WO2019105082A1 - Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及Galunisertib的晶型O及其制备方法和用途，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备治疗骨髓增生异常综合症药物制剂中的用途。本发明提供的晶型O比现有技术具有一种或多种改进的特性，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及Galunisertib的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
转化生长因子-β(TGF-β)是具有多种肿瘤支撑作用的多效性细胞因子，TGF-β的表达增加与多种肿瘤的进展密切相关，能够促进肿瘤生长、抑制免疫系统和增强肿瘤扩散能力。
Galunisertib(LY-2157299)是由礼来开发的一种TGF-β受体激酶抑制剂，具有治疗骨髓增生异常综合征和实体瘤的潜力，其化学名称为：2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-[6-酰氨基-喹啉-4-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑(以下称“化合物(I)”)，其结构如下：
Figure PCTCN2018103373-appb-000001
晶型是化合物分子或原子在晶格空间排列不同而形成的不同固体形态，晶型药物是指药效成分以特定晶型状态存在的固体药物，药物多晶型是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。
由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是对一些难溶性口服固体或半固体药物，晶型的影响会更大。因此，在研制固体口服制剂时，对晶型的研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。从药物质量监管的角度看，药物晶型必然是药物研究、检测和监管的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。
目前仅有专利文献WO2007018818A1中公开了Galunisertib的一个一水合物晶型(本发明中命名为“晶型1”)。本申请发明人在研究过程中发现Galunisertib的无水晶型O。不同于WO2007018818A1中的晶型1，本发明提供的Galunisertib的新晶型，其在稳定性、熔点、溶解度、体内外溶出、引湿性、生物有效性、黏附性、可压性、流动性以及加工性能、提 纯作用、制剂生产等方面中的至少一方面上存在优势，特别是引湿性低、溶解度高、稳定性好、粒径均一，且相对于现有技术晶型1，本发明提供的无水晶型在同等质量下有效成分含量更高，为含Galunisertib的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明主要目的是提供Galunisertib的新晶型及其制备方法。
根据本发明的目的，本发明提供Galunisertib的新晶型，命名为晶型O。本发明提供的晶型O是无水物。
一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型O的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为21.9°±0.2°、6.0°±0.2°、12.3°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型O的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为22.5°±0.2°、13.6°±0.2°、11.9°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰；优选地，所述晶型O的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为22.5°±0.2°、13.6°±0.2°、11.9°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型O的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为17.5°±0.2°、14.2°±0.2°、16.4°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰；优选地，所述晶型O的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为17.5°±0.2°、14.2°±0.2°、16.4°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型O的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为18.8°±0.2°、11.1°±0.2°、23.0°±0.2°、26.1°±0.2°中的一处或多处有特征峰；优选地，所述晶型O的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为18.8°±0.2°、11.1°±0.2°、23.0°±0.2°、26.1°±0.2°处有特征峰。
另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型O的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为21.9°±0.2°、6.0°±0.2°、12.4°±0.2°、22.5°±0.2°、13.6°±0.2°、11.9°±0.2°、17.5°±0.2°、14.2°±0.2°、16.4°±0.2°、18.8°±0.2°、11.1°±0.2°、23.0°±0.2°、26.1°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10处、或11处、或12处、或13处有特征峰。
非限制性地，所述晶型O的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型O的制备方法，所述制备方法包括：将Galunisertib原料以5-20℃/min速率加热至168-172℃，停留0-2min得到晶型O。
优选的，所述加热速率为10℃/min，所述加热温度为170℃，所述停留时间为1min。
本发明提供的晶型O具有以下有益效果：
(1)与现有技术相比，本发明晶型O具有更低的引湿性。测试结果表明，本发明晶型O的引湿性约是现有技术固体的三分之一。晶型O在80％RH条件下引湿性增重为0.14％，现有技术晶型1在80％RH条件下引湿性增重为0.39％。
引湿性会影响药物的稳定性、加工时的流动性和均匀性等，最终影响药物制剂的质量。引湿性会影响药物的制备、储存与后处理工艺。低引湿性晶型对储存条件要求不苛刻，降低了物料储存以及质量控制成本，具有很强的经济价值。
(2)本发明提供的晶型O物理、化学稳定性好。晶型O原料药在25℃/60％RH条件下放置，至少1个月晶型未发生变化，且化学纯度在99.8％以上，储存过程中纯度基本保持不变。
晶型的转变会导致药物的吸收发生变化，影响药物的毒副作用，尤其是在毒性靶器官中的浓度变化，直接影响药物的毒副作用。晶型O具有良好的物理化学稳定性，保证原料药和制剂质量一致可控，最大可能地减少药物由于晶型改变引起的毒性增加，保证药物疗效发挥。
(3)与现有技术相比，本发明晶型O具有较高的溶解度。特别是在FeSSIF与FaSSIF中，晶型O的溶解度均高于现有技术晶型1。
更高的溶解度有利于提高药物在人体内被吸收的速度和程度，使药物发挥更好的治疗作用；另外，更高的溶解度能够在保证药物疗效的同时，降低药品的剂量，从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。
本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，XRPD图谱中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X-射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型O是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
本发明提供一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗和预防有效量的本发明晶型O以 及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
进一步地，本发明提供Galunisertib的晶型O在制备TGF-β受体激酶抑制剂药物中的用途。
进一步地，本发明提供Galunisertib的晶型O在制备治疗骨髓增生异常综合症的药物中的用途。
进一步地，本发明提供Galunisertib的晶型O在制备治疗实体瘤的药物中的用途。
本发明提供的Galunisertib的晶型O，在稳定性、熔点、溶解度、体内外溶出、引湿性、生物有效性、黏附性、可压性、流动性以及加工性能、提纯作用、制剂生产等方面中的至少一方面上存在优势，特别是引湿性低、溶解度高、稳定性好、粒径均一，且相对于现有技术晶型1，本发明提供的无水晶型在同等质量下有效成分含量更高。为含Galunisertib的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
附图说明
图1晶型O的XRPD图。
图2晶型O的DSC图。
图3晶型O的TGA图。
图4晶型O的 1H NMR图。
图5晶型O DVS前后XRPD对比图(上图为DVS前，下图为DVS后)。
图6晶型O稳定性的XRPD对比图(下图为起始晶型，上图为在25℃/60％RH条件下放置一个月后的晶型)。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
采集数据所用的仪器及方法：
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1H NMR：核磁共振氢谱
HPLC：高效液相色谱
本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2PHASER X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu,Kα
Figure PCTCN2018103373-appb-000002
1.54060；
Figure PCTCN2018103373-appb-000003
1.54439
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：30仟伏特(kV)
电流：10毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的DSC图在TA Q2000上采集。本发明所述的DSC的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
核磁共振氢谱数据( 1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2-10mg/mL的溶液。
本发明中高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦1260，所用检测器为二极管阵列检测器(DAD)。本发明有关物质的HPLC方法参数如下：
1、色谱柱：Waters XBridge 150*4.6mm，5μm
2、流动相：A：2mmol/L庚烷磺酸钠水溶液，pH3.0
B：乙腈溶液
洗脱梯度如下：
Time(min) ％B
0.0 10
20.0 40
40.0 80
45.0 80
46.0 10
55.0 10
3、流速：1mL/min
4、进样量：5μl
5、检测波长：220nm
6、柱温：40℃
7、稀释剂：50％乙腈
除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。
以下实施例中所使用的Galunisertib原料可根据现有技术WO2007018818A1文献所记载的方法制备获得，制备得到的Galunisertib原料为一水合物晶型。
实施例1：晶型O的制备
称取9.9mg Galunisertib原料在DSC仪器上进行加热实验，样品进行开盖加热，以10℃/min加热至170℃，停留1min，得到固体。经检测，所得固体为晶型O，其XRPD数据如表1所示，XRPD图如图1所示。
当进行差示扫描量热分析时，加热至186℃出现第一个放热峰，加热至248℃出现第一个吸热峰，其DSC图如图2。当进行热重分析时，加热至180℃，具有约0.3％的质量损失，其TGA图如图3。
晶型O的核磁数据如图4所示，结果如下： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(d,J＝4.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.62-7.54(m,2H),7.41(d,J＝4.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.96-6.90(m,1H),4.31(t,J＝7.1Hz,2H),2.83(s,2H),2.68-2.59(m,2H),1.74(s,3H)。
表1
2θ d间隔 强度％
6.02 14.68 92.89
10.25 8.63 3.39
11.14 7.95 14.06
11.85 7.47 70.19
12.26 7.22 89.06
12.45 7.11 58.73
13.60 6.51 72.78
14.17 6.25 47.96
14.62 6.06 8.06
15.22 5.82 15.07
16.39 5.41 30.68
17.48 5.07 47.07
18.33 4.84 15.90
18.86 4.70 28.21
20.07 4.42 41.50
20.44 4.35 40.26
20.85 4.26 24.89
21.85 4.07 100.00
22.46 3.96 83.09
22.97 3.87 28.52
24.49 3.64 12.15
25.55 3.49 9.44
26.13 3.41 25.28
27.01 3.30 9.70
27.84 3.20 6.30
31.01 2.88 2.90
32.20 2.78 2.50
33.18 2.70 2.32
34.45 2.60 1.35
实施例2：晶型O的引湿性
称取本发明晶型O与现有技术晶型各约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，在0-95％-0相对湿度下循环一次，记录每个湿度下的质量变化。实验结果如表2所示，晶型O DVS前后的XRPD对比图如图5所示。
表2
Figure PCTCN2018103373-appb-000004
晶型O在80％RH条件下引湿性增重为0.17％，WO2007018818A1晶型1在80％RH条件下引湿性增重为0.39％，晶型O的引湿性低，优于现有技术。
实施例3：晶型O的稳定性
称取5mg本发明制备得到的晶型O，在25℃/60％RH条件下放置1个月，采用XRPD和HPLC测定晶型与纯度的变化。结果如表3所示，XRPD对比图如图6所示。
表3
Figure PCTCN2018103373-appb-000005
结果表明，晶型O在25℃/60％RH条件下至少可稳定1个月，晶型与化学纯度基本保持不变，晶型O具有较好的物理化学稳定性。
实施例4：晶型O的溶解度
模拟胃肠道液体例如FaSSIF(模拟禁食状态肠液)、FeSSIF(模拟喂食状态肠液)属于生物相关介质，此类介质能更好地反映胃肠道生理环境对药物释放产生的影响，在此类介质中测试的溶解度与人体环境中的溶解度更加接近。
取本发明的晶型O及WO2007018818A1晶型1各30mg分别溶于2mL的FaSSIF、2mL的FeSSIF配制成饱和溶液，平衡0.25小时后用高效液相色谱法测试饱和溶液中样品的含量(mg/mL)，结果如表4所示。
表4
Figure PCTCN2018103373-appb-000006
结果表明晶型O在FaSSIF与FeSSIF中均比现有技术晶型1具有更高的溶解度。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

  1. 一种Galunisertib的晶型O，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为21.9°±0.2°、6.0°±0.2°、12.3°±0.2°处具有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的晶型O，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为22.5°±0.2°、13.6°±0.2°、11.9°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
  3. 根据权利要求1所述的晶型O，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为17.5°±0.2°、14.2°±0.2°、16.4°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
  4. 一种权利要求1中所述晶型O的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含：将Galunisertib游离碱以5-20℃/min速率加热至168-172℃，停留0-2min得到晶型O。
  5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述加热速率为10℃/min，所述加热温度为170℃，所述停留时间为1min。
  6. 一种药用组合物，所述药用组合物包含有效治疗量的权利要求1中所述的晶型O及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  7. 权利要求1中所述的晶型O在制备TGF-β受体激酶抑制剂药物中的用途。
  8. 权利要求1中所述的晶型O在制备治疗骨髓增生异常综合症药物中的用途。
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