JP2018516946A - ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 - Google Patents
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Classifications
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Description
本出願は、2015年6月8日に出願の米国仮出願番号第62/172,629号に対する優先権を主張し、その内容全体が本明細書に組み込まれている。
(a)2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドを含む組成物を溶媒に懸濁しスラリーを形成すること、;
(b)この固体が溶解するまでこのスラリーを加熱すること、;
(c)工程(b)において形成される溶液に形態Iの2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドにおける結晶の種結晶を添加すること、;
(d)沈殿物を形成するまでこの溶液を冷却すること、;及び
(e)この沈殿物をろ過することを含むプロセスによって形成される形態Iの2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドを含み、
形態Iが2θ(度)で表され、角度8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°、及び25.0±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる、組成物が本明細書で提供される。
多形
多形体の特性評価
1.形態I
2.形態II
3.形態III
4.形態IV
5.形態V
6.形態VI
7.形態VII
8.形態VIII
9.形態IX
プロセス及び方法
(a)2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドを含む組成物を溶媒に懸濁しスラリーを形成すること、;
(b)この固体が溶解するまでこのスラリーを加熱すること、;
(c)工程(b)において形成される溶液に形態Iの2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドにおける結晶の種結晶を添加すること、;
(d)沈殿物を形成するまでこの溶液を冷却すること、;及び
(e)この沈殿物をろ過すること、
を含む形態Iの2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドを調製するプロセスが本明細書で提供される。
薬学的組成物
処置方法
実施例
実施例1:2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物(I))の合成
I.2−(ジフェニルアミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドの合成:
II.合成経路1:2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
III.合成経路2:2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
II.熱重量分析法(TGA)
III.粉末X線回折(XRPD)
IV.動的水蒸気吸着(DVS)
V.プロトン核磁気共鳴( 1 H−NMR)
VI.カールフィッシャー(KF)
実施例3:結晶形の化合物(I)の特性評価、形態I(パターンA)の同定
I.特性評価
II.溶解性評価
III.化合物(I)の多形体のスクリーニング
III.化合物(I)の蒸気拡散実験
実施例4:結晶形の化合物(I)、形態II(パターンB)及び形態III(パターンC)のスケールアップ及び特性評価
I.パターンB及びCのスケールアップ
II.形態IIは、化合物(I)のメタノール(MeOH)溶媒和物である。
III.形態IIIはジクロロメタン(DCM)溶媒和物である。
化合物(I)の溶媒和物の安定性
実施例5:結晶形の化合物(I)、(形態V)パターンEのスケールアップ及び特性評価
実施例6:結晶形の化合物(I)、形態VII(パターンG)のスケールアップ及び特性評価
実施例7:結晶形の化合物(I)、形態IX(パターンI)のスケールアップ及び特性評価
実施例8:乾燥後に得られた結晶形態の特性評価
I.パターンB及びC
II.パターンEの乾燥
III.パターンGの乾燥
IV.パターンIの乾燥
実施例10:結論
実施例11:パターンAのXRPD、形態I
Claims (37)
- 結晶形態の2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミド。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°、及び25.0±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態I)、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度11.6±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、23.3±0.2°、及び23.8±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態II)、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度8.3±0.2°、11.7±0.2°、13.5±0.2°、13.7±0.2°、及び23.6±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態III)、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度11.8±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、23.7±0.2°、及び30.6±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態IV)、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度7.6±0.2°、15.1±0.2°、21.1±0.2°、及び24.8±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態V)、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度8.2±0.2°、20.0±0.2°、22.2±0.2°、及び24.9±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態VI)、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度8.2±0.2°、8.5±0.2°、16.3±0.2°、及び21.6±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態VII)、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度8.7±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、及び26.1±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態VIII)、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度5.0±0.2°、10.7±0.2°、11.6±0.2°、及び23.4±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態IX)、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、約173°Cの融点によって特徴づけられる、請求項1又は2に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、173±2°Cの融点によって特徴づけられる、請求項1又は2に記載の結晶形態。
- 結晶形態の2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、及び製薬上許容できるキャリアを含む、薬学的組成物。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°、及び25.0±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態I)、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度11.6±0.2°、19.5±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°、及び27.4±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態II)、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度8.3±0.2°、11.7±0.2°、13.5±0.2°、13.7±0.2°、及び23.6±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態III)、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度11.8±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、23.7±0.2°、及び30.6±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態IV)、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度7.6±0.2°、15.1±0.2°、21.1±0.2°、及び24.8±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態V)、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度8.2±0.2°、20.0±0.2°、22.2±0.2°、及び24.9±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態VI)、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度8.2±0.2°、8.5±0.2°、16.3±0.2°、及び21.6±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態VII)、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度8.7±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、及び26.1±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態VIII)、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度5.0±0.2°、10.7±0.2°、11.6±0.2°、及び23.4±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態IX)、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記結晶形態の2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドについて、その必要性において治療上有効な量を被験体に投与することを含む、がんを治療する方法。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°、及び25.0±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態I)、請求項23に記載の方法。
- 結晶形態の2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドを含む薬学的組成物について、その必要性において治療上有効な量を被験体に投与することを含む、がんを治療する方法。
- 前記結晶形態が、2θ(度)で表され、角度8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°、及び25.0±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる(形態I)、請求項25に記載の方法。
- 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項25に記載の方法。
- (a)2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドを含む組成物を溶媒に懸濁しスラリーを形成すること、;
(b)前記固体が溶解するまで前記スラリーを加熱すること、;
(c)工程(b)において形成される前記溶液に形態Iの2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドにおける結晶の種結晶を添加すること、;
(d)沈殿物を形成するまで前記溶液を冷却すること、;及び
(e)前記沈殿物をろ過することを含むプロセスによって形成される形態Iの2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドを含み、
形態Iが、2θ(度)で表され、角度8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°、及び25.0±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる組成物。 - 前記組成物が、その他の結晶形の2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドを実質的に含まない、形態Iの2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドを含む、請求項28に記載の組成物。
- 前記2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドが、純度が90%超である、請求項28に記載の組成物。
- 前記2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドが、純度が95%超である、請求項28に記載の組成物。
- 前記2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドが、純度が99%超である、請求項28に記載の組成物。
- 形態Iの2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミド及び製薬上許容できるキャリアを含み、形態Iが2θ(度)で表され、角度8.3±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、21.3±0.2°、及び25.0±0.2°のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる、薬学的組成物。
- 前記2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドが、結晶形以外の形態Iを実質的に含まない、請求項33に記載の薬学的組成物。
- 前記2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドが、純度が90%超である、請求項33に記載の薬学的組成物。
- 前記2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドが、純度が95%超である、請求項33に記載の薬学的組成物。
- 前記2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミドが、純度が99%超である、請求項33に記載の薬学的組成物。
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