TW202039511A - Mcl-1抑制劑之新結晶型, 其製備方法及包含其之醫藥組合物 - Google Patents

Mcl-1抑制劑之新結晶型, 其製備方法及包含其之醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202039511A
TW202039511A TW108144437A TW108144437A TW202039511A TW 202039511 A TW202039511 A TW 202039511A TW 108144437 A TW108144437 A TW 108144437A TW 108144437 A TW108144437 A TW 108144437A TW 202039511 A TW202039511 A TW 202039511A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
crystalline form
cancer
expressed
degrees
Prior art date
Application number
TW108144437A
Other languages
English (en)
Inventor
貝特斯 艾米莉 德
朱利恩 奧夫雷
麥可 林曲
尼古拉斯 勒布朗
Original Assignee
法商施維雅藥廠
英商佛納利斯(Ｒ&Ｄ)股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 法商施維雅藥廠, 英商佛納利斯(Ｒ&Ｄ)股份有限公司 filed Critical 法商施維雅藥廠
Publication of TW202039511A publication Critical patent/TW202039511A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本發明係關於化合物A之結晶型，
Figure 108144437-A0101-11-0001-1
其係經以X-射線粉末繞射圖、固態13 C NMR譜、MIR光譜及拉曼光譜表徵；及包含其之醫藥組合物。

Description

MCL-1抑制劑之新結晶型,　其製備方法及包含其之醫藥組合物
本發明係關於2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(在本文中稱為化合物A)之新結晶型。本文闡述2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸之結晶型，亦稱為結晶型A及M。此外，本文亦闡述2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸之兩種結晶型，稱為結晶型MH 及MHD 。
本發明進一步揭示製備2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸之該等結晶型之方法。
本發明進一步揭示含有2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸之該等結晶型之醫藥組合物及該等組合物用於治療癌症、免疫系統疾病及自體免疫疾病之用途。
2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
Figure 02_image006
係可用於治療癌症、免疫系統疾病及自體免疫疾病之Mcl-1抑制劑，其製備、用途及其醫藥調配物先前已闡述於WO 2015/097123中，其內容以引用的方式併入。其製備特定地揭示於WO 2015/097123之實例30中。
在具體實施例中，化合物A係
Figure 02_image008
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。在另一實施例中，本文所述組合物中所用之化合物A係游離分子(不係其鹽)。
儘管化合物A係極有前途之藥物，但其係難以調配之化合物。在水中，其展現低於0.001 mg/mL之溶解度(在pH 7.5下)。由於化學物質可以一種或另一結晶型展現出不同的物理特性，因此藥物分子之此多形性會影響儲放壽命、溶解性、調配性質、加工性質及藥物之作用。另外，不同的多形體在體內具有不同的攝取速率，此導致生物活性低於或高於所需活性。在極端情形中，非期望之多形體甚至可顯示毒性。因此，瞭解及控制多形性在將可更具活性、更穩定或更便宜地製造之新藥物推向市場時具有決定性優勢。然而，儘管多形性已係深入研究之主題，但瞭解及控制此現象仍係重大科學挑戰。難以預測給定分子是否會以一種或幾種晶體形式結晶，且難以找到導致此結晶之條件。
自工業觀點來看，必須能夠以極佳純度、尤其以可完美重現形式合成具有溶解、過濾、乾燥、易於調配及穩定性之有價值特徵之化合物，以允許其長期儲存而對溫度、光、濕度或氧含量無具體要求。
本發明係關於具有上述優點之化合物A之新結晶型且其亦闡述獲得呈具有極好穩定性之充分界定、可完美再現之結晶型(具體地形式A或形式M)之化合物A之製程，該穩定性與醫藥組合物之製備、尤其過濾及儲存之工業限制條件相容。
「化合物A」意指2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，更具體地(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
如本文所用，術語「含有」意指「包括」，且除非上下文另外指出，例如當組分一起總計為100%時，否則並不意欲排除任何額外組分之存在。
「癌症」意指其中一群細胞展現不受控制生長之一類疾病。癌症類型包括血液癌(淋巴瘤及白血病)及實體腫瘤(包括惡性腫瘤、肉瘤或胚細胞瘤)。「癌症」包括膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤(例如，非何傑金氏B細胞淋巴瘤(non-Hodgkin's B-cell lymphoma)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、黑色素瘤、惡性血液病(例如，骨髓發育不良症候群)、骨髓瘤(例如，多發性骨髓瘤)、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
「游離分子」及「游離鹼」在本文中可互換使用且係指不呈鹽形式之化合物A。
「實質上純」當用於化合物A之結晶型時，意指基於化合物之重量，化合物A純度大於90重量%、較佳大於95重量%、更佳大於97重量%、甚至更佳大於99重量%且亦包括等於約100重量%。
「ICH」意指國際醫藥法規協和會(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)。
本發明之實施例 下文闡述本發明之若干實施例。 E1. 一種2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物A)之結晶型M。 E2. 根據E1之化合物A之結晶型M，其呈實質上純淨形式。 E3. 根據E1或E2之化合物A之結晶型M，其特徵在於其具有顯示至少以下繞射線(布拉格角(Bragg's angle) 2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：8.94及18.24。 E4. 根據E1或E2之化合物A之結晶型M，其特徵在於其具有顯示至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或所有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：6.27；8.94；9.09；12.16；13.67；14.75；15.06；16.97；17.22；17.44；18.24；19.16；19.93；20.91；25.88。 E5. 根據E4之化合物A之結晶型M，其特徵在於其具有具有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：8.94；13.67；14.75；17.22；18.24。 E6. 根據E4之化合物A之結晶型M，其特徵在於其具有具有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：6.27；8.94；9.09；12.16；13.67；14.75；15.06；16.97；17.22；17.44；18.24；19.16；19.93；20.91；25.88。 E7. 根據E6之化合物A之結晶型M，其特徵在於其具有以下X-射線粉末繞射圖，該繞射圖係以旋轉器透射模式使用具有PIXCel 1D檢測器之PANalytical Empyrean繞射儀量測並以線位置(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)及晶面間距d (以Å表示)表示：
線編號 角度 2-θ ( 度 ) 晶面間距 (Å)
1 6.27 14.10
2 8.94 9.89
3 9.09 9.73
4 12.16 7.28
5 13.67 6.48
6 14.75 6.00
7 15.06 5.88
8 16.97 5.22
9 17.22 5.15
10 17.44 5.08
11 18.24 4.86
12 19.16 4.63
13 19.93 4.45
14 20.91 4.25
15 25.88 3.44
E8. 根據E1至E7中任一者之化合物A之結晶型M，其特徵在於其具有具有以下峰(以ppm ± 0.2 ppm表示)之固態13 C CP/MAS NMR譜：175.1、153.7、134.8、108.9、71.4及35.1。 E9. 根據E1至E7中任一者之化合物A之結晶型M，其特徵在於其具有具有以下峰(以ppm ± 0.2 ppm表示)之固態13 C CP/MAS NMR譜：175.1、168.5、167.4、164.6、162.6、157.5、156.3、153.7、135.5、134.8、130.4、129.9、128.4、126.8、120.9、119.9、118.5、116.9、112.5、111.1、108.9、78.7、71.4、54.9、42.1、35.1及18.2。 E10. 根據E1至E7中任一者之化合物A之結晶型M，其特徵在於其具有具有以下峰(以cm-1 表示)之拉曼光譜：1516.0、1220.0、770.0、752.0、380.0。 E11. 根據E1至E7中任一者之化合物A之結晶型M，其特徵在於其具有具有以下峰(以cm-1 表示)之拉曼光譜：1602.0、1544.0、1518.0、1478.0、1376.0、1286.0、1220.0、1164.0、1130.0、1048.0、1034.0、988.0、812.0、770.0、752.0、634.0、566.0、508.0、414.0、380.0、254.0。 E12. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之根據E1至E11中任一者之化合物A之結晶型M連同一或多種醫藥上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑、賦形劑或穩定劑。 E13. 根據E12之醫藥組合物，其用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。 E14. 根據E13供使用之醫藥組合物，其中該癌症選自膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤(例如，非何傑金氏B細胞淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、黑色素瘤、惡性血液病(例如，骨髓發育不良症候群)、骨髓瘤(例如，多發性骨髓瘤)、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。 E15. 根據E1至E11中任一者之化合物A之結晶型M，其用作藥劑。 E16. 根據E1至E11中任一者之化合物A之結晶型M，其用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。 E17. 根據E16供使用之化合物A之結晶型M，其中該癌症選自膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤(例如，非何傑金氏B細胞淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、黑色素瘤、惡性血液病(例如，骨髓發育不良症候群)、骨髓瘤(例如，多發性骨髓瘤)、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。 E18. 一種製備根據E1至E11中任一者之化合物A之結晶型M之製程，其中化合物A係在選自甲苯、2-甲基四氫呋喃(Me-THF)或甲苯及甲基第三丁基醚(MTBE)之混合物、更佳甲苯或甲苯及MTBE之混合物之溶劑中結晶。 E19. 根據E18之製備化合物A之結晶型M之製程，其中該溶劑係甲苯及MTBE之混合物、較佳75/25 m/m甲苯/MTBE混合物。 E20. 根據E18之製備化合物A之結晶型M之製程，其中化合物A在該溶劑中之濃度介於5至15% m/m之間、較佳介於7至13% m/m之間、更佳介於10至12.5% m/m之間。 E21. 根據E18至E20中任一者之製備化合物A之結晶型M之製程，其中將在該製程期間所獲得化合物A於該溶劑中之懸浮液過濾並在真空下在20℃與80℃之間、較佳在20℃與75℃之間、更佳在35℃與75℃之間乾燥。 E22. 根據E19之製備化合物A之結晶型M之製程，其中將在該製程期間所獲得化合物A於該溶劑中之懸浮液過濾並在含有以下之兩個步驟中乾燥： -  第一步驟，其中將經過濾固體在真空下在20℃乾燥，直至達到MTBE之ICH殘餘溶劑限值，及 -  第二步驟，其中將該第一步驟中獲得之固體在真空下在70℃乾燥，直至達到甲苯之ICH殘餘溶劑限值。 E23. 根據E18至E22中任一者之製備化合物A之結晶型M之製程，其中該結晶係使用極少量之化合物A之結晶型M加晶種，具體地該結晶係使用0.5%至5% m/m、較佳0.5%至3%之化合物A之結晶型M加晶種。 E24. 根據E23之製備化合物A之結晶型M之製程，其中該結晶係在介於20℃與60℃之間之溫度下加晶種。 E25. 根據E24之製備化合物A之結晶型M之製程，其中該結晶係在30℃與45℃之間加晶種。 E26. 一種2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物A)之結晶型A。 E27. 根據E26之化合物A之結晶型A，其呈實質上純淨形式。 E28. 根據E26或E27之化合物A之結晶型A，其特徵在於其具有顯示至少以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：7.52及16.61。 E29. 根據E26或E27之化合物A之結晶型A，其特徵在於其具有顯示至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或所有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：7.52；8.89；9.58；10.35；11.25；13.08；14.44；16.61；17.07；17.71；19.10；20.60；20.80；21.69；22.14；23.63；27.36。 E30. 根據E29之化合物A之結晶型A，其特徵在於其具有具有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：7.52；8.89；10.35；16.61；19.10。 E31. 根據E29之化合物A之結晶型A，其特徵在於其具有具有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：7.52；8.89；9.58；10.35；11.25；13.08；14.44；16.61；17.07；17.71；19.10；20.60；20.80；21.69；22.14；23.63；27.36。 E32. 根據E31之化合物A之結晶型A，其特徵在於其具有以下X-射線粉末繞射圖，該繞射圖係以旋轉器透射模式使用具有PIXCel 1D檢測器之PANalytical Empyrean繞射儀量測並以線位置(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)及晶面間距d (以Å表示)表示：
線編號 角度 2-θ ( 度 ) 晶面間距 (Å)
1 7.52 11.76
2 8.89 9.95
3 9.58 9.23
4 10.35 8.55
5 11.25 7.87
6 13.08 6.77
7 14.44 6.13
8 16.61 5.34
9 17.07 5.19
10 17.71 5.01
11 19.10 4.64
12 20.60 4.31
13 20.80 4.27
14 21.69 4.10
15 22.14 4.02
16 23.63 3.77
17 27.36 3.25
E33. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之根據E26至E32中任一者之化合物A之結晶型A連同一或多種醫藥上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑、賦形劑或穩定劑。 E34. 根據E33之醫藥組合物，其用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。 E35. 根據E34供使用之醫藥組合物，其中該癌症選自膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤(例如，非何傑金氏B細胞淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、黑色素瘤、惡性血液病(例如，骨髓發育不良症候群)、骨髓瘤(例如，多發性骨髓瘤)、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。 E36. 一種製備根據E26至E32中任一者之化合物A之結晶型A之製程，其中化合物A係在選自二甲氧基-1,2-乙烷(DME)或二甲氧基-1,2-乙烷及二-異丙基醚(DIPE)之混合物之溶劑中結晶。 E37. 根據E18之製備化合物A之結晶型M之製程，其中化合物A係化合物A之結晶型A。 E38. 一種2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物A)之結晶型MH 。 E39. 根據E38之化合物A之結晶型MH ，其呈實質上純淨形式。 E40. 根據E38或E39之化合物A之結晶型MH ，其特徵在於其具有顯示至少以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：11.05及20.04。 E41. 根據E38或E39之化合物A之結晶型MH ，其特徵在於其具有顯示至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或所有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：6.29、7.26、7.92、8.35、10.11、11.05、11.49、12.74、16.72、17.36、18.47、20.04、20.53、21.07、21.58、22.22、23.15、24.41。 E42. 根據E41之化合物A之結晶型MH ，其特徵在於其具有具有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：7.26、7.92、11.05、12.74、20.04、20.53、24.41。 E43. 根據E41之化合物A之結晶型MH ，其特徵在於其具有具有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：6.29、7.26、7.92、8.35、10.11、11.05、11.49、12.74、16.72、17.36、18.47、20.04、20.53、21.07、21.58、22.22、23.15、24.41。 E44. 根據E43之化合物A之結晶型MH ，其特徵在於其具有以下X-射線粉末繞射圖，該繞射圖係以旋轉器透射模式使用具有PIXCel 1D檢測器之PANalytical Empyrean繞射儀量測並以線位置(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)及晶面間距d (以Å表示)表示：
線編號 角度 2-θ ( 度 ) 晶面間距 (Å)
1 6.29 14.056
2 7.26 12.181
3 7.92 11.170
4 8.35 10.594
5 10.11 8.751
6 11.05 8.008
7 11.49 7.699
8 12.74 6.949
9 16.72 5.304
10 17.36 5.109
11 18.47 4.805
12 20.04 4.431
13 20.53 4.326
14 21.07 4.216
15 21.58 4.118
16 22.22 4.001
17 23.15 3.841
18 24.41 3.647
E45. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之根據E38至E44中任一者之化合物A之結晶型MH 以及一或多種醫藥上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑、賦形劑或穩定劑。 E46. 根據E45之醫藥組合物，其用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。 E47. 根據E46供使用之醫藥組合物，其中該癌症選自膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤(例如，非何傑金氏B細胞淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、黑色素瘤、惡性血液病(例如，骨髓發育不良症候群)、骨髓瘤(例如，多發性骨髓瘤)、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。 E48. 一種2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物A)之結晶型MHD 。 E49. 根據E48之化合物A之結晶型MHD ，其呈實質上純淨形式。 E50. 根據E48或E49之化合物A之結晶型MHD ，其特徵在於其具有顯示至少以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：13.30及21.00。 E51. 根據E48或E49之化合物A之結晶型MHD ，其特徵在於其具有顯示至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或所有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：6.03、8.45、10.14、10.42、11.29、11.82、13.30、15.85、17.07、17.77、18.05、18.84、19.14、20.05、21.00、21.92、22.99、27.27。 E52. 根據E51之化合物A之結晶型MHD ，其特徵在於其具有具有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：10.14、13.30、15.85、18.05、18.84、19.14、21.00。 E53. 根據E51之化合物A之結晶型MHD ，其特徵在於其具有具有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：6.03、8.45、10.14、10.42、11.29、11.82、13.30、15.85、17.07、17.77、18.05、18.84、19.14、20.05、21.00、21.92、22.99、27.27。 E54. 根據E53之化合物A之結晶型MHD ，其特徵在於其具有以下X-射線粉末繞射圖，該繞射圖係以旋轉器透射模式使用具有PIXCel 1D檢測器之PANalytical Empyrean繞射儀量測並以線位置(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)及晶面間距d (以Å表示)表示：
線編號 角度 2-θ ( 度 ) 晶面間距 (Å)
1 6.03 14.647
2 8.45 10.459
3 10.14 8.720
4 10.42 8.491
5 11.29 7.835
6 11.82 7.484
7 13.30 6.656
8 15.85 5.591
9 17.07 5.194
10 17.77 4.990
11 18.05 4.915
12 18.84 4.710
13 19.14 4.636
14 20.05 4.429
15 21.00 4.231
16 21.92 4.056
17 22.99 3.868
18 27.27 3.270
E55. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之根據E48至E54中任一者之化合物A之結晶型MHD 連同一或多種醫藥上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑、賦形劑或穩定劑。 E56. 根據E55之醫藥組合物，其用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。 E57. 根據E56供使用之醫藥組合物，其中該癌症選自膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤(例如，非何傑金氏B細胞淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、黑色素瘤、惡性血液病(例如，骨髓發育不良症候群)、骨髓瘤(例如，多發性骨髓瘤)、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
獲得化合物A之結晶型、具體地化合物A之結晶型M或結晶型A具有使得其可用於製備具有一致及可再現組成且具有良好穩定性特徵之醫藥調配物的優點。獲得化合物A之結晶型、具體地化合物A之結晶型MH 或結晶型MHD 具有使得其可用於製備具有一致及可再現組成且具有良好穩定性特徵之醫藥調配物的優點。
本發明之其他態樣係含有化合物A之新結晶型、具體地化合物A之結晶型M或結晶型A之醫藥組合物，其可根據標準醫藥實踐經調配用於治療性治療(包括預防性治療)哺乳動物(包括人類)之癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。本發明之其他態樣係含有化合物A之新結晶型、具體地化合物A之結晶型MH 或結晶型MHD 之醫藥組合物，其可根據標準醫藥實踐經調配用於治療性治療(包括預防性治療)哺乳動物(包括人類)之癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。
本發明之其他態樣係含有化合物A之新結晶型、具體地化合物A之結晶型M或結晶型A之醫藥組合物，其可根據標準醫藥實踐經調配用於哺乳動物(包括人類)之癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病之治療性治療(包括預防性治療)的治療組合。本發明之其他態樣係含有化合物A之新結晶型、具體地化合物A之結晶型MH 或結晶型MHD 之醫藥組合物，其可根據標準醫藥實踐經調配用於哺乳動物(包括人類)之癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病之治療性治療(包括預防性治療)的治療組合。
本發明之其他態樣係醫藥組合物，其含有化合物A之結晶型、具體地化合物A之結晶型M或結晶型A連同一或多種醫藥上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑、賦形劑或穩定劑。適宜載劑、稀釋劑、助流劑、賦形劑或穩定劑為熟習此項技術者所熟知，且包括諸如以下之材料：碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可溶脹聚合物、親水或疏水材料、明膠、油、溶劑、水及諸如此類(Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 第18版, Mack Publ. Co., Easton, PA)。本發明之其他態樣係醫藥組合物，其含有化合物A之結晶型、具體地化合物A之結晶型MH 或結晶型MHD 連同一或多種醫藥上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑、賦形劑或穩定劑。適宜載劑、稀釋劑、助流劑、賦形劑或穩定劑為熟習此項技術者所熟知，且包括諸如以下之材料：碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可溶脹聚合物、親水或疏水材料、明膠、油、溶劑、水及諸如此類(Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 第18版, Mack Publ. Co., Easton, PA)。
本發明之醫藥組合物將以與良好醫療實踐一致之方式(即，數量、濃度、排程、療程、媒劑及投與途徑)給藥及投與。在此情況下所考慮之因素包括所治療之具體病症、個別患者之臨床狀況、病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與排程及開業醫師已知之其他因素。
此外，由此獲得之化合物A之結晶型、具體地化合物A之結晶型M或結晶型A足夠穩定以允許其儲存延長時期而對溫度、光、濕度或氧含量無具體條件。具體而言，已發現化合物A之結晶型M在各種條件下在6個月儲存期後對溫度及濕度極為穩定。更具體而言，化合物A之結晶型M在25℃ / 60% RH或30℃ / 65% RH條件下12個月儲存期後仍保持穩定。
下文實例說明本發明但不以任何方式對其進行限制。在本發明之結晶製程中，作為起始材料之化合物A (游離鹼)可藉由任一製程獲得。舉例而言，化合物A可根據WO 2015/097123合成。
實例 1 ：用於獲得化合物 A 之結晶型 M 之製程 在環境溫度下，將化合物A添加於甲苯中以達到7% m/m (質量比率)濃度。將混合物在環境溫度下攪拌約8小時。然後將所獲得懸浮液(漿液)過濾並在20℃與70℃之間在真空下乾燥，以獲得化合物A之結晶型M。固體係藉由如實例7中所闡釋之X-射線粉末繞射圖表徵。
熔點 ：148.7℃(藉由DCS以10℃/分鐘在氮氣氛下使用TA Instruments Q1000 DSC測定) 另一選擇，過濾之前獲得之漿液可直接作為晶種用於結晶製程中，如下文實例2至5中所示。
實例 2 ： 獲得化合物 A 之結晶型 M ( 晶種 ) 之製程 在環境溫度下將化合物A (9 g；游離鹼)以6.5 mL/g或15% m/m之濃度添加於甲苯中。然後將混合物加熱至70℃以溶解化合物A。將混合物冷卻，且當溫度達到約30℃時，溶液利用實例1中所獲得化合物A之未乾燥漿液加晶種(起始材料重量之4.4%)。將混合物於5℃下再攪拌25小時。然後將懸浮液過濾，用水洗滌並在70℃在真空下乾燥。乾燥後，以約87%之產率及99.37%之純度獲得化合物A之結晶型M。固體係藉由如實例7中所闡釋之X-射線粉末繞射圖表徵。
實例 3 ：獲得化合物 A 之結晶型 M 之替代製程 在環境溫度下將化合物A (10 g；游離鹼)以10.4 mL/g或10% m/m之濃度置於甲苯中。然後將混合物在70℃加熱並在真空下在60℃濃縮，以達到6.5 mL/g或15% m/m之濃度。將混合物冷卻至43℃並利用實例1中所獲得化合物A之未乾燥漿液加晶種(起始材料重量之4%)。添加MTBE以獲得75/25 m/m甲苯/MTBE溶液。化合物A之最終濃度為12% m/m。將混合物冷卻並在20℃攪拌15小時。然後將懸浮液過濾，用MTBE洗滌並在70℃在真空下乾燥。乾燥後，以約89%之產率及99.6%之純度獲得化合物A之結晶型M。固體係藉由如實例7中所闡釋之X-射線粉末繞射圖表徵。
實例 4 ：獲得化合物 A 之結晶型 M 之替代製程 在環境溫度下將化合物A (275 g；游離鹼)以16.5% m/m之濃度置於質量比率為75/25甲苯/丙酮之二元甲苯/丙酮中。藉由在真空下在約50℃下蒸餾自甲苯去除丙酮。添加甲苯以達到16.5% m/m之濃度後，將混合物加熱至40℃且然後利用實例1中所獲得化合物A之未乾燥漿液加晶種(起始材料重量之1%至2%)。在40℃下攪拌後，緩慢添加MTBE以獲得75/25 m/m甲苯/MTBE溶液。化合物A之最終濃度為12% m/m。將混合物在40℃攪拌30分鐘並在20℃冷卻2小時。然後將懸浮液過濾，用75/25 m/m甲苯/MTBE溶液洗滌，並首先在20℃在真空下乾燥直至達到MTBE之ICH殘餘溶劑限值，然後其次在70℃在真空下乾燥直至達到甲苯之ICH殘餘溶劑限值。乾燥後，以約93%之產率及大於99%之純度獲得化合物A之結晶型M。固體係藉由如實例7中所闡釋之X-射線粉末繞射圖表徵。
實例 5 ：獲得化合物 A 之結晶型 M 之替代製程 在環境溫度下將化合物A (游離鹼)以約12% m/m之濃度置於具有約10%之水m/m比率之2-甲基四氫呋喃(Me-THF)/水之二元混合物中。將混合物在40℃在真空下加熱以用Me-THF替代水(藉由溶劑交換)。添加Me-THF，直至在冷凝物中達到小於1%之水且直至以12% m / m比率達到混合物之最終體積。在40℃下，混合物利用濃度為約7% m/m之化合物A (在實例1中所獲得)於Me-THF中之漿液加晶種(起始材料重量之1%)。攪拌1小時後，將懸浮液冷卻至10℃並將其再攪拌2小時。然後將懸浮液過濾，用Me-THF洗滌並在40℃在真空下乾燥。乾燥後，以約62%之產率及99.6%之純度獲得化合物A之結晶型M。固體係藉由如實例7中所闡釋之X-射線粉末繞射圖表徵。
實例 6 ：獲得化合物 A 之結晶型 M 之替代製程 在20℃下將化合物A (1 kg)、甲苯(4.2 kg)及丙酮(1.4 kg)引入反應器中以溶解。藉由在真空下蒸餾(溫度約50℃)將丙酮用甲苯以恆定體積替代，直至在冷凝阱中達到甲苯密度。當達到甲苯密度時，用甲苯調整體積以達到16.5%之塊狀產物率，並將溫度保持於50℃。於40℃冷卻後，藉由利用化合物A於甲苯中之懸浮液(7%塊狀產物率之漿液，根據實例1之製程製備)加晶種誘導結晶。在40℃下2小時之保持時間後，在40℃下於至少1小時內添加MTBE (1.8 kg)，且然後將反應冷卻以達到20℃。一旦反應完成，即將懸浮液過濾，用MTBE (3.8 kg)洗滌，用氮氣沖洗直至達到10%殘留溶劑，並首先在20℃在真空下乾燥直至達到MTBE之ICH殘餘溶劑限值，然後在70℃在真空下乾燥直至達到甲苯之ICH殘餘溶劑限值。乾燥後，以約93%之產率及約99.8%之純度獲得化合物A之結晶型M。固體係藉由如實例7中所闡釋之X-射線粉末繞射圖表徵。
實例 7 ：化合物 A 之結晶型 M 之 XRPD 圖 在旋轉器透射模式下記錄數據係使用具有PIXCel 1D檢測器之PANalytical Empyrean繞射儀在以下條件下實施：電壓： 45 kV 電流： 40 mA 安裝 ： θ / θ 陽極 ： 銅 K α -1 波長 ： 1.54060 Å K α -2 波長 ： 1.54443 Å K α -2/K α -1 比率 ： 0.5 量測模式： 連續自 3.5° 至 55° ( 布拉格角 2θ) ，增量為 0.017° 量測時間 / 步 ： 34.9250 s 根據實例1至6之製程中之任一者獲得之化合物A之形式M的X-射線粉末繞射圖係以線位置(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)及晶面間距(以Å表示)表示(圖1及2)。重要線已整理於下表中：
線編號 角度 2-θ ( 度 ) 晶面間距 (Å)
1 6.27 14.10
2 8.94 9.89
3 9.09 9.73
4 12.16 7.28
5 13.67 6.48
6 14.75 6.00
7 15.06 5.88
8 16.97 5.22
9 17.22 5.15
10 17.44 5.08
11 18.24 4.86
12 19.16 4.63
13 19.93 4.45
14 20.91 4.25
15 25.88 3.44
實例 8 ：吸濕性 利用動態氣相吸附(DVS)技術評價根據實例1至6之製程中任一者獲得之化合物A之結晶型M的吸濕性。將5至10 mg藥物物質測試樣品準確稱量於在25℃下在受控濕度下工作之DVS樣品盤中。在50% RH (相對濕度)下記錄樣品之質量，直至達到穩定值為止。之後，以10%/小時之速率記錄50% RH與90% RH之間之質量變化。亦記錄90% RH與0% RH之間以及自0% RH返回至50% RH之質量變化。相對濕度在達到0或90% RH時維持恆定，直至質量變化在15 h之時間限制內小於0.002%/分鐘為止。
當樣品在25℃下暴露於50%至90%之相對濕度時，經以DVS分析記錄樣品質量增加約0.4%。
在90%至0% RH之間記錄樣品質量減少約0.5%，而在0%至50% RH之間記錄樣品質量增加約0.1%。
DVS輪廓(圖3)顯示，水吸附及解吸實際上係可逆的，其中在水吸附/解吸/吸附循環後，在X-射線粉末繞射圖中觀察到結晶型M並無變化。
根據歐洲藥典(European Pharmacopoeia, Ph. Eur.)，化合物A之結晶型M可視為具有輕微吸濕性。
實例 9 ：電量滴定 根據實例1至6之製程中任一者獲得之化合物A之結晶型M的水含量係藉由電量滴定使用Metrohm電量計測定，該Metrohm電量計係由774爐樣品處理器、774 SC控制器、831 KF電量計及具有Tiamo 1.2軟體之846加液介面組成。將約10 mg準確稱量之微粉化藥物物質引入於140℃下加熱10分鐘之小瓶中。
測試樣品中之水含量為0.1重量%。
實例 10 ：化合物 A 之結晶型 M 之穩定性研究 對於所有儲存條件及儲存期，將20 mg根據實例1至6之製程中任一者獲得之化合物A之結晶型M引入30-mL小瓶中用於儲存後HPLC分析(包裝：PVO = 敞口玻璃容器；VRAC PA = 雙層聚乙烯袋)。結果如下：
儲存條件 儲存期 25 ℃ 60% RH VRAC PA 25 ℃ 90% RH PVO 30 ℃ 65% RH VRAC PA 40 ℃ 75% RH VRAC PA 50 ℃ 75% RH PVO
   (i) 多形體及(ii) 化學穩定性(% m/m)*
6週    (i) 形式M (ii) 100.0 %       (i) 形式M (ii) 100.2 %
3個月 (i) 未測試 (ii) 100.0% (i) 形式M (ii) 99.7% (i) 未測試 (ii) 99.6% (i) 形式M (ii) 99.9 % (i) 形式M (ii) 100.1 %
6個月 (i) 未測試 (ii) 99.7%    (i) 未測試 (ii) 100.0% (i) 形式M (ii) 100.0%   
12個月 (i) 形式M (ii) 98.9%    (i) 形式M (ii) 98.8%      
* 藥物物質含量係藉由LC (% m/m)測定
在各種條件下6個月儲存期後，化合物A之結晶型M對溫度及濕度保持穩定。更具體而言，化合物A之結晶型M在25℃ / 60% RH或30℃ / 65% RH條件下12個月儲存期後仍保持穩定。
實例 11 ：化合物 A 之結晶型 M 之固態 13 C NMR 譜 亦藉由固態13 C核磁共振譜(圖4)表徵根據實例1至6之製程中任一者獲得之化合物A之結晶型M。化合物A結晶型M之固態13 C NMR譜係在環境溫度下使用具有4-mm CP/MAS SB VTN型探針之Bruker SB Avance III 500光譜儀在以下條件下記錄：頻率 ： 125.7 MHz 譜寬 ： 37.5 kHz 魔角自旋速率： 13 kHz 脈衝程序： 具有 SPINAL64 去耦合之交叉極化 循環延遲： 10 秒 獲取時間： 46 毫秒 接觸時間 ： 4 毫秒 掃描次數 ： 2048
在傅立葉變換(Fourier Transform)之前施加5 Hz譜線增寬。相對於金剛烷樣品(金剛烷之高頻峰設定為38.5 ppm)參照由此獲得之光譜。化合物A, 結晶型M可藉由NMR譜中以下峰(以ppm ± 0.2 ppm表示)之存在來定義：
峰編號 化學位移 (ppm) Δδ ppm (-18.2 ppm) 峰編號 化學位移 (ppm) Δδ ppm (- 18.2 ppm)
1 175.1 156.9 15 120.9 102.7
2 168.5 150.3 16 119.9 101.7
3 167.4 149.2 17 118.5 100.3
4 164.6 146.4 18 116.9 98.7
5 162.6 144.4 19 112.5 94.3
6 157.5 139.3 20 111.1 92.9
7 156.3 138.1 21 108.9 90.7
8 153.7 135.5 22 78.7 60.5
9 135.5 117.3 23 71.4 53.2
10 134.8 116.6 24 54.9 36.7
11 130.4 112.2 25 42.1 23.9
12 129.9 111.7 26 35.1 16.9
13 128.4 110.2 27 18.2 0
14 126.8 108.6      
標題為「Δδ ppm 」之行指示形式M之13 C光譜中所鑑別之所有峰相對於最低峰(以ppm表示)之相對化学位移(以ppm表示)。 更具體而言，特徵峰係位於(以ppm ± 0.2 ppm表示)：175.1、153.7、134.8、108.9、71.4及35.1。
實例 12 ：化合物 A 之結晶型 M 之 MIR 光譜 根據實例1至6之製程中任一者獲得之化合物A之結晶型M亦藉由中紅外光譜法進行表徵，該等數據係以ATR模式使用Bruker Vertex MIR光譜儀在以下條件下記錄：掃描次數 ： 32 解析度： 2 cm-1 化合物A之結晶型M之MIR光譜係在圖5及6中給出。
特徵峰係位於(以cm-1 表示)：1603.7、1569.0、1556.5、1544.9 1517.9、1498.6、1475.5、1457.1、1434.0、1401.2、1374.2、1364.6、1278.7、1239.2、1226.7、1187.1、1163.0、1118.7、1072.4、1031.9、995.2、884.3、848.6、811.0、795.6、770.5、745.5、690.5、670.2。
更具體而言，特徵峰係位於(以cm-1 表示)：1475.5、1457.1、1434.0、1278.7、1226.7、848.6、770.5、745.5。
實例 13 ：化合物 A 之結晶型 M 之拉曼光譜 根據實例1至6之製程中任一者獲得之化合物A之結晶型M亦藉由拉曼光譜法進行表徵，該等數據係使用Perkin-Elmer RS400拉曼光譜儀在以下條件下記錄：掃描次數 ： 10 曝光時間： 0.5 秒 雷射功率： 100% 化合物A之結晶型M之拉曼光譜係在圖7及8中給出。
特徵峰係位於(以cm-1 表示)：1602.0、1544.0、1518.0、1478.0、1376.0、1286.0、1220.0、1164.0、1130.0、1048.0、1034.0、988.0、812.0、770.0、752.0、634.0、566.0、508.0、414.0、380.0、254.0。
更具體而言，特徵峰係位於(以cm-1 表示)：1516.0、1220.0、770.0、752.0、380.0。
實例 14 ：藉由同步輻射 (Soleil 同步加速器 , Saclay, France) 測定化合物 A 之結晶型 M 之純度 選擇化合物A之結晶型M之適宜晶體並安裝於同步加速器光束線PROXIMA II繞射儀(SOLEIL, Saclay, France)上。晶體在數據收集期間保持在100 K。使用Olex2 (Dolomanov等人，J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-3411)，利用ShelXT結構解決程式使用Intrinsic Phasing對結構進行解析(Sheldrick,Acta Cryst. 2015, A71, 3-8)並利用ShelXL精修包使用最小平方最小化進行精修(Sheldrick,Acta Cryst. 2015, C71, 3-8)。藉由針對F2 之全矩陣最小二乘例程精修位置及原子位移參數。使用騎乘模型放置氫原子。確定絕對結構且與化合物A之純鏡像異構相一致。
1. 在100 K下記錄之同步加速器數據，連同不對稱單元之熱橢圓體視圖(化合物A之1個分子)： 空間群P212121 (No. 19) a = 10.610 Å b = 17.400 Å c = 23.720 Å V = 4379.0 Å3 Z = 4 T = 100 K 圖9顯示化合物A, 結晶型M之之熱橢圓體視圖(藉由使用ORTEP程式獲得)。
2. 在室溫下自化合物A (形式M)之X-射線粉末繞射圖獲得之晶格參數： 空間群P21 21 21 (No. 19)a = 10.6401 Åb = 17.3643 Åc = 24.0494 ÅV = 4443.3 Å3 Z = 4T = 293 K3. 根據自單晶獲得之數據 ( 在 100 K 下 ) 計算之峰位置及晶面間距 (dhkl ) 峰強度為雜訊位準強度的 25 倍 (I/σI ≥ 25) 之所選峰列表
100 K
2θ (°) 晶面間距 (Å)
6.29 14.03
9.02 9.80
9.12 9.68
12.29 7.20
13.67 6.47
14.86 5.96
15.13 5.85
17.12 5.18
17.29 5.12
18.30 4.84
19.38 4.58
19.94 4.45
21.12 4.20
22.47 3.95
24.71 3.60
26.12 3.41
自單晶數據獲得之一組峰密切匹配以試驗量測之峰(參見實例7用於比較)。因此，該等結果證實化合物A, 結晶型M之高純度。
實例 15 ：獲得化合物 A 之結晶型 A 之製程及其 X- 射線粉末繞射圖 在環境溫度下將化合物A以8 mL/g之濃度溶解於2-甲基四氫呋喃中並添加二甲氧基-1,2-乙烷(DME)，以達到11 mL/g之濃度。然後將混合物在35℃下攪拌2小時並在20℃下3小時。結晶後，將固體過濾，用丙酮洗滌並在真空下在50℃、然後70℃下乾燥。乾燥後，以約81%之產率及99.5%之純度獲得化合物A之結晶型A。固體係藉由X-射線粉末繞射圖表徵，如下文所述。
熔點 ：125.4℃(藉由DSC以10℃/分鐘在氮氣氛下使用TA Instruments Q1000 DSC測定) 獲得化合物A之形式A (晶種)之製程的變化形式如下： 在環境溫度下將化合物A以約11 mL/g之濃度溶解於2-甲基四氫呋喃中並添加DME，以達到11 mL/g之濃度。藉由蒸餾去除四分之一溶劑並再次添加DME，以達到11 mL/g之濃度。然後將混合物在35℃下加熱並利用化合物A之形式A加晶種(起始材料重量之2%)。將混合物在35℃下攪拌2小時並在20℃下19小時。結晶後，將固體過濾，用丙酮洗滌並在真空下在50℃、然後在70℃下乾燥。乾燥後，以約93%之產率及大於99.0%之純度獲得化合物A之結晶型A。固體係藉由X-射線粉末繞射圖表徵，如下文所述。
在旋轉器透射模式下記錄數據係使用具有PIXCel 1D檢測器之PANalytical Empyrean繞射儀在以下條件下實施：電壓： 45 kV 電流： 40 mA 安裝 ： θ / θ 陽極 ： 銅 K α -1 波長 ： 1.54060 Å K α -2 波長 ： 1.54443 Å K α -2/K α -1 比率 ： 0.5 量測模式： 連續自 3.5° 至 55° ( 布拉格角 2θ) ，增量為 0.017° 量測時間 / 步 ： 34.9250 s
化合物A之形式A的X-射線粉末繞射圖係以線位置(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)及晶面間距(以Å表示)表示(圖10)。重要線已整理於下表中：
線編號 角度 2-θ ( 度 ) 晶面間距 (Å)
1 7.52 11.76
2 8.89 9.95
3 9.58 9.23
4 10.35 8.55
5 11.25 7.87
6 13.08 6.77
7 14.44 6.13
8 16.61 5.34
9 17.07 5.19
10 17.71 5.01
11 19.10 4.64
12 20.60 4.31
13 20.80 4.27
14 21.69 4.10
15 22.14 4.02
16 23.63 3.77
17 27.36 3.25
實例 16 ：自化合物 A 之結晶型 A 獲得化合物 A 之結晶型 M 之製程 在環境溫度下，將實例14中獲得之化合物A之結晶型A添加於甲苯中以達到7% m/m濃度。將混合物在環境溫度下攪拌8小時以使得完成多形體轉變。然後將所獲得懸浮液(漿液)過濾並在20℃與70℃之間在真空下乾燥，以獲得化合物A之結晶型M。固體係藉由如實例7中所闡釋之X-射線粉末繞射圖表徵。
實例 17 ：化合物 A 之結晶型 A 的穩定性研究 對於所有儲存條件及儲存期，將1.2 g根據實例15之製程獲得之化合物A之結晶型A引入特定包裝用於儲存後HPLC分析。結果如下：
儲存條件 包裝 (i) 多形體 (ii) 化學穩定性 (% m/m)*
25 ℃ / 60% RH 聚乙烯袋填充於密封四層層壓箔袋中 (i) 形式A (ii) 儲存24個月後98.8%
30 ℃ / 75% RH 聚乙烯袋填充於密封四層層壓箔袋中 (i) 形式A (ii) 儲存1個月後99.3%
40 ℃ / 75% RH 聚乙烯袋填充於密封四層層壓箔袋中 (i) 形式A (ii)儲存6個月後99.5%
50 ℃ / 75% RH 聚乙烯袋填充於密封四層層壓箔袋中 (i) 形式A (ii) 儲存1個月後99.3%
* 藥物物質含量係藉由LC (% m/m)測定 化合物A之結晶型A在25℃ / 60% RH條件下在24個月儲存期後保持穩定。化合物A之結晶型A在更苛刻條件下經數月儲存期後仍對溫度及濕度保持穩定。
實例 18 ： 化合物 A, 結晶型 M 之 DSC 及 TGA 輪廓 約3 mg重之化合物A, 結晶型M之樣品(根據實例1至6之製程中任一者獲得)之DSC輪廓係以10℃/分鐘自25℃至220℃在針孔刺穿之鋁盤中在正向氮氣流下在TA Instruments Q2000差式掃描量熱計中記錄。
約7.5 mg重之化合物A, 結晶型M之樣品(根據實例1至6之製程中任一者獲得)之TGA輪廓係以10℃/分鐘自25℃至220℃在開口鋁盤中在正向氮氣流下於TA Instruments Q5000熱重分析儀中記錄。
DSC及TGA輪廓(圖11)顯示，化合物A之結晶型M係無水的且在約148℃熔融。
實例 19 ：獲得化合物 A 之結晶型 MH 之製程及其 X- 射線粉末繞射圖 化合物A之水合形式(稱為形式MH )係形式M在25℃下在水中成熟後製得。將大約100 ml純化水添加至置於100-ml玻璃容器中之1 g化合物A中。使懸浮液在30℃下在以500 rpm之速度攪拌下成熟4天。4天後，將懸浮液在微真空下過濾並使濾液在所施加真空下再乾燥30分鐘。回收白色糊狀物，將其研磨，緩慢轉變成白色粉末。藉由XRPD分析所回收之粉末。隨後之X射線粉末分析結合水含量分析指示，白色粉末為水合形式MH 。
數據之記錄係以透射模式使用具有PIXCel 1D檢測器之PANalytical Empyrean繞射儀在以下條件下實施：電壓： 45 kV 電流： 40 mA 安裝 ： θ / θ 陽極 ： 銅 K α -1 波長 ： 1.54060 Å K α -2 波長 ： 1.54443 Å K α -2/K α -1 比率 ： 0.5 量測模式： 連續自 3° 至 55° ( 布拉格角 2θ) ，增量為 0.017° 量測時間 / 步 ： 35.5301 s
化合物A之形式MH 之X-射線粉末繞射圖係以線位置(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)及相對強度(表示為相對於最強線之百分比)表示(圖12)。重要線已整理於下表中：
線編號 角度 2-θ ( 度 ) 晶面間距 (Å)
1 6.29 14.056
2 7.26 12.181
3 7.92 11.170
4 8.35 10.594
5 10.11 8.751
6 11.05 8.008
7 11.49 7.699
8 12.74 6.949
9 16.72 5.304
10 17.36 5.109
11 18.47 4.805
12 20.04 4.431
13 20.53 4.326
14 21.07 4.216
15 21.58 4.118
16 22.22 4.001
17 23.15 3.841
18 24.41 3.647
亦藉由電量法測定粉末之水含量。結果指示，新結晶固體形式MH 含有相當量的水(29.3%)。
實例 20 ：獲得化合物 A 之結晶型 MHD 之製程及其 X- 射線粉末繞射圖 當將水合物形式MH 以1℃/min自25℃加熱至100℃時記錄到新的繞射輪廓。藉由XRPD分析熱處理所產生之粉末。此新的繞射輪廓歸屬於形式MHD (即，水合形式M之去水形式)。
數據之記錄係以透射模式使用具有PIXCel 1D檢測器之PANalytical Empyrean繞射儀在以下條件下實施：電壓： 45 kV 電流： 40 mA 安裝 ： θ / θ 陽極 ： 銅 K α -1 波長 ： 1.54060 Å K α -2 波長 ： 1.54443 Å K α -2/K α -1 比率 ： 0.5 量測模式： 連續自 3° 至 55° ( 布拉格角 2θ) ，增量為 0.017° 量測時間 / 步 ： 35.5301 s
化合物A之形式MHD 之X-射線粉末繞射圖係以線位置(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)及相對強度(表示為相對於最強線之百分比)表示(圖13)。重要線已整理於下表中：
線編號 角度 2-θ 位置 [°2θ] 晶面間距 (Å)
1 6.03 14.647
2 8.45 10.459
3 10.14 8.72
4 10.42 8.491
5 11.29 7.835
6 11.82 7.484
7 13.30 6.656
8 15.85 5.591
9 17.07 5.194
10 17.77 4.990
11 18.05 4.915
12 18.84 4.710
13 19.14 4.636
14 20.05 4.429
15 21.00 4.231
16 21.92 4.056
17 22.99 3.868
18 27.27 3.270
圖 1 顯示化合物A, 結晶型M之X射線粉末繞射圖案(XRPD)。圖 2 顯示化合物A, 結晶型M之XRPD放大圖。圖 3 顯示化合物A, 結晶型M之水吸附輪廓(DVS)。圖 4 顯示化合物A, 結晶型M之固態13 C NMR譜。圖 5 顯示化合物A, 結晶型M之中紅外光譜(MIR)。圖 6 顯示化合物A, 結晶型M之MIR光譜放大圖。圖 7 顯示化合物A, 結晶型M之拉曼光譜(Raman spectrum)。圖 8 顯示化合物A, 結晶型M之拉曼光譜放大圖。圖 9 顯示化合物A, 結晶型M之ORTEP圖。圖 10 顯示化合物A, 結晶型A之XRPD。圖 11 顯示化合物A, 結晶型M之差示掃描量熱法(DSC)及熱重分析(TGA)輪廓。圖 12 顯示化合物A, 結晶型MH 之XRPD。圖 13 顯示化合物A, 結晶型MHD 之XRPD。
Figure 108144437-A0101-11-0002-3

Claims (31)

  1. 一種2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物A)之結晶型M。
  2. 如請求項1之化合物A之結晶型M，其呈實質上純淨形式。
  3. 如請求項1或2之化合物A之結晶型M，其中其具有顯示至少以下繞射線(布拉格角(Bragg's angle) 2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：8.94及18.24。
  4. 如請求項1或2之化合物A之結晶型M，其中其具有顯示至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或所有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：6.27；8.94；9.09；12.16；13.67；14.75；15.06；16.97；17.22；17.44；18.24；19.16；19.93；20.91；25.88。
  5. 如請求項4之化合物A之結晶型M，其中其具有具有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：8.94；13.67；14.75；17.22；18.24。
  6. 如請求項4之化合物A之結晶型M，其中其具有具有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：6.27；8.94；9.09；12.16；13.67；14.75；15.06；16.97；17.22；17.44；18.24；19.16；19.93；20.91；25.88。
  7. 如請求項6之化合物A之結晶型M，其中其具有以下X-射線粉末繞射圖，該繞射圖係以旋轉器透射模式使用具有PIXcell 1D 檢測器之PANalytical Empyrean繞射儀量測並以線位置(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)及晶面間距d (以Å表示)表示： 線編號 角度 2-θ ( 度 ) 晶面間距 (Å)   1 6.27 14.10   2 8.94 9.89   3 9.09 9.73   4 12.16 7.28   5 13.67 6.48   6 14.75 6.00   7 15.06 5.88   8 16.97 5.22   9 17.22 5.15   10 17.44 5.08   11 18.24 4.86   12 19.16 4.63   13 19.93 4.45   14 20.91 4.25   15 25.88 3.44 。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物A之結晶型M，其中其具有具有以下峰(以ppm ± 0.2 ppm表示)之固態13 C CP/MAS NMR譜：175.1、153.7、134.8、108.9、71.4及35.1。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物A之結晶型M，其中其具有具有以下峰(以ppm ± 0.2 ppm表示)之固態13 C CP/MAS NMR譜：175.1、168.5、167.4、164.6、162.6、157.5 、156.3、153.7、135.5、134.8、130.4、129.9、128.4、126.8、120.9、119.9、118.5、116.9、112.5、111.1、108.9、78.7、71.4、54.9、42.1、35.1及18.2。
  10. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之如請求項1至9中任一項之化合物A之結晶型M連同一或多種醫藥上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑、賦形劑或穩定劑。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。
  12. 如請求項11供使用之醫藥組合物，其中該癌症選自膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物A之結晶型M，其用作藥劑。
  14. 如請求項1至9中任一項之化合物A之結晶型M，其用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。
  15. 如請求項14供使用之化合物A之結晶型M，其中該癌症選自膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
  16. 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物A之結晶型M的方法，其中化合物A係在選自以下溶劑中結晶：甲苯、2-甲基四氫呋喃，或甲苯及甲基第三丁基醚之混合物。
  17. 如請求項16之製備化合物A之結晶型M的方法，其中化合物A係化合物A之結晶型A。
  18. 如請求項16或17之製備化合物A之結晶型M的方法，其中化合物A在該溶劑中之濃度介於5至15% m/m之間。
  19. 如請求項16至18中任一項之製備化合物A之結晶型M的方法，其中將該方法期間所獲得之漿液在20℃與80℃之間乾燥。
  20. 如請求項16至18中任一項之製備化合物A之結晶型M的方法，其中該結晶係使用極少量之化合物A之結晶型M加晶種。
  21. 如請求項20之製備化合物A之結晶型M的方法，其中該結晶係在介於20℃與60℃之間的溫度下加晶種。
  22. 一種2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物A)之結晶型A。
  23. 如請求項22之化合物A之結晶型A，其中其具有顯示至少以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：7.52及16.61。
  24. 如請求項22之化合物A之結晶型A，其中其具有顯示至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或所有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：7.52；8.89；9.58；10.35；11.25；13.08；14.44；16.61；17.07；17.71；19.10；20.60；20.80；21.69；22.14；23.63；27.36。
  25. 如請求項24之化合物A之結晶型A，其中其具有具有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：7.52；8.89；10.35；16.61；19.10。
  26. 如請求項24之化合物A之結晶型A，其中其具有具有以下繞射線(布拉格角2θ，以度數± 0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：7.52；8.89；9.58；10.35；11.25；13.08；14.44；16.61；17.07；17.71；19.10；20.60；20.80；21.69；22.14；23.63；27.36。
  27. 如請求項26之化合物A之結晶型A，其中其具有以下X-射線粉末繞射圖，該繞射圖係以旋轉器透射模式使用具有PIXCel 1D檢測器之PANalytical Empyrean繞射儀量測並以線位置(布拉格角2θ，以度數 ± 0.2°表示)及晶面間距d (以Å表示)表示： 線編號 角度 2-θ ( 度 ) 晶面間距 (Å)   1 7.52 11.76   2 8.89 9.95   3 9.58 9.23   4 10.35 8.55   5 11.25 7.87   6 13.08 6.77   7 14.44 6.13   8 16.61 5.34   9 17.07 5.19   10 17.71 5.01   11 19.10 4.64   12 20.60 4.31   13 20.80 4.27   14 21.69 4.10   15 22.14 4.02   16 23.63 3.77   17 27.36 3.25 。
  28. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之如請求項22至27中任一項之化合物A之結晶型A連同一或多種醫藥上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑、賦形劑或穩定劑。
  29. 如請求項28之醫藥組合物，其用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。
  30. 如請求項29供使用之醫藥組合物，其中該癌症選自膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  31. 一種製備如請求項22至27中任一項之化合物A之結晶型A的方法，其中化合物A係在選自以下溶劑中結晶：二甲氧基-1,2-乙烷或二甲氧基-1,2-乙烷及二-異丙基醚之混合物。
TW108144437A 2018-12-06 2019-12-05 Mcl-1抑制劑之新結晶型, 其製備方法及包含其之醫藥組合物 TW202039511A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18306634 2018-12-06
EP18306634.9 2018-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202039511A true TW202039511A (zh) 2020-11-01

Family

ID=64665802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108144437A TW202039511A (zh) 2018-12-06 2019-12-05 Mcl-1抑制劑之新結晶型, 其製備方法及包含其之醫藥組合物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20220017533A1 (zh)
EP (1) EP3891156B1 (zh)
JP (1) JP2022511495A (zh)
KR (1) KR20210100148A (zh)
CN (1) CN113166169A (zh)
AR (1) AR117255A1 (zh)
AU (1) AU2019391329A1 (zh)
BR (1) BR112021010072A2 (zh)
CA (1) CA3121363A1 (zh)
DK (1) DK3891156T3 (zh)
EA (1) EA202191534A1 (zh)
FI (1) FI3891156T3 (zh)
HR (1) HRP20240211T1 (zh)
IL (1) IL283656A (zh)
LT (1) LT3891156T (zh)
MA (1) MA54379B1 (zh)
MX (1) MX2021006702A (zh)
PL (1) PL3891156T3 (zh)
PT (1) PT3891156T (zh)
RS (1) RS65047B1 (zh)
SI (1) SI3891156T1 (zh)
TW (1) TW202039511A (zh)
WO (1) WO2020115183A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022261310A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
CA3222269A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037957B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3046792B1 (fr) * 2016-01-19 2018-02-02 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FI3891156T3 (fi) 2024-02-07
PT3891156T (pt) 2024-01-16
BR112021010072A2 (pt) 2021-08-24
JP2022511495A (ja) 2022-01-31
HRP20240211T1 (hr) 2024-04-26
WO2020115183A1 (en) 2020-06-11
PL3891156T3 (pl) 2024-05-13
CN113166169A (zh) 2021-07-23
AU2019391329A1 (en) 2021-07-01
EP3891156A1 (en) 2021-10-13
EP3891156B1 (en) 2023-11-15
SI3891156T1 (sl) 2024-03-29
CA3121363A1 (en) 2020-06-11
DK3891156T3 (da) 2024-02-19
IL283656A (en) 2021-07-29
MA54379B1 (fr) 2023-12-29
US20220017533A1 (en) 2022-01-20
KR20210100148A (ko) 2021-08-13
AR117255A1 (es) 2021-07-21
MA54379A (fr) 2021-10-13
RS65047B1 (sr) 2024-02-29
LT3891156T (lt) 2023-12-27
EA202191534A1 (ru) 2021-10-27
MX2021006702A (es) 2021-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6720280B2 (ja) 新規アベキシノスタット塩、関連結晶形態、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物
EA015677B1 (ru) СОЛИ И КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 2-МЕТИЛ-2-[4-(3-МЕТИЛ-2-ОКСО-8-ХИНОЛИН-3-ИЛ-2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-ИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПИОНИТРИЛА
JP7253491B2 (ja) キナーゼ阻害剤化合物の結晶多形、それを含む医薬組成物及びその製造方法と応用
ES2968174T3 (es) Forma en estado sólido de succinato de ribociclib
KR20220019017A (ko) ｛6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3s,4s)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일｝메탄올의 고체 형태인 shp2 저해제
EP3873894B1 (en) Novel salt of a bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
TW202039511A (zh) Mcl-1抑制劑之新結晶型, 其製備方法及包含其之醫藥組合物
KR20220016949A (ko) Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도
US20190016733A1 (en) Crystalline forms of thienopyrimidine compound
TWI672302B (zh) Bcl-2抑制劑之新結晶型、其製備方法及含其之醫藥組合物
EA044230B1 (ru) Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
JP2022540466A (ja) 非晶質ウムブラリシブモノトシレート
BR112021015318A2 (pt) Formas cristalinas de um inibidor de jak2
KR20200140821A (ko) 아베마시클립의 고체-상태 형태, 그의 용도 및 제조
US11787819B2 (en) Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof
WO2017196859A1 (en) A novel polymorph of itraconazole with improved pharmaceutical properties
WO2024028599A1 (en) Polymorph of the ketoglutarate or p-toleunesulphonate salt of mebendazole
EA043392B1 (ru) Новая соль ингибитора bcl-2, соответствующая кристаллическая форма, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
TW202220983A (zh) Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途
WO2019105082A1 (zh) Galunisertib的晶型及其制备方法和用途
TW202216726A (zh) 八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶
TW202333694A (zh) 稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用
TW202340184A (zh) Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途
WO2022072470A1 (en) Crystalline form of tegavivint, method of preparation, and use thereof
WO2019029477A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法