KR20220047279A - 베네토클락스의 다형체 및 다형체의 제조 방법 - Google Patents

베네토클락스의 다형체 및 다형체의 제조 방법 Download PDF

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KR20220047279A
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아만다 부이스트
알렉스 에버린
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존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니
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Abstract

본 발명은 베네토클락스의 다형체, 이의 제조 방법, 및 다형체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

베네토클락스의 다형체 및 다형체의 제조 방법
본 발명은 베네토클락스의 다형체, 이의 제조 방법, 및 다형체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
베네토클락스는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노] 페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드의 화학명 및 하기에 예시된 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
베네토클락스는 미국에서 브랜드명 벤클렉스타(Venclexta)로 그리고 EU에서 벤클릭스토(Venclyxto)로 판매된다. 베네토클락스는 항신생물제이며, 벤클릭스토 단일요법은 다른 치료가 실패하였거나 부적합한 경우 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 치료하기 위해 지시된다. CLL 환자의 수가 적기 때문에, 이 질환은 희귀 질환으로 간주되며 벤클릭스토는 EU에서 희귀 의약품으로 지정되어 있다.
미국 특허 제8722657호(아브비 인크.(Abbvie Inc.))는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드의 염 및 결정질 형태를 기재한다. 미국 특허 제8722657호는 본 명세서에 개시된 베네토클락스 무수화물 또는 이의 제조 방법을 기재하지 않는다.
약물 물질의 고체 상태 특성에 대한 정보가 중요하다. 예를 들어, 상이한 형태는 상이한 용해도를 가질 수 있다. 또한, 약물 물질의 취급 및 안정성은 고체 형태에 따라 달라질 수 있다.
다형성은 하나 초과의 별개의 결정 화학종으로 결정화하는 화합물의 능력으로서 정의될 수 있으며, 동일한 화학 조성의 상이한 결정 배열을 다형체라고 한다. 동일한 화합물의 다형체는 원자들의 내부 배열의 차이로 인해 발생하며 자유 에너지가 상이하므로 용해도, 화학적 안정성, 융점, 밀도, 유동 특성, 흡습성, 생체이용률 등과 같은 물리적 특성이 상이하다. 화합물 베네토클락스는 다수의 다형체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 형태 중 다수는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 생성하는 데 바람직하지 않을 수 있다. 이는 안정성의 결여, 높은 흡습성, 낮은 수용해도 및 취급의 어려움을 비롯한 다양한 이유 때문일 수 있다.
정의
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미하며, 이는 그 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에 따라 좌우된다. 소정 실시 형태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 표준 편차의 1, 2, 3 또는 4배 이내임을 의미한다. 소정 실시 형태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% 이내를 의미한다. 소정 실시 형태에서 그리고 X-선 분말 회절 2-θ 피크를 참조하면, 용어 "약" 또는 "대략"은 ±0.2° 2θ 이내임을 의미한다.
용어 "주위 온도"는 약 15℃ 내지 약 30℃, 예를 들어 약 15℃ 내지 약 25℃ 사이의 하나 이상의 실온을 의미한다.
용어 "반용매"(anti-solvent)는 제2 용매에 첨가되어 상기 제2 용매 내에서의 어느 화합물의 용해도를 감소시키는 제1 용매를 지칭한다. 제1 용매와 제2 용매 조합으로부터 화합물의 침전이 일어나기에 충분히 용해도가 감소될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "결정질" 및 관련 용어는 화합물, 물질, 개질물, 재료, 성분 또는 생성물을 설명하기 위해 사용될 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물, 물질, 개질물, 재료, 성분 또는 생성물이 X-선 회절에 의해 결정할 때 실질적으로 결정질임을 의미한다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, Md. (2005)]; 문헌[The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)]을 참조한다.
본 명세서에서 용어 "다형체", "다형체 형태" 또는 관련 용어는, 다형체의 결정 격자 내의 분자(들)의 상이한 배열 또는 입체형태의 결과로 2가지 이상의 형태로 존재할 수 있는, 베네토클락스의 하나 이상의 분자 또는 이들의 베네토클락스 분자 복합체의 결정 형태를 지칭한다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 발명의 베네토클락스의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고자 하는 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌약, 또는 주사 제제와 같은 약제학적 조성물을 포함한다.
용어 "부형제"는 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질을 지칭한다. 부형제는 강력한 활성 성분을 함유하는 벌킹-업(bulking-up) 제형을 위해(따라서 종종 "벌킹제", "충전제", 또는 "희석제"로 지칭됨), 또는 약물 흡수 또는 용해성을 촉진하는 것과 같은 최종 투여 형태 내의 활성 성분에 치료적 향상을 부여하기 위해 포함되는, 약물의 활성 성분과 함께 제형화되는 천연 또는 합성 물질일 수 있다. 부형제는 또한 예상 저장 수명에 걸친 변성 방지와 같은 시험관내 안정성에 도움이 되는 것에 더하여, 예를 들어, 분말 유동성 또는 비-점착(non-stick) 특성을 촉진함으로써, 활성 물질의 취급에 도움이 되도록 제조 공정에서 유용할 수 있다.
용어 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 동물, 바람직하게는 환자, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 바람직하게는, 환자는 치료 및/또는 예방할 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험하였고/경험하였거나 나타내었다. 또한, 환자는 치료 및/또는 예방할 장애, 질환 또는 병태의 어떠한 증상도 나타내지 않았을 수 있지만, 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가에 의해 상기 장애, 질환 또는 병태가 발생할 위험이 있는 것으로 간주되었다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 지칭한다. 소정 실시 형태에서, 상기 용어는 그러한 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 하나 이상의 치료제를 투여함으로써 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 상기 용어는 질환의 증상의 개시 후, 다른 추가적인 활성제와 함께 또는 다른 추가적인 활성제 없이, 본 명세서에 제공된 분자 복합체를 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "하룻밤"은 하루 작업일의 종료와 후속 작업일 사이의 기간으로서, 하나의 절차 단계의 종료와 다음 절차 단계의 시작 사이에 약 12 내지 약 18시간의 시간 프레임(time frame)이 경과하였음을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 실시 형태의 소정 태양은, 본 발명을 예시하고자 하는 것이지 제한하고자 하는 것은 아닌 도면을 참조하여 더욱 명확하게 이해될 수 있다.
도 1은 베네토클락스 무수화물의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 2는 베네토클락스 무수화물의 대표적인 TGA 서모그램 및 DSC 서모그램이다.
도 3은 베네토클락스 무수화물의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 4는 베네토클락스 무수화물의 대표적인 GVS 등온선 플롯이다. 중실 흑색 삼각형 기호(
Figure pct00002
)는 사이클 1 수착 등온선 플롯을 나타낸다. 흑색 크로스 기호(
Figure pct00003
)는 사이클 1 탈착 등온선 플롯을 나타낸다. 흑색 정사각형 기호 내의 회색 크로스(
Figure pct00004
)는 사이클 2 수착 등온선 플롯을 나타낸다. 중실 흑색 다이아몬드 기호(
Figure pct00005
)는 사이클 2 탈착 등온선 플롯을 나타낸다. 중실 흑색 정사각형 기호(
Figure pct00006
)는 사이클 3 수착 등온선 플롯을 나타낸다.
도 5는 GVS 실험 전 및 후의 베네토클락스 무수화물의 대표적인 XRPD 패턴 오버레이이다.
도 6은 저장 전 베네토클락스 무수화물(하부), 25 oC/97% RH(상대 습도)에서 7일 동안 저장 후 베네토클락스 무수화물(중간), 및 40 oC/75% RH에서 7일 동안 저장 후 베네토클락스 무수화물(상부)의 대표적인 XRPD 오버레이이다.
도 7은 베네토클락스 무수화물의 대표적인 편광 현미경(PLM) 이미지이다.
본 발명은 종래 기술과 관련된 단점을 극복하고자 한다. 베네토클락스는 잘 정의되고 일관되게 재현가능한 무수 결정질 형태로 제조될 수 있음이 발견되었다. 더욱이, 이러한 무수 결정질 형태를 제조하기 위한 신뢰할 수 있고 확장가능한(scalable) 방법이 개발되었다. 본 발명에 의해 제공되는 베네토클락스 다형체는 약제학적 제형에서 활성 성분으로서 유용하다. 소정 실시 형태에서, 무수 결정질 형태는 정제가능하다. 소정 실시 형태에서 그리고 시간, 온도 및 습도에 따라, 무수 결정질 형태는 안정하다. 소정 실시 형태에서, 무수 결정질 형태는 분리 및 취급이 용이하다. 소정 실시 형태에서, 무수 결정질 형태의 제조 방법은 확장가능하다.
본 명세서에 기재된 결정질 형태는 단결정 X-선 회절, X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC), 열중량 분석(TGA), 적외선 분광법, 라만 분광법, 핵자기 공명(NMR) 분광법(용액 및 고체 NMR 포함)을 포함하는, 당업자에게 공지된 다수의 방법을 사용하여 특성화될 수 있다. 화학적 순도는 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피(TLC), 기체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 및 질량 분석법(MS)에 의해 결정될 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은 결정질 베네토클락스 무수화물인, 베네토클락스의 결정질 형태를 제공한다.
베네토클락스는 유리 염기이며, 본 발명의 형태는 결정질 무수화물이므로, 이는 염, 수화물 또는 용매화물이 아니다.
무수화물은 약 5.1, 8.1, 8.9, 9.4, 10.7, 11.0, 11.3, 13.3, 13.6, 14.0, 14.6, 15.2, 15.5, 15.8, 16.1, 16.4, 16.7, 17.1, 17.4, 17.8, 18.7, 19.2, 19.6, 20.0, 20.3, 20.8, 21.1, 21.8, 22.1, 22.5, 22.9, 23.4, 23.9, 24.3, 24.5, 25.4, 25.9, 26.7, 27.2, 27.7, 28.2, 29.1, 30.0, 30.4, 및 30.6도 2-θ ± 0.2도 2-θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 무수화물은 약 5.1, 8.9, 9.4, 14.6, 및 17.8도 2-θ ± 0.2도 2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 무수화물은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다.
무수화물은 약 219.2℃에서 개시하는 흡열 이벤트(event)를 포함하는 DSC 서모그램을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 무수화물은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 가질 수 있다.
무수화물은 대략 주위 온도부터 약 175℃까지 가열될 때 약 0.5% 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 무수화물은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 가질 수 있다.
결정질 베네토클락스 무수화물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 베네토클락스를 선택적으로 아이소프로필 아세테이트와 조합된 헵탄인 용매와 접촉시키는 단계;
(b) 용매 중 베네토클락스의 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계; 및
(c) 베네토클락스 무수화물을 결정질 고체로서 회수하는 단계.
일 실시형태에서, 용매와 접촉하는 베네토클락스는 베네토클락스 수화물이다.
일 실시 형태에서, 용매는 헵탄이다. 다른 실시 형태에서, 용매는 헵탄과 아이소프로필 아세테이트의 조합이다. 일 실시 형태에서, 헵탄:아이소프로필 아세테이트의 v/v 비는 약 1 ml:약 1 ml이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 베네토클락스 무수화물은 순수하다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 화학적 순도는 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상 또는 그보다 높다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 화학적 순도는 95% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 화학적 순도는 96% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 화학적 순도는 97% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 화학적 순도는 98% 이상이다.
베네토클락스를 용해시켜 용액을 형성하거나 베네토클락스를 현탁시키기에 충분한 용매가 존재한다면, 용매의 양은 특별히 제한되지 않는다. 베네토클락스 대 용매의 w/v 비는 약 1 g의 베네토클락스:약 30 내지 약 150 ml의 용매, 예컨대 약 1 g의 베네토클락스:약 40 내지 약 145 ml의 용매, 예를 들어 약 1 g의 베네토클락스:약 45 내지 약 140 ml의 용매의 범위일 수 있다.
베네토클락스는 주위 온도 이하에서 용매와 접촉될 수 있다. 대안적으로, 베네토클락스는 주위 온도 초과, 즉 30℃ 초과 및 반응 혼합물의 비점 미만의 온도에서 용매와 접촉될 수 있다. 반응 혼합물의 비점은 접촉시키는 단계가 수행되는 압력에 따라 달라질 수 있다. 일 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 대기압(즉, 1.0135 x 105 Pa)에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 60℃ 이상 내지 약 85℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 60℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 61℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 62℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 63℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 64℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 65℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 66℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 67℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 68℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 85℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 84℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 83℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 82℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 81℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 80℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 68℃ 이상 내지 약 80℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 75℃의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 80℃의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 75℃ 이상 내지 약 80℃ 이하의 범위의 하나 이사의 온도에서 소정 기간(예를 들어, 약 3일) 동안, 그리고 이어서 주위 온도(예를 들어, 실온)에서 소정 기간(예를 들어, 하룻밤) 동안 수행된다.
베네토클락스의의 용해 또는 현탁은 교반, 진탕 및/또는 초음파 처리와 같은 지원의 사용을 통해 촉진될 수 있다. 베네토클락스의 용해 또는 현탁을 지원하기 위해 추가적인 용매가 첨가될 수 있다.
이어서, 생성되는 용액 또는 현탁액이 단계 (b)의 용액 또는 현탁액의 온도보다 낮은 온도를 갖도록 용액 또는 현탁액을 냉각할 수 있다. 냉각 속도는 약 0.05℃/분 내지 약 2℃/분, 예컨대 약 0.5℃/분 내지 약 1.5℃/분, 예를 들어 약 1℃/분일 수 있다. 베네토클락스의 용액이 냉각될 때, 현탁액이 결국 관찰될 수 있다. 베네토클락스의 현탁액이 냉각될 때, 현탁액의 외관의 인지 가능한 변화가 발생하지 않을 수 있다.
용액 또는 현탁액은 주위 온도 또는 주위 온도 미만의 온도로 냉각될 수 있다. 일 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 0℃ 이상 내지 약 20℃ 미만의 범위의 하나 이상의 온도로 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 1℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 2℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 3℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 4℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 5℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 15℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 14℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 13℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 12℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 11℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 10℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 5℃ 내지 약 10℃의 범위의 하나 이상의 온도로 냉각된다.
단계 (c)에서, 베네토클락스 무수화물은 결정질 고체로서 회수된다. 결정질 무수화물은 여과, 경사분리 또는 원심분리에 의해 직접 회수될 수 있다. 원하는 경우, 현탁액은 결정질 고체의 회수 전에 용매의 추가 부분과 함께 사용될(mobilized) 수 있다. 대안적으로, 용매의 일부가 결정질 고체의 회수 전에 증발될 수 있다.
결정질 무수화물이 회수된다고 해도, 분리된 무수화물이 용매(예를 들어 헵탄, 아이소프로필 아세테이트, 또는 이들의 혼합물)로 세척되고 건조될 수 있다. 건조는 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 60℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도, 예를 들어 주위 온도에서 진공(예를 들어, 약 1 mbar 내지 약 30 mbar) 하에 약 1시간 내지 약 24시간 동안 수행될 수 있다. 건조 조건은 무수화물이 분해되는 지점 미만으로 유지되는 것이 바람직하며, 따라서 무수화물이 상기에 주어진 온도 또는 압력 범위 내에서 분해되는 것으로 알려진 경우, 건조 조건은 분해 온도 미만 또는 진공으로 유지되어야 한다.
단계 (a) 내지 단계 (c)는 1회 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5회) 수행될 수 있다. 단계 (a) 내지 단계 (c)가 1회 초과(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회) 수행되는 경우, 단계 (a)는 선택적으로 단계 (a) 내지 단계 (c)의 제1 반복에 의해 이전에 제조되고 단리된 결정질 베네토클락스 무수화물로 선택적으로 시딩될(seeded) 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 단계 (a) 내지 단계 (c)가 1회 초과(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회) 수행될 때, 단계 (b)에서 형성된 용액 또는 현탁액은 선택적으로 (본 명세서에 기재된 방법에 의해 이전에 제조 및 단리된) 결정질 베네토클락스 무수화물로 시딩될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 베네토클락스 무수화물은 순수하다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 화학적 순도는 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상 또는 그보다 높다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 화학적 순도는 95% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 화학적 순도는 96% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 화학적 순도는 97% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 화학적 순도는 98% 이상이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 베네토클락스 무수화물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 베네토클락스 무수화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 방법은 만성 림프구성 백혈병의 치료를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 만성 림프구성 백혈병의 치료와 같이, 암 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 베네토클락스 무수화물에 관한 것이다.
본 발명의 실시 형태 및/또는 선택적인 특징이 상기에 기재되어 있다. 본 발명의 임의의 태양은 문맥이 달리 요구하지 않는 한 본 발명의 임의의 다른 태양과 조합될 수 있다. 임의의 태양의 임의의 실시 형태 또는 선택적인 특징은, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단독으로 또는 조합하여 본 발명의 임의의 태양과 조합될 수 있다.
본 발명을 이제 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명할 것이며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 의도된다.
실시예
일반
X-선 분말 회절(XRPD)
Cu Kα 방사선(40 ㎸, 40 mA), 자동화된 XYZ 스테이지(stage), 오토-샘플 위치설정용 레이저 비디오 현미경 및 하이스타(HiStar) 2차원 영역 검출기를 사용하여 브루커(Bruker) AXS C2 GADDS 회절계에서 X-선 분말 회절 패턴을 수집하였다. X-선 광학계는 0.3 mm의 핀홀 시준기와 결합된 단일 괴벨(
Figure pct00007
) 다층 거울로 이루어진다.
빔 확산도(beam divergence), 즉 샘플에서의 X-선 빔의 유효 크기는 약 4 mm이었다. 3.2° 내지 29.7°의 유효 2θ 범위를 제공하는 20 cm의 샘플-검출기 거리로 θ-θ 연속 스캔 모드를 이용하였다. 전형적으로 샘플은 120초 동안 X-선 빔에 노출될 것이다. 데이터 수집에 사용한 소프트웨어는 XP/2000 4.1.43에 대해 GADDS였고, Diffrac Plus EVA v15.0.0.0을 사용하여 데이터를 분석하고 제공하였다.
양성자 핵 자기 공명( 1 H-NMR)
오토-샘플러가 구비되고 DRX400 콘솔에 의해 제어되는 브루커 400 ㎒ 기기에서 NMR 스펙트럼을 수집하였다. 표준 브루커 로딩된 실험을 사용하여 탑스핀(Topspin) v1.3으로 실행되는 아이콘(ICON)-NMR v4.0.7을 사용하여 자동화된 실험을 획득하였다. 비-일상적인 분광법의 경우, 탑스핀을 단독으로 사용하여 데이터를 획득하였다.
달리 언급되지 않는 한, DMSO-d 6 에서 샘플을 제조하였다. ACD 스펙트러스 프로세서(Spectrus Processor) 2014를 사용하여 오프라인 분석을 수행하였다.
시차 주사 열량계(DSC)
50 위치 오토-샘플러가 구비된 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments) Q2000에서 DSC 데이터를 수집하였다. 사파이어를 사용하여 열 용량에 대한 보정을 수행하였고 인증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도에 대한 보정을 수행하였다. 전형적으로, 핀홀형 알루미늄 팬에서 0.5 내지 3 mg의 각 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/분으로 가열하였다. 50 ml/min의 건조 질소 퍼지를 샘플 위에서 유지하였다.
기기 제어 소프트웨어는 어드밴티지 포 Q 시리즈(Advantage for Q Series) v2.8.0.394 및 서모 어드밴티지(Thermal Advantage) v5.5.3이었고, 유니버설 어낼리시스(Universal Analysis) v4.5A를 사용하여 데이터를 분석하였다.
열중량 분석(TGA)
16 위치 오토-샘플러가 구비된 티에이 인스트루먼츠 Q500 TGA에서 TGA 데이터를 수집하였다. 인증된 알루멜(Alumel) 및 니켈을 사용하여 기기를 온도 보정하였다. 전형적으로, 5 내지 10 mg의 각각의 샘플을 미리 용기 무게가 측정된 알루미늄 DSC 팬 상에 로딩하고, 10℃/min으로 주위 온도에서 350℃로 가열하였다. 60 ml/min의 질소 퍼지를 샘플 위에서 유지하였다.
기기 제어 소프트웨어는 어드밴티지 포 Q 시리즈 v2.5.0.256 및 서모 어드밴티지 v5.5.3이었고, 유니버설 어낼리시스 v4.5A를 사용하여 데이터를 분석하였다.
편광 현미경법(PLM)
라이카(Leica) LM/DM 편광 현미경
이미지 캡처를 위해 디지털 비디오 카메라로 라이카 LM/DM 편광 현미경에서 샘플을 연구하였다. 소량의 각 샘플을 유리 슬라이드 상에 놓고, 침치 오일 중에 마운팅하고, 유리 슬립으로 덮고, 개별 입자를 가능한 한 잘 분리하였다. λ 허위색(false-colour) 필터에 결합된 적절한 배율 및 부분 편광된 광으로 샘플을 관찰하였다.
중량측정식 증기 수착(GVS)
때때로 동적 증기 수착(DVS) 분석으로 알려진 중량측정식 증기 수착(GVS) 분석에 의해 고체 재료의 흡습성을 결정할 수 있다. 실험은 온도 및 습도 제어 환경(챔버) 내의 미세저울 상의 미세 와이어 바스켓에 수용되는 샘플 재료를 대상으로 한다. 소프트웨어를 사용하여, 수집된 데이터를 처리하여 실험 동안 명시된 증분 범위에서 등온선 포인트를 결정하고 재료의 전체 물 흡수를 보여줄 수 있다.
DVS 인트린식(Intrinsic) 컨트롤(Control) 소프트웨어 v1.0.1.2(또는 v 1.0.1.3)에 의해 제어된 SMS DVS 인트린식 수분 수착 분석기를 사용하여 수착 등온선을 얻었다. 샘플 온도를 기기 제어에 의해 25℃에서 유지하였다. 200 ml/min의 총 유량으로 건조 및 습윤 질소의 스트림을 혼합하여 습도를 제어하였다. 샘플 근처에 위치한 보정된 로트로닉(Rotronic) 프로브(1.0 내지 100% RH의 동적 범위)에 의해 상대 습도를 측정하였다. % RH의 함수로서의 샘플의 중량 변화(질량 완화)를 미세저울(정확도: ±0.005 mg)에 의해 지속적으로 모니터링하였다.
전형적으로, 5 내지 20 mg의 샘플을 주위 조건 하에서 무게를 잰 메시 스테인리스 강 바구니에 넣었다. 40% RH 및 25℃(전형적인 실내 조건)에서 샘플을 로딩 및 언로딩하였다. 하기에 약술된 바와 같이 수분 수착 등온선을 작성하였다(2회 스캔이 1개의 완전한 사이클을 제공함). 0 내지 90% RH 범위에 걸쳐 25℃에서 10% RH 간격으로 표준 등온선을 작성하였다. DVS 애널리시스 스위트(Analysis Suite) v6.2(또는 6.1 또는 6.0)를 사용하여 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
SMS DVS 인트린식 실험을 위한 방법:
Figure pct00008
등온선의 완료 후 샘플을 회수하고 XRPD에 의해 재분석하였다.
HPLC에 의한 화학적 순도 결정
하기에 상술된 방법을 사용하여 다이오드 어레이 검출기가 구비되고 켐스테이션(ChemStation) 소프트웨어 vB.04.03을 사용하는 애질런트(Agilent) HP1100 시리즈 시스템에서 순도 분석을 수행하였다:
화학적 순도 결정을 위한 HPLC 방법:
Figure pct00009
실시예 1
베네토클락스(96.6% 순도)를 시재료로서 사용하였다. 이는 미국 특허 제8722657호에 기재된 바와 같은 수화물 C인 것을 특징으로 하였다.
베네토클락스(96.6% 순도, 약 520 mg)를 25 ml(50 부피)의 헵탄 중에 현탁시키고 75℃에서 교반하였다. 75℃에서 9일 동안 교반한 후, 20 ml의 헵탄을 첨가하여 교반을 보조하였다. 벌크 샘플을 75℃에서 총 14일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 진공 하에서 건조시켰다.
실시예 2
베네토클락스(96.6% 순도, 약 514 mg) 및 실시예 1로서 수득된 재료의 시드를 35 ml(70 부피)의 헵탄 중에 현탁시키고 75℃에서 교반하였다. 약 30분 후에, 추가적인 시드를 첨가하였다. 샘플을 75℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 이어서 온도를 80℃까지 증가시켰다. 샘플을 80℃에서 3일 동안 교반하고, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 벌크 샘플을 여과하고 흡인 하에서 15분 동안 건조시켰다.
실시예 3
실시예 2에서 제조된 바와 같은 재료(약 25 mg)를 1.75 ml(70 부피)의 헵탄:아이소프로필 아세테이트(1:1) 중에 현탁시키고 75℃에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 XRPD 분석 전에 약 15분 동안 흡인 하에 건조시켰다.
실시예 4
베네토클락스(96.6% 순도, 약 510 mg)를 주위 조건에서 70 ml(70 부피)의 헵탄:아이소프로필 아세테이트(1:1) 중에 현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 80℃에서 가열하였다. 실시예 3에서 제조된 바와 같은 무수 베네토클락스의 시드를 68℃에서 첨가하였다. 이어서, 샘플을 분당 1℃로 25℃까지 냉각시켰다. 샘플을 25℃에서 약 75분 동안 유지하고, 이어서 1.5시간 동안 흡인 하에 여과하여 무수 베네토클락스를 제공하였다. 무수 베네토클락스의 화학적 순도는 HPLC에 의해 결정할 때 98.4%였다.
베네토클락스 무수화물의 특성화:
도 1은 결정질 베네토클락스 무수화물의 대표적인 XRPD 패턴이다. 하기 표는 본 발명의 결정질 베네토클락스 무수화물에 대한 XRPD 피크 목록을 제공한다:
Figure pct00010
결정질 베네토클락스 무수화물을 또한 다음과 같이 특성화하였다:
Figure pct00011
TGA 및 DSC 분석(도 2 참조);
Figure pct00012
1H-NMR 분석(도 3 참조);
Figure pct00013
GVS 등온선 분석(도 4 참조);
Figure pct00014
GVS 실험 전 및 후의 XRPD 분석(도 5 참조); 및
Figure pct00015
편광 현미경법(도 7 참조).
2가지 저장 조건 하에서 베네토클락스 무수화물의 안정성 연구도 또한 수행하였다. 도 6은 저장 전 베네토클락스 무수화물(하부), 25℃/97% RH(상대 습도)에서 7일 동안 저장 후 베네토클락스 무수화물(중간), 및 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장 후 베네토클락스 무수화물(상부)의 대표적인 XRPD 오버레이이다. 무수화물은 7일 이상 동안 2가지 상이한 온도 및 습도 조건 하에서 안정하게 유지된다.

Claims (15)

  1. 결정질 베네토클락스 무수화물인, 베네토클락스의 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, 약 5.1, 8.1, 8.9, 9.4, 10.7, 11.0, 11.3, 13.3, 13.6, 14.0, 14.6, 15.2, 15.5, 15.8, 16.1, 16.4, 16.7, 17.1, 17.4, 17.8, 18.7, 19.2, 19.6, 20.0, 20.3, 20.8, 21.1, 21.8, 22.1, 22.5, 22.9, 23.4, 23.9, 24.3, 24.5, 25.4, 25.9, 26.7, 27.2, 27.7, 28.2, 29.1, 30.0, 30.4, 및 30.6도 2-θ ± 0.2도 2-θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 베네토클락스의 결정질 형태.
  3. 제2항에 있어서, 약 5.1, 8.9, 9.4, 14.6, 및 17.8도 2-θ ± 0.2도 2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 베네토클락스의 결정질 형태.
  4. 제3항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 베네토클락스의 결정질 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 219.2℃에서 개시하는 흡열 이벤트(event)를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 베네토클락스의 결정질 형태.
  6. 제5항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 베네토클락스의 결정질 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 주위 온도부터 약 175℃까지 가열될 때 약 0.5% 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 갖는, 베네토클락스의 결정질 형태.
  8. 제7항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 베네토클락스의 결정질 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 98% 이상의 화학적 순도를 갖는, 베네토클락스의 결정질 형태.
  10. 결정질 베네토클락스 무수화물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 베네토클락스를 선택적으로 아이소프로필 아세테이트와 조합된 헵탄인 용매와 접촉시키는 단계;
    (b) 상기 용매 중 베네토클락스의 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계; 및
    (c) 베네토클락스 무수화물을 결정질 고체로서 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 결정질 베네토클락스 무수화물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 결정질 베네토클락스 무수화물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 치료 방법은 만성 림프구성 백혈병의 치료인, 치료 방법.
  14. 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 결정질 베네토클락스 무수화물.
  15. 제14항에 있어서, 만성 림프구성 백혈병의 치료에 사용하기 위한, 결정질 베네토클락스.
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