en los
perfiles de actividad demostrados por el compuesto.
20
Compuesto I
[0003] En el desarrollo de un farmaco adecuado para la producci6n en masa y, en definifiva, comertial, el uso de
niveles aceptables de actividad farmacologica frente a la diana de interes es solamente una de las variables
25 importantes que se deben considerar. Por ejemplo, en la formulation de composiciones farmaceuticas es imperativo
que la sustancia farmaceuticamente active este en una forma que se pueda producir de forma liable en un
procedimiento de fabrication comercial y que sea lo suficientemente resistente para soportar las condiciones a las
que se expone una sustancia farmaceutica active.
30 [0004] Desde la perspective de la fabrication, es importante que el procedimiento de fabricacien comercial de una
sustancia farmateuticamente active sea tal que se produzca el mismo material cuando se usen las mismas
condiciones de fabiicacitn. Ademas, es,deseable que la sustancia farmaceuticamente active exista en forma sOlida,
en la cual cambios leves en las condiciones de fabricaci6n no conducen a cambios importantes en la forma selicla de
la sustancia farmaceuticamente active producida. For ejemplo, es importante que el procedimiento de fabrication
35 produzca un material que tenga las mismas propiedades cristalinas sobre una base liable, y Iambi& que el
procedimiento produzca un material que tenga el mismo nivel de hidratacion.
[0005] Adernas, es importante que la sustancia farmaceuticamente active sea estable frente a la degradaci6n,
higroscopicidad y cambios posteriores a su forma sOlida. Esto es importante para facilitar la incorporation del
40 ingrediente farmaceuticamente activo en formulaciones farmaceuficas. Si la sustancia farmaceuticamente active es
higrostOpica ("pegajosa") en el sentido de que absorbe agua a lo largo del tiempo es casi imposible formular de
forma liable la sustancia farmaceuticamente active en un fermaco, ya que la cantidad de sustancia que se tiene que
afiadir para proporcionar la misma dosificaciOn variara enormemente dependiendo del grado de hidratacien.
Adernas, las variaciones en la hidrataci6n o en la forma sada ("polimorrismo") pueden conducir a cambios en las
45 propiedades fisicoquimicas, tales como a solubilidad o la velocidad de disolucien, que pueden conducir a su vez a
una absorci6n oral inconsistente en el paciente.
[0006] For lo tanto, la estabilidad quimica, la estabilidad de estado said°, y el "periodo de validez" de un agente
farmaceuticamente activo son factores muy importantes. En una situation ideal, el agente farmaceuticamente activo
50 y cualquier composici6n que lo contenga, deberia ser capaz de almacenarse de forma efectiva durante periodos de
tiempo considerables sin exhibir un cambio significafivo en las caracteristicas fisicoquimicas del componente activo
tales como su actividad, contenido de humedad, caracteristicas de solubilidad, forma sdlida y similares.
[0007] En lo que respecta al 9E-15-(2-pirrolidin-1-11-etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)jhexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno, se Ilevaron a cabo estudios iniciales de la
sal de clorhidrato e indicaron que el polimorfismo era frecuente, encontrandose que el compuesto adopta mas de
una forma cristalina dependiendo de las condiciones de fabricaci6n. Ademas, se observ6 que la proporci6n de
polimorfos variaba de Iota a lote, incluso cuando las condiciones de fabricaciOn permanecian constantes. Estas
inconsistencias de lote a late hicieron a la sal de clorhidrato poco deseable desde un punto de vista comercial.
[0008] Por lo tanto, seria deseable desarrollar sales de 9E-15-(2-pirrolidin-1-11-etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triazatetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno que superen o mejoren uno o
mas de los problemas identificados anteriormente.
Descripci6n resumida
[0009] La presente invenciOn proporciona una sal de citrato (sal del acido citrico) de 9E-15-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)Thexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno.
[0010] En algunas realizaciones la sal es cristalina.
[0011] En algunas realizaciones la sal es la sal de citrato 1:1. En algunas realizaciones la sal de citrato muestra un
pico de difracci6n de rayos X en la escala 2theta a 22,4° t 0,5°.
[0012] En algunas realizaciones la sal de citrato tambian muestra picos de difraccion de rayos X en la escala 2theta
a 10,0° ± 0,5°, 15,6° ± 0,5° y 17,2° ± 0,5°.
[0013] En algunas realizaciones la sal de citrato muestra al menos cuatro picos de difracciOn de rayos X en la escala
2theta seleccionados entre el grupo que consiste en 7,9° ± 0,5°, 10,0° ± 0,5°, 15,6° ± 0,5°, 15,9° ± 0,5°, 16,8° ± 0,5°,
17,2° ± 0,5°, 21,1° ± 0,5°, y 22,4° ± 0,5°.
[0014] En algunas realizaciones la sal de citrato muestra al menos 6 picos de difracciOn de rayos X en la escala
2theta seleccionados entre el grupo que consiste en 7,9° ± 0,5°, 10,0° ± 0,50, 15,6° ± 0,5°, 15,9° ± 0,5°, 16,8° ± 0,5°,
17,2° ± 0,5°, 21,1° ± 0,5°, y 22,4° ± 0,5°.
[0015] En algunas realizadones la sal de citrato muestra picos de difraccion de rayos X en la escala 2theta a 7,9° ±
0,5°, 10,0° ± 0,5°, 15,6° ± 0,5°, 15,9° ± 0,5°, 16,8° ± 0,5°, 17,2° ± 0,5°, 21,1° ± 0,5°, y 22,4° ± 0,5°.
[0016] En algunas realizaciones la sal de citrato tambian muestra picas de difraccian de rayos X en la escala 2theta
a 11,1° ± 0,5°, 18,1° ± 0,5°,21,8° ± 0,5°, 23,2° ± 0,5°, y 27,6° ± 0,5°.
[0017] En algunas realizaciones la sal de citrato tambian muestra picas de difraccion de rayos X en la escala 2theta
a 7,0° ± 0,5°, 14,0° ± 0,5°, 19,0° ± 0,5°, 19,8° ± 0,5°, 23,6° ± 0,5°, 24,3° ± 0,5°, 25,2° ± 0,5°, 25,7° ± 0,5°, 26,10 ±
0,5°, 26,5° ± 0,5°, y 32,1° ± 0,5°.
[0018] La presente invencian tambian proporciona una composiciOn farmacautica que comprende una sal coma se
ha descrito anteriormente.
[0019] En otra realizacion la presente invencion proporciona un matodo para el tratamiento o la prevenciOn de un
trastorno proliferativo que comprende la administraciOn de una cantidad terapauticamente eficaz de una sal de la
invencion a un paciente con necesidad de la misma. En algunas realizaciones el trastorno proliferativo es cancer.
[0020] En otra realizacian la presente invenciOn proporciona el uso de una sal de la invencian en el tratamiento de
un trastorno proliferativo. En algunas realizaciones el trastorno proliferativo es cancer.
[0021] En otra realizaciOn la presente invencian proporciona el uso de una sal de la invencian en la preparacian de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo. En algunas realizaciones el trastorno proliferafivo
es cancer.
Breve descripcion de las figuras
[0022] La Figura 1 muestra el difractograma de Difraccion de Rayos X de Polvo (XRPD) de alta resolucian para el
Late 1, la sal de HCI preparada en THF.
[0023] La Figura 2 muestra el difractograma de Difraccion de Rayos X de Polvo (XRPD) de alta resolucion para el
Late 2, la sal de HCI preparada en MeCN.
[0024] La Figura 3 muestra el difractograma de Difraccidin de Rayos X de PoIvo (XRPD) de alta resoluciOn para el
Late 3, la sal de HCI preparada en Acetona.
[0025] La Figura 4 muestra el difractograma de DifracciOn de Rayos X de PoIvo (XRPD) de alta resoluciOn para el
Late 4, la sal de citrato preparada en THF.
[0026] La Figura 5 muestra el difractograma de Difraccion de Rayos X de PoIvo (XRPD) de alta resoluciOn para el
Late 5, la sal de citrato preparada en MeCN.
[0027] La Figura 6 muestra el difractograma de Difracci6n de Rayos X de PoIvo (XRPD) de alta resolucien para el
Late 6, la sal de citrato preparada en acetona.
[0028] La Figura 7 muestra el difractograma de Difraccidn de Rayos X de PoIvo (XRPD) de alta resoluciOn para el
Late 7, la sal de citrato preparada en acetona (escala de 209).
[0029] La Figura 8 muestra el difractograma de DifracciOn de Rayos X de Polvo (XRPD) de alta resoluciOn para el
Late 8, la sal de citrato preparada en acetona (escala de 209).
[0030] La Figura 9 muestra el difractograma de Difraccion de Rayos X de Polvo (XRPD) de alta resolucion para los
Lotes 4-6.
[0031] La Figura 10 muestra el difractograma de Difracci6n de Rayos X de Polvo de baja resoluci6n para los Lotes
4-6.
[0032] La Figura 11 muestra una superposicion de los difractogramas de Difraccien de Rayos X de Polvo de baja
resoluciOn y alta resoluciOn para el Late 4.
[0033] La Figura 12 muestra los diagramas de Difraccion de Rayos X de Polvo para el Late 4 antes y despues de su
almacenamiento a 40 °C y un 75 % de humedad relativa durante una semana.
[0034] La Figura 13 muestra los diagramas de Difracci6n de Rayos X de Polvo para el Late 5 antes y despues de su
almacenamiento a 40 °C y un 75 % de humedad relativa durante una semana.
[0035] La Figura 14 muestra los diagramas de Difracci6n de Rayos X de Polvo para el Late 6 antes y despues de su
almacenamiento a 40°C y un 75% de humedad relativa durante una semana.
[0036] La Figura 15 muestra los dates de Calorimetria de Barrido Diferencial (DSC, parte superior) y Analisis
Termogravimetrico (TGA) para el Late 4.
[0037] La Figura 16 muestra una superposicidm de los diagramas de DSC para as Lotes 4-6.
[0038] La Figura 17 muestra una superposiciOn de los diagramas de TGA para los Lotes 4-6.
[0039] La Figura 18 muestra un diagrama de la cinOtica de Adsorcion Gravimetrica de Vapor para el Late 4.
[0040] La Figura 19 muestra un diagrama de la isoterma de Adsorcidn Gravimetrica de Vapor para el Late 4.
[0041] La Figura 20 muestra los diagramas de Difraccien de Rayos X de Polvo para el Late 4 antes y despues de
Ilevarse a cabo el experimento de Adsorci6n Gravimetrica de Vapor.
[0042] La Figura 21 muestra los diagramas de Difraccian de Rayos X de Polvo de muestras del analisis sistematico
de solubilidad.
[0043] La Figura 22 muestra un espectro de RMN 1H para el Late 4 en d6-DMSO.
[0044] La Figura 23 muestra un espectro de RMN 1H para el Lote 4 en D20.
Descripci6n detallada
[0045] Como se ha indicado anteriormente, se ha encontrado recientemente que ciertas sales de 9E-15-(2-pirrolidin
1-il-etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22
nonaeno existen coma pohmorfos resistentes Onicos. En particular, los presentes solicitantes han encontrado que la
sal de citrato (sal de acid° citrico) de este compuesto existe en forma de un polimorfo Unico.
[0046] Aunque se considera que la estructura del acid° citrico es evidente para un expert° en la materia, la
estructura se muestra a continuaci6n para evitar cualquier incertidumbre.
0 OHO
HO OH
0 OH
Acid° citric°
5
[0047] Los estudios comparativos que se describen en el presente documento para las sales de clorhidrato y de
citrato se Ilevan a cabo en los lotes que se describen en la Tabla 1.
Tabla 1 -Listade los lotesdesalesdeclorhidratoydecitratousados para los estudios comparativos
Disolventede
NOmerode lote Sal Comentariode laformasonde
cristal i zacien
1 HCI THF Cristal i no
Cristali no, lamayoriade lasseifalesdiferentesdel
2 HCI MeCN
Lote 1
Cristali no, lamayoriade lassefialesdiferentesde los
3 HCI Acetona
Lotes 1 y2
4 Citrato THF FormaCristal ina 1
5 Citrato MeCN FormaCristal ina 1
6 Citrato Acetona FormaCristal ina 1
7 Citrato Acetona FormaCristal ina 1
8 Citrato Acetona FormaCristal ina 1
[0049] Los estudios iniciales con el compuesto 1 implicaron la sal de clorhidrato. Se encontro, como se resume
posteriormente, que la sal de clorhidrato preparada inicialmente produce una forma solida inconsistente con una
15 considerable variabilidad en los dabs de difraccion de rayos X de polvo (XRPD).
[0050] Se prepar6 el compuesto 1 en forma de la sal de clorhidrato en 3 disolventes diferentes, obteniendose el Late
1 (preparado en THF), el Lote 2 (preparado en acetonitrilo) y el Lote 3 (preparado en acetona) en forma de
materiales cristalinos. Las Figuras 1, 2 y 3 muestran una variabilidad considerable en los difractogramas de XRPD
20 entre estos lotes indicando que existe una inconsistencia general en la estructura cristalina de estas sales de HCI
incluso cuando se preparan en condiciones similares en diferentes disolventes.
[0051] Como consecuencia de la variabilidad inaceptable observada con la sal de clorhidrato que se ha discutido
anteriormente, se necesitaba una forma sOlida resistente alternativa. Los esfuerzos de descubrimiento adicionales
25 identificaron que la sal de citrato era tal forma sdlida resistente.
[0052] Se caracterizaron cinco lotes de citrato de 9E-15-(2-pirradin-1-11-etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triazatetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno. Los resultados del analisis se
muestran en los siguientes Ejemplos.
30
[0053] Se us6 Difracci6n de Rayos X de Polvo (XRPD) para caracterizar las sales de citrato del compuesto 1. En la
Tabla 2 se incluye una lista de los picos de difracci6n de rayos X significativos para las sales de citrato de la
presente invenci6n, recogidos en condiciones de alta resoluciOn.
[0054]
Tabla2 -Listadepicosdedifracci6nderayosXsignificativos
para lasaldecitrato
- Posi ci 6n del pi co (2-theta°, t 0, 5°)
- I ntensi dad rel ati va
- 7, 0
- debi l
- 7, 9
- fuerte
- 1 0, 0
- fuerte
- 1 1 , 1
- medi a
- 1 4, 0
- medi a
- 1 5, 6
- fuerte
- 1 5, 9
- fuerte
- 1 6, 8
- fuerte
- 1 7, 2
- fuerte
- 1 8, 1
- fuerte
- 1 9, 0
- medi a
- 1 9, 8
- medi a
- 21 , 1
- fuerte
- 21 , 8
- medi a
- 22, 4
- fuerte
- 23, 2
- medi a
- 23, 6
- medi a
- 24, 3
- medi a
- 25, 2
- debi l
- 25, 7
- medi a
- 26, 1
- medi a
- 26, 5
- debi l
- 27, 6
- fuerte
- 32, 1
- debi l
[0055] Como se puede observar, la sal de citrato se puede caracterizar porque muestra un pico de difracciOn de
5 rayos X en la escala 2theta a 22,4° ± 0,50.
[0056] La sal de citrato [ambler] se puede caracterizar porque muestra picos de difracci6n de rayos X en la escala
2theta a 10,00 ± 0,5°, 15,6° ± 0,50 y 17,2° ± 0,50.
10 [0057] En algunas realizaciones la sal de citrato se puede caracterizar ademas porque muestra al menos cuatro
picos de difracci6n de rayos X en la escala 2theta seleccionados entre el grupo que consiste en 7,9° ± 0,50, 10,00 ±
0,5°, 15,6° ± 0,5°,15,9° ± 0,5°, 16,8° ± 0,5°, 17,2° ± 0,5°, 21,1° ± 0,5°, y 22,4° ± 0,5°.
[0058] En algunas realizaciones la sal de citrato se puede caracterizar ademas porque muestra al menos 6 picos de
15 difracci6n de rayos X en la escala 2theta seleccionados entre el grupo que consiste en 7,9° ± 0,5°, 10,0° ± 0,50,
15,6° ± 0,5°, 15,9° ± 0,5°, 16,8° ± 0,5°,17,2° ± 0,5°, 21,1° ± 0,5°, y 22,4° ± 0,50.
[0059] En algunas realizaciones la sal de citrato se puede caracterizar ademas porque muestra picos de difraccion
de rayos X en la escala 2theta a 7,9° ± 0,5°, 10,0° ± 0,5°, 15,6° ± 0,5°, 15,9° ± 0,5°, 16,8° ± 0,50, 17,2° ± 0,50, 21,1° ±
20 0,5°, y 22,4° ± 0,5°.
a 11,10 ± 0,50, 18,1° ± 0,5°, 21,8° ± 0,5°, 23,2° ± 0,5°, y 27,6° ± 0,5°.
[0061] En algunas realizaciones la sal de citrato se puede caracterizar ademas porque muestra picos de difracci6n
de rayos X en la escala 2theta a 7,9° ± 0,5°, 10,0° ± 0,5°, 11,10 ± 0,5°, 15,6° ± 0,5°, 15,9° ± 0,5°,16,8° ± 0,50, 17,2° ±
0,5°, 18,1° ± 0,5°,21,8° ± 0,5°, 21,1° ± 0,5°, 22,4° ± 0,50, 23,2° ± 0,5°, y 27,6° ± 0,5°.
[0062] Mientras que los picos que se han indicado anteriormente son los picos caracteristicos, la sal de citrato
tambien muestra picos de difraccion de rayos X en la escala 2theta a 7,0° ± 0,5°, 14,0° ± 0,5°, 19,0° ± 0,5°, 19,8° ±
0,50, 23,6° ± 0,5°, 24,3° ± 0,5°, 25,2° ± 0,5°,25,7° ± 0,5°, 26,1° ± 0,5°, 26,5° ± 0,5°, y 32,1° ± 0,5°.
[0063] Como podra entender un expert° en la materia, las intensidades relativas de las difracciones pueden variar
dependiendo de diversos factores tales como el mato& de preparaci6n de la muestra y el tipo de instrumento
utilizado. Ademas, en ciertos ejemplos, algunos de los picos a los que se ha hecho referencia anteriormente pueden
no ser detectables.
[0064] Las sales de la presente invenciOn se pueden producir por reacciOn de la base libre del compuesto 1 con
acid° citrico en un disolvente apropiado y recuperacian de la sal resultante de la mezcla de reacciOn despues de
cristalizacion, precipitacion o evaporaci6n.
[0065] La reacci6n para formar la sal se puede Ilevar a cabo en cualquier disolvente que no interfiera, o en una
mezcla de disolventes, en el cual la base libre tiene una solubilidad apropiada. Ejemplos de disolventes adecuados
de este tipo incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano y acetona. El procedimiento implica habitualmente la disoluciOn de
la base libre en un disolvente apropiado a una temperatura elevada tal como mayor de 20 °C. En algunas
realizaciones, por ejemplo acetona, la base libre se disuelve en el disolvente a una temperatura de
aproximadamente 56 °C. En algunas realizadones, por ejemplo acetonitrilo, la base libre se disuelven en el
disolvente a una temperatura de aproximadamente 82 °C.
[0066] Una vez que la base libre se ha disuelto en el disolvente apropiado, el procedimiento implica a continuacien la
adician de una cantidad adecuada de acid°. El acid° se afiade habitualmente en forma de una solucion en un
disolvente apropiado, habitualmente el mismo disolvente que se usa para disolver la base libre. La cantidad de acid°
puede variar aunque la cantidad de acid° usada habitualmente es una cantidad estequiornetrica equivalente o un
ligero exceso estequiornetrico. Despues de la adici6n del acid°, a continuacien el procedimiento implica
habitualmente a agitacien de la mezcla de reacciOn a la temperatura de la adician durante un periodo de 1 hora,
seguido del enfriamiento de la mezcla de reacci6n a una temperatura por debajo de la temperatura de reaccion para
facilitar la cristalizaci6n. Una vez que se ha producido el nivel deseado de formacien cristalina, los cristales se
pueden aislar por filtraciOn y secado usando medios normales en la tecnica.
[0067] Otra realizacion de la presente invenciOn proporciona el uso de las sales de la invencion en el tratamiento de
trastornos proliferativos. Las formulaciones y metodologia para el uso de compuestos de este tipo y los trastornos
que se pueden tratar de ese modo son los que se desvelan en el document° PCT/SG2006/000352.
[0068] La presente invencian se describira a continuaciOn por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Las
sales de clorhidrato se prepararon como se ha discutido anteriormente para los ejemplos comparativos y se
analizaron de una forma analoga.
[0069] Ejemplo 1 -FormaciOn de la sal de HCI (Lote 1) en THF como disolvente:
[0070] Se atiadi6 la base libre del Compuesto 1 (0,200 g, 0,432 mmoles, 1 eq) a 15 ml de THE. La solucion se
calent6 a reflujo hasta que se observe la disoluciOn completa y se mantuvo durante 1 h. A continuaci6n se anadi6
lentamente HCI 1 N (0,518 ml, 0,518 mmoles, 1,2 eq) en condiciones de reflujo. La mezcla se calent6 a reflujo
durante un periodo adicional de 15 min y a confinuacion se enfriO. Se observe) cdstalizacion con el enfriamiento
gradual. Los cristales se agitaron a temperatura ambiente durante 12 h y se filtraron al vacio. El producto se secO al
vacio para proporcionar 165 mg.
[0071] Ejemplo 2 -Formed& de la sal de HCI (Lote 2) en CH3CN como disolvente:
[0072] Se ariadio la base libre del Compuesto 1 (0,300 g, 0,648 mmoles, 1 eq) a 70 ml de CH3CN. La soluciOn se
talent° a reflujo hasta que se observe) la disoluciOn completa y se mantuvo durante 1 h. A continuaciOn se anadi6
lentamente HCI 1 N (0,778 ml, 0,778 mmoles, 1,2 eq) en condiciones de reflujo. La mezcla se calento a reflujo
durante un periodo adicional de 15 min y a continuaciOn se enfri6. Se observo cristalizacion con el enfriamiento
gradual. Los cristales se agitaron a temperatura ambiente durante 12 h y se filtraron al vacio. El producto se sec6 al
vacio para proporcionar 190 mg.
[0073] Ejemplo 3 -Formaci6n de la sal de HCI (Lote 3) en Acetone como disolvente:
[0074] Se anadi6 la base libre del Compuesto 1 (0,200 g, 0,432 mmoles, 1 eq) a 50 ml de acetone. La solucian se
calent6 a reflujo haste que se observe la disoluciern complete y se mantuvo durante 1 h. A continuaciOn se anadier
lentamente HCI 1 N (0,518 ml, 0,518 mmoles, 1,2 eq) en condiciones de reflujo. La mezcla se calent6 a reflujo
durante un periodo adicional de 15 min y a continuacien se enfrier. Se observe cristalizacion con el enfriamiento
gradual. Los cristales se agitaron a temperature ambiente durante 12 h y se filtraron al vacio. El producto se secO al
vacio para proporcionar 180 mg.
[0075] Ejemplo 4-Formacion de la sal de Citrato (Lote 4) en THF como disolvente:
[0076] Se afiedi6 la base libre del compuesto 1 (0,300 g, 0,648 mmoles, 1 eq) a 12 ml de THE. La solucian se
calent6 a reflujo hasta que se observer la disoluciOn complete y se mantuvo durante 1 h. A continuaci6n se at-Sadie)
lentamente una soluciOn de acid° citdco (0,149 g, 0,778 mmoles, 1,2 eq) disuelto en 12 ml de THE en condiciones
de reflujo. La mezcla se calent6 a reflujo durante un periodo adicional de 15 min y a continuaciOn se enfri6. Se
observe) cristalizaciOn con el enfriamiento gradual. Los cristales se agitaron a temperatura ambiente durante 12 h y
se filtraron al vacio. El producto se sec6 al vacio para proporcionar 250 mg.
[0077] Ejemplo 5-Formacion de la sal de Citrato (Lote 5) en CH3CH como disolvente:
[0078] Se afiadi6 la base libre del compuesto 1 (0,200 g, 0,432 mmoles, 1 eq) a 45 ml de CH3CN. La solucien se
calento a reflujo haste que se observ6 la disoluciem complete y se mantuvo durante 1 h. A continuaci6n se anadi6
lentamente una soluciern de acid° citrico (0,099 g, 0,518 mmoles, 1,2 eq) disuelto en 12 ml de CH3CN en
condiciones de reflujo. La mezcla se calent6 a reflujo durante un periodo adicional de 15 min y a continuaciOn se
enfriO. Se observ6 cristalizacion con el enfriamiento gradual. Los cristales se agitaron a temperatura ambiente
durante 12 h y se filtraron al vacio. El producto se secO al veer° para proporcionar 220 mg.
[0079] Ejemplo 6 -Formacion de la sal de Citrato (Lote 6) en Acetona como disolvente:
[0080] Se afiedi6 la base libre del compuesto 1 (0,200 g, 0,432 mmoles, 1 eq) a 50 ml de acetone. La soluciem se
calente) a reflujo hasta que se observO la disoluciOn complete y se mantuvo durante 1 h. A continuaci6n se afiadi6
lentamente una soluciem de acido citrico (0,099 g, 0,518 mmoles, 1,2 eq) disuelto en 20 ml de acetona en
condiciones de reflujo. La mezcla se calenter a reflujo durante un periodo adicional de 15 min y a continuacian se
enfriO. Se observe) cristalizacien con el enfriamiento gradual. Los cristales se agitaron a temperatura ambiente
durante 12 h y se filtraron al vacio. El producto se sect, al vacio para proporcionar 198 mg.
[0081] Ejemplo 7-Estudios de difraccion de rayos X de polvo
[0082] Condiciones la (alta resolucidni
[0083] Se recogieron los diagramas de Difracci6n de Rayos X de PoIvo (XRPD) en un difractometro °SIEMENS
D5000 usando radiaci6n K del Cu (1,54 A), 40 kV; el modo de 30 barridos continuos con tamafio de etapa de 0,03° y
tiempo de etapa de 0,5s, fue 0 -0 mA. Un interval° de 0 empleado como distancia muestra-detector ofrece un
efectivo de 2° -50°. El tiempo de analisis de muestra (el que estaria expuesta al haz de rayos X) fue de 13 minutos
y 33 segundos. El software que se us6 para la recogida de datos fue DIFFRAC plus -D5000 #1 y los datos se
analizaron y se presentaron usando Diffrac Plus -D5000 #1.
[0084] Las muestras procesadas en condiciones ambiente se prepararon en forma de ejemplares de place plena
usando polvo que se prepare sin molienda. Se presionaron ligeramente 100-200 mg de la muestra sobre un
portaobjetos de yield° para obtener una superficie plane.
[0085] Condiciones lb (alta resolucionj
[0086] Se recogieron los diagramas de Difracci6n de Rayos X de PoIvo (XRPD) en un difractometro Bruker AXS C2
GADDS usando radiacian K del Cu (40 kV, 40 mA), automafizado en la etapa XYZ, microscopic de video laser para
auto-posicionamiento de la muestra y un detector de area bidimensional HiStar. La erotica de rayos X consiste en un
espejo multicapa Gobel anico acoplado a un colimador pinhole de 0,3 mm. La divergencia del haz, es decir, el
tamer) efectivo del haz de rayos X en la muestra, fue de aproximadamente 4 mm. Se emple6 un modo de barrido
continuo 0 -0 con una distancia muestra-detector de 20 cm que ofrece un intervalo efectivo de 20 de 3,2° -29,7°.
Habitualmente, la muestra se deberia exponer al haz de rayos X durante 120 segundos. El software que se use para
la recogida de datos fue GADDS para WNT 4.1.16 y los datos se analizaron y se presentaron usando Diffrac Plus
EVA v 9.0.0.2 o v 13.0.0.2. Las muestras procesadas en condiciones ambiente se prepararon en forma de
ejemplares de place plena usando polvo que se prepare sin molienda. Se presionaron ligeramente 1-2 mg de la
muestra sobre un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plena.
[0087] Condiciones 2 (baia resolucioni
[0088] Los diagramas de DifractiOn de Rayos X de PoIvo tambien se recogieron en un difractOmetro Bruker D8
usando radiation K del Cu (40 kV, 40 mA), goniametro de 0 -20 y divergencia de V4 y rendijas receptoras, un
monocromador Ge y un detector Lynxeye. Se comprueba el rendimiento del instrumento usando un Corinclan patron
certificado (NIST 1976). El software usado para la recogida de datos fue Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0 y los
datos se analizaron y se presentaron usando Diffrac Plus EVA v 11.0.0.20 v 13.0.0.2. Las muestras se procesaron
en condiciones ambiente en forma de ejemplares de plata plana usando polvo segOn se recibieron. La muestra se
hizo rotar en su propio piano durante el analisis. Los detalles de la recogida de dabs son:
- •
- Interval° angular: 2 a 42 020
- •
- Taman() de etapa: 0,05 '20
- •
- Tiempo de recogida: 0,5 s.etapa-1
[0089] Se obtuvieron diagramas de XRPD de alta resolution (Condiciones la) para cada una de las muestras, y los
resultados que se muestran en las Figuras 4-8 muestran que las cinco muestras de sal de citrato tienen todas la
misma lase cristalina. Tambien se recogieron datos para los Lotes 4-6 en las Condiciones lb y la Figura 9 en
muestra una superposition que indica que los diagramas son muy similares y muestra que todas son la misma fase
cristalina.
[0090] Tambien se obtuvieron diagramas de XRPD de baja resolution (Condiciones 2) usando el difractOmetro
Bruker GADDS, de modo que se dispuso de diagramas de referencia para el analisis sistematico de polimorfismo.
En la Figura 10 se muestra una superposici6n de los diagramas para los Lotes 4-6 y en la Figura 11 se muestra una
comparaci6n de los diagramas de alta resolution y de baja resolution para el Lote 4.
[0091] Las muestras que se habian preparado para la recogida de diagramas de XRPD de baja resolution se
colocaron en una camara mantenida a 40 °C y un 75 % de humedad relativa. Despues de una semana, las muestras
se volvieron a analizar mediante XRPD de baja resolution (Condiciones 2), para evaluar los cambios de fase. Los
resultados, en comparaci6n con el diagrama initial de XRPD se muestran de la Figura 12 a la Figura 14. Se puede
observar que no se produce ningOn cambio de fase, y que las sales de citrato de la invenciOn son estables durante al
menos una semana en estas condiciones.
[0092] Ejemplo 8-Estudios de Resonancia Magnetica Nuclear (RMN)
[0093] Los espectros de RMN 1H se recogieron en un instrumento Bruker de 400 MHz equipado con un
automuestreador y controlado por una consola DRX400. Se consiguieron experimentos automatizados usando
ICON-RMN v4.0.4 (desarrollo 1) trabajando con Topspin v 1.3 (parche de nivel 8) usando los experimentos cargados
estandar de Bruker. Las muestras se prepararon en d6-DMS0 o D20. El analisis fuera de linea se neve) a cabo
usando ACD SpecManager v 9.09 (desarrollo 7703).
[0094] Los datos de RMN 1H muestran que las tres muestras son el mismo compuesto. La determinatiOn del
estequiometrita del citrato se Ilev6 a cabo por integraci6n de las senales del contraion. Sin embargo, estas aparecen
en el espectro debajo de la serial del DMSO (Lote 4, Figura 22), y como consecuencia no se pudo realizar la
integraci6n de las senales del acid° citrico. La Figura 23 muestra el espectro de RMN 1H del Lote 4 en D20. En este
disolvente, la integraci6n de la seal del acid° citrico mostr6 que la estequiometria era 1:1 segOn lo esperado.
[0095] Ejemplo 9-Calorimetria de Barrido Diferencial (DSC) y Analisis Termogravimetrico (TGA)
[0096] Se recogieron los datos de Calorimetria de Barrido Diferencial (DSC) en un instrumento Mettler DSC 823e
equipado con un automuestreador de 34 posiciones. Se realiz6 la calibration del instrumento para energia y
temperatura usando indio cedificado. Se calentaron habitualmente 0,5-3 mg de cada muestra, en un crisol de
aluminio agujereado, a 10 0C.min-1 de 25 °C a 350 °C. Se mantuvo una purga de nitregeno a 50 ml.min-1 sabre la
muestra. El software de control del instrumento y de analisis de datos fue STARe v 9.10.
[0097] Se recogieron los datos del Analisis Termogravimetrico (TGA) en un instrumento Mettler TGA/SDTA 851e
equipado con un automuestreador de 34 posiciones. Se calibr6 la temperatura del instrumento usando indio
cedificado. Se cargaron habitualmente de 5-30 mg de cada muestra en un crisol de aluminio pesado previamente y
se calent6 a 10 °C.min-1 de la temperatura ambiente a 350 °C. Se mantuvo una purga de nitrogen° a 50 ml.min-1
sobre la muestra. El software de control del instrumento y de analisis de datos fue STARe v 9.10.
[0098] El diagrama de DSC para el Lote 4 (Figura 15) existe un suceso termico significativo a 176 °C. Se produce
una perdida de peso correspondiente de — 20 % observada en el TGA (Figura 15). Esta perdida de peso, junto con la
forma del complejo de la endoterma de DSC, indica que la degradation principal se produce a > 176 °C. Sin el
deseo de quedar unido a teoria alguna, esto puede ser indicativo de la disociaci6n de la sal y la posterior
degradaci6n del acid° citrico.
[0099] Los Lotes 5 y 6 mostraron diagramas de DSC y TGA similares (las Figuras 16 y 17 muestran superposiciones
de los datos de DSC y TGA, respectivamente).
[0100] Ejemplo 10-Adsorcidn Gravimetrica de Vapor (GVS)
5 [0101] Las isotermas de adsorcion se obtuvieron usando un analizador de absorci6n de humedad SMS DVS
Intrinsic, controlado por el software SMS Analysis Suite. La temperatura de la muestra se mantuvo a 25°C mediante
los controles del instrumento. La humedad se control6 mezclando corrientes de nitrogen° sec° y hOmedo, con un
caudal total de 200 ml.min-1. La humedad relafiva se midi6 mediante una sonda calibrada Rotronic (rango dinamico
de 1,0-100% de humedad relative), localizada cerca de la muestra. El cambio de peso, (relajacitin de masa) de la
10 muestra en fund& del °A, de HR, se monitoriz6 constantemente mediante una microbalanza (precision de ± 0,005
mg). Se colocaron habitualmente 5-20 mg de muestra en una cesta de malla de acero inoxidable tarada en
condiciones ambiente. La muestra se cargo y se descarg6 a un 40 % de HR y 25 °C (condiciones ambiente
habituales). Se neve a cabo una isoterma de adsorci6n de humedad comb se perfila posteriormente (2 barridos
dando 1 ciclo completo). La isoterma estandar se Hew:, a cabo a 25°C con intervalos de un 10% de HR durante una
15 interval° total de 0,5-90% de HR.
[0102]
Table3 -Parametros delmetodopanlosexperimentos de
SMSDVS Intrinsic
Parametros Valores
Adsorcion -Barrido 1 40-90
Desorci6n/Adsorci6n -Barrido2 90-Sequedad,Sequedad -40
lntervalos (%de HR) 10
Numero de barridos 2
Caudal (ml .min-1) 200
Temperature (°C) 25
Estabi l i dad (°C.min-') 0,2
Tiempodeadsorcian (horas) 6horasde tiempodeespera
20 [0103] Se estudi6 la higroscopicidad del citrato Ilevando a cabo el experimento de adsorcion gravimetrica de vapor
en el Lote 4. Una muestra de aproximadamente 20 mg se mantuvo a 25 °C mientras se cambi6 la humedad de su
entorno a lo largo de dos ciclos completos. La grafica de la cinetica que se muestra en la Figuran 18 muestra que la
muestra del Lote 4 alcanza el peso de equilibrio en cada etapa de °Ai de HR. La muestra tarda mas en alcanzar el
equilibrio en las etapas iniciales del experiment°. Esto puede ser debido al desplazamiento del disolvente residual.
25
[0104] La grafica de la isoterma que se muestra en la Figura 19, muestra que a muestra acepta < 0,6 % de agua
entre un 40 % de HR y un 90 % de HR. La diferencia maxima de peso (entre un 0 % de HR y un 90 % de HR) es
menor de un 1 °A) pip, lo que indica que el citrato no es higroscopico. Ademas, no existe ninguna evidencia de la
existencia de una forma hidratada del citrato
30
[0105]
Tabla4 -Valoresdepesode la isotermapanlaGVSdelLote4
- Objeti vo
- Masa adsorbi da Obj eti vo Masa adsorbi da
- HR (%)
- Cambi o ( %) HR ( %) Cambi o ( %)
- 40, 0
- -0, 1 1 86 40, 0 -0, 0643
- 50, 0
- -0, 081 7 50, 0 -0, 01 00
- Ci cl o 1 de adsorci on
- 60, 0 0, 0329 Ci cl o 2 de adsorci on 60, 0 0, 051 3
- 70, 0
- 0, 1 086 70, 0 0, 1 281
- 80, 0
- 0, 2342 80, 0 0, 2567
- 90, 0
- 0, 5631 90, 0 0, 5397
Masa Man
Objetivo Objetivo
adsorbida adsorbida
- HR (%)
- Cambi o ( %) HR ( %) Cambi o (%)
- 90, 0
- 0, 5631 90, 0 0, 5397
- 80, 0
- 0, 2905 80, 0 0, 2771
- 70, 0
- 0, 1 61 0 70, 0 0, 1 535
- 60, 0
- 0, 0743 60, 0 0, 0738
- 50, 0
- 0, 01 00 50, 0 0, 0045
- Ci cl o 1 de desorci an
- Ci cl o 2 de desorci on
- 40, 0
- -0, 0548 40, 0 -0, 0528
- 30, 0
- -0, 1 076 30, 0 -0, 1 032
- 20, 0
- -0, 1 545 20, 0 -0, 1 565
- 1 0, 0
- -0, 2093 1 0, 0 -0, 2093
- 0, 0
- -0, 281 6 0, 0 -0, 2836
- 0, 0
- -0, 281 6 0, 0 -0, 2863
- 1 0, 0
- -0, 21 38 1 0, 0 -0, 21 68
- Ci cl o 2 de
- Ci cl o 1 de readsorci on
- 20, 0 -0, 1 620 readsorci on 20, 0 -0, 1 630
- 30, 0
- -0, 1 1 46 30, 0 -0, 1 1 1 6
- 40, 0
- -0, 0643 40, 0 -0, 0653
0106] Al final del experimento de GVS, se recuper6 la mues ra y se analiz6 pot XRPD para comprobar cualquier
cambio de fase global. Los resultados (Figura 20) muestran que no existe ningOn cambio de fase global.
[0107] Ejemplo 11 -Determinacion de la pureza qunica mediante Cromatograffa Liquida de Alto
Rendimiento (HPLC)
[0108] El analisis de pureza se Ileve a cabo en un sistema Agilent de la serie HP1100 equipado con un detector de
10 red de diodos y usando software ChemStation vB.02.01-SR1. Los parametros uhlizados se resumen en la Tabla 5.
[0109]
Tabla5-Parametros delm6tododeHPLCpanlas determinacionesdepureza quimica
Preparacitinde lamuestra: 0,5mg/mlenacetonitril o :agua 1 :1v/v
Columna: PhenomenexLunaC18(2),150 x4,6mm,Sum
Temperaturade lacolumna 25
(°C) :
lnyeccbn (uL) :
Deteccien:
Longitudde onda,
banda (nm) :
Caudal (ml .mir11) :
FaseA:
FaseB:
5
Ancho de 255,90
1
TFAal0,1%enague
0,085 % en acetonitri lo
Programacitin: Tiempo(min) %deEaseA °AdeEaseB
0 958
25 595
25,2 95 5
30 95 5
[0110] La pureza quimica de los Lotes 4-6 del citrato se determino usando tres procedimientos de HPLC. Los
resultados numericos se muestran en la Tabla 6.
5
[0111]
Table6 -Resultados tie ladeterminacion depureza
Muestra Lote4 Lote5 Lola6
Disolventede
AcN :H201 :1v/v
disolucion
Tiempo de
2,76 2,76 2,76
retencion
Areadelpico
1431 ,73 1299,9 1368,57
precursor
TRR Area % Area% Area %
0,97 0,61 0,41 0,48
1 ,00 98,12 98,45 98,37
1 ,04 0,14 0,16 0,14
1,05 0,22 0,13 0,20
1,07 0,18 0,13 0,14
1,12 0,28 0,31 0,28
[0112] Como se puede observar, a pureza medida para cada muestra es mayor de un 98,1 %.
10
[0113] Ejemplo 12-Evaluacion de la solubilidad y el polimorfismo
[0114] Para cada disolvente estudiado, se pesaron aproximadamente 8 mg del compuesto 1 en un vial de vidrio de
rosca superior de 8 ml. El disolvente se anadi6 en alicuotas de 10 volumenes y la mezcla se senico y se calent6 (con
15 una pistola de aire caliente) para estimular la disoluciOn. Si no se consigui6 la disolucion despues de la adiciOn de
100 volOmenes de disolvente, se anadieron 100 volOmenes adicionales. Los detalles de cada experimento y las
observaciones (Tabla 7) muestran qua la disoluciOn total solo se consigui6 en agua.
[0115]
20
Table7-Detallesde laevaluacion desolubirdad
- Peso
- Di sol vente
- I D de muestra
- Lote ( mg) (vol Omenes) 1 0 20 30 40 50 60 70 80 90 1 00 200
- HC531 -1 6-01
- 4 8, 1 Tol ueno X X X X X X X X X X X
- HC531 -1 6-02
- 4 8, 0 TBME X X X X X X X X X X X
- Acetato de
- HC531 -1 603
- 4 7, 3 eti l o X X X X X X X X X X X
Acetatode iHC531-16-04 4 7,9 XX X -X X XX
propi lo
HC531-16-05 5 7,9 THF XXXX X X XX
- I D de muestra
- Lote Peso Di sol vente 1 0 20 30 40 50 60 70 80 90 1 00 200
- ( mg)
- (vol umenes)
- HC531 -1 6-06
- 5 8, 2 I PA X X X X - X X - X X
- HC531 -1 607
- 5 8, 2 MEK X X X X X X X X X
- HC531 -1 608
- 5 8, 2 Acetona X X X - X X - X X
- HC531 -1 609
- 5 9, 7 Etanol X X X X X - X X X
- HC531 -1 6-1 0
- 5 9, 6 Acetoni tri l o X X X X X X - X X
- HC531 -1 6-1 1
- 5 7, 8 Agua H - - - - -
[0116] Los viales se colocaron a continuaciOn en una camara de humedad y se some ieron a ciclos de 25 °C / 50 °C
(ciclos de 8 horas) durante 24 horas. Al final de este perodo las muestras se examina on y a continuacian se dejaron
5 con los tapones aflojados para permitir la evaporacion del disolvente. Las muestras que se secaron se transfirieron a
una matriz de cuarzo, mientras que en las que el disolvente at:m estaba presente, se filtraron al vacio en un sinter. A
continuacion se analizaron las muestras por XRPD para evaluar su estado y forma cristalina. Los resultados del
analisis por XRPD (Figura 21) muestran que (con el agua como Unica excepcion) todas las muestras estaban en la
Forma 1. La muestra obtenida de la solucion acuosa era amorfa (Figura 21, el diagrama de la parte superior no
10 muestra ningim pico definido).
[0117] Se comprobe que la solubilidad del citrato del compuesto 1 en disolventes organicos era extremadamente
limitada. La carencia de coloracien de los disolventes en contacto con los cristales amarillos indica que la solubilidad
fue minima. Todos los residuos cristalinos de las muestras analizadas sistematicamente con disolventes organicos
15 fueron de la Forma 1. Se encontro que el citrato se disuelve en agua a un nivel de 100 mg.m1-1. Se encontre que el
sonde recuperado al permitir que se evaporara la soluciOn era amorfo. El analisis sisternatico de solubilidad no revele
existencia de ningtin solvato o polimorfo de las sales de citrato.
[0118] Los resultados de los Ejemplos 1-12 se resumen en la siguiente tabla.
20
[0119]
Tabla8 -Resumen de lacaracterizacien de lotes
Lote 4 Lote 5 Lote 6
XRPD FormaCristal i na 1 FormaCristal i na 1 FormaCristal ina 1
Estabi lidaddefasede 1
semana@40°C/75 %de FormaCristali na1 FormaCristali na1 FormaCristali na1
HR
Cambiodepesomaxim°<
AdsorcionGravimetricade
1/
Vapor
Ningtin cambio de fase
. -0,4%p/pde t.a.a160°C -0,4%p/pdet.a.a160 °C -0,3%p/pdet.a.a160°C
Anal isisTermogravimetnco
-20%p/pde 160a250 °C -21%p/pde 160 a250 °C -20 %p/pde 160 a250 °C
CalorimetriadeBarrido Comienzodeendoterma Comienzodeendoterma Comienzo deendoterma
Diferencial complejaa 176 °C complejaa 178 °C complejaa 176 °C
Pureza porHPLC 98,12%a/a 98,45%a/a 98,37%a/a
Claims (14)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Sal cristalina de citrato de 9E-15-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1(2,5).1 (14,18)Thexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno.
-
- 2.
- Sal de acuerdo con la reivindicaci6n 1 donde la sal es la sal 1:1.
-
- 3.
- Sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que muestra un pico de difracci6n de rayos X en la escala 2theta a 22,4° ± 0,50.
-
- 4.
- Sal de acuerdo con la reivindicacion 3 que tambien muestra picos de difracciOn de rayos X en la escala 2theta a 10,00 ± 0,5°, 15,6° t 0,5° y 17,2° ± 0,5°.
-
- 5.
- Sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que muestra al menos cuatro picos de difracci6n
de rayos X en la escala 2theta seleccionados entre el grupo que consiste en 7,9° ± 0,50, 10,0° ± 0,5°, 15,6° ± 0,5°, 15,9° ± 0,5°, 16,8° ± 0,5°, 17,2° ± 0,5°, 21,10 ± 0,5°, y 22,4° ± 0,5°. - 6. Sal de acuerdo con la reivindicaciOn 4 que muestra al menos 6 picos de difracci6n de rayos X en la escala 2thetaseleccionados entre el grupo que consiste en 7,9° ± 0,50, 10,0° ± 0,50, 15,6° ± 0,5°, 15,9° ± 0,5°, 16,8° ± 0,5°, 17,2° ± 0,5°, 21,1° ± 0,5°, y 22,4° ± 0,5°.
-
- 7.
- Sal de acuerdo con la reivindicacign 5 que muestra picos de difraccion de rayos X en la escala 2theta a 7,9° ± 0,5°, 10,0° ± 0,5°, 15,6° ± 0,5°, 15,9° ± 0,5°, 16,8° ± 0,5°, 17,2° ± 0,5°,21,1° ± 0,5°, y 22,4° ± 0,5°.
-
- 8.
- Sal de acuerdo con la reivindicacion 7 que tambien muestra picos de difracci6n de rayos X en la escala 2theta a 11,1° ± 0,5°, 18,1° ± 0,5°,21,8° ± 0,5°,23,2° ± 0,5°, y 27,6° ± 0,5°.
-
- 9.
- Sal de acuerdo con la reivindicacion 8 que tambien muestra picos de difracci6n de rayos X en la escala 2theta a
7,0° ± 0,5°, 14,0° ± 0,50, 19,00 ± 0,5°, 19,8° ± 0,5°, 23,6° ± 0,5°, 24,3° ± 0,5°, 25,2° ± 0,5°, 25,7° ± 0,5°, 26,1° ± 0,5°, 26,5° ± 0,5°, y 32,1° ± 0,5°. -
- 10.
- ComposiciOn farmaceutica que comprende una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
-
- 11.
- Sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de un trastorno proliferafivo.
-
- 12.
- Sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 11 donde el trastorno proliferativo es cancer.
-
- 13.
- La composicion farmaceutica de la reivindicacion 10 para uso en un metodo de tratamiento de un trastomo proliferafivo.
-
- 14.
- La composicion farmaceutica de la reivindicaci6n 13, donde el trastorno proliferafivo es cancer.
(sewano) 'eau!' peppuelui(sewano) 'eau!' peppualui- 0
- 0
- 0
- CO to •cr
- (sepano) !eau!! peppuewi
tn(squeno) !eau!' pernsualui19LL(sewano) 'eau!' pemsuawlcoLLUl 0(seweno) leaup peppuelui01 0 LIicr(%) oNleic1000torESEW U9 ontueo%C CC,o .0o: .( .3 E.)2 .00000ov) (n (flv) < 0 < 0 < 4.) a) a) (1) (I)-0 0V r CAN m 0 000 .0 000 0 Orioor-co 0. Ocioci000-% esew ue oiquieo0 LTC9•If ItiVri•••11Mpl, irininniterfil7/914119701,11•Pnr03t0 IN.epezNew.loN pepisualui36
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