TWI537276B - ９ｅ－１５－（２－吡咯啶－１－基－乙氧基）－７，１２，２５－三－１９，２１，２４－三氮雜－四環〔１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）〕二十六碳－１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２－壬烯檸檬酸鹽 - Google Patents
９ｅ－１５－（２－吡咯啶－１－基－乙氧基）－７，１２，２５－三－１９，２１，２４－三氮雜－四環〔１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）〕二十六碳－１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２－壬烯檸檬酸鹽 Download PDFInfo
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Description
本發明係關於9E-15-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-7,12,25-三-19,21,24-三氮雜-四環[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]二十六碳-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-壬烯檸檬酸鹽。此外，本發明係關於含該檸檬酸鹽之醫藥組合物及利用該鹽治療某些醫學病況之方法。
PCT/SG2006/000352中最早描述了化合物9E-15-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-7,12,25-三-19,21,24-三氮雜-四環[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]二十六碳-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-壬烯(化合物I)並顯示作為治療多種醫學病況之醫藥活性劑的重要前景。基於由該化合物顯示的活性情況進行此化合物的醫藥開發。
在適於批量生產及最終商業應用之藥物的開發中，藥物針對所研究標靶之可接受活性程度僅為必需考量之重要變量之一。例如，在調配醫藥組合物時，醫藥活性物質必需呈工業製造製程中容易再現的形式，且應足以耐受醫藥活性物質所暴露到之條件。
自製造觀點而言，重要的是醫藥活性物質之工業製造製程係一種在利用相同製造條件時，可生產相同物質的製程。此外，醫藥活性物質需呈態形式存在，其中對製造條件之較小改變不會使所生產之固態形式的醫藥活性物質發生重大變化。例如，重要的是製程可以可靠地生產具有相同晶體性質之物質，且該製程亦生產具有相同水合程度之物質。
另外，重要的是該醫藥活性物質應安定，對抗降解、吸濕及隨後形成其固態形式之變化。此對促進將醫藥活性成份併入醫藥調配物中十分重要。若醫藥活性物質具吸濕性(「黏性」)時，其意義上係指隨時間經過而吸水，則其幾乎不可能使醫藥活性物質可靠地調製成藥物，因為為了提供相同劑量所添加之物質量將會隨水合程度而大幅變化。此外，水合或固態形式(「多態形」)之變化會導致物理-化學性質的變化，諸如溶解度或溶解速率，且進而導致病患經口吸收不一致。
因此，醫藥活性劑之化學穩定性、固態穩定性及「保存期限」係極重要之因素。在理想狀況下，醫藥活性劑與含其之任何組合物應可於相當一段時間內有效地保存且不會在活性組份之物理-化學特性(諸如活性、水分含量、溶解度特性、固態形式，等等)上出現顯著變化。
就9E-15-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-7,12,25-三-19,21,24-三氮雜-四環[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]二十六碳-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-壬烯而言，初步研究鹽酸鹽並指出多態形係普遍的，發現依據製造條件，化合物可採用多於一種晶形。此外，即使製造條件保持不變，仍可觀察到多形體比例批次間彼此不同。自商業觀點而言，此等批次間之不一致性使鹽酸鹽較不合意。
因此，期望開發9E-15-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-7,12,25-三-19,21,24-三氮雜-四環[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]二十六碳-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-壬烯之鹽，此克服或改進一或多個以上所提出問題。
本發明提供9E-15-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-7,12,25-三-19,21,24-三氮雜-四環[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]二十六碳-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-壬烯之檸檬酸鹽。
在一些實施例中，該鹽係晶體。
在一些實施例中，該鹽係1：1檸檬酸鹽。在一些實施例中，該檸檬酸鹽在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之22.4°±0.5°處出現波峰。
在一些實施例中，該檸檬酸鹽亦在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之10.0°±0.5°、15.6°±0.5°及17.2°±0.5°處出現波峰。
在一些實施例中，該檸檬酸鹽在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之選自由7.9°±0.5°、10.0°±0.5°、15.6°±0.5°、15.9°±0.5°、16.8°±0.5°、17.2°±0.5°、21.1°±0.5°及22.4°±0.5°組成之處出現至少四個波峰。
在一些實施例中，該檸檬酸鹽在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之選自由7.9°±0.5°、10.0°±0.5°、15.6°±0.5°、15.9°±0.5°、16.8°±0.5°、17.2°±0.5°、21.1°±0.5°及22.4°±0.5°組成之處出現至少6個波峰。
在一些實施例中，該檸檬酸鹽在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之7.9°±0.5°、10.0°±0.5°、15.6°±0.5°、15.9°±0.5°、16.8°±0.5°、17.2°±0.5°、21.1°±0.5°及22.4°±0.5°處出現波峰。
在一些實施例中，該檸檬酸鹽在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之11.1°±0.5°、18.1°±0.5°、21.8°±0.5°、23.2°±0.5°及27.6°±0.5°處出現波峰。
在一些實施例中，該檸檬酸鹽在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之7.0°±0.5°、14.0°±0.5°、19.0°±0.5°、19.8°±0.5°、23.6°±0.5°、24.3°±0.5°、25.2°±0.5°、25.7°±0.5°、26.1°±0.5°、26.5°±0.5°及32.1°±0.5°處出現波峰。
本發明亦提供包含如上所述之鹽的醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防增生性疾病之方法，其包括將治療有效量之本發明之鹽投與至需求其之病患。在一些實施例中，該增生性疾病係癌症。
在另一實施例中，本發明提供本發明之鹽於治療增生性疾病之用途。在一些實施例中，該增生性疾病係癌症。
在另一實施例中，本發明提供一種以本發明之鹽於製造用於治療增生性疾病之藥劑上的用途。在一些實施例中，該增生性疾病係癌症。
如上所述，現已發現9E-15-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-7,12,25-三-19,21,24-三氮雜-四環[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]二十六碳-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-壬烯之某些鹽以單一耐用多形態形式存在。特定言之，本申請人已發現此化合物之檸檬酸鹽係以單一多形態之形式存在。
同時應考量技術熟練人員應瞭解檸檬酸之結構以避免任何不確定性。結構示於下。
本文所述之鹽酸鹽及檸檬酸鹽之比較研究係如表1中所述般批次進行。
化合物1之初步研究涉及鹽酸鹽。如下概述，發現起始製備之鹽酸鹽之X-射線粉末繞射(XRPD)數據產生顯著不同之不一致固態形式。
於3個不同溶劑中製備化合物1之鹽酸鹽，得到第1批(在THF中製備)、第2批(在乙腈中製備)及第3批(在丙酮中製備)之晶體物質。圖1、2及3顯示此等批次間的XRPD繞射圖明顯不同，此指示即使在不同溶劑中於相似條件下製備，此等HCl鹽的晶體結構通常存在不一致性。
由於如上所述之鹽酸鹽所觀察到的不可接受的變化性，故要求一種替代耐用固態形式。進一步發現識得檸檬酸鹽作為一種此類耐用固態形式。
表徵9E-15-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-7,12,25-三-19,21,24-三氮雜-四環[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]二十六碳-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-壬烯檸檬酸鹽之五個批次。分析結果係示於以下實例中。
X-射線粉末繞射(XRPD)係用以表徵化合物1之檸檬酸鹽。在高解析率條件下採集之本發明檸檬酸鹽的顯著X-射線繞射峰之列表係包含於表2中。
可看出，檸檬酸鹽之特徵為在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之22.4°±0.5°處出現波峰。
檸檬酸鹽之特徵亦為在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之10.0°±0.5°、15.6°±0.5°及17.2°±0.5°處出現波峰。
在一些實施例中，檸檬酸鹽可進一步表徵為在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之選自由7.9°±0.5°、10.0°±0.5°、15.6°±0.5°、15.9°±0.5°、16.8°±0.5°、17.2°±0.5°、21.1°±0.5°及22.4°±0.5°組成之處出現至少四個波峰。
在一些實施例中，檸檬酸鹽之進一步表徵為在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之選自由7.9°±0.5°、10.0°±0.5°、15.6°±0.5°、15.9°±0.5°、16.8°±0.5°、17.2°±0.5°、21.1°±0.5°及22.4°±0.5°組成之處出現至少6個波峰。
在一些實施例中，檸檬酸鹽之進一步表徵為在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之7.9°±0.5°、10.0°±0.5°、15.6°±0.5°、15.9°±0.5°、16.8°±0.5°、17.2°±0.5°、21.1°±0.5°及22.4°±0.5°處出現波峰。
在一些實施例中，檸檬酸鹽亦在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之11.1°±0.5°、18.1°±0.5°、21.8°±0.5°、23.2°±0.5°及27.6°±0.5°處出現波峰。
在一些實施例中，檸檬酸鹽之進一步表徵為在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之7.9°±0.5°、10.0°±0.5°、11.1°±0.5°、15.6°±0.5°、15.9°±0.5°、16.8°±0.5°、17.2°±0.5°、18.1°±0.5°、21.8°±0.5°、21.1。±0.5°、22.4°±0.5°、23.2°±0.5°及27.6°±0.5°處出現波峰。
雖然以上所述之峰係特徵峰，但檸檬酸鹽亦可在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之7.0°±0.5°、14.0°±0.5°、19.0°±0.5°、19.8°±0.5°、23.6°±0.5°、24.3°±0.5°、25.2°±0.5°、25.7°±0.5°、26.1°±0.5°、26.5°±0.5°及32.1°±0.5°處出現波峰。
如該領域中之技術熟練者所瞭解，繞射之相對強度可視諸如樣品製備方法及所用儀器類型之大量因素而變化。此外，在某些實例中，無法檢測到以上所提及之一些峰。
本發明之鹽可由化合物1之游離鹼與檸檬酸在適宜溶劑中之反應及結晶、沉澱或蒸發後所得鹽自反應混合物回收而製得。
形成鹽之反應可在游離鹼於其中具有適宜溶解度的任何無干擾溶劑、或溶劑混合物中進行。此類型之適宜溶劑之實例包括乙腈、四氫呋喃及丙酮。方法一般包括在諸如大於20℃之高溫下，將游離鹼溶解於適宜溶劑中。在一些實施例中，在約56℃之溫度下將游離鹼溶解於溶劑(例如丙酮)中。在一些實施例中，在約82℃之溫度下將游離鹼溶解於溶劑(例如乙腈)中。
游離鹼溶解於適宜溶劑中時，則該方法包括添加適宜量之酸。酸通常係以溶液之形式加入適宜溶劑中，通常使用溶解游離鹼之相同溶劑。雖然一般所用酸量係化學計量當量或略微化學計量過量，但酸之量可變化。添加酸後，該方法隨後一般包括在添加溫度下攪拌反應混合物1小時，接著將反應混合物冷卻至低於反應溫度的溫度以促進結晶。一旦出現晶體形成之所需程度，則藉由過濾分離晶體並利用技術中之通常構件進行乾燥。
本發明之另一實施例提供一種以本發明之鹽於治療增生性疾病上之用途。PCT/SG2006/000352中揭示調配物及利用此類型化合物之方法及由此治療的疾病。
現參照以下非限制實例描述本發明。如上所述般製備鹽酸鹽用於比較性實例並以類似方式分析。
實例1-在作為溶劑的THF中形成HCl鹽(第1批)
將化合物1之游離鹼(0.200 g，0.432毫摩耳，1當量)加入15 ml THF中。將溶液加熱至回流直至觀察到完全溶解並維持1 h。然後在回流條件下，緩慢地加入1 N HCl(0.518 mL，0.518毫摩耳，1.2當量)。另回流混合物15分鐘，然後冷卻。在逐漸冷卻之時發現結晶。在室溫下攪拌晶體12 h並真空過濾。真空乾燥產物，得到165 mg。
實例2-在作為溶劑的CH
3
CN中形成HCl鹽(第2批)：
將化合物1之游離鹼(0.300 g，0.648毫莫耳，1當量)加入70 mL CH3CN中。將溶液加熱至回流直至觀察到完全溶解並維持1 h。然後在回流條件下緩慢地添加1 N HCl(0.778 mL，0.778毫莫耳，1.2當量)。另回流混合物15分鐘，然後冷卻。在逐漸冷卻時發現結晶。在室溫下攪拌晶體12 h並真空過濾。真空乾燥產物，得到190 mg。
實例3-在作為溶劑的丙酮中形成HCl鹽(第3批)：
將化合物1之游離鹼(0.200 g，0.432毫莫耳，1當量)加入50 mL丙酮中。將溶液加熱至回流直至觀察到完全溶解並維持1 h。然後在回流條件下緩慢地添加1 N HCl(0.518 mL，0.518毫莫耳，1.2當量)。另回流混合物15分鐘，然後冷卻。在逐漸冷卻時發現結晶。在室溫下攪拌晶體12 h並真空過濾。真空乾燥產物，得到180 mg。
實例4-在作為溶劑的THF中形成檸檬酸鹽(第4批)：
將化合物1之游離鹼(0.300 g，0.648毫莫耳，1當量)加入12 mL THF中。將溶液加熱至回流直至觀察到完全溶解並維持1 h。然後在回流條件下緩慢地添加溶於12 mL THF中之檸檬酸(0.149 g，0.778毫莫耳，1.2當量)溶液。另回流混合物15分鐘，然後冷卻。在逐漸冷卻時發現結晶。在室溫下攪拌晶體12 h並真空過濾。真空乾燥產物，得到250 mg。
實例5-在作為溶劑的CH
3
CN中形成檸檬酸鹽(第5批)：
將化合物1之游離鹼(0.200 g，0.432毫莫耳，1當量)加入45 mL CH3CN中。將溶液加熱至回流直至觀察到完全溶解並維持1 h。然後在回流條件下緩慢地添加溶於12 mL CH3CN中之檸檬酸(0.099 g，0.518毫莫耳，1.2當量)溶液。另回流混合物15分鐘，然後冷卻。在逐漸冷卻時發現結晶。在室溫下攪拌晶體12 h並真空過濾。真空乾燥產物，得到220 mg。
實例6-在作為溶劑的丙酮中形成檸檬酸鹽(第6批)：
將化合物1之游離鹼(0.200 g，0.432毫莫耳，1當量)加入50 mL丙酮中。將溶液加熱至回流，直至觀察到完全溶解並維持1 h。然後在回流條件下緩慢地添加溶於20 mL丙酮中之檸檬酸(0.099 g，0.518毫莫耳，1.2當量)溶液。另回流混合物15分鐘，然後冷卻。在逐漸冷卻時發現結晶。在室溫下攪拌晶體12 h並真空過濾。真空乾燥產物，得到198 mg。
實例7-X-射線粉末繞射研究
條件1a(高解析率)
在利用Cu Kα輻射(1.54 )，40 kV，30 mA，步長為0.03°及步進時間為0.5秒，θ-θ之連續掃描模式之αSIEMENS D5000繞射儀上採集X-射線粉末繞射(XRPD)圖。樣品-檢測器間距所用θ有效範圍為22°-50°。樣品分析時間(暴露於X-射線光束)為13分鐘33秒。用於收集數據之軟體係DIFFRACplus-D5000 #1並利用Diffrac Plus -D5000 #1分析並呈示數據。
在周圍條件下，利用所製得粉末在未研磨下製成平板試片樣品。將約100-200 mg之樣品輕輕壓在載玻片上，得到扁平表面。
條件1b(高解析率)
在利用Cu Kα輻射(40 kv，40 mA)，自動化XYZ階段，用於自動進樣定位之雷射視訊顯微鏡及HiStar 2維區域檢測器之Bruker AXS C2 GADDS繞射儀上採集X-射線粉末繞射(XRPD)圖。X-射線光學係由偶聯0.3 mm針孔瞄準儀的單Gbel多層鏡組成。光束散度(即在樣品上之X-射線束的有效尺寸)為約4 mm。採用θ-θ連續掃描模式，利用產生3.2°-29.7°之有效2θ範圍之間距為20 cm的樣品-檢測器。一般將樣品暴露於X-射線光束120秒。用於收集數據的軟體係WNT 4.1.16之GADDS並利用Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2或v 13.0.0.2分析及呈示數據。在周圍條件下，利用所製得之粉末在未研磨下製成平板試片樣品。將約1-2 mg之樣品輕輕壓在載玻片上，得到扁平表面。
條件2(低解析率)
亦在利用Cu Kα輻射(40 kV,40 mA)，θ-2θ測角儀，及V4散度與接收狹縫，Ge單色器及Lynxeye檢測器之Bruker D8繞射儀上採集X-射線粉末繞射圖。利用剛玉認證標準(NIST 1976)核定儀器性能。用於數據採集之軟體係Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0並利用Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2或v 13.0.0.2分析及呈示數據。利用原樣粉末使樣品以平板試片之形式在周圍環境下操作。將約15 mg樣品輕輕裝填入切成零背景(510)之經打磨之矽晶圓的腔內。分析期間，樣品以其自身平面旋轉。採集數據之詳細資料為：
● 角度範圍：2至42°2θ
● 步長：0.05°2θ
● 採集時間：0.5 s.步-1
獲得每一樣品之高解析率XRPD跡線(條件1a)，且示於圖4-8之結果顯示檸檬酸鹽之五個樣品皆具有相同晶相。亦在條件1b下採集第4批-第6批之數據且圖9顯示圖係極其相似的重合，此說明其等皆係相同晶相。
利用Bruker GADDS繞射儀亦可採集低解析率XRPD跡線(條件2)，以使可獲得之參考圖用於多態性篩分分析。圖10顯示第4批-第6批跡線之重合且圖11顯示第4批之高解析率及低解析率跡線之比較。
將為採集低解析率XRPD跡線而製得的樣品置於維持在40℃及75%之相對濕度下的腔室內。一週後，由低解析率XRPD(條件2)再次分析樣品，以檢查相變。圖12至圖14顯示與起始XRPD跡線相比之結果。可看出未發現相變，且本發明之檸檬酸鹽在此等條件下係可穩定至少一週。
實例8-核磁共振(NMR)研究
在裝備有自動進樣器之Bruker 400 MHz儀器上採集1H NMR光譜並由DRX400控制台控制。自動化實驗要求利用以使用標準Bruker裝載實驗之Topspin v 1.3(補丁級別8)運行的ICON-NMR v4.0.4(版本1)。在d6-DMSO或D2O中製備樣品。利用ACD SpecManager v 9.09(版本7703)進行離線分析。
1H NMR顯示所有三種樣品係相同化合物。藉由整合相反離子之信號確定檸檬酸鹽之化學計量。然而，此等在光譜中以DMSO信號顯現(第4批，圖22)，且因此無法進行檸檬酸信號之整合。圖23顯示在D2O中之第4批的1H NMR。在此溶劑中，檸檬酸信號的整合顯示如預期之1：1的化學計量。
實例9-差示掃描熱量法(DSC)及熱重量分析(TGA)
在裝備有34個定位自動進樣器之Mettler DSC 823e上採集差示掃描熱量法(DSC)數據。利用經認證之銦校準儀器之能量及溫度。一般將針孔鋁鍋內0.5-3 mg之每種樣品以10℃.min-1自25℃加熱至350℃。以50 ml.min-1持續對樣品進行氮氣吹洗。儀器控制及數據分析軟體係STARe v9.10。
在裝備有34個定位自動進樣器之Mettler TGA/SDTA 851e上採集熱重量分析(TGA)數據。利用經認證之銦校準儀器之溫度。一般將5-30 mg之每種樣品裝載於預稱重鋁坩堝上並以10℃.min-1自周溫加熱至350℃。以50 ml.min-1持續對樣品進行氮氣吹洗。儀器控制及數據分析軟體係STARe v9.10。
第4批之DSC跡線(圖15)顯示在176℃有明顯的熱事件。在TGA中可看出相應約20%之重量損失(圖15)。此重量損失與DSC吸熱之複雜形狀一起表明總下降係在>176℃處出現。不欲受理論侷限，此可指出鹽之離解及隨後檸檬酸之降解。
第5批與第6批顯示相似DSC與TGA跡線(圖16與17分別顯示DSC與TGA數據之重合)。
實例10-重量分析蒸氣吸附(GVS)
利用由SMS分析套裝軟體控制之SMS DVS固有吸濕分析儀獲得吸附等溫線。藉由儀器控制將樣品溫度維持於25℃。藉由混合乾燥氮氣與濕氮氣流而控制濕度，且總流速為200 ml.min-1。藉由位於樣品附近之經校準的Rotronic探針(動態範圍為1.0-100% RH)量測相對濕度。由微量天平(精確度±0.005 mg)時刻監測與%RH成函數之樣品重量變化(質量鬆弛)。一般將5-20 mg樣品置於在周圍條件下之皮重篩網不鏽鋼籃中。在40%RH及25℃(一般室溫條件)下裝載及卸載樣品。如下畫出吸濕等溫線(2次掃描為1個完整循環)。標準等溫線係在25℃下、在0.5-90%RH範圍內以10%RH間隔作出。
藉由第4批進行重量分析蒸氣吸附實驗而研究檸檬酸鹽之吸濕性。將約20 mg之樣品保持於25℃下，同時經由兩個完整循環改變其環境濕度。圖18中所示動力學圖顯示第4批之樣品以每一%RH步驟達到重量平衡。在實驗之早期階段中，樣品花較長時間才能達到平衡。此可歸因於殘留溶劑之移位。
圖19中所示之等溫線圖顯示在40%RH與90%RH之間樣品吸收<0.6%之水。最大重量差異(介於0%RH與90%RH之間)係小於1重量%，此表明檸檬酸鹽並非吸濕性。此外，並無證據證明存在檸檬酸鹽之水合形式。
在GVS實驗結束時，回收樣品並由XRPD分析以確認任何整體上的相變。結果(圖20)顯示無整體上的相變。
實驗11-由高效液相層析(HPLC)測定化學純度
在裝備有二極體陣列檢測器並利用ChemStation軟體vB.02.01-SR1之Agilent HP1100串聯系統上進行純度分析。所用參數概括於表5中。
利用此HPLC步驟確定第4批-第6批檸檬酸鹽之化學純度。數值結果示於表6中。
可看出，每一樣品所測之純度係大於98.1%。
實例12-溶解度與多態形評估
就所研究之每一溶劑而言，將約8 mg化合物1稱入8 ml螺旋蓋玻璃瓶中。以10體積等分量添加溶劑並超音波降解處理及加熱(以熱空氣槍)混合物以促進溶解。若在添加100體積溶劑後仍無法溶解，則另加入100體積。各實驗之詳細情況及觀察結果(表7)顯示僅在水中可完全溶解。
然後將小瓶置於潮濕箱中並進行25℃/50℃(8小時循環)之循環24小時。在此時間結束時，檢查樣品，然後鬆開蓋子以蒸發溶劑。雖然彼等樣品仍存在溶劑，但接著將彼等乾透之樣品轉移至石英陣列，在燒結物上真空過濾。然後由XRPD分析樣品評估其等晶態及晶形。XRPD分析結果(圖21)顯示所有樣品係晶形1(唯獨除水以外)。自水溶液獲得之樣品係非晶形(圖21，上部跡線未顯示尖峰)。
已證明化合物1檸檬酸鹽在有機溶劑中之溶解度係受嚴格限制。當與黃色晶體接觸之溶劑缺乏著色說明溶解度係最小的。自有機溶劑篩分樣品之所有晶體殘餘物係晶形1。發現檸檬酸鹽以100 mg.ml-1溶於水中。發現蒸發溶劑回收之固體係非晶形。溶解度篩分並未揭示存在檸檬酸鹽之任何溶劑化物或多態形。
實例1-12之結果係概括於下表中。
不應認本發明所述之特定實施例細節為限制。在不脫離本發明之精髓及範圍下可作出各種對等及修飾，且應瞭解此等對等實施例屬於本發明。
圖1顯示第1批(在THF中製備之HCl鹽)之高解析率X-射線粉末繞射(XRPD)圖；
圖2顯示第2批(在MeCN中製備之HCl鹽)之高解析率X-射線粉末繞射(XRPD)圖；
圖3顯示第3批(在丙酮中製備之HCl鹽)之高解析率X-射線粉末繞射(XRPD)圖；
圖4顯示第4批(在THF中製備之檸檬酸鹽)之高解析率X-射線粉末繞射(XRPD)圖；
圖5顯示第5批(在MeCN中製備之檸檬酸鹽)之高解析率X-射線粉末繞射(XRPD)圖；
圖6顯示第6批(在丙酮中製備之檸檬酸鹽)之高解析率X-射線粉末繞射(XRPD)圖；
圖7顯示第7批(在丙酮中製備之檸檬酸鹽(20 g稱重))之高解析率X-射線粉末繞射(XRPD)圖；
圖8顯示第8批(在丙酮中製備之檸檬酸鹽(20 g稱重))之高解析率X-射線粉末繞射(XRPD)圖；
圖9顯示第4批-第6批之高解析率X-射線粉末繞射(XRPD)圖；
圖10顯示第4批-第6批之低解析率X-射線粉末繞射圖；
圖11顯示第4批之高解析率與低解析率X-射線粉末繞射圖的重合；
圖12顯示第4批在40℃及75%相對濕度下儲存1週之前與之後的X-射線粉末繞射跡線；
圖13顯示第5批在40℃及75%相對濕度下儲存1週之前與之後的X-射線粉末繞射跡線。
圖14顯示第6批在40℃及75%相對濕度下儲存1週之前與之後的X-射線粉末繞射跡線；
圖15顯示第4批之差示掃描熱量法(DSC，上)及熱重量分析(TGA)數據；
圖16顯示第4批-第6批之DSC跡線的重合；
圖17顯示第4批-第6批之TGA跡線的重合；
圖18顯示第4批之重量分析蒸氣吸附動力學圖；
圖19顯示第4批之重量分析蒸氣吸附等溫線圖；
圖20顯示第4批在進行重量分析蒸氣吸附實驗之前及之後的X-射線粉末繞射跡線；
圖21顯示自溶解度篩分之樣品的X-射線粉末繞射跡線；
圖22顯示在d6-DMSO中之第4批的1H NMR光譜；及
圖23顯示在D2O中之第4批的1H NMR光譜。
(無元件符號說明)
Claims (12)
- 一種9E-15-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-7,12,25-三-19,21,24-三氮雜-四環[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]二十六碳-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-壬烯(9E-15-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetracyclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaene)之結晶檸檬酸鹽。
- 如請求項1之鹽，其中該鹽係1：1鹽。
- 如請求項1或2之鹽，其在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之22.4°±0.5°處出現波峰。
- 如請求項3之鹽，其亦在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之10.0°±0.5°、15.6°±0.5°及17.2°±0.5°處出現波峰。
- 如請求項1或2之鹽，其在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之選自由7.9°±0.5°、10.0°±0.5°、15.6°±0.5°、15.9°±0.5°、16.8°±0.5°、17.2°±0.5°、21.1°±0.5°及22.4°±0.5°組成之處出現至少四個波峰。
- 如請求項1之鹽，其在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之選自由7.9°±0.5°、10.0°±0.5°、15.6°±0.5°、15.9°±0.5°、16.8°±0.5°、17.2°±0.5°、21.1°±0.5°及22.4°±0.5°組成之處出現至少6個波峰。
- 如請求項6之鹽，其在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之7.9°±0.5°、10.0°±0.5°、15.6°±0.5°、15.9°±0.5°、16.8°±0.5°、17.2°±0.5°、21.1°±0.5°及22.4°±0.5°處出現波峰。
- 如請求項7之鹽，其亦在X-射線繞射圖上以2θ標度表示 之11.1°±0.5°、18.1°±0.5°、21.8°±0.5°、23.2°±0.5°及27.6°±0.5°處出現波峰。
- 如請求項8之鹽，其亦在X-射線繞射圖上以2θ標度表示之7.0°±0.5°、14.0°±0.5°、19.0°±0.5°、19.8°±0.5°、23.6°±0.5°、24.3°±0.5°、25.2°±0.5°、25.7°±0.5°、26.1°±0.5°、26.5°±0.5°及32.1°±0.5°處出現波峰。
- 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至9中任一項之鹽。
- 一種以如請求項1至9中任一項之鹽於製造用於治療增生性疾病之藥劑上的用途。
- 如請求項11之用途，其中該增生性疾病係癌症。
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