JPWO2002074298A1 - Il−6産生阻害剤 - Google Patents
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Abstract
式(I)で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物またはその等価体、それらの非毒性塩またはそれらのプロドラッグ体を有効成分として含有するIL−6産生阻害剤(式中の記号は明細書記載の通りの意味を表わす)。式(I)の化合物は、IL−6産生阻害活性を有し、各種炎症性疾患、敗血症、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、骨粗鬆症、悪液質、乾癬、腎炎、腎細胞癌、カポジ肉腫、慢性関節リウマチ、高ガンマグロブリン血症、キャッスルマン病、心房内粘液種、糖尿病、自己免疫疾患、肝炎、大腸炎、移植片対宿主病、感染症、子宮内膜症、固形癌の予防および/または治療剤として有用である。
Description
技術分野
本発明は、
1)一般式(I)
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、その等価体、それらの非毒性塩またはプロドラッグ体を有効成分として含有するIL−6産生阻害剤、
2)新規なヒドロキサム酸誘導体化合物もしくはその等価体、および
3)それらの製造方法に関する。
背景技術
サイトカインは生体防御機構の中で重要な役割を果す多機能性因子であり、種々の生命現象に深く関わっている。しかし疾患においても、その過剰産生あるいはそれに対する過剰反応が原因と考えられる例が多く存在する。
IL−6は、T細胞、B細胞、マクロファージ、腎メサンギウム細胞、線維芽細胞など種々の細胞より産生されるサイトカインであり、B細胞の抗体産生細胞への分化誘導、T細胞の活性化、血小板増加誘導、肝細胞からの急性期蛋白質の産生誘導など様々な生理作用が知られている。しかし、種々の炎症、自己免疫、および腫瘍性疾患において、異常なIL−6の産生が観察され、これらの疾患の病原において、ある役割を果すことが示唆されている。またIL−6を強制的に発現させたモデル動物を用いた実験において種々の病態が再現され、IL−6産生異常と疾患の関連性がさらに強く示されている(Biochem.J.,265,621(1990)、Immunol.Today,11,443(1990)、J.Autoimmun.,5 Suppl A,23(1992)、Clin.Immunol.Immunopathol.,62,S60(1992)参照)。
従って、IL−6の産生を阻害することにより、炎症性疾患を代表とする種々の病態に対する改善効果が期待される。本発明はこれらのサイトカインを対象としてその産生を抑制することにより、疾患治療薬となり得る化合物を提供するものである。
本発明に係る化合物の臨床応用としては、IL−6の産生異常、あるいはそれに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患を対象とすることができる。IL−6産生阻害剤としては、例えば各種炎症性疾患、敗血症、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、骨粗鬆症、悪液質、乾癬、腎炎、腎細胞癌、カポジ肉腫、慢性関節リウマチ、高ガンマグロブリン血症、キャッスルマン病、心房内粘液腫、糖尿病、自己免疫疾患、肝炎、大腸炎、移植片対宿主病、感染症、子宮内膜症、固形癌(例えば、脳腫瘍、頭頸部癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、大腸(結腸、直腸)癌、肝癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍、副腎癌、神経腫瘍、神経膠腫、骨腫瘍、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟部肉腫、好酸性肉芽腫、悪性黒色腫、皮膚癌、膠芽腫、ウイルムス腫瘍等)の予防および/または治療が挙げられる(J.Immunol.,145,4185(1990)、J.Exp.Med.,172,1505(1990)、J.Clin.Invest.,87,739(1991)、J.Clin.Invest.,89,1681(1992)、EMBO J.,13,1189(1994)、Hematol.Oncol.Clin.North Am.,11,159(1997)、Cytokines Cell Mol.Ther.,4(3),161(1998)、Folia Med.(Plovdiv),41(1),78(1999)、JPEN J.Parenter Enteral Nutr.,23(5),S20(1999)、J.Infect.Dis.,180(1),10(1999)、Am.J.Obstet.Gynecol.,176(3),593(1997)参照)。
例えば、特開昭59−46244号明細書には、一般式(X)
[式中、AXはRXXX mX(ここで、RXはフェニル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基およびチアゾリル基を示し、XXはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびニトロ基を示し、mXは0、1または2を示し、mX個のXXは同一または異なることができる。)を示し、BXは−CHOH−、−CH−、−O−および−CO−を示し、nXは2〜10の整数を示す。]
で示されるヒドロキサム酸誘導体が、抗原虫剤として有用であることが開示されている。
また、米国特許4,769,461号明細書には、一般式(Y)
[式中、WYは単結合、−O−、−S−、−NR2Y−、−CH(OH)−、−NR2Y−CO−を表わし、XYはN、CR2Yを表わし、nY=0の場合、YYはO、S、NR2Y、C(R2Y)2を表わし、nY=1の場合、YYはN、CR2Yを表わし、ZYは−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR2Y−、−O−、−S−、−NR2Y−、−CO−、−CONR2Y−、−CHR2YCHR2Y−、−C(R2Y)=C(R2Y)−、−C≡C−を表わし、R1Yは水素、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ハロゲンを表わし、R2Yは水素、低級アルキル基を表わし、nYは0または1を表わし、mYは1〜6を表わす。ただし、WYが単結合を表わす場合、mYは0〜5を表わす。]
で示されるヒドロキサム酸誘導体がシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼを阻害することによって、抗炎症剤または抗アレルギー剤として有用であることが開示されている。
また、WO97/18188号明細書には、一般式(Z)
[式中、mZ、nZは独立して0または1を表わし、pZは0〜6を表わすがmZ、nZ、pZが同時に0となることはなく、R1Zは水素原子、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、水酸基等を表わし、R2ZとR3Zは独立して水素、C1〜6アルキル、フェニル、ピリジル等を表わし、XZは存在しないか、−O−、−NH−、−S−等を表わし、R4Z、R5Zは独立して水素、C1〜6アルキル、ハロゲン、シアノ、C1〜6シアノアルキル、C1〜6ハロアルキル、水酸基、C1〜6アルコキシを表わす。]で示される化合物がマトリックスメタロプロテイナーゼおよびTNF−α分泌の阻害剤として有用であることが開示されている。
また、米国特許4,731,382号明細書には、一般式(W)
[式中、nは6〜11を表わし、Mは水素またはカチオンを表わす。]で示される化合物が5−リポキシゲナーゼ阻害剤として有用であることが開示されている。
発明の開示
本発明者らは、IL−6産生阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式(I)で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物およびその等価体並びにそれらの非毒性塩およびプロドラッグ体が目的を達成することを見出した。
本発明の一般式(I)で示されるアミド誘導体およびその等価体並びにそれらの非毒性塩およびプロドラッグ体は、これまでIL−6産生阻害剤としては、全く知られていない化合物である。また、一般式(I−1)で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物および一般式(I−2)で示されるヒドロキサム酸の等価体並びにそれらの非毒性塩およびプロドラッグ体の多くは、これまで全く知られていない新規な化合物である。
本発明は、
1)一般式(I)
[式中、R1は
(a)C1〜8アルキル基、
(b)C2〜8アルケニル基、
(c)C2〜8アルキニル基、
(d)ハロゲン原子、
(e)ニトロ基、
(f)シアノ基、
(g)トリフルオロメチル基、
(h)トリフルオロメトキシ基、
(i)−OR2基、
(j)−SR2基、
(k)−NR3R4基、
(l)−COR5基、
(m)ケト基、
(n)Cyc1基、
(o)−OR2基、−SR2基、−NR3R4基、−COR5基またはCyc1基によって置換されたC1〜8アルキル基、
(p)−SO2R10基、
(q)−SOR10基、
(r)−O−(C1〜8アルキレン)−OR11基、
(s)シアノ基、−SO2R10基、−SOR10基、または−O−(C1〜8アルキレン)−OR11基によって置換されたC1〜8アルキル基、
(t)−O−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、
(u)−S−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、
(v)−O−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、または−S−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基によって置換されたC1〜8アルキル基、
(w)−OR2基、−SR2基、−NR3R4基、−COR5基、Cyc1基、シアノ基、−SO2R10基、−SOR10基、−O−(C1〜8アルキレン)−OR11基、−O−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、または−S−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基によって置換されたC2〜8アルケニル基、または
(x)−OR2基、−SR2基、−NR3R4基、−COR5基、Cyc1基、シアノ基、−SO2R10基、−SOR10基、−O−(C1〜8アルキレン)−OR11基、−O−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、または−S−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基によって置換されたC2〜8アルキニル基を表わし、
R2は水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜9アシル基、またはCyc1基を表わし、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜9アシル基、またはCyc1基を表わし、
R5は水酸基、C1〜8アルキル基、C1〜8アルコキシ基、−NR6R7基、またはCyc1基を表わし、
R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子、C1〜8アルキル基、またはCyc1基を表わし、
R10はC1〜8アルキル基、またはCyc1基を表わし、
Cyc1基は
(a)C3〜7の単環式炭素環、または
(b)1〜4個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環式ヘテロ環を表わし、
R11は水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜9アシル基、またはCyc1基を表わし、
R12およびR13は、それぞれ独立して水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜9アシル基またはCyc1基を表わし、
mは0または1〜5の整数を表わし、
Aは
(a)単結合、
(b)C3〜15の単環、二環または三環式炭素環、または
(c)1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜18員の単環、二環または三環式ヘテロ環を表わし、
Eは
(a)単結合、
(b)C1〜8アルキレン基、
(c)C2〜8アルケニレン基、
(d)C2〜8アルキニレン基、
(e)−O−、
(f)−SO2NH−基、
(g)−NHSO2−基、
(h)−CONH−基、または
(i)−NHCO−基
((b)〜(d)において、該アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基中の1個の飽和炭素原子は酸素原子に置き換わってもよい。)を表わし、
Bは
(a)単結合、
(b)C5〜15の単環、二環または三環式炭素環、または
(c)1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜18員の単環、二環または三環式ヘテロ環を表わし、
R8は
(a)C1〜8アルキル基、
(b)C1〜8アルコキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)トリフルオロメチル基、
(g)トリフルオロメトキシ基、
(h)水酸基、または
(i)水酸基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
Eが単結合を表わす場合、R1とR8は一緒になって、C1〜4アルキレン基を表わしてもよく、
nは0または1〜5の整数を表わし、
Gは
(a)単結合、
(b)−NR20CO−基(基中、R20は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
(c)−CONR20−基(基中、R20は前記と同じ意味を表わす。)、
(d)−O−基、
(e)−S−基、
(f)−SO−基、
(g)−SO2−基、
(h)−SO2NR20−基(基中、R20は前記と同じ意味を表わす。)、
(i)−CO−基、
(j)−(C1〜4アルキレン)−NR23−基(基中、R23は水素原子、C1〜8アルキル基、またはC1〜4アルコキシカルボニル基を表わす。)、
(k)−(C1〜4アルキレン)−OC(O)NH−基、
(基中、R9は水素原子、水酸基、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、またはC1〜8アルコキシ基を表わし(該C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、またはC1〜8アルコキシ基はCyc1基、またはC1〜8アルコキシ基で置換されてもよい。)、
R22は水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、C1〜8アルコキシ基で置換されたC1〜8アルキル基、C1〜8アルコキシ基で置換されたC2〜8アルケニル基、C1〜8アルコキシ基で置換されたC2〜8アルキニル基、またはCyc1基で置換されたC2〜8アルコキシアルキル基を表わす。)、
(基中、R23は水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、またはC2〜8アルコキシアルキル基を表わす。)、
(基中、R24はR1と同じ意味を表わし、R9は前記と同じ意味を表わす。)、
を表わし、R24は前記と同じ意味を表わす。)、または
(基中、R25およびR26はそれぞれ独立して水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、またはC2〜8アルコキシアルキル基を表わす。)を表わし、
Lは
(a)C1〜8アルキレン基、
(b)C2〜8アルケニレン基、
(c)C2〜8アルキニレン基、
(d)−(C2〜8アルケニレン)−(C2〜8アルキニレン)−基、または
(e)−(C2〜8アルキニレン)−(C2〜8アルケニレン)−基
((a)〜(e)において、該アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基中の1個または2個の飽和炭素原子は、1個または2個の−CONH−基、−NHCO−基、−CO−基、−S−基、−SO−基、−SO2−基、−O−基、−SO2NH−基、−NHSO2−基、フェニレン基、C3〜8シクロアルキレン基、またはチエニレン基に置き換わってもよく、これらのアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基は以下の置換基を有してもよい:
(a)C1〜8アルコキシ基、
(b)水酸基、
(c)C1〜4アルコキシ基で置換されたC1〜4アルコキシ基、
(d)Cyc1基、
(e)C1〜4アルキル基、またはC1〜4アルコキシ基によって置換されたCyc1基)を表わし、
Qは、Q1、またはQ2を表わし、
(基中、R30は水素原子、またはC1〜8アルキル基を表わし、R31は水素原子、C1〜8アルキル基、またはC2〜8アルコキシアルキル基を表わす。)を表わし、
Q2は
(b)−SR32基(基中、R32は水素原子、C1〜8アルキル基、または−C(O)−C1〜8アルキル基を表わす。)、
(基中、R33は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、または
(d)−C(O)NR34R35基(基中、R34は水素原子、またはC1〜8アルキル基を表わし、R35は水素原子、C1〜8アルキル基、またはNR36R37基(基中、R36およびR37はそれぞれ独立して、水素原子、またはC1〜8アルキル基を表わす。)を表わす。)を表わす。
ただし、
(基中、R9は前記と同じ意味を表わす。)であり、Lが無置換のテトラメチレン基であり、かつEが単結合、−CH=CH−基、または−CH≡CH−基であるとき、QはQ1を表わさず、かつ
(2)A、E、およびBが同時に単結合を表わすことはない。]
で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、その等価体、それらの非毒性塩またはプロドラッグ体を有効成分として含有するIL−6産生阻害剤、
2)一般式(I−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される、新規なヒドロキサム酸誘導体化合物、それらの非毒性塩、またはそれらのプロドラッグ体、
3)一般式(I−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される、新規なヒドロキサム酸誘導体化合物の等価体およびその非毒性塩、および
4)それらの製造方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l、(+)、(−)体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本明細書中、C1〜4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜8アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルケニル基とは、二重結合を1〜3個有するC2〜8アルケニル基を意味し、具体的にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルキニル基とは、三重結合を1〜3個有するC2〜8アルキニル基を意味し、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、ヘプタトリイニル、オクチニル、オクタジイニル、オクタトリイニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中、C1〜4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜8アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜4アルケニレン基とは、二重結合を1〜2個有するC2〜4アルケニレン基を意味し、具体的にはエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルケニレン基とは、二重結合を1〜2個有するC2〜8アルケニレン基を意味し、具体的にはエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜4アルキニレン基とは、三重結合を1〜2個有するC2〜8アルキニレン基を意味し、具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルキニレン基とは、三重結合を1〜2個有するC2〜8アルキニレン基を意味し、具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜9アシル基とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜4アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜8アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルコキシアルキル基とは、C2〜C9アルキル基のうち、末端以外の炭素原子が酸素原子に置き換わった基およびそれらの異性体である。例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル、ヘプチルオキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチル、ペンチルオキシエチル、ヘキシルオキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル、ブトキシプロピル、ペンチルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロポキシブチル、ブトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロポキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシヘキシル、メトキシヘプチル基およびそれらの異性体が挙げられる。
本明細書中、C1〜4アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C3〜8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基である。
本明細書中、フェニレン基とは、ベンゼンから2本結合手が出ているもの、
本明細書中、チエニレン基とは、チオフェンから2本結合手が出ているも
本明細書中、C3〜8シクロアルキレン基とは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチルから2本結合手が出ているもの、すなわち、
を意味する。
本明細書中、C3〜7の単環式炭素環とは、C3〜7の単環式芳香族炭素環、その一部が飽和した炭素環およびすべてが飽和した炭素環を意味する。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
本明細書中、1〜4個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環式ヘテロ環とは、1〜4個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環式ヘテロアリールおよびその一部またはすべてが飽和したものを意味する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オキサゼピン、チオフェン、チアイン(チオピラン)、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサアジン、オキサジアジン、オキサアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアアジン、チアジアジン、チアアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン(ジヒドロチオピラン)、テトラヒドロチアイン(テトラヒドロチオピラン)、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサアジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
本明細書中、C3〜15の単環、二環、三環式炭素環とは、C3〜15の単環、二環、三環式芳香族炭素環、その一部が飽和した炭素環およびすべてが飽和した炭素環を意味する。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、フェナントレイン、アントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロインデン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロフルオレン、パーヒドロフェナントレイン、パーヒドロアントラセン、パーヒドロアセナフチレン、パーヒドロビフェニレン環等が挙げられる。
本明細書中、1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜18員の単環、二環、三環式ヘテロ環とは、1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜18員の単環、二環、三環式ヘテロアリールおよびその一部またはすべてが飽和したものを意味する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オキサゼピン、チオフェン、チアイン(チオピラン)、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサアジン、オキサジアジン、オキサアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアアジン、チアジアジン、チアアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、カルバゾール、アクリジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン(ジヒドロチオピラン)、テトラヒドロチアイン(テトラヒドロチオピラン)、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサアジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、インドロオキソアゼピン、インドロテトラヒドロオキサゼピン、インドロオキサジアゼピン、インドロテトラヒドロオキサジアゼピン、インドロチアアゼピン、インドロテトラヒドロチアアゼピン、インドロチアジアゼピン、インドロテトラヒドロチアジアゼピン、インドロアゼピン、インドロテトラヒドロアゼピン、インドロジアゼピン、インドロテトラヒドロジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾチアゾール、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、1,3−ジオキサインダン、1,4−ジオキソテトラヒドロナフタレン環等が挙げられる。
本発明化合物のうち、ヒドロキサム酸の等価体としては、
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される基の代わりに
2)−SR32基(基中、R32は前記と同じ意味を表わす。)、
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、または
4)−C(O)NR34R35基(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される基を有する化合物またはその非毒性塩を表わす。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
α−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
本発明化合物は、公知の方法で非毒性塩に変換される。
非毒性塩は薬学的に許容され、水溶性のものが好ましい。
本発明化合物の非毒性塩としては、例えば、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩(無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等)が挙げられる。
本発明化合物の非毒性塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ(土類)金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒(エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。
さらに、本発明のプロドラッグ体とは、一般式(I)中の
本明細書中、R1として好ましくは、C1〜8アルキル基、ハロゲン原子、C1〜8アルコキシ基、シアノ基、−NR3R4基、−OR2基、−SR2基、−COR5基、または−NR3R4基、−OR2基もしくはCyc1基によって置換されたC1〜8アルキル基であり、さらに好ましくはC1〜4アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルコキシ基、または置換されたC1〜4アルキル基である。
本明細書中、Aとして好ましくは、単結合、C3〜10の単環または二環式炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜10員の単環または二環式ヘテロ環であり、さらに好ましくは、単結合、C5〜7の単環式炭素環、または1〜2個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜10員の単環または二環式ヘテロ環である。
Aとして特に好ましくは、単結合、ベンゼン、シクロヘキサン、ピリジン、モルホリン、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン環である。
本明細書中、Eとして好ましくは、単結合、C1〜4アルキレン基、C2〜4アルケニレン基、C2〜4アルキニレン基(該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン中、一つの飽和炭素原子は酸素原子に置き換わってもよい。)、−NHC(O)−基、−SO2NH−基、酸素原子であり、さらに好ましくは、単結合、C1〜3アルキレン基、C2〜3アルケニレン基、飽和炭素原子の一つが酸素原子に置き換わってもよいC2〜4アルキニレン基、−NHC(O)−基、−C(O)NH−基、−SO2NH−基、酸素原子である。
本明細書中、Bとして好ましくは、C5〜10の単環または二環式炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜15員の単環または二環式ヘテロ環であり、
さらに好ましくは、C5〜10の単環または二環式炭素環、または1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜10員の単環または二環式ヘテロ環である。
Bとして特に好ましくは、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール環である。
本明細書中、Gとしては定義されたすべてが好ましいが、特に好ましくは、単結合、−CONR20−基、−SO−基、−SO2−基、−SO2NR20−基、−CO−基、−(C1〜4アルキレン)−NR23−基、
本明細書中、Lとして好ましくは、C1〜8アルキレン基、C2〜8アルケニレン基、またはC2〜8アルキニレン基であり、より好ましくはC2〜6アルキレン基、C2〜6アルケニレン基、またはC2〜6アルキニレン基である。
Lのうち好ましいアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基中、1または2の飽和炭素原子は−CO(NH)−基、−NHC(O)−基、−S−基、−S(O)−基、−SO2−基、−O−基、−SO2NH−基、−NHSO2−基、フェニレン基、C3〜8シクロアルキレン基、またはチエニレン基に置き換わってもよく、これらのアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基はCyc1基によって置換されていてもよい。
本明細書中、Qとして好ましくはQ1またはQ2であり、特に好ましくはQ1である。
具体的には、実施例に記載した化合物のほかに、
一般式(I−A1)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A2)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A3)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A4)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A5)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A6)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A7)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A8)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A9)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A10)
(式中、G1はC1〜4アルキレン基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A11)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A12)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A13)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A14)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A15)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が好ましい。
また、以下の表1〜表5に記載した化合物も好ましい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造することができる。
(1)一般式(I)で示される本発明化合物のうち、一般式(I−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、それらの非毒性塩またはそれらのプロドラッグ体は、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造することができる。
(1−a)一般式(I−1)で示される化合物のうち、Q1が
(基中、R31AはR31と同じ意味を表わすが、水素原子は表わさないものとし、R30は前記と同じ意味を表わす。)であり、かつR1、A、B、R8、Gのいずれもアミノ基、カルボキシル基、チオール基を含有する基を表わさない化合物、すなわち一般式(I−1a)
(式中、R1A、AA、BA、R8A、GA、R31AはそれぞれR1、A、B、R8、G、R31と同じ意味を表わすが、いずれもアミノ基、カルボキシル基、チオール基を含有する基を表わさないものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(II)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるカルボン酸誘導体と一般式(III)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるヒドロキシアミン誘導体をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
このアミド化反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、アミンと不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、酸ハライドと0〜40℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド等)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(1−propanephosphonic acid cyclic anhydride、PPA)等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)の存在下または非存在下、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
これら(1)、(2)および(3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
(1−b)一般式(I−1)で示される化合物のうち、Q1が
(式中、R30は前記と同じ意味を表わす。)であり、R1、A、B、R8、Gのいずれもアミノ基、カルボキシル基、チオール基を含有する基を表わさない化合物、すなわち一般式(I−1b)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、以下の(1−b−1)または(1−b−2)に示される方法によって製造することができる。
(1−b−1)一般式(I−1b)で示される化合物は、一般式(I−1a)で示される化合物をヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
このヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応は公知であり、例えば
(1)アルカリ条件下での脱保護反応、
(2)酸性条件下での脱保護反応、
(3)加水素分解を用いる脱保護反応、等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(2)酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解を用いる脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。
本発明においてヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応とは、当業者には容易に理解できる一般的な脱保護反応、例えばアルカリ条件下での脱保護反応、酸条件下での脱保護反応、加水素分解を用いる脱保護反応を意味し、これらの反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
当業者には容易に理解できることであるが、ヒドロキサム酸の保護基としてはt−ブチル基、−C(CH3)2−OCH3およびベンジル基が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T.W.Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley−Interscience,New York,1999に記載されたものが用いられる。
(1−b−2)一般式(I−1b)で示される化合物は、一般式(II)で示される化合物と一般式(IV)
(式中、R30は前記と同じ意味を表わす。)で示されるヒドロキシアミン誘導体をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
このアミド化反応は、(1−a)記載の方法と同様に行なわれる。
(1−c)一般式(I−1)で示される化合物のうち、Q1が
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)であり、かつR1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1c)
(式中、R1B、AB、BB、R8B、GBはそれぞれR1、A、B、R8、Gと同じ意味を表わすが、少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を表わすものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(I−1a)で示される化合物中、R1A、AA、BA、R8A、GAのうち少なくとも一つが保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1a−1)
(式中、R1A−1、AA−1、BA−1、R8A−1、GA−1はそれぞれR1A、AA、BA、R8A、GAと同じ意味を表わすが、少なくとも一つが保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、アセトアミドメチル基、トリフェニルメチル基、アセチル基等が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、t−ブチル基、ベンジル基、アリル基等が挙げられる。
アミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できるものであれば特に限定されない。例えば、T.W.Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley−Interscience,New York,1999に記載されたものが用いられる。
アミノ基、チオール基またはカルボキシル基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
(1)アルカリ条件下での脱保護反応、
(2)酸性条件下での脱保護反応、
(3)加水素分解を用いる脱保護反応、
(4)金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
(1)〜(3)の反応は、前記したヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応と同様に行なうことができる。
(4)に示す方法を具体的に説明すると、
金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等)中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、ジメドン等)および/または有機酸(酢酸等)の存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)錯体等)を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
(1−d)一般式(I−1)で示される化合物のうち、Q1が
(基中、R30は前記と同じ意味を表わす。)であり、かつR1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1d)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、
1)一般式(I−1b)で示される化合物中、R1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つが保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1b−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すか、
2)一般式(I−1c)で示される化合物をヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
1)の脱保護反応は、(1−b−1)に示す方法と同様に、また2)の脱保護反応は(1−c)に示す方法と同様に行なうことができる。
(2)一般式(I)で示される本発明化合物のうち、一般式(I−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるヒドロキサム酸誘導体の等価体は、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造することができる。
(2−a)一般式(I−2)で示される化合物のうち、Q2が
である化合物、すなわち一般式(I−2a)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるエポキシド誘導体は、以下の方法によって製造することができる。
(2−a−1)一般式(I−2a)で示される化合物のうち、R1、A、B、R8、Gのうちいずれもアミノ基、チオール基、カルボキシル基を含有する基を表わさない化合物、すなわち一般式(I−2a−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(V)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をエポキシ化反応に付すことによって製造することができる。
エポキシ化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒(エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)、ハロゲン系溶媒(クロロホルム、ジクロロホルムメタン等)、ベンゼン等)中、塩基(N−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(トリトンB;登録商標)、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等)および過酸化アルコール(3−クロロ過安息香酸、t−ブチルペルオキシド等)の存在下、−20〜50℃の温度で行なうことができる。
(2−a−2)一般式(I−2a)で示される化合物のうち、R1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2a−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(I−2a−1)で示される化合物中、R1A、AA、BA、R8A、GAのうち少なくとも一つが保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2a−1−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この脱保護反応は、(1−b−1)に示す方法と同様に行なうことができる。(2−b)一般式(I−2)で示される化合物のうち、Q2がSR32(基中、R32は前記と同じ意味を表わす。)である化合物、すなわち一般式(I−2b)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるチオール誘導体は、以下の方法によって製造することができる。
(2−b−1)一般式(I−2b)で示されるチオール誘導体のうち、R1、A、B、R8、Gのうちいずれもアミノ基、チオール基、カルボキシル基を含有する基を表わさない化合物、すなわち一般式(I−2b−1)
(式中、R32AはR32と同じ意味を表わすが、水素原子は表わさないものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(VI)
(式中、Xはハロゲン原子やトシル基等の脱離基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と一般式(VII)
(式中、Gはカリウム、ナトリウム等のアルカリ金属を表わし、R32Aは前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応は、不活性有機溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、ハロゲン系溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン等)等)中、チオール体のアルカリ金属体(アセチルチオカリウム、アセチルチオナトリウム等)の存在下、0℃〜60℃で行なうことができる。
(2−b−2)一般式(I−2b)で示されるチオール誘導体のうち、R1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2b−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(I−2b−1)で示される化合物中、R1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つが保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2b−1−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この脱保護反応は、(1−b−1)に示す方法と同様に行なうことができる。(2−c)一般式(I−2)で示される化合物のうち、Q2が
(基中、R33は前記と同じ意味を表わす。)である化合物、すなわち一般式(I−2c)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるホスホン酸誘導体は、以下に示す方法によって製造することができる。
(2−c−1)一般式(I−2c)で示されるホスホン酸誘導体のうち、R1、A、B、R8、Gがいずれもアミノ基、チオール基、カルボキシル基を含有する基を表わさず、かつR33が水素原子を表わさない化合物、すなわち一般式(I−2c−1)
(式中、R33AはR33と同じ意味を表わすが、水素原子は表わさないものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(VI)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と、一般式(VIII)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応は、塩基(水素化ナトリウム、ブチルリチウム等)存在下、不活性有機溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等)中で0℃〜60℃の温度で行なうことができる。
(2−c−2)一般式(I−2c)で示される化合物のうち、R1、A、B、R8、Gの少なくとも一つが保護されていないアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わし、かつR33が水素原子を表わさない化合物、すなわち一般式(I−2c−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(I−2c−1)で示される化合物のうち、少なくとも一つの保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2c−1−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この脱保護反応は、(1−b−1)に示す方法と同様に行なうことができる。(2−c−3)一般式(I−2c)で示される化合物のうち、R1、A、B、R8、Gがいずれもアミノ基、チオール基、カルボキシル基を含有する基を表わさず、かつR33が水素原子を表わす化合物、すなわち一般式(I−2c−3)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(I−2c−1)で示される化合物をホスホノ基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
ホスホノ基の保護基の脱保護反応は、不活性有機溶媒(アセトニトリル、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)、ハロゲン系溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン等)等)中、ヨウ化トリメチルシラン(ヨウ化ナトリウムおよび塩化トリメチルシランまたは臭化トリメチルシランを用いて系中でヨウ化トリメチルシランを発生させてもよい。)の存在下、0℃〜60℃の温度で行なうことができる。
(2−c−4)一般式(I−2c)で示される化合物のうち、保護されていないホスホノ基を有し、かつR1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2c−4)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、
1)一般式(I−2c−3)で示される化合物のうちR1A、AA、BA、R8A、GAのうち少なくとも一つが保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2c−3−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すか、または
2)一般式(I−2c−2)で示される化合物をホスホノ基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
1)の反応は、(1−b−1)に示す方法と同様に、また2)の反応は(2−c−3)に示す方法と同様に行なうことができる。
(2−d)一般式(I−2)で示される化合物のうち、Q2が
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)である化合物、すなわち一般式(I−2d)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるアミド誘導体は、以下の方法によって製造することができる。
(2−d−1)一般式(I−2d)で示される化合物のうち、R1、A、B、R8、Gのいずれもアミノ基、チオール基、カルボキシル基を含有する基を表わさない化合物、すなわち一般式(I−2d−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(II)で示されるカルボン酸誘導体と一般式(IX)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるアミン誘導体をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
このアミド化反応は、(1−a)に示す方法と同様に行なうことができる。
(2−d−2)一般式(I−2d)で示される化合物のうち、R1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2d−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(I−2d−1)で示される化合物のうち、R1A、AA、BA、GAのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2d−1−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この脱保護反応は、(1−b−1)に示す方法と同様に行なうことができる。
一般式(II)、一般式(III)、一般式(IV)、一般式(V)、一般式(VI)、一般式(VII)および一般式(VIII)で示される化合物は公知であるか、または公知の方法によって製造することができる。公知の方法としては、例えば、実施例に示す方法が挙げられる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、それ自体が公知であるか、または公知の方法によって製造することができる。
[薬理活性]
本発明化合物がIL−6産生阻害活性を有することは、以下の実験によって証明された。
(1)A549細胞からのIL−6産生に対する阻害活性測定
[実験方法]
1.5×104個のヒト肺上皮由来細胞株A549細胞を100μlの0.5%ウシ胎児血清(以下、FBSと略記する。)添加ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)に懸濁し、96ウェルマイクロプレート中で一昼夜の培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した種々の濃度の被検化合物20μlおよび無血清DMEMに溶解した12.5ng/mlの濃度の腫瘍懐死因子−α(TNF−α(Genzyme社、カタログ番号TNF−H))80μlを添加した。24時間の培養後、100μlの培養上清を回収し、産生したIL−6量を酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)法(R&D Systems社、カタログ番号D6050)にて測定し、被検化合物の阻害活性を算出し、50%産生阻害濃度(IC50)を求めた。例えば、実施例2化合物のIC50は0.18μMであった。
(2)ヒト滑膜細胞からのIL−6産生に対する阻害活性測定
[実験方法]
3.0×103個のリウマチ患者の滑膜細胞を200μlの10%ウシ胎児血清添加DMEMに懸濁し、96ウェルマイクロプレート中で一昼夜の培養後、さらに無血清DMEMで約5時間培養した。その後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した種々の濃度の被検化合物20μlおよび2.5%ウシ胎児血清添加DMEMに溶解した5ng/mlの濃度のインターロイキン−1β(IL−1β(Genzyme社、カタログ番号80−3688−01))80μlを添加した。24時間の培養後、100μlの培養上清を回収し、産生したIL−6量をELISA法(R&D Systems社、カタログ番号D6050)にて測定し、被検化合物の阻害活性を算出し、50%産生阻害濃度(IC50)を求めた。
(3)ラットコラーゲン関節炎モデルに対する効果
[実験方法]
8週齢の雌性DAラット(SLC)を使用した。実験期間中、室温24±2℃、湿度55±5%、照明1日12時間サイクルに人工的に調整された動物室で飼育した。動物には、固形飼料(CE−2;日本クレア)および水道水を自由摂取させ、1週間の予備飼育後、実験に供した。コラーゲン関節炎モデルは以下の方法により作製した。すなわち、ウシII型コラーゲン(0.3%溶液,コラーゲン技術研修会;#K−41,lot,11214,以下、CIIと略す。)とフロインドの不完全アジュバント(adjuvant incomplete freund、DIDCO #0639−60,以下、IFAと略す。)を用いて、CII:生理食塩水:IFAを1:1:2の比で混和した後、超音波処理(1分間隔で20秒×3回)にてエマルジョンを調製した。このエマルジョン(0.75mg of CII/mL)をラット背部皮内に0.1mLずつ4ヶ所に投与した。さらに、追感作として1週間後に0.15mLの同エマルジョンを尾根部皮内に投与して関節炎を誘発した。被験化合物は0.5%カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁し、投与日から28日目までの間、朝および夕の1日2回、経口ゾンデを用いて胃内に強制経口投与した。関節炎の評価は、Osterman T.et al.(Inflamm.Res.,44,258−263,1995)の方法に準じ、関節炎の程度をスコア化した。また、プレシスモメーター(UNICOM,TK−101CMP)を用いて各個体の足容積を測定した。
(4)各種癌細胞の増殖に対する抑制作用(イン・ビトロ)
[実験方法]
各種癌細胞を96穴プレートに5,000cells/wellの細胞密度で播種し、約20時間後、本発明化合物を添加した。添加24時間後にデオキシブロモウリジン(BrDU)を約3時間取り込ませ、その取り込み量をELISAキット(カタログ番号1−647−229,ベーリンガーマンハイム社製)を用いて測定した。本発明化合物のBrDUの取り込み阻害率を算出し、濃度阻害曲線より50%阻害濃度(IC50)を求めた。
なお、本実験で用いた各種癌細胞は以下の施設より入手した。
A549:ヒト肺癌;American Type Culture Collection(ATCC)、
Colon26:マウス直腸癌;東北大学医用細胞資源センター、
A375:ヒト悪性黒色腫;American Type Culture Collection(ATCC)、
PANC−1:ヒト膵臓癌;American Type Culture Collection(ATCC)、
KATOIII:ヒト胃癌;American Type Culture Collection(ATCC)、
HepG2:ヒト肝臓癌;American Type Culture Collection(ATCC)、
LU99:ヒト肺癌;財団法人ヒューマンサイエンス振興財団ヒューマンサイエンス研究資源バンク、
LU65:ヒト肺癌;財団法人ヒューマンサイエンス振興財団ヒューマンサイエンス研究資源バンク、
PC14:ヒト肺癌;理化学研究所。
[毒性]
本発明で用いる一般式(I)で示される化合物、それらの非毒性塩およびそれらのプロドラッグ体の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
本発明で用いる化合物は、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、IL−6産生を阻害することで、例えば各種炎症性疾患、敗血症、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、骨粗鬆症、悪液質、乾癬、腎炎、腎細胞癌、カポジ肉腫、慢性関節リウマチ、高ガンマグロブリン血症、キャッスルマン病、心房内粘液腫、糖尿病、自己免疫疾患、肝炎、大腸炎、移植片対宿主病、感染症、子宮内膜症の予防および/または治療に有用である。
また、本発明で用いる化合物は、固形癌(例えば、脳腫瘍、頭頸部癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、大腸(結腸、直腸)癌、肝癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍、副腎癌、神経腫瘍、神経膠腫、骨腫瘍、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟部肉腫、好酸性肉芽腫、悪性黒色腫、皮膚癌、膠芽腫、ウイルムス腫瘍等)の予防および/または治療にも有用である。
一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または
3)その合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式(I)で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式(I)で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式(I)で示される化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
一般式(I)で示される本発明化合物、それらの非毒性塩、またはそれらのプロドラッグ体、または一般式(I)で示される化合物と他の薬剤との併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき、1mgから1000mgの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき、0.1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤との併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆してもよいし、また2以上の層で被覆してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤(精製水、エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
化学式中のTBSはt−ブチルジメチルシリル基を表わす。
参考例1
6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキサン酸
0℃で、6−アミノヘキサン酸(1.05g)を2N水酸化ナトリウム水溶液(8ml)中で撹拌下、4−フェニルベンゾイルクロライド(1.73g)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸(8.5ml)を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(2.35g)を得た。
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 7.90−7.82(m,2H),7.68−7.58(m,4H),7.50−7.34(m,3H),6.53(t,J=5.7Hz,1H),3.49(q,J=5.7Hz,2H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),1.75−1.60(m,4H),1.54−1.40(m,2H)。
実施例1
N−(1−メチル−1−メトキシエトキシ)−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド
アルゴン雰囲気下、参考例1で製造した化合物(2.24g)のN,N−ジメチルホルムアミド(42ml)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(1.65g)を加え、トリエチルアミン(2.91g)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(2.07g)、N−(1−メチル−1−メトキシエトキシ)アミン(1.14g)を順次加え、4時間室温で撹拌した。
反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン:トリエチルアミン=80:20:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.79g)を得た。
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル:トリエチルアミン=20:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.25(s,1H),8.48(t,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d,J=7.2Hz,2H),7.49(t,J=7.2Hz,2H),7.45−7.35(m,1H),3.26(q,J=6.0Hz,2H),3.20(s,3H),2.03(t,J=7.2Hz,2H),1.62−1.46(m,4H),1.36−1.24(m,2H),1.25(s,6H)。
実施例2
N−ヒドロキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド
実施例1で製造した化合物(1.78g)のメタノール(4.5ml)溶液に2N塩酸(4.5ml)を加え、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(1.24g)を得た。
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.65(bs,1H),8.49(t,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=7.5Hz,2H),7.49(t,J=7.5Hz,2H),7.45−7.36(m,1H),3.26(q,J=6.0Hz,2H),1.96(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.46(m,4H),1.36−1.23(m,2H)。
実施例2(1)〜実施例2(145)
相当する化合物を用いて、実施例2で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。なお、相当する化合物は、相当するカルボン酸およびヒドロキシアミン誘導体を用いて実施例1で示される方法と同様に操作して得ることができる。
実施例2(1)
N−ヒドロキシ−3−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]プロパンアミド
TLC:Rf 0.10(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.41(bs,1H),8.74(bs,1H),8.58(t,J=7.2Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.76(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d,J=7.5Hz,2H),7.49(t,J=7.5HZ,2H),7.44−7.36(m,1H),3.47(q,J=7.2Hz,2H),2.28(t,J=7.2Hz,2H)。
実施例2(2)
N−ヒドロキシ−4−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ブタンアミド
TLC:Rf 0.10(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.40(bs,1H),8.71(bs,1H),8.55(t,J=7.2Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=7.2Hz,2H),7.50(t,J=7.2Hz,2H),7.44−7.36(m,1H),3.28(q,J=7.2Hz,2H),2.04(t,J=7.2Hz,2H),1.77(quint,J=7.2Hz,2H)。
実施例2(3)
N−ヒドロキシ−5−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.66(s,1H),8.51(t,J=5.7Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=7.2Hz,2H),7.49(t,J=7.2Hz,2H),7.45−7.36(m,1H),3.29(q,J=5.7Hz,2H),1.99(t,J=6.9Hz,2H),1.60−1.45(m,4H)。
実施例2(4)
N−ヒドロキシ−7−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.66(bs,1H),8.48(t,J=5.7Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=7.2Hz,2H),7.49(t,J=7.2Hz,2H),7.45−7.36(m,1H),3.26(q,J=5.7Hz,2H),1.95(t,J=7.5Hz,2H),1.60−1.43(m,4H),1.38−1.20(m,4H)。
実施例2(5)
N−ヒドロキシ−3−{[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]アミノ}プロパンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.45(s,1H),8.74(s,1H),8.60(t,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H),7.77(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,2H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),3.48(q,J=6.0Hz,2H),2.28(t,J=6.0Hz,2H)。
実施例2(6)
N−ヒドロキシ−5−{[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]アミノ}ペンタンアミド
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.66(s,1H),8.52(t,J=5.7Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,4H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),3.26(q,J=5.7Hz,2H),1.99(t,J=6.9Hz,2H),1.60−1.42(m,4H)。
実施例2(7)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.65(s,1H),8.50(t,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,4H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),3.26(q,J=6.0Hz,2H),1.95(t,J=7.5Hz,2H),1.60−1.45(m,4H),1.36−1.20(m,2H)。
実施例2(8)
N−ヒドロキシ−7−{[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.65(s,1H),8.49(t,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,4H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),3.26(q,J=6.0Hz,2H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.40(m,4H),1.40−1.20(m,4H)。
実施例2(9)
N−ヒドロキシ−3−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]プロパンアミド
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.43(s,1H),8.72(s,1H),8.42(t,J=6.0Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),3.43(q,J=6.0Hz,2H),2.62−2.40(m,1H),2.25(t,J=7.2Hz,2H),1.86−1.64(m,5H),1.50−1.15(m,5H)。
実施例2(10)
N−ヒドロキシ−5−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.36(bs,1H),8.37(t,J=5.7Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),3.22(q,J=5.7Hz,2H),2.60−2.45(m,1H),1.97(t,J=6.6Hz,2H),1.84−1.64(m,5H),1.58−1.16(m,9H)。
実施例2(11)
N−ヒドロキシ−6−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(bs,1H),8.33(t,J=6.0Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),3.22(q,J=6.0Hz,2H),2.60−2.40(m,1H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.85−1.64(m,5H),1.57−1.15(m,11H)。
実施例2(12)
N−ヒドロキシ−7−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.32(t,J=6.3Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),3.20(q,J=6.3Hz,2H),2.60−2.40(m,1H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.84−1.63(m,5H),1.55−1.15(m,13H)。
実施例2(13)
N−ヒドロキシ−3−(ベンゾイルアミノ)プロパンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.48(bs,1H),8.56(t,J=6.0Hz,1H),7.88−7.78(m,2H),7.57−7.40(m,3H),3.46(q,J=6.0Hz,2H),2.28(t,J=6.0Hz,2H)。
実施例2(14)
N−ヒドロキシ−4−(ベンゾイルアミノ)ブタンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.42(bs,1H),8.51(t,J=6.0Hz,1H),7.90−7.80(m,2H),7.55−7.40(m,3H),3.31(q,J=6.0Hz,2H),2.03(t,J=7.5Hz,2H),1.84−1.69(m,2H)。
実施例2(15)
N−ヒドロキシ−5−(ベンゾイルアミノ)ペンタンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.46(t,J=5.7Hz,1H),7.87−7.79(m,2H),7.56−7.40(m,3H),3.24(q,J=5.7Hz,2H),1.98(t,J=6.9Hz,2H),1.60−1.42(m,4H)。
実施例2(16)
N−ヒドロキシ−6−(ベンゾイルアミノ)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.43(t,J=6.0Hz,1H),7.87−7.78(m,2H),7.54−7.40(m,3H),3.24(q,J=6.0Hz,2H),1.95(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.45(m,4H),1.36−1.20(m,2H)。
実施例2(17)
N−ヒドロキシ−7−(ベンゾイルアミノ)ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.42(t,J=6.0Hz,1H),7.88−7.80(m,2H),7.56−7.40(m,3H),3.24(q,J=6.0Hz,2H),1.94(t,J=7.8Hz,2H),1.58−1.42(m,4H),1.38−1.20(m,4H)。
実施例2(18)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−シアノフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.70−8.40(m,2H),8.02−7.90(m,6H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),3.30−3.20(m,2H,overlap with H2O in DMSO),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.45(m,4H),1.40−1.20(m,2H)。
実施例2(19)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−プロピルフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.64(s,1H),8.46(t,J=5.4Hz,1H),7.90(d,J=8.6Hz,2H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),3.30−3.20(m,2H,overlap with H2O in DMSO),2.59(t,J=7.5Hz,2H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.70−1.40(m,6H),1.40−1.20(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例2(20)
N−ヒドロキシ−6−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.14(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.64(s,1H),8.36(t−like,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.45−7.39(m,2H),7.21−7.16(m,1H),7.08−7.05(m,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),3.21(q,J=6.6Hz,2H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.55−1.45(m,4H),1.30−1.22(m,2H)。
実施例2(21)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.15(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.63(s,1H),8.32(t−like,1H),7.81(d,J=9.0Hz,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.20(q,J=6.6Hz,2H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.54−1.43(m,4H),1.29−1.22(m,2H)。
実施例2(22)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(3−フェノキシプロポ−1−イニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.23(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.63(s,1H),8.50(t,J=5.1Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.34−7.29(m,2H),7.04−6.95(m,3H),5.05(s,2H),3.24−3.17(m,2H),1.90(t,J=7.2Hz,2H),1.53−1.44(m,4H),1.30−1.22(m,2H)。
実施例2(23)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(3−メトキシプロポ−1−イニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.23(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.63(s,1H),8.49(t,J=5.1Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),4.33(s,2H),3.32(s,3H),3.24−3.19(m,1H),1.92(t,J=7.5Hz,2H),1.54−1.44(m,4H),1.30−1.21(m,2H)。
実施例2(24)
N−ヒドロキシ−6−[メチル(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.13(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(brs,1H),8.65(s,1H),7.72−7.68(m,4H),7.50−7.36(m,5H),3.42(br,1H),3.20(br,1H),2.92(brs,3H),1.98−1.86(m,2H),1.55−1.25(m,5H),1.05(br,1H)。
実施例2(25)
N−ヒドロキシ−6−{[5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−イルカルボニル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.64(brs,1H),8.41(t,J=5.4Hz,1H),7.67(d,J=3.9Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=3.9Hz,1H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),3.77(s,3H),3.22−3.16(m,2H),1.93(t,J=6.9Hz,2H),1.59−1.40(m,4H),1.31−1.20(m,2H)。
実施例2(26)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.63(s,1H),8.36(t,J=5.4Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,2H),7.30(t,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.78−6.74(m,1H),6.64−6.58(m,2H),3.72(s,3H),3.24−3.17(m,1H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.58−1.41(m,4H),1.31−1.22(m,2H)。
実施例2(27)
(6S)−N−ヒドロキシ−7−エトキシメトキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.63(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,2H),7.80−7.65(m,4H),7.60−7.30(m,3H),4.61(s,2H),4.20−4.00(m,1H),3.60−3.40(m,4H),1.93(t,J=7.0Hz,2H),1.75−1.20(m,6H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)。
実施例2(28)
(6S)−N−ヒドロキシ−7−ヒドロキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.63(s,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.80−7.65(m,4H),7.60−7.30(m,3H),4.68(t,J=5.5Hz,1H),4.05−3.83(m,1H),3.55−3.20(m,2H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.80−1.10(m,6H)。
実施例2(29)
(6S,2E)−N−ヒドロキシ−7−エトキシメトキシ−2−メチル−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプト−2−エンアミド
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.65−10.30(br,1H),8.80−8.50(br,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.85−7.65(m,4H),7.60−7.30(m,3H),6.30−6.10(m,1H),4.61(s,2H),4.22−4.05(m,1H),3.60−3.40(m,4H),2.25−2.05(m,2H),1.80−1.50(m,5H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例2(30)
(6S)−N−ヒドロキシ−7−エトキシメトキシ−2−メチル−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.65(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.2Hz,2H),7.80−7.65(m,4H),7.60−7.30(m,3H),4.60(s,2H),4.20−4.00(m,4H),3.60−3.40(m,4H),2.20−1.98(m,1H),1.65−1.18(m,6H),1.09(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=7.0Hz,3H)。
実施例2(31)
N−ヒドロキシ−5−[メチル(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.12(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(brs,1H),8.66(brs,1H),7.73−7.68(m,4H),7.50−7.36(m,5H),3.44(br,1H),3.23(br,1H),2.91(brs,3H),2.01(br,1H),1.86(br,1H),1.54(br,3H),1.30(br,1H)。
実施例2(32)
N−ヒドロキシ−4−[(4−フェニルベンゾイル)アミノメチル]ベンズアミド
TLC:Rf 0.29(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 11.16(s,1H),9.14(t,J=6.0Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.73−7.69(m,4H),7.51−7.46(m,2H),7.42−7.37(m,3H),4.52(d,J=6.0Hz,2H)。
実施例2(33)
N−ヒドロキシ−3−[(1R,3R)−3−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル]プロパンアミド
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.66(brs,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.75−7.69(m,4H),7.50−7.36(m,3H),3.83−3.70(m,1H),1.97(t,J=7.8Hz,2H),1.88−1.64(m,4H),1.51−0.71(m,7H)。
実施例2(34)
(2E)−N−ヒドロキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキソ−2−エンアミド
TLC:Rf 0.14(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.52(s,1H),8.80(brs,1H),8.52(t,J=5.7Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.71(d,J=7.5Hz,2H),7.50−7.36(m,3H),6.65(dt,J=15.9Hz,6.6Hz,1H),5.75(d,J=15.9Hz,1H),3.30−3.23(m,2H),2.21−2.14(m,2H),1.69−1.60(m,2H)。
実施例2(35)
(6R)−N−ヒドロキシ−7−エトキシメトキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.40−10.20(br,1H),9.20−8.25(br,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,2H),7.85−7.60(m,4H),7.60−7.30(m,3H),4.61(s,2H),4.20−4.00(m,1H),3.70−3.10(m,4H,overlap with H2O in DMSO),1.93(t,J=6.8HZ,2H),1.70−1.40(m,4H),1.40−1.20(m,2H),1.10(t,J=6.9Hz,3H)。
実施例2(36)
N−ヒドロキシ−3−({2−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)プロパンアミド
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.42(s,1H),8.77(t,J=5.8Hz,1H),8.10−7.85(m,3H),7.85−7.65(m,4H),7.60−7.30(m,3H),3.84(d,J=5.8Hz,2H),3.60−3.20(m,2H,overlap with H2O in DMSO),2.14(t,J=7.4Hz,2H)。
実施例2(37)
N−ヒドロキシ−2−({3−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)アセタミド
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.52(s,1H),8.90−8.70(br,1H),8.53(t,J=5.2Hz,1H),8.19(t,J=5.6Hz,1H),7.93(d,J=8.6Hz,2H),7.80−7.60(m,4H),7.60−7.30(m,3H),3.61(d,J=5.6Hz,2H),3.59−3.40(m,2H),2.43(t,J=7.4Hz,2H)。
実施例2(38)
N−ヒドロキシ−5−[(4−フェニルベンゾイル)アミノメチル]チオフェン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.20−11.00(br,1H),9.23(t,J=5.8Hz,1H),9.18−8.98(br,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=7.0Hz,2H),7.56−7.32(m,4H),7.01(d,J=3.6Hz,1H),4.63(d,J=5.8Hz,2H)。
実施例2(39)
N−ヒドロキシ−6−[(4−ヒドロキシメチルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.17(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.64(s,1H),8.37(t,J=5.7Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),5.27(t,J=6.0Hz,1H),4.52(d,J=6.0Hz,2H),3.21(m,2H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.55−1.45(m,4H),1.30−1.22(m,2H)。
実施例2(40)
N−ヒドロキシ−3−[(4−フェニルベンジルカルボニル)アミノ]プロパンアミド
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.38(s,1H),8.20−8.00(m,1H),7.65−7.20(m,9H),3.39(s,2H),3.30−3.10(m,2H),2.10(t,J=7.0Hz,2H)。
実施例2(41)
N−ヒドロキシ−6−[(4−フェニルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.50−10.05(br,1H),8.90−8.40(br,1H),7.80−7.50(m,1H),7.38−7.00(m,5H),3.10−2.85(m,2H),2.60−1.00(m,18H,overlap with DMSO)。
実施例2(42)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−メトキシフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.28(s,1H),8.80−8.45(br,1H),8.42(t,J=5.7Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.30−3.10(m,2H),1.91(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.38(m,4H),1.38−1.10(m,2H)。
実施例2(43)
N−ヒドロキシ−6−[(4−フェニル−3−シクロヘキセニルカルボニル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),7.77(t,J=5.3Hz,1H),7.45−7.10(m,5H),6.18−6.05(m,1H),3.15−2.85(m,2H),2.50−2.05(m,5H),2.00−1.78(m,3H),1.78−1.00(m,7H)。
実施例2(44)
N−ヒドロキシ−6−[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(brs,1H),8.75−8.40(m,2H),8.20−8.05(m,1H),7.88(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.59(d,J=8.8Hz,1H),3.30−2.90(m,8H),1.90(t,J=7.0Hz,2H),1.60−1.10(m,6H)。
実施例2(45)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシメチルベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.14(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.64(s,1H),8.49(t,J=5.4Hz,1H),8.05(d,J=1.5Hz,1H),7.77(dd,J=7.8Hz,1.5Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J 7.8Hz,1H),5.26(t,J=4.8Hz,1H),4.39(d,J=4.8Hz,2H),3.30−3.23(m,2H),1.93(t,J=7.5Hz,2H),1.58−1.43(m,4H),1.32−1.22(m,2H)。
実施例2(46)
N−ヒドロキシ−6−[(5−フェニルピリミジン−2−イルカルボニル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6+CD3OD):δ 9.25(s,2H),8.00−7.80(m,2H),7.65−7.35(m,3H),3.26(t,J=7.0Hz,2H),1.92(t,J=7.4Hz,2H),1.60−1.38(m,4H),1.38−1.10(m,2H)。
実施例2(47)
N−ヒドロキシ−6−[(4−シクロヘキシルフェニル)カルバモイル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),9.74(s,1H),8.64(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),2.60−2.30(m,1H,overlap with DMSO),2.25(t,J=7.3Hz,2H),1.93(t,J=6.9Hz,2H),1.85−1.10(m,16H)。
実施例2(48)
N−ヒドロキシ−6−[(3−フェニルフェニル)カルバモイル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),9.94(s,1H),8.65(s,1H),7.92(s,1H),7.63−7.22(m,8H),2.31(t,J=7.3Hz,2H),1.95(t,J=7.3Hz,2H),1.70−1.40(m,4H),1.40−1.20(m,2H)。
実施例2(49)
N−ヒドロキシ−4−[(4−フェニルベンジル)カルバモイル]ブタンアミド
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.62(brs,1H),8.32(t,J=5.8Hz,1H),7.65−7.50(m,4H),7.50−7.22(m,5H),4.26(d,J=5.8Hz,2H),2.12(t,J=7.2Hz,2H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.80−1.60(m,2H)。
実施例2(50)
N−ヒドロキシ−6−[(2−ヒドロキシ−5−フェニルフェニル)カルバモイル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),9.93(s,1H),9.26(s,1H),8.63(s,1H),8.03(d,J=1.8Hz,1H),7.60−7.15(m,6H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),2.37(t,J=7.4Hz,2H),1.91(t,J=7.2Hz,2H),1.70−1.38(m,4H),1.38−1.10(m,2H)。
実施例2(51)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.56(s,1H),8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.56(d,j=8.5Hz,2H),3.03(t,J=7.2Hz,2H),1.96(t,J=7.2Hz,2H),1.62(quint,J=7.2Hz,2H),1.54(quint,J=7.2Hz,2H),1.36−1.27(m,2H)。
実施例2(52)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ブタンアミド
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.36(s,1H),8.58(brs,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.70−7.50(m,2H),7.50−7.40(m,2H),3.07(t,J=7.0Hz,2H),2.23(t,J=6.8Hz,2H),2.10(m,2H)。
実施例2(53)
N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.38(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.64(s,1H),8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),3.03(t,J=7.2Hz,2H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.62(quint,J=7.2Hz,2H),1.49(quint,J=7.2Hz,2H),1.37−1.26(m,4H)。
実施例2(54)
N−ヒドロキシ−5−(ナフタレン−2−イルカルボニル)ペンタンアミド
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.66(s,2H),8.12(d,J=7.2Hz,1H),8.02−7.95(m,3H),7.68−7.58(m,2H),3.15(t,J=6.6Hz,2H),2.00(t,J=6.6Hz,2H),1.70−1.57(m,4H)。
実施例2(55)
(7E)−N−ヒドロキシ−6−オキソ−8−フェニルオクト−7−エンアミド
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.38(s,1H),8.67(s,1H),7.65(m,2H),7.58(d,J=16.0Hz,1H),7.42(m,3H),6.82(d,J=16.0Hz,1H),2.66(m,2H),2.02(m,2H),1.60(m,4H)。
実施例2(56)
(7E,9E)−N−ヒドロキシ−6−オキソ−10−フェニルデコ−7,9−ジエンアミド
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.67(s,1H),7.58(m,2H),7.50−7.25(m,4H),7.12(m,2H),6.32(d,J=15.4Hz,1H),2.60(m,2H),1.97(m,2H),1.51(m,4H)。
実施例2(57)
N−ヒドロキシ−5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルボニル)ペンタンアミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.38(s,1H),8.67(s,1H),8.36(s,1H),8.04−7.99(m,2H),7.54−7.43(m,2H),3.07(t,J=7.2Hz,2H),1.98(t,J=7.2Hz,2H),1,64−1.54(m,4H)。
実施例2(58)
N−ヒドロキシ−5−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)ペンタンアミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.95(s,1H),8.65(s,1H),8.61−8.58(m,1H),8.08−8.05(m,1H),7.51−7.41(m,2H),3.03(t,J=7.2Hz,2H),1.98(t,J=7.2Hz,2H),1.64−1.50(m,4H)。
実施例2(59)
N−ヒドロキシ−5−(4−フェノキシベンゾイル)ペンタンアミド
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.67(s,1H),7.98(d,J=8.7Hz,2H),7.49−7.43(m,2H),7.27−7.22(m,1H),7.13−7.10(m,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),2.97(t,J=6.9Hz,2H),1.98(t,J=6.9Hz,2H),1.61−1.52(m,4H)。
実施例2(60)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイルメチルチオ]ブタンアミド
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.37(s,1H),8.68(s,1H),8.06(d,J=8.2Hz,2H),7.82(d,J=8.2Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),4.01(s,2H),2.56−2.42(m,2H),2.03(t,J=6.8Hz,2H),1.82−1,64(m,2H)。
実施例2(61)
N−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイルメトキシ]ベンズアミド
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=19:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.30−11.00(br,1H),9.16−8.90(br,1H),8.01(d,J=8.6Hz,2H),7.88(d,J=8.6Hz,2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.40−7.28(m,3H),7.20−7.07(m,1H),5.66(s,2H)。
実施例2(62)
N−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイルメチルチオ]プロパンアミド
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.42(s,1H),8.79(s,1H),8.06(d,J=8.4Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),4.05(s,2H),2.69(t,J=7.2Hz,2H),2.26(t,J=7.2Hz,2H)。
実施例2(63)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイルメトキシ]ベンズアミド
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.07(s,1H),9.50−8.40(br,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),5.69(s,2H)。
実施例2(64)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンジルオキシ]ブタンアミド
TLC:Rf 0.24(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.36(s,1H),8.66(s,1H),7.70−7.61(m,4H),7.51−7.34(m,4H),4.47(s,2H),3.42(t,J=6.3Hz,2H),2.03(t,J=6.3Hz,2H),1.76(m,2H)。
実施例2(65)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシメチルフェノキシ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.37(s,1H),8.69(s,1H),7.78−7.57(m,3H),7.56−7.41(m,3H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),5.20−5.00(m,1H),4.54(s,2H),4.08−3.92(m,2H),2.06−1.94(m,2H),1.82−1.56(m,4H)。
実施例2(66)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシフェノキシ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.20−8.50(br,3H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.08−6.92(m,3H),4.02−3.90(m,2H),2.07−1.95(m,2H),1.80−1.56(m,4H)。
実施例2(67)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−シアノフェニル)フェノキシ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.35(酢酸エチル);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.20(s,1H),8.40(brs,1H),7.75−7.60(m,4H),7.53(dd,J=6.6Hz and 2.0Hz,2H),6.98(dd,J=6.6Hz and 2.0Hz,2H),4.02(t,J=5.4Hz,2H),2.21(t,J=6.4Hz,2H),1.85(m,4H)。
実施例2(68)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−シアノフェニル)フェノキシ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.60(brs,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),4.02(t,J=6.5Hz,2H),1.99(t,J=7.0Hz,2H),1.74(m,2H),1.57(m,2H),1.43(m,2H)。
実施例2(69)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェノキシ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.38(s,1H),8.69(s,1H),7.65−7.55(m,4H),7.45(dd,J=6.6Hz and 2.1Hz,2H),7.01(dd,J=6.9Hz and 1.8Hz,2H),4.01(t,J=6.0Hz,2H),2.03(t,J=6.8Hz,2H),1.80−1.60(m,4H)。
実施例2(70)
N−ヒドロキシ−7−[4−(4−シアノフェニル)フェノキシ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 9.90(brs,1H),8.20(brs,1H),7.75−7.60(m,4H),7.53(dd,J=6.6Hz and 2.1Hz,2H),6.98(dd,J=6.6Hz and 2.1Hz,2H),4.00(t,J=6.4Hz,2H),2.14(t,J=7.5Hz,2H),1.80(m,2H),1.70(m,2H),1.45(m,4H)。
実施例2(71)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェノキシ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:1);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.24(brs,1H),8.50(brs,1H),7.55−7.42(m,4H),7.37(dd,J=6.6Hz and 2.1Hz,2H),6.94(dd,J=6.9Hz and 2.1Hz,2H),3.99(t,J=6.4Hz,2H),2.14(t,J=7.5Hz,2H),1.80(m,2H),1.75(m,2H),1.50(m,2H)。
実施例2(72)
N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェノキシ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:1);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.26(s,1H),8.50(brs,1H),7.60−7.42(m,4H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),3.98(t,J=6.4Hz,2H),2.10(t,J=7.5Hz,2H),1.80(m,2H),1.65(m,2H),1.40(m,4H)。
実施例2(73)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニルチオ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.68(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),3.00(t,J=6.9Hz,2H),1.97(t,J=6.9Hz,2H),1.69−1.53(m,4H)。
実施例2(74)
N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェニルチオ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.64(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),2.99(t,J=7.2Hz,2H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.64−1.35(m,6H),1.30−1.20(m,2H)。
実施例2(75)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンジルチオ]ブタンアミド
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.36(s,1H),8.67(s,1H),7.70−7.55(m,4H),7.52−7.29(m,5H),3.75(s,2H),2.40(t,J=7.0Hz,2H),2.03(t,J=7.0Hz,2H),1.82−1.64(m,2H)。
実施例2(76)
N−ヒドロキシ−4−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルホニル]アミノ}ブタンアミド
TLC:Rf 0.12(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.67(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.69(t,J=5.7Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),2.74(m,2H),1.95(t,J=7.2Hz,2H),1.61(quint,J=7.2Hz,2H)。
実施例2(77)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルホニル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.24(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.64(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,2H),7.85(d,J=9.0Hz,2H),7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.62(t,J=5.7Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),2.73(m,2H),1.89(t,J=7.5Hz,2H),1.46−1.33(m,4H),1.25−1.16(m,2H)。
実施例2(78)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルフィニル]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.62(br,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H),7.77(d,J=8.7Hz,2H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),3.05−2.95(m,1H),2.85−2.77(m,1H),1.96(t,J=6.7Hz,2H),1.70−1.42(m,4H)。
実施例2(79)
N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルフィニル]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),3.02−2.93(m,1H),2.83−2.74(m,1H),1.92(t,J=7.3Hz,2H),1.72−1.60(m,1H),1.50−1.20(m,7H)。
実施例2(80)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルホニル]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.18(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.68(s,1H),7.96(s,4H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),3.42−3.30(m,2H),1.94(m,2H),1.60−1.52(m,4H)。
実施例2(81)
N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルホニル]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.21(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(br,1H),7.96(s,4H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),3.32(t,J=7.7Hz,2H),1.90(t,J=7.0Hz,2H),1.63−1.20(m,8H)。
実施例2(82)
N−ヒドロキシ−6−メトキシ−6−(4−フェノキシフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 7.36−7.30(m,2H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.12−7.07(m,1H),7.03−6.99(m,2H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),4.06(dd,J=7.2,5.7Hz,1H),3.18(s,3H),2.12(t,J=7.0Hz,2H),1.87−1.72(m,1H),1.68−1.56(m,3H),1.50−1.26(m,2H)。
実施例2(83)
N−ヒドロキシ−6−メトキシ−6−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(s,1H),8.61(s,1H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),3.96(t,J=6.6Hz,1H),3.73−3.69(m,4H),3.09−3.05(m,4H),3.02(s,3H),1.87(t,J=7.2Hz,2H),1.73−1.60(m,1H),1.54−1.38(m,3H),1.30−1.04(m,2H)。
実施例2(84)
N−ヒドロキシ−6−メトキシメトキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−メチルヘキサンアミド
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.65(s,1H),7.70−7.61(m,4H),7.51−7.32(m,4H),4.55−4.49(m,2H),4.42−4.40(m,1H),3.25(s,3H),2.04−1.99(m,1H),1.78−1.43(m,3H),1.35−1.17(m,3H),0.95 and 0.94(each d,J=6.6Hz,3H)。
実施例2(85)
(3E)−N−ヒドロキシ−6−メトキシメトキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキソ−3−エンアミド
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.36(s,1H),8.71(brs,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),5.57−5.44(m,2H),4.61(dd,J=7.5Hz,5.7Hz,1H),4.53(d,J=6.6Hz,1H),4.43(d,J=6.6Hz,1H),3.24(s,3H),2.71(d,J=5.7Hz,2H),2.49−2.39(m,2H)。
実施例2(86)
N−ヒドロキシ−4−{1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−(メトキシメトキシ)エトキシ}ブタンアミド
TLC:Rf 0.20(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(br,1H),8.65(br,1H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.41(d,J=8.3Hz,2H),4.57(d,J=6.6Hz,1H),4.55(d,J=6.6Hz,1H),4.50(dd,J=7.0,4.5Hz,1H),3.63(dd,J=10.5,7.0Hz,1H),3.52(dd,J=10.5,4.5Hz,1H),3.29−3.24(m,2H),3.18(s,3H),2.03−1.97(m,2H),1.76−1.67(m,2H)。
実施例2(87)
N−ヒドロキシ−6−ベンジルオキシメトキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.29(br,1H),8.65(br,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.33−7.22(m,5H),4.70(d,J=6.9Hz,1H),4.64−4.59(m,1H),4.58(d,J=11.7Hz,1H),4.54(d,J=6.9Hz,1H),4.44(d,J=11.7Hz,1H),1.91(t,J=7.2Hz,2H),1.83−1.71(m,1H),1.68−1.56(m,1H),1.50(m,2H),1.42−1.30(m,1H),1.29−1.16(m,1H)。
実施例2(88)
N−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)−6−(4−フェニルフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.28(br,1H),8.64(br,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.44−7.39(m,2H),7.35−7.29(m,3H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),3.87(t,J=7.5Hz,1H),3.68(s,3H),2.30−1.96(m,2H),1.89(t,J=7.5Hz,2H),1.52(m,2H),1.23−1.15(m,2H)。
実施例2(89)
(6R)−N−ヒドロキシ−6−[4−(4−エチルフェニル)フェニル]−6−メトキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.64(s,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),4.13(t,J=6.4Hz,1H),3.11(s,3H),2.63(q,J=7.4Hz,2H),1.91(t,J=7.0Hz,2H),1.81−1.21(m,6H),1.20(t,J=7.4Hz,2H)。
実施例2(90)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−メトキシメトキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.35(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.64(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),4.58−4.56(m,1H),4.52(d,J=6.6Hz,1H),4.43(d,J=6.6Hz,1H),3.26(s,3H),1.92(t,J=7.3Hz,2H),1.83−1.44(m,4H),1.42−1.18(m,2H)。
実施例2(91)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−メトキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.64(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),4.16(t,J=6.5Hz,1H),3.12(s,3H),1.91(t,J=7.2Hz,2H),1.78−1.66(m,1H),1.62−1.44(m,3H),1.38−1.14(m,2H)。
実施例2(92)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−4−メトキシメトキシブタンアミド
TLC:Rf 0.24(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 8.80(brs,1H),7.60−7.45(m,4H),7.45−7.30(m,4H),4.63(dd,J=8.1Hz and 5.4Hz,1H),4.59(d,J=6.6Hz,1H),4.53(d,J=6.6Hz,1H),3.38(s,3H),2.31(m,2H),2.07(m,2H)。
実施例2(93)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−メトキシメトキシペンタンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.28(s,1H),8.51(brs,1H),7.60−7.50(m,4H),7.45−7.30(m,4H),4.61(m,1H),4.53(s,2H),3.35(s,3H),2.99(s,3H),2.11(t,J=6.6Hz,2H),2.00−1.55(m,4H)。
実施例2(94)
N−ヒドロキシ−5−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1,3−ジオキソラン−2−イル}ペンタンアミド
TLC:Rf 0.53(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.26(s,1H),8.63(s,1H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),3.98−3.93(m,2H),3.70−3.65(m,2H),1.89−1.79(m,4H),1.49−1.38(m,2H),1.26−1.16(m,2H)。
実施例2(95)
N−ヒドロキシ−4−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1,3−ジオキソラン−2−イルメトキシ}ベンズアミド
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.04(s,1H),8.88(s,1H),7.78−7.64(m,6H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),4.26(s,2H),4.18−4.03(m,2H),3.95−3.81(m,2H)。
実施例2(96)
N−ヒドロキシ−5−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−4−メトキシメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル}ペンタンアミド
TLC:Rf 0.26(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.26(brs,1H),8.63(brs,1H),7.71−7.63(m,4H),7.51−7.42(m,4H),4.34−3.99(m,1H),3.75−3.65(m,1.5H),3.46−3.16(m,2.5H),3.29 and 3.20(each−s,3H),1.86(m,2H),1.80(m,2H),1.44(m,2H),1.23(m,2H)。
実施例2(97)
N−ヒドロキシ−5−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−4−(4−ヒドロキシブチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル}ペンタンアミド
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.26(brs,1H),8.63(brs,1H),7.71−7.62(m,4H),7.51−7.42(m,4H),4.35(br,1H),4.18−4.08(m,0.5H),3.87−3.78(m,1.5H),3.55−3.33(m,3H),1.88(m,2H),1.80(m,2H),1.64−1.23(m,10H)。
実施例2(98)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(4−メチルフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.47(酢酸エチル:メタノール=39:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(brs,1H),8.62(brs,1H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),4.99(d,J=4.5Hz,1H),4.40−4.39(m,1H),2.25(s,3H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.61−1.39(m,4H),1.37−1.05(m,2H)。
実施例2(99)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−フェニルヘキサンアミド
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.28(s,1H),8.62(s,1H),7.29−7.28(m,4H),7.25−7.16(m,1H),5.08(d,J=1.8Hz,1H),4.49−4.44(m,1H),1.89(t,J=7.5Hz,2H),1.59−1.34(m,4H),1.33−1.14(m,2H)。
実施例2(100)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2,2−ジメチル−6−ヒドロキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 7.60−7.45(m,4H),7.45−7.30(m,4H),4.85−4.70(m,1H),1.90−1.20(m,6H),1.20(s,6H)。
実施例2(101)
(2E)−N−ヒドロキシ−5−{3−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}ペント−2−エン−4−インアミド
TLC:Rf 0.19(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.82(brs,1H),10.49(brs,1H),9.19(brs,1H),7.75−7.73(m,2H),7.63−7.51(m,3H),7.29−7.23(m,1H,7.14−7.13(m,3H),6.70(d,J=15.9Hz,1H),6.31(d,J=15.9Hz,1H)。
実施例2(102)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−4−ヒドロキシブタンアミド
TLC:Rf 0.15(酢酸エチル);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.50(brs,1H),7.60−7.45(m,4H),7.45−7.35(m,4H),4.74(dd,J=8.1Hz and 4.2Hz,1H),2.30(m,2H),2.00(m,2H)。
実施例2(103)
N−ヒドロキシ−2−{3−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]プロピルチオ}アセタミド
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.54(s,1H),8.90(brs,1H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),5.50−5.20(m,1H),4.67(t,J=6.3Hz,1H),3.00(s,2H),2.65(t,J=7.5Hz,2H),1.90−1.80(m,2H)。
実施例2(104)
N−ヒドロキシ−2−{3−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]プロピルチオ}プロパンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.58(brs,1H),8.91(brs,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),5.33(d,J=2.8Hz,1H),4.70−4.60(m,1H),3.23(q,J=7.2Hz,1H),2.70−2.50(m,2H),1.90−1.75(m,2H),1.28(d,J=7.2Hz,3H)。
実施例2(105)
N−ヒドロキシ−7−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.63(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),5.14(d,J=4.5Hz,1H),4.53(m,1H),1.91(t,J=7.3Hz,2H),1.65−1.55(m,2H),1.51−1.42(m,2H),1.38−1.20(m,4H)。
実施例2(106)
N−ヒドロキシ−8−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−8−ヒドロキシ]オクタンアミド
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.64(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),5.14(d,J=4.2Hz,1H),4.54(m,1H),1.92(t,J=7.2Hz,2H),1.66−1.54(m,2H),1.51−1.41(m,2H),1.35−1.19(m,6H)。
実施例2(107)
N−ヒドロキシ−2−{3−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピルチオ}−2−メチルプロパンアミド
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.54(brs,1H),8.70(brs,1H),7.68(d,J=8Hz,2H),7.62(d,J=8Hz,2H),7.49(d,J=8Hz,2H),7.41(d,J=8Hz,2H),5.30(brs,1H),4.64(t,J=6.2Hz,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),1.90−1.70(m,2H),1.40(s,6H)。
実施例2(108)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−ヒドロキシペンタンアミド
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.64(s,1H),7.62−7.50(m,4H),7.45−7.37(m,4H),5.11(d,J=4.2Hz,1H),4.60(m,1H),2.03(t,J=6.6Hz,2H),1.80−1.50(m,4H)。
実施例2(109)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(4−ヨードフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.21(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(s,1H),8.62(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),5.16(d,J=4.2Hz,1H),4.46−4.41(m,1H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.56−1.09(m,6H)。
実施例2(110)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(ナフタレン−2−イル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.29(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(s,1H),8.61(s,1H),7.87−7.82(m,3H),7.78(s,1H),7.49−7.41(m,3H),5.23(d,J=4.5Hz,1H),4.67−4.62(m,1H),1.89(t,J=7.5Hz,2H),1.70−1.58(m,2H),1.53−1.43(m,2H),1.39−1.13(m,2H)。
実施例2(111)
(7E)−N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−8−フェニルオクト−7−エンアミド
TLC:Rf 0.17(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.65(s,1H),7.50−7.15(m,5H),6.50(d,J=15.8Hz,1H),6.25(dd,J=15.8Hz and 5.8Hz,1H),4.82(d,J=4.8Hz,1H),4.09(m,1H),1.95(t,J=7.2Hz,1H),1.70−1.20(m,6H)。
実施例2(112)
(7E,9E)−N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−10−フェニルデコ−7,9−ジエンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル:メタノール=19:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(brs,1H),8.65(brs,1H),7.45(m,1H),7.32(m,2H),7.21(m,1H),6.88(dd,J=15.5Hz and 10.5Hz,1H),6.54(d,J=15.5Hz,1H),6.32(dd,J=15.5Hz and 10.5Hz,1H),5.84(dd,J=15.5Hz and 6.3Hz,1H),4.77(d,J=4.5Hz,1H),4.02(m,1H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.35(m,4H),1.35−1.20(m,2H)。
実施例2(113)
N−ヒドロキシ−6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−6−ヒドロキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.18(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.29(s,1H),8.62(s.1H),7.89−7.86(m,1H),7.75−7.72(m,1H),7.34−7.23(m,2H),7.21(s,1H),5.68(d,J=4.5Hz,1H),4.85−4.79(m,1H),1.91(t,J=7.2Hz,2H),1.75−1.67(m,2H),1.55−1.21(m,4H)。
実施例2(114)
N−ヒドロキシ−6−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−6−ヒドロキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.18(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.28(s,1H),8.62(s,1H),7.95−7.88(m,2H),7.49(s,1H),7.38−7.32(m,2H),5.26(d,J=4.8Hz,1H),4.90−4.86(m,1H),1.90(t,J=6.9Hz,2H),1.80−1.65(m,2H),1.55−1.20(m,4H)。
実施例2(115)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(4−フェノキシフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.27(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(brs,1H),8.56(brs,1H),7.40−7.34(m,2H),7.31(d,J=8.7Hz,2H),7.14−7.09(m,1H),6.99−6.96(m,2H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),5.10(d,J=4.2Hz,1H),4.51−4.45(m,1H),1.92(t,J=7.2Hz,2H),1.65−1.44(m,4H),1.40−1.15(m,2H)。
実施例2(116)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキソ−2−インアミド
TLC:Rf 0.20(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.99(s,1H),9.11(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),5.40(d,J=4.8Hz,1H),4.75−4.60(m,1H),2.60−2.20(m,2H),1.90−1.75(m,2H)。
実施例2(117)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−{4−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]フェニル}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.28(s,1H),8.63(s,1H),8.41(d,J=5.7Hz,2H),7.22(d,J=5.7Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),5.01(d,J=4.2Hz,1H),4.44−4.38(m,1H),2.86(s,4H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.09(m,6H)。
実施例2(118)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(4−フェネチルフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.28(brs,1H),8.62(brs,1H),7.28−7.12(m,9H),5.00(brs,1H),4.45−4.38(m,1H),2.83(s,4H),1.88(t,J=7.5Hz,2H),1.57−1.40(m,4H),1.17−1.08(m,2H)。
実施例2(119)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−2−メチルヘキサンアミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(brs,1H),8.65(brs,1H),7.68−7.57(m,4H),7.50−7.30(m,4H),5.14−5.11(m,1H),4.54−4.48(m,1H),2.07−2.00(m,1H),1.62−1.42(m,3H),1.34−1.15(m,3H),0.94(d,J=6.9Hz,3H)。
実施例2(120)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イルメチル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.45(塩化メチレン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.70(s,1H),8.41(d,J=5.3Hz,2H),7.67(d,J=8.5Hz,2H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.13(d,J=5.3Hz,2H),5.14(m,1H),4.49(m,1H),2.74(dd,J=13.8,9.5Hz,1H),2.58(dd,J=13.8,6.0Hz,1H),2.32−2.22(m,1H),1.62−1.46(m,3H),1.40−1.18(m,3H)。
実施例2(121)
N−ヒドロキシ−4−{1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}ブタンアミド
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(br,1H),8.66(br,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),4.79(m,1H),4.31(dd,J=6.9,4.5Hz,1H),3.54(dd,J=11.5,6.9Hz,1H),3.41(dd,J=11.5,4.5Hz,1H),3.31−3.27(m,2H),2.09−1.93(m,2H),1.77−1.68(m,2H)。
実施例2(122)
N−ヒドロキシ−8−(1,3−ジオキサン−2−イル)−6−ヒドロキシ−6−(4−フェニルフェニル)オクタンアミド
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.24(s,1H),8.61(s,1H),7.66−7.65(m,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.46−7.30(m,5H),4.65(s,1H),4.34(t,J=5.4Hz,1H),3.92−3.87(m,2H),3.63−3.55(m,2H),1.86−1.23(m,12H),1.11−0.82(m,2H)。
実施例2(123)
N−ヒドロキシ−4−[1−ヒドロキシ−1−(4−フェニルフェニル)メチル]ベンズアミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 11.13(brs,1H),8.98(brs,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.62−7.57(m,4H),7.48−7.40(m,6H),7.35−7.30(m,1H),6.03(d,J=3.9Hz,1H),5.78(d,J=3.9Hz,1H)。
実施例2(124)
N−ヒドロキシ−3−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルチオ}プロパンアミド
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.55−10.20(br,1H),8.90−8.65(br,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),5.60−5.40(m,1H),4.87−4.62(m,1H),2.80−2.60(m,4H),2.21(t,J=7.2Hz,2H)。
実施例2(125)
N−ヒドロキシ−3−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}ベンズアミド
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.18(s,1H),9.01(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.38−7.22(m,3H),7.15−7.02(m,1H),5.71(d,J=4.8Hz,1H),4.99(m,1H),4.08(d,J=5.8Hz,2H)。
実施例2(126)
(2E)−N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキソ−2−エンアミド
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.49(brs,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),6.66(dt,J=15.8,6.6Hz,1H),5.72(d,J=15.8Hz,1H),4.57(t,J=6.4Hz,1H),2.30−2.10(m,2H),1.80−1.60(m,2H)。
実施例2(127)
N−ヒドロキシ−2−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルチオ}アセタミド
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.80−10.20(br,1H),9.10−8.80(br,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),5.80−5.30(m,1H),4.75(t,J=6.3Hz,1H),3.03(s,2H),2.87(d,J=6.3Hz,2H)。
実施例2(128)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−7−ヒドロキシヘプタンアミド
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.26(s,1H),8.61(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),4.59(t,J=5.5Hz,1H),3.49(t,J=5.5Hz,2H),2.70−2.60(m,1H),1.86(t,J=7.2Hz,2H),1.81−1.70(m,1H),1.55−1.36(m,3H),1.17−1.03(m,2H)。
実施例2(129)
N−ヒドロキシ−4−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}ベンズアミド
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.30−10.70(br,1H),9.20−8.60(br,1H),7.80−7.60(m,6H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),5.72(m,1H),4.99(m,1H),4.10(d,J=5.8Hz,2H)。
実施例2(130)
(2E)−N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−2−メチルヘキソ−2−エンアミド
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.62−10.42(br,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),6.23−6.09(m,1H),4.57(t,J=6.2Hz,1H),2.20−2.03(m,2H),1.80−1.57(m,5H)。
実施例2(131)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.26(brs,1H),8.63(brs,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,4H),7.34(d,J=9.0Hz,2H),6.81(d,J=9.0Hz,2H),5.40(s,1H),3.69(s,1H),2.19(t,J=7.5Hz,2H),1.88(t,J=7.5Hz,2H),1.48(m,2H),1.23−1.13(m,2H)。
実施例2(132)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−9−メトキシノノ−7−インアミド
TLC:Rf 0.23(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(s,1H),8.63(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),6.05(s,1H),4.18(s,2H),3.32(s,3H),1.90−1.77(m,4H),1.46−1.22(m,4H)。
実施例2(133)
(6R)−N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−[4−(3−フェノキシプロポ−1−イニル)フェニル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(brs,1H),8.61(brs,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4HZ,2H),5.18(d,J=4.8Hz,1H),5.00(s,1H),4.51−4.42(m,1H),1.84(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.08(m,6H)。
実施例2(134)
(6R)−N−ヒドロキシ−6−[4−(ベンゾイルアミノ)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),10.15(s,1H),8.62(s,1H),7.91(dd,J=8.1,1.5Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.60−7.42(m,3H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),5.03(d,J=4.5Hz,1H),4.50−4.35(m,1H),1.87(t,J=7.2Hz,2H),1.70−1.35(m,4H),1.35−1.00(m,2H)。
実施例2(135)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−[4−(4−ヒドロキシブト−1−イニル)フェニル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.46(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(brs,1H),8.62(brs,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),5.14(d,J=4.2Hz,1H),4.86(t,J=5.4Hz,1H),4.50−4.42(m,1H),3.58−3.52(m,2H),2.54−2.47(m,2H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.56−1.08(m,6H)。
実施例2(136)
N−ヒドロキシ−6−(4−フェニルフェニル)−5,6−ジヒドロキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.25(s,1H),8.61(s,1H),7.64(d,J=7.2Hz,2H),7.57(d,J=7.2Hz,2H),7.46−7.30(m,5H),5.17(d,J=4.2Hz,1H),4.57(d,J=4.8Hz,1H),4.39−4.36(m,1H),3.57−3.44(m,1H),1.85(t,J=7.2Hz,2H),1.72−1.59(m,1H),1.49−1.02(m,3H)。
実施例2(137)
(6R)−N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−[4−(フェニルカルバモイル)フェニル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.12(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),10.17(s,1H),8.64(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.81−7.73(m,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.39−7.28(m,2H),7.14−7.02(m,1H),5.26(d,J=4.4Hz,1H),4.63−4.52(m,1H),1.91(t,J=7.0Hz,2H),1.68−1.12(m,6H)。
実施例2(138)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシイミノヘキサンアミド
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.20(s,1H),10.28(s,1H),8.60(s,1H),7.80−7.60(m,6H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),2.80−2.60(m,2H),1.92(t,J=6.6Hz,2H),1.70−1.25(m,4H)。
実施例2(139)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.27(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(brs,1H),8.62(brs,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),2.73−2.65(m,1H),1.88(t,J=7.5Hz,2H),1.53(m,2H),1.45(m,2H),1.18(d,J=6.6Hz,3H),1.18−1.08(m,2H)。
実施例2(140)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.38(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(brs,1H),8.64(brs,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),2.58(t,J=7.8Hz,2H),1.92(t,J=7.3Hz,2H),1.63−1.47(m,4H),1.32−1.23(m,2H)。
実施例2(141)
N−ヒドロキシ−3−[(4−フェニルベンジルオキシカルボニル)アミノ]プロパンアミド
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.38(s,1H),8.70(s,1H),7.70−7.50(m,4H),7.50−7.18(m,6H),5.01(s,2H),3.28−3.10(m,2H),2.11(t,J=7.2Hz,2H)。
実施例2(142)
N−ヒドロキシ−2−[(4−フェニルベンジルオキシカルボニル)アミノ]アセタミド
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.48(s,1H),8.76(s,1H),7.70−7.50(m,4H),7.50−7.22(m,6H),5.03(s,2H),3.49(t,J=6.2Hz,2H)。
実施例2(143)
(7E)−N−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−フェニルオクト−7−エンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.65(s,1H),7.50−7.20(m,5H),6.56(d,J=15.8Hz,1H),6.10(dd,J=15.8Hz and 7.6Hz,1H),3.69(m,1H),3.20(s,3H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.70−1.20(m,6H)。
実施例2(144)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(1H,s),8.80−8.50(1H,br.s),8.54(1H,t,5.6Hz),8.01(2H,d,J=8.8Hz),7.95(2H,d,J=8.8H),7.71−7.62(2H,m),7.56(1H,s),7.39−7.23(2H,m),3.30−3.21(2H,m),1.95(2H,t,J=7.2Hz),1.59−1.46(4H,m),1.36−1.20(2H,m)。
実施例2(145)
N−ヒドロキシ−4−[4−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)ベンジルオキシ]ブタンアミド
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.37(1H,s),8.68(1H,s),7.90(2H,d,J=8.1Hz),7.70−7.58(2H,m),7.46(2H,d,J=8.1Hz),7.42(1H,s),7.36−7.22(2H,m),4.51(2H,s),3.46(2H,t,J=6.3Hz),2.06(2H,t,J=7.4Hz),1.87−1.73(2H,m)。
実施例3〜実施例3(2)
参考例1で製造した化合物に相当するカルボン酸を用いて、実施例1→実施例2で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例3
N−ヒドロキシ−4−{t−ブトキシカルボニル[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ブタンアミド
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 10.22(br,1H),8.80−8.20(br,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),4.42(s,2H),3.27(br,2H),2.18(br,2H),1.88−1.79(m,2H),1.46(s,9H)。
実施例3(1)
N−ヒドロキシ−5−{t−ブトキシカルボニル[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ペンタンアミド
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 9.55(br,1H),9.00−8.30(br,1H),7.50(d,J=8.5Hz,4H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),4.42(s,2H),3.23(br,2H),2.20(br,2H),1.66−1.50(m,4H),1.45(s,9H)。
実施例3(2)
N−ヒドロキシ−6−{t−ブトキシカルボニル[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 9.66−8.70(br,2H),7.49(d,J=8.4Hz,4H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),4.41(brs,2H),3.18(br,2H),2.13(m,2H),1.66−1.44(m,4H),1.44(brs,9H),1.31−1.24(m,2H)。
実施例4
N−ヒドロキシ−4−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ブタンアミド・塩酸塩
実施例3で製造した化合物(700mg)の酢酸エチル−テトラヒドロフラン−塩化メチレン混合溶媒の溶液に4N塩酸−酢酸エチル(5ml)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。析出した白色固体をろ取し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物(520mg)を得た。
TLC:Rf 0.19(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ 7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),4.25(s,2H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),2.29(t,J=7.2Hz,2H),2.00(quint,J=7.2Hz,2H)。
実施例4(1)〜実施例4(2)
実施例3で製造した化合物の代わりに実施例3(1)〜実施例3(2)で製造した化合物を用いて、実施例4で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例4(1)
N−ヒドロキシ−5−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ペンタンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.23(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ 7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),4.24(s,2H),3.08(t,J=7.2Hz,2H),2.19(t,J=6.7Hz,2H),1.82−1.66(m,4H)。
実施例4(2)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ヘキサンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.24(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ 7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),4.24(s,2H),3.06(t,J=7.8Hz,2H),2.15(t,J=7.2Hz,2H),1.74(m,2H),1.66(m,2H),1.42(m,2H)。
参考例2
5−[4−(4−メチルフェニル)ベンゾイル]ペンタン酸・メチルエステル
三塩化アルミニウム(14g)の塩化メチレン(400ml)懸濁液に0℃で4−(4−メチルフェニル)ベンゼン(10.0g)を加え、次にメチルアジポイルクロライド(8.2ml)の塩化メチレン(40ml)溶液を滴下した。混合物を0℃で5時間撹拌後、室温に昇温した。反応混合物を注意深く氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を1N塩酸および水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(17.4g)を得た。
TLC:Rf 0.63(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
参考例3
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキサン酸・メチルエステル
参考例2で製造した化合物(15.4g)の塩化メチレン(125ml)−メタノール(125ml)溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.47g)を加え、同温度で混合物を2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=85:15〜75:25)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(14.2g)を得た。
TLC:Rf 0.35(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例4
6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキサン酸・メチルエステル
参考例3で製造した化合物(3.59g)のN,N−ジメチルホルムアミド(22ml)溶液にイミダゾール(2.11g)およびt−ブチルジメチルシリルクロライド(2.60g)を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(4.92g)を得た。
TLC:Rf 0.62(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1);
NMR(CDCl3):δ 7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),4.69−4.65(m,1H),3.64(s,3H),2.38(s,3H),2.28(t,J=7.2Hz,2H),1.81−1.21(m,6H),0.89(s,9H),0.03(s,3H),−0.12(s,3H)。
参考例5
6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキサノール
水素化リチウムアルミニウム(437mg)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に0℃で参考例4で製造した化合物(4.90g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。再び0℃に冷却し、反応混合物に硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をろ過し、以下の物性値を有する標題化合物(4.88g)を得た。なお、本粗生成物はこれ以上の精製をせず、次の反応にそのまま用いた。
TLC:Rf 0.53(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),4.69−4.65(m,1H),3.76−3.72(m,1H),3.61(t,J=6.6Hz,2H),2.38(s,3H),1.86−1.21(m,8H),0.89(s,3H),0.04(s,3H),−0.11(s,3H)。
参考例6
6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキシル 4−メチルベンゼンスルホン酸
参考例5で製造した化合物(3.08g)の塩化メチレン(39ml)溶液に0℃でピリジン(5.31ml)およびトルエンスルホニルクロライド(1.77g)を順次加え、室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(2.71g)を得た。
TLC:Rf 0.53(n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1);
NMR(CDCl3):δ 7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.52−7.48(m,4H),7.33−7.21(m,6H),4.64−4.60(m,1H),3.99(t,J=7.2Hz,2H),2.43(s,3H),2.38(s,3H),1.71−1.21(m,8H),0.88(s,9H),0.11(s,3H),−0.13(s,3H)。
参考例7
6−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキシルホスホン酸・ジエチルエステル
水素化ナトリウム(304mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)懸濁液にジエチルホスホン酸(1.05g)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に参考例6で製造した化合物(2.10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)溶液を加え、85℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.22g)を得た。
TLC:Rf 0.35(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ 7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),4.67−4.63(m,1H),4.18−3.98(m,4H),2.38(s,3H),1.78−1.23(m,10H),1.30(t,J=7.2Hz,6H),0.89(s,9H),0.03(s,3H),0.12(s,3H)。
実施例5
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキシルホスホン酸・ジエチルエステル
参考例7で製造した化合物(1.27g)のテトラヒドロフラン(24ml)溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオライド(4.9ml)を加え、室温で撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜酢酸エチル〜酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(1.00g)を得た。
TLC:Rf 0.12(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:4)。
実施例6
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキシルホスホン酸
実施例5で製造した化合物(50mg)のアセトニトリル(5ml)溶液にヨウ化ナトリウム(93mg)およびトリメチルシリルクロライド(156μl)を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(2ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加え、混合物を2時間還流した。反応混合物を放冷後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ過し、以下の物性値を有する本発明化合物(29mg)を得た。
TLC:Rf 0.12(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4);
NMR(DMSO−d6):δ 7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),4.54−4.49(m,1H),2.32(s,3H),1.65−1.18(m,10H)。
参考例8
5−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−ヒドロキシペンタン酸・エチルエステル
4−(4−メチルフェニル)ベンゼンの代わりに4−クロロジフェニル、メチルアジポイルクロライドの代わりにエチルグルタリルクロライドを用いて、参考例2→参考例3で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.22(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),4.76−4.71(m,1H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),2.35(t,J=6.6Hz,2H),2.10(s,1H),1.90−1.60(m,4H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
参考例9
5−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−メトキシメトキシペンタン酸・エチルエステル
参考例8で製造した化合物(6.0g)の塩化メチレン(100ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(21ml)を加え、混合物を0℃に冷却し、メトキシメチルクロライド(6.8ml)を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(8.5g)を得た。得られた粗生成物はこれ以上の精製はせず、次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.44(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),4.62(dd,J=7.2,5.2Hz,1H),4.55(s,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.38(s,3H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),1.93−1.60(m,4H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
参考例10
5−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−メトキシメトキシペンチル 4−メチルベンゼンスルホネート
参考例4で製造した化合物の代わりに参考例9で製造した化合物を用いて、参考例5→参考例6で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.35(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.32(d,J=8.5Hz,4H),4.55(dd,J=7.8,5.4Hz,1H),4.52(s,2H),4.01(t,J=6.5Hz,2H),3.35(s,3H),2.43(s,3H),1.88−1.32(m,6H)。
実施例7
5−アセチルチオ−1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1−メトキシメトキシペンタン
参考例10で製造した化合物(510mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液にアセチルチオカリウム(140mg)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(390mg)を得た。
TLC:Rf 0.38(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),4.59(dd,J=7.8,5.2Hz,1H),4.54(s,2H),3.38(s,3H),2.85(t,J=7.0Hz,2H),2.31(s,3H),1.97−1.35(m,4H)。
実施例8
5−アセチルチオ−1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ペンタノール
実施例7で製造した化合物(390mg)のジオキサン(10ml)溶液に1N塩酸(3ml)を加え、混合物を90℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(220mg)を得た。
TLC:Rf 0.30(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),4.72(t,J=6.5Hz,1H),2.86(t,J=7.0Hz,2H),2.31(s,3H),1.91−1.35(m,6H)。
実施例9
1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−メルカプトペンタノール
実施例8で製造した化合物(200mg)の無水メタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌後、反応混合物を冷希塩酸に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(150mg)を得た。
TLC:Rf 0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),4.73(t,J=6.5Hz,1H),2.53(q,J=7.5Hz,2H),1.91−1.37(m,6H),1.33(t,J=7.5Hz,1H)。
実施例10
N−アミノ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキサン酸(300mg)のエタノール(10ml)溶液に、ヒドラジン(5ml)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、エタノールで洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物(190mg)を得た。
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:酢酸エチル=6:1);
NMR(DMSO−d6):δ 8.98(brs,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),5.15(d,J=4.5Hz,1H),4.53(m,1H),4.11(m,2H),1.98(t,J=7.2Hz,2H),1.65−1.55(m,2H),1.55−1.45(m,2H),1.40−1.19(m,2H)。
実施例11
6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキサン酸(600mg)のエタノール(20ml)溶液に、アンモニア水(5ml)を加え、混合物を室温で終夜、70℃で5時間撹拌した。さらに、アンモニアガスを吹き込み、飽和させた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(160mg)を得た。
TLC:Rf 0.20(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.19(br,1H),6.65(br,1H),5.15(d,J=4.5Hz,1H),4.54(m,1H),2.01(t,J=7.5Hz,2H),1.66−1.56(m,2H),1.54−1.44(m,2H),1.40−1.20(m,2H)。
参考例11
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキサン酸
参考例3で製造した化合物(1.25g)のメタノール(300ml)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(6.0ml)を加え、70℃で2時間撹拌した。不溶物をろ過により除去後、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(1.11g)を得た。
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.93(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),5.12(brs,1H),4.55−4.49(m,1H),2.32(s,3H),2.17(t,J=7.5Hz,2H),1.64−1.20(m,6H)。
実施例12
N−メトキシ−N−メチル−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
N−(1−メチル−1−メトキシエトキシ)アミンの代わりにN−メチル−N−メトキシアミンならびに参考例1で製造した化合物の代わりに参考例11で製造した化合物を用いて、実施例1で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=95:5);
NMR(CDCl3):δ 7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),4.75−4.71(m,1H),3.65(s,3H),3.16(s,3H),2.42(t,J=7.5Hz,2H),2.39(s,3H),1.91−1.31(m,6H)。
参考例12
N−メトキシ−N−メチル−6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキサンアミド
参考例3で製造した化合物の代わりに実施例12で製造した化合物を用いて参考例4で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.49(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5);
NMR(CDCl3):δ 7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),4.70−4.66(m,1H),3.65(s,3H),3.16(s,3H),2.42−2.32(m,2H),2.38(s,3H),1.83−1.25(m,6H),1.89(s,9H),0.33(s,3H),−0.11(s,3H)。
参考例13
8−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−8−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]−3−オキソオクト−1−エン
参考例12で製造した化合物(5.46g)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液にビニルブロモマグネシウム(16.5ml)を加え、混合物を−15℃で1時間、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.53(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5);
NMR(CDCl3):δ 7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),6.33(dd,J=17.7,10.2Hz,1H),6.19(dd,J=17.7,1.5Hz,1H),5.80(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),4.69−4.65(m,1H),2.55(t,J=7.8Hz,2H),2.38(s,3H),1.79−1.25(m,6H),0.89(s,9H),0.30(s,3H),0.12(s,3H)。
参考例14
6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]−1−(オキシラン−2−イル)ヘキサン−1−オン
参考例13で製造した化合物(1.32g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に0℃でN−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(トリトンB;登録商標)(0.15ml)およびt−ブチルペルオキシド(3.1ml)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜90:10)で精製し以下の物性値を有する標題化合物(1.45g)を得た。
TLC:Rf 0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
NMR(CDCl3):δ 7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),4.68−4.64(m,1H),3.40(d,J=4.5Hz,2.4Hz,1H),2.96(d,J=6.0,4.5Hz,1H),2.82(d,J=6.0Hz,2.4Hz,1H),2.38(s,3H),1.80−1.23(m,6H),0.88(s,9H),0.02(s,3H),−0.12(s,3H)。
実施例13
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]−1−(オキシラン−2−イル)ヘキサン−1−オン
参考例7で製造した化合物の代わりに参考例14で製造した化合物を用いて実施例5で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.38(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),5.11(d,J=4.5Hz,1H),4.53−4.47(m,1H),3.47−3.44(m,1H),2.95−2.91(m,1H),2.87−2.84(m,1H),2.35(t,J=6.3Hz,2H),2.31(s,3H),1.63−1.12(m,6H)。
参考例15
5−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ペンタン酸
5−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ペンタン酸・エチルエステル(1.25g)のメタノール(300ml)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(6.0ml)を加え、70℃で2時間撹拌した。不溶物をろ過により除去後、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(1.11g)を得た。
TLC:Rf 0.35(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(CDCl3):δ 8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),3.03(t,J=7.0Hz,2H),2.43(t,J=7.0Hz,2H),1.90−1.70(m,4H)。
実施例14
N−(1−メチル−1−メトキシエトキシ)−5−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ペンタンアミド
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例15で製造した化合物を用いて、実施例1で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.18(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(CDCl3):δ 8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),3.35(brs,3H),3.04(t,J=6.7Hz,2H),2.50−2.19(m,2H),1.88−1.70(m,4H),1.44(s,6H)。
実施例15
N−(1−メトキシ−1−メチルエトキシ)−N−メチル−5−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ペンタンアミド
実施例14で製造した化合物(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(35mg)を加え、室温で30分撹拌した。混合物を0℃に冷却後、ヨウ化メチル(54μl)を加え、室温で一時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→n−ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン=1:1:0.02)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(124mg)を得た。
TLC:Rf 0.52(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(CDCl3):δ 8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),3.03(t,J=7.0Hz,2H),2.44(t,J=7.0Hz,2H),1.85−1.70(m,4H),1.43(s,6H)。
実施例16
N−(1−メトキシ−1−メチルエトキシ)−N−メチル−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
参考例2で製造した化合物の代わりに実施例15で製造した化合物を用いて、参考例3で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),4.74(dd,J=7.7,5.5Hz,1H),3.34(s,3H),3.28(s,3H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),1.86−1.62(m,4H),1.54−1.34(m,2H),1.41(s,6H)。
実施例17
N−ヒドロキシ−N−メチル−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例16で製造した化合物を用いて、実施例2で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 9.71(brs,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),5.15(d,J=5.0Hz,1H),4.54(q,J=5.0Hz,1H),3.06(s,3H),2.30(t,J=7.0Hz,2H),1.67−1.55(m,2H),1.55−1.45(m,2H),1.30−1.23(m,2H)。
参考例16
6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサン酸
参考例2で製造した化合物の代わりに参考例15で製造した化合物を用いて参考例3で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:テトラヒドロフラン:酢酸=10:4:1);
NMR(DMSO−d6):δ 7.68(d,J=8Hz,2H),7.61(d,J=8Hz,2H),7.49(d,J=8Hz,2H),7.40(d,J=8Hz,2H),5.16(bs,1H),4.65−4.40(m,1H),2.18(t,J=7Hz,2H),1.80−1.05(m,6H)。
実施例18
N−メトキシ−N−メチル−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
参考例16で製造した化合物(318mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(229mg)を加え、0℃に冷却し、N−メトキシ−N−メチルアミン・塩酸塩(146mg)、トリエチルアミン(553μl)および1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(287mg)を順次加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(207mg)を得た。
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),4.74(dd,J=7.5,5.5Hz,1H),3.66(s,3H),3.16(s,3H),2.42(t,J=7.5Hz,2H),2.16(m,1H),1.92−1.36(m,6H)。
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
製剤例2
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mlずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル100本を得た。
本発明は、
1)一般式(I)
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、その等価体、それらの非毒性塩またはプロドラッグ体を有効成分として含有するIL−6産生阻害剤、
2)新規なヒドロキサム酸誘導体化合物もしくはその等価体、および
3)それらの製造方法に関する。
背景技術
サイトカインは生体防御機構の中で重要な役割を果す多機能性因子であり、種々の生命現象に深く関わっている。しかし疾患においても、その過剰産生あるいはそれに対する過剰反応が原因と考えられる例が多く存在する。
IL−6は、T細胞、B細胞、マクロファージ、腎メサンギウム細胞、線維芽細胞など種々の細胞より産生されるサイトカインであり、B細胞の抗体産生細胞への分化誘導、T細胞の活性化、血小板増加誘導、肝細胞からの急性期蛋白質の産生誘導など様々な生理作用が知られている。しかし、種々の炎症、自己免疫、および腫瘍性疾患において、異常なIL−6の産生が観察され、これらの疾患の病原において、ある役割を果すことが示唆されている。またIL−6を強制的に発現させたモデル動物を用いた実験において種々の病態が再現され、IL−6産生異常と疾患の関連性がさらに強く示されている(Biochem.J.,265,621(1990)、Immunol.Today,11,443(1990)、J.Autoimmun.,5 Suppl A,23(1992)、Clin.Immunol.Immunopathol.,62,S60(1992)参照)。
従って、IL−6の産生を阻害することにより、炎症性疾患を代表とする種々の病態に対する改善効果が期待される。本発明はこれらのサイトカインを対象としてその産生を抑制することにより、疾患治療薬となり得る化合物を提供するものである。
本発明に係る化合物の臨床応用としては、IL−6の産生異常、あるいはそれに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患を対象とすることができる。IL−6産生阻害剤としては、例えば各種炎症性疾患、敗血症、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、骨粗鬆症、悪液質、乾癬、腎炎、腎細胞癌、カポジ肉腫、慢性関節リウマチ、高ガンマグロブリン血症、キャッスルマン病、心房内粘液腫、糖尿病、自己免疫疾患、肝炎、大腸炎、移植片対宿主病、感染症、子宮内膜症、固形癌(例えば、脳腫瘍、頭頸部癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、大腸(結腸、直腸)癌、肝癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍、副腎癌、神経腫瘍、神経膠腫、骨腫瘍、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟部肉腫、好酸性肉芽腫、悪性黒色腫、皮膚癌、膠芽腫、ウイルムス腫瘍等)の予防および/または治療が挙げられる(J.Immunol.,145,4185(1990)、J.Exp.Med.,172,1505(1990)、J.Clin.Invest.,87,739(1991)、J.Clin.Invest.,89,1681(1992)、EMBO J.,13,1189(1994)、Hematol.Oncol.Clin.North Am.,11,159(1997)、Cytokines Cell Mol.Ther.,4(3),161(1998)、Folia Med.(Plovdiv),41(1),78(1999)、JPEN J.Parenter Enteral Nutr.,23(5),S20(1999)、J.Infect.Dis.,180(1),10(1999)、Am.J.Obstet.Gynecol.,176(3),593(1997)参照)。
例えば、特開昭59−46244号明細書には、一般式(X)
[式中、AXはRXXX mX(ここで、RXはフェニル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基およびチアゾリル基を示し、XXはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびニトロ基を示し、mXは0、1または2を示し、mX個のXXは同一または異なることができる。)を示し、BXは−CHOH−、−CH−、−O−および−CO−を示し、nXは2〜10の整数を示す。]
で示されるヒドロキサム酸誘導体が、抗原虫剤として有用であることが開示されている。
また、米国特許4,769,461号明細書には、一般式(Y)
[式中、WYは単結合、−O−、−S−、−NR2Y−、−CH(OH)−、−NR2Y−CO−を表わし、XYはN、CR2Yを表わし、nY=0の場合、YYはO、S、NR2Y、C(R2Y)2を表わし、nY=1の場合、YYはN、CR2Yを表わし、ZYは−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR2Y−、−O−、−S−、−NR2Y−、−CO−、−CONR2Y−、−CHR2YCHR2Y−、−C(R2Y)=C(R2Y)−、−C≡C−を表わし、R1Yは水素、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ハロゲンを表わし、R2Yは水素、低級アルキル基を表わし、nYは0または1を表わし、mYは1〜6を表わす。ただし、WYが単結合を表わす場合、mYは0〜5を表わす。]
で示されるヒドロキサム酸誘導体がシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼを阻害することによって、抗炎症剤または抗アレルギー剤として有用であることが開示されている。
また、WO97/18188号明細書には、一般式(Z)
[式中、mZ、nZは独立して0または1を表わし、pZは0〜6を表わすがmZ、nZ、pZが同時に0となることはなく、R1Zは水素原子、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、水酸基等を表わし、R2ZとR3Zは独立して水素、C1〜6アルキル、フェニル、ピリジル等を表わし、XZは存在しないか、−O−、−NH−、−S−等を表わし、R4Z、R5Zは独立して水素、C1〜6アルキル、ハロゲン、シアノ、C1〜6シアノアルキル、C1〜6ハロアルキル、水酸基、C1〜6アルコキシを表わす。]で示される化合物がマトリックスメタロプロテイナーゼおよびTNF−α分泌の阻害剤として有用であることが開示されている。
また、米国特許4,731,382号明細書には、一般式(W)
[式中、nは6〜11を表わし、Mは水素またはカチオンを表わす。]で示される化合物が5−リポキシゲナーゼ阻害剤として有用であることが開示されている。
発明の開示
本発明者らは、IL−6産生阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式(I)で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物およびその等価体並びにそれらの非毒性塩およびプロドラッグ体が目的を達成することを見出した。
本発明の一般式(I)で示されるアミド誘導体およびその等価体並びにそれらの非毒性塩およびプロドラッグ体は、これまでIL−6産生阻害剤としては、全く知られていない化合物である。また、一般式(I−1)で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物および一般式(I−2)で示されるヒドロキサム酸の等価体並びにそれらの非毒性塩およびプロドラッグ体の多くは、これまで全く知られていない新規な化合物である。
本発明は、
1)一般式(I)
[式中、R1は
(a)C1〜8アルキル基、
(b)C2〜8アルケニル基、
(c)C2〜8アルキニル基、
(d)ハロゲン原子、
(e)ニトロ基、
(f)シアノ基、
(g)トリフルオロメチル基、
(h)トリフルオロメトキシ基、
(i)−OR2基、
(j)−SR2基、
(k)−NR3R4基、
(l)−COR5基、
(m)ケト基、
(n)Cyc1基、
(o)−OR2基、−SR2基、−NR3R4基、−COR5基またはCyc1基によって置換されたC1〜8アルキル基、
(p)−SO2R10基、
(q)−SOR10基、
(r)−O−(C1〜8アルキレン)−OR11基、
(s)シアノ基、−SO2R10基、−SOR10基、または−O−(C1〜8アルキレン)−OR11基によって置換されたC1〜8アルキル基、
(t)−O−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、
(u)−S−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、
(v)−O−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、または−S−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基によって置換されたC1〜8アルキル基、
(w)−OR2基、−SR2基、−NR3R4基、−COR5基、Cyc1基、シアノ基、−SO2R10基、−SOR10基、−O−(C1〜8アルキレン)−OR11基、−O−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、または−S−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基によって置換されたC2〜8アルケニル基、または
(x)−OR2基、−SR2基、−NR3R4基、−COR5基、Cyc1基、シアノ基、−SO2R10基、−SOR10基、−O−(C1〜8アルキレン)−OR11基、−O−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、または−S−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基によって置換されたC2〜8アルキニル基を表わし、
R2は水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜9アシル基、またはCyc1基を表わし、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜9アシル基、またはCyc1基を表わし、
R5は水酸基、C1〜8アルキル基、C1〜8アルコキシ基、−NR6R7基、またはCyc1基を表わし、
R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子、C1〜8アルキル基、またはCyc1基を表わし、
R10はC1〜8アルキル基、またはCyc1基を表わし、
Cyc1基は
(a)C3〜7の単環式炭素環、または
(b)1〜4個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環式ヘテロ環を表わし、
R11は水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜9アシル基、またはCyc1基を表わし、
R12およびR13は、それぞれ独立して水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜9アシル基またはCyc1基を表わし、
mは0または1〜5の整数を表わし、
Aは
(a)単結合、
(b)C3〜15の単環、二環または三環式炭素環、または
(c)1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜18員の単環、二環または三環式ヘテロ環を表わし、
Eは
(a)単結合、
(b)C1〜8アルキレン基、
(c)C2〜8アルケニレン基、
(d)C2〜8アルキニレン基、
(e)−O−、
(f)−SO2NH−基、
(g)−NHSO2−基、
(h)−CONH−基、または
(i)−NHCO−基
((b)〜(d)において、該アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基中の1個の飽和炭素原子は酸素原子に置き換わってもよい。)を表わし、
Bは
(a)単結合、
(b)C5〜15の単環、二環または三環式炭素環、または
(c)1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜18員の単環、二環または三環式ヘテロ環を表わし、
R8は
(a)C1〜8アルキル基、
(b)C1〜8アルコキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)トリフルオロメチル基、
(g)トリフルオロメトキシ基、
(h)水酸基、または
(i)水酸基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
Eが単結合を表わす場合、R1とR8は一緒になって、C1〜4アルキレン基を表わしてもよく、
nは0または1〜5の整数を表わし、
Gは
(a)単結合、
(b)−NR20CO−基(基中、R20は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
(c)−CONR20−基(基中、R20は前記と同じ意味を表わす。)、
(d)−O−基、
(e)−S−基、
(f)−SO−基、
(g)−SO2−基、
(h)−SO2NR20−基(基中、R20は前記と同じ意味を表わす。)、
(i)−CO−基、
(j)−(C1〜4アルキレン)−NR23−基(基中、R23は水素原子、C1〜8アルキル基、またはC1〜4アルコキシカルボニル基を表わす。)、
(k)−(C1〜4アルキレン)−OC(O)NH−基、
(基中、R9は水素原子、水酸基、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、またはC1〜8アルコキシ基を表わし(該C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、またはC1〜8アルコキシ基はCyc1基、またはC1〜8アルコキシ基で置換されてもよい。)、
R22は水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、C1〜8アルコキシ基で置換されたC1〜8アルキル基、C1〜8アルコキシ基で置換されたC2〜8アルケニル基、C1〜8アルコキシ基で置換されたC2〜8アルキニル基、またはCyc1基で置換されたC2〜8アルコキシアルキル基を表わす。)、
(基中、R23は水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、またはC2〜8アルコキシアルキル基を表わす。)、
(基中、R24はR1と同じ意味を表わし、R9は前記と同じ意味を表わす。)、
を表わし、R24は前記と同じ意味を表わす。)、または
(基中、R25およびR26はそれぞれ独立して水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、またはC2〜8アルコキシアルキル基を表わす。)を表わし、
Lは
(a)C1〜8アルキレン基、
(b)C2〜8アルケニレン基、
(c)C2〜8アルキニレン基、
(d)−(C2〜8アルケニレン)−(C2〜8アルキニレン)−基、または
(e)−(C2〜8アルキニレン)−(C2〜8アルケニレン)−基
((a)〜(e)において、該アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基中の1個または2個の飽和炭素原子は、1個または2個の−CONH−基、−NHCO−基、−CO−基、−S−基、−SO−基、−SO2−基、−O−基、−SO2NH−基、−NHSO2−基、フェニレン基、C3〜8シクロアルキレン基、またはチエニレン基に置き換わってもよく、これらのアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基は以下の置換基を有してもよい:
(a)C1〜8アルコキシ基、
(b)水酸基、
(c)C1〜4アルコキシ基で置換されたC1〜4アルコキシ基、
(d)Cyc1基、
(e)C1〜4アルキル基、またはC1〜4アルコキシ基によって置換されたCyc1基)を表わし、
Qは、Q1、またはQ2を表わし、
(基中、R30は水素原子、またはC1〜8アルキル基を表わし、R31は水素原子、C1〜8アルキル基、またはC2〜8アルコキシアルキル基を表わす。)を表わし、
Q2は
(b)−SR32基(基中、R32は水素原子、C1〜8アルキル基、または−C(O)−C1〜8アルキル基を表わす。)、
(基中、R33は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、または
(d)−C(O)NR34R35基(基中、R34は水素原子、またはC1〜8アルキル基を表わし、R35は水素原子、C1〜8アルキル基、またはNR36R37基(基中、R36およびR37はそれぞれ独立して、水素原子、またはC1〜8アルキル基を表わす。)を表わす。)を表わす。
ただし、
(基中、R9は前記と同じ意味を表わす。)であり、Lが無置換のテトラメチレン基であり、かつEが単結合、−CH=CH−基、または−CH≡CH−基であるとき、QはQ1を表わさず、かつ
(2)A、E、およびBが同時に単結合を表わすことはない。]
で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、その等価体、それらの非毒性塩またはプロドラッグ体を有効成分として含有するIL−6産生阻害剤、
2)一般式(I−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される、新規なヒドロキサム酸誘導体化合物、それらの非毒性塩、またはそれらのプロドラッグ体、
3)一般式(I−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される、新規なヒドロキサム酸誘導体化合物の等価体およびその非毒性塩、および
4)それらの製造方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l、(+)、(−)体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本明細書中、C1〜4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜8アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルケニル基とは、二重結合を1〜3個有するC2〜8アルケニル基を意味し、具体的にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルキニル基とは、三重結合を1〜3個有するC2〜8アルキニル基を意味し、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、ヘプタトリイニル、オクチニル、オクタジイニル、オクタトリイニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中、C1〜4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜8アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜4アルケニレン基とは、二重結合を1〜2個有するC2〜4アルケニレン基を意味し、具体的にはエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルケニレン基とは、二重結合を1〜2個有するC2〜8アルケニレン基を意味し、具体的にはエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜4アルキニレン基とは、三重結合を1〜2個有するC2〜8アルキニレン基を意味し、具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルキニレン基とは、三重結合を1〜2個有するC2〜8アルキニレン基を意味し、具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜9アシル基とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜4アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜8アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルコキシアルキル基とは、C2〜C9アルキル基のうち、末端以外の炭素原子が酸素原子に置き換わった基およびそれらの異性体である。例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル、ヘプチルオキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチル、ペンチルオキシエチル、ヘキシルオキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル、ブトキシプロピル、ペンチルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロポキシブチル、ブトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロポキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシヘキシル、メトキシヘプチル基およびそれらの異性体が挙げられる。
本明細書中、C1〜4アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C3〜8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基である。
本明細書中、フェニレン基とは、ベンゼンから2本結合手が出ているもの、
本明細書中、チエニレン基とは、チオフェンから2本結合手が出ているも
本明細書中、C3〜8シクロアルキレン基とは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチルから2本結合手が出ているもの、すなわち、
を意味する。
本明細書中、C3〜7の単環式炭素環とは、C3〜7の単環式芳香族炭素環、その一部が飽和した炭素環およびすべてが飽和した炭素環を意味する。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
本明細書中、1〜4個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環式ヘテロ環とは、1〜4個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環式ヘテロアリールおよびその一部またはすべてが飽和したものを意味する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オキサゼピン、チオフェン、チアイン(チオピラン)、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサアジン、オキサジアジン、オキサアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアアジン、チアジアジン、チアアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン(ジヒドロチオピラン)、テトラヒドロチアイン(テトラヒドロチオピラン)、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサアジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
本明細書中、C3〜15の単環、二環、三環式炭素環とは、C3〜15の単環、二環、三環式芳香族炭素環、その一部が飽和した炭素環およびすべてが飽和した炭素環を意味する。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、フェナントレイン、アントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロインデン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロフルオレン、パーヒドロフェナントレイン、パーヒドロアントラセン、パーヒドロアセナフチレン、パーヒドロビフェニレン環等が挙げられる。
本明細書中、1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜18員の単環、二環、三環式ヘテロ環とは、1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜18員の単環、二環、三環式ヘテロアリールおよびその一部またはすべてが飽和したものを意味する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オキサゼピン、チオフェン、チアイン(チオピラン)、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサアジン、オキサジアジン、オキサアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアアジン、チアジアジン、チアアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、カルバゾール、アクリジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン(ジヒドロチオピラン)、テトラヒドロチアイン(テトラヒドロチオピラン)、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサアジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、インドロオキソアゼピン、インドロテトラヒドロオキサゼピン、インドロオキサジアゼピン、インドロテトラヒドロオキサジアゼピン、インドロチアアゼピン、インドロテトラヒドロチアアゼピン、インドロチアジアゼピン、インドロテトラヒドロチアジアゼピン、インドロアゼピン、インドロテトラヒドロアゼピン、インドロジアゼピン、インドロテトラヒドロジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾチアゾール、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、1,3−ジオキサインダン、1,4−ジオキソテトラヒドロナフタレン環等が挙げられる。
本発明化合物のうち、ヒドロキサム酸の等価体としては、
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される基の代わりに
2)−SR32基(基中、R32は前記と同じ意味を表わす。)、
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、または
4)−C(O)NR34R35基(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される基を有する化合物またはその非毒性塩を表わす。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
α−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
本発明化合物は、公知の方法で非毒性塩に変換される。
非毒性塩は薬学的に許容され、水溶性のものが好ましい。
本発明化合物の非毒性塩としては、例えば、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩(無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等)が挙げられる。
本発明化合物の非毒性塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ(土類)金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒(エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。
さらに、本発明のプロドラッグ体とは、一般式(I)中の
本明細書中、R1として好ましくは、C1〜8アルキル基、ハロゲン原子、C1〜8アルコキシ基、シアノ基、−NR3R4基、−OR2基、−SR2基、−COR5基、または−NR3R4基、−OR2基もしくはCyc1基によって置換されたC1〜8アルキル基であり、さらに好ましくはC1〜4アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルコキシ基、または置換されたC1〜4アルキル基である。
本明細書中、Aとして好ましくは、単結合、C3〜10の単環または二環式炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜10員の単環または二環式ヘテロ環であり、さらに好ましくは、単結合、C5〜7の単環式炭素環、または1〜2個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜10員の単環または二環式ヘテロ環である。
Aとして特に好ましくは、単結合、ベンゼン、シクロヘキサン、ピリジン、モルホリン、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン環である。
本明細書中、Eとして好ましくは、単結合、C1〜4アルキレン基、C2〜4アルケニレン基、C2〜4アルキニレン基(該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン中、一つの飽和炭素原子は酸素原子に置き換わってもよい。)、−NHC(O)−基、−SO2NH−基、酸素原子であり、さらに好ましくは、単結合、C1〜3アルキレン基、C2〜3アルケニレン基、飽和炭素原子の一つが酸素原子に置き換わってもよいC2〜4アルキニレン基、−NHC(O)−基、−C(O)NH−基、−SO2NH−基、酸素原子である。
本明細書中、Bとして好ましくは、C5〜10の単環または二環式炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜15員の単環または二環式ヘテロ環であり、
さらに好ましくは、C5〜10の単環または二環式炭素環、または1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜10員の単環または二環式ヘテロ環である。
Bとして特に好ましくは、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール環である。
本明細書中、Gとしては定義されたすべてが好ましいが、特に好ましくは、単結合、−CONR20−基、−SO−基、−SO2−基、−SO2NR20−基、−CO−基、−(C1〜4アルキレン)−NR23−基、
本明細書中、Lとして好ましくは、C1〜8アルキレン基、C2〜8アルケニレン基、またはC2〜8アルキニレン基であり、より好ましくはC2〜6アルキレン基、C2〜6アルケニレン基、またはC2〜6アルキニレン基である。
Lのうち好ましいアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基中、1または2の飽和炭素原子は−CO(NH)−基、−NHC(O)−基、−S−基、−S(O)−基、−SO2−基、−O−基、−SO2NH−基、−NHSO2−基、フェニレン基、C3〜8シクロアルキレン基、またはチエニレン基に置き換わってもよく、これらのアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基はCyc1基によって置換されていてもよい。
本明細書中、Qとして好ましくはQ1またはQ2であり、特に好ましくはQ1である。
具体的には、実施例に記載した化合物のほかに、
一般式(I−A1)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A2)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A3)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A4)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A5)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A6)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A7)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A8)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A9)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A10)
(式中、G1はC1〜4アルキレン基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A11)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A12)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A13)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A14)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
一般式(I−A15)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が好ましい。
また、以下の表1〜表5に記載した化合物も好ましい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造することができる。
(1)一般式(I)で示される本発明化合物のうち、一般式(I−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、それらの非毒性塩またはそれらのプロドラッグ体は、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造することができる。
(1−a)一般式(I−1)で示される化合物のうち、Q1が
(基中、R31AはR31と同じ意味を表わすが、水素原子は表わさないものとし、R30は前記と同じ意味を表わす。)であり、かつR1、A、B、R8、Gのいずれもアミノ基、カルボキシル基、チオール基を含有する基を表わさない化合物、すなわち一般式(I−1a)
(式中、R1A、AA、BA、R8A、GA、R31AはそれぞれR1、A、B、R8、G、R31と同じ意味を表わすが、いずれもアミノ基、カルボキシル基、チオール基を含有する基を表わさないものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(II)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるカルボン酸誘導体と一般式(III)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるヒドロキシアミン誘導体をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
このアミド化反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、アミンと不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、酸ハライドと0〜40℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド等)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(1−propanephosphonic acid cyclic anhydride、PPA)等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)の存在下または非存在下、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
これら(1)、(2)および(3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
(1−b)一般式(I−1)で示される化合物のうち、Q1が
(式中、R30は前記と同じ意味を表わす。)であり、R1、A、B、R8、Gのいずれもアミノ基、カルボキシル基、チオール基を含有する基を表わさない化合物、すなわち一般式(I−1b)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、以下の(1−b−1)または(1−b−2)に示される方法によって製造することができる。
(1−b−1)一般式(I−1b)で示される化合物は、一般式(I−1a)で示される化合物をヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
このヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応は公知であり、例えば
(1)アルカリ条件下での脱保護反応、
(2)酸性条件下での脱保護反応、
(3)加水素分解を用いる脱保護反応、等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(2)酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解を用いる脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。
本発明においてヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応とは、当業者には容易に理解できる一般的な脱保護反応、例えばアルカリ条件下での脱保護反応、酸条件下での脱保護反応、加水素分解を用いる脱保護反応を意味し、これらの反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
当業者には容易に理解できることであるが、ヒドロキサム酸の保護基としてはt−ブチル基、−C(CH3)2−OCH3およびベンジル基が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T.W.Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley−Interscience,New York,1999に記載されたものが用いられる。
(1−b−2)一般式(I−1b)で示される化合物は、一般式(II)で示される化合物と一般式(IV)
(式中、R30は前記と同じ意味を表わす。)で示されるヒドロキシアミン誘導体をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
このアミド化反応は、(1−a)記載の方法と同様に行なわれる。
(1−c)一般式(I−1)で示される化合物のうち、Q1が
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)であり、かつR1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1c)
(式中、R1B、AB、BB、R8B、GBはそれぞれR1、A、B、R8、Gと同じ意味を表わすが、少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を表わすものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(I−1a)で示される化合物中、R1A、AA、BA、R8A、GAのうち少なくとも一つが保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1a−1)
(式中、R1A−1、AA−1、BA−1、R8A−1、GA−1はそれぞれR1A、AA、BA、R8A、GAと同じ意味を表わすが、少なくとも一つが保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、アセトアミドメチル基、トリフェニルメチル基、アセチル基等が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、t−ブチル基、ベンジル基、アリル基等が挙げられる。
アミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できるものであれば特に限定されない。例えば、T.W.Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley−Interscience,New York,1999に記載されたものが用いられる。
アミノ基、チオール基またはカルボキシル基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
(1)アルカリ条件下での脱保護反応、
(2)酸性条件下での脱保護反応、
(3)加水素分解を用いる脱保護反応、
(4)金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
(1)〜(3)の反応は、前記したヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応と同様に行なうことができる。
(4)に示す方法を具体的に説明すると、
金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等)中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、ジメドン等)および/または有機酸(酢酸等)の存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)錯体等)を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
(1−d)一般式(I−1)で示される化合物のうち、Q1が
(基中、R30は前記と同じ意味を表わす。)であり、かつR1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1d)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、
1)一般式(I−1b)で示される化合物中、R1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つが保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1b−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すか、
2)一般式(I−1c)で示される化合物をヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
1)の脱保護反応は、(1−b−1)に示す方法と同様に、また2)の脱保護反応は(1−c)に示す方法と同様に行なうことができる。
(2)一般式(I)で示される本発明化合物のうち、一般式(I−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるヒドロキサム酸誘導体の等価体は、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造することができる。
(2−a)一般式(I−2)で示される化合物のうち、Q2が
である化合物、すなわち一般式(I−2a)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるエポキシド誘導体は、以下の方法によって製造することができる。
(2−a−1)一般式(I−2a)で示される化合物のうち、R1、A、B、R8、Gのうちいずれもアミノ基、チオール基、カルボキシル基を含有する基を表わさない化合物、すなわち一般式(I−2a−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(V)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をエポキシ化反応に付すことによって製造することができる。
エポキシ化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒(エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)、ハロゲン系溶媒(クロロホルム、ジクロロホルムメタン等)、ベンゼン等)中、塩基(N−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(トリトンB;登録商標)、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等)および過酸化アルコール(3−クロロ過安息香酸、t−ブチルペルオキシド等)の存在下、−20〜50℃の温度で行なうことができる。
(2−a−2)一般式(I−2a)で示される化合物のうち、R1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2a−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(I−2a−1)で示される化合物中、R1A、AA、BA、R8A、GAのうち少なくとも一つが保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2a−1−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この脱保護反応は、(1−b−1)に示す方法と同様に行なうことができる。(2−b)一般式(I−2)で示される化合物のうち、Q2がSR32(基中、R32は前記と同じ意味を表わす。)である化合物、すなわち一般式(I−2b)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるチオール誘導体は、以下の方法によって製造することができる。
(2−b−1)一般式(I−2b)で示されるチオール誘導体のうち、R1、A、B、R8、Gのうちいずれもアミノ基、チオール基、カルボキシル基を含有する基を表わさない化合物、すなわち一般式(I−2b−1)
(式中、R32AはR32と同じ意味を表わすが、水素原子は表わさないものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(VI)
(式中、Xはハロゲン原子やトシル基等の脱離基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と一般式(VII)
(式中、Gはカリウム、ナトリウム等のアルカリ金属を表わし、R32Aは前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応は、不活性有機溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、ハロゲン系溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン等)等)中、チオール体のアルカリ金属体(アセチルチオカリウム、アセチルチオナトリウム等)の存在下、0℃〜60℃で行なうことができる。
(2−b−2)一般式(I−2b)で示されるチオール誘導体のうち、R1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2b−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(I−2b−1)で示される化合物中、R1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つが保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2b−1−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この脱保護反応は、(1−b−1)に示す方法と同様に行なうことができる。(2−c)一般式(I−2)で示される化合物のうち、Q2が
(基中、R33は前記と同じ意味を表わす。)である化合物、すなわち一般式(I−2c)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるホスホン酸誘導体は、以下に示す方法によって製造することができる。
(2−c−1)一般式(I−2c)で示されるホスホン酸誘導体のうち、R1、A、B、R8、Gがいずれもアミノ基、チオール基、カルボキシル基を含有する基を表わさず、かつR33が水素原子を表わさない化合物、すなわち一般式(I−2c−1)
(式中、R33AはR33と同じ意味を表わすが、水素原子は表わさないものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(VI)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と、一般式(VIII)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応は、塩基(水素化ナトリウム、ブチルリチウム等)存在下、不活性有機溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等)中で0℃〜60℃の温度で行なうことができる。
(2−c−2)一般式(I−2c)で示される化合物のうち、R1、A、B、R8、Gの少なくとも一つが保護されていないアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わし、かつR33が水素原子を表わさない化合物、すなわち一般式(I−2c−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(I−2c−1)で示される化合物のうち、少なくとも一つの保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2c−1−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この脱保護反応は、(1−b−1)に示す方法と同様に行なうことができる。(2−c−3)一般式(I−2c)で示される化合物のうち、R1、A、B、R8、Gがいずれもアミノ基、チオール基、カルボキシル基を含有する基を表わさず、かつR33が水素原子を表わす化合物、すなわち一般式(I−2c−3)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(I−2c−1)で示される化合物をホスホノ基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
ホスホノ基の保護基の脱保護反応は、不活性有機溶媒(アセトニトリル、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)、ハロゲン系溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン等)等)中、ヨウ化トリメチルシラン(ヨウ化ナトリウムおよび塩化トリメチルシランまたは臭化トリメチルシランを用いて系中でヨウ化トリメチルシランを発生させてもよい。)の存在下、0℃〜60℃の温度で行なうことができる。
(2−c−4)一般式(I−2c)で示される化合物のうち、保護されていないホスホノ基を有し、かつR1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2c−4)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、
1)一般式(I−2c−3)で示される化合物のうちR1A、AA、BA、R8A、GAのうち少なくとも一つが保護されたアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2c−3−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すか、または
2)一般式(I−2c−2)で示される化合物をホスホノ基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
1)の反応は、(1−b−1)に示す方法と同様に、また2)の反応は(2−c−3)に示す方法と同様に行なうことができる。
(2−d)一般式(I−2)で示される化合物のうち、Q2が
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)である化合物、すなわち一般式(I−2d)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるアミド誘導体は、以下の方法によって製造することができる。
(2−d−1)一般式(I−2d)で示される化合物のうち、R1、A、B、R8、Gのいずれもアミノ基、チオール基、カルボキシル基を含有する基を表わさない化合物、すなわち一般式(I−2d−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(II)で示されるカルボン酸誘導体と一般式(IX)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示されるアミン誘導体をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
このアミド化反応は、(1−a)に示す方法と同様に行なうことができる。
(2−d−2)一般式(I−2d)で示される化合物のうち、R1、A、B、R8、Gのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2d−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(I−2d−1)で示される化合物のうち、R1A、AA、BA、GAのうち少なくとも一つがアミノ基、チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−2d−1−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この脱保護反応は、(1−b−1)に示す方法と同様に行なうことができる。
一般式(II)、一般式(III)、一般式(IV)、一般式(V)、一般式(VI)、一般式(VII)および一般式(VIII)で示される化合物は公知であるか、または公知の方法によって製造することができる。公知の方法としては、例えば、実施例に示す方法が挙げられる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、それ自体が公知であるか、または公知の方法によって製造することができる。
[薬理活性]
本発明化合物がIL−6産生阻害活性を有することは、以下の実験によって証明された。
(1)A549細胞からのIL−6産生に対する阻害活性測定
[実験方法]
1.5×104個のヒト肺上皮由来細胞株A549細胞を100μlの0.5%ウシ胎児血清(以下、FBSと略記する。)添加ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)に懸濁し、96ウェルマイクロプレート中で一昼夜の培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した種々の濃度の被検化合物20μlおよび無血清DMEMに溶解した12.5ng/mlの濃度の腫瘍懐死因子−α(TNF−α(Genzyme社、カタログ番号TNF−H))80μlを添加した。24時間の培養後、100μlの培養上清を回収し、産生したIL−6量を酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)法(R&D Systems社、カタログ番号D6050)にて測定し、被検化合物の阻害活性を算出し、50%産生阻害濃度(IC50)を求めた。例えば、実施例2化合物のIC50は0.18μMであった。
(2)ヒト滑膜細胞からのIL−6産生に対する阻害活性測定
[実験方法]
3.0×103個のリウマチ患者の滑膜細胞を200μlの10%ウシ胎児血清添加DMEMに懸濁し、96ウェルマイクロプレート中で一昼夜の培養後、さらに無血清DMEMで約5時間培養した。その後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した種々の濃度の被検化合物20μlおよび2.5%ウシ胎児血清添加DMEMに溶解した5ng/mlの濃度のインターロイキン−1β(IL−1β(Genzyme社、カタログ番号80−3688−01))80μlを添加した。24時間の培養後、100μlの培養上清を回収し、産生したIL−6量をELISA法(R&D Systems社、カタログ番号D6050)にて測定し、被検化合物の阻害活性を算出し、50%産生阻害濃度(IC50)を求めた。
(3)ラットコラーゲン関節炎モデルに対する効果
[実験方法]
8週齢の雌性DAラット(SLC)を使用した。実験期間中、室温24±2℃、湿度55±5%、照明1日12時間サイクルに人工的に調整された動物室で飼育した。動物には、固形飼料(CE−2;日本クレア)および水道水を自由摂取させ、1週間の予備飼育後、実験に供した。コラーゲン関節炎モデルは以下の方法により作製した。すなわち、ウシII型コラーゲン(0.3%溶液,コラーゲン技術研修会;#K−41,lot,11214,以下、CIIと略す。)とフロインドの不完全アジュバント(adjuvant incomplete freund、DIDCO #0639−60,以下、IFAと略す。)を用いて、CII:生理食塩水:IFAを1:1:2の比で混和した後、超音波処理(1分間隔で20秒×3回)にてエマルジョンを調製した。このエマルジョン(0.75mg of CII/mL)をラット背部皮内に0.1mLずつ4ヶ所に投与した。さらに、追感作として1週間後に0.15mLの同エマルジョンを尾根部皮内に投与して関節炎を誘発した。被験化合物は0.5%カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁し、投与日から28日目までの間、朝および夕の1日2回、経口ゾンデを用いて胃内に強制経口投与した。関節炎の評価は、Osterman T.et al.(Inflamm.Res.,44,258−263,1995)の方法に準じ、関節炎の程度をスコア化した。また、プレシスモメーター(UNICOM,TK−101CMP)を用いて各個体の足容積を測定した。
(4)各種癌細胞の増殖に対する抑制作用(イン・ビトロ)
[実験方法]
各種癌細胞を96穴プレートに5,000cells/wellの細胞密度で播種し、約20時間後、本発明化合物を添加した。添加24時間後にデオキシブロモウリジン(BrDU)を約3時間取り込ませ、その取り込み量をELISAキット(カタログ番号1−647−229,ベーリンガーマンハイム社製)を用いて測定した。本発明化合物のBrDUの取り込み阻害率を算出し、濃度阻害曲線より50%阻害濃度(IC50)を求めた。
なお、本実験で用いた各種癌細胞は以下の施設より入手した。
A549:ヒト肺癌;American Type Culture Collection(ATCC)、
Colon26:マウス直腸癌;東北大学医用細胞資源センター、
A375:ヒト悪性黒色腫;American Type Culture Collection(ATCC)、
PANC−1:ヒト膵臓癌;American Type Culture Collection(ATCC)、
KATOIII:ヒト胃癌;American Type Culture Collection(ATCC)、
HepG2:ヒト肝臓癌;American Type Culture Collection(ATCC)、
LU99:ヒト肺癌;財団法人ヒューマンサイエンス振興財団ヒューマンサイエンス研究資源バンク、
LU65:ヒト肺癌;財団法人ヒューマンサイエンス振興財団ヒューマンサイエンス研究資源バンク、
PC14:ヒト肺癌;理化学研究所。
[毒性]
本発明で用いる一般式(I)で示される化合物、それらの非毒性塩およびそれらのプロドラッグ体の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
本発明で用いる化合物は、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、IL−6産生を阻害することで、例えば各種炎症性疾患、敗血症、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、骨粗鬆症、悪液質、乾癬、腎炎、腎細胞癌、カポジ肉腫、慢性関節リウマチ、高ガンマグロブリン血症、キャッスルマン病、心房内粘液腫、糖尿病、自己免疫疾患、肝炎、大腸炎、移植片対宿主病、感染症、子宮内膜症の予防および/または治療に有用である。
また、本発明で用いる化合物は、固形癌(例えば、脳腫瘍、頭頸部癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、大腸(結腸、直腸)癌、肝癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍、副腎癌、神経腫瘍、神経膠腫、骨腫瘍、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟部肉腫、好酸性肉芽腫、悪性黒色腫、皮膚癌、膠芽腫、ウイルムス腫瘍等)の予防および/または治療にも有用である。
一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または
3)その合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式(I)で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式(I)で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式(I)で示される化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
一般式(I)で示される本発明化合物、それらの非毒性塩、またはそれらのプロドラッグ体、または一般式(I)で示される化合物と他の薬剤との併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき、1mgから1000mgの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき、0.1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤との併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆してもよいし、また2以上の層で被覆してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤(精製水、エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
化学式中のTBSはt−ブチルジメチルシリル基を表わす。
参考例1
6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキサン酸
0℃で、6−アミノヘキサン酸(1.05g)を2N水酸化ナトリウム水溶液(8ml)中で撹拌下、4−フェニルベンゾイルクロライド(1.73g)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸(8.5ml)を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(2.35g)を得た。
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 7.90−7.82(m,2H),7.68−7.58(m,4H),7.50−7.34(m,3H),6.53(t,J=5.7Hz,1H),3.49(q,J=5.7Hz,2H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),1.75−1.60(m,4H),1.54−1.40(m,2H)。
実施例1
N−(1−メチル−1−メトキシエトキシ)−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド
アルゴン雰囲気下、参考例1で製造した化合物(2.24g)のN,N−ジメチルホルムアミド(42ml)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(1.65g)を加え、トリエチルアミン(2.91g)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(2.07g)、N−(1−メチル−1−メトキシエトキシ)アミン(1.14g)を順次加え、4時間室温で撹拌した。
反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン:トリエチルアミン=80:20:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.79g)を得た。
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル:トリエチルアミン=20:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.25(s,1H),8.48(t,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d,J=7.2Hz,2H),7.49(t,J=7.2Hz,2H),7.45−7.35(m,1H),3.26(q,J=6.0Hz,2H),3.20(s,3H),2.03(t,J=7.2Hz,2H),1.62−1.46(m,4H),1.36−1.24(m,2H),1.25(s,6H)。
実施例2
N−ヒドロキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド
実施例1で製造した化合物(1.78g)のメタノール(4.5ml)溶液に2N塩酸(4.5ml)を加え、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(1.24g)を得た。
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.65(bs,1H),8.49(t,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=7.5Hz,2H),7.49(t,J=7.5Hz,2H),7.45−7.36(m,1H),3.26(q,J=6.0Hz,2H),1.96(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.46(m,4H),1.36−1.23(m,2H)。
実施例2(1)〜実施例2(145)
相当する化合物を用いて、実施例2で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。なお、相当する化合物は、相当するカルボン酸およびヒドロキシアミン誘導体を用いて実施例1で示される方法と同様に操作して得ることができる。
実施例2(1)
N−ヒドロキシ−3−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]プロパンアミド
TLC:Rf 0.10(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.41(bs,1H),8.74(bs,1H),8.58(t,J=7.2Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.76(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d,J=7.5Hz,2H),7.49(t,J=7.5HZ,2H),7.44−7.36(m,1H),3.47(q,J=7.2Hz,2H),2.28(t,J=7.2Hz,2H)。
実施例2(2)
N−ヒドロキシ−4−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ブタンアミド
TLC:Rf 0.10(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.40(bs,1H),8.71(bs,1H),8.55(t,J=7.2Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=7.2Hz,2H),7.50(t,J=7.2Hz,2H),7.44−7.36(m,1H),3.28(q,J=7.2Hz,2H),2.04(t,J=7.2Hz,2H),1.77(quint,J=7.2Hz,2H)。
実施例2(3)
N−ヒドロキシ−5−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.66(s,1H),8.51(t,J=5.7Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=7.2Hz,2H),7.49(t,J=7.2Hz,2H),7.45−7.36(m,1H),3.29(q,J=5.7Hz,2H),1.99(t,J=6.9Hz,2H),1.60−1.45(m,4H)。
実施例2(4)
N−ヒドロキシ−7−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.66(bs,1H),8.48(t,J=5.7Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=7.2Hz,2H),7.49(t,J=7.2Hz,2H),7.45−7.36(m,1H),3.26(q,J=5.7Hz,2H),1.95(t,J=7.5Hz,2H),1.60−1.43(m,4H),1.38−1.20(m,4H)。
実施例2(5)
N−ヒドロキシ−3−{[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]アミノ}プロパンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.45(s,1H),8.74(s,1H),8.60(t,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H),7.77(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,2H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),3.48(q,J=6.0Hz,2H),2.28(t,J=6.0Hz,2H)。
実施例2(6)
N−ヒドロキシ−5−{[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]アミノ}ペンタンアミド
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.66(s,1H),8.52(t,J=5.7Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,4H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),3.26(q,J=5.7Hz,2H),1.99(t,J=6.9Hz,2H),1.60−1.42(m,4H)。
実施例2(7)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.65(s,1H),8.50(t,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,4H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),3.26(q,J=6.0Hz,2H),1.95(t,J=7.5Hz,2H),1.60−1.45(m,4H),1.36−1.20(m,2H)。
実施例2(8)
N−ヒドロキシ−7−{[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.65(s,1H),8.49(t,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,4H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),3.26(q,J=6.0Hz,2H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.40(m,4H),1.40−1.20(m,4H)。
実施例2(9)
N−ヒドロキシ−3−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]プロパンアミド
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.43(s,1H),8.72(s,1H),8.42(t,J=6.0Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),3.43(q,J=6.0Hz,2H),2.62−2.40(m,1H),2.25(t,J=7.2Hz,2H),1.86−1.64(m,5H),1.50−1.15(m,5H)。
実施例2(10)
N−ヒドロキシ−5−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.36(bs,1H),8.37(t,J=5.7Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),3.22(q,J=5.7Hz,2H),2.60−2.45(m,1H),1.97(t,J=6.6Hz,2H),1.84−1.64(m,5H),1.58−1.16(m,9H)。
実施例2(11)
N−ヒドロキシ−6−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(bs,1H),8.33(t,J=6.0Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),3.22(q,J=6.0Hz,2H),2.60−2.40(m,1H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.85−1.64(m,5H),1.57−1.15(m,11H)。
実施例2(12)
N−ヒドロキシ−7−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.32(t,J=6.3Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),3.20(q,J=6.3Hz,2H),2.60−2.40(m,1H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.84−1.63(m,5H),1.55−1.15(m,13H)。
実施例2(13)
N−ヒドロキシ−3−(ベンゾイルアミノ)プロパンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.48(bs,1H),8.56(t,J=6.0Hz,1H),7.88−7.78(m,2H),7.57−7.40(m,3H),3.46(q,J=6.0Hz,2H),2.28(t,J=6.0Hz,2H)。
実施例2(14)
N−ヒドロキシ−4−(ベンゾイルアミノ)ブタンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.42(bs,1H),8.51(t,J=6.0Hz,1H),7.90−7.80(m,2H),7.55−7.40(m,3H),3.31(q,J=6.0Hz,2H),2.03(t,J=7.5Hz,2H),1.84−1.69(m,2H)。
実施例2(15)
N−ヒドロキシ−5−(ベンゾイルアミノ)ペンタンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.46(t,J=5.7Hz,1H),7.87−7.79(m,2H),7.56−7.40(m,3H),3.24(q,J=5.7Hz,2H),1.98(t,J=6.9Hz,2H),1.60−1.42(m,4H)。
実施例2(16)
N−ヒドロキシ−6−(ベンゾイルアミノ)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.43(t,J=6.0Hz,1H),7.87−7.78(m,2H),7.54−7.40(m,3H),3.24(q,J=6.0Hz,2H),1.95(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.45(m,4H),1.36−1.20(m,2H)。
実施例2(17)
N−ヒドロキシ−7−(ベンゾイルアミノ)ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.42(t,J=6.0Hz,1H),7.88−7.80(m,2H),7.56−7.40(m,3H),3.24(q,J=6.0Hz,2H),1.94(t,J=7.8Hz,2H),1.58−1.42(m,4H),1.38−1.20(m,4H)。
実施例2(18)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−シアノフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.70−8.40(m,2H),8.02−7.90(m,6H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),3.30−3.20(m,2H,overlap with H2O in DMSO),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.45(m,4H),1.40−1.20(m,2H)。
実施例2(19)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−プロピルフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.64(s,1H),8.46(t,J=5.4Hz,1H),7.90(d,J=8.6Hz,2H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),3.30−3.20(m,2H,overlap with H2O in DMSO),2.59(t,J=7.5Hz,2H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.70−1.40(m,6H),1.40−1.20(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例2(20)
N−ヒドロキシ−6−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.14(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.64(s,1H),8.36(t−like,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.45−7.39(m,2H),7.21−7.16(m,1H),7.08−7.05(m,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),3.21(q,J=6.6Hz,2H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.55−1.45(m,4H),1.30−1.22(m,2H)。
実施例2(21)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.15(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.63(s,1H),8.32(t−like,1H),7.81(d,J=9.0Hz,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.20(q,J=6.6Hz,2H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.54−1.43(m,4H),1.29−1.22(m,2H)。
実施例2(22)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(3−フェノキシプロポ−1−イニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.23(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.63(s,1H),8.50(t,J=5.1Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.34−7.29(m,2H),7.04−6.95(m,3H),5.05(s,2H),3.24−3.17(m,2H),1.90(t,J=7.2Hz,2H),1.53−1.44(m,4H),1.30−1.22(m,2H)。
実施例2(23)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(3−メトキシプロポ−1−イニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.23(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.63(s,1H),8.49(t,J=5.1Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),4.33(s,2H),3.32(s,3H),3.24−3.19(m,1H),1.92(t,J=7.5Hz,2H),1.54−1.44(m,4H),1.30−1.21(m,2H)。
実施例2(24)
N−ヒドロキシ−6−[メチル(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.13(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(brs,1H),8.65(s,1H),7.72−7.68(m,4H),7.50−7.36(m,5H),3.42(br,1H),3.20(br,1H),2.92(brs,3H),1.98−1.86(m,2H),1.55−1.25(m,5H),1.05(br,1H)。
実施例2(25)
N−ヒドロキシ−6−{[5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−イルカルボニル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.64(brs,1H),8.41(t,J=5.4Hz,1H),7.67(d,J=3.9Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=3.9Hz,1H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),3.77(s,3H),3.22−3.16(m,2H),1.93(t,J=6.9Hz,2H),1.59−1.40(m,4H),1.31−1.20(m,2H)。
実施例2(26)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.63(s,1H),8.36(t,J=5.4Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,2H),7.30(t,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.78−6.74(m,1H),6.64−6.58(m,2H),3.72(s,3H),3.24−3.17(m,1H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.58−1.41(m,4H),1.31−1.22(m,2H)。
実施例2(27)
(6S)−N−ヒドロキシ−7−エトキシメトキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.63(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,2H),7.80−7.65(m,4H),7.60−7.30(m,3H),4.61(s,2H),4.20−4.00(m,1H),3.60−3.40(m,4H),1.93(t,J=7.0Hz,2H),1.75−1.20(m,6H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)。
実施例2(28)
(6S)−N−ヒドロキシ−7−ヒドロキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.63(s,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.80−7.65(m,4H),7.60−7.30(m,3H),4.68(t,J=5.5Hz,1H),4.05−3.83(m,1H),3.55−3.20(m,2H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.80−1.10(m,6H)。
実施例2(29)
(6S,2E)−N−ヒドロキシ−7−エトキシメトキシ−2−メチル−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプト−2−エンアミド
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.65−10.30(br,1H),8.80−8.50(br,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.85−7.65(m,4H),7.60−7.30(m,3H),6.30−6.10(m,1H),4.61(s,2H),4.22−4.05(m,1H),3.60−3.40(m,4H),2.25−2.05(m,2H),1.80−1.50(m,5H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例2(30)
(6S)−N−ヒドロキシ−7−エトキシメトキシ−2−メチル−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.65(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.2Hz,2H),7.80−7.65(m,4H),7.60−7.30(m,3H),4.60(s,2H),4.20−4.00(m,4H),3.60−3.40(m,4H),2.20−1.98(m,1H),1.65−1.18(m,6H),1.09(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=7.0Hz,3H)。
実施例2(31)
N−ヒドロキシ−5−[メチル(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.12(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(brs,1H),8.66(brs,1H),7.73−7.68(m,4H),7.50−7.36(m,5H),3.44(br,1H),3.23(br,1H),2.91(brs,3H),2.01(br,1H),1.86(br,1H),1.54(br,3H),1.30(br,1H)。
実施例2(32)
N−ヒドロキシ−4−[(4−フェニルベンゾイル)アミノメチル]ベンズアミド
TLC:Rf 0.29(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 11.16(s,1H),9.14(t,J=6.0Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.73−7.69(m,4H),7.51−7.46(m,2H),7.42−7.37(m,3H),4.52(d,J=6.0Hz,2H)。
実施例2(33)
N−ヒドロキシ−3−[(1R,3R)−3−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル]プロパンアミド
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.66(brs,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.75−7.69(m,4H),7.50−7.36(m,3H),3.83−3.70(m,1H),1.97(t,J=7.8Hz,2H),1.88−1.64(m,4H),1.51−0.71(m,7H)。
実施例2(34)
(2E)−N−ヒドロキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキソ−2−エンアミド
TLC:Rf 0.14(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.52(s,1H),8.80(brs,1H),8.52(t,J=5.7Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.71(d,J=7.5Hz,2H),7.50−7.36(m,3H),6.65(dt,J=15.9Hz,6.6Hz,1H),5.75(d,J=15.9Hz,1H),3.30−3.23(m,2H),2.21−2.14(m,2H),1.69−1.60(m,2H)。
実施例2(35)
(6R)−N−ヒドロキシ−7−エトキシメトキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.40−10.20(br,1H),9.20−8.25(br,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,2H),7.85−7.60(m,4H),7.60−7.30(m,3H),4.61(s,2H),4.20−4.00(m,1H),3.70−3.10(m,4H,overlap with H2O in DMSO),1.93(t,J=6.8HZ,2H),1.70−1.40(m,4H),1.40−1.20(m,2H),1.10(t,J=6.9Hz,3H)。
実施例2(36)
N−ヒドロキシ−3−({2−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)プロパンアミド
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.42(s,1H),8.77(t,J=5.8Hz,1H),8.10−7.85(m,3H),7.85−7.65(m,4H),7.60−7.30(m,3H),3.84(d,J=5.8Hz,2H),3.60−3.20(m,2H,overlap with H2O in DMSO),2.14(t,J=7.4Hz,2H)。
実施例2(37)
N−ヒドロキシ−2−({3−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)アセタミド
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.52(s,1H),8.90−8.70(br,1H),8.53(t,J=5.2Hz,1H),8.19(t,J=5.6Hz,1H),7.93(d,J=8.6Hz,2H),7.80−7.60(m,4H),7.60−7.30(m,3H),3.61(d,J=5.6Hz,2H),3.59−3.40(m,2H),2.43(t,J=7.4Hz,2H)。
実施例2(38)
N−ヒドロキシ−5−[(4−フェニルベンゾイル)アミノメチル]チオフェン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.20−11.00(br,1H),9.23(t,J=5.8Hz,1H),9.18−8.98(br,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=7.0Hz,2H),7.56−7.32(m,4H),7.01(d,J=3.6Hz,1H),4.63(d,J=5.8Hz,2H)。
実施例2(39)
N−ヒドロキシ−6−[(4−ヒドロキシメチルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.17(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.64(s,1H),8.37(t,J=5.7Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),5.27(t,J=6.0Hz,1H),4.52(d,J=6.0Hz,2H),3.21(m,2H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.55−1.45(m,4H),1.30−1.22(m,2H)。
実施例2(40)
N−ヒドロキシ−3−[(4−フェニルベンジルカルボニル)アミノ]プロパンアミド
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.38(s,1H),8.20−8.00(m,1H),7.65−7.20(m,9H),3.39(s,2H),3.30−3.10(m,2H),2.10(t,J=7.0Hz,2H)。
実施例2(41)
N−ヒドロキシ−6−[(4−フェニルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.50−10.05(br,1H),8.90−8.40(br,1H),7.80−7.50(m,1H),7.38−7.00(m,5H),3.10−2.85(m,2H),2.60−1.00(m,18H,overlap with DMSO)。
実施例2(42)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−メトキシフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.28(s,1H),8.80−8.45(br,1H),8.42(t,J=5.7Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.30−3.10(m,2H),1.91(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.38(m,4H),1.38−1.10(m,2H)。
実施例2(43)
N−ヒドロキシ−6−[(4−フェニル−3−シクロヘキセニルカルボニル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),7.77(t,J=5.3Hz,1H),7.45−7.10(m,5H),6.18−6.05(m,1H),3.15−2.85(m,2H),2.50−2.05(m,5H),2.00−1.78(m,3H),1.78−1.00(m,7H)。
実施例2(44)
N−ヒドロキシ−6−[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(brs,1H),8.75−8.40(m,2H),8.20−8.05(m,1H),7.88(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.59(d,J=8.8Hz,1H),3.30−2.90(m,8H),1.90(t,J=7.0Hz,2H),1.60−1.10(m,6H)。
実施例2(45)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシメチルベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.14(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.64(s,1H),8.49(t,J=5.4Hz,1H),8.05(d,J=1.5Hz,1H),7.77(dd,J=7.8Hz,1.5Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J 7.8Hz,1H),5.26(t,J=4.8Hz,1H),4.39(d,J=4.8Hz,2H),3.30−3.23(m,2H),1.93(t,J=7.5Hz,2H),1.58−1.43(m,4H),1.32−1.22(m,2H)。
実施例2(46)
N−ヒドロキシ−6−[(5−フェニルピリミジン−2−イルカルボニル)アミノ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6+CD3OD):δ 9.25(s,2H),8.00−7.80(m,2H),7.65−7.35(m,3H),3.26(t,J=7.0Hz,2H),1.92(t,J=7.4Hz,2H),1.60−1.38(m,4H),1.38−1.10(m,2H)。
実施例2(47)
N−ヒドロキシ−6−[(4−シクロヘキシルフェニル)カルバモイル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),9.74(s,1H),8.64(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),2.60−2.30(m,1H,overlap with DMSO),2.25(t,J=7.3Hz,2H),1.93(t,J=6.9Hz,2H),1.85−1.10(m,16H)。
実施例2(48)
N−ヒドロキシ−6−[(3−フェニルフェニル)カルバモイル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),9.94(s,1H),8.65(s,1H),7.92(s,1H),7.63−7.22(m,8H),2.31(t,J=7.3Hz,2H),1.95(t,J=7.3Hz,2H),1.70−1.40(m,4H),1.40−1.20(m,2H)。
実施例2(49)
N−ヒドロキシ−4−[(4−フェニルベンジル)カルバモイル]ブタンアミド
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.62(brs,1H),8.32(t,J=5.8Hz,1H),7.65−7.50(m,4H),7.50−7.22(m,5H),4.26(d,J=5.8Hz,2H),2.12(t,J=7.2Hz,2H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.80−1.60(m,2H)。
実施例2(50)
N−ヒドロキシ−6−[(2−ヒドロキシ−5−フェニルフェニル)カルバモイル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),9.93(s,1H),9.26(s,1H),8.63(s,1H),8.03(d,J=1.8Hz,1H),7.60−7.15(m,6H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),2.37(t,J=7.4Hz,2H),1.91(t,J=7.2Hz,2H),1.70−1.38(m,4H),1.38−1.10(m,2H)。
実施例2(51)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),8.56(s,1H),8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.56(d,j=8.5Hz,2H),3.03(t,J=7.2Hz,2H),1.96(t,J=7.2Hz,2H),1.62(quint,J=7.2Hz,2H),1.54(quint,J=7.2Hz,2H),1.36−1.27(m,2H)。
実施例2(52)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ブタンアミド
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.36(s,1H),8.58(brs,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.70−7.50(m,2H),7.50−7.40(m,2H),3.07(t,J=7.0Hz,2H),2.23(t,J=6.8Hz,2H),2.10(m,2H)。
実施例2(53)
N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.38(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.64(s,1H),8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),3.03(t,J=7.2Hz,2H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.62(quint,J=7.2Hz,2H),1.49(quint,J=7.2Hz,2H),1.37−1.26(m,4H)。
実施例2(54)
N−ヒドロキシ−5−(ナフタレン−2−イルカルボニル)ペンタンアミド
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.66(s,2H),8.12(d,J=7.2Hz,1H),8.02−7.95(m,3H),7.68−7.58(m,2H),3.15(t,J=6.6Hz,2H),2.00(t,J=6.6Hz,2H),1.70−1.57(m,4H)。
実施例2(55)
(7E)−N−ヒドロキシ−6−オキソ−8−フェニルオクト−7−エンアミド
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.38(s,1H),8.67(s,1H),7.65(m,2H),7.58(d,J=16.0Hz,1H),7.42(m,3H),6.82(d,J=16.0Hz,1H),2.66(m,2H),2.02(m,2H),1.60(m,4H)。
実施例2(56)
(7E,9E)−N−ヒドロキシ−6−オキソ−10−フェニルデコ−7,9−ジエンアミド
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.67(s,1H),7.58(m,2H),7.50−7.25(m,4H),7.12(m,2H),6.32(d,J=15.4Hz,1H),2.60(m,2H),1.97(m,2H),1.51(m,4H)。
実施例2(57)
N−ヒドロキシ−5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルボニル)ペンタンアミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.38(s,1H),8.67(s,1H),8.36(s,1H),8.04−7.99(m,2H),7.54−7.43(m,2H),3.07(t,J=7.2Hz,2H),1.98(t,J=7.2Hz,2H),1,64−1.54(m,4H)。
実施例2(58)
N−ヒドロキシ−5−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)ペンタンアミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.95(s,1H),8.65(s,1H),8.61−8.58(m,1H),8.08−8.05(m,1H),7.51−7.41(m,2H),3.03(t,J=7.2Hz,2H),1.98(t,J=7.2Hz,2H),1.64−1.50(m,4H)。
実施例2(59)
N−ヒドロキシ−5−(4−フェノキシベンゾイル)ペンタンアミド
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.67(s,1H),7.98(d,J=8.7Hz,2H),7.49−7.43(m,2H),7.27−7.22(m,1H),7.13−7.10(m,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),2.97(t,J=6.9Hz,2H),1.98(t,J=6.9Hz,2H),1.61−1.52(m,4H)。
実施例2(60)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイルメチルチオ]ブタンアミド
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.37(s,1H),8.68(s,1H),8.06(d,J=8.2Hz,2H),7.82(d,J=8.2Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),4.01(s,2H),2.56−2.42(m,2H),2.03(t,J=6.8Hz,2H),1.82−1,64(m,2H)。
実施例2(61)
N−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイルメトキシ]ベンズアミド
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=19:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.30−11.00(br,1H),9.16−8.90(br,1H),8.01(d,J=8.6Hz,2H),7.88(d,J=8.6Hz,2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.40−7.28(m,3H),7.20−7.07(m,1H),5.66(s,2H)。
実施例2(62)
N−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイルメチルチオ]プロパンアミド
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.42(s,1H),8.79(s,1H),8.06(d,J=8.4Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),4.05(s,2H),2.69(t,J=7.2Hz,2H),2.26(t,J=7.2Hz,2H)。
実施例2(63)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイルメトキシ]ベンズアミド
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.07(s,1H),9.50−8.40(br,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),5.69(s,2H)。
実施例2(64)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンジルオキシ]ブタンアミド
TLC:Rf 0.24(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.36(s,1H),8.66(s,1H),7.70−7.61(m,4H),7.51−7.34(m,4H),4.47(s,2H),3.42(t,J=6.3Hz,2H),2.03(t,J=6.3Hz,2H),1.76(m,2H)。
実施例2(65)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシメチルフェノキシ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.37(s,1H),8.69(s,1H),7.78−7.57(m,3H),7.56−7.41(m,3H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),5.20−5.00(m,1H),4.54(s,2H),4.08−3.92(m,2H),2.06−1.94(m,2H),1.82−1.56(m,4H)。
実施例2(66)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシフェノキシ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.20−8.50(br,3H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.08−6.92(m,3H),4.02−3.90(m,2H),2.07−1.95(m,2H),1.80−1.56(m,4H)。
実施例2(67)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−シアノフェニル)フェノキシ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.35(酢酸エチル);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.20(s,1H),8.40(brs,1H),7.75−7.60(m,4H),7.53(dd,J=6.6Hz and 2.0Hz,2H),6.98(dd,J=6.6Hz and 2.0Hz,2H),4.02(t,J=5.4Hz,2H),2.21(t,J=6.4Hz,2H),1.85(m,4H)。
実施例2(68)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−シアノフェニル)フェノキシ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.60(brs,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),4.02(t,J=6.5Hz,2H),1.99(t,J=7.0Hz,2H),1.74(m,2H),1.57(m,2H),1.43(m,2H)。
実施例2(69)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェノキシ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.38(s,1H),8.69(s,1H),7.65−7.55(m,4H),7.45(dd,J=6.6Hz and 2.1Hz,2H),7.01(dd,J=6.9Hz and 1.8Hz,2H),4.01(t,J=6.0Hz,2H),2.03(t,J=6.8Hz,2H),1.80−1.60(m,4H)。
実施例2(70)
N−ヒドロキシ−7−[4−(4−シアノフェニル)フェノキシ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 9.90(brs,1H),8.20(brs,1H),7.75−7.60(m,4H),7.53(dd,J=6.6Hz and 2.1Hz,2H),6.98(dd,J=6.6Hz and 2.1Hz,2H),4.00(t,J=6.4Hz,2H),2.14(t,J=7.5Hz,2H),1.80(m,2H),1.70(m,2H),1.45(m,4H)。
実施例2(71)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェノキシ]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:1);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.24(brs,1H),8.50(brs,1H),7.55−7.42(m,4H),7.37(dd,J=6.6Hz and 2.1Hz,2H),6.94(dd,J=6.9Hz and 2.1Hz,2H),3.99(t,J=6.4Hz,2H),2.14(t,J=7.5Hz,2H),1.80(m,2H),1.75(m,2H),1.50(m,2H)。
実施例2(72)
N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェノキシ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:1);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.26(s,1H),8.50(brs,1H),7.60−7.42(m,4H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),3.98(t,J=6.4Hz,2H),2.10(t,J=7.5Hz,2H),1.80(m,2H),1.65(m,2H),1.40(m,4H)。
実施例2(73)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニルチオ]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.68(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),3.00(t,J=6.9Hz,2H),1.97(t,J=6.9Hz,2H),1.69−1.53(m,4H)。
実施例2(74)
N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェニルチオ]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.64(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),2.99(t,J=7.2Hz,2H),1.93(t,J=7.2Hz,2H),1.64−1.35(m,6H),1.30−1.20(m,2H)。
実施例2(75)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンジルチオ]ブタンアミド
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.36(s,1H),8.67(s,1H),7.70−7.55(m,4H),7.52−7.29(m,5H),3.75(s,2H),2.40(t,J=7.0Hz,2H),2.03(t,J=7.0Hz,2H),1.82−1.64(m,2H)。
実施例2(76)
N−ヒドロキシ−4−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルホニル]アミノ}ブタンアミド
TLC:Rf 0.12(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.67(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.69(t,J=5.7Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),2.74(m,2H),1.95(t,J=7.2Hz,2H),1.61(quint,J=7.2Hz,2H)。
実施例2(77)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルホニル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.24(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.64(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,2H),7.85(d,J=9.0Hz,2H),7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.62(t,J=5.7Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),2.73(m,2H),1.89(t,J=7.5Hz,2H),1.46−1.33(m,4H),1.25−1.16(m,2H)。
実施例2(78)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルフィニル]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.62(br,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H),7.77(d,J=8.7Hz,2H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),3.05−2.95(m,1H),2.85−2.77(m,1H),1.96(t,J=6.7Hz,2H),1.70−1.42(m,4H)。
実施例2(79)
N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルフィニル]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),3.02−2.93(m,1H),2.83−2.74(m,1H),1.92(t,J=7.3Hz,2H),1.72−1.60(m,1H),1.50−1.20(m,7H)。
実施例2(80)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルホニル]ペンタンアミド
TLC:Rf 0.18(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.68(s,1H),7.96(s,4H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),3.42−3.30(m,2H),1.94(m,2H),1.60−1.52(m,4H)。
実施例2(81)
N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルホニル]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.21(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(br,1H),7.96(s,4H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),3.32(t,J=7.7Hz,2H),1.90(t,J=7.0Hz,2H),1.63−1.20(m,8H)。
実施例2(82)
N−ヒドロキシ−6−メトキシ−6−(4−フェノキシフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 7.36−7.30(m,2H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.12−7.07(m,1H),7.03−6.99(m,2H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),4.06(dd,J=7.2,5.7Hz,1H),3.18(s,3H),2.12(t,J=7.0Hz,2H),1.87−1.72(m,1H),1.68−1.56(m,3H),1.50−1.26(m,2H)。
実施例2(83)
N−ヒドロキシ−6−メトキシ−6−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(s,1H),8.61(s,1H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),3.96(t,J=6.6Hz,1H),3.73−3.69(m,4H),3.09−3.05(m,4H),3.02(s,3H),1.87(t,J=7.2Hz,2H),1.73−1.60(m,1H),1.54−1.38(m,3H),1.30−1.04(m,2H)。
実施例2(84)
N−ヒドロキシ−6−メトキシメトキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−メチルヘキサンアミド
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.65(s,1H),7.70−7.61(m,4H),7.51−7.32(m,4H),4.55−4.49(m,2H),4.42−4.40(m,1H),3.25(s,3H),2.04−1.99(m,1H),1.78−1.43(m,3H),1.35−1.17(m,3H),0.95 and 0.94(each d,J=6.6Hz,3H)。
実施例2(85)
(3E)−N−ヒドロキシ−6−メトキシメトキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキソ−3−エンアミド
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.36(s,1H),8.71(brs,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),5.57−5.44(m,2H),4.61(dd,J=7.5Hz,5.7Hz,1H),4.53(d,J=6.6Hz,1H),4.43(d,J=6.6Hz,1H),3.24(s,3H),2.71(d,J=5.7Hz,2H),2.49−2.39(m,2H)。
実施例2(86)
N−ヒドロキシ−4−{1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−(メトキシメトキシ)エトキシ}ブタンアミド
TLC:Rf 0.20(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(br,1H),8.65(br,1H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.41(d,J=8.3Hz,2H),4.57(d,J=6.6Hz,1H),4.55(d,J=6.6Hz,1H),4.50(dd,J=7.0,4.5Hz,1H),3.63(dd,J=10.5,7.0Hz,1H),3.52(dd,J=10.5,4.5Hz,1H),3.29−3.24(m,2H),3.18(s,3H),2.03−1.97(m,2H),1.76−1.67(m,2H)。
実施例2(87)
N−ヒドロキシ−6−ベンジルオキシメトキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.29(br,1H),8.65(br,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.33−7.22(m,5H),4.70(d,J=6.9Hz,1H),4.64−4.59(m,1H),4.58(d,J=11.7Hz,1H),4.54(d,J=6.9Hz,1H),4.44(d,J=11.7Hz,1H),1.91(t,J=7.2Hz,2H),1.83−1.71(m,1H),1.68−1.56(m,1H),1.50(m,2H),1.42−1.30(m,1H),1.29−1.16(m,1H)。
実施例2(88)
N−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)−6−(4−フェニルフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.28(br,1H),8.64(br,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.44−7.39(m,2H),7.35−7.29(m,3H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),3.87(t,J=7.5Hz,1H),3.68(s,3H),2.30−1.96(m,2H),1.89(t,J=7.5Hz,2H),1.52(m,2H),1.23−1.15(m,2H)。
実施例2(89)
(6R)−N−ヒドロキシ−6−[4−(4−エチルフェニル)フェニル]−6−メトキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.64(s,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),4.13(t,J=6.4Hz,1H),3.11(s,3H),2.63(q,J=7.4Hz,2H),1.91(t,J=7.0Hz,2H),1.81−1.21(m,6H),1.20(t,J=7.4Hz,2H)。
実施例2(90)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−メトキシメトキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.35(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.64(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),4.58−4.56(m,1H),4.52(d,J=6.6Hz,1H),4.43(d,J=6.6Hz,1H),3.26(s,3H),1.92(t,J=7.3Hz,2H),1.83−1.44(m,4H),1.42−1.18(m,2H)。
実施例2(91)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−メトキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.64(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),4.16(t,J=6.5Hz,1H),3.12(s,3H),1.91(t,J=7.2Hz,2H),1.78−1.66(m,1H),1.62−1.44(m,3H),1.38−1.14(m,2H)。
実施例2(92)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−4−メトキシメトキシブタンアミド
TLC:Rf 0.24(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 8.80(brs,1H),7.60−7.45(m,4H),7.45−7.30(m,4H),4.63(dd,J=8.1Hz and 5.4Hz,1H),4.59(d,J=6.6Hz,1H),4.53(d,J=6.6Hz,1H),3.38(s,3H),2.31(m,2H),2.07(m,2H)。
実施例2(93)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−メトキシメトキシペンタンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.28(s,1H),8.51(brs,1H),7.60−7.50(m,4H),7.45−7.30(m,4H),4.61(m,1H),4.53(s,2H),3.35(s,3H),2.99(s,3H),2.11(t,J=6.6Hz,2H),2.00−1.55(m,4H)。
実施例2(94)
N−ヒドロキシ−5−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1,3−ジオキソラン−2−イル}ペンタンアミド
TLC:Rf 0.53(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.26(s,1H),8.63(s,1H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),3.98−3.93(m,2H),3.70−3.65(m,2H),1.89−1.79(m,4H),1.49−1.38(m,2H),1.26−1.16(m,2H)。
実施例2(95)
N−ヒドロキシ−4−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1,3−ジオキソラン−2−イルメトキシ}ベンズアミド
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.04(s,1H),8.88(s,1H),7.78−7.64(m,6H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),4.26(s,2H),4.18−4.03(m,2H),3.95−3.81(m,2H)。
実施例2(96)
N−ヒドロキシ−5−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−4−メトキシメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル}ペンタンアミド
TLC:Rf 0.26(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.26(brs,1H),8.63(brs,1H),7.71−7.63(m,4H),7.51−7.42(m,4H),4.34−3.99(m,1H),3.75−3.65(m,1.5H),3.46−3.16(m,2.5H),3.29 and 3.20(each−s,3H),1.86(m,2H),1.80(m,2H),1.44(m,2H),1.23(m,2H)。
実施例2(97)
N−ヒドロキシ−5−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−4−(4−ヒドロキシブチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル}ペンタンアミド
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.26(brs,1H),8.63(brs,1H),7.71−7.62(m,4H),7.51−7.42(m,4H),4.35(br,1H),4.18−4.08(m,0.5H),3.87−3.78(m,1.5H),3.55−3.33(m,3H),1.88(m,2H),1.80(m,2H),1.64−1.23(m,10H)。
実施例2(98)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(4−メチルフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.47(酢酸エチル:メタノール=39:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(brs,1H),8.62(brs,1H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),4.99(d,J=4.5Hz,1H),4.40−4.39(m,1H),2.25(s,3H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.61−1.39(m,4H),1.37−1.05(m,2H)。
実施例2(99)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−フェニルヘキサンアミド
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.28(s,1H),8.62(s,1H),7.29−7.28(m,4H),7.25−7.16(m,1H),5.08(d,J=1.8Hz,1H),4.49−4.44(m,1H),1.89(t,J=7.5Hz,2H),1.59−1.34(m,4H),1.33−1.14(m,2H)。
実施例2(100)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2,2−ジメチル−6−ヒドロキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 7.60−7.45(m,4H),7.45−7.30(m,4H),4.85−4.70(m,1H),1.90−1.20(m,6H),1.20(s,6H)。
実施例2(101)
(2E)−N−ヒドロキシ−5−{3−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}ペント−2−エン−4−インアミド
TLC:Rf 0.19(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.82(brs,1H),10.49(brs,1H),9.19(brs,1H),7.75−7.73(m,2H),7.63−7.51(m,3H),7.29−7.23(m,1H,7.14−7.13(m,3H),6.70(d,J=15.9Hz,1H),6.31(d,J=15.9Hz,1H)。
実施例2(102)
N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−4−ヒドロキシブタンアミド
TLC:Rf 0.15(酢酸エチル);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.50(brs,1H),7.60−7.45(m,4H),7.45−7.35(m,4H),4.74(dd,J=8.1Hz and 4.2Hz,1H),2.30(m,2H),2.00(m,2H)。
実施例2(103)
N−ヒドロキシ−2−{3−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]プロピルチオ}アセタミド
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.54(s,1H),8.90(brs,1H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),5.50−5.20(m,1H),4.67(t,J=6.3Hz,1H),3.00(s,2H),2.65(t,J=7.5Hz,2H),1.90−1.80(m,2H)。
実施例2(104)
N−ヒドロキシ−2−{3−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]プロピルチオ}プロパンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.58(brs,1H),8.91(brs,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),5.33(d,J=2.8Hz,1H),4.70−4.60(m,1H),3.23(q,J=7.2Hz,1H),2.70−2.50(m,2H),1.90−1.75(m,2H),1.28(d,J=7.2Hz,3H)。
実施例2(105)
N−ヒドロキシ−7−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),8.63(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),5.14(d,J=4.5Hz,1H),4.53(m,1H),1.91(t,J=7.3Hz,2H),1.65−1.55(m,2H),1.51−1.42(m,2H),1.38−1.20(m,4H)。
実施例2(106)
N−ヒドロキシ−8−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−8−ヒドロキシ]オクタンアミド
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(s,1H),8.64(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),5.14(d,J=4.2Hz,1H),4.54(m,1H),1.92(t,J=7.2Hz,2H),1.66−1.54(m,2H),1.51−1.41(m,2H),1.35−1.19(m,6H)。
実施例2(107)
N−ヒドロキシ−2−{3−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピルチオ}−2−メチルプロパンアミド
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.54(brs,1H),8.70(brs,1H),7.68(d,J=8Hz,2H),7.62(d,J=8Hz,2H),7.49(d,J=8Hz,2H),7.41(d,J=8Hz,2H),5.30(brs,1H),4.64(t,J=6.2Hz,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),1.90−1.70(m,2H),1.40(s,6H)。
実施例2(108)
N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−ヒドロキシペンタンアミド
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 10.35(s,1H),8.64(s,1H),7.62−7.50(m,4H),7.45−7.37(m,4H),5.11(d,J=4.2Hz,1H),4.60(m,1H),2.03(t,J=6.6Hz,2H),1.80−1.50(m,4H)。
実施例2(109)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(4−ヨードフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.21(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(s,1H),8.62(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),5.16(d,J=4.2Hz,1H),4.46−4.41(m,1H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.56−1.09(m,6H)。
実施例2(110)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(ナフタレン−2−イル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.29(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(s,1H),8.61(s,1H),7.87−7.82(m,3H),7.78(s,1H),7.49−7.41(m,3H),5.23(d,J=4.5Hz,1H),4.67−4.62(m,1H),1.89(t,J=7.5Hz,2H),1.70−1.58(m,2H),1.53−1.43(m,2H),1.39−1.13(m,2H)。
実施例2(111)
(7E)−N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−8−フェニルオクト−7−エンアミド
TLC:Rf 0.17(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.65(s,1H),7.50−7.15(m,5H),6.50(d,J=15.8Hz,1H),6.25(dd,J=15.8Hz and 5.8Hz,1H),4.82(d,J=4.8Hz,1H),4.09(m,1H),1.95(t,J=7.2Hz,1H),1.70−1.20(m,6H)。
実施例2(112)
(7E,9E)−N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−10−フェニルデコ−7,9−ジエンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル:メタノール=19:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(brs,1H),8.65(brs,1H),7.45(m,1H),7.32(m,2H),7.21(m,1H),6.88(dd,J=15.5Hz and 10.5Hz,1H),6.54(d,J=15.5Hz,1H),6.32(dd,J=15.5Hz and 10.5Hz,1H),5.84(dd,J=15.5Hz and 6.3Hz,1H),4.77(d,J=4.5Hz,1H),4.02(m,1H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.35(m,4H),1.35−1.20(m,2H)。
実施例2(113)
N−ヒドロキシ−6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−6−ヒドロキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.18(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.29(s,1H),8.62(s.1H),7.89−7.86(m,1H),7.75−7.72(m,1H),7.34−7.23(m,2H),7.21(s,1H),5.68(d,J=4.5Hz,1H),4.85−4.79(m,1H),1.91(t,J=7.2Hz,2H),1.75−1.67(m,2H),1.55−1.21(m,4H)。
実施例2(114)
N−ヒドロキシ−6−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−6−ヒドロキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.18(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.28(s,1H),8.62(s,1H),7.95−7.88(m,2H),7.49(s,1H),7.38−7.32(m,2H),5.26(d,J=4.8Hz,1H),4.90−4.86(m,1H),1.90(t,J=6.9Hz,2H),1.80−1.65(m,2H),1.55−1.20(m,4H)。
実施例2(115)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(4−フェノキシフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.27(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.31(brs,1H),8.56(brs,1H),7.40−7.34(m,2H),7.31(d,J=8.7Hz,2H),7.14−7.09(m,1H),6.99−6.96(m,2H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),5.10(d,J=4.2Hz,1H),4.51−4.45(m,1H),1.92(t,J=7.2Hz,2H),1.65−1.44(m,4H),1.40−1.15(m,2H)。
実施例2(116)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキソ−2−インアミド
TLC:Rf 0.20(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.99(s,1H),9.11(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),5.40(d,J=4.8Hz,1H),4.75−4.60(m,1H),2.60−2.20(m,2H),1.90−1.75(m,2H)。
実施例2(117)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−{4−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]フェニル}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.28(s,1H),8.63(s,1H),8.41(d,J=5.7Hz,2H),7.22(d,J=5.7Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),5.01(d,J=4.2Hz,1H),4.44−4.38(m,1H),2.86(s,4H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.09(m,6H)。
実施例2(118)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(4−フェネチルフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.28(brs,1H),8.62(brs,1H),7.28−7.12(m,9H),5.00(brs,1H),4.45−4.38(m,1H),2.83(s,4H),1.88(t,J=7.5Hz,2H),1.57−1.40(m,4H),1.17−1.08(m,2H)。
実施例2(119)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−2−メチルヘキサンアミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(brs,1H),8.65(brs,1H),7.68−7.57(m,4H),7.50−7.30(m,4H),5.14−5.11(m,1H),4.54−4.48(m,1H),2.07−2.00(m,1H),1.62−1.42(m,3H),1.34−1.15(m,3H),0.94(d,J=6.9Hz,3H)。
実施例2(120)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イルメチル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.45(塩化メチレン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.34(s,1H),8.70(s,1H),8.41(d,J=5.3Hz,2H),7.67(d,J=8.5Hz,2H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.13(d,J=5.3Hz,2H),5.14(m,1H),4.49(m,1H),2.74(dd,J=13.8,9.5Hz,1H),2.58(dd,J=13.8,6.0Hz,1H),2.32−2.22(m,1H),1.62−1.46(m,3H),1.40−1.18(m,3H)。
実施例2(121)
N−ヒドロキシ−4−{1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}ブタンアミド
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(br,1H),8.66(br,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),4.79(m,1H),4.31(dd,J=6.9,4.5Hz,1H),3.54(dd,J=11.5,6.9Hz,1H),3.41(dd,J=11.5,4.5Hz,1H),3.31−3.27(m,2H),2.09−1.93(m,2H),1.77−1.68(m,2H)。
実施例2(122)
N−ヒドロキシ−8−(1,3−ジオキサン−2−イル)−6−ヒドロキシ−6−(4−フェニルフェニル)オクタンアミド
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.24(s,1H),8.61(s,1H),7.66−7.65(m,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.46−7.30(m,5H),4.65(s,1H),4.34(t,J=5.4Hz,1H),3.92−3.87(m,2H),3.63−3.55(m,2H),1.86−1.23(m,12H),1.11−0.82(m,2H)。
実施例2(123)
N−ヒドロキシ−4−[1−ヒドロキシ−1−(4−フェニルフェニル)メチル]ベンズアミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 11.13(brs,1H),8.98(brs,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.62−7.57(m,4H),7.48−7.40(m,6H),7.35−7.30(m,1H),6.03(d,J=3.9Hz,1H),5.78(d,J=3.9Hz,1H)。
実施例2(124)
N−ヒドロキシ−3−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルチオ}プロパンアミド
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.55−10.20(br,1H),8.90−8.65(br,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),5.60−5.40(m,1H),4.87−4.62(m,1H),2.80−2.60(m,4H),2.21(t,J=7.2Hz,2H)。
実施例2(125)
N−ヒドロキシ−3−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}ベンズアミド
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.18(s,1H),9.01(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.38−7.22(m,3H),7.15−7.02(m,1H),5.71(d,J=4.8Hz,1H),4.99(m,1H),4.08(d,J=5.8Hz,2H)。
実施例2(126)
(2E)−N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキソ−2−エンアミド
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.49(brs,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),6.66(dt,J=15.8,6.6Hz,1H),5.72(d,J=15.8Hz,1H),4.57(t,J=6.4Hz,1H),2.30−2.10(m,2H),1.80−1.60(m,2H)。
実施例2(127)
N−ヒドロキシ−2−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルチオ}アセタミド
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.80−10.20(br,1H),9.10−8.80(br,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),5.80−5.30(m,1H),4.75(t,J=6.3Hz,1H),3.03(s,2H),2.87(d,J=6.3Hz,2H)。
実施例2(128)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−7−ヒドロキシヘプタンアミド
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.26(s,1H),8.61(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),4.59(t,J=5.5Hz,1H),3.49(t,J=5.5Hz,2H),2.70−2.60(m,1H),1.86(t,J=7.2Hz,2H),1.81−1.70(m,1H),1.55−1.36(m,3H),1.17−1.03(m,2H)。
実施例2(129)
N−ヒドロキシ−4−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}ベンズアミド
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.30−10.70(br,1H),9.20−8.60(br,1H),7.80−7.60(m,6H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),5.72(m,1H),4.99(m,1H),4.10(d,J=5.8Hz,2H)。
実施例2(130)
(2E)−N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−2−メチルヘキソ−2−エンアミド
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.62−10.42(br,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),6.23−6.09(m,1H),4.57(t,J=6.2Hz,1H),2.20−2.03(m,2H),1.80−1.57(m,5H)。
実施例2(131)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.26(brs,1H),8.63(brs,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,4H),7.34(d,J=9.0Hz,2H),6.81(d,J=9.0Hz,2H),5.40(s,1H),3.69(s,1H),2.19(t,J=7.5Hz,2H),1.88(t,J=7.5Hz,2H),1.48(m,2H),1.23−1.13(m,2H)。
実施例2(132)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−9−メトキシノノ−7−インアミド
TLC:Rf 0.23(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(s,1H),8.63(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),6.05(s,1H),4.18(s,2H),3.32(s,3H),1.90−1.77(m,4H),1.46−1.22(m,4H)。
実施例2(133)
(6R)−N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−[4−(3−フェノキシプロポ−1−イニル)フェニル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(brs,1H),8.61(brs,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4HZ,2H),5.18(d,J=4.8Hz,1H),5.00(s,1H),4.51−4.42(m,1H),1.84(t,J=7.2Hz,2H),1.60−1.08(m,6H)。
実施例2(134)
(6R)−N−ヒドロキシ−6−[4−(ベンゾイルアミノ)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),10.15(s,1H),8.62(s,1H),7.91(dd,J=8.1,1.5Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.60−7.42(m,3H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),5.03(d,J=4.5Hz,1H),4.50−4.35(m,1H),1.87(t,J=7.2Hz,2H),1.70−1.35(m,4H),1.35−1.00(m,2H)。
実施例2(135)
N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−[4−(4−ヒドロキシブト−1−イニル)フェニル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.46(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(brs,1H),8.62(brs,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),5.14(d,J=4.2Hz,1H),4.86(t,J=5.4Hz,1H),4.50−4.42(m,1H),3.58−3.52(m,2H),2.54−2.47(m,2H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.56−1.08(m,6H)。
実施例2(136)
N−ヒドロキシ−6−(4−フェニルフェニル)−5,6−ジヒドロキシヘキサンアミド
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.25(s,1H),8.61(s,1H),7.64(d,J=7.2Hz,2H),7.57(d,J=7.2Hz,2H),7.46−7.30(m,5H),5.17(d,J=4.2Hz,1H),4.57(d,J=4.8Hz,1H),4.39−4.36(m,1H),3.57−3.44(m,1H),1.85(t,J=7.2Hz,2H),1.72−1.59(m,1H),1.49−1.02(m,3H)。
実施例2(137)
(6R)−N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−[4−(フェニルカルバモイル)フェニル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.12(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(s,1H),10.17(s,1H),8.64(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.81−7.73(m,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.39−7.28(m,2H),7.14−7.02(m,1H),5.26(d,J=4.4Hz,1H),4.63−4.52(m,1H),1.91(t,J=7.0Hz,2H),1.68−1.12(m,6H)。
実施例2(138)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシイミノヘキサンアミド
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール:酢酸=6:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.20(s,1H),10.28(s,1H),8.60(s,1H),7.80−7.60(m,6H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),2.80−2.60(m,2H),1.92(t,J=6.6Hz,2H),1.70−1.25(m,4H)。
実施例2(139)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘプタンアミド
TLC:Rf 0.27(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(DMSO−d6):δ 10.27(brs,1H),8.62(brs,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),2.73−2.65(m,1H),1.88(t,J=7.5Hz,2H),1.53(m,2H),1.45(m,2H),1.18(d,J=6.6Hz,3H),1.18−1.08(m,2H)。
実施例2(140)
N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.38(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.30(brs,1H),8.64(brs,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),2.58(t,J=7.8Hz,2H),1.92(t,J=7.3Hz,2H),1.63−1.47(m,4H),1.32−1.23(m,2H)。
実施例2(141)
N−ヒドロキシ−3−[(4−フェニルベンジルオキシカルボニル)アミノ]プロパンアミド
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.38(s,1H),8.70(s,1H),7.70−7.50(m,4H),7.50−7.18(m,6H),5.01(s,2H),3.28−3.10(m,2H),2.11(t,J=7.2Hz,2H)。
実施例2(142)
N−ヒドロキシ−2−[(4−フェニルベンジルオキシカルボニル)アミノ]アセタミド
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.48(s,1H),8.76(s,1H),7.70−7.50(m,4H),7.50−7.22(m,6H),5.03(s,2H),3.49(t,J=6.2Hz,2H)。
実施例2(143)
(7E)−N−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−フェニルオクト−7−エンアミド
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 10.32(s,1H),8.65(s,1H),7.50−7.20(m,5H),6.56(d,J=15.8Hz,1H),6.10(dd,J=15.8Hz and 7.6Hz,1H),3.69(m,1H),3.20(s,3H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.70−1.20(m,6H)。
実施例2(144)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.33(1H,s),8.80−8.50(1H,br.s),8.54(1H,t,5.6Hz),8.01(2H,d,J=8.8Hz),7.95(2H,d,J=8.8H),7.71−7.62(2H,m),7.56(1H,s),7.39−7.23(2H,m),3.30−3.21(2H,m),1.95(2H,t,J=7.2Hz),1.59−1.46(4H,m),1.36−1.20(2H,m)。
実施例2(145)
N−ヒドロキシ−4−[4−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)ベンジルオキシ]ブタンアミド
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 10.37(1H,s),8.68(1H,s),7.90(2H,d,J=8.1Hz),7.70−7.58(2H,m),7.46(2H,d,J=8.1Hz),7.42(1H,s),7.36−7.22(2H,m),4.51(2H,s),3.46(2H,t,J=6.3Hz),2.06(2H,t,J=7.4Hz),1.87−1.73(2H,m)。
実施例3〜実施例3(2)
参考例1で製造した化合物に相当するカルボン酸を用いて、実施例1→実施例2で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例3
N−ヒドロキシ−4−{t−ブトキシカルボニル[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ブタンアミド
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 10.22(br,1H),8.80−8.20(br,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),4.42(s,2H),3.27(br,2H),2.18(br,2H),1.88−1.79(m,2H),1.46(s,9H)。
実施例3(1)
N−ヒドロキシ−5−{t−ブトキシカルボニル[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ペンタンアミド
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 9.55(br,1H),9.00−8.30(br,1H),7.50(d,J=8.5Hz,4H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),4.42(s,2H),3.23(br,2H),2.20(br,2H),1.66−1.50(m,4H),1.45(s,9H)。
実施例3(2)
N−ヒドロキシ−6−{t−ブトキシカルボニル[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ヘキサンアミド
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 9.66−8.70(br,2H),7.49(d,J=8.4Hz,4H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),4.41(brs,2H),3.18(br,2H),2.13(m,2H),1.66−1.44(m,4H),1.44(brs,9H),1.31−1.24(m,2H)。
実施例4
N−ヒドロキシ−4−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ブタンアミド・塩酸塩
実施例3で製造した化合物(700mg)の酢酸エチル−テトラヒドロフラン−塩化メチレン混合溶媒の溶液に4N塩酸−酢酸エチル(5ml)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。析出した白色固体をろ取し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物(520mg)を得た。
TLC:Rf 0.19(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ 7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),4.25(s,2H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),2.29(t,J=7.2Hz,2H),2.00(quint,J=7.2Hz,2H)。
実施例4(1)〜実施例4(2)
実施例3で製造した化合物の代わりに実施例3(1)〜実施例3(2)で製造した化合物を用いて、実施例4で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例4(1)
N−ヒドロキシ−5−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ペンタンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.23(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ 7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),4.24(s,2H),3.08(t,J=7.2Hz,2H),2.19(t,J=6.7Hz,2H),1.82−1.66(m,4H)。
実施例4(2)
N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ヘキサンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.24(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ 7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),4.24(s,2H),3.06(t,J=7.8Hz,2H),2.15(t,J=7.2Hz,2H),1.74(m,2H),1.66(m,2H),1.42(m,2H)。
参考例2
5−[4−(4−メチルフェニル)ベンゾイル]ペンタン酸・メチルエステル
三塩化アルミニウム(14g)の塩化メチレン(400ml)懸濁液に0℃で4−(4−メチルフェニル)ベンゼン(10.0g)を加え、次にメチルアジポイルクロライド(8.2ml)の塩化メチレン(40ml)溶液を滴下した。混合物を0℃で5時間撹拌後、室温に昇温した。反応混合物を注意深く氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を1N塩酸および水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(17.4g)を得た。
TLC:Rf 0.63(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
参考例3
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキサン酸・メチルエステル
参考例2で製造した化合物(15.4g)の塩化メチレン(125ml)−メタノール(125ml)溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.47g)を加え、同温度で混合物を2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=85:15〜75:25)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(14.2g)を得た。
TLC:Rf 0.35(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例4
6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキサン酸・メチルエステル
参考例3で製造した化合物(3.59g)のN,N−ジメチルホルムアミド(22ml)溶液にイミダゾール(2.11g)およびt−ブチルジメチルシリルクロライド(2.60g)を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(4.92g)を得た。
TLC:Rf 0.62(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1);
NMR(CDCl3):δ 7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),4.69−4.65(m,1H),3.64(s,3H),2.38(s,3H),2.28(t,J=7.2Hz,2H),1.81−1.21(m,6H),0.89(s,9H),0.03(s,3H),−0.12(s,3H)。
参考例5
6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキサノール
水素化リチウムアルミニウム(437mg)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に0℃で参考例4で製造した化合物(4.90g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。再び0℃に冷却し、反応混合物に硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をろ過し、以下の物性値を有する標題化合物(4.88g)を得た。なお、本粗生成物はこれ以上の精製をせず、次の反応にそのまま用いた。
TLC:Rf 0.53(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),4.69−4.65(m,1H),3.76−3.72(m,1H),3.61(t,J=6.6Hz,2H),2.38(s,3H),1.86−1.21(m,8H),0.89(s,3H),0.04(s,3H),−0.11(s,3H)。
参考例6
6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキシル 4−メチルベンゼンスルホン酸
参考例5で製造した化合物(3.08g)の塩化メチレン(39ml)溶液に0℃でピリジン(5.31ml)およびトルエンスルホニルクロライド(1.77g)を順次加え、室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(2.71g)を得た。
TLC:Rf 0.53(n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1);
NMR(CDCl3):δ 7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.52−7.48(m,4H),7.33−7.21(m,6H),4.64−4.60(m,1H),3.99(t,J=7.2Hz,2H),2.43(s,3H),2.38(s,3H),1.71−1.21(m,8H),0.88(s,9H),0.11(s,3H),−0.13(s,3H)。
参考例7
6−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキシルホスホン酸・ジエチルエステル
水素化ナトリウム(304mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)懸濁液にジエチルホスホン酸(1.05g)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に参考例6で製造した化合物(2.10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)溶液を加え、85℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.22g)を得た。
TLC:Rf 0.35(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ 7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),4.67−4.63(m,1H),4.18−3.98(m,4H),2.38(s,3H),1.78−1.23(m,10H),1.30(t,J=7.2Hz,6H),0.89(s,9H),0.03(s,3H),0.12(s,3H)。
実施例5
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキシルホスホン酸・ジエチルエステル
参考例7で製造した化合物(1.27g)のテトラヒドロフラン(24ml)溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオライド(4.9ml)を加え、室温で撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜酢酸エチル〜酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(1.00g)を得た。
TLC:Rf 0.12(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:4)。
実施例6
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキシルホスホン酸
実施例5で製造した化合物(50mg)のアセトニトリル(5ml)溶液にヨウ化ナトリウム(93mg)およびトリメチルシリルクロライド(156μl)を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(2ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加え、混合物を2時間還流した。反応混合物を放冷後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ過し、以下の物性値を有する本発明化合物(29mg)を得た。
TLC:Rf 0.12(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4);
NMR(DMSO−d6):δ 7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),4.54−4.49(m,1H),2.32(s,3H),1.65−1.18(m,10H)。
参考例8
5−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−ヒドロキシペンタン酸・エチルエステル
4−(4−メチルフェニル)ベンゼンの代わりに4−クロロジフェニル、メチルアジポイルクロライドの代わりにエチルグルタリルクロライドを用いて、参考例2→参考例3で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.22(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),4.76−4.71(m,1H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),2.35(t,J=6.6Hz,2H),2.10(s,1H),1.90−1.60(m,4H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
参考例9
5−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−メトキシメトキシペンタン酸・エチルエステル
参考例8で製造した化合物(6.0g)の塩化メチレン(100ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(21ml)を加え、混合物を0℃に冷却し、メトキシメチルクロライド(6.8ml)を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(8.5g)を得た。得られた粗生成物はこれ以上の精製はせず、次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.44(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),4.62(dd,J=7.2,5.2Hz,1H),4.55(s,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.38(s,3H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),1.93−1.60(m,4H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
参考例10
5−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−メトキシメトキシペンチル 4−メチルベンゼンスルホネート
参考例4で製造した化合物の代わりに参考例9で製造した化合物を用いて、参考例5→参考例6で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.35(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.32(d,J=8.5Hz,4H),4.55(dd,J=7.8,5.4Hz,1H),4.52(s,2H),4.01(t,J=6.5Hz,2H),3.35(s,3H),2.43(s,3H),1.88−1.32(m,6H)。
実施例7
5−アセチルチオ−1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1−メトキシメトキシペンタン
参考例10で製造した化合物(510mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液にアセチルチオカリウム(140mg)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(390mg)を得た。
TLC:Rf 0.38(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),4.59(dd,J=7.8,5.2Hz,1H),4.54(s,2H),3.38(s,3H),2.85(t,J=7.0Hz,2H),2.31(s,3H),1.97−1.35(m,4H)。
実施例8
5−アセチルチオ−1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ペンタノール
実施例7で製造した化合物(390mg)のジオキサン(10ml)溶液に1N塩酸(3ml)を加え、混合物を90℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(220mg)を得た。
TLC:Rf 0.30(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),4.72(t,J=6.5Hz,1H),2.86(t,J=7.0Hz,2H),2.31(s,3H),1.91−1.35(m,6H)。
実施例9
1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−メルカプトペンタノール
実施例8で製造した化合物(200mg)の無水メタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌後、反応混合物を冷希塩酸に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(150mg)を得た。
TLC:Rf 0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),4.73(t,J=6.5Hz,1H),2.53(q,J=7.5Hz,2H),1.91−1.37(m,6H),1.33(t,J=7.5Hz,1H)。
実施例10
N−アミノ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキサン酸(300mg)のエタノール(10ml)溶液に、ヒドラジン(5ml)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、エタノールで洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物(190mg)を得た。
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:酢酸エチル=6:1);
NMR(DMSO−d6):δ 8.98(brs,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),5.15(d,J=4.5Hz,1H),4.53(m,1H),4.11(m,2H),1.98(t,J=7.2Hz,2H),1.65−1.55(m,2H),1.55−1.45(m,2H),1.40−1.19(m,2H)。
実施例11
6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキサン酸(600mg)のエタノール(20ml)溶液に、アンモニア水(5ml)を加え、混合物を室温で終夜、70℃で5時間撹拌した。さらに、アンモニアガスを吹き込み、飽和させた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(160mg)を得た。
TLC:Rf 0.20(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.19(br,1H),6.65(br,1H),5.15(d,J=4.5Hz,1H),4.54(m,1H),2.01(t,J=7.5Hz,2H),1.66−1.56(m,2H),1.54−1.44(m,2H),1.40−1.20(m,2H)。
参考例11
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキサン酸
参考例3で製造した化合物(1.25g)のメタノール(300ml)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(6.0ml)を加え、70℃で2時間撹拌した。不溶物をろ過により除去後、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(1.11g)を得た。
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 11.93(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),5.12(brs,1H),4.55−4.49(m,1H),2.32(s,3H),2.17(t,J=7.5Hz,2H),1.64−1.20(m,6H)。
実施例12
N−メトキシ−N−メチル−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
N−(1−メチル−1−メトキシエトキシ)アミンの代わりにN−メチル−N−メトキシアミンならびに参考例1で製造した化合物の代わりに参考例11で製造した化合物を用いて、実施例1で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=95:5);
NMR(CDCl3):δ 7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),4.75−4.71(m,1H),3.65(s,3H),3.16(s,3H),2.42(t,J=7.5Hz,2H),2.39(s,3H),1.91−1.31(m,6H)。
参考例12
N−メトキシ−N−メチル−6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキサンアミド
参考例3で製造した化合物の代わりに実施例12で製造した化合物を用いて参考例4で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.49(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5);
NMR(CDCl3):δ 7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),4.70−4.66(m,1H),3.65(s,3H),3.16(s,3H),2.42−2.32(m,2H),2.38(s,3H),1.83−1.25(m,6H),1.89(s,9H),0.33(s,3H),−0.11(s,3H)。
参考例13
8−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−8−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]−3−オキソオクト−1−エン
参考例12で製造した化合物(5.46g)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液にビニルブロモマグネシウム(16.5ml)を加え、混合物を−15℃で1時間、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.53(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5);
NMR(CDCl3):δ 7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),6.33(dd,J=17.7,10.2Hz,1H),6.19(dd,J=17.7,1.5Hz,1H),5.80(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),4.69−4.65(m,1H),2.55(t,J=7.8Hz,2H),2.38(s,3H),1.79−1.25(m,6H),0.89(s,9H),0.30(s,3H),0.12(s,3H)。
参考例14
6−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]−1−(オキシラン−2−イル)ヘキサン−1−オン
参考例13で製造した化合物(1.32g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に0℃でN−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(トリトンB;登録商標)(0.15ml)およびt−ブチルペルオキシド(3.1ml)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜90:10)で精製し以下の物性値を有する標題化合物(1.45g)を得た。
TLC:Rf 0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
NMR(CDCl3):δ 7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),4.68−4.64(m,1H),3.40(d,J=4.5Hz,2.4Hz,1H),2.96(d,J=6.0,4.5Hz,1H),2.82(d,J=6.0Hz,2.4Hz,1H),2.38(s,3H),1.80−1.23(m,6H),0.88(s,9H),0.02(s,3H),−0.12(s,3H)。
実施例13
6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]−1−(オキシラン−2−イル)ヘキサン−1−オン
参考例7で製造した化合物の代わりに参考例14で製造した化合物を用いて実施例5で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.38(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(DMSO−d6):δ 7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),5.11(d,J=4.5Hz,1H),4.53−4.47(m,1H),3.47−3.44(m,1H),2.95−2.91(m,1H),2.87−2.84(m,1H),2.35(t,J=6.3Hz,2H),2.31(s,3H),1.63−1.12(m,6H)。
参考例15
5−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ペンタン酸
5−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ペンタン酸・エチルエステル(1.25g)のメタノール(300ml)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(6.0ml)を加え、70℃で2時間撹拌した。不溶物をろ過により除去後、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(1.11g)を得た。
TLC:Rf 0.35(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(CDCl3):δ 8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),3.03(t,J=7.0Hz,2H),2.43(t,J=7.0Hz,2H),1.90−1.70(m,4H)。
実施例14
N−(1−メチル−1−メトキシエトキシ)−5−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ペンタンアミド
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例15で製造した化合物を用いて、実施例1で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.18(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(CDCl3):δ 8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),3.35(brs,3H),3.04(t,J=6.7Hz,2H),2.50−2.19(m,2H),1.88−1.70(m,4H),1.44(s,6H)。
実施例15
N−(1−メトキシ−1−メチルエトキシ)−N−メチル−5−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ペンタンアミド
実施例14で製造した化合物(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(35mg)を加え、室温で30分撹拌した。混合物を0℃に冷却後、ヨウ化メチル(54μl)を加え、室温で一時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→n−ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン=1:1:0.02)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(124mg)を得た。
TLC:Rf 0.52(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(CDCl3):δ 8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),3.03(t,J=7.0Hz,2H),2.44(t,J=7.0Hz,2H),1.85−1.70(m,4H),1.43(s,6H)。
実施例16
N−(1−メトキシ−1−メチルエトキシ)−N−メチル−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
参考例2で製造した化合物の代わりに実施例15で製造した化合物を用いて、参考例3で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),4.74(dd,J=7.7,5.5Hz,1H),3.34(s,3H),3.28(s,3H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),1.86−1.62(m,4H),1.54−1.34(m,2H),1.41(s,6H)。
実施例17
N−ヒドロキシ−N−メチル−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例16で製造した化合物を用いて、実施例2で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d6):δ 9.71(brs,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),5.15(d,J=5.0Hz,1H),4.54(q,J=5.0Hz,1H),3.06(s,3H),2.30(t,J=7.0Hz,2H),1.67−1.55(m,2H),1.55−1.45(m,2H),1.30−1.23(m,2H)。
参考例16
6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサン酸
参考例2で製造した化合物の代わりに参考例15で製造した化合物を用いて参考例3で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:テトラヒドロフラン:酢酸=10:4:1);
NMR(DMSO−d6):δ 7.68(d,J=8Hz,2H),7.61(d,J=8Hz,2H),7.49(d,J=8Hz,2H),7.40(d,J=8Hz,2H),5.16(bs,1H),4.65−4.40(m,1H),2.18(t,J=7Hz,2H),1.80−1.05(m,6H)。
実施例18
N−メトキシ−N−メチル−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド
参考例16で製造した化合物(318mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(229mg)を加え、0℃に冷却し、N−メトキシ−N−メチルアミン・塩酸塩(146mg)、トリエチルアミン(553μl)および1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(287mg)を順次加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(207mg)を得た。
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),4.74(dd,J=7.5,5.5Hz,1H),3.66(s,3H),3.16(s,3H),2.42(t,J=7.5Hz,2H),2.16(m,1H),1.92−1.36(m,6H)。
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
製剤例2
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mlずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル100本を得た。
Claims (19)
- 一般式(I)
[式中、R1は
(a)C1〜8アルキル基、
(b)C2〜8アルケニル基、
(c)C2〜8アルキニル基、
(d)ハロゲン原子、
(e)ニトロ基、
(f)シアノ基、
(g)トリフルオロメチル基、
(h)トリフルオロメトキシ基、
(i)−OR2基、
(j)−SR2基、
(k)−NR3R4基、
(l)−COR5基、
(m)ケト基、
(n)Cyc1基、
(o)−OR2基、−SR2基、−NR3R4基、−COR5基またはCyc1基によって置換されたC1〜8アルキル基、
(p)−SO2R10基、
(q)−SOR10基、
(r)−O−(C1〜8アルキレン)−OR11基、
(s)シアノ基、−SO2R10基、−SOR10基、または−O−(C1〜8アルキレン)−OR11基によって置換されたC1〜8アルキル基、
(t)−O−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、
(u)−S−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、
(v)−O−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、または−S−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基によって置換されたC1〜8アルキル基、
(w)−OR2基、−SR2基、−NR3R4基、−COR5基、Cyc1基、シアノ基、−SO2R10基、−SOR10基、−O−(C1〜8アルキレン)−OR11基、−O−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、または−S−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基によって置換されたC2〜8アルケニル基、または
(x)−OR2基、−SR2基、−NR3R4基、−COR5基、Cyc1基、シアノ基、−SO2R10基、−SOR10基、−O−(C1〜8アルキレン)−OR11基、−O−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基、または−S−(C1〜8アルキレン)−NR12R13基によって置換されたC2〜8アルキニル基を表わし、
R2は水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜9アシル基、またはCyc1基を表わし、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜9アシル基、またはCyc1基を表わし、
R5は水酸基、C1〜8アルキル基、C1〜8アルコキシ基、−NR6R7基、またはCyc1基を表わし、
R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子、C1〜8アルキル基、またはCyc1基を表わし、
R10はC1〜8アルキル基、またはCyc1基を表わし、
Cyc1基は
(a)C3〜7の単環式炭素環、または
(b)1〜4個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環式ヘテロ環を表わし、
R11は水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜9アシル基、またはCyc1基を表わし、
R12およびR13は、それぞれ独立して水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜9アシル基またはCyc1基を表わし、
mは0または1〜5の整数を表わし、
Aは
(a)単結合、
(b)C3〜15の単環、二環または三環式炭素環、または
(c)1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜18員の単環、二環または三環式ヘテロ環を表わし、
Eは
(a)単結合、
(b)C1〜8アルキレン基、
(c)C2〜8アルケニレン基、
(d)C2〜8アルキニレン基、
(e)−O−、
(f)−SO2NH−基、
(g)−NHSO2−基、
(h)−CONH−基、または
(i)−NHCO−基
((b)〜(d)において、該アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基中の1個の飽和炭素原子は酸素原子に置き換わってもよい。)を表わし、
Bは
(a)単結合、
(b)C5〜15の単環、二環または三環式炭素環、または
(c)1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む5〜18員の単環、二環または三環式ヘテロ環を表わし、
R8は
(a)C1〜8アルキル基、
(b)C1〜8アルコキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)トリフルオロメチル基、
(g)トリフルオロメトキシ基、
(h)水酸基、または
(i)水酸基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
Eが単結合を表わす場合、R1とR8は一緒になって、C1〜4アルキレン基を表わしてもよく、
nは0または1〜5の整数を表わし、
Gは
(a)単結合、
(b)−NR20CO−基(基中、R20は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、
(c)−CONR20−基(基中、R20は前記と同じ意味を表わす。)、
(d)−O−基、
(e)−S−基、
(f)−SO−基、
(g)−SO2−基、
(h)−SO2NR20−基(基中、R20は前記と同じ意味を表わす。)、
(i)−CO−基、
(j)−(C1〜4アルキレン)−NR23−基(基中、R23は水素原子、C1〜8アルキル基、またはC1〜4アルコキシカルボニル基を表わす。)、
(k)−(C1〜4アルキレン)−OC(O)NH−基、
(基中、R9は水素原子、水酸基、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、またはC1〜8アルコキシ基を表わし(該C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、またはC1〜8アルコキシ基はCyc1基、またはC1〜8アルコキシ基で置換されてもよい。)、
R22は水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、C1〜8アルコキシ基で置換されたC1〜8アルキル基、C1〜8アルコキシ基で置換されたC2〜8アルケニル基、C1〜8アルコキシ基で置換されたC2〜8アルキニル基、またはCyc1基で置換されたC2〜8アルコキシアルキル基を表わす。)、
(基中、R23は水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、またはC2〜8アルコキシアルキル基を表わす。)、
(基中、R24はR1と同じ意味を表わし、R9は前記と同じ意味を表わす。)、
を表わし、R24は前記と同じ意味を表わす。)、または
(基中、R25およびR26はそれぞれ独立して水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、またはC2〜8アルコキシアルキル基を表わす。)を表わし、
Lは
(a)C1〜8アルキレン基、
(b)C2〜8アルケニレン基、
(c)C2〜8アルキニレン基、
(d)−(C2〜8アルケニレン)−(C2〜8アルキニレン)−基、または
(e)−(C2〜8アルキニレン)−(C2〜8アルケニレン)−基
((a)〜(e)において、該アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基中の1個または2個の飽和炭素原子は、1個または2個の−CONH−基、−NHCO−基、−CO−基、−S−基、−SO−基、−SO2−基、−O−基、−SO2NH−基、−NHSO2−基、フェニレン基、C3〜8シクロアルキレン基、またはチエニレン基に置き換わってもよく、これらのアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基は以下の置換基を有してもよい:
(a)C1〜8アルコキシ基、
(b)水酸基、
(c)C1〜4アルコキシ基で置換されたC1〜4アルコキシ基、
(d)Cyc1基、
(e)C1〜4アルキル基、またはC1〜4アルコキシ基によって置換されたCyc1基)を表わし、
Qは、Q1、またはQ2を表わし、
(基中、R30は水素原子、またはC1〜8アルキル基を表わし、R31は水素原子、C1〜8アルキル基、またはC2〜8アルコキシアルキル基を表わす。)を表わし、
Q2は
(b)−SR32基(基中、R32は水素原子、C1〜8アルキル基、または−C(O)−C1〜8アルキル基を表わす。)、
(基中、R33は水素原子、またはC1〜4アルキル基を表わす。)、または
(d)−C(O)NR34R35基(基中、R34は水素原子、またはC1〜8アルキル基を表わし、R35は水素原子、C1〜8アルキル基、またはNR36R37基(基中、R36およびR37はそれぞれ独立して、水素原子、またはC1〜8アルキル基を表わす。)を表わす。)を表わす。
ただし、
(基中、R9は前記と同じ意味を表わす。)であり、Lが無置換のテトラメチレン基であり、かつEが単結合、−CH=CH−基、または−CH≡CH−基であるとき、QはQ1を表わさず、かつ
(2)A、E、およびBが同時に単結合を表わすことはない。]
で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、その等価体、それらの非毒性塩またはプロドラッグ体を有効成分として含有するIL−6産生阻害剤。 - 請求の範囲1記載の一般式(I)で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、その等価体、それらの非毒性塩またはプロドラッグ体を有効成分として含有する、各種炎症性疾患、敗血症、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、骨粗鬆症、悪液質、乾癬、腎炎、腎細胞癌、カポジ肉腫、慢性関節リウマチ、高ガンマグロブリン血症、キャッスルマン病、心房内粘液腫、糖尿病、自己免疫疾患、肝炎、大腸炎、移植片対宿主病、感染症、子宮内膜症、固形癌(脳腫瘍、頭頸部癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、大腸(結腸、直腸)癌、肝癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍、副腎癌、神経腫瘍、神経膠腫、骨腫瘍、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟部肉腫、好酸性肉芽腫、悪性黒色腫、皮膚癌、膠芽腫、ウイルムス腫瘍等)の予防および/または治療剤。
- Gが(b)−NR20CO−基または(c)−CONR20−基である請求の範囲5記載のヒドロキサム酸誘導体化合物、その非毒性塩、またはそのプロドラッグ体。
- Gが(i)−CO−基である請求の範囲5記載のヒドロキサム酸誘導体化合物、その非毒性塩、またはそのプロドラッグ体。
- Q2が−SR32基である請求の範囲10記載のヒドロキサム酸誘導体化合物の等価体またはその非毒性塩。
- Q2が−C(O)NR34R35基である請求の範囲10記載のヒドロキサム酸誘導体化合物の等価体またはその非毒性塩。
- 化合物が
1)N−(1−メチル−1−メトキシエトキシ)−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド、
2)N−ヒドロキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド、
3)N−ヒドロキシ−3−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]プロパンアミド、
4)N−ヒドロキシ−4−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ブタンアミド、
5)N−ヒドロキシ−5−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ペンタンアミド、
6)N−ヒドロキシ−7−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド、
7)N−ヒドロキシ−3−{[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]アミノ}プロパンアミド、
8)N−ヒドロキシ−5−{[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]アミノ}ペンタンアミド、
9)N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド、
10)N−ヒドロキシ−7−{[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘプタンアミド、
11)N−ヒドロキシ−3−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]プロパンアミド、
12)N−ヒドロキシ−5−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]ペンタンアミド、
13)N−ヒドロキシ−6−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド、
14)N−ヒドロキシ−7−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド、
15)N−ヒドロキシ−3−(ベンゾイルアミノ)プロパンアミド、
16)N−ヒドロキシ−4−(ベンゾイルアミノ)ブタンアミド、
17)N−ヒドロキシ−5−(ベンゾイルアミノ)ペンタンアミド、
18)N−ヒドロキシ−6−(ベンゾイルアミノ)ヘキサンアミド、
19)N−ヒドロキシ−7−(ベンゾイルアミノ)ヘプタンアミド、
20)N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−シアノフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド、
21)N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−プロピルフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド、
22)N−ヒドロキシ−6−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド、
23)N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド、
24)N−ヒドロキシ−6−{[4−(3−フェノキシプロポ−1−イニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド、
25)N−ヒドロキシ−6−{[4−(3−メトキシプロポ−1−イニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド、
26)N−ヒドロキシ−6−[メチル(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド、
27)N−ヒドロキシ−6−{[5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−イルカルボニル]アミノ}ヘキサンアミド、
28)N−ヒドロキシ−6−{[4−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド、
29)(6S)−N−ヒドロキシ−7−エトキシメトキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド、
30)(6S)−N−ヒドロキシ−7−ヒドロキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド、
31)(6S,2E)−N−ヒドロキシ−7−エトキシメトキシ−2−メチル−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプト−2−エンアミド、
32)(6S)−N−ヒドロキシ−7−エトキシメトキシ−2−メチル−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド、
33)N−ヒドロキシ−5−[メチル(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ペンタンアミド、
34)N−ヒドロキシ−4−[(4−フェニルベンゾイル)アミノメチル]ベンズアミド、
35)N−ヒドロキシ−3−[(1R,3R)−3−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル]プロパンアミド、
36)(2E)−N−ヒドロキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘキソ−2−エンアミド、
37)(6R)−N−ヒドロキシ−7−エトキシメトキシ−6−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]ヘプタンアミド、
38)N−ヒドロキシ−3−({2−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)プロパンアミド、
39)N−ヒドロキシ−2−({3−[(4−フェニルベンゾイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)アセタミド、
40)N−ヒドロキシ−5−[(4−フェニルベンゾイル)アミノメチル]チオフェン−2−カルボキサミド、
41)N−ヒドロキシ−6−[(4−ヒドロキシメチルベンゾイル)アミノ]ヘキサンアミド、
42)N−ヒドロキシ−6−[(4−フェニルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]ヘキサンアミド、
43)N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−メトキシフェニル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド、
44)N−ヒドロキシ−6−[(4−フェニル−3−シクロヘキセニルカルボニル)アミノ]ヘキサンアミド、
45)N−ヒドロキシ−6−[(6−ジメチルアミノピリジン−3−イル)アミノ]ヘキサンアミド、
46)N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシメチルベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミド、
47)N−ヒドロキシ−6−[(5−フェニルピリミジン−2−イルカルボニル)アミノ]ヘキサンアミド、
48)N−ヒドロキシ−6−[(4−シクロヘキシルフェニル)カルバモイル]ヘキサンアミド、
49)N−ヒドロキシ−6−[(3−フェニルフェニル)カルバモイル]ヘキサンアミド、
50)N−ヒドロキシ−6−[(2−ヒドロキシ−5−フェニルフェニル)カルバモイル]ヘキサンアミド、または
51)N−ヒドロキシ−6−{[4−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)ベンゾイル]アミノ}ヘキサンアミドである請求の範囲6記載のヒドロキサム酸誘導体化合物、その非毒性塩、またはそのプロドラッグ体。 - 化合物が
1)N−ヒドロキシ−6−メトキシ−6−(4−フェノキシフェニル)ヘキサンアミド、
2)N−ヒドロキシ−6−メトキシ−6−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]ヘキサンアミド、
3)N−ヒドロキシ−6−メトキシメトキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−メチルヘキサンアミド、
4)(3E)−N−ヒドロキシ−6−メトキシメトキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキソ−3−エンアミド、
5)N−ヒドロキシ−6−ベンジルオキシメトキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキサンアミド、
6)(6R)−N−ヒドロキシ−6−[4−(4−エチルフェニル)フェニル]−6−メトキシヘキサンアミド、
7)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−メトキシメトキシヘキサンアミド、
8)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−メトキシヘキサンアミド、
9)N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−4−メトキシメトキシブタンアミド、
10)N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−メトキシメトキシペンタンアミド、
11)N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(4−メチルフェニル)ヘキサンアミド、
12)N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−フェニルヘキサンアミド、
13)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2,2−ジメチル−6−ヒドロキシヘキサンアミド、
14)N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−4−ヒドロキシブタンアミド、
15)N−ヒドロキシ−2−{3−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]プロピルチオ}アセタミド、
16)N−ヒドロキシ−2−{3−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]プロピルチオ}プロパンアミド、
17)N−ヒドロキシ−7−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘプタンアミド、
18)N−ヒドロキシ−8−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−8−ヒドロキシ]オクタンアミド、
19)N−ヒドロキシ−2−{3−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピルチオ}−2−メチルプロパンアミド、
20)N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−ヒドロキシペンタンアミド、
21)N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(4−ヨードフェニル)ヘキサンアミド、
22)N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(ナフタレン−2−イル)ヘキサンアミド、
23)(7E)−N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−8−フェニルオクト−7−エンアミド、
24)(7E,9E)−N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−10−フェニルデコ−7,9−ジエンアミド、
25)N−ヒドロキシ−6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−6−ヒドロキシヘキサンアミド、
26)N−ヒドロキシ−6−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−6−ヒドロキシヘキサンアミド、
27)N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(4−フェノキシフェニル)ヘキサンアミド、
28)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキソ−2−インアミド、
29)N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−{4−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]フェニル}ヘキサンアミド、
30)N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−(4−フェネチルフェニル)ヘキサンアミド、
31)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−2−メチルヘキサンアミド、
32)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イルメチル)ヘキサンアミド、
33)N−ヒドロキシ−8−(1,3−ジオキサン−2−イル)−6−ヒドロキシ−6−(4−フェニルフェニル)オクタンアミド、
34)N−ヒドロキシ−4−[1−ヒドロキシ−1−(4−フェニルフェニル)メチル]ベンズアミド、
35)N−ヒドロキシ−3−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルチオ}プロパンアミド、
36)N−ヒドロキシ−3−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}ベンズアミド、
37)(2E)−N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキソ−2−エンアミド、
38)N−ヒドロキシ−2−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルチオ}アセタミド、
39)N−ヒドロキシ−4−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}ベンズアミド、
40)(2E)−N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−2−メチルヘキソ−2−エンアミド、
41)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−9−メトキシノノ−7−インアミド、
42)(6R)−N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−[4−(3−フェノキシプロポ−1−イニル)フェニル]ヘキサンアミド、
43)(6R)−N−ヒドロキシ−6−[4−(ベンゾイルアミノ)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド、
44)N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−[4−(4−ヒドロキシブト−1−イニル)フェニル]ヘキサンアミド、
45)(6R)−N−ヒドロキシ−6−ヒドロキシ−6−[4−(フェニルカルバモイル)フェニル]ヘキサンアミド、
46)(7E)−N−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−フェニルオクト−7−エンアミド、
47)N−(1−メトキシ−1−メチルエトキシ)−N−メチル−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド、
48)N−ヒドロキシ−N−メチル−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド、または
49)N−メトキシ−N−メチル−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミドである請求の範囲7記載のヒドロキサム酸誘導体化合物、その非毒性塩、またはそのプロドラッグ体。 - 化合物が
1)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ヘキサンアミド、
2)N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ブタンアミド、
3)N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ヘプタンアミド、
4)N−ヒドロキシ−5−(ナフタレン−2−イルカルボニル)ペンタンアミド、
5)(7E)−N−ヒドロキシ−6−オキソ−8−フェニルオクト−7−エンアミド、
6)(7E,9E)−N−ヒドロキシ−6−オキソ−10−フェニルデコ−7,9−ジエンアミド、
7)N−ヒドロキシ−5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルボニル)ペンタンアミド、
8)N−ヒドロキシ−5−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)ペンタンアミド、
9)N−ヒドロキシ−5−(4−フェノキシベンゾイル)ペンタンアミド、
10)N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイルメチルチオ]ブタンアミド、
11)N−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイルメトキシ]ベンズアミド、
12)N−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイルメチルチオ]プロパンアミド、
13)N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイルメトキシ]ベンズアミド、
14)N−(1−メチル−1−メトキシエトキシ)−5−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ペンタンアミド、または
15)N−(1−メトキシ−1−メチルエトキシ)−N−メチル−5−[4−(4−クロロフェニル)ベンゾイル]ペンタンアミドである請求の範囲8記載のヒドロキサム酸誘導体化合物、その非毒性塩、またはそのプロドラッグ体。 - 化合物が
1)N−ヒドロキシ−3−[(4−フェニルベンジルカルボニル)アミノ]プロパンアミド、
2)N−ヒドロキシ−4−[(4−フェニルベンジル)カルバモイル]ブタンアミド、
3)N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンジルオキシ]ブタンアミド、
4)N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシメチルフェノキシ]ペンタンアミド、
5)N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシフェノキシ]ペンタンアミド、
6)N−ヒドロキシ−5−[4−(4−シアノフェニル)フェノキシ]ペンタンアミド、
7)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−シアノフェニル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
8)N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェノキシ]ペンタンアミド、
9)N−ヒドロキシ−7−[4−(4−シアノフェニル)フェノキシ]ヘプタンアミド、
10)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
11)N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェノキシ]ヘプタンアミド、
12)N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニルチオ]ペンタンアミド、
13)N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェニルチオ]ヘプタンアミド、
14)N−ヒドロキシ−4−[4−(4−クロロフェニル)ベンジルチオ]ブタンアミド、
15)N−ヒドロキシ−4−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルホニル]アミノ}ブタンアミド、
16)N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルホニル]アミノ}ヘキサンアミド、
17)N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルフィニル]ペンタンアミド、
18)N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルフィニル]ヘプタンアミド、
19)N−ヒドロキシ−5−[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルホニル]ペンタンアミド、
20)N−ヒドロキシ−7−[4−(4−クロロフェニル)フェニルスルホニル]ヘプタンアミド、
21)N−ヒドロキシ−4−{1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−(メトキシメトキシ)エトキシ}ブタンアミド、
22)N−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)−6−(4−フェニルフェニル〕ヘキサンアミド、
23)N−ヒドロキシ−5−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1,3−ジオキソラン−2−イル}ペンタンアミド、
24)N−ヒドロキシ−4−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1,3−ジオキソラン−2−イルメトキシ}ベンズアミド、
25)N−ヒドロキシ−5−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−4−メトキシメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル}ペンタンアミド、
26)N−ヒドロキシ−5−{2−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−4−(4−ヒドロキシブチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル}ペンタンアミド、
27)(2E)−N−ヒドロキシ−5−{3−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}ペント−2−エン−4−インアミド、
28)N−ヒドロキシ−4−{1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−2−ヒドロキシエトキシ}ブタンアミド、
29)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−7−ヒドロキシヘプタンアミド、
30)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)ヘキサンアミド、
31)N−ヒドロキシ−6−(4−フェニルフェニル)−5,6−ジヒドロキシヘキサンアミド、
32)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシイミノヘキサンアミド、
33)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘプタンアミド、
34)N−ヒドロキシ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ヘキサンアミド、
35)N−ヒドロキシ−3−[(4−フェニルベンジルオキシカルボニル)アミノ]プロパンアミド、
36)N−ヒドロキシ−2−[(4−フェニルベンジルオキシカルボニル)アミノ]アセタミド、
37)N−ヒドロキシ−4−[4−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)ベンジルオキシ]ブタンアミド、
38)N−ヒドロキシ−4−{t−ブトキシカルボニル[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ブタンアミド、
39)N−ヒドロキシ−5−{t−ブトキシカルボニル[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ペンタンアミド、
40)N−ヒドロキシ−6−{t−ブトキシカルボニル[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ヘキサンアミド、
41)N−ヒドロキシ−4−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ブタンアミド、
42)N−ヒドロキシ−5−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ペンタンアミド、または
43)N−ヒドロキシ−6−{[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル]アミノ}ヘキサンアミドである請求の範囲9記載のヒドロキサム酸誘導体化合物、その非毒性塩、またはそのプロドラッグ体。 - 化合物が
1)6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキシルホスホン酸・ジエチルエステル、
2)6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]ヘキシルホスホン酸、
3)5−アセチルチオ−1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−1−メトキシメトキシペンタン、
4)5−アセチルチオ−1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]ペンタノール、
5)1−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−5−メルカプトペンタノール、
6)N−アミノ−6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド、
7)6−[4−(4−クロロフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド、
8)N−メトキシ−N−メチル−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]−6−ヒドロキシヘキサンアミド、または
9)6−ヒドロキシ−6−[4−(4−メチルフェニル)フェニル]−1−(オキシラン−2−イル)ヘキサン−1−オンである請求の範囲10記載のヒドロキサム酸誘導体化合物の等価体またはその非毒性塩。
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