PT1917267E - Forma cristalina de maleato de asenapina - Google Patents

Forma cristalina de maleato de asenapina Download PDF

Info

Publication number
PT1917267E
PT1917267E PT06725622T PT06725622T PT1917267E PT 1917267 E PT1917267 E PT 1917267E PT 06725622 T PT06725622 T PT 06725622T PT 06725622 T PT06725622 T PT 06725622T PT 1917267 E PT1917267 E PT 1917267E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
orthorhombic
asenapine maleate
monoclinic
asenapine
maleate
Prior art date
Application number
PT06725622T
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhardus Johannes Heeres
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36617328&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1917267(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of PT1917267E publication Critical patent/PT1917267E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

ΕΡ 1 917 267/ΡΤ DESCRIÇÃO "Forma cristalina de maleato de asenapina" 0 invento refere-se a uma nova forma cristalina de asenapina, a processos para a sua preparação e a composições farmacêuticas que compreendem a referida forma cristalina. A asenapina é um composto para utilização no tratamento de desordens do sistema nervoso central, em particular esquizofrenia. 0 nome químico da asenapina é trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetra-hidro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]-pirrole e a sua preparação é divulqada em USP N.° 4145434. A asenapina tem sido desenvolvida como o seu sal maleato 2. Este sal é preparado através da adição de um equivalente molar de uma solução etanólica de ácido maleico a uma solução etanólica de asenapina 1, de acordo com o Exemplo 1. Para purificação adicional, o assim obtido maleato de asenapina 2, pode ser recristalizado em etanol.
CnHieClNO PM = 285,77
2 maleato de asenapina PM = 401,84 CnHi6ClNO.C4H<04 í
COOH
COOH
Esquema 1 - Cristalização de maleato de asenapina O perfil farmacológico de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-lH-dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole, a sua cinética e metabolismo, assim como os primeiros estudos de segurança e eficácia em voluntários humanos e em pacientes esquizofrénicos foram revistos por De Boer et al. (Drugs of the Future, 1993, 18(12), 1117-1123). Foi estabelecido que a asenapina é um antagonista de dopamina e serotonina muito potente com actividade antipsicótica. 2 ΕΡ 1 917 267/ΡΤ
Funke et al. (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 40 (1999), 536-539) descreveram propriedades físico-químicas do maleato de asenapina. Este maleato de asenapina cristalino conhecido (forma H ou forma monoclínica) possui um ponto de fusão de 141-145°C e é tipicamente compreendido por partículas cristalinas de tamanho superior a 100 ym, tal como observadas em micrografias.
Uma composição farmacêutica compreendendo maleato de asenapina para administração sublingual ou bucal foi descrita em WO 95/23600. Para o desenvolvimento de uma formulação sublingual, é desejável uma substância de fármaco com um pequeno tamanho de partícula. Como tal, para reduzir o tamanho de partícula dos cristais, é aplicado um passo de micronização. No entanto, como descrito em seguida, é difícil obter uma substância de fármaco com elevada pureza polimórfica por micronização da forma monoclínica de asenapina. O tamanho de partícula da substância de fármaco influencia as propriedades biofarmacêuticas do produto de fármaco. Por exemplo, o tamanho de partícula da substância de fármaco afecta o fabrico e a dissolução do produto de fármaco e portanto a sua biodisponibilidade. Dado que a asenapina se dissolve na saliva, o tamanho de partícula é importante. Quando as partículas da substância de fármaco são pequenas, demora curtos períodos de tempo a conseguir concentrações elevadas. Desta perspectiva, as partículas pequenas são preferidas. Além disso, um menor tamanho de partícula tende a melhorar a homogeneidade das misturas de pós, o que pode resultar numa uniformidade melhorada no teor do produto de fármaco. Para o maleato de asenapina, o tamanho de partícula, em termos de d95, é preferivelmente cerca de 100 ym ou inferior, mais preferivelmente cerca de 50 ym ou inferior, e muito preferivelmente cerca de 30 ym ou inferior. Tal como utilizado ao longo da divulgação, o termo d95 significa que 95% das partículas (com base em volume) são menores ou iguais ao tamanho indicado.
Podem ser conseguidas partículas de substância de fármaco mais pequenas por micronização. No entanto, o resultado do processo de micronização parece ser muito imprevisível quando cristais da forma monoclínica foram 3 ΕΡ 1 917 267/ΡΤ sujeitos a um tal processo. Análises dos cristais após a micronização revelaram a presença de um segundo polimorfo (forma ortorrômbica L) para além da forma monoclinica conhecida no material de partida. Ou a forma monoclinica, ou a forma ortorrômbica ou uma mistura de polimorfos foi obtida após micronização partindo da forma monoclinica. Mesmo quando o material de partida foi tomado do mesmo lote da forma monoclinica de maleato de asenapina, a micronização resultou num produto que não era reprodutível (ver Exemplos 9 e 10) . Além disso, não se conseguiu obter substância de fármaco com elevada pureza polimórfica por micronização da forma monoclinica de maleato de asenapina. É geralmente desejável preparar agentes terapêuticos de composição uniforme e definida. Se se utiliza como medicamento uma mistura de formas polimórficas, estão-lhe associadas grandes desvantagens, quando comparado com uma forma polimórfica pura. A diferença na estrutura do cristal pode levar a diferenças nos parâmetros físico-químicos tais como estabilidade, velocidade de dissolução, biodisponibilidade, e similares. Assim, uma mistura de formas polimórficas de um composto frequentemente possui parâmetros físico-químicos diferentes das formas puras que compreendem a mistura. Isto é tanto mais importante quando na prática é difícil fabricar cada lote de uma mistura de polimorfos de um composto idêntico em relação à sua composição. Como consequência destas diferenças, é muitas vezes indesejável incorporar uma mistura de polimorfos de um composto em medicamentos que tipicamente exigem que apenas um dos polimorfos seja usado. O presente invento proporciona uma forma ortorrômbica de maleato de asenapina, que através do uso de uma técnica de cristalização especial, pode ser preparada numa forma altamente pura. Além disso, a forma ortorrômbica não fragmentada tem um tamanho de partícula comparativamente menor (com base em d95) que o da forma monoclinica não fragmentada de maleato de asenapina. Além disso, verificou-se que a micronização da forma ortorrômbica do maleato de asenapina resulta reprodutivelmente em maleato de asenapina microcristalino da forma ortorrômbica. 4 ΕΡ 1 917 267/ΡΤ
Assim, um aspecto do invento proporciona uma forma cristalina ortorrômbica de maleato de asenapina, que contém 10% ou menos de outra forma cristalina, 5% ou menos de outra forma cristalina, ou nenhuma quantidade detectável doutra forma cristalina, respectivamente.
Outro aspecto do invento proporciona uma forma cristalina ortorrômbica de maleato de asenapina que é microcristalina. O termo "microcristalina" significa aqui que a forma compreende partículas que possuem uma distribuição de tamanhos caracterizada por um d95 de 30 ym ou inferior.
Ainda outro aspecto do invento proporciona um processo para a preparação da forma cristalina ortorrômbica de maleato de asenapina. O processo compreende a cristalização de maleato de asenapina por arrefecimento de uma mistura etanol/água contendo maleato de asenapina dissolvido. A mistura é preferivelmente 9:1 v/v etanol/água. Opcionalmente, quando estão disponíveis cristais da forma ortorrômbica, uma solução de maleato de asenapina na mistura etanol/água pode ser semeada com tais cristais. O material cristalizado pode ainda ser desagregado ou peneirado para remover aglomerados de microcristais. O maleato de asenapina cristalino preparado de acordo com o invento é uma forma polimórfica particular, que possui um ponto de fusão na gama de 138-142°C. O cristal da forma ortorrômbica do presente invento pode ser caracterizado, e assim distinguido da forma monoclínica, por várias técnicas analíticas conhecidas na arte tais como Espectroscopia de Infravermelhos, Espectroscopia de Raman, Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Estado Sólido, Calorimetria de Exploração Diferencial, padrões de difracção de raios-X em pó (XPRD) e muitos outros. Essas técnicas podem ser aplicadas individualmente ou em combinação. A Figura 1 mostra padrões de XRPD para a forma monoclínica (padrão superior) e forma ortorrômbica (padrão inferior) de maleato de asenapina. Cada um dos padrões é caracterizado por picos de intensidade a certos valores específicos do ângulo de difracção 2-teta (Θ). A forma 5 ΕΡ 1 917 267/ΡΤ monoclínica tem picos característicos a 2-teta = 9,6°, 20,4°, 22,0°, 23,4°, 25,2°, 26,1°, 26,7°, 26,8, 29,1° e 30,0°, estando os picos mais caracteristicos a 9,6°, 20,4°, 22,0°, 23,4°, 25,2° e 26,8°. Os picos mais característicos estão a 9,6° e 26,8°. A forma ortorrômbica é caracterizada por picos a 2-teta = 10,5°, 15,7°, 18,3°, 19,0°, 20,3°, 20,8°, 22,2°, 23,2°, 25,6° e 27,5°, estando os picos mais caracteristicos a 10,5°, 15,7°, 18,3°, 19,0°, 22,2°, 23,2° e 27,5°. Os picos mais caracteristicos estão a 10,5° e 15,7°.
Um valor 2-teta como indicado significa tipicamente esse valor especifico ±0,2. A forma ortorrômbica pode também ser caracterizada pelos seus dados cristalográficos. Os dados cristalográficos das formas ortorrômbica e monoclínica obtidos por difracção de raios-X de cristal simples foram comparados entre si. Foi estabelecido que a estrutura de cristal pertencente à forma monoclínica consiste no grupo espacial P2i/n e 4 moléculas na célula unitária, ao passo que a estrutura do cristal pertencente à forma ortorrômbica consiste no grupo espacial Pca2i e 8 moléculas na célula unitária. Os dados são mostrados nas Tabelas la e lb. Um comprimento axial na Tabela la significa tipicamente esse valor específico ±0,2 Â. Um ângulo de célula na Tabela la significa tipicamente esse valor ± 0,2°. Uma posição atómica (x, y, z) na Tabela lb significa tipicamente esses valores ±0,002. 6
ΕΡ 1 917 267/PT
Tabela IA: Dados cristalográficos relativos a células unitárias da forma monoclinica e forma ortorrômbica de maleato de asenapina
Forma monoclinica Forma ortorrômbica Grupo espacial P21/n Pca21 Z 4 8 a (Á) 17, 8 11,0 b (Á) 11,0 20,2 c (Á) 10,3 17,3 α (°) 90 90 β (°) 101, 0 90 Y (°) 90 90 V (Á3) 1976 3824 Dc (g crrT3) 1,35 1,40
Os dados cristalográficos das Tabelas IA e 1B podem ser utilizados para calcular padrões de difracção de raios-X em pó (padrões XRPD) da forma monoclinica e da forma ortorrômbica de maleato de asenapina. Estes padrões XRPD calculados da forma monoclinica e da forma ortorrômbica de maleato de asenapina podem ser utilizados para comparação com padrões experimentais. Além disso, os dados da Tabela la podem ser usados para um ajuste de Pawley para comparar padrões XRPD experimentais com os dados cristalográficos das formas monoclinica e ortorrômbica de maleato de asenapina. Além disso, os dados da Tabela lb podem ser utilizados para uma refinação de Rietveld para comparar padrões XRPD experimentais com os dados cristalográficos das formas monoclinica e ortorrômbica de maleato de asenapina. 0 cristal da forma ortorrômbica do presente invento também pode ser caracterizado, e como tal distinguido da forma monoclinica, através dos seus espectros de Raman. A Figura 2 mostra espectros de Raman para a forma monoclinica (espectro superior) e forma ortorrômbica (espectro inferior) de maleato de asenapina. 7
ΕΡ 1 917 26 7/PT
Tabela 1B: Dados cristalográficos relativos às posições atómicas fraccionais da forma monoclinica e forma ortorrômbica de maleato de asenapina
Forma monoclinica Forma ortorrômbica átomo X Y Z Átomo X y z N 0,7358 0,3853 0,1998 N 0,0882 0,1628 0,2804 Cl 0,4562 0,1357 0,4683 Cl 0,2828 -0,0176 -0,0076 0 0,5082 0,6250 0,2880 0 -0,1458 -0,0394 0,1668 0 0,2213 0,2168 0,4130 0 0,6740 0,2238 0,0820 0 0,2148 0,3418 0,5767 0 0,8039 0,2030 0,1658 0 0,1918 0,3674 0,0222 0 0,6810 0,2732 -0,0309 0 0,2124 0,2255 0,1745 0 0,8217 0,3188 -0,0987 C 0,6925 0,3634 0,3095 C -0,0373 -0,0366 0,1285 C 0,6283 0,4583 0,2908 C -0,0233 -0,0883 0,0727 C 0,5546 0,4192 0,3302 C 0,08133 -0,0807 0,0326 C 0,4951 0,5053 0,3174 C 0,1576 -0,0253 0,0457 C 0,5233 0,6628 0,1686 C 0,1478 0,0243 0,0979 C 0,5739 0,6068 0,1009 C 0,0479 0,0182 0,1397 C 0,6168 0,4892 0,1436 C 0,0327 0,0700 0,1998 C 0,6986 0,4912 0,1216 C 0,1111 0,1377 0,2085 C 0,8191 0,4003 0,2426 C 0,0042 0,2304 0,2844 C 0,5417 0,3050 0,3766 C 0,0412 0,0918 0,3158 C 0,4704 0,2787 0,4075 C 0,0409 0,0281 0,2624 C 0,4126 0,3625 0,3904 C -0,0561 -0,0353 0,2780 C 0,4253 0,4761 0,3477 C -0,0564 -0,0657 0,3412 C 0,4869 0,7719 0,1217 C -0,1415 -0,1239 0,3604 C 0,5008 0,8240 0,0104 C -0,2254 -0,1491 0,3134 C 0,5508 0,7718 -0,0586 C -0,2204 -0,1209 0,2504 C 0,5858 0,6647 -0,0133 C -0,1360 -0,0650 0,2325 c 0,2015 0,4272 0,3663 c 0,7791 0,2274 0,1077 c 0,2133 0,3209 0,4577 c 0,8836 0,2608 0,0697 c 0,1969 0,4327 0,2377 c 0,8897 0,2887 0,0086 c 0,2008 0,3373 0,1384 c 0,7927 0,2950 -0,0432
Cada um dos espectros intensidade a certos valores (cm-1) . A forma monoclinica 3 0 70 cm-1, 3 02 0 cm-1, 2900 cm-1 123 8 cm-1, 8 49 cm-1, 7 43 cm-1 e caracteristicos a 3070 cm-1, possui picos caracteristicos a 2 8 71 cm-1, 2 8 2 9 cm-1, 1253 cm-1, 711 cm estando os picos mais o m i__-1 0/10__-1 _ 3020 cm 1, 2871 cm 1, 849 cm i 8 ΕΡ 1 917 267/ΡΤ 711cm_1. Os picos mais caracterí st icos estão a 2871 cm-1 e 8 49 cm-1. A forma ortorrômbica é caracterizada por picos a 30 72 cirf1, 3 051 cirT1, 302 9 cm-1, 3011 cm-1, 2909 cirT1, 2888 cm-1, 1245 cirT1, 824 cirT1, 747 cm”1, 717 cm”1 e 194 cm”1, estando os picos mais característicos a 3051 cm”1, 3029 cm”1, 3011 cm”1, 2888 cm”1, 824 cm”1 e 717 cm”1. Os picos mais caracterí sticos estão a 2888 cm”1 e 824 cm”1.
Um valor do número de onda como indicado anteriormente significa tipicamente esse valor específico ±2 cm”1.
Esta propriedade vantajosa recém-descoberta proporciona num aspecto adicional do invento a utilização de maleato de asenapina na forma ortorrômbica para a preparação de suspensões de cristais finos.
Um aspecto adicional do invento proporciona preparações farmacêuticas que compreendem a forma cristalina ortorrômbica de maleato de asenapina em associação com um ou mais aditivos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Para além da forma cristalina ortorrômbica, pode estar presente maleato de asenapina amorfo.
Tais preparações farmacêuticas geralmente tomam a forma de uma unidade de dosagem tal como um comprimido, uma cápsula ou um supositório, mas estão incluídas outras preparações farmacêuticas sólidas ou secas. Uma preparação farmacêutica preferida está na forma de um comprimido. Um comprimido pode conter certos excipientes para além do princípio activo de maleato de asenapina na forma cristalina ortorrômbica, tais como diluentes, aglutinantes, deslizantes e lubrificantes, que servem para proporcionar características satisfatórias de processamento e compressão ao comprimido, assim como agentes desintegrantes e aromatizantes, que dão características físicas desejáveis adicionais ao comprimido acabado.
Processos para fabricar tais unidades de dosagem são bem conhecidas, por exemplo de acordo com técnicas padronizadas tais como as descritas na referência padrão, Gennaro et al., "Remington's Pharmaceutical Sciences", (18a ed., Mack 9 ΕΡ 1 917 267/ΡΤ
Publishing Company, 1990, especialmente em "Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture").
Uma unidade de dosagem de maleato de asenapina, adequadamente para o tratamento de desordens mentais tais como psicose, desordens bipolares e esquizofrenia pode conter de cerca de 0,005 a 500 mg do ingrediente activo. Uma unidade de dosagem preferida pode conter 1-50 mg de maleato de asenapina na forma cristalina ortorrômbica.
Breve descrição das Figuras A Figura 1 mostra padrões XRPD da forma monoclinica (superior) e da forma ortorrômbica (inferior) de (Z)— 2 — butenodioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetra-hidro-ΙΗ-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole, medidas em reflexão. A Figura 2 mostra os espectros de Raman da forma monoclinica (superior) e da forma ortorrômbica (inferior) de (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-lH-dibenz [2,3:6, 7] oxepino [4,5-c]pirrole. O invento é ilustrado pelos seguintes Exemplos não limitativos.
Exemplos
Processos gerais
Os espectros de difracção de raios-X em pó (XRPD) foram obtidos num difractómetro de reflexão XPert pro Panalytical com calibração de Bragg-Brantano, radiação Cu-Κα, ajustes de 45 kV e 40 mA juntamente com um detector X'celerator. Fendas utilizadas: fenda anti-dispersão Io, fenda de divergência 1/2°, fendas soller 0,02 rad. Condições de medição: gama de dispersão 5-40° 2-teta, dimensão de passo 0,0167° 2-teta. As amostras foram medidas num disco de amostras rotativo de Si com uma velocidade de 15 rpm. Os espectros XRPD da forma cristalina monoclinica pura e forma ortorrômbica pura são mostrados na Figura 1. 10 ΕΡ 1 917 267/ΡΤ
Medições da estrutura de monocristal. Os cristais medidos foram fixados com perfluoro-óleo inerte na extremidade de um capilar de vidro Lindemann e transferidos para a corrente de azoto frio sobre um Nonius KappaCCD num ânodo rotativo. As estruturas foram resolvidas por métodos directos (SHELX86) e refinações em F2 foram realizadas por técnicas de mínimos quadráticos de matriz completa (SHELXL-97-2); não foram aplicados critérios de observância durante a refinação. Os factores de dispersão atómica neutral e correcções de dispersão anómala foram tomados das Tabelas Internacionais para Cristalografia. Os cálculos geométricos e as ilustrações foram realizados com PLATON. Todos os cálculos foram realizados num PC Transtec 3,0 GHz Xeon sob Debian Linux.
Os espectros de FT-Raman foram registados utilizando um espectrómetro Bruker RFS 100/S FT-Raman equipado com um laser Adias DPY 421 Nd:YAG de 1064 nm com potência máxima de 1550 mW e um detector Ge arrefecido a azoto líquido. Para cada amostra foram recolhidos 128 varrimentos usando um feixe focado (ponto de laser 100 ym), uma potência de laser de 150 mW e uma resolução de 2 cm-1. Método LDS. Produz-se um líquido de dispersão consistindo em (0,7 mg/ml) lecitina (usada como tensioactivo) em iso-octano saturado com maleato de asenapina. A solução é agitada durante a noite. Subsequentemente, a solução é filtrada sobre um filtro de 0,22 ym. As amostras foram preparadas pesando aproximadamente 30 mg de maleato de asenapina num tubo centrífugo e adicionando 2 ml do líquido de dispersão. O tratamento ultrassónico das amostras foi realizado durante 2 minutos num banho ultrassónico (Transsonic 310). Depois, a distribuição de tamanhos de partícula da amostra foi analisada utilizando difracção por laser (Malvern Mastersizer S, UK) . A distribuição de tamanhos de partícula foi calculada usando o algoritmo de Fraunhofer. Método DSC. A Calorimetria de Exploração Diferencial (DSC) foi utilizada para a determinação do ponto de fusão (temperatura inicial em °C) de maleato de asenapina. O equipamento de DSC continha uma célula de medição baseada no princípio do fluxo de calor com um sensor de cerâmica e um 11 ΕΡ 1 917 267/ΡΤ fornecimento de fornalha que podem ser utilizados na gama de temperaturas de 0 a 300°C. A taxa de aquecimento estava pelo menos na gama de l-20°C/min. 0 gás de purga era azoto (N2) com um caudal controlado de 50 mL/min. A substância de fármaco de maleato de asenapina (2-5 mg) foi pesada com precisão num prato de amostras de alumínio. A taxa de aquecimento aplicada foi de 5°C/min e o programa de temperatura foi linear de 0-250°C.
Exemplo 1: Síntese de maleato de asenapina a partir de asenapina e ácido maleico O composto de base livre (1), trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole (30 kg) , foi dissolvido em 60 L de etanol e evaporado em vácuo a 65°C. Juntou-se etanol (90 L) ao resíduo e juntaram-se 1,8 kg de carvão à solução a 60°C. A agitação foi mantida durante 30 minutos a 60°C e a solução foi filtrada isenta de poeira com adjuvante de filtração. O adjuvante de filtração foi lavado com 30 L de etanol a 60°C. A 60°C, juntou-se uma solução de 13,5 kg de ácido maleico em 90 L de etanol aos filtrados combinados e a agitação foi continuada durante 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida a 20°C e agitada durante 2 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida a — 100 C (±2°C), agitada durante 2 horas e os cristais foram filtrados. Os cristais foram lavados com 5 L de etanol (-10°C) e recolhidos. Os cristais húmidos foram directamente utilizados na recristalização, que é descrita nos Exemplos 2-8.
Exemplo 2: Cristalização do lote Cl (polimorfo monoclínico)
Dissolveu-se maleato de asenapina (10 kg) preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 em 24 L de etanol à temperatura de ebulição. Após arrefecimento a 20°C, a solução foi agitada durante 1 hora e arrefecida a -10°C (±2°C). A agitação foi mantida durante 2 horas, os cristais foram recolhidos e lavados duas vezes com 3,5 L de etanol frio (-10°C). O perfil de impurezas do produto foi determinado por análise de GLC. Os cristais foram secos sob vácuo a 60°C. Rendimento: 10 kg = 100% (m/m) de (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7] -oxepino[4,5-c]pirrole, (1:1) (maleato de asenapina 2). 12 ΕΡ 1 917 267/ΡΤ DSC: 140,6°C. XRPD: concorda com a referência de polimorfo monoclínico. Pureza polimórfica: -90% de forma monoclínica e 10% de forma ortorrômbica.
Tamanho de partícula por LDS: d95 <199 pm.
Exemplo 3: Cristalização de polimorfo ortorrômbico
Dissolveu-se maleato de asenapina (260 g) tal como preparado de acordo com o Exemplo 1 numa mistura de etanol (480 ml) e água (50 ml) por aquecimento a 57°C. Depois, a solução foi deixada arrefecer lentamente e iniciou-se a cristalização. Após agitação durante 72 horas, a mistura reaccional foi arrefecida a -10°C e agitada durante outras horas. Os cristais foram depois recolhidos por filtração. Isto proporcionou a forma ortorrômbica de maleato de asenapina (224 g, 86%). XRPD: >95% de forma ortorrômbica.
Exemplo 4: Cristalização do lote C2 (polimorfo monoclínico)
Preparou-se outro lote de acordo com o Exemplo 2. Rendimento: 10 kg = 100% (m/m) de maleato de asenapina. DSC: 141,0°C. XRPD: concorda com a referência de polimorfo monoclínico. Pureza polimórfica: >95% de forma monoclínica.
Tamanho de partícula por LDS: d95 <221 pm.
Exemplo 5: Cristalização do lote C3 (polimorfo ortorrômbico)
Dissolveu-se maleato de asenapina (-30 kg) preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 em 57 L de etanol e 6,5 L de água desmineralizada a 55°C. A solução foi filtrada isenta de poeira e o filtrado arrefecido lentamente a 20±5°C. O filtrado foi semeado com 30 g de Org 5222 (forma polimórfica ortorrômbica) e arrefecido durante 48±6 horas a 20±5°C. Os cristais foram recolhidos e secos sob vácuo a 60°C. Rendimento: 20,06 kg = 69% (m/m) de maleato de asenapina. DSC: 139,1°C. XRPD: concorda com a referência de polimorfo ortorrômbico >95% puro. 13
ΕΡ 1 917 267/PT
Exemplo 6: Cristalização do lote C4 (polimorfo ortorrômbico) 0 procedimento foi como descrito no Exemplo 5, com 28,9 kg de base livre de asenapina.
Rendimento: 20,88 kg = 72% (m/m) de maleato de asenapina (1, forma ortorrômbica). DSC: 139,2°C. XRPD: concorda com a referência de polimorfo ortorrômbico >95% puro.
Exemplo 7: Cristalização do lote C5 (polimorfo ortorrômbico) O procedimento foi como descrito no Exemplo 4, com 26,9 kg de base livre de asenapina.
Rendimento: 22,85 kg = 85% (m/m) de maleato de asenapina (1, forma ortorrômbica). DSC: 139,9°C. XRPD: concorda com a referência de polimorfo ortorrômbico >95% puro. LDS: tamanho de partícula médio ~30 pm.
Imagem microscópica: partícula até 100 pm.
Exemplo 8: Cristalização do lote C6 (polimorfo ortorrômbico) O procedimento foi como descrito no Exemplo 5, com 28,9 kg de base livre de asenapina.
Rendimento: 24,2 kg = 84% (m/m) de maleato de asenapina. DSC: 139,2°C. XRPD: concorda com a referência de polimorfo ortorrômbico >95% puro.
Exemplo 9-15: Micronização dos lotes C1-C6 para gerar M1-M6
Os produtos puros dos lotes Cl a C6 tal como descrito nos Exemplos 2, e 4-8 foram micronizados num moinho de jacto Chrispro MC200 de aço inoxidável, utilizando azoto como gás de suporte e uma pressão de micronização de 7 bar.
Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Foi demonstrado gue a micronização de cristais de maleato de asenapina do polimorfo ortorrômbico ocorre 14 ΕΡ 1 917 267/ΡΤ consistentemente com retenção da forma polimórfica. Isto é evidenciado pelos resultados da micronização dos lotes C3-C5, que proporcionaram os lotes micronizados M4, M5, M6 e M7 (Exemplos 12-15). Os lotes micronizados M4-M7 foram todos caracterizados como polimorfo ortorrômbico com uma partícula pequena i.e.: d95 <30pm, como se mostra na Tabela 2. Além disso, a pureza polimórfica do produto é muito elevada (>95% de forma ortorrômbica) uma vez que não se conseguiu detectar substância do polimorfo monoclínico por XRPD.
Exemplo 16: Composição farmacêutica
Princípio
Maleato de asenapina da forma ortorrômbica foi misturado numa matriz de gelatina/manitol e doseado a peso em bolsas pré-formadas. A matriz foi congelada dentro das bolsas por passagem através de um túnel de congelação. Os comprimidos congelados foram depois secos por sublimação do gelo num criodessecador.
Procedimento para fabrico
Dispersaram-se 2000 g de gelatina e 1500 g de manitol em 45,01 kg de água purificada, sob agitação e aquecimento num misturador de vácuo. Após dissolução, a matriz foi filtrada, juntaram-se 1406 g de (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]-pirrole na forma ortorrômbica e misturou-se. A mistura foi dispensada utilizando bombas doseadoras em bolsas de blíster pré-formadas (250 mg em cada bolsa). As bolsas cheias foram congeladas por passagem através de um túnel de congelação de azoto líquido. Os comprimidos congelados foram secos num criodessecador empregando um ciclo de secagem pré-programado. Cada bolsa continha uma unidade de dosagem farmacêutica compreendendo 7,03 mg de (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[ 4,5-c]pirrole, 10,0 mg de gelatina e 7,5 mg de manitol.
Exemplo 17: Recristalização para obter a forma ortorrômbica
Maleato de asenapina na forma monoclínica em bruto (20 kg) foi dissolvido em acetona (87,6 kg) e aquecido a 55°C. A 15 ΕΡ 1 917 267/ΡΤ solução foi passada através de um filtro para remover materiais não dissolvidos. Juntou-se heptano (25,5 kg) e a temperatura foi retornada a 55°C. Juntaram-se cristais de maleato de asenapina na forma ortorrômbica (aproximadamente 100 g) e agitou-se durante 1 hora. Depois, juntou-se heptano (62,8 kg) a uma taxa constante durante 2 horas. Após agitação da mistura a 57°C durante 2 horas, a temperatura foi levada a 10°C durante 6 horas. O maleato de asenapina foi isolado por filtração e lavado com uma mistura 1:1 de acetona e heptano (30 kg) arrefecida a 10°C. O material foi posteriormente seco. O rendimento foi de 90-96%. A análise por XPRD mostrou que tinha sido obtido >95% de forma ortorrômbica.
Tabela 2. Micronização de maleato de asenapina
Exemplo Amostra de cristalização D95 (pm) DSC Polimorfo Amostra de micronização D95 (pm) DSC Polimorfo 9 Cl 199 140,6 monoclínico Ml <12 >95% ortorrômbico 10 C2 221 141 monoclínico M2 <14 141 >95% monoclínico 11 C2 141 monoclínico M3 <16 138 80% ortorrômbico, 20% monoclínico 12 C3 139,1 ortorrômbico M4 <9 138,2 >95% ortorrômbico 13 C4 139,2 ortorrômbico M5 <6 139,2 >95% ortorrômbico 14 C5 30-100 139, 9 ortorrômbico M6 <10 139,9 >95% ortorrômbico 15 C6 139,2 ortorrômbico M7 <12 139,2 >95% ortorrômbico
Lisboa, 2009-01-23

Claims (5)

  1. ΕΡ 1 917 267/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. (Ζ)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole micro-cristalino ortorrômbico.
  2. 2. (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole micro-cristalino ortorrômbico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser compreendido por partículas que possuem uma distribuição de tamanhos de partícula com um d95 de 100 pm ou inferior.
  3. 3. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 2, em que a distribuição de tamanhos de partícula tem um d95 de 50 pm ou inferior.
  4. 4. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 3, em que a distribuição de tamanhos de partícula tem um d95 de 30 pm ou inferior.
  5. 5. Processo para a preparação de partículas microcristalinas polimórficas puras de (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz- [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole, em que o processo compreende a preparação das partículas por micronização de (Z)—2 — butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole na forma cristalina ortorrômbica. Lisboa, 2009-01-23
PT06725622T 2005-04-07 2006-04-06 Forma cristalina de maleato de asenapina PT1917267E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05102742 2005-04-07
EP05102969 2005-04-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1917267E true PT1917267E (pt) 2009-02-04

Family

ID=36617328

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06112332T PT1710245E (pt) 2005-04-07 2006-04-06 Forma cristalinade maleato de asenapina
PT06725622T PT1917267E (pt) 2005-04-07 2006-04-06 Forma cristalina de maleato de asenapina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06112332T PT1710245E (pt) 2005-04-07 2006-04-06 Forma cristalinade maleato de asenapina

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1917267B1 (pt)
JP (1) JP5058151B2 (pt)
KR (1) KR101422843B1 (pt)
AR (1) AR056306A1 (pt)
AT (2) ATE370954T1 (pt)
AU (1) AU2006231617B2 (pt)
BR (1) BRPI0609741A8 (pt)
CA (1) CA2603509C (pt)
CY (2) CY1106902T1 (pt)
DE (2) DE602006004463D1 (pt)
DK (2) DK1917267T3 (pt)
DO (1) DOP2006000082A (pt)
ES (2) ES2293626T3 (pt)
GT (1) GT200600135A (pt)
HN (1) HN2006014095A (pt)
HR (1) HRP20070429T3 (pt)
IL (1) IL186355A (pt)
MX (1) MX2007012445A (pt)
MY (1) MY137969A (pt)
NO (1) NO340520B1 (pt)
NZ (1) NZ562124A (pt)
PE (1) PE20061311A1 (pt)
PL (2) PL1710245T3 (pt)
PT (2) PT1710245E (pt)
RS (1) RS50532B (pt)
RU (1) RU2405786C2 (pt)
SI (2) SI1710245T1 (pt)
SV (1) SV2006002473A (pt)
TW (1) TWI364423B (pt)
UY (1) UY29459A1 (pt)
WO (1) WO2006106135A1 (pt)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20081457A1 (es) * 2006-10-06 2008-10-18 Organon Nv Asenapina amorfa, procesos para prepararlas y su uso para tratar trastornos del sistema nervioso central
JP5801295B2 (ja) * 2009-06-24 2015-10-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー アセナピンを含有する注射可能な配合物およびそれを用いた処置方法
CA2802990A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Asenapine maleate
WO2012066565A2 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Cadila Healthcare Limited Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
EP2468750A1 (en) 2010-12-13 2012-06-27 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
WO2012123325A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Medichem S.A. NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
ITMI20110734A1 (it) * 2011-05-02 2012-11-03 Olon Spa Sali cristallini di asenapina
EP2524919A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids
EP2524921A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel Crystalline Salts of Asenapine
EP2524920A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel Crystalline Asenapine Hydrochloride Salt Forms
US9505771B2 (en) 2011-05-18 2016-11-29 Laboratories Lesvi S.L. Stable micronised monoclin form of asenapine maleate and its synthesis
US9533994B2 (en) 2011-05-18 2017-01-03 Laboratorios Lesvi S.L. Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution
EP2572703A1 (en) 2011-09-21 2013-03-27 Hexal AG Compressed oral dosage form for asenapine maleate
WO2013041604A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Sandoz Ag Crystal form of asenapine maleate
CN104487072B (zh) * 2012-07-26 2017-08-04 久光制药株式会社 贴附剂及其制造方法
ITMI20121810A1 (it) 2012-10-24 2014-04-25 Chemo Iberica Sa Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione
US9597291B2 (en) 2012-12-11 2017-03-21 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Orally disintegrating tablet containing asenapine
WO2014127786A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Zentiva, K.S. Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine
US10786520B2 (en) 2015-09-02 2020-09-29 Eloxx Pharmaceuticals Ltd. Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating genetic disorders
CN110087640A (zh) 2016-12-20 2019-08-02 罗曼治疗系统股份公司 包含阿塞那平的透皮治疗系统
KR102614709B1 (ko) 2016-12-20 2023-12-18 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템
US11033512B2 (en) 2017-06-26 2021-06-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer
KR20210022656A (ko) 2018-06-20 2021-03-03 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 아세나핀을 함유하는 경피 치료 시스템

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
DE122010000050I2 (de) * 1994-03-02 2011-07-21 Organon Nv Sublinguales oder bukkales arzneimittel.
WO1999032108A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Akzo Nobel N.V. Org-5222 in the treatment of depression
TWI327915B (en) * 2003-06-12 2010-08-01 Organon Nv Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight

Also Published As

Publication number Publication date
PT1710245E (pt) 2007-10-03
UY29459A1 (es) 2006-11-30
PE20061311A1 (es) 2007-02-09
WO2006106135A1 (en) 2006-10-12
EP1710245B1 (en) 2007-08-22
RS50532B (sr) 2010-05-07
AR056306A1 (es) 2007-10-03
RU2007141198A (ru) 2009-05-20
IL186355A (en) 2016-05-31
HRP20070429T3 (en) 2007-11-30
DE602006000080D1 (de) 2007-10-04
CA2603509C (en) 2013-12-03
EP1710245A1 (en) 2006-10-11
PL1710245T3 (pl) 2008-01-31
AU2006231617B2 (en) 2010-06-03
DOP2006000082A (es) 2006-11-30
ATE370954T1 (de) 2007-09-15
DE602006000080T2 (de) 2008-05-15
HN2006014095A (es) 2010-08-19
MX2007012445A (es) 2007-11-07
EP1917267A1 (en) 2008-05-07
SI1917267T1 (sl) 2009-04-30
KR101422843B1 (ko) 2014-07-24
KR20080005253A (ko) 2008-01-10
CA2603509A1 (en) 2006-10-12
AU2006231617A1 (en) 2006-10-12
DE602006004463D1 (de) 2009-02-05
CY1108742T1 (el) 2014-04-09
TWI364423B (en) 2012-05-21
ES2318742T3 (es) 2009-05-01
BRPI0609741A2 (pt) 2010-04-27
BRPI0609741A8 (pt) 2018-03-13
MY137969A (en) 2009-04-30
NZ562124A (en) 2010-07-30
EP1917267B1 (en) 2008-12-24
IL186355A0 (en) 2008-01-20
SI1710245T1 (sl) 2007-12-31
ATE418556T1 (de) 2009-01-15
JP2008534656A (ja) 2008-08-28
TW200722428A (en) 2007-06-16
NO340520B1 (no) 2017-05-02
PL1917267T3 (pl) 2009-06-30
CY1106902T1 (el) 2012-09-26
ES2293626T3 (es) 2008-03-16
NO20075142L (no) 2007-11-05
RU2405786C2 (ru) 2010-12-10
DK1917267T3 (da) 2009-04-14
DK1710245T3 (da) 2007-12-03
JP5058151B2 (ja) 2012-10-24
GT200600135A (es) 2006-11-07
SV2006002473A (es) 2009-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1917267E (pt) Forma cristalina de maleato de asenapina
US8022228B2 (en) Crystal form of asenapine maleate
CN1861604B (zh) 阿色纳品马来酸盐的晶型
CN103282365B (zh) 结晶的(8S,9R)‑5‑氟‑8‑(4‑氟苯基)‑9‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑8,9‑二氢‑2H‑吡啶并[4,3,2‑de]酞嗪‑3(7H)‑酮甲苯磺酸盐
AU2018259089B2 (en) Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo(ƒ)imidazo(1,2-d)(1,4)oxazepin-9-yl)amino)propanamide, and methods of production
WO2012123325A1 (en) NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
US20230357231A1 (en) Crystalline forms of a kras g12c inhibitor
PT2595960E (pt) Sal e solvatos de um derivado de tetra-hidroisoquinolina
US20230295121A1 (en) Solid forms of pralsetinib
KR20210008829A (ko) 디히드로피리미딘 화합물의 고체 형태 및 이의 제조 방법 및 이의 용도
KR101408370B1 (ko) 아리피프라졸-유기산 공결정을 함유하는 제제 및 이의 제조 방법
TW202039511A (zh) Mcl-1抑制劑之新結晶型, 其製備方法及包含其之醫藥組合物
CN114773211B (zh) 一种葡甲胺盐的晶型、其制备方法及应用
JP7187733B2 (ja) オクタヒドロチエノキノリン化合物のコハク酸塩及びその結晶
WO2023091974A2 (en) Salt and solid forms of (r)-1-(5-methoxy-1 h-indol-1-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine
EA029298B1 (ru) Полиморфные формы n-карбамоилметил-4(r)-фенил-2-пирролидона