EA043392B1 - Новая соль ингибитора bcl-2, соответствующая кристаллическая форма, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents
Новая соль ингибитора bcl-2, соответствующая кристаллическая форма, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDFInfo
- Publication number
- EA043392B1 EA043392B1 EA202191143 EA043392B1 EA 043392 B1 EA043392 B1 EA 043392B1 EA 202191143 EA202191143 EA 202191143 EA 043392 B1 EA043392 B1 EA 043392B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- hydrogen sulfate
- salt
- sulfate salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 88
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- VNNWQLOUMFCVJD-XIFFEERXSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(5-cyano-1,2-dimethylpyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound Cc1c(cc(C#N)n1C)N(C(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n(C)c1C)c1ccc(O)cc1 VNNWQLOUMFCVJD-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001875 carbon-13 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 5
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- -1 5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl Chemical group 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
Description
Область техники изобретения
Данное изобретение относится к новой соли 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1 H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1 Н-пиррол-3-ил)-Ы-(4гидроксифенил)-1,2-диметил-Ш-пиррол-3-карбоксамида, который указывается в данном документе как 'соединение А', или ее полиморфам или сольватам, к способам ее получения, а также к фармацевтическим композициям, которые ее содержат. В частности, изобретение относится к гидросульфатной соли соединения А, которое указывается в данном документе как 'соединение A, H2SO4', и ее кристаллической форме I. Настоящее изобретение также раскрывает способ получения указанной кристаллической формы и фармацевтические композиции, которые содержат указанную кристаллическую форму. Также изобретение относится к применению таких композиций для лечения злокачественного новообразования, заболеваний иммунной системы и аутоиммунных заболеваний. Напоследок, раскрывается безводная кристаллическая форма соединения А, H2SO4.
Предпосылки к созданию изобретения
Химическая структура соединения А представляет собой
ОН
Его получение, его применение в качестве ингибитора Bcl-2 для лечения злокачественного новообразования и фармацевтические составы, которые его содержат, описаны в WO 2015/011400 (пример 386), содержание которого включено в данный документ посредством ссылки. Получение соединения А в форме хлористоводородной соли ('соединение A.HCl') в особенности описано в этом документе. Его получают в виде лиофилизата.
Хотя соединение А является очень многообещающим лекарственным средством, его сложно ввести в состав. В частности, оно слаборастворимо в воде (<0,01 мг/мл для свободного основания). Поскольку химическое вещество может проявлять различные физические свойства, будучи в той или иной форме соли или ее кристаллической форме, этот полиморфизм молекулы лекарственного средства может влиять на срок хранения, растворимость, свойства состава, технологические свойства и действие лекарственного средства. Кроме того, разные полиморфы могут иметь разные скорости усвоения организмом, что приводит к более низкой или более высокой биологической активности, чем желательно. В крайних случаях нежелательный полиморф может даже проявлять токсичность. Таким образом, понимание и контроль полиморфизма дает явное преимущество в выводе на рынок новых лекарственных средств, которые могут быть более активными, более стабильными или более дешевыми в производстве. Однако, несмотря на то, что полиморфизм был предметом интенсивных исследований, понимание и контроль этого явления представляет собой серьезную научную проблему. Трудно предугадать, будет ли данная молекула кристаллизоваться в одной или нескольких кристаллических формах, и найти условия, приводящие к такой кристаллизации.
С промышленной точки зрения крайне важно иметь возможность синтезировать соединение с очень хорошей чистотой, в частности, в хорошо воспроизводимой форме, которое обладает ценными характеристиками растворения, фильтрации, сушки, простотой приготовления и стабильностью, позволяющей длительное хранение без особых требований в отношении температуры, света, влажности или уровня кислорода.
Настоящее изобретение также описывает способ получения соединения А, H2SO4 в четко определенной, идеально воспроизводимой кристаллической форме (форма I), имеющей очень хорошую стабильность, которая совместима с промышленными ограничениями получения, особенно фильтрации, и хранения фармацевтических композиций.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (XPRD) кристаллической формы I соединения A, H2SO4.
На фиг. 2 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (XPRD) безводной кристаллической формы соединения А, гидросульфатная соль.
На фиг. 3 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (XPRD) кристаллической формы I соединения А, хлористоводородная соль.
На фиг. 4 показаны DSC и TGA профили кристаллической формы I соединения А, гидросульфатная
- 1 043392 соль.
На фиг. 5 показаны DSC и TGA профили кристаллической формы I соединения А, хлористоводородная соль.
На фиг. 6 показан 13С ЯМР спектр кристаллической формы I в твердом состоянии соединения A, H2SO4.
Подробное описание изобретения
Используемый в данном документе термин содержащий означает включающий и не предназначен для исключения присутствия какого-либо дополнительного компонента, если контекст не предполагает иное, например, когда сумма компонентов вместе составляет 100%.
Термин спирты означает C1-C6 спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, нбутанол, изобутанол, пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, изопентанол, гексанол.
Злокачественное новообразование означает класс заболевания, при котором группа клеток демонстрирует неконтролируемый рост. Типы злокачественного новообразования включают гематологические злокачественные новообразования (лимфома и лейкемия) и солидные опухоли, включая карциному, саркому или бластому. Злокачественное новообразование включает рак мочевого пузыря, мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкемии, колоректальный рак, рак пищевода и печени, лимфобластные лейкемии, острый миелоидный лейкоз, лимфомы, например, неходжкинская В-клеточная лимфома и диффузная В-крупноклеточная лимфома, меланомы, злокачественные болезни крови, например миелодиспластический синдром, миеломы, например, множественная миелома, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких.
Термины свободная молекула и свободное основание используют в данном документе взаимозаменяемы и относятся к соединению А, если оно не в форме соли.
Варианты осуществления изобретения
Ниже описан ряд вариантов осуществления изобретения.
Е1. Гидросульфатная соль 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1 H)-ил]карбонил} фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1 H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил1H-пиррол-3-карбоксамида (соединение A, H2SO4).
Е2. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил} фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1 Н-пиррол-3 -ил)-N-(4гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамидп (соединение A, H2SO4) в соответствии с Е1, где кристаллическая форма имеет диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, показывающую следующие дифракционные линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°): 5.55; 6.62 и 7.39.
Е3. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида (соединение A, H2SO4) в соответствии с Е1, где кристаллическая форма имеет диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, показывающую по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или все из следующих дифракционных линий (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°): 5.55; 5.62; 6.62; 7.39; 10.17; 11.49; 11.83; 16.01; 16.54; 17.04; 18.98; 19.18; 21.90; 22.28; 24.89.
Е4. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с Е3, которая отличается тем, что она имеет диаграмму рентгеновской порошковой дифракции со следующими дифракционными линиями (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°): 5.55; 5.62; 6.62; 7.39; 10.17; 11.49; 11.83; 16.01; 16.54; 17.04; 18.98; 19.18; 21.90; 22.28; 24.89.
Е5. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с Е4, которая отличается тем, что она имеет следующую диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, измеренную с использованием дифрактометра PANalytical X'Pert Pro MPD с детектором X'Celerator и выраженную в рамках положения линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°) и межплоскостных расстояний d (выраженных в А):
- 2 043392
| Номер линии | Угол 2-тета | Межплоскостное |
| (градусы) | расстояние (А) | |
| 1 | 5.55 | 15.93 |
| 2 | 5.62 | 15.73 |
| 3 | 6.62 | 13.36 |
| 4 | 7.39 | 11.95 |
| 5 | 10.17 | 8.70 |
| 6 | 11.49 | 7.70 |
| 7 | 11.83 | 7.48 |
| 8 | 16.01 | 5.53 |
| 9 | 16.54 | 5.36 |
| 10 | 17.04 | 5.20 |
| 11 | 18.98 | 4.67 |
| 12 | 19.18 | 4.63 |
| 13 | 21.90 | 4.06 |
| 14 | 22.28 | 3.99 |
| 15 | 24.89 | 3.58 |
Е6. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с любым из Е1Е5, которая отличается тем, что она имеет в твердом состоянии 13С CP/MAS ЯМР спектр со следующими пиками (выраженными в м.д. ± 0.2 м.д.): 173.31, 155.32, 140.46, 139.19, 137.42, 134.68, 131.65, 131.14, 129.37, 126.32, 118.77, 117.36, 116.54, 113.61, 112.69, 110.74, 102.33, 101.45, 63.06, 57.19, 54.87, 52.06, 44.71, 43.94, 34.42, 32.89, 31.28, 30.66, 14.40, 13.34, 12.49 и 10.50 м.д.
Е7. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента гидросульфатную соль соединения А в соответствии с Е1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Е8. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую форму I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с любым из Е2-Е6 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Е9. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е7 или Е8 для применения для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Е10. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е9, где злокачественное новообразование выбрано из следующих: рак мочевого пузыря, мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкемии, колоректальный рак, рак пищевода и печени, лимфобластные лейкемии, острый миелоидный лейкоз, лимфомы, например, неходжкинская В-клеточная лимфома и диффузная В-крупноклеточная лимфома, меланомы, злокачественные болезни крови, например, миелодиспластический синдром, миеломы, например множественная миелома, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких.
Е11. Гидросульфатная соль соединения А в соответствии с Е1 для применения в качестве лекарственного средства.
Е12. Гидросульфатная соль соединения А в соответствии с Е1 для применения для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Е13. Гидросульфатная соль соединения А в соответствии с Е12, где злокачественное новообразование выбрано из следующих: рак мочевого пузыря, мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкемии, колоректальный рак, рак пищевода и печени, лимфобластные лейкемии, острый миелоидный лейкоз, лимфомы, например, неходжкинская В-клеточная лимфома и диффузная Вкрупноклеточная лимфома, меланомы, злокачественные болезни крови, например, миелодиспластический синдром, миеломы, например множественная миелома, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких.
Е14. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с любым из Е2Е6 для применения в качестве лекарственного средства.
Е15. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с любым из Е2Е6 для применения для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Е16. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с Е15, где злокачественное новообразование выбрано из следующих: рак мочевого пузыря, мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкемии, колоректальный рак, рак пищевода и печени, лимфобластные лейкемии, острый миелоидный лейкоз, лимфомы, например неходжкинская В-клеточная лимфома и диффузная В-крупноклеточная лимфома, меланомы, злокачественные болезни крови, например миелодиспластический синдром, миеломы, например множественная миелома, рак яичников, немелкоклеточ-
- 3 043392 ный рак легких, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких.
Е17. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с любым из Е2-Е6, где гидросульфатная соль соединения А кристаллизуется в полярной среде.
Е18. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с Е17, где полярная среда состоит из одного или нескольких растворителей, выбранных из воды и спиртов.
Е19. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с Е18, где спирт представляет собой этанол.
Е20. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с Е18, где полярная среда представляет собой смесь этанол/вода.
Е21. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с любым из Е17-Е20, в котором процесс кристаллизации осуществляют путем внесения в качестве затравки очень малого количества кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А.
Е22. Безводная кристаллическая форма гидросульфатной соли 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1 Н-пиррол-3-ил)N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксαмида (соединение A, H2SO4) в соответствии с Е1, где кристаллическая форма имеет диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, показывающую по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или все из следующих дифракционных линий (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°): 5.19; 5.64; 6.74; 7.14; 8.04; 8.33; 9.17; 9.40; 10.68; 11.03; 11.35; 12.18; 12.59; 13.64; 14.78; 15.09.
Е23. Безводная кристаллическая форма в соответствии с Е22, которая отличается тем, что она имеет следующую диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, измеренную с использованием дифрактометра PANalytical X'Pert Pro MPD с детектором X'Celerator и выраженную в рамках положения линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°) и межплоскостных расстояний d (выраженных в А):
| Номер линии | Угол 2-тета (градусы) | Межплоскостное расстояние (А) |
| 1 | 5.19 | 17.03 |
| 2 | 5.64 | 15.66 |
| 3 | 6.74 | 13.12 |
| 4 | 7.14 | 12.39 |
| 5 | 8.04 | 10.99 |
| 6 | 8.33 | 10.61 |
| 7 | 9.17 | 9.64 |
| 8 | 9.40 | 9.41 |
| 9 | 10.68 | 8.29 |
| 10 | 11.03 | 8.02 |
| И | 11.35 | 7.79 |
| 12 | 12.18 | 7.26 |
| 13 | 12.59 | 7.03 |
| 14 | 13.64 | 6.49 |
| 15 | 14.78 | 5.99 |
| 16 | 15.09 | 5.87 |
Преимущество получения кристаллической формы I гидросульфатной соли А состоит в том, что она имеет хорошие характеристики стабильности. В частности, наблюдали только одну кристаллическую форму в диапазоне растворителей и температур, используемых для скрининга, показывающую ограниченный полиморфизм гидросульфатной соли в тестовых условиях. Кроме того, полученная таким образом кристаллическая форма I гидросульфатной соли А является достаточно стабильной, чтобы обеспечить ее хранение в течение длительного периода без особых условий в отношении температуры, света, влажности или уровней кислорода.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Пример 1. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А.
г соединения А (свободное основание) помещали в 239.5 г этанола при температуре окружающей среды. Смесь затем нагревали при 65°C. Затем постепенно добавляли раствор серной кислоты в воде (4.27 г H2SO4 + 59.87 г воды). Смесь перемешивали в течение 1 ч перед тем, как охлаждали до 10°C. Когда кристаллизация завершалась, суспензию фильтровали, промывали смесью этанол/вода при 10°C, фильтровали и сушили при пониженном давлении. После сушки, получали кристаллическую форму I гидросульфатной соли соединения А с выходом приблизительно 70% и с чистотой более чем 99.8%. Твердое вещество характеризовали с помощью рентгеновского порошка как указано в примере 3.
В процессе кристаллизации согласно изобретению, соединение А (свободное основание) получают любым способом, который может быть использован.
- 4 043392
Пример 2. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А (внесение затравки).
г соединения А (свободное основание) помещали в 239.5 г этанола при температуре окружающей среды. Смесь затем нагревали при 65°C. Затем постепенно добавляли раствор серной кислоты в воде (4.27 г H2SO4 + 59.87 г воды). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь затем слегка охлаждали перед внесением в нее затравки кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А (2 мас.% исходного материала). Смесь перемешивали в течение 30 мин перед тем, как охлаждали до 10°C. Когда кристаллизация завершалась, суспензию фильтровали, промывали смесью этанол/вода при 10°C, фильтровали и сушили при пониженном давлении. После сушки, получали кристаллическую форму I гидросульфатной соли соединения А с выходом приблизительно 70% и с чистотой более чем 99.8%. Твердое вещество характеризовали с помощью рентгеновского порошка как указано в примере 3.
В процессе кристаллизации согласно изобретению, соединение А (свободное основание) получают любым способом, который может быть использован.
Пример 3. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А (диаграмма рентгеновской порошковой дифракции).
Запись данных производилась в режиме передачи с использованием дифрактометра PANalytical X'Pert Pro MPD с детектором X'Celerator при следующих условиях:
напряжение 45 кВ, ток 40 мА, установка: тета/тета, анод: медь, к альфа-1 длина волны: 1.54060 А, к альфа-2 длина волны: 1.54443 А, к альфа-2/K альфа-1 соотношение: 0.5, режим измерения: беспрерывный от 3 до 55° (брэгговский угол 2-тета) с шагом в 0.017°, время измерения в перерасчете на шаг: 35.5301 с.
Диаграмма рентгеновской порошковой дифракции формы I. гидросульфатной соли соединения А, полученной в соответствии со способом примера 1 или 2, выражена в рамках положения линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°) и межплоскостных расстояний (выраженных в А) (фиг. 1). Значимые линии собраны в следующей таблице:
Пример 4. Исследования стабильности.
Для всех условий хранения и периодов хранения 20 мг кристаллической формы соли соединения А вводили в 30-мл флакон для анализа ВЭЖХ после хранения.
- 5 043392
Содержание лекарственного вещества определяли методом ЖХ (% м/м).
| Температура | Упаковка | Г идросульфатная соль, кристаллическая форма I |
| То | >99.9 | |
| 25°С / 60% ОВ | Двойной полиэтиленовый пакет, помещенный в пластиковый барабан | 100.7 после 3 месяцев хранения |
| 30°С / 65% ОВ | Двойной полиэтиленовый пакет, помещенный в пластиковый барабан | 100.6 после 3 месяцев хранения |
| 40°С / 75% ОВ | Двойной полиэтиленовый пакет, помещенный в пластиковый барабан | 100.0 после 3 месяцев хранения |
| 50°С / 75% ОВ | Открытый стеклянный флакон | 101.0 после 6 недель хранения |
Внешний вид порошка (белый) и химическая стабильность остаются неизменными при всех тестовых условиях: более 3 месяцев при 25°C/60% ОВ, 30°C/65% ОВ, 40°C/75% ОВ, и в течение 6 недель при 50°C/75% ОВ.
Кроме того, результаты рентгеновской дифракции показывают, что форма не меняется после анализа при Т0 и после 6 недель хранения в открытых стеклянных флаконах при 25°C/90% ОВ.
В заключение, лекарственное вещество можно считать физически и химически стабильным в течение тестовых периодов времени.
Пример 5. Способ получения безводной кристаллической формы гидросульфатной соли соединения А (внесение затравки).
5.8 3 кг соединения А (свободное основание) помещали в 55.85 кг этанола при температуре окружающей среды. Смесь затем нагревали при 65°C. Затем постепенно добавляли раствор серной кислоты в воде (1 кг H2SO4 + 13,96 кг воды). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь затем слегка охлаждали перед внесением в нее затравки кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А (2 мас.% исходного материала). Смесь перемешивали в течение 30 мин перед тем, как охлаждали до 10°C. Когда кристаллизация завершалась, суспензию фильтровали, промывали смесью этанол/вода при 10°C, фильтровали и сушили при пониженном давлении. Затем высушенный продукт хранят в инертной атмосфере (азот). Получали безводную кристаллическую форму гидросульфатной соли соединения А с выходом приблизительно 78±5% и с чистотой более чем 99.9%, и содержанием воды приблизительно 0.43%. Твердое вещество характеризовали с помощью рентгеновского порошка как указано в примере 6.
В процессе кристаллизации согласно изобретению, соединение А (свободное основание) получают любым способом, который может быть использован.
Пример 6. Безводная кристаллическая форма гидросульфатной соли соединения А (диаграмма рентгеновской порошковой дифракции).
Запись данных осуществляли в следующих условиях.
Приблизительно 30-50 мг анализируемого образца помещают между двумя полимерными пленками (Kapton®), закрепленными в диске держателя образца. Рентгеновская дифрактограмма исследуемого образца записывается от 3° 2-тета до по меньшей мере 40° 2-тета за 15 мин с помощью рентгеновского дифрактометра, работающего в режиме пропускания с излучением CuKa λ=1,5418 А) при 40 кВ и 30 мА с размером шага от 0,01 до 0,02° 2-тета. Эти настройки могут отличаться в зависимости от используемого дифрактометра.
Диаграмма рентгеновской порошковой дифракции безводной формы гидросульфатной соли соединения А, полученной в соответствии со способом примера 5, выражена в рамках положения линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°) и межплоскостных расстояний (выраженных в А) (фиг. 2). Значимые линии собраны в следующей таблице:
- 6 043392
| Номер линии | Угол 2-тета (градусы) | Межплоскостно е расстояние (А) |
| 1 | 5.19 | 17.03 |
| 2 | 5.64 | 15.66 |
| 3 | 6.74 | 13.12 |
| 4 | 7.14 | 12.39 |
| 5 | 8.04 | 10.99 |
| 6 | 8.33 | 10.61 |
| 7 | 9.17 | 9.64 |
| 8 | 9.40 | 9.41 |
| 9 | 10.68 | 8.29 |
| 10 | 11.03 | 8.02 |
| И | 11.35 | 7.79 |
| 12 | 12.18 | 7.26 |
| 13 | 12.59 | 7.03 |
| 14 | 13.64 | 6.49 |
| 15 | 14.78 | 5.99 |
| 16 | 15.09 | 5.87 |
Пример 7. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А (внесение затравки, размер партии порядка килограмма).
5.8 3 кг соединения А (свободное основание) помещали в 55.85 кг этанола при температуре окружающей среды. Смесь затем нагревали при 65°C. Затем постепенно добавляли раствор серной кислоты в воде (1 кг H2SO4 + 13.96 кг воды). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь затем слегка охлаждали перед внесением в нее затравки кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А (2 мас.% исходного материала). Смесь перемешивали в течение 30 мин перед тем, как охлаждали до 10°C. Когда кристаллизация завершалась, суспензию фильтровали, промывали смесью этанол/вода при 10°C, фильтровали и сушили при пониженном давлении. После этого продукт регидратировали при 40°C в атмосфере с относительной влажностью 50% (ОВ). Полученный продукт хранили в инертной атмосфере (азот). Получали кристаллическую форму I гидросульфатной соли соединения А с выходом приблизительно 78±5% и с чистотой более чем 99.9% и содержанием воды приблизительно 6.5±1%. Твердое вещество характеризовали с помощью рентгеновского порошка как указано в примере 3.
В процессе кристаллизации согласно изобретению, соединение А (свободное основание) получают любым способом, который может быть использован.
Пример 8. Способ получения кристаллической формы I хлористоводородной соли соединения А и диаграмма рентгеновской порошковой дифракции, которая ее характеризует.
1510 мг аморфной хлористоводородной соли соединения А (пример 386 из WO 2015/011400) превращали в ее кристаллический этанольный сольват путем суспендирования в 15 мл этанола в течение 48 ч. Остаточное твердое вещество фильтровали, дважды промывали 1 мл этанола и затем суспендировали в 10 мл воды в течение 5 мин. После сложной фильтрации остаточное твердое вещество сушили в течение ночи при 30°C/10 мбар и анализировали с помощью рентгеновской дифракции (3-30° 2-тета/10 мин).
Способ приготовления HCl соли усложняется тем, что первоначально он приводит к этанольному сольвату, который после ресуспендирования в воде заменяется на H2O с получением гидратированной формы. Полученная гидратированная HCl соль образовывала мелкие иглы, которые было довольно трудно фильтровать.
Диаграмма рентгеновской порошковой дифракции формы I хлористоводородной соли соединения А, полученной в соответствии со способом, описанным выше, выражена в рамках положения линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°) и относительной интенсивности (выраженной в %) (фиг. 3). Значимые линии собраны в следующей таблице:
- 7 043392
| 7 | 12.76 | 25.47 |
| 8 | 15.34 | 29.27 |
| 9 | 17.04 | 32.91 |
| 10 | 18.82 | 25.98 |
| И | 19.07 | 27.10 |
| 12 | 19.48 | 27.89 |
| 13 | 20.41 | 25.05 |
| 14 | 21.99 | 28.88 |
| 15 | 23.14 | 29.52 |
| 16 | 24.69 | 23.99 |
| 17 | 25.66 | 29.09 |
| 18 | 27.28 | 25.49 |
Пример 9. DSC и TGA профили кристаллических форм I хлористоводородной и гидросульфатной солей соединения А.
H2SO4 соль.
Профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) образца гидросульфатной соли формы I массой приблизительно 4 мг был зарегистрирован при температуре от 0 до 250°С при 10°С/мин в алюминиевых тиглях с отверстием малого диаметра в атмосфере положительного потока азота на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q1000 (или Q2000) (фиг. 4).
Профиль термогравиметрического анализа (ТГА) образца гидросульфатной соли формы I массой приблизительно 10 мг был зарегистрирован при температуре от 25 до 250°С при 10°С/мин в открытом алюминиевом тигле при положительном потоке азота на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q5000 (фиг. 4).
НС1 соль.
Профиль ДСК образца хлористоводородной соли формы I массой приблизительно 4 мг был зарегистрирован при температуре от 0 до 250°С при 10°С/мин в алюминиевых тиглях с отверстием малого диаметра в атмосфере положительного потока азота на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q1000 (или Q2000) (фиг. 5).
Профиль ТГА образца хлористоводородной соли формы I массой приблизительно 6 мг регистрировали при температуре от 25 до 250°С при 10°С/мин в открытом алюминиевом тигле при положительном потоке азота на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q5000 (фиг. 5).
Профиль ДСК H2SO4 соли менее сложен по сравнению с профилем НС1 соли. Потеря воды видна на профиле ТГА соли H2SO4 при температуре между 25 и Ю0°С. На профиле ДСК видна эндотерма плавления/разложения при температуре приблизительно 224°С. Температура плавления и энтальпия НС1 соли ниже, чем у H2SO4 соли. Это может указывать на то, что НС1 имеет более низкую степень кристалличности в результате дегидратации по сравнению с H2SO4 солью.
Пример 10. Кристаллическая форма I соединения A, H2SO4 (ЯМР спектр твердого вещества).
Кристаллическая форма I соединения A, H2SO4 также была охарактеризована с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса в твердом состоянии (фиг. 6). С ЯМР-спектры в твердом состоянии соединения A, H2SO4 регистрировали при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Bruker SB Avance III HD 500 с зондом типа СР/MAS SB VTN 4 мм в следующих условиях:
частота: 125,76 МГц, спектральная ширина: 37 кГц, скорость вращения под магическим углом: 10 кГц, импульсная программа: кросс-поляризация с расщеплением SPINAL64, задержка рециркуляции: 10 с, время захвата: 46 мс, время контакта: 4 мс количество сканирований: 4096.
Перед преобразованием Фурье применяли расширение линии на 5 Гц.
Полученный таким образом спектр сравнивали с образцом адамантана (высокочастотный пик адамантана был установлен на 38,5 м.д.).
Кристаллическую форму I соединения A, H2SO4 можно определить по наличию набора пиков, химические сдвиги которых приведены в таблице ниже (выражено в м.д. ±0.2 м.д.):
Claims (18)
1
5.55
15.93
1. Гидросульфатная соль 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Hпиррол-3-карбоксамида (соединение A, H2SO4).
1
173.31
2
5.62
15.73
2. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил] карбонил} фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1 H-пиррол-3-ил)-N-(4гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида (соединение A, H2SO4) по п.1, где кристаллическая форма имеет диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, показывающую следующие дифракционные линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°): 5.55; 6.62 и 7.39.
2
155.32
3
6.62
13.36
3. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1 H)-ил]карбонил} фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1 H-пиррол-3-ил)-N-(4гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида (соединение A, H2SO4) по п.1, где кристаллическая форма имеет диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, показывающую по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или все из следующих дифракционных линий (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°): 5.55; 5.62; 6.62; 7.39; 10.17; 11.49; 11.83; 16.01; 16.54; 17.04; 18.98; 19.18; 21.90; 22.28; 24.89.
3
140.46
4
7.39
11.95
4. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А по п.3, которая отличается тем, что она имеет диаграмму рентгеновской порошковой дифракции со следующими дифракционными линиями (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°): 5.55; 5.62; 6.62; 7.39; 10.17; 11.49; 11.83; 16.01; 16.54; 17.04; 18.98; 19.18; 21.90; 22.28; 24.89.
4
139.19
5
10.17
8.70
5. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А по п.4, которая отличается тем, что она имеет следующую диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, измеренную с использованием дифрактометра PANalytical X'Pert Pro MPD с детектором X'Celerator и выраженную в рамках положения линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°) и межплоскостных расстояний d (выраженных в А):
5
137.42
6. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А по любому из пп.1-5, которая отличается тем, что она имеет в твердом состоянии 13С СР/MAS ЯМР спектр со следующими пиками (выраженными в м.д. ± 0.2 м.д.): 173.31, 155.32, 140.46, 139.19, 137.42, 134.68, 131.65, 131.14, 129.37, 126.32, 118.77, 117.36, 116.54, 113.61, 112.69, 110.74, 102.33, 101.45, 63.06, 57.19, 54.87, 52.06, 44.71, 43.94, 34.42, 32.89, 31.28, 30.66, 14.40, 13.34, 12.49 и 10.50 м.д.
6
11.49
7.70
6
134.68
7. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного ингредиента гидросульфатную соль соединения А по π. 1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
7
11.83
7.48
7
131.65
8. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного ингредиента кристаллическую форму I гидросульфатной соли соединения А по любому из пп.2-6 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
8
16.01
5.53
8
131.14
9. Применение фармацевтической композиции по п.7 или 8 для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
9
16.54
5.36
- 9 043392
Номер линии
Угол 2-тета (градусы)
Межплоскостное расстояние (А)
9
129.37
10. Применение фармацевтической композиции по п.9, где злокачественное новообразование выбрано из следующих: рак мочевого пузыря, мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкемии, колоректальный рак, рак пищевода и печени, лимфобластные лейкемии, острый миелоидный лейкоз, лимфомы, предпочтительно неходжкинская В-клеточная лимфома и диффузная Вкрупноклеточная лимфома, меланомы, злокачественные болезни крови, предпочтительно миелодиспластический синдром, миеломы, предпочтительно множественная миелома, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких.
10
17.04
5.20
И
18.98
4.67
10
126.32
11. Применение гидросульфатной соли соединения А по п.1 в качестве лекарственного средства.
11
118.77
12. Применение кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А по любому из пп.26 в качестве лекарственного средства.
12
19.18
4.63
12
117.36
13. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А по любому из пп.2-6, где гидросульфатная соль соединения А кристаллизуется в полярной среде.
13
21.90
4.06
13
116.54
14. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А по п.13, где полярная среда состоит из одного или нескольких растворителей, выбранных из воды и спиртов.
14
22.28
3.99
14
113.61
15. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А по п.14, где спирт представляет собой этанол.
15
24.89
3.58
15
112.69
16. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А по п.14, где полярная среда представляет собой смесь этанол/вода.
16
110.74
17. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А по любому из пп. 13-16, в котором процесс кристаллизации осуществляют путем внесения в качестве затравки очень малого количества кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А.
17
102.33
18
101.45
19
63.06
20
57.19
21
54.87
22
52.06
23
44.71
24
43.94
25
34.42
26
32.89
27
31.28
28
30.66
29
14.40
30
13.34
31
12.49
32
10.50
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
18. Безводная кристаллическая форма гидросульфатной соли 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил] карбонил} фен ил )-N-(5 -циано-1,2-диметил-1 Н-пиррол-3 -ил)М-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение A, H2SO4) по п.1, где кристаллическая форма имеет диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, показывающую по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или все из следующих дифракционных линий (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°): 5.19; 5.64; 6.74; 7.14; 8.04; 8.33; 9.17; 9.40; 10.68; 11.03; 11.35; 12.18; 12.59; 13.64; 14.78; 15.09.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18306430.2 | 2018-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043392B1 true EA043392B1 (ru) | 2023-05-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6720280B2 (ja) | 新規アベキシノスタット塩、関連結晶形態、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| CA2985033C (en) | Crystalline form ii of 3-ethyl-4-{3-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-1h-imidazol-1-yl)-1hpyrazol0[3,4-b]pyridin-1-yl}benzamide | |
| EP3873894B1 (en) | Novel salt of a bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| AU2015296117B2 (en) | Crystalline free bases of C-Met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof | |
| JP2018516946A (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
| EP3891156B1 (en) | New crystalline forms of a thienopyrimidine as mcl-1 inhibitor | |
| KR20220016949A (ko) | Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도 | |
| EA043392B1 (ru) | Новая соль ингибитора bcl-2, соответствующая кристаллическая форма, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| OA20227A (en) | Novel salt of A BCL-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same. | |
| CN110964017A (zh) | 瑞博西尼单琥珀酸盐的多晶型物及其制备方法和用途 | |
| EA044230B1 (ru) | Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| WO2016101912A1 (zh) | 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法 | |
| TW202216726A (zh) | 八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶 | |
| WO2019134970A1 (en) | Novel salts of a bcl-2 inhibitor,related crystalline forms,method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same |