KR20040095264A - 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 8-아자프로스타글란딘, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물에 관한 것이다. 화학식 I로 표시되는 화합물은 PGE 수용체 중 서브타입 EP2에 대한 결합이 강하기 때문에 면역 질환, 알레르기성 질환, 신경 세포사, 월경 곤란증, 조산, 유산, 독두증, 녹내장 등의 망막 신경 장해, 발기 부전, 관절염, 폐상해, 폐선유증, 폐기종, 기관지염, 만성 폐색성 호흡기 질환, 간 상해, 급성 간염, 간경변, 쇼크, 신장염, 신 부전, 순환기계 질환, 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 골질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 I
상기 화학식에서 기호는 명세서에 기재한 바와 같다.

Description

8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약제{8-AZAPROSTAGLANDIN DERIVATIVE COMPOUNDS AND DRUGS CONTAINING THE COMPOUNDS AS THE ACTIVE INGREDIENT}
기술 분야
본 발명은 8-아자프로스타글란딘 유도체에 관한 것이다.
더욱 자세하게는, 하기 화학식 I로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물,
(2) 이의 제조 방법 및
(3) 이를 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
상기 화학식에서, 모든 기호는 하기와 동일한 의미를 나타낸다.
프로스타글란딘E2(PGE2로 약칭함)는 아라키돈산 다단계의 중 대사 산물로서 알려져 있고, 세포 보호 작용, 자궁 수축, 발통 작용, 소화관의 연동 운동 촉진,각성 작용, 위산 분비 억제 작용, 혈압 강하 작용, 이뇨 작용 등을 가지고 있는 것이 알려져 있다.
최근의 연구 중에서 PGE 수용체에는 각각 역할이 다른 서브타입이 존재하는 것을 알았다. 현시점에서 알려져 있는 서브타입은 크게 구별하여 4개 있으며, 각각 EP1, EP2, EP3, EP4이라 불리고 있다. [Negishi M. et al,J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391(1995)].
EP2수용체는 TNF-α 생산 억제, IL-10 생산 증강에 관여하고 있다고 생각되고 있기 때문에 EP2수용체에 결합하는 화합물은 면역 질환(근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 만성 관절 류머티스, 전신성 홍반성 낭창 등의 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거부 반응 등), 알레르기성 질환(예컨대, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 음식물 알레르기 등), 신경 세포사, 월경 곤란증, 조산, 유산, 독두증, 녹내장 등의 망막 신경 장해, 발기 부전, 관절염, 폐상해, 폐선유증, 폐기종, 기관지염, 만성 폐색성 호흡기 질환, 간 상해, 급성 간염, 간경변, 쇼크, 신장염(급성 신장염, 만성 신장염), 신 부전, 순환기계 질환(고혈압, 심근허혈, 만성 동맥 폐색증, 진동병 등), 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 골질환(골절, 재골절, 난치성 골절, 골유합 부전, 위관절, 골연화증, 골페이젯증, 경직성 척추염, 암골전이, 변형성 관절증 및 이의 유사질환에 있어서의 골·연골의 파괴 등) 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, 골의 수술후의 골형성(예컨대, 골절후의 골형성, 골이식후의 골형성, 인공 관절술후의 골형성, 척추 고정술후의 골형성, 다발성 골수종, 폐암, 유암 등의 외과 수술후의 골형성, 기타 골재건술후의 골형성 등)의 촉진·치유 촉진제, 골이식 대체 요법, 또한, 치주 질환 등에 있어서의 치주 조직의 재생 촉진제 등으로서 유용하다고 생각된다.
8-아자프로스타글란딘 유도체로서, 예컨대, 화학식 A로 표시되는 화합물 및 그 C5 에피머 및 카르복실레이트기 또는 테트라졸-5-일기를 갖는 이의 화합물의 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄염이 기재되어 있다. 특허 공개 소53-21159호 (미국 특허 제4,177,346호) 명세서 참조.
상기 화학식에서, QA는 -COOR3A, 테트라졸-5-일 및 -CONHR4A로 이루어지는 군에서 선택되고;
AA는 단일 결합 또는 시스 이중 결합이며;
BA는 단일 결합 또는 트랜스 이중 결합이며;
UA는이며,
R2A는 α-티에닐, 페닐, 페녹시, 모노치환 페닐 및 모노치환 페녹시로 이루어지는 군에서 선택되고, 해당 치환기는 클로로, 플루오로, 페닐, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 탄소수 1 내지 3의 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
R3A는 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 페닐 및 p-비페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
R4A는 -COR5A및 -SO2R5A로 이루어지는 군에서 선택되고;
R5A는 페닐 및 C1 내지 5의 알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.
또한, 동명세서에는 하기 화학식 A'로 표시되는 화합물 및 그 C5 에피머 및 카르복실레이트기 또는 테트라졸-5-일기를 갖는 이들 화합물의 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄염이 기재되어 있다.
상기 화학식에서, WA는 -COOR3A, 테트라졸-5-일, N-(아실옥시메틸)테트라졸-5-일(아실옥시기는 탄소수 2∼5임), N-(프탈리딜-5-일)-테트라졸-5-일 및 N-(테트라히드로피란-5-일)-테트라졸-5-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 하기 화학식 B로 표시되는 피롤리돈 유도체 및 이들 화합물의 유리의 산 및 이의 생리학적으로 수용 가능한 금속염 또는 아민염이 보고되어 있다. [특허 공개 소52-5764호(DT2,528,664) 명세서 참조].
상기 화학식에서, R1B는 직쇄형 또는 분지쇄형의 포화 또는 불포화의 1∼10개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소 잔기 또는 3∼7개의 탄소 원자를 갖는 환상 지방족 탄화수소로서, 이들은 하기의 것, 즉
a) 직쇄형 또는 분지쇄형의 1∼5의 탄소 원자를 갖는 알콕시-, 알킬티오-, 알케닐옥시-, 또는 알케닐티오 잔기,
b) 페녹시 잔기(이것은 그 자신 1∼3개의 탄소 원자를 가지며, 경우에 따라서는 할로겐 치환된 알킬기, 할로겐 원자, 경우에 따라서는 할로겐 치환된 페녹시 잔기 또는 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 잔기에 의해서 모노- 또는 디- 치환되어 있어도 좋다),
c) 푸릴옥시-, 티에닐옥시- 또는 벤질옥시 잔기(이들은 그 자신 1∼3개의 탄소 원자를 가지며, 경우에 따라서는 할로겐 치환 알킬기, 할로겐 원자 또는 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기에 의해서 핵이 모노- 또는 디- 치환되어 있어도 좋다),
d) 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸기,
e) 3∼7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 잔기,
f) 페닐-, 티에닐- 또는 푸릴 잔기(이들은 그 자신 1∼3개의 탄소 원자를 갖는 경우에 따라서는 할로겐 치환된 알킬기, 할로겐 원자 또는 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기에 의해서 모노- 또는 디- 치환되어 있어도 좋음) 등에 의해서 치환되어 있어도 좋고,
R2B는 직쇄형 또는 분지쇄형의 포화 또는 불포화의 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 또는 환상 지방족 탄화수소 잔기 또는 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 방향지방족 탄화수소 잔기이며, 그리고 nB는 2, 3 또는 4인 수이다.
그 외에도, 동일한 피롤리돈 유도체가 개시되어 있다. [특허 공개 소52-73865호 (BE 849,346) 명세서 및 특허 공개 소52-133975호 (BE 854,268) 명세서 참조].
또한, 하기 화학식 C로 표시되는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염이 보고되어 있다. (EP 572,365호 명세서 참조).
상기 화학식에서, X1C및 X2C는 CH2기 또는 CO기이며, X3C는 질소 원자 또는 CH기, RC는 수소 원자 또는 히드록실기이며, R1C및 R2C는 CH2기 또는 CO기이며, R3C는 CH2기, NH기 또는 산소 원자이며, R4C는 NH기, CH2기 또는 CO기이며, R5C는 CH2기 또는 NH기이며, R6C는 CH2기 또는 CO기이며, mC는 0∼4, nC은 0∼5이다.
또한, 하기 화학식 D로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 보고되어 있다. 그 외에도, 동일한 8-아자프로스탄산 유도체가 개시되어 있다 [특허 공개 소51-127,068호 명세서, 특허 공개 소51-128,961호 명세서 및 특허 공개 소52-100,467호(GB 1,523,178) 명세서 참조].
상기 화학식에서, R1D가 수소 원자 또는 에틸기를 나타낼 때, R2D는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, 및 R3D는 수소 원자를 나타내고 또는 R1D는 메틸기를 나타낼 때, R2D가 수소 원자이고, 및 R3D가 메틸기를 나타낸다.
또한, 하기 화학식 E, 화학식 E' 및 화학식 E"로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.
단, RE는 에스테르 잔기를 나타내고, 점선은 이중 결합이 존재하거나 또는 존재하지 않는 것을 나타내고, 파선은 α-배위 또는 β-배위를 나타낸다. [특허 공개 소51-1461호 명세서 참조].
또한, 하기 화학식 F로 표시되는 프로스타글란딘 유도체가 개시되어 있다. [특허 공개 소52-142060호 (BE 852,941) 명세서 참조]. 또한, 동일한 프로스타글란딘 유도체가 개시되어 있다. [특허 공개 소51-138671호 (BE 839,761) 명세서 참조].
상기 화학식에서, R1F는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를, R2F, R3F및 R4F는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, RF는 화학식로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 R5F는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를, R6F는 메틸기, 에틸기 또는 아세틸기를 나타내며, R7F및 R8F는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 직쇄 알킬기를 나타낸다. 단 R7F및 R8F가 모두 수소 원자를 나타내는 경우 R5F는 메틸기 또는 에틸기를 나타내며, 또한, R5F가 메틸기를, R2F, R3F, R4F, R7F및 R8F가 모두 수소 원자를 나타내는 경우는 R1F는 에틸기를 나타내는 것으로 한다.
또한, 하기 화학식 G 및 화학식 G'로 표시되는 군으로부터 선택되는 라세미체 화합물이 개시되어 있다. [특허 공개 소51-143663호 (BE 841,165) 명세서 참조].
상기 화학식에서, RG은 수소, 1 내지 4의 탄소 원자의 저급 알킬기, 또는 RG이 수소인 화합물인 경우의 의약으로서 허용될 수 있는 비독성염이며; Z는 트랜스 이중 결합 또는 포화 결합이며; 파선은 α 또는 β배위, 또는 그 혼합물을 나타낸다.
발명의 개시
본 발명자들은 EP2수용체에 특이적으로 결합하며, 또한 강한 작용물질 활성을 나타내는 화합물을 발견하기 위해 예의 연구한 결과, 화학식 I로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물이 이 목적에 맞는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다. 또한, 본 발명자들은 EP2수용체에 결합하며, 또한 EP4수용체에도 결합하는 화합물을 발견하였다. EP2및 EP4양수용체에 결합하는 화합물로서는 양수용체에 관련되는 질환에서의 상가 또는 상승 효과를 기대할 수 있다.
즉, 본 발명은
(1) 화학식 I로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물,
(2) 이의 제조 방법 및
(3) 이를 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서, T는 (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고,
X는 (1) -CH2-기, (2) -O-기 또는 (3) -S-기를 나타내고,
A는 A1또는 A2를 나타내고,
A1은 (1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알킬렌기, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알케닐렌기 또는 (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알키닐렌기를 나타내고,
A2는 -G1-G2-G3-기를 나타내고,
G1은 (1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기 또는 (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기를 나타내고,
G2는 (1) -Y-기, (2) -환1-기, (3) -Y-환1-기, (4) -환1-Y-기 또는 (5) -Y-C1∼4 알킬렌-환1-기를 나타내고,
Y는 (1) -S-기, (2) -SO-기, (3) -SO2-기, (4) -O-기 또는 (5) -NR1-기를 나타내고,
R1은 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) C2∼10 아실기를 나타내고,
G3은 (1) 단일 결합, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기, (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기 또는 (4) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기를 나타내고,
D는 D1또는 D2를 나타내고,
D1은 (1) -COOH기, (2) -COOR2기, (3) 테트라졸-5-일기 또는 (4) -CONR3SO2R4기를 나타내고,
R2는 (1) C1∼10 알킬기, (2) 페닐기, (3) 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (4) 비페닐기를 나타내고,
R3은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,
R4는 (1) C1∼10 알킬기 또는 (2) 페닐기를 나타내고,
D2는 (1) -CH2OH기, (2) -CH2OR5기, (3) 히드록실기, (4) -OR5기, (5) 포르밀기, (6) -CONR6R7기, (7) -CONR6SO2R8기, (8) -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)m-OH기, (9) -O-(CO-아미노산 잔기-NH)m-H기, (10) -COOR9기, (11) -OCO-R10기, (12) -COO-Z1-Z2-Z3기, (13)를 나타내고,
R5는 C1∼10 알킬기를 나타내고,
R6및 R7은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,
R8은 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,
R9는 (1) C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 비페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (2) C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환된 비페닐기를 나타내고,
R10은 (1) 페닐기 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,
m은 1 또는 2를 나타내고,
Z1은 (1) C1∼15 알킬렌기, (2) C2∼15 알케닐렌기 또는 (3) C2∼15 알키닐렌기를 나타내고,
Z2는 (1) -CO-기, (2) -OCO-기, (3) -COO-기, (4) -CONRZ1-기, (5) -NRZ2CO-기, (6) -O-기, (7) -S-기, (8) -SO2-기, (9) -SO2-NRZ2-기, (10) -NRZ2SO2-기, (11) -NRZ3-기, (12) -NRZ4CONRZ5-기, (13) -NRZ6COO-기, (14) -OCONRZ7-기 또는 (15) -OCOO-기를 나타내고,
Z3은 (1) 수소 원자, (2) C1∼15 알킬기, (3) C2∼15 알케닐기, (4) C2∼15 알키닐기, (5) 환Z 또는 (6) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기, C1∼10 알킬-NRZ8-기 또는 환Z로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,
환Z는 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼15의 단일환, 이중환 또는 삼중환 탄소환 아릴 또는 (2) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로환아릴을 나타내고,
RZ1, RZ2, RZ3, RZ4, RZ5, RZ6, RZ7및 RZ8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼15 알킬기를 나타내고,
RZ1과 Z3기는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5∼7원의 단일환 포화 헤테로환을 나타내더라도 좋고, 상기 헤테로환은 더욱 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 포함하더라도 좋고,
환Z 및 RZ1과 Z3이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 나타낸 단일환 포화 헤테로환은 하기 (1)∼(4)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되더라도 좋고;
(1) C1∼15 알킬기, (2) C2∼15 알케닐기, (3) C2∼15 알키닐기, (4) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기 또는 C1∼10 알킬-NRZ9-기로 치환된 C1∼10 알킬기;
RZ9는 수소 원자 또는 C1∼10 알킬기를 나타내고,
E는 E1또는 E2를 나타내고,
E1은을 나타내고,
R11은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C1∼10 알킬티오기, (3) C3∼8 시클로알킬기로 치환된 C1∼10 알킬기, (4) 환2로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (5) -W1-W2-환2로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,
W1은 (1) -O-기, (2) -S-기, (3) -SO-기, (4) -SO2-기, (5) -NR11-1-기, (6)카르보닐기, (7) -NR11-1SO2-기, (8) 카르보닐아미노기 또는 (9) 아미노카르보닐기를 나타내고,
R11-1은 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) C2∼10 아실기를 나타내고,
W2는 (1) 단일 결합 또는 (2) C1∼4 알킬기, 할로겐 원자 또는 히드록실기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼8 알킬기를 나타내고,
E2는 (1) U1-U2-U3기 또는 (2) 환4기를 나타내고,
U1은 (1) C1∼4 알킬렌기, (2) C2∼4 알케닐렌기, (3) C2∼4 알키닐렌기, (4) -환3-기, (5) C1∼4 알킬렌기-환3-기, (6) C2∼4 알케닐렌기-환3-기 또는 (7) C2∼4 알키닐렌기-환3-기를 나타내고,
U2는 (1) 단일 결합, (2) -CH2-기, (3) -CHOH-기, (4) -O-기, (5) -S-기, (6) -SO-기, (7) -SO2-기, (8) -NR12-기, (9) 카르보닐기, (10) -NR12SO2-기, (11) 카르보닐아미노기 또는 (12) 아미노카르보닐기를 나타내고,
R12는 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는(3) C2∼10 아실기를 나타내고,
U3은 (1) C1∼10 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기, 알콕시기, 알킬티오기및 NR13R14기로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼8 알킬기, (2) C1∼10 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기, 알콕시기, 알킬티오기 및 -NR13R14기로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C2∼8 알케닐기, (3) C1∼10 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기, 알콕시기, 알킬티오기 및 -NR13R14기로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C2∼8 알키닐기, (4) 환4기로 치환되어 있는 C1∼8 알킬기 또는 (5) 환4기를 나타내고,
R13및 R14는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,
환1, 환2, 환3 또는 환4는 1∼5개의 R로 치환되어 있어도 좋고,
R은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C2∼10 알케닐기, (3) C2∼10 알키닐기, (4) C1∼10 알콕시기, (5) C1∼10 알킬티오기, (6)할로겐 원자, (7) 히드록실기, (8) 니트로기, (9) -NR15R16기, (10) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (11) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기, (12) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (13) -NR15R16기로 치환된 C1∼10 알킬기, (14) 환5기, (15) -O-환5기, (16) 환5기로 치환된 C1∼10 알킬기, (17) 환5기로 치환된 C2∼10 알케닐기, (18) 환5기로 치환된 C2∼10 알키닐기, (19) 환5기로 치환된 C1∼10 알콕시기, (20) -O-환5기로 치환된 C1∼10 알킬기, (21) COOR17기, (22)1∼4개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기, (23) 포르밀기, (24) 히드록시기로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (25) C2∼10 아실기를 나타내고,
R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,
환5는 하기 (1)∼(9)로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
(1) C1∼10 알킬기, (2) C2∼10 알케닐기, (3) C2∼10 알키닐기, (4) C1∼10 알콕시기, (5) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (6) 할로겐 원자, (7) 히드록실기, (8) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기, (9) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기;
환1, 환2, 환3, 환4 및 환5는 각각 독립적으로 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼15의 단일환, 이중환 또는 삼중환 탄소환 아릴 또는 (2) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로환아릴을 나타낸다.
단,
1) E가 E2를 나타내고, E2가 U1-U2-U3기를 나타내고, 또한 U1이 C2 알킬렌기 또는 C2 알케닐렌기를 나타낼 때, U2는 -CHOH-기를 나타내지 않고,
2) U3이 적어도 하나의 히드록실기에 의해서 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낼 때, U1-U2는 C2 알킬렌기 또는 C2 알케닐렌기를 나타내지 않고,
3) A가 A1을 나타내고, 또한 D가 D1을 나타낼 때, E는 E1을 나타내지 않고,
4) T가 산소 원자를 나타내고, X가 -CH2-기를 나타내고, D가 D1을 나타내고, D1이 COOH 기를 나타내고, A가 A1을 나타내고, A1이 직쇄의 C2-8 알킬렌기를 나타내고, E가 E2를 나타내고, E2가 U1-U2-U3을 나타내고, U1이 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, 또한 U3이 C1∼8 알킬기를 나타낼 때, U2는 단일 결합, -CH2-기, -NR12-기 또는 카르보닐기를 나타내지 않고,
5) T가 산소 원자를 나타내고, X가 -CH2-기를 나타내고, D가 D1을 나타내고, D1이 COOH기를 나타내고, A가 A2를 나타내고, G1이 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, G2가 -O-기 또는 -NR1-기를 나타내고, G3이 단일 결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, E가 E2를 나타내고, E2가 U1-U2-U3을 나타내고, U1이 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, 또한 U3이 C1∼8 알킬기를 나타낼 때, U2는 단일 결합, -CH2-기, -NR12-기 또는 카르보닐기를 나타내지 않고,
6) T가 산소 원자를 나타내고, X가 -CH2-기를 나타내고, D가 D1을 나타내고, E가 E2를 나타내고, E2가 U1-U2-U3을 나타내고, U1이 C2 알킬렌기 또는 C2 알케닐렌기를 나타내고, 또한 U2가 -CO-기를 나타낼 때, A가 A1을 나타내지 않고,
7) 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-히드록시-옥토-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}에틸)티오]부탄산 및 4-{2-[(R)-2-((E)-3-히드록시-옥토-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸}-안식향산을 제외한다.
본 명세서 중, C1∼4 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C1∼8 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C1∼10 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C1∼15 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C2∼8 알케닐기란 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C2∼10 알케닐기란, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C2∼15 알케닐기란, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C2∼8 알키닐기란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C2∼10 알키닐기란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C2∼15 알키닐기란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 트리데시닐, 테트라데시닐, 펜타데시닐기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, 직쇄의 C1∼4 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기이다.
본 명세서 중, 직쇄의 C2∼8 알킬렌기란 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 및 옥타메틸렌기이다.
본 명세서 중, C1∼4 알킬렌이란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C1∼15 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틸렌, 도데카메틸렌, 트리데카메틸렌, 테트라데카메틸렌, 펜타데카메틸렌기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기란 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌기이다.
본 명세서 중, 직쇄의 C2∼8 알케닐렌기란 기 중에 1개 또는 2개의 이중 결합을 가지고 있고, 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타디에닐렌, 펜테닐렌, 펜타디에닐렌, 헥세닐렌, 헥사디에닐렌, 헵테닐렌, 헵타디에닐렌, 옥테닐렌 및 옥타디에닐렌기이다.
본 명세서 중, C2∼4 알케닐렌기란 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C2∼15 알케닐렌기란 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌, 노네닐렌, 데세닐렌, 운데세닐렌, 도데세닐렌, 트리데세닐렌, 테트라데세닐렌, 펜타데세닐렌기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기란 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌기이다.
본 명세서 중, 직쇄의 C2∼8 알키닐렌기란 기 중에 1개 또는 2개의 삼중 결합을 가지고 있고, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 부타디이닐렌, 펜티닐렌, 펜타디이닐렌, 헥시닐렌, 헥사디이닐렌, 헵티닐렌, 헵타디이닐렌, 옥티닐렌, 옥타디이닐렌기이다.
본 명세서 중, C2∼4 알키닐렌기란 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C2∼15 알키닐렌기란 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌, 노니닐렌, 데시닐렌, 운데시닐렌, 도데시닐렌, 트리도시닐렌, 테트라데시닐렌, 펜타데시닐렌기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C1∼10 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C1∼10 알킬티오기란 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 옥틸티오, 노닐티오, 데실티오기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, C3∼8 시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기이다.
본 명세서 중, C2∼10 아실기란 에타노일, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일기 및 이의 이성체이다.
본 명세서 중, 비페닐기란 2-페닐페닐기, 3-페닐페닐기 및 4-페닐페닐기이다.
화학식 I 중, 할로겐 원자란 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서 중, -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)m-OH기 및 -O-(CO-아미노산 잔기-NH)m-H기 중 아미노산이란 천연 아미노산 또는 이상 아미노산을 의미하고, 예컨대, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민, 페닐알라닌, 티로신, 트리푸토판, 아스파라긴산, 글루타민산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, β-알라닌, 시스타티오닌, 시스틴, 호모세린, 이소류신, 란티오닌, 노르류신, 노르발린, 오르니틴, 사르코신, 티로닌 등이 포함된다.
또한, -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)m-OH기 및 -O-(CO-아미노산 잔기-NH)m-H기에는 아미노기가 보호기에 의해서 보호된 것도 포함된다.
본 명세서 중, 환1, 환2, 환3, 환4, 환5 또는 환Z에 의해서 나타낸 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼15의 단일환, 이중환 또는 삼중환 탄소환 아릴로서는, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로운데칸, 시클로도데칸, 시클로트리도데칸, 시클로테트라데칸, 시클로펜타데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 헵타렌, 퍼히드로헵타렌, 비페닐렌, as-인다센, s-인다센, 아세나프틸렌, 아세나프텐, 플루오렌, 페나렌, 페난트렌, 안트라센, 스피로[4.4]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[5.5]운데칸, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵타-2-엔, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[3.1.1]헵타-2-엔, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[2.2.2]옥타-2-엔, 아다만탄, 노르아다만탄 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 환1, 환2, 환3, 환4, 환5 또는 환Z에 의해서 나타낸 1∼4개의질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로환아릴 중, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 3∼15원의 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로환아릴로서는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 프라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조옥세핀, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤조프라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 디벤조푸란, 크산텐, 디벤조티오펜, 페노티아진, 페녹사진, 페녹사티인, 티안트렌, 페난트리딘, 페난트롤린, 페리미딘환 등을 들 수 있다.
또한, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 일부 또는 전부 포화된 3∼15원의 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로환아릴로서는, 아지리딘, 아제티딘, 아조칸, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티에탄, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로프라잔, 테트라히드로프라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란,퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디히드로디벤조푸란, 디히드로디벤조티오펜, 테트라히드로디벤조푸란, 테트라히드로디벤조티오펜, 퍼히드로디벤조푸란, 퍼히드로디벤조티오펜, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로멘, 벤조디티올란, 벤조디티안환 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼10의 단일환 또는 이중환식 탄소환 아릴로서는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센,시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 스피로[4.4]노난, 스피로[4.5]데칸, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵타-2-엔, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[3.1.1]헵타-2-엔, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[2.2.2]옥타-2-엔, 아다만탄, 노르아다만탄 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼10원의 단일환 또는 이중환식 헤테로환아릴 중, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 3∼10원의 단일환 또는 이중환식 헤테로환아릴로서는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 프라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조프라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸 등을 들 수 있다.
또한, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화된 3∼10원의 단일환 또는 이중환식 헤테로환아릴로서는 아지리딘, 아제티딘, 아조칸, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티에탄, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로프라잔, 테트라히드로프라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로멘, 벤조디티올란, 벤조디티안환 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼7의 단일환식 탄소환 아릴로서는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 벤젠 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼7원의 단일환식 헤테로환아릴 중, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 3∼7원의 단일환식 헤테로환아릴로서는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 프라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀 등을 들 수 있다.
또한, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화된 3∼7원의 단일환식 헤테로환아릴로서는, 아지리딘, 아제티딘, 아조칸, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티에탄, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란,테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로프라잔, 테트라히드로프라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티안환 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, C5 또는 C6의 단일환식 탄소환 아릴로서는 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 벤젠 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 5또는 6원의 단일환식 헤테로환아릴 중, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원의 단일환식 헤테로환아릴로서는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸,피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 프라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진 등을 들 수 있다.
또한, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화된 5 또는 6원의 단일환식 헤테로환아릴로서는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티안 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 또 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하고 있어도 좋은, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로환아릴 중, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 또 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하고 있어도 좋은, 3∼15원의 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로환아릴로서는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 벤조이미다졸, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤조트리아졸, 카르바졸, β-카르보린, 페노티아진, 페녹사진, 페리미딘 등을 들 수 있다.
또한, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 또 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하고 있어도 좋은, 일부 또는 전부가 포화된 3∼15원의 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로환아릴로서는, 아지리딘, 아제티딘, 아조칸, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로프라잔, 테트라히드로프라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린,디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 또 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하고 있어도 좋은, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 5∼7원의 단일환식 헤테로환아릴 중, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 또 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하고 있어도 좋은, 5∼7원의 단일환식 헤테로환아릴로서는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸 등을 들 수 있다.
또한, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 또 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하고 있어도 좋은, 일부 또는 전부가 포화된 5∼7원의 단일환식 헤테로환아릴로서는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로프라잔, 테트라히드로프라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기에는 직쇄의 것 및 분지쇄의 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 환, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β배치, 에난시오머, 디아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
본 발명에 있어서는 특별히 언급하지 않는 한 당업자에 있어서 분명한 바와 같이는 지면의 후면쪽(즉 α-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,
는 지면의 전면쪽(즉 β-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,
는 α-배치, β-배치 또는 이의 혼합물인 것을 나타내고,
는, α-배치와 β-배치의 혼합물인 것을 나타낸다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 공지의 방법으로 약리학적으로 허용되는 염으로 변환된다.
약리학적으로 허용되는 염으로서는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 아민염, 산 부가염 등을 들 수 있다.
염은 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
산 부가염은 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산 부가염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염 또는 아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염,글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염은 용매화물로 변환할 수도 있다.
용매화물은 비독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는 예컨대 물, 알콜계 용매(에탄올 등) 등의 용매화물을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 또는 이들 혼합물을 이용하여, 특허 공고 소50-3362호, 동52-31404호 또는 동61-52146호 명세서에 기재한 방법을 이용하는 것에 의해 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환할 수 있다. 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환함으로써 안정성이 증대하며, 또한 수용성이 커지기 때문에 약제로서 사용할 때 적합하다.
화학식 I 중, A로서 바람직하게는 A1또는 A2이며, 특히 바람직하게는 A2이다.
환1로서 바람직하게는 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼10의 단일환 또는 이중환식 탄소환 아릴, 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼10원의 단일환 또는 이중환식 헤테로환아릴이며, 특히 바람직하게는 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼7의 단일환식 탄소환 아릴, 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼7원의 단일환식 헤테로환아릴이다.
가장 바람직한 환1은 C5 또는 C6의 단일환식 탄소환 아릴 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 5 또는 6원의 단일환식 헤테로환아릴이며, 그 중에서도 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸 또는 벤젠이 바람직하다.
화학식 I 중, D로서 바람직하게는 D1또는 D2이며, 특히 바람직하게는 D1이다.
D1로서 바람직하게는 -COOH기 또는 -COOR2이다.
D2로서 바람직하게는 -COO-Z1-Z2-Z3이다.
Z1로서 바람직하게는 C1∼15 알킬렌기이며, 특히 바람직하게는 C1∼8 알킬렌기이며, 더욱 바람직하게는 C1∼4 알킬렌기이다.
Z2로서 바람직하게는 -CO-기, -OCO-기, -COO-기, -CONRZ1기, -OCONRZ7기, -OCOO-기이며, 특히 바람직하게는 -OCO-기, -OCONRZ7기, -OCOO-기이다.
Z3으로서 바람직하게는 C1∼15 알킬기 또는 C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기, C1∼10 알킬-NRZ8-기 또는 환Z로 치환된 C1∼10 알킬기이며, 특히 바람직하게는 C4∼12 알킬기이다.
화학식 I 중, T로서 바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자이며, 특히 바람직하게는 산소 원자이다.
화학식 I 중, X로서 바람직하게는 -CH2-기, -O-기 또는 -S-기이며, 특히 바람직하게는 -CH2-기이다.
화학식 I 중, E로서 바람직하게는 E2이다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로서는 화학식 I-A, 화학식 I-B, 화학식 I-C, 화학식 I-D, 화학식 I-E 및 화학식 I-F로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 I-A으로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로서는 화학식 I-A1으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
상기 화학식에서, G2A-1은 -Ya-환1-기를 나타내고, Ya는 -S-기, -SO2-기, -O-기 또는 -NR1-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 I-A으로 표시되는 화합물 중, 특히 바람직한 화합물로서는 하기 화학식 I-A1-a로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
상기 화학식에서, 환6은 C5 또는 C6의 단일환식 탄소환 아릴 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 5 또는 6원의 단일환식 헤테로환아릴을 나타내고, R100은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
환6으로서 특히 바람직하게는 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸 또는 벤젠을 들 수 있다. 구체적으로는,
으로 표시되는 기이며, 결합 부위는 동일 탄소가 아니면 어디라도 좋다.
화학식 I-A으로 표시되는 화합물 중, 가장 바람직하게는 하기 화학식 I-A1-a1로 표시되는 화합물이며, 그 중에서도 화학식 I-a1-1로 표시되는 화합물 및 화학식 I-a1-2로 표시되는 화합물이 바람직하다.
상기 화학식에서, U1a-1은 C1∼4의 알킬기, C2∼4의 알케닐기, C2∼4의 알키닐기를 나타내고, U2a-1은 -O-기, -S-기, -SO-기, -SO2-기, -NR12-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 화학식에서, U3a-1은 C1∼8의 알킬기 또는 환4기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 화학식 I-A1-a2로 표시되는 화합물, 화학식 I-A1-a3로 표시되는 화합물, 화학식 I-A1-a4로 표시되는 화합물이 바람직하다.
상기 화학식에서, 환7은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 또 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하고 있어도 좋은, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로환아릴을 나타내고, n은 1∼3의 정수를 나타낸다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 I-A1-a4로 표시되는 화합물 중, 특히 바람직한 것은 화학식로 표시되는 화합물이며, 상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
환7로서는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 또 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하고 있어도 좋은, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 5∼7원의 단일환식 헤테로환아릴이 특히 바람직하다.
화학식 I-E로 표시되는 화합물 중 바람직한 화합물로서는, 화학식 I-E1로 표시되는 화합물, 화학식 I-E2로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 화학식 I-F로 표시되는 화합물, 화학식 I-G로 표시되는 화합물 및 화학식 I-H로 표시되는 화합물이 바람직하다.
화학식 I-F
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, 특히 바람직한 화합물로서는 하기의 화합물을 들 수 있다.
화학식 Ia-1
화학식 Ia-2
화학식 Ia-3
화학식 Ia-4
화학식 Ia-5
화학식 Ia-6
화학식 Ia-7
화학식 Ia-8
화학식 Ia-9
화학식 Ia-10
화학식 Ia-11
화학식 Ia-12
화학식 Ia-13
화학식 Ia-14
상기 화학식에서 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
가장 바람직한 화합물은 하기와 같은 화합물이다.
화학식 Ia-15
화학식 Ia-16
화학식 Ia-17
화학식 Ia-18
화학식 Ia-19
상기 화학식에서, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명의 구체적인 화합물로서는 이하의 표 1∼표 68로 표시되는 화합물, 실시예에 기재한 화합물 및 이의 약리학적 허용염 및 이의 시클로덱스트린 포접 화합물을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 제조 방법
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 이하의 방법 또는 실시예에서 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.
1. 화학식 I로 표시되는 화합물 중, T가 산소 원자를 나타내고, 또한 X가-CH2-기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 IA로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
화학식 IA
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 IA으로 표시되는 화합물은 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III로 표시되는 화합물을 환원 아미노화 반응에 의해, 더욱 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화학식 II
화학식 III
상기 화학식에서, R18은 C1∼10 알킬기를 나타내고, E'는 E와 동일한 의미를 나타내지만, E'에 의해서 나타낸 기에 포함되는 히드록실기, 아미노기, 카르복실기 또는 포르밀기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하며, A' 및 D'는 A 및 D와 동일한 의미를 나타내지만, A' 및 D'에 의해서 나타낸 기에 포함되는 히드록실기, 아미노기, 카르복실기 또는 포르밀기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다.
상기 환원 아미노화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르등) 중, 환원제(시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소화나트륨, 피리딘보란 등)의 존재하, 0∼100℃에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
보호기의 탈보호 반응은 이하의 방법에 의해서 수행할 수 있다.
카르복실기, 히드록실기, 아미노기 또는 포르밀기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대,
(1) 알칼리 가수분해,
(2) 산성 조건하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 실릴기의 탈보호 반응,
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응,
(6) 유기 금속을 이용하는 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 또는 이의 혼합물을 이용하여 0∼40℃의 온도에서 수행한다.
(2) 산 조건하에서의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-토실산 등) 또는 무기산(염산, 황산 등) 또는 이의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중, 0℃∼100℃의 온도에서 수행한다.
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 용매 [에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등], 알콜계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하, 0℃∼200℃의 온도에서 수행한다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여 0∼40℃의 온도에서 수행한다.
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응은 예컨대, 산성 용매(아세트산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이의 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기 용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재하, 초음파로 처리하거나 또는 초음파로 처리하지 않고, 0∼40℃의 온도에서 수행한다.
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이의 혼합 용매 중, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재하, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재하 또는 비존재하, 금속 착체 [테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등]를 이용하여 0∼40℃의 온도에서 수행한다.
또한, 상기 이외에도 예컨대 문헌[T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]에 기재된 방법에 의해서 탈보호 반응을 수행할 수 있다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 구별하여 사용하는 의해 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는 예컨대 메틸기, 에틸기, 알릴기, t-부틸기, 트리클로로에틸기, 벤질(Bn)기, 페나실기 등을 들 수 있다.
히드록실기의 보호기로서는 예컨대, 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는 예컨대 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
포르밀기의 보호기로서는 예컨대, 아세탈(디메틸아세탈 등)기 등을 들 수 있다.
카르복실기, 히드록실기, 아미노기 또는 포르밀기의 보호기로서는 상기한 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기이면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대 문헌 [T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, Wiley, New York, 1999]에 기재된 것이 이용된다.
2. 또한, 화학식 IA으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 환원 아미노화 반응에 의해, 더욱 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화학식 IV
화학식 V
상기 화학식에서, Aa는 A1a또는 A2a를 나타내고,
A1a는
1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼7알킬렌기,
2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼7알케닐렌기 또는
3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼7 알키닐렌기를 나타내고,
A2a는 -G1a-G2a-G3-을 나타내고,
G1a는
1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼3 알킬렌기,
2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 C2∼3 알케닐렌기 또는
3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 C2∼3 알키닐렌기를 나타내고,
G2a는 G2와 동일한 의미를 나타내지만, G2a에 의해서 나타낸 기에 포함되는 아미노기, 히드록실기 및 카르복시기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내고, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
환원 아미노화 반응 및 보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
3. 화학식 I로 표시되는 화합물 중, T가 산소 원자를 나타내고, 또한 X가 -O-기를 나타내는 화합물, 즉, 화학식 IB로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
화학식 IB
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 IB로 표시되는 화합물은 화학식 VI로 표시되는 화합물을 환화 반응에 의해, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화학식 VI
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 환화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드 등) 중, 염기(트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등)의 존재하, 카르보닐화제(트리포스겐, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 포스겐 등)을 0∼50℃에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
4. 화학식 I로 표시되는 화합물 중, T가 산소 원자를 나타내고, 또한 X가 -S-기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 IC로 표시되는 화합물은 하기에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
화학식 IC
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 IC으로 표시되는 화합물은 화학식 VII로 표시되는 화합물을 환화 반응에 의해, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화학식 VII
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
환화 반응 및 보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
5. 화학식 I로 표시되는 화합물 중, T가 황 원자를 나타내는 화합물, 즉 화학식 ID로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
화학식 ID
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 ID으로 표시되는 화합물은 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 티오아미드화 반응에 의해, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화학식 VIII
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
티오아미드화 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(톨루엔, 디에틸에테르, 염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 티온화제[로손 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설피드), 오산화이인 등]의 존재하, 0∼150℃에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
6. 화학식 I로 표시되는 화합물 중, D가 -CH2OH기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 IE로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
화학식 IE
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 IE으로 표시되는 화합물은 화학식 IX로 표시되는 화합물을 환원 반응에 의해, 더욱 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화학식 IX
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 환원 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 중 또는 그 수용액 중, 환원제(수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등)의 존재하, 0℃∼70℃에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
7. 화학식 I로 표시되는 화합물 중, D가 -CONR3SO2R4기, -CONR6R7기, -CONR6SO2R8기 또는 -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)m-OH기를 나타내는 화합물, 즉 화학식IF로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
화학식 IF
상기 화학식에서, Da는 -CONR3SO2R4기, -CONR6R7기, -CONR6SO2R8기 또는 -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)m-OH기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 IF으로 표시되는 화합물은 화학식 X로 표시되는 화합물과 화학식 XI-1로 표시되는 화합물 또는 화학식 XI-2로 표시되는 화합물 또는 화학식 XI-3로 표시되는 화합물 또는 화학식 XI-4로 표시되는 화합물을 아미드화 반응에 의해, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화학식 X
화학식 XI-1
H-NR3SO2R4
화학식 XI-2
H-NR6R7
화학식 XI-3
H-NR6SO2R8
화학식 XI-4
H-(NH-아미노산 잔기-CO)m-OH
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내지만, 화학식 XI-4로 표시되는 화합물에 포함되는 아미노기, 히드록실기 또는 카르복실기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다.
아미드화 반응은 공지이며, 예컨대
(1) 산 할로겐화물을 이용하는 방법,
(2) 혼합 산 무수물을 이용하는 방법,
(3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
이의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산 할로겐화물을 이용하는 방법은 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 산 할로겐화제(염화옥살릴, 염화티오닐 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻은 산 할로겐화물을 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하, 아민과 불활성 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 수행한다. 또한, 유기 용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여 산 할로겐화물와 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행할 수도 있다.
(2) 혼합 산 무수물을 이용하는 방법은 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하, 산 할로겐화물(염화피발로일, 염화토실, 염화메실 등) 또는 산 유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와 0∼40℃에서 반응시키고, 얻은 혼합 산 무수물을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 아민과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산과 아민을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하, 축합제 [1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 환상 무수물(PPA) 등]을 이용하고, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)을 이용하거나 이용하지 않고, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하 무수 조건으로 수행하는 것이 바람직하다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
8) 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, D가 -O-(CO-아미노산 잔기-NH)m-H기 또는 -OCO-R10기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 IG로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
화학식 IG
상기 화학식에서, Db는 -O-(CO-아미노산 잔기-NH)m-H기 또는 -OCO-R10기를 나타내고, 기타 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 IG으로 표시되는 화합물은 화학식 XII로 표시되는 화합물과 화학식 XIII-1로 표시되는 화합물 또는 화학식 XIII-2로 표시되는 화합물을 에스테르화 반응에 의해, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화학식 XII
화학식 XIII-1
H-(CO-아미노산 잔기-NH)m-H
화학식 XIII-2
상기 화학식에서, Dc는 -OH기 또는 -CH2OH기를 나타내고, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내지만, 화학식 XIII-1로 표시되는 화합물에 포함되는 아미노기, 히드록실기 또는 카르복실기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하며, R10은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
에스테르화 반응은 공지이며, 예컨대,
(1) 산 할로겐화물을 이용하는 방법,
(2) 혼합 산 무수물을 이용하는 방법,
(3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
이의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산 할로겐화물을 이용하는 방법은 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 산 할로겐화제(염화옥살릴, 염화티오닐 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻은 산 할로겐화물을 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하, 알콜과 불활성 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 수행한다. 또한, 유기 용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여 산 할로겐화물와 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행할 수도 있다.
(2) 혼합 산 무수물을 이용하는 방법은 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하, 산 할로겐화물(염화피발로일, 염화토실, 염화메실 등) 또는 산 유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와 0∼40℃에서 반응시켜, 얻은 혼합 산 무수물을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 알콜과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
3) 축합제를 이용하는 방법은 예컨대, 카르복실산과 알콜을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 환상 무수물(PPA) 등)을 이용하고, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 이용하거나 이용하지 않고 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하, 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
9. 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, D가 포르밀기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 IH로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
화학식 IH
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 IH으로 표시되는 화합물은 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 산화 반응에 의해, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화학식 XIV
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 산화 반응은 공지이며, 예컨대
(1) Swern 산화를 이용하는 방법,
(2) Dess-Martin 시약을 이용하는 방법,
(3) TEMPO 시약을 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
이의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) Swern 산화를 이용하는 방법은 예컨대, 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄등) 중, 염화옥살릴와 디메틸설폭시드를 -78℃에서 반응시켜, 얻은 용액에 알콜 화합물을 반응시키고, 또한 삼급 아민(트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔 등)과 -78∼20℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
(2) Dess-Martin 시약을 이용하는 방법은 예컨대, 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, t-부틸알콜 등) 중, Dess-Martin 시약(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤조요오독솔-3-(1H)-온)의 존재하, 염기(피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
(3) TEMPO 시약을 이용하는 방법은 예컨대, 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 물 등) 중 또는 이의 혼합 용매 중, TEMPO 시약(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 프리라디칼) 및 재산화제(과산화수소수, 차아염소산나트륨, 3-클로로과벤조산, 요오드벤젠디아세테이트, 칼륨퍼옥시모노설페이트(옥손;상품명) 등)의 존재하, 4급 암모늄염(테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브롬화물 등)의 존재하 또는 비존재하, 무기 염(브롬화나트륨, 브롬화칼륨 등)의 존재하 또는 비존재하, 무기 염기(탄산수소나트륨, 아세트산나트륨 등)의 존재하 또는 비존재하, 20∼60℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
산화 반응으로서는 상기한 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 알콜을 케톤에 산화할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 존스 산화, PCC (염화크롬산피리디늄)에 의한 산화, 삼산화황·피리딘 착체를 이용하는 산화 또는 문헌[Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) page 604-614]에 기재된 것이 이용된다.
10. 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, D가 -COOR2기, -COOR9기 또는 -COO-Z1-Z2-Z3-기를 나타내는 화합물, 즉, 화학식 IJ로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
화학식 IJ
상기 화학식에서, Dd는 -COOR2기, -COOR9기 또는 -COO-Z1-Z2-Z3-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 IJ로 표시되는 화합물은, 화학식 X로 표시되는 화합물과 화학식 XV-1로 표시되는 화합물 또는 화학식 XV-2로 표시되는 화합물 또는 화학식 XV-3로 표시되는 화합물을 에스테르화 반응에 의해, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화학식 X
화학식 XV-1
화학식 XV-2
화학식 XV-3
상기 화학식에서, R19는 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타내고, Z1a, Z2a및 Z3a는 Z1, Z2및 Z3과 각각 동일한 의미를 나타내지만, Z1a-Z2a-Z3a기에 의해서 나타낸 기에 포함되는 히드록실기, 아미노기, 카르복실기 또는 포르밀기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 XV-1, 화학식 XV-2 및 화학식 XV-3에 있어서 R17이 히드록실기를 나타내는 경우의 에스테르화 반응은 상기와 같이 수행할 수 있다.
화학식 XV-1, 화학식 XV-2 및 화학식 XV-3에 있어서 R17이 할로겐 원자를 나타내는 경우의 에스테르화 반응은, 예컨대, 유기 용매(디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메틸아세트아미드 등) 중, 염기(탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등)의 존재하, 0℃∼150℃에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 XI-1, 화학식 XI-2, 화학식 XI-3, 화학식 XI-4, 화학식 XIII-1, 화학식 XIII-2, 화학식 XV-1, 화학식 XV-2 및 화학식 XV-3으로 표시되는 화합물은 그 자체 공지이거나, 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식 VI 및 화학식 VII로 표시되는 화합물은 하기의 반응식 1로 표시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 1 중, R20은 히드록실기의 보호기를 나타내고, Ac는 아세틸기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
반응식 1 중, 출발 원료로서 이용하는 화학식 XVI로 표시되는 화합물은 공지이거나, 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
11. 화학식 I로 표시되는 화합물 중, T가 산소 원자를 나타내고, E가 E2를 나타내고, 또한 E2가 U1-U2-U3을 나타내고, U1이 메틸렌을 나타내고, U2가 -NH-를 나타내는 화합물, 즉 화학식 IK로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
화학식 IK
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 IK로 표시되는 화합물은, 화학식 XIX로 표시되는 화합물과 화학식 XX로 표시되는 화합물을 환원 아미노화 반응에 의해, 더욱 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화학식 XIX
화학식 XX
상기 화학식에서, U3'은 U3과 동일한 의미를 나타내지만, U3'에 의해서 나타낸 기에 포함되는 히드록실기, 아미노기, 카르복실기 또는 포르밀기는 보호가 필요한경우에는 보호되어 있는 것으로 한다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
환원 아미노화 반응 및 보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
12. 화학식 I로 표시되는 화합물 중, T가 산소 원자를 나타내고, A가 A2를 나타내고, A2가 G1-G2-G3을 나타내고, G1이 C1-4 알킬렌기를 나타내고, G2가 -Y-기, -Y-환1-기 또는 -Y-C1∼4 알킬렌-환1-기를 나타내고, Y가 -S-를 나타내고, 또한 E가 E2이며, E2가 U1-U2-U3이며, U1이 메틸렌이며, U2가 -O-인 화합물, 즉 화학식 IL로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
화학식 IL
상기 화학식에서, Ab는 -G1a-G2a-G3-기를 나타내고, G1a는 직쇄의 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, G2a는 -S-기, -S-환1-기 또는 -S-C1∼4 알킬렌-환1-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 IL으로 표시되는 화합물은 화학식 XXI로 표시되는 화합물과 화학식 XXII로 표시되는 화합물을 반응시키고, 더욱 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화학식 XXI
화학식 XXII
상기 화학식에서, R21은 C1-3 알킬렌기를 나타내고, R22는 할로겐 원자를 나타내고, R23은 단일 결합, -환1-기 또는 -C1∼4 알킬렌-환1-기를 나타낸다. 단, R23에 의해서 나타낸 기에 포함되는 히드록실기, 아미노기, 카르복실기 또는 포르밀기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 등) 중, 염기(수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨메틸레이트, 디에틸아민 등)을 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 수행한다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
화학식 XX 및 화학식 XXII로 표시되는 화합물은 그 자체 공지이거나, 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 XIX 및 화학식 XXI로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2, 반응식 3 또는 반응식 4로 표시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 2, 3 및 4 중, R24는 수소 원자 또는를 나타내고, R25는 히드록실기의 보호기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타내고, Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
반응식 2, 3 및 4 중, 출발 원료로서 이용한 화학식 XXIII으로 표시되는 화합물 및 화학식 XXX, 화학식 XXXIV 및 화학식 XXXVIII으로 표시되는 화합물은 공지이거나, 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하 또는 감압하에 있어서의 증류, 실리카 겔 또는 규산마그네슘을 이용하는 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하더라도 좋고, 몇 개의 반응 종료후에 수행하더라도 좋다.
본 발명 화합물의 약리 활성
예컨대, 실험실의 실험에서는 프로스타노이드 수용체 서브타입 발현 세포를 이용한 수용체 결합 실험에 의해, 이들을 확인하였다.
(i) 프로스타노이드 수용체 서브타입 발현 세포를 이용한 수용체 결합 실험
스기모토(Sugimoto) 등의 방법 [J. Biol. Chem.267, 6463-6466(1992)]에 준하여 프로스타노이드 수용체 서브타입(마우스 EP1, EP2, EP3α, EP4)을 각각 발현한 CHO 세포를 조제하여 막 표품으로 하였다.
조제한 막 획분(0.5 ㎎/㎖),3H-PGE2를 포함하는 반응액(200 ㎕)을 실온에서 1 시간 배양하였다. 반응을 빙냉 완충액(3 ㎖)에서 정지하고, 감압하 흡인 여과하여 결합한3H-PGE2를 유리 필터(GF/B)에 트랩하여, 결합 방사 활성을 액체 신틸레이터로 측정하였다.
Kd값은 Scatchard 플롯에서 구하였다 [Ann. N. Y. Acad. Sci.51, 660 (1949)]. 비특이적 결합은 과잉량(2.5 μM)의 비표식 PGE2의 존재하에서의 결합으로서 구하였다. 본 발명 화합물에 의한3H-PGE2결합 억제 작용의 측정은3H-PGE2(2.5 nM) 및 본 발명 화합물을 각종 농도로 첨가하여 수행하였다. 또, 반응에는 전부 다음 완충액를 이용하였다.
완충액: 인산칼륨(10 mM, pH 6.0), EDTA(1 mM), MgCl2(10 mM), NaCl(0.1 M).
각 화합물의 해리 상수 Ki(μM)는 하기 수학식에 의해 구하였다.
IC50: [3H]PGE2특이적 결합을 50% 억제하는 데 필요한 본 발명 화합물의 농도
C: [3H]PGE2의 농도
Kd: [3H]PGE2의 해리 상수
실시예 4(1)의 화합물의 마우스 EP2수용체에 대한 결합 활성 (Ki값)은 14 nM이었다.
독성
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로 의약품으로서 사용하기 위해서 충분히 안전한 것이 확인되었다.
의약품으로의 적용
본 발명 화합물은 PGE 수용체 중 서브타입 EP2에 대한 결합이 강하고, TNF-α 생산 억제, IL-10 생산 증강에 관여하고 있다고 생각되고 있기 때문에 EP2수용체에 결합하는 화합물은 면역 질환(근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 만성 관절 류머티스, 전신성 홍반성 낭창 등의 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거부 반응 등), 알레르기성 질환(예컨대, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 음식물 알레르기등 ), 신경 세포사, 월경 곤란증, 조산, 유산, 독두증, 녹내장 등의 망막 신경 장해, 발기 부전, 관절염, 폐상해, 폐선유증, 폐기종, 기관지염, 만성 폐색성 호흡기 질환, 간 상해, 급성 간염, 간경변, 쇼크, 신장염(급성 신장염, 만성 신장염), 신 부전, 순환기계 질환(고혈압, 심근허혈, 만성 동맥 폐색증, 진동병 등), 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 골질환(골절, 재골절, 난치성 골절, 골유합 부전, 위관절, 골연화증, 골페이젯증, 경직성 척추염, 암골전이, 변형성 관절증 및 이의 유사 질환에 있어서의 골·연골의 파괴 등) 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다. 또한, 골의 수술후의 골형성(예컨대, 골절후의 골형성, 골이식후의 골형성, 인공 관절술후의 골형성, 척추 고정술후의 골형성, 다발성 골수종, 폐암, 유암 등의 외과 수술후의 골형성, 기타 골재건술후의 골형성 등)의 촉진·치유 촉진제, 골이식 대체 요법, 또한, 치주 질환 등에 있어서의 치주 조직의 재생 촉진제 등으로서 유용하다고 생각된다.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 중에는 EP2수용체에 결합하고, 또한, EP4수용체에도 결합하는 화합물도 포함되어 있다. EP4수용체에 결합하는 화합물은 면역 질환(근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 만성 관절류머티스, 전신성 홍반성 낭창 등의 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거부 반응 등), 천식, 신경 세포사, 관절염, 폐상해, 폐선유증, 폐기종, 기관지염, 만성 폐색성 호흡기 질환, 간 상해, 급성 간염, 신장염(급성 신장염, 만성 신장염), 신 부전, 고혈압, 심근허혈, 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 쇼크 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, EP4수용체는 점막 보호 작용에도 관계하고 있어, 위궤양, 십이지장궤양 등의 소화관 궤양이나 구내염의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다. 또한, EP4수용체는 발모 및 육모 작용에도 관계하고 있어, 독두증, 탈모증 등의 예방 및/또는 치료에도 유용하다고 생각된다. 또한, EP4수용체는 자궁경관의 숙화에도 관여하고 있기 때문에 자궁경관 숙화(촉진)제로서도 유용하다고 생각된다.
또한, EP4수용체에 결합하는 화합물은 골형성 촉진 작용도 가지고 있기 때문에 골량 저하 질환, 예컨대,
1) 원발성 골조송증(예컨대, 가령에 따르는 원발성 골조송증, 폐경에 따르는 원발성 골조송증, 난소 적출술에 따르는 원발성 골조송증 등),
2) 이차성 골조송증(예컨대, 글루코코티코이드 유발성 골조송증, 갑상선 기능 항진성 골조송증, 고정 유발성 골조송증, 헤파린 유발성 골조송증, 면역 억제 유발성 골조송증, 신 부전에 의한 골조송증, 염증성 골조송증, 쿠싱 증후군에 따르는 골조송증, 류머티스성 골조송증 등),
3) 암골전이, 고칼슘혈증, 베세트병, 골결손(치조골결손, 하악골결손, 소아기 돌발성 골결손 등), 골괴사 등의 골질환의 예방 및/또는 치료에 유용할뿐만 아니라, 골의 수술후의 골형성(예컨대, 골절후의 골형성, 골이식후의 골형성, 인공 관절술후의 골형성, 척추 고정술후의 골형성, 기타 골재건술후의 골형성 등)의 촉진·치유 촉진제, 또한 골이식 대체 요법으로서 유용하다고 생각된다.
또한, EP4는 생리적 수면의 유발이나 혈소판 응집 억제 작용을 가지고, EP4수용체에 결합하는 화합물은 수면 장해나 혈전증에도 유용하다고 생각된다.
EP2및 EP4양수용체에 결합하는 화합물로서는 양수용체에 관련되는 질환에 대하여 상가 또는 상승 효과를 기대할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적 허용염은,
1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감,
및/또는
3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여하더라도 좋다.
화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제는 하나의 제제 중에 양성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하더라도 좋고, 또한 개개의 제제로 하여 투여하는 형태를 취해도 좋다. 이 개개의 제제로 하여 투여하는 경우에는 동시 투여 및시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는 화학식 I로 표시되는 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 후에 투여하더라도 좋고, 다른 약제를 먼저 투여하고, 화학식 I로 표시되는 화합물을 후에 투여하더라도 상관하지 않고, 각각의 투여 방법은 동일하더라도 다르더라도 좋다.
상기 병용제에 의해 예방 및/또는 치료 효과를 나타내는 질환은 특별히 한정되지 않고, 화학식 I로 표시되는 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 좋다.
예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물의 골질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는 예컨대, 포스포디에스테라제 4 억제제, 비스포스포네이트 제제, 비타민 D 제제, 칼슘 보조제, 에스트로겐 제제, 칼시토닌 제제, 이소플라본계 제제, 단백 동화 스테로이드제, 비타민 K 제제, 카텝신K 억제제, 프로스타글란딘류, 스타틴, 부갑상선 호르몬, 성장 인자 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 만성 폐색성 폐질환 및/또는 천식에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 포스포디에스테라제 4 억제제, 스테로이드제, β작동약, 루코트리엔 수용체 길항제, 트롬복산 합성 효소 억제제, 트롬복산A2수용체 길항제, 미디에이터 유리 억제약, 항히스타민제, 크산틴 유도체, 항콜린제, 시토킨 억제약, 프로스타글란딘류, 포스콜린 제제, 엘라스타제 억제제, 메탈로프로테아제 억제제, 거담약, 항생 물질 등을들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 월경 곤란증에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대 진통제(비스테로이드계 항염증약(NSAID), 시클로옥시시게나제(COX) 억제제 등), 경구 피임약, 호르몬 제제, 진경제, β 작동약, 바소프레신 V1a 길항제, 프로스타글란딘 합성 효소 억제제, 국소 마취약, 칼슘 채널 길항제, 칼륨 채널 차단약, 루코트리엔 차단약, 평활근 이완제, 혈관 확장약 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 관절염 또는 만성 관절 류머티스에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 메탈로프로테아제 억제제, 면역 억제제, 비스테로이드계 항염증제(NSAID), 스테로이드제, 포스포디에스테라제 4 억제제 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 발기 부전에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 포스포디에스테라제 5 억제제 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 쇼크에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 엘라스타제 억제제 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 대장염에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 일산화질소 합성 효소 억제제, 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 억제제, 포스포디에스테라제 4 억제제, 엘라스타제억제제, 인터류킨8 길항제 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 급성 신장염 및 만성 신장염에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 스테로이드제, 포스포디에스테라제 4 억제제, 비스테로이드계 항염증약, 트롬복산A2수용체 길항제, 루코트리엔 수용체 길항제, 앤지오텐신 II 길항제, 안지오텐신 변환 효소 억제제, 이뇨제 등을 들 수 있다.
예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물의 고혈압에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 칼슘 길항약, 앤지오텐신 II 길항제, 앤지오텐신 변환 효소 억제제, 포스포디에스테라제 4 억제제, 이뇨제 등을 들 수 있다.
포스포디에스테라제 4 억제제로서는, 예컨대, 로리푸람, 시로미라스트(상품명 아리플로), Bay19-8004, NIK-616, 시로미라스트(BY-217), 시팜피린(BRL-61063), 아티조람(CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 등을 들 수 있다.
포스포디에스테라제5 억제제로서는, 예컨대, 실데나필 등을 들 수 있다.
비스포스포네이트 제제로서는, 예컨대, 알렌드로네이트나트륨, 클로드로네이트이나트륨, 파미드로네이트이나트륨, 에티드로네이트이나트륨, 이반드로네이트, 인카드로네이트이나트륨, 미노드로네이트, 올파드로네이트, 리세드로네이트나트륨, 틸드로네이트, 졸레드로네이트 등을 들 수 있다.
칼시토닌 제제로서는, 예컨대, 칼시토닌, 엘카토닌 등을 들 수 있다.
프로스타글란딘류(이하 PG로 약칭함)로서는 PG 수용체 작용물질, PG 수용체 안타고니스트 등을 들 수 있다.
PG 수용체로서는 PGE 수용체(EP1, EP2, EP3, EP4), PGD 수용체(DP), PGF 수용체(FP), PGI 수용체(IP) 등을 들 수 있다.
스테로이드제로서는, 예컨대, 외용약으로서는 프로피온산클로베타졸, 아세트산티플로라존, 플루오시노니드, 푸란카르복실산모메타존, 디프로피온산베타메타존, 부티르산프로피온산베타메타존, 발레르산베타메타존, 디플루플레드네이트, 프데소니드, 발레르산디플루콜트론, 암시노니드, 할시노니드, 덱사메타존, 프로피온산덱사메타존, 발레르산덱사메타존, 아세트산덱사메타존, 아세트산히드로콜티존, 부티르산히드로콜티존, 부티르산프로피온산히드로콜티존, 프로피온산데푸로돈, 발레르산아세트산플레도니졸론, 플루오시놀론아세토니드, 프로피온산베클로메타존, 트리암시놀론아세토니드, 피발산플루메타존, 프로피온산알클로메타존, 부티르산클로베타존, 플레도니졸론, 프로피온산페클로메타존, 플루드록시콜티드 등을 들 수 있다.
내복약, 주사제로서는, 아세트산콜티존, 히드로콜티존, 인산히드로콜티존나트륨, 호박산히드로콜티존나트륨, 아세트산플루드로콜티존, 플레도니졸론, 아세트산플레도니졸론, 호박산플레도니졸론나트륨, 부틸아세트산플레도니졸론, 인산플레도니졸론나트륨, 아세트산할로플레돈, 메틸플레도니졸론, 아세트산메틸플레도니졸론, 호박산메틸플레도니졸론나트륨, 트리암시놀론, 아세트산트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 덱사메사존, 아세트산덱사메타존, 인산덱사메타존나트륨, 팔미틴산덱사메타존, 아세트산파라메사존, 베타메타존 등을 들 수 있다.
흡입제로서는, 프로피온산베클로메타존, 프로피온산플루티카존, 부데소니드, 플루니소리드, 트리암시놀론, ST-126P, 시클레소니드, 덱사메타존팔로미티오네이트, 모메타존프란카르보네이트, 플라스테론설포네이트, 데플라자코트, 메틸플레도니졸론스레푸타네이트, 메틸플레도니졸론나트륨숙시네이트 등을 들 수 있다.
β작동약으로서는, 예컨대, 브롬화수소산페노테롤, 황산살부타몰, 황산테르부탈린, 푸마르산포르모테롤, 지나포산살메테롤, 황산이소프로텔레놀, 황산올시프레날린, 황산클로로프레날린, 에피네플린, 염산트리메토퀴놀, 황산헥소프레날린메실, 염산프로카테롤, 염산투로부테롤, 투로부테롤, 염산피르부테롤, 염산클렌부테롤, 염산마부테롤, 염산리토드린, 밤부테롤, 염산도펙사민, 타르타르산메르아드린, AR-C68397, 레보살부타몰, R,R-포르모테롤, 이속스프린, 메타프로테레놀, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 등을 들 수 있다.
루코트리엔 수용체 길항제로서는, 예컨대, 푸란루카스트 수화물, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 세라트로다스트, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 등을 들 수 있다.
트롬복산 합성 효소 억제제로서는, 예컨대, 염산오자그렐, 이미트로다스트나트륨 등을 들 수 있다.
트롬복산A2수용체 길항제로서는, 예컨대, 세라트로다스트, 라마트로반, 도미트로반칼슘 수화물, KT-2-962 등을 들 수 있다.
미디에이터 유리 억제약으로서는, 예컨대, 트라닐라스트, 크로모글리크산나트륨, 안렉사녹스, 레필리나스트, 이부딜라스트, 다자노라스트, 페미로라스트칼륨 등을 들 수 있다.
항히스타민제로서는, 예컨대, 푸마르산케토티펜, 메키타진, 염산아젤라스틴, 옥사토마이드, 테르페나딘, 푸마르산에메다스틴, 염산에피나스틴, 아스테미졸, 에바스틴, 염산세트리진, 베포타스틴, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 염산올로파타딘, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, 모메타손푸로에이트, 미졸라스틴, BP-294, 안드라스트, 오라노핀, 아크리바스틴 등을 들 수 있다.
크산틴 유도체로서는, 예컨대, 아미노피린, 테오피린, 독소피린, 시팜피린, 디프로피린 등을 들 수 있다.
항콜린제로서는, 예컨대, 브롬화이프라트로퓸, 브롬화옥시트로퓸, 브롬화플루트로퓸, 브롬화시메트로퓸, 테미베린, 브롬화티오트로퓸, 레바트로페이트(UK-112166) 등을 들 수 있다.
시토킨 억제약으로서는, 예컨대 토실산스플라타스트(상품명 아이피디) 등을 들 수 있다.
거담약으로서는, 예컨대, 암모니아 회양 주정, 탄산수소나트륨, 염산브롬헥신, 카르보시스테인, 염산암브록솔, 염산암브록졸 서방제, 메틸시스테인염산염, 아세틸시스테인, 염산 L-에틸시스테인, 틸록사폴 등을 들 수 있다.
성장 인자로서는, 예컨대, 선유아세포 성장 인자(FGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 간세포 성장 인자(HGF), 인슐린양 성장 인자(IGF-1) 등을 들 수 있다.
비스테로이드계 항염증약으로서는, 예컨대, 사자피린, 살리실산나트륨, 아스피린, 아스피린·다이알루미네이트 배합, 디플루니살, 인도메타신, 슈프로펜, 우페나메이트, 디메틸이소프로필아줄렌, 부펙사막, 펠비낙, 디클로페낙, 톨메틴나트륨, 클리노릴, 펜부펜, 나프메톤, 프로글루메타신, 인도메타신파네실, 아세메타신, 말레산프로글루메타신, 안페낙나트륨, 모페졸락, 에토돌락, 이부프로펜, 이부프로펜피코놀, 나프록센, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜악세틸, 케토프로펜, 페노프로펜칼슘, 티아프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 록소프로펜나트륨, 알루미노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 메페남산알루미늄, 톨페남산, 플록타페닌, 케토페닐부타존, 옥시펜부타존, 피록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄, 나파겔른 연고, 에피리졸, 염산티아라미드, 염산티놀리딘, 에모르파존, 설피린, 미그레닌, 사리돈, 세데스 G, 아미필로N, 솔본, 피린계 감기약, 아세트아미노펜, 페나세틴, 메실산디메트티아진, 시메트리드 배합제, 비피린계 감기약, 브롬페낙, 페나메이트, 술린닥, 나부메톤, 케토로락 등을 들 수 있다.
COX 억제제로서는, 예컨대 세레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브 등을 들 수 있다.
진경제로서는, 예컨대 스코폴라민 등을 들 수 있다.
바소프레신 V1a 길항제로서는, 예컨대 레르코바프틴 등을 들 수 있다.
프로스타글란딘 합성 효소 억제제로서는, 예컨대 사라조설파피리딘, 메살라진, 오살라진, 4-아미노살리실산, JTE-522, 아우라노핀, 칼프로펜, 디펜피라미드, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 로르녹시캄, 록소프로펜, 멜록시캄, 옥사프로진, 파사르미도, 피프록센, 피록시캄, 피록시캄베타덱스, 피록시캄신나메이트, 트로핀인도메타시네이트, 잘토프로펜, 프라노프로펜, 당귀작약산, 작약감초탕 등을 들 수 있다.
국소 마취약으로서는, 예컨대 염산코카인, 염산프로카인, 리도카인, 염산디브카인, 염산테트라카인, 메피바카인, 에티도카인, 부피바카인, 염산-2-클로로부티로카인 등을 들 수 있다.
칼슘 길항제로서는, 예컨대 니페디핀, 염산베니디핀, 염산딜티아젬, 염산베라파밀, 니솔디핀, 니트레디핀, 염산베프리딜, 베실산암로디핀, 염산로메리진, 이스라디핀, 니모디핀, 펠로디핀, 니카르디핀 등을 들 수 있다.
칼륨 채널 차단약으로서는, 예컨대 도페틸리드, E-4031, 알모카란트, 세마틸리드, 암바실리드, 아지미리드, 테지사밀, RP58866, 소타롤, 피록시캄, 이브틸리드 등을 들 수 있다.
혈관 확장약으로서는, 예컨대 니트로글리세린, 이소소르비드디니트레이트, 일질산이소소르비드 등을 들 수 있다.
이뇨제로서는, 예컨대 만니톨, 프로세미드, 아세타졸라미드, 디클로로페나미드, 메타졸라미드, 트리클로로메티아지드, 메프루시드, 스피로노락톤, 아미노피린 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 중량비는 특별히 한정되지 않는다.
다른 약제는, 임의의 2 이상을 조합시켜 투여하더라도 좋다.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는 상기한 메카니즘에 기초로 하여 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.
본 발명에서 이용하는 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 의해 다르지만, 통상, 성인 한 사람당, 일회에 관하여, 1 ng 내지 100 ㎎의 범위에서 하루 일회로부터 수회 경구 투여되거나 또는 성인 한 사람당 일회에 한하여 0.1 ng∼10 ㎎의 범위에서 하루 일회로부터 수회 비경구 투여되거나 또는 하루 1 시간 내지 24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지의 조건에 의해 변동되기 때문에 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 투여가 필요한 경우도 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제, 점안제, 흡입제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 하드캡슐 및 소프트캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로나 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되고, 통상법에 따라서 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복하고 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복하고 있어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 물제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 그들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 외용제의 제형태에는 예컨대, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첨부제, 리니멘트제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제 및 점비제 등이 포함된다. 이들은 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 공지의 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다.
연고제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 연화 또는 용융시켜 조제된다. 연고기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급지방산 또는 고급지방산에스테르(아디프산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 아디프산에스테르, 미리스틴산에스테르, 팔미틴산에스테르, 스테아린산에스테르, 올레인산에스테르 등), 왁스류(밀랍, 고래 왁스, 세레신 등), 계면활성제(폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급알콜(세타놀, 스테아릴알콜, 세토스테아릴알콜 등), 실리콘유(디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(친수바셀린, 백색바셀린, 정제라놀린, 유동파라핀 등), 글리콜류(에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 매크로골 등), 식물유(피마자기름, 올리브유, 참깨유, 텔레핀유 등), 동물유(밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수촉진제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
겔제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜 조제된다. 겔기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 저급알콜(에탄올, 이소프로필알콜 등), 겔화제(카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등), 중화제(트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 등), 계면활성제(모노스테아린산폴리에틸렌글리콜 등), 검류, 물, 흡수촉진제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제,항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
크림제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융 또는 유화시켜 조제된다. 크림기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급지방산에스테르, 저급 알콜, 탄화수소류, 다가 알콜(프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등), 고급알콜(2-헥실데칸올, 세타놀 등), 유화제(폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 지방산에스테르류등), 물, 흡수촉진제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
습포제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜, 연합물로 하여 지지체상에 전연 도포하여 제조된다. 습포기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 증점제(폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 검, 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 등), 습윤제(요소, 글리세린, 프로필렌글리콜 등), 충전제(카올린, 산화아연, 탈크, 칼슘, 마그네슘 등), 물, 용해보조제, 점착부여제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
첨부제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜, 지지체상에 전연 도포하여 제조된다. 첨부제용 기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고분자기제, 유지, 고급지방산, 점착부여제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
리니멘트제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성물을 물, 알콜(에탄올, 폴리에틸렌글리콜 등), 고급지방산, 글리세린, 비누, 유화제, 현탁화제 등으로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상으로 용해, 현탁 또는 유화시켜 조제된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
분무제, 흡입제 및 스프레이제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동제3,095,355호에 자세히 기재되어 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이의 조합이 이용된다. 또한 이 주사제는 안정제, 용해보조제[글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80 (등록상표) 등], 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해서 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하여, 그 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 점안제에는 점안액, 현탁형 점안액, 유탁형 점안액, 용시용해형 점안액 및 안연고가 포함된다.
이의 점안제는 공지의 방법에 준하여 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 점안제의 용제로서는 예컨대, 멸균정제수, 생리식염수, 그 밖의 수성용제 또는 주사용 비수성용제(예컨대, 식물유 등) 등 및 이의 조합이 이용된다. 점안제는 등장화제(염화나트륨, 농글리세린 등), 완충화제(인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 계면활성화제(폴리솔베이트80(상품명), 스테아린산폴리옥실40, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 등), 안정화제(시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등), 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등) 등등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나, 무균조작법에 의해서 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하여, 그 사용전에 무균화 또는 무균의 멸균정제수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 흡입제로서는 에어로졸제, 흡입용 분말제 또는 흡입용 액제가 포함되고, 해당 흡입용 액제는 용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태라도 좋다.
이의 흡입제는 공지의 방법에 준하여 제조된다.
예컨대, 흡입용 액제의 경우에는 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색제,완충화제(인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 등장화제(염화나트륨, 농글리세린 등), 증점제(카르복시비닐폴리머 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 분말제의 경우에는 활택제(스테아린산 및 그 염 등), 결합제(전분, 덱스트린 등), 부형제(젖당, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 액제를 투여할 때는 통상 분무기(아토마이저, 네뷸라이저)가 사용되고, 흡입용 분말제를 투여할 때는 통상 분말약제용 흡입 투여기가 사용된다.
비경구 투여를 위해 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상법에 의해 처방되는 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
국소로의 적용
본 발명의 국소 투여로서는 질환(특히, 골량 저하 질환)의 부위에 EP4작용물질를 국소적으로 공급할 수 있으면 좋고, 그 투여 방법에 한정되지 않는다. 예컨대, 근육내, 피하, 장기, 관절 부위 등에의 주사제, 매립제, 과립제, 산제 등의 고형제제, 연고제 등을 들 수 있다.
본 발명의 지속성 제제로서는 질환(특히, 골량 저하 질환)의 부위로, 본 발명 화합물을 지속적으로 공급할 수 있으면 좋고, 그 제제에 한정되지 않는다. 예컨대, 서방성 주사제(예컨대, 마이크로 캡슐 제제, 마이크로스페어 제제, 나노스페어제제 등), 매립 제제(예컨대, 필름 제제 등) 등을 들 수 있다.
본 발명의 마이크로 캡슐 제제, 마이크로스페어 제제, 나노스페어 제제란, 활성 성분으로서 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제와의 병용제를 함유하고, 생체내 분해성 중합물과의 미립자형의 의약 조성물이다.
본 발명의 생체내 분해성 중합물이란, 지방산 에스테르 중합체 또는 그 공중합체, 폴리아크릴산에스텔류, 폴리히드록시부티르산류, 폴리알킬렌옥살레이트류, 폴리오르토에스테르, 폴리카보네이트 및 폴리아미노산류를 들 수 있고, 이들은 1종류 또는 그 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 지방산 에스테르 중합체 또는 그 공중합체란, 폴리젖산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리사과산 및 젖산-글리콜산 공중합체를 들 수 있고, 이들은 1종류 또는 그 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 그 외에, 폴리α-시아노아크릴산에스테르, 폴리β-히드록시부티르산, 폴리트리메틸렌옥사이트, 폴리오르토에스테르, 폴리오르토카르보네이트, 폴리에틸렌카르보네이트, 폴리γ-벤질-L-글루타민산 및 폴리L-알라닌의 1종류 또는 그 이상 혼합도 사용할 수 있다. 바람직하게는 폴리젖산, 폴리글리콜산 또는 젖산-글리콜산 공중합체이며, 보다 바람직하게는 젖산-글리콜산 공중합체이다.
본 발명에 사용되는 이의 생체내 분해성 고분자 중합물의 평균 분자량은 약 2,000∼약 800,000의 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 약 5,000∼약 200,000이다. 예컨대, 폴리젖산에 있어서 그 중량 평균 분자량은 약 5,000∼약 100,000의 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 약 6,000∼약 50,000이다. 폴리젖산은 자체 공지의 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다. 젖산-글리콜산 공중합물에 있어서는 그 젖산과 글리콜산과의 조성비는 약 100/0∼약 50/50(w/w)이 바람직하며, 특히 약 90/10∼50/50(w/w)이 바람직하다. 젖산-글리콜산 공중합물의 중량 평균 분자량은 약 5,000∼약 100,000이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 약 10,000∼80,000이다. 젖산-글리콜산 공중합물은 자체 공지의 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다.
본 명세서 중, 중량 평균 분자량은 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 폴리스티렌환산의 분자량을 말한다.
상기한 생체내 분해성 고분자 중합물은 본 발명의 목적이 달성되는 한, 화학식 I 화합물의 약리 활성의 강도와, 목적으로 하는 약품 방출에 의해서 변경할 수 있고, 예컨대 해당 생리 활성 물질에 대하여 약 0.2∼10,000 배(중량비)의 양으로 이용되고, 바람직하게는 약 1∼1,000 배(중량비), 더욱 바람직하게는 약 1∼100 배(중량비)의 양으로 이용하는 것이 좋다.
본 발명의 마이크로스페어, 마이크로 캡슐, 나노스페어는, 예컨대 수중 건조법(예컨대, o/w법, w/o/w법 등), 상분리법, 분무건조법, 초임계 유체에 의한 조립법 또는 이들에 준하는 방법 등을 들 수 있다.
이하에, 수중 건조법(o/w법)과 분무 건조법에 관해서 구체적인 제조 방법을 기술한다.
(1) 수중 건조법(o/w법) 본 방법에 있어서는 우선 생체내 분해성 중합물의 유기 용매 용액을 제작한다. 본 발명의 마이크로스페어, 마이크로 캡슐, 나노스페어의 제조시에 사용하는 유기 용매는 비점이 120℃ 이하인 것이 바람직하다. 해당유기 용매로서는, 예컨대 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 지방족 에스테르(예, 아세트산에틸 등), 에테르류, 방향족 탄화수소, 케톤류(아세톤 등) 등을 들 수 있다. 이들은 2종 이상 적절한 비율로 혼합하여 이용하더라도 좋다. 유기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, 아세토니트릴이다. 유기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이다. 생체내 분해성 중합물의 유기 용매 용액 중의 농도는 생체내 분해성 중합물의 분자량, 유기 용매의 종류 등에 의해서 다르지만, 일반적으로는 약 0.01∼약 80% (v/w)로부터 선택된다. 바람직하게는 약 0.1∼약 70% (v/w), 더욱 바람직하게는 약 1∼약 60% (v/w)이다.
이와 같이 하여 얻은 생체내 분해성 중합물의 유기 용매 용액 중에, 화학식 I 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 첨가하여 용해시킨다. 이 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제와의 병용제의 첨가량은 약품의 종류, 골형성에 있어서의 작용기작 및 효과의 지속 시간 등에 의해 다르지만, 생체내 분해성 고분자 중합물의 유기 용매 용액 중의 농도로서, 약 0.001%∼약 90%(w/w), 바람직하게는 약 0.01%∼약 80%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 0.3∼30%(w/w)이다.
이어서, 이와 같이 하여 조제된 유기 용매 용액을 더욱 수상중에 가하여 교반기, 유화기 등을 이용하여 o/w 에멀젼을 형성시킨다. 이 때의 수상 체적은 일반적으로는 유상 체적의 약 1 배∼약 10,000 배로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 약 2 배∼약 5,000 배로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 약 5 배∼약 2,000 배로부터 선택된다. 상기 외상의 수상중에 유화제를 가하더라도 좋다. 유화제는 일반적으로 안정적인 o/w 에멀젼을 형성할 수 있는 것이면 아무거나 좋다. 유화제로서는, 예컨대 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴 등을 들 수 있다. 이들은 적절하게 조합하여 사용하더라도 좋다. 외수상 중의 유화제의 농도는 바람직하게는 약 0.001%∼약 20% (w/w)이다. 더욱 바람직하게는 약 0.01%∼약 10% (w/w), 특히 바람직하게는 약 0.05%∼약 5% (w/w)이다.
유상의 용매의 증발에는 통상 이용되는 방법이 채용된다. 해당 방법으로서는 교반기 또는 마그네틱스타라 등으로 교반하면서 상압 또는 서서히 감압하여 행하거나, 회전 증발기 등을 이용하여 진공도를 조절하면서 행한다. 이와 같이 하여 얻은 마이크로스페어는 원심 분리법 또는 여과하여 분취한 후, 마이크로스페어의 표면에 부착하고 있는 유리의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제, 유화제 등을, 예컨대 계면활성제 용액 또는 알콜 등으로 수회 반복 세정한 후, 다시, 증류수 또는 부형제(만니톨, 소르비톨, 락토오스 등)를 함유한 분산매 등에 분산되어 동결 건조한다. 상기한 o/w법에 있어서는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 생체내 분해성 중합물의 유기 용매 용액 중에 분산시키는 방법, 즉 s/o/w법에 의해 마이크로스페어를 제조하더라도 좋다.
(2) 분무 건조법에 의해 마이크로스페어를 제조하는 경우에는, 생체내 분해성 중합물과 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 용해한 유기 용매 또는 에멀젼을 노즐을 이용하여 스프레이 드라이어 장치(분무 건조기)의 건조실내에 분무하여, 매우 단시간에 미립화 액적내의 유기 용매 또는 물을 휘발시켜 마이크로스페어를 조제한다. 노즐로서는 이액체 노즐형, 압력 노즐형, 회전 디스크형 등이 있다. 이 때, 소망에 의해, o/w 에멀젼의 분무와 동시에 마이크로스페어의 응집 방지를 목적으로 하여 유기 용매 또는 응집 방지제(만니톨, 락토오스, 젤라틴 등)의 수용액을 다른 노즐로부터 분무하는 것도 유효하다. 이와 같이 하여 얻은 마이크로스페어는 필요가 있으면 가온하고, 감압화에서 마이크로스페어 중의 수분 및 용매의 제거를 보다 완전히 행한다.
필름 제제란, 상기한 생체내 분해성 중합물과 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 유기 용매에 용해한 후, 증류 건고하여, 필름형으로 한 것 또는 생체내 분해성 중합물과 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 적당한 용제에 녹인 후, 증립제(셀룰로오스류, 폴리카보네이트류 등)를 가하여, 겔화한 것 등이 있다.
본 발명의 마이크로스페어, 마이크로 캡슐, 나노스페어는 예컨대 그대로 또는 구형, 막대 형상, 바늘형, 팰릿형, 막형, 크림형의 의약 조성물을 원료 물질로서 여러 가지의 제형으로 제제화할 수도 있다.
또한, 이 제제를 이용하여 국소 투여용의 비경구제(예, 근육내, 피하, 장기, 관절 부위 등에의 주사제, 매립제, 과립제, 산제 등의 고형제제, 현탁제 등의 액제, 연고제 등) 등으로 하여 투여할 수도 있다. 예컨대, 마이크로스페어를 주사제로 하기 위해서는 마이크로스페어를 분산제, 보존제, 등장화제, 완충제, pH 조정제등과 같이 수성 현탁제로 하는 것에 의해 실용적인 주사용 제제를 얻을 수 있다. 또한, 식물유 또는 이것에 레시틴 등의 인지질을 혼합한 것 또는 중쇄 지방산트리글리세리드(예, 미그리올 812 등)와 함께 분산되어 유성 현탁제로서 실제로 사용할 수 있는 주사제로 한다.
마이크로스페어의 입자 지름은 예컨대 현탁 주사제로서 사용하는 경우에는 그 분산도, 통침성을 만족하는 범위이면 좋고, 예컨대 평균 입자 지름으로서 약 0.1∼약 300 ㎛의 범위를 들 수 있다. 바람직하게는 약 1∼150 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 2∼100 ㎛의 범위의 입자 지름이다. 본 발명의 의약 조성물은 상기한 바와 같이 현탁액인 것이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물은 미립자형인 것이 바람직하다. 왜냐하면 해당 의약 조성물은 통상의 피하 또는 근육내 주사에 사용되는 주사 바늘을 통해서 투여하는 쪽이 환자에 대하여 과도한 고통을 부여하는 일이 없기 때문이다. 본 발명의 의약 조성물은 특히 주사제인 것이 바람직하다. 마이크로스페어를 무균 제제로 하기 위해서는 제조전 공정을 무균으로 하는 방법, 감마선으로 멸균하는 방법, 방부제를 첨가하는 방법 등을 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 의약 조성물은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제와의 병용제의 작용이 서방성을 가지고, 생체내 분해성 중합물의 종류, 배합량 등에 의해 그 서방 기간은 다르지만, 통상 1주로부터 3개월의 서방 기간을 갖기 때문에, 골저하 질환 등에 이용할 수 있다. 이들 중에서 특히 골절 환자의 경우, 환부를 고정하여 깁스 등으로 덮는 것이 많기 때문에, 빈회 투여를 피하여 한 번의 투여로 지속적으로 치유 촉진하는 것이 요구되기 때문에, 본 발명의 의약 조성물은 특히 유효하다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제와의 병용제의 종류와 함량, 제형, 약품 방출의 지속 시간, 투여 대상 동물 등에 의해 다르지만, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제와의 병용제의 유효량이면 좋다. 예컨대 마이크로스페어로서 골절 부위에 사용하는 경우, 한 번의 투여량으로서, 성인(체중 50 kg)당, 유효 성분으로서 약 0.001 ㎎∼500 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 ㎎∼50 ㎎를 일주일 내지 3개월에 한 번 투여하면 좋다.
실시예
이하, 참고예 및 실시예에 의해서 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC로 표시되고 있는 괄호내의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내며, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되고 있는 괄호내는 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
HPLC는 전부 측정 조건 F에서 수행하였다.
또, THP는 테트라히드로피란-2-일기를 나타내고, Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타낸다.
또한, 두 종류의 부분입체 이성체가 존재하는 경우, 박층 실리카 겔 크로마토그래피로, Rf값이 보다 작은 화합물을 고극성체, 보다 큰 화합물을 저극성체로나타내는 경우가 있다.
화합물의 명명은 실시예 1∼10까지는 IUPAC 명명법 또는 관용명을 이용한 명명법에 준하여 명명하였다. 또한, 실시예 11∼22에 기재한 화합물은 ACD/Name Pro ver. 6.0을 이용하거나 또는, IUPAC 명명법 또는 관용명을 이용한 명명법에 준하여 명명하였다.
참고예 1
S-(2,2-디에톡시에틸)에탄티오에이트
아르곤 분위기하, 디메틸포름아미드(20 ㎖) 중, 2-브로모아세트알데히드디에틸아세탈(7.29 g)과 티오아세트산칼륨(4.23 g)을 혼합하여 50℃에서 5시간 교반하였다. 냉각후, 이 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸-헥산 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(7.10 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.56(n-헥산:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3): δ 4.43 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.67-3.43(m, 4H), 3.04(d, J=5.4 Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 1.14(t, J=7.2 Hz, 3H).
참고예 2
2-(2,2-디에톡시에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
참고예 1에서 제조한 화합물(1.76 g), 2-브로모티아졸-4-카르복실산에틸에스테르(1.80 g) 및 트리부틸포스핀(0.19 ㎖)의 에탄올(10 ㎖) 용액에, 빙냉하에서 탄산칼륨(1.57 g)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 농축하여, 표제 화합물을 얻었다. 얻은 화합물은 정제하지 말고 다음 반응에 이용하였다.
TLC: Rf 0.40(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02(s, 1H), 4.77(t, J=5.4 Hz, 1H), 4.39(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.79-3.54(m, 4H), 3.47(d, J=5.4 Hz, 2H), 1.39(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.22(t, J=7.2 Hz, 6H).
참고예 3
2-(포르밀메틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
참고예 2에서 제조한 화합물을 에탄올(15 ㎖)에 용해하고, 2N 염산(5.7 ㎖)을 가하여, 60℃에서 3시간 교반하였다. 냉각후, 이 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 농축하였다. 얻은 잔류물를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(714 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(n-헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3): δ 9.72(t, J=2.1 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 4.39 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.09 (d, J=2.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H).
참고예 4
(1S)-1-(1-에틸시클로부틸)-3-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오)프로판-1-올
(1S)-1-(1-에틸시클로부틸)-프로판-1,3-디올(8.90 g)의 톨루엔(110 ㎖) 용액에, 테트라부틸암모늄클로라이드(1.56 g), 2N 수산화나트륨 수용액(170 ㎖)을 가하였다. 이 반응 용액에 염화토실(11.3 g)를 내부 온도 25℃ 전후로 가하여, 25℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(11.0 g)을 가하여, 60℃에서 1 시간 교반하였다. 냉각후, 이 반응 용액에 물을 가하여, 분리하였다. 수층을 t-부틸메틸에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(17.9 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.67(n-헥산:아세트산에틸=1:1).
참고예 5
(1S)-1-(1-에틸시클로부틸)-3-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일설포닐)프로판-1-올
참고예 4에서 제조한 화합물(17.9 g)의 메탄올(225 ㎖) 용액에 실온에서 칼륨퍼옥시모노설페이트(옥손; 상품명)(52.0 g)를 물(225 ㎖)에 녹인 용액을 가하여, 60℃에서 8시간 교반하였다. 냉각후, 이 반응 용액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 농축하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(19.7 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.78(n-헥산:아세트산에틸=1:1).
참고예 6
(1S)-1-(1-에틸시클로부틸)-3-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일설포닐)-1-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로판
아르곤 분위기하, 참고예 5에서 제조한 화합물(19.7 g) 및 2,3-디히드로-2H-피란(5.68 g)의 염화메틸렌(100 ㎖)용액에, 빙냉하, p-톨루엔설폰산1수화물(54 ㎎)을 가하여, 0℃∼10℃에서 2 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 트리에틸아민(1 ㎖)을 가한 후 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1→4:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(15.3 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50 및 0.45(n-헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3): δ 7.80-7.50 (m, 5H), 4.65 (m, 0.3 H), 4.44 (m, 0.7H), 4.05-3.40 (m, 5H), 2.30-1.35 (m, 16H), 1.00-0.85 (m, 3H).
참고예 7
(4R)-4-포르밀-4-t-부톡시카르보닐아미노부탄산·에틸에스테르
아르곤 분위기하, (4R)-4-t-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시펜탄산·에틸에스테르(1.62 g) 및 디이소프로필에틸아민(6.5 ㎖)의 디메틸설폭시드-아세트산에틸 혼합 용액(1:1,40 ㎖)에 빙냉하에서 삼산화유황·피리딘 착체(2.96 g)를 가하여, 빙냉하에서 1 시간 교반하였다. 이 반응 용액을 얼음물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.5N 염산, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 농축하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.65 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(n-헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 5.20 (br, 1H), 4.27 (br, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.60-2.20 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
참고예 8
(4R,5E,8S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-8-(1-에틸시클로부틸)-8-(테트라히드로피란-2-일옥시)옥토-5-엔산·에틸에스테르
아르곤 분위기하에서 참고예 6에서 제조한 화합물(4.31 g)의 무수 1,2-디메톡시에탄(30 ㎖) 용액에, -78℃에서 0.5M 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드의 톨루엔 용액(18.6 ㎖)을 적하하여, 1 시간 동온도에서 교반하였다. 이 반응 용액에 참고예 7에서 제조한 화합물(1.65 g)의 1,2-디메톡시에탄 용액(10 ㎖)을 적하하여, 2 시간에 걸쳐 0℃까지 승온하였다. 이 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1→4:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.20 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3): δ 5.85-5.55 (m, 1H), 5.45-5.30 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.20-3.85 (m, 5H), 3.65-3.40 (m, 2H), 2.45-1.40 (m, 20H), 1.43 (s, 9H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 3H).
참고예 9
(4R,5E,8S)-4-아미노-8-(1-에틸시클로부틸)-8-히드록시옥토-5-엔산·에틸에스테르·염산염
참고예 8에서 제조한 화합물(172 ㎎)의 에탄올(2 ㎖) 용액에 4N 염산디옥산 용액(0.5 ㎖)을 가하여, 실온에서 8시간 교반하였다. 이 반응 용액을 농축하여, 표제 화합물(120 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 1
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
아르곤 분위기하, 참고예 9에서 제조한 화합물(120 ㎎) 및 참고예 3에서 제조한 화합물(102 ㎎)의 테트라히드로푸란(2 ㎖) 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 용액에 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(116 ㎎)를 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(93 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.82 (dt, J=15.3, 6.9 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.56-3.35 (m, 4H), 2.50-1.55 (m, 13H), 1.40 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.26 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.5 Hz 3 H).
실시예 1(1)∼1(16)
참고예 3에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 해당하는 알데히드 유도체 및 참고예 9에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여, 실시예 1과 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 1(1)
(13E)-20-메틸-15-히드록시-9-옥소-5,17-디티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르
고극성체
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 5.73 (dd, J=15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.08 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.80-2.20 (m, 13H), 1.97-1.70 (m, 3H), 1.67-1.32 (m, 8H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H).
또, 15위의 입체는 결정되어 있지 않지만, 단일의 화합물이다.
실시예 1(2)
(13E,15α)-15-히드록시-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.78 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.54 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 3H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.95 (bs, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66-1.20 (m, 11H), 0.87 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 1(3)
(13E,15α)-20,20-에타노-15-히드록시-9-옥소-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.49(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 5.74 (dd, J=15.9, 6.0 Hz, 1H), 5.52 (dd, J=15.9, 8.4 Hz, 1H), 4.21-4.03 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.73-2.20 (m, 9H), 1.98-1.18 (m, 16H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.00 (m,2H).
실시예 1(4)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소-20-노르-8-아자프로스트-13-엔산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.42(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 5.77 (dt, J=15.3, 7.2 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.62-3.44 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.50-1.20 (m, 23H), 2.28 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1(5)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소-2,7-(1,3-인터페닐렌)-3,4,5,6,20-펜타노르-8-아자프로스트-13-엔산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.22 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 5.70 (dt, J=15.0, 7.2 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=15.0, 9.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (dd, J=9.9,2.1 Hz, 1H), 2.55-1.35 (m, 14H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1(6)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소-1,5-(1,3-인터페닐렌)-2,3,4,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.86 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.35 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.63-3.45 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.50-2.07 (m, 4H), 2.05-1.23 (m, 16H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 1(7)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.61 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.36 (dd, J=15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.50-2.15 (m, 4H), 2.10-1.37 (m, 13H), 0.90 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 1(8)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소-1,6-(1,4-인터페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르-8-아자프로스트-13-엔산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.27(아세트산에틸).
실시예 1(9)
(13E)-17,17-프로파노-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.29(n-헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.68 (dt, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.04-1.48 (m, 8H), 1.43-1.31 (m, 6H), 1.05 (s, 3H).
실시예 1(10)
(16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.25(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.56-3.30 (m, 4H), 2.46-2.09 (m, 3H), 2.02-1.20 (m, 16H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 1(11)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소-1,5-(1,4-인터페닐렌)-2,3,4,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.95 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.69 (dt, J=15.3, 6.9 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.45 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.66 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.50-1.55 (m, 15H), 1.50-1.35 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 1(12)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.14(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 5.78 (dt, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.50-1.55 (m, 17H), 1.43 (m, 1H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1(13)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5,8-디아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.49(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.37 (s, 1H), 6.07 (br, 1H), 5.81 (dt, J=15.3, 6.6 Hz,1H), 5.41 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.34 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.66-3.40 (m, 5H), 2.50-1.60 (m, 14H), 1.44 (m, 1H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 1(14)
(13E)-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR: δ 8.02 (s, 1H), 5.66 (dt, J=15.3, 6.9 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.30 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.48-2.10 (m, 4H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.35-1.16 (m, 5H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1(15)
(13E)-17,17-프로파노-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.32(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.69 (dt, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.84 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.31 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.48-2.12 (m,3H), 1.96-1.52 (m, 8H), 1.47-1.32 (m, 8H), 0.74 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1(16)
(13E)-14-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.23 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J=15.9, 1H), 6.04 (dd, J=15.9, 9.0 Hz, 1H), 4.47-4.34 (m, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.56-3.28 (m, 3H), 2.55-2.14 (m, 3H), 1.8 6 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 2
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
실시예 1에서 제조한 화합물(93 ㎎)의 에탄올(2 ㎖) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 ㎖)을 가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 염산을 가하여 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(78 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (brs, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.00-2.50 (br, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.50-1.58 (m, 12H), 1.44 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 2(1)∼2(16)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 1(1)∼1(16)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 2(1)
(13E)-20-메틸-15-히드록시-9-옥소-5,17-디티아-8-아자프로스트-13-엔산
고극성체
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 5.75 (dd, J=15.6, 4.8 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=15.6, 8.1 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.23-2.20 (m, 16H), 1.99-1.70(m, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).
또, 15위의 입체는 결정되어 있지 않지만, 단일의 화합물이다.
실시예 2(2)
(15α,13E)-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 5.80 (dd, J=15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J=15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.30-3.77 (m, 5H), 3.60-3.29 (m, 3H), 2.58-2.20 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.62-1.21 (m, 8H), 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 2(3)
(15α,13E)-20,20-에타노-15-히드록시-9-옥소-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 5.73 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J=15.3, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.30-2.78 (m, 2H), 2.75-2.20 (m, 10H), 1.98-1.67 (m, 3H), 1.62-1.10 (m, 8H), 0.62 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), -0.02 (m, 2H).
실시예 2(4)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소-20-노르-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 5.79 (dt, J=15.3, 6.9 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.00-3.00 (br, 2H), 3.58 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.50-1.20 (m, 24H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 2(5)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소-2,7-(1,3-인터페닐렌)-3,4,5,6,20-펜타노르-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.25 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 5.71 (dt, J=15.3, 7.2 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.50-3.00 (br, 2H), 3.86 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.65 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=9.9, 2.1 Hz, 1H), 2.55-1.50 (m, 13H), 1.44 (m, 1H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 2(6)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소-1,5-(1,3-인터페닐렌)-2,3,4,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.93 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 5.36 (dd,J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.67 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.55-2.12 (m, 4H), 2.08-1.58 (m, 12H), 1,41 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.8 Hz, 3H).
실시예 2(7)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.19(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.68 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=3.9 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.65 (bs, 1H), 5.36 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.62 -3.50 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.86 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 -2.18 (m, 4H), 2.11-1.58 (m, 12H), 1.41 (m, 1H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 2(8)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소-1,6-(1,4-인터페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.28(아세트산에틸:아세트산=100:1);
NMR(CDCl3): δ 8.01 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.67 (ddd, J=15.3, 8.1, 6.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.57 (dd, J=9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.50-1.58 (m, 13H), 1.45 (m, 1H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 2(9)
(13E)-17,17-프로파노-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 5.74 (dt, J=15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.53-2.15 (m, 3H), 2.09-1.53 (m, 9H), 1.50-1.40 (m, 2H) , 1.08 (s, 3H).
실시예 2(10)
(16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 5.00-4.00 (br, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.75-3.20 (m, 5H), 2.50-1.20 (m, 18H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 2(11)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소-1,5-(1,4-인터페닐렌)-2,3,4,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.24(아세트산에틸:아세트산=100:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.00-4.00 (br, 2H), 5.71 (dt, J=15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=15.6, 8.7 Hz, 1H),4.00 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.53 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.67 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.50-1.55 (m, 15H), 1.43 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 2(12)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 5.81 (dt, J=15.0, 7.2 Hz, 1H), 5.41 (dd, J=15.0, 8.7 Hz, 1H), 5.50-4.00 (br, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.61 (dd, J=9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.04 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.50-1.60 (m, 15H), 1.45 (m, 1H), 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 2(13)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5,8-디아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 11.78 (br, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.03 (dt, J=15.0, 7.2 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.65-3.30 (m, 5H), 2.50-1.55 (m, 15H), 1.42 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 2(14)
(13E)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 5.72 (dt, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.40-3.21 (m, 2H), 2.54-2.15 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.4 5-1.17 (m, 6H), 0.89 (t, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 2(15)
(13E)-17,17-프로파노-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 5.74 (dt, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.41-3.23 (m, 2H), 2.54-2.16 (m, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 7H) , 1.52-1.40 (m, 4H), 0.77 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 2(16)
(13E)-14-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.27 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.8 Hz,2H), 6.49 (d, J=15.6, 1H), 6.07 (dd, J=15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.62-2.43 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.89 (m, 1H).
참고예 10
2-(2-아미노에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르·염산염
2-브로모-티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르(3.00 g)의 에탄올(15 ㎖) 용액에 트리부틸포스핀(25 ㎎), 시스테아민(1.2 g)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 또 시스테아민(1.0 g)을 가하여, 실온에서 3시간, 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부어 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸(30 ㎖)로 희석하여, 4N 염화수소-아세트산에틸 용액을 가하였다. 석출한 고체를 여과 수취하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.28 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.37 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
참고예 11
3-(4-t-부틸벤조일)프로판산·에틸에스테르
t-부틸벤젠(2.00 g)의 1,2-디클로로에탄(30 ㎖) 용액에 빙냉하, 염화알루미늄(2.2 g)을 가하고, 에틸숙시닐클로라이드(2.3 ㎖)를 적하하여, 실온에서 23시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1→5:1)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(629 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.65(n-헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3): δ 7.92 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 3
2-(2-(2-(4-t-부틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
아르곤 기류하, 참고예 10에서 제조한 화합물(270 ㎎)의 에탄올(5 ㎖) 용액에 탄산수소나트륨(84 ㎎)을 가하여 10분간 교반한 후, 아세트산(0.12 ㎖) 및 참고예 11에서 제조한 화합물(262 ㎎)을 가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 용액에 수소화시아노붕소나트륨(125 ㎎)을 가하여, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응용액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1→2:3)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(170 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.79 (dd, J=7.8, 5.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (dt, J=14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.45-3.28 (m, 2H), 3.01 (dt, J=14.4, 6.9 Hz, 1H), 2.64-2.33 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H).
실시예 3(1)∼3(13)
참고예 11에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 유도체를 이용하여 실시예 3과 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 3(1)
2-(2-(2-(4-n-부틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.64(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.79 (dd, J=7.5, 5.4 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (dt, J=14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.01 (dt, J=14.1, 6.3 Hz, 1H), 2.64-2.35 (m, 5H),1.90 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 3(2)
2-(2-(2-(4-(1-히드록시헥실)페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.80(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.65-2.35 (m, 3H), 2.10-1.55 (m, 6H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.40-1.15 (m, 4H), 0.87 (t, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 3(3)
2-(2-(2-(4-프로폭시페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.15(n-헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.76 (dd, J=7.8, 5.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.44-3.28 (m, 2H), 3.01 (dt, J=14.4, 6.9 Hz, 1H), 2.60-2.35 (m, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.80 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 3(4)
2-(2-(2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.62-7.52 (m, 4H), 7.49-7.32 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 2H), 4.89 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (dt, J=14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.06 (dt, J=14.4, 6.9 Hz, 1H), 2.64-2.37 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 3(5)
2-(2-(2-(4-n-헥실페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.34(아세트산에틸:n-헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 4H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.41 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.44-3.29 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.63-2.33 (m, 5H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.46-1.21 (m, 9H), 0.93-0.82 (m, 3H).
실시예 3(6)
2-(2-(2-(4-n-프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.21(아세트산에틸:n-헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 4.79 (dd, J=7.5, 5.7 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (dt, J=14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.00 (dt, J=14.1, 6.6 Hz, 1H), 2.60-2.35 (m, 5H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 3(7)
2-(2-(2-페닐-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.15(아세트산에틸:n-헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.83 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.40 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.95 (dt, J=14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.01 (dt, J=14.1, 6.3 Hz, 1H), 2.64-2.35 (m, 3H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 3(8)
2-(2-(2-(4-에틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.17(아세트산에틸:n-헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.20-7.07 (m, 4H), 4.79 (dd, J=7.5, 5.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (dt, J=14.1, 6.9 Hz, 1H), 3.37 (dt, J=6.6, 1.8 Hz, 2H), 3.01 (dt, J=14.1, 6.3 Hz, 1H), 2.66-2.37 (m, 5H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 3(9)
2-(2-(2-(4-n-펜틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.31(아세트산에틸:n-헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 4H), 4.78 (dd, J=8.1, 5.7 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.37 (dt, J=6.6, 2.4 Hz, 2H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.63-2.35 (m, 5H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.37-1.26 (m, 4H), 0.91-0.85 (m, 3H).
실시예 3(10)
2-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸:n-헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.20-7.05 (m, 4H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.40 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.37 (dt, J=6.3, 2.1 Hz, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.62-2.32 (m, 6H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 3(11)
2-(2-(2-(4-n-옥틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.25(아세트산에틸:n-헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.20-7.09 (m, 4H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.37 (dt, J=6.3, 2.4 Hz, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.63-2.35 (m, 5H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35-1.23 (m, 10H), 0.92-0.85 (m, 3H).
실시예 3(12)
2-(2-(2-(4-n-헵틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸:n-헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.19-7.05 (m, 4H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.37 (dt, J=6.6, 2.1 Hz, 2H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.63-2.34 (m, 5H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.37-1.21 (m, 8H), 0.95-0.82 (m, 3H).
실시예 3(13)
2-(2-(2-(3-n-헥실페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸:n-헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.99-3.89 (m,1H), 3.38 (dt, J=6.6, 1.2 Hz, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.62-2.36 (m, 5H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.37-1.22 (m, 6H), 0.92-0.83 (m, 3H).
실시예 4∼4(13)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 3∼3(13)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 4
2-(2-(2-(4-t-부틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.68 (dd, J=7.5, 6.0 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.69-2.39 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
실시예 4(1)
2-(2-(2-(4-n-부틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올:아세트산=200:20:1);
NMR(CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.67 (dd, J=7.8, 6.0 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 3H), 2.70-2.40 (m, 5H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 4(2)
2-(2-(2-(4-(1-히드록시헥실)페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.77-4.63 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.35-3.07 (m, 3H), 2.71-2.40 (m, 3H), 2.02-1.58 (m, 3H), 1.55-1.17 (m, 6H), 0.87 (t, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 4(3)
2-(2-(2-(4-프로폭시페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.65 (dd, J=7.5, 6.6 Hz, 1H), 3.92 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.32-3.05 (m, 3H), 2.69-2.38 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.81 (m , 2H), 1.04 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 4(4)
2-(2-(2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H), 4.76 (dd, J=7.8, 5.7 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.38-3.11 (m, 3H), 2.76-2.43 (m, 3H), 2.00 (m, 1H).
실시예 4(5)
2-(2-(2-(4-n-헥실페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.26(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.31-3.08 (m, 3H), 2.71-2.40 (m, 5H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.43-1.24 (m, 6H), 0.95-0.83 (m, 3H).
실시예 4(6)
2-(2-(2-(4-n-프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.24(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.22-7.11 (m, 4H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.44-3.09 (m, 3H), 2.70-2.40 (m, 5H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 4(7)
2-(2-(2-페닐-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.21(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 2H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.34-3.10 (m, 3H), 2.71-2.42 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H).
실시예 4(8)
2-(2-(2-(4-에틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.17(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.29-3.12 (m, 3H), 2.71-2.41 (m, 5H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 4(9)
2-(2-(2-(4-n-펜틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.23(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 8.84 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.22-7.09 (m, 4H), 4.74-4.67 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.35-3.12 (m, 3H), 2.69-2.40 (m, 5H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.42-1.25 (m, 4H), 0.93-0.85 (m, 3H).
실시예 4(10)
2-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.17(디클로로에탄: 메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.22-7.09 (m, 4H), 4.70-4.63 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.30-3.03 (m, 3H), 2.69-2.41 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 1H).
실시예 4(11)
2-(2-(2-(4-n-옥틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.32(디클로로에탄: 메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.22-7.09 (m, 4H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.31-3.08 (m, 3H), 2.67-2.40 (m, 5H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.39-1.16 (m, 10H), 0.96-0.82 (m, 3H).
실시예 4(12)
2-(2-(2-(4-n-헵틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.16(디클로로에탄: 메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 9.22 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.23-7.09 (m, 4H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 1H), 3.36-3.12 (m, 3H), 2.69-2.39 (m, 5H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.39-1.20 (m, 8H), 0.92-0.83 (m, 3H).
실시예 4(13)
2-(2-(2-(3-n-헥실페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.32(디클로로에탄: 메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.29 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.30-3.07 (m, 3H), 2.69-2.41 (m, 5H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 6H), 0.91-0.82 (m, 3H).
실시예 5(1)∼5(45)
참고예 3에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 해당하는 알데히드 유도체 및 참고예 9에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여 실시예 1과 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 5(1)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-5-(4-메톡시카르보닐옥사졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.07(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 5.78 (dt, J=15.0, 7.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=15.0, 9.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.05 (m,1H), 2.80 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.49-2.14 (m, 4H), 2.10-1.52 (m, 11H), 1.44 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 5(2)
5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-14,15-(1,4-인터페닐렌)-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.19(아세트산에틸:n-헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.10-7.01 (m, 4H), 4.43-4.34 (m, 3H), 3.44-3.28 (m, 3H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.89-2.41 (m, 8H), 1.84-1.48 (m, 4H), 1.41-1.19 (m, 9H), 0.92-0.81 (m, 3H).
실시예 5(3)
(13E)-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 5.65 (dt, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.30 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.46-2.10 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5(4)
(13E)-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.65 (dt, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.29 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.46-2.10 (m, 3H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.36-1.17 (m, 4H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5(5)
(2E,13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-3,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-4,5,20-트리노르-8-아자프로스트-2,13-디엔산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.30(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.65 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.67 (dt, J=15.4, 7.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.50-1.40 (m, 15H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5(6)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-1,7-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-2,3,4,5,6,20-헥사노르-8-아자프로스트-13-엔산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.73 (m, 11H), 2.35 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.20 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=15.0, 9.0 Hz, 1H), 5.78 (dt, J=15.0, 7.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.64 (m, 1H).
실시예 5(7)
(13E)-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.66 (dt, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.29 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.46-2.12 (m, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38-1.17 (m, 8H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5(8)
(13E)-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-20-메틸-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.37(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.66 (dt, J=15.0, 6.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=15.0, 9.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.29 (dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.46-2.12 (m, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38-1.16 (m, 10H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5(9)
(13E,15α)-15-히드록시-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-2,3,4,5-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.18(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.89 (m, 3H) 1.49 (m, 9H) 2.12 (m, 1H) 2.35 (m, 2H) 2.87 (m, 2H) 3.12 (m, 1H) 3.79 (m, 2H) 3.91 (s, 3H) 4.11 (m, 1H) 5.38 (dd, J=15.38, 8.52 Hz, 1H) 5.58 (dd, J=15.38, 6.32 Hz, 1H) 7.25 (d, J=7.69 Hz, 2H) 7.96 (d, J=7.97 Hz, 2H).
실시예 5(10)
(13E,15α)-15-히드록시-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-2,3,4-트리노르-8-아자프로스트-13-엔산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.26(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.89 (t, J=6.59 Hz, 3H) 1.40 (m, 9H) 1.80 (m, 3H) 2.31 (m, 2H) 2.83 (t, J=7.69 Hz, 2H) 2.98 (m, 1H) 3.58 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.08(m, 3H) 5.48 (dd, J=15.38, 8.79 Hz, 1H) 5.68 (dd, J=15.38, 6.32 Hz, 1H) 6.81 (d, J=3.85 Hz, 1H) 7.62 (d, J=3.85 Hz, 1H).
실시예 5(11)
(13E,15α)-15-히드록시-9-옥소-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.30(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.89 (m, 3H) 1.41 (m, 8H) 1.81 (m, 4H) 2.32 (m, 5H) 2.63 (m, 4H) 3.11 (m, 1H) 3.67 (m, 1H) 4.13 (m, 4H) 5.53 (dd, J=15.38, 8.24 Hz, 1H) 5.74 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1H).
실시예 5(12)
(13E)-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9,15-디옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 6.58 (dd, J=15.6, 7.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.52-4.35 (m, 3H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.53-3.37 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.51 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.47-2.22 (m, 3H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.42-1.23 (m, 5H), 0.90 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 5(13)
5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54-3.31 (m, 3H), 2.46-2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38-1.16 (m, 11H), 0.87 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
실시예 5(14)
(13E,15α)-20-에틸-15-히드록시-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.88 (m, 3H) 0.97 (t, J=7.42 Hz, 3H) 1.27 (m, 10H) 1.45 (m, 4H) 1.76 (m, 3H) 1.95 (d, J=4.40 Hz, 1H) 2.30 (m, 3H) 3.41 (m, 3H) 3.76 (m, 1H) 4.08 (m, 1H) 4.22 (m, 1H) 4.33 (m, 2H) 5.55 (m, 1H) 5.79 (m, 1H) 7.99 (d, J=3.02 Hz, 1H).
실시예 5(15)
(13E,15α)-20-메틸-15-히드록시-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 5.79 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J=15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.45-2.15 (m, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 8H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.90-0.80 (m, 3H).
실시예 5(16)
(13E,15α)-20-n-프로필-15-히드록시-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 5.78 (dd, J=15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J=15.6, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.45-2.15 (m, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 12H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.90-0.80 (m, 3H).
실시예 5(17)
(13Z)-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.59 (dt, J=10.5, 7.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=10.5, 9.9 Hz, 1H), 4.53 (dt, J=9.9, 6.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.77 (dt, J=14.1, 6.3 Hz, 1H), 3.45 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.33 (dt, J=14.1, 6.3Hz, 1H), 2.45-1.93 (m, 5H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38-1.16 (m, 6H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5(18)
(13Z)-16-옥사-17,17-디메틸-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.76 (dt, J=11.1, 6.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=11.1, 9.9 Hz, 1H), 4.64 (dt, J=9.9, 6.6 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.82 (dt, J=13.5, 6.3 Hz, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.35 (dt, J=13.5, 6.3 Hz, 1H), 2.48-2.13 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H).
실시예 5(19)
(13E)-16-옥사-17,17-디메틸-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.77 (dt, J=15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.50 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.2, Hz, 2H), 4.20 (dt, J=5.1, 8.1 Hz, 1H), 3.90-3.78 (m, 3H), 3.44 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.31 (dt, J= 13.2, 6.3 Hz, 1H), 2.48-2.12 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H).
실시예 5(20)
(13E,15α)-19-페닐-15-히드록시-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.27(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.96 (t, J=7.14 Hz, 3H) 1.51 (m, 11H) 2.00 (d, J=4.67 Hz, 1H) 2.29 (m, 3H) 2.58 (t, J=7.69 Hz, 2H) 3.37 (m, 3H) 3.76 (m, 1H) 4.14 (m, 2H) 4.31 (t, J=6.59 Hz, 2H) 5.54 (ddd, J=15.38, 8.52, 1.10 Hz, 1H) 5.78 (dd, J=15.66, 5.77 Hz, 1H) 7.21 (m, 5H) 7.98 (s, 1H).
실시예 5(21)
(13E,15α)-20-페닐-15-히드록시-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.42 Hz, 3H) 1.52 (m, 13H) 1.97 (d, J=4.67 Hz, 1H) 2.31 (m, 3H) 2.59 (t, J=7.14 Hz, 2H) 3.40 (m, 3H) 3.77 (m, 1H) 4.14 (m, 2H) 4.32 (t, J=6.87 Hz, 2H) 5.54 (ddd, J=15.38, 8.52, 1.10 Hz, 1H) 5.79 (dd, J=15.38, 5.49 Hz, 1H) 7.22 (m, 5H) 7.95 (s, 1H).
실시예 5(22)
(13E,15α)-20-벤질-15-히드록시-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.42 Hz, 2H) 1.52 (m, 15H) 1.96 (d, J=4.67 Hz, 1H) 2.31 (m, 3H) 2.59 (t, J=7.42 Hz, 2H) 3.39 (m, 3H) 3.77 (m, 1H) 4.14 (m, 2H) 4.32 (t, J=6.87 Hz, 2H) 5.55 (ddd, J=15.66, 8.79, 1.10 Hz, 1H) 5.78 (dd, J=15.66, 5.77 Hz, 1H) 7.23 (m, 5H) 7.97 (s, 1H).
실시예 5(23)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-1,6-(1,3-인터페닐렌)-9-옥소-2,3,4,5,20-펜타노르-8-아자프로스트-13-엔산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 2.00 (m, 14H), 2.80 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.57 (dd, J=9.7, 2.3 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 5.26 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 5.79 (dt, J=15.2, 7.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.89 (m, 2H).
실시예 5(24)
(15α)-15-히드록시-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.20(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.89 (t, J=6.59 Hz, 3H) 1.48 (m, 15H) 1.97 (m, 1H) 2.14 (m, 1H) 2.36 (m, 2H) 2.53 (d, J=5.22 Hz, 1H) 3.60 (m, 6H) 4.38 (q, J=7.14 Hz,2H) 7.99 (s, 1H).
실시예 5(25)
(15α)-15-히드록시-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-2,3,4,5-테트라노르-8-아자프로스탄산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.20(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.90 (t, J=6.59 Hz, 3H) 1.47 (m, 13H) 2.04 (m, 1H) 2.32 (m, 2H) 2.87 (m, 2H) 3.06 (m, 1H) 3.40 (m, 1H) 3.57 (m, 1H) 3.86 (m, 4H) 7.30 (d, J=8.52 Hz, 2H) 7.97 (d, J=8.52 Hz, 2H).
실시예 5(26)
(13E)-17,17-디메틸-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.67 (dt, J=15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.30 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.46-2.11 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.22-1.12 (m, 2H), 0.86 (s, 9H).
실시예 5(27)
(13E)-17,17-디메틸-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.67 (dt, J=15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (dt, J=13.5, 6.6 Hz, 1H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.30 (dt, J=13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.47-2.08 (m, 3H), 1.96-1.84 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.86-0.71 (m, 9H).
실시예 5(28)
(13E,15α)-19-페닐-15-히드록시-9-옥소-20-노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.33(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.32-7.24 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 5.72 (dd, J=15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J=15.3, 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 6H), 2.45-2.15 (m, 5H), 1.95-1.30 (m, 14H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5(29)
(13E,15α)-20-페닐-15-히드록시-9-옥소-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.33(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.23 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 5.73 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J=15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 6H), 2.45-2.15 (m, 5H), 1.95-1.30 (m, 16H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 5(30)
(13E,15α)-20-벤질-15-히드록시-9-옥소-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.33(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.22 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 5.73 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J=15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.70-2.20 (m, 11H), 1.95-1.20 (m, 18H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 5(31)
14-옥사-14-페닐-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.25 (dd, J=8.7, 7.5 Hz, 2H), 6.94 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.37 (dd, J=9.9, 3.6 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.00 (dd, J=9.9, 3.6 Hz, 1H), 3.64-3.32 (m, 3H),2.58 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5(32)
14-옥사-14-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.53(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 6.93 (t, J=1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.8 Hz, 2H), 4.69 (dd, J=10.2, 3.0 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.00 (dd, J=10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.4 7 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5(33)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-6-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일설포닐)-9-옥소-1,2,3,4,5,20-헥사노르-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.84 (m, 10H), 2.29 (m, 4H), 3.75 (m, 5H), 4.22 (m, 1H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.39 (dd, J=15.1, 9.0 Hz, 1H), 5.93 (d t, J=15.1, 7.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).
실시예 5(34)
14-옥사-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.47(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.23-1.58 (m, 7H), 1.69-1.89 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 3.37-3.60 (m, 6H), 3.63 (dd, J=10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.84-3.97 (m, 2H), 4.33 (t, J=6.6 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H).
실시예 5(35)
17,17-프로파노-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9,16-디옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.74 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.65-2.00 (m, 9H), 2.10-2.55 (m, 8H), 3.35-3.55 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H).
실시예 5(36)
(13E)-17-옥사-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.16(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.70 (dt, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.50-3.27 (m, 7H), 2.47-2.12 (m, 5H), 1.73 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5(37)
(13E)-16-옥사-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.17(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.79 (dt, J=15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.53 (ddt, J=15.3, 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.92 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 2.49-2.14 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5(38)
13-(N-(벤질설포닐)아미노)-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,14,15,16,17,18,19,20-운데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.20 Hz, 3H) 1.45 (m, 2H) 1.73 (m, 2H) 1.90 (m, 1H) 2.10 (m, 1H) 2.33 (m, 2H) 3.02 (m, 1H) 3.16 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.50(m, 2H) 3.82 (m, 2H) 4.28 (m, 4H) 5.67 (t, J=6.50 Hz, 1H) 7.30 (m, 3H) 7.42 (m, 2H) 8.01 (s, 1H).
실시예 5(39)
(13E)-19-페닐-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.41(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 5.64 (dt, J=15.6, 6.6 Hz, 1H), 5.20 (dd, J=15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.58 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.4 6-2.11 (m, 3H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.40-1.22 (m, 4H).
실시예 5(40)
5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9,13-디옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8,14-디아자프로스탄
TLC: Rf 0.19(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 3H), 3.29-3.11 (m, 2H), 2.74 (dt, J=16.2, 7.8 Hz, 1H), 2.39-2.10 (m, 3H), 1.48-1.34 (m, 5H), 1.31-1.10 (m, 4H), 0.81 (t , J =6.9 Hz, 3H).
실시예 5(41)
(13E)-16-히드록시-5-(4-에톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.28(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.91 (m, 3H), 1.36 (m, 7H), 1.74 (m, 1H), 2.25 (m, 5H), 3.58 (m, 6H), 4.18 (m, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.37 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 8.01 (m, 1H).
실시예 5(42)
13-(N-메틸-N-(벤질설포닐)아미노)-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,14,15,16,17,18,19,20-운데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.55(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.96 (t, J=7.28 Hz, 3H) 1.44 (m, 2H) 1.73 (m, 2H) 2.03 (m, 2H) 2.25 (m, 1H) 2.42 (m, 1H) 2.86 (s, 3H) 2.95 (dd, J=13.87, 8.10 Hz, 1H) 3.20 (dd, J=14.01 , 4.12 Hz, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.42 (m, 2H) 3.82 (m, 2H) 4.30 (m, 4H) 7.38 (m, 5H) 8.01 (s, 1H).
실시예 5(43)
14-옥사-14-(피리딘-3-일)-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.47(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.40 Hz, 3H) 1.46 (m, 2H) 1.74 (m, 2H) 2.07 (m, 1H) 2.32 (m, 2H) 2.60 (m, 1H) 3.34 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.61 (m, 1H) 3.89 (m, 1H) 4.13 (m, 2H) 4.32 (m, 2H) 4.59 (dd, J=10.16, 3.30 Hz, 1H) 7.18 (ddd, J=8.40, 4.40, 0.60 Hz, 1H) 7.26 (ddd, J=8.40, 2.90, 1.40 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.22 (dd, J=4.40, 1.40 Hz, 1H) 8.32 (m, 1H).
실시예 5(44)
(13E,15α)-19-페녹시-15-히드록시-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
NMR(CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.90 (m, 3H), 5.81 (dd, J=15.0, 5.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.93 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 2.31 (m, 3H), 2.12 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.78 (m, 5H), 1.50 (m, 6H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5(45)
(13E,15α)-20-페녹시-15-히드록시-5-(4-부톡시카르보닐티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
NMR(CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.90 (m, 3H), 5.82 (dd, J=15.0, 5.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 2.31 (m,3H), 2.04 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.78 (m, 5H), 1.50 (m, 8H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 6(1)∼6(92)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 5(1)∼5(45)에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 해당하는 에스테르를 이용하여 실시예 2와 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 6(1)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-5-(4-카르복시옥사졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.10(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 5.82 (dt, J=15.3, 7.2 Hz, 1H), 5.42 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.64 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 3.49 (dt, J=14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J=14.1, 8.1, 6.0 Hz, 1H) , 2.83 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.52-2.16 (m, 4H), 2.15-1.90 (m, 5H), 1.90-1.56 (m, 6H), 1.44 (m, 1H), 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 6(2)
5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-14,15-(1,4-인터페닐렌)-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.55(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.16-7.01 (m, 4H), 3.98-3.83 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.50-3.19 (m, 4H), 2.71-2.01 (m, 8H), 1.82-1.51 (m, 4H), 1.39-1.18 (m, 6H), 0.93-0.78 (m, 3H).
실시예 6(3)
(13E)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 5.71 (dt, J=15.3, 6.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.82 (ddd, J=15.3, 9.0, 5.7 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=15.3, 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.55-2.17 (m, 3H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.41 (q, J=7.5 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 6(4)
(13E)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 5.72 (dt, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.27 (dd,J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.81 (ddd, J=15.3, 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=15.3, 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.42-3.22 (m, 2H), 2.44-2.25 (m, 3H), 2.25-2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 4H), 0.90 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 6(5)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-3,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-4,5,20-트리노르-3-옥사-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.55-2.50 (m, 13H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.57 (dd, J=9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 4.00-5.00 (br, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.20 (dd, J=15.0, 9.0 Hz, 1H), 5.60 (dt, J=15.0, 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 2H).
실시예 6(6)
(2E,13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-3,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-4,5,20-트리노르-8-아자프로스트-2,13-디엔산
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.55-2.50 (m, 13H), 2.75-2.95 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.57 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.70-3.90 (m, 2H), 5.29 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 5.6 8 (dt, J=15.3, 7.5 Hz, 1H),6.41 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J=15.9 Hz, 1H).
실시예 6(7)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-1,7-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-2,3,4,5,6,20-헥사노르-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.55-2.60 (m, 13H), 3.00-4.50 (br, 2H), 3.57 (dd, J=9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.20 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=15.3, 9.3 Hz, 1H), 5.80 (dt, J=15.3, 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.0 Hz, 1H).
실시예 6(8)
(13E)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 5.72 (dt, J=15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.81 (ddd, J=13.5, 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=13.5, 9.6, 5.1 Hz, 1H), 3.40-3.21 (m, 2H), 2.55-2.14 (m, 3H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 8H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 6(9)
(13E)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-20-메틸-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 5.71 (dt, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.81 (ddd, J=13.5, 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J=13.5, 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.42-3.20 (m, 2H), 2.54-2.15 (m, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.45-1.17 (m, 10H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 6(10)
(13E,15α)-15-히드록시-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-2,3,4,5-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(d6-dmso): δ 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.62 (dd, J=15.6, 6.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.89-2.66 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.50-1.15 (m, 8H), 0.81 (t, J=6.3 Hz, 3H).
실시예 6(11)
(13E,15α)-15-히드록시-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-2,3,4-트리노르-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 7.69 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=3.9 Hz, 1H), 5.69 (dd, J=15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J=15.3, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.20-3.99 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.52-2.17 (m, 3H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.61-1.20 (m, 8H), 0.89 (t, J=6.3 Hz, 3H).
실시예 6(12)
(13E,15α)-15-히드록시-9-옥소-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 5.73 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J=15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.78-2.20 (m, 9H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.62-1.21 (m, 8H), 0.90 (t, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 6(13)
5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 3.94 (ddd, J=13.2, 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.54-3.25 (m, 3H), 2.52-2.28 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.82-1.62 (m, 2H), 1.46-1.02 (m, 11H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 6(14)
(13E,15α)-20-에틸-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.10(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 5.79 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.55 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 2H), 4.0-3.1 (br), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.55-3.30 (m, 3H), 2.56-2.20 (m, 3H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.62-1.42 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 10H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 6(15)
(13E,15α)-20-메틸-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.20(염화메틸렌:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 5.79 (dd, J=15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J=15.6, 9.0 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 3H), 2.50-2.20 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.60 -1.40 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 8H), 0.95-0.80 (m, 3H).
실시예 6(16)
(13E,15α)-20-n-프로필-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.23(염화메틸렌:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 5.79 (dd, J=15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J=15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 3H), 2.50-2.20 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.60 -1.40 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 12H), 0.90-0.80 (m, 3H).
실시예 6(17)
(13Z)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 5.67 (dt, J=10.8, 7.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J=10.8, 9.6 Hz, 1H), 4.49 (dt, J=9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.42-3.23 (m, 2H), 2.54-2.32 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.17 -2.01 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 6H), 0.90 (t, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 6(18)
(13Z)-16-옥사-17,17-디메틸-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 5.84 (dt, J=10.8, 7.2 Hz, 1H), 5.41 (ddt, J=10.8, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.62 (dt, J=9.9, 7.2 Hz, 1H), 4.07 (ddd, J=11.7, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J=11.7, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.56-2.18 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.23 (s, 9H).
실시예 6(19)
(13E)-16-옥사-17,17-디메틸-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 5.83 (dt, J=15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.55 (ddt, J=15.3, 9.0, 1.5 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.93 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 2H), 3.83 (dt, J=13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.50 (dt, J=13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.32 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.55-2.17 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).
실시예 6(20)
(13E,15α)-19-페닐-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.36-7.10 (m, 5H), 5.79 (dd, J=15.0, 5.7 Hz, 1H), 5.60-5.15 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.47-3.28 (m, 3H), 2.64-2.18 (m, 5H), 1.82-1.23 (m, 7H).
실시예 6(21)
(13E,15α)-20-페닐-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.36-7.12 (m, 5H), 5.78 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.54 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.55-3.27 (m, 3H), 2.65-2.20 (m, 5H), 1.85-1.23 (m, 9H).
실시예 6(22)
(13E,15α)-20-벤질-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.37-7.12 (m, 5H), 5.78 (dd, J=15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J=15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.55-3.27 (m, 3H), 2.64-2.20 (m, 5H), 1.86-1.21 (m, 11H).
실시예 6(23)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-1,6-(1,3-인터페닐렌)-9-옥소-2,3,4,5,20-펜타노르-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸:아세트산=100:1);
NMR(CDCl3): δ 0.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.55-2.50 (m, 13H), 2.75-3.00 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.59 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70-3.90 (m, 2H), 5.28 (dd, J=15.0, 9.0 Hz, 1H), 5.79 (dt, J=15.0, 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H).
실시예 6(24)
(15α)-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 3.95-3.23 (m, 6H), 2.55-2.06 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.59-1.00 (m, 10H), 0.89 (t, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 6(25)
(15α)-15-히드록시-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-2,3,4,5-테트라노르-8-아자프로스탄산
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3-CD3OD): δ 7.97 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 2H), 2.45-2.21 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.80-1.20 (m, 13H), 0.89 (t, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 6(26)
(13E)-17,17-디메틸-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 5.73 (dt, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.83 (ddd, J=13.5, 9.0, 6.3 Hz, 1H), 3.49(ddd, J=13.5, 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.39-3.21 (m, 2H), 2.54-2.15 (m, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.89 (s, 9H).
실시예 6(27)
(13E)-17,17-디메틸-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 5.72 (dt, J=15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.82 (ddd, J=13.5, 9.0, 6.9 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J=13.5, 9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.40-3.24 (m, 2H), 2.54-2.15 (m, 3H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 4H), 0.98-0.75 (m, 9H).
실시예 6(28)
(13E,15α)-19-페닐-15-히드록시-9-옥소-20-노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.24(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.23 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 5.71 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J=15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.70-2.16 (m, 11H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 7H).
실시예 6(29)
(13E,15α)-20-페닐-15-히드록시-9-옥소-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.24(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.23 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 5.72 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.72-2.16 (m, 11H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.80-1.24 (m, 9H).
실시예 6(30)
(13E,15α)-20-벤질-15-히드록시-9-옥소-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.24(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.23 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 5.73 (dd, J=15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J=15.3, 8.1, 0.9 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.72-2.16 (m, 11H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 11H).
실시예 6(31)
14-옥사-14-페닐-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.29 (dd, J=8.4, 7.5 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.20 (dd, J=9.9, 3.6 Hz, 1H), 4.09 (m,1H), 3.99 (dd, J=9.9, 5.4 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.75 (m , 1H), 3.51 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.96 (m, 1H).
실시예 6(32)
14-옥사-14-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 6.98 (t, J=1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.8 Hz, 2H), 4.31 (dd, J=9.9, 3.0 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.98 (dd, J=9.9, 3.0 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.28 (m, 1H ), 2.59 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.97 (m, 1H).
실시예 6(33)
(13E,16α)-17,17-프로파노-16-히드록시-6-(4-카르복시티아졸-2-일설포닐)-9-옥소-1,2,3,4,5,20-헥사노르-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.14(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.55-2.20 (m, 10H), 2.20-2.55 (m, 4H), 3.60-4.00 (m, 5H), 4.00-4.40 (m, 2H), 5.41 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J=15.3, 7.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
실시예 6(34)
14-옥사-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 3.96-3.69 (m, 3H), 3.58-3.38 (m, 5H), 3.29 (m, 1H), 2.56-2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.42-1.24 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 6(35)
17,17-프로파노-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9,16-디옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.75 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.30-2.00 (m, 11H), 2.10-2.55 (m, 7H), 3.25-3.55 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
실시예 6(36)
(13E)-17-옥사-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 5.77 (dt, J=15.3, 6.9 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.63-3.42 (m, 5H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.55-2.17 (m, 5H), 1.76 (m, 1H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 6(37)
(13E)-16-옥사-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 5.83 (dt, J=15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.57 (ddt, J=15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.98 (dd, J=5.4, 1.2 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.55-3.26 (m, 5H), 2.55-2.17 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 6(38)
13-(N-(페닐설포닐)아미노)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,14,15,16,17,18,19,20-운데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 2.00-2.25 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.00-3.42 (m, 5H), 3.90-4.02 (m, 2H), 6.19 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.86 (m, 2H), 8.09 (s, 1H).
실시예 6(39)
13-(N-(벤질설포닐)아미노)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,14,15,16,17,18,19,20-운데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.90-2.18 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.95-3.40(m, 5H), 3.76 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 5.72 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.12 (s, 1H).
실시예 6(40)
(13E)-19-페닐-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 5.69 (dt, J=15.0, 6.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J=15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.38-3.18 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.53-2.29 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 4H).
실시예 6(41)
5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9,13-디옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8,14-디아자프로스탄
TLC: Rf 0.17(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.16 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.53-3.23 (m, 5H), 2.72 (m, 1H), 2.47-2.03 (m, 3H), 1.52-1.35 (m, 2H), 1.34-1.10 (m, 4H), 0.82 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 6(42)
(13E)-16-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.92 (t, J=6.30 Hz, 3H) 1.41 (m, 4H) 1.74 (m, 1H) 2.30 (m, 5H) 3.52 (m, 5H) 4.10 (m, 1H) 4.52 (br. s., 2H) 5.37 (m, 1H) 5.82 (m, 1H) 8.07 (s, 1H).
실시예 6(43)
13-(N-메틸-N-(벤질설포닐)아미노)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,14,15,16,17,18,19,20-운데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.89 (m, 1H) 2.06 (m, 1H) 2.29 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 2.76 (dd, J=14.30, 7.80 Hz, 1H) 2.85 (s, 3H) 3.02 (dd, J=14.30, 4.40 Hz, 1H) 3.20 (m, 1H) 3.34 (m, 2H) 3.72 (m, 1H) 3.90 (m, 1H) 4.30 (s, 2H) 7.39 (s, 5H) 8.10 (s, 1H).
실시예 6(44)
14-옥사-14-(피리딘-3-일)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.09 (m, 1H) 2.26 (m, 1H) 2.43 (ddd, J=16.80, 9.90, 5.70Hz, 1H) 2.62 (ddd, J=16.80, 10.00, 6.90 Hz, 1H) 3.23 (m, 1H) 3.47 (m, 1H) 3.68 (m, 1H) 3.84 (m, 1H) 4.17 (m, 2H) 4.88 (m, 1H) 6.64 (br. s., 1H) 7.31 (m, 2H) 8.03 (s, 1H) 8.22 (m, 1H) 8.58 (m, 1H).
실시예 6(45)
14-옥사-14-(2,5-디클로로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.29 (m, 1H) 2.45 (m, 1H) 2.68 (m, 1H) 3.28 (m, 1H) 3.55 (m, 1H) 3.81 (m, 1H) 3.99 (m, 2H) 4.15 (m, 1H) 4.30 (dd, J=9.89, 2.47 Hz, 1H) 6.93 (m, 2H) 7.29 (d, J=9.60 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(46)
14-옥사-14-(2,4,5-트리클로로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.96 (m, 1H) 2.37 (m, 2H) 2.69 (m, 1H) 3.27 (m, 1H) 3.53 (m, 1H) 3.77 (m, 1H) 3.97 (m, 2H) 4.13 (m, 1H) 4.37 (dd, J=9.89, 2.47 Hz, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.46 (s, 1H) 8.09 (s, 1H).
실시예 6(47)
14-옥사-14-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.97 (m, 1H) 2.26 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 3.28 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.70 (m, 1H) 3.94 (m, 2H) 4.08 (m, 1H) 4.25 (m, 1H) 6.76 (dd, J=8.80, 2.70 Hz, 1H) 7.02 (d, J=2.70 Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.80 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H).
실시예 6(48)
14-옥사-14-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.01 (m, 1H) 2.28 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 3.39 (m, 1H) 3.52 (m, 1H) 3.70 (m, 1H) 4.10 (m, 3H) 4.38 (dd, J=9.90, 3.00 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H).
실시예 6(49)
14-옥사-14-(3,4-디플루오로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.97 (m, 1H) 2.26 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.71 (m, 1H) 3.94 (m, 2H) 4.07 (m, 1H) 4.18 (m, 1H) 6.59(m, 1H) 6.73 (m, 1H) 7.07 (m, 1H) 8.10 (s, 1H).
실시예 6(50)
14-옥사-14-(2-니트로-3-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.84 (m, 1H) 2.32 (m, 1H) 2.32 (s, 3H) 2.48 (m, 2H) 3.27 (m, 1H) 3.45 (m, 1H) 3.69 (m, 1H) 3.96 (m, 1H) 4.10 (m, 2H) 4.23 (m, 1H) 6.87 (d, J=8.10 Hz, 1H) 6.92 (d, J=8.10 Hz, 1H) 7.32 (t, J=8.10 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H).
실시예 6(51)
14-옥사-14-(3-클로로-4-포르밀페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.00 (m, 1H) 2.29 (m, 1H) 2.45 (m, 1H) 2.61 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.69 (m, 1H) 3.94 (m, 1H) 4.12 (m, 2H) 4.40 (m, 1H) 6.91 (m, 1H) 6.98 (d, J=2.20 Hz, 1H) 7.90 (d, J=8.79 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 10.32 (s, 1H).
실시예 6(52)
14-옥사-14-(4-니트로-3-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.00 (m, 1H) 2.29 (m, 1H) 2.45 (m, 1H) 2.62 (m, 1H) 2.62 (s, 3H) 3.29 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.70 (m, 1H) 3.94 (m, 1H) 4.11 (m, 2H) 4.36 (m, 1H) 6.81 (m, 2H) 8.07 (m, 1H) 8.10 (s, 1H).
실시예 6(53)
14-옥사-14-(3-니트로-2-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.02 (m, 1H) 2.33 (m, 1H) 2.33 (s, 3H) 2.47 (m, 1H) 2.62 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.72 (m, 1H) 3.96 (m, 1H) 4.14 (m, 2H) 4.29 (dd, J=9.60, 3.00 Hz, 1H) 7.07 (d, J=8.20 Hz, 1H) 7.27 (t, J=8.20 Hz, 1H) 7.44 (m, 1H) 8.09 (s, 1H).
실시예 6(54)
14-옥사-14-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.95 (m, 1H) 2.33 (m, 2H) 2.33 (s, 3H) 2.59 (m, 1H) 3.27 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.74 (m, 1H) 3.92 (m, 2H) 4.06 (m, 1H) 4.16 (dd, J=9.60,3.00 Hz, 1H) 6.66 (dd, J=8.80, 2.70 Hz, 1H) 6.76 (d, J=2.70 Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.80 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H).
실시예 6(55)
14-옥사-14-(3-니트로-4-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.02 (m, 1H) 2.35 (m, 2H) 2.51 (s, 3H) 2.63 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.70 (m, 1H) 3.93 (m, 1H) 4.10 (m, 2H) 4.41 (dd, J=10.03, 2.88 Hz, 1H) 5.66 (br. s., 1H) 7.06 (dd, J=8.38, 2.61 Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.52 Hz, 1H) 7.54 (d, J=2.75 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H).
실시예 6(56)
14-옥사-14-(3-브로모페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.96 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.60 (m, 1H) 3.28 (ddd, J=13.40, 10.16, 5.36 Hz, 1H) 3.49 (ddd, J=13.40, 10.16, 5.22 Hz, 1H) 3.72 (m, 1H) 4.01 (m , 3H) 4.22 (dd, J=9.89, 3.02 Hz, 1H) 6.82 (td, J=4.60, 2.34 Hz, 1H) 7.10 (m, 3H) 8.09 (s, 1H).
실시예 6(57)
14-옥사-14-(2,3-디메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.97 (m, 1H) 2.11 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) 2.27 (m, 1H) 2.45 (m, 1H) 2.63 (m, 1H) 3.26 (ddd, J=13.40, 10.16, 5.49 Hz, 1H) 3.52 (ddd, J=13.40, 10.16, 5.22 Hz, 2H) 3.88 (m, 3H) 4.17 (m, 2H) 6.68 (d, J=8.52 Hz, 1H) 6.81 (d, J=7.69 Hz, 1H) 7.05 (t, J=7.97 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(58)
14-옥사-14-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.34 (m, 2H) 2.34 (s, 6H) 2.59 (m, 1H) 3.27 (ddd, J=13.32, 10.03, 5.22 Hz, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.74 (m, 1H) 3.91 (m, 2H) 4.12 (m, 2H) 6.62 (s , 2H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(59)
14-옥사-14-(나프탈렌-2-일)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 2.01 (m, 1H) 2.28 (m, 1H) 2.45 (m, 1H) 2.64 (m, 1H) 3.29(m, 1H) 3.52 (m, 1H) 3.80 (m, 1H) 3.94 (m, 1H) 4.12 (m, 2H) 4.32 (m, 1H) 7.12 (m, 2H) 7.36 (td, J=7.49, 1.24 Hz, 1H) 7.46 (td, J=7.55, 1.37 Hz, 1H) 7.75 (m, 3H) 8.06 (s, 1H).
실시예 6(60)
14-옥사-14-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.95 (m, 1H) 2.28 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 2.61 (m, 1H) 3.35 (ddd, J=13.40, 10.10, 5.40 Hz, 1H) 3.52 (ddd, J=13.40, 10.10, 5.40 Hz, 1H) 3.72 (m, 1H) 4.09 (m , 3H) 4.33 (dd, J=9.48, 2.88 Hz, 1H) 7.17 (m, 3H) 8.09 (s, 1H).
실시예 6(61)
14-옥사-14-(3,5-디메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.93 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.28 (s, 6H) 2.42 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 3.27 (m, 1H) 3.51 (m, 1H) 3.95 (m, 5H) 6.50 (s, 2H) 6.64 (s, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(62)
14-옥사-14-(3,4,5-트리메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.92 (m, 1H) 2.10 (s, 3H) 2.20 (m, 1H) 2.25 (s, 6H) 2.42 (m, 1H) 2.58 (m, 1H) 3.26 (m, 1H) 3.51 (m, 1H) 3.96 (m, 5H) 6.55 (s, 2H) 8.07 (s, 1H).
실시예 6(63)
14-옥사-14-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.76 (m, 4H) 1.97 (m, 1H) 2.27 (m, 1H) 2.58 (m, 6H) 3.23 (m, 1H) 3.51 (m, 1H) 3.96 (m, 5H) 6.61 (d, J=8.24 Hz, 1H) 6.74 (d, J=7.42 Hz, 1H) 7.06 (t, J=7.97 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H).
실시예 6(64)
14-옥사-14-(4-아세틸-3-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.97 (m, 1H) 2.45 (m, 3H) 2.55 (s, 6H) 3.27 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.74 (m, 1H) 3.93 (m, 1H) 4.08 (m, 2H) 4.24 (m, 1H) 6.74 (m, 2H) 7.74(d, J=9.34 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(65)
14-옥사-14-(나프탈렌-1-일)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.07 (m, 1H) 2.35 (m, 1H) 2.51 (m, 1H) 2.70 (m, 1H) 3.26 (m, 1H) 3.55 (m, 1H) 3.92 (m, 2H) 4.23 (m, 2H) 4.36 (m, 1H) 6.82 (m, 1H) 7.37 (m, 1H) 7.50 (m, 3H) 7.82 (m, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.09 (m, 1H).
실시예 6(66)
14-옥사-14-(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.96 (m, 1H) 2.38 (m, 2H) 2.69 (m, 1H) 3.31 (m, 1H) 3.55 (m, 1H) 3.81 (m, 1H) 4.11 (m, 3H) 4.33 (m, 1H) 7.14 (m, 1H) 7.34 (m, 2H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(67)
14-옥사-14-(3-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.95 (m, 1H) 2.25 (s, 1H) 2.33 (s, 3H) 2.43 (m, 1H) 2.60 (m, 1H) 3.15 (br. s., 1H) 3.28 (m, 1H) 3.51 (m, 1H) 3.76 (m, 1H) 3.94 (m, 2H) 4.12 (m, 2H) 6.68 (m, 2H) 6.81 (m, 1H) 7.17 (t, J=7.69 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(68)
14-옥사-14-(4-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.29 (s, 3H) 2.42 (ddd, J=16.80, 10.00, 6.00 Hz, 1H) 2.59 (ddd, J=16.80, 10.00, 6.90 Hz, 1H) 3.28 (ddd, J=13.20, 10.20, 5.40 Hz, 1H) 3.50 (ddd, J=13.20, 10.20, 5.40 Hz, 1H) 3.77 (ddd, J=13.20, 10.20, 5.40 Hz, 1H) 3.93 (m, 2H) 4.10 (m, 2H) 6.77 (d, J=8.80 Hz, 2H) 7.09 (d, J=8.80 Hz, 2H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(69)
14-옥사-14-(2,3,5-트리클로로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.95 (m, 1H) 2.30 (m, 1H) 2.45 (m, 1H) 2.68 (m, 1H) 3.26 (m, 1H) 3.54 (m, 1H) 3.78 (m, 1H) 3.99 (m, 2H) 4.15 (m, 1H) 4.32 (m, 1H) 6.88 (d, J=2.20 Hz , 1H) 7.14 (dd, J=2.20, 0.55 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(70)
14-옥사-14-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.96 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 3.28 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.70 (m, 1H) 3.93 (m, 2H) 4.07 (m, 1H) 4.21 (m, 1H) 6.75 (dt, J=9.00, 3.00 Hz, 1H) 6.94 (dd, J=5.70, 3.00 Hz, 1H) 7.05 (t, J=9.00 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H).
실시예 6(71)
14-옥사-14-(2,3-디클로로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.93 (m, 1H) 2.29 (m, 1H) 2.45 (m, 1H) 2.67 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.56 (m, 1H) 3.81 (m, 1H) 4.12 (m, 4H) 6.84 (dd, J=7.42, 1.92 Hz, 1H) 7.14 (m, 2H) 8.07 (s, 1H).
실시예 6(72)
14-옥사-14-(3-니트로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.04 (m, 1H) 2.29 (m, 1H) 2.45 (m, 1H) 2.63 (m, 1H) 3.30 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.69 (m, 1H) 3.95 (m, 1H) 4.13 (m, 2H) 4.45 (m, 1H) 7.23 (m, 1H) 7.44 (t, J=8.24 Hz, 1H) 7.76 (t, J=2.34 Hz, 1H) 7.85 (m, 1H) 8.09 (s, 1H).
실시예 6(73)
14-옥사-14-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.98 (m, 1H) 2.27 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 2.61 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.71 (m, 1H) 4.02 (m, 3H) 4.30 (dd, J=9.75, 2.88 Hz, 1H) 7.07 (m, 1H) 7.13 (br. s., 1H) 7.25 (m, 1H) 7.41 (t, J=7.97 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H).
실시예 6(74)
14-옥사-14-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.98 (m, 1H) 2.26 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.60 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.71 (m, 1H) 4.02 (m, 3H) 4.24 (dd, J=9.89, 3.02 Hz, 1H) 6.75 (br. s., 1H) 6.84 (m, 2H) 7.30 (t, J=8.24 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H).
실시예 6(75)
14-옥사-14-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.92 (m, 1H) 2.26 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.65 (m, 1H) 3.31 (m, 1H) 3.56 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 3.80 (m, 2H) 4.06 (m, 3H) 6.75 (dd, J=9.00, 2.70 Hz, 1H) 6.85 (d, J=9.00 Hz, 1H) 6.96 (d, J=2.70 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H).
실시예 6(76)
14-옥사-14-(4-클로로-3-에틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.21 (t, J=7.50 Hz, 3H) 1.95 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 2.70 (q, J=7.50 Hz, 2H) 3.27 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.73 (m, 1H) 4.03 (m, 4 H) 6.66 (dd, J=8.70, 3.00 Hz, 1H) 6.76 (d, J=3.00 Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.70 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(77)
14-옥사-14-(4-메틸인단-7-일)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.91 (m, 1H) 2.10 (m, 2H) 2.20 (s, 3H) 2.24 (m, 1H) 2.42 (m, 1H) 2.60 (m, 1H) 2.84 (m, 4H) 3.25 (m, 1H) 3.52 (m, 1H) 3.96 (m, 5H) 6.55 (d, J=8.20 Hz , 1H) 6.92 (d, J=8.20 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H).
실시예 6(78)
14-옥사-14-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.24 (d, J=1.90 Hz, 3H) 2.25 (m, J=1.92 Hz, 1H) 2.42 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 3.27 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.75 (m, 1H) 4.01 (m, 4H) 6.66 (m, 2H) 6.91 (t, J=9.00 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(79)
14-옥사-14-(2,3,4-트리클로로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.36 (m, 2H) 2.67 (m, 1H) 3.28 (ddd, J=13.20, 10.40, 5.22 Hz, 1H) 3.54 (ddd, J=13.20, 10.40, 4.94 Hz, 1H) 3.80 (m, 1H) 4.06 (m, 3H) 4.28 (dd, J=9.75, 2.61 Hz, 1H) 6.83 (d, J=9.07 Hz, 1H) 7.34 (d, J=9.07 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(80)
14-옥사-14-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.28 (m, 1H) 2.45 (m, 1H) 2.66 (m, 1H) 3.31 (ddd, J=13.20, 10.40, 5.22 Hz, 1H) 3.55 (ddd, J=13.20, 10.40, 4.94 Hz, 1H) 3.80 (m, 1H) 4.01 (m , 2H) 4.13 (m, 1H) 4.23 (dd, J=9.60, 1.80 Hz, 1H) 6.91 (m, 2H) 7.15 (dd, J=7.97, 3.02 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(81)
14-옥사-14-(4-클로로-3-니트로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 2.03 (m, 1H) 2.29 (m, 1H) 2.45 (m, 1H) 2.62 (m, 1H) 3.27 (ddd, J=13.50, 10.10, 5.36 Hz, 1H) 3.47 (ddd, J=13.50, 10.10, 5.49 Hz, 1H) 3.68 (m, 1H) 3.89 (m , 1H) 4.10 (m, 2H) 4.51 (dd, J=9.89, 2.75 Hz, 1H) 7.09 (dd, J=9.00, 2.90 Hz, 1H) 7.43 (d, J=9.00 Hz, 1H) 7.49 (d, J=2.90 Hz, 1H) 8.11 (s, 1H).
실시예 6(82)
14-옥사-14-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.93 (m, 1H) 2.29 (m, 1H) 2.45 (m, 1H) 2.66 (m, 1H) 3.29 (ddd, J=13.32, 10.40, 5.22 Hz, 1H) 3.55 (ddd, J=13.32, 10.40, 5.22 Hz, 1H) 3.80 (m, 1H) 4.00 (m , 2H) 4.14 (m, 1H) 4.25 (dd, J=9.60, 1.80 Hz, 1H) 6.86 (d, J=8.79 Hz, 1H) 7.20 (dd, J=8.79, 2.47 Hz, 1H) 7.38 (d, J=2.47 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(83)
14-옥사-14-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 2.00 (m, 1H) 2.27 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 2.62 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.69 (m, 1H) 4.01 (m, 3H) 4.33 (dd, J=9.75, 2.88 Hz, 1H) 7.01 (dd, J=8.80 , 2.90 Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.90 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.80 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H).
실시예 6(84)
14-옥사-14-(2,4-디메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.95 (m, 1H) 2.16 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.26 (m, 1H) 2.43(m, 1H) 2.61 (m, 1H) 3.25 (ddd, J=13.30, 10.30, 5.22 Hz, 1H) 3.51 (ddd, J=13.30, 10.30, 5.22 Hz, 2H) 3.79 (m, 1H) 3.95 (m, 2H) 4.12 (m, 2H) 6.68 (d, J=8.24 Hz, 1H) 6.95 (m, 2H) 8.07 (s, 1H).
실시예 6(85)
14-옥사-14-(3-에틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.23 (t, J=7.69 Hz, 3H) 1.94 (m, 1H) 2.24 (m, 1H) 2.42 (m, 1H) 2.61 (m, 3H) 3.27 (ddd, J=13.30, 10.40, 5.49 Hz, 1H) 3.51 (ddd, J=13.30, 10.40, 5.22 Hz, 1H) 3.78 (m, 1H) 3.94 (m, 2H) 4.07 (m, 1H) 4.16 (dd, J=9.60, 3.00 Hz, 1H) 6.70 (m, 2H) 6.84 (d, J=7.97 Hz, 1H) 7.21 (t, J=7.69 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(86)
14-옥사-14-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.93 (m, 1H) 2.38 (m, J=14.28 Hz, 2H) 2.36 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.60 (m, 1H) 3.26 (ddd, J=13.30, 10.40, 5.22 Hz, 1H) 3.50 (ddd, J=13.30, 10.40, 5.36 Hz, 1H) 3.75 (m, 1H) 4.04 (m, 4H) 6.72 (m, 2H) 7.17 (d,J=7.97 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(87)
14-옥사-14-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.93 (m, 1H) 2.34 (m, 2H) 2.34 (s, 6H) 2.59 (m, 1H) 3.25 (ddd, J=13.30, 10.50, 5.49 Hz, 1H) 3.49 (ddd, J=13.30, 10.50, 5.22 Hz, 1H) 3.76 (m, 1H) 3.91 (m , 2H) 4.09 (m, 2H) 6.61 (s, 2H) 8.08 (s, 1H).
실시예 6(88)
14-옥사-14-(2,3,5-트리플루오로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.95 (m, 1H) 2.28 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 2.62 (m, 1H) 3.31 (m, 1H) 3.51 (m, 1H) 3.72 (m, 1H) 4.05 (m, 3H) 4.32 (dd, J=9.75, 2.88 Hz, 1H) 6.55 (m, 2H) 8.09 (s, 1H).
실시예 6(89)
14-옥사-14-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.98 (m, 1H) 2.27 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 2.60 (m, 1H) 3.29 (ddd, J=13.30, 10.20, 5.08 Hz, 1H) 3.48 (ddd, J=13.30, 10.20, 4.94 Hz, 1H) 3.70 (m, 1H) 4.01 (m , 3H) 4.27 (dd, J=9.61, 3.02 Hz, 1H) 7.08 (m, 3H) 8.09 (s, 1H).
실시예 6(90)
14-옥사-14-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.96 (m, 1H) 2.26 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 3.27 (ddd, J=13.32, 10.30, 5.22 Hz, 1H) 3.48 (ddd, J=13.32, 10.30, 5.40 Hz, 1H) 3.71 (m, 1H) 3.93 (m , 2H) 4.08 (m, 1H) 4.21 (dd, J=9.75, 3.16 Hz, 1H) 6.64 (m, 1H) 6.72 (dd, J=10.44, 2.75 Hz, 1H) 7.28 (t, J=8.65 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H).
실시예 6(91)
(13E,15α)-19-페녹시-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.63 (m, 7H) 2.35 (m, 3H) 3.39 (m, 3H) 3.78 (m, 1H) 3.94 (t, J=6.18 Hz, 2H) 4.18 (m, 2H) 5.09 (m, 2H) 5.56 (dd, J=15.38, 8.52 Hz, 2H) 5.81 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1H) 6.89 (m, 3H) 7.26 (m, 2H) 8.07 (s, 1H).
실시예 6(92)
(13E,15α)-20-페녹시-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.47 (m, 6H) 1.76 (m, 3H) 2.35 (m, 3H) 3.38 (m, 3H) 3.79 (m, 1H) 3.94 (t, J=6.32 Hz, 2H) 4.16 (m, 2H) 4.76 (m, 2H) 5.55 (ddd, J=15.31, 8.58, 0.82 Hz, 1H) 5.80 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1H) 6.91 (m, 3H) 7.27 (m, 2H) 8.08 (s, 1H).
실시예 7(1)∼(2)
참고예 11에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 유도체를 이용하여 실시예 3과 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 7(1)
2-(2-(2-(4-(2-히드록시메틸페닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.11(아세트산에틸:n-헥산=3:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 3H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.58 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.51-3.30 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.68-2.45 (m, 3H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.81 (t, J=5.4 Hz, 1H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 7(2)
2-(2-(2-(4-(2-프로폭시에틸)페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.13(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.61 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.44-3.32 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.87 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.64-2.34 (m, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 8(1)∼(2)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 7(1) 또는 7(2)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 8(1)
2-(2-(2-(4-(2-히드록시메틸페닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.16(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 3H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.37-3.21 (m, 3H), 2.70-2.44 (m, 3H), 2.07-1.94 (m, 1H).
실시예 8(2)
2-(2-(2-(4-(2-프로폭시에틸)페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.67 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.35-3.04 (m, 3H), 2.90 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.70-2.36 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 9
(13E,15α)-15-히드록시-5-(4-(2-(2-에틸-2-메틸부타노일옥시)에톡시카르보닐)티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
실시예 2(2)에서 제조한 화합물(312 ㎎), 2-(2-에틸-2-메틸부타노일옥시)에탄올(700 ㎎) 및 트리에틸아민(0.33 ㎖)을 아세트산에틸(8 ㎖)에 용해후, 5분간 교반하였다. 반응액에 1-메탄설포닐옥시벤조트리아졸(341 ㎎)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3→아세트산에틸)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(316 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 5.79 (d, J=15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J=15.6, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.53-3.31 (m, 3H), 2.50-2.19 (m, 3H), 2.09 (d, J=4.7 Hz, 1H), 1.83 -1.61 (m, 3H), 1.58-1.20 (m, 10H), 1.10 (s, 3H), 0.95-0.78 (m, 9H).
실시예 9(1)∼실시예 9(4)
실시예 2(2)에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 카르복실산 유도체를 이용하여 실시예 9와 같은 조작을 실시함으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 9(1)
(13E,15α)-15-히드록시-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-2,3,4,5-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·2-(2-에틸-2-메틸부타노일옥시)에틸에스테르
TLC: Rf 0.28(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.92 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.59 (dd, J=15.6, 6.3 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.44-2.25 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.79-1.23 (m, 14H), 1.10 (s, 3H), 0.95-0.78 (m, 9H).
실시예 9(2)
(13E,15α)-15-히드록시-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-2,3,4-트리노르-8-아자프로스트-13-엔산·2-(2-에틸-2-메틸부타노일옥시)에틸에스테르
TLC: Rf 0.26(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.62 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.68 (dd, J=15.6, 6.3 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.83 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.50-2.16 (m, 3H), 1.97-1.23 (m, 16H), 1.10 (s, 3H), 0.98-0.80 (m, 9H).
실시예 9(3)
(13E,15α)-15-히드록시-9-옥소-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-(2-에틸-2-메틸부타노일옥시)에틸에스테르
TLC: Rf 0.26(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 5.73 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.15 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.77-2.50 (m, 4H), 2.49-2.20 (m, 5H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.80-1.22 (m, 14H), 1.10 (s, 3H), 0.94-0.80 (m, 9H).
실시예 9(4)
(15α)-15-히드록시-5-(4-(2-(2-에틸-2-메틸부타노일옥시)에톡시카르보닐)티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4-테트라노르-5-티아-8-아자프로스탄
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.85 (m, 9H) 1.10 (s, 3H) 1.51 (m, 16H) 1.98 (m, 1H) 2.13 (m, 1H) 2.39 (m, 3H) 3.59 (m, 6H) 4.39 (m, 2H) 4.52 (m, 2H) 7.97 (s, 1H).
실시예 10
14-옥사-14-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-히드록시메틸티아졸-2-일)-9-옥소-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-데카노르-5-티아-8-아자프로스탄
실시예 5(32)에서 제조한 화합물(125 ㎎)의 테트라히드로푸란(3 ㎖) 용액에 수소화붕소나트륨 40 ㎎을 가하여 실온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:4)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(68.9 ㎎)얻었다.
TLC: Rf 0.34(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 1.93 (m, 1H) 2.22 (m, 1H) 2.38 (m, 1H) 2.53 (m, 2H) 3.34 (m, 1H) 3.51 (m, 2H) 3.93 (m, 2H) 4.11 (m, 2H) 4.68 (br. s., 2H) 6.77 (d, J=1.70 Hz, 2H) 6.99 (t, J=1.70 Hz, 1H) 7.05 (s, 1H).
실시예 11
(2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-1-(2-(4-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일티오)에틸)피롤리딘-5-온
아르곤 분위기하, 실시예 10에서 제조한 화합물(112 ㎎)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 수소화나트륨(13 ㎎)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 요드화메틸(0.1 ㎖)을 가하여, 더욱 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:4→아세트산에틸)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(98.2 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 1.96 (m, 1H) 2.22 (m, 1H) 2.38 (ddd, J=16.90, 9.80, 5.13 Hz, 1H) 2.54 (ddd, J=16.90, 9.80, 7.30 Hz, 1H) 3.42 (s, 3H) 3.42 (m, 3H) 3.87 (ddd, J=13.55, 7.78 , 6.04 Hz, 1H) 3.97 (dd, J=9.60, 4.00 Hz, 1H) 4.10 (ddd, J=11.63, 7.78, 3.30 Hz, 1H) 4.18 (dd, J=9.60, 3.90 Hz, 1H) 4.48 (m, 2H) 6.78 (d, J=1.65 Hz, 2H) 6.98 (t, J=1.65 Hz, 1H) 7.09 (s, 1H).
실시예 12
2-(2-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복사미드
실시예 6(32)에서 제조한 화합물(300 ㎎)의 톨루엔(4.0 ㎖) 용액에, 옥자릴클로리드(0.07 ㎖), 디메틸포름아미드(1방울)를 가하여, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 무수테트라히드로푸란(2.0 ㎖)에 용해하였다. 암모니아수(1.0 ㎖)에 상기한 테트라히드로푸란 용액을 0℃에서 가하여, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(280 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.01 (t, J=1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=1.5 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.17-3.91 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
실시예 12(1)∼12(4)
암모니아수 대신에 해당하는 아민 유도체, 아미드 유도체 또는 설폰아미드유도체를 이용하여 실시예 12와 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 12(1)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드
TLC: Rf 0.23(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.38 (ddd, J=16.93, 9.80, 5.00 Hz, 1H) 2.53 (ddd, J=16.93, 9.70, 7.23 Hz, 1H) 3.10 (s, 3H) 3.22 (s, 3H) 3.47 (m, 3H) 3.92 (m, 2H) 4.06 (m, 1H) 4.14 (dd, J=9.60, 3.90 Hz, 1H) 6.77 (d, J=1.74 Hz, 2H) 6.99 (t, J=1.74 Hz, 1H) 7.68 (s, 1H).
실시예 12(2)
(2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-1-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일티오)에틸)피롤리딘-5-온
TLC: Rf 0.55(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.93 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.31 (s, 3H) 2.46 (m, 6H) 3.47(m, 3H) 3.80 (m, 4H) 3.95 (m, 2H) 4.08 (m, 2H) 6.76 (d, J=1.74 Hz, 2H) 6.99 (t, J=1.74 Hz, 1H ) 7.71 (s, 1H).
실시예 12(3)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-N-메틸설포닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드
TLC: Rf 0.47(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-D6): δ 8.00 (s, 1H), 7.15 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J=1.8 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.60-2.25 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 1H).
실시예 12(4)
N-벤조일-2-(2-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복사미드
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 6.99 (t, J=1.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.5 Hz, 2H), 4.10-3.88 (m, 4H), 3.72-3.54 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.35-2.06 (m, 2H), 1.86 (m, 1H).
실시예 13(1)∼13(8)
참고예 3에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 해당하는 알데히드 유도체 및참고예 9에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여 실시예 1과 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 13(1)
2-(2-((2R)-2-(2-나프틸옥시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.22(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 0.96 (t, J=7.30 Hz, 3H) 1.44 (m, 2H) 1.74 (m, 2H) 2.10 (m, 1H) 2.26 (m, 1H) 2.41 (m, 1H) 2.63 (m, 1H) 3.39 (m, 1H) 3.51 (m, 1H) 3.64 (m, 1H) 3.94 (m, 1H) 4.13 (dd, J=9.60, 3.60 Hz, 1H) 4.21 (m, 1H) 4.33 (m, 2H) 4.57 (dd, J=9.60, 3.00 Hz, 1H) 7.10 (m, 1H) 7.19 (m, 1H) 7.33 (m, 1H) 7.42 (m, 1H) 7.71 (m, 3H) 7.94 (s, 1H).
실시예 13(2)
2-(2-((2R)-2-(3-에틸페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.30 Hz, 3H) 1.20 (t, J=7.70 Hz, 3H) 1.45 (m,2H) 1.73 (m, 2H) 2.03 (m, 1H) 2.21 (m, 1H) 2.37 (m, 1H) 2.59 (m, 3H) 3.48 (m, 3H) 3.95 (m, 2H) 4.14 (m, 1H) 4.35 (m, 3H) 6.73 (m, 3H) 7.15 (m, 1H) 7.98 (s, 1H).
실시예 13(3)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.63(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.32 Hz, 3H) 1.45 (m, 2H) 1.74 (m, 2H) 2.10 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.40 (ddd, J=16.84, 9.98, 5.22 Hz, 1H) 2.61 (ddd, J=16.84, 9.98, 7.14 Hz, 1H ) 3.32 (ddd, J=13.46, 9.25, 5.68 Hz, 1H) 3.48 (ddd, J=13.46, 9.25, 5.18 Hz, 1H) 3.62 (ddd, J=13.90, 9.00, 5.50 Hz, 1H) 3.88 (ddd, J=13.90, 9.00, 5.50 Hz, 1H) 4.06 (dd, J=10.34, 3.02 Hz, 1H) 4.17 (m, 1H) 4.32 (t, J=6.68 Hz, 2H) 4.68 (dd, J=10.34, 3.02 Hz, 1H) 7.09 (m, 1H) 7.20 (m, 2H) 7.35 (m, 1H) 7.96 (s, 1H).
실시예 13(4)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3-트리플루오로메톡시페녹시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.64(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.32 Hz, 3H) 1.45 (m, 2H) 1.74 (m, 2H) 2.07(m, 1H) 2.24 (m, 1H) 2.39 (ddd, J=16.90, 10.00, 5.20 Hz, 1H) 2.59 (ddd, J=16.90, 10.20, 7.15 Hz, 1H) 3.33 (ddd, J=13.40, 9.00, 5.80 Hz, 1H) 3.49 (ddd, J=13.40, 9.20, 5.20 Hz, 1H) 3.60 (ddd, J=13.70, 9.00, 5.20 Hz, 1H) 3.89 (ddd, J=13.70, 9.20, 5.80 Hz, 1H) 4.02 (dd, J=10.25, 3.48 Hz, 1H) 4.15 (m, 1H) 4.32 (t, J=6.68 Hz, 2H) 4.57 (dd, J=10.25, 3.11 Hz, 1H) 6.82 (m, 3H) 7.24 (m, 1H) 7.97 (s, 1H).
실시예 13(5)
3-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일메틸)페녹시아세트산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 1.30 (t, J=7.14 Hz, 3H) 1.96 (m, 1H) 2.21 (m, 1H) 2.46 (m, 1H) 2.63 (m, 1H) 3.87 (m, 3H) 4.21 (d, J=15.11 Hz, 1H) 4.27 (q, J=7.14 Hz, 2H) 4.56 (s, 2H) 4.83 (d, J=15.11 Hz, 1H) 6.68 (d, J=1.65 Hz, 2H) 6.76 (m, 1H) 6.81 (m, 1H) 6.88 (m, 1H) 6.97 (t, J=1.65 Hz, 1H) 7.20 (t, J=7.80 Hz, 1H).
실시예 13(6)
(2E)-3-(3-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일메틸)페닐)-2-프로펜산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 1.97 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.48 (m, 1H) 2.66 (m, 1H) 3.81 (s, 3H) 3.88 (m, 3H) 4.40 (d, J=15.11 Hz, 1H) 4.74 (d, J=15.11 Hz, 1H) 6.38 (d, J=16.21 Hz, 1H ) 6.62 (d, J=1.79 Hz, 2H) 6.95 (t, J=1.79 Hz, 1H) 7.30 (m, 2H) 7.38 (m, 2H) 7.59 (d, J=16.21 Hz, 1H).
실시예 13(7)
3-(3-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일메틸)페닐)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.22(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 1.96 (m, 1H) 2.21 (m, 1H) 2.56 (m, 4H) 2.88 (t, J=7.69 Hz, 2H) 3.66 (s, 3H) 3.86 (m, 3H) 4.25 (d, J=15.11 Hz, 1H) 4.80 (d, J=15.11 Hz, 1H) 6.66 (d, J=1.65 Hz, 2H) 6.97 (t, J=1.65 Hz, 1H) 7.08 (m, 3H) 7.20 (t, J=7.83 Hz, 1H).
실시예 13(8)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(피리딘-2-일옥시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 1.38 (t, J=7.00 Hz, 3H) 1.98 (m, 1H) 2.21 (m, 1H) 2.34 (m, 1H) 2.52 (m, 1H) 3.50 (m, 3H) 3.97 (m, 1H) 4.16 (m, 1H) 4.38 (m, 3H) 4.53 (dd, J=12.00, 4.00 Hz, 1H) 6.69 (m, 1H) 6.88 (m, 1H) 7.56 (m, 1H) 8.01 (s,1H) 8.10 (m, 1H).
실시예 14(1)∼14(52)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 13(1)∼14(8)에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 해당하는 에스테르를 이용하여 실시예 2와 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 14(1)
(15α,13E)-15-히드록시-9-옥소-17-페닐-18,19,20-트리노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.37-7.15 (m, 5H), 5.78 (dd, J=15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.60 (ddd, J=15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.82-2.10 (m, 12H), 2.00-1.70 (m, 5H).
실시예 14(2)
(15α,13E)-15-히드록시-9-옥소-18-페닐-19,20-디노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.37-7.15 (m, 5H), 5.72 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J=15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.65-4.08 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.72-2.19 (m, 11H), 1.99-1.50 (m, 7H).
실시예 14(3)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일옥시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.07 (m, 3H) 2.31 (m, 1H) 2.47 (m, 1H) 2.64 (m, 3H) 2.83 (m, 2H) 3.28 (m, 1H) 3.51 (m, 1H) 3.73 (m, 1H) 4.04 (m, 3H) 4.26 (dd, J=10.00, 3.00 Hz, 1H) 7.02 (m, 1H) 7.27 (m, 1H) 7.70 (m, 1H) 8.09 (s, 1H).
실시예 14(4)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디플루오로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.95 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.41 (ddd, J=17.10, 9.90, 5.50Hz, 1H) 2.58 (ddd, J=17.10, 10.10, 7.10 Hz, 1H) 3.26 (ddd, J=13.50, 10.00, 5.40 Hz, 1H) 3.48 (ddd, J=13.50, 10.00, 5.40 Hz, 1H) 3.65 (ddd, J=13.50, 10.00, 5.40 Hz, 1H) 3.90 (m, 1H) 3.95 (dd, J=9.90, 4.70 Hz, 1H) 4.08 (m, 1H) 4.23 (dd, J=9.90, 3.00 Hz, 1H) 6.43 (m, 3H) 8.08 (s, 1H).
실시예 14(5)
2-(2-((2R)-2-(4-메톡시-2-니트로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.91 (m, 1H) 2.28 (m, 1H) 2.43 (ddd, J=17.00, 10.20, 6.60 Hz, 1H) 2.60 (ddd, J=17.00, 10.20, 6.60 Hz, 1H) 3.34 (ddd, J=13.20, 10.20, 5.20 Hz, 1H) 3.51 (ddd, J=13.20, 10.20, 5.20 Hz, 1H) 3.76 (m, 1H) 3.82 (s, 3H) 4.09 (m, 3H) 4.25 (m, 1H) 7.04 (d, J=9.00 Hz, 1H) 7.11 (dd, J=9.00, 3.00 Hz, 1H) 7.41 (d, J=3.00 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H).
실시예 14(6)
2-(2-((2R)-2-(4-아세틸-3-플루오로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.99 (m, 1H) 2.28 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 2.59 (d, J=4.90 Hz, 3H) 2.59 (m, 1H) 3.28 (ddd, J=13.50, 10.40, 5.40 Hz, 1H) 3.48 (ddd,J=13.50, 10.40, 5.40 Hz, 1H) 3.70 (m, 1H) 3.94 (ddd, J=13.50, 10.40, 5.40 Hz, 1H) 4.10 (m, 2H) 4.33 (dd, J=9.60, 3.00 Hz, 1H) 6.65 (dd, J=12.50, 2.50 Hz, 1H) 6.76 (dd, J=8.65, 2.50 Hz, 1H) 7.89 (t, J=8.65 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H).
실시예 14(7)
2-(2-((2R)-2-(3-에티닐페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.95 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.42 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 3.08 (s, 1H) 3.27 (ddd, J=13.50, 10.20, 5.00 Hz, 1H) 3.49 (ddd, J=13.50, 10.20, 5.00 Hz, 1H) 3.74 (m, 1H) 4.18 (dd, J=10.00, 3.00 Hz, 1H) 6.88 (m, 1H) 7.00 (m, 1H) 7.13 (m, 1H) 7.24 (m, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 14(8)
2-(2-((2R)-2-(4-포르밀-3-메톡시페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.02 (m, 1H) 2.29 (m, 1H) 2.45 (ddd, J=17.00, 10.00, 7.00 Hz, 1H) 2.63 (ddd, J=17.00, 10.00, 7.00 Hz, 1H) 3.29 (ddd, J=13.40, 10.20, 5.20 Hz, 1H) 3.49 (ddd, J=13.40, 10.20, 5.20 Hz, 1H) 3.71 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 3.94 (m, 1H) 4.11 (m, 2H) 4.38 (m, 1H) 6.44 (d, J=2.20 Hz, 1H) 6.56(m, 1H) 7.81 (d, J=8.50 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 10.29 (s, 1H ).
실시예 14(9)
2-(2-((2R)-2-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.96 (m, 1H) 2.38 (m, 2H) 2.69 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.55 (m, 1H) 3.78 (m, 1H) 4.00 (m, 2H) 4.17 (m, 1H) 4.33 (dd, J=10.20, 2.80 Hz, 1H) 6.58 (m, 2H) 8.09 (s, 1H).
실시예 14(10)
(15α,13E)-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-18-페녹시-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.97-6.87 (m, 3H), 5.82 (dd, J=15.0, 5.1 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 4.00 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.56-3.27 (m, 5H), 2.53-2.18 (m, 3H), 2.10-1.76 (m, 5H).
실시예 14(11)
(15α,13E)-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-17-페녹시-1,2,3,4,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.98-6.88(m, 3H), 5.86 (dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 3H), 2.4 6-2.19 (m, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 1H), 0.93-0.83 (m, 1H).
실시예 14(12)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디클로로페닐티오메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.32 (m, 2H) 2.54 (ddd, J=18.30, 10.50, 6.00 Hz, 1H) 3.17 (dd, J=12.90, 6.90 Hz, 1H) 3.40 (m, 4H) 3.96 (m, 2H) 7.18 (t, J=1.80 Hz, 1H) 7.21 (d, J=1.80 Hz, 2H) 8.11 (s, 1H).
실시예 14(13)
(15α,13E)-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-18-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 5.76 (dd, J=15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J=15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 4H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.45-3.25 (m, 3H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.44-2.18 (m, 3H), 1.84-1.55 (m, 5H).
실시예 14(14)
(15α,13E)-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-19-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.74 (dd, J=15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=15.9, 9.0 Hz, 1H), 4.16-4.07 (m, 4H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.45-3.25 (m, 5H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.44-2.18 (m, 3H), 1.84-1.55 (m, 5H).
실시예 14(15)
(15α,13E,18E)-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-19-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4,19,20-헥사노르-5-티아-8-아자프로스트-13,18-디엔
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 6.55 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.36-6.27 (m, 1H), 5.84 (dd, J=15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.0, 9.6 Hz, 1H), 4.30-4.12(m, 2H), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.47-3.32 (m, 3H), 2.47-2.18 (m, 4H), 1.79-1.69 (m, 3H).
실시예 14(16)
2-(2-((2R)-2-벤질옥시메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.36(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.40-7.24 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.57-2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
실시예 14(17)
2-(2-((2R)-2-(3-디메틸아미노페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.95 (m, 1H) 2.24 (m, 1H) 2.42 (ddd, J=17.00, 10.20, 5.70 Hz, 1H) 2.60 (ddd, J=17.00, 10.20, 6.60 Hz, 1H) 2.94 (s, 6H) 3.28 (ddd, J=13.20, 10.40, 5.20 Hz, 1H) 3.52 (ddd, J=13.20, 10.40, 5.20 Hz, 1H) 3.92 (m, 4H) 4.18 (dd, J=9.90, 3.00 Hz, 1H) 4.79 (br. s., 1H) 6.26 (m, 2H) 6.41 (m, 1H) 7.14 (t, J=8.40 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H).
실시예 14(18)
3-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일메틸)페녹시아세트산
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.97 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.52 (m, 1H) 2.68 (m, 1H) 3.88 (m, 3H) 4.26 (d, J=15.11 Hz, 1H) 4.59 (s, 2H) 4.78 (d, J=15.11 Hz, 1H) 6.67 (d, J=1.65 Hz, 2H) 6.82 (m, 3H) 6.96 (t, J=1.65 Hz, 1H) 7.19 (t, J=7.83 Hz, 1H).
실시예 14(19)
(2E)-3-(3-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일메틸)페닐)-2-프로펜산
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.98 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.52 (m, 1H) 2.69 (m, 1H) 3.86 (m, 3H) 4.41 (d, J=15.38 Hz, 1H) 4.76 (d, J=15.38 Hz, 1H) 6.42 (d, J=16.21 Hz, 1H) 6.63 (d, J=1.79 Hz, 2H) 6.96 (t, J=1.79 Hz, 1H) 7.31 (m, 2H) 7.42 (m, 2H) 7.69 (d, J=16.21 Hz, 1H).
실시예 14(20)
3-(3-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일메틸)페닐)프로판산
TLC: Rf 0.64(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.97 (m, 1H) 2.22 (m, 1H) 2.48 (m, 1H) 2.65 (m, 3H) 2.89 (t, J=7.51 Hz, 2H) 3.87 (m, 3H) 4.26 (d, J=15.01 Hz, 1H) 4.79 (d, J=15.01 Hz, 1H) 6.66 (d, J=1.83 Hz, 2H) 6.97 (t, J=1.83 Hz, 1H) 7.09 (m, 3H) 7.20 (m, 1H).
실시예 14(21)
5-(3-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산
TLC: Rf 0.23(염화메틸렌:메탄올=15:1);
NMR(CDCl3): δ 7.69 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J=1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.8 Hz, 2H), 4.06-3.86 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.88 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.10-1.78 (m, 4H).
실시예 14(22)
4-(2-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)안식향산
TLC: Rf 0.34(염화메틸렌:메탄올=15:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.1 Hz, 2H), 3.98-3.72 (m, 4H), 3.37 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.1 6 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).
실시예 14(23)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(피리딘-2-일옥시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.24(염화메틸렌:메탄올:아세트산=90:10:0.3);
NMR(CDCl3): δ 2.03 (m, 1H) 2.24 (m, 1H) 2.41 (m, 1H) 2.58 (m, 1H) 3.28 (m, 1H) 3.41 (m, 1H) 3.75 (m, 2H) 4.05 (m, 1H) 4.28 (dd, J=11.50, 4.40 Hz, 1H) 4.75 (m, 1H) 6.75 (d, J=8.20 Hz, 1H) 6.92 (m, 1H) 7.61 (m, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.10 (m, 1H).
실시예 14(24)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(퀴놀린-5-일옥시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-D6): δ 8.68 (dd, J=4.2, 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.53 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.30-4.12 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.50-3.10 (m, 3H), 2.55-2.38 (m, 1H), 2.35-2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 1H).
실시예 14(25)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(퀴놀린-6-일옥시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-D6): δ 8.71 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.54 ( brs, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.50-3.10 (m, 3H), 2.60-2.30 (m, 1H), 2.30-2.02 (m, 2H), 1.93 (m, 1H).
실시예 14(26)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(퀴놀린-8-일옥시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.08(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-D6): δ 8.84 (dd, J=4.5, 2.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.23 (dd, J=6.6, 2.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.65-3.20 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.30-2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
실시예 14(27)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2-페닐에톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H),3.86-3.51 (m, 4H), 3.69 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.44 (dd, J=9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.86 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.52-2.24 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.71 (m, 1H).
실시예 14(28)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3-페닐프로폭시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.59-3.38 (m, 5H), 3.31 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.56-2.28 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 3H).
실시예 14(29)
(15α,13E)-15-히드록시-9-옥소-3,7-(1,3-인터페닐렌)-3-티아-20-에틸-4,5,6-트리노르-8-아자프로스트-13-엔산
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=6:1);
NMR(CDCl3): δ 0.88 (m, 3H) 1.26 (m, 10H) 1.53 (m, 2H) 1.76 (m, 1H) 2.20 (m, 1H) 2.44 (m, 2H) 3.59 (s, 2H) 3.90 (m, 1H) 3.97 (d, J=14.65 Hz, 1H) 4.14 (m, 1H) 4.78 (d , J=14.65 Hz, 1H) 5.43 (ddd, J=15.60, 8.56, 1.19 Hz, 1H) 5.65 (dd, J=15.60, 5.40 Hz, 1H) 7.07 (d, J=8.06 Hz, 1H) 7.23 (m, 2H) 7.32 (m, 1H).
실시예 14(30)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(피리딘-4-일옥시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올:물=80:20:1);
NMR(DMSO-D6): δ 1.86 (m, 1H) 2.30 (m, 3H) 3.36 (m, 3H) 3.77 (m, 1H) 4.11 (m, 2H) 4.37 (m, 1H) 6.96 (d, J=6.00 Hz, 2H) 8.36 (m, 3H) 13.09 (br. s., 1H).
실시예 14(31)
(15α,13E)-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-17-페닐-1,2,3,4,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.47(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 1.83 (m, 3H) 2.34 (m, 4H) 2.67 (m, 2H) 3.33 (m, 2H) 3.46 (m, 1H) 3.83 (m, 1H) 4.15 (m, 2H) 5.58 (ddd, J=15.33, 8.65, 1.28 Hz, 1H) 5.81 (dd, J=15.30, 5.40 Hz, 1H) 7.25 (m, 5H) 8.07 (s, 1H).
실시예 14(32)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2-트리플루오로메톡시페녹시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.28 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 2.61 (m, 1H) 3.32(m, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.75 (m, 1H) 4.01 (m, 2H) 4.14 (m, 1H) 4.25 (dd, J=9.90, 3.00 Hz, 1H) 7.00 (m, 2H) 7.26 (m, 2H) 8.08 (s, 1H).
실시예 14(33)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.97 (m, 1H) 2.27 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 2.60 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.73 (m, 1H) 3.96 (m, 2H) 4.09 (m, 1H) 4.18 (dd, J=9.90, 3.30 Hz, 1H) 6.88 (d, J=9.10 Hz, 2H) 7.16 (d, J=9.10 Hz, 2H) 8.09 (s, 1H).
실시예 14(34)
2-(2-((2R)-2-(3-(t-부틸)페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.31 (s, 9H) 1.97 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.61 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.52 (m, 1H) 3.78 (m, 1H) 3.96 (m, 2H) 4.08 (m, 1H) 4.18 (dd, J=9.30, 3.00 Hz, 1H) 6.69 (dd, J=7.70, 2.40 Hz, 1H) 6.90 (m, 1H) 7.04 (m, 1H) 7.22 (d, J=7.70 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 14(35)
2-(2-((2R)-2-(4-클로로페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.97 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.60 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.71 (m, 1H) 3.94 (m, 2H) 4.08 (m, 1H) 4.20 (dd, J=9.90, 3.00 Hz, 1H) 6.82 (d, J=9.10 Hz, 2H) 7.24 (d, J=9.10 Hz, 2H) 8.09 (s, 1H).
실시예 14(36)
2-(2-((2R)-2-(2-클로로-5-메틸페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.91 (m, 1H) 2.29 (m, 1H) 2.33 (s, 3H) 2.45 (m, 1H) 2.66 (m, 1H) 3.30 (m, 1H) 3.58 (m, 1H) 3.86 (m, 1H) 4.02 (m, 2H) 4.18 (m, 2H) 6.74 (m, 2H) 7.24 (d, J=8.10 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H).
실시예 14(37)
2-(2-((2R)-2-(3-클로로-5-메톡시페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.95 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 3.27 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.72 (m, 1H) 3.77 (s, 3H) 3.92 (m, 2H) 4.06 (m, 1H) 4.18 (dd, J=9.90, 3.00 Hz, 1H) 6.32 (t, J=2.00 Hz, 1H) 6.50 (t, J=2.00 Hz, 1H)6.54 (t, J=2.00 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H).
실시예 14(38)
2-(2-((2R)-2-(2-아세틸-4-클로로-5-메틸페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.02 (m, 1H) 2.38 (s, 3H) 2.43 (m, 3H) 2.54 (s, 3H) 3.32 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.69 (m, 1H) 3.99 (m, 1H) 4.15 (m, 2H) 4.27 (m, 1H) 6.86 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 14(39)
2-(2-((2R)-2-(3-메톡시페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.14(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.93 (m, 1H) 2.22 (m, 1H) 2.42 (m, 1H) 2.58 (m, 1H) 3.27 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.75 (m, 4H) 3.96 (m, 2H) 4.13 (m, 2H) 6.48 (m, 3H) 7.17 (t, J=8.24 Hz, 1H) 8.06 (s, 1H).
실시예 14(40)
2-(2-((2R)-2-(3-에톡시페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.13(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.34 (t, J=7.14 Hz, 3H) 1.88 (m, 1H) 2.19 (d, J=6.96 Hz, 1H) 2.36 (m, 1H) 2.50 (dd, J=10.07, 6.77 Hz, 1H) 3.21 (m, 1H) 3.44 (m, 1H) 3.92 (m, 7H) 6.38 (m, 2H) 6.47 (dd, J=8.06, 2.20 Hz, 1H) 7.11 (t, J=8.24 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H).
실시예 14(41)
2-(2-((2R)-2-(3-디플루오로메톡시페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.08(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 2.03 (m, 1H) 2.24 (m, 1H) 2.42 (s, 1H) 2.58 (s, 1H) 3.26 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.71 (m, 1H) 4.07 (m, 4H) 6.60 (m, 4H) 7.25 (m, 1H) 8.07 (s, 1H).
실시예 14(42)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.11(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 2.00 (m, 1H) 2.42 (m, 3H) 3.28 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.71 (s, 1H) 4.00 (m, 3H) 4.22 (dd, J=9.79, 3.02 Hz, 1H) 5.89 (m, 1H) 6.81 (m, 3H) 7.27 (m, 1H) 8.08 (s, 1H).
실시예 14(43)
(15α,13E)-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-17-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:아세트산=50:10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.74 (m, 3H), 2.29 (m, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.36 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 7.10 (dd, J=8.06, 2.20 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.39 (d, J =8.06 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H).
실시예 14(44)
2-(2-((2R)-2-(3-아미노페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.16(염화메틸렌:메탄올:아세트산=18:2:1);
NMR(CDCl3): δ 1.90 (m, 1H) 2.16 (m, 1H) 2.35 (m, 1H) 2.51 (m, 1H) 3.20 (m, 1H) 3.44 (m, 1H) 3.89 (m, 7H) 6.23 (m, 3H) 6.99 (t, J=8.06 Hz, 1H) 7.99 (s, 1H).
실시예 14(45)
2-(2-((2R)-2-(3-메틸아미노페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.09(염화메틸렌:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.93 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.41 (m, 1H) 2.57 (m, 1H) 2.82(s, 3H) 3.25 (m, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.96 (m, 6H) 6.14 (t, J=2.29 Hz, 1H) 6.25 (m, 2H) 7.08 (t, J=8.06 Hz, 1H) 8.06 (s, 1H).
실시예 14(46)
2-(2-((2R)-2-(3-아미노-2-메틸페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.15(염화메틸렌:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.98 (m, 4H) 2.27 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 2.60 (m, 1H) 3.23 (m, 1H) 3.51 (m, 1H) 4.00 (m, 7H) 6.28 (d, J=8.06 Hz, 1H) 6.38 (d, J=8.06 Hz, 1H) 6.96 (t, J=7.87 Hz, 1H) 8.06 (s, 1H).
실시예 14(47)
2-(2-((2R)-2-(3-아미노-4-메틸페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.20(염화메틸렌:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.92 (m, 1H) 2.09 (s, 3H) 2.22 (m, 1H) 2.40 (m, 1H) 2.55 (m, 1H) 3.24 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.97 (m, 7H) 6.22 (m, 2H) 6.93 (d, J=7.87 Hz, 1H) 8.06 (s, 1H).
실시예 14(48)
(15α,13E)-15-히드록시-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-9-옥소-17-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올:아세트산=50:10:1);
NMR(CD3OD): δ 2.02 (m, 7H), 2.82 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.78 (m, 3H).
실시예 14(49)
2-(2-((2R)-2-(3-아미노메틸페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.02(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-D6): δ 1.93 (m, 1H) 2.36 (m, 3H) 3.34 (m, 7H) 3.97 (s, 2H) 4.13 (d, J=2.93 Hz, 1H) 4.60 (dd, J=10.44, 3.48 Hz, 1H) 6.84 (dd, J=8.24, 2.38 Hz, 1H) 6.92 (d, J=7.32 Hz , 1H) 7.21 (m, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.72 (s, 1H).
실시예 14(50)
2-(2-((2R)-2-(3-디메틸아미노메틸페녹시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.17(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 2.04 (m, 1H) 2.33 (m, 3H) 2.67 (s, 6H) 3.07 (m, 1H) 3.68 (m, 5H) 4.09 (m, 1H) 4.29 (m, 2H) 6.75 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.88 (dd, J=7.87, 2.01 Hz, 1H) 7.18 (m, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.81 (s, 1H).
실시예 14(51)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디클로로벤질옥시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.09(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-D6): δ 1.74 (m, 1H) 1.97 (m, 1H) 2.20 (m, 2H) 3.43 (m, 4H) 3.75 (m, 3H) 4.53 (s, 2H) 7.34 (s, 2H) 7.50 (s, 1H) 7.88 (s, 1H).
실시예 14(52)
2-(2-((2S)-2-(2-(3,5-디클로로페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.44(염화메틸렌:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 1.68 (m, 2H) 2.29 (m, 6H) 3.32 (m, 3H) 3.63 (m, 1H) 3.90 (m, 1H) 7.01 (d, J=2.20 Hz, 2H) 7.16 (t, J=2.01 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H).
참고예 12
(5R)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피롤리딘-2-온
아르곤 분위기하, (5R)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(15.0 g)의 디메틸포름아미드(130 ㎖) 용액에 이미다졸(10.6 g)및 t-부틸디메틸실릴클로라이드(20.5 g)를 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 얼음중에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(33.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.71(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 0.06 (s, 6H) 0.89 (s, 9H) 1.73 (m, 1H) 2.17 (m, 1H) 2.35 (m, 2H) 3.44 (dd, J=10.20, 7.80 Hz, 1H) 3.63 (dd, J=10.20, 3.90 Hz, 1H) 3.76 (m, 1H) 5.76 (br. s., 1H).
참고예 13
((2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)아세트산·에틸에스테르
아르곤 분위기하, 참고예 12에서 제조한 화합물(33.0 g)의 무수테트라히드로푸란(300 ㎖) 용액에 빙냉하에서 t-부톡시칼륨(16.0 g)을 가하여, 10분간 교반하였다. 반응 용액에 브로모아세트산에틸(15.9 ㎖)을 적하하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(41.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.73(아세트산에틸).
참고예 14
(5R)-1-(2-히드록시에틸)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피롤리딘-2-온
아르곤 분위기하, 참고예 13에서 제조한 화합물(41.0 g)의 테트라히드로푸란·에탄올(9:1, 300 ㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(14.7 g)을 가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 용액을 얼음­포화염화암모늄 수용액중에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻은 유기층을 물, 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로건조하고, 농축하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(36.7 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸).
참고예 15
2-((2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸·메탄설포네이트
아르곤 분위기하, 참고예 14에서 제조한 화합물(36.7 g) 및 트리에틸아민(27.1 ㎖)의 염화메틸렌(250 ㎖)용액에 메탄설포닐클로라이드(11.1 ㎖)를 빙냉하에서 적하하여, 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여, 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻은 유기층을 염산 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(45.6 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(아세트산에틸).
참고예 16
S-(2-((2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)·에탄티오에이트
아르곤 분위기하, 참고예 15에서 제조한 화합물(45.6 g)의 디메틸포름아미드(130 ㎖) 용액에 티오아세트산칼륨(14.8 g)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻은 유기층을 물, 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 하기물질을 갖는 표제 화합물(39.9 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(n-헥산:아세트산에틸=1:1).
참고예 17
2-(2-((2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
아르곤 분위기하, 참고예 16에서 제조한 화합물(39.9 g), 2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르(30.7 g) 및 트리부틸포스핀(2.63 g)의 에탄올(260 ㎖) 용액에 탄산칼륨(26.9 g)을 빙냉하에서 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻은 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, (57.0 g)를 얻었다.
TLC: Rf 0.26(n-헥산:아세트산에틸=1:1).
참고예 18
2-(2-((2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
참고예 17에서 제조한 화합물(57.0 g)의 부탄올(260 ㎖) 용액에 탄산칼륨(17.9 g)을 가하여, 80℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응 용액을 냉각후, 여과하고, 농축하여 얻은 잔류물을 아세트산에틸에 용해하였다. 이 용액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(64.1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(n-헥산:아세트산에틸=1:1).
참고예 19
2-(2-((2R)-2-히드록시메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
참고예 18에서 제조한 화합물(64.1 g)의 테트라히드로푸란(130 ㎖) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.0 몰/ℓ)의 테트라히드로푸란 용액(130 ㎖)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸-헥산)로 정제하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(24.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.19(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.30 Hz, 3H) 1.45 (m, 2H) 1.74 (m, 2H) 1.90 (m, 1H) 2.13 (m, 1H) 2.40 (m, 2H) 3.32 (t, J=5.50 Hz, 1H) 3.43 (m, 1H) 3.56 (m, 1H) 3.80 (m, 5H) 4.33 (t, J=6.70 Hz, 2H) 7.99 (s, 1H).
참고예 20
2-(2-((2R)-2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
아르곤 분위기하, 참고예 19에서 제조한 화합물(205 ㎎), 트리에틸아민(0.48 ㎖)의 아세트산에틸(4 ㎖) 용액에 디메틸설폭시드(2 ㎖), 삼산화유황·피리딘착체(273 ㎎)를 10℃에서 가하여, 10∼20℃에서 2 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻은 유기층을 염산 수용액, 물, 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(219 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.98 (t, J=7.60 Hz, 3H) 1.58 (m, 5H) 2.25 (m, 3H) 3.43 (m, 2H) 4.03 (m, 2H) 4.32 (t, J=6.70 Hz, 2H) 4.64 (m, 1H) 8.00 (s, 1H) 9.69 (d, J=1.10 Hz, 1H).
실시예 15
2-(2-((2R)-2-헵틸아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
아르곤 분위기하, 참고예 20에서 제조한 화합물(120 ㎎)의 염화메틸렌(3 ㎖) 용액에 n-헵틸아민(98 ㎕)을 가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(140 ㎎)을 가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화중조수를 가하여, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올=9:1)로 정제하여, 하기 물질을 갖는 본 발명 화합물(119 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.14(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 0.88 (t, J=6.90 Hz, 3H) 0.97 (t, J=7.40 Hz, 3H) 1.26 (m, 8H) 1.43 (m, 4H) 1.74 (m, 2H) 1.89 (m, 1H) 2.12 (m, 1H) 2.30 (ddd, J=16.90, 9.90, 5.60 Hz, 1H) 2.45 (ddd, J=17.20, 10.00, 7.20 Hz, 1H) 2.57 (m, 2H) 2.78 (m, 2H) 3.47 (m, 3H) 3.87 (m, 2H) 4.33 (t, J=6.77 Hz, 2H) 8.00 (s, 1H).
실시예 15(1)∼15(10)
n-헵틸아민 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여 실시예 15와 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 15(1)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디클로로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.63(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.96 (t, J=7.28 Hz, 3H) 1.43 (m, 2H) 1.72 (m, 2H) 1.88 (m, 1H) 2.36 (m, 3H) 3.32 (m, 3H) 3.55 (m, 2H) 3.94 (m, 1H) 4.10 (m, 1H) 4.31 (t, J=6.46 Hz, 2H) 4.73 (m, 1H) 6.45 (d, J=1.79 Hz, 2H) 6.64 (t, J=1.79 Hz, 1H) 8.01 (s, 1H).
실시예 15(2)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(피페리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.50 Hz, 2H) 1.44 (m, 8H) 1.72 (m, 3H) 2.07 (m, 1H) 2.26 (m, 4H) 2.41 (m, 4H) 3.50 (t, J=6.59 Hz, 2H) 3.67 (m, 1H) 3.92 (m, 2H) 4.33 (t, J=6.77 Hz, 2H) 8.01 (s, 1H).
실시예 15(3)
2-(2-((2R)-2-(모르폴린-4-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.41 Hz, 3H) 1.45 (m, 2H) 1.74 (m, 3H) 2.10 (m, 1H) 2.32 (m, 5H) 2.51 (m, 3H) 3.51 (t, J=7.05 Hz, 2H) 3.65 (m, 5H) 3.96 (m, 2H) 4.33 (t, J=6.77 Hz, 2H) 8.00 (s, 1H).
실시예 15(4)
2-(2-((2R)-2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.41 Hz, 3H) 1.45 (m, 2H) 1.73 (m, 3H) 2.08(m, 1H) 2.25 (s, 3H) 2.45 (m, 12H) 3.51 (t, J=6.68 Hz, 2H) 3.66 (m, 1H) 3.93 (m, 2H) 4.33 (t, J=6.77 Hz, 2H) 8.01 (s, 1H).
실시예 15(5)
2-(2-((2R)-2-(4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.37(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.50 Hz, 3H) 1.45 (m, 2H) 1.45 (s, 9H) 1.74 (m, 3H) 2.11 (m, 1H) 2.40 (m, 8H) 3.35 (t, J=4.94 Hz, 4H) 3.50 (t, J=6.87 Hz, 2H) 3.63 (m, 1H) 3.95 (m, 2H) 4.33 (t, J=6.77 Hz, 2H) 8.01 (s, 1H).
실시예 15(6)
2-(2-((2R)-2-(4-벤질피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.08(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.96 (t, J=7.41 Hz, 3H) 1.44 (m, 2H) 1.71 (m, 3H) 2.09 (m, 1H) 2.40 (m, 12H) 3.45 (s, 2H) 3.50 (t, J=6.77 Hz, 2H) 3.67 (m, 1H) 3.91 (m, 2H) 4.30 (t, J=6.77 Hz, 2H) 7.28 (m, 5H) 8.00 (s, 1H).
실시예 15(7)
2-(2-((2R)-2-시클로헥실아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.99 (m, 5H) 1.21 (m, 4H) 1.49 (m, 4H) 1.81 (m, 5H) 2.13 (m, 1H) 2.38 (m, 3H) 2.79 (d, J=5.13 Hz, 2H) 3.47 (m, 3H) 3.87 (m, 2H) 4.33 (t, J=6.59 Hz, 2H ) 8.00 (s, 1H).
실시예 15(8)
2-(2-((2R)-2-벤질아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 0.96 (t, J=7.30 Hz, 3H) 1.44 (m, 2H) 1.72 (m, 2H) 1.96 (m, 1H) 2.22 (m, 2H) 2.46 (m, 1H) 2.90 (m, 2H) 3.43 (m, 3H) 3.90 (m, 4H) 4.29 (t, J=6.70 Hz, 2H) 7.29 (m, 5H) 7.97 (s, 1H).
실시예 15(9)
2-(2-((2R)-2-(N-시클로헥실-N-메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.59(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.51 Hz, 3H) 1.15 (m, 5H) 1.45 (m, 2H) 1.72 (m, 8H) 2.06 (m, 1H) 2.20 (s, 3H) 2.28 (m, 2H) 2.41 (m, 2H) 2.53 (dd, J=12.90, 6.30 Hz, 1H) 3.4 9 (t, J=6.68 Hz, 2H) 3.63 (dt, J=13.73, 6.68 Hz, 1H) 3.80 (m, 1H) 3.95 (dt, J=13.73, 6.68 Hz, 1H) 4.33 (t, J=6.77 Hz, 2H) 8.01(s, 1H).
실시예 15(10)
2-(2-((2R)-2-(N-벤질-N-시클로헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·부틸에스테르
TLC: Rf 0.76(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.32 Hz, 3H) 1.17 (m, 5H) 1.45 (m, 2H) 1.78 (m, 8H) 1.96 (m, 1H) 2.21 (m, 2H) 2.40 (m, 2H) 2.69 (dd, J=13.18, 5.13 Hz, 1H) 3.45 (m, 5H) 3.6 4 (d, J=13.80 Hz, 1H) 3.85 (m, 1H) 4.31 (t, J=6.68 Hz, 2H) 7.24 (m, 5H) 7.97 (s, 1H).
실시예 16(1)∼16(61)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 15, 15(1)∼5(10)에서 제조한 화합물 또는 해당하는 에스테르를 이용하여 실시예 2와 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 16(1)
2-(2-((2R)-2-헵틸아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.33(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 0.85 (t, J=6.90 Hz, 3H) 1.25 (m, 8H) 1.79 (m, 3H) 2.32 (m, 3H) 2.52 (m, 1H) 2.91 (dd, J=11.81, 9.34 Hz, 1H) 3.09 (dd, J=9.34, 7.32 Hz, 2H) 3.32 (m, 2H) 3.58 (m, 1H) 3.74 (m, 2H) 4.39 (m, 1H) 7.88 (s, 1H).
실시예 16(2)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디클로로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.88 (m, 1H) 2.21 (m, 1H) 2.45 (m, 2H) 3.42 (m, 5H) 3.61 (br. s., 2H) 4.00 (m, 2H) 6.47 (d, J=1.80 Hz, 2H) 6.67 (t, J=1.80 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H).
실시예 16(3)
2-(2-((2R)-2-(N-아세틸-N-(3,5-디클로로페닐)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.71 (m, 1H) 1.96 (s, 3H) 2.15 (m, 1H) 2.39 (m, 2H) 3.44 (m, 4H) 3.95 (m, 2H) 4.28 (m, 1H) 7.13 (d, J=1.65 Hz, 2H) 7.40 (t, J=1.65 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H ).
실시예 16(4)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(피페리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.51 (m, 2H) 1.82 (m, 5H) 2.34 (m, 3H) 2.65 (dd, J=13.18, 6.77 Hz, 1H) 2.84 (m, 3H) 3.08 (dd, J=13.18, 4.03 Hz, 1H) 3.47 (m, 4H) 3.90 (m, 1H) 4.27 (m, 2H) 7.98 (s, 1H).
실시예 16(5)
2-(2-((2R)-2-(모르폴린-4-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.78 (m, 1H) 2.16 (m, 1H) 2.51 (m, 8H) 3.44 (m, 2H) 3.70 (m, 5H) 3.95 (m, 2H) 8.08 (s, 1H).
실시예 16(6)
2-(2-((2R)-2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.07(클로로포름:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.59 (m, 1H) 2.05 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.39 (m, 2H) 2.68 (s, 3H) 2.68 (m, 2H) 3.06 (m, 7H) 3.46 (m, 1H) 3.62 (m, 2H) 3.97 (m, 2H) 7.89 (s, 1H).
실시예 16(7)
2-(2-((2R)-2-(4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.47 (s, 9H) 1.83 (m, 1H) 2.18 (m, 1H) 2.53 (m, 8H) 3.43 (m, 6H) 3.70 (m, 1H) 3.95 (m, 2H) 8.08 (s, 1H).
실시예 16(8)
2-(2-((2R)-2-(4-벤질피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.69 (m, 1H) 2.09 (m, 1H) 2.35 (m, 3H) 2.91 (m, 9H) 3.48 (m, 3H) 3.83 (m, 2H) 4.00 (d, J=13.18 Hz, 1H) 4.13 (d, J=13.18 Hz, 1H) 7.40 (m, 5H) 8.07 (s, 1H).
실시예 16(9)
2-(2-((2R)-2-시클로헥실아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.21 (m, 3H) 1.59 (m, 3H) 1.83 (m, 2H) 2.37 (m, 6H) 2.81 (m, 1H) 3.26 (m, 3H) 3.57 (m, 1H) 3.77 (m, 2H) 4.44 (m, 1H) 7.88 (s, 1H).
실시예 16(10)
2-(2-((2R)-2-벤질아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.70(염화메틸렌:메탄올:물=80:20:1);
NMR(DMSO-D6): δ 1.81 (m, 1H) 2.07 (m, 2H) 2.28 (m, 1H) 2.76 (m, 1H) 2.88 (m, 1H) 3.34 (m, 3H) 3.51 (br. s., 2H) 3.81 (m, 4H) 7.32 (m, 5H) 8.26 (s, 1H).
실시예 16(11)
2-(2-((2R)-2-(N-시클로헥실-N-메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.13(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.09 (m, 1H) 1.30 (m, 4H) 1.68 (m, 1H) 1.92 (m, 5H) 2.36 (m, 3H) 2.63 (s, 3H) 2.77 (dd, J=12.90, 8.33 Hz, 1H) 2.93 (m, 1H) 3.03 (dd, J=12.90, 3.00 Hz, 1H) 3.42 (m, 3H) 3.95 (m, 1H) 4.37 (m, 1H) 7.96 (s, 1H).
실시예 16(12)
2-(2-((2R)-2-(N-벤질-N-시클로헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CDCl3): δ 1.19 (m, 5H) 1.63 (m, 1H) 1.80 (m, 5H) 1.99 (m, 1H) 2.26(m, 2H) 2.49 (m, J=13.27, 7.23 Hz, 2H) 2.72 (dd, J=13.36, 5.49 Hz, 1H) 3.16 (m, 2H) 3.47 (m, 2H) 3.61 (d, J=13.20 Hz, 1H) 3.69 (d, J=13.20 Hz, 1H) 3.94 (m, 1H) 7.28 (m, 5H) 8.05 (s, 1H).
실시예 16(13)
2-(2-((2R)-2-헥실아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 0.84 (t, J=6.90 Hz, 3H) 1.29 (m, 6H) 1.79 (m, 3H) 2.32 (m, 3H) 2.51 (m, 1H) 2.93 (dd, J=11.90, 8.88 Hz, 1H) 3.09 (dd, J=8.88, 7.60 Hz, 2H) 3.32 (m, 2H) 3.58 (m, 1H) 3.74 (m, 2H) 4.39 (m, 1H) 7.89 (s, 1H).
실시예 16(14)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-페닐피페리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.30(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 5H) 2.25 (m, 2H) 2.55 (m, 5H) 3.01 (m, 1H) 3.36 (m, 4H) 3.63 (m, 1H) 3.92 (m, 1H) 4.19 (m, 1H) 7.19 (m, 3H) 7.28 (m, 2H) 8.01 (s, 1H).
실시예 16(15)
2-(2-((2R)-2-(4-벤질피페리딘-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.64 (m, 5H) 1.90 (m, 1H) 2.32 (m, 5H) 2.53 (d, J=4.94 Hz, 2H) 2.66 (dd, J=13.09, 7.14 Hz, 1H) 3.11 (dd, J=13.09, 4.67 Hz, 1H) 3.44 (m, 5H) 3.89 (dt, J=14.01, 7.09 Hz, 1H) 4.25 (m, 1H) 7.10 (m, 2H) 7.24 (m, 3H) 8.00 (s, 1H).
실시예 16(16)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3-페닐프로필아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.35(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 2.16 (m, 6H) 2.45 (m, 1H) 2.56 (t, J=7.69 Hz, 2H) 2.93 (dd, J=12.36, 8.33 Hz, 1H) 3.04 (dd, J=9.06, 7.05 Hz, 2H) 3.22 (m, 1H) 3.34 (m, 1H) 3.58 (m, 3H) 4.28 (m, 1H) 7.04 (m, 2H) 7.19 (m, 3H) 7.89 (s, 1H).
실시예 16(17)
2-(2-((2R)-2-((나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.28(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.77-7.63 (m, 4H), 7.52 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.8-7.37 (m, 2H), 4.34 (d, J=133.2 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (d,J=13.2 Hz, 1H), 3.66-3.32 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.80 (m, 1H ), 2.42-1.98 (m, 4H).
실시예 16(18)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디메틸피페리딘-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.19(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.55-3.02 (m, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.58 (dd, J=12.9 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.50-2.15 (m, 3H), 2.10-1.70 (m, 4H), 0.90 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J=7.5 Hz, 3H), 0.61 (q, J=11.9 Hz, 1H).
실시예 16(19)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2-페닐에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.25(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.76-3.47 (m, 3H), 3.44-3.04 (m, 6H), 2.94 (dd, J=12.0, 8.7 Hz, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.39-2.18 (m, 3H).
실시예 16(20)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.37(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.96 및 7.69 (각각 m, 1H), 7.91 및 7.87 (각각 s, 1H), 7.36-7.21 (m, 1H), 7.19-7.00 (m, 1H), 7.19-7.00 및 6.89 (각각 m, 1H), 5.05 및 4.43 (각각 m, 1H), 4.72-4.55 (m, 1H), 3.86-3.66 (m, 1H), 3.6 4-3.43 (m, 1H), 3.38-3.10 (m, 3H), 2.90-2.62 (m, 3H), 2.58-1.85 (m, 8H).
실시예 16(21)
2-(2-((2R)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.24(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.24-7.07 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.91 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.20-2.85 (m, 5H), 2.70 (dd, J=1 2.9, 6.0 Hz, 1H), 2.54-2.10 (m, 3H), 1.88 (m, 1H).
실시예 16(22)
2-(2-((2R)-2-(2-(3,5-디클로로페녹시)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·트리플루오로아세트산염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:아세트산=40:10:1);
NMR(CD3OD): δ 2.02 (m, 1H) 2.39 (m, 3H) 3.30 (m, 1H) 3.58 (m, 6H) 3.84(m, 1H) 4.25 (m, 1H) 4.37 (m, 2H) 6.93 (d, J=1.74 Hz, 2H) 7.04 (t, J=1.74 Hz, 1H) 8.23 (s, 1H).
실시예 16(23)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3-트리플루오로메톡시페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.33(염화메틸렌:메탄올:아세트산=9:1:0.3);
NMR(CDCl3): δ 1.86 (m, 1H) 2.14 (m, 1H) 2.40 (m, 2H) 3.37 (m, 5H) 3.96 (m, 2H) 6.37 (s, 1H) 6.47 (m, 2H) 7.08 (m, 1H) 8.04 (s, 1H).
실시예 16(24)
2-(2-((2R)-2-(((1S,2R,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵토-2-일)메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.52(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.90 (m, 1H) 0.97 (s, 3H) 1.17 (s, 3H) 1.43 (m, 1H) 1.97 (m, 6H) 2.32 (m, 4H) 2.52 (m, 2H) 2.96 (m, 2H) 3.29 (m, 3H) 3.53 (m, 2H) 3.80(m, 1H) 4.49 (m, 1H) 7.83 (s, 1H).
실시예 16(25)
2-(2-((2R)-2-(3-메틸시클로헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
고극성체
TLC: Rf 0.43(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.98 (m, 3H) 1.65 (m, 7H) 2.11 (m, 2H) 2.30 (m, 3H) 2.48 (m, 1H) 2.84 (m, 1H) 3.54 (m, 6H) 4.39 (m, 1H) 7.83 (m, 1H).
실시예 16(26)
2-(2-((2R)-2-(3-메틸시클로헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
저극성체
TLC: Rf 0.45(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.89 (m, 4H) 1.34 (m, 4H) 1.68 (m, 1H) 1.84 (m, 1H) 2.22 (m, 5H) 2.48 (m, 1H) 2.81 (m, 1H) 3.25 (m, 3H) 3.58 (m, 1H) 3.74 (m, 2H) 4.41 (m, 1H) 7.83 (m, 1H).
실시예 16(27)
2-(2-((2R)-2-(4-메틸시클로헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
고극성체
TLC: Rf 0.45(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.93 (d, J=6.96 Hz, 3H) 1.55 (m, 4H) 1.87 (m, 5H) 2.31 (m, 3H) 2.48 (m, 1H) 2.88 (m, 1H) 3.18 (m, 1H) 3.31 (m, 2H) 3.57 (m, 1H) 3.74 (m, 2H) 4.44 (m, 1H) 7.86 (s, 1H).
실시예 16(28)
2-(2-((2R)-2-(4-메틸시클로헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
저극성체
TLC: Rf 0.46(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.90 (d, J=6.60 Hz, 3H) 1.00 (m, 2H) 1.37 (m, 1H) 1.60 (m, 2H) 1.80 (m, 2H) 2.24 (m, 5H) 2.49 (m, 1H) 2.80 (m, 1H) 3.19 (m, 1H) 3.30 (m, 2H) 3.57 (m, 1H) 3.74 (m, 2H) 4.41 (m, 1H) 7.82 (s, 1H).
실시예 16(29)
2-(2-((2R)-2-시클로헥실메틸아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.41(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.07 (m, 5H) 1.76 (m, 6H) 2.41 (m, 4H) 2.95 (m, 3H) 3.29 (m, 2H) 3.52 (m, 1H) 3.64 (m, 1H) 3.81 (m, 1H) 4.50 (m, 1H) 7.85 (s, 1H).
실시예 16(30)
2-(2-((2R)-2-(인단-1-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.47(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.90 (m, 1H) 2.40 (m, 5H) 3.33 (m, 8H) 3.87 (m, 1H) 4.48 (m, 1H) 7.27 (m, 3H) 7.54 (d, J=7.2 Hz, 0.4 H) 7.67 (d, J=7.2 Hz, 0.6 H) 7.89 (s, 0.6 H) 7.97 (s, 0.4 H).
실시예 16(31)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-((테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.19(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.50 (m, 1H) 1.87 (m, 2H) 2.06 (m, 1H) 2.38 (m, 4H) 2.97 (m, 2H) 3.36 (m, 4H) 3.57 (m, 1H) 3.81 (m, 3H) 4.35 (m, 2H) 7.84 (m, 1H).
실시예 16(32)
2-(2-((2R)-2-(2-메틸벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.43(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.08 (m, 1H) 2.31 (m, 3H) 2.35 (s, 3H) 2.76 (m, 1H) 3.21 (m, 2H) 3.50 (m, 2H) 3.70 (m, 1H) 4.00 (d, J=13.60 Hz, 1H) 4.21 (d, J=13.60Hz, 1H) 4.38 (m, 1H) 7.14 (m, 3H) 7.47 (d, J=7.30 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H).
실시예 16(33)
2-(2-((2R)-2-(2-(1-시클로헥센-1-일)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.49(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.53 (m, 4H) 1.88 (m, 4H) 2.41 (m, 6H) 2.93 (m, 1H) 3.19 (m, 2H) 3.34 (m, 2H) 3.58 (m, 1H) 3.73 (m, 2H) 4.38 (m, 1H) 5.41 (m, 1H) 7.86 (s, 1H).
실시예 16(34)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-((2R)-2-페닐프로필아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.43(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.34 (d, J=7.00 Hz, 3H) 2.24 (m, 4H) 2.59 (m, 1H) 3.18 (m, 6H) 3.60 (m, 2H) 4.30 (m, 1H) 7.13 (m, 2H) 7.22 (m, 3H) 7.90 (s, 1H).
실시예 16(35)
2-(2-((2R)-2-(2-(에틸티오)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.18 (t, J=7.40 Hz, 3H) 2.30 (m, 3H) 2.50 (q, J=7.40 Hz,2H) 2.52 (m, 1H) 2.91 (m, 2H) 3.07 (dd, J=12.30, 7.70 Hz, 1H) 3.28 (m, 3H) 3.41 (m, 1H) 3.68 (m, 3H) 4.28 (m, 1H) 7.92 (s, 1H).
실시예 16(36)
2-(2-((2R)-2-(2-(2-플루오로페닐)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.43(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 2.31 (m, 3H) 2.53 (m, 1H) 2.99 (m, 1H) 3.15 (m, 2H) 3.26 (m, 1H) 3.38 (m, 3H) 3.66 (m, 3H) 4.33 (m, 1H) 6.94 (m, 2H) 7.06 (m, 1H) 7.16 (m, 1H) 7.89 (s, 1H).
실시예 16(37)
2-(2-((2R)-2-시클로옥틸아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.49(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.51 (m, 8H) 1.79 (m, 4H) 2.14 (m, 2H) 2.31 (m, 2H) 2.48 (m, 1H) 2.78 (m, 1H) 3.30 (m, 2H) 3.52 (m, 3H) 3.74 (m, 2H) 4.41 (m, 1H) 7.82 (s, 1H).
실시예 16(38)
2-(2-((2R)-2-(2,3-디메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.59(염화메틸렌:메탄올:아세트산=9:1:0.2);
NMR(CDCl3): δ 1.97 (m, 4H) 2.19 (m, 4H) 2.44 (m, 2H) 3.35 (m, 4H) 3.57 (m, 1H) 3.98 (m, 2H) 6.47 (d, J=8.42 Hz, 1H) 6.61 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.99 (t, J=7.87 Hz, 1H) 8.04 (s, 1H).
실시예 16(39)
2-(2-((2R)-2-(3,4-디메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.54(염화메틸렌:메탄올:아세트산=9:1:0.2);
NMR(CDCl3): δ 1.87 (m, 1H) 2.12 (m, 7H) 2.38 (m, 2H) 3.37 (m, 5H) 3.93 (m, 2H) 6.34 (m, 2H) 6.88 (d, J=8.06 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H).
실시예 16(40)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.2);
NMR(CDCl3): δ 1.88 (m, 3H) 2.35 (m, 5H) 2.73 (t, J=6.04 Hz, 2H) 3.38 (m, 4H) 3.59 (m, 1H) 4.02 (dd, J=8.42, 4.76 Hz, 2H) 4.02 (m, 2H) 6.44 (d, J=8.06 Hz, 1H) 6.56 (d, J=6.96 Hz, 1H) 7.02 (d, J=7.69 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H).
실시예 16(41)
2-(2-((2R)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.2);
NMR(CDCl3): δ 1.86 (m, 1H) 2.15 (m, 1H) 2.39 (m, 2H) 3.34 (m, 5H) 3.95 (m, 2H) 6.38 (m, 1H) 6.55 (dd, J=5.86, 2.93 Hz, 1H) 6.88 (t, J=8.79 Hz, 1H) 8.04 (s, 1H).
실시예 16(42)
2-(2-((2R)-2-(3-클로로-4-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.2);
NMR(CDCl3): δ 1.85 (m, 1H) 2.13 (m, 4H) 2.38 (m, 2H) 3.36 (m, 5H) 3.94 (m, 2H) 6.36 (dd, J=8.24, 2.38 Hz, 1H) 6.55 (d, J=2.56 Hz, 1H) 6.93 (d, J=8.42 Hz, 1H) 8.03 (s, 2H).
실시예 16(43)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.2);
NMR(CDCl3): δ 1.89 (m, 1H) 2.11 (m, 7H) 2.37 (m, 2H) 3.30 (m, 4H) 3.50 (m, 1H) 3.93 (m, 2H) 6.19 (s, 2H) 6.35 (s, 1H) 8.02 (s, 1H).
실시예 16(44)
2-(2-((2R)-2-(3-브로모페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.57(염화메틸렌:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 1.92 (m, 1H) 2.21 (m, 1H) 2.46 (m, 2H) 3.43 (m, 5H) 4.01 (m, 2H) 6.54 (m, 1H) 6.77 (t, J=2.00 Hz, 1H) 6.86 (m, 1H) 7.02 (t, J=8.10 Hz, 1H) 8.11 (s, 1H).
실시예 16(45)
2-(2-((2R)-2-(3,4-디클로로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.59(염화메틸렌:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 1.91 (m, 1H) 2.21 (m, 1H) 2.46 (m, 2H) 3.43 (m, 5H) 4.02 (m, 2H) 6.47 (dd, J=8.80, 2.80 Hz, 1H) 6.70 (d, J=2.80 Hz, 1H) 7.19 (d, J=8.80 Hz, 1H) 8.12 (s, 1H).
실시예 16(46)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.59(염화메틸렌:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.20 (m, 1H) 2.48 (m, 2H) 3.46 (m, 5H) 4.05 (m, 2H) 6.79 (m, 2H) 6.97 (m, 1H) 7.26 (m, 1H) 8.11 (s, 1H).
실시예 16(47)
2-(2-((2R)-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.57(염화메틸렌:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.24 (m, 1H) 2.48 (m, 2H) 3.45 (m, 5H) 4.04 (m, 2H) 6.76 (m, 2H) 7.01 (t, J=9.30 Hz, 1H) 8.11 (s, 1H).
실시예 16(48)
2-(2-((2R)-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.57(염화메틸렌:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 1.92 (m, 1H) 2.24 (m, 1H) 2.47 (m, 2H) 3.45 (m, 5H) 4.03 (m, 2H) 6.69 (dd, J=8.60, 2.60 Hz, 1H) 6.89 (d, J=2.60 Hz, 1H) 7.25 (m, 1H) 8.11 (s, 1H).
실시예 16(49)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3,4,5-트리클로로페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.57(염화메틸렌:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 1.90 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.47 (m, 2H) 3.45 (m, 5H) 4.01 (m, 2H) 6.64 (m, 2H) 8.12 (m, 1H).
실시예 16(50)
2-(2-((2R)-2-(3-브로모-4-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.57(염화메틸렌:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 1.93 (m, 1H) 2.19 (m, 1H) 2.27 (s, 3H) 2.46 (m, 2H) 3.43 (m, 5H) 4.01 (m, 2H) 6.50 (dd, J=8.40, 2.40 Hz, 1H) 6.84 (d, J=2.40 Hz, 1H) 7.01 (d, J=8.40 H z, 1H) 8.10 (s, 1H).
실시예 16(51)
2-(2-((2R)-2-(1-메틸헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.50(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.85 (m, 3H) 1.31 (m, 9H) 1.56 (m, 1H) 1.92 (m, 1H) 2.32 (m, 3H) 2.49 (m, 1H) 2.76 (m, 1H) 3.31 (m, 3H) 3.56 (m, 3H) 3.80 (m, 1H) 4.46 (m, 1H) 7.81 (m, 1H).
실시예 16(52)
2-(2-((2R)-2-(2-에틸헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.51(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.80 (m, 6H) 1.27 (m, 9H) 1.76 (m, 1H) 2.34 (m, 3H) 2.51(m, 1H) 2.99 (m, 3H) 3.28 (m, 2H) 3.57 (m, 2H) 3.80 (m, 1H) 4.54 (m, 1H) 7.89 (s, 1H).
실시예 16(53)
2-(2-((2R)-2-옥틸아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.52(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.85 (t, J=6.90 Hz, 3H) 1.27 (m, 10H) 1.79 (m, 2H) 2.33 (m, 3H) 2.51 (m, 1H) 2.88 (m, 1H) 3.09 (m, 2H) 3.31 (m, 2H) 3.68 (m, 3H) 4.41 (m, 1H) 7.82 (s, 2H).
실시예 16(54)
2-(2-((2R)-2-노닐아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.52(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 0.86 (t, J=6.90 Hz, 3H) 1.25 (m, 12H) 1.79 (m, 2H) 2.32 (m, 3H) 2.51 (m, 1H) 2.90 (m, 1H) 3.08 (m, 2H) 3.31 (m, 2H) 3.66 (m, 3H) 4.40 (m, 1H) 7.85 (s, 2H).
실시예 16(55)
2-(2-((2R)-2-((1S)-1-시클로헥실에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.46(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.08 (m, 5H) 1.35 (d, J=6.80 Hz, 3H) 1.72 (m, 6H) 2.31 (m, 3H) 2.48 (m, 1H) 2.80 (m, 1H) 3.29 (m, 3H) 3.52 (m, 1H) 3.65 (m, 1H) 3.82 (m, 1H) 4.53 (m, 1H) 7.83 (s, 1H).
실시예 16(56)
2-(2-((2R)-2-(아다만탄-1-일메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.49(염화메틸렌:메탄올:물=40:10:1);
NMR(CDCl3): δ 1.58 (m, 12H) 1.86 (m, 3H) 2.35 (m, 3H) 2.53 (m, 1H) 2.72 (s, 2H) 3.23 (m, 3H) 3.58 (m, 2H) 3.83 (m, 1H) 4.66 (m, 1H) 7.94 (s, 1H).
실시예 16(57)
2-(2-((2R)-2-(3-클로로-2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.64(염화메틸렌:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 1.97 (m, 1H) 2.18 (s, 3H) 2.21 (m, 1H) 2.48 (m, 2H) 3.39 (m, 4H) 3.59 (m, 1H) 4.04 (m, 2H) 6.51 (d, J=8.00 Hz, 1H) 6.82 (d, J=8.00 Hz, 1H) 7.03 (t, J=8.00 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H).
실시예 16(58)
2-(2-((2R)-2-(2,4-디클로로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.66(염화메틸렌:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.49 (m, 2H) 3.40 (m, 4H) 3.58 (m, 1H) 4.01 (m, 2H) 6.59 (d, J=8.60 Hz, 1H) 7.11 (dd, J=8.60, 2.40 Hz, 1H) 7.27 (m, 1H) 8.10 (s, 1H).
실시예 16(59)
2-(2-((2R)-2-(5-클로로-2-메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.68(염화메틸렌:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.48 (m, 2H) 3.37 (m, 4H) 3.57 (m, 1H) 3.81 (s, 3H) 4.01 (m, 2H) 6.54 (m, 1H) 6.65 (m, 2H) 8.08 (s, 1H).
실시예 16(60)
2-(2-((2R)-2-(4-브로모-3-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.64(염화메틸렌:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 1.92 (m, 1H) 2.22 (m, 1H) 2.30 (s, 3H) 2.46 (m, 2H) 3.42 (m, 5H) 4.01 (m, 2H) 6.33 (dd, J=8.40, 2.50 Hz, 1H) 6.50 (d, J=2.50 Hz, 1H) 7.28 (m, 1H) 8.10 (s, 1H).
실시예 16(61)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3-트리플루오로메틸티오페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.64(염화메틸렌:메탄올:아세트산=80:20:1);
NMR(CDCl3): δ 1.94 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.48 (m, 2H) 3.45 (m, 5H) 4.03 (m, 2H) 6.71 (m, 1H) 6.87 (m, 1H) 7.00 (m, 1H) 7.20 (t, J=7.80 Hz, 1H) 8.11 (s, 1H).
실시예 17(1)∼(345)
n-헵틸아민 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여 실시예 15→실시예 16과 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다. 단, 실리카 겔 크로마토그래피 대신에 역추출법 또는 이온교환 수지를 이용하여 화합물을 추출하였다.
실시예 17(1)
2-(2-((2R)-2-((나프탈렌-1-일메틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.08분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 442(M+H)+.
실시예 17(2)
2-(2-((2R)-2-(2-(모르폴린-4-일)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.70분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 415(M+H)+.
실시예 17(3)
2-(2-((2R)-2-(N,N-비스(3-메틸부틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.18분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 442(M+H)+.
실시예 17(4)
2-(2-((2R)-2-(아조칸-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.90분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 398(M+H)+.
실시예 17(5)
2-(2-((2R)-2-(N-(2-디에틸아미노에틸)-N-에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.78분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 429(M+H)+.
실시예 17(6)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(피페리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.79분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 370(M+H)+.
실시예 17(7)
2-(2-((2R)-2-(시클로부틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.80분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 356(M+H)+.
실시예 17(8)
2-(2-((2R)-2-((1S,2R,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵토-2-일메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.18분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 438(M+H)+.
실시예 17(9)
2-(2-((2R)-2-시클로펜틸아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.85분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 370(M+H)+.
실시예 17(10)
2-(2-((2R)-2-(2-메틸시클로헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.96분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 398(M+H)+.
실시예 17(11)
2-(2-((2R)-2-(3-메틸시클로헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.00분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 398(M+H)+.
실시예 17(12)
2-(2-((2R)-2-(4-메틸시클로헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.00분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 398(M+H)+.
실시예 17(13)
2-(2-((2R)-2-시클로헥실메틸아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.03분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 398(M+H)+.
실시예 17(14)
2-(2-((2R)-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.69분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 413(M+H)+.
실시예 17(15)
2-(2-((2R)-2-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.70분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 413(M+H)+.
실시예 17(16)
2-(2-((2R)-2-(푸란-2-일메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.85분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 382(M+H)+.
실시예 17(17)
2-(2-((2R)-2-(인단-1-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.98분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 418(M+H)+.
실시예 17(18)
2-(2-((2R)-2-(N-(2-프로페닐)-N-시클로헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.97분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 424(M+H)+.
실시예 17(19)
2-(2-((2R)-2-시클로헵틸아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.98분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 398(M+H)+.
실시예 17(20)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로-β-카르보린-2-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.04분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 457(M+H)+.
실시예 17(21)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.74분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 356(M+H)+.
실시예 17(22)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.81분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 386(M+H)+.
실시예 17(23)
2-(2-((2R)-2-(2-(인돌-3-일)-1-메틸에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.06분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 459(M+H)+.
실시예 17(24)
2-(2-((2R)-2-(N-(2-(인돌-3-일)에틸)-N-메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.05분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 459(M+H)+.
실시예 17(25)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-페닐피페라진-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.02분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 447(M+H)+.
실시예 17(26)
2-(2-((2R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.95분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 462(M+H)+.
실시예 17(27)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(피리딘-2-일메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.83분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 393(M+H)+.
실시예 17(28)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2-(피리딘-2-일)에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.71분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 407(M+H)+.
실시예 17(29)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(피리딘-3-일메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.66분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 393(M+H)+.
실시예 17(30)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(피리딘-4-일메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.65분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 393(M+H)+.
실시예 17(31)
2-(2-((2R)-2-(1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.93분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 457(M+H)+.
실시예 17(32)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.73분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 413(M+H)+.
실시예 17(33)
2-(2-((2R)-2-(퍼히드로퀴놀린-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.97분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 424(M+H)+.
실시예 17(34)
2-(2-((2R)-2-(t-부틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.80분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 358(M+H)+.
실시예 17(35)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(1-페닐에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.98분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(36)
2-(2-((2R)-2-(1,2-디메틸프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.88분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 372(M+H)+.
실시예 17(37)
2-(2-((2R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.80분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 374(M+H)+.
실시예 17(38)
2-(2-((2R)-2-(1,3-디메틸부틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.98분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 386(M+H)+.
실시예 17(39)
2-(2-((2R)-2-(1-메틸프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.83분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 358(M+H)+.
실시예 17(40)
2-(2-((2R)-2-(1-에틸프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.88분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 372(M+H)+.
실시예 17(41)
2-(2-((2R)-2-(1-메틸부틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.93분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 372(M+H)+.
실시예 17(42)
2-(2-((2R)-2-(2-메톡시벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.97분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(43)
2-(2-((2R)-2-(2-메틸벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.99분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(44)
2-(2-((2R)-2-(3-메톡시벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.97분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(45)
2-(2-((2R)-2-(4-클로로벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.04분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 426(M+H)+.
실시예 17(46)
2-(2-((2R)-2-(4-메톡시벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.96분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(47)
2-(2-((2R)-2-(4-메틸벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.00분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(48)
2-(2-((2R)-2-(2,2-디메틸프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.91분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 372(M+H)+.
실시예 17(49)
2-(2-((2R)-2-(2-메틸프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.83분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 358(M+H)+.
실시예 17(50)
2-(2-((2R)-2-(2-플루오로에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.70분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 348(M+H)+.
실시예 17(51)
2-(2-((2R)-2-(2-페닐아미노에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.01분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 421(M+H)+.
실시예 17(52)
2-(2-((2R)-2-(N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.73분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 415(M+H)+.
실시예 17(53)
2-(2-((2R)-2-(2-메톡시에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.77분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 360(M+H)+.
실시예 17(54)
2-(2-((2R)-2-(2-(4-메틸페닐)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.09분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(55)
2-(2-((2R)-2-(4-페닐부틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.16분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 434(M+H)+.
실시예 17(56)
2-(2-((2R)-2-(펜틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.97분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 372(M+H)+.
실시예 17(57)
2-(2-((2R)-2-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.94분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(58)
2-(2-((2R)-2-(N-메틸-N-(2-페닐에틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.02분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(59)
2-(2-((2R)-2-(N-벤질-N-이소프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.96분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 434(M+H)+.
실시예 17(60)
2-(2-((2R)-2-(N,N-비스(2-메틸프로필)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.97분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 414(M+H)+.
실시예 17(61)
2-(2-((2R)-2-(N-벤질-N-에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.96분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(62)
2-(2-((2R)-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.76분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 358(M+H)+.
실시예 17(63)
2-(2-((2R)-2-(N-메틸-N-프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.81분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 358(M+H)+.
실시예 17(64)
2-(2-((2R)-2-(N,N-디프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.88분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 386(M+H)+.
실시예 17(65)
2-(2-((2R)-2-(N-벤질-N-부틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.08분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 448(M+H)+.
실시예 17(66)
2-(2-((2R)-2-부틸아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.88분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 358(M+H)+.
실시예 17(67)
2-(2-((2R)-2-(2-(1-시클로헥센-1-일)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.09분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 410(M+H)+.
실시예 17(68)
2-(2-((2R)-2-(시클로프로필메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.82분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 356(M+H)+.
실시예 17(69)
2-(2-((2R)-2-(4-t-부틸시클로헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.23분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 440(M+H)+.
실시예 17(70)
2-(2-((2R)-2-(1-프로필부틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.06분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 400(M+H)+.
실시예 17(71)
2-(2-((2R)-2-(N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.85분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 372(M+H)+.
실시예 17(72)
2-(2-((2R)-2-(N-에틸-N-프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.81분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 372(M+H)+.
실시예 17(73)
2-(2-((2R)-2-(N-에틸-N-(피리딘-4-일메틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.78분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 421(M+H)+.
실시예 17(74)
2-(2-((2R)-2-(2-(N-에틸-N-(3-메틸페닐))에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.09분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 463(M+H)+.
실시예 17(75)
2-(2-((2R)-2-(2-(피리딘-4-일)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.66분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 407(M+H)+.
실시예 17(76)
2-(2-((2R)-2-(4-t-부틸벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.21분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 448(M+H)+.
실시예 17(77)
2-(2-((2R)-2-(3-메틸티오프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.88분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 390(M+H)+.
실시예 17(78)
2-(2-((2R)-2-(N-메틸-N-이소프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.76분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 358(M+H)+.
실시예 17(79)
2-(2-((2R)-2-이소프로필아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.76분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 344(M+H)+.
실시예 17(80)
2-(2-((2R)-2-(2-(티오펜-2-일)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.96분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 412(M+H)+.
실시예 17(81)
2-(2-((2R)-2-(2-t-부틸티오에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.02분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 418(M+H)+.
실시예 17(82)
2-(2-((2R)-2-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.86분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 461(M+H)+.
실시예 17(83)
2-(2-((2R)-2-(N-(2-프로페닐)-N-시클로펜틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.89분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 410(M+H)+.
실시예 17(84)
2-(2-((2R)-2-(5-메틸푸란-2-일메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.93분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 396(M+H)+.
실시예 17(85)
2-(2-((2R)-2-(2-(피리딘-3-일)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.67분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 407(M+H)+.
실시예 17(86)
2-(2-((2R)-2-((2R)-2-페닐프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.02분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(87)
2-(2-((2R)-2-(피라졸-3-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.81분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 368(M+H)+.
실시예 17(88)
2-(2-((2R)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.76분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 368(M+H)+.
실시예 17(89)
2-(2-((2R)-2-(2-플루오로벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.93분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 410(M+H)+.
실시예 17(90)
2-(2-((2R)-2-(3-플루오로벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.96분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 410(M+H)+.
실시예 17(91)
2-(2-((2R)-2-(2-페닐프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.03분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(92)
2-(2-((2R)-2-(2,5-디플루오로벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.96분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 428(M+H)+.
실시예 17(93)
2-(2-((2R)-2-(1-에틸피라졸-5-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.80분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 396(M+H)+.
실시예 17(94)
2-(2-((2R)-2-(2-에틸티오에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.90분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 390(M+H)+.
실시예 17(95)
2-(2-((2R)-2-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.63분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 401(M+H)+.
실시예 17(96)
2-(2-((2R)-2-(2-(2-플루오로페닐)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.02분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 424(M+H)+.
실시예 17(97)
2-(2-((2R)-2-시클로옥틸아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.06분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 412(M+H)+.
실시예 17(98)
2-(2-((2R)-2-(3-피롤린-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.73분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 354(M+H)+.
실시예 17(99)
2-(2-((2R)-2-(2-메틸피페리딘-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.79분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 384(M+H)+.
실시예 17(100)
2-(2-((2R)-2-(3-메틸피페리딘-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.86분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 384(M+H)+.
실시예 17(101)
2-(2-((2R)-2-(4-메틸피페리딘-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.86분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 384(M+H)+.
실시예 17(102)
2-(2-((2R)-2-(3-(모르폴린-4-일)프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.67분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 429(M+H)+.
실시예 17(103)
2-(2-((2R)-2-(아제판-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.84분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 384(M+H)+.
실시예 17(104)
2-(2-((2R)-2-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.06분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 414(M+H)+.
실시예 17(105)
2-(2-((2R)-2-(1,1-디메틸프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.85분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 372(M+H)+.
실시예 17(106)
2-(2-((2R)-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.10분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 434(M+H)+.
실시예 17(107)
2-(2-((2R)-2-(1,5-디메틸헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.18분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 414(M+H)+.
실시예 17(108)
2-(2-((2R)-2-(1-메틸헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.09분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 400(M+H)+.
실시예 17(109)
2-(2-((2R)-2-(1-메틸헵틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.20분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 414(M+H)+.
실시예 17(110)
2-(2-((2R)-2-(2-클로로벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.96분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 426(M+H)+.
실시예 17(111)
2-(2-((2R)-2-(4-플루오로벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.98분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 410(M+H)+.
실시예 17(112)
2-(2-((2R)-2-(2-에틸헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.18분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 414(M+H)+.
실시예 17(113)
2-(2-((2R)-2-(2-디메틸아미노에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.65분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 373(M+H)+.
실시예 17(114)
2-(2-((2R)-2-(2-프로피닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.74분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 340(M+H)+.
실시예 17(115)
2-(2-((2R)-2-(2-프로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.76분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 342(M+H)+.
실시예 17(116)
2-(2-((2R)-2-(3-메틸부틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.95분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 372(M+H)+.
실시예 17(117)
2-(2-((2R)-2-(3-디메틸아미노프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.64분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 387(M+H)+.
실시예 17(118)
2-(2-((2R)-2-(3-에톡시프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.86분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 388(M+H)+.
실시예 17(119)
2-(2-((2R)-2-옥틸아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.25분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 414(M+H)+.
실시예 17(120)
2-(2-((2R)-2-노닐아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.34분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 428(M+H)+.
실시예 17(121)
2-(2-((2R)-2-(2,6-디플루오로벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.93분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 428(M+H)+.
실시예 17(122)
2-(2-((2R)-2-(3-메톡시프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.81분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 374(M+H)+.
실시예 17(123)
2-(2-((2R)-2-(3-부톡시프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.05분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 416(M+H)+.
실시예 17(124)
2-(2-((2R)-2-(N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.83분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 418(M+H)+.
실시예 17(125)
2-(2-((2R)-2-(3-클로로벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.03분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 426(M+H)+.
실시예 17(126)
2-(2-((2R)-2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.69분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 415(M+H)+.
실시예 17(127)
2-(2-((2R)-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.66분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 399(M+H)+.
실시예 17(128)
2-(2-((2R)-2-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.75분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 399(M+H)+.
실시예 17(129)
2-(2-((2R)-2-((1S)-1-시클로헥실에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.06분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 412(M+H)+.
실시예 17(130)
2-(2-((2R)-2-(5-메틸피라졸-3-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.85분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 382(M+H)+.
실시예 17(131)
2-(2-((2R)-2-((1R)-1-(4-메틸페닐)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.04분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(132)
2-(2-((2R)-2-(1-에티닐시클로헥실아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.96분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 408(M+H)+.
실시예 17(133)
2-(2-((2R)-2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.81분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 400(M+H)+.
실시예 17(134)
2-(2-((2R)-2-(N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.73분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 421(M+H)+.
실시예 17(135)
2-(2-((2R)-2-(N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.61분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 413(M+H)+.
실시예 17(136)
2-(2-((2R)-2-(1,1-디에틸-2-프로피닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.91분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 396(M+H)+.
실시예 17(137)
2-(2-((2R)-2-(N-에틸-N-메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.71분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 344(M+H)+.
실시예 17(138)
2-(2-((2R)-2-(N-에틸-N-(2-메틸-2-프로페닐)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.78분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 384(M+H)+.
실시예 17(139)
2-(2-((2R)-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.01분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 424(M+H)+.
실시예 17(140)
2-(2-((2R)-2-((1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵토-2-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.95분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 396(M+H)+.
실시예 17(141)
2-(2-((2R)-2-((2S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.83분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 400(M+H)+.
실시예 17(142)
2-(2-((2R)-2-(1,2,4-트리아졸-4-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.79분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 369(M+H)+.
실시예 17(143)
2-(2-((2R)-2-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.93분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 432(M+H)+.
실시예 17(144)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(5-페닐피라졸-3-일아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.03분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 444(M+H)+.
실시예 17(145)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(티오펜-2-일메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.89분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 398(M+H)+.
실시예 17(146)
2-(2-((2R)-2-(2-(4-아미노설포닐페닐)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.85분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 485(M+H)+.
실시예 17(147)
2-(2-((2R)-2-(아다만탄-1-일메틸)아미노)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.18분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 450(M+H)+.
실시예 17(148)
2-(2-((2R)-2-(4-아미노설포닐벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.83분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 471(M+H)+.
실시예 17(149)
2-(2-((2R)-2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.93분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 478(M+H)+.
실시예 17(150)
2-(2-((2R)-2-(6,7-히드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.81분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 464(M+H)+.
실시예 17(151)
2-(2-((2R)-2-(2-(3,4-디히드록시페닐)에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.83분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 438(M+H)+.
실시예 17(152)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.89분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 384(M+H)+.
실시예 17(153)
2-(2-((2R)-2-(3-메틸벤질아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.01분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(154)
2-(2-((2R)-2-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.73분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 453(M+H)+.
실시예 17(155)
2-(2-((2R)-2-(4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.96분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 505(M+H)+.
실시예 17(156)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.22분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 515(M+H)+.
실시예 17(157)
2-(2-((2R)-2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.01분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 477(M+H)+.
실시예 17(158)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.23분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 515(M+H)+.
실시예 17(159)
2-(2-((2R)-2-(N-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)부틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.75분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 449(M+H)+.
실시예 17(160)
2-(2-((2R)-2-(N-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.68분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 421(M+H)+.
실시예 17(161)
2-(2-((2R)-2-(N-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.73분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 407(M+H)+.
실시예 17(162)
2-(2-((2R)-2-(N-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일메틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.91분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 421(M+H)+.
실시예 17(163)
2-(2-((2R)-2-(4-시클로헥실피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.91분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 453(M+H)+.
실시예 17(164)
2-(2-((2R)-2-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.05분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 477(M+H)+.
실시예 17(165)
2-(2-((2R)-2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.02분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 477(M+H)+.
실시예 17(166)
2-(2-((2R)-2-(4-(2,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.04분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 507(M+H)+.
실시예 17(167)
2-(2-((2R)-2-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.21분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 475(M+H)+.
실시예 17(168)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-((2E)-3-페닐-2-프로페닐)피페라진-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.07분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 487(M+H)+.
실시예 17(169)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.84분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 482(M+H)+.
실시예 17(170)
2-(2-((2R)-2-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.89분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 443(M+H)+.
실시예 17(171)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.01분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 516(M+H)+.
실시예 17(172)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.15분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 530(M+H)+.
실시예 17(173)
2-(2-((2R)-2-(N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N-메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.98분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 480(M+H)+.
실시예 17(174)
2-(2-((2R)-2-(N-벤질-N-(2-시아노에틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.18분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 445(M+H)+.
실시예 17(175)
2-(2-((2R)-2-(N-벤질-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.03분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 463(M+H)+.
실시예 17(176)
2-(2-((2R)-2-(N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.88분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 396(M+H)+.
실시예 17(177)
2-(2-((2R)-2-(N-에틸-N-(4-히드록시부틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.77분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 402(M+H)+.
실시예 17(178)
2-(2-((2R)-2-(N,N-비스(2-에톡시에틸)아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.00분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 446(M+H)+.
실시예 17(179)
2-(2-((2R)-2-(N-(2-시아노에틸)-N-에틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.79분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 383(M+H)+.
실시예 17(180)
2-(2-((2R)-2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.80분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 374(M+H)+.
실시예 17(181)
2-(2-((2R)-2-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-β-카르보린-2-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.03분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 487(M+H)+.
실시예 17(182)
2-(2-((2R)-2-(3,4-디히드로피리도[4,3-b]-1,6-나프틸리딘-2-일메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.74분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 470(M+H)+.
실시예 17(183)
2-(2-((2R)-2-페닐아미노메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.20분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 378(M+H)+.
실시예 17(184)
2-(2-((2R)-2-(2-메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.18분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 408(M+H)+.
실시예 17(185)
2-(2-((2R)-2-(2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.35분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 392(M+H)+.
실시예 17(186)
2-(2-((2R)-2-(2,3-디메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.34분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(187)
2-(2-((2R)-2-(2,4-디메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.33분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(188)
2-(2-((2R)-2-(2,5-디메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.43분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(189)
2-(2-((2R)-2-(2,6-디메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.13분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(190)
2-(2-((2R)-2-(3-메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.26분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 408(M+H)+.
실시예 17(191)
2-(2-((2R)-2-(3-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.26분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 392(M+H)+.
실시예 17(192)
2-(2-((2R)-2-(3,4-디메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.19분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(193)
2-(2-((2R)-2-(4-클로로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.46분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 412(M+H)+.
실시예 17(194)
2-(2-((2R)-2-(4-디에틸아미노페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.93분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 449(M+H)+.
실시예 17(195)
2-(2-((2R)-2-(4-메틸티오페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.38분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 424(M+H)+.
실시예 17(196)
2-(2-((2R)-2-(4-t-부틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.51분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 434(M+H)+.
실시예 17(197)
2-(2-((2R)-2-(4-이소프로필페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.40분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(198)
2-(2-((2R)-2-(4-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.16분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 392(M+H)+.
실시예 17(199)
2-(2-((2R)-2-(2,4-디메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.98분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 438(M+H)+.
실시예 17(200)
2-(2-((2R)-2-(3,4-디메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.98분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 438(M+H)+.
실시예 17(201)
2-(2-((2R)-2-(4-이소프로폭시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.16분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 436(M+H)+.
실시예 17(202)
2-(2-((2R)-2-(2-t-부틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.71분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 434(M+H)+.
실시예 17(203)
2-(2-((2R)-2-(2-플루오로-5-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.46분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 410(M+H)+.
실시예 17(204)
2-(2-((2R)-2-(2-클로로-6-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.48분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 426(M+H)+.
실시예 17(205)
2-(2-((2R)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.09분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(206)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.46분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 414(M+H)+.
실시예 17(207)
2-(2-((2R)-2-(3-에톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.36분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(208)
2-(2-((2R)-2-(3-(1-히드록시에틸)페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.05분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422, 404(M+H)+.
실시예 17(209)
2-(2-((2R)-2-(3-히드록시메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.00분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 408(M+H)+.
실시예 17(210)
2-(2-((2R)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.41분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 410(M+H)+.
실시예 17(211)
2-(2-((2R)-2-(4-시아노메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.21분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 417(M+H)+.
실시예 17(212)
2-(2-((2R)-2-(3-히드록시메틸-2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.05분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(213)
2-(2-((2R)-2-(5-메톡시-2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.37분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(214)
2-(2-((2R)-2-(2-메톡시-6-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.00분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(215)
2-(2-((2R)-2-(2-시아노메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.33분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 417(M+H)+.
실시예 17(216)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.58분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 432(M+H)+.
실시예 17(217)
2-(2-((2R)-2-(인단-5-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.23분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 418(M+H)+.
실시예 17(218)
2-(2-((2R)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.07분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(219)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(퀴놀린-5-일아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.91분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 429(M+H)+.
실시예 17(220)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(퀴놀린-6-일아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.89분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 429(M+H)+.
실시예 17(221)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(퀴놀린-8-일아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.08분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 429(M+H)+.
실시예 17(222)
2-(2-((2R)-2-(2-시아노페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.31분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 403(M+H)+.
실시예 17(223)
2-(2-((2R)-2-(2-플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.37분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 396(M+H)+.
실시예 17(224)
2-(2-((2R)-2-(2,4-디플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.41분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 414(M+H)+.
실시예 17(225)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.44분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 432(M+H)+.
실시예 17(226)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.43분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 432(M+H)+.
실시예 17(227)
2-(2-((2R)-2-(2,5-디플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.41분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 414(M+H)+.
실시예 17(228)
2-(2-((2R)-2-(2,6-디플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.38분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 414(M+H)+.
실시예 17(229)
2-(2-((2R)-2-(2-클로로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.46분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 412(M+H)+.
실시예 17(230)
2-(2-((2R)-2-(2-에톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.28분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(231)
2-(2-((2R)-2-(2-메틸티오페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.50분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 424(M+H)+.
실시예 17(232)
2-(2-((2R)-2-(2-이소프로필페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.55분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(233)
2-(2-((2R)-2-(2,4,6-트리메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.15분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(234)
2-(2-((2R)-2-(2-이소프로필-6-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.35분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 434(M+H)+.
실시예 17(235)
2-(2-((2R)-2-(2-에틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.48분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(236)
2-(2-((2R)-2-(2-에틸-6-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.27분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(237)
2-(2-((2R)-2-(2,6-디에틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.40분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 434(M+H)+.
실시예 17(238)
2-(2-((2R)-2-(3-시아노페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.31분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 403(M+H)+.
실시예 17(239)
2-(2-((2R)-2-(3-플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.38분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 396(M+H)+.
실시예 17(240)
2-(2-((2R)-2-(3,4-디플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.43분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 414(M+H)+.
실시예 17(241)
2-(2-((2R)-2-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.48분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 410(M+H)+.
실시예 17(242)
2-(2-((2R)-2-(3-클로로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.48분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 412(M+H)+.
실시예 17(243)
2-(2-((2R)-2-(3-클로로-2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.57분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 426(M+H)+.
실시예 17(244)
2-(2-((2R)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.50분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 430(M+H)+.
실시예 17(245)
2-(2-((2R)-2-(3-클로로-4-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.56분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 426(M+H)+.
실시예 17(246)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.32분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(247)
2-(2-((2R)-2-(2-메톡시-5-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.25분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(248)
2-(2-((2R)-2-(3-에틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.38분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(249)
2-(2-((2R)-2-(4-플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.26분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 396(M+H)+.
실시예 17(250)
2-(2-((2R)-2-(4-클로로-2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.57분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 426(M+H)+.
실시예 17(251)
2-(2-((2R)-2-(4-니트로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.29분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 423(M+H)+.
실시예 17(252)
2-(2-((2R)-2-(4-에톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.09분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(253)
2-(2-((2R)-2-(4-에틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.31분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 406(M+H)+.
실시예 17(254)
2-(2-((2R)-2-(4-(2-히드록시에틸)페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.95분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 422(M+H)+.
실시예 17(255)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-프로필페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.44분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(256)
2-(2-((2R)-2-(4-부틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.56분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 434(M+H)+.
실시예 17(257)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2-프로필페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.61분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(258)
2-(2-((2R)-2-(4-(1-메틸프로필)페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.53분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 434(M+H)+.
실시예 17(259)
2-(2-((2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.52분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 430(M+H)+.
실시예 17(260)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.48분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 432(M+H)+.
실시예 17(261)
2-(2-((2R)-2-(2-부틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.72분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 434(M+H)+.
실시예 17(262)
2-(2-((2R)-2-(2-클로로-4-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.57분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 426(M+H)+.
실시예 17(263)
2-(2-((2R)-2-(2-이소프로페닐페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.56분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 418(M+H)+.
실시예 17(264)
2-(2-((2R)-2-(3-플루오로-4-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.46분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 410(M+H)+.
실시예 17(265)
2-(2-((2R)-2-(3-메틸티오페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.43분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 424(M+H)+.
실시예 17(266)
2-(2-((2R)-2-(2-(1-메틸프로필)페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.66분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 434(M+H)+.
실시예 17(267)
2-(2-((2R)-2-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.47분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 410(M+H)+.
실시예 17(268)
2-(2-((2R)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.47분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 410(M+H)+.
실시예 17(269)
2-(2-((2R)-2-(1H-인다졸-6-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.96분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 418(M+H)+.
실시예 17(270)
2-(2-((2R)-2-(1,4-벤조디옥산-6-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.05분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 436(M+H)+.
실시예 17(271)
2-(2-((2R)-2-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.22분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 460(M+H)+.
실시예 17(272)
2-(2-((2R)-2-(2-브로모페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.49분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 458(M+H)+.
실시예 17(273)
2-(2-((2R)-2-(2-브로모-4-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.56분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 472(M+H)+.
실시예 17(274)
2-(2-((2R)-2-(2,3-디클로로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.54분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 446(M+H)+.
실시예 17(275)
2-(2-((2R)-2-(2,4-디클로로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.59분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 446(M+H)+.
실시예 17(276)
2-(2-((2R)-2-(2,5-디클로로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.56분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 446(M+H)+.
실시예 17(277)
2-(2-((2R)-2-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.63분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 480(M+H)+.
실시예 17(278)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.51분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 446(M+H)+.
실시예 17(279)
2-(2-((2R)-2-(3-브로모페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.47분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 458(M+H)+.
실시예 17(280)
2-(2-((2R)-2-(3,4-디클로로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.58분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 446(M+H)+.
실시예 17(281)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디클로로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.63분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 446(M+H)+.
실시예 17(282)
2-(2-((2R)-2-(5-클로로-2-메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.47분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 442(M+H)+.
실시예 17(283)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.54분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 446(M+H)+.
실시예 17(284)
2-(2-((2R)-2-(4-시아노페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.23분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 403(M+H)+.
실시예 17(285)
2-(2-((2R)-2-(4-브로모페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.48분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 458(M+H)+.
실시예 17(286)
2-(2-((2R)-2-(4-브로모-2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.58분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 472(M+H)+.
실시예 17(287)
2-(2-((2R)-2-(4-브로모-3-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.56분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 472(M+H)+.
실시예 17(288)
2-(2-((2R)-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.56분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 464(M+H)+.
실시예 17(289)
2-(2-((2R)-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.64분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 480(M+H)+.
실시예 17(290)
2-(2-((2R)-2-(4-메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.96분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 408(M+H)+.
실시예 17(291)
2-(2-((2R)-2-(4-부톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.29분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 450(M+H)+.
실시예 17(292)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-펜틸페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.66분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 448(M+H)+.
실시예 17(293)
2-(2-((2R)-2-(4-헥실페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.79분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 462(M+H)+.
실시예 17(294)
2-(2-((2R)-2-(4-헵틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.92분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 476(M+H)+.
실시예 17(295)
2-(2-((2R)-2-(3-아미노카르보닐페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.98분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 421(M+H)+.
실시예 17(296)
2-(2-((2R)-2-(2,5-디메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.25분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 438(M+H)+.
실시예 17(297)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.11분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 468(M+H)+.
실시예 17(298)
2-(2-((2R)-2-(2,6-디이소프로필페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.55분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 462(M+H)+.
실시예 17(299)
2-(2-((2R)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.52분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 476(M+H)+.
실시예 17(300)
2-(2-((2R)-2-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.44분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 442(M+H)+.
실시예 17(301)
2-(2-((2R)-2-(2,5-디에톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.46분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 466(M+H)+.
실시예 17(302)
2-(2-((2R)-2-(2-메틸퀴놀린-8-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.98분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 443(M+H)+.
실시예 17(303)
2-(2-((2R)-2-(2-(1-메틸프로필)-6-에틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.59분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 462(M+H)+.
실시예 17(304)
2-(2-((2R)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.26분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 472(M+H)+.
실시예 17(305)
2-(2-((2R)-2-(5-클로로-2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.54분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 426(M+H)+.
실시예 17(306)
2-(2-((2R)-2-(1H-인다졸-5-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.85분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 418(M+H)+.
실시예 17(307)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.59분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 462(M+H)+.
실시예 17(308)
2-(2-((2R)-2-(4-시아노-3-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.42분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 471(M+H)+.
실시예 17(309)
2-(2-((2R)-2-(2-브로모-4-플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.51분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 476(M+H)+.
실시예 17(310)
2-(2-((2R)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.47분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 430(M+H)+.
실시예 17(311)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2,3,4-트리클로로페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.68분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 482(M+H)+.
실시예 17(312)
2-(2-((2R)-2-(5-이소프로필-2-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.62분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 434(M+H)+.
실시예 17(313)
2-(2-((2R)-2-(2-메틸퀴놀린-6-일아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.91분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 443(M+H)+.
실시예 17(314)
2-(2-((2R)-2-(3-이소프로폭시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.41분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 436(M+H)+.
실시예 17(315)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.55분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 446(M+H)+.
실시예 17(316)
2-(2-((2R)-2-(3-메틸아미노카르보닐페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.01분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 435(M+H)+.
실시예 17(317)
2-(2-((2R)-2-(3-클로로-2,6-디에틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.81분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 468(M+H)+.
실시예 17(318)
2-(2-((2R)-2-(3-이소프로필페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.46분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 420(M+H)+.
실시예 17(319)
2-(2-((2R)-2-(2,3-디메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.26분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 438(M+H)+.
실시예 17(320)
2-(2-((2R)-2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.56분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 476(M+H)+.
실시예 17(321)
2-(2-((2R)-2-(4-(모르폴린-4-일)페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 2.87분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 463(M+H)+.
실시예 17(322)
2-(2-((2R)-2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.56분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 464(M+H)+.
실시예 17(323)
2-(2-((2R)-2-(2-클로로-5-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.54분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 426(M+H)+.
실시예 17(324)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3,4,5-트리클로로페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.71분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 482(M+H)+.
실시예 17(325)
2-(2-((2R)-2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.30분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 442(M+H)+.
실시예 17(326)
2-(2-((2R)-2-(4-클로로-2-메톡시-5-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.55분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 456(M+H)+.
실시예 17(327)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-펜틸옥시페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.40분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 464(M+H)+.
실시예 17(328)
2-(2-((2R)-2-(4-헥실옥시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.52분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 478(M+H)+.
실시예 17(329)
2-(2-((2R)-2-(2,3-디플루오로페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.40분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 414(M+H)+.
실시예 17(330)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.50분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 450(M+H)+.
실시예 17(331)
2-(2-((2R)-2-(5-t-부틸-2-메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.49분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 464(M+H)+.
실시예 17(332)
2-(2-((2R)-2-(3-클로로-4-시아노페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.35분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 437(M+H)+.
실시예 17(333)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(2-트리플루오로메톡시페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.57분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 462(M+H)+.
실시예 17(334)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(4-트리플루오로메틸티오페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.70분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 478(M+H)+.
실시예 17(335)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3-트리플루오로메톡시페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.59분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 462(M+H)+.
실시예 17(336)
2-(2-((2R)-2-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.56분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 476(M+H)+.
실시예 17(337)
2-(2-((2R)-2-(2-클로로-4,6-디메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.56분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 440(M+H)+.
실시예 17(338)
2-(2-((2R)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.58분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 444(M+H)+.
실시예 17(339)
2-(2-((2R)-2-(2-시아노-4,5-디메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.20분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 463(M+H)+.
실시예 17(340)
2-(2-((2R)-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.57분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 464(M+H)+.
실시예 17(341)
2-(2-((2R)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.23분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 426(M+H)+.
실시예 17(342)
2-(2-((2R)-2-(4-디플루오로메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.39분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 444(M+H)+.
실시예 17(343)
2-(2-((2R)-2-(3-브로모-4-메틸페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.56분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 472(M+H)+.
실시예 17(344)
2-(2-((2R)-2-(2-디플루오로메톡시페닐아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.44분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 444(M+H)+.
실시예 17(345)
2-(2-((2R)-5-옥소-2-(3-트리플루오로메틸티오페닐아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
HPLC 유지 시간: 3.66분;
MASS 데이터(ESI, Pos. 20 V): 478(M+H)+.
참고예 21
t-부틸(1R)-2-벤질옥시-1-히드록시메틸에틸카바메이트
아르곤 분위기하, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일-O-벤질-N-t-부톡시카르보닐-L-세리네이트(4.41 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액에 빙냉하에서 수소화붕소나트륨(644 ㎎)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(3.30 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(n-헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 1.45 (s, 9H) 2.61 (br. s., 1H) 3.72 (m, 5H) 4.53 (s, 2H) 5.17 (br. s., 1H) 7.34 (m, 5H).
참고예 22
(2R)-2-아미노-3-벤질옥시프로판올·염산염
참고예 21에서 제조한 화합물(3.30 g)의 톨루엔(20 ㎖) 용액에 4 몰/ℓ 염산디옥산 용액(4 ㎖)을 가하여, 실온에서 2 시간, 60℃에서 1 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각후, 헥산을 가하여, 여과하였다. 얻은 잔류물을 건조하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(2.18 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 2.31 (br. s., 4H) 3.69 (m, 5H) 4.55 (s, 2H) 7.31 (m, 5H).
참고예 23
(4R)-4-벤질옥시메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘
아르곤 분위기하, 참고예 22에서 제조한 화합물(2.15 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 빙냉하에서 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.77 g) 및 트리에틸아민(2.75 ㎖)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.77 g)을 가하여, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 냉각하여, 염산수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, 얻은 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(2.00 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.68(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 3.47 (d, J=6.20 Hz, 2H) 4.03 (m, 1H) 4.11 (dd, J=8.40, 5.10 Hz, 1H) 4.45 (t, J=8.40 Hz, 1H) 4.54 (s, 2H) 5.62 (br. s., 1H) 7.32 (m, 5H).
참고예 24
(4R)-4-벤질옥시메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일아세트산·에틸에스테르
아르곤 분위기하, 참고예 23에서 제조한 화합물(2.00 g) 및 브로모아세트산에틸(2.42 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 t-부톡시칼륨(1.29 g)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(1.18 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(n-헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 1.24 (t, J=7.10 Hz, 3H) 3.52 (dd, J=9.60, 4.00 Hz, 1H) 3.60 (dd, J=9.60, 6.60 Hz, 1H) 3.97 (d, J=18.00 Hz, 1H) 4.01 (dd, J=8.70,6.30 Hz, 1H) 4.15 (m, 3H) 4.22 (d, J=18.00 Hz, 1H) 4.44 (t, J=8.70 Hz, 1H) 4.47 (d, J=12.00 Hz, 1H) 4.53 (d, J=12.00 Hz, 1H) 7.33 (m, 5H).
참고예 25
(4R)-4-히드록시메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일아세트산·에틸에스테르
아르곤 분위기하, 참고예 24에서 제조한 화합물(1.17 g)의 에탄올(20 ㎖) 용액에 수산화팔라듐-탄소(200 ㎎)를 가하여, 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(810 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 1.32 (t, J=7.10 Hz, 3H) 3.63 (m, 3H) 3.74 (d, J=18.00 Hz, 1H) 3.86 (m, 1H) 4.26 (m, 2H) 4.39 (d, J=18.00 Hz, 1H) 4.42 (d, J=8.00 Hz, 1H)
참고예 26
(4R)-4-(3,5-디클로로페녹시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일아세트산·에틸에스테르
아르곤 분위기하, 참고예 25에서 제조한 화합물(203 ㎎), 3,5-디클로로페놀(196 ㎎) 및 트리페닐포스핀(314 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 40% 디에틸아조디카르복실레이트-톨루엔 용액(0.54 ㎖)을 적하하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액에 트리페닐포스핀(157 ㎎) 및 40% 디에틸아조디카르복실레이트-톨루엔 용액(0.27 ㎖)을 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:아세트산에틸=100:3)로 정제하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(271 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(염화메틸렌:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3): δ 1.26 (t, J=7.14 Hz, 3H) 4.14 (m, 7H) 4.37 (m, 1H) 4.57 (t, J=8.93 Hz, 1H) 6.78 (d, J=1.65 Hz, 2H) 7.02 (t, J=1.65 Hz, 1H).
실시예 18
(4R)-4-(3,5-디클로로페녹시메틸)-3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘
아르곤 분위기하, 참고예 26에서 제조한 화합물(270 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(88 ㎎)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, 하기 물질을 갖는 본 발명 화합물(138 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(염화메틸렌:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 3.41 (m, 1H) 3.59 (m, 1H) 3.86 (m, 2H) 4.10 (m, 2H) 4.28 (m, 2H) 4.51 (t, J=8.10 Hz, 1H) 6.82 (d, J=1.80 Hz, 2H) 7.02 (t, J=1.80 Hz, 1H).
참고예 27
(2-((4R)-4-(3,5-디클로로페녹시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸·메탄설포네이트
실시예 18에서 제조한 화합물(135 ㎎) 및 트리에틸아민(0.12 ㎖)의 염화메틸렌(2 ㎖) 용액에 빙냉하에서 메탄설포닐클로라이드(0.051 ㎖)를 적하하여, 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 염산 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(193 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(염화메틸렌:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 3.03 (s, 3H) 3.58 (m, 1H) 3.81 (m, 1H) 4.09 (m, 2H) 4.23 (dd, J=8.50, 4.80 Hz, 1H) 4.38 (m, 3H) 4.53 (t, J=8.50 Hz, 1H) 6.83 (d, J=1.80 Hz, 2H) 7.03 (t, J=1.80 Hz, 1H).
참고예 28
S-((4R)-4-(3,5-디클로로페녹시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸·에탄티오에이트
아르곤 분위기하, 참고예 27에서 제조한 화합물(193 ㎎) 및 티오아세트산칼륨(75 ㎎)의 디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액을 60℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 하기 물질을 갖는 표제 화합물(165 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.65(염화메틸렌:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 2.34 (s, 3H) 3.07 (m, 2H) 3.37 (m, 1H) 3.60 (m, 1H) 4.17 (m, 4H) 4.46 (m, 1H) 6.85 (d, J=1.80 Hz, 2H) 7.02 (t, J=1.80 Hz, 1H).
실시예 19
2-(2-((4S)-4-(3,5-디클로로페녹시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
아르곤 분위기하, 참고예 28에서 제조한 화합물(165 ㎎) 및 에틸-2-브로모티아졸-4-카르복실레이트(114 ㎎)의 에탄올 용액을 탈기하여, 탄산칼륨(91 ㎎)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 하기 물질을 갖는 본 발명 화합물(144 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 1.39 (t, J=7.10 Hz, 3H) 3.33 (ddd, J=13.80, 9.30, 6.00 Hz, 1H) 3.49 (ddd, J=13.80, 9.30, 5.10 Hz, 1H) 3.65 (ddd, J=14.30, 9.30, 5.10 Hz, 1H) 3.81 (ddd, J=1 4.30, 9.30, 6.00 Hz, 1H) 4.07 (dd, J=10.50, 3.00 Hz, 1H) 4.40 (m, 5H) 4.69 (dd, J=10.50, 3.00 Hz, 1H) 6.90 (d, J=1.80 Hz, 2H) 6.96 (t, J=1.80 Hz, 1H) 8.00 (s, 1H).
실시예 20(1), 20(2)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 19에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 해당하는 에스테르를 이용하여 실시예 2와 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 20(1)
2-(2-((4S)-4-(3,5-디클로로페녹시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 3.37 (ddd, J=13.50, 9.30, 6.00 Hz, 1H) 3.53 (ddd,J=13.50, 9.30, 6.00 Hz, 1H) 3.69 (ddd, J=14.10, 9.30, 5.20 Hz, 1H) 3.83 (ddd, J=14.10, 9.30, 6.00 Hz, 1H) 4.06 (m, 1H) 4.36 (m, 4H) 6.84 (d, J=1.80 Hz, 2H) 6.98 (t, J=1.80 Hz, 1H) 8.14 (s, 1H).
실시예 20(2)
2-(2-((4S)-2-옥소-4-((3-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 3.39 (m, J=14.20, 9.00, 5.90 Hz, 1H) 3.54 (ddd, J=14.20, 9.00, 5.30 Hz, 1H) 3.71 (ddd, J=14.20, 9.00, 5.30 Hz, 1H) 3.85 (ddd, J=14.20, 9.00, 5.90 Hz, 1H) 4.08 (m, 1H) 4.31 (m, 3H) 4.47 (t, J=7.90 Hz, 1H) 6.78 (s, 1H) 6.86 (m, 2H) 7.31 (d, J=8.10 Hz, 1H) 8.13 (s, 1H).
실시예 21
2-(2-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-티옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·에틸에스테르
실시예 5(32)에서 제조한 화합물(190 ㎎)의 톨루엔(3 ㎖) 용액에 로손 시약(97 ㎎)을 가하여 50℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온에 냉각하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 하기 물질을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3): δ 1.34 (t, J=7.14 Hz, 3H) 2.17 (m, 2H) 2.97 (m, 1H) 3.21 (m, 2H) 3.64 (m, 1H) 4.03 (m, 2H) 4.19 (m, 1H) 4.36 (m, 3H) 4.92 (dd, J=10.71, 2.75 Hz, 1H) 6.86 (m, 3H) 7.94 (s, 1H).
실시예 21(1), 21(2)
실시예 5(32)에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 에스테르를 이용하여 실시예 21과 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 21(1)
2-(2-((4S)-4-(3,5-디클로로페녹시메틸)-2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 3.36 (ddd, J=13.50, 9.90, 5.10 Hz, 1H) 3.65 (ddd,J=13.50, 10.20, 5.10 Hz, 1H) 3.93 (s, 3H) 3.97 (m, 1H) 4.14 (m, 2H) 4.63 (m, 3H) 4.92 (m, 1H) 6.93 (d, J=1.80 Hz, 2H) 6.97 (t, J=1.80 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H).
실시예 21(2)
2-(2-((4S)-2-티옥소-4-(3-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 3.41 (ddd, J=13.70, 9.70, 5.30 Hz, 1H) 3.65 (ddd, J=13.70, 9.80, 5.40 Hz, 1H) 3.89 (s, 3H) 3.96 (ddd, J=13.80, 9.60, 5.50 Hz, 1H) 4.17 (m, 2H) 4.64 (m, 3H) 4.82 (m, 1H) 6.86 (m, 3H) 7.26 (m, 1H) 8.01 (s, 1H).
실시예 22(1)∼22(3)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 21, 21(1) 및 21(2)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 같은 조작을 실시함으로써 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 22(1)
2-(2-((2R)-2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-티옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 6.96 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.1 Hz, 2H), 4.66 (dd, J=10.2, 3.0 Hz, 1H), 4.44-4.24 (m, 2H), 4.16-3.95 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.2 6 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
실시예 22(2)
2-(2-((4S)-4-(3,5-디클로로페녹시메틸)-2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.57(염화메틸렌:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 3.43 (m, 1H) 3.70 (m, 1H) 3.96 (m, 1H) 4.08 (m, 1H) 4.19 (m, 1H) 4.57 (m, 4H) 6.87 (d, J=1.80 Hz, 2H) 6.98 (t, J=1.80 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H).
실시예 22(3)
2-(2-((4S)-2-티옥소-4-(3-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸티오)-1,3-티아졸-4-카르복실산
TLC: Rf 0.54(염화메틸렌:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CDCl3): δ 3.46 (m, 1H) 3.70 (m, 1H) 3.97 (m, 1H) 4.10 (m, 1H) 4.22 (m, 1H) 4.58 (m, 4H) 6.84 (m, 3H) 7.28 (t, J=8.20 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H).
제제예 1
이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후, 타정하여 1 정중에 0.5 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
2-(2-(2-(4-n-부틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·α-시클로덱스트린 250 ㎎(함유량 50 ㎎)
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 200 ㎎
스테아린산마그네슘 100 ㎎
미결정 셀룰로오스 9.2 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상법에 의해 멸균하고, 1 ㎖씩 바이알에 충전하며, 통상법에 의해 동결 건조하여 1 바이알 중 0.2 ㎎의 활성 성분을 함유하는 바이알 100 개를 얻었다.
2-(2-(2-(4-n-부틸페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오)티아졸-4-카르복실산·α-시클로덱스트린 100 ㎎(함유량 20 ㎎)
만니톨 5 g
증류수 100 ㎖

Claims (20)

  1. 화학식 I로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    상기 화학식에서, T는 (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고,
    X는 (1) -CH2-기, (2) -O-기 또는 (3) -S-기를 나타내고,
    A는 A1또는 A2를 나타내고,
    A1은 (1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알킬렌기, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알케닐렌기 또는 (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알키닐렌기를 나타내고,
    A2는 -G1-G2-G3-기를 나타내고,
    G1은 (1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기 또는 (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기를 나타내고,
    G2는 (1) -Y-기, (2) -환1-기, (3) -Y-환1-기, (4) -환1-Y-기 또는 (5) -Y-C1∼4 알킬렌-환1-기를 나타내고,
    Y는 (1) -S-기, (2) -SO-기, (3) -SO2-기, (4) -O-기 또는 (5) -NR1-기를 나타내고,
    R1은 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) C2∼10 아실기를 나타내고,
    G3은 (1) 단일 결합, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기, (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기 또는 (4) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기를 나타내고,
    D는 D1또는 D2를 나타내고,
    D1은 (1) -COOH기, (2) -COOR2기, (3) 테트라졸-5-일기 또는 (4) -CONR3SO2R4기를 나타내고,
    R2는 (1) C1∼10 알킬기, (2) 페닐기, (3) 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (4) 비페닐기를 나타내고,
    R3은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,
    R4는 (1) C1∼10 알킬기 또는 (2) 페닐기를 나타내고,
    D2는 (1) -CH2OH기, (2) -CH2OR5기, (3) 히드록실기, (4) -OR5기, (5) 포르밀기, (6) -CONR6R7기, (7) -CONR6SO2R8기, (8) -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)m-OH기, (9) -O-(CO-아미노산 잔기-NH)m-H기, (10) -COOR9기, (11) -OCO-R10기, (12) -COO-Z1-Z2-Z3기 또는 (13)를 나타내고,
    R5는 C1∼10 알킬기를 나타내고,
    R6및 R7은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,
    R8은 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,
    R9는 (1) C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 비페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (2) C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환된 비페닐기를 나타내고,
    R10은 (1) 페닐기 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,
    m은 1 또는 2를 나타내고,
    Z1은 (1) C1∼15 알킬렌기, (2) C2∼15 알케닐렌기 또는 (3) C2∼15 알키닐렌기를 나타내고,
    Z2는 (1) -CO-기, (2) -OCO-기, (3) -COO-기, (4) -CONRZ1-기, (5) -NRZ2CO-기, (6) -O-기, (7) -S-기, (8) -SO2-기, (9) -SO2-NRZ2-기, (10) -NRZ2SO2-기, (11) -NRZ3-기, (12) -NRZ4CONRZ5-기, (13) -NRZ6COO-기, (14) -OCONRZ7-기 또는 (15) -OCOO-기를 나타내고,
    Z3은 (1) 수소 원자, (2) C1∼15 알킬기, (3) C2∼15 알케닐기, (4) C2∼15 알키닐기, (5) 환Z 또는 (6) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기, C1∼10 알킬-NRZ8-기 또는 환Z로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,
    환Z는 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼15의 단일환, 이중환 또는 삼중환 탄소환 아릴 또는 (2) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로환아릴을 나타내고,
    RZ1, RZ2, RZ3, RZ4, RZ5, RZ6, RZ7및 RZ8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼15 알킬기를 나타내고,
    RZ1과 Z3기는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5∼7원의 단일환 포화 헤테로환을 나타내더라도 좋고, 상기 헤테로환은 더욱 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 포함하더라도 좋고,
    환Z 및 RZ1과 Z3이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 나타낸 단일환 포화 헤테로환은 하기 (1)∼(4)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되더라도 좋고;
    (1) C1∼15 알킬기, (2) C2∼15 알케닐기, (3) C2∼15 알키닐기, (4) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기 또는 C1∼10 알킬-NRZ9-기로 치환된 C1∼10 알킬기;
    RZ9는 수소 원자 또는 C1∼10 알킬기를 나타내고,
    E는 E1또는 E2를 나타내고,
    E1은을 나타내고,
    R11은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C1∼10 알킬티오기, (3) C3∼8 시클로알킬기로 치환된 C1∼10 알킬기, (4) 환2로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (5) -W1-W2-환2로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,
    W1은 (1) -O-기, (2) -S-기, (3) -SO-기, (4) -SO2-기, (5) -NR11-1-기, (6) 카르보닐기, (7) -NR11-1SO2-기, (8) 카르보닐아미노기 또는 (9) 아미노카르보닐기를나타내고,
    R11-1은 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) C2∼10 아실기를 나타내고,
    W2는 (1) 단일 결합 또는 (2) C1∼4 알킬기, 할로겐 원자 또는 히드록실기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    E2는 (1) U1-U2-U3기 또는 (2) 환4기를 나타내고,
    U1은 (1) C1∼4 알킬렌기, (2) C2∼4 알케닐렌기, (3) C2∼4 알키닐렌기, (4) -환3-기, (5) C1∼4 알킬렌기-환3-기, (6) C2∼4 알케닐렌기-환3-기 또는 (7) C2∼4 알키닐렌기-환3-기를 나타내고,
    U2는 (1) 단일 결합, (2) -CH2-기, (3) -CHOH-기, (4) -O-기, (5) -S-기, (6) -SO-기, (7) -SO2-기, (8) -NR12-기, (9) 카르보닐기, (10) -NR12SO2-기, (11) 카르보닐아미노기 또는 (12) 아미노카르보닐기를 나타내고,
    R12는 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) C2∼10 아실기를 나타내고,
    U3은 (1) C1∼10 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기, 알콕시기, 알킬티오기 및 NR13R14기로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼8 알킬기, (2) C1∼10 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기, 알콕시기, 알킬티오기 및 -NR13R14기로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C2∼8 알케닐기, (3) C1∼10 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기, 알콕시기, 알킬티오기 및 -NR13R14기로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C2∼8 알키닐기, (4) 환4기로 치환되어 있는 C1∼8 알킬기 또는 (5) 환4기를 나타내고,
    R13및 R14는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,
    환1, 환2, 환3 또는 환4는 1∼5개의 R로 치환되어 있어도 좋고,
    R은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C2∼10 알케닐기, (3) C2∼10 알키닐기, (4) C1∼10 알콕시기, (5) C1∼10 알킬티오기, (6)할로겐 원자, (7) 히드록실기, (8) 니트로기, (9) -NR15R16기, (10) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (11) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기, (12) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (13) -NR15R16기로 치환된 C1∼10 알킬기, (14) 환5기, (15) -O-환5기, (16) 환5기로 치환된 C1∼10 알킬기, (17) 환5기로 치환된 C2∼10 알케닐기, (18) 환5기로 치환된 C2∼10 알키닐기, (19) 환5기로 치환된 C1∼10 알콕시기, (20) -O-환5기로 치환된 C1∼10 알킬기, (21) COOR17기, (22) 1∼4개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기, (23) 포르밀기, (24) 히드록시기로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (25) C2∼10 아실기를 나타내고,
    R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,
    환5는 하기 (1)∼(9)로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
    (1) C1∼10 알킬기, (2) C2∼10 알케닐기, (3) C2∼10 알키닐기, (4) C1∼10 알콕시기, (5) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (6) 할로겐 원자, (7) 히드록실기, (8) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기, (9) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기;
    환1, 환2, 환3, 환4 및 환5는 각각 독립적으로 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼15의 단일환, 이중환 또는 삼중환 탄소환 아릴 또는 (2) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로환아릴을 나타내지만,
    단,
    1) E가 E2를 나타내고, E2가 U1-U2-U3기를 나타내고, 또한 U1이 C2 알킬렌기 또는 C2 알케닐렌기를 나타낼 때, U2는 -CHOH-기를 나타내지 않고,
    2) U3이 적어도 하나의 히드록실기에 의해서 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낼때, U1-U2는 C2 알킬렌기 또는 C2 알케닐렌기를 나타내지 않고,
    3) A가 A1을 나타내고, 또한 D가 D1을 나타낼 때, E는 E1을 나타내지 않고,
    4) T가 산소 원자를 나타내고, X가 -CH2-기를 나타내고, D가 D1을 나타내고, D1이 COOH 기를 나타내고, A가 A1을 나타내고, A1이 직쇄의 C2-8 알킬렌기를 나타내고, E가 E2를 나타내고, E2가 U1-U2-U3을 나타내고, U1이 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, 또한 U3이 C1∼8 알킬기를 나타낼 때, U2는 단일 결합, -CH2-기, -NR12-기 또는 카르보닐기를 나타내지 않고,
    5) T가 산소 원자를 나타내고, X가 -CH2-기를 나타내고, D가 D1을 나타내고, D1이 COOH기를 나타내고, A가 A2를 나타내고, G1이 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, G2가 -O-기 또는 -NR1-기를 나타내고, G3이 단일 결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, E가 E2를 나타내고, E2가 U1-U2-U3을 나타내고, U1이 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, 또한 U3이 C1∼8 알킬기를 나타낼 때, U2는 단일 결합, -CH2-기, -NR12-기 또는 카르보닐기를 나타내지 않고,
    6) T가 산소 원자를 나타내고, X가 -CH2-기를 나타내고, D가 D1을 나타내고,E가 E2를 나타내고, E2가 U1-U2-U3을 나타내고, U1이 C2 알킬렌기 또는 C2 알케닐렌기를 나타내고, 또한 U2가 -CO-기를 나타낼 때, A가 A1을 나타내지 않고,
    7) 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-히드록시-옥토-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}에틸)티오]부탄산 및 4-{2-[(R)-2-((E)-3-히드록시-옥토-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸}-안식향산을 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I-A로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-A
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제1항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I-A1로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-A1
    상기 화학식에서, G2A-1은 -Ya-환1-기를 나타내고, Ya는 -S-기, -SO2-기, -O-기 또는 -NR1-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 제1항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I-A1-a로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-A1-a
    상기 화학식에서, 환6은 C5 또는 C6의 단일환식 탄소환 아릴 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 5 또는 6원의 단일환식 헤테로환아릴을 나타내고, R100은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 제3항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I-A1-a1로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-A1-a1
    상기 화학식에서, U1a-1은 C1∼4의 알킬기, C2∼4의 알케닐기, C2∼4의 알키닐기를 나타내고, U2a-1은 -O-기, -S-기, -SO-기, -SO2-기, -NR12-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 제4항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I-a1-1로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-a1-1
    상기 화학식에서, U3a-1은 C1∼8의 알킬기 또는 환4기를 나타내고, 그 밖의 기호는 제4항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I-a1-2로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-a1-2
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제4항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I-A1-a2로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-A1-a2
    상기 화학식에서, 환7은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 또 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하고 있어도 좋은, 일부 또는 전부가포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로환아릴을 나타내고, n은 1∼3의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 제4항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I-A1-a3로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-A1-a3
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제8항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I-A1-a4로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-A1-a4
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제4항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 I-A1-a4로 표시되는 화합물이 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제4항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I-E1로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-E1
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제4항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I-E2로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-E2
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제4항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 I-F로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-F
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제1항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 I-G로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-G
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제1항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I-H로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 I-H
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제1항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
  17. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 22 중 어느 하나에 기재한 화합물인 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재한 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, EP2및/또는 EP4수용체 작용물질인 의약 조성물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재한 8-아자프로스타글란딘 유도체 화합물, 이의 약리학적 허용염 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 면역 질환, 알레르기성 질환, 신경 세포사, 월경 곤란증, 조산, 유산, 독두증, 망막 신경 장해, 발기 부전, 관절염, 폐상해, 폐선유증, 폐기종, 기관지염, 만성 폐색성 호흡기 질환, 간 상해, 급성 간염, 간경변, 쇼크, 신장염, 신 부전, 순환기계 질환, 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 골질환의 예방제 및/또는 치료제.
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