EA043392B1 - NEW BCL-2 INHIBITOR SALT, APPROPRIATE CRYSTAL FORM, METHOD FOR THEIR OBTAINING AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WHICH CONTAIN THEM - Google Patents
NEW BCL-2 INHIBITOR SALT, APPROPRIATE CRYSTAL FORM, METHOD FOR THEIR OBTAINING AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WHICH CONTAIN THEM Download PDFInfo
- Publication number
- EA043392B1 EA043392B1 EA202191143 EA043392B1 EA 043392 B1 EA043392 B1 EA 043392B1 EA 202191143 EA202191143 EA 202191143 EA 043392 B1 EA043392 B1 EA 043392B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- hydrogen sulfate
- salt
- sulfate salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 88
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- VNNWQLOUMFCVJD-XIFFEERXSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(5-cyano-1,2-dimethylpyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound Cc1c(cc(C#N)n1C)N(C(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n(C)c1C)c1ccc(O)cc1 VNNWQLOUMFCVJD-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001875 carbon-13 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 5
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- -1 5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl Chemical group 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
Description
Область техники изобретенияTechnical field of the invention
Данное изобретение относится к новой соли 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1 H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1 Н-пиррол-3-ил)-Ы-(4гидроксифенил)-1,2-диметил-Ш-пиррол-3-карбоксамида, который указывается в данном документе как 'соединение А', или ее полиморфам или сольватам, к способам ее получения, а также к фармацевтическим композициям, которые ее содержат. В частности, изобретение относится к гидросульфатной соли соединения А, которое указывается в данном документе как 'соединение A, H2SO4', и ее кристаллической форме I. Настоящее изобретение также раскрывает способ получения указанной кристаллической формы и фармацевтические композиции, которые содержат указанную кристаллическую форму. Также изобретение относится к применению таких композиций для лечения злокачественного новообразования, заболеваний иммунной системы и аутоиммунных заболеваний. Напоследок, раскрывается безводная кристаллическая форма соединения А, H2SO4.This invention relates to a new salt 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl]carbonyl}phenyl)-N- (5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-pyrrol-3-carboxamide, which is referred to herein as Compound A ', or its polymorphs or solvates, to methods for its preparation, as well as to pharmaceutical compositions that contain it. In particular, the invention relates to the hydrogen sulfate salt of compound A, which is referred to herein as 'compound A, H 2 SO 4 ', and crystalline form I thereof. The present invention also discloses a method for preparing said crystalline form and pharmaceutical compositions that contain said crystalline form. form. The invention also relates to the use of such compositions for the treatment of malignant neoplasms, diseases of the immune system and autoimmune diseases. Finally, the anhydrous crystalline form of Compound A, H2SO4, is revealed.
Предпосылки к созданию изобретенияPrerequisites for creating an invention
Химическая структура соединения А представляет собойThe chemical structure of compound A is
ОНHE
Его получение, его применение в качестве ингибитора Bcl-2 для лечения злокачественного новообразования и фармацевтические составы, которые его содержат, описаны в WO 2015/011400 (пример 386), содержание которого включено в данный документ посредством ссылки. Получение соединения А в форме хлористоводородной соли ('соединение A.HCl') в особенности описано в этом документе. Его получают в виде лиофилизата.Its preparation, its use as a Bcl-2 inhibitor for the treatment of cancer, and pharmaceutical compositions that contain it are described in WO 2015/011400 (Example 386), the contents of which are incorporated herein by reference. The preparation of compound A in the form of a hydrochloride salt ('compound A.HCl') is particularly described herein. It is obtained in the form of a lyophilisate.
Хотя соединение А является очень многообещающим лекарственным средством, его сложно ввести в состав. В частности, оно слаборастворимо в воде (<0,01 мг/мл для свободного основания). Поскольку химическое вещество может проявлять различные физические свойства, будучи в той или иной форме соли или ее кристаллической форме, этот полиморфизм молекулы лекарственного средства может влиять на срок хранения, растворимость, свойства состава, технологические свойства и действие лекарственного средства. Кроме того, разные полиморфы могут иметь разные скорости усвоения организмом, что приводит к более низкой или более высокой биологической активности, чем желательно. В крайних случаях нежелательный полиморф может даже проявлять токсичность. Таким образом, понимание и контроль полиморфизма дает явное преимущество в выводе на рынок новых лекарственных средств, которые могут быть более активными, более стабильными или более дешевыми в производстве. Однако, несмотря на то, что полиморфизм был предметом интенсивных исследований, понимание и контроль этого явления представляет собой серьезную научную проблему. Трудно предугадать, будет ли данная молекула кристаллизоваться в одной или нескольких кристаллических формах, и найти условия, приводящие к такой кристаллизации.Although Compound A is a very promising drug, it is difficult to formulate. In particular, it is slightly soluble in water (<0.01 mg/ml for the free base). Since a chemical can exhibit different physical properties when in some form of salt or its crystalline form, this polymorphism of the drug molecule can affect the shelf life, solubility, formulation properties, processing properties and effect of the drug. In addition, different polymorphs may have different rates of absorption by the body, resulting in lower or higher biological activity than desired. In extreme cases, the unwanted polymorph may even exhibit toxicity. Thus, understanding and controlling polymorphism provides a distinct advantage in bringing new drugs to market that may be more active, more stable, or cheaper to produce. However, although polymorphism has been the subject of intense research, understanding and controlling this phenomenon poses a major scientific challenge. It is difficult to predict whether a given molecule will crystallize into one or more crystalline forms and to find the conditions that lead to such crystallization.
С промышленной точки зрения крайне важно иметь возможность синтезировать соединение с очень хорошей чистотой, в частности, в хорошо воспроизводимой форме, которое обладает ценными характеристиками растворения, фильтрации, сушки, простотой приготовления и стабильностью, позволяющей длительное хранение без особых требований в отношении температуры, света, влажности или уровня кислорода.From an industrial point of view, it is extremely important to be able to synthesize a compound with very good purity, in particular in a highly reproducible form, which has valuable characteristics of dissolution, filtration, drying, ease of preparation and stability allowing long-term storage without special requirements regarding temperature, light, humidity or oxygen levels.
Настоящее изобретение также описывает способ получения соединения А, H2SO4 в четко определенной, идеально воспроизводимой кристаллической форме (форма I), имеющей очень хорошую стабильность, которая совместима с промышленными ограничениями получения, особенно фильтрации, и хранения фармацевтических композиций.The present invention also describes a process for preparing Compound A, H2SO4, in a well-defined, ideally reproducible crystalline form (Form I) having very good stability that is compatible with industrial production constraints, especially filtration, and storage of pharmaceutical compositions.
Краткое описание фигурBrief description of the figures
На фиг. 1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (XPRD) кристаллической формы I соединения A, H2SO4.In fig. Figure 1 shows an X-ray powder diffraction (XPRD) pattern of crystalline form I of compound A, H2SO4.
На фиг. 2 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (XPRD) безводной кристаллической формы соединения А, гидросульфатная соль.In fig. 2 shows an X-ray powder diffraction (XPRD) pattern of the anhydrous crystalline form of Compound A, the hydrogen sulfate salt.
На фиг. 3 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (XPRD) кристаллической формы I соединения А, хлористоводородная соль.In fig. 3 shows an X-ray powder diffraction (XPRD) pattern of crystalline form I of compound A, hydrochloride salt.
На фиг. 4 показаны DSC и TGA профили кристаллической формы I соединения А, гидросульфатнаяIn fig. Figure 4 shows DSC and TGA profiles of crystal form I of compound A, hydrosulfate
- 1 043392 соль.- 1 043392 salt.
На фиг. 5 показаны DSC и TGA профили кристаллической формы I соединения А, хлористоводородная соль.In fig. 5 shows the DSC and TGA profiles of crystalline form I of compound A, hydrochloride salt.
На фиг. 6 показан 13С ЯМР спектр кристаллической формы I в твердом состоянии соединения A, H2SO4.In fig. Figure 6 shows the 13 C NMR spectrum of crystalline form I in the solid state of compound A, H 2 SO 4 .
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Используемый в данном документе термин содержащий означает включающий и не предназначен для исключения присутствия какого-либо дополнительного компонента, если контекст не предполагает иное, например, когда сумма компонентов вместе составляет 100%.As used herein, the term containing means including and is not intended to exclude the presence of any additional component unless the context requires otherwise, such as when the components together add up to 100%.
Термин спирты означает C1-C6 спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, нбутанол, изобутанол, пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, изопентанол, гексанол.The term alcohols means C1-C6 alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, isopentanol, hexanol.
Злокачественное новообразование означает класс заболевания, при котором группа клеток демонстрирует неконтролируемый рост. Типы злокачественного новообразования включают гематологические злокачественные новообразования (лимфома и лейкемия) и солидные опухоли, включая карциному, саркому или бластому. Злокачественное новообразование включает рак мочевого пузыря, мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкемии, колоректальный рак, рак пищевода и печени, лимфобластные лейкемии, острый миелоидный лейкоз, лимфомы, например, неходжкинская В-клеточная лимфома и диффузная В-крупноклеточная лимфома, меланомы, злокачественные болезни крови, например миелодиспластический синдром, миеломы, например, множественная миелома, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких.Malignancy refers to a class of disease in which a group of cells exhibit uncontrolled growth. Types of malignancy include hematologic malignancies (lymphoma and leukemia) and solid tumors including carcinoma, sarcoma, or blastoma. Malignancies include bladder, brain, breast and uterine cancers, chronic lymphoid leukemias, colorectal cancer, esophageal and liver cancers, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemia, lymphomas such as non-Hodgkin B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas , malignant blood diseases such as myelodysplastic syndrome, myelomas such as multiple myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer.
Термины свободная молекула и свободное основание используют в данном документе взаимозаменяемы и относятся к соединению А, если оно не в форме соли.The terms free molecule and free base are used interchangeably herein and refer to Compound A when not in salt form.
Варианты осуществления изобретенияEmbodiments of the Invention
Ниже описан ряд вариантов осуществления изобретения.A number of embodiments of the invention are described below.
Е1. Гидросульфатная соль 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1 H)-ил]карбонил} фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1 H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил1H-пиррол-3-карбоксамида (соединение A, H2SO4).E1. Hydrosulfate salt of 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1 H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano -1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl1H-pyrrol-3-carboxamide (compound A, H 2 SO 4 ).
Е2. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил} фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1 Н-пиррол-3 -ил)-N-(4гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамидп (соединение A, H2SO4) в соответствии с Е1, где кристаллическая форма имеет диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, показывающую следующие дифракционные линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°): 5.55; 6.62 и 7.39.E2. Crystalline form I of the hydrosulfate salt 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5 -cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide (compound A, H 2 SO 4 ) in accordance with E1, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern showing the following diffraction lines (2-theta Bragg angle expressed in degrees ±0.2°): 5.55; 6.62 and 7.39.
Е3. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида (соединение A, H2SO4) в соответствии с Е1, где кристаллическая форма имеет диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, показывающую по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или все из следующих дифракционных линий (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°): 5.55; 5.62; 6.62; 7.39; 10.17; 11.49; 11.83; 16.01; 16.54; 17.04; 18.98; 19.18; 21.90; 22.28; 24.89.E3. Crystalline form I of the hydrosulfate salt 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-( 5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide (compound A, H 2 SO 4 ) according to E1, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern showing at least 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or all of the following diffraction lines (2-theta Bragg angle, expressed in degrees ±0.2°): 5.55; 5.62; 6.62; 7.39; 10.17; 11.49; 11.83; 16.01; 16.54; 17.04; 18.98; 19.18; 21.90; 22.28; 24.89.
Е4. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с Е3, которая отличается тем, что она имеет диаграмму рентгеновской порошковой дифракции со следующими дифракционными линиями (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°): 5.55; 5.62; 6.62; 7.39; 10.17; 11.49; 11.83; 16.01; 16.54; 17.04; 18.98; 19.18; 21.90; 22.28; 24.89.E4. Crystalline Form I of the hydrogen sulfate salt of Compound A according to E3, which is characterized in that it has an X-ray powder diffraction pattern with the following diffraction lines (2-theta Bragg angle expressed in degrees ±0.2°): 5.55; 5.62; 6.62; 7.39; 10.17; 11.49; 11.83; 16.01; 16.54; 17.04; 18.98; 19.18; 21.90; 22.28; 24.89.
Е5. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с Е4, которая отличается тем, что она имеет следующую диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, измеренную с использованием дифрактометра PANalytical X'Pert Pro MPD с детектором X'Celerator и выраженную в рамках положения линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°) и межплоскостных расстояний d (выраженных в А):E5. Crystalline Form I of the hydrogen sulfate salt of compound A according to E4, which is characterized in that it has the following X-ray powder diffraction pattern measured using a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an X'Celerator detector and expressed in terms of line position (Bragg angle 2 -theta, expressed in degrees ±0.2°) and interplanar distances d (expressed in A):
- 2 043392- 2 043392
Е6. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с любым из Е1Е5, которая отличается тем, что она имеет в твердом состоянии 13С CP/MAS ЯМР спектр со следующими пиками (выраженными в м.д. ± 0.2 м.д.): 173.31, 155.32, 140.46, 139.19, 137.42, 134.68, 131.65, 131.14, 129.37, 126.32, 118.77, 117.36, 116.54, 113.61, 112.69, 110.74, 102.33, 101.45, 63.06, 57.19, 54.87, 52.06, 44.71, 43.94, 34.42, 32.89, 31.28, 30.66, 14.40, 13.34, 12.49 и 10.50 м.д.E6. Crystalline form I of the hydrogen sulfate salt of compound A according to any one of E1E5, which is characterized in that it has a solid 13 C CP/MAS NMR spectrum with the following peaks (expressed in ppm ± 0.2 ppm): 173.31 , 155.32, 140.46, 139.19, 137.42, 134.68, 131.65, 131.14, 129.37, 126.32, 118.77, 117.36, 116.54, 113.61, 112.69, 110.74, 102.33, 101.45, 63.06, 57.19, 54.87, 52.06, 44.71, 43.94, 34.42, 32.89 , 31.28, 30.66, 14.40, 13.34, 12.49 and 10.50 ppm.
Е7. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента гидросульфатную соль соединения А в соответствии с Е1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.E7. A pharmaceutical composition containing as an active ingredient the hydrosulfate salt of compound A in accordance with E1 in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Е8. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую форму I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с любым из Е2-Е6 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.E8. A pharmaceutical composition containing as an active ingredient crystalline form I of the hydrogen sulfate salt of compound A in accordance with any of E2 to E6 in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Е9. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е7 или Е8 для применения для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.E9. Pharmaceutical composition in accordance with E7 or E8 for use in the treatment of malignant neoplasms, autoimmune diseases and diseases of the immune system.
Е10. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е9, где злокачественное новообразование выбрано из следующих: рак мочевого пузыря, мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкемии, колоректальный рак, рак пищевода и печени, лимфобластные лейкемии, острый миелоидный лейкоз, лимфомы, например, неходжкинская В-клеточная лимфома и диффузная В-крупноклеточная лимфома, меланомы, злокачественные болезни крови, например, миелодиспластический синдром, миеломы, например множественная миелома, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких.E10. Pharmaceutical composition in accordance with E9, where the malignancy is selected from the following: cancer of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemias, colorectal cancer, cancer of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemia, lymphomas, for example non-Hodgkin B -cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas, blood malignancies such as myelodysplastic syndrome, myelomas such as multiple myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer.
Е11. Гидросульфатная соль соединения А в соответствии с Е1 для применения в качестве лекарственного средства.E11. Hydrosulfate salt of compound A in accordance with E1 for use as a medicine.
Е12. Гидросульфатная соль соединения А в соответствии с Е1 для применения для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.E12. Hydrosulfate salt of compound A in accordance with E1 for use in the treatment of malignant neoplasms, autoimmune diseases and diseases of the immune system.
Е13. Гидросульфатная соль соединения А в соответствии с Е12, где злокачественное новообразование выбрано из следующих: рак мочевого пузыря, мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкемии, колоректальный рак, рак пищевода и печени, лимфобластные лейкемии, острый миелоидный лейкоз, лимфомы, например, неходжкинская В-клеточная лимфома и диффузная Вкрупноклеточная лимфома, меланомы, злокачественные болезни крови, например, миелодиспластический синдром, миеломы, например множественная миелома, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких.E13. Hydrosulfate salt of compound A according to E12, wherein the malignancy is selected from the following: cancer of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemias, colorectal cancer, cancer of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemia, lymphomas, e.g. non-Hodgkin B-cell lymphoma and diffuse large cell lymphoma, melanomas, blood malignancies such as myelodysplastic syndrome, myelomas such as multiple myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer.
Е14. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с любым из Е2Е6 для применения в качестве лекарственного средства.E14. Crystalline Form I of the hydrogen sulfate salt of Compound A according to any of E2E6 for use as a medicinal product.
Е15. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с любым из Е2Е6 для применения для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.E15. Crystalline Form I of the hydrogen sulfate salt of Compound A according to any of E2E6 for use in the treatment of malignancies, autoimmune diseases and diseases of the immune system.
Е16. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с Е15, где злокачественное новообразование выбрано из следующих: рак мочевого пузыря, мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкемии, колоректальный рак, рак пищевода и печени, лимфобластные лейкемии, острый миелоидный лейкоз, лимфомы, например неходжкинская В-клеточная лимфома и диффузная В-крупноклеточная лимфома, меланомы, злокачественные болезни крови, например миелодиспластический синдром, миеломы, например множественная миелома, рак яичников, немелкоклеточ-E16. Crystalline form I of the hydrogen sulfate salt of Compound A according to E15, wherein the malignancy is selected from the following: cancer of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemias, colorectal cancer, cancer of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemia, lymphomas , such as non-Hodgkin B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas, blood malignancies such as myelodysplastic syndrome, myelomas such as multiple myeloma, ovarian cancer, non-small cell
- 3 043392 ный рак легких, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких.- 3 043392 lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer.
Е17. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с любым из Е2-Е6, где гидросульфатная соль соединения А кристаллизуется в полярной среде.E17. A method for producing crystalline Form I of the hydrogen sulfate salt of Compound A according to any one of E2 to E6, wherein the hydrogen sulfate salt of Compound A crystallizes in a polar environment.
Е18. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с Е17, где полярная среда состоит из одного или нескольких растворителей, выбранных из воды и спиртов.E18. A method for obtaining crystalline Form I of the hydrogen sulfate salt of compound A in accordance with E17, where the polar medium consists of one or more solvents selected from water and alcohols.
Е19. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с Е18, где спирт представляет собой этанол.E19. A method for obtaining crystalline Form I of the hydrogen sulfate salt of compound A in accordance with E18, where the alcohol is ethanol.
Е20. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с Е18, где полярная среда представляет собой смесь этанол/вода.E20. A method for obtaining crystalline form I of the hydrogen sulfate salt of compound A in accordance with E18, where the polar medium is an ethanol/water mixture.
Е21. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А в соответствии с любым из Е17-Е20, в котором процесс кристаллизации осуществляют путем внесения в качестве затравки очень малого количества кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А.E21. A method for producing crystalline Form I of the hydrogen sulfate salt of Compound A according to any one of E17 to E20, wherein the crystallization process is carried out by seeding a very small amount of crystalline Form I of the hydrogen sulfate salt of Compound A.
Е22. Безводная кристаллическая форма гидросульфатной соли 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1 Н-пиррол-3-ил)N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксαмида (соединение A, H2SO4) в соответствии с Е1, где кристаллическая форма имеет диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, показывающую по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или все из следующих дифракционных линий (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°): 5.19; 5.64; 6.74; 7.14; 8.04; 8.33; 9.17; 9.40; 10.68; 11.03; 11.35; 12.18; 12.59; 13.64; 14.78; 15.09.E22. Anhydrous crystalline form of the hydrogen sulfate salt of 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2( 1 H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-( 5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide (compound A, H2SO4) in accordance with E1 wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern showing at least 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, or all of the following diffraction lines (2-theta Bragg angle, expressed in degrees ±0.2°): 5.19; 5.64; 6.74; 7.14; 8.04; 8.33; 9.17; 9.40; 10.68; 11.03; 11.35; 12.18; 12.59; 13.64; 14.78; 15.09.
Е23. Безводная кристаллическая форма в соответствии с Е22, которая отличается тем, что она имеет следующую диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, измеренную с использованием дифрактометра PANalytical X'Pert Pro MPD с детектором X'Celerator и выраженную в рамках положения линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°) и межплоскостных расстояний d (выраженных в А):E23. An anhydrous crystalline form according to E22, which is characterized in that it has the following X-ray powder diffraction pattern measured using a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an X'Celerator detector and expressed in terms of line position (2-theta Bragg angle, expressed in degrees ±0.2°) and interplanar distances d (expressed in A):
Преимущество получения кристаллической формы I гидросульфатной соли А состоит в том, что она имеет хорошие характеристики стабильности. В частности, наблюдали только одну кристаллическую форму в диапазоне растворителей и температур, используемых для скрининга, показывающую ограниченный полиморфизм гидросульфатной соли в тестовых условиях. Кроме того, полученная таким образом кристаллическая форма I гидросульфатной соли А является достаточно стабильной, чтобы обеспечить ее хранение в течение длительного периода без особых условий в отношении температуры, света, влажности или уровней кислорода.The advantage of obtaining crystalline Form I of hydrogen sulfate salt A is that it has good stability characteristics. In particular, only one crystalline form was observed over the range of solvents and temperatures used for screening, showing limited hydrosulfate salt polymorphism under test conditions. In addition, the crystalline form I of hydrogen sulfate salt A thus obtained is stable enough to allow storage for a long period without special conditions regarding temperature, light, humidity or oxygen levels.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way.
Пример 1. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А.Example 1. Method for obtaining crystalline form I of the hydrosulfate salt of compound A.
г соединения А (свободное основание) помещали в 239.5 г этанола при температуре окружающей среды. Смесь затем нагревали при 65°C. Затем постепенно добавляли раствор серной кислоты в воде (4.27 г H2SO4 + 59.87 г воды). Смесь перемешивали в течение 1 ч перед тем, как охлаждали до 10°C. Когда кристаллизация завершалась, суспензию фильтровали, промывали смесью этанол/вода при 10°C, фильтровали и сушили при пониженном давлении. После сушки, получали кристаллическую форму I гидросульфатной соли соединения А с выходом приблизительно 70% и с чистотой более чем 99.8%. Твердое вещество характеризовали с помощью рентгеновского порошка как указано в примере 3.g of compound A (free base) was placed in 239.5 g of ethanol at ambient temperature. The mixture was then heated at 65°C. Then a solution of sulfuric acid in water (4.27 g H2SO4 + 59.87 g water) was gradually added. The mixture was stirred for 1 hour before being cooled to 10°C. When crystallization was complete, the suspension was filtered, washed with ethanol/water at 10°C, filtered and dried under reduced pressure. After drying, crystalline Form I of the hydrogen sulfate salt of Compound A was obtained in approximately 70% yield and greater than 99.8% purity. The solid was characterized using powder X-ray as described in Example 3.
В процессе кристаллизации согласно изобретению, соединение А (свободное основание) получают любым способом, который может быть использован.In the crystallization process according to the invention, compound A (free base) is obtained by any method that can be used.
- 4 043392- 4 043392
Пример 2. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А (внесение затравки).Example 2. Method for obtaining crystalline form I of the hydrosulfate salt of compound A (seeding).
г соединения А (свободное основание) помещали в 239.5 г этанола при температуре окружающей среды. Смесь затем нагревали при 65°C. Затем постепенно добавляли раствор серной кислоты в воде (4.27 г H2SO4 + 59.87 г воды). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь затем слегка охлаждали перед внесением в нее затравки кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А (2 мас.% исходного материала). Смесь перемешивали в течение 30 мин перед тем, как охлаждали до 10°C. Когда кристаллизация завершалась, суспензию фильтровали, промывали смесью этанол/вода при 10°C, фильтровали и сушили при пониженном давлении. После сушки, получали кристаллическую форму I гидросульфатной соли соединения А с выходом приблизительно 70% и с чистотой более чем 99.8%. Твердое вещество характеризовали с помощью рентгеновского порошка как указано в примере 3.g of compound A (free base) was placed in 239.5 g of ethanol at ambient temperature. The mixture was then heated at 65°C. Then a solution of sulfuric acid in water (4.27 g H 2 SO 4 + 59.87 g water) was gradually added. The mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was then cooled slightly before seeding it with the crystalline Form I hydrogen sulfate salt of Compound A (2 wt.% starting material). The mixture was stirred for 30 minutes before being cooled to 10°C. When crystallization was complete, the suspension was filtered, washed with ethanol/water at 10°C, filtered and dried under reduced pressure. After drying, crystalline Form I of the hydrogen sulfate salt of Compound A was obtained in approximately 70% yield and greater than 99.8% purity. The solid was characterized using powder X-ray as described in Example 3.
В процессе кристаллизации согласно изобретению, соединение А (свободное основание) получают любым способом, который может быть использован.In the crystallization process according to the invention, compound A (free base) is obtained by any method that can be used.
Пример 3. Кристаллическая форма I гидросульфатной соли соединения А (диаграмма рентгеновской порошковой дифракции).Example 3: Crystalline Form I of the hydrogen sulfate salt of Compound A (X-ray powder diffraction pattern).
Запись данных производилась в режиме передачи с использованием дифрактометра PANalytical X'Pert Pro MPD с детектором X'Celerator при следующих условиях:Data recording was carried out in transfer mode using a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an X'Celerator detector under the following conditions:
напряжение 45 кВ, ток 40 мА, установка: тета/тета, анод: медь, к альфа-1 длина волны: 1.54060 А, к альфа-2 длина волны: 1.54443 А, к альфа-2/K альфа-1 соотношение: 0.5, режим измерения: беспрерывный от 3 до 55° (брэгговский угол 2-тета) с шагом в 0.017°, время измерения в перерасчете на шаг: 35.5301 с.voltage 45 kV, current 40 mA, setting: theta/theta, anode: copper, k alpha-1 wavelength: 1.54060 A, k alpha 2 wavelength: 1.54443 A, k alpha 2/K alpha-1 ratio: 0.5 , measurement mode: continuous from 3 to 55° (Bragg angle 2-theta) in steps of 0.017°, measurement time per step: 35.5301 s.
Диаграмма рентгеновской порошковой дифракции формы I. гидросульфатной соли соединения А, полученной в соответствии со способом примера 1 или 2, выражена в рамках положения линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°) и межплоскостных расстояний (выраженных в А) (фиг. 1). Значимые линии собраны в следующей таблице:The X-ray powder diffraction pattern of Form I of the hydrogen sulfate salt of Compound A prepared according to the method of Example 1 or 2 is expressed in terms of line position (2-theta Bragg angle expressed in degrees ±0.2°) and interplanar spacing (expressed in A) ( Fig. 1). Significant lines are collected in the following table:
Пример 4. Исследования стабильности.Example 4: Stability studies.
Для всех условий хранения и периодов хранения 20 мг кристаллической формы соли соединения А вводили в 30-мл флакон для анализа ВЭЖХ после хранения.For all storage conditions and storage periods, 20 mg of the crystalline salt form of Compound A was added to a 30 mL vial for HPLC analysis after storage.
- 5 043392- 5 043392
Содержание лекарственного вещества определяли методом ЖХ (% м/м).The drug content was determined by LC method (% m/m).
Внешний вид порошка (белый) и химическая стабильность остаются неизменными при всех тестовых условиях: более 3 месяцев при 25°C/60% ОВ, 30°C/65% ОВ, 40°C/75% ОВ, и в течение 6 недель при 50°C/75% ОВ.Powder appearance (white) and chemical stability remain unchanged under all test conditions: over 3 months at 25°C/60% RH, 30°C/65% RH, 40°C/75% RH, and for 6 weeks at 50°C/75% RH.
Кроме того, результаты рентгеновской дифракции показывают, что форма не меняется после анализа при Т0 и после 6 недель хранения в открытых стеклянных флаконах при 25°C/90% ОВ.In addition, X-ray diffraction results show that the shape does not change after analysis at T 0 and after 6 weeks of storage in open glass vials at 25°C/90% RH.
В заключение, лекарственное вещество можно считать физически и химически стабильным в течение тестовых периодов времени.In conclusion, the drug substance can be considered physically and chemically stable over the test periods of time.
Пример 5. Способ получения безводной кристаллической формы гидросульфатной соли соединения А (внесение затравки).Example 5. Method for obtaining an anhydrous crystalline form of the hydrogen sulfate salt of compound A (seeding).
5.8 3 кг соединения А (свободное основание) помещали в 55.85 кг этанола при температуре окружающей среды. Смесь затем нагревали при 65°C. Затем постепенно добавляли раствор серной кислоты в воде (1 кг H2SO4 + 13,96 кг воды). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь затем слегка охлаждали перед внесением в нее затравки кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А (2 мас.% исходного материала). Смесь перемешивали в течение 30 мин перед тем, как охлаждали до 10°C. Когда кристаллизация завершалась, суспензию фильтровали, промывали смесью этанол/вода при 10°C, фильтровали и сушили при пониженном давлении. Затем высушенный продукт хранят в инертной атмосфере (азот). Получали безводную кристаллическую форму гидросульфатной соли соединения А с выходом приблизительно 78±5% и с чистотой более чем 99.9%, и содержанием воды приблизительно 0.43%. Твердое вещество характеризовали с помощью рентгеновского порошка как указано в примере 6.5.8 3 kg of compound A (free base) was placed in 55.85 kg of ethanol at ambient temperature. The mixture was then heated at 65°C. Then a solution of sulfuric acid in water (1 kg H2SO4 + 13.96 kg water) was gradually added. The mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was then cooled slightly before seeding it with the crystalline Form I hydrogen sulfate salt of Compound A (2 wt.% starting material). The mixture was stirred for 30 minutes before being cooled to 10°C. When crystallization was complete, the suspension was filtered, washed with ethanol/water at 10°C, filtered and dried under reduced pressure. The dried product is then stored under an inert atmosphere (nitrogen). An anhydrous crystalline form of the hydrogen sulfate salt of Compound A was obtained in a yield of approximately 78±5% and a purity of greater than 99.9%, and a water content of approximately 0.43%. The solid was characterized using powder X-ray as described in Example 6.
В процессе кристаллизации согласно изобретению, соединение А (свободное основание) получают любым способом, который может быть использован.In the crystallization process according to the invention, compound A (free base) is obtained by any method that can be used.
Пример 6. Безводная кристаллическая форма гидросульфатной соли соединения А (диаграмма рентгеновской порошковой дифракции).Example 6 Anhydrous crystalline form of the hydrogen sulfate salt of Compound A (X-ray powder diffraction pattern).
Запись данных осуществляли в следующих условиях.Data recording was carried out under the following conditions.
Приблизительно 30-50 мг анализируемого образца помещают между двумя полимерными пленками (Kapton®), закрепленными в диске держателя образца. Рентгеновская дифрактограмма исследуемого образца записывается от 3° 2-тета до по меньшей мере 40° 2-тета за 15 мин с помощью рентгеновского дифрактометра, работающего в режиме пропускания с излучением CuKa λ=1,5418 А) при 40 кВ и 30 мА с размером шага от 0,01 до 0,02° 2-тета. Эти настройки могут отличаться в зависимости от используемого дифрактометра.Approximately 30-50 mg of the sample to be analyzed is placed between two polymer films (Kapton®) secured in the sample holder disk. The X-ray diffraction pattern of the sample under study is recorded from 3° 2-theta to at least 40° 2-theta in 15 minutes using an X-ray diffractometer operating in transmission mode with CuKa radiation λ = 1.5418 A) at 40 kV and 30 mA with a size steps from 0.01 to 0.02° 2-theta. These settings may vary depending on the diffractometer used.
Диаграмма рентгеновской порошковой дифракции безводной формы гидросульфатной соли соединения А, полученной в соответствии со способом примера 5, выражена в рамках положения линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°) и межплоскостных расстояний (выраженных в А) (фиг. 2). Значимые линии собраны в следующей таблице:The X-ray powder diffraction pattern of the anhydrous form of the hydrogen sulfate salt of Compound A prepared in accordance with the method of Example 5 is expressed in terms of line position (2-theta Bragg angle expressed in degrees ±0.2°) and interplanar spacing (expressed in A) (Fig. 2 ). Significant lines are collected in the following table:
- 6 043392- 6 043392
Пример 7. Способ получения кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А (внесение затравки, размер партии порядка килограмма).Example 7. Method for obtaining crystalline form I of the hydrosulfate salt of compound A (seeding, batch size of the order of a kilogram).
5.8 3 кг соединения А (свободное основание) помещали в 55.85 кг этанола при температуре окружающей среды. Смесь затем нагревали при 65°C. Затем постепенно добавляли раствор серной кислоты в воде (1 кг H2SO4 + 13.96 кг воды). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь затем слегка охлаждали перед внесением в нее затравки кристаллической формы I гидросульфатной соли соединения А (2 мас.% исходного материала). Смесь перемешивали в течение 30 мин перед тем, как охлаждали до 10°C. Когда кристаллизация завершалась, суспензию фильтровали, промывали смесью этанол/вода при 10°C, фильтровали и сушили при пониженном давлении. После этого продукт регидратировали при 40°C в атмосфере с относительной влажностью 50% (ОВ). Полученный продукт хранили в инертной атмосфере (азот). Получали кристаллическую форму I гидросульфатной соли соединения А с выходом приблизительно 78±5% и с чистотой более чем 99.9% и содержанием воды приблизительно 6.5±1%. Твердое вещество характеризовали с помощью рентгеновского порошка как указано в примере 3.5.8 3 kg of compound A (free base) was placed in 55.85 kg of ethanol at ambient temperature. The mixture was then heated at 65°C. Then a solution of sulfuric acid in water (1 kg H2SO4 + 13.96 kg water) was gradually added. The mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was then cooled slightly before seeding it with the crystalline Form I hydrogen sulfate salt of Compound A (2 wt.% starting material). The mixture was stirred for 30 minutes before being cooled to 10°C. When crystallization was complete, the suspension was filtered, washed with ethanol/water at 10°C, filtered and dried under reduced pressure. The product was then rehydrated at 40°C in an atmosphere of 50% relative humidity (RH). The resulting product was stored under an inert atmosphere (nitrogen). Crystalline form I of the hydrogen sulfate salt of Compound A was obtained in approximately 78 ± 5% yield and with a purity of greater than 99.9% and a water content of approximately 6.5 ± 1%. The solid was characterized using powder X-ray as described in Example 3.
В процессе кристаллизации согласно изобретению, соединение А (свободное основание) получают любым способом, который может быть использован.In the crystallization process according to the invention, compound A (free base) is obtained by any method that can be used.
Пример 8. Способ получения кристаллической формы I хлористоводородной соли соединения А и диаграмма рентгеновской порошковой дифракции, которая ее характеризует.Example 8. Method for preparing crystalline form I of the hydrochloride salt of compound A and the X-ray powder diffraction pattern that characterizes it.
1510 мг аморфной хлористоводородной соли соединения А (пример 386 из WO 2015/011400) превращали в ее кристаллический этанольный сольват путем суспендирования в 15 мл этанола в течение 48 ч. Остаточное твердое вещество фильтровали, дважды промывали 1 мл этанола и затем суспендировали в 10 мл воды в течение 5 мин. После сложной фильтрации остаточное твердое вещество сушили в течение ночи при 30°C/10 мбар и анализировали с помощью рентгеновской дифракции (3-30° 2-тета/10 мин).1510 mg of the amorphous hydrochloride salt of Compound A (Example 386 of WO 2015/011400) was converted into its crystalline ethanol solvate by suspension in 15 ml ethanol for 48 hours. The residual solid was filtered, washed twice with 1 ml ethanol and then suspended in 10 ml water within 5 min. After extensive filtration, the residual solid was dried overnight at 30°C/10 mbar and analyzed by X-ray diffraction (3-30° 2-theta/10 min).
Способ приготовления HCl соли усложняется тем, что первоначально он приводит к этанольному сольвату, который после ресуспендирования в воде заменяется на H2O с получением гидратированной формы. Полученная гидратированная HCl соль образовывала мелкие иглы, которые было довольно трудно фильтровать.The method of preparing HCl salt is complicated by the fact that it initially results in an ethanol solvate, which, after resuspension in water, is replaced by H2O to obtain the hydrated form. The resulting hydrated HCl salt formed small needles that were quite difficult to filter.
Диаграмма рентгеновской порошковой дифракции формы I хлористоводородной соли соединения А, полученной в соответствии со способом, описанным выше, выражена в рамках положения линии (брэгговский угол 2-тета, выраженный в градусах ±0.2°) и относительной интенсивности (выраженной в %) (фиг. 3). Значимые линии собраны в следующей таблице:The X-ray powder diffraction pattern of Form I of the hydrochloride salt of Compound A prepared in accordance with the method described above is expressed in terms of line position (2-theta Bragg angle expressed in degrees ±0.2°) and relative intensity (expressed in %) (Fig. 3). Significant lines are collected in the following table:
- 7 043392- 7 043392
Пример 9. DSC и TGA профили кристаллических форм I хлористоводородной и гидросульфатной солей соединения А.Example 9. DSC and TGA profiles of crystalline forms I of the hydrochloride and hydrogen sulfate salts of compound A.
H2SO4 соль.H2SO4 salt.
Профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) образца гидросульфатной соли формы I массой приблизительно 4 мг был зарегистрирован при температуре от 0 до 250°С при 10°С/мин в алюминиевых тиглях с отверстием малого диаметра в атмосфере положительного потока азота на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q1000 (или Q2000) (фиг. 4).A differential scanning calorimetry (DSC) profile of an approximately 4 mg sample of the hydrogen sulfate salt of Form I was recorded from 0 to 250°C at 10°C/min in small-diameter aluminum crucibles under positive nitrogen flow on a TA Instruments differential scanning calorimeter. Q1000 (or Q2000) (Fig. 4).
Профиль термогравиметрического анализа (ТГА) образца гидросульфатной соли формы I массой приблизительно 10 мг был зарегистрирован при температуре от 25 до 250°С при 10°С/мин в открытом алюминиевом тигле при положительном потоке азота на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q5000 (фиг. 4).The thermogravimetric analysis (TGA) profile of an approximately 10 mg sample of hydrogen sulfate salt Form I was recorded at temperatures from 25 to 250°C at 10°C/min in an open aluminum crucible under positive nitrogen flow on a TA Instruments Q5000 thermogravimetric analyzer (Fig. 4). .
НС1 соль.HC1 salt.
Профиль ДСК образца хлористоводородной соли формы I массой приблизительно 4 мг был зарегистрирован при температуре от 0 до 250°С при 10°С/мин в алюминиевых тиглях с отверстием малого диаметра в атмосфере положительного потока азота на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q1000 (или Q2000) (фиг. 5).The DSC profile of an approximately 4 mg sample of hydrochloride salt Form I was recorded at temperatures from 0 to 250°C at 10°C/min in small-diameter aluminum crucibles under a positive nitrogen flow atmosphere on a TA Instruments Q1000 (or Q2000) differential scanning calorimeter. (Fig. 5).
Профиль ТГА образца хлористоводородной соли формы I массой приблизительно 6 мг регистрировали при температуре от 25 до 250°С при 10°С/мин в открытом алюминиевом тигле при положительном потоке азота на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q5000 (фиг. 5).The TGA profile of an approximately 6 mg sample of form I hydrochloride salt was recorded at temperatures from 25 to 250°C at 10°C/min in an open aluminum crucible under a positive nitrogen flow on a TA Instruments Q5000 thermogravimetric analyzer (Fig. 5).
Профиль ДСК H2SO4 соли менее сложен по сравнению с профилем НС1 соли. Потеря воды видна на профиле ТГА соли H2SO4 при температуре между 25 и Ю0°С. На профиле ДСК видна эндотерма плавления/разложения при температуре приблизительно 224°С. Температура плавления и энтальпия НС1 соли ниже, чем у H2SO4 соли. Это может указывать на то, что НС1 имеет более низкую степень кристалличности в результате дегидратации по сравнению с H2SO4 солью.The DSC profile of the H2SO4 salt is less complex compared to the profile of the HC1 salt. The loss of water is visible in the TGA profile of H 2 SO 4 salt at temperatures between 25 and 100 ° C. The DSC profile shows a melting/decomposition endotherm at approximately 224°C. The melting point and enthalpy of HC1 salt are lower than that of H2SO4 salt. This may indicate that HC1 has a lower degree of crystallinity as a result of dehydration compared to H 2 SO 4 salt.
Пример 10. Кристаллическая форма I соединения A, H2SO4 (ЯМР спектр твердого вещества).Example 10. Crystal form I of compound A, H 2 SO 4 (NMR spectrum of the solid).
Кристаллическая форма I соединения A, H2SO4 также была охарактеризована с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса в твердом состоянии (фиг. 6). С ЯМР-спектры в твердом состоянии соединения A, H2SO4 регистрировали при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Bruker SB Avance III HD 500 с зондом типа СР/MAS SB VTN 4 мм в следующих условиях:Crystalline form I of compound A, H2SO4, was also characterized by solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy (Figure 6). Solid state NMR spectra of compound A, H2SO4 were recorded at ambient temperature using a Bruker SB Avance III HD 500 spectrometer with a CP/MAS SB VTN 4 mm probe under the following conditions:
частота: 125,76 МГц, спектральная ширина: 37 кГц, скорость вращения под магическим углом: 10 кГц, импульсная программа: кросс-поляризация с расщеплением SPINAL64, задержка рециркуляции: 10 с, время захвата: 46 мс, время контакта: 4 мс количество сканирований: 4096.frequency: 125.76 MHz, spectral width: 37 kHz, magic angle rotation speed: 10 kHz, pulse program: cross-polarization with SPINAL64 splitting, recirculation delay: 10 s, acquisition time: 46 ms, contact time: 4 ms quantity scans: 4096.
Перед преобразованием Фурье применяли расширение линии на 5 Гц.Line extension of 5 Hz was applied before Fourier transform.
Полученный таким образом спектр сравнивали с образцом адамантана (высокочастотный пик адамантана был установлен на 38,5 м.д.).The spectrum thus obtained was compared with a sample of adamantane (the high-frequency peak of adamantane was set at 38.5 ppm).
Кристаллическую форму I соединения A, H2SO4 можно определить по наличию набора пиков, химические сдвиги которых приведены в таблице ниже (выражено в м.д. ±0.2 м.д.):The crystalline form I of compound A, H2SO4, can be determined by the presence of a set of peaks whose chemical shifts are given in the table below (expressed in ppm ±0.2 ppm):
Claims (18)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18306430.2 | 2018-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043392B1 true EA043392B1 (en) | 2023-05-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6720280B2 (en) | Novel abexinostat salts, related crystalline forms, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2985033C (en) | Crystalline form ii of 3-ethyl-4-{3-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-1h-imidazol-1-yl)-1hpyrazol0[3,4-b]pyridin-1-yl}benzamide | |
| AU2015296117B2 (en) | Crystalline free bases of C-Met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof | |
| EP3873894B1 (en) | Novel salt of a bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP2018516946A (en) | Crystal forms of histone deacetylation inhibitors | |
| AU2019391329B2 (en) | New crystalline forms of a MCL-1 inhibitor, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| EA043392B1 (en) | NEW BCL-2 INHIBITOR SALT, APPROPRIATE CRYSTAL FORM, METHOD FOR THEIR OBTAINING AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WHICH CONTAIN THEM | |
| OA20227A (en) | Novel salt of A BCL-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same. | |
| US12129261B2 (en) | Crystalline forms of a MCL-1 inhibitor, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN110964017A (en) | Polymorph of Ribociclib monosuccinate and preparation method and application thereof | |
| EA044230B1 (en) | NEW CRYSTAL FORMS OF MCL-1 INHIBITOR, METHOD FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| WO2016101912A1 (en) | Crystal form of salt of epidermal growth factor receptor kinase inhibitor and preparation method thereof | |
| WO2019134970A1 (en) | Novel salts of a bcl-2 inhibitor,related crystalline forms,method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same |