TW200305425A - 8-Azaprostaglandin derivatives and medicament containing same as active ingredient - Google Patents

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TW200305425A
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Kousuke Tani
Kaoru Kobayashi
Toru Maruyama
Tohru Kambe
Mikio Ogawa
Shiroya Tsutomu
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Ono Pharmaceutical Co
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Description

200305425 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明為一種8-氮雜前列腺素衍生物。 再更詳細言之，即為關於 (1)如式（I)所不之8-氮雜前列腺素衍生物、其藥理上容許之 鹽’或其環狀糊精包合化合物，
(I) (式中之所有記號與後述為相同含意。 (2) 其製造方法，及 (3) 含該等有效成份之藥劑。 【先前技術】
前列腺素e2(簡稱為PGE2。）已知為花生四烯酸遞變代 謝（⑽chid〇nic acid cascade)中之代謝產物，亦已知有細胞 保護作用、子宮收縮、產生疼痛作用、促進腸胃道蠕動運 力〆、田作用、抑制月酸分泌作用、降血壓作用、利尿作 用等。 在k年來之研究中發現，pGE受體有各種功能不同之 里目蚋所知之亞型大致有4種，分別被命名為ΕΡ】、 EP2 ^ EP4 ^ EP4(Negishi M. et al? J. Lipid Mediators Cell
Signaling 12, 379-391 (1 995))。 h又肖且般遇為與抑制TNF- α之產生、增強il- ] 0 之產生有關’因此推想可與Ep2受體結合之化合物可以用 314465 6 200305425 預防及A /D療免疫方面疾病(肌肉萎縮性脊髓側索硬化 症（ALS)、多發性硬化、斯耶格余氏症候群（Sj6gren，s syWe)、慢„節性風濕症、全身性紅斑浪瘡等自我免 疫疾器官移植後之排斥反應等)、過敏性疾病、(例如 支氣管氣喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、 “勿過敏寺)神經細胞死亡、月經不順、早產、流產、禿頭、 、、彔内I5早寺視網膜神經障礙、勃起不全、關節炎、肺損傷、 肺纖維變性、肺氣腫、支氣管炎、慢性梗塞性呼吸器官疾 病、肝損傷、急性肝炎、肝硬化、休克、 臟 炎、慢性腎臟炎)、腎衰竭、循環器官疾病(高血屢、：： 缺血、慢性動脈梗塞、振動病等)、全身性炎症反應症候群、 灰症血球負食症候群、巨喔細胞活化症候群、斯 =則n，sdisease)、黏膜性淋巴結炎症候群病 Γ、全身性肉芽腫病、潰瘍型大腸炎、克隆氏症(二 —局部性迴腸炎)、透析時之高組織介素 :::、骨人路疾病(骨折、再度骨折'難治性骨折、骨路： : 人工關節、骨骨各軟化症、佩吉特氏症(變形性/ 广強硬性脊椎炎、癌症之骨轉移、變形性關節病 為骨-方傷等)等。此外，亦應該可作 二 後骨路之生成(例如：骨折、骨移植、多 發性骨髓瘤、肺癌'乳癌等之外科手術後骨絡二 rj絡再建術後之骨絡之生成等)之促進、治癒促進劑，骨 :植替代療法'以及牙周病等之中牙周組織之再生促； 314465 7 200305425 氮雜前列腺素衍生物之例，已有之報告有如下列式 (A)所不之化合物及其C5立體異構物、以及含有羧酸酯基 或四唑基基化合物之該等化合物之鹼金屬、鹼土金屬及 銨鹽（麥照特開昭第53-21 1 59號公報（。34，177,346)說明 書。）。
群中者， 〇
A表單鍵或順式雙鍵， βΑ表單鍵或反式雙鍵， • ^為選自於α-噻吩基、苯基、苯氧基、其取代基為選自 虱、氟、苯基、曱氧基、三氟曱基及碳原子數1至3烷基 之群中之單取代苯基及單取代苯氧基之群中者， 為選自於碳原子數1至5烷基、苯基以及對聯苯芙之 群中者， i R4A為選自於-COR5A &-S02R5A之群中者， R 為選自於苯基及C】」烷基之群中者。） 另外在該說明書中亦開示下列式（A，）所示之化合物及 其C5立體異構物、以及其有羧酸酯基或四唑巧_基基化合 200305425 物之該等化合物之鹼金屬、鹼土金屬及銨鹽 Π
WA (A1) (式中之W係遥自於_c〇〇R3A、四唑j基、ν·(酿氧基曱 基）-四唾·5_基（其中之酸氧基為碳原子數2至$者）、Ν损 酮基5基）-四唾^基及Ν《四氫吼喃_5_基）_四唾基之群 中者，其他之記號表與前述相同之含意。） 另卜之報σ為下列式（Β)所示之卩比σ各烧酮及其化合物 之游硪齩及其生理上容許之金屬鹽或銨鹽（參照特開昭第 5 2-5 764 號公報（DT2,528,664)之說明書。）。
2B (B) (式中之R1B為直鏈或支鏈之飽合或不飽合之碳原子數！至 10脂族羰基側基或碳原子數3至7環狀脂㈣基，即為 a)直鏈或支鏈之碳原子數丨至5烧氧基、烧硫基、稀氧基、 或烯硫基側基， b)苯氧基側基（為本身含i至3碳原子，㈣況可為_素原 =取代之k基、_素原子、依情況可為_素原子取代之苯 氧基側基或含i至4個碳原子之絲基單或雙取代者）， 0為咲喃氧基、噻吩氧基或苯甲氧基（為本身含丨至3碳原 子，其核依情況可繼原子取代之院基' 函素原子或含 1至4個碳原子之烷氧基單或雙取代者）， 3]4465 9 200305425 d) 三氟曱基或五氟乙基， e) 碳原子數3至7環烷基側基， f) 亦可由苯基、噻吩基或呋喃基（為本身含1至3碳原子， 依情況可為_素原子所取代之烷基、鹵素原子上含丨至4 個碳原子之烷氧基單或雙取代者）取代， R為直鏈或支鏈之飽合或不飽合碳原子數丨至6脂族或
環狀魏基側基或碳原子數7至8之芳族羧基側基，且 ιιΒ為數2、3或4。） 另外所開不為相同之吼η各燒酮名亍生物（參照特開昭第 52-73865號公報（ΒΕ849,346)及特開昭第52]33975號公報 (ΒΕ854,268)之說明書。）。 其次之報告為下列式（c)所示之 許之鹽（參照ΕΡ572,365號說明書。
Rc - X1C 一 X^x3c
1C
X
2C X
4C R3d
COOH
,6C (C) XH, 、R2C \rscT、 (式中之X1C及X2C為 (CH2)mC RC ^ # 2 土或CO基，X3C為氮原子或cH， κ為虱原子或羥基，R〗c CH, X Ν χτττ Α -V' - 為 CH2 基或 CO 基，R3C 為 2 I、NHI基或氧原子 c 。 R5C Λ PH A -¾ xtu 為 NH 基、CH2 基或 CO 基， 与CH2基或NH基，R6C 至4，nC為0至5。） ·、、、CH2基或CO基，mC為〇 其次之報告為下列 許之鹽。另外之開示為二)所示之化合物及其藥理上容 照特開昭第5卜127068號^ 8_氮雜前列烷酸衍生物（參 ^、特開昭第5 1 - 1 2896 1號、及特 ]〇 314465 200305425 幵 σ 弟 52-1 0 04 67 號（〇Β1，523,1 78)之說明書。） Ο (D)
I ^3D (弋 * κ υΜ
^ &之R為氫原子或乙基時，R2D為氫原子或曱基、R3D ’’’、氧：子’或R>D為甲基時，R2D為氫原子、R3D為甲基。) 其：所開示為下列式⑻、斤，)及(E")之化合物(參照 寸幵昭第5 1- 1 4 6 1號說明書。）。 Ο
(E) (E.) Ο
(E··) (式中之RE表酯側基，點線表 α , , 〇 建存在或不存在，波線表 α、配位或-配位。） 其次所開示為下列式（〇所 開日刀楚„ U I )所不則列腺素衍生物（參照特 $ 日口弟 52-142060 號（BE 852,941 ) 為ρη々二 ）况月書。）。另外所開示 叫761)說明書。）。 ‘、，、〜開昭弟5Μ购"虎即 η 314465 200305425
(式中之R】f表氫原子、甲基或乙基，r2f、r3f 同或不同，各表風原子或甲基，RJp主 目 7F 表下式之群，中所in遲夕 基。但其中之R7F及同 甲所k擇之
衣4原子之場合，R5F 乙基，R5F表甲基且R2F、R3F、R4F 表甲基或 K 、尺”及R8F均
之場合，尺11：表乙基。） 巧Λ原于
)及（
(式中之以表氫原子、曱基或乙基，R6F表甲基、乙基或 乙酿基，f及R8F各為相異，表氫原子或碳原子數i至， 之直鏈烧基。） 其次所開示五
消旋化合物（表日/、下列式（G)及（G’）所示之群中所選擇之 明書。）。$照特開昭第5 1-143663號（BE 841,165)之說
(G) (G·) 12 314465 200305425 (各式中之心氳原子、碳原子 化合物中Μ表氫原子之場人，^ 4之低級規基，或在 鹽，^反式雙鍵或飽合^波^藥為可容許之非毒性 混合物。） Ο •或厶-配位，或其 【發明内容】 本發明人等為找出可特異地結 強催動劑活性之化合物，經刻意' β體’且具有 示之氮雜前列腺素衍生物化合物^結果’發現式⑴所 發明。本發明人等又發現為一可处：。此目的，而完成本 合於邱4受體之化合物。因此，可°::EP2受體，又可結 受體之化合物，可能對與兩受體相：&於叫受體及ερ4 之效果。 f之疾病有相加或相乘 8-氮雜前列腺素 精包合化合物。 亦即，本發明為關於（1)如式（1)所一 衍生物、其㈣上料H其環=
T
(式中之T表（1)氧原子，或（2)硫原子， X 表 〇)-CH2-基、（2)-0-基、或（3)-S_基， A表A】或A2， 八】表（1)可由1至2個CN4烷基取代之直鐽 、且鍵c2.8伸烷基、（2) 可由1至2個U基取代之直鏈c28伸歸基、或⑺可由 1至2個C】·4烷基取代之直鏈c2.8伸炔基， A2 表- G^GlG3 -基， 314465 13 200305425 G表⑴可& 院基取代之直鏈。伸貌 可由1至2個CN4㈣取代之直鏈G24料基、或（3)可 1至2個Ci·4烷基取代之直鏈Cw伸炔基， G 表基、（2)-環丨-基、（3)-Y-環 1-基、（4)_環 美、 或（5)Κ】_4伸烷基-環1-基， 土 Υ 表（1)-S-基、（2)-SO-基、（3)-S02-基、（4)-〇-基、或（ NR】-基， - R1表（1)氫原子、（2)C]_1G烷基、或（3)C2_]g醯基， G3表（1)單鍵、（2)可由！至2個C】4烷基取代之直鏈Ch 伸烧基、（3)可由！至2個c]·4烷基取代之直鏈c24伸烯基4、 或（4)可由1至2個C】·4烷基取代之直鏈c2_4伸炔基， D表D】或D2， D]表（l)-C〇〇H 基、（2)-COOR2 基、（3)四唑-5-基基、或 (4) -C0NR3S02R4 基， R2表（1)C】·”烧基、（2)苯基、（3)可由苯基取代之Chq：!:完基、 或（4)聯苯基， R3表（1)氫原子、或（2)(^.烷基， R4表（UCuo烧基、或（2)苯基， D2 表（l)-CH2OH 基、（2)-CH2OR5 基、（3)羥基、（4)-OR5 基、 (5) 曱醯基、（6)-CONR6R7 基、（7)-C0NR6S02R8 基、（8)-CO-(NH-胺基酸側基-CO)m-〇H基、（9)-CKCO-胺基酸側基-NH) ηΓΗ 基、（lO)-COOR9 基、（ll)-〇CO-R10 *、（12)-COO-Z】-
VNb VN'n VNO Z2-Z3&、（13)(NH1、NH1、NH^P、NH<、*i>〇H)， v 八 O 0 s 0 14 314465 200305425 R5表CV1()烷基， R6及R7各為獨立，表（1)氫原子、或（2)C】.10烷基， R8表可由苯基取代之C]_】〇：)：完基， R9表（1)可由C】·】。烷基、C】.】0烷氧基、或可由鹵素原子中 選擇之1至3個取代基取代之聯苯基所取代之烷基、 或（2)C】.10烷基、C】_10烷氧基、或可由鹵素原子中選擇之1 至3個取代基取代之聯苯基， R1G表（1)苯基、或（2)CV]〇烷基， m表1或2， Z表（1)C]_】5伸元基、（2)C2·】〗伸細基、或（3)C2_]5伸快基， Z2 表（l)-CO-基、（2)-〇CO-基、（3)-COO-基、（4)-CONRzl-基、（5)-NRZ2CO-基、（6)-0-基、（7)-S-基、（8)-S02-基、（9) -S02-NR Z2·基、（1〇) _NR Z2s〇厂基、（11) NR Z3•基、（12)_ NR Z4C0NR Z5-基、（13)-NR Z6COO-基、（14)-0C0NR Z7-基、 或（15)-〇C〇CK基， 汐表（1)氫原子、（2)Cm5烷基、（3)C2.】5烯基、（4) (：2.】5炔 基（5)5衣Z、或（6)可由c卜】〇烷氧基、C1-I0烷硫基、c丨.]〇 燒基_NRZ8_基、或環Z取代之C】.1G烷基， S 表（1)其部份或全部可飽合之C3 .】5單環、雙環或三環 厌方族、或（2)含1至4個選自於氧原子、氮原子、及硫 原子75 r7 …々'子、部份或全部飽合之3至1 5員單環、雙環或 三環之雜環芳族， =、RZ2、RZ3、RZ4、RZ5、rZ6、rZ7、及 RZ8 各為獨立表 氫原子或c〗-15烷基， 314465 15 200305425 R及Z基亦可與其鍵結之氮原子共同形成5至7員單環 ’匕a之雜環’上述之雜環中亦可再含^個選自於氧原子、 氮原子或硫原子之雜原子， 與衩Z、及rzi與z。鍵結之氮原子共同形成之單環飽合雜 環，亦可選自下述（1)至（4)之丨至3個基而取代， (1)C】.]5烷基、（2)C2-]5烯基、（3)c2]5炔基、（4)可由c】_】〇 烧氧基、C]-】0烷硫基、或cN1〇烷基-NRZ9-基取代之C】.1〇 少完基’ RZ9表氫原子、或CY]G烷基， E 表 E]或 E2， E1 表（) v OH ’ R表（l)C〗-i〇烧基、（2)C〗-1〇烧硫基、（3)可由匚3-85衣少元基取 代之C1-10烷基、（4)由環2所取代之C】-10烷基、或（5)-WL W2-環2所取代之C】]g烷基， 表（1)-0-基、（2)-S_基、（3)4〇_基、（4)-S02·基、（5)-NR"i 基、（6)羰基、（7)>NR"-iS02-基、（8)羰基胺基、或（9)胺基 羰基， R]〗_]表（1)氫原子、（2)C】.】0炫基、或（3)C2-10醯基’ W2表（1)單鍵、或（2)可由Cp4烷基、鹵素原子、或羥基取 代之C,.8烷基， E2 表基、或（2)環 4 基， U1表（1)CN4伸烷基、（2)C2_4伸烯基、或（3)Cp伸炔基、（4> 環3-基、（5)C】.4伸烷基-環3-基、（6)c2.4伸烯基_琢基、 或（7)C2_4伸炔基-環3-基， 314465 16 200305425 U 表⑴單鍵、（2)-CH2-基、（3)-CHOH-基、（4)-〇-基、（5)-S-基 2、（6)-SCK 基、⑺_S(V 基、（8)_NR】2_ 基、（9)絲、（⑼ NR 基、（11)羰基胺基、或（12)胺基羰基， P表⑴氫原子、（2)C】-]〇烷基、或（3)C2·】。酿基， 表（1)可由c 0烷基、鹵素原子、羥基、烷氧基、烷硫 土及NR R基中遙擇之1至3個取代基取代之c】8烷 土⑺可由cN1〇烧基、鹵素原子、經基、少完氧基、烧硫 基、’及NR，4基中選擇之u 3個取代基取代之^稀 基（*0可由c】,烷基、鹵素原子、羥基、烷氧基、烷硫基、 及NR R基中選擇之1至3個取代基取代之c (4)可由環4基取代之c】j ：!：完基、或（5)環4基， R及R】4各為獨立，表（1)氫原子、（2)c】】g烷基 炔基 環1、環2、環3、及環4可由i至5個R取代，其中r 表（UC】·】。烷基、（2)C2_】G烯基、（3)C2ig炔基、（4)c】·】。烷氧 基、（OC】.】。烧硫基、（6)_素原子、⑺經基、（8)硝基、（9) NR R16基、（10)可由（：]·】〇烷氧基取代之c】】〇烷基、（^) 可由1至3個豳素原子取代之烷基、（12)可由 烷氧基取代之Cl_】G烷基，其為可由！至3個_素原子取" 代、U3)可由-NR】5r“基取代之c】]〇烷基、（14)環5基、 (15)-0-環5基、（16)可由環5基取代之c】】〇烷基、（ι乃可 由環5基取代之（：2·1()烯基、（18)可由環5基取代之c， 炔基、（19)可由環5基取代之〇：].1()烷氧基、（2〇)可由 環5基取代之c】-】〇烷基、（21)CO〇R”基、（22)可由}至4 個鹵素原子取代之1_】0烷氧基、（23)曱醯基、（24)可由麫 314465 17 200305425 基取代之CN]。烷基、或（25)C2·】。醯基， r R及R各為獨立，表（1)氫原子、或oc,·]。烷基， 環5亦可由丨至3個下述（1)至（9)中選擇之取代基取代； ⑴C〗-10烷基、⑺C2·〗。烯基、(3)C2i〇炔基、(π〗·〗。烷氧基、 (5)可由C〗’烧氧基取代之烷基、⑹齒素原子、⑺ 經基、（8)可由丨至3個鹵素原子取代之基、⑺可 由CmJ氧基取代之基，其為可由丨至 原子取代者， S ^ ^ 袤2環J、環4'及環5各為獨立，> γη# λ 全部可飽合之c嚴广… 表⑴其部份或 選擇之i s 3·15早壤、雙壤或三環碳環芳族、或（2)含 4個氮原子' 丨至2個氧原子及 原子之雜为j 〆 至2個硫 原子之。卩份或全部飽合3至15員單 壞之雜環芳族。 、早衣又％或三 但 叩表以…表仏㈣、且 烯基時，1 η2ι * 表C2伸烧基或C2伸 ” U不為-CH0H-基， 2) U1表由至少 燒基仏伸稀Γ取代之Cl·8燒基時，_不為…申 3) 八表A1、且。表⑴時，E不為El， 4) 丁表氧原子、χ Α生 入表<H2-基時，0表DI; D】#rnrw 八表A】基，A】#古 ，D表COOH基， U3、U,表c /卜鏈c2·8伸烧基、巨表£2、£2表U]-U2_ Μ伸蚝基、且U3表C 垸A 士 2 基、、NR】h K8知基日寸，u2不為單鍵、 5、τ主 R *基、或羰基， 5) 丁表氧原子、
基、〇表D】、0】表CO〇H基、A 18 1 14465 200305425 表A、G表ci-4伸烷基、G2表基或_NRi_基、g3表單 =或C】』烧基、E表E2、E2表U】也^卬表Ci 4伸烧 基、且u3表c】·8烷基時，u2不為單鍵、_Ch2_基、屮…2-基、或羰基， 氧原子、X表τη2·基、D表D】、£表ε2、£2表 U u U表C2伸烷基或C2伸烯基、且U2表_c〇·基時， A不為A】， 7)不為 基.辛]•烯基卜5^炭基- 口比p各垸-1-基}乙基）硫]丁酸及 M2-[(R)-2-((E)-3-經基-辛小稀基）_5_幾基·吼咯烷小基]_ 乙基}-苯曱酸。） (2) 其製造方法，及 (3) 含該等有效成份之藥劑。 本說明書中之烷基為甲基、乙基、丙基、丁基及 其異構物。 ι 本說明書中之C】·8烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基、辛基及其異構物。 本說明書中之C]-I0烷基為曱基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其異構物。 本說明書中之cv] 5烷基為曱基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二 烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基及其異構物。 本說明書中之C2·8烯基為乙烯基、丙烯基、丁烯基、 戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基及其異構物。 314465 19 200305425 本說明書中之C2〇G烯基為乙烯基、丙烯基、丁烯基、 戍稀基、己稀基、庚稀基、辛稀基、壬稀基、癸稀基^其 異構物。 本說明書中κ2·]5稀基為乙稀基、丙稀基、丁稀基、 戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、彡烯基、十 -稀基、十二稀基、十三職、十四職、十五稀基及其 異構物。 • 本說明書中之C21炔基為乙炔基、丙炔基、丁炔基、 戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基及其異構物。 本說明書中之C2〇G炔基為乙炔基、丙炔基、丁炔基、 戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基及其 異構物。 Μ 本況明書中之C2」5炔基為乙炔基、丙炔基、丁炔基、 戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十 一炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五炔基及其 _ 異構物。 本說明書中之直鏈C】·4伸烷基為伸甲基、伸乙基、三 伸曱基、及四伸曱基。 本說明書中之直鏈C2.8伸烷基為伸乙基、三曱撐基、 四甲撐基、五甲撐基、六甲撐基、七甲撐基、及八曱撐基。 本說明書中之C】·4伸烷基為伸曱基、伸乙基、三伸曱 基、四伸甲基及其異構物。 本說明書中之c^5伸烷基為伸曱基、伸乙基、三伸曱 基、四伸曱基、五伸曱基、六伸曱基、七伸曱基、八伸曱 314465 20 200305425 基、九伸曱 三伸曱基、 本說明 及伸丁烯基 本說明 鍵之伸乙烯 稀基、伸戊 伸庚二烯基 本說明 丁烯基、及 本說明 丁稀基、伸 壬烯基、伸 基、伸十四 本說明 及伸丁炔基 本說明 鍵之伸乙炔 炔基、伸戍 伸庚二炔基 本說明 丁炔基、及 本說明 丁快基、伸 基、十伸曱基、+ ,, 十一伸甲基、十二伸甲基、十 十四伸甲基、十五伸甲基、及其異構物。 書中之直鏈伸稀基為伸乙烯基、伸丙稀基 〇 書中之直鍵C，。/(由祕* 1 ' 布基為其中含1個或2個雙 基、伸丙烯基、伸τ 一 甲丁烯基、伸丁二烯基、伸戊 二稀基、伸己烯基、伸己二稀基、伸庚稀基、 '伸辛烯基、及伸辛二烯基。 書中之c2_4伸烯基為伸乙烯基、伸 其異構物。 曰* 2·〗5伸烯基為伸乙烯基、伸丙烯基、伸 、稀土伸己稀基、伸庚稀基、伸辛稀基、伸 癸細基、伸十—、说| ., f 土 伸十一細基、伸十三歸 烯基、伸十五烯基及其異構物。 一 書中之直鏈c2.4伸块基為伸乙炔基、伸丙快基 Ο 書中之直鏈C2·8伸炔基為其中含1個或2個三 基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸丁二炔基、伸戊 二快基、伸己快基'伸己二快基、伸庚块基、 、伸辛炔基、及伸辛二炔基。 書中之C2“伸炔基為伸乙炔基、伸丙炔基、伸 其異構物。 書中之C2-】5伸炔基為伸乙炔基、伸丙炔基、伸 戍炔基、伸己炔基、伸庚快基、伸辛块基、伸 3M465 2] 200305425 伸十三炔 壬炔基、伸癸炔基、伸十一炔基、伸十二炔基 基、伸十四炔基Μ申十五炔基及其異構物。 烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧 己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基 本說明書中之c, 基、丁氧基、戊氧基、 癸氧基及其異構物。 本說明書中之C】·,。烷硫基為曱硫基、乙硫基、丙硫 基丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基 '壬硫基、
癸硫基及其異構物。 本"兒明書中之C3·8環烧基為環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基。 本說明書中之C2w醯基為乙醯基、丙醯基、丁醯基、 戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、壬醯基'癸醯基及其 異構物。 / 本說明書中之聯苯基為2-笨基苯基、％苯基苯基、及 4 -苯基苯基。 式（I)中之鹵素原子意指氟、氣、溴、碘原子。 本說明書中之-CCHNH-胺基酸側基-CO)m-OH基、及 -〇-(CO-胺基酸側基-NH)m-H基中之胺基酸，意指天然之 月女基1或兴常之胺基酸，其例如包括甘胺酸、丙胺酸、綠 胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、 蛋胺酸、脯胺酸、天門冬醯胺、谷胺醯胺、苯基丙胺酸、 酪胺酸、色胺酸、天門冬胺酸、谷胺酸、賴胺酸、精胺酸、 組胺酸、-丙胺酸、丙胺酸丁胺酸硫醚、胱胺酸、高絲胺 酸、異白胺酸、羊毛硫胺酸、正白胺酸、原纈胺酸、烏胺 22 314465 200305425 酸、肌胺酸、曱腺胺酸等。 -C0-(>m-胺基酸側基-co)m-OH基、及_〇_(c〇_胺基酸 側基-NH)m-H基亦包含其中之胺基由保護基保護者。 本說明書中之環1、環2、環3、環4、環$、及環z 所表可部伤或全飽合之Cs·】5單環、雙環或三環碳環芳族之 例可舉如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環 辛烷、環壬烷、環癸烷、環十一烷、環十二烷、環十三烷: 環十四&、環十五烧、環戊烯、環己稀、環庚稀、環辛稀、 環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、環辛二烯、苯、戊搭烯、 全氫戊搭烯'蔞、全氫奠、茚、全氫茚、茚滿、萘、二氫 蔡、四氫萘、全氫萘、庚搭稀、全氫庚搭稀、聯苯撑、仏 苯并二節、S_苯并二節、危燁、危1、M(Phenalene)、 菲、惹、螺[4.4]壬烷、螺[45]癸烷、螺[5二 [2.2.1] 庚烷、二環[2.2.1]庚_2_烯、_严^ 又 』度2坤一椒[3.1.1]庚烷、二環 (3.1.1] 庚冬稀、二環[2·2.2]辛烷、二環U.2.2]辛-2-烯、金 剛烧、去曱金剛；)：完（n〇radamantane)等。 本說明書中環1、環2、環3、環4、環5及環Z所表 包含選自於1至4個氮原子、…個氧原子及/或… 個硫原子之雜原子，可部份或全餘合之3至15 p單環、雙 T或三環式雜環芳族中，包含選自於1至4個氮原子、i „ :個'原子及’或1至2個硫原子之雜原子，3至〗5員 早％、雙％或三環之雜環芳族可例舉如吡咯、咪唑、三唑、 四口坐、口比口坐、〇比咬、〇比嗪…密咬、。達嗓、D丫庚因、二〇丫庚 因、咲喃 '卩比喃…惡庚因、噻吩、噻喃、噻庚因 '。惡唾、 314465 23 200305425 異惡唑、D菱唑、異噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、 噁〇丫庚因…惡二卩丫庚因、噻二。坐、噻嗪、噻二嗪、噻D丫庚 因」噻二吖庚因、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、苯并呋喃、異 苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、二噻萘、吲唑、喹啉、 啉、喹哄…票吟、酞嗪、蝶咬、萘錠、喹嗜啉、喹唾 亞、曰林本开D蕃唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并 σ惡庚因、笨并噁吖庚因、 开
_ 本开％、一吖庚因、苯并噻庚因、 本开噻吖庚因、絮丑_ _ . —、， 开土一吖庚因、笨并吖庚因、苯并二口丫 庚因、苯并咲咱、嚷— ^ ^ 丄本开二唑、咔唑、/3 ·昨唑、口丫 。疋、啡啉、二苯并呋喃、 _ r 。惡嗪、吩噻嚼、噻菌、〜 '-本开嚷吩、吩噻嗓、吩 心非欠、非繞啉、咍啶環等。 包含遥自於乂斤 4個氮原子、1至2個氯眉； 至2個硫原子之雜 似虱原子及/或工 原子，可部份或全飽合之3 5 h g抑 裱、雙環或三環式雜卢— 灸3至1 5貝早 丁燒、偶氮環、氮雜^族可㈣t氮雜環丙烧、氮雜環 啶、三嗤π林、三i〜:稀^ 3衣戊燒、味唾啉…米唑 疋、四氮腙、四唑啉、咁 二氫吡啶、四氫咐哈nr. 比丄啉、吡唑啶、 二氫σ密咬 全氫噠嗪 二吖庚因 環氧丙烷 A比口疋、哌啶、二 四氫嘧— 矛、四虱吡嗪、哌嗪、 二氫吖庚圓 辽違嗪、四氫噠嗪、 四=、四氣D丫庚因、全氣Dy庚因、二氨 =庚因、全氨二„丫庚因、甲環氧乙燦、 二氫噁庚因、四氣租& 一 51比喃、四氫吡喃、 4心、庚因、全笱σ亞尜闳 環丁烷、二氫噻吩、 〜^ 、石爪化乙烯、硫雜 四虱噻吩、二藍_ & 氮噻庚因、四氫D宾座m 土 、四虱_喃、二 碁庚因、全氣噻庚因、二氣。惡。坐、峨 3]4465 24 200305425 唑（噁唑烧）、二氫異噁唑、四氫異噁唑（異噁唑烷）、二氫噻 唑、四氫噻唑（噻唑烷）、二氫異噻唑、四氫異噻唑（異噻唑 烷）、二氫咲咱、四氫咲咱、二氫噁二唑、四氫噁二唑（噁 二唑烷）、二氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、 二氫噁吖庚因、四氫噁吖庚因、全氫噁吖庚因、二氫噁二 吖庚因、四氫噁二吖庚因、全氫噁二吖庚因、二氫噻二唑、 四氫噻二唑（噻二唑烷）、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二 嗪、四氫噻二嗪、二氫噻吖庚因、四氫噻吖庚因、全氫噻 吖庚因、二氫噻二吖庚因、四氫噻二吖庚因、全氫噻二吖 庚因、嗎啉、噻嗎啉、噁噻烷、吲哚啉、異吲哚啉、二氫 苯并咲喃、全氫苯并咲喃、二氫異苯并咲喃、全氫異苯并 呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、 全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫 喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、 二氫酞嗪、四氫酞嗪、全氫酞嗪、二氫萘錠、四氫萘錠、 全氫萘錠、二氫喹喏啉、四氫喹喏啉、全氫喹喏啉、二氫 喹吐啉、四氫喹。坐啉、全氫喹。坐啉、二氫噌啉、四氫噌啉、 全氫噌啉、苯并噁噻烷、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻嗪、 吡嗪嗎啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、 全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氫苯并 吖庚因、四氫苯并吖庚因、二氫苯并二吖庚因、四氫苯并 二吖庚因、苯并二噁庚因、二氫苯并噁吖庚因、四氫苯并 。惡D丫庚因、二氫昨嗤、四氫昨°坐、全氫D卡σ坐、二氫D丫咬、 四氫吖啶、全氫吖啶、二氫二苯并呋喃、二氫二苯并噻吩、 25 314465 200305425 :氫：苯刪、目氫二苯并噻吩、全氫二苯并咲喃、全 虱一本开D蕃吩、二氧雜 —。亞 嗦栌 Λ — # 一心从、一四氫噻吩、二 :…滿、苯并二㈣、色滿、苯并二硫雜觀、 本开二噻烷環等。 乂 本况明書中可部份或全飽合之3至 碳環芳族可例舉如产不a四 平辰A又％式 庚〜去： 丙烧、環丁烧、環戊炫、環己烧、環 烯、料m %戊烯、環己稀、環庚 /衣戊—烯、環己二烯、環庚二烯、環辛二烯、 —烯、全氫戊搭烯、奠、全氫奠、茚、全氫茚、茚 外雔；：Γ、四^蔡、全氫蔡、螺[4·4]壬燒、螺[4.5] 凡又衣[·2·1]庚烷、雙環[2 2 1；]庚_ 料川…·烯、雙環咖]M、雙環U 辛烯、金剛烷、去甲金剛烷等。 本°兒月書中包含選自於1至4個氮原子、1至2個氧 ，、子及^至2個硫原子之雜原子，可部份或全飽合之3 1 〇員單％或雙環之雜環芳族中，包含選自於i至4個氮 原子1至2個氧原子及/或1至2個硫原子之雜原子，3 ^員單裒或雙環式雜環芳族可例舉如卩比咯、咪ϋ圭、三 :四坐吼0坐、吼。定、D比嗪、喷σ定、。達D秦、D丫庚因、二 :庚：、呋喃、吡喃、噁庚因、噻吩、噻喃、噻庚因、噁 ^兴惡唑、D蕃唑、異噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二 、心^庚因、噁二吖庚因、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、噻 二^因、噻二吖庚因、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、苯并呋喃、 許本开呋喃、笨并噻吩、異苯并噻吩、二噻_、吲唑、喹 314465 26 200305425 啉、異喹啉、喹哄、嘌呤、酞嗪、喋啶、萘錠、喹喏啉、 噌啉、苯并°惡。坐、苯并噻。坐、苯并咪嗤、色稀、苯并咲咱、 苯并嚷二°坐、苯并三σ坐等。 包含選自於1至4個氮原子、1至2個氧原子及/或1 至2個硫原子之雜原子，可部份或全飽合之3至1 0員單環 或雙環式雜環芳族可例舉如氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、偶 氮環、吡咯琳、吡咯烷、咪唑啉、咪唑啶、三唑啉、三唑 烧、四。坐啉、四。坐烧、D比嗤啉、D比嗤烧、二氫[1比咬、四氫 吡啶、哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、哌嗪、二氫嘧啶、四 氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫噠嗪、二 氫卩丫庚因、四氫卩丫庚因、全氫卩丫庚因、二氫二卩丫庚因、四 氫二吖庚因、全氫二吖庚因、曱環氧乙烯、環氧丙烷、二 氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噁庚因、 四氫噁庚因、全氫噁庚因、硫化乙烯、硫雜環丁烷、二氫 噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃、四氫噻喃、二氫噻庚因、四 氫噻庚因、全氫噻庚因、二氫噁唑、四氫噁唑（噁唑烷）、 二氫異噁°坐、四氫異σ惡唑（異噪唑烧）、二氫噻唑、四氫噻 唑（噻唑烷）、二氫異噻唑、四氫異噻唑（異噻唑烷）、二氫呋 咱、四氫卩夫咱、二氫噁二唑、四氫噁二唑（噁二唑烷）、二 氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、二氫噁吖 庚因、四氫°惡吖庚因、全氫嗔D丫庚因、二氫嗔二吖庚因、 四氫噁二吖庚因、全氫噁二吖庚因、二氫噻二唑、四氫噻 二唑（噻二唑烷）、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二嗪、四 氫D菱二曉、二鼠D蕃D「庚因、四氫唾D丫庚因、全氮D菱D丫庚因、 27 314465 200305425
二氫噻二吖庚因、四氫噻二吖庚因、全氫噻二吖庚因 啉、噻嗎咐、…惡_、㈣琳、__林、二氣苯并咲喃： 全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、、二： :并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異笨并噻吩、全氫異：氧 =、二氫卩弓丨°坐、全氫°弓卜坐、二氫《、四氫喹啉、全； 嗟啉、二氯異喹啉、四氯異喹啉、全氣異喹啉、二氣_氧 四乳：嗪、全氫歌嗪、二氫萘錠、四氫萘 錠 氣嘆。坐啉、全氯喹導啉、二氣嘆導四 二氫苯并ή、全風本开噻嗪、_嗎啉、 噻唾、本〜坐、=氫苯并噻唾、全氫苯并 土土 一虱本开咪呻、入与岔私, h 王虱本开咪唑、二氧雜環戊&、一 士二四氫嚷吩、二噻烷、二 、—：戍k - 滿、苯并二四氫噻吩、苯并二噻環等y *开-Ά、色 本說明書中可部份或全飽合之3 … =丙㈣丁院、議、環己==例 %己烯、環庚烯、環戊二株jmp 衣庚u衣戊烯、 本說明書中包… 烯、環庚二烯、苯等。 原子及/或個硫原子之雜原子」至2個氧 至7員單環式雜環芳族中，包含可：份或全飽合之3 至2個氧原子及/或…個硫;^之：至4個氮原子、1 ::雜環式芳族可例舉如吼一 U原子’3至7員單 比唆、吼嗪H達嘻、D丫庚因—。坐、四唾、批°坐、 喃、噁庚因、噻吩 〜 —吖庚因、呋喃、吡 泰喃，庚因、。惡唾、異心坐、噻吐、 314465 28 200305425 異噻唑、D夫咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噁吖庚因、噁二 吖庚因、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、噻吖庚因、噻二吖庚因 等。 包含選自於1至4個氮原子、1至2個氧原子及/或1 至2個硫原子之雜原子，可部份或全飽合之3至7員單環 式雜環芳族可例舉如氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、偶氮環、 吼洛啉、吼p各烧、咪ϋ坐啉、咪°坐咬、三唑啉、三σ坐烧、四 口坐啉、四ϋ坐烧、卩比。坐啉、卩比嗤：):完、二氫卩比咬、四氫卩比。定、 哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、哌嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、 全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫噠嗪、二氫吖庚因、 四氫吖庚因、全氫吖庚因、二氫二吖庚因、四氫二吖庚因、 全氫二吖庚因、曱環氧乙烯、環氧丙烷、二氫呋喃、四氫 呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噁庚因、四氫噁庚因、 全氫噁庚因、硫化乙烯、硫雜環丁烷、二氫噻吩、四氫噻 吩、二氮D蕃喃、四氣D蕃喃、二氯D泰D丫庚因、四氮D奉卩丫庚因、 全氫噻吖庚因、二氫噁唑、四氫噁唑（噁唑烷）、二氫異噁 。坐、四氫異。惡。坐（異。惡。坐；)：完）、二氫噻峻、四氫噻。坐（噻。坐烧）、 二氫異噻唑、四氫異噻唑（異噻唑烷）、二氫呋咱、四氫呋 咕、二氫噁二唑、四氫噁二唑（噁二唑烷）、二氫噁嗪、四 氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、二氫噁吖庚因、四氫 噁吖庚因、全氫噁吖庚因、二氫噁二吖庚因、四氫噁二吖 庚因、全氫噁二吖庚因、二氫噻二唑、四氫噻二唑（噻二唑 烷）、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二嗪、四氫噻二嗪、二 氫噻庚因、四氫噻庚因、全氫噻庚因、二氫噻二吖庚因、 29 314465 200305425 烷：二，/?因、②氫噻-吖庚因、嗎啉、噻嗎啉、噁噻 =‘ 戊浼、二噁烷、二硫雜環戊烷、二噻烷等。 烧、产月曰中C5或c6早裱式碳環芳族之例可舉如環戊 ;兀5衣已烷、環戊烯、環己烯、笨等。 本说明書中包含選自於1至 原子及/或1至2個碳片子之雜片*原子、 ^ 或6員單環式雜環芳：中:含二 至2個氧原子及/或^個^子 4個氮原子、1 j® . m 至 ^爪原子之雜原子，5或6員單 芳族可例舉如㈣、味唾、三… 早 :::::1…、…“、嚷吩、二異 :二：:、跑、咲咱、㈣1嗦…惡二嗦、嚷 主11碁嗪、D蕃二嗪等。 至二=自於1至4個氮原子、1至2個氧原子及/或1 式二 之雜原子’可部份或全飽合之5或6員單環 …例舉涛各琳、養、⑭琳、㈣、 ,林、二唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、 疋、哌嗪嗎啉、噻嗎啉、噁噻烷、二氧雜 二硫環戊烷'二噻烷等。 —心k 本說明書中至少含一氮原子，且可再含…個氧原 ，1至2個硫原子，可部份或全飽合之3 y W環式雜環芳族中，至少含-氮原子，且可： 3 :至2個乳原子及/或1至2個硫原子，3至15員、 雙％或二壤式雜環芳族可例吡咯 * 心苯=庚 314465 30 200305425 因、苯并二D丫庚因、苯并三ti坐、fl卡嗤、/5 -Cl卡啉、吩噻嗪、 吩σ惡嗪、咱咬等。 至少含一氮原子，且可再含1至2個氧原子及/或1至 2個硫原子，可部份或全飽合之3至1 5員單環、雙環或三 環式雜環芳族可例舉如氮雜環丙烧、氮雜環丁烧、偶氮環、 D比略啉、吼17各烧、咪嗤啉、咪°坐σ定、三°坐啉、三嗤烧、四 口坐啉、四ϋ坐烧、D比。坐啉、D比嗤烧、二敷D比咬、四氫D比咬、 哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、脈嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、 全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫噠嗪、二氫吖庚因、 四氫吖庚因、全氫吖庚因、二氫二吖庚因、四氫二吖庚因、 全氫二吖庚因、二氫噁唑、四氫噁唑（噁唑：):完）、二氫異噁 唾、四氫異噁唑（異°惡唑烧）、二氫噻嗤、四氫噻嗤（噻唑烧）、 二氫異噻唑、四氫異噻唑（異噻唑烧）、二氫卩夫咭、四氫口夫 口占、二氫噁二唑、四氫噁二嗤（噁二。坐烧）、二氫噁嗪、四 氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、二氫噁吖庚因、四氫 噁吖庚因、全氫噁吖庚因、二氫噁二吖庚因、四氫噁二吖 庚因、全氫σ惡二D丫庚因、二氫噻二啥、四氫噻二。坐（噻二峻 烷）、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二嗪、四氫噻二嗪、二 氫噻吖庚因、四氫噻吖庚因、全氫噻吖庚因、二氫噻二吖 庚因、四氫噻二吖庚因、全氫噻二吖庚因、嗎啉、噻嗎啉、 吲哚琳、異吲哚啉、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四 氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹 啉、二氫i太嗪、四氫駄嗪、全氫駄嗪、二氫萘錠、四氫蔡 錠、全氫萘錠、二氫喹喏啉、四氫喹喏啉、全氫喹喏琳、 3] 314465 200305425 二氫喹唑啉、四氣_ 。曾咻、全㈣ 、全氫喹唾啉、二氫嗜啉、四氫 啉、二二氧笨并。惡嗦、二氯笨并《、物 工飞本开嚼唾、全氫苯并嚼唾“馬 本开噻唑、二奇 辽本开_唑、全氫 一虱本开咪唑、全氫苯并咪唑、-_ 1、，v 因、四氫苯并D丫庚因、二 一二飞本开吖庚 庚因、H、’亞v 本开f庚因、四氫笨并二吖 一風本开嗔吖庚 ί 四氣昨唾、全氯㈣、1二本开：庚因、二氯昨哇、 • 本說明查中5，丨、—卜疋、四風^定、全氫卩丫咬等。 曰 至夕含_氮原子，且可再含 子及/或1至2個硫原子，可部份或全 2個氧原 式雜環芳族巾， 之5至7員單環 子及/或…個/3 子，且可再含1至2個氧原 们石爪原子之5至7員單環式^^ 舉如吡咯、味唑_ a 7貝早衣式錶裱芳族，可例 氺丄、二哇、四。坐、卩比。坐等。 至夕含―氮原子，且可再含1至2個 2個硫原子，可部份或全飽合之5至7…至 =舉如吼略琳、㈣、物，。定、三㈣、： 丄了、㈣、績、二《。定二 胶0疋、二氫吡嗪、四氫吡嗪、脈嗪、二 四氫碑ϋ令人& 一 4山疋、 二 、王虱嘧啶、三氫噠嗪、四氫噠D秦、全氫噠嗪、 —庚因、四氫卩丫庚因、全氫卩丫庚因、二氫二卩丫庚因、 :二庚因、全氫二卩丫庚因、二氫。惡。坐、四氫樹惡唾 二。；：異噁唑、四氫異噁唑(異噁唑烷)、二氫噻唑、四 二土 〇“（卩菱唑烷）、二氫異噻唑、四氫異噻唑（異 氫呋咱、四巧吐A . J — 二？啞 虱呋咱、二虱噁二唑、四氫噁二唑（噁二唑烷）、 ^ 、呆四氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、二氫噁 314465 32 200305425 伽、四綱庚因、全氫她因、二氫"庚因、 四氫0惡二D丫庚因、全& 〇亞—、 一 辽心、一吖庚因、二虱噻二唑、四氫噻 Γ j 土 — Μ)、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二嗦、四 虱曝：嗪、二氫噻吖庚因、四氫噻吖庚因、全氫噻吖庚因、 氮唾一口广庚因、四寄眩_ n、〆产 ^奉一吖庚因、全氫噻二吖庚因、嗎 啉、硫代嗎啉等。 /本發明中除非特別指明均包含其異構物。例如烧基、 烯基块基、；^氧基、烧硫基、伸烧基、伸稀基、伸炔基 亦包含其直鏈及支鏈者。此外，本發明中亦包含其他雙鍵、 環、縮合環之異構物（E、Z、順、符昆接从、 乙項、反異構物）、不對稱碳之 子在而產生之異構物(R、s異構物、α、"冓形、對映里 構物、非對映異構物）、具旋光性之光學活性異構物 d、1異構物）、層析分離之極性體（高極性體、低極性體）、 平衡化合物、旋轉異構物、其任意比例之混合物、消旋混 合物均包含在本發明中。 本發明中除非特別限定均以—般業者所知之（，''、、）表 在紙面反側（即α-構形）鍵結、以（〆）表在紙面前側（即^ 構形）鍵結、（/)表構形構形或其混合物、以（/) 表α -構形與万-構形之混合物。 式（I)所示之化合物以—妒成4 > 士、丄 叙所知之方法變換為其藥理 學上容許之鹽。 其藥理上容許之鹽可例舉如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽 銨鹽、胺鹽、酸加成鹽等。 鹽以水溶性者為佳。適宜之鹽類可例舉如鹼金屬(鉀 314465 3 ^ 200305425 鈉等）之鹽、鹼土金屬（鈣、鎂等）之鹽、銨鹽、其藥理上容 卉之有機胺（四曱基銨、三乙基銨、曱胺、二曱胺、環戊胺、 苯曱胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、參（羥曱基） 月女基曱烷、離胺酸、精胺酸、N_曱基—I還原葡糠胺等 鹽等。 ’
〜i〜^1例舉如 孤酉义鹽、/臭氫酸鹽、蛾氫酸鹽、硫酸鹽、墻酸鹽、硝酸睡 :無機酸鹽’或醋酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、$甲酸鹽： 才争檬酸鹽、甲石黃酸鹽、乙石备酸踏 、， 〃夂1 本石頁酸鹽、甲笨磺酸鹽、 羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽。 孤 式⑴所示之化合物或其鹽亦可再變換為 物。 4 口 ---« ^7 ° 週且之':交 可例舉如水、醇孚 m、_ 乙醇等）之溶劑合物。 —"所7F之本發明化合物亦可使用其α _ 被狀糊精、或其混合物，即可以以如特 -或r- 同第52-31404號' 间笼以〇 。弟50-3362號、 、 Α 弟· 5 2 1 4 6號說明查中所姐一 法變換為其環狀糊精包合化合物。 ：揭示之方 化合物時，可以增加其安定性、、甘^讀糊精包合 使用上更佳。 南/、水；谷性，在藥劑 二？: = Α以Α,或Α2為佳，特別以Α2為 %】取好為可部份 Α為佳。 環芳族，或含選自於！至4個氮原貝單環或雙環式碳 或】至2個硫原子之雜原子，：可部份〗至2個氧原子及/ K或全飽合3至】〇 314465 34 200305425 員單環或雙環式 7員覃戸4、 _衣方族者，特別 貝早％式雜環芳族為佳，或 ^份或全餘合之3 : 至2個氧原子 次S &自於】至4個& 二 全飽合之3至7 /至2個硫原子之雜原子，：眉子、 至7貝單環式雜環芳族者。 &可部份或 核I玫好為C5或06之 1至4個氫原子、】至2個气：雜環芳族，或含選自於 雜原子’係可部份或全餘合之5子及/或1至2個硫原子之 其中以咲喃、噻吩…惡唾 5 6員單環雜環芳族者， 特別以D】為佳 式⑴中之……二、或笨為佳。 —h^,.coor2；： D2 以-COO-Z^ZlZ3 為佳。 烷撐基，或更好以c z以c】·】5垸樓基為佳，特別以c 烷撐基為佳。 1 ‘CONRZ】基、_c〇Nl -OCONRZ7 基、·〇(χ Z2 以-C0-基、-0C0-基、·〇〇〇 基 基、-0C00-基，特別以-〇c〇_基 基為佳 苴达 7丄 Ζ3以c】.】5烷基、〇].10烷氧基、c I蛻硫基、C】.】G烷基· N] 基或％ Z取代之CN10烷基，特 乂 C4-]2；j：元基為佳。 式（I)中T以氧原子、或硫焉 席子，特別以氧原子為> 式（1)中 X 以-CH2-基、-0_Λ ^
^ ^ 土、或-S-基，特別以-C 基為佳。 式（I)中Ε以Ε2為佳。 式（I)所示化合物中以式（ι、Α、 、Λ)所示化合物 314465 35 200305425
(式中之所有記號表與前述之記載相同之意 示化合物 )、式（I-B)所
(式中之所有記號表與前述之記載相同之意 示化合物 )、式U-C)所 (I-C) (式中之所有 示化合物 記號表與前述之記載相同 之意。 )、式（Ι-D)所
(式中 _ 之所有記號表與前述之記載相同之意。 示化合物 )、式（Ι-E)所
所有記號表與前述 )、式（I-F)所 3】4465 36 200305425 示化合物
(I-F) (式中之所有記號表與前述之記載相同之意。）為佳。 式（Ι-A)所示化合物中，以式（I-A1)所示化合物為佳。
(式中之G2A·]表-Y a-環1-基，Y a表-S-基、-S〇2-基、-0-基、或•基，其他之記號表與前述相同之含意。） 式（Ι-A)所示化合物中，特別以式（I-A 1 - a)所示化合物 為佳。
(式中之環6為C5或6單環式碳環芳族、或可含選自於1 至4個氮原子、1至2個氧原子及/或1至2個硫原子之雜 原子，可部份或全飽合之5或6員之單環式雜環芳族，R1GG 表氫原子、或C ! .4烧基，其他之記號表與前述相同之含意。） 環6特別以呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、或苯為佳。具 體地，以如
37 314465 200305425 所示之基，只要不鍵結於同一碳上者即可。 式（Ι-A)所示化合物中，最好是式（I-Al-al)所示化合 物，
100
(式中之U13·1為C]-4烷基、C2.4烯基、C2_4炔基，U23-1為-0-基、-S-基、-SO-基、-S02-基、-NR12-基，其他之記號表 與前述相同之含意。） 其中以式（Ι-al-l)所示化合物，
(式中之U33·1為C】_8烷基、或環4基，其他之記號表與前 述相同之含意。） 及式（I-al-2)所示化合物為佳。
(式中之所有記號表與前述之記載相同之意。） 式（I-Al_a2)所示化合物， 38 314465 200305425
(式中之環7表至少含一氮原子，且可再含1至2個氧原子 及/或1至2個硫原子，係部份或飽合之3至1 5員單環、 雙環或三環式雜環芳族，η表1至3之整數。其他所有記 號表與前述記載相同之意。） 式（I-Al-a3)所示化合物，
(式中之所有記號表與前述之記載相同之意。） 式（I-Al-a4)所示化合物為佳。
(式中之所有記號表與前述之記載相同之意。） 39 314465 200305425 式（I-Al-a4)所示化合物中，特別以
(式中之所有記號表與前述之記載相同之意。）所示化合物 為佳。 環7特別以至少含一氮原子，且可再含1至2個氧原 子及/或1至2個硫原子，可以部份或全飽合之5至7員之 單環式雜環芳族為佳。 式（Ι-E)所示化合物中，以式（Ι-El)所示化合物，
(式中之所有記號表與前述之記載相同之意。） 及式（I-E2)所示化合物，
COOR100 (卜 E2) (式中之所有記號表與前述之記載相同之意。） 式（I-F)所示化合物， 40 314465 200305425
(式中之所有記號表與前述之記載相同之意。） 式（Ι-G)所示化合物，
(I-G) (式中之所有記號表與前述之記載相同之意。） 及以式（I-H)所示化合物為佳。 b:AE；D - (式中之所有記號表與申請專利範圍第1項之記載相同之 意。） 式（I)所示化合物中，特別較佳之化合物可舉如式（la- 1)、 〇
OH E2 式（la-2)、 41 314465 200305425
式（Ia-3)、
OH E2 式（la-4)、
OH E2 式（la-5)、
OH 式（la-6)、
N
OH 42 314465 200305425 式（Ia-7)、 式（la-8)、 式（la-9)、 式（la-10)、
式（la-11)、 43 314465 200305425 ο
OH
式（la-12)、 式（la-13)、 式（la-14)、
(式中之所有記號表與前述之記載相同之意。） 所示之化合物。 其最佳之化合物為式（la-15)、 44 314465 200305425 ο
OH 式（la-16)、 式（la-17)、
式（la-18)、 45 314465 200305425
式（Ia-19)、
(式中之所有記號表與前述之記載相同之意。）所示之化合 物。
本發明具體之化合物可舉如以下表1至表6 8中所示之 化合物、實施例中所記載之化合物或其藥理上容許之鹽、 及其環狀糊精包合化合物。 46 314465 200305425 表1
47 314465 200305425 表2
COOH (Ι-Α-2)
48 314465 200305425
A
49 314465 200305425 表 4 Ο
50 314465 200305425
51 3)4465 200305425
表 6
52 314465 200305425 表7
COOH (I 各 7)
53 314465 200305425
表
54 3]4465 200305425 表9
55 31446$ 200305425
表ίο
56 314465 200305425 表11
57 314465 200305425
表12
58 314465 200305425 表13 Ο
59 314465 200305425
表14 Ο
60 314465 200305425 表15 Ο
61 314465 200305425 表16
(Ι-Α-16)
62 314465 200305425 表17
63 314465 200305425
表18
64 314465 200305425 表19
65 314465 200305425 表20 Ο
66 3]4465 200305425 表21
67 314465 200305425 表22 COOH (Ι-Α-22)
68 314465 200305425 表23 Ο
(Ι-Α-23) C02H
69 314465 200305425 表24
70 314465 200305425 表25
(Ι-Α-25)
71 3)4465 200305425 表26
72 314465 200305425 表27 〇 nV 入N〜0
COOH (Ι-Α-27) Ε
73 314465 200305425 表28
co2h (Ι-Α-28)
74 314465 200305425 表29
COOH (Ι-Α-29)
75 314465 200305425 表30
(1各30)
76 314465 200305425
表31 COOH
77 314465 200305425 表32
co2h (Ι-Α-32)
78 314465 200305425 表33
C02H (丨-Α·33)
79 314465 200305425 表34 Ο
80 314465 200305425 表35
81 314465 200305425 表36 Ο
COOH (Ι-Α-36)
82 314465 200305425 表37 Ο
^COOH (Ι-Α-37)
83 314465 200305425 表38
84 314465 200305425 表39 Ο
COOH
85 334465 200305425 表40 Ο
(Ι-Α-40) COOH
86 314465 200305425 表41 0 nvcooh S、J (丨·Αβ41)
87 3l4465 200305425 表42
〇 Ν 丫COOH (l-A-42)
88 314465 200305425 表43
89 3]4465 200305425 表44
90 314465 200305425
9] 314465 200305425
92 314465 200305425 表47
E
93 314465 200305425 表.48
E
94 314465 200305425 表49
COOH (I-A-49)
95 314465 200305425 表50
co2h (Ι-Α-50)
96 314465 200305425 表51
97 314465 200305425 表52
98 314465 200305425 表53
99 314465 200305425 表54 Ο
C02H (1-AJ4)
100 314465 200305425 表55
(Ι-Α-55)
101 314465 200305425 表56
(Ι-Α-56)
102 314465 200305425 表57 Ο
▽COOH (Ι-Α-57)
103 314465 200305425 表58
(Ι-Α-58)
104 314465 200305425 表59 Ο
105 314465 200305425 表60
106 314465 200305425 表 6 1 〜以:1_
]〇7 314465 200305425
108 314465 200305425
COOH (Ι-Ε-3)
109 314465 200305425 表64
E
(I-E4)
no 314465 200305425 表65
E
111 314465 200305425 表66
Ο
112 314465 200305425 表67
113 314465 200305425
表68
114 314465 200305425 [本發明化合物之製造方法] 式（1)所示之本發明化合物，可以如以下之方法或實施 例中所載之方法製造。 3 1·式（I)所示本發明化合物中，其T為氧原子、且X為 基之化合物，即式（IA)所示之化合物可以如以下所示之方 法製造。 0
(式中之所有記號表與前述記載相同之意。） 式（1A)所示之化合物，可以以式（Π)所示之化合物， 〇 R18〇2C"X^^xE,(丨丨） (式中之R】8表CV】〇烷基，E，與E表相同之意，但E，所表 之基中所含之羥基、胺基、羧基、或甲醯基，在須要保護 之場合為受保護者。） 與式（III)所示之化合物， h2n，-、d·(丨丨丨） (式中之A’及D’表與A及D相同之含意，A，及D，所表之基 中所含之羥基、胺基、羧基、或甲醯基，在須要保護之場 合為受保護者。）經還原之胺化反應，或再依其必要再加以 保護基之脫保護反應製造。 上述還原之胺化反應為一般所知者，例如可以在有機 溶劑（甲醇、乙醇、二氯曱烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、 314465 ]]5 200305425 二乙驗等）中，在還原劑（氰硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙醯 氧基氫硼化鈉、吡啶曱硼烷等）存在、〇至10(rc下反應。 保濩基之脫保護反應可以如以下之方法操作。 魏基沒基、胺基或甲醯基保護基之脫保護反應為一 般所習知者，其例可舉如 (1) 驗水解、 (2) 在酸條件下之脫保護反應、 (3) 加氫分解之脫保護反應、 (4) 曱矽烷基之脫保護反應、 (5) 使用金屬之脫保護反應、 (6) 使用有機金屬之脫保護反應等。 此些方法再更具體地說明即 (1) 鹼水解之脫保護反應，即例如在有機溶劑（曱醇、 四氫呋喃、二噁烷等）中，使用鹼金屬之氫氧化物（氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等）、鹼土金屬之氫氧化物（氫氧 化鋇、氫氧化鈣等）、或碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀等）之水溶 液或混合物，在0至4 0 °C下操作。 (2) 在I條件下之脫保濩反應，即例如在有機溶劑（二 氣曱烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、苯曱醚等）中，在有機 酉义（乙、二氟乙酸、曱；)：元石黃酸、p _曱苯石黃酸等）、或無機 酸（鹽酸、硫酸等）或其混合物（溴化氫/乙酸等）中，在〇至 1 0 0 °c溫度下進行反應。 (3) 加氫分知之脫保護反應，即例如在有機溶劑（鱗系 (四氫呋喃、二噁烷、二曱氧基乙烷、二乙醚等）、醇系（曱 314465 116 200305425 醇、乙醇專）、苯系（苯、曱苯等）、酮系（丙酮、甲乙酮等）、 腈系（乙腈等）、醯胺系（二甲基甲醯胺等）、水、乙酸乙酯、 乙酸或其2種以上之混合溶劑等）中，在催化劑（鈀碳、鈀 黑、氫氧化鈀、氧化鉑、拉尼鎳（Raney-Ni等）存在、常壓 或加壓下之氫氣或乙酸銨存在下，在〇至2〇〇c溫度下操 作。 (4) 曱石夕院基之脫保護反應’即在例如水及可混合之有 機溶劑（四氫呋喃、乙腈等）中，使用氟化四丁銨，在〇至 4 0 C溫度下進行反應。 (5) 使用金屬之脫保護反應，即例如在酸性溶劑（乙 酸、pH4.2至7·2緩衝液或其溶液與四氫呋喃等有機溶劑 之混合液）中、鋅粉存在下，經超音波、或不經超音波，在 0至4(TC溫度下進行反應。 (6) 使用金屬配位化合物之脫保護反應，即例如在有機 溶劑（二氣曱烷、二曱基曱醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙 腈、二噁烷、乙醇等）、水或其混合溶劑中，在捕獲劑（氫 化二丁錫、二乙基矽烷、雙曱酮、嗎啉、二乙胺、吡咯烷 等）、有機酸（乙酸、曱酸、2-乙基己酸等）及/或有機酸鹽（2_ 乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等）存在下，在膦系藥劑（三笨 基膦等）存在或不存在下，使用金屬配位化合物（四_三笨基 膦化鈀（〇)、二氯化雙（三苯基膦）化鈀（11)、乙酸鈀（11)、氣 化蒼（二苯基膦）化鍺（I)等），在〇至4〇它溫度下進行反應。 H于、上述方法之外’亦可以例如丁. Greene，pr〇tective
Groups in Organic Synthesis，'Viley，New York, 1999 中所 in 314465 200305425 記裁之方法進行脫保護反應。 凡業者應可容易地理解、區分使用此些脫保護反應， 即可以容易地製造目的之本發明化合物。 羧基之保護基可例舉如甲基、乙基、烯丙基、第三_ 丁基、二氯乙基、苯曱（Bn)基、苯曱醯甲基等。 羥基之保護基可例舉如甲基、三苯甲基、曱氧基甲 (MOM)基、1-乙氧基乙（EE)基、曱氧基乙氧基甲基、 • 2-四氫卩比喃（THP)基、三甲基矽烧（TMS)基、三乙基石夕烷 (TES)基、第三-丁基二甲基矽烷（TBDMS)基、第三_丁基二 苯基矽烷（TBDPS)基、乙醯（Ac)基、三曱基乙醯基、苯曱 酿基、笨甲（Bn)基、p-甲氧基苯甲基、稀丙氧基獄（A.) 基、2,2,2-三氯乙氧基羰（Tr〇c)基等。 胺基之保護基可例舉如苯甲氧基羰基、第三-丁氧基羰 基、烯丙氧基羰（Alloc)基、^曱基_1-(4_聯苯基）乙氧基羰 (Bpoc)基、二氟乙醯基、9_芴基曱氧基羰基、苯曱（Bn)基、 • P-曱氧基苯曱基、苯甲氧基甲(BOM)基、2-(三曱基矽烷基) 乙氧基曱（SEM)基等。 曱醯基之保護基可例舉如乙醛（二甲醛等）基等。羧 基、羥基、胺基、或曱醯基之保護基，除上述以外只要為 容易且可選擇性地脫離之基即可，並無特別限定。例如可 使用如 T· w· Greene, Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999 中所載者。 2·式（IA)所示化合物，可以以式（IV)所示化合物 Π8 314465 200305425 nh2 a 丄（ιν) r18o2c^-^e· (式中之所有記號表與前述之記載相同之意。） 與式（V)所示化合物 ΟΗ(ΤΑν (v) (式中之Aa表Ala或A2a，Au表 1) 可由1至2個CN4烷基取代之直鏈Cy伸烷基、 2) 可由1至2個Cp4烷基取代之直鏈C2.7伸烯基、或 3) 可由1至2個Cy烷基取代之直鏈C2_7伸炔基， A2a 表-G]a-G2a-G3-， GIa表 1) 可由1至2個Cy烷基取代之C]e3伸烷基、 2) 可由1至2個Cy烷基取代之直鏈C2.3伸烯基、或 3) 可由1至2個Cy烷基取代之直鏈C2e3伸炔基， G2a表與G2相同之意，G2a所表之基中所含之胺基、羥基及 羧基，在須要保護之場合為受保護者，其他之記號表與前 述相同之含意。）可經還原性胺化反應，或依其必要其保護 基再經脫保護反應製造。 還原性胺化反應及保護基之脫保護反應，可以以與前 述相同之方法進行。 3.式（V)所示化合物中，丁表氧原子，且X表-〇-基之化合 物，即式（IB)所示化合物可以以下所示之方法製造。 119 314465 200305425 ο
(IB)
(式中之所有記號表與前述相同之意。） 式（IB)所示化合物，為以式（VI)所示化合物 化反應，或依其必要其保護基再經脫保護反應製造
H0xA
HrsrA’、D. Ε· (式中之所有記號表與前述相同之意 上述反應為一般所知者，可以例如在有機溶劑（四氫呋 喃、-虱甲烷、二曱氧基乙烷、二乙醚、二曱基甲醯胺等) 中在鹼基（二乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鈉等）存在下 以％化基（丙光氣、1，；[、羰基二咪唑（cdi)、光氣等 至50。(：下進行反應。 ，在〇
保濩基之脫保護反應，可以以與前述相同之方 分。 &進 4·式（I)所不化合物中，了表氧原子，且χ表·§_基之化人 即式（1C)所示化合物可以以下所示之方法製造。η 0
SvAA D (，C) (式中之所有記號表與前述相同之意。） 式（1C)所示化合物，為以式（VII)所示化合物，可細 化反或依其必要其保護基再經脫保護反應製造。 3]4465 120 (VII)200305425 Α· ΗΝ 、D.
Hs八· (式中之所有記號表與前述相同之意。） 瓖化反應及保護基之脫保護反應，可以以與前述相同 之方法進行。
5式（Ό所示化合物中，T表硫原子之化合物，即式（ID)所 示化合物可以以下所示之方法製造。
(ID) (式中之所有記號表與前述相同之意。） 式（ID)所示化合物，為以式（VIII)所示化合物，可經碰 醯胺化反應，或依其必要其保護基再經脫保護反應製造。 0
(式中之所有記號表與前述相同之意。） 硫醯胺化反應為一般所知者，可以例如在有機溶劑（甲 苯、二乙醚、二氯曱烷、氯仿、二噁烷、四氫呋喃等）中， 在硫化劑（羅森試藥（2,心雙（4-曱氧基苯基）q ，一喔-2 5 4 _ 二磷酸鹽_2,4_二硫化物）、五氧化二磷等）存在下，在〇 150°C下反應。 保護基之脫保護反應，可以以如前述之相n +丄 」<、T目冋方法進 行。 3] 44(55 121 200305425 D表-CH2〇H基之化合物，即式（ie) 示之方法製造。
T x^lj^A、CH2OH (丨e) (式中之所有記號表與前述相同之意。）
< 、（、）所示化合物’為以式（IX)所示化合物，可經還原 ^或依其必要其保護基再經脫保護反應製造。 E· (式中之所有記號表與前述相同之意。）
6·式(i)所示化合物中， 所不化合物可以以下所
上述反還原反應為一般所知者，可以例如在有機溶劑 (四氫呋喃、二曱氧基乙烷、二乙醚、二曱基曱醯胺、二嚼 心、曱醇、乙醇、異丙醇等）中或其水溶液中，在還原劑（氫 化爛鈉、氫化硼鋰等）存在下，在〇至7〇t下反應。 保護基之脫保護反應，可以以與前述相同之方法進 行。 7·式⑴所示化合物中，D表-C0NR3S02R4基、-CONFER7 基、-CONR6S〇2R8 基、或-CO-(NH-胺基酸側基-C0)m-0H 基之化合物，即式（IF)所示化合物可以以下所示之方法製 造。 122 314465 200305425 τ
、Da (IF)
；7Da^-C〇NR3s〇---…、—〇nr6s〇2R "胺基酸側基-CO)m-OH基，复 益；+、4 ，、他把旒表盥 別述相同之意。） 一 式（IF)所示化合物，可以以式（X)所示化合物、s
(式中之所有記號表與前述相同之意。） 式（X1—1)所示化合物、與 Η - NR3S02R4 (XM) (式中之所有記號表與前述相同之意。） 式（XI-2)所示化合物、與 Η-NR6R7 (X卜2) (式中之所有記號表與前述相同之意。） _ 气（XI 3)所不化合物、與 H-NR6S02R8 (XI-3) (式中之所有記號表與前述相同之意。） 式（XI-4)所示化合物可經醯胺化反應，或再依其必要其， 1隻基再經脫保護反應製造。 八呆 H-(NH-胺基酸側基-C〇）m-OH (XI.4) (气中之所有€號表與前述相同之意，但式（XI-4)所示化合 123 314465 200305425 或羧基為必須保護之場合則為受 物中所含之胺基、羥基 保護者。） 醯胺化反應為一般所知者，可以例舉如 (1) 使用酸Λ化物之方法、 (2) 使用混合酸酐之方法、 (3) 使用縮合劑之方法等。 此些方法再更具體地說明，即
⑴使用酸齒化物之方法’即例如由羧酸在有機溶劑 (虱仿、二虱甲烷、二乙醚、四氫呋喃等)或無溶劑下 -2CTC至回流溫度下與酸*化劑(乙二醯氣、亞硫醯 應，所得之酸化i再於鹼（吼啶、三乙胺、二甲美#、、 甲胺Π比咬、二異丙基乙胺等）存在下，在胺及非活=餘 劑（亂仿、二氣曱烧、二乙_、四氫咲。南等）中，在❹至 °C溫度下進行反應。亦可在有機溶劑（H四 中’使用驗溶液(碳酸氫鈉水溶液或氫氧化鈉溶液等”在’ 0 至4 0 C下與酸化鹵進行反應。 (2)使用混合酸酐之方法，即例如 由羧齩在有機溶劑 (氣仿、一氯甲烧、二乙驗、四氫D夫喘楚、4、 、闬寺）或無溶劑下，在 驗（吼啶、三乙胺、二甲基苯胺、二ψ Τ月女Π比啶、二異丙某乙 胺等）存在下，與酸鹵化物（三甲基乙 "^ 皿乳、對甲笨石黃酿氣、 甲石黃醒氯等）、或酸衍生物（氯化甲酴 ^ 敏乙酯、氣化甲酸里丁 酯等），在0至40°C溫度下反應，所p " 传之混合酸gf再於有 機溶劑（氯仿、二氯甲烷、二乙醚、^ 、 四風呋喃等）之中，在0 至4 0 °c下與胺進行反應。 314465 124 200305425 (3)使用縮合劑之方法，即例 二氯甲烷、二甲甲醯胺、
方法，即例如由羧酸與胺在有機溶劑 甲甲胺、二乙醚、四氫D夫喃等）或 二甲基苯胺、二甲胺吡啶 —’ ’…β彳（1，3 - 一壞己基碳二亞胺 (DCC)、1-乙基-3-[3·(二甲胺基）丙基]碳二亞胺（edc)、，广 幾基二味唾（CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鐃碘、κ丙基膦酸環酐 (1-propanephosphonic acid cyclic anhydride，PPA)等），使 用或不使用1-經基苯三唾（HOBT)，在〇至4〇。〇下進行反 應。 此等（1)、（2)及（3)之反應均最好在惰性氣體（氬、氮 等）、無水條件下進行。 保護基之脫保護反應，可以以與前述相同之方法進 行。 8.式⑴所示化合物中’ D表-〇-(C〇-胺基酸側基基 或-〇C〇-R1G基之化合物，即式（IG)所示化合物可以以下所 示之方法製造。
式（IG)所示化合物，可以以式（XI1)所示化合物、與
(式中之De表基、或_CH2〇H基，其他之記號表與前述 314465 125 200305425 相同之意。） 式（χΠΐ-ι)所示化合物、與 H0-(C0-胺基酸側基(XIII-1) (式中之所有記號表與前述相同之意，但式（XIIM)所示化 合物中之胺基、羥基、或羧基在必須受保護之場合 a w又1示 護者。） 式（ΧΙΠ-2)所示化合物，經_化反應，或再依其必| ι丹保護 | 基再經脫保護反應製造。 H02C-R10 (ΧΙΙΙ-2) (式中之所有記號表與前述相同之意。） 酯化反應為一般所知者，可以例舉如 (1) 使用酸ii化物之方法、 (2) 使用混合酸酐之方法、 (3) 使用縮合劑之方法等。 此些方法再更具體說明，即 • (1)使用酸函化物之方法，即例如由羧酸在有機溶劑 (氣仿、二氯曱烷、二乙醚、四氫呋喃等）或無溶劑下，在 -2(TC至回流溫度下與酸齒化劑（乙二醯氣、亞硫醯氯等）反 應，所得之酸i化物再於鹼（卩比u定、二^ w u 一0妝、一甲基笨胺、 一曱fee卩比ϋ定、一異丙基乙胺等）存在下，力_芬此、 #广’在知及非活性有機 溶劑（氯仿、二氯曱烷、二乙醚、四氫呋喃等）中，在〇 4〇°C溫度下進行反應。亦可在有機溶劑（二鳴烷、四氫扶t 等）中，使用鹼溶液（碳酸氫鈉水溶液或氫氧化鈉溶液等 在0至40°C下與酸鹵化物進行反應。 314465 ]26 200305425 (2)使用混合酸酐之方法，即例如由 (氣仿、—— 甶羧馱在有機溶劑 " 一氣曱烷、二乙醚、四氫0夫喃笨^ ^ L大甬寻）或無溶劑下，在 双（比。疋、三乙胺、二甲基苯胺、二 胺耸、户— r月女吡文、二異丙基乙 女= 存在下，與酸齒化物（三甲基乙醯氯、對甲苯石黃醯氯、 2 si氯等）、或酸衍生物（氣化曱酸乙酿、氣化曱酸異丁 酯等），在0至40t:溫度下反應，所得之混合酸酐再: 機溶劑（氯仿、二氯曱烧、二乙驗、四氫咲喃等）之中，在〇 至4〇t：下與醇進行反應。 一 (3)使用縮合劑之方法，即例如由羧酸與醇在有機溶劑 (氣仿、二氣曱烷、二曱基曱醯胺、二乙醚、四氫呋喃等） 或無溶劑下，在鹼（D比啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺吡 σ定等）存在或不存在下，使用縮合劑（1，弘二環己基碳二亞胺 (DCC)、1-乙基_3-[3-(二曱胺）丙基]碳二亞胺（EDC)、1，1，-%基一咪唾（CDI)、2-氣-1-曱基吡啶鐵碘、丙基膦酸環酐 (l-piopaneph〇Sph〇nic acid cyclic anhydride，PPA)等），使 用或不使用1-羥基笨三唑（H〇Bt)，在〇至4〇。〇下進行反 應。 此等（1)、（2)及（3)之反應均最好在惰性氣體（氬、氮 等）、無水條件下進行。 保護基之脫保護反應，可以以與前述相同之方法進 行。 9·式（I)所示化合物中，d表曱醯基之化合物，即式（ΙΗ)所 示化合物可以以下所示之方法製造。 ]27 3]4465 200305425 τ (式中之所有記號表與前述相同之意。） 式（ΙΗ)所示化合物，可以以式（χιν)所示化合物，經氧 化反應，或再依其必要保護基再經脫保護反應製造。
x^i^A、ch2〇h (XIV) (式中之所有記號表與前述相同之意。） 氧化反應為一般所知者，可以例舉如 ()使用斯溫氣化（Swern oxidation)之方法、 ()使用戴斯-馬丁試藥（Dess-Martin Reagent)之方法、 )使用 TEMP〇(2,2,656-Tetramethylpiperidine-N-〇xide)試 薬之方法等。
此些方法再更具體說明，即 ()使用斯/皿氧化（Swer]Q oxidation)之方法，即例如在 有機，合劑（氯仿、二氣甲烷等）中，在-78°C下使乙二醯氣與 一曱基亞楓反應，所得之溶液再與醇化合物反應，再又於
至2〇 C下與二級胺（三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-曱基嗎琳、N - 7 I 〜 乙基哌％、二氮雜雙環[5·4·0]癸-7-烯等）進 -）用戴，片馬丁試藥（Dess-Martin Reagent)之方 即例如在有機溶劑（氯仿、二氯甲烷、丨，2•二氯乙烧 31446$ 128 四氫呋喃、乙醯苯胺、第三 三乙酿氧基十l 2子^中，在戴斯-馬丁試藥 在下、幢咬等）存在或不存t下克索小（叫明）存 nu. ro 仔在下，在0至40°C下反應。 (3)使用 TEMP0(2,2 6 6 τ . o — e)試薬之方法 ’，6 ramethylpiperidine-N_ 四η αφ '"如在有機溶劑（氯仿、二氯甲烧、 四虱呋喃、曱苯、乙腈、乙酴 太τ "-曰、水等）或其混合溶劑中， 在 TEMPO 試薬（2,2 6 6- ,^ T基^哌啶氧，自由基）及再氧 化浏（雙氧水、次亞氯酸鈉、3 + — 過乳本曱酸、碘苯二乙酸酯、 過虱化單亞硫酸鉀（歐積森，商σ ^ 同。口名）寺）存在下，及四級錄 鹽（氣化四丁錢、漠化四丁粒癸 丁釦寺）存在或不存在下，無機鹽 (溴化鈉、溴化鉀等）存在或 六 X子隹次不存在下，無機鹼（碳酸氫鈉、 乙酸鈉等）存在或不存在下太 廿牡卜，在20至60°C下進行反應。 氧化反應除上述以外，只要為可容易且選擇性地將醇 氧化為酮者即可，並無特別之限定。其例可舉如以鍾斯氧 化、由PCC之氧化、使用三氧化離子•吡啶配位化合物之 氧化作用，或使用如
Transformations j(Richard c Lar〇ck? γ〇Η PubJishers5 In〇 ? (1989) page 604-614)中所記載者。 10·式⑴所示化合物中，D表-C〇〇R2基、-C00R9基、或- c〇〇-z】-z2-z3-基之化合物，即式（IJ)所示化合物可以以下 所示之方法製造。
Dd (IJ) 3]4465 129 200305425 (式中之以主^ ^ ^ 表 _C00R2 基、-COOR9 基、或-COO-Z^ZlZ3- 暴’其他兮？ Ό各士 ' •。匕唬表與前述相同之意。） 式（IJ)所示化合物，可以以式（X)所示化合物、與 Ε· C00H (X) (式中之紀缺主A、，
破表與W述相同之意。） 式（xv-iu“ J所不化合物、與 R19—R2 (XV-1) (式中之矣、甘1 之意。）表搜基或鹵素原子，其他之記號表與前述相同 式(XV-2)所示化合物、與 R19—R9 (XV-2) (中戶斤 有記號表與前述相同之意。） 式（XV-3)戶斤 + ^ ^ ^汀不化合物，可經酯化反應，或再依其必要其保 護基再經脫保護反應製造。 八’、
Rl9—Z1a-Z2a-Z3a (XV-3) 二=3、〜3各表與目同之意，但 A Z、:Z，所不之基中所含之羥基、胺基、羧基或甲醯 土在必須受保護之場合為受保護者。） A t式（XV·1)、（XV'2)及式（XV-3)中，R”表經基之場合， 其S曰化反應亦可如同前述進行。 式（xv-1)、（xv_2)及式（xv 人 ^ 一 ）干，R表鹵素原子之場 6，/、酯化反應可例如在有機溶 巧u〜甲基甲醯胺、四氫呋 314465 130 200305425 喃、二噁烧、二乙醚、二甲基乙醯胺等）中，在鹼（碳酸鉀、 碳酸砸、碳酸納、碳酸氮钟、碳酸氮納、鼠乳化斜、鼠氧 化鈉等）存在下，在0至150°C下進行反應。 保護基之脫保護反應，可以以與前述相同之方法進 行。 可依與上述相同方法進行保護基之脫保護反應。 Κ(ΙΙ)、（ΙΙΙ)、（ΐν)、（ν)、（νΐ)、（νΐΙ)、（ΧΙ-1)、（ΧΙ-2)、（ΧΙ-3)、（ΧΙ-4)、（ΧΙΙΙ-1)、（ΧΙΙΙ-2)、（XV-1)、（XV-2) 以及（XV-3)所示之化合物可容易地依各自之習知或公知方 法製造。 例如在式（VI)及（VII)所示之化合物可依下列之反應流 程式1所示之方法製造。 反應流程式1 ΝΗ, R20O' (XVI) Έ· 還原性胺化反應 OHC，A、D· (V) HO、
HhTA’、D·㈣_脫保護反應 A, HNT 'D. Έ· R20O. (XVII) Έ· 取代反應 A, HNT 'D· hn^avd· WIin脫保護反應、
AcS^Ae. HSv 飞， 131 314465 (VII) 200305425 反應流程式1中，R2G表羥基之保護基，Ac表乙醯基， 其他之記號表與前述相同之含意。 反應流紅式1中，所使用之起始原料即式（XVI)所示之 化合物為一般所知之物，亦易於以一般所知之方法製成。 11·式⑴所示化合物中，Τ表氧原子，Ε表Ε2，且Ε2表
’ U】表亞甲基’ U2表-ΝΗ-之化合物，即式（ΙΚ)所 示化合物可以以下所示之方法製造。
〇 X
(ΙΚ)
V (式中之所有記號表與前述相同之意。） 式（ΙΚ)所示化合物，可以以式（ΧΙΧ)所示化合物 '與
(XIX) (式中之所有記號表與前述相同之意。） 式（XX)所示化合物，經還原性胺化反應，或再依其必要其 保護恭再經脫保護反應製造。 ’ h2n-u3, (XX) (式中之U3’表與U3相同之意，U3,所表基中所含之羥基、 胺基、羧基、或甲醯基在必須受保護之場合為受保護者 其他之記號表與前述相同之意。） 可以以與前 還肩性胺化反應及保護基之脫保護反應 3]4465 132 200305425 述相同之方法進行。 12·式（I)所示化合物中，T表氧原子，A表A2，且A2表 G]-G2-G3，G1表C】.4伸烧基，G2表-Y-基、-Y-環1-基、或 -Y-CV4伸烷基-環卜基，Y表-S-，且E表E2, E2表ULUlU3， U】表伸曱基，U2表-Ο-之化合物，即式（IL)所示化合物可以 以下所示之方法製造。
〇 X
(IL) U3
(式中之Ab表-G]a-G2a-G3-基，Gla表直鏈CV4伸烷基，G2a 表基、環1-基、或-S-Cw伸烷基-環1-基，其他之記 號表與前述相同之意。） 式（IL)所示化合物，可以以式（XXI)所示化合物、與
Ο X
(XXI)
(式中之R21表（^.3伸烷基，其他之記號表與前述相同之 意。） 式（XXII)所示化合物反應，或再依其必要其保護基再經脫 保護反應製造。 R22-R23-G3-D， (式中之R22表鹵素原子，R23表單鍵、-環1-基、或伸 烷基-環1-基。但R23所表基中所含之之羥基、胺基、羧基、 或曱醯基在必須受保護之場合為受保護者。其他之記號表 1 产> 一> 314465 200305425 與前述相同之意。） 此等反應為一般所知者，可以例如在有機溶劑（乙醇、 曱醇、四氫呋喃、二氯曱烷、二甲基曱醯胺等）中，在鹼（氫 氧化納、氫氧化钟、碳酸納、碳酸钟、甲醇納、二乙胺等） 及0至40°C溫度下進行反應。 保護基之脫保護反應，可以以與前述相同之方法進 行。 式（XX)及（XXII)所示化合物，本身為一般所知者，或 可以容易地以一般所知之方法製造。 式（XIX)及（XXI)所示化合物，亦可以如以下之反應工 程式2、反應流程式3、或反應流程式4所示之方法製造。 134 314465 200305425 反應流程式2 ,Boc Ο ΗΝ R24 力丫人^/〇R2 (XXIII)還原反應 r /BocHN" 取代反應 HO、又』R25 ' HIM- ,Boc (XXIV)
AcS、^^Λι^/OR (XXVI) 25
脫保護反應 脫保護反應 ο v
OH (XXVIII) NH2h〇、Au/or2S (XXV)
NH 2 HS、^Λ^/OR (XXVII) 25
X
νΛ^/OR (XXIX) 25
135 314465 200305425 反應流程式3
ΟxhH OR25 R22 - R21-(XXX) C02Et C02Et (XXIX) x\A./〇r25 (XXXI)還原反應
R22-A—D (XXXIV) vJ^/OR25 (XXXHI) ton，—— (XXXV) 脫保護 反應
^/Α·—D’ 氧化 H Jkf
A—D X^CHO (X，X) (XXXVI) 136 3】4465 200305425 反應流程式4 R22 - R21—C02Et (XXX) ^^R21_C〇2Et
XvA./〇R25 (XXX,) {XXIX) 脫保護反應
HO - U3’ (XXXVIII)
(XXXIX) 還原反應 -^
反應流程式2、3、及4中R24表氫原子或 〇
，R25表羥基之保護基，ET表乙基，Boc表T-丁氧基羰基， 其他之記號表與前述相同之意。 反應流程式2、3、及4中之起始原料所使用之式（XXIII) 所示化合物及式（XXX)、（XXXIV)、及（XXXVIII)所示化合 物為一般所知者，或可以容易地以一般所知之方法製造。 本說明書中之各反應中，各反應物可以以一般精製之 方法精製，其例如常壓下或減壓下蒸餾、使用矽膠或矽酸 錤之高速液體層析、薄層層析、或管柱層析，再經洗淨、 137 314465 200305425 再結晶等方法。其精製可以在各反應中進行，亦可以在數 反應終了後進行。 [本發明化合物之藥理活性] 可以例如在各實驗室之實驗中，使用前列腺素類受體 亞型表現細胞作受體結合實驗加以確認。 (i)使用前列腺素類受體亞型表現細胞之受體結合實驗 先依照杉本（Sugimoto)等人之方法（j· Biol. Chem. 267, # 6463_6466 (1992))，調製表現各前列腺素類受體亞型（小鼠 EP】、ΕΡ2、ΕΡ3 α、EP4)2 CHO細胞供為膜樣品。 再將所調製之膜分晝（〇.5mg/ml)、含3H-PGE2之反應 液（2 00 // 1)—起在室溫下培養}小時。之後，以冰冷之緩 衝液（31111)停止反應，並減壓抽氣過漉，使結合之3^|^0£2 停留於玻璃棉濾網（GF/B)上，再經液體計數器測定其結合 之放射線活性。 再由 Scatchard plots 求出 Kd 值[Ann. Ν· Y, Acad. Sci· # 51，660 (1949)]。其非專一性結合即由過量（2·5 # m)之非標 識PG^2存在下之結合求得。本發明化合物對3Η_ρ〇Ε2結 合之抑制作用，即添加3H-PGE2(2.5nM)及各種濃度之本發 明化合物進行測定。反應中均使用如下之緩衝液。 緩衝液：磷酸鉀（lOmM，ΡΗ6·0)，EDTA(lmM)，MgCl2 (10mM)，NaCl(O.IM) 〇 .各化合物之解離常數（解離常數）Ki( # M)可由以下之 式求出。
Ki = IC50/(l+([C]/Kd)) 314465 138 200305425 IC50 : [3H]PGE2專-性結合在5G%之抑制時所須本發明化 合物之濃度 . c : [3H]PGE2 之濃度
Kd · [3H]PGE2之解離常數 實施例4(1)化合物對小鼠EP2受體之結合活性（幻值） 為 1 4nM 〇 [毒性] 式（1)所示本發明化合物之毒性極低，已確定在作為醫 藥品使用時十分安全。 ”、西 產業上利用之可能性 [醫樂品上之適用性] 本發明化合物對PGE受體中EP2亞型有強結合性，因 =應該與抑制TNF_a產生、增強江_10產生有關，而砂 受體結合性化合物應可用於預防及/或治療免疫方面疾病-T肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS)'多發性硬化、斯耶格 命氏症候群、慢性關節性風濕症、全身性紅斑性狼瘡等自D 我免病，器官移植後之排斥反應等)、過敏性疾病、(例 士支氣S氣喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚 炎 '食物過敏等）神經細胞死亡、月經不順、早產、流產、月 充頭、綠内障等視網膜神經障礙、勃起不全、關節^、肺 損傷、肺纖维變性、肺氣腫、支氣管炎、慢性梗塞性呼吸 -:疾病、肝損傷、急性肝炎、肝硬化、休克、賢臟炎(急 丨“臟夂、忮性腎臟炎)、腎衰竭、循環器官疾病(高血厣、 心肌缺血、慢性動脈梗塞、振動病等)、全身性炎症反：症 J39 3J4465 200305425
、羊敗血症血球貞食症候群、巨嗟細胞活化症候群、 二提耳氏症（Sull’s disease)、黏膜性淋巴結炎症候群、燒 ，、全身性肉芽腫病、潰瘍型大腸炎、克隆氏症、透析 =之南組織介素症、器官併行衰竭、骨骼疾病（骨折、再度 月折、難治性骨折、骨骼癒合不纟、人工關節、骨骼軟化 症、佩吉特氏症、強硬性脊椎炎、癌症之骨轉移、變形性 關即病及其類似之疾病中之骨骼、軟骨之損傷等）等。此 外，亦應該可作為骨骼方面在手術後骨骼之生成（例如骨折 ::月各之生成、骨骼移植後骨骼之生成、人工關節手術後 月月各之生成、脊椎固定手術後骨骼之生成、多發性骨鱗腫， 肺=、乳癌1外科手術後骨絡之生《，其❿骨骨各再建手術 後月賂之生成等）之促進、治癒促進劑，骨骼移植替代療 去以及牙周病等之中牙周組織之再生促進劑等。 同時，式（I)所示之化合物中，亦包含Eh受體結合性、 且為ep4受體結合性之化合物。Ep4受體結合性化合物應 :可用於預防及/或治療免疫方面疾病(肌肉萎縮性脊髓側 '、:更化症(ALS)、多發性硬化、斯耶袼侖氏症候群、慢性 ^性風濕症、全身性紅斑性狼瘡等自我免疫疾病，器官 私植後之排斥反應等）、氣喘、神經細胞死亡、關節炎、肺 :傷、肺纖維變性、肺氣腫、支氣管炎、慢性梗塞性呼吸 =疾病、肝損傷、急性肝炎、腎臟炎（急性腎臟炎、慢性 ::炎)、賢衰竭、高血壓、心肌缺血、全身性炎症反應症 、、敗血症、血球貪食症候群、巨嗟細胞活化症候群、 …疋耳氏症（Still’s disease)、黏膜性淋巴結炎症候群（川崎 J40 3J4465 200305425 病）、燒烫傷、全身性肉芽腫病、潰瘍型大腸炎、克降氏症、 透析時之高組織介素症、器官併行衰竭、休克等疾病。此 外，ep4受體亦與黏膜保護作用有關，因此應該可以用於 預防及/或治療胃潰瘍、十二指腸潰癌等消化道潰瘍或口腔 炎。EP4受體又與生毛及育毛作用有關，因此應該可以用 於預防及/或治療充頭、脫毛症等。A受體又再與子宮頸 成熟有關，因此亦應該可以作為子宮頸道成熟（促進）劑。、 另外，EP*文體結合性化合物因亦有促進骨骼生成之 作用’因此亦可用骨骼減損疾病，即例如”原發性骨質铲 鬆症（例如因加齡所伴隨之原發性骨質疏鬆症、因停緩所= 隨之原發性骨質疏鬆症、”巢摘除手術所伴隨之原發性 骨質疏鬆症等）， 2)一次性骨質疏鬆症（例如葡糖類皮質激素誘發性骨質逆 鬆症 '甲狀腺機能宄進性骨質疏鬆症、固定誘發性骨質^ 鬆症、肝素誘發性骨質疏鬆症、抑制免疫誘發性骨質疏料 症、腎衰竭性骨質疏鬆症 '炎症性骨質疏鬆症、庫辛氏症 候群（CUshing，s syndrome)所伴隨之骨質疏鬆症 '風濕 節炎性骨質疏鬆症等）， 3)骨癌轉移、高鈣血症、佩吉特氏症，“，變 形性骨炎）、骨絡損傷(齒槽骨損傷、下顆骨損傷、兒童期 突發性骨損傷等）、骨骨各壞死等骨路疾病之預防及/或治 療’及作為骨骼手術後骨骼 成、骨骼移植後骨骼之生成、 脊椎固定手術後骨骼之生成 之生成（例如骨折後骨骼之生 人工關節手術後骨骼之生成、 、及其他骨骼再建手術後骨骼 314465 ]4] 200305425 之生成等）之促進、治癒促進劑、或骨骼移植替代療法方 面。 此外，EP4亦具有誘發生理之睡眠或血小板凝集作 用’因此EP4受體結合化合物亦應可用於睡眠障礙及血於 症方面。 囚此，ϋΡ2及 受體相關之疾病有相加或相乘之效果。
式（I)所示化合物或其藥理上容許之鹽，在 1) 補充及/或增強該化合物之預防及/或治療效果、 2) 該化合物動態、吸收之改善及投藥量之減低、及/或 3) 該化合物副作用之減輕上， 亦可以與其他藥劑組合成併用藥劑使用。 式⑴所示化合物與其他藥劑之併用藥劑，可在一藥劑 中使用—種成份成配合劑之形態投藥，亦可以以各別 ，形態投藥。在以各別製劑投藥之場合，，亦包含同； =有時間差之投藥。有時間差之投藥，可先以式⑴所示 ::投樂，再以其他藥劑投藥，亦可先以其他藥劑投藥， 。Μ式⑴所示化合物投藥’各投藥方法 可相同亦可不同。 疾病:二述、，用f劑’只要是其具有預防及/或治療效果之 ⑴所示化合心別之限疋’即只要是可補充及/或增強式 對式（I -之預防及/或治療效果之疾病即可。 預防及/或(;台)所：化合物在骨骼疾病上可補充及/或增強其 療效果之其他藥劑，可例舉如磷酸雙酯酶4抑 314465 142 200305425 U雙鱗酸醋製劑、維生素D製劑 爆降物劑 '異黃酮製劑、促疋白弓：助劑、雌激素 劑、維生素κ f劑、組n疋白.*白否成類固醇劑製 抑胃〜酸:二==前_類、 對彳m 瓦U千寻。 M ^ 所不化合物在慢性梗塞性呼明哭— 氣喘上可補充 σσ g病疾及/或 劑，可例L 其預防及/或治療效果之其他藥 +如碟酸雙酯酶4抑制劑、* > ,八 用藥、白=烯去心_ # 4 頌固醇類製劑、石作 一烯素叉體拮抗劑、血於、έ 栓凝素4 嘁素合成酶抑制劑、血 2又肢拮抗劑、抑介質游離 呤衍生物、浐睑认—2 ^抗組織胺藥、黃嘌 斯可林如S_n)製劑、彈性蛋白酶;1 ^腺素類、佛 抑制劑、消痰藥、抗生素等。 ^、金屬蛋白酶 預防示化合物在月經不順上可補充及/或增強1 預防及/或治療效果之其他藥劑 “I、 ^ ^ i- ^ ^ J舉如鎮痛劑（非類固 虹π抗火症樂（NSAID)、環氧酶（co 尕藥、：教I制七丨士 斤P制片,J寻）、口服避 …1j、鎮痙攣劑、石作用藥、後葉加壓素拮抗 劑、刖列腺素合成酶抑制劑、局部麻醉劑、飼通 二、 鈣通道阻絕藥、白三烯素阻絕藥、 t 、σ几W、 張劑等。 + β肌鬆弛劑、血管括 對式⑴❹化合物在關節炎或慢性風濕性關節炎上 可補充^或增強其預防及/或治療效果之其他^， 舉==白酶抑制劑、免疫抑制劑、非類固醇系抗炎症 衆（NSAID)、類固醇劑、麟酸雙_ 4抑制列等。 對式⑴所示化合物在勃起不全上可補充片及/或增強其 314465 143 預防及/或治 制劑等。 療效杲之其他藥劑 可例舉如磷酸雙酯酶5抑 對式（I)所 及/或治療致果 等0 不化合物在休克上可補充及/或增強其預防 之其他藥劑’可例舉如彈性蛋白酶抑制劑 式（1)所示化合物在大腸炎上 防及/或治療效果之其他¥劑，可㈣/充及…曰強其預 抑制劑舉氧化氮合成酵素 劑、彈性蛋白/核糖)聚合酶抑制劑、磷酸雙醋酶4抑制 、蛋白酶抑制劑、介白素8拮抗劑等。 、 式〇所不化合物在急性腎臟炎及慢性腎臟炎上可 、、 《s強其預防及/或治療效果之其他藥劑，可例舉 如類固醇劑、磷酸雙醋酶4抑制劑、非類固醇系抗炎症筚 (則趟)、血栓凝素^受體括抗劑、白三烯素受體拮抗劑、 血官收鈿肽II拮抗劑、血管收縮肽轉換酶抑制劑、利尿劑 等0 對式（I)所示化合物在冑血壓上可補充及/或增強其預 防及/或治療效果之其他藥劑，可例舉如鈣拮抗劑、血管收 縮肽II拮抗劑、血管收縮肽轉換酶抑制劑、磷酸雙酯酶4 抑制劑、利尿劑等。 蛾酸雙δ旨酶4抑制劑之例可舉如羅利普蘭 (Rolipram)、史羅米勒思特（Sir〇mirast)(商品名亞力扶羅）、 Bay 1 9-8004、NIK-616、史羅米勒思特（ΒΥ-217)、西巴田非 林（Sip_phylin)(BRL-61063)、阿提左拉姆⑷丨谢·)^^ 8063j)、SCH-351591、ΥΜ·976、V-11294A、PD-168787、 144 314465 200305425 D-4396 、 IC-485 等。 石粦酸雙酯酶5抑制劑之例可舉如威而剛sildenafil 專。雙填酸酿製劑之例可舉如阿余酸鈉（Alendronate)、氣 磷酸二鈉（Clodronate disodium)、帕米膦酸二鈉 (Pamidronate disodium)、羥二乙磷酸二鈉（Etidronate disodium)、伊拜膦酸（Ibandronate)、英卡膦酸二鈉 (Incadronate disodium) > 咪瑙膦酸（YM-529)、奥帕膦酸 (Olpadronate)、利基鱗酸納（Risec}vonate sodium)、替魯鱗 酸（Tiludoronate)、咪來膦酸鹽（Zoledronate)等。 降鈣素之例可舉如降鈣素、依降鈣素（Elcatonin)等。 前列腺素類（以下簡稱為PG。）之例可舉如PG受體催 動劑、P G受體拮抗劑等。 PG受體之例可舉如PGE受體（EP1、EP2、EP3、EP4)、 PGD 受體（DP)、PGF 受體（FP)、PGI 受體（IP)等。 類固醇劑之例可舉如外用藥之丙酸氯倍他索 (Clobetasol propionate)、雙醋二氟松、氟輕松乙酸酯 (Fluocinonide)、糠酸單米松（Monometasone furoate)、二丙 酸倍他米松（Betamethasone)、丁酸丙酸倍他米松、戊酸倍 他米松、雙氟潑尼g旨（Difluprednate)、布地奈德 (Budesonide)、戊酸雙氟可龍（Diflucortolone)、亞姆席奈德 (Amcinoid)、哈西奈德（Halcinonide)、地塞米松 (Dexamethasone)、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、乙酸地 塞米松、乙酸氫化可體松、丁酸氫化可體松、丁酸丙酸氮 化可體松、丙酸載普羅童、戍酸乙酸氫化強的松 3]4465 145 200305425 (Prednislone)、氟輕松（Fluoclnolene)乙 胺酯、丙酸件氯 米松（Beelomethason)、曲安西龍（Triamcinolone)乙酸胺 酯、三曱基乙酸Flumethasone、丙酸阿氯米松 (Alclometasone)、丁酸氯倍他松（Clobetasone)、氫化強的 松（Prednislone)、丙酸倍氣米松（Beclomethas〇n)、氟輕縮 松（Fludroxycortide)等。 内服藥、注射劑之例可舉如乙酸可體松、氫化可體松、 磷酸氫化可體松鈉、琥珀酸可體松鈉、乙酸氟輕縮松 (Fludroxycortide)、氫化強的松、乙酸氫化強的松、琥珀酸 氫化強的松鈉、丁基乙酸氫化強的松酯、碟酸氫化強的松 鈉、乙酸鹵潑尼松（Hal〇predone)、曱基氫化強的松、乙酸 甲基氫化強的松、琥珀酸甲基氫化強的松鈉、曲安西龍 (Triamcinolone)、乙酸曲安西龍、曲安西龍乙醯胺酯、地 塞米松（DexamethaSone)、乙酸地塞米松、磷酸地塞米松 鈉、棕櫚酸地塞米松、乙酸帕拉米松、倍他米松 (Betamethasone)等 〇 吸入劑之例可舉如丙酸倍氯米松（Becl〇methas〇n)、内 酸氟替卡松（FIUtiCasone)、布地奈德（Budes〇nide)、氟尼縮 松（Flunisolide)、曲安西龍、STl26p、希克里奈德 (Ciclesonide)、地塞米松帕羅米硫酸雖、莫米松 羧酸酿、普拉睪酮（Prasterone)磺酸酿、 帝氟拉Μ可的曱基氫化強的松氟列普達酸酯、甲基氫化 強的松鈉琥珀酸酯等。 心乍用藥之例可舉如漠化氫酸齡丙喘寧、硫酸沙丁胺 314465 146 200305425 醇（Salbutamo)、硫酸叔 丁喘寧（Terbutaline)、反丁 烯二酸 福莫特羅（Formoterol)、七希拿何酸沙美特羅 (Saimetero 1)、硫酸異丙基腎上腺素（isoproterenol)、硫酸 奧西那林（Orciprenaline)、硫酸氯西那林（Clorprenaline)、 腎上腺素（epinephrine)、鹽酸Trimethquinole、硫酸六甲雙 喘定、鹽酸丙卡特羅（procater〇l)、鹽酸妥洛特羅 (Tulobuterol)、妥洛特羅、鹽酸 d比丁醇（Pirbuterol acetate)、 鹽酸立侖特羅（Clenbuterol)、鹽酸馬布特羅（Mabuterol acetate)、鹽酸利托君（Ritodrine)、幫備（Bambuterol)、鹽 酸德貝沙敏、酒石酸美露亞德林（Meluadrine Tartrate)、 AR-C68397、雷布沙布達摩（Reb〇salbutamo 1)、R、R-福莫 特羅（Formoterol)、苯萘達林（iXprim)、米塔普羅特雷諾 (Metaproterenol)、KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855、 S-1319 等。 白二稀素之例可舉如普蘭魯卡（pranlukast)水合物、蒙 特硫卡酸（Montelukast)、扎非留卡（Zafirlukast)、舍曲達斯 (Seratrodast)、MCC_847、KCA-757、CS-615、YM-158、 L-7405 1 5、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93 1 78、S- 36496、BIIL-284、ONO-4057 等。 血栓凝素合成酶抑制劑之例可舉如鹽酸奥扎格雷 (Ozagre])、伊米牦達思特等。 血栓凝素八2受體拮抗劑之例可舉如舍曲達斯 (Seratrodast)、拉馬特班（Ramatr〇ban)、達明特班 (Domitroban calcium)水合物、K丁_2·962 等。 314465 147 200305425 抑介質游離藥之例可舉如曲尼司特（TranUast)、色甘酸 (Cromoglicic acid)鈉、安雷契沙諾克（Anrekys〇n〇ks)、雷比 利納可特（Repyrilast)、異丁斯特（Ibudilast)、他扎司特 (Tazanolast)、吡嘧司特（Pemil〇last)鉀等。 抗組織胺藥之例可舉如反丁烯二酸酮替芬 (Ketotifen)、美喹他嗪（Mequitazine)、鹽酸氮卓斯汀 (Azelastine)、奥沙米特（〇xat〇mide)、特非那定 • (Terfenadine)、反丁烯二酸依美斯汀（Emedastine)、鹽酸依 匹斯汀（EPinastine)、阿斯咪唑（Astemiz〇le)、依巴斯汀 (Ebastine)、鹽酸西替利嗪（Cetilizine)、Bep〇tastine、羧基 特非那定（Fexofenadine)、氯雷他定（L〇ratadine)、三環組 氟拮抗劑（Besl〇ratadine)、阿利洛克（Allel〇ck)、tak 427、 ZCL2060、NIP-530、莫米松呋喃曱酸酯（M〇metas〇ne f⑽心）、米者拉是>'丁（Miz〇lastin)、队294、安德拉斯特 (Andrust)、金諾芬（Auran〇fin)、阿伐斯丁等。 • 黃嘌呤衍生物之例可舉如氨基非林、茶鹼 (Theophylline)、德克瑟非林（D〇kis0p心ηine)、西巴姆菲林 (Sipamphylline)、雙羥丙茶鹼（Dipr〇phyUine)等。 抗膽鹼藥之例可舉如溴化異丙托胺（Ipratr〇pium)、溴 化氧托溴胺（OxitropiUmbr〇mide)、溴化氟托溴銨 (Fluti opium)、/臭化西托溴胺（cimetr〇pium)、特米貝林 (Temybeline)、溴化噻托品（Ti〇tr〇pium)、雷祓特羅培特 (Revatropat)(UK]]2166)等。 組織介素抑制劑之例可舉如對曱苯磺酸甲磺斯特 314465 ]48 200305425 (Suplatast)(商品名 ipd)等。 消痰樂之例可舉如氨茴香精、碳酸氫鈉、鹽酸溴己胺 (Brombexine)、羰半胱胺酸、鹽酸氨溴索（Ambr〇x〇i)、鹽 酸氨溴索緩釋劑、甲基半胱胺酸鹽酸鹽、乙醯半胱胺酸、 鹽酸乙基半胱胺酸、四丁酚醛（tyl〇xap〇：[)等。 生長因子之例可舉如纖維母細胞生長因子（FGF)、血管 内皮生長因子（VEGF)、肝細胞生長因子（HGF)、類胰島素 生長因子（IGF-1)等。 非類固醇系抗炎症藥之例可舉如水楊醯水楊酸 (Sasapyrine)、水揚酸鈉、水楊酸、水揚酸•大爾彌酯 (Dialminate)配合劑、雙氟尼酸（Diflunisal)、吲哚美辛 (Indomethacine)、舒洛芬（suprofen)、伍非那美特 (Ufenamate)、二甲基異丙基奠、丁苯羥酸（Bufexamac)、聯 苯乙酸（Felbinac)、雙氣芬酸鈉（Diclofenac)、T〇lmetin_Na、 舒林酸（Clinoril)、芬布芬（Fenbufen)、萘丁美酉同 (Nabumetone)、丙穀美辛（pr〇g】unietacin)、[]引口朵美辛金合 歡酯（Indomethacine farnesyl)、阿西美辛（Acemetacin)、順 丁'細·一酸丙毅美辛、氣分酸（Am fen ac)納、莫本。坐酸 (Mofezolac)、依托度酸（Etodolac)、布洛芬（ibuprofen)、布 洛芬比克諾（Prophen pyconol)、萘普生（Naproxen)、氟比洛 芬（Flurbiprofen)、氟比洛芬 axety卜酮洛芬（Ketoprofen)、 苯氧基氫化阿托酸（Fenoprofen)鈣、噻洛芬酸（丁iaprofenic acid)、σ惡丙嗪（Oxaprozin)、普拉洛芬（Pranoprofen)、氣索 洛芬（Loxoprofen)鈉、阿明洛芬（Alminoprofen)、扎托洛芬 149 314465 200305425 (Zaltoprofen)、曱芬那酸（Mefenic acid)、甲芬那酸鋁、托 芬那酸（Tolfenamic acid)、夫洛非寧（Floctafenine)、凱布宗 (Ketophenylbutazone)、經布宗（Oxyphenbutazone)、D比羅昔 康（Piroxicam)、替諾昔康（Tenoxicam)、安吡昔康 (Ampiroxicam)、聯苯乙酸（Napageln)軟膏、依匹唑 (Epirizole)、鹽酸噻拉米特（Tialamine)、鹽酸替諾利定 (Tinoridine)、依莫法宗（Emerfazone)、蘇爾匹、 米格來寧（Migrenin)、沙利酮（Saridon)、胺基比林 (Sedes)G、氨丙吡酮（Amipylo)-N、舒邦（Sorbon)、比林系 感冒藥、乙醯對氨基酚（Acetaminophen)、非那西汀 (Phenacetin)、二甲替嗪曱磺酸酯（Dimet〇tiazine mesilate)、雙醯脈嗪（Simotride)配合剤、非比林系感冒藥、 布羅姆非那克（Br〇mphenac)、非那美（phenamate)、舒林酸 (Sulindac)、萘 丁美酮（Nabumetone)、酮洛酸（Ketorolac)等。 cox抑制劑之例可舉如希樂葆（Celec〇xib)、羅菲可西 保（Rofecoxib)、雅特利可西保（Et〇ric〇xib)等。 鎖痙攣劑之例可舉如莨菪鹼（sc〇p〇lamine)等。 後葉加壓素V 1 a拮抗劑之例可舉如雷而可巴布、;丁 (Leacobaputin)等 ° 别列腺素合成S#抑制劑之例可舉如柳氮續胺卩比σ定 (Salazosulfapyridine)、氨基水揚酚（Mesaiazine)、奥沙拉汀 (Ausaradin)、4-胺基水楊酸、JTE_522、金諾芬（Auran〇fin)、 卡洛芬（carpr〇fen)、聯苯吡胺（Diphenpyramide)、富而諾沙 布羅分（FIunokisapulophen)、氟比洛芬（Flurbipr〇fen)、吲 150 314465 200305425 哚美辛(Indomethacine)、酮洛芬（Ket〇pr〇fen)、氯諾昔康 (Lornoxicam)、氯索洛芬（L〇x〇pr〇fen)、美洛昔康 (Meloxicam)、奥沙米特（〇xat〇mide)、帕沙而米特 (Parsulmid)、皮普而生（Pypr〇kisen)、吡羅昔康 (Piroxicam)、吡羅昔康貝特得克思（pir〇xicam Detadex)、 吡羅昔康桂皮酸酯、托羅吡因得梅塔席酯 (Tropinindometacinate)、扎托洛芬（Zalt〇pr〇fen)、普拉洛芬 (Pranoprofen)、當歸苟藥散、芍藥甘草湯等。 局。卩麻醉劑之例可舉如鹽酸古柯驗、鹽酸普魯卡因、 利夕卡因（Lidocaine)、鹽酸地布卡因（Dibucaine)、鹽酸丁 卡因（Tetracaine)、曱哌卡因（Mepivacaine)、依鐵卡因 (Editocaine)、布比卡因（Bupivacaine)、鹽酸 氯卡因丁酯 (Chlorobutylcaine)等。 鈣通道拮抗劑之例可舉如利心平（硝苯吡啶）、鹽酸比 尼地平（Benidipine)、鹽酸硫氮卓酮（Diltiazem)、鹽酸異博 定（Verapamil)、尼所地平（Nis〇ldipine)、尼群地平 (Nmendipine)、鹽酸苄普地爾（Bepridil)、氨氯地平苯磺酸 鹽（Am丨odipine besilate)、鹽酸洛美利嗪（L〇merizine)、伊 拉地平（Isiadipine)、尼莫地平（Nim〇(Jipine)、非洛地平 (Felodipine)、尼卡地平（Nicardipine)等。 鉀通這拮抗劑之例可舉如多非替胺（D〇fetilide)、E-403 1、阿墨卡朗特（Alm〇kaIant)、塞美替利、 阿墨巴西利得（Ambacilid)、阿齊利特（Azimilide)、貼齊撒 米爾（丁ejisami)、RP58866、曱磺胺心定（s〇ta】〇])、吡羅昔 151 314465 200305425 康（Piroxicam)、依布替胺（IbutiUde)等。 血管括張劑之例可舉如硝化甘油、二硝酸異山梨酯 (Isosorbide dinitrate)、一硝酸異山梨酯等。 利尿劑之例可舉如甘露糖醇、呋塞米（Fur〇semide)、
乙醯唾胺（Acetazolamide)、雙氣非那胺 (Dichlophenamide)、米特索拉米得（Methaz〇lamide)、三氣 美 /、付（Tiichlomethazid)、美夫西特（Mefruside)、螺内醋 (SpIronolacTone)、氨基非林等。 式⑴所示之化合物與其他藥劑之重量比並無特別之 限定。 其他樂劑亦可以任意以其2種以上組合投藥。 對式（I)所不化合物可補充及/或增強其預防及/或治療 效果之其他藥劑，亦包含為根據上述機制在目前雖未出現 但在今後出現者。 本t明所使用之式⑴所示之本發明化合物，或式（I) 所不之本^明化合物與其他藥劑之併用藥劑在使用於上述 目的上，一般可以以全身或局部、口服或非口服形式投藥。 其技藥！依照其年齡、體重、症狀、治療效果、投藥 方法、處理之時間等而*，但一般可以以成人每人、每:欠 在Ing至l〇〇mg之紅圍，每日】次至數次口服投藥，或以 成人每人、每次在〇.】叫至1〇mg之範圍，每曰i次至數 次口服投藥，或以每曰i小時至24小時之範議 注射。 ，哭 前述之情形 當然在投藥量上須視各種條件改變 有時 3]4465 152 200305425 有比上述投藥量為少但效果十足之情形，亦有必須超過該 範圍之情況。 式⑴所示之本發明化合物，或式⑴所示之本發明化合 物/、八他某劑之併用藥劑，在投藥時可使用口服投藥之内 服用固形劑、内服用液形劑、及非口服投藥之注射劑、外 用劑、塞劑、點眼劑、吸入劑等。 口服投藥之内服用固形劑包含錠劑、丸劑、膠囊劑、 散劑、顆粒劑等。膠囊劑包含硬膠囊劑及軟膠囊劑。 此等内服用固形劑中一種或以上之活性物質可直接或 混入賦形劑（乳糖、甘露糖醇'葡萄糖、微晶纖維素、殿粉 等）、黏合劑（羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、曱基矽酸 鋁酸鎂等）、崩解劑（纖維素二醇酸鈣等）、 等)、安定劑、助溶劑(麵胺酸、天門冬胺酸等)等(更= 一般方法製劑後使用。必要時亦可再以包衣劑（白糖、明 勝、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素片#)包衣，2層以 上包衣亦可。更包含如明膠之類可為吸收物質之膠囊： 口服投藥之内服用液形劑可以包含藥劑上容，：水 劑'議、乳劑、糖激劑、醜劑等。此等液劑中可將一 種或以上之活性物質以一般使用之稀釋劑(精製水、乙醇或 其混合液等）溶解、懸浮或乳化。此等液、 劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、 I丨、 3漁潤 劑、緩衝㈣。 風“彳、η劑、保存 非口服投藥之外用劑劑形 霜劑、濕布劑、貼劑、塗敷劑 可例舉如敕膏劑、膠劑、乳 、賀霧劑、吸入劑、噴劑、 314465 153 200305425 氣膠劑、點眼藥劑、及點鼻劑等。此等可含一種或以上之 活性物質，以一般所知之方法或一般使用之配方製造。 軟膏劑可以以一般所知之方法或一般使用之配方製 造。製造之例如將一種或以上之活性物質於基劑粉碎混合 或溶解。軟膏賦形劑可選擇一般所知或一般使用者。其例 如使用選自於高級脂肪酸或高級脂肪酸酯（己二酸、肉豆寇 酸、月桂酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酿、月
桂酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等）、蠟類（蜜蠟、鯨壤、精製 地壤等）、界面活性劑（聚環氧乙撑烧基_碟酸醋等）、高級 醇（鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇等）、矽油（二甲基聚矽氧 烧等）、烴類（親水性凡士林、白凡士林 '精製羊毛脂、液 體石蠟等） 醇類（乙 一 a子
醇、聚乙二醇等）、植物油(萬麻油、撖欖油、麻油、松節 油等）、動物油（貂油、印黃油、三十碳烷、三十碳六烯等卜 水、吸收促進劑、防蒙繫劑，單獨或以其2種以上混合。 亦可再含有濕潤劑、保存劑、穩定劑、抗氧化劑、芳香劑 胗則Μ Μ以一般所 μ & a 双忧用之配方製造。 衣造之例如將一種或以上之活性々 〜叮# ® 加 物貝，合於基劑中。膠劑基 劑可达擇一般所知或一 r up、 者。其例如使用低級醇（乙 适子、異丙知寺）、膠體化劑（叛 M, ^ A ^ ^ ^ T基義維素、羥乙基纖維素、 丙基纖維素、乙基纖維素等 $於…笙彳w J中和劑（三乙醇胺、二異 丙龄月女寺）、界面活性劑(單硬脂 > 义G —酉孚等）、膜舞、水、 吸收促進劑、p方蒙繫劑，單獨 …、 ，、2禮以上混合。亦可 314465 154 200305425 再含有保存劑、於$ y 抗虱化劑、芳香劑等。 乳霜劑可以以_妒 邊又所知之方法或—般使 製造之彻‘收^ . 又彳史用之配方製 、止 制、皮a , 〜双從用之配 仏。衣仏列如將—種或以上之活性物質、、容於Α μ 基劑可選擇—般所知咬物疒於基劑。乳霜 4 叙所使用者。其例如使 肪酸酯、低級醇、炉,、夕_ 使用问、及月e 颁多兀酵（丙二醇、1,3-丁-酿辈^、 高級醇（2-十六烷醇、έ —知导） 4 V酉予寺）、礼化劑（聚環氧 醚類、脂肪酸酯類辇彳. ^ 2 撑少兀基 …，二 吸收促進劑、防蒙醫劑，單獨 香劑等。 门再3有保存劑、抗氧化劑、芳 濕布劑可以以一般所知之方一 Λ 版使用之配方掣 造。製造之例如將—種或以上之活性物質溶於基劑中：再 將其：：物展布塗開在支持物上。濕布基劑可選擇一般所 知或I使用者。其例如使用增黏劑（〒丙嬌* j ( ♦丙席酸、聚乙稀口比 咯烷酮、阿拉伯膠、澱粉、明勝、 ...^ 纖維素等^濕潤劑 八 具兄呵領土、氧化鋅、滑石 粉、鈣粉、鎂粉等）、水、助溶劑、 N ‘者劑、防蒙翳劑，單 獨或以其2種以上混合。亦可再含 — 有保存劑、抗氧化劑、 方香劑寺。 貼劑可以以-般所知之方法或—般使用之配方製造。 製造之例如將-種或以上之活性物質溶於基劑中，再將立 展布塗開在支持物上。貼劑基劑可^ " 剜了堤擇一般所知或一般使 用者。其例如使用高分子基劑、、法 油脂、向級脂肪酸、黏著 劑、防蒙翳劑，單獨或以其2種以μ、、β人 上^ 6。亦可再含有保 存劑、抗氧化劑、芳香劑等。 314465 155 200305425 塗敷劑可以以一般所知之方法或一般使用之配方製 ^衣仏之例如將一種或以上之活性物質，溶解、懸浮或 ^ 4自水s子類（乙醇、聚乙二醇等）、高級脂肪酸、 甘油、皂基、乳化劑、懸浮化劑等中所選擇之單獨或2種 :上之混合物中。亦可再含有保存劑、抗氧化劑、芳香劑 等。 片
賀霧劑、吸入劑及噴劑中，除一般所使用之稀釋劑以 外’亦可再含亞硫酸氫鈉之安定劑及賦予等張性之緩衝 d例如乳化鈉、檸檬酸納或檸檬酸之等張劑。噴^之制 造方法例如在美國專利第2,868,691號公報及同第、月衣 3,〇95,355號公報中有詳細之記載。 非口服投藥之注射劑，包含溶液' 使用日岑：六奶斗、JLt 夜 礼濁液及 或以上:=浮於溶劑之固體注射劑，劑可將-種 溶劑可=解或懸浮於溶劑中或加以乳化使用。 二醇、=例:注射用蒸顧水、生理食鹽水、植物油、丙 XK乙一 、乙醇等醇類等及其组人。 可再包含安定劑、助溶劑、(鲢胺酸:天;:4注射劑亦 醇酸80(註冊商標）等）、懸浮化劑 4、聚山梨糖 劑、保存劑等。此等再於最後广止痛劑、緩衝 操作製造。益菌固姊$丨叮, %中加以滅菌或以無菌 用則加以無菌化或以無菌 ^，再於使 後使用。 射用热鶴水或其他溶劑溶解 —非口服投藥之點眼劑，包含 ^ 洮渴型點眼液、使用時溶解 j 4子型點眼液' A眼液及眼用軟膏。 3J4465 156 200305425 一此^點眼劑可以依照一般所知之方法製造。可例如將 —種或以上之活性物質溶解、懸浮或加以乳化後使用。點 月!之冷剤可使用例如無菌精製水、生理食鹽水、其他之 水性溶劑或注射用非水性用劑（例如植物油等）等或其組 合。、=眼劑在必要時亦可再含經適當選擇之等張化劑（氣化 納/辰甘油等）、緩衝化劑（填酸納、乙酸納等）、界面活性 聚山梨糖酉旨80(商品名）、聚環氧乙院硬脂酸醋4〇、聚 %氧乙院硬化1麻油等）、穩定劑（檸檬酸納、依地酸鈉 等）、防腐劑（苯札氯銨（Benjalk〇nium chl〇ride)、對羥苯甲 酸等）等。此些再於最後之工程中滅菌或經無菌操作製造。 無痛固體劑可以例如制成：入、去私 、 1 ^衣成冷凍乾燥品，再於使用前經無菌 化或以無或其他溶劑溶解後使用。 非口服投藥之吸入劑，包含氣勝劑、吸入用粉劑或吸 入用液劑’該吸入用液劑亦可在使用時以水或其他之適當 溶劑溶解或懸浮之形態使用。 此等吸入劑可以依照一般所知之方法製造。 例如在吸入用液劑之場合，可以依照須要適當選擇防 腐劑（苯扎氣錄、對經笨甲酸等）、著色劑、緩衝化劑㈣酸 納？酸納？、等張化劑(氣化納、濃甘油等”増黏誰 乙埽聚合物等）、吸收促進劑等調製。 在吸入用粉劑之場合’可以依照須要適當選擇滑潤劑 (硬脂酸或其鹽等）、黏合劑（殿粉、環狀糊精等^織形劑（乳 糖、纖維素等h著色劑 '防腐劑（笨扎氣敍、對經笨片甲酸 等）5吸收促進劑等調製。 314465 157 200305425 般之噴霧器（霧化器、噴 一般粉末藥劑用之吸入 吸入用液劑在投藥時可使用一 務為）’吸入用粉劑在投藥時可使用 投藥器。 1 口服投藥用之其他組成物，包含其中包入 上之活性物質，依日3_加士、上 ，、f包含一種或以 賒肉— …、般方法配方之直腸内投華用实卞丨 膣内投藥用子宮拴劑等。 又条用基劑及 [局部之適用性]
本务明之局部投藥，只要其 量降低之疾病）之部位 疾病（特別是骨骼 益特別$ ° 局。卩供給本發明化合物者即可， …、4寸別之限定。其例可舉如肌肉内、皮下P了亚 位等之注射劑、植 -吕、關節部 劑等。 J顆粒劑、散劑等固體製劑 '軟膏 本發明之持續製劑，σ 低之疾病^ , ，、要為可在疾病（特別是骨骼量降 並無=::。上 1:續供給本發 微球粒擎叫、大二列了舉如緩釋性注射劑(例如微粒劑、 等广卜奈米球粒製劑等)、植入劑(例如膜製劑等） 本發明之微粒劑、微球粒製太 性成份中含式⑴所示化合物 ：:、：：广為活 劑之併用W ^ 飞式（1)所不化合物與其他藥 ^之體内分解性聚合物之微粒狀醫藥組… 物或其”物活::内/刀解性聚合物，可舉如脂肪酸酯聚合 /、♦物、聚丙烯酸酯類、 草酸酯類m“ 基丁 I類、聚伸烷基 I種J上:：酸酿、聚碳酸龍及聚胺基酸類，可以以其 心“吏用。脂肪酸齡聚合物或其共聚物，可舉 314465 158 200305425 如聚乳酸、聚二醇酸、夸於讲；^ ^ 夂〗 ^ ΛΚ择棣酸、聚蘋果酸及乳酸-聚二醇 酸共聚物，可以以其1錄沈，L ^人 牙成以上化合使用。其他如使用聚 « -氰基丙烯酸酯、聚冷-麫美丁缺 取一〆 Ρ ?工暴丁酸、聚三氧代曱烷、聚正 酸酯、聚原碳酸鹽、聚碳酸乙條 ^ ^ 反Q夂乙烯S曰、聚7 _笨甲基·[•麩胺 ϊ义及务、L -甲胺酸之1種或以卜夕、、曰入甘山 ^ X以上之此合。其中以聚乳酸、聚 一醇酸或乳酸-聚二醇酸j£臂物兔社 _ 卞文八χκ物為佳，以乳酸·聚二醇酸共 聚物更佳。 〃 本發明中使用之此等活體内分解性高分子聚合物之平 均分子量以約2,000至約8〇M〇〇者為佳，或更好是約 5’000至約200,000者。例如聚乳酸以重量平均分子量約 5,〇〇〇至、約100,000者為佳。更好是約M〇〇至約5〇，_ 者。聚乳酸可以以其本身一般所知之製造方法合成。乳酸_ 一醇酸共聚物中，其乳酸與二醇酸組成之比例以約丨川 至約50/50(W/W)者為佳，特別以約9〇/1〇至5〇/5〇(w/w) 者更佳。乳酸-二醇酸共聚物之重量平均分子量以約5,〇〇〇 至約100,000者為佳。更好是約1〇5〇〇〇至約8〇,〇〇〇者。乳 酸-二醇酸共聚物可以以其本身一般所知之製造方法合 成。 / ° 本說明書中所指之重量平均分子量為經膠體過濾層析 (GPC)所測定再換算為聚苯乙烯之分子量。 前述之活體内分解性高分子聚合物，只要可達成本發 明目的者，為求式（I)所示化合物藥理活性之強度、及目的 藥物之釋出而變更，例如使用對該生理活性物為約〇 2至 !〇,〇〇〇倍（重量比）之量，以約】至l5〇00倍（重量比）為彳土， 314465 159 200305425 又以約1至100倍（重量比）之量更佳。 本發明之微粒劑、微球粒製劑、奈米球粒製劑，可以 例如水中乾燥法（例如0/w法、w/0/w法等）、相分離法、喷 霧乾燥法、超臨界流體之造粒方法或㈣其方法等製造。、 以下即對水中乾燥法A嗔霧乾燥&具體說明其製造方 法0 τ孔滞法（o/w法)
巧兀农1卞〉古體内分解 物之有機溶劑溶液。本發明之微粒劑、微球粒製劑、 示米球粒製劑在製造時所❹之有機溶劑m 120t以 下者為佳。此等有機溶劑之例 了舉如函化烴（例如二氯曱 :4 )、脂族酷(例如乙酸乙能等)、⑽、芳族卜 酮類（丙酮等）等。此些亦可以以1 、二 混八彳I .. 八2種以上以適當之比例 有:= 中以二氯甲貌、乙腈為佳。較佳之 液中之濃度，依照活體内分：=:合物在有機溶劑溶 溶劑之種類等而昱，一般之、s挥“物之分子量以及有機 為宜。般之遠擇在約〇.〇1至約8〇%(v/w) 在該所得到之活體内分解性 再添加並溶解式⑴化合物或 H容液中 之併用劑。其中式⑴化合物或不化合物與其他藥劑 之併用劑的添加量依照藥物之種斤：化。物與其他藥劑 及效果持續之時間等而異，但、月月生成之作用機制 在有機溶劑溶液中之濃度以；、二…分解…^ 314465 160 200305425 宜，約 0.01%至約 80%(w/w)^ 、 j局乜，約〇·3至30%(w/w)更佳。 …其次，再將如此調製之有機溶劑溶液加入水相中，並 以授拌機、乳化機等製成/ 衣风〇/W礼液。此時水相之體積一般 可k擇為油相體積之約！倍 .^ 主、，勺1 〇, 〇〇〇倍。或更好選擇 為力2倍至約5,000倍。 、， j疋运擇約5倍至約2,000倍 又更佳。鈾述外水相中亦 丌了以加入乳化劑。乳化劑以一般 7成女疋之ο/w乳液者即可 卩τ 礼化劑之例可舉如陰離子 庄分面活性劑、非龅；h 行“ s非離子界面活性劑、聚環氧乙烧藥麻油 何生物、聚乙烯吡咯烷酮、 ,^ +乙烯醇、羧甲基纖維素、卵 夕牛曰、明膠等。經適當之組 、、貪泠丨、，从Λ 便用外水相之中乳化劑之 /辰度以約0·001%至約20% 1〇〇/. 7 , ^ W)考為佳。約0.01%至約 〇(w/w)者更佳，特別是約〇 〇5 至、，々5/i)(w/w)者尤佳。 /相洛劑之蒸發可以採用一 、 以攪拌機或電磁攪拌機等芈二此些方法可以 下操作，或-μ㈣4 = = :面在㈣或緩緩減壓 此;r s丨軋機寺5周整成真空下操作。如 此付到之微球粒製劑再經 滅相制如主I 刀雕法或過慮分離後’在微 球叔製劑表面上所附著游 一儿人 八⑴所不化合物或放m所 不化合物與其他藥劑之併用劑物或式⑴所 活性判、、六、、右^ ^ 片丨寺’再以例如界面 右性剤洛液或醇類等反複洗 ^ #J % ^ 後，再以蒸餾水或含赋 小甘路糖醇、山梨糖醇、 冷康乾燥。前述*法K(I /^刀散劑等分散後再 合物與其他藥劑之併用劑亦可以活物或所示化 在有機溶劑溶液中之方法 月豆力角午十生聚合物分散 (9)^ ^ ^ ^ r S 〇/W法製成微球粒製劑。 (二）以貝務乾燥法製成微球粒 ^ 5 即將溶有活體内 314465 161 200305425 分解性聚合物與式⑴所示化合物或式⑴所示人 他藥劑之併用劑之有機溶劑或乳劑，以含 物舁其 裝置(及噴霧乾燥機)噴於乾燥室内，在貫務乾燥 微粒液滴内之有機溶劑或水蒸發，即製成微::内=成 雙液型噴嘴、加壓型噴嘴、旋轉盤型噴嘴士貝嘴有 需要在o/w乳液噴霧之同時，再由其他之嘴嘴=時’可視
劑或抗凝集劑(甘露糖醇、乳糖、明膠 、入有機溶 有效防止JL贫隹， ▼ 水〉谷液’亦可 溫、減壓择作—入a w I i 。乂要亦可再經加 战土知作馬全地將微球粒中之水份及 膜製劑可以將前述活體 y 除。 化合物職t合物與式⑴所示 次式（1)所示化合物與其他藥劍之极田 溶劑後，再蒸館乾烤成膜狀，H、 #用劑溶於有機 式⑴所示化合物、或式⑴所示化合物聚合物與 溶於適當之溶劑德，H 、”物/、其他樂劑之併用劑 等）加以夥體化等。ϋ入增粒劑（纖維素類、聚碳酸黯類 、本务明之微粒劑、微球粒製劑、奈 以例如原樣，或製成球狀、棒狀、針狀/、、ο衣W，可以 霜狀之醫藥組成物作為原料物質 3狀、乳 使用此梦兩丨，7、 冉衣成各種劑型。 肉、皮下、哭V nV义作局部投藥用之非口服劑（例如肌 口0 g 、關節部位算之4 M h ^ 散劑等固體製#卜料 /、，^、植广劑、顆粒劑、 以微球粒P ^ A 攻W教膏劑等）等投藥。例如 保存劑、心：時，可以將微球粒製劑與分散劍' 寻張化劍、綵分十， 浮劑，即可得到PH調節劑等共同製成水性懸 传到可貫際使用之注射用製劑。此外將其與植 314465 162 200305425 物油或再與卵磷脂等磷脂質混合， 貝化口 ，或與中鏈長脂肪酸三甘 油脂（例如米格理歐8 1 2等）一鈕八私上 )起刀政成油性懸浮劑，即成 可貫際使用之注射劑。 微球粒之粒徑，在作為例如r 1 j如懸汗 >主射劑使用之場合， 只要在可滿足其分散度、或通 * τ 幻針碩之乾圍者即可，例如 其平均粒徑可在約0.1至約30 # m軌圍。粒徑以約1至 :50/zm為佳，約2至100心範圍者更佳。本發明之醫華 、，且成物以前述之懸浮液為佳。 ^ +心月之酉樂組成物以微粒 狀f為佳。其原因為該醫筚 i y、、、且成物在一般皮下或肌肉内注 由使用之注射針投藥時，對患者不致造成過度疼痛。 二：本發明之醫藥組成物特別以注射劑為佳。由微球粒製 . ' 衣剎τ例舉如全工程中為無菌操作之方 彳伽瑪線滅菌之方法、添加防腐劑之方法等，並無特 別之限定。 本發明之醫藥組成物，其式⑴所示化合物、或式(I) :化合物與其他藥劑之併用劑之作用具緩釋性，因此其 ^ 刀解14 ♦合物之種類、配合量等可造成其緩釋期間 +同，但一身V古 扒X 又 k至3個月之緩釋期間，因此可以使用 於骨骼減損之、&、广u u i * A ^ '、病上。其中尤其以骨折患者之場合，因為 〜部常蓋有固定用石各楚 丄 _ , 用石15寺，當然不希望投藥太頻繁，最好 一人投藥後即可掊婷代 此扭 诗，促進其痊癒，而本發明醫藥組成物在 此特別有效。 本發明醫益έΒ Λ， 或式！，— ” 成物之投藥量，依照式（I)所示化合物、 二（）斤丁化合物與其他藥劑之併用劑之種類及含量、劑 163 314465 200305425 型、、樂物釋出之持續期間、#藥對象動物等而異，但-般 > 、）斤示化a物、或式（I)所示化合物與其他藥劑之併用 劑之有效| ηρ g卩·~P ^ θ 1 1。其例如在骨折部位使用微球粒製劑之 場合，以每次成人（體重以5〇4計）每人有效成份約 g至5〇〇mg’或最好是約O.Olmg至50mg之投藥量， 1週至3個月投藥丨次為佳。 【實施方式】 、下以參考例及實施例詳細說明本發明，但本發明並 不限定於此。 在層析刀離中及TLC中括號内所示之溶劑為所使用 之溶提溶劑或展開溶劑，所表示之比例為體積比。 在NMR中括號内所示者，為測定所使用之溶劑。 HPLC均使用測定條件f操作。 THP表四氫吡喃_2-基基，B〇c表第三丁氧基羰基。 在存在二種非對映異構物之場合，在薄層層析中比Rf 值小之化合物為高極性體，大的化合物為低極性體。 化合物之命名在實施例b丨〇中是依照IUPAC命名法 或慣用名命名法命名。在實施例丨丨—22中記載之化合物則 使用ACD/Name Pro ver. 6.0或依照IUPAC命名法或慣用 名命名法命名。
參考例I S - (2，2 -二乙氧基乙基）乙烧硫魏酸酯 在氬氣下’先在二甲基曱醯胺中（2 〇mL)將2-溴化乙醛 (乙酸縮一乙醇）（7 · 2 9 g)及硫代乙酸鉀（4 · 2 3 g)混合，再於5 0 314465 164 200305425 °C下攪拌5小時。經冷卻後，再於該反應溶液中加入水， 並以乙酸乙酯-己烷混合溶劑萃取。其有機層再經水及飽舍 食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎮乾燥後再濃縮，即得具下列 物性值之標題化合物（7.1 0g)。 TLC : Rf 0.56(正己烷：乙酸乙酯=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 4.43 (t，J = 5.4 Hz，1H)，3·67-3·43 (πα， 4H)，3.04 (d5 J = 5.4 Hz, 2H)，2.28 (s，3H)，1·14 (t5 J 二 7·2
Hz, 3H) 〇 參考例2 2-(2，2 -乙氧基乙基硫代）D卷σ坐-4-魏酸•乙g旨 先在冰浴下，將碳酸_(1.5 7g)加入參考例1中所製造 之化合物（1.76g)、2-溴化噻唑-4-羧酸乙酯（1.8〇g)及三丁膦 ((M9mL)之乙醇溶液（i〇mL)中，再於室溫下授拌一夜。再 於該反應溶液中加入水，並經乙酸乙酯萃取。其有機層再 經水及飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮， 即得標題化合物。該所得之化合物無須再經精製即可使用 於下一反應中。 TLC : Rf 0.40 (甲苯：乙酸乙酯=9 :〗）； NMR (CDC13) ： δ 8.02 (s5 1H)? 4.77 (t? J = 5.4 Hz? 1H)? 4.39 (q，J = 7·2 Hz，2H)，3.79-3.54 (m5 4H)5 3.47 (d，卜 5.4 Hz5 2H)5 1.39 (t? J = 7.2 Hz5 3H)? 1.22 (t? J = 7.2 Hz? 6H) 0 參考例3 2气曱酸基曱基硫代）噻唑羧酸•乙酯 先將參考例之中所製造之化合物溶於乙醇（1 5niL) 165 314465 200305425 中，再加入2N鹽酸（5.7mL)，並於6〇t下攪拌3小時。在 冷部後再於該反應液中加入水並經乙酸乙g旨萃取。其有機 層再經水及飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃 縮。該所得之餘留物再經矽膠管柱層析（正己烷··乙酸乙酯 =3 ·· 1)精製，即得具下列物性值之標題化合物（7i4mg)。 TLC : Rf 〇.〇2 (正己烷：乙酸乙酯叫·· 〇 ; NMR (CDC13) ： (? 9.72 (t? J = 2.1 Hz5 1H)5 8.05 (s5 1H)5 4.39 (q5 J = 6.9 Hz? 2H)? 4.09 (d5 J = 2.1 Hz3 2H)? 1.39 (t? J =6.9 Hz, 3H) 〇 參考例4 (1S)-K(1-乙基環丁基苯基-1H-四唑-5-基硫代）丙烷 -1-醇 於（1 s)-l-(l -乙基環丁基）_丙烷q，3_二醇（8 9〇g)之甲 苯（110mL)溶液中加入氯化四丁基銨（156g)、2N氫氧化鈉 水溶液（170mL)。再於内溫為25t左右下，於該反應溶液 中加入氯化對曱苯磺醯（丨丨· 3 g)，並於2 5。〇下攪拌i小時。 忒反應/合液中再加入卜苯基· 1H_四唑-5_硫醇（丨[Μ)，並於 6〇°C下攪拌1小時。在冷卻後再於該反應液中加入水，並 使其刀離其水層再以第三·丁基曱醚萃取。其合併之有機 層再纟二水及飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃 縮，即得具下列物性值之標題化合物（17.9g)。 TLC : Rf 0.67(正己烷：乙酸乙酯叫：丨）。 參考例5 (1S)小（1-乙基環丁基>3·(1_苯基_iH，唑冬基磺醯基）丙 314465 166 200305425 烷-1 -醇 在室溫下於參考例4中製造之化合物（179幻之甲醇 (225mL)溶液中，加入過單硫酸鉀（商品名：歐積森）（52〇g) 溶於水（225 mL)之溶液，並於60 °C下攪拌8小時。在冷卻 後，再於該反應液中加入水並經乙酸乙酯萃取。其有機層 再經水及飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃 縮，即得具下列物性值之標題化合物（1 9.7g)。 TLC· Rf〇.78(正己；)：完：乙酸乙酉旨=1 : 1)。 參考例6 (is> 1-(1-乙基環丁基）-3-(1-苯基-1H-四唑-5-基磺醯基） (四氫吡喃-2-基氧基）丙烷 在氬氣、冰浴下，在參考例5中所製造之化合物（19/7g> 及2,3-二氫-2H-吡喃（5.68g)之二氣甲烷（i〇〇mL)溶液中，加 入P-甲苯磺酸1水合物（5 4mg)，並於〇°c至l〇°c下搜拌2 小日守。該反應溶液中再加入三乙胺（1 mL)後再濃縮。該所 得之餘留物再經石夕膠管柱層析（正己烧：乙酸乙酯=9 : J — 4: 1)精製，即得具下列物性值之標題化合物（153g)。 TLC ·· Rf 〇·5〇及〇·45(正己烷··乙酸乙酯=4 : 1); NMR (CDC13) ： 〇 7.80-7.50 (m5 5H)? 4.65 (m? 〇.3H)5 4.44 (n^? 〇.7H)? 4.05-3.40 (m5 5H)? 2.30- 1.35 (m? 16H)? l.〇〇. 0.85 (m，3H) 〇 參考例7 (4R)-4-曱醯基第三-丁氧基羰基胺基丁酸•乙酯 在氬氣、冰浴下，在（4R)-4-第三-丁氧基羰基胺基一 167 314465 200305425 羥基庚酸•乙酯（1.62g)及二異丙基乙胺（6.5mL)之二甲基亞 碉-乙酸乙酯混合溶液（1 ·· 1，40mL)中，加入三氧化硫•吼 啶配位化合物（2·96g)，再於冰浴下攪拌1小時。再於該反 應液中加入冰水’並經乙酸乙S旨萃取。其有機層再經〇. 5 n 鹽酸、水及飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃 縮，即得具下列物性值之標題化合物（L 6 5 g)。 T L C ·· R f 0 · 2 5 (正己烧：乙酸乙g旨=4 : 1); • NMR (CDC13) ： (5 9.60 (s5 1H)5 5.20 (br5 1H)5 4.27 (br? 1H)? 4.14 (q，J = 7·2 Hz, 2H)，2.60-2.20 (m，3H)，1.91 (m，1H)， 1.45 (s，9H)，1.26 (t，J = 7.2 Hz，3H)。 參考例8 (4R，5E，8S)-4-第三-丁氧基羰基胺基-8气乙基環丁基 (四氫吡喃-2-基氧基）辛-5-烯酸•乙酯 在氬氣、_78 C下，在參考例ό中所製造之化合物（4·3 lg) 之無水1，2 -乙二醇二甲醚（3〇mL)溶液中，滴入〇 5M貳（三 • 甲基單矽烷）醯胺鉀之甲笨溶液（18.6mL)，並於相同溫度下 攪拌1小時。該反應溶液中再滴入參考例7中所製造之化 合物（1.65g)之1,2-乙二醇二曱醚（1〇mL)溶液，並於2小時 内升概至0 C。該反應溶液中再加入飽合碳酸氫鈉之水溶 液，並經乙酸乙酯萃取。其有機層再經水及飽合食鹽水洗 淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮。該所得之餘留物再經 矽膠官柱層析（正己烷：乙酸乙酯=9 :—4 :丨）精製，即得 具下列物性值之標題化合物（1.2 〇 g)。 TLC · Rf 〇·5〇(正己烧：乙酸乙酯=4 : ; 314465 168 200305425 NMR (CDC13) : 5 5·85-5·55 (m，1H)，5.45-5.30 (m，1H)， 4.65-4.55 (m5 1H)3 4.20-3.85 (m? 5H)? 3.65-3.40 (m? 2H)? 2.45-1.40 (m5 20H)? 1.43 (s5 9H)5 1.3 0- 1.20 (m? 3H)? l.〇〇-〇·85 (m，3H)。 參考例9 (4R，5E，8S)-4-胺基- 8-(1-乙基環丁基羥基辛烯酸·乙 酯·鹽酸鹽 先在參考例8中所製造之化合物（mmg)之乙醇（2mL)奉 溶液中，加入4N鹽酸二噁烷溶液（〇 5mL)，並於室溫下攪 拌8小時。該反應溶液再經濃縮，即得標題化合物 (1 2 0 m g) ° TLC : Rf 〇·20(氯仿：曱醇=9 : 1)。 實施例1 (13Ε，16α )-17，17-丙醯基-16-羥基_5_(心乙氧基羰基噻唑_ 2-基）-9-羰基-1，2，j，4,20-戊醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 在氬氣下，將蒼考例9中所製造化合物（12〇mg)及參考籲 例3中所製造化合物（i〇2mg)在四氫呋喃（2mL)之溶液，於 室溫下授拌30分鐘。該溶液中再加入三乙酿編氫化納 (n6mg)，並於室溫下攪拌一夜。該反應溶液中再加入水， 並經乙酸乙酿萃㉛。其有機層再經飽合食鹽水洗淨，並經 無水硫μ乾燥後再濃縮。該所得之餘留物再經石夕膠管柱 層析（乙酸乙SI)精製，即得具下列物性值之標題化合物 (93mg) 〇 TLC : Rf 〇·29(乙酸乙酯）； 314465 169 200305425 NMR (CDC13) ： 5 8.02 (s? 1H)? 5.82 (dt? J = 15.3? 6.9 Hz? 1H)5 5.3 9 (dd5 J = 15.3, 8·7 Hz5 1H)，4.39 (q，J = 7·2 Hz，2H)， 4.19 (m，1H)，3.82 (m5 1H)，3.56-3.35 (m，4H)，2.50-1.55 (m， 13H)? 1.40 (m5 1H)? 1.39 (t5 J = 7.2 Hz, 3H)5 1.26 (m5 1H)? 0.90 (t5 J = 7.5 Hz 3H) 〇 實施例1(1)至1(16)
以參考例3中所製成之化合物或以其相當之酸衍生 物，及以參考例9中所製成之化合物或以其相當之胺衍生 物，再以貫施例1相同之操作，即得以下所示之本發明化 合物。 實施例1(1) (13E)-20-甲基-15-經基-9-幾基-5，17-二硫雜-8-氮雜前列-13-烯酸•丁酯
°^X^vCH3 高極性體 TLC : Rf 0·40(乙酸乙酯）； NMR(CDC13) ： (5 5·73 (dd，J … 15 (m? 1H)? 4.08 (t? J (m，1H)3 2.80-2.20 (m? •32 (m，8H)，0.94 (t5 J = 7.5 15·3? 5.1 Ηζ3 1Η)? 5.61 (dd5 J = 15.3, 8·1 Ηζ5 1Η)，4·24 (m，1Η) 4 =7·2 Ηζ，2Η)，3.68 (m5 1Η)，3 1 Ι3Η)，1.97-1.70 (m，3Η)，1·67] Η ζ, 3 Η), 0 · 9 j (t, J = 7.5 Η ζ，3 ) 定，但屬單一之化合物 其第15位之立體結構仍未確 314465 170 200305425 實施例1(2) (13E，1 5 α )-15-羥基-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4 -四酵-5-硫雜-8-氣雜如列-1 3-炸
TLC : Rf 0.51(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · (5 8.02 (s? 1H)? 5.78 (dd5 J = 15.3? 5.7 Hz5 1H)? 5.5 4 (dd? J = 15.3? 9.0 Hz5 1 H)? 4.39 (q? J - 6.9 Hz? 2H)? 4.21 (m? 1H), 4.10 (m5 1H)? 3.79 (m? 1H)? 3.50-3.38 (m? 3H)? 2.50-2.10 (m? 3H)? 1.95 (bs? 1H)? 1.77 (m? 1H)? 1.66-1.20 (m5 11H)，0.87 (t，J = 6.9 Hz，3H)。 實施例1(3) (13E，1 5 a )-20,20-乙醯基-15-羥基-9-羰基-5-硫雜-8-氮雜 前列-13-烯酸•丁酯 TLC : Rf 0.49(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 5 5.74 (dd? J = 15.9, 6.0 Hz? 1H)? 5.52 (dd5 J = 15·9, 8.4 Hz，1H)，4.21-4.03 (m，4H)5 3·63 (m, 1H)，3·10 (m? 1H)? 2.73-2.20 (m? 9H)? 1.98-1.18 (m? 16H)? 0.93 (t? J -7·5 Hz5 3H)，0.65 (m，1H)，0.40 (m5 2H)，0.00 (m5 2H)。 實施例1(4) (13Ε，16α )-17,17-丙醯基-16-羥基-9-羰基-20-去曱-8-氮雜 前列-13-烯酸·乙酯 171 3)4465 200305425 TLC : Rf 0·42(乙酸乙酯）； NMR (CDCI3) · 5 5·77 (dt，J = 15.3, 7.2 Hz，1H)，5·38 (dd， J = 15.3? 9.0 Hz5 1H)5 4.12 (q? J = 7.2 Hz? 2H)? 4.03 (m5 1H)? 3.62-3.44 (m? 2H)? 2.88 (m? 1H)? 2.50- 1.20 (m? 23H)? 2.28 (t3 J = 7.5 Hz? 2H)? 1.25 (t? J = 7.2 Hz? 3H)? 0.93 (t? J = 7.2 Hz，3H)。 實施例1(5)
(13E，16α )-17,17-丙醯基-16-羥基-9-羰基-2,7-(1,3-内伸苯 基）-3,4,5,6,2 0-戊醇-8-氮雜前列-13-烯酸•曱酯
TLC : Rf 0.54(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : (5 7.30-7.22 (m5 1H)? 7.20-7.10 (m? 3H)?
5.70 (dt5 J = 15.0? 7.2 Hz5 1H)? 5.34 (dd3 J = 15.0? 9.0 Hz? 1H)? 4.91 (d? J = 15.0 Hz5 1H)5 3.92 (d5 J = 15.0 Hz? 1H)? 3.87 (m5 1H)? 3.70 (s? 3H)? 3.61 (s5 2H)? 3.52 (dd? J = 9.9, 2.1 Hz, 1H)5 2.5 5- 1.3 5 (m，14H)，0.93 (t5 J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例1(6) (13E，] 6 α )-17,17-丙醯基-16-羥基-9-羰基-1,5-( 1,3-内伸苯 基）-2,3,4,20-四醇-8-氮雜前列-13-烯酸•乙酯 TLC : Rf 0.38(乙酸乙酯）； NMR (CDC13): 〇 7.86 (m? 2H)5 7.3 6 (m? 2H)? 5.72 (m? 1H)? 172 314465 200305425 5.35 (dd5 J = 15.3? 8.7 Hz5 1H)5 4.3 7 (q5 J = 6.9 Hz? 2H)? 4.00 (m? 1H)? 3.63-3.45 (m? 2H)? 2.98 (m? 1H)? 2.65 (m? 2H)? 2.50-2.07 (m? 4H)? 2.05-1.23 (m? 16H)5 0.91 (t5 J = 7.5 Hz? 3H)。 實施例1(7) (13Ε，16α )-17，17-丙醯基-16-羥基-9-羰基-1，5-(2,5-内噻吩 二基）-2,3，4,2 0-四醇-8-氮雜前列-13-烯酸•甲酯 TLC : Rf 0.32(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 5 7.61 (d5 J = 3.6 Hz? 1H)? 6.80 (d? J = 3.6
Hz, 1H)，5.75 (m，1H)5 5.3 6 (dd，J = 15.0, 8.7 Hz, 1H)，4·01 (m，1H)，3·86 (s，3H)5 3.66 (m5 2H)，3·03 (m，1H)，2.82 (m， 2H)? 2.50-2.15 (m? 4H)? 2.10-1.37 (m? 13H)? 0.90 (t5 J = 7.5 Hz，3H)。 實施例1(8) (13Ε，16α )-17,17-丙醯基-16-羥基-9-氧代-1,6-( 内伸苯 基）-253,4,5,20-戊醇-8-氮雜前列-13-烯酸·曱酯 TLC : Rf 0.27(乙酸乙酯）。 實施例1(9) (13E)-17,17-丙醯基-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-氧代-]，2,3,4，19,2 0-己醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.29(正己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13) * 〇 8.02 (s? 1H)? 5.68 (dt3 J = 15.3? 6.6 Hz5 1H)? 5.22 (dd5 J = 15.3, 9.0 Hz5 1H)? 4.39 (q? J = 7.2 Hz? 2H)? 4.13 (m? 1H)? 3.83 (m5 1H)5 3.49-3.4 1 (m? 2H)? 3.32 (m? ]H)? 173 314465 200305425 2.44-2.29 (m? 2H)? 2.19 (m? 1H)? 2.04^1.48 (m? 8H)? 1.43-1·31 (m，6H)5 1.05 (s，3H) 〇 實施例1(10) (16α )-17,17-丙醯基-16-羥基-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基） -9-羰基-1，2,3,4,2 0-戊醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.25(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · 5 8.01 (s，1H)，4·38 (q，J = 7·2 Hz5 2H)，
3.89 (m3 1H)? 3.72 (m? 1H)? 3.56-3.30 (m? 4H)? 2.46-2.09 (m? 3H)5 2.02-1.20 (m? 16H)? 1.39 (t? J = 7.2 Hz? 3H)? 0.91 (t5 J =7.5 Hz, 3H)。 實施例1 (11) (13Ε，16α )-17，17-丙醯基-16-羥基-9-羰基-155-(1，4-内伸苯 基）-2,3，4,2 0-四醇-8-氮雜前列-13-烯酸•曱酯 TLC : Rf 0.29(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : δ 7.95 (d5 J = 8.1 Hz? 2H)? 7.25 (d? J = 8.1 Hz? 2H)? 5.69 (dt? J = 15.3, 6.9 Hz? 1H)? 5.34 (dd? J = 15.3? 8.7 Hz? 1H)5 3.97 (m? 1H)? 3.90 (s? 3H)? 3.72-3.45 (m? 2H)? 2.97 (m，1H)，2.66 (t5 J = 7.8 Hz，2H)，2·50- 1.55 (m，1 5H)， 1.50- 1.35 (m5 2H)，0·91 (t，J = 7·5 Hz，3H)。 實施例1(12) (13E，1 6 α )-17,1 7-丙醯基-16-羥基-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2 -基）-9 -魏基-1，2,3,4,20 -戍醇-8-氛雜前列-13 -細 TLC : Rf 0·14(乙酸乙酯）； NMR (CDC]3) : 〇 8.04 (s? 1H)3 5.7 8 (dt3 J = 15.3? 6.6 Hz? 174 314465 200305425 1H)5 5.38 (dd5 J = 15.3? 8.7 Hz5 1H)? 4.42 (q? J = 7.2 Hz? 2H)? 4.06 (m? 1H)? 3.65-3.50 (m? 2H)? 3.10-3.00 (m5 2H)? 2.50-1.55 (m，17H)，1.43 (m，1H)，1.40 (t5 J = 7·2 Hz，3H)，0.92 (t， J = 7.2 Hz, 3H) 〇 實施例1(13) (13E，16 a )-17,17-丙醯基-16-羥基-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4,20-戊醇-5,8-二氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.49(乙酸乙酯：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) · (5 7.37 (s? 1H)? 6.07 (br? 1H)? 5.81 (dt? J = 15.3, 6·6 Hz, 1H)，5.41 (dd5 J = 15.3, 9·0 Hz，1H)，4.34 (q，J =6.9 Hz? 2H)? 4.07 (m5 1H)? 3.66-3.40 (m? 5H)? 2.50- 1.60 (m，14H)，1.44 (m，1H)5 1.36 (t5 J = 6.9 Hz，3H)，0.92 (t，J = 7.5 Hz, 3H)。 實施例1(14) (13E)-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基- 152,354,20-戊醇 -5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.3 0(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR ： (5 8.02 (s? 1H)? 5.66 (dt? J = 15.3, 6.9 Hz? 1H)? 5.21 (dd? J - 15.3? 8.7 Hz? 1H), 4.39 (q? J = 6.9 Hz? 2H)? 4.14 (m? 1H)5 3.8 3 (dt5 J = 13.5, 6.9 Hz5 1H)，3.48-3.40 (m，2H)5 3.30 (dt? J = 13.5, 6.9 Hz? 1H)? 2.48-2.10 (m? 4H)? 2.08- 1.93 (m5 2H)5 1.71 (m? 1H)5 1.39 (t? J = 6.9 Hz? 3H), 1.35-1.16 (m? 5H)，0.86 (t，J = 7·2 Hz，3H) 〇 實施例1(15) 175 314465 200305425 (13E)-17,17-丙醯基-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4,20-戊醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.3 2(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR(CDC13) · (5 8.02 (s，1H)，5·69 (dt，J = 15.3, 6·6 Hz， 1Η)，5.21 (dd，J = 15.3, 9.0 Ηζ，1Η)，4·39 (q，J = 7.2 Ηζ，2Η)， 4·12 (m，1Η)5 3·84 (dt5 J = 13.5, 6·9 Ηζ，1Η)，3·50- 3·39 (m， 2Η)，3.31 (dt5 J = 13.5, 6.9 Ηζ，1Η)，2.48-2.12 (m5 3Η)， Φ 1.96-1.52 (m? 8Η)? 1.47-1.32 (m? 8Η)? 0.74 (t? J = 7.2 Ηζ? 3Η)。 實施例1(16) (13Ε)-14-(3，5-二氯苯基）-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰 基-1，253,4，15，16，17518，19,20-十醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-稀 TLC : Rf 0.27(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR(CDC13): δ 7.9 5 (s5 1H)? 7.2 3 (t? J = 1.8 Hz5 1H)? 7.18 Φ (d? J = 1.8 Hz? 2H)? 6.5 0 (d? J = 15.9? 1H)? 6.04 (dd? J = 15.9? 9.0 Hz，1H)，4.47-4.34 (m，3H)，3.89 (m，1H)5 3.56-3.28 (m， 3H)? 2.55-2.14 (m? 3H)? 1.8 6 (m? 1H)? 1.38 (t? J = 7.2 Hz? 3H)。 實施例2 (13E，1 6 a )-17,17-丙醯基-16-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4,20-戊醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 176 314465 200305425
、 …w〜u野容液中 加入2N氫氧化納水溶液㈤社），再於室溫下授掉 時。該反應溶液中再加入鹽酸中和，並經乙酸乙S旨萃取 f有機層再經飽合食鹽水洗淨，並經無水硫魏乾 濃縮。該所得之餘留物再經矽膠管柱層析(氯 酸=90 ·· 10 : 1)精製，gp 缉且 丁 u t ^ ^ 衣即付具下列物性值之標題化合物 (78mg)。 〇 奶 TLC : Rf 0·25(氯仿··甲醇=4 : υ ; NMR (CDC13) · 〇 8.08 (brs 1H) 5 Ra r l ，H)，5·84 (m，1H)，5.40 ( 1H), 4.10 (m, 1H), 4.00-2.50 (br, 2H), 3.78 (m, 1H)? 3 59 1H)，3.49 ⑽，1H), 3.32 (m，2H)，2 5〇 i 58 (m，阳)，· Μ (m，1H)，1·26 (m，1H)，0.92 (t5 J = 7·5 Hz, 3H)。 ， 實施例2(1)至2(16) 以實施例丨⑴至1(16)中所製成之化合物取代實施例 中所製成之化合物，再以如實施例2同様 J令X知作，即得以7 所7F之本發明化合物。 實施例2 ( 1) 雜氮雜前列_ (13Ε)-20-曱基-15-羥基-9-羰基乃，17-二硫 1 3 -烯酸 m 314465 200305425 ο
南極性體 TLC : Rf 0.3 7(氯仿：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) : 5 5.75 (dd，J = 15.6, 4.8 Hz，1H)，5.63 (dd， J = 15.6, 8.1 Hz，1H)，4·25 (m5 1H)，4.17 (m，1H)，3·66 (m， 1H)5 3.23-2.20 (m? 16H)5 1.99- 1.70 (m? 3H)? 1.58 (m? 2H)? 1.40 (m5 2H)，0.93 (t5 J = 7.2 Hz, 3H)。 其第1 5位之立體結構仍未確定，但屬單一之化合物。 實施例2(2) (15 α，13E)-15-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4-四醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.3 0(氯仿：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) : δ 8.10 (s5 1H)? 5.80 (dd? J = 15.6? 6.0 Hz? 1H)? 5.55 (dd? J = 15.6? 8.7 Hz? 1H)? 4.30-3.77 (m? 5H)? 3.60-3.29 (m? 3H)? 2.58-2.20 (m? 3H)? 1.80 (m? 1H)? 1.62-1.21 (m，8H)，0.88 (t，J = 7·5 Hz，3H)。 實施例2(3) (]5 a，13E)-20,20-乙醯基-15-羥基-9-羰基-5-硫雜-8-氮雜 前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.3 7(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13)· δ 5.7 3 (dd5 J = 15.3 ? 5.7 Hz5 1H)5 5.5 3 (ddd? J = 1 5.35 8.1? 1.0 Hz5 ]H)5 4.18 (m5 2H)5 3.63 (m? 1H)? 178 314465 200305425 3.30-2.78 (m，2H)5 2.75-2.20 (m，10H)，1.98- 1.67 (m，3H)， 1.62-1.10 (m? 8H)5 0.62 (m? 1H)5 0.40 (m? 2H)? -0.02 (m? 2H)。 實施例2(4) (13丑，16〇:)-17，17-丙醯基-16-羥基-9-羰基-20-醇-8-氮雜前 列-13-烯酸 TLC : Rf 0·3 8(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 5.79 (dt5 J = 15.3, 6·9 Hz，1H)，5.38 (dd， J = 15.3, 8.7 Hz? 1H)? 4.05 (m? 1H)? 4.00^3.00 (br5 2H)? 3.58 (dd5 J = 9.9, 2·4 Hz，1H)，3.52 (m，1H)，2.87 (m，1H)， 2.50-1.20 (m，24H)，0.93 (t，J = 7·2 Hz，3H)。 實施例2(5) (13Ε，16α )-17，17-丙醯基-16-羥基-9-羰基-2,7-(l，3-内伸笨 基）-3,4,5,6,20-戊醇-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.3 2(氣仿：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13): 〇 7.25 (m? 1H)5 7.20-7.1 0 (m? 3H)5 5.71 (dt? J = 15.3, 7·2 Hz，1H)，5.32 (dd，J = 15.3, 9.0 Hz, 1H)，4.96 (d? J = 14.4 Hz? 1H)? 4.50-3.00 (br? 2H)? 3.86 (d? J = 14.4 Hz? ]H)，3.81 (m5 1H)，3.65 (d，J = 15.3 Hz5 1H)，3·59 (d，J = 15.3 Hz5 1H)? 3.56 (dd5 J - 9.95 2.1 Hz? 1H)? 2.55-1.50 (m? 13H)，1.44 (m，1H)5 0.93 (t5 J = 7.2 Hz，3H)。 實施例2(6) (13Ε，16α )-17,17-丙醯基-16-羥基-9-羰基-l，5-(]，3-内伸苯 基）-2,3,4,2 0-四醇-8-氮雜前列-13-烯酸 179 3]4465 200305425 丁乙(：：1^0.4 8(氯仿：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13)· ο 7.93 (m5 2H)? 7.45-7.3 8 (m? 2H)? 5.74 (m5 1H)? 5.36 (dd3 J = 15.3? 9.0 Hz? 1H)? 4.01 (m? 1H)5 3.63 -3.51(m，2H)，3.00(m，lH)52.67 (t，J = 7.0Hz，2H)，2.55-2.12 (m5 4H)? 2.08- 1.58 (m? 12H)5 1?41 (m5 1H)5 0.91 (t? J -7.8 Hz, 3H)。 實施例2(7) (13Ε，16α )-17，17-丙醯基-16-羥基-9-羰基-l，5-(2,5-共聚噻 吩二基）-2,3,4,20-四醇-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.19(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.68 (d? J = 3.9 Hz? 1H)? 6.83 (d? J = 3.9
Hz，1H)5 5.77 (m，1H)，5·65 (bs5 1H)，5.36 (dd5 J = 15.3, 8.7 Hz? 1H)? 4.05 (m5 1H)? 3.62 -3.50 (m5 2H)5 3.03 (m? 1H)? 2.86 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.55 -2.18 (m，4H)5 2.1 1 - 1.5 8 (m， 12H)，1.41 (m，1H)，0.92 (t，J = 7.2 Hz，3H)。 實施例2(8) (13Ε，16α )-17，17-丙醯基-16-羥基-9-羰基-1，6-(1，4-内伸苯 基）-2,3,4,5,20-戊醇-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.2 8(乙酸乙酯：乙酸= 100 : 1); NMR (CDC13) : 〇 8.01 (d? J = 8.1 Hz? 2H)? 7.29 (d? J = 8.1 Hz? 2H)5 5.67 (ddd? J = 15.3? 8.1? 6.6 Hz5 1H)? 5.27 (dd? J = 15.3, 9.0 Hz? 1H)5 3.88-3.72 (m? 2H)? 3.57 (dd5 J = 9.65 2.7 Hz，1H)，3.20 (m，1H)，3.00-2. 80 (m5 2H)，2.50- 1.58 (m， 13H)，1.45 (m5 1H)5 0.93 (t5 J = 7.5 Hz，3H)。 ]80 314465 200305425 實施例2(9) (13£)-17，17-丙醯基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4， 19,2 0-己醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.3 5(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) · 〇 8.08 (s5 1H)5 5.74 (dt? J = 15.0, 6.9 Hz? 1H)，5.27 (dd，J = 15.0, 8.4 Hz，1H)5 4.06 (m，1H)，3.82 (m， 1H)5 3.49 (m? 1H)? 3.40-3.20 (m? 2H)? 2.53-2.15 (m? 3H)? 2.09-1.53 (m5 9H)，1.50-1.40 (m5 2H)，1.08 (s，3H)。 實施例2(10) (16 α )-17,17-丙醯基-16-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基 -1，2，3，4，2 0 -戍醇-5 -硫雜-8 -氣雜前列烧 TLC : Rf 0.28(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) ·· 5 8.07 (s? 1H)5 5.00-4.00 (br? 2H)? 3.88 (m? 1H)5 3.75-3.20 (m? 5H)? 2.50- 1.20 (m? 18H)? 0.91 (t? J = 7.2 Hz5 3H)。 實施例2(11) (13Ε，16α )-17，17-丙醯基-16-羥基-9-羰基-1，5-(1，4-内伸苯 基）-2,3,4,2 0-四醇-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.24(乙酸乙 S旨：乙酸= 100 : 1); NMR (CDC13) : (5 8.00 (d? J = 8.1 Hz5 2H)? 7.27 (d? J = 8.1
Hz? 2H)? 7.00-4.00 (br5 2H)? 5.71 (dt? J = 1 5.65 6.9 Hz? 1H)? 5.36 (dd5 J = 15.6, 8·7 Hz5 1H)，4.00 (m，1H)5 3.5 8 (m，1H)5 3.53 (dd5 J = 9.9, 2·4 Hz5 1H)5 2.98 (m? 1H)? 2.67 (t? J = 7.5 Hz? 2H)? 2.50- 1.55 (m5 15H)? 1.43 (m? 1H)5 0.91 (t5 J - 181 314465 200305425 7·2 Hz, 3H) 〇 實施例2(12) (13Ε，1 6 α )-1 7,17-丙醯基-16-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9- 羰基-1，2,3,4,20-戊醇-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.47(氯仿：曱醇：乙酸=80 : 20 : 1);
NMR (CDC13) · 5 8.13 (s? 1H)5 5.81 (dt3 J = 15.0, 7.2 Hz? 1H)，5.41 (dd，J = 15.0, 8.7 Hz，1H)，5.50-4.00 (br5 2H)， 4.07 (m，1H)，3.61 (dd，J = 9.6, 2·7 Hz，1H)，3.56 (m，1H)， 3.14 (m? 1H)? 3.04 (t? J = 7.5 Hz5 2 H)? 2.50-1.60 (m? 15H)? 1.45 (m，1H)，0.92 (t5 J = 7·5 Hz，3H)。 實施例2(13) (13E，1 6 α )-17,17-丙醯基-16-羥基- 5-(4-羧基噻唑-2-基）-9- 羰基-1，2,3,4,20-戊醇-5,8-二氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0·49(氯仿：曱醇：乙酸=80 : 20 : 1); NMR (CDC13) : <5 11.78 (br? 1H)? 7.31 (s? 1H)? 6.03 (dt? J = 15.0, 7.2 Hz, 1H)，5.29 (dd5 J = 15·0, 8·7 Hz，1H)，4.07 (m5 1H)，3.65-3.30 (m，5H)，2.50- 1.55 (m，15H)，1.42 (m，1H)， 0.90 (t，J = 7·5 Hz，3H)。 實施例2(14) (13£)-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4,2 0-戊醇-5-硫雜 -8-氮雜前列13-烯 TLC : Rf 0·3 7(氯仿··曱醇··乙酸=9 : 1 ·· 0.1); NMR (CDC13) ·· 〇 8.08 (s? 1H)? 5.72 (dt? J = 15.3? 6.6 Hz: 1H)5 5.2 7 (dd5 J = 15.3, 9.0 Hz, 1H)? 4.05 (m5 1H)5 3.80 (m? ]82 3]4465 200305425 1H)? 3.51 (m? 1H)5 3.40-3.2 1 (m? 2H)? 2.54-2.15 (m5 3H)? 2.13-2.00 (m5 2H)5 1.75 (m3 1H)5 1.4 5-1.17 (m? 6H)? 0.89 (t? J = 6.6 Hz, 3H)。 實施例2(15) (13£)-17，17-丙醯基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4， 20-戊醇-5-硫雜-8-氮雜前列13-烯 TLC : Rf 0.3 7(氯仿：曱醇：乙酸=9 ·· 1 ·· 0.1); NMR(CDC13) : 5 8.09 (s，1H)，5.74 (dt5 J = 15.3, 6.6 Hz， 1H)? 5.28 (dd5 J = 15.3? 8.7 Hz5 1H)? 4.06 (m? 1H)? 3.82 (m5 1H)? 3.49 (m3 1H)5 3.4 1 -3.23 (m3 2H)? 2.54-2.16 (m5 3H)? 2.04-1.89 (m? 2H)9 1.88- 1.63 (m5 7H) ? 1.52- 1.40 (m? 4H)? 0.77 (t5 J = 7.2 Hz5 3H)。 實施例2(16) (13E)-14-(3,5-二環苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-l，25 354，15，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.33(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR(CDC13)· 〇 8.08 (s? 1H)? 7.27 (t? J = 1.8 Hz? 1H)? 7.24 (d，J = 1.8 Hz, 2H)，6.49 (d5 J = 15.6, 1H)5 6.07 (dd，J = 15.6, 8.7 Hz? 1H)? 4.30 (m? 1H)5 3.90 (m5 1H)? 3.49 (m? 1H)? 3.41-3.30 (m? 2H)? 2.62-2.43 (m? 2H)? 2.35 (m? 1H)? 1.89 (m5 1H)。 參考例1 0 2-(2-胺基乙基硫代）噻唑-4-羧酸•乙酯•鹽酸鹽 先於2-溴-噻嗤-4-叛酸·乙酯（3.00g)之乙醇溶液（1 5mL) 183 314465 200305425 中’加入三丁膦（25mg)、半胱胺（1.2g)，並於室溫下攪拌 1 6小時。之後，再加入半胱胺（丨·0g)，並於室溫下攪拌3 小時、50°C下5小時。該反應溶液經冷卻至室溫後，再加 入飽合碳酸氫鈉水溶液中和，並經氣仿萃取。其有機層再 經飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮。該餘 留物再經乙酸乙酯（30mL)稀釋後，再加入4N氯化氫_乙酸 乙酯溶液。過濾其所析出之固體，即得具下列物性值之標 • 題化合物（2.28g)。 TLC : Rf 0.20(氯仿：曱醇=9 ·· 1); NMR (CD3OD) ： (5 8.33 (s? 1H)5 4.3 7 (q? J = 7.2 Hz? 2H)? 0.55 (t? J = 6.6 Hz5 2H)5 3.3 7 (t? J = 6.6 Hz5 2H)? 1.38 (t? j = 7·2 Hz, 3H卜 參考例11 3-(4-第三-丁基苯曱醯）丙酸•乙酯 於冰浴下在第三-丁基笨（2.00g)之1，2-二氯乙烷（3〇mL) ® 〉谷液中加入氯化敍（2·2§)，並滴入乙基氣化琥珀醯 (2〇mL)，亚於室溫下攪拌23小時。該反應溶液中再加入 水，亚經乙酸乙酯萃取。其有機層再經1N鹽酸、水及飽 合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮。所得之餘 留物再經石夕勝管柱層析（正己烷：乙酸乙g|=9: ^5: υ 精製，即得具下列物性值之標題化合物（629mg)。 TLC : Rf 〇·65(正己烧：乙酸乙g| =3 :】）； NMR (CDC13) ： 7.92 (d5 J - 8.7 Hz5 2H)5 7.48 (d5 J = 8.7 HZ，2H)，4·〗6 (q，1 = 7.2 Hz，2H)5 3.29 (t5 ] = 6.6 Hz，2H)， 184 314465 200305425 2.75 (t? J - 6.6 Hz? 2H)5 1.34 (s? 9H)? 1.26 (t? j = 7 2 Hz? 3H) 〇 實施例3 2-(2-(2-(4-第三-丁基苯基）-5-氧代吡咯烷基）乙基硫代） D塞嗤-4-羧酸•乙酯
〇 CH3 醇 再 在氬氣下，在參考例10中所製造化合物（270mg)之乙 (5mL)溶液中加入碳酸氫鈉（84mg)，並攪拌1〇分鐘後， 加入乙酸（0.1 2mL)及參考例n中所製成之化合物 (262mg)’並於室溫下㈣15分鐘。該反應溶液中再加入 氫化氰硼化鈉（125mg)，於70t：下攪拌一夜。該反應溶液 中再加入水，並經乙酸乙酿萃取。其有機層再經水二 食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎮乾燥後再濃縮。該所 留物再鮮膠管柱層析（正己燒：乙酸乙'亍、
精製，即得具下列物性值之標題化合&u7〇mg)。 J
TLC : Rf 0·28(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1ΝΜΚ (CDCJ3J nz5 zti 7.12(d5j = 8.4Hz,2H)54.79(dd?J = 78；54H25iH) ^ (q，J = 7.2HZ，2H)，3.93(dU=M.4,7.2Hz，1H)3’4i 3.28 (m, 2H), 3.01 (dt3 J = 14.4j 6 9 Hzj ]H)j 2 64 2 33 314465 ]85 200305425 3H)，1.90 (m，ιη)5 1·40 (t，J = 7·2 Hz，3H)，1·30 (s，9H)。 實施例3(1)至3(13) 以相當之衍生物取代參考例11中所製成之化合物，再 以如實施例3同樣操作，即得以下所示之本發明化合物。 實施例3(1) 2-(2-(2-(4-正-丁基苯基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）噻 唑-4-羧酸•乙酯 TLC : Rf 0.64(氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： (5 8·00 (s，1H)，7.14 (d，J = 8.4 Hz，2H)， 7.10 (d5 J = 8.4 Hz? 2H)? 4.79 (dd? J = 7.55 5.4 Hz? 1H)? 4.41 (q? J = 7.2 Hz? 2H)5 3.93 (dt? J = 14.1, 7.2 Hz? 1H)5 3.3 7 (m? 2H)，3.01 (dt5 J = 14.1，6.3 Hz，1H)，2.64-2.35 (m，5H)，1.90 (m，1H)，1.55 (m，2H)，1.40 (t5 J = 7·2 Hz，3H)，1.35 (m，2H)， 0.93 (t，J = 7·2 Hz，3H)。 實施例3(2) 2-(2-(2-(4-(1-經己基）苯基）-5-氧代吼17各烧-1-基）乙基硫代） 喧。坐-4 -魏酸·乙西旨 TLC : Rf 0.80(氯仿：曱醇：乙酸=90 ·· 10 : 1); NMR (CDC13) ·· 〇 7.99 (s，1H)，7·31 (d，J = 8·1 Hz，2H)， 7.18 (d? J = 8.1 Hz5 2H)? 4.82 (m? 1H)? 4.65 (m5 1H)5 4.40 (q? J = 7·2 Hz, 2H)，3·91 (m，1H)，3.36 (m，2H)，3.02 (m，1H)， 2.65-2.3 5 (m? 3H)5 2.10-1.55 (m5 6H)? 1.40 (t5 J = 7.2 Hz? 3H)，1.40-1.15 (m，4H)，0.87 (t，J = 6·6 Hz，3H)。 實施例3(3) 186 314465 200305425 2-(2-(2-(4 -丙氧基笨基）-5 -氧代□比洛：)：完-1-基）乙基硫代）噻 唑-4-羧酸•乙酯 TLC : Rf 0· 1 5(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： 5 8.00 (s? 1H)? 7.11 (d5 J = 9.0 Hz5 2H)? 6.84 (d5 J = 9.0 Hz? 2H)3 4.76 (dd5 J = 7.8? 5.4 Hz5 1H)5 4.40 (q? J = 7.2 Hz5 2H)5 3.94-3.8 1 (m5 3H)? 3.44-3.28 (m5 2H)? 3.01 (dt，J = 14.4, 6.9 Hz5 1H)5 2.60-2.35 (m，3H)，1.88 (m5 1H)5 1.80 (q? J = 7.2 Hz, 2H)? 1.40 (t? J = 7.2 Hz? 3H)? 1.03 (t，J = 7.2 Hz，3H)。 實施例3(4) 2-(2-(2-(1，1’-聯苯基-4-基）-5-氧代吼嘻烧-1-基）乙基硫代） 噻唑-4-羧酸•曱酯 TLC : Rf 0.23(己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : (5 7.98(s5lH)57.62-7.52 (m，4H)57.49- 7.32 (m? 3H)? 7.31-7.24 (m5 2H)? 4.89 (t9 J = 6.3 Hz? 1H)? 4.38 (q5 J = 7.2 Hz，2H)，3.98 (dt5 J = 14·4, 7·2 Hz，1H)， 3.46-3.37 (m5 2H)? 3.06 (dt? J = 14.4, 6 .9 Hz? 1H)5 2.64-2.37 (m，3H)，1·95 (m5 1H)，1·38 (t，J = 7·2 Hz，3H) 〇 實施例3(5) 2-(2-(2-(4-正-己基笨基）-5-氧代吡咯烷-L·基）乙基硫代）噻 唑-4-羧酸•乙酯 TLC ·· Rf 0.3 4(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR (CDC13) : 〇 8.00 (s5 ]H)，7.21-7.26(m，4H)，4.82-4.75 (m? 1H)? 4.41 (q5 J = 6.9 Hz? 2H)? 3.98-3.87 (m, 1H)? 187 314465 200305425 3·44-3·29 (m，2H)，3.07-2.95 (m，1H)，2 63-2 33 (m，5H)， 1.97-1.84 (m5 1H)5 1.65-1.51 (m? 2h)? 1.46-1.21 (m? 9H)5 0.93-0.82 (m，3H) 〇 實施例3(6) 2-(2-(2-(4-正-丙基苯基）-5 -氧代吡咯烷-卜基）乙基硫代）噻 唑-4-羧酸•乙酯 TLC : Rf 0.21(乙酸乙酯：正己垸=1 : ; NMR (CDC13)· δ 8.00 (s5 1H)3 7.15-7.09 (m? 4H)5 4.79 (dd5 J = 7.5? 5.7 Hz? 1H)5 4.41 (q? J = 7 2 Hz? 2H)? 3.93 (dt? J = 14.1，7.2 Hz，1H)5 3.42-3.39 (m5 2H)，3.00 (dt，J = 14.1，6.6
Hz? 1H)? 2.60-2.35 (m? 5H)? 1.96-1.83 (m? 1H)? 1.68-1.55 (m5 2H)，1.40 (t5 J = 7.2 Hz, 3H)，〇·93 (t5 J = 7.2 Hz，3H)。 實施例3(7) 2-(2-(2-苯基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）噻唑-4-羧酸· 乙_ TLC : Rf 0·15(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR (CDC13) · (5 8.00 (s? 1H)? 7.36-7.27 (m? 3H)? 7.24- 7·16 (ni，2H)，4·83 (t，J = 6.9 Hz，1H)，4.40 (q，J = 6.9 Hz， 2H)? 3.95 (dt5 J = 14.15 7.2 Hz? 1H)5 3.46-3.3 0 (m? 2H)5 3.01 (dt? J = 14.1? 6.3 Hz? 1H)? 2.64-2.35 (m5 3H)? 1.99- 1.83 (m? 1H)，1.40 (t5 J = 6.9 Hz，3H) 0 實施例3(8) 2-(2-(2-(4-乙基苯基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）噻唑-4-羧酸•乙酯 188 314465 200305425 TLC : Rf 0.17(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR (CDC13): 5 8.00 (s? 1H)5 7.20-7.07 (m? 4H)? 4.79 (dd5 J = 7.5? 5.4 Hz5 1H)? 4.40 (q5 J = 7.2 Hz? 2H)? 3.93 (dt? J = 14.1，6.9 Hz, 1H)，3.37 (dt，J = 6.6, 1.8 Hz, 2H)，3.01 (dt，J =14.1，6.3 Hz, 1H)5 2.66-2.37 (m，5H)，1.96-1.84 (m，1H)， 1.40 (t5 J = 6·9 Hz，3H)，1.23 (t，J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例3(9) 2-(2-(2-(4-正-戊基笨基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）噻 唑-4-羧酸•乙酯 TLC ·· Rf 0.3 1(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR (CDC13)： 5 8.00 (s5 1H)，7.15-7.08 (m，4H)，4.78 (dd5 J = 8.1，5.7 Hz，1H)5 4.41 (q5 J = 7·2 Hz，2H)，3.98-3.86 (m， 1H)，3.37 (dt，J = 6.6, 2·4 Hz，2H)，3.06-2.95 (m5 1H)， 2.63-2.35 (m，5H)，1.97-1.86 (m，1H)，1·40 (t5 J = 7.2 Hz 3H)，1.37-1.26 (m，4H)，0.91-0.85 (m5 3H) 〇 實施例3(10) 2-(2-(2-(4 -曱基苯基）-5 -氧代卩比嘻:)：完-1-基）乙基硫代）噻。坐一 4-羧酸•乙酯 TLC : Rf〇.33(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR(CDC13)· (5 8.00 (s5 1H)，7·20·7.05 (m5 4H)，4.82-4 7 5 (m，1Η)，4·40 (q，J = 6·9 Ηζ，2Η)5 3.98-3.86 (m，1Η)5 3 3 7 (dt? J = 6.35 2.1 Hz, 2H)5 3.06-2.96 (m? 1H)? 2.62-2.3? (m 6H)，1.96-1.83 (m，1H)，]·40 (t5 J = 6·9 Hz5 3H) 〇 實施例3(11) 3)4465 189 200305425 2-(2-(2-(4-正辛基苯基）-5_氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）噻 唑-4-羧酸•乙酯 TLC : Rf 0.25(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR(CDC13)： 5 8.00 (s5 1H)? 7.20-7.09 (m? 4H)? 4.82^4.76 (m，1H)，4·41 (q，j = 7·2 Hz，2H)，3.98-3.87 (m5 1H)，3·37 (dt? J = 6.3? 2.4 Hz5 2H)? 3.06-2.96 (m? 1H)? 2.63-2.35 (m? 5H)，1.97-1.84 (m，ih)，1·65]·52 (m，2H)5 1.40 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.35-1.23 (m5 10H)，0.92-0.85 (m5 3H)〇 實施例3(12) 2-(2-(2-(4-正庚基苯基）-5-氧代p比ϋ各烧-i-基）乙基硫代）噻 唑-4-羧酸•乙酯 TLC : Rf 0.3 2(乙酸乙酯：正己烷=1 ·· 〇 ; NMR(CDC13): (5 8.00 (s，1H)，7.19-7.05 (m，4H)，4.82-4.76 (m，1H)，4.40 (q，j = 7.2 Hz, 2H)5 3.98-3.87 (m，1H)，3·37 (dt? J = 6.6? 2.1 Hz? 2H)5 3.06-2.95 (m? 1H)? 2.63-2.34 (m? 5H)，1.98- 1.85 (m，1H)，1.66-1.52 (ra，2H)，1.40 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.37-1.21 (m5 8H)，0.95-0.82 (m，3H)。 實施例3(13) 2-(2-(2-(3-正己基苯基）-5-氧代吡咯烷_^基）乙基硫代）噻 。坐-4 -魏酸•乙酯 TLC : Rf 0.32(乙酸乙酷：正己烧1); NMR(CDC13) ： 8.00 (s? 1H)? 7.24 (t? J = 7.8 Hz? 1H)? 7.13-7.08 (m，1H)5 7.03-6.9 7 (m，2H)5 4.82-4.76 (m，1H)， 4.40 (q5 J = 7.2 Hz5 2H)? 3.99^3.89 (m5 1H)? 3.38 (dt? J = 6.6? 314465 190 200305425 1.2 Hz? 2H)? 3.07-2.97 (m5 1H)? 2.62^2.36 (m? 5H)? 1.97-1.85 (m? 1H)? 1.63-1.51 (m5 2H)? 1.40 (t? J = 7.2 Hz? 3H)? 1.37-1.22 (m，6H)，0.92-0.83 (m，3H) 〇 實施例4至4(13) 以實施例3至3( 13)中所製成之化合物取代實施例1 中所製成之化合物，再以如實施例2同樣操作，即得以下 所示之本發明化合物。 實施例4 2_(2_(2·(4_第三丁基苯基）_5_氧代卩比。各烷基）乙基硫代） 噻唑-4-羧酸
TLC : Rf 〇·29(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 〇 〇 · NMR (CDC13) ·· 5 8·07 (s，1H)，7.39 (d，j = 8 4 hz，2H)， 7·14 (d，卜 8.4 Hz，2H)，4.68 (dd，J = 7.5, 6 〇 Ηζ，1Η)，3 π (m，1H)，3.30-3.10 (m，3H)，2.69-2.39 (m，3H)，195 ㈤，lH)， 1.32 (s5 9H) 0 實施例4(1) 2-(2-(2-(4-正丁基笨基）-5-氧代卩比洛烧-K基）乙基硫代）噻 °坐-4 -叛酸 TLC ·· Rf 〇·25(氣仿：曱醇：乙酸=200 : 2〇 : ; NMR (CDC13) : 5 8·〇7 (s，1H)，7.19 (d5 j = 8 4 Hz 2H) 314465 191 200305425 7·8, 6.0 Hz, 1H)，3·94 (m，5H)5 1·95 (m，1H), =7.5 Hz，3H)。 D各烷-1-基）乙基硫代） 10:1); 7.12 (d，J = 8·4 Hz，2H)，4.67 (dd5 j = (m, 1H)，3.30-3.05 (m，3H)，2·7〇、2·4〇 1·60 (m5 2H)，1·36 (m，2H)5 0.93 (t，j 實施例4(2) 2-(2-(2-(4-(1-羥己基）苯基）-5-氧代口比 噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 〇·5 1(氣仿：曱醇：乙酸=：9〇
NMR (CDCl3) 1 8.07 (s，m)，7.37 (d，】=8」Hz, 2H)， 7.20 (d，J = 8.1 Hz，2H)，4.77-4.63 (m，2H), 3 % (m，1H), 3.35-3.07 (m, 3H), 2.71-2.40 (m, 3H), 2.〇2-i.58 (m, 3H), 1.55-1.17 (m，6H)，0.87 (t5 J = 6.6 Hz, 3H) 〇 實施例4(3) 2-(2-(2-(4-丙氧基苯基）-5-氧代吡咯烷-^基）乙基硫代）噻 唾-4 -叛酸 TLC : Rf 〇·3 5(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 〇·ι); NMR (CDC13) : δ 8.08 (s，1Η)，7.14 (d5 J = 8·7 Ηζ5 2Η)， 6.89 (d5 J = 8.7 Hz? 2H)? 4.65 (dd5 J = 7.5? 6.6 Hz? 1H)? 3.92 (t? J = 6.6 Hz5 2H)? 3.89 (m? 1H)? 3.32-3.05 (m? 3H)? 2.69-2.38 (m, 3H)5 1.95 (m，1H)，1·81 (m，2H)，1.04 (t，J = 7.5 Hz5 3H)。 實施例4(4) 2-(2-(2-(151’-聯笨基-4-基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代） 噻。坐-4 -緩酸 TLC : Rf 0.31(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 〇·1); 192 314465 200305425 NMR (CDC13) : 〇 8.07 (s5 1H)? 7.65-7.55 (m? 4H)5 7.49-7.41 (m5 2H)? 7.40-7.27 (m? 3H)? 4.76 (dd5 J - 7.8? 5.7 Hz? 1H)，4.01 (m，iH)，3.38-3.11 (m，3H)，2.76-2.43 (m，3H)， 2.00 (m，1H) 0 實施例4(5) 2-(2-(2-(4-正己基苯基）-5-氧代D比嘻烧-1-基）乙基硫代）噻 。坐-4 -魏酸 TLC : Rf 〇.26(二氯曱：)：完：曱醇=5 : 1); NMR (CDC13) : 〇 8.08 (s? 1H)? 7.22-7.10 (m? 4H)5 4.72- 4.65 (m? 1H)? 4.00-3.85 (m? 1H)5 3.3 1 -3.08 (m? 3H)? 2.71- 2.40 (m? 5H)? 2.02-1.89 (m? 1H)? 1.67-1.54 (m? 2H)? 1.43-1.24 (m，6H)，0.95-0.83 (m，3H)。 實施例4(6) 2-(2-(2-(4-正丙基苯基）-5-氧代吡咯烷-丨_基）乙基硫代）噻 唑-4-羧酸 TLC : Rf 〇·24(二氯曱烧：曱醇；^ : 1); NMR(CDC13)： d 8.08 (s5 1H)5 7.22^7.11 (m? 4H)? 4.72- 4.65 (m? 1H)? 4.〇〇.3 g6 (m? 1H)? 3.44-3.09 (m? 3H)? 2.70- 2.40 (m，5H)，2·〇ΐ]·89 (m，1H)，j 7(M 57 (⑽，2⑴，〇 % (t， J = 7·2 Hz，3H)。 實施例4(7) 2-(2-(2-笨基-5-氧代吼略烧小基）乙基硫代）嚷唾冬叛酸 TLC · Rf 〇·21(二氣曱烷：甲醇=5 :； NMR(CDC13)： , 8.08(s,1H),7.42-7.3](m53H),7.28-314465 193 200305425 7.20 (m，2H)，4.76-4.70 (m， 3.10 (m? 3H)? 2.71-2.42 (m? 實施例4(8) 1H)? 4.02-3.89 (m? 1H)? 3.34-3H)，2·〇2·ι·9〇 (m，1H)。 2-(2-(2-(4 -乙基苯基）-5-氧代吡 各知-卜基）乙基硫代）噻唑- 4-羧酸 TLC : Rf 〇· 1 7(二氯曱烷：甲醇·丄）· NMR(CDC13)： ^
4.64(m，lH)，4.01-3.88(m，1H),3 29 3 i2(m,3H) 27i· 2.41 (m，5H)，2.01-1.89 (m, 1H)，l25 (t, j = 7 5 Hz, 3H)。 實施例4(9) 2-(2-(2-(4-正戊基苯基）-5-氧代吡咯烷-卜基）乙基硫代）噻 唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.23(二氯甲烷：曱醇=5 ·· 1)； NMR (CDC13)： δ 8.84 (brs? 1H)? 8.08 (s? 1H)? 7.22-7.09 (m5 4H)，4.74-4.67 (m，1H)，3.98-3.87 (m，1H)5 3.3 5-3.1 2 (m， 3H)? 2.69-2.40 (m3 5H)? 2.03-1.88 (m9 1H)? 1.66- 1.55 (m? 2H)5 1.42-1.25 (m，4H)5 0.93-0.85 (m，3H)。 實施例4(10) 2-(2-(2-(4-曱苯基）-5-氧代吡咯烷-卜基）乙基硫代）噻唑_4_ 羧酸 TLC : Rf 0.17(二氯乙烷：曱醇=5 : 1); NMR(CDC13)： δ 8.07 (s，1H)，7.22-7.09 (m5 4H)，4.70-4.63 (m3 1H)5 3.98-3.85 (m? 1H)5 3.3 0-3.03 (m? 3H)5 2.69^2.41 (m5 3H)，2.36 (s，3H)，2.01-1.88 (m，1H)。 194 314465 200305425 實施例4(11) 2-(2-(2-(4-正辛基苯基）-5_氧代吡咯烷-^基）乙基硫代）噻 唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.3 2(二氯乙烷：甲醇=5 ·· 1); NMR(CDC13)： (5 8.08 (s5 1H)? 7.22-7.09 (m5 4H)? 4.70-4.63 (m，1H)，4.00-3.89 (m，1H)，3.31-3.08 (m，3H)，2.67-2.40 (m，5H)，2·01-ι·9〇 (m，ih)5 1.68- 1.54 (m，2H)5 1.39-1.16 (m，10H)，0.96-0.82 (m5 3H) 〇 實施例4(12) 2-(2-(2-(4-正庚基苯基）_5_氧代吡咯烷-丨-基）乙基硫代）噻 唑-4-羧酸 TLC:Rf(K16(二氯乙烷：曱醇=5: 1); NMR(CDC13)· δ 9·22 (brs，1Η)，8.09 (s，1Η)，7.23-7.09 (m， 4H)，4.75-4.68 (m，ih)，4.01-3.86 (m，1H)，3·36-3·12 (m， 3H)，2.69-2.39 (m，5H)，2.02-1.89 (m，1H)，1·67-1·53 (m， 2H)，1.39-1.20 (m，8H)，0.92-0.83 (m，3H)。 實施例4(13) 2-(2-(2-(3-正己基苯基）-5_氧代吡咯烷-丨-基）乙基硫代）噻 唑-4-羧酸 TLC : Rf 0·3 2(二氯乙烷：曱醇=5 : 1); NMR(CDC13) ： (5 8.08 (s，1H)，7.29 (t5 J = 8·1Ηζ，1H)， 7.18-7.13 (m5 1H)5 7.06-7.00 (m? 2H)? 4.71-4.65 (m5 1H)? 4.01- 3.90 (m? 1H)? 3.30-3.07 (m, 3H)5 2.69-2.4 1 (m5 5H)? 2.02- 1.89 (m? 1H)? 1.64-1.52 (m? 2H)? 1.37-1.22 (m? 6H)? 195 314465 200305425 0.91-0.82 (m5 3H) 〇 實施例5(1)至5(45) 以相當之醛衍生物取代參考例3中所製成之化合物， 及以相當之胺衍生物取代參考例9中所製成之化合物，再 以如實施例1同樣操作，即得以下所示之本發明化合物。 實施例5(1) (13Ε，16a )-17,17 -丙醯基6·•經基-5-(心曱氧基獄基嚼。坐-2 -基）-9 -羧基-1，2,3,4，2〇_戊醇氮雜別列-13 -稀
TLC· Rf0.07(乙酸乙 |旨）， NMR (CDC13) ： (5 8 (s，1H)，5.78 (dt5 J = 15 0, 7·5Ηζ， 1Η)，5.37 (dd5 J 叫5 〇, 9·〇 Hz, 1Η)，4.05 (m，m)5 3.90 (s， 3H)5 3.62-3.49 (m，2H)，3·〇5 (】Ώ，1H)，2·80 (t，J = 7·5Ηζ， 2H)，2.49-2.14 (m，4H)，HO·1·52 (m，11H)，1.44 (m，1H)， 0.91 (t5 J = 7·5Ηζ5 3H)。 實施例5(2) 5-(4-乙氧基羰基噻唑_2-基）-9-羰基-14，15-(1，4-内伸苯基）- 1，2，3，4 -四醇-5 -硫雜-8 -氮雜前列烧 TLC ·· Rf 0.19(乙酸乙酯：正己烷=1 : Π ; NMR (CDC13) : 5 7·99 (s，1H)，7.10ΚΠ (m5 4H)，4.43- 196 314465 200305425 4.34 (m? 3H)? 3.44-3.28 (m? 3H)? 3.08-2.94 (m? 1H)? 2.89-2.41 (m，8H)，1·84-1·48 (m，4H)，】41-1 19 (m，9H)，〇 92-0.81 (m5 3H)。 實施例5(3) (13E)-5-(4-乙氧基羰基噻唑·2-基）-9-羰基_1，2,3,4，18，19， 2 0 -庚醇-5 -硫雜-8 -氮雜前列_ 1 3 _稀 TLC : Rf 0.29(正己燒：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13) ： δ 8.03 (s，1Η)，5.65 (dt，J = 15.3, 6·6Ηζ， 1H)5 5.22 (dd? J = 15.3? 8.7 Hz5 1H)5 4.40 (q? J = 7.2Hz5 2H)? 4.14 (m，1H)，3.83 (dt5 J ：= 13.5, 6.9 Hz，1H)，3·50- 3.40 (m， 2H)，3·30 (dt5 J = 13.5, 6·9 Hz，1H)，2.46-2.10 (m，3H)， 2.02-1.90 (m，2H)，1.72 (m5 1H)，1.39 (t，J = 7·2Ηζ，3H)， 1.38- 1.28 (m，2H)，0·85 (t5 J = 7·2Ηζ，3H)。 實施例5(4) (13E)-5-(心乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4，19,20-己 醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC ·· Rf 0.3 0(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13) · 〇 8·02 (s，1H)，5·65 (dt5 J = 15.3, 6·6Ηζ， 1Η)5 5·21 (dd5 J = 15.3, 8·7 Hz, 1Η)，4.40 (q，J = 7·2Ηζ，2Η)， 4.14 (m? 1H)3 3.83 (dt? J = 13.5? 6.9 Hz? 1H)? 3.50- 3.39 (m? 2H)，3.29 (dt，J = 13.5, 6.9 Hz, 1H)5 2.46-2.1 0 (m5 3H)， 2.04-1.93 (m? 2H)? 1.72 (m? 1H)? 1.39 (t? J = 7.2Hz? 3H)? 1.36-1.17 (m，4H)5 0.86 (t，J = 7.2Hz，3H)。 實施例5 (5) 197 314465 200305425 (2Ε，13Ε，16α )-17，17-丙醯基-16-羥基-3,6-(l，4-内伸苯基）-9-羰基-4,5,20-三醇-8-氮雜前列-2，13-二烯酸•乙酯 TLC : Rf 0.30(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 〇 7.65 (d? J = 16.0 Hz? 1H)? 7.45 (d5 J = 9.0 Hz，2H)5 7·20 (d，J = 9·0 Hz, 2H)，6.40 (d5 J = 16·0 Hz，1H)5 5.67 (dt5 J = 15.4, 7·2Ηζ，1H)，5.28 (dd5 J = 15.4, 8.7 Hz5 1H)? 4.25 (q5 J = 7.2Hz5 2H)? 3.88-3.70 (m5 2H)5 3.5 7 (m5 1H)? 3.15 (m? 1H)5 2.95-2.70 (m? 2H)? 2.50-1.40 (m? 15H)5 1.35 (t，J = 7·2Ηζ，3H)，0.92 (t5 J = 7·2Ηζ，3H)。 實施例5(6) (13E516α)-17，17-丙醯基-l6-羥基-l，7-(2,5-内噻吩二基）-9-羰基-2,3,4,5,6,20-已醇-8-氮雜前列-13-烯酸•曱酯 TLC : Rf 0·58(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 0.93 (t5 J= 7.2Hz5 3H)? 1.73 (m? 11H)5 2.35 (m, 4H)? 3.55 (m? iH)5 3.86 (s5 3H)? 4.01 (m? 1H)? 4.20 (d，J=15.4Hz，1H)，4.92 (d5 J=15.4Hz，1H)，5.37 (dd，J=15.0, 9.0Hz5 1H)? 5.78 (dt3 J=l5.〇? 7.2Hz? 1H)? 6.93 (m? 1H)? 7.64 (m，1 H) 0 實施例5(7) (13E)-5-(4·乙氧基羰基噻唑_2_基）羰基_丨，2,3,4•四醇_5_ 硫雜-8 -氣雜&列-】3 _稀· TLC · Rf 0·3 6(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13) : 5 8 〇2 (s，1Η)，5 66 ⑷，j = 1 5 3, 6 6Ηζ， 1Η)，5.21 (dd，J = 15 3, 8 7 Ηζ，1H)，4 4〇 (q，卜 7 2Ηζ，2Η)， 198 314465 200305425 4.14 (m，1H)，3.83 (dt，J = 13·5, 6.9 Hz，1H)，3.50- 3.40 (m5 2H)5 3.29 (dt? J - η.5? 6.9 Hz5 1H)5 2.46-2.12 (m5 3H)? 2.03- 1.91 (m? 2H)? 1.72 (m? 1H)? 1.39 (t? J = 7.2Hz? 3H)5 1.38-1.17 (m，8H)，0.87 (t5 J = 7·2Ηζ5 3H)。 實施例5(8) (13E)-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-20-曱基-1，2,3,4 -四畔-5 -硫雜-8-氮雜前列-13 -稀 TLC : Rf 0.3 7(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13) : 5 8.02 (s? 1H)? 5.66 (dt5 J = 15.0, 6.6Hz5 1H)? 5.21 (dd? J - 15.0? 9.0 Hz5 1H)? 4.40 (q? J = 7.2Hz5 2H)? 4.14 (m，1H)，3.83 (dt，J = 13.8, 6.9 Hz，1H)，3.50- 3.40 (m5 2H)，3.29 (dt，J = 13.8, 6.9 Hz3 1H)? 2.46-2.12 (m? 3H)? 2.03- 1.93 (m? 2H)? 1.72 (m5 1H)? 1.39 (t? J = 7.2Hz? 3H)5 1·38-1·16 (m，10H)，0.88 (t5 J = 7·2Ηζ，3H)。 實施例5(9) (13Ε，15α )-15-羥基-1，6-(1，4-内伸苯基）-9-羰基-2,3,4,5-四 醇-8-氮雜前列-13-烯酸•曱酯 TLC : Rf 〇·18(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) ·· 〇 0.89 (m? 3H) 1.49 (m? 9H) 2.12 (m? 1H) 2.35 (m? 2H) 2.87 (m? 2H) 3.12 (m5 1 H) 3.79 (ra5 2H) 3.91 (s5 3H) 4.11 (m5 1H) 5.38 (dd? J=15.38? 8.52Hz3 1H) 5.58 (dd? J=1 5.38, 6.32Hz，1H) 7.25 (d5 J = 7.69 Hz5 2H) 7.96 (d5 J = 7.97 Hz，2H)。 實施例5(10) 199 314465 200305425 (13£，15〇:)-15-羥基-1 5 5 -(2 5 5 -内噻吩二基）-9-羰基-2,3,4-三 醇-8-氮雜前列-13-烯酸•曱酯 TLC : Rf 0.26(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · 5 0·89 (t，J = 6.59 Hz，3H) 1.40 (m，9H) 1.80 (m? 3H) 2.31 (m5 2H) 2.83 (t? J = 7.69 Hz? 2H) 2.98 (m? 1H) 3.58 (m，1H) 3.86 (s，3H) 4-08 (m，3H) 5.48 (dd5 J=15.38， 8.79 Hz，1H) 5.68 (dd，J=1 5.38, 6.32Hz，1H) 6.81 (d5 J = 3.85Hz，1H) 7.62 (d，J = 3.85Hz，1H)。 實施例5(11) (13E，1 5 a )-15-羥基-9-羰基-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯酸·
乙SI TLC : Rf 0·30(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · δ 0·89 (m，3Η) 1·41 (m，8Η) 1.81 (m，4Η) 2.32 (m? 5H) 2.63 (m? 4H) 3.11 (m5 1H) 3.67 (m? 1H) 4.13 (m5 4H) 5.53 (dd? J=15.38? 8.24Hz5 1H) 5.74 (dd5 J=15.38? 5·77 Hz，1H)。 實施例5(12) (13£)巧-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9515-二羰基-1，25354,20-戍醇· 5 -硫雜-8 -氣雜前列-1 3 -炸 TLC : Rf 0.38(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · 〇 8.02 (s5 1H)? 6.58 (dd? J - 15.6, 7.8 Hz5 1H)5 6.24 (d5 J = 15.6Hz? 1H)? 4.52-4.35 (m? 3H)5 3.99-3.88 (m? 1H)5 3.5 3 -3.3 7 (m? 2H)? 3.29-3.19 (m? 1H)? 2.51 (t3 J = 7.5Hz5 2H)? 2.47-2.22 (m? 3H)5 1.89- 1.78 (m3 1H)5 1.61- 200 314465 200305425 1.50 (m，2H)，1.42-1.23 (m5 5H)，0.90 (t5 J = 7·5Ηζ，3H)。 實施例5(13) 5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-1,2,3，4,20-戊醇-5-硫 雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.3 5(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13) · 5 8.02 (s? 1H)? 4.39 (q5 J = 7.2Hz? 2H)? 3.89 (m? 1H)3 3.71 (m5 1H)? 3.54-3.31 (m? 3H)5 2.46-2.22 (m? 2H)? 2.12 (m? 1H)? 1.78-1.60 (m5 2H)? 1.39 (t? J = 7.2Hz? 3H)，1.38-1.16 (m5 11H)，0.87 (t，J = 7·2Ηζ5 3H)。 實施例5(14) (13Ε，15α )-20-乙基-15-羥基-5-(4-丁氧基羰基噻唑-2-基）-9 -獄基-1，2,3,4 -四醇-5-硫雜-8-氛雜前列-13 -細 TLC : Rf 0.40(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 5 0.88 (m? 3H) 0.97 (t? J = 7.42Hz5 3H) 1.27 (m5 10H) 1.45 (m? 4H) 1.76 (m? 3H) 1.95 (d? J = 4.40 Hz? 1H) 2.30 (m? 3H) 3.41 (m? 3H) 3.76 (m? 1H) 4.08 (m? 1H) 4.22 (m? 1H) 4.33 (m? 2H) 5.55 (m? 1H) 5.79 (m? 1H) 7.99 (d? J = 3.02Hz，1H) 〇 實施例5(15) (13Ε，15α )-20-曱基-15-羥基-5-(4-丁氧基羰基噻唑-2-基）-9 -獄基-]，2，3，4 -四醇-5 -硫雜-8 -氣雜前列-1 3 -細 TLC : Rf 0.32(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · 〇 7.99 (s? 1H)5 5.79 (dd? J = 15.3, 5.7 Hz? 1H)5 5.5 4 (ddd，J = 15.3, 8.4, ].2Hz5 1H)，4.33 (t，J = 6.9 Hz, 201 314465 200305425 2H)5 4.26-4.1 6 (m5 1H)5 4.14-4.04 (m? 1H)5 3.80-3.70 (m5 1H)5 3.50-3.3 0 (m? 4H)? 2.45-2.15 (m5 3H)5 1.95- 1.90 (m? 1H)5 1.80- 1.65 (m? 3H)5 1.50- 1.40 (m5 3H)? 1.35- 1.20 (m5 8H)，0.97 (t5 J = 7·2Ηζ5 3H)5 0.90-0.80 (m，3H)。 實施例5(16) (13E，1 5 a )-20-正丙基-15-羥基-5-(4-丁氧基羰基噻唑-2-基） -9-魏基-1，2,3，4 -四醇-5-硫雜-8-氣雜如列-1 3-炸 TLC : Rf 0.32(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 5 7.99 (s? 1H)? 5.78 (dd5 J = 15.6, 5.7 Hz, 1H)5 5.5 4 (ddd? J = 15.6? 8.4? 1.2Hz? 1H)3 4.3 3 (t? J = 6.9 Hz? 2H)3 4.26-4.1 6 (m? 1H)? 4.14-4.04 (m5 1H)? 3.80-3.70 (m? 1H)? 3.50-3.30 (m? 4H)? 2.45-2.15 (m5 3H)? 1.95- 1.90 (m5 1H)，1·8(Μ·65 (m，3H)，1.50-1.40 (m5 3H)，1.35- 1.20 (m， 12H)，0.97 (t，J = 7·2Ηζ，3H)，0.90-0.80 (m，3H)。 實施例5(17) (132)-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4,20-戊醇 -5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.2 8(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13) · 〇 8.02 (s， 1H)，5.59 (dt，J = 10.5, 7·8 Hz， 1H)，5.22 (dd5 J = 10.5, 9·9 Hz，1H)，4.53 (dt，J = 9.9, 6·9 Hz? 1H)? 4.39 (q? J = 7.2Hz? 2H)? 3.77 (dt? J = 14.1, 6.3Hz5 1H)? 3.45 (t? J = 6.3Hz? 2H)? 3.33 (dt5 J = 14.1, 6.3Hz? 1H)? 2.45-1.93 (m? 5H)? 1.67 (m5 1H)? 1.39 (t5 J = 7.2Hz5 3H)? 1.38-1.16 (m5 6H)，0.87 (t5 J = 7.2Hz，3H) 〇 202 314465 200305425 實施例5(18) (13Z)-16 -氧雜-17，17-二曱基-5-(4-乙氧基幾基噻。坐_2-基）_ 9-羰基-152,3,4519,20-己醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13_稀 TLC ·· Rf 0.20(己烷：乙酸乙酯=1 ·· 2); NMR (CDC13) ： 〇 8.02 (s5 1H)，5.76 (dt5 J = 11」，6·3Ηζ， 1Η)，5.3 7 (dd，J = 11.1，9.9 Ηζ，1Η)5 4·64 (dt，J = 9.9, 6·6Ηζ， 1H)，4.39 (q，J = 7·2Ηζ，2H)，4.04-3.90 (m, 2H)5 3.82 (dt，J =13.5, 6.3Hz，1H)，3.54 - 3.41 (m5 2H)，3·35 (dt，J = 13.5, 6·3Ηζ5 1H)，2.48-2.13 (m5 3H)，1·71 (m，1H)，ι·39 (t，j = 7.2Hz，3H)，1.19 (s，9H)。 實施例5(19) (13£)-16-氧雜-17，17-二曱基-5-(4-乙氧基羰基噻唑_2-基）_ 9-戴基-1，2,3,4，19,20-己醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-稀 TLC : Rf 0.20(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13) : 5 8.02 (s，1H)，5.77 (dt5 J = 15.3, 5.1Hz， 1H)，5·50 (dd5 J = 15·3, 9·0 Hz5 1H)，4.40 (q，J = 7.2, Hz， 2H)，4.20 (dt，J = 5.1，8·1Ηζ，1H)，3.9(M.78 (m5 3H)，3.44 (t，J = 6·3Ηζ，2H)，3.31 (dt，J = 13.2，6·3Ηζ, 1H), 2·48-2·12 (m5 3H)，1.77 (m，1H)，1·39 (t，J = 7·2Ηζ5 3H)，1.18 (s， 9H)。 實施例5(20) (13E，15α )-19-苯基-15-羥基-5-(4-丁氧基羰基噻唑-2-基）_ 9 -獄基-]，2 5 3，4，2 0 -戊醇-5 -硫雜-8 -氮雜前列_ 1 3 •稀 TLC : Rf 0.27(乙酸乙酯）； 314465 203 200305425 NMR (CDC13) ： 5 0.96 (t5 J = 7.14Hz5 3H) 1.51 (m5 11H) 2.00 (d5 J = 4.67 Hz，1H) 2.29 (m5 3H) 2.58 (t，J = 7.69 Hz，2H) 3.37 (m，3H) 3.76 (m，1H) 4.14 (m，2H) 4.31 (t，J = 6.59 Hz， 2H) 5.54 (ddd，J=1 5.38, 8.52, 1.1 0 Hz, 1H) 5.78 (dd， J=1 5.66, 5.77 Hz, 1H) 7.21 (m5 5H) 7.98 (s5 1H) 〇 實施例5(21) (13E，15 a )-20-苯基-15-羥基-5-(4-丁氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4-四醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.29(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 5 0.97 (t，J = 7.42Hz，3H) 1.52 (m，13H) 1·97 (d，J = 4.67 Hz，1H) 2·31 (m，3H) 2.59 (t，J = 7.14Hz，2H) 3.40 (m，3H) 3.77 (m，1H) 4.14 (m，2H) 4.32 (t5 J = 6.87 Hz， 2H) 5.54 (ddd5 J=1 5.3 8, 8.52，1.10 Hz，1H) 5.79 (dd， J=1 5.38, 5.49 Hz, 1H) 7.22 (m， 5H) 7.95 (s5 1H)。 實施例5(22) (13E，15a )-20-苯曱基-15 -經基- 5- (4-丁氧基幾基D塞。坐_2_基） -9 -獄基-1，2,3,4 -四醇-5 -硫雜-8-氛雜如列-1 3-場 TLC ·· Rf 〇·29(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) ： 5 0.97 (t? J = 7.42Hz5 2H) 1.52 (m^ 15H) 1.96 (d? J = 4.67 Hz? 1H) 2.31 (m? 3H) 2.59 (t5 J = 7.42Hz 2H) 3.39 (m，3H) 3·77 (m，1H) 4.14 (m5 2H) 4.32 (t, J==6 87 Hz, 2H) 5.55 (ddd5 J=1 5.66, 8.79, 1.1 0 Hz, 1H) 5.78 ⑽ J=15.66, 5·77 Hz，1H) 7.23 (m，5H) 7.97 (s5 1H) 〇 實施例5(23) 314465 204 200305425 (13£，16〇:)-17，17-丙醯基-16-羥基-1，6-(1，3-内伸苯基）-9-羰基-2,3,4,5,20-戊醇-8-氮雜前列-13-烯酸•曱酯 TLC : Rf 0.29(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · 〇 0.92 (t? J = 7.4Hz? 3H)? 1.43 (m? 1H)5 2.00 (m，14H)，2.80 (m，1H)5 2.92 (m，1H)，3.15 (m，1H)，3.57 (dd，J = 9.7, 2·3 Hz，1H)，3.76 (m，1H)，3.88 (m，1H)，3.91 (m5 3H)，5.26 (dd5 J=15.2, 8.9 Hz, 1H)，5.79 (dt，J=15.2, 7.2Hz， 1H)，7.39 (m5 2H)，7.89 (m5 2H)。 實施例5(24) (15 a )-1 5-羥基- 5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3, 4-四醇-5-硫雜-8-氮雜前列烧 TLC : Rf 0.20(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · (5 0.89 (t，J = 6.59 Hz，3H) 1.48 (m，15H) 1.97 (m5 1H) 2.14 (m? 1H) 2.36 (m5 2H) 2.53 (d? J = 5.22 Hz? 1H) 3.60 (m，6H) 4.38 (q，J = 7.14 Hz，2H) 7.99 (s，1H)。 實施例5(25) (15 6〇-15-羥基-1，6-(154-内伸笨基）-9-羰基-2,354,5-四醇-8 - li雜前列烧酸•曱酯 TLC : Rf 0·20(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · ο 0.90 (t? J = 6.59 Hz5 3H) 1.47 (m5 13H) 2.04 (m? 1H) 2.32 (m5 2H) 2.87 (m5 2H) 3.06 (m? 1H) 3.40 (m5 ]H) 3.5 7 (m5 1H) 3·86 (m5 4H) 7.30 (d5 J = 8.52 Hz，2H) 7.97 (d，J = 8.52 Hz，2H)。 實施例5(26) 205 314465 200305425 (13E)-17,17-二曱基-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4，19,20-己醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.20(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： 〇 8.02 (s? 1H)3 5.67 (dt? J = 15.0? 6.9 Hz5 1H)? 5.21 (dd5 J = 15.0, 8.7 Hz? 1H)? 4.39 (q5 J = 7.2 Hz? 2H)? 4.14 (m5 1H)，3.83 (dt5 J = 13.5, 6·9 Hz，1H)，3.50-3.37 (m， 2H)，3·30 (dt，J = 13.5, 6.9 Hz, 1H)，2.46-2.11 (m，3H)， 2.00-1.89 (m? 3H)? 1.71 (m5 1H)5 1.39 (t5 J = 7.2Hz5 3H)? 1.22-1.12 (m5 2H)，0·86 (s，9H)。 實施例5(27) (13E)-17,17-二甲基-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4,20-戊醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.20(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： (5 8.02 (s? 1H)? 5.67 (dt? J = 15.0, 6.9 Hz? 1H)，5.21 (dd，J = 15.0, 8.7 Hz，1H)，4.39 (q，J = 7.2 Hz，2H)， 4.14 (m5 1H)，3·83 (dt，J = 13·5, 6·6 Hz5 1H)，3.50-3.38 (m5 2H)，3.30 (dt，J = 13·5, 6·6 Hz，1H)，2.47-2.08 (m5 3H)， 1.96-1.84 (m? 3H)? 1.72 (m? 1H)? 1.39 (t5 J = 7.2 Hz? 3H)5 1.24-1.18 (m，2H)5 0.86-0.7 1 (m，9H) 〇 實施例5(28) (13E，15 a )-19-苯基-15-羥基-9-羰基-20-醇-5-硫雜-8-氮雜 前列-13-烯酸•丁酯 TLC : Rf 0.33(二氣曱烷：曱醇=9 :; NMR (CDC13) · 〇 7.32-7.24 (m5 2H)，7·2 卜7.14 (m5 3H)， 206 314465 200305425 5.72 (dd? J = 15.3? 6.0 Hz? 1H)? 5.50 (ddd? J = 15.3, 9.0? 0.6Hz? 1H)? 4.20-4.00 (m3 4H)? 3.70-3.60 (m? 1H)? 3.10-3.00 (m5 1H)? 2.70-2.50 (m5 6H)? 2.45-2.15 (m? 5H)? 1.95- 1.30 (m，14H)，0.93 (t，J = 7.2 Hz, 3H) 〇 實施例5(29) (13E，1 5 a )-20-苯基-15-羥基-9-羰基-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯酸•丁酯 TLC : Rf 0.33(二氣曱烷：甲醇=9 : 1); 籲 NMR (CDC13) · 〇 7.30-7.23 (m? 2H)? 7.20-7.13 (m3 3H)? 5.73 (dd? J = 15.3? 5.7 Hz? 1H)? 5.51 (ddd? J = 15.3? 8.7? 1.2Hz? 1H)5 4.20-4.05 (m? 4H)5 3.75-3.60 (m5 1H)? 3.15- 3.05 (m? 1H)? 2.70-2.50 (m? 6H)? 2.45-2.15 (m? 5H)3 1.95- 1.30 (m5 16H)，0.93 (t，J = 7.5 Hz，3H)。 實施例5(30) (13E，1 5 a )-20-苯曱基-15-羥基-9-羰基-5-硫雜-8-氮雜前列 -1 3 ·烯酸•丁酯 鲁 TLC : Rf 0.33(二氯曱烷：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · 〇 7.30-7.22 (m5 2H)，7.20-7.15 (m，3H)， 5.73 (dd? J = 15.3? 5.7 Hz5 1H)? 5.52 (ddd? J = 15.3, 8.4? 1.2Hz? 1H)? 4.20-4.05 (m? 4H)? 3.72-3.60 (m? 1H)? 3.15- 3.05 (m? 1H)? 2.70-2.20 (m? 11H)? 1.95-1.20 (m5 18H)5 0.93 (t，J = 7.5 Hz, 3H)。 實施例5(3 1) 14 -氧雜-14 -本基- 5- (4 -丁氧基截基卩菱°坐-2-基）-9 -纟炭基- 207 314465 200305425 1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.45(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 5 7.97 (s5 1H)，7.25 (dd，J = 8.7, 7.5Hz，
2H)? 6.94 (t? J = 7.5 Hz? 1H)? 6.88 (d? J = 8.7 Hz? 2H)? 4.37 (dd? J - 9.9? 3.6 Hz? 1H)? 4.35-4.27 (m? 2H)? 4.14 (m? 1H)5 4.00 (dd? J = 9.9? 3.6 Hz? 1H)? 3 .64-3.32 (m? 3H)? 2.58 (m? 1H)? 2.37 (m5 1H)? 2.22 (m? 1H)? 2.03 (m? 1H)? 1.80- 1.68 (m? 2H)5 1.52- 1.3 7 (m, 2H)，0.97 (t5 J = 7·2Ηζ，3H)。 實施例5(32) 14-氧雜-14-(3，5-二環笨基）-5-(4-丁氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4，15，16517，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC ·· Rf 0.53(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 5 7.97 (s? 1H)5 6.93 (t? J = 1.8 Hz? 1H)? 6.87 (d，J = 1·8 Hz，2H)，4.69 (dd，J = 10.2, 3.0 Hz，1H)， 4.38-4.30 (m，2H)5 4.12 (m，1H)5 4.00 (dd，J = 10.2, 3.0 Hz， 1H)，3.84 (m，1H)，3·61 (m5 1H)，3.4 7 (m，1H)，3.26 (m，1H)， 2.57 (m，1H)，2.39 (m，1H)，2.23 (m，1H)5 2.06 (m，1H)， 1·80-1·69 2H)，1.52-1.3 8 (m，2H)，0.9 7 (t，J = 7·2Ηζ， 3H)。 實施例5(33) (13Ε，16α )-1 7,17-丙醯-16-羥基-6-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基磺醯基）-9-羰基-1，2,35455,20-己醇-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.33(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · 〇 0.93 (t5 J = 7.5 Hz? 3H)5 1.42 (m5 1H)? 208 314465 200305425 1.42 (t5 J = 7·2 Hz, 3H)，1.84 (m，10H)，2·29 (m5 4H)，3.75 (m? 5H)? 4.22 (m? 1H)? 4.45 (q? J = 7.2 Hz5 2H)5 5.3 9 (dd? J =15.1, 9.0 Hz5 1H)? 5.93 (d t? J = 15.1? 7.2 Hz? 1H)? 8.47 (s? 1H)。 實施例5(34) 1 4-氧雜-5-(4-丁氧基羰基噻唑基）-9-羰基-1，2,3，4,19,20-己醇-5 -硫雜-8 -氮雜前列烧 TLC : Rf 0.47(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 5 0.88 (t5 J = 7.2 Hz5 3H)? 0.97 (t? J = 7.2
Hz，3H)，1.23- 1.58 (m，7H)，1.69-1.89 (m5 3H)，2·09 (m5 1H)， 2.28 (m，1H)，2.44 (m，1H)5 3.3 7-3.60 (m，6H)，3.63 (dd5 J = 10.2, 3.6 Hz, 1H)，3.84-3.97 (m，2H)5 4.3 3 (t，J = 6.6 Hz， 2H)，8.00 (s，1H) 〇 實施例5(35) 17，17-丙醯基-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9，16-二羰基-1，2，3，4，2 0 -戊醇-5 -硫雜-8 -氮雜前列烧 TLC : Rf 0.41(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : δ 〇·74 (t，J = 7.5 Ηζ，3Η)，1.39 (t，J = 7.1 Ηζ，3Η)，1.56 (m，1Η)，1.65-2.00 (m，9Η)5 2.1 0-2.55 (m5 8Η)， 3.35-3.55 (m，3H)，3·72 (m，ih)5 3·88 (m5 1H)5 4.38 (q5 J = 7·1 Hz，2H)，8.01 (s5 1H)。 實施例5(36) (13E)-17 -氧雜- 5-(4 -乙氧基幾基噻唾·]—基魏基‘I，〕，]〆， 2 0 -戊醇-5 -硫雜-8 -氮雜前列· 1 3 _稀 209 314465 200305425 丁1^:1^0.16(己烷：乙酸乙酯=1:2); NMR (CDC13) · ο 8.02 (s，1Η)，5·70 (dt5 J = 15.3, 6·6 Ηζ， 1H)，5.33 (dd5 J = 15.3, 8·7 Hz, 1H)5 4.40 (q，J = 7·2 Hz，2H)， 4.15 (m5 1H)5 3.82 (m5 1H)5 3.50-3.27 (m5 7H)5 2.47-2.1 2 (m? 5H)5 1.73 (m5 1H)? 1.39 (t? J = 7.2 Hz5 3H)? 1.17 (t? J = 7.2 Hz，3H)。 實施例5(37)
(13E)-16-氧雜-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-l，2,354, 20 -戍醇-5-硫雜-8-氣雜前列-1 3 -細 TLC : Rf 0.17(己烷··乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13) · (5 8.02 (s，1H)，5·79 (dt，J = 15.3, 5·1 Hz， 1H)? 5.53 (ddt? J = 15.3? 8.4? 1.8 Hz? 1H)? 4.39 (q5 J = 7.2 Hz? 2H)? 4.24 (m? 1H)? 3.92 (dd? J = 5.1? 1.8 Hz? 2H)5 3.85 (m? 1H)? 3.50-3.41 (m? 2H)? 3.40- 3.24 (m? 3H)? 2.49-2.14 (m? 3H)? 1.77 (m5 1H)? 1.65-1.51 (m? 2H)5 1.39 (t? J = 7.2 Hz? 3H)5 0.90 (t5 J = 7.2Hz，3H)。 實施例5(38) 1 3-(N-(苯曱基磺醯基）胺基）-5-(4-丁氧基羰基噻唑_2_基）-9-羰基-152,3545 1 4 5 1 551 6，17518，19,20-十一醇-5-硫雜-8-氮 雜前列烷 TLC : Rf 0.32(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 〇 0.97 (t，J = 7.20 Hz，3H) 1.4 5 (m，2H) 1·73 (m5 2H) 1.90 (m? 1H) 2.10 (m5 1H) 2.33 (m? 2H) 3.02 (m? 1H) 3.16 (m? 1H) 3.29 (m? 1H) 3.50 (m? 2H) 3.82 (m5 2H) 4.28 210 3】4465 200305425 (m? 4H) 5.67 (t? J = 6.50 Hz? 1H) 7.30 (m3 3H) 7.42 (m5 2H) 8.01 (s，1H)。 實施例5(39) (13E)-19-苯基-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4, 20 -戍酵-5-硫雜-8-氮雜如列-1 3 -炸 TLC : Rf 0.41(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13) : 〇 8.01 (s5 1H)? 5.64 (dt? J - 15.6? 6.6 Hz? 1H)，5.20 (dd5 J = 15.6, 8·7 Hz，1H)，4.38 (q5 J = 7.2 Hz，2H)， 4.13 (m? 1H)? 3.81 (m? 1H)? 3.48-3.38 (m? 2H)? 3.27 (m? 1H)5 2.58 (t5 J = 7.5 Hz? 2H)? 2.4 6-2.11 (m? 3H)5 2.04- 1.93 (m? 2H)5 1.69 (m? 1H)? 1.64-1.52 (m? 2H)? 1.38 (t3 J = 7.2Hz? 3H)，1.40-1.22 (m5 4H) ° 實施例5(40) 5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9，13-二羰基-1，2,3,4,20-戊醇-5 -硫雜-8，1 4 -二氣雜&列少完 TLC : Rf 0.19(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · 〇 8.02 (s5 1H)? 7.32 (m? 1H)? 4.45-4.34 (m? 3H)? 3.88 (m? 1H)? 3.48-3.30 (m? 3H)? 3.29-3.11 (m? 2H)? 2.74 (dt5 J = 1 6.25 7.8 Hz? 1H)3 2.3 9-2.1 0 (m? 3H)? 1.48-1.34 (m，5H)，1.31-1.10 〇, 4H)，0.81 (t，J = 6·9 Hz, 3H)。 實施例5(41) (13£)-]6-羥基-5-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰基-]，2,3545 20 -戍Sf· - 5-硫雜-8-氣雜如列-1 3 -少币 TLC : Rf 0.2 8(乙酸乙酯）； 211 314465 200305425 NMR (CDC13)： 5 0.91 (m? 3H)5 1.36 (m? 7H)? 1.74 (m5 1H)5 2.25 (m5 5H)5 3.5 8 (m5 6H)5 4.18 (m5 1H)5 4.3 9 (q? J = 7.1 Hz? 2H)，5·37 (m，1H)，5.80 (m5 1H)5 8.01 (m，1H)。 實施例5(42) 1 3-(N-曱基-N-(苯曱基磺醯基）胺基）-5-(4-丁氧基羰基噻唑 -2-基）-9-羰基-1，2,3,4，14，15516，17，18，19,20-十一醇-5-硫雜 -8 -氣雜前列烧 TLC : Rf 0.55(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : (5 0.96 (t? J = 7.28 Hz? 3H) 1.44 (m? 2H) 1.73 (m? 2H) 2.03 (m? 2H) 2.25 (m? 1H) 2.42 (m? 1H) 2.86 (s? 3H) 2.95 (dd? J=13.87? 8.10 Hz? 1H) 3.20 (dd5 J=14.01 ? 4.12 Hz? 1H) 3.29 (m5 1H) 3.42 (m? 2H) 3.82 (m? 2H) 4.30 (m5 4H) 7.38 (m5 5H) 8.01 (s5 1H) 〇 實施例5(43) 14-氧雜-14-(吡啶-3-基）-5-(4-丁氧基羰基噻唑-2-基）-9-羰 基-1，2,3,4，15516，17518，19,20-十醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.47(乙酸乙酯：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · 5 0.97 (t? J = 7.40 Hz? 3H) 1.46 (m? 2H) 1.74 (m? 2H) 2.07 (m? 1H) 2.32 (m? 2H) 2.60 (m? 1H) 3.34 (m? 1H) 3.49 (ra? 1H) 3.61 (m? 1H) 3.89 (m5 1H) 4.13 (m? 2H) 4.32 (m? 2H) 4.59 (dd? J=10.16? 3.30 Hz? 1H) 7.18 (ddd5 J = 8.40? 4.40? 0.60 Hz? 1H) 7.26 (ddd? J = 8.40? 2.90? 1.40 Hz5 1H) 7.97 (s5 1H) 8.22 (dd，J = 4.40，1·40 Hz，1H) 8.32 (111，1H)。 實施例5(44) 212 314465 200305425 〇3Ε，15α Η9·笨氧基-15-經基-5-(4-丁氧夷 -9-叛基-1，2,3,4,20、戊醇_5_硫雜·8_氮雜前列七 NMR(CDC13)： 6 7.98 (s, 1H), 7.25 (m, 2H) 6 5 6.90 (m5 3H) 5.81 (dd,J= 15.0, 5>7Hz?1H)5 5 58 (dd j=i5 〇^ 4H^ 1H), 4.32 (t,J = 7.2 Hz? 2H)54.18(m；2H)53 93 (t? ; ?；
Hz，2H), 3.67 (m, 1H)，3.42 (m，3H)，2 3i 3⑴，2 η ㈨ J = 5」Hz，1H)，(m, 5H)，[π (m, 6h)，ο·% ，卜 u
Hz, 3H)。 實施例5(45) (13E，以)-20-笨氧基]5_羥基_5_(4_丁氧基幾基噻唑_2_基) -9-羰基-1，2,3,4-四醇-5-硫雜-8-氮雜前列_13_烯 NMR (CDC13) : ά 7·99 (s，1Η)，7·25 (m，2Η)，6.90 (m，3Η)， 15.0, 8.4 Hz? 5.82 (dd? J = 15.05 5.7 Hz? 1H)? 5.58 (dd5 1H)? 4.32 (t? J = 7.2 Hz? 2H)? 4.18 (m? 2H)5 3.95 (t? J = 7.2
Hz，2H)，3·67 (m，1H)，3·42 (m，3H)，2·31 (m，3H)，2.04 (d， J = 5·1 Hz，1H)，1.78 (m，5H)，1·5〇 (m，8H)，〇 96 (t，j = 7 2 Hz，3H) 0 實施例6(1)至6(92) 以貫施例5(1)至5(45)中所製成之化合物或其相當之 醋取代5細> 例1中所‘成之化合物，再以如實施例2同樣 操作，即得以下所示之本發明化合物。 實施例6(1) (13Ε，16 α )-17，17_ 丙醯基-16-羥基·5·(4·羧基噁唑 基）-9-羰基-1，253,4520-戊醇-8-氮雜前列·13_稀 2]3 314465 200305425
NMR (CDC13) ： 5 8.21 (s? 1H)? 5.82 (dt? J = 15.3? 7.2Hz? 1H)? 5.42 (dd? J = 15.3? 9.0 Hz? 1H)5 4.06 (m? 1H)? 3.64 (dd? J = 9.6? 2.1Hz? 1H)? 3.49 (dt? J = 14.1? 7.2Hz? 1H)? 3.16 (ddd5 J = 14.1? 8.13 6.0 Hz? 1H) ? 2.83 (t? J = 7.5Hz? 2H)? 2.52-2.16 (m，4H)，2.15-1.90 (111，5H)，1.90- 1.56 (m5 6H)， 1·44 (m5 1H)，0.92 (t，J = 7·5Ηζ，3H)。 實施例6(2) 5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-14,1 5-(1，4-内伸苯基）-1，2,3， 4-四醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.55(二氯曱烷：曱醇=5 : 1)； NMR (CDC13) : 〇 8.07 (s5 1H)? 7.16-7.01 (m? 4H)? 3.98-3.83 (m，1H)，3.73-3.62 (m，1H)，3.50-3.19 (m，4H)，2.71-2.01 (m? 8H)5 1.82-1.51 (m? 4H)? 1.39-1.18 (m? 6H)? 0.93-0.78 (m5 3H) 〇 實施例6(3) (13£)-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-]，253,4，18，1 9520-庚醇-5 -硫雜-8 *氣雜前列-1 3 -細 TLC : Rf 0.42(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0·]); NMR (CDC13) : (5 8.09 (s5 1H)? 5.71 (dt5 J = 15.3, 6.9 Hz? 214 314465 200305425 1H)? 5.27 (dd5 J = 15.3? 8.7 Hz5 1H)5 4.07 (m? 1H)? 3.82 (ddd? J = 15.3, 9·05 5.7 Hz，1H)5 3.50 (ddd5 J = 15.3, 9.6, 5.7 Hz, 1H)5 3.4 1 -3.22 (m? 2H)5 2.55- 2.1 7 (m? 3H)? 2.17-1.98 (m? 2H), 1.75 (m5 1H)5 1.41 (q? J = 7.5 Hz5 2H)? 0.90 (t? J = 7.5 Hz5 3H)。 實施例6(4) (13E)-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4，19,20-己醇- 5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 _ TLC ·· Rf 0.3 9(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) · (5 8·09 (s，1H)，5·72 (dt，J = 15·3, 6·6Ηζ， 1Η)，5.27 (dd5 J = 15.3, 9·0 Hz, 1Η)5 4.06 (m，1Η)，3·81 (ddd， J = 15.3, 9.6, 6·3 Hz, 1Η)，3.50 (ddd，J = 15.3, 9·65 5·7 Ηζ， 1Η)? 3.42-3.22 (ηι? 2Η)? 2.44- 2.25 (m3 3Η)? 2.25-2.01 (m5 2Η)? 1.75 (m? 1Η)? 1.44-1.32 (m? 4Η)5 0.90 (t5 J = 6.9 Ηζ? 3Η)。 實施例6(5) _ (13£，16〇:)-17，17-丙醯基-16-羥基-356-(1，4-内伸笨基）-9-羰基-4,5,20-三醇-3-氧雜-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.3 0(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 〇 0.92 (t5 J = 7.5 Hz? 3H)? 1.43 (m5 1H)? 1.55-2.50 (m? 13H), 2.65-2.85 (m? 2H)5 3.10 (m? 1H)5 3.57 (dd，J = 9.6, 2.7 Hz，1H)，3.65-3.80 (m5 2H)，4.00-5.00 (b】·， 2H)? 4.63 (s? 2H)? 5.20 (dd? J = 15.0? 9.0 Hz? 1H)5 5.6 0 (dt? J = 15.0, 7.2 Hz? 1H)? 6.85 (d5 J = 8.2 Hz? 2H)3 7.09 (d? J = 2]5 314465 200305425 8·2 Hz，2H)。 實施例6(6) (2Ε，13Ε，16α )-17,17-丙醯基-16-羥基-3,6-(1，4-内伸苯基）-9-羰基-4,5,20-三醇-3-氧雜-8-氮雜前列-2,13-二烯酸 TLC : Rf 0.4 8(氣仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 5 0.93 (t? J = 7.5Hz? 3H)? 1.44 (m? 1H)? 1.55- 2.50 (m5 13H)5 2.75-2.95 (m? 2H)5 3.18 (m5 1H)? 3.57 (dd? J = 9.6? 2.4 Hz5 1H)? 3.70-3.90 (m? 2H)? 5.29 (dd? J = 15·3, 8·7 Hz，1H)，5.6 8 (dt5 J = 15.3, 7.5 Hz, 1H)，6.41 (d5 J =15.9 Hz? 1H)5 7.23 (d? J = 8.2 Hz5 2H)5 7.47 (d? J = 8.2 Hz? 2H)，7.73 (d5 J = 15.9 Hz，1H)。 實施例6(7) (13Ε，16α )-17，17-丙醯基-16-羥基-l，7-(2,5-内噻吩二基）-9-羰基-2,3,4,5,6,2 0-己醇-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.42(氣仿：曱醇··乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) ： 〇 0.93 (t5 J = 7·5 Hz，3H)，1.44 (m5 1H)， 1.55- 2.60 (m5 1 3 H)，3 · 00-4.5 0 (br5 2H)，3.5 7 (d d，J = 9 · 9， 2.1Hz，1H)，4.02 (m，1H)，4.20 (d5 J = 15.0 Hz，1H)，4.94 (d， J = 15.0 Hz5 1H)? 5.37 (dd? J = 15.3? 9.3 Hz? 1H)? 5.80 (dt5 J =15.3, 7·5 Hz，1H)，6.95 (d5 J = 3.0 Hz，1H)，7.68 (d5 J = 3·0 Hz，1H)。 實施例6(8) (13E)-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1,2,3，4-四醇-5-硫雜- 8-氮雜前列-13-烯 216 314465 200305425 TLC : Rf 0.30(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0·1); NMR (CDC13) · 5 8.08 (s? 1H)? 5.72 (dt5 J = 15.0, 6.9 Hz? 1H)5 5.26 (dd，J = 15.0, 8·7 Hz5 1H)，4.06 (m，1H)5 3.81 (ddd， J = 13·5, 9.6, 6.0 Hz，1H)，3.50 (ddd5 J = 13.5, 9.6, 5.1 Hz， 1H)，3.40-3.21 (m，2H)，2.55- 2.14 (m，3H)，2.12-1.99 (m， 2H)? 1.75 (m? 1H)5 1.45- 1.20 (m? 8H)? 0.88 (t? J = 6.9 Hz, 3H)。 實施例6(9) (13£)-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-2 0-曱基-1，2,3,4-四醇-5 -硫雜-8 -氣雜前列-1 3 -細 TLC : Rf 0.3 0(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) ： 5 8.09 (s? 1H)? 5.71 (dt? J = 15.3, 6.6Hz? 1H)? 5.26 (dd? J = 15.3, 8.7 Hz? 1H)? 4.06 (m? 1H)? 3.81 (ddd5 J = 13.5, 9.6, 5.7 Hz，1H)，3.49 (ddd，J = 13.5, 9.6, 5.7 Hz， 1H)? 3.42-3.20 (m? 2H)? 2.54- 2.15 (m? 3H)5 2.1 4- 1.99 (m? 2H)5 1.75 (m? 1H)5 1.45-1.17 (m5 10H)? 0.88 (t? J = 6.9 Hz? 3H) 〇 實施例6(10) (13£，15〇;)-15-羥基-156-(154-内伸苯基）-9-羰基-2,35455-四 醇-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.5 1(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 ·· 0.1); NMR (d6-dmso) ： 〇 7.84 (d，J = 8·4 Hz，2H)，7.28 (d5 J = 8.4 Hz? 2H)? 5.62 (dd? J = 15.6? 6.3 Hz? 1H)? 5.33 (dd? J -15.6? 8.7 Hz? 1H)? 4.7] (d? J = 4.8 Hz? 1H)5 4.00-3.84 (m? 217 314465 200305425 2H)5 3.60 (m? 1H)5 2.99 (m? 1H)? 2.89-2.66 (m? 2H)5 2.3 0-2.00 (m，3H)，1.60 (m5 1H)，1·50-1·15 (m，8H)，0.81 (t，J = 6.3Hz，3H)。 實施例6(11) (13E，15 α )-15-羥基-155-(2,5-内噻吩二基）-9-羰基-2,3,4-三 醇-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC ·· Rf 0·44(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 ·· 0.1); NMR (CDC13) : 5 7·69 (d，J = 3.9 Hz，1H)，6.83 (d，J = 3.9
Hz，1H)，5.69 (dd5 J = 15.3, 6.0 Hz, 1H)，5.49 (ddd5 J = 15.3, 8.4? 1.0 Hz? 1H)? 4.20-3.99 (m? 2H)? 3.60 (m? 1H)? 3.00 (m? 1H)5 2.8 5 (t? J = 7.8 Hz? 2H)? 2.52-2.17 (m5 3H)? 2.00-1.70 (m，3H)，1.61-1.20 (m，8H)，0.89 (t5 J = 6·3 Hz，3H)。 實施例6(12) (13E，15 α )-15-羥基-9-羰基-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.49(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 ·· 0.1); NMR (CDC13)· ο 5.7 3 (dd? J = 1 5.35 5.7 Ηζ? 1 Η)5 5.5 3 (ddd? J = 15.3, 8.4, 1·2 Ηζ，1Η)，4·18 (m，2Η)，3·63 (m，1Η)，3·11 (m? 1Η)? 2.78-2.20 (m? 9Η)? 2.00-1.70 (m5 3Η)? 1.62-1.21 (m5 8Η)，0·90 (t5 J = 6.6 Ηζ，3Η) 〇 實施例6(13) 5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基- 152,3,4,2 0-戊醇-5-硫雜-8-氮 雜前列烷 TLC ·· Rf 0.3 7(氯仿：曱醇··乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) ： 〇 8.09 (s，1H)，3.94 (ddd5 J = 13.2, 9.3， 218 314465 200305425 5.1Hz? 1H)? 3.65 (m? 1H)? 3.54-3.25 (m? 3H)? 2.52-2.28 (m? 2H)? 2.16 (m5 1H)? 1.82-1.62 (m? 2H)5 1.46- 1.02 (m? 11H)? 0.88 (t5 J = 6.9 Hz, 3H) 〇 實施例6(14) (13E，15 a )-2 0-乙基-15-羥基-5-(4_羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4-四醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0·10(氯仿：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13):占 8.10 (s5 1H)5 5.79 (dd? J = 15.3? 5.7 Hz? 1H)? 5.55 (dd? J - 15.3, 8.7 Hz? 1H)? 4.21-4.11 (m5 2H)5 4.0-3.1 (br)? 3.90-3.75 (m? 1H)? 3.55-3.30 (m? 3H)5 2.5 6- 2.20 (m5 3H)? 1.86-1.72 (m? 1H)? 1.62-1. 42 (m? 2H)? 1.42- 1.20 (m，10H)，0.90 (t5 J = 7.2Hz，3H)。 實施例6(15) (13E，1 5 a )-20-曱基-15-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基- 1，2,3,4-四醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC ·· Rf 0.2 0(二氯曱烷：曱醇：乙酸=90 ·· 10 ·· 1); NMR (CDC13) · 〇 8.09 (s? 1H)? 5.79 (dd9 J = 1 5.63 6.0 Hz? 1H) 5 5.5 3 (dd3 J = 15.65 9.0 Hz? 1H)? 4.20-4.10 (m? 2H)5 3.90-3.70 (m? 1H)? 3.50-3.30 (m? 3H)? 2.50-2.20 (m? 3H)? 1.85^1.70 (m? 1H)5 1.60 - 1.40 (m? 2H)? 1.40-1.15 (m? 8H)5 0.95-0.80 (ηι，3H)。 實施例6(16) (13E，15 a )-2 0-正丙基-15-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰 基-1，253,4 -四醇-5-石见雜-8-氮雜&列-1 3-細 219 314465 200305425 TLC : Rf 0.23(二氯曱烷：曱醇：乙酸=90 ·· 10 ·· 1); NMR (CDC13) · 5 8.09 (s? 1H)5 5.79 (dd5 J = 15.3? 6.0 Hz, 1H)5 5.5 3 (dd? J = 15.3, 8.4 Hz? 1H)? 4.20-4.10 (m? 2H)? 3.90-3.70 (m? 1H)? 3.50-3.30 (m? 3H)? 2.50-2.20 (m? 3H)? 1.85- 1.70 (m? 1H)? 1.60 -1.40 (m? 2H)? 1.40-1.15 (m? 12H)? 0.90-0.80 (m? 3H) 〇 實施例6(17) (13Z)-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4,20-戊醇-5-硫雜 - 8 -氣雜别列-1 3 -細 TLC : Rf 0.34(氣仿··曱醇：乙酸=9 : 1 : 0·1); NMR (CDC13) * 5 8.08 (s? 1H)? 5.67 (dt? J = 10.8? 7.8 Hz? 1H)，5.25 (dd，J = 10.8, 9·6 Hz，1H)5 4.49 (dt5 J = 9.6, 7.2
Hz, 1H)，3.76 (m，1H)，3.51 (m5 1H)，3.42-3.23 (m，2H)， 2.54-2.32 (m? 2H)? 2.22 (m? 1H)? 2.17 -2.01 (m? 2H)5 1.71 (m5 1H)，1.45-1.20 (m，6H)5 0.90 (t，J = 6·6Ηζ5 3H) 0 實施例6(18) (13Z)-1 6-氧雜-17,17-二曱基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4，19,20-己醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.3 0(氣仿：曱醇：乙酸=9 ·· 1 : 0.1); NMR (CDC13) · 0 8.08 (s5 1H)? 5.84 (dt? J = 10.8? 7.2 Hz5 1H)? 5.41 (ddt? J = 10.8? 9.9? 1.5 Hz? 1H)? 4.62 (dt? J = 9.9? 7.2 Hz，1H)，4.07 (ddd，J = 11.7, 7.2, 1.5 Hz，1H)，3.94 (ddd5 J = 11.7? 7.2? 1.5 Hz5 1H)5 3.82 (m? 1H)5 3.60-3.3 8 (m? 2H)? 3.24 (m? 1H)? 2.56-2.18 (m? 3H)? 1.74 (m? 1H)? 1.23 (s? 220 314465 200305425 9H)。 實施例6(19) (13E)-1 6-氧雜-17,17-二甲基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4，19,20*•己醇-5-硫雜-8-氛雜前列-13 -細 TLC : Rf 0.28(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) : (5 8.08 (s? 1H)? 5.83 (dt3 J = 15.3? 5.1 Hz? 1H)5 5.55 (ddt5 J = 15.3, 9.0，1·5 Hz，1H)，4.14 (m，1H)， 3.93 (dd5 J = 5.1，1.5 Hz，2H)5 3.8 3 (dt，J = 13.8, 7.8 Hz， 1H)? 3.50 (dt? J = 13.8? 7.8 Hz? 1H)? 3.32 (t? J = 7.8 Hz? 2H)5 2.55-2.17 (m5 3H)，1.79 (m，1H)5 1·21 (s5 9H) 〇 實施例6(20) (13E，15 ck )-19 -苯基-15 -控基- 5- (4 -魏基卩塞嗤-2-基）-9-魏基-1，2,3,4,20-戊醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0·3 4(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13)： ο 8.09 (s? 1H)? 7.36-7.10 (m? 5H)? 5.79 (dd? J = 1 5.05 5.7 Hz? 1H)? 5.60-5.15 (m? 1H)? 4.22-4.10 (m? 2H)? 3.80 (m? 1H)? 3.47-3.28 (m? 3H)? 2.64-2.18 (m3 5H)5 1.82-1.23 (ni，7H)。 實施例6(21) (13E，1 5 a )-20-苯基-15-羥基- 5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基- 1，2,3，4 -四醇-5-硫雜-8-氛雜前列-1 3-細 TLC : Rf 0.3 4(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13): 〇 8.09 (s5 1H)5 7.3 6-7.1 2 (m? 5H)5 5.7 8 (dd? J = 15.3? 5.7 Hz? 1H)? 5.54 (dd? J = 15.3? 8.7 Hz? 1H)5 221 314465 200305425 4.20- 4.10 (m5 2H)? 3.81 (m? 1H)? 3.55-3.27 (m? 3H)5 2.65- 2.20 (m，5H)，1.85- 1.23 (m，9H)。 實施例6(22) (13E，1 5 α )-20-苯曱基-15-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰 基-1，2，3，4 -四酵-5 -硫雜-8 -氣雜&列-1 3 -細 TLC : Rf 0.35(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13)： ο 8.09 (s3 1H)? 7.37-7.12 (m? 5H)? 5.78 (dd? J = 15.3, 6.0 Hz，1H)，5.55 (ddd，J = 15.3, 8.7，1·2 Hz，1H)， 4.20- 4.08 (m? 2H)5 3.81 (m? 1H)? 3.55-3.27 (m? 3H)? 2.64- 2.20 (m5 5H)，1.86-1.21 (m5 11H)。 實施例6(23) (13Ε，16α )-17,17-丙醯基氧-16-羥基-1,6-(内伸苯基）-9-羰 基-2,3,4,5,20-戊醇-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.41(乙酸乙酉旨：乙酸= 100 : 1); NMR (CDC13) : 5 0.92 (t5 J = 7.5 Hz? 2H)? 1.44 (m? 1H)5 1.55-2.50 (m5 13H)? 2.75-3.00 (m? 2H)? 3.20 (m? 1H)? 3.59 (dd? J = 9.9? 2.4 Hz? 1H)? 3.70-3.90 (m? 2H)5 5.2 8 (dd5 J = 15.0, 9.0 Hz, 1H)，5.79 (dt，J = 15.0, 7.2 Hz，1H)，7.39 (t，J =7.5 Hz5 1H)，7.46 (m5 1H)，7.92-8.00 (m5 2H)。 實施例6(24) (15 α )-15-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1,2,3,4-四醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0·4 9(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) : 〇 8.08 (s5 1H)，3.95-3.23 (m5 6H)，2.55- 222 314465 200305425 2.06 (m? 3H)? 1.94 (m? 1H)? 1.78- 1.60 (m5 2H)? 1.59- 1.00 (m? 10H)，0.89 (t5 J = 6·6Ηζ，3H)。 實施例6(25) (15〇:)-15-羥基-156-(154-内伸苯基）-9-羰基-2,3,455-四醇-8 -氮雜前列酸 TLC : Rf 0.21(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13-CD30D) ： 〇 7.97 (d? J = 8.1 Hz5 2H)5 7.3 0 (d? J = 8.1 Hz? 2H)5 3.82 (m? 1H)5 3.60-3.3 0 (m5 3H)? 3.20 (m? · 1H)? 3.01-2.80 (m? 2H)? 2.45-2.21 (m? 2H)5 2.08 (m? 1H)? 1.80-1.20 (m，13H)，0.89 (t5 J = 6·6 Hz5 3H)。 實施例6(26) (13E)-17，17-二曱基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4, 1 9，20-己醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.3 4(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0·1); NMR (CDCI3) · 5 8.08 (s? 1H)? 5.73 (dt? J = 15.3? 6.6 Hz? 1H)5 5.27 (dd? J = 15.3? 9.0 Hz? 1H)? 4.05 (m5 1H)? 3.83 (ddd? φ J = 13.5, 9.0, 6·3 Hz，1H)，3.49 (ddd，J = 13.5, 9.6, 6.0 Hz， 1H)? 3.39-3.21 (m5 2H)5 2.54- 2.1 5 (m? 3H)? 2.09-1.97 (m? 2H)，1.75 (m，1H)，1.30-1.20 (m5 2H)，0.89 (s，9H) 〇 實施例6(27) (13£)-17，17-二曱基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-152,354， 20 -戍i孚-5-硫雜-8 -氣雜如列-1 j -細 TLC : Rf 0.3 5(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) * 0 8.09 (s? 1H)? 5.72 (dt5 J - 15.0? 6.9 Hz? 223 314465 200305425 1H)? 5.26 (dd5 J = 15.0? 8.7 Hz? 1H)? 4.05 (m? 1H)? 3.82 (ddd5 J 二 13.5, 9.0, 6.9 Hz，1H)，3.49 (ddd，J = 13.5, 9.9, 6.0 Hz, 1H)? 3.40-3.24 (m? 2H)5 2.54- 2.1 5 (m? 3H)? 2.10-1.93 (m? 2H)，1.75 (m，1H)，1.29-1.16 (m5 4H)，0.98-0.75 (m5 9H)。 實施例6(28) (13E，15 a )-1 9-苯基-15-羥基-9-羰基-2 0-醇-5-硫雜-8-氮雜 前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.24(二氯曱烷：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) : δ 7.30-7.23 (m? 2H)? 7.21-7.14 (m? 3H)? 5.71 (dd5 J = 15.3, 5.7 Hz，1H)5 5.5 0 (dd5 J = 15.3, 8.4 Hz， 1H)，4.20-4.06 (m，2H)，3.72-3.58 (m5 1H)，3.14-3.00 (m5 1H)? 2.70-2.16 (m3 11H)? 1.96-1.82 (m? 2H)? 1.80-1.20 (m? 7H)。 實施例6(29) (13E，15 〇: )-20-苯基-15-羥基-9-羰基-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC : Rf 0.24(二氣曱烷：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · 〇 7.30-7.23 (m，2H)，7.21-7.14 (m，3H)， 5.72 (dd，J = 15.3, 5·7 Hz, 1H)5 5.51 (dd，J = 15.3, 8.1 Hz， 1H)，4.20-4.06 (m，2H)，3.72-3.58 (m，1H)，3.16-3.04 (m， 1H)? 2.72-2.16 (m? 11H)? 1.96- 1.82 (m? 2H)5 1.80- 1.24 (m5 9H) 〇 實施例6(30) (13E，] 5 a )-20-苯曱基-15-羥基-9-羰基-5-硫雜-8-氮雜前列 224 314465 200305425 -1 3 -烯酸 TLC : Rf 0.24(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) · 5 7.30-7.23 (m? 2H)? 7.21-7.14 (m? 3H)? 5.73 (dd，J = 15.3, 5.4 Hz5 1H)，5.51 (ddd，J = 15·3, 8.1，0.9 Hz5 1H)5 4.20-4.06 (m? 2H)5 3.72-3.60 (m5 1H)? 3.16-3.04 (m，1H)，2.72-2.16 (m，11H)，1.96-1.84 (m，2H)，1.80-1.20 (m5 11H)。 實施例6(3 1) 14-氧雜-14-苯基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4，15， 16,17,1 8,19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.35(氣仿··甲醇：乙酸=9 : 1 ·· 0.1); NMR (CDC13) ·· 5 8.08 (s5 1H)，7.29 (dd，J = 8.4, 7.5 Hz， 2H)? 6.98 (t? J = 7.5 Hz? 1H)? 6.88 (d? J = 8.4 Hz? 2H)? 4.20 (dd5 J = 9.9, 3·6 Hz5 1H)，4.09 (m，1H)，3·99 (dd5 J = 9.9， 5·4 Hz，1H)，3.91 (m，1H)，3.75 (m 5 1H)，3.51 〇, 1H)，3.29 (m，1H)，2.60 (in，1H)，2.43 (m，1H)，2.25 (m5 1H)，1.96 (m， 1H)。 實施例6(32) 14-氧雜-14-(3，5-二氣苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-]，2,3,4515，16，I7，18519520-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.41(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) : ά 8.11 (s? 1H)? 6.98 (t? J = 1.8 Hz? 1H)? 6.82 (d? J = 1.8 Hz? 2H)5 4.31 (dd? J - 9.9? 3.0 Hz? 1H)? 4.08 (m5 1H)5 3.9 8 (dd，J = 9.9, 3.0 Hz5 1H)5 3.90 (m，1H)，3.68 225 314465 200305425 (m? 1H)? 3.48 (m5 1H)? 3.28 (m? 1H )? 2.59 (m? 1H)? 2.43 (m? 1H)，2.25 (m，1H)，1.97 (m，1H)。 實施例6(33) (13E，16 a )-17,17 -丙醯基-16-羥基- 6-(4-羧基噻唑-2-基磺 醯基）-9-羰基-1，2,3,4,5,20-己醇-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.14(氯仿：曱醇··乙酸=90 ·· 10 : 1); NMR (CDC13) ·· 〇 0.93 (t，J = 7·5 Hz，3H)，1.44 (m，1H)， 1.55-2.20 (m? 10 H)5 2.20-2.5 5 (m? 4H)? 3.60-4.00 (m? 5H)? 4.00-4.40 (m，2H)，5.41 (dd，J = 15.3, 9.0 Hz，1H)，5.96 (dt， J = 15·3, 7·2 Hz，1H)，8.54 (s5 1H)。 實施例6(34) 1 4-氧雜-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4,19,20-己醇-5 -硫雜-8 -氮雜别列少完 TLC : Rf 0.25(氯仿：甲醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) · 〇 8.08 (s? 1H)? 3.96-3.69 (m? 3H)5 3.5 8-3.38 (m? 5H)? 3.29 (m5 1H)? 2.56-2.29 (m? 2H)? 2.12 (m? 1H)? 1·75 (m，1H)，1.60-1.48 (m5 2H)，1.42-1.24 (m5 2H)，0.91 (t， J = 7·2Ηζ，3H)。 實施例6(35) 17517-丙醯基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9，16-二羰基-1，2,3,4， 2 0 -戍醇-5 -硫雜-8 -氣雜七列少完 TLC : Rf 0.43(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 〇 0.75 (t，J = 7.5 Hz5 3H)，1 .30-2.00 (m， 11H)? 2.10-2.55 (m? 7H)? 3.25-3.55 (m? 3H)5 3.67 (m, 1H)5 226 314465 200305425 3.95 (m5 1H)5 8.09 (s，1H)。 實施例6(3 6) (13E)-17-氧雜-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1,2,3，4,20-戊 醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.3 4(氯仿：甲醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) · 5 8.08 (s? 1H)? 5.77 (dt? J = 15.3, 6.9 Hz5 1H)，5.37 (dd5 J = 15.3, 8·7 Hz，1H)，4.07 (m，1H)5 3.76 (m， 1H)? 3.63-3.42 (m5 5H)? 3.3 8-3.28 (m? 2H)5 2.5 5-2.1 7 (m5 5H)，1.76 (m5 1H)5 1.20 (t5 J = 7·2 Hz，3H)。 實施例6(37) (13E)-16-氧雜-5-(心羧基噻唑-2-基）*·9-羰基-l，2,3,4,2 0-戊 酵-5 -硫雜-8 -氣雜别列-1 3 -細 TLC : Rf 0.3 6(氯仿：甲醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) · (5 8.09 (s? 1H)? 5.83 (dt? J = 15.3? 5.4 Hz5 1H)5 5.5 7 (ddt? J = 15.3? 8.7? 1.2 Hz? 1H)? 4.15 (m? 1H)5 3.98 (dd，J = 5.4，1.2 Hz, 2H)，3.85 (m，1H)，3.55-3.26 (m， 5H)? 2.55-2.17 (m? 3H)5 1.79 (m5 1H)? 1.68- 1.53 (m? 2H)? 0.92 (t5 J = 7.2 Hz，3H)。 實施例6(38) 13-(N-(苯基磺醯基）胺基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，25 3 5 4 5 1 4 5 1 5 516517，]8，19,20-十一醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.22(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13)· (5 2.00-2.25 (m5 2H)5 2.3 8 (m? 1H)? 2.60 (m? 1H)? 3.00-3.42 (m5 5H)? 3.90-4.02 (m? 2H)? 6.19 (t5 J = 6.6 227 3)4465 200305425
Hz，1H)，7.45-7.60 (m5 3H)，7.86 (m，2H)，8.09 (s，1H)。 實施例6(3 9) 13-(N-(苯曱基磺醯基）胺基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4，14，15，16，17，18，19,20-十一醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0·2 7(氯仿··甲醇=9 ·· 1); NMR (CDC13): δ 1.90-2.18 (m5 2H)? 2.31 (m? 1H)? 2.51 (m? 1H)? 2.95-3.40 (m5 5H)? 3.76 (m? 1H)? 3.91 (m? 1H)? 4.31 (s? 2H)? 5.72 (t? J = 6.6 Hz? 1H)? 7.30-7.40 (m? 3H)? 7.40-7.45 (m5 2H)，8.12 (s5 1H)。 實施例6(40) (13E)-19-苯基-5-(4-羧基噻唑-2-基^9-羰基-l，2,3,452(^戊 酉孚-5 -硫雜-8 -氣雜如列-1 3 -細 TLC : Rf 0.43(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 ·· 0.1); NMR (CDC13) : 5 8.08 (s? 1H)? 7.36-7.23 (m5 2H)? 7.22- 7·14 (m，3H)，5.69 (dt，J = 15.0, 6·6 Hz, 1H)，5·25 (dd5 J = 15.0, 8·7 Hz，1H)，4.04 (m，1H)，3.80 (m，1H)，3.48 (m，1H)5 3.38-3.18 (m? 2H)? 2.61 (t? J = 7.5 Hz? 2H)? 2.53-2.29 (m5 2H)? 2.21 (m? 1H)? 2.13- 1.98 (m? 2H)? 1.73 (m? 1H)? 1.68-1.54 (m5 2H)，1.48- 1.34 (m，4H)。 實施例6(41) 5-(4-羧基噻唑-2-基）-9513-二羰基-l，2,3,452(^戊醇-5-硫雜· 8514-二氮雜前列烷 TLC : Rf 0·17(氯仿：曱醇··乙酸=9 : 1 ·· 0.1); NMR (CDC13) : 〇 8.11 (s? 1H)? 7.16 (t5 J = 5.4 Hz? 1H)? 228 314465 200305425 4.41 (dd? J = 8.4? 3.6 Hz, 1H)? 3.90 (m? 1H)5 3.53 -3.23 (m5 5H)，2.72 (m，1H)5 2.47-2.03 (m，3H)，1.52- 1.35 (m，2H)， 1.34-1.10 (m，4H)，0.82 (t5 J = 6.9 Hz, 3H)。 實施例6(42) (13E)-16-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-l，2,3,4,20-戊 醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 〇·2 8(氯仿：甲醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · δ 〇·92 (t，J = 6.30 Ηζ，3Η) 1·41 (m，4Η) 1.74 (m? 1H) 2.30 (m5 5H) 3.52 (m? 5H) 4.10 (m? 1H) 4.52 (br. s.? 2H) 5.37 (m，1H) 5.82 (m，1H) 8.07 (s，1H)。 實施例6(43) 13-(N-(曱基-N -(本曱基石頁酿基）胺基）-5-(4-竣基嗦°坐-2 -基） -9-羰基-1，2,3,4，14，15，16，17，18，19,20-十一醇-5-硫雜-8-氮 雜前列烷 TLC : Rf 0.33(氯仿：甲醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDCI3) ·· (5 1.89 (m? 1H) 2.06 (m? 1H) 2.29 (m? 1H) 2.44 (m? 1H) 2.76 (dd? J=1 4.3 05 7.80 Hz? 1H) 2.85 (s5 3H) 3.02 (dd? J=14.30? 4.40 Hz5 1H) 3.20 (m5 1H) 3.34 (m5 2H) 3.72 (m5 1H) 3.90 (m? 1H) 4.30 (s? 2H) 7.39 (s5 5H) 8.10 (s? 1H)。 實施例6(44) ! 4-氧雜-14-(吡啶-3-基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,35 4，1 5，] 6，1 7，] 8,19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0·3 2(氯仿：曱醇··乙酸=90 : 10 ： 1)； 229 314465 200305425 NMR (CDC13) ： ο 2·09 (m，1H) 2.26 (m，1H) 2·43 (ddd， J=16.80? 9.90, 5.70 Hz? 1H) 2.62 (ddd? J= 1 6.805 1 0.005 6.90 Hz? 1H) 3.23 (m? 1H) 3.47 (m? 1H) 3.68 (m? 1H) 3.84 (m? 1H) 4.17 (m5 2H) 4.88 (m5 1H) 6.64 (br. s.? 1H) 7.31 (m? 2H) 8.03 (s5 1H) 8.22 (m5 1H) 8.58 (m5 1H)。 實施例6(45) 14 -氧雜-14-(2，5-二氣苯基）-5-(4 -緩基嚷峻-2-基）-9-魏基_ 152,354，15516，17518，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0·44(氯仿：甲醇··乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) ： 0 1.94 (m5 1H) 2.29 (m5 1H) 2.45 (m? 1H) 2.68 (m5 1H) 3.28 (m? 1H) 3.55 (m? 1H) 3.81 (m? 1H) 3.99 (m，2H) 4.15 (m，1H) 4.30 (dd，J = 9.89, 2.47 Hz，1H) 6.93 (m5 2H) 7.29 (d5 J = 9.60 Hz5 1H) 8.08 (s5 1H)。 實施例6(46) 14-氧雜-14-(2,4,5-三氯苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基 -1，2,3,4,15,16,17,1 8,19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.44(氯仿：甲醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.96 (m? 1H) 2.37 (m? 2H) 2.69 (m3 1H) 3.27 (m? 1H) 3.53 (m? 1H) 3.77 (m? 1H) 3.97 (m5 2H) 4.13 (m? 1H) 4.37 (dd? J = 9.895 2.47 Hz? 1H) 7.07 (s5 1H) 7. 46 (s? 1H) 8.09 (s5 1H) 〇 實施例6(47) 14-氧雜-14-(3,4-二氯苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-]52,354515516517，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 230 314465 200305425 丁1^:1^0.40(氯仿：曱醇··乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · 〇 1.97 (m5 1H) 2.26 (m5 1H) 2.43 (m? 1H) 2.59 (m? 1H) 3.28 (m? 1H) 3.48 (m5 1H) 3.70 (m? 1H) 3.94 (m? 2H) 4.08 (m? 1H) 4.25 (m? 1H) 6.76 (dd? J = 8.805 2.70 Hz5 1H) 7.02 (d? J = 2.70 Hz? 1H) 7.33 (d5 J = 8.80 Hz? 1H) 8.10 (s? 1H)。 實施例6(48) 14-氧雜-14-(2,3,4,5,6-五氟苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,45 1 551 6，1751 851 9,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0·38(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · 〇 2.01 (m? 1H) 2.28 (m? 1H) 2.43 (m? 1H) 2.59 (m，1H) 3.39 (m，1H) 3.52 (m，1H) 3.70 (m，1H) 4.10 (m，3H) 4.38 (dd，J = 9.90, 3.00 Hz，1H) 8.10 (s，1H)。 實施例6(49) 14 -氧雜-14,（3,4 -二氟苯基）-5-(4 -緩基D泰ϋ坐-2-基）-9-魏基_ 1，2,3,4515，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.3 6(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1)； NMR (CDC13) : 5 1.97 (m? 1H) 2.26 (m? 1H) 2.43 (m3 1H) 2.59 (m? 1H) 3.29 (m? 1H) 3.48 (m? 1H) 3.71 (m? 1H) 3.94 (m5 2H) 4.07 (m? 1H) 4.18 (m? 1H) 6.59 (m5 1H) 6.73 (m? 1H) 7.07 (m，1H) 8.10 (s5 1H) 〇 實施例6(50) 14-氧雜-14-(2-硝基-3-曱苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰 基-]5253,4515516，17518，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 231 314465 200305425 TLC : Rf 0.33(氣仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.84 (m5 1H) 2.32 (m5 1H) 2.32 (s5 3H) 2.48 (m5 2H) 3.27 (m? 1H) 3.45 (m5 1H) 3.69 (m? 1H) 3.96 (m，1H) 4.10 (m5 2H) 4.23 (m，1H) 6.87 (d，J = 8.10 Hz，1H) 6.92 (d，J = 8.10 Hz，1H) 7.32 (t，J = 8.10 Hz，1H) 8.07 (s， 1H)。 實施例6(5 1) 14-氧雜-14-(3^氯-4-甲醯苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰 基-1，2,3,45 1 5 5 1 6 5 1 7，18，19,2 0-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.5 6(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · 〇 2.00 (m? 1H) 2.29 (m? 1H) 2.45 (m5 1H) 2.61 (m? 1H) 3.29 (m? 1H) 3.48 (m? 1H) 3.69 (m? 1H) 3.94 (m? 1H) 4.12 (m? 2H) 4.40 (m? 1H) 6.91 (m? 1H) 6.98 (d? J = 2.20 Hz，1H) 7.90 (d，J = 8.79 Hz，1H) 8.10 (s5 1H) 10.32 (s5 1H)。 實施例6(52) 14-氧雜-14-(4-硝基-3 -甲苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰 基-1，2,3,4，15，16517，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.5 1(氣仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : (5 2.00 (m? 1H) 2.29 (m? 1H) 2.45 (m? 1H) 2.62 (m? 1H) 2.62 (s? 3H) 3.29 (m5 1H) 3.48 (m? 1H) 3.70 (m5 1H) 3.94 (m? 1H) 4.11 (m? 2H) 4.36 (m5 1H) 6.81 (m5 2H) 8.07 (m5 1H) 8.10 (s5 1H) 〇 實施例6(53) 232 314465 200305425 14 -氧雜-14-(3 -石肖基-2-曱苯基）-5-(4 -緩基唾。坐-2-基）-9 -魏 基-1，2,3,4，15，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.4 7(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) ·· 〇 2.02 (m? 1H) 2.33 (m? 1H) 2.33 (s? 3H) 2.4 7 (m，1H) 2.62 (m，1H) 3·29 (m，1H) 3.50 (m5 1H) 3.72 (m，1H) 3.96 (m，1H) 4.14 (m，2H) 4.29 (dd5 J = 9.60, 3.00 Hz, 1H) 7.07 (d，J = 8.20 Hz5 1H) 7.27 (t5 J = 8.20 Hz5 1H) 7.44 (m， 1H) 8.09 (s5 1H)。 實施例6(54) 14-氧雜-14-(4-氯-3-曱苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4，15，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC ·· Rf 0.5 1(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13):占 1.95 (m? 1H) 2.33 (m? 2H) 2.33 (s? 3H) 2.59 (m? 1H) 3.27 (m5 1H) 3.49 (m5 1H) 3.74 (m? 1H) 3.92 (m5 2H) 4.06 (m? 1H) 4.16 (dd? J = 9.60? 3.00 Hz? 1H) 6.66 (dd5 J = 8.80? 2.70 Hz? 1H) 6.76 (d? J = 2.70 Hz? 1H) 7.23 (d? J = 8.80 Hz, 1H) 8.09 (s5 1H)。 實施例6(55) ! 4-氧雜-14-(3-硝基-4-甲苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰 基-152,3,4，15，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.5 6(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10:1); NMR (CDC13) ·* 〇 2.02 (m5 1H) 2.35 (m? 2H) 2.51 (s5 3H) 2.63 〇，1H) 3.29 (m，1H) 3.49 (m，1H) 3.70 (m5 1H) 3.93 (m5 1H) 4.10 (m? 2H) 4.41 (dd? J-1 0.03, 2.88 Hz5 1H) 5.66 233 3]4465 200305425 (br. s·，1H) 7.06 (dd，J = 8.38, 2·61Ηζ，1H) 7.24 (d5 J = 8.52Hz， 1H) 7.54 (d5 J = 2.75Hz，1H) 8.10 (s5 1H)。 實施例6(56) 14 -氧雜-14-(3-漠苯基）-5-(4 -魏基卩泰°坐-2-基）-9 -獄基-1，2,3, 4，15，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 〇·46(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) : (5 1.96 (m? 1H) 2.25 (m? 1H) 2.43 (m? 1H) 2.60 (m? 1H) 3.28 (ddd? J=13.40? 10.16? 5.36Hz? 1H) 3.49 (ddd，J=13.40, 10.1 6, 5.22Hz，1H) 3.72 (m，1H) 4.01 (m，3H) 4.22 (dd5 J = 9.89? 3.02Hz5 1H) 6.82 (td? J = 4.60? 2.34Hz? 1H) 7.10 (m，3H) 8.09 (s，1H)。 實施例6(57) 14-氧雜-14-(2,3-二曱苯基）-5-(4-魏基唾°坐-2-基）-9-要炭基-1，2,3,4515516517518，19,20-癸醇-5-硫雜_8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.48(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0·1); NMR (CDC13) · ο 1.97 (m，1Η) 2.11 (s，3Η) 2·27 (s，3Η) 2.27 (m，1H) 2.45 (m5 1H) 2·63 (m，1H) 3·26 (ddd，J=13.40, 10.16, 5.49 Hz，1H) 3.52 (ddd，J=13.40，10.16, 5.22Hz，1H) 3.88 (m? 3H) 4.17 (m5 2H) 6.68 (d5 J = 8.52Hz5 1H) 6.81 (d? J = 7.69 Hz5 1H) 7.05 (t，J = 7.97 Hz，1H) 8.08 (s，1H) 〇 實施例6 (5 8) ]4 -氧雜-14-(4 -氣-2,6-二曱苯基）-5-(4-竣基喔。坐-2-基）-9_ 羰基-1，2,3,4515516，1751 8，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.47(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); 234 314465 200305425 NMR (CDC13) ： (5 1.94 (m? 1H) 2.34 (m3 2H) 2.34 (s5 6H) 2.59 (m5 1H) 3.27 (ddd? J=13.32? 10.03, 5.22Hz? 1H) 3.49 (m，1H) 3.74 (m5 1H) 3.91 (m，2H) 4.12 (m，2H) 6.62 (s，2H) 8.08 (s5 1H)。 實施例6(59) 14-氧雜-14-(萘-2-基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-152,3,45 1 5,16，1 7,18,19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0·44(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) · 0 2.01 (m? 1H) 2.28 (m5 1H) 2.45 (m? 1H) 2.64 (m? 1H) 3.29 (m5 1H) 3.52 (m? 1H) 3.80 (m? 1H) 3.94 (m，1H) 4.12 (m，2H) 4.32 (m，1H) 7.12 (m，2H) 7.36 (td5 J = 7.49? 1.24 Hz? 1H) 7.46 (td5 J = 7.55? 1.37 Hz? 1H) 7.75 (m? 3H) 8.06 (s5 1H)。 實施例6(60) 14-氧雜-14-(2-氟-3-三氟曱苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-152,3,4，15，16，17，18519,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.35(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) ： 0 1.95 (m? 1H) 2.28 (m? 1H) 2.44 (m? 1H) 2.61 (m，1H) 3.35 (ddd，J=13.40，10.10, 5.40 Hz，1H) 3.52 (ddd5 J=13.40，10.10, 5.40 Hz，1H) 3.72 (m，1H) 4.09 (m 5 3H) 4.33 (dd? J = 9.48? 2.88 Hz? 1H) 7.17 (m? 3H) 8.09 (s5 1H)。 實施例6(61) 14-氧雜-14-(3,5-二曱苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基- 235 314465 200305425 1，253 54，15516，17，1 851 952 0-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.45(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · 〇 1.93 (m5 1H) 2.23 (m5 1H) 2.28 (s5 6H) 2.42 (m? 1H) 2.59 (m3 1H) 3.27 (m? 1H) 3.51 (m? 1H) 3.95 (m，5H) 6.50 (s，2H) 6.64 (s，1H) 8.08 (s，1H)。 實施例6(62) 14-氧雜-14-(3,4,5-三曱苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基 -1，253,4，15，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.43(氯仿：甲醇：乙酸=90 : 10:1); NMR (CDC13) · 〇 1.92 (m? 1H) 2.10 (s? 3H) 2.20 (m? 1H) 2.25 (s5 6H) 2.42 (m? 1H) 2.58 (m? 1H) 3.26 (m5 1H) 3.51 (m? > 1H) 3.96 (m，5H) 6.55 (s5 2H) 8.07 (s，1H)。 實施例6(63) l4-氧雜-14_(5,6,7,8-四氫萘-1-基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4,15,16,17,18,19,2 0-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.42(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · ο 1·76 (m，4H) 1.97 (m，1H) 2·27 (m，1H) 2.58 (m? 6H) 3.23 (m? 1H) 3.51 (m5 1H) 3.96 (m? 5H) 6.61 (d? J = 8.24 Hz，1H) 6.74 (d5 J = 7.42 Hz，1H) 7.06 (t5 J二7.97 Hz， 1H) 8.07 (s，1H) 〇 實施例6(64) 14-氧雜-14-(4-乙醯基-3-曱苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-152,354，15，16517518，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.42(氣仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); 236 314465 200305425 NMR (CDC13) ： (5 1.97 (m? 1H) 2.45 (m5 3H) 2.55 (s? 6H) 3.27 (m5 1H) 3.49 (m? 1H) 3.74 (m? 1H) 3.93 (m5 1H) 4.08 (m? 2H) 4.24 (m? 1H) 6.74 (m? 2H) 7.74 (d? J = 9.34Hz? 1H) 8.08 (s5 1H)。 實施例6(65) 14-氧雜-14-(萘-1-基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3， 4，15，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.43(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 ·· 1); NMR (CDC13) · 0 2.07 (m，1H) 2.35 (m，1H) 2·51 (m，1H) 2.70 (m? 1H) 3.26 (m3 1H) 3.55 (m? 1H) 3.92 (m? 2H) 4.23 (m5 2H) 4.36 (m5 1H) 6.82 (m，1H) 7.37 (m，1H) 7.50 ( m， 3H) 7.82 (m5 1H) 8.03 (s5 1H) 8.09 (m5 1H) 〇 實施例6(66) 14-氧雜-14-(2-氯-3-三氟曱苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,354515，16517，1 851 9,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.42(氯仿：甲醇：乙酸=90 : 10 ·· 1); NMR (CDC13) ·· (5 1.96 (m，1H) 2·38 (m，2H) 2.69 (m，1H) 3.31 (m? 1H) 3.55 (m? 1H) 3.81 (m5 1H) 4.11 (m? 3H) 4.33 (m5 1H) 7.14 (m, 1H) 7.34 (m5 2H) 8.08 (s5 1H) 〇 實施例6(67) 14-氧雜-14-(3-曱苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3, 4515，16，17，18，1 9520-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.49(氣仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · 0 1.95 (m? 1H) 2.25 (s? 1H) 2.33 (s? 3H) 237 314465 200305425 2.43 (m? 1H) 2.60 (m5 1H) 3.15 (br. s.? 1H) 3.28 (m? 1H) 3.51 (m? 1H) 3.76 (m? 1H) 3.94 (m? 2H) 4.12 (m5 2H) 6.68 (m5 2H) 6.81 (m5 1H) 7.17 (t，J = 7.69 Hz, 1H) 8.08 (s5 1H)。 實施例6(68) 14-氧雜-14-(4-曱苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3, 4,15，16，1 7,18,19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.47(氣仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.94 (m? 1H) 2.23 (m? 1H) 2.29 (s5 3H) 2.42 (ddd? J=16.80? 10.00? 6.00 Hz? 1H) 2.59 (ddd? J=16.805 10.00, 6.90 Hz? 1H) 3.28 (ddd? J=13.20? 10.20, 5.40 Hz? 1H) 3.50 (ddd5 J=13.20? 1 0.20, 5.40 Hz? 1H) 3.77 (ddd5 J=13.20? 10.20, 5.40 Hz，1H) 3.93 (m? 2H) 4.10 (m? 2H) 6.77 (d? J = 8.80 Hz，2H) 7.09 (d，J = 8.80 Hz，2H) 8.08 (s，1H) ° 實施例6(69) 14-氧雜-14-(2,3,5-三氣苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基 -1，2,3,4，15，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.5 5(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · δ 1·95 (m，1Η) 2·30 (m，1Η) 2.45 (m，1Η) 2.68 (m? 1H) 3.26 (m? 1H) 3.54 (m? 1H) 3.78 (m? 1H) 3.99 (m? 2H) 4.15 (m? 1H) 4.32 (m? 1H) 6.88 (d? J = 2.20 Hz, 1H) 7.14 (dd，J = 2.20, 0·55Ηζ，1H) 8.08 (s5 1H)。 實施例6(70) 14 -氧雜-14-(3 -氯-4-氯笨基）-5-(4 -叛基卩卷。坐-2-基）-9-幾基~ 1，2,3,4515，16517，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 238 314465 200305425 TLC : Rf 0.52(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : (5 1.96 (m5 1H) 2.25 (m? 1H) 2.43 (m5 1H) 2.59 (m5 1H) 3.28 (m，1H) 3.48 (m5 1H) 3.70 (m，1H) 3.93 (m? 2H) 4.07 (m? 1H) 4.21 (m5 1H) 6.75 (dt5 J = 9.00? 3.00 Hz? 1H) 6.94 (dd? J = 5.70? 3.00 Hz? 1H) 7.05 (t? J = 9.00 Hz? 1H) 8·09 (s，1H)。 實施例6(71) 14-氧雜-14-(2,3-二氯苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4,15,16,17,18,19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0·41(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.93 (m? 1H) 2.29 (m3 1H) 2.45 (m? 1H) 2.67 (m? 1H) 3.29 (m? 1H) 3.56 (m5 1H) 3.81 (m? 1H) 4.12 (m? 4H) 6.84 (dd? J = 7.42? 1.92 Hz? 1H) 7.14 (m? 2H) 8.07 (s? 1H)。 實施例6(72) 14-氧雜-14-(3-硝苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2 53 5 4，1 5，1 6,17,18,19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.45(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) ·· 〇 2.04 (m? 1H) 2.29 (m? 1H) 2.45 (m? 1H) 2.63 (m? 1H) 3.30 (m? 1H) 3.49 (m3 1H) 3.69 (m? 1H) 3.95 (m? 1H) 4.13 (m? 2H) 4.45 (m? 1H) 7.23 (m? 1H) 7.44 (t? J = 8.24 Hz5 1H) 7.76 (t? J-2.34 Hz? 1H) 7.85 (m5 1H) 8.09 (s3 1H)。 實施例6(73) 239 314465 200305425 14-氧雜-14-(3-三氟曱基苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰 基-1，2,3,4，15，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.43(氯仿··曱醇：乙酸=90 : 10 : 1)； NMR (CDC13) : ά 1.98 (m? 1H) 2.27 (m? 1H) 2.44 (m5 1H) 2.61 (m? 1H) 3.29 (m? 1H) 3.49 (m? 1H) 3.71 (m5 1H) 4.02 (m5 3H) 4.30 (dd，J = 9.75, 2·88 Hz，1H) 7.07 (m5 1H) 7.13 (br. s.5 1H) 7.25 (m? 1H) 7.41 (t5 J = 7.97 Hz? 1H) 8.09 (s? 1H)。 實施例6(74) 14-氧雜-14-(3-三氟曱氧基苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-152,3,4，15，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.43(氯仿：甲醇：乙酸=90 : 10 ： 1)； NMR (CDC13) · 5 1.98 (m? 1H) 2.26 (m5 1H) 2.43 (m? 1H) 2.60 (m5 1H) 3.29 (m? 1H) 3.49 (m? 1H) 3.71 (m? 1H) 4.02 (m，3H) 4.24 (dd，J = 9.89, 3.02 Hz，1H) 6.75 (br. s·，1H) 6.84 (m，2H) 7.30 (t，J = 8.24 Hz，1H) 8.09 (s，1H)。 實施例6(75) 14-氧雜-14-(2-氯-4-曱氧基苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4，15，16517，18519,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0·43(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · ά 1.92 (m5 1H) 2.26 (m? 1H) 2.43 (m? 1H) 2.65 (m5 1H) 3.31 (m5 1H) 3.56 (m? 1H) 3.76 (s? 3H) 3.80 (m? 2H) 4.06 (m，3H) 6.75 (dd，J = 9.005 2.70 Hz，1H) 6.85 (d， J = 9.00 Hz5 1H) 6.96 (d5 J = 2.70 Hz5 1H) 8.07 (s，1H) 〇 240 314465 200305425 實施例6(76) 14 -氧(雜-14-(4-^-3 -乙苯基）-5-(4 -缓基曝〇坐-2-基）-9-獄基· 1，2,3,4，1 5 5 1 6 5 1 7，1 851 9,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.5 0(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · 〇 1.21 (t? J = 7.50 Hz? 3H) 1.95 (m? 1H) 2.25 (m? 1H) 2.43 (m5 1H) 2.59 (m5 1H) 2.70 (q? J = 7.50 Hz3 2H) 3.27 (m? 1H) 3.49 (m? 1H) 3.73 (m3 1H) 4.03 (m? 4H) 6.66 (dd? J = 8.70? 3.00 Hz? 1H) 6.76 (d? J = 3.00 Hz? 1H) 7.23 (d? J = 8.70 Hz，1H) 8.08 (s，1H) ° 實施例6(77) 14 -氧雜-14-(4-曱基印滿-7-基）-5-(4 -叛基卩蕃σ坐-2 -基）-9 -夢炭 基-1，253,4，15516，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.5 2(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · 〇 1.91 (m? 1H) 2.10 (m? 2H) 2.20 (s? 3H) 2.24 (m? 1H) 2.42 (m? 1H) 2.60 (m? 1H) 2.84 (m? 4H) 3.25 (m? 1H) 3.52 (m? 1H) 3.96 (m? 5H) 6.55 (d5 J = 8.20 Hz ? 1H) 6.92 (d，J = 8.20 Hz, 1H) 8.07 (s，1H)。 實施例6(78) 14-氧雜-14-(4-氟-3-甲苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1,2,3,4,1 5,16,17,18,1 9,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 丁LC : Rf 0.5 0(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13): 5 1.94 (in，1H) 2.24 (d，J=1.90 Hz, 3H) 2.25 (m? J=1.92 Hz5 1H) 2.42 (m5 1H) 2.59 (m? 1H) 3.27 (m5 1H) 3.49 (m? 1H) 3.75 (m? 1H) 4.01 (m5 4H) 6.66 (m5 2H) 6.91 (t? 241 314465 200305425 J = 9.00 Hz，1H) 8.08 (s，1H) ° 實施例6(79) 14-氧雜-14-(2,3,4-三氯苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基 -15253,45 1 5 5 1 6，1751 851 9,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.41(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) : δ 1.94 (m? 1H) 2.36 (m? 2H) 2.67 (m? 1H) 3.28 (ddd? J=13.20? 10.40, 5.22 Hz? 1H) 3.54 (ddd? J=13.205 10.40? 4.94 Hz5 1H) 3.80 (m? 1H) 4.06 (m5 3H) 4.28 (dd5 J = 9.75? 2.61 Hz? 1H) 6.83 (d? J = 9.07 Hz5 1H) 7.34 (d? J = 9.07 Hz，1H) 8.08 (s，1H) ° 實施例6(80) 14-氧雜-14-(2-氯-4-氟苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4，15，16517，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.33(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) · (5 1.94 (m? 1H) 2.28 (m? 1H) 2.45 (m? 1H) 2.66 (m，1H) 3.31 (ddd，J=13.20，10.40, 5.22 Hz，1H) 3.55 (ddd，J=13.20，10.40, 4.94 Hz，1H) 3.80 (m5 1H) 4.01 (m， 2H) 4·13 (m，1H) 4.23 (dd，J = 9.605 1.80 Hz，1H) 6.91 (m， 2H) 7.15 (dd5 J = 7.975 3·02 Hz，1H) 8.08 (s，1H)。 實施例6(81) 14 -氧雜-14-(4 -氣-3-石肖基本基）-5-(4-竣基唾。坐-2-基）-9 -罗炭 基-1，2,3,4,15,16,17,18,19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.3 7(氣仿：曱醇：乙酸=9 ·· 1 : 0.1); NMR (CDC13) ： 〇 2.03 (m? 1H) 2.29 (m? 1H) 2.45 (m9 1H) 242 314465 200305425 2.62 (m? 1H) 3.27 (ddd? J=13.50? 10.10? 5.36 Hz5 1H) 3.47 (ddd，J=13.50，10.10, 5_49 Hz, 1H) 3.68 (m，1H) 3.89 (m， 1H) 4.10 (m? 2H) 4.51 (dd? J = 9.89? 2.75 Hz? 1H) 7.09 (dd5 J = 9.00? 2.90 Hz? 1H) 7.43 (d5 J = 9.00 Hz? 1H) 7.49 (d? J = 2.90 Hz，1H) 8.1 1 (s5 1H) ° 實施例6(82) 14-氧雜-14-(2,4-二氯苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3 545 1 5，16，17，1 851 9,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC ·· Rf 0.3 4(氯仿：曱醇：乙酸=9 ·· 1 : 0·1); NMR (CDC13) · (5 1.93 (m? 1H) 2.29 (m5 1H) 2.45 (m5 1H) 2.66 (m5 1H) 3.29 (ddd3 J=13.32? 1 0.40, 5.22 Hz5 1H) 3.55 (ddd? J=13.32? 10.40, 5.22 Hz3 1H) 3.80 (m? 1H) 4.00 (m? 2H) 4.14 (m5 1H) 4.25 (dd5 J = 9.60，1.80 Hz，1H) 6.86 (d， J = 8.79 Hz, 1H) 7.20 (dd，J = 8.795 2.47 Hz, 1H) 7.38 (d， J = 2.47 Hz，1H) 8.08 (s，1H) ° 實施例6(83) 14-氧雜-14-(4-氯-3-三氟曱基笨基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）- 9-羰基-1，2,3,4，15，16，17518，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列 烧 TLC : Rf 0.3 4(氣仿··曱醇··乙酸=9 : 1 : 0·]); NMR (CDC13) : (5 2.00 (m? 1H) 2.27 (m? 1H) 2.44 (m? 1H) 2.62 (m5 1H) 3.29 (m? 1H) 3.48 (m? 1H) 3.69 (m? 1H) 4.01 (m5 3H) 4.33 (dd? J = 9.75? 2.88 Hz? 1H) 7.01 (dd5 J = 8.80 ? 2.90 Hz? 1H) 7.21 (d? J = 2.90 Hz? 1H) 7.40 (d? J = 8.80 Hz? 1H) 243 314465 200305425 8.10 (s5 1H)。 實施例6(84) 14-氧雜-14-(2,4-二甲苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，253,4，15，16，17518，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC ·· Rf 0.3 4(氯仿：甲醇：乙酸=9 ·· 1 : 0.1); NMR (CDC13) : 5 1.95 (m，1H) 2.16 (s，3H) 2.26 (s，3H) 2.26 (m? 1H) 2.43 (m3 1H) 2.61 (m? 1H) 3.25 (ddd? J=13.30? 10.30, 5.22 Hz? 1H) 3.51 (ddd? J=13.30? 10.30? 5.22 Hz? 1H) 3.79 (m，1H) 3.95 (m5 2H) 4.12 (m，2H) 6.68 (d，J = 8.24 Hz， 1H) 6.95 (m5 2H) 8.07 (s5 1H)。 實施例6(85) 14-氧雜-14-(3-乙苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3, 4,15,16,17，1 8,19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.3 4(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) · (5 1.23 (t3 J = 7.69 Hz? 3H) 1.94 (m? 1H) 2.24 (m，1H) 2·42 (m，1H) 2.61 (m，3H) 3·27 (ddd，J=13.30， 10.40, 5.49 Hz5 1H) 3.51 (ddd? J=13.30? 10.40? 5.22 Hz? 1 H) 3.78 (m，1H) 3.94 (m，2H) 4.07 (m，1H) 4.16 (dd，J = 9.605 3.00 Hz? 1H) 6.70 (m? 2H) 6.84 (d? J = 7.97 Hz? 1H) 7.21 (t? J = 7.69 Hz，1H) 8.08 (s，1H)。 實施例6(86) ]4 -氧雜-14-(3 -甲基-4 -曱基本硫基）-5-(4 -緩基嚷。坐-2-基）· 9-羰基-1，2,354515516，1751 851 9,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列 烧 244 3]4465 200305425 TLC : Rf 0.36(氯仿：曱醇：乙酸=9 ·· 1 : 0·1); NMR (CDC13) : 5 1.93 (m? 1H) 2.38 (m5 J=14.28 Hz? 2H) 2.36 (s? 3H) 2.40 (s5 3H) 2.60 (m? 1H) 3.26 (ddd? J=13.30? 10.40? 5.22 Hz? 1H) 3.50 (ddd? J=13.30? 10.40? 5.36 Hz? 1H) 3.75 (m? 1H) 4.04 (m? 4H) 6.72 (m? 2H) 7.17 (d5 J = 7.97 Hz5 1H) 8.08 (s5 1H)。 實施例6(87) 14-氧雜-14-(4-氣-3,5-二曱苯基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4，15，16，17518，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.36(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) : (5 1.93 (m? 1H) 2.34 (m? 2H) 2.34 (s? 6H) 2.59 (m? 1H) 3.25 (ddd? J=13.30? 1 0.50, 5.49 Hz5 1H) 3.49 (ddd，J=13.30，1 0.50, 5.22 Hz，1H) 3.76 (m，1H) 3.91 (m， 2H) 4.09 (m，2H) 6.61 (s5 2H) 8.08 (s，1H)。 實施例6(88) 14-氧雜-14-(2,3,5-三氟笨基）-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基 -1，2,3,4，15,16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0.3 2(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) · (5 1.95 (m，1H) 2·28 (η!，1H) 2·44 (m，1H) 2·62 (m，1H) 3.31 (m5 1H) 3·51 (m5 1H) 3·72 (m，1H) 4.05 (m，3H) 4.32 (dd，J = 9.75, 2.88 Hz5 1H) 6.55 (m，2H) 8. 09 (s， ]H)。 實施例6(89) 14 -氧雜-14-(4 -默-3-二氣曱基苯基）-5-(4 -魏基1¾0坐-2-基）· 245 314465 200305425 9-羰基-1，253,4，15，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列 烧 TLC : Rf 0·3 6(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0·1); NMR (CDC13) ： (5 1.98 (m，1H) 2·27 (m，1H) 2.44 (m，1H) 2.60 (m，1H) 3.29 (ddd5 J=13.30，10.20, 5.08 Hz，1H) 3.48 (ddd，J=13.30，10.20, 4.94 Hz，1H) 3.70 (m，1H) 4.01 (m， 3H) 4.27 (dd，J = 9.61，3.02 Hz，1H) 7.08 (m5 3H) 8.09 (s5 1H)。 實施例6(90) 14 -氧雜-14-(4 -氯-3-氣苯基）-5-(4-叛基卩卷ϋ坐-2-基）-9-魏基_ 1，253,4，15，16，17，18，19,20-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 TLC : Rf 0·41(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) · 5 1.96 (m5 1H) 2.26 (m? 1H) 2.43 (m? 1H) 2.59 (m5 1H) 3.27 (ddd，J=13.32，1 0.30, 5.22 Hz，1H) 3.48 (ddd，J=13.32，10.30, 5.40 Hz, 1H) 3.71 (m，1H) 3.93 (m， 2H) 4.08 (m，1H) 4.21 (dd，J = 9.75, 3·16 Hz，1H) 6.64 (m， 1H) 6.72 (dd? J=l〇.44? 2.75 Hz? 1H) 7.28 (t? J = 8.65 Hz? 1H) 8.09 (s，1H)。 實施例6(91) (13E，15cc )-19 -苯氧基基- 5- (4 -叛基嘻°坐-2 -基）-9 -罗炭 基-15 2，3，4，2 0 -癸醇-5 -硫雜-8 -乳雜前列-1 3 -細 TLC : Rf 0·22(氣仿：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 〇 1.63 (m5 7H) 2.35 (m，3H) 3.39 (m5 3H) 3.78 (m? 1H) 3.94 (t? J = 6.18 Hz? 2H) 4.18 (m? 2H) 5.09 (m3 246 314465 200305425 2H) 5.56 (dd? J-15.38, 8.52 Hz5 2H) 5.81 (dd5 J=15.38? 5.77
Hz，1H) 6.89 (m，3H) 7.26 (m5 2H) 8.07 (s5 1H)。 實施例6(92) (13E，1 5 a )-20-苯氧基_15-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰 基-1，2,3，4 -四醇-5-硫雜-8 -氣雜前列-13 -稀 TLC : Rf 0.22(氣仿：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 1.47 (m5 6H) 1.76 (m5 3H) 2.35 (m? 3H) 3.38 (m? 3H) 3.79 (m? 1H) 3.94 (t5 J = 6.32 Hz5 2H) 4.16 (m5 2H) 4.76 (m? 2H) 5.55 (ddd? J=15.31? 8.58, 0.82 Hz, 1H) 5.8 0 (dd? J=15.38? 5.77 Hz? 1H) 6.91 (m? 3H) 7.27 (m? 2H) 8.08 (s? 1H) 〇 實施例7(1)至7(2) 以相當之衍生物取代參考例11中所製成之化合物，再 以如實施例3同樣操作，即得以下所示之本發明化合物。 實施例7(1) 2-(2-(2-(4-(2-羥曱基苯基）苯基）-5-氧代吡咯烷-卜基）乙基 硫代）噻唾-4-幾酸•乙酯
TLC : Rf 〇·1](乙酸乙酯：正己烷=3 : 1); 247 314465 200305425 NMR (CDC13) ： 5 8.02 (s5 1H)? 7.59-7.55 (m? 1H)? 7.44- 7.32 (m，4H)5 7.30-7.23 (m5 3H)，4.93-4.86 (m，1H)，4.58 (d， J = 5·4 Hz，2H)，4.38 (q，J = 7.2 Hz, 2H)，3.99-3.87 (m，1H)， 3.51-3.30 (m? 2H)? 3.16-3.05 (m5 ih)5 2.68-2.45 (m? 3H)5 2.03-1.89 (m3 1H)? 1.81 (t? J ^ 5 4 Hz? 1H)? 1.38 (t? J = 7.2
Hz, 3H) 〇 實施例7(2) 2-(2-(2-(4-(2-丙氧基乙基）苯基）氧代吡咯烷]_基）乙基 硫代）噻唑-4-羧酸•乙酯 TLC : Rf 0·13(己烷：乙酸乙醋=1 : ^ ; NMR (CDCI3) ： δ 8.00 (s? 1H)5 7.19 (d? J = 8.4 Hz5 2H)5 7.12 (d5 J = 8.4 Hz，2H)，4.79 (m，ih)5 4·40 (q，J = 7.2 Hz， 2H)，3.93 (m，1H)，3.61 (t5 J 二 7 2 HZ，2H)，3.44-3.32 (m5 4H)9 3.01 (m? 1H)? 2.87 (t3 J 7 2 Hz? 2H)? 2.64-2.34 (m? 3H)，1.88 (m，1H)，1.68-1.48 (m，2H)，1.40 (t，J = 7·2 Hz， 3H)，0.89 (t5 J = 7.2 Hz, 3H) 〇 實施例8(1)至8(2) 以實施例7(1)或7(2)中所製成之化合物取代實施例i 中所衣成之化合物’再以如實施例2同樣操作，即得以下 所示之本發明化合物。 實施例8(1) 2-(2-(2-(4-(2，Ψ基笨基）笨基）_5_氧代^各烧小基）乙基 硫代）噻峻-4 -緩酸 248 314465 200305425
TLC : Rf 0.16(二氯曱烷：甲醇=5 : 1); NMR (CDC13) : 5 8.08 (s? 1H)? 7.58-7.53 (m? 1H)? 7.45- 7.32 (m5 4H)? 7.29-7.22 (m5 3H)? 4.83-4.76 (m? 1H)5 4.61 (s5 2H)5 4.05-3.96 (m5 1H)? 3.37-3.21 (m5 3H)? 2.70-2.44 (m5 3H)，2.07-1.94 (m，1H)。 實施例8(2) 2-(2-(2-(4-(2-丙氧基乙基）苯基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基 硫代）噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.27(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) : 5 8·06 (s，1H)，7.25 (d，J = 8·1Ηζ，2H)， 7.13 (d，J = 8·1 Hz, 2Η)，4.67 (m，1Η)，3.94 (m，1Η)，3·67 (t， J = 6.9 Hz? 2H)? 3.43 (t? J = 6.9 Hz? 2H)? 3.35-3.04 (m5 3H)? 2.90 (t，J = 6·9 Hz，2H)，2·70-2·36 (m，3H)，1.94 (m，1H)， 1.69-1.50 (m，2H)，0.90 (t，J = 7·2 Hz5 3H)。 實施例9 (13E，1 5 α )-15-羥基-5-(4-(2-(2-乙基-2-甲基丁醯基氧基）乙 氧基獄基）唾σ坐-2 -基）-9 -獄基-1，2，3，4 -四醇-5 -硫雜-8 -氣雜 前列-1 3 -細 249 314465 200305425
將實施例2(2)所製成之化合物（3 12mg)、2-(2 -乙基- 2- 甲基丁醯基氧基）乙醇（7 OOmg)及三乙胺（〇·33 mL)溶於乙酸 乙酯（8mL)中，再攪拌5分鐘。再於該反應溶液中加入^ 曱烧磺醯氧苯并三唑（341 mg)，並於室溫下攪拌3小時。該 反應液中再加入水，並經乙酸乙酯萃取。其萃取液再依序 經飽合碳酸氫鈉水溶液及飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸 鈉乾燥後再濃縮。該餘留物再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸 乙酷=1 . 3—乙酸乙酯）精製，即得具下列物性值之標題化 合物（3 1 6 m g )。 TLC : Rf 0.30(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 5 8.00 (s，1H), 5.79 (d，J = 15·6, 5·7 Hz， 1H)，5.54 (ddd，J = 15·6, 8·4, 1·〇 Hz，1H)，4.55 (m5 2H)， 4·40 (m，2H)，4.20 (m5 1H)，4·1〇 (m，1H), 3·79 (m，1H)， 3.53-3.31 (m，3H)，2.50-2.19 (m5 3H)，2.G9 (d，J = 4·7 Hz， 1H), 1.83 -1.61 (m? 3H)5 1.5 8- 1.20 (m5 10H)? 1.10 (s? 3H)? 0.95-0.78 (m，9H) 〇 實施例9(1)至9(4) 以相當之羧酸衍生物取代實施例2(2)中所製成之化合 物，再以如貫施例9同樣操作，即得以下所示之本發明化 合物。 250 314465 200305425 實施例9(1) (13£，15〇:)-15-羥基-156-(154-内伸苯基）-9-羰基-2,3,4,5-四 醇-8-氮雜前列-13-烯酸· 2-(2-乙基-2-曱基丁醯基氧基）乙 酯
TLC : Rf 0.28(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 5 7.92 (d5 J = 8·1 Hz，2H)，7.25 (d，J = 8.1
Hz5 2H)，5·59 (dd5 J = 15.6, 6·3 Hz, 1H)，5·39 (dd，J = 15.6， 8.7 Hz? 1H)? 4.55 (m? 2H)? 4.41 (m3 2H)? 4.12 (m? 1H)? 3.80 (m? 2H)? 3.11 (m? 1H)? 3.00-2.80 (m? 2H)? 2.44-2.25 (m? 2H)? 2.16 (m5 1H)? 1.79-1.23 (m? 14H)5 1.10 (s5 3H)? 0.95-0.78 (m，9H) o 實施例9(2) · (13E，15 α )-15-羥基-l，5-(2,5-内噻吩二基）-9-羰基-2,3,4-三 醇-8-氮雜前列-13-烯酸· 2-(2-乙基-2-曱基丁醯基氧基）乙 酉旨 TLC : Rf 0.26(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : δ 7.62 (d? J = 3.3 Hz? 1H)? 6.81 (d5 J = 3.3 Hz? 1H)? 5.68 (dd5 J = 15.6? 6.3 Hz5 1H)? 5.48 (dd? J = 15.6? 8.7 Hz? 1H)? 4.47 (m? 2H)? 4.38 (m5 2H)? 4.18-4.00 (m? 2H)? 3.60 (m5 1H)? 2.99 (m? 1H)5 2.8 3 (t5 J = 7.8 Hz? 2H)? 2.50- 251 3]4465 200305425 2.16 (m? 3H)? 1.97-1.23 (m? 16H)? 1.10 (s? 3H)? 0.98-0.80 (m，9H)。 實施例9(3) (13E，15 a )-15-羥基-9-羰基-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯酸· 2-(2-乙基-2-曱基丁醯基氧基）乙酯 TLC : Rf 0.26(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · 〇 5.73 (dd，J = 15.3, 5.7 Hz，1H)，5.52 (dd5 J = 15.3, 9.0 Hz，1H)，4.28 (s，4H)，4·15 (m，2H)，3·66 (m， 1H)? 3.09 (m5 1H)3 2.77-2.50 (m? 4H)? 2.49-2.20 (m? 5H)? 1.96-1.82 (m? 2H)? 1.80-1.22 (m? 14H)? 1.10 (s? 3H)? 0.94-0.80 (m，9H)。 實施例9(4) (15 Λ )-15-¾基- 5- (4-(2-(2 -乙基-2-曱基丁酿基氧基）乙氧 基羰基）噻唑-2-基）-9-羰基-1，2,3,4-四醇-5-硫雜-8-氮雜前 列烷 TLC : Rf 0.45(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · δ 0.85 (m? 9H) 1.10 (s? 3H) 1.51 (m? 16H) 1.98 (m，1H) 2.13 (m，1H) 2.39 (m，3H) 3·59 (m5 6H) 4.39 (m，2H) 4.52 (m，2H) 7.97 (s5 1H)。 實施例1 0 14-氧雜-14-(3，5-二氣苯基）-5-(4-羥基曱基噻唑-2-基）-9-羰 基-1，2,3,4515，1 65 1 751 851 9,2 0-癸醇-5-硫雜-8-氮雜前列烷 252 314465 200305425
先於實施例5(32)中所製成之化合物⑽叫)之四 南（3mL)各液中加人4Qmg之氫蝴化納，並在室溫下授掉反 應1日。孩反應液中再加入水，並以乙酸乙酯萃取。其有 桡層再經水及飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再 濃縮。該所得之餘留物再經矽膠管柱層析（正己烷：乙酸乙 酷=1 : 4)精製，即得具下列性質之標題化合物（68 9nlg)。 TLC : Rf 〇.34(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 5 1.93 (m，1H) 2.22 (m，1H) 2.38 (m，1H) 2.53 (m5 2H) 3.34 (m? 1H) 3.51 (m5 2H) 3.93 (m? 2H) 4.11 (m，2H) 4.68 (bi·· s·，2H) 6.77 (d，J=1.70 Hz，2H) 6.99 (t， J=1.70 Hz，1H) 7.05 (s，1H) 〇 實施例11 (2R)-2-(3，5-二氯笨氧基甲基）_ 1-(2-(4 -曱氧基曱基-i，3·噻 唑-2-基硫雜）乙基）Dtt咯烧-5-酮 253 314465 200305425 ο
ο
0CH
氬氣下，在實施例10中所製造之化合物（112mg)之四 氣D夫喃（1 mL)溶液中加入氫氧化納（1 3 mg)，並在室溫下揽拌 30分鐘。該反應液中再加入蛾化曱烷（〇 lniL)，並再搜拌1 小時。該反應混合物中再加入水，並經乙酸乙酯萃取。其 有機層再經水及飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後 再》辰纟侣。邊所付之餘留物再經石夕膠管柱層析（正己烧：乙酸 乙酯=1 : 4—乙酸乙酯）精製，即得具下列物性值之標題化 合物（98.2mg)。 TLC : Rf 0.44(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) ： 5 1-96 (m； 1H) 2.22 (m, 1H) 2.3δ (ddd5 J=16.90, 9.80, 5.13 Hz，1H) 2·54 (ddd，J=16 %，9 8〇, 7 3〇
Hz, 1H) 3.42 (s, 3H) 3.42 (m, 3H) 3.87 (ddd, 1=13.55, 7 78 6.04 Hz, 1H) 3.97 (dd,J = 9.60, 4.00 Hz, 1HM 1〇'(ddd' ’ 1=1 1.63, 7.78, 3.30 Hz, 1H) 4.18 (dd5j = 9.6〇5 3 9〇Hz；iH) 4.48 (m52H) 6.78 (d, J=1.65 Hz, 2H) 6.98 (t5j=1.65Hz5lH) 7.09 (s5 1H) 〇 貫施例1 2 2-(2- (叫2-(3,5-二氣笨氧基甲基氧代叶…完小基) 乙 314465 254 0 200305425 基硫代噻唑羧醯胺
S — NH.
S
CI
CI 在只施例6(32)中所製造之化合物（300mg)之曱笨 (4’OmL)/合液中，加入氯化乙二醯（〇 〇7mL)、二甲基甲醯胺 (1滴）並在室/J2L下攪拌4〇分鐘。該反應液再經濃縮後， /合方、無水四氫D夫喃（2.〇mL)中。再於〇c>c下將上述四氣口夫％ :液加入氨水(1.〇mL)中，並再授拌3〇分鐘。該反應液經 /辰細後再以一氣曱烷卒取。其有機層再經無水硫酸鎂乾 燥後再濃縮，所得之餘留物再經矽膠管柱層析（乙酸乙鲳） 精製，即得具下列性質之標題化合物（28〇mg)。 曰 TLC : Rf 0.55(乙酸乙酯）； NMR (CDC13): (5 8·02 (s，1H)，7.99 (s，1H)，7.01 (t，卜！ 5
Hz? 1H)? 6.78 (d5 J = 1.5 Hz5 2H)? 5.65 (s? 1H)? 4.17^3.91 (m 4H)，3·63 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3.31 (m，1H)，2.53 (m，1H) 2.40 (m5 1H)，2.22 (m，1H)5 1·92 (m，1H)。 實施例12(1)至12(4) 以相當之胺衍生物取代氨水，再由醯胺衍生物或項酸 胺衍生物以如實施例1 2同樣操作，即得以下所示之本發明 化合物。 實施例12(1) 314465 255 200305425
2-(2-((2R)-2-(3,5-二氯苯氧基曱基）·5_氧代吡咯烷基）乙 基硫代）-N，N-二曱基]，％噻唑羧醯胺 Ο
TLC : Rf 0·23(乙酸乙酿）； NMR (CDC13) ： d 1.94 (m5 1H) 2.23 (m? 1H) 2.38 (ddd? J=16.935 9.80, 5.00 Hz? 1H) 2.53 (ddd? J=1 6.935 9.70, 7.23
Hz，1H) 3.10 (s，3H) 3.22 (s，3H) 3.47 (m，3H) 3.92 (m5 2H) 4.06 (m? 1H) 4.14 (dd? J = 9.60? 3.90 Hz? 1H) 6.77 (d5 J=1.74 Hz，2H) 6.99 (t，J=l 74 Hz，1H” 68 (s，iH)。 實施例12(2)
(2R)-2-(3,5-二氣苯氧基曱基）_卜（2-(4_(4_曱基哌嗪基羰 基）_ 1,3-噻唑-2-基硫雜）乙基）π比咯烷酮 TLC ·· Rf 〇·55(二氣甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： 〇 1.93 (m? ιΗ) 2.23 (m? iH) 2.31 (s5 3H) 2.46 (m5 6H) 3.47 (m5 3H) 3.80 (m? 4H) 3.95 (m? 2H) 4.08 (m，2H) 6.76 (d，J=1.74 HZ，2H) 6·99 (t5 J=h74 Hz, 1H) 7·71 (s5 1H)。 實施例1 2 (3) 2_(2-((2R)_2-(3,5-二氣苯氧基曱基）_5•氧代吼。各烧-卜基）乙 314465 256 200305425 基硫代）-N-曱基磺醯基-1，3-噻唑-4-羧醯胺 TLC : Rf 0.4 7(二氯曱烷：曱醇=5 : 1); NMR (DMSO-D6) ： 〇 8.00 (s? 1H)? 7.15 (d? J = 1.8 Hz? 2H)? 7.11 (t，J = 1·8 Hz，1H)，4·59 (m，1H)，4.16-4.00 (m，2H)5 3.70 (m，1H)，3.50-3.20 (m，2H)，2.97 (s，3H)5 2.60-2.25 (m， 2H)，2.25-2.00 (m，2H)5 1·85 (m，1H)。 實施例12(4) N-苯曱基-2-(2-((2R)-2-(3,5-二氯苯氧基甲基）-5-氧代吡咯 烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧醯胺 TLC : Rf 0.2 0(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13) · δ 8.21 (s? 1H)? 8.00-7.92 (m? 2H)? 7.61 (m5 1H)? 7.55-7.46 (m5 2H)? 6.99 (t? J = 1.5 Hz? 1H)? 6.71 (d? J = 1.5 Hz? 2H)5 4.1 0-3.88 (m? 4H)? 3.72-3.54 (m? 2H)? 3.42 (m? 1H)，2.44 (m，1H)，2.35-2.06 (m，2H)，1.86 (m，1H)。 實施例13(1)至13(8) 以相當之醛衍生物取代實施例3中所製成之化合物， 及以相當之胺衍生物取代參考例9中所製成之化合物，以 如實施例1同樣操作，即得以下所示之本發明化合物。 實施例13(1) 2-(2-((2R)-2-(2 -桌基氧基甲基）-5 -氧代吼17各烧-1-基）乙基 硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸•丁酯 257 314465 200305425 Ο 〇 CH,
0 S —
S 烷：乙酸乙酯=1 : 1); TLC ： Rf 0.22( NMR (CDC13) ： o 0.96 (t，J = 7.3 0 Hz，3H) 1.44 (m，2H) 1.74 (m5 2H) 2.10 (m5 1H) 2.26 (m? 1H) 2.41 (m? 1H) 2.63 (m5 1H) 3.39 (m? 1H) 3.51 (m? 1H) 3.64 (m5 1H) 3.94 (m5 1H) 4.13 (dd5 J = 9.605 3.60 Hz? 1H) 4.21 (m? 1H) 4.33 (m5 2H) 4.57 (dd? J = 9.60? 3.00 Hz? 1H) 7.10 (m? 1H) 7.19 (m? 1H) 7.33 (m5 1H) 7.42 (m5 1H) 7.71 (m5 3H) 7.94 (s5 1H)。 實施例13(2) 2-(2-((2R)-2-(3-乙基苯氧基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸•丁酯 TLC : Rf 0.28(己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13): 5 0.97 (t? J = 7.30 Hz? 3H) 1.20 (t? J = 7.70 Hz5 3H) 1.45 (m? 2H) 1.73 (m? 2H) 2.03 (m5 1H) 2.21 (m5 1H) 2.37 (m5 1H) 2.59 (m，3H) 3.48 (m，3H) 3.95 (m5 2H) 4.14 (m，1H) 4.35 (m，3H) 6.73 (m，3H) 7.15 (m，1H) 7.98 (s， 1H)。 實施例13(3) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(3-三氟曱基苯氧基甲基）〇比咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸•丁酯 TLC : Rf 0.63(乙酸乙酯）； 258 314465 200305425 NMR (CDC13)： 5 0.97 (t? J = 7.32 Hz? 3H) 1.45 (m5 2H) 1.74 (m，2H) 2.10 (m，1H) 2.25 (m5 1H) 2.40 (ddd5 J=16.84，9.98， 5.22 Hz，1H) 2.61 (ddd，J=16.84, 9.98, 7.14 Hz，1H ) 3.32 (ddd，J=13.46, 9.25, 5.68 Hz，1H) 3.48 (ddd，J=1 3.46, 9.25， 5.18 Hz，1H) 3.62 (ddd，J=13.90，9.00，5·5〇 Hz，1H) 3.88 (ddd，J=13.90，9·00，5·50 Hz，1H) 4.06 (dd，J=l〇.34，3.02 Hz，1H) 4 .17 (m，1H) 4.32 (t，J = 6.68 Hz, 2H) 4.68 (dd， J=1 0.345 3.02 Hz5 1H) 7.09 (m? 1H) 7.20 (m? 2H) 7.35 (m5 籲 1H) 7.96 (s5 1H)。 實施例13(4) 2- (2-((2R)-5-羰基-2-(3-三氟曱氧基苯氧基甲基）吼咯烷 基）乙基硫代）-1，3 -噻。坐-4 -緩酸•丁 g旨 TLC : Rf 0.64(乙酸乙酯）； NMR (CDC13): 5 0.97 (t5 J = 7.32 Hz，3H) 1.45 (m，2H) 1.74 (m，2H) 2.07 (m，1H) 2·24 (m，1H) 2·39 (ddd，J=16.90， 10.00, 5.20 Hz, 1H) 2.59 (ddd，J=16.90，10.20，7·15 Hz，1H)馨 3.33 (ddd? J=1 3.405 9.00? 5.g〇 Hz? 1H) 3.49 (ddd? J=13.40? 9.20? 5.20 Hz? 1H) 3.60 (ddd? J=13.70? 9.00, 5.20 Hz? 1H) 3.89 (ddd，J=13.70, 9.20，5.80 Hz，1H) 4.02 (dd，J=10.25， 3.48 Hz，1H) 4·15 (m，1H) 4.32 (t5 J = 6.68 Hz，2H) 4.57 (dd? J=10.25? 3.11 Hz5 1H) 6.82 (m5 3H) 7.24 (m5 1H) 7.97 (s? 1H) 0 實施例13(5) 3- ((2R)-2-(3,5-二氣苯氧基曱基氧代吡咯烷基曱基） 259 314465 200305425 苯氧基乙酸•乙酯 TLC : Rf 0.25(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ·· δ 1.3 0 (t5 J = 7.14 Ηζ，3Η) 1.96 (m，1Η) 2.21 (m，1H) 2·46 (m，1H) 2·63 (m，1H) 3·87 (m，3H) 4.21 (d， J=15.11 Hz5 1H) 4.27 (q5 J = 7.14 Hz? 2H) 4.56 (s5 2H) 4.83 (d5 J=15.11 Hz? 1H) 6.68 (d? J=1.65 Hz? 2H) 6.76 (m? 1H) 6.81 (m，1H) 6.88 (m，1H) 6.97 (t，J=1.65 Hz，1H) 7.20 (t5 J = 7.80 Hz, 1H)。 實施例13(6) (3E)-3-(3-((2R)-2-(3,5-二氯苯氧基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- 基甲基）苯基）-2-丙酸•曱酯 TLC : Rf 0·25(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) · 〇 1.97 (m? 1H) 2.23 (m5 1H) 2.48 (m? 1H) 2.66 (m5 1H) 3.81 (s? 3H) 3.88 (m5 3H) 4.40 (d? J=15.11 Hz5 1H) 4.74 (d，J=15.11 Hz，1H) 6.38 (d，J=16.21 Hz, 1H) 6.62 (d，J=1.79 Hz，2H) 6.95 (t5 J=1.79 Hz, 1H) 7.30 (m，2H) 7·38 (m，2H) 7·59 (d，J=16.21 Hz5 1H)。 實施例13(7) 3-(3-((2 R)-2-(3，5-二氣苯氧基曱基）-5-氧代d比略；)：完-卜基曱 基）苯基）丙酸•甲酿 TLC ·· Rf 0.22(己烷··乙酸乙酯:1); NMR (CDC13) : 〇 1.96 (m5 1H) 2.21 (m5 1H) 2.56 (m5 4H) 2.88 (t，J = 7.69 Hz，2H) 3.66 (s5 3H) 3.86 (m，3H) 4.25 (d， J=15.11Hz? 1H) 4.80 (d5 J=15.11Hz5 1H) 6.66 (d? J-l. 65Hz5 260 314465 200305425 2H)6.97(t? ^1.65Ηζ?1Η)7.〇δ(πΐ 3Η)7 2〇(ί? J = ? 1H)。 實施例13(8) 曱基）口比咯烷-1-基）乙 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(吡啶-2-基氧基 基硫代）-1，3 -曝ϋ坐_ 4 -叛酸·乙酉旨 TLC : Rf 0·50(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) · δ 1-3 8 (t5 J = 7.〇〇 Ηζ? 3Η) 1.9 8 (m? 1Η) 2.21 (m，1H) 2.34 (m，1H) 2.52 (m，1H) 3 5〇 (m，3H) 3 97 (m，1H) 4.16 (m? 1H) 4.38 (m5 3H) 4.53 (dd? J=12.00? 4.0 0 Hz5 1H) 6·69 (m，1H) 6.88 (m，1H) 7.56 (m，⑻ 8.01 (s，1H) 8·10 (m5 1H) 〇 實施例14(1)至14(52) 以貫施例13(1)至14(8)中所製成之化合物或其相當之 酯取代實施例1中所製成之化合物，再以如實施例2同樣 操作’即得以下所示之本發明化合物。 實施例14(1) (15 α，13E)-15-羥基羰基·17•笨基 _18，19,2〇_三醇·5·硫雜 -8-氮雜前列-13-烯酸
j 、s COOH 、人，'，，、、= 二 - ' 0H — TLC : Rf 0.44(氯仿··曱醇=9 ·· 〇 · NMR (CDC13) · 〇 7.3 7-7.15 (ηι，5Η)，5·78 (dd，J == 15.3, 26] 314465 200305425 5·4Ηζ，1Η)，5·60 (ddd，J = 15.3, 8.4，1·2Ηζ, 1H)，4.25-4.10 (m，2H)5 3·64 (m，1H)5 3.12 (m5 1H)5 2.82-2.1 0 (m，12H)， 2.00-1.70 (m，5H) 〇 實施例14(2) (15 a，13E)-15-羥基-9-羰基-18-苯基-19,20-二醇-5-硫雜- 8- 氮雜前列-13-烯酸 TLC ·· Rf 0.43(氯仿：曱醇=9 : 1);
NMR (CDC13) : (5 7.37-7.15 (m5 5H)? 5.72 (dd? J =' 15.3, 5.7
Hz? 1H)5 5.5 0 (dd? J = 15.3? 8.4 Hz5 1H)? 4.65-4.08 (m? 4H)3 3.63 (m5 1H)5 3.10 (m3 1H)? 2.72-2.19 (m? 11H)? 1.99-1.50 (m，7H)。 實施例14(3) 2-(2-((21^)-5-魏基-2-(5-獄基-5,6,7,8-四氮蔡-1-基氧基甲基） 吡咯烷-1-基）乙基硫代:)-1，3-噻唑-4-羧酸
N、C02H s— ! s〆 TLC : Rf 0.5 9(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : δ 2.07 (m，3H) 2.31 (m，1H) 2.47 (m，1H) 2.64 (m? 3H) 2.83 (m5 2H) 3.28 (m? 1H) 3.51 (m? 1H) 3.73 (m，1H) 4.04 (m5 3H) 4.26 (dd，J=1 0.00, 3.00 Hz5 1H) 7.02 (m5 1H) 7.27 (m5 1H) 7.70 (m5 1H) 8.09 (s5 1H)。 262 314465 200305425 實施例14(4) 2-(2-((2 R)-2-(3，5-—氟本氧基甲基）_5-氧代D比略；):完-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.52(氣仿：甲醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.95 (m5 1H) 2.23 (m? 1H) 2.41 (ddd5 J=1 7.1 05 9.90? 5.50 Hz, 1H) 2.58 (ddd? J=17.10? 10.10? 7.10
Hz, 1H) 3.26 (ddd，J=13.50，10.00, 5 4〇 Hz, 1H) 3.48 (dd d5 J=13.50，10.00，5.40 Hz，1H) 3.65 (ddd，J=13.50，10.00， 5.40 Hz，1H) 3.90 (m，1H) 3.95 (dd，J = 9.90, 4.70 Hz，1H) 4.08 (m5 1H) 4.23 (dd，J = 9.90，3·〇〇 Hz，1H) 6·43 (m5 3H) 8.08 (s5 1H)。 實施例14(5) 2-(2-((2R)-2-(4 -曱氧基-2-硝基苯氧基曱基）_5_氧代□比略坑 -1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑_4-羧酸 TLC : Rf 0.43(氯仿··曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.91 (m? 1H) 2.28 (m? 1H) 2.43 (ddd5 J=17.00，10.20，6.60 Hz，1H) 2.60 (ddd，J=17.00，10.20， 6.60 Hz? 1H) 3.34 (ddd5 J=13.205 10.20, 5.20 Hz? 1H) 3.51 (d dd5 J=1 3.205 1 0.20, 5.20 Hz? 1H) 3.76 (m5 1H) 3.82 (s5 3H) 4.09 (m? 3H) 4.25 (m? 1H) 7.04 (d5 J = 9.00 Hz5 1H) 7.11 (dd? J = 9.00, 3.00 Hz，1H) 7.41 (d，J = 3.〇〇 Hz，1H) 8.07 (s5 1H)。 實施例14(6) 2-(2-((2R)-2-(4 -乙醯基-3·氟化苯氧基曱基）氧代吡咯烷 -1 -基）乙基硫代）-1，3 -卩卷σ坐-4 -叛酸 263 314465 200305425 TLC · Rf 0.5 0(氣仿：曱醇：乙酸—ο : ι〇 : i); NMR (CDC13) : (5 1.99 (m，1Η) 2·28 (m，m) 2 44 (m，1H) 2.59 (d5 J = 4.90 Hz，3H) 2.59 (m，ih) 3.28 (ddd，J=13.50， 10.40, 5.40 Hz，1H) 3.48 (ddd5 J=l3.50，10.40, 5.40 Hz，1H) 3.70 (m5 1H) 3.94 (ddd? J=l3.5〇3 10.40? 5.40 Hz? 1H) 4.10 (m，2H) 4.33 (dd，J = 9.60, 3·〇〇 Hz，m) 6 65 (dd，J==12 5〇， 2.50 Hz, 1H) 6.76 (dd5 J = 8.65, 2.50 Hz，1H) 7.89 (t，J = 8.65
Hz，1H) 8·10 (s5 1H)。 實施例14(7) 2-(2-((2R)-2-(3 -乙炔基苯氧基曱基）·5-氧代吡咯烷-卜基） 乙基硫代）-1，3-噻唑羧酸 TLC : Rf 0.4 8(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 1〇 : ; NMR (CDC13) : δ 1 ·95 (m5 1H) 2_25 (m5 1Η) 2.42 (m，1Η) 2.59 (m，1H) 3.08 (s，1H) 3.27 (ddd，J=13.50，10.20，5.00 Hz, 1H) 3.49 (ddd，J=13.5〇，10.20, 5.00 Hz, 1H) 3.74 ( m， 1H) 4.18 (dd? J=l〇.〇〇? 3.00 Hz? 1H) 6.88 (m? 1H) 7.00 (m? 1H) 7.13 (m，1H) 7·24 (m，1H) 8.08 (s5 1H) 〇 實施例14(8) 2-(2-((2R)-2-(4-甲醯基-3-曱氧基苯氧基甲基）-5_氧代吡咯 烷-1-基）乙基硫代）-1，3_噻唑羧酸 TLC : Rf 0.4 8(氯仿：甲醇··乙酸=90 : 1〇 ··；[); NMR (CDC13) : 2·02 (m，_ 2.29 (m5 1H) 2.45 (ddd5 J=17.00? 10.00? 7.00 Hz? 1H) 2.63 (ddd? J-17.〇〇? i〇.〇〇? 7.00 Hz，1H) 3·29 (ddd，J=1 3.40, 1 0.20, 5·2〇 Hz, 1H) 3.49 314465 264 200305425 (d dd? J=13.40? 10.20, 5.20 Hz? 1H) 3.71 (m? 1H) 3.90 (s? 3H) 3.94 (m? 1H) 4.11 (m? 2H) 4.38 (m5 1H) 6.44 (d5 J = 2.20 Hz5 1H) 6.56 (m5 1H) 7.81 (d? J = 8.50 Hz? 1H) 8.10 (s? 1H) 10.29 (s5 1H) 〇 實施例14(9) 2-(2-((2R)-2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基甲基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代:l· 1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0·54(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · 5 1.96 (m? 1H) 2.38 (m5 2H) 2.69 (m5 1H) 3.29 (m，1H) 3.55 (m，1H) 3.78 (m，1H) 4.00 (m，2H) 4.17 (m? 1H) 4.33 (dd? J=10.20? 2.80 Hz? 1H) 6.58 (m? 2H) 8.09 (s5 1H) 〇 實施例14(10) (15 a，13E)-1 5-羥基-5-(4·羧基噻唑-2-基）-9-羰基-18-苯氧 基-1，2,3，4,19,20 -己醇-5-硫雜-8-氣雜前列-13 -炸 TLC : Rf 0·5 9(氯仿：曱醇=4 : 1); NMR (CDC13) · (5 8.07 (s? 1H)? 7.31-7.25 (m? 2H)? 6.97- 6.87 (m5 3H)，5.82 (dd5 J = 15.0, 5.1 Hz，1H)，5·59 (dd，J = 15.0, 8.4 Hz, 1H)，4.30-4.24 (m，1H)，4.18-4.12 (m，1H)， 4.00 (t? J = 5.7 Hz? 2H)? 3.86-3.74 (m? 1 H)，3.56-3.27 (m， 5H)，2.53-2.18 (m，3H)，2.10-1.76 (m，5H) 〇 實施例14(11) (15 a，13E)-15-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-17-苯氧 基-15 2，3，4，1 8，1 9，2 0 -庚醇-5 -硫雜-8 -氣雜前列-1 3 -少币 265 314465 200305425 TLC : Rf 0.38(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 ·· 0·1); NMR (CDC13) : (5 8.08 (s5 1H)? 7.31-7.26 (m? 2H)? 6.98- 6.88(m? 3H)? 5.86 (dd? J = 15.3, 5.7 Hz? 1H)? 5.64 (dd3 J = 15.3, 8.4 Hz，1H)，4.53-4.48 (m5 1H)，4.19-4.07 (m5 3H)， 3.81-3.74 (m? 1H)5 3.5 0-3.3 0 (m? 3H)? 2.4 6-2.19 (m? 3H)? 2.04-1.99 (m5 1H)5 1.79- 1.73 (m? 1H)3 1.3 0- 1.24 (m? 1H)? 0.93-0.83 (m，1H)。
實施例14(12) 2-(2-((2R)-2-(3,5 -二氯苯基硫代曱基）-5 -氧代D比咯烧-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.5 6(氣仿：甲醇：乙酸=90 : 10 ： 1)； NMR (CDC13) : ά 1.94 (m? 1H) 2.32 (m3 2H) 2.54 (ddd5 J= 1 8.3 0, 1 0.5 0? 6.0 0 Hz5 1H) 3.17 (dd? J= 12.9 0, 6.90 Hz5 1H) 3.40 (m，4H) 3.96 (m，2H) 7.18 (t，J=1.80 Hz，1H) 7.21 (d， J=1.80 Hz，2H) 8·11 (s，1H)。 實施例14(13) (15α513E)-15-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-]8-(萘-2-基）-l，2,3,4，19,20-己醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯
Ο Ν' C02H s— |i
N SJ \ ，、、 :- ! il ! OH 丨…Λ〆:！ 丁!^:1^0.26(氣仿：曱醇：乙酸=9:1:0_1); NMR (CDC13) ： 0 8.03 (s? 1H)? 7.81-7.74 (m? 4H)? 7.58 (s? 266 314465 200305425 1H)? 7.47-7.39 (m? 2H)? 7.31-7.28 (m? 1H)? 5.76 (dd? J - 15.3, 5.4Hz? 1H)? 5.52 (dd? J = 15.3, 8.1Hz? 1H)? 4.22-4.07 (m? 4H)? 3.79-3.72 (m? 1H)3 3.45-3. 25 (m? 3H)? 2.79 (t5 J = 7·2Ηζ，2H)，2.44-2.18 (m，3H)，1.84- 1.55 (m5 5H)。 實施例14(14) (15 a，13E)-15-羥基-5_(4-羧基噻唑 基）-9-羰基-19-(萘-2-基）-1，2,3,4,20-戊醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0-22(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) : δ 8.07 (s，1Η)，7·81-7·74 (m，3Η)，7.59 (s5 1H)? 7.47-7.39 (m? 2H)5 7.33-7.28 (m5 1H)5 5.74 (dd5 J = 15.3, 6.0 Hz，1H)，5.49 (dd，J = 15.9, 9.0 Hz，1H)，4· 16-4.07 (m，4H)，3.79-3.72 (m，1H)，3.45-3. 25 (m，5H)，2.79-2.74 (m，2H)，2.44-2.18 (m，3H)，1.84-1.55 (m5 5H)。 實施例14(15) (15 a，13E，18E)-15-羥基- 5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-19- (萘-2-基）-1，2,3,4，19,20-己醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13，18-二 稀 TLC : Rf 0.2 2(氣仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) · 〇 8.06 (s5 1H)? 7.78-7.74 (m9 3H)? 7.65 (s5 1H)，7.55 (dd5 J = 8.7, 2.8 Hz5 1H)，7.46-7.39 (in，2H)，6.55 (d5 J = 15.3 Hz5 1H)5 6.3 6-6.27 (m? 1H)? 5.84 (dd? J = 15.3, 5.4 Hz5 1H)? 5.59 (dd? J = 15.0? 9.6 Hz? 1H)? 4.30^4.12 (m? 2H), 3.86-3.71 (m? 4H)? 3.47-3. 32 (m5 3H)? 2.47-2.18 (m? 4H)，1.79- 1.69 (m，3H)。 267 314465 200305425 實施例14(16) 2-(2-((2R)-2-笨曱基氧基曱基氧代吡咯烷-卜基）乙基硫 代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.3 6(二氯甲烷：曱醇: ; NMR (CDC13) ·· 5 8.06 (s5 1H)，7.40-7.24 (m，5H)，4.53 (s， 2H)5 3.85-3.82 (m5 2H)5 3.75^3.56 (m5 2H)5 3.52-3.34 (m? 2H)，3.24 (m，1H)，2.57-2.25 (m，2H)，212 (m，1H)，178 (m， 1H)。 實施例14(17) 2- (2-((2R)-2-(3-二曱胺基苯氧基曱基）_5_氧代吡咯烷-^基） 乙基硫代）-1，3 -卩泰。坐-4 -魏酸 TLC. Rf0.44(氣仿：曱醇：乙酸=9〇: 1〇: 1). NMR (CDC13) · δ 1.95 (m5 1H) 2.24 (m? 1H) 2.42 (ddd? J-17.00，10.20，5.70 Hz，1H) 2.60 (ddd，J=17 〇〇 i〇 2〇 6·60 Hz，1H) 2·94 (s，6H) 3.28 (ddd，J=i3.2〇，i〇 4q 5 2〇 Hz，1H) 3.52 (ddd，J=13.20，10.40, 5.20 Hz, 1H) 3 92 (m 4H) 4.18 (dd? J = 9.903 3.00 Hz, 1H) 4.79 (br. s.5 iH) 6 26 (m 2H) 6.41 (m，1H) 7.14 (t，J = 8.40 Hz，1H) 8.0 7 1H)。 實施例14(18) 3- ((2R)-2-(3,5-二氣苯氧基甲基）-5-氧代吡咯燒_丨·基丨笨1 基乙酸 TLC : Rf 0.3 1(氯仿：甲醇：乙酸=90 : 1〇 : ^ · NMR (CDC13) ： ο 1·97 (ηι5 1H) 2.23 (叫 lm ?… n) 2*52 (m5 1H) 2.68 (m5 1H) 3.88 (m? 3H) 4.26 (d5 J=15.1i . 1H) 4.59 (s 314465 268 200305425 2H) 4.78 (d? J=15.11 Hz5 1H) 6.67 (d? J-1.65 Hz5 2H) 6.82 (m，3H) 6.96 (t，J=1.65 Hz，1H) 7.19 (t，J = 7.83 Hz，1H)。 實施例14(19) (2E)-3-(3-((2R)-2-(3,5-二氣苯氧基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基曱基）苯基）-2-丙酸 TLC : Rf 0·46(氣仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.98 (m? 1H) 2.25 (m? 1H) 2.52 (m5 1H) 2.69 (m，1H) 3·86 (m，3H) 4.41 (d5 J=15.38 Hz, 1H) 4.76 (d，· J=15.38 Hz? 1H) 6.42 (d5 J=16.21 Hz? 1H) 6.63 (d5 J=1.79
Hz? 2H) 6.96 (t? J=1.79 Hz5 1H) 7.31 (m? 2H) 7.42 (m? 2H) 7.69 (d5 J=16.21 Hz，1H)。 實施例14(20) 3-(3-((2 R)-2-(3，5 -二氣苯氧基曱基）-5 -氧代d比洛烧-l-基曱 基）苯基）丙酸 TLC : Rf 0.64(乙酸乙酯：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) · (5 1.97 (m? 1H) 2.22 (m? 1H) 2.48 (m? 1H) φ 2.65 (m? 3H) 2.89 (t? J = 7.51 Hz? 2H) 3.87 (m5 3H) 4.26 (d5 J=15.01 Hz? 1H) 4.79 (d5 J-15.01 Hz3 1H) 6.66 (d5 J=1.83
Hz? 2H) 6.97 (t? J=1.83 Hz5 1H) 7.09 (m? 3H) 7.20 (m? 1H)。 實施例14(21) 5-(3-((2R)-2-(3,5-二氯苯氧基曱基氧代吡咯烷q-基）丙 基）噻吩-2-羧酸 TLC : Rf 0.23(二氣曱烷：曱醇二15 : j); 314465 269 200305425 NMR (CDC13) ： 5 7.69 (d? J = 3.6 Hz5 1H)? 7.00 (t5 J = 1.8
Hz? 1H)5 6.82 (d5 J = 3.6 Hz5 1H)? 6.75 (d? J = 1.8 Hz5 2H)? 4.06-3.86 (m，2H)，3.69 (m，ih)，3.17 (m，1H)，2.88 (t，J = 7·5 Hz，2H)，2.54 (m，1H)，2.41 (m，1H)，2.21 (m，1H)， 2.10-1.78 (m，4H) ° 實施例14(22)
4-(2-((2R)-2-(3,5-二氣笨氧基曱基兴5_氧代吡咯烷-^基）乙 基）苯曱酸 TLC : Rf 0.3 4(二氣曱烷：甲醇=15 : ; NMR (CDCI3) ： δ 8.02 (d5 J = 8.4 Hz5 2H)5 7.3 0 (d? J = 8.4
Hz，2H)，7.00 (t，J = 2.1 Hz，1H)，6.74 (d5 J = 2.1 Hz，2H)， 3.98-3.72 (m，4H)，3.37 (m，1H)，3.02 (m5 1H)，2.92 (m，1H)， 2.52 (111，1H)，2.39 (m，1H)，2.1 6 (m，1H)，1.86 (m5 1H)。 實施例14(23) 2-(2_((2R)_5·羰基-2-(吡啶-2-基氧基曱基）D比咯烷·]μ基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC · Rf 0.24(二氯曱；)：完··甲醇：乙酸二川：1〇 : 〇 3); NMR (CDC13) ： 0 2.03 (m5 1H) 2.24 (m5 1H) 2.41 (m5 1H) 2.58 (m5 1H) 3·28 (m，1H) 3·41 (m，1H) 3·75 (m，2H) 4 〇5 (m? 1H) 4.28 (dd5 J= 1 1.505 4.4〇 Hz5 1H) 4.75 (m? 1H) 6.75 (d，J = 8.20 Hz，1H) 6.92 (m5 1H) 7.61 (m，1H) 8.08 (s，1H) 8 · ] 0 (m，1 H) 0 實施例14(24) 曱基）吼咯烷-1-基）乙 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(喹啉-5-基氧基 314465 270 200305425 基硫代）-1，3 -噻唾-4 -緩酸 TLC : Rf 0·16(氯仿： NMR (DMSO-D6): 5 甲醇=9 : 1); 8.68 (dd，J = 4 2, 12 Ηζ，1Η)，8.35 (d5 J == 8 ·4 Hz，1 Η)，7·79 fς 1 Η"ί Ί
y (s? 1H)5 7.69^7.53 (m? 2H)5 7.5 0 (dd? J 8.4’ 4·2 Hz5 1H)，7·17 ⑷ J = 6 9 Hz，1H)，4 51 (m，m)， 4.30 4.12 (m? 2H)5 3.SO (m? 1H)5 3.50-3.1 0 (m? 3H)? 2.55- 2.38 (m? 1H)? 2.35^2 05 (m 2U\ 1 2H)，1.98 (m，1H)。 實施例14(25) 2-(2-((2R)-5’基喹啉j基氧基甲基㈣卜各烧小基）乙 基硫代）-1，3 -曝哇-4 -叛酸 TLC : Rf 0· 1 6(氣仿：曱醇=9 : 1); NMR (DMSO-D6): 5 8.71 (dd，J = 4.5, 1.5 Hz，1H)，8.24 (d， J = 8.4 Hz, 1H)5 7.8 8 (d5 J = 9.0 Hz5 1H)? 7.79 (s? 1H)5 7.55 (m，1H)，7.43 (dd5 J = 8.4, 4·5 Hz，ih)，7.37 (dd5 J = 9.0， 3.0 Hz，1H)，4.54 ( brs，1H)5 4.1 8-4.06 (m，2H)，3.75 (m， 1H)，3.50-3.10 (m5 3H)5 2.60-2.30 (m5 1H)，2.30-2.02 (m， 2H)，1.93 (m，1H) 〇 實施例14(26) 2-(2-((2R)-5-羰基(喹啉-8-基氧基甲基）吼咯烷-卜基）乙 基硫代）-1，3 -曝σ坐-4 -緩酸 TLC : Rf 0.08(氣仿：曱醇=9 : 1); NMR (DMSO-D6): 5 8.84 (dd，J = 4·5，2· 1 Hz, 1 H)，8·3 1 (s， m)5 8·27 (d，J = 6.9 Hz，1H)5 7.56-7.44 (m，3H)，7.23 (dd5 J =6.65 2.1 Hz? 1H)5 4.49 (d5 J = 8.1 Hz? 1H)5 4.27-4.1 3 (m5 27] 3)4465 200305425 2H)? 3.86 (m? 1 H)5* 3.65-3.20 (m? 3H)5 2.62 (m5 1H)5 2.3 0-2.05 (m，2H)，1.95 (m5 1H)。 實施例14(27) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(2-苯基乙氧基曱基）吼咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.23(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) *· 5 8.08(s，lH)，7.33-7.24 (m，2H)，7.23- 7.14 (m，3H)，3.86-3.51 (m，4Η)5 3·69 (t，J = 6·6 Hz，2H)， 3·44 (dd，J = 9.9, 5·7 Hz，1H)，3.29 (m，1H)，3.16 (m，1H)， 2.86 (t? J = 6.6 Hz? 2H)? 2.52-2.24 (m? 2H)5 2.11 (m? 1H)? 1.71 (m，1H)。 實施例14(28) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(3-笨基丙氧基曱基）哦咯烷-1-基）乙 基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0·23(氣仿：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) ·· (5 8.08 (s5 1H)? 7.33-7.24 (m? 2H)? 7.23- 7·13 (m，3H)，3.91-3.79 (m，2H)，3.72 (m，1H)，3.59-3.38 (m5 5H)，3.31 (m，1H)，2.70-2.61 (m5 2H)，2.56-2.28 (m，2H)5 2·13 (m，1H)，1.96-1.70 (m，3H)。 實施例14(29) (15 α，13E)-15-羥基-9-羰基-3,7-(l，3-内伸苯基）-3-硫雜-20-乙基-4,5,6-三醇-8-氮雜前列-13-烯酸 TLC ·· Rf 0.2 8(氣仿：甲醇=6 : 1)； NMR (CDC13) · 5 0.88 (m? 3H) 1.26 (m5 10H) 1.53 (m? 2H) 272 314465 200305425 1.76 (m? 1H) 2.20 (m? 1H) 2.44 (m? 2H) 3.59 (s? 2H) 3.90 (m5 1H) 3.97 (d? J=14.65 Hz? 1H) 4.14 (m? 1H) 4.78 (d ? J=14.65 Hz, 1H) 5.43 (ddd5 J= 1 5.603 8.5 6? 1.19 Hz? 1H) 5.65 (dd? J=1 5.60, 5.40 Hz，1H) 7.07 (d，J = 8.06 Hz，1H) 7.23 (m，2H) 7.32 (m，1H)。 實施例14(3 0) 2-(2-((2R)-5 -罗炭基- -基氧基曱基）〇比17各烧-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.32(二氯曱烷：曱醇：水=80 : 20 : 1)； NMR (DMSO-D6) ： 〇 1.86 (m? 1H) 2.30 (m? 3H) 3.36 (m5 3H) 3.77 (m? 1H) 4.11 (m5 2H) 4.37 (m5 1H) 6.96 (d5 J = 6.00 Hz, 2H) 8.36 (m，3H) 13.09 (br· s.，1H)。 實施例14(3 1) (15 a，13E)-15-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-17-苯基-1，2,3,4，18，19,20-庚醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.47(二氯曱烷：曱醇=5 : 1)； NMR (CDC13) · 5 1.83 (m? 3H) 2.34 (m5 4H) 2.67 (m5 2H) 3.33 (m，2H) 3.46 (m，1H) 3.83 (m，1H) 4.15 (m, 2H) 5·58 (ddd? J=15.33? 8.65? 1.28 Hz? 1H) 5.81 (dd? J=15.30? 5. 40 Hz，1H) 7.25 (m，5H) 8.07 (s，1H) 〇 實施例14(32) 2-(2-((211)-5-羰基-2-(2-三氟甲氧基苯氧基甲基）吼咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0·3 8(氣仿：曱醇：乙酸=90 ·· 10 : 1); 273 314465 200305425 NMR (CDC13) ： ά 1.94 (m5 iH) 2.28 (m5 1H) 2.44 (m? 1H) 2.61 (m，1H) 3.32 (m，1H) 3.50 (m，1H) 3 75 (m，m) 4 〇1 (m? 2H) 4.14 (m? 1H) 4.25 (dd? J-9.90? 3.00 Hz? 1H) 7. 00 (m5 2H) 7.26 (m，2H) 8.08 (s，1H)。 實施例14(33) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(4-二氟曱氧基笨氧基甲基）吡咯烷1· 基）乙基硫代）-1，3-噻唑羧酸 TLC: Rf0.43(氯仿：甲醇··乙酸；^%: 1〇·· 1); NMR (CDC13) ： (5 1.97 (m5 1H) 2.27 (m? IH) 2.44 (m? 1H) 2.60 (m，1H) 3.29 (m，1H) 3.49 (m，ih) 3.73 (m，1H) 3.96 (m，2H) 4.09 (m，IH) 4.18 (dd，】 = 9·9〇, 3 3〇 HZ，IH) 6.88 (d， J = 9.10 Hz，2H) 7.16 (d5 J = 9.1〇 Hz，2H) 8 〇9 (s，1H)。 實施例14(34) 。-^-(^^。-◦-(第三-丁基丨笨氧基曱基兴^氧代吡咯烷-；^ 基）乙基硫代）-1,3-噻唑羧酸 TLC. Rf0.48(氣仿·甲酉孚·乙酸=90: 10: 1); NMR (CDC13) · (5 1·31 (s，9 Η) 1·97 (111，1H) 2.25 (m5 1H) 2.43 (m? IH) 2.61 (m5 IH) 3.29 (m? IH) 3.52 (m? IH) 3.78 (in，IH) 3.96 (m，2H) 4.08 (m5 IH) 4.18 (dd，J = 9.30, 3.00 Hz， IH) 6.69 (dd，J = 7.705 2.40 Hz，IH) 6.90 (m，IH) 7.04 (m5 IH) 7.22 (d，J = 7.70 Hz，IH) 8.08 (s，IH)。 實施例14(3 5) 2-(2-((2R)-2-(4-氣化苯氧基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3 -噻嗤-4 ·緩酸 274 314465 200305425 TLC : Rf 0.43(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.97 (m5 1H) 2.25 (m? 1H) 2.43 (m5 1H) 2·60 (m，1H) 3.29 (m，1H) 3.49 (m，1H) 3.71 (m，1H) 3.94 (m? 2H) 4.08 (m? 1H) 4.20 (dd? J = 9.90? 3.00 Hz? 1H) 6.82 (d? J = 9.10 Hz，2H) 7.24 (d，J = 9.10 Hz，2H) 8.09 (s，1H)。 實施例14(36) 2-(2-((2R)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.40(氯仿：甲醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) · 5 1.91 (m? 1H) 2.29 (m5 1H) 2.33 (s5 3H) 2.45 (m? 1H) 2.66 (m? 1H) 3.30 (m5 1H) 3.58 (m5 1H) 3.86 (m5 1H) 4.02 (m，2H) 4.18 (m，2H) 6.74 (m5 2H) 7.24 (d， J = 8.10 Hz，1H) 8.07 (s5 1H)。 實施例14(37) 2-(2-((2R)-2-(3 -氯-5-曱氧基苯氧基曱基）_5 -氧代D比洛烧-1- 基）乙基硫代）-1,3-噻唑羧酸 TLC : Rf 0.43(氯仿：曱醇：乙酸=90 : 10 ·· 1); NMR (CDC13) : 5 K95 (m3 1H) 2.25 (m5 1H) 2.43 (m5 1H) 2.59 (m5 1H) 3.27 (m5 1H) 3.49 (m? 1H) 3.72 (m? 1H) 3.77 (s5 3H) 3.92 (m5 2H) 4.06 (m5 1 H) 4· 1 8 (dd，J = 9.90, 3 ·00 Hz， 1H) 6.32 (t? J = 2.00 Hz? 1H) 6.50 (t? J = 2.00 Hz? 1H) 6.54 (t? J = 2.00 Hz，1H) 8.09 (s5 1H)。 實施例14(38) 2-(2-((2R)-2-(2-乙酿基-4 -氯-5 -曱基苯氧基曱基）-5 -氧代口比 275 314465 200305425 17各烧-1 -基）乙基硫代）-1，3 -卩塞°坐-4 -竣酸 TLC : Rf 0.48(氣仿：曱醇：乙酸=90 : 10 : 1); NMR (CDC13) : δ 2.02 (m，1H) 2.38 (s，3H) 2.43 (m，3H) 2.54 (s? 3H) 3.32 (m5 1H) 3.48 (m? 1H) 3.69 (m5 1H) 3.99 (m? 1H) 4.15 (m? 2H) 4.27 (m? 1H) 6.86 (s? 1H) 7.68 (s? 1H) 8.08 (s，1H)。 實施例14(3 9) 2-(2-((2R)-2-(3-甲氧基苯氧基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0·14(二氯曱烷：甲醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) · (5 1.93 (m? 1H) 2.22 (m? 1H) 2.42 (m? 1H) 2.58 (m，1H) 3.27 (m，1H) 3.48 (m，1H) 3·75 (m，4H) 3.96 (m? 2H) 4.13 (m? 2H) 6.48 (m? 3H) 7.17 (t? J = 8.24Hz? 1H) 8.06 (s，1H)。 實施例14(40) 2-(2-((2R)-2-(3-乙氧基笨氧基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代:)-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.13(二氯曱烷：曱醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) · 〇 1.34 (t? J = 7.14 Hz5 3H) 1.88 (m? 1H) 2.19 (d，J = 6.96 Hz，1H) 2.36 (m，1H) 2.50 (dd，J=10.07, 6.77 Hz， 1H) 3.21 (m? 1H) 3.44 (m? 1H) 3.92 (m? 7 H) 6.38 ( m, 2H) 6.47 (dd5 J = 8.06? 2.20 Hz? 1H) 7.11 (t? J = 8.24Hz? 1H) 8.02 (s，1H)。 實施例14(41) 276 314465 200305425 氧基甲基）-5-氧代吡咯烷-：μ 2-(2-((2R)-2-(3-二氟曱氧基苯 基）乙基硫代:)-1,3-噻唑-4-緩酸 TLC · Rf 0.08( 一 氣曱烧：曱醇=9· 1)· NMR (CDC13) ： δ 2.03 (m 2 〇a r 2*24 (m? in) 2.42 (s? 1H) 2·58 (s，1H) 3.26 (m，1H) 3.48 (m lm m / 、m，1H) 3·71 (m，ih) 4.07 (m， 4H) 6.60 (m，4H) 7·25 (m5 1H) 8.07 (s，1H)。 實施例14(42) 2-(2-((2R)-5 -裁基- 2-(3-(1，i ，2,2·四氟乙氧基）苯氧基甲基 ) 吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑—4-幾酸 TLC· Rf0.11(二氯曱：):完：甲醇=9: 1); NMR (CDC13) · δ 2.00 (m? 1H) 2.42 (m? 3H) 3.28 (m? 1H) 3.48 (m，1H) 3.71 (s，1H) 4.00 (m，3H) 4.22 (dd，J = 9.79， 3.02 Hz，1H) 5.89 (m，1H) 6.81 (m，3H) 7.27 (m，1H) 8· 08 (s，1H)。 實施例14(43) (15α，13 E)-15-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-17-(3，4- 二氯苯基）-1,2,354，18，19,20-庚醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13- 稀 TLC : Rf 0.3 8(氯仿：曱醇：乙酸=50 : 10 : 1); NMR (CD3〇D)： 〇 1.74 (m? 3H)? 2.29 (m? 3H)5 2.64 (m, 2H)? 3.36 (m5 3H)，3·78 (in, 1H)，4.03 (m5 1H)，4.28 (m，1H)， 5.52 (m? 1H)5 5.80 (m? 1H)5 7.10 (dd3 J = 8.065 2.20 Hz? 1H)? 7.34 (d5 J = 2.20 Hz? 1H)5 7.39 (d5 J = 8.06Hz5 1H)? 8.06 (s? 1H)。 277 314465 200305425 實施例14(44) ^^-(^幻^-^-胺基苯氧基曱基卜^氧代吡咯烷-^基）。 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.16(二氣甲烧：曱醇：乙酸=18 : 2 : 1); NMR (CDC13) ·· 5 1·90 (m5 1H) 2·16 (m，1H) 2.35 (m，1H) 2_51 (m5 1H) 3.20 (m，iH) 3.44 (m5 1H) 3·89 (m，7H) 6·23 (m，3H) 6.99 (t，J = 8.06 Hz，1H) 7·99 (s5 1H)。 實施例14(45) 2-(2-((2 R)-2-(3-甲基胺基苯氧基曱基）-5-氧代d比嘻烧-i-基） 乙基硫代）-1，3 -卩桊唾-4 -魏酸 TLC : Rf 0.09(二氯曱烷··曱醇：乙酸=9 : 1 ·· 0.1); NMR (CDC13) · (5 1.93 (m5 1H) 2.23 (m? 1H) 2.41 (m5 1H) 2·57 (m，1H) 2.82 (s，3H) 3.25 (m，1H) 3.50 (m，1H) 3.96 (m5 6H) 6.14 (t5 J = 2.29 Hz5 1H) 6.25 (m? 2H) 7.08 (t5 J = 8.06Hz5 1H) 8.06 (s，1H)。 實施例14(46) 2-(2-((2R)-2-(3-胺基-2-曱基苯氧基曱基）-5-氧代吡咯烷-：μ 基）乙基硫代M3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.15(二氣甲烷：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) : 5 1.98 (m5 4H) 2.27 (m5 1H) 2.44 (m? 1H) 2.60 (m? 1H) 3.23 (m? 1H) 3.51 (m? 1H) 4.00 (m? 7 H) 6.28 (d，J = 8.06 Hz5 1H) 6.38 (d5 J = 8.06 Hz5 1H) 6.96 (t，J二7 ·87
Hz, 1H) 8.06 (s5 1H)。 實施例14(47) 278 314465 200305425 2-(2-((2R)-2-(3 -胺基-4-曱基苯氧基曱基）-5 -氧代D比洛烧-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.20(二氯曱烷：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) : δ 1.92 (m5 1H) 2.09 (s? 3H) 2.22 (m? 1H) 2.40 (m? 1H) 2.55 (m? 1H) 3.24 (m? 1H) 3.49 (m? 1H) 3.97 (m，7H) 6.22 (m，2H) 6.93 (d，J = 7.87 Hz5 1H) 8.06 (s5 1H)。 實施例14(48) (15 α，13E)-15-羥基-5-(4-羧基噻唑-2-基）-9-羰基-17-(萘-2-基）-1，2,3,4，18，19,20-庚醇-5-硫雜-8-氮雜前列-13-烯 TLC : Rf 0.39(氯仿：曱醇··乙酸=50 : 10 ·· 1); NMR (CD3〇D)： 5 2.02 (m? 7H)? 2.82 (m? 2H)? 3.21 (m? 2H)? 3.72 (m，1H)，4.13 (m5 2H)，5.47 (m，1H)，5.78 (m，1H)， 7.36 (m，4H)，7.60 (m，1H)，7.78 (m5 3H)。 實施例14(49) 2-(2-((2R)-2-(3-胺基曱基苯氧基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.02(二氯曱烷：甲醇=9 ·· 1)； NMR (DMSO-D6) : 5 1.93 (m? 1H) 2.36 (m5 3H) 3.34 (m? 7H) 3.97 (s? 2H) 4.13 (d? J = 2.93 Hz? 1H) 4.60 (dd5 J=10.44? 3.48 Hz，1H) 6.84 (dd5 J = 8.24, 2.38 Hz, 1H) 6.92 (d，J = 7.32 Hz，1H) 7.21 (m，1H) 7.60 (s5 ]H) 7.72 (s5 1H)。 實施例14(50) 2-(2-((2R)-2-(3-二曱胺基曱基苯氧基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 279 314465 200305425 丁1^:1^0.17(二氯曱烷：曱醇=9:1); NMR (CDC13) · 5 2.04 (m，1H) 2.33 (m，3H) 2.67 (s，6H) 3.07 (m5 1H) 3.68 (m，5H) 4.09 (m，1H) 4_29 (m，2H) 6.75 (d， J=7.32 Hz, 1H) 6.88 (dd, 1 = 7.87, 2.01 Hz, 1H) 7.18 (in, 1H) 7.53 (s5 1H) 7.81 (s，1H) 〇 實施例14(5 1) 2-(2-((2R)-2-(3，5-二氣苯甲基氧基甲基）-5-氧代D比洛烧
基）乙基硫代）-1，3-噻唑羧酸 TLC : Rf 0.09(二氣曱烷：曱酵=9 : 1); NMR (DMSO-D6) ： 〇 1.74 (m? 1H) 1.97 (m? 1H) 2.20 (m3 2H) 3.43 (m3 4H) 3.75 (m? 3H) 4.53 (s? 2H) 7.34 (s? 2H) 7.50 (s，1H) 7.88 (s，1H)。 實施例14(52) 2-(2-((2S)-2-(2-(3,5_二氯苯基）乙基l·5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-l，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.44(二氣甲烷：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) : <5 1.68 (m5 2H) 2.29 (m，6H) 3.32 (m5 3H) 3.63 (m，1H) 3.90 (m，1H) 7.01 (d5 J = 2.20 Hz, 2H) 7·16 (t， J = 2.01 Hz，1H) 8.03 (s，iH) 0 參考例1 2 (5R)-5-(第三-丁基二曱某审^ 土曱矽烷氧基曱基）吼咯烷-2-酮 复氣下’在（5R)-5 -瘦其田 二I曱基吡咯烷-2-酮（15.0g)之二曱 基曱醯胺（130mL)溶液中力〇 χ ， Λ入咪唑（l〇.6g)及氣化第三-丁基 二曱基曱矽烷（20.5g)，並於— 、至/皿下攪拌3小時。再將該反 314465 280 200305425 應液加入冰中，¥ “& T 亚經乙酸乙酯萃取。其有機層再經水、飽 合食鹽水洗淨，^細& u & r 亚經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮，即得具下 列物性值之標題化合物（33.0g)。 TLC : Rf 0.71 r - m ^ • / U—虱甲烷：曱醇=9 :；[); NMR (CDCl〇 · λ η / . 」· 5 〇·〇6 (s，6Η) 〇·89 (s，9 Η) 1·73 (m，1Η) 2.17 (m5 1H) 2.35 (m? 2H) 3.44 (dd? J=1 0.205 7.80 Hz5 1H) 3.63 (dd5 J=l〇.2〇5 3.90 Hz? 1H) 3.76 (m? 1H) 5.76 (br. s.? 1H) 〇 ’ 參考例1 3 ((2R)-2-(第二-丁基二甲基矽烷氧基曱基•氧代吡咯烷_ 1-基）乙酸•乙酯 氬氣下，在參考例12中所製成化合物（33 0g)之無水 四氫呋喃（3〇〇mL)溶液中，加入冰浴之第三_丁醇鉀 (16.0g)’並攪拌10分鐘。再於該反應液中滴入溴化乙酸 乙醋〇5.9mL)’並於室溫下攪拌一夜。再於該反應溶液中 加飽合氣化銨水溶液 其所得之有機層再經飽合食鹽水洗 淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮，即得具下列物性值之 標題化合物（41.0g)。 TLC : Rf 0.73(乙酸乙酯）。 參考例]4 基乙基基二曱基残氧基甲基） 吡咯烷-2-酮 化合物（41.0g)之四氫 加入氫硼鈉（14.7g)， 氬氣下’在參考例1 3中戶斤製成^ 口夫喃•乙醇（9 : 1，3 0 0 m L)溶液中， 314465 28] 200305425 並於室溫下攪拌6小時。再將該反應液加入冰_飽合氣化銨 水溶液中，再以乙酸乙酯萃取。其所得之有機層再經水、 飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮，=得具 下列物性值之標題化合物（36.7g)。 TLC : Rf 〇·29(乙酸乙酯）。 參考例1 5 2-((2R)-2-(第三-丁基二甲基矽烷氧基甲基)·5_氧代吡咯烷 -1-基）乙酸•甲：)：完石黃酸酯 氬氣、冰浴下，在參考例14中所製成化合物（36.7g) 與三乙胺（27· ImL)之二氣曱烷（250mL)溶液中滴入氣化甲 磺醯（ll.lmL)，並攪拌丨小時。再於該反應液加入水，並 以二氣曱烷萃取。其所得之有機層再經鹽酸水溶液、水、 飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮，即得具 下列物性值之標題化合物（45 6g)。 TLC : Rf 〇.53(乙酸乙酯）。 參考例1 6 S-2-((2R)-2-(第三-丁基二曱基矽烷氧基甲基）_5_氧代吡咯 少元· 1 -基）乙酸·硫代乙西旨 氬氣下’在參考例15中所製成化合物（46g)之二曱 基曱醯胺（130mL)溶液中加入硫代乙酸鉀（14 8g)，並於室 μ下授掉一夜。再於該反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃 取。其所得之有機層再經水、飽合食鹽水洗淨，並經無水 硫酸叙乾燥後再濃縮，即得具下列物性值之標題化合物 (39.9g) 〇 282 314465 200305425 1^(：:1^〇.26(正己烷：乙酸乙酯=1:1)。 參考例1 7 2-(2-((2R)-2-(第三-丁基二甲基矽烷氧基曱基氧代吡咯 烧-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸•乙酯 氬氣、冰浴下，在參考例16中所製成化合物（39.9g)、 2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸•乙酯（30.7g)及三丁膦（2.63g)之乙醇 (2 6 0 m L)溶液中，加入碳酸钟（2 6 · 9 g)，並於室溫下攪拌一 仪。再於該反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取。其所得 之有機層再經水、飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥 後再濃縮，即得具下列物性值之標題化合物（57 〇g)。 TLC ·· Rf 0.26(正己烷··乙酸乙酯=i : 1)。 參考例1 8 2-(2-((2R)-2-(第三-丁基二曱基矽烷氧基甲基氧代吡咯 燒-1-基）乙基硫代）-1，3 -噻。坐-4 -叛酸•丁酯 在參考例17中所製成化合物（57.0g)之丁醇（260rnL)溶 液中，加入碳酸鉀（17.9g)，並於80°C下攪拌4小時。該反 應液經冷卻後，其過濾、濃縮後，再以乙酸乙酯溶解所得 之餘留物。該溶液再經水、飽合食鹽水洗淨，並經無水硫 酸鎂乾燥後再濃縮，即得具下列物性值之標題化合物 (64.1 g) 〇 丁LC : Rf 0.3 9(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)。 參考例1 9 2-(2-((2R)-2-技曱基-5-氧代D比洛烧-1-基）乙基硫代嚷 唑-4-羧酸•丁酯 283 314465 200305425 在蒼考例18中所製成化合物…4.。）之四氫呋喃 (130mL)溶液中加入氟化四丁銨（1〇 m〇I/L)之四氫呋喃 (130mL)溶液，並於室溫下授拌—夜。該反應液中再加入 水，並經乙酸乙醋萃取。其有機層再經水、飽合食鹽水洗 淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮。該所得之餘留$再經 矽膠管柱層析（乙酸乙醋-己烷）精製，即得具下列物性值: 標題化合物（24.0g)。 _ TLC : Rf 0.19(乙酸乙酯）； NMR (CDC13)： 5 0.97 (t5 J = 7.30 Hz? 3H) 1.45 (m5 2H) 1.74 (m，2H) 1.90 (m5 1H) 2.13 (m5 1H) 2·40 (m，2H) 3 32 (t， J = 5.50 Hz，1H) 3.43 (m5 1H) 3.56 (m5 1H) 3.80 (m，5H) 4 33 (t，J = 6.70 Hz, 2H) 7.99 (s3 1H)。 參考例20 2-(2-((2R)-2·曱酿基-5-氧代D比略：):完_ 1 -基）乙基硫代）_ 1，3_噻 。坐-4-魏酸•丁酯 • 氬氣、10它下，在參考例19中所製成化合物（2〇5mg)、 二乙月女（0 · 4 8 m L)之乙酸乙酷（4 in L)溶液中加入二曱美亞楓 (2niL)、二氧化硫· [I比口定配位化合物（2 7 3 m g)，再於1 0至 2〇°C下攪拌2小時。再於該反應液中加入水，並以乙酸乙 酯萃取。其所得之有機層再經鹽酸水溶液、水、飽合食鹽 水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥、濃縮後，即得具丁列物性 值之標題化合物（219mg)。 TLC : Rf 0.26(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 〇 0.98 (t，J = 7.60 Hz，3H) 1·58 (m5 5H) 9 25 314465 284 200305425 (m5 3H) 3.43 (m? 2H) 4.03 (m? 2H) 4.32 (t5 J-6.70 Hz? 2H) 4.64 (m，1H) 8.00 (s，ih) 9.69 (d5 J=1.10 Hz，1H)。 實施例1 5 2-(2-((2R)-2-庚胺基甲基氧代吡咯烷q — 基）乙基硫代卜 1，3-噻唑-4-羧酸•丁酯
氬氣下，在參考例2G中所製成化合物（12Gmg)之二氣 甲烷（3mL)溶液中加入正庚胺Γ 度月女（9 8 // L)，再於室溫下攪拌i 小日守。s亥反應液中再力口入奇於一 丹力入辽化二乙酸硼鈉（14〇mg)，並於室 溫下搜拌2小時。其反痺混人4 、 /、汉匙此D物中再加入飽合碳酸氫鈉水 溶液，並經二氯甲烷萃取。其萃 物再經飽合食鹽水洗淨， 並經無水硫酸鎂乾燥、濃縮。該 /尸/T侍之餘留物再經矽膠管 柱層析（乙酸乙酯—乙酸乙酯：曱 y τ私-9 · 1)精製，即得具下 列物性值之標題化合物（丨Bmg)。 八 TLC : Rf 0.14(乙酸乙 g旨：甲醇二9 ·· 〇 · NMR (CDC13): 〇 0.88 (t5 J = 6.9〇 π 3Η) 0.97 (t5 1 = 7.40 3Η) 1·26 (m5 8 Η) 1 .43 (m，4Η) ι 74 r 。”、 ”·74 (m5 2Η) 1·89 (m，iH) 2.12 (m? 1H) 2.30 (ddd? J=16.9〇? 9 90 wn tt 5 5.60 Hz5 1H) 2.45 (ddd5 J=17.20? 1 0.00 7.20 Hz5 ιΗλ 9 ς7 , 2.57 (ηι5 2H) 2.78 (m 2H) 3.47 (m，3H) 3.8 7 (m5 2H) 4·33 ( ’ J d J-6.7 7 Hz, 2H) 8.0< 314465 285 200305425 (s，1H)。 實施例15(1)至15(10) 以相當之胺衍生物取代正庚胺，再以如實施例1 5同樣 操作，即得以下所示之本發明化合物。
實施例15(1) 2_(；2-(^21〇-2彳3,5_二氯苯基胺基甲基）-5-氧代卩[;[：17各烧-1-基） 乙基硫代）-1，3_噻唑-心羧酸•丁酯
! HN / CI
CI TLC ： Rf 0.63(^ ^ ^ ) ?
NMR (CDC13)··占 0.96 (t? 1 = 7.28 Hz? 3H) 1.43 (m5 2H) 1.72 (m 2H) i 88 (m，1H) 2.36 (m5 3H) 3.32 (m，3H) 3.55 (m，2H) 3·94 (m，1H) 4·1〇 (m，1H) 4·31 (t，J = 6.46 Hz，2H) 4·73 (m， 1H) 6 45 (d，jd.79 Hz，2H) 6.64 (t，J=1.79 Hz，1H) 8.01 (s， 1H)。 實施例15(2) 2-(2-((2R)-5-羰脈咬―卜基曱基柯^各烧-1-基）乙基硫 代）-1,3-噻唑-心羧酸•丁酯 TLC: Rf0.29(氣访：甲醇··乙酸，：1〇: 1); NMR (CDCl〇 : δ Ο.9? J = 7.5〇 Ηζ，2Η) 1 .44 (m5 8 Η) 286 314465 200305425 1·72 (m，3H) 2·〇7 ( 1H) 2 2
b (m，4H) 2 4W J = 6.59 Hz，2H) 3.67 (m，1H) .4 1 (A 4H) 3.50 (t，
Hz，2H) 8.01 (s，1H)。 ）4.33 (t5 J= 6.77 實施例15(3) 2-(2-((2R)-2-(嗎 d林 基曱基 氣代卩比叹# 代）-l，3-噻唑-4-綾酸•丁酿 元'1-基）乙基硫 TLC : Rf 〇.51(氯仿：曱醇：乙酸=9〇 . 1〇 NMR(CDC13): C5 〇.97〇7 4 ‘ · D; (〇 irw ，JH) 145 (m，2H) 1.74 (m，3H) 2.10 (m，1Η) 2·32 (m ^. j I (in 3 3 Cl /t J = 7.05 Hz，2H) 3.65 (m，5H) 3 w , ^ ? • 6 (m，2H) 4·33 (t，J= 6.77
Hz，2H) 8.00 (s，1H) 〇 實施例15(4) 2-(2-((2R)-2-(4-曱基哌嗪基甲基）_5_氧代口比〇各烧小基） 乙基硫代）-l，3-噻唑羧酸•丁酷 TLC : Rf 0.27(氣仿：曱醇：乙酸=9〇 : 1〇 : ; NMR (CDCl3): δ 〇.97 (t々7 41 Hz，3H) i 45 (m，2H) } ” (m，3H) 2·08 (m，1H) 2.25 (s，3H) 2 45 (m，12H) 3 51 J = 6.68 Hz，2H) 3.66 (m5 1H) 3 93 (m，2H) 4 33 (t，j =6 77 Hz, 2H) 8.01 (s，1H) 〇 實施例15(5) 2-(2-((2R)-2-(4-第三-丁氧基羰基）哌嗪-卜基甲基）·5_氧代 D比咯:)：完-卜基）乙基硫代）-]，3-噻唑-4-羧酸•丁酯 TLC : Rf 0.3 7(乙酸乙酯）； NMR (CDC13)： 〇 0.97 (t5 J = 7.5 0 Hz，3H) 1.4 5 (m，2H) 1.4 5 287 314465 200305425 (s? 9 Η) 1.74 (m? 3H) 2.11 (m? 1H) 2.40 (m? 8 H) 3.35 (t5 J = 4.94 Hz? 4H) 3.50 (t3 J = 6.87 Hz? 2H) 3.63 (m? 1H) 3.95 (m5 2H) 4.33 (t，J = 6.77 Hz，2H) 8.01 (s，1H)。 實施例15(6) 2-(2_((2R)-2-(4_苯曱基哌嗪-基曱基）_5-氧代吡咯烷基） 乙基硫代）-1，3-噻唑羧酸•丁醋 TLC ·· Rf 0.08(乙酸乙酿）； NMR (CDC13) · 5 0.96 (t? J = 7.41 Hz? 3H) 1.44 (m5 2H) 1.71 (m5 3H) 2.09 (m5 1H) 2.40 (m5 12H) 3.45 (s5 2H) 3.50 (t? J = 6.77 Hz? 2H) 3.67 (m? iH) 3.91 (m? 2H) 4.30 (t5 J =6.77
Hz, 2H) 7.28 (m5 5H) 8.00 (s，1H)。 實施例15(7) 2-(2-((2R)-2-環己基胺基曱基氧代吡咯烷-^基）乙基硫 代）-1，3 -噇°坐-4 -魏酸•丁酉旨 TLC : Rf 0.44(氣仿：甲醇：乙酸=9〇:1〇:1); NMR (CDC13) · 〇 0.99 (m? 5H) 1.21 (m5 4H) 1.49 (m5 4H) 1.81 (m? 5H) 2.13 (m? 1H) 2.38 (m? 3H) 2.79 (d5 J = 5.13 Hz5 2H) 3.47 (m5 3H) 3·87 (m，2H) 4.33 (t5 J = 6.59 Hz，2H ) 8.00 (s，1H) 〇 實施例15(8) 2-(2-((2R)-2-苯甲基胺基曱基-5-氧代吡咯烷-^基）乙基硫 代）-1，3 -噻唾-4 -緩酸•丁酿 TLC : Rf 0·3 6(乙酸乙 g旨：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13)· 〇 0.9 6 (t? J = 7.3 0 Hz? 3H) 1.44 (m? 2H) 1.72 288 314465 200305425 (m5 2H) 1.96 (m? 1H) 2.22 (m? 2H) 2.46 (m3 1H) 2.90 (m? 2H) 3.43 (m，3H) 3.90 (m，4H) 4.29 (t，J=6.70 Hz，2H) 7.29 (m， 5H) 7.97 (s5 1H)。 實施例15(9) 2-(2-((2R)-2-(N-環己基-N-曱胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-l，3-噻唑-4-羧酸•丁酯 TLC : Rf 0.5 9(乙酸乙酯：甲醇=4 : 1)； NMR (CDC13) : (5 0.97 (t? J = 7.51 Hz? 3H) 1.15 (m? 5H) 1.45 (m? 2H) 1.72 (m5 8 H) 2.06 (m? 1H) 2.20 (s? 3H) 2.28 (m? 2H) 2·41 (m，2H) 2.53 (dd，J=12.90, 6.30 Hz，1H) 3.4 9 (t， J = 6.68 Hz，2H) 3.63 (dt，J=1 3.73 5 6·68 Hz，1H) 3.80 (m，1H) 3.95 (dt5 J=1 3.735 6.68 Hz? 1H) 4.33 (t? J = 6.77 Hz? 2H) 8.01 (s? 1H) 〇 實施例15(10) 2-(2-((2R)-2-(N -苯曱基-N-環己基胺基曱基）-5-氧代D比洛 烷-卜基）乙基硫代）-l，3-噻唑-4-羧酸•丁酯 TLC : Rf 0.76(乙酸乙酯）； NMR (CDC13)： δ 0.97 (t? J = 7.32 Hz? 3H) 1.17 (m5 5H) 1.45 (m，2H) 1.78 (m，8 H) 1.96 (m5 1H) 2.21 (m5 2H) 2.40 (m， 2H) 2.69 (dd? J=13.1 85 5.1 3 Hz? 1H) 3.45 (m5 5H) 3.6 4 (d5 J=13.80 Hz? 1H) 3.85 (m5 1H) 4.31 (t5 J = 6.68 Hz? 2H) 7.24 (m5 5H) 7.97 (s，1H)。 實施例16(1)至]6(61) 以實施例15、15(1)至5(10)中所製成之化合物或其相 314465 289 200305425 當之酯取代實施例1中所製成之化合物，再以如實施例2 同樣操作，即得以下所示之本發明化合物。 實施例16(1) 2-(2-((211)-2-庚胺基曱基-5-氧代0比嘻：):完-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸
TLC ·· Rf 0·33(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： 5 0.85 (t? J = 6.90 Hz? 3H) 1.25 (m? 8 H) 1.79 (m5 3H) 2.32 (m，3H) 2.52 (m，1H) 2.91 (dd，J=11.81， 9.34 Hz5 1H) 3.09 (dd? J-9.34? 7.32 Hz? 2H) 3.32 (m? 2H) 3.58 (m，1H) 3.74 (m5 2H) 4.39 (m，1H) 7.88 (s，1H)。 實施例16(2) 2-(2-((2R)-2-(3,5 - 一氣本胺基甲基）-5 -氧代D比σ各烧-1-基）乙 基硫代）-1，3 -嘻°坐-4 -叛酸 TLC : Rf 0.40(氣仿：曱醇：乙酸=90 : 10 ·· 1); NMR (CDC13) ： (5 1.88 (m，1H) 2.21 (m，1H) 2.45 (m，2H) 3.42 (m，5H) 3.61 (br· s·，2H) 4.00 (m，2H) 6.47 (d5 J=1.80 Hz，2H) 6.67 (t5 J=1.80 Hz，1H) 8.10 (s5 1H)。 實施例16(3) 2-(2-((2R)-2-(N-乙醯基-Ν-(3,5·二氣苯基）胺基甲基）-5-氧 代吡咯烷-1-基）乙基硫代）· 1,3-噻唑-4 -羧酸 290 314465 200305425 丁乙(：：1^0.31(氯仿：曱醇：乙酸=90:10:1); NMR (CDC13) : 5 1.71 (m? 1H) 1.96 (s? 3H) 2.15 (m? 1H) 2.39 (m5 2H) 3.44 (m5 4H) 3.95 (m? 2H) 4.28 (m? 1H) 7.13 (d? J=1.65 Hz, 2H) 7.40 (t5 J=1.65 Hz，1H) 8.10 (s5 1H )。 實施例16(4) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(脈啶-1-基曱基）吼咯烷-1-基）乙基硫 代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.20(氯仿：曱醇：水=40 : 10 : 1) ; · NMR (CDC13) · 〇 1.51 (m? 2H) 1.82 (m? 5H) 2.34 (m? 3H) 2.65 (dd，J=13.18, 6.77 Hz，1H) 2.84 (m，3H) 3.08 (dd， J=13.18? 4.03 Hz? 1H) 3.47 (m? 4H) 3.90 (m5 1H) 4.27 (m? 1H) 7.98 (s5 1H)。 實施例16(5) 2-(2-((2R)-2-(嗎琳-4-基曱基）-5 -氧代卩比洛烧-1 -基）乙基硫 代噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.28(氯仿：甲醇：水=40 : 10 : 1) ; · NMR (CDC13) : 5 1.78 (m? 1H) 2.16 (m? 1H) 2.51 (m? 8 Η) 3.44 (m，2H) 3.70 (m，5H) 3·95 (m，2H) 8·08 (s5 1H)。 實施例]6(6) 2-(2-((2R)-2-(4-曱基哌嗪-I-基曱基）-5-氧代吡咯烷-卜基） 乙基硫代：)-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC ： Rf 0.07(氯仿··曱醇：水=40 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.59 (m? 1H) 2.05 (m? 1H) 2.23 (m? 1H) 2.39 (m，2H) 2.68 (s，3H) 2.68 (m5 2H) 3.06 (ni，7 Η) 3·46 29] 314465 200305425 (m5 1H) 3.62 (m，2H) 3·97 (m5 2H) 7.89 (s5 1H)。 實施例16(7) 2-(2-((2R)-2-(4-(第三-丁氧基羰基）哌嗪-基曱基氧代 卩比咯烧-1 -基）乙基硫代）-1，3 - D塞。坐-4 -緩酸 TLC : Rf 0.42(氯仿：曱醇··水=40 : 10 ·· 1); NMR (CDC13) ： ά 1.47 (s5 9 Η) 1.83 (m5 1Η) 2.18 (m，1Η) 2.53 (m，8 H) 3.43 (m5 6H) 3.70 (m，1H) 3.95 (m5 2H) 8.08 (s，1H)。 實施例16(8) 2-(2-((2幻-2-(4-笨曱基哌嗪-1_基曱基）-5_氧代吡咯烷-1_基） 乙基硫代）-1，3 -卩卷唾-4 -叛酸 TLC : Rf 0.35(氯仿：曱醇：水=4〇 ·· 1〇 :；[); NMR (CDC13) : 5 1.69 (m，1H) 2·09 (m，1H) 2.35 (m，3H) 2·91 (m5 9 Η) 3·48 (m5 3H) 3·83 (m，2H) 4·00 (d，J=13.18 Hz， 1H) 4·13 (d5 J=13.18 Hz，1H) 7.40 (m，5H) 8.07 (s，1H)。 實施例16(9) 2-(2-((2R)-2-環己胺基曱基氧代d比。各；!:完小基）乙基硫代） -1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.36(氣仿：曱醇：水=40 : 10 : 1); NMR (CDC13) : d 1·21 (m，3H) 1.59 (m，3H) 1.83 (m，2H) 2.37 (m? 6H) 2.81 (m? 1H) 3.26 (m5 3H) 3.57 (m? 1H) 3.77 (m5 2H) 4.44 (m，1H) 7·88 (s5 1H)。 實施例16(10) 2-(2-((211)-2-苯曱基胺基曱基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫） 292 314465 200305425 •1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.70(二氯甲烷：甲醇：水=80 : 20 : 1); 28 (m5 s.，2H) NMR (DMSO-D6) : 〇 1 ·8 1 (m，1H) 2.07 (m，2H) 2 1H) 2.76 (m? 1H) 2.88 (m? 1H) 3.34 (m5 3H) 3.51 (br 3.81 (m，4H) 7.32 (m5 5H) 8.26 (s5 1H)。 實施例16(11) 2-(2-((2R)-2-(N-環己基-N-曱胺基曱基）-5-氧代吡,各燒 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.13(二氯曱烷：甲醇··水=40 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.09 (m5 1H) 1.30 (m? 4H) 1.68 (m 1H) 1·92 (m，5H) 2·36 (m，3H) 2.63 (s，3H) 2·77 (dd，J=l2 9〇 8.33 Hz, 1H) 2.93 (m, 1H) 3.03 (dd，J=12.90, 3.00 1H) 3.42 (m，3H) 3·95 (m，1H) 4·37 (m，1H) 7.96 (s5 1H) 〇 實施例16(12) 2-(2-((2R)-2-(N-笨曱基-N-環己基胺基甲基）-5-氧代吼。各 烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0·29(乙酸乙酯：曱醇=4 : 1); NMR (CDC13) ·· 〇 1.19 (m，5H) 1.63 (m，1H) 1.80 (m，5H) 1.99 (m5 1H) 2.26 (m? 2H) 2.49 (m5 J=13.27? 7.23Hz? 2H) 2.72 (dd，J=1 3.36, 5.49 Hz, 1H) 3.16 (m，2H) 3.47 (m，2H) 3.61 (d5 J=13.20 Hz? 1H) 3.69 (d9 J=13.20 Hz5 1H) 3.94 (m5 1H) 7.28 (m，5H) 8.05 (s，]H)。 實施例16(13) 2-(2-((2R)-2-己胺基曱基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）- 293 314465 200305425 1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.3 2(二氯曱烷：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · 5 0.84 (t? J = 6.90 Hz5 3H) 1.29 (m? 6H) 1.79 (m，3H) 2.32 (m，3H) 2·51 (m，1H) 2·93 (dd，J=11.90, 8.88 Hz，1H) 3.09 (dd5 J = 8.88, 7.60 Hz，2H) 3.32 (m，2H) 3.58 (m， 1H) 3.74 (m，2H) 4.39 (m，1H) 7.89 (s5 1H)。 實施例16(14) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(4-苯基哌啶-1-基甲基）0比咯烷-i-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.3 0(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.94 (m? 5H) 2.25 (m? 2H) 2.55 (m? 5H) 3.01 (m，1H) 3.36 (m，4H) 3.63 (m，1H) 3.92 (m，1H) 4·19 (m，1H) 7·19 (m5 3H) 7·28 (m，2H) 8.01 (s5 1H)。 實施例16(15) 2-(2-((2R)-2-(4-苯曱基哌啶-1-基曱基）-5-氧代吡咯烷-卜基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.3 2(二氣曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.64 (m? 5H) 1.90 (m? 1H) 2.32 (m5 5H) 2.53 (d5 J = 4.94 Hz? 2H) 2.66 (dd? J=13.09? 7.14 Hz? 1H) 3.11 (dd5 J=13.09? 4.67 Hz? 1H) 3.44 (m5 5H) 3.89 (dt? J = 14.01, 7.09 Hz5 1H) 4.25 (m? 1H) 7.10 (m5 2H) 7.24 (m5 3H) 8.00 (s5 1H) 〇 實施例16(16) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(3-苯基丙胺基曱基）吼咯烷-l-基）乙 294 314465 200305425 基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.35(二氯曱烷：甲醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) : δ 2.16 (m? 6H) 2.45 (m5 1H) 2.56 (t5 J = 7.69 Hz，2H) 2.93 (dd，J= 1 2.3 65 8·33 Hz，1H) 3.04 (dd5 J = 9.〇65 7.05 Hz，2H) 3.22 (m，1H) 3.34 (m，1H) 3.58 (m5 3H) 4.28 (m，1H) 7·04 (m5 2H) 7.19 (m5 3H) 7.89 (s5 1H) 〇 實施例16(17) 2-(2-((2R)-2-((萘-2-基曱基）胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-i-基）馨 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC ·· Rf 0.2 8(二氣甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13): 6 7.98 (s? 1H)? 7.77-7.63 (m5 4H)? 7.52 (dd5 J = 8.7? 1.8 Hz? 1H)5 7.8-7.3 7 (m? 2H)? 4.34 (d? J = 133.2 Hz5 1H)，4.26 (m，1H)5 4·10 (d5 J = 13.2 Hz，1H)，3.66-3.32 (m， 3H)，3·13 (m，2H), 2.80 (m，1H )，2.42-1.98 (m，4H)。 實施例16(18) 2-(2-((2R)-2-(3,5-二甲基哌啶-卜基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- φ 基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.19(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 〇 7.99 (s，1H)，4.26 (m，1H)，3.88 (m，1H)， 3.57 (m? 1H)5 3.85-3.65 (m? 2H)? 3.55-3.02 (m? 3H)? 2.84 (m? 2H)，2.58 (dd，J = 12.9 Hz5 6.9 Hz，1H)5 2.50-2.1 5 (m，3H)， 2·1(Μ·70 (m，4H)，0.90 (d，J = 6.3 Hz，3H)，0.88 (d，J = 7.5 Hz, 3H)，0.61 (q5 J = 11.9 Hz，1H)。 實施例16(19) 295 314465 200305425 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(2-苯基乙胺基）曱基）吼咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.25(二氣曱烷：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) : 5 7.91(s，lH)，7.21-7.13(m，3H)，7.09- 7.01 (m，2H)，4.35 (m，1H)，3.76-3.47 (m5 3H)，3.44-3.04 (m5 6H)，2.94(dd，J=12.0,8.7Hz，lH)，2.50(m，lH)，2.39-2 · 1 8 (m，3 H) o 實施例16(20) 2-(2-((211)-5-羰基-2-(1，253,4-四氫萘-1-基胺基曱基）吼咯 烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.3 7(二氯甲烷：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · 5 7·96 及 7.69(各 m，lH)，7.91 及 7.87(各 s，1H)，7.36-7.21 (m，1H)，7.19-7.00 (m，1H)，7.19-7.00 及 6.89 (各 m5 1H)，5·05 及 4.43 (各 m，1H)5 4.72-4.55 (m，1H)， 3.86-3.66 (m，1H)，3.6 4-3.43 (m，1H)5 3.3 8-3.1 0 (m，3H)， 2.90-2.62 (m，3H)，2.58- 1.85 (m5 8H) ° 實施例16(21) 2-(2-((2R)-2-(l，2,3,4-四氫異喹啉-2-基曱基）-5-氧代吡咯 烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-肛羧酸 TLC : Rf 0.24(二氣甲烷：甲醇=9 : 1)； NMR (CDC]3) : 5 8.00 (s5 1H)? 7.24-7.07 (m5 3H), 7.03 (m5 1H)? 4.15 (ra? 1H)5 3.94 (m3 1H)5 3.91 (d5 J = 12.0 Hz? 1H)? 3.83 (d5 J = 12.0 Hz? 1H)5 3.6 5 (m? 1H)? 3.45-3.34 (m? 2H)? 3.20-2.85 (m? 5H)? 2.70 (dd5 J = 1 2.9? 6.0 Hz? 1H)? 2.54- 296 314465 200305425 2.10 (m5 3Η)5 1·88 (m，1H)。 實施例16(22) 2-(2-((2R)-2-(2-(3,5-一氣苯氧基）乙胺基甲基氧代[j比口各 烷-1-基）乙基硫代l·1，3-噻唑-4-羧酸•三氟乙酸鹽 TLC : Rf 0.22(氯仿：曱醇：乙酸=40 : 1〇 : 1); NMR (CD3OD) : 5 2.02 (m5 1H) 2.39 (m5 3H) 3.30 (m，1H) 3.58 (m5 6H) 3.84 (m，1H) 4.25 (m5 1H) 4·37 (m，2H) 6·93 (d5 J=1.74 Hz, 2H) 7.04 (t，J=1.74Hz5 1H) 8.23 (s，1H)。 實施例16(23) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(3-三氟曱氧基笨胺基曱基）D比咯烷 基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 〇·33(二氯曱烷：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0·3); NMR (CDC13) : δ 1.86 (m? 1H) 2.14 (m5 1H) 2.40 (m? 2H) 3.37 (m? 5H) 3.96 (m5 2H) 6.37 (s5 1H) 6.47 (m5 2H) 7.08 (m? 1H) 8.04 (s5 1H)。 實施例16(24) 2-(2-((211)-2-((18,211，58)-6,6-二甲基雙環[3_11]七-2-基） 曱胺基曱基）-5 -氧代□比洛:)：完-卜基）乙基硫代）_ 1，3_噻σ坐-4-魏 酸 314465 297 200305425 n co2h
TLC : Rf 0.52(二氯曱烷：曱醇：水=40 : 10 : 1); NMR (CDC13) · (5 0.90 (m? 1H) 0.97 (s? 3H) 1.17 (s? 3H) 1.43 (m? 1H) 1.97 (m? 6H) 2.32 (m? 4H) 2.52 (m? 2H) 2.96 (m? 2H) 3.29 (m? 3H) 3.53 (m? 2H) 3.80 (m? 1H) 4.49 ( m5 1H) 7.83 (s5 1H)。 實施例16(25) 2-(2-((2R)-2-(3-曱基環己胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 南極性體 TLC : Rf 0·43(二氯曱烷：曱醇：水=40 : 10 : 1); NMR (CDC13) : δ 0.98 (m5 3H) 1.65 (m? 7 Η) 2.11 (m? 2Η) 2.30 (m? 3H) 2.48 (m5 1H) 2.84 (m5 1H) 3.54 (m? 6H) 4.39 (ni5 1H) 7.83 (m5 1H)。 實施例16(26) 2-(2-((2R)-2-(3-曱基環己胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-卜基） 乙基硫代:)-1,3-噻唑-4-羧酸 低極性體 298 314465 200305425 TLC : Rf 0.45(二氯曱烷：曱醇··水=40 : 10 : 1); NMR (CDC13) : (5 0.89 (m5 4H) 1.34 (m? 4H) 1.68 (m5 1H) 1.84 (m? 1H) 2.22 (m? 5H) 2.48 (m? 1H) 2.81 (m5 1H) 3.25 (m? 3H) 3.58 (m? 1H) 3.74 (m? 2H) 4.41 (m3 1H) 7.83 ( m? 1H)。 實施例16(27) 2-(2-((2R)-2-(4-甲基環己胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 南極性體 TLC : Rf 0.45(二氯曱烷：曱醇：水=40 : 10 : 1); NMR (CDC13) · (5 0.93 (d? J = 6.96Hz? 3H) 1.55 (m? 4H) 1.87 (m? 5H) 2.31 (m? 3H) 2.48 (m? 1H) 2.88 (m? 1H) 3.18 (m? 1H) 3.31 (m? 2H) 3.57 (m? 1H) 3.74 (m? 2H) 4.44 (m? 1H) 7.86 (s? 1H)。 實施例16(28) 2-(2-((2R)-2-(4-曱基環己胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 低極性體 TLC : Rf 0·4 6(二氯曱烷：甲醇：水=40 : 10 : 1); NMR (CDC13)· 〇 0.90 (d? J = 6.60 Hz5 3H) 1.00 (m5 2H) 1.37 (m5 1H) 1.60 (m5 2H) 1.80 (m5 2H) 2.24 (m5 5H) 2.49 (m5 1H) 2.80 (m? 1H) 3.19 (m5 1H) 3.30 (m5 2H) 3.57 (m? 1H) 3.74 (m，2H) 4.41 (m5 1H) 7.82 (s，1H)。 實施例16(29) 299 314465 200305425 2-(2-((211)-2-環己基甲胺基甲基-5-氧代|]比17各垸_1-基）乙基 硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.41(二氣曱烷：曱醇：水二利：1〇 : ^ · NMR (CDC13) : 5 1.07 (m，5H) i.76 (m 6H、？… vm5 OH) 2.41 (m5 4H) 2.95 (m，3H) 3.29 (m5 2H) 3·52 (m 】m 、m，1H) 3·64 (m，1H) 3.81 (m5 1H) 4.50 (m，1H) 7.85 (s，1H)。 實施例16(3 0) 2-(2-((2R)-2-茚滿-卜基胺基甲基）ς — 基）乙 朴氧代Dft略垸]_ 基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0·47(二氯曱烷：甲醇· t ^ * ^-40 ： 1〇 ： n . NMR (CD3OD) ： 5 1.90 (m5 ιΗ) 2 , •4〇 (m，5Η) 3.33 (m5 8 Η) 3.87 (m? 1Η) 4.48 (m? 1H) 7.27 (m ) 3H) 7.54 (d? J = 7 2 Hz 0.4H) 7.67 (d，J = 7.2 Hz，0·6Η) 7 Ro , · ， •"9 (s5 0.6H) 7.97 (s5 0.4H) 〇 實施例16(31) 2-(2-((2R)-5 -魏基- 2- ((四氫 D夫喃 _2_其 w * 运甲基）胺基甲基）吼咯 烷-卜基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-緩酸 TLC : Rf 0.19(二氯曱烷：曱醇：介^ 水 M0 : 1〇 : n · NMR (CDCI3) : 〇 I·50 (m, 1H) ι·δ7 , ， (m，2Η) 2.06 (m, 1Η) 2.38 (m，4H) 2.97 (m5 2H) 3.36 (m 心、 ) 、n，4H) 3.57 1H、m (m, 3H) 4.35 (m，2H) 7.84 (m，1H)。 ， ； 01 實施例16(3 2) 2-(2-((2R)-2-(2-曱基苯曱基胺基甲 ^ 乙基硫代）]，3-噻哇-4-魏酸 氧代吼洛基） 314465 300 200305425 丁乙(：：1^0.43(二氣曱烷：曱醇：水=40:10:1); NMR (CDC13) · δ 2·08 (m，1Η) 2.31 (m5 3Η) 2.35 (s，3Η) 2.76 (m5 1H) 3.21 (m5 2H) 3.50 (m，2H) 3.70 (m，1H) 4·〇〇 (d， J=13.60 Hz，1H) 4.21 (d，J=13.60 Hz，1H) 4.38 (m，ih) 7.14 (m5 3H) 7.47 (d5 J二7.30 Hz，1H) 7.91 (s5 1H)。 實施例16(33)
2-(2-((2R)-2-(2-(卜環己烯-1-基）乙胺基曱基）-5-氧代吡咯 烷-1-基）乙基硫代l·1，3·噻唑羧酸 H TLC : Rf 0.49(二氯曱烷：甲醇··水=4〇 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.53 (m5 4H) 1.88 (m，4H) 2.41 (m，6H) 2.93 (m5 1H) 3.19 (m? 2H) 3.34 (m5 2H) 3.58 (m? 1H) 3.73 (m5 2H) 4.38 (m，1H) 5.41 (m5 1H) 7.86 (s，1H) 〇 實施例16(34) 2-(2-((2 R)-5-綠基- 2-((2 R)-2-苯基丙胺基甲基）D比n各烧-^•基） 乙基硫代）-1,3 -噻唑羧酸 TLC : Rf 0.43(二氯曱烷：曱醇：水=4〇 : 10 : 1) ; φ NMR (CDCI3)· (5 1.34 (d，J = 7.00 Hz，3H) 2·24 (m，4H) 2·59 (m，1H) 3.18 (m5 6H) 3.60 (m，2H) 4.30 (m5 1H) 7·ΐ3 (m，2H) 7.22 (m5 3H) 7.90 (s，1H)。 實施例16(3 5) 2-(2-((2R)_2_(2-(乙基硫代）乙胺基曱基）5·氧代吡咯烷-；μ 基）乙基硫代）-1,3-噻唑-心羧酸 TLC : Rf 0.3 2(二氯曱烷：曱醇：水二40 ·· 1〇 : ^ ; NMR (CDC13) ： 〇 1.18 (t5 J=7.40 Hz5 3H) 2.3〇 (m? 3H) 2 5〇 314465 30】 200305425 (q? J = 7.40 Hz, 2H) 2.52 (m? 1H) 2.91 (m? 2H) 3.07 (dd5 J=12.30? 7.70 Hz, 1H) 3.28 (m, 3H) 3.41 (m? 1H) 3.68 ( m? 3H) 4.28 (m，1H) 7.92 (s，1H) 〇 實施例16(3 6) 2-(2-((2R)-2-(2-(2-氟苯基）乙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷q-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC ·· Rf 0.43(二氯曱烷··曱醇··水=40 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 5 2.31 (m5 3H) 2.53 (m? 1H) 2.99 (m5 1H) 3.15 (m，2H) 3·26 (m5 1H) 3·38 (m，3H) 3·66 (m，3H) 4.33 (m? 1H) 6.94 (m? 2H) 7.06 (m5 1H) 7.16 (m? 1H) 7.89 ( s? 1H)。 實施例16(3 7) 2-(2-((2R)-2-環辛基胺基曱基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫 代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC ·· Rf 0.49(二氯曱烷：甲醇：水=40 : 10 : 1)； NMR (CDC13) : 〇 1.51 (m5 8 Η) 1.79 (m? 4H) 2.14 (m? 2H) 2·31 (m，2H) 2.48 (m，1H) 2·78 (m，1H) 3.30 (m5 2H) 3.52 (m，3H) 3.74 (m，2H) 4.41 (m，1H) 7.82 (s5 1H)。 實施例16(3 8) 2-(2-((2R)-2-(2,3-二曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.59(二氣曱烷：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.2); NMR (CDC13) ： 〇 1.97 (m5 4H) 2.19 (m? 4H) 2.44 (m? 2H) 3.35 (m? 4H) 3.57 (m? 1H) 3.98 (m? 2H) 6.47 (d? J = 8.42 Hz? 302 314465 200305425
1H) 6.61 (d? J = 7.32 Hz5 1H) 6.99 (t? J = 7.87 Hz? 1H) 8.04 (s? 1H)。 實施例16(39) 2-(2-((211)-2-(3,4-二甲苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-：1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.54(二氯曱烷：甲醇：乙酸=9 : 1 : 0.2); NMR (CDC13) : δ 1·87 (m5 1Η) 2.12 (m，7 Η) 2.38 (m，2Η) 3.37 (m? 5H) 3.93 (m? 2H) 6.34 (m? 2H) 6.88 (d5 J = 8.06 Hz3 1H) 8.02 (s，1H)。 實施例16(40) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(5,6,7,8-四氫萘-卜基胺基曱基）吼咯 烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑羧酸 TLC : Rf 0.5 7(氯仿：曱醇：乙酸=9 : 1 : 0.2); NMR (CDC13) : δ 1.88 (m? 3H) 2.35 (m5 5H) 2.73 (t? J = 6.04 Hz? 2H) 3.38 (m? 4H) 3.59 (m? 1H) 4.02 (dd? J = 8.42? 4.76 Hz? 2H) 4.02 (m? 2H) 6.44 (d? J = 8.06 Hz? 1H) 6.56 (d? J = 6.96 Hz, 1H) 7·02 (d，J = 7.69 Hz，1H) 8.07 (s，1H)。 實施例16(41) 2-(2-((2R)-2_(3_氯一-氟苯基胺基甲基氧代吡咯烷基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.47(氯仿··甲醇：乙酸=9 : } : 〇 2); NMR (CDCl3) : 5 U6 (m，1Η) 2·15 (切，1H) 2 39 (m，2H) 3.34(m，5H)3.95(m，2H)6.38(m5lH) 6 55 (dd，J = 5 86， 2·93 Hz，1H) 6.88 (t5 J = 8.79 Hz，1H) 8 〇4 (s，m)。 314465 303 200305425 實施例16(42) 2-(2-((2R)-2-(3 -氣-4-甲苯基胺基曱基）-5 -氧代口比略烧-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.53(氣仿··甲醇：乙酸=9 : 1 : 0.2); NMR (CDC13) ： 5 1.85 (m5 1H) 2.13 (m? 4H) 2.38 (m5 2H) 3.36 (m，5H) 3.94 (m，2H) 6.36 (dd，J = 8.24，2·38 Hz，1H) 6.55 (d5 J = 2.56 Hz5 1H) 6.93 (d? J = 8.42 Hz? 1H) 8.03 (s5 1H)。 實施例16(43) 2-(2-((2R)-2-(3 ?5-一曱苯基胺基曱基）-5 -氧代吼洛烧-1-基） 乙基硫代）-1，3_噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.54(氯仿：甲醇：乙酸=9 : 1 : 0.2); NMR (CDC13) : δ 1.89 (m，1Η) 2.11 (m5 7 Η) 2.37 (m，2Η) 3.30 (m? 4H) 3.50 (m5 1H) 3.93 (m5 2H) 6.19 (s? 2H) 6.35 (s? 1H) 8.02 (s，1H)。 實施例16(44) 2-(2-((2R)-2-(3-溴苯基胺基曱基氧代吡咯烷-丨·基）乙 基硫代）-1,3-噻唑羧酸 TLC : Rf 〇·57(二氣甲烷：曱醇：乙酸=8〇 : 2〇 : 1); NMR (CDC13) · 〇 1.92 (m? ih) 2.21 (m5 1H) 2.46 (m5 2H) 3.43 (m，5H) 4.01 (m，2H) 6.54 (m，1H) 6.77 (t，J = 2.00 Hz， 1H) 6.86 (m5 1H) 7·02 (t5 J = 8.10 Hz，IH) 8.11 (s5 1H)。 實施例16(45) 2 - (2 - ((2R)- 2 - (3，4 - 一氯笨基胺基曱基）$ •氧代D比洛烧-^基） 304 314465 200305425 乙基硫代）-l，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0·5 9(二氯曱烷：曱醇：乙酸=80 : 20 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.91 (m? 1H) 2.21 (m? 1H) 2.46 (m5 2H) 3.43 (m5 5H) 4.02 (m? 2H) 6.47 (dd5 J = 8.80? 2.80 Hz? 1H) 6.70 (d5 J = 2.80 Hz? 1H) 7.19 (d3 J = 8.80 Hz? 1H) 8.12 (s? 1H)。 實施例16(46) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(3-三氟甲苯基胺基曱基）吼咯烷-1-基） 乙基硫代:)-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.59(二氯曱烷：曱醇：乙酸=80 ·· 20 : 1); NMR (CDC13) ： 〇 1.94 (m? 1H) 2.20 (m? 1H) 2.48 (m5 2H) 3.46 (m? 5H) 4.05 (m? 2H) 6.79 (m? 2H) 6.97 (m? 1H) 7.26 (m5 1H) 8.11 (s，1H)。 實施例16(47) 2-(2-((2R)-2-(4-氟-3-三氟曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷 -1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4_羧酸 TLC : Rf 0·57(二氣曱烷：曱醇：乙酸=80 : 20 : 1)； NMR (CDC13) · 〇 1.94 (m? 1H) 2.24 (m? 1H) 2.48 (m? 2H) 3.45 (m? 5H) 4.04 (m? 2H) 6.76 (m? 2H) 7.01 (t5 J = 9.30 Hz? 1H) 8.11 (s5 1H)。 實施例16(48) 2-(2-((2R)-2-(4-氯-3-三氟曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷 -1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.57(二氣曱烷：曱醇：乙酸=80 : 20 : 1); 305 314465 200305425 NMR (CDC13) ： ο 1.92 (m，1H) 2.24 (m5 1H) 2.47 (m，2H) 3.45 (m5 5H) 4.03 (m? 2H) 6.69 (dd? J = 8.60? 2.60 Hz? 1H) 6.89 (d5 J = 2.60 Hz，1H) 7.25 (m，1H) 8.11 (s5 1H) 〇 實施例16(49) 2-(2-((211)-5-羰基-2-(3,4,5-三氯苯胺基甲基）吼咯烷-1-基） 乙基硫代）-l，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.5 7(二氯曱烷：曱醇：乙酸=80 : 20 : 1); NMR (CDC13) · (5 1.90 (m? 1H) 2.23 (m? 1H) 2.47 (m5 2H) 3.45 (m5 5H) 4.01 (m5 2H) 6.64 (m，2H) 8.12 (m5 1H)。 實施例16(50) 2-(2-((2R)-2-(3-溴-4-曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.5 7(二氯曱烷：曱醇：乙酸=80 : 20 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.93 (m? 1H) 2.19 (m? 1H) 2.27 (s? 3H) 2·46 (m，2H) 3.43 (m，5H) 4.01 (m，2H) 6·50 (dd，J = 8.40， 2.40 Hz? 1H) 6.84 (d? J = 2.40 Hz? 1H) 7.01 (d? J = 8.40 Hz? 1H) 8.10 (s5 1H)。 實施例16(5 1) 2-(2-((2R)-2-(卜曱基己胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.5 0(二氯曱烷··曱醇：水=40 ·· 10 : 1); NMR (CDC13) : ό 0.85 (m? 3H) 1.31 (m? 9 Η) 1.56 (m5 1H) 1.92 (m5 1H) 2.32 (m5 3H) 2.49 (m5 1H) 2.76 (m? 1H) 3.31 (m? 3H) 3.56 (m? 3H) 3.80 (m5 1H) 4.46 (m? 1H) 7.81 ( m5 306 314465 200305425 1H)。 實施例16(52) 2 _ (2-((2R)-2-(2-乙基己胺基甲基）-5-氧代吡咯垸-卜基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.5 1(二氯甲烷：曱醇：水=40 : 10 : ^ ; NMR (CDC13) ： 5 〇·8〇 (m，6H) 1·27 (m，9 Η) ι·76 (m，1H) 2·34 (m，3Η) 2.51 (m，1Η) 2·99 (m5 3Η) 3.28 (m，2Η) 3 57 (m，2H) 3.80 (m5 1H) 4.54 (m5 1H) 7·89 (s，1H) 〇 實施例16(53) 2-(2-((2R)-2-辛胺基曱基_5_氧代吡咯烷_卜基）乙基硫代）_ 1，3 -噻。坐-4 -魏酸 TLC · Rf 0·52(一氯曱烧：曱醇：水=4〇 丄）； NMR (CDCI3) ： ο 0.85 (t? J-6.90 Hz? 3H) 1.27 (m5 i〇H) 1.79 (m，2H) 2.33 (m，3H) 2.51 (m，1H) 2.88 (m，1H) 3·〇9 (m? 2H) 3.31 (m5 2H) 3.68 (m? 3H) 4.41 (m? 1H) 7.82 (s3 1H)。 ? 實施例16(54) 2-(2-((2R)-2-壬胺基曱基氧代吡咯坑小基）乙基硫代卜 1,3 -噻。坐· 4 ·叛酸 TLC : Rf 0·52(二氣曱炫：甲龄·、 ν机τ ’兀笮醇：水=40 : 10 : 1); N M R (CDCK) '· δ 〇 8 6 Γ t λ — r a η (t，J-6.9〇 Ηζ5 3Η) 1.25 (m，12Η) 1.79 (m? 2H) 2〇2 (m? 3H) 2.51 (111? 1H) 2.90 (m? 1H) 3.08 (m，2H) 3.31 (m，2H) 3.66 (m, 3H) 4 4〇 (】' 1H) 7 85 (s， 1H)。 ? 314465 307 200305425 實施例16(55) 2-(2-((2R)-2-((lS)-l-環己乙胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.46(二氯曱烷：曱醇：水=40 : 10 : 1); NMR (CDC13)· ο 1.08 (m? 5H) 1.35 (d5 J = 6.80 Hz? 3H) 1.72 (m5 6H) 2.31 (m5 3H) 2.48 (m5 1H) 2.80 (m? 1H) 3.29 (m? 3H) 3.52 (m? 1H) 3.65 (m? 1H) 3.82 (m5 1H) 4.53 (m? 1H) 7.83 (s5 1H)。 實施例16(56) 2-(2-((21〇-2-(金剛烷-1-基曱胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.49(二氯甲烷：甲醇：水=40 : 10 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.58 (m? 12H) 1.86 (m5 3H) 2.35 (m? 3H) 2.53 (m? 1H) 2.72 (s? 2H) 3.23 (m? 3H) 3.58 (m? 2H) 3.83 (m? 1H) 4·66 (m5 1H) 7.94 (s，1H)。 實施例16(5 7) 2-(2-((2R)-2-(3-氯-2-曱苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-卜基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC ·· Rf 0.64(二氯曱烷：曱醇：乙酸=80 : 20 : 1); NMR (CDC13) · 5 1.97 (m5 1H) 2.18 (s，3H) 2.21 (m，1H) 2.48 (m? 2H) 3.39 (m? 4H) 3.59 (m? 1H) 4.04 (m? 2H) 6.51 (d? J = 8.00 Hz? 1H) 6.82 (d? J-8.00 Hz? 1H) 7.03 (t? J =8.00 Hz? 1H) 8.09 (s5 1H) 〇 實施例16(58) 308 314465 200305425 2-(2-((2R)-2-(2,4-二氯苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.66(二氯曱烷：曱醇：乙酸=80 : 20 : 1)； NMR (CDC13) : 〇 1.94 (m? 1H) 2.25 (m? 1H) 2.49 (m? 2H) 3.40 (m? 4H) 3.58 (m? 1H) 4.01 (m? 2H) 6.59 (d? J = 8.60 Hz? 1H) 7.11 (dd，J = 8.605 2.40 Hz5 1H) 7.27 (m，1H) 8.10 (s， 1H)。 實施例16(59) 2-(2-((2R)-2-(5-氯-2-曱氧基苯胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 0.68(二氯曱烷：曱醇：乙酸=80 : 20 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.94 (m? 1H) 2.23 (m? 1H) 2.48 (m? 2H) 3.37 (m? 4H) 3.57 (m? 1H) 3.81 (s? 3H) 4.01 (m? 2H) 6.54 (m3 1H) 6.65 (m，2H) 8.08 (s，1H)。 實施例16(60) 2-(2-((2R)-2-(4-溴-3-曱基苯胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC ·· Rf 0.64(二氯曱烷：曱醇：乙酸=80 : 20 : 1 ); NMR (CDC13) · (5 1.92 (m? 1H) 2.22 (m5 1H) 2.30 (s3 3H) 2.46 (m? 2H) 3.42 (m5 5H) 4.01 (m? 2H) 6.33 (dd? J = 8.405 2.50 Hz5 1H) 6.50 (d? J = 2.50 Hz? 1H) 7.28 (m5 1H) 8.10 (s? 1H) 〇 實施例16(61) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(3-三氟曱基硫代苯胺基甲基）吼咯烷- 309 314465 200305425 1 -基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 TLC : Rf 〇·64(二氯曱烷：曱醇：乙酸=80 : 20 : 1); NMR (CDC13) ： (5 1.94 (m? 1H) 2.23 (m? 1H) 2.48 (m? 2H) 3.45 (m，5H) 4.03 (m，2H) 6.71 (m5 1H) 6.87 (m5 1H) 7.00 (m，1H) 7.20 (t，J = 7.80 Hz，1H) 8.11 (s5 1H)。 實施例17(1)至1 7(345) 以相當之胺衍生物取代正庚胺，再以如實施例1 5—實 施例1 6同樣操作，即得以下所示之本發明化合物。但在矽 膠管柱層析中，是以逆相萃取或離子交換樹脂萃取化合 物。 實施例17(1) 2-(2-((2R)-2-((萘-1-基甲基）胺基甲基）-5 -氧代D比洛;)：完-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.08分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 442(M + H)+ 〇 實施例17(2) 2-(2-((2R)-2-(2-(嗎啉-4-基）乙胺基曱基）-5 -氧代[]比p各烧一 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.70分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 415(M + H)+。 實施例17(3) 2-(2-((2R)-2-(N，N-雙（3-曱基丁基）胺基曱基）、5_氧代吼嘻 烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑_4_羧酸 HPLC滞留時間：3.1 8分鐘 314465 310 200305425 MASS 值（ESI，P〇Se 20V) ·· 442(M + H)+。 實施例17(4) 2-(2-((2R)-2-(偶氮環-l-基甲基）-5 -氧代D比嘻烧-1-基）乙基 硫代）-1，3 - D塞ϋ坐_ 4 -緩酸 HPLC滯留時間：2.90分鐘 MASS 值（ESI，P〇s. 20V) : 398(Μ + Η)+。 實施例17(5) 2-(2**((2R)-2-(N-(2-二乙胺基乙基）-N-乙胺基曱基）-5 -氧代 吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.78分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 429(M + H)+。 實施例17(6) 2-(2-((2R)-5-魏基- 2-(脈咬-1 -基甲基）0比哈烧-1 -基）乙基硫 代）-1噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.79分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 370(M + H)+。 實施例17(7) 2-(2-((2R)-2-(環丁胺基曱基）-5 -氧代卩比咯烧-1 -基）乙基硫 代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.80分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 356(M + H)+。 實施例17(8) 2-(2-((211)-2-((15,21^5 3)-6,6-二曱基雙環[3.1.1]七-2-基甲 胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-]-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 3Π 314465 200305425 Η P L C冰留時間：3 · 1 8分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 43 8(M + H)+。 實施例17(9) 2-(2-((2R)-2-環戊胺基曱基-5-氧代吡咯烷、丨_基）乙基硫代） -1，3 -噻唾_ 4 -緩酸 HPLC滯留時間：2.85分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) ·· 370(M + H)+。 實施例17(10) 2-(2-((2R)-2-(2-曱基環己胺基曱基）-5-氧代π比略烧基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.96分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 398(M + H)+。 實施例17(11) 2-(2-((2R)-2-(3 -曱基環己基胺基甲基）-5 -氧代p比略烧_1_基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.00分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 398(M + H)+。 實施例17(12) 2-(2-((2R)-2-(4-曱基環己胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-]μ基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.00分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 398(M + H)+。 實施例17(13) 2-(2-((2R)-2-環己基曱胺基曱基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基 312 314465 200305425 硫代）-l，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.03分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 398(M+H)+。 實施例17(14) 2-(2-((2R)-2-(2-(l-曱基吡咯烷-2-基）乙基胺基甲基）-5-氧 代吡咯烷-1 -基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.69分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 413(M + H)+。 實施例17(15) 2-(2-((2R)-2-(l-乙基吡咯烷-2-基曱胺基甲基）-5-氧代吡咯 烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.70分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 413(M + H)+。 實施例17(16) 2-(2-((2R)-2-(呋喃-2-基甲胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.85分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 3 82(M + H)+ 〇 實施例17(17) 2-(2-((2R)-2-(茚滿-1-基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3 -嚷咬-4 -叛酸 HPLC滯留時間：2.98分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 418(M + H)+。 實施例17(18) 313 314465 200305425 2-(2-((2R)-2-(N-(2-丙烯基）-N-環己胺基曱基）-5-氧代吡咯 烷-卜基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.97分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 424(M + H)+。 實施例17(19) 2-(2-((2R)-2-環庚胺基甲基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代） -1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.98分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 398(M + H)+。 實施例17(20) 2-(2-((211)-5-羰基-2-(1234-四氫-;3-咔啉-2-基曱基）卩比咯烷 -1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.04分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 457(M + H)、 實施例17(21) 2-(2-((2R)-5 -幾基-2- (〇比°各：)：完-1-基曱基）□比略烧-1-基）乙基 硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.74分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 356(M + H)+。 實施例17(22) 2 -（2-((2R)-5 -魏基-2-(四氫咲喃-2 -基甲胺基$基）吼嘻烧- 1-基）乙基硫代:)-1，3-噻唑Μ-羧酸 HPLC滯留時間：2.81分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 3 86(M + H)+ 〇 314 314465 200305425 實施例17(23) 2-(2-((2R)-2-(2-(吲哚-3-基）-卜曱基乙胺基曱基）-5-氧代吡 口各烧-1 -基） HPLC滯留時間：3.06分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) ·· 459(M + H)、 實施例17(24) 2-(2-((2R)-2-(N-(2-(口弓丨D朵-3 -基）乙基）-N-甲胺基甲基）-5-氧 代吡咯烷-1 -基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.05分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 459(M + H)+。 實施例17(25) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(4-苯基哌嗪-1-基曱基）吼咯烷-卜基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.02分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 447(M + H)+。 實施例17(26) 2-(2-((2R)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基曱基）-5-氧代吡咯烷 -1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.95分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 462(M + H)+。 實施例17(27) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(吡啶-2-基曱胺基曱基）吼咯啶-卜基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.83分鐘 315 314465 200305425 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 393(M + H)+。 實施例17(28) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(吡啶-2-基）乙胺基甲基）吼咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.71分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) ·· 407(M+H)+。 實施例17(29) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(吡啶-3-基曱胺基甲基）吼咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3 -卩塞唾-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2.66分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) ·· 393(M + H)+。 實施例17(30) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(吡啶-4-基甲胺基曱基）哦咯烷-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.65分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 393(M + H)+。 實施例17(31) 2-(2-((2R)-2-(l-乙氧基羰基哌啶-4-基胺基曱基）-5-氧代吡 咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.93分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) ·· 457(M + H)+。 實施例17(32) 2-(2-((2R)-5 -罗炭基- 2- (2-(脈咬-1-基）乙胺基曱基）D比洛烧-1一 基）乙基硫代）-1，3 -噻唾-4 -繞酸 316 314465 200305425 HPLC滯留時間：2.73分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 413(M+H)+。 實施例17(33) 2-(2-((2R)-2-(全氫喹啉-1-基曱基氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3 -噻嗤-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2.97分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 424(M+H)+。 實施例17(34) 2-(2-((2R)-2-(第三-丁胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基 硫代）-1，3 -噻。坐-4 -叛酸 HPLC滯留時間：2.80分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 358(M + H)+。 實施例17(35) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(1-苯基乙胺基曱基）吼咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3 -喧唾-4 -叛酸 HPLC滯留時間：2.98分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 406(M + H)+。 實施例17(36) 2-(2-((2R)-2-(l，2-二曱基丙胺基曱基卜5_氧代吡咯烷-卜基） 乙基硫代）-1，3 - D塞。坐-4 -叛酸 Η P L C滞留時間：2 · 8 8分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 372(M + H)+。 實施例17(3 7) 2-(2-((2R)-2-(2-甲氧基-1-曱基乙胺基甲基氧代吡咯烷 317 314465 200305425 -1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.80分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) ·· 374(M+H)+。 實施例17(38) 2-(2-((2R)-2-(l，3· 一曱基丁胺基曱基）_5_氧代D比哈貌1其） 乙基硫代）-1，3 -嚷°坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2.98分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 3 86(M + H)+。 實施例17(3 9) 2-(2-((2R)-2-(l -曱基丙胺基曱基）-5-氧代D比略焼-1-基）乙 基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.83分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 358(M + H)+。 實施例17(40) 2-(2-((2R)-2-(1-乙基丙胺基甲基）-5-氧代D比嘻；)：完-1-基）乙 基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.88分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 372(M + H)+。 實施例17(41) 2-(2-((2R)-2-(l-f基丁胺基曱基）-5-氧代吡咯烷基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.93分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 372(M + H)+。 實施例17(42) 318 3]4465 200305425 2-(2-((2R)-2-(2 -曱氣基苯甲基胺基曱基）_5 -氧代D比ϋ各烧- i-基）乙基硫代）-1，3 - B 泰。坐-4 -叛酸 HPLC滯留時間：2.97分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 422(Μ + Η)+。 實施例17(43) 2-(2-((2R)-2-(2 -曱基苯甲基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-ΐ_基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：2.99分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 406(M + H)+。 實施例17(44) 2 -（2-((2R)-2-(3-曱氧基苯甲基胺基曱基）_5_氧代吡咯烷4-基）乙基硫代）-1，3 - D蕃哇-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2.97分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 422(M + H)+ 〇 實施例17(45) 2-(2-((211)-2-(4-氯化苯甲基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3 -噻。坐-4 -羧酸 HPLC滯留時間：3.04分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 426(M + H)+。 實施例17(46) 2-(2-((2R)-2-(4 -曱氧基笨曱基胺基曱基）-5 -氧代□比洛;)：完-1 - 基）乙基硫代）-15 3 -卩塞哇-4 -魏酸 HPLC滯留時間·· 2.96分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 422(M + H)、 319 3)4465 200305425 實施例17(47) 2-(2-((2R)-2-(4-甲基苯曱基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：3.00分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 406(M + H)、 實施例17(48) 2-(2-((2R)-2-(2,2-二曱基丙胺基曱基）-5 -氧代□比咯烧-1-基） 乙基硫代）-15 3 -喧σ坐-4 -叛酸 HPLC滯留時間：2.91分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 372(Μ+Η)+。 實施例17(49) 2-(2-((2R)-2-(2-甲基丙胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3 -噻。坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2.83分鐘 MASS 值（ESI，P〇s. 20V) : 3 58(M + H)+。 實施例17(50) 2-(2-((2R)-2-(2-氟化乙胺基曱基）-5 -氧代□比略坑-1-基）乙 基硫代）-1，3-D塞唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.70分鐘 MASS 值（ESI，P0S· 20V) : 348(M+H)+。 實施例17(51) 2-(2-((2R)-2-(2-笨胺基乙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3 - D塞Ό坐_ 4 -叛酸 HPLC滯留時間：3.01分鐘 320 314465 200305425 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 421(M + H)、 實施例17(52) 2-(2-((2 R)-2-(N-(2-二乙胺基乙基）-N-甲胺基曱基）氧代 D比咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.73分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 415(M + H)+ 〇 實施例17(53) 2-(2-((2R)-2-(2 -曱氧基乙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻。坐-4-魏酸 HPLC滯留時間：2.77分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 360(M + H)、 實施例17(54) 2-(2-((2R)-2-(2-(4 -曱苯基）乙胺基曱基）_5_氧代□比略烧-1 _ 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.09分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 420(M + H)、 實施例17(55) 2-(2-((2 R)-2-(4 -苯基丁胺基曱基>5-氧代卩比洛烧-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.]6分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 434(M + H)+ 〇 實施例17(56) 2-(2-((2R)-2-(戊胺基甲基）-5-氧代D比洛烷-1-基）乙基硫代）_ ]，3 -嚷。坐-4 -叛酸 314465 321 200305425 HPLC滯留時間：2,97分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 372(M+H)+。 實施例17(5 7) 2-(2-((2R)-2-(N-苯曱基-N-曱胺基曱基）-5-氧代□比口各烷小 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.94分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) ·· 406(M + H)+。 實施例17(58) 2-(2-((2R)-2-(N-曱基-N-(2-苯基乙基）胺基甲基）-5-氧代吡 咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：3.02分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 420(M + H)+。 實施例17(59) 2-(2-((2R)-2-(N-苯曱基異丙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷- 1- 基）乙基硫代）-]，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.96分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 434(M + H)+。 實施例17(60) 2- (2-((2R)-2-(N，N-雙（2-曱基丙基）胺基曱基）-5-氧代吡咯 烷-卜基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.97分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 414(M+H)+。 實施例17(61) 2-(2-((2R)-2-(2-(N-苯甲基乙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷- 322 314465 200305425 1- 基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：2.96分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 420(M+H)+。 實施例17(62) 2- (2-((2R)-2-(N，N-二乙胺基曱基）-5-氧代D比略；)：完小基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.76分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 358(M + H)+。 實施例17(63) 2-(2-((2R)-2-(N-曱基-N-丙胺基甲基）-5-氧代吡口各烷基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.81分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 358(M + H)、 實施例17(64) 2-(2-((2R)-2-(N，N-二丙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷小基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.88分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 386(M + H)+。 實施例17(65) 2-(2-((2R)-2-(N-苯甲基-N-丁胺基甲基）一5一氧代〇比略烷小 基）乙基硫代;)-]，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.08分鐘 MASS 值（ESI5 Pos· 20V) : 448(M+H)+ 〇 實施例17(66) 323 314465 200305425 2-(2-((2R)-2-丁胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-基）乙基硫代） 1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.88分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 358(M + H)+。 實施例17(67) 2-(2-((2R)-2-(2-(l-環己烯-1-基）乙胺基甲基）_5_氧代吡咯 少完-1 -基）乙基硫代）-1，3 -唾唾_ 4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.09分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 410(M + H)+。 實施例17(68) 2-(2-((2R)-2-(環丙基曱胺基甲基）-5 -氧代D比嘻烧基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.82分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 356(M + H)+。 實施例17(69) 2-(2-((2R)-2-(4 -第三-丁基環己胺基甲基）_5_氧代d比略烧_ 1 -基）乙基硫代）-1，3 - Π塞唾-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.23分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 440(M + H)+。 實施例17(70) 2-(2-((2R)-2-(卜丙基丁胺基曱基）-5 -氧代D比嘻烧-1 -基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.06分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 400(M + H)+ 〇 324 314465 200305425 實施例17(71) 2-(2-((2R)-2-(N-曱基-N-(2-曱基丙基）胺基曱基）-5-氧代D比 咯烷-卜基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.85分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 372(M + H)+。 實施例17(72) 2-(2-((2R)-2-(N-乙基-N-丙胺基甲基）·5-氧代卩比p各烧小基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.81分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 372(M + H)+。 實施例17(73) 2-(2-((2R)-2-(N-乙基-Ν-(Π比咬-4-基曱基）胺基曱基）·5 -氧 代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.78分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 421(M + H)+。 實施例17(74) 2-(2-((2R)-2-(2-(N-乙基-N-(3 -曱苯基））乙胺基曱基）-5一氧 代吼洛烧-1 基）乙基硫代）-1，3 -卩塞。坐-4 -魏酸 HPLC滞留時間：3.09分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 463(M + H)+。 實施例17(75) 2-(2-((2R)-2-(2-(D比咬-4-基）乙胺基甲基）-5 -氧代吼。各烧 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.66分鐘 314465 325 200305425 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 40 7(M + H)+ 〇 實施例17(76) 2-(2-((2R)-2-(4 -第三-丁基苯甲基胺基曱基）-5 -氧代吼^各烧 -1_基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.21分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 448(M + H)、 實施例17(77) 2-(2-((2R)-2-(3 -甲基硫代丙胺基曱基）-5 -氧代D比u各燒-1_基） 乙基硫代）-1，3·噻唑-4·羧酸 HPLC滯留時間：2.88分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 390(M + H)、 實施例17(78) 2-(2-((2R)-2-(N-曱基-N-異丙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-i- 基）乙基硫代）-l，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.76分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 3 58(M + H)+。 實施例17(79) 2-(2-((2R)-2-異丙胺基曱基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代） -1，3 -噻唾-4 -緩酸 HPLC滯留時間：2.76分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 344(M + H)+。 實施例17(80) 2-(2-((2R)-2-(2-(噻吩-2-基）乙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 326 314465 200305425 HPLC滯留時間：2.96分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 412(M+H)+。 實施例17(81) 2-(2-((2R)-2-(2-第三-丁基硫代乙胺基曱基）·5-氧代吡咯烷 -1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.02分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 418(M + H)+。 實施例17(82) 2-(2-((2R)-2-(卜苯曱基吡咯烷-3-基胺基甲基）_5-氧代吡咯 烧-1-基）乙基硫代）-1,3-1¾1°坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2.86分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 461(M + H)+。 實施例17(83) 2-(2-((2 R)_2-(N-(2 -丙稀基）-N-環戊胺基甲基）-5-氧代D比口各 烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.89分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 410(M + H)+。 實施例17(84) 2-(2-((2R)-2-(5 -曱基呋喃_2-基曱胺基曱基）-5-氧代吡咯烷 -1-基）乙基硫代）-1,3-噻咬、4-緩酸 HPLC滯留時間：2.93分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 396(M + H)+。 實施例17(85) 2-(2-((2R)-2-(2-(吡啶-3-基）乙胺基曱基氧代吡咯烷- 327 314465 200305425 基）乙基硫代:)-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.67分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 407(M + H)+ 〇 實施例17(86) 2-(2-((2R)-2-((2R)-2-苯基丙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：3.02分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 420(M + H)+。 實施例17(87) 2-(2-((2R)-2-(D比。坐-3-基胺基曱基）-5-氧代D比口各烧-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.81分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 368(M + H)+。 實施例17(88) 2-(2-((2R)-2-(l，2,3,6-四氫吡啶-1-基曱基）-5-氧代吡咯烷- 1 -基）乙基硫代）-1，3 -嚷。坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2.76分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 368(M + H)+。 實施例17(89) 二-口彳口…-二-^-氟化笨曱基胺基曱基卜^氧代吡咯烷-^基） 乙基硫代）-1，3 -喧唾-4 -致酸 HPLC滞留時間：2·93分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) ·· 410(Μ + Η)+。 實施例17(90) 328 314465 200305425 2-(2-((2R)-2-(3-氟化苯曱基胺基曱基氧代 谷 _ 1 -基） 乙基硫代）-1，3 -卩萎唾-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2·96分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 410(Μ+Η)+。 實施例17(91) 2-(2-((2R)-2-(2-苯基丙胺基曱基）_5_氧代吡咯烷美）乙 基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.03分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 420(M+H)+。 實施例17(92) 2-(2-((2R)-2-(2,5-二氟苯曱基胺基曱基）-5_氧代吼略烧 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.96分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 428(M + H)+。 實施例17(93) 2-(2-((2R)-2-(l-乙基吡唑-5-基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.80分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 396(M + H)+。 實施例]7(94) 2-(2-((2R)-2-(2-乙基硫代乙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷· 1-基） 乙基硫代:噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.90分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 390(M + H)、 329 314465 200305425 實施例17(95) 2-(2-((2R)-2-(N-(3-二曱胺基丙基）-N-甲胺基甲基）-5-氧代 吡咯烷-卜基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：2.63分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 401(M + H)+。 實施例17(96) 2-(2-((2R)-2-(2-(2-氟苯基）乙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.02分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 424(M + H)+。 實施例17(97) 2-(2-((2R)-2-環辛基胺基甲基）-5-氧代D比嘻烧-1-基）乙基硫 代）-1,3-噻唑-4-羧酸 Η P L C滞留時間：3 · 0 6分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 412(Μ + Η)+。 實施例17(98) 2-(2-((2R)-2-(3d[t咯啉-1-基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3 -嚷。坐_ 4 _敌酸 HPLC滯留時間：2.73分鐘 MASS 值（ESI，P〇s· 20V) : 354(M + H)+。 實施例17(99) 2-(2-((2R)-2-(2-曱基哌啶基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3 -嚷。坐-4 -緩酸 HPLC滯留時間：2·79分鐘 330 314465 200305425 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 384(M+H)+ 〇 實施例17(100) 2-(2-((2R)-2-(3-甲基脈啶-1-基曱基）-5-氧代吼略烧-^基） 乙基硫代）-15 3 -嘻°坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2.86分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 384(M + H)+。 實施例17(101) 2-(2-((2R)-2-(4-甲基哌啶-1-基曱基）-5-氧代吼咯烷-卜基） 乙基硫代）-1，3 -噻。坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2.86分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 384(M + H)+。 實施例17(102) 2-(2-((2R)-2-(3-(嗎啉-4-基）丙胺基甲基）-5 -氧代p比p各烧·ι_ 基）乙基硫代）-1，3 -嚷。坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2.67分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 429(M + H)+。 實施例17(103) 2-(2-((2R)-2-(笨并吖庚因-卜基甲基>5-氧代[]比嘻燒·〗·臭） 乙基硫代）-1，3 -卩泰°坐-4 -魏酸 HPLC滞留時間：2.84分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 384(M + H)+。 實施例17(104) 2-(2-((2R)-2-(l，l，3,3-四曱基丁胺基曱基氧代吼η各燒 卜基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 凡、 314465 33] 200305425 HPLC滯留時間：3.06分鐘 MASS 值（ESI，Pos, 20V) : 414(M + H)+。 實施例17(105) 2-(2-((2R)-2-(l，l-二曱基丙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.85分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) ·· 372(M + H)、 實施例17(106) 2-(2-((2R)-2-(l -曱基-3 -苯基丙胺基甲基）-5 -氧代D比咯烧-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4·羧酸 HPLC滯留時間：3.10分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 434(M + H)+ 〇 實施例17(107) 2-(2-((2R)-2-(l，5-二曱基己胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）_ 1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.18分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 414(M + H)+ 〇 實施例17(108) 2-(2-((211)-2-(卜甲基己胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.09分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 400(M + H)+。 實施例17(109) ， 2-(2-((2及）-2-〇-曱基庚胺基曱基）-5-氧代吡咯烷基）乙 332 314465 200305425 基硫代）-l，3-噻唑-4-羧酸 Η P L C滯留時間：3 · 2 0分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 414(M+H)+ 〇 實施例17(1 10) 2-(2-((2R)-2-(2-氣化苯曱基胺基甲基）_5_氧代吡咯烷-丨-基） 乙基硫代）-1，3 - D塞ϋ坐_ 4 -緩酸 HPLC滯留時間：2.96分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 426(Μ + Η)+。 實施例17(111) 2-(2-((2R)-2-(4-氟化苯曱基胺基甲基氧代吡咯烷基） 乙基硫代）-1，3-噻峻-4-緩酸 HPLC滯留時間：2.98分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 410(M + H)+ 〇 實施例17(1 12) 2-(2-((2R)-2-(2 -乙基己胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-^基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：3 · 1 8分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 414(M + H)+ 〇 實施例17(113) 2-（2-((2R)-2-(2-二甲胺基乙胺基甲基）-5-氧代D比洛坑-1 -基） 乙基硫代:Κ1，3·噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.65分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 373(M + H)+。 實施例17(1 14) 314465 333 200305425 2-(2-((2R)-2-(2-丙炔基胺基曱基兴5_氧代吡咯烷-丨-基）乙 基硫代）-1，3 -哮。坐-4 -緩酸 HPLC滯留時間：2·74分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 340(Μ+Η)+。 實施例17(115) 2-(2-((2R)-2-(2-丙烯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）** 1，3 -唾。坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2.76分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 342(M+H).。 實施例17(116) 2-(2-((2R)-2-(3-曱基丁胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.95分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 372(M + H)+。 實施例17(117) 2-(2-((2R)-2-(3-二曱胺基丙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：2.64分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 387(M+H)+。 實施例]7(1 18) 2-(2-((2R)-2-(3-乙氧基丙胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.86分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 388(M + H)+。 334 314465 200305425 實施例17(119) 2-(2-((2R)-2-辛胺基曱基-5 -氧代吼p各烧-1-基）乙基硫代）_ 1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.25分鐘 MASS 值（ESI，P〇s. 20V) ·· 414(M + H)+。 實施例17(120) 2-(2-((2R)-2-壬胺基甲基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）_ 1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.34分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 428(M + H)+。 實施例17(121) 2-(2-((2R)-2-(2,6-二氟苯曱基胺基甲基）-5-氧代吡咯燒q 基）乙基硫代）-1，3 -嚷嗤-4 -叛酸 HPLC滯留時間：2.93分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 428(M + H)+。 實施例17(122) 2-(2-((2R)-2-(3 -曱氧基丙胺基曱基）-5-氧代D比咯烧-1、基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2·81分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 374(Μ + Η)+。 實施例17(123) 2-(2-((2 R)-2-(3-丁氧基丙胺基甲基）-5-氧代D比哈烧基） 乙基硫代:)-1，3-噻唑·4-羧酸 HPLC滯留時間：3.05分鐘 3]4465 200305425 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 416(M+H)+。 實施例17(124)
2-(2-((2R)-2-(N，N-雙（2-曱氧基乙基）胺基曱基）. 咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.83分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 418(M + H)+。 實施例17(125)
2-(2_((2R)_2-(3-氯化苯曱基胺基曱基）_5_氧 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 、“基） HPLC滯留時間：3.03分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 426(M + H)+。 實施例17(126) 2-(2-((2R)-2-(3-一曱胺基-2,2-二曱基丙胺基甲装 土 T暴）-5-氧代 吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.69分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) ·· 415(M + H)+。 實施例17(127) 2-(2-((2R)-2-(4-曱基-1，4-苯并二吖庚因基曱基卜5_氧代 口比17各烧-1 -基）乙基硫代）-1，3 -噻嗤-4 -叛酸 HPLC滯留時間：2.66分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 399(M + H)+ 〇 實施例17(128) 2-(2-((2R)-2-(4-乙基哌嗪-1-基曱基）-5_氧代吡咯烷-卜基） 乙基硫代）-1，3 -卩奉哇-4 -緩酸 336 3]4465 200305425 HPLC滯留時間：2.75分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 399(M+H)+ 〇 實施例17(129) 2-(2-((2R)-2-((lS)-l-環己基乙胺基曱基氧代吡咯烷 基）乙基硫代）-l，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：3.06分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 412(M + H)+ 〇 實施例17(130) 2-(2-((2 R)-2-(5 -甲基Π比。坐-3-基胺基曱基）-5 -氧代D比洛烧-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.85分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 382(M + H)+。 實施例17(131) 2-(2-((2R)-2-((lR)-1-(4 -曱苯基）乙胺基甲基）-5 -氧代D比口各 烧-1-基）乙基硫代）-1，3-嚷。坐-4-魏酸 HPLC滯留時間：3.04分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 420(M + H)+。 實施例17(132) 2-(2-((2R)-2-(l-乙炔基環己基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-〗，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：2.96分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 408(M + H)+。 實施例17(133) 2-(2-((2R)-2-(2,6-二曱基嗎啉-4-基甲基）-5-氧代吡咯烷 337 314465 200305425 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.81分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 400(M+H)+。 實施例17(134) 2-(2_((2R)-2-(N-曱基定-2-基）乙基）胺基甲基）_5· 氧代吡咯烷-1 -基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.73分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 421(M + H)+。 實施例17(135) 2-(2-((2R)-2-(N-曱基(卜甲基哌啶-4-基）胺基曱基）-5-氧 代D比17各烧-1 -基）乙基硫代）-1，3 -噻。坐-4 -緩酸 HPLC滯留時間：2.61分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 413(M + H)+。 實施例17(136) 2-(2-((2R)-2-(l，l-二乙基-2-丙炔基胺基曱基）-5-氧代吡咯 烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑羧酸 HPLC滯留時間：2.91分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 396(M + H)+。 實施例17(13 7) 2-(2-((2R)-2-(N-乙基-N-曱胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-心羧酸 HPLC滯留時間：2.71分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 344(M + H)+。 實施例17(138) 338 314465 200305425 2-(2-((2R)-2-(N-乙基-N-(2-甲基-2-丙烯基）胺基甲基氧 代D比洛烧-1 -基）乙基硫代）-1，3 -嗦°坐-4 -緩酸 HPLC滯留時間：2.78分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 384(M+H)+。 實施例17(139) 2-(2-((2 R)-2-(1-(4 -就化笨基）乙胺基曱基）-5-氧代D比洛烧- 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.01分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 424(M + H)+。 實施例17(140) 2- (2-((2R)-2-((lR，2R，4S)-雙環[2.2.1]七-2-基胺基曱基）-5- 氧代吡咯烷-1 -基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.95分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) ·· 396(M + H)+。 實施例17(141) 2-(2-((2R)-2-((2S)-2-曱氧基曱基吡咯烷-1-基胺基曱基）-5- 氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.83分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 400(M + H)、 實施例17(142) 2-(2-((211)-2-(1，254-三唑-4-基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-心羧酸 HPLC滯留時間：2.79分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 369(M + H)、 339 314465 200305425 實施例17(143) 2-(2-((2 R)-2-(1-曱基苯并味。坐-2-基胺基曱基）-5 -氧代D比p各 烷-1·基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.93分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 432(Μ + Η)+。 實施例17(144) 2-(2-((211)-5-雖基-2-(5-苯基〇比。坐-3-基胺基曱基）1]比口各烧_1 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.03分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 444(Μ + Η)+ 〇 實施例17(145) 2-(2-((2R)-5-獄基- 2- (¾吩-2-基曱胺基曱基）口比u各烧_1_美） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.89分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) ·· 398(M + H)+。 實施例17(146) 2-(2-((2R)-2-(2-(4 -胺基項S盘基苯基）乙胺基甲基）J•氧代 吡咯烷-1 -基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.85分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 485(M + H)+。 實施例17(147) 2-(2-((2R)-2-(金剛烷-1-基曱基）胺基）曱基氧代吼嘻少完· 1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑羧酸 HPLC滯留時間：3.18分鐘 3]4465 340 200305425 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 450(M+H)+。 實施例17(148) 2-(2-((2R)-2-(4-胺基磺醯基苯甲基胺基甲基）-5-氧代D比嘻 烷-卜基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.83分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 471(M+H)+。 實施例17(149) 2-(2-((2R)-2-(6,7-二曱氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基甲 基）-5 -氧代卩比°各烧-1 -基）乙基硫代）-1，3 - Π卷π坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：2.93分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 478(Μ+Η)+。 實施例17(150) 2-(2-((2R)-2-(6,7·羥基-1-曱基-1，2,3,4-四氫異喹琳-2-基甲 基）-5-氧代吡咯烷-1 -基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.81分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 464(M+H)+。 實施例17(151) 2-(2-((2R)-2-(2-(3,4-二羥苯基）乙胺基曱基）-5-氧代吡咯烷 -1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.83分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 438(M + H)+。 實施例17(152) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(2,2，2-三氟乙胺基曱基）吼咯烷-卜基） 乙基硫代）-1，3 - D奉。坐· 4 -緩酸 34] 314465 200305425 HPLC滯留時間：2.89分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 384(M + H)+。 實施例17(153) 咯烷、1 、基） 2-(2-((2R)-2-(3-曱基苯甲基胺基甲基）-5-氧代口比 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.01分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) ·· 406(M + H)+。
實施例17(154) 2-(2-((2R)-2-(l，4L雙哌啶-1’-基曱基）-5-氧代吡咯垸、^基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.73分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 453(M + H)+。 實施例17(155) 2-(2-((2R)-2-(4-(l，3 -苯并二。坐-5-基甲基）脈嗦-1-基曱基） 5 -氧代吼略烧-1 -基）乙基硫代）-15 3 -嚷唾-4 -叛酸 HPLC滯留時間：2.96分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 505(M + H)+ 〇 實施例17(15 6) 2-(2-((2R)-5 -毅基- 2- (4-(3-三氟曱苯基）哌嗪-基甲基）口比 咯-卜基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：3.22分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 515(M + H)、 實施例17(157) 2-(2-((2R)-2-(4-(4_曱氧基苯基）哌嗪-基曱基氧代D比 342 314465 200305425 咯烷-1-基）乙基硫代）-U3-噻唑-4-羧酸 Η P L C滯留時間：3.0 1分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 477(Μ + Η)+。 實施例17(15 8) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(4-(4-三氟曱苯基）哌嗪-1-基曱基）吼 咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.23分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 515(M + H)+ 〇 實施例17(159) 2-(2-((2R)-2-(N-甲基-N-(4-(〇比啶-3-基）丁基）胺基曱基）-5- 氧代吡咯烷-1 -基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.75分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 449(M + H)、 實施例17(160) 2-(2-((2R)-2-(N-曱基-N-(2-(吼啶-4-基）乙基）胺基曱基）-5- 氧代吡咯烷-1 -基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.68分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 421(M + H)+。 實施例17(161) 2-(2-((2R)-2-(N-曱基-N-(吡啶-3-基曱基）胺基甲基）-5_氧 代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.73分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 407(M + H)+。 實施例17(162) 343 314465 200305425 曱基) 2-(2-((2R)-2-(N-曱基-N-(6-甲基卩比。定-2-基甲基）胺基 -5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代卜丨，^噻唑_4•羧酸 HPLC滯留時間：2·91分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 421(Μ + Η)+。 實施例17(163) 2-(2-((2R)-2-(4-環己基哌嗪基曱基广5-氧代吡 合院_ 1〜其、 乙基硫代:Μ ,3-噻唑-4-羧酸 签）
HPLC滯留時間：2.91分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 453(Μ + Η)+。 實施例17(164) 2-(2-((2R)-2-(4-(3-甲氧基苯基）哌嗪_；[_基甲基氧代吡 洛烧-1 -基）乙基硫代）-1，3 -噻。坐-4 -緩酸 Η P L C滯留時間· 3 · 0 5分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 477(Μ + Η)+ 〇 實施例17(165) 2-(2-((2R)-2-(4-(2-甲氧基苯基）哌嗪_；!_基甲基）_5_氧代吡 口各烧-1 -基）乙基硫代）-1，3 ·噻哇-4 -緩酸 HPLC滯留時間：3·02分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 477(Μ + Η)+。 實施例17(166) 2-(2-((2R)-2-(4-(2,4-二曱氧基苯基）哌嗪基曱基）_5_氧 代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 Η P L C滯留時間·· 3 · 0 4分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 507(Μ+Η)+。 314465 344 200305425 實施例17(167) 2-(2-((2R)-2-(4-(2,4-二曱苯基）哌嗪-1-基甲基）-5-氧代吡 咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.21分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 475(M+H)+。 實施例17(168) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(4-((2E)-3-苯基-2-丙烯基）哌嗪-丨_基 曱基）吼咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-魏酸 HPLC滯留時間：3.07分鐘 MASS 值（ESI，P〇s. 20V) : 487(M + H)+ 〇 實施例1 7 (1 6 9) 2_(2-((2R)-5-羰基- 2-(4-(2-羰酸-2-吼咯烧_ 1·基乙基）哌嗪一 1 -基曱基）吼洛：)：完-1 -基）乙基硫代）-1，3 -噻嗤_ 4 -叛酸 HPLC滯留時間：2.84分鐘 MASS 值（ESI, P〇s_ 20V) : 482(M + H)、 實施例17(170) 2-(2-((2R)-2-(4-乙氧基羰基哌嗪·！-基甲基）_5•氧代吡咯烷 -1 -基）乙基硫代）-1，3 -噻唾-4 -叛酸 HPLC滯留時間：2.89分鐘 MASS 值（ESI，P〇s· 20V) : 443(M + H)+。 實施例17(171) 2-(2-((2R)-5-幾基基小苯基三氮雜螺[4·5] 癸烷-8-基甲基）吡咯烷基）乙基硫代）]，夂噻唑-心羧酸 HPLC滯留時間：3.01分鐘 345 3]4465 200305425 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 516(M+H)+。 實施例17(172) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(4-(5-三氟曱基吡啶基）-1，4-二氮雜 全-1-基甲基）吼咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.15分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 530(M+H)+。 實施例17(173) 2-(2-((2R)-2-(N-(2-(3,4-二曱氧基苯基）乙基）-N-曱基胺基 曱基）-5 ·氧代卩比洛烧-1 -基）乙基硫代）-1，3 - D塞α坐_ 4 -緩酸 HPLC滞留時間：2.98分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 480(Μ + Η)+。 實施例17(174) 2-(2-((2R)-2-(N-苯甲基-Ν-(2-氰基乙基）胺基甲基氧代 吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.18分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 445(M + H)+。 實施例17(175) 2-(2-((2R)-2-(N-笨曱基-N-(2-二甲胺基乙基）胺基曱基 氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間·· 3.03分鐘 MASS 值（ESI, P〇s· 20V) ·· 463(M + H)+。 實施例17(176) 2-(2-((2R)-2-(N-(咲喃-2-基曱基）-N-曱胺基甲基）—氧代 吡咯烷-1 -基）乙基硫代）-1，3-噻唑羧酸 314465 346 200305425 HPLC滯留時間：2.88分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 396(M + H)+。 實施例17(177) 2-(2-((2R)-2-(N-乙基羥丁基）胺基甲基）-5-氧代吡咯 烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.77分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 402(M + H)+。 實施例17(178) φ 2-(2-((2R)-2-(N，N-貳（2-乙氧基乙基）胺基甲基）-5-氧代吡 咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.00分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 446(M+H)+。 實施例17(179) 2-(2-((2R)-2-(N-(2 -氰基乙基）乙胺基甲基）氧代d比口各 烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.79分鐘 φ MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 383(M + H)+。 實施例17(180) 2-(2-((2R)-2-(N-(2-甲氧基乙基）-N-甲胺基甲基）_5_氧代吼 略烧-1 -基）乙基硫代）·* 1，3 -嚷嗤-4 ·魏酸 HPLC滯留時間：2.80分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 3 74(M + H)+。 實施例17(181) 2-(2-((2R)-2-(6 -曱氧基-1，2,3,4 -四氫-/5 -卩卡琳基曱基）_ 314465 347 200305425 5 -氧代吡咯烷-1 -基）乙基硫代）-1，3 -噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.03分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) ·· 487(M + H)+。 實施例17(182) 2-(2-((2R)-2-(3,4-二氫 D 比。定[4,3-b]-l，6-萘錠-2-基曱基）-5- 氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.74分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 470(M + H)+。 實施例17(183) 2-(2-((2R)-2-苯基胺基曱基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代） -1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.20分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 378(M+H)+。 實施例17(184) 2-(2-((2R)-2-(2-曱氧基苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間·· 3.18分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 408(M + H)+。 實施例17(185) 2-(2-((2R)-2-(2-曱笨基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-]，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.35分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 392(M + H)+。 實施例17(186) 348 314465 200305425 2-(2-((2R)-2-(2,3-二曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.34分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 406(M + H)+ 〇 實施例17(187) 2-(2-((2R)-2-(2,4-二甲苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.33分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 406(M + H)+。 實施例17(188) 2-(2-((2R)-2-(2,5-二曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-丨-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 Η P L C滯留時間：3.4 3分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 406(Μ + Η)+。 實施例17(189) 2-(2-((2R)-2-(2,6-二甲苯基胺基曱基）-5-氧代吡嘻烷q•基） 乙基硫代）-1，3 -喧哇-4 -叛酸 Η P L C冰留時間：3.1 3分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 406(Μ + Η)+。 實施例17(190) 2-(2_((2R)-2-(3-曱氧基苯基胺基甲基）-5-氧代吼洛烧-卜基） 乙基疏代）-]5 3 -卩塞唾-4 -叛酸 HPLC滯留時間：3.26分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 408(M + H)+。 314465 349 200305425 實施例17(191) 2-(2-((2R)-2-(3-曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3 -嚷ϋ坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.26分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 392(M + H)+。 實施例17(192) 2-(2-((2R)-2-(3,4-二甲苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3 -喧σ坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.19分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 406(Μ + Η)+。 實施例17(193) 2-(2-((2R)-2-(4-氯化苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-丨-基） 乙基硫代）-1，3 -嚷。坐-4 -魏酸 HPLC潘留時間：3.46分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 412(M + H)+。 實施例17(194) 2-(2-((2R)-2-(4-二乙胺基苯基胺基曱基）-5-氧代[]比略烧I — 基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.93分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 449(M + H)+。 實施例17(195) 2-(2-((2R)-2-(4-曱基硫代苯基胺基曱基）-5-氧代吼,各烧_卜 基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.38分鐘 314465 350 200305425 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 424(M+H)+。 實施例17(196) 2-(2-((2R)-2-(4-第三-丁苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.51分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 434(M + H)+。 實施例17(197) 2-(2-((2R)-2-(4-異丙苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.40分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 420(M + H)+ 〇 實施例17(198) 2-(2-((2R)-2-(4-曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-^基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.1 6分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 392(M + H)、 實施例17(199) 甲氧基苯基月安基甲基）_5_氧代吡㈣ 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.98分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 438(M+H)、 實施例1 7(200) 2- (2-((2叫2-(3,4_二f氧基苯基胺基甲基）_5_氧代〇比。各烧 1 -基）乙基硫代）-1，3 -喧°坐-4 -竣酸 314465 351 200305425 HPLC滯留時間：2.98分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 438(M+H)+。 實施例17(201) 2-(2-((2 R)-2-(4-二異丙氧基苯基胺基曱基）-5-氧代η比嘻烧. 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.16分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 436(M+H)+。 實施例17(202) 2- (2-((2R)-2-(2-第三-丁苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.71分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 434(M + H)+。 實施例1 7(203) 2-(2-((2R)-2-(2-氟化-5-曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3 -曝°坐-4 -叛酸 HPLC滯留時間：3.46分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 410(M + H)+。 實施例17(204) 2-(2-((2R)-2-(2 -氯-6-甲苯基胺基曱基）-5 -氧代D比洛烧-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.48分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 426(M + H)、 實施例1 7(205) 2-(2-((2R)-2-(4-曱氧基-2-曱苯基胺基曱基氧代吡咯烷 352 3)4465 200305425 -1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.09分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 422(M + H)+ 〇 實施例1 7(206) 2-(2-((2R)-2-(3,5-二氟化苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.46分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 414(M + H)+ 〇 實施例17(207) 2-(2-((2R)-2-(3-乙氧基苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3·噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.36分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 422(M + H)+。 實施例1 7(208) 2-(2-((2R)-2-(3-(l-羥乙基）苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷- 卜基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.05分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 422,404(M + H)+。 實施例17(2〇9) 2_(2-((2R)-2-(3-羥曱基苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.00分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 408(Μ + Η)+。 實施例17(210) 353 314465 200305425 2-(2-((2R)-2-(4-氟化-2-曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.41分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 410(M+H)+ 〇 實施例17(211) 2-(2-((2R)-2-(4-氰基甲苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烧基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.21分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 417(Μ + Η)+。 實施例17(212) 2-(2-((2R)-2-(3-經曱基-2-曱苯基胺基曱基）-5 -氧代[|比略烧 -1 -基）乙基硫代）-1,3-噻唑羧酸 HPLC滞留時間：3.05分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 422(M + H)+ 〇 實施例17(213) 2-(2-((2R)-2-(5-甲氧基-2-甲苯基胺基曱基）-5-氧代吼,各& -1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑羧酸 HPLC滯留時間：3.37分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 422(M + H)+。 實施例17(214) 2-(2-((2R)-2-(2-曱氧基-6-曱苯基胺基曱基）-5-氧代0比,各烧 -:卜基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4_羧酸 HPLC滯留時間：3.00分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 422(M + H)+。 314465 354 200305425 實施例17(215) 2-(2-((2R)-2-(2-氰基甲苯基胺基曱基>5-氧代吼略烧基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.33分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 417(M + H)+ 〇 實施例17(216) 2-(2-((2尺）-5-罗炭基-2-(5,6,7,8-四氫萘-1-基胺基甲基）[]比略 烷-1-基）乙基硫代:)-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.58分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 432(M+H)+ 〇 實施例17(217) 2-(2_((2R)-2-(印滿-5-基胺基甲基）-5 -氧代卩比p各烧基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.23分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) ·· 418(M + H)+。 實施例17(218) 2-(2-((211)-2-(1，3-苯并二°坐-5-基胺基甲基）-5-氧代卩比17各：):完_ 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.07分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 422(M + H)+。 實施例17(219) 2- (2-((2R)-5-羰基- 2-(嗤啉-5-基胺基曱基）π比嘻烧_卜基）乙 基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.91分鐘 314465 355 200305425 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 429(M+H)+ 〇 實施例17(220) 2-(2-((2 R)-5-幾基-2-(喹啉-6-基胺基甲基）吼π各燒_^基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.89分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 429(Μ + Η)+ 〇 實施例17(221) 2-(2-((2R)-5 -羰基- 2- (唾啉-8-基胺基曱基）D比ρ各燒-1·基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.08分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 429(M + H)+ 〇 實施例17(222) 2-(2-((2R)-2-(2-氰基苯基胺基曱基>5-氧代吡咯烷基） 乙基硫代）-1，3 - D卷σ坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.31分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 403(M + H)+ 〇 實施例1 7(223) 2-(2-((2R)-2-(2-氟化苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.37分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 396(M + H)+。 實施例1 7(224) 2-(2-((2R)-2-(2,4-二氟化笨基胺基曱基>5-氧代吡咯烷-1· 基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 356 314465 200305425 HPLC滯留時間：3.41分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) ·· 414(M + H)+。 實施例17(225) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(2,4,5-三氟化苯基胺基甲基）〇比咯烷- 1- 基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：3.44分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 432(M + H)+。 實施例17(226) 2- (2-((2R)-5-羰基-2-(2,4,6-三氟化苯基胺基甲基）D比咯烷- 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.43分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 432(M + H)+ 〇 實施例17(227) 2- (2-((2R)-2-(2,5-二氟化苯基胺基甲基）-5-氧代卩比嘻烧-1-基）乙基硫代）-1，3 -噻唾-4 -叛酸 HPLC滯留時間：3.41分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 414(M + H)+。 實施例17(228) 2-(2-((2R)-2-(2?6 - 一氟化苯基胺基曱基）-5 -氧代□比σ各烧 基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3·38分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 414(Μ+Η)+ 〇 實施例17(229) 2-(2-((2R)-2-(2-氯化笨基胺基曱基氧代吡咯烷_^基） 314465 357 200305425 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：3.46分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 412(M+H)+。 實施例1 7(230) 2-(2-((2R)-2-(2-乙氧基苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-卜基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：3.28分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 422(M + H)+。 實施例17(231) 2-(2-((2R)-2-(2-曱基硫代苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑羧酸 HPLC滯留時間：3.50分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 424(M + H)+。 實施例1 7(232) 2-(2-((2R)-2-(2-異丙基苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-卜基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.55分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 420(M + H)+。 實施例1 7(233) 2-(2-((2R)-2-(2,4,6-三曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3 -喧°坐-4 -叛酸 HPLC滯留時間：3.15分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 420(M + H)+。 實施例1 7(234) 358 314465 200305425 2-(2-((2R)-2-(2-異丙基-6-曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷 -1-基硫代）乙基）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.35分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 434(M+H)+。 實施例1 7(235) 2-(2-((2R)-2-(2-乙苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.48分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 4·06(Μ + Η)+。 實施例1 7(236) 2-(2-((2R)-2-(2 -乙基-6-曱苯基胺基曱基）-5 -氧代D比π各烧- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.27分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 420(M + H)+ 〇 實施例1 7(237) 2-(2-((211)-2-(2,6-二乙苯基胺基曱基）-5-氧代[]比咯烧-；1-基） 乙基硫代）-1，3 - D塞。坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.40分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 434(M+H)+。 實施例1 7(238) 2-(2-((211)-2-(3-氰基苯基胺基曱基）-5-氧代卩比洛烧-1_基） 乙基硫代）-1，3 -喧哇-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.31分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 403(M + H)+ 〇 314465 359 200305425 實施例17(239) 2-(2-((2R)-2-(3-氟化苯基胺基曱基）_5_氧代吡咯烷_丨_基） 乙基硫代）-1，3 -卩塞唾-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.38分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 396(M+H)+。 實施例17(240) 2-(2-((2R)-2-(3,4 - 一氟化苯基胺基曱基）-5 -氧代口比略烧_卜 基）乙基硫代）-1，3 -嚷唾-4 -叛酸 HPLC滯留時間：3.43分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 414(M + H)+ 〇 實施例17(241) 2-(2-((2R)-2-(5-氟化-2-甲苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-卜 基）乙基硫代）-15 3 -嚷峻-4 -緩酸 HPLC滯留時間：3.48分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 410(M + H)+ 〇 實施例17(242) 2-(2-((2R)-2-(3 -氣化苯基胺基曱基）-5-氧代卩比洛烧-1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.48分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 412(M + H)+。 實施例1 7(243) 2-(2-((2R)-2-(3-氯化-2-曱苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.57分鐘 360 314465 200305425 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 426(M + H)+。 實施例17(244) 2-(2-((2R)-2-(3-氯化-4-氟化苯基胺基曱基氧代吡咯烷 -1-基）乙基硫代）-1，3-D塞嗤-4-魏酸 HPLC滯留時間：3.50分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 430(M+H)+。 實施例1 7(245) 2-(2-((2R)-2-(3-氣化-4-甲苯基胺基曱基）-5-氧代吼洛燒^卜 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.56分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 426(M + H)、 實施例17(246) 2-(2-((2R)-2-(3,5 -二曱苯基胺基甲基）-5 -氧代□比洛烧_1_基） 乙基硫代:)-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.32分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 406(M + H)+。 實施例17(247) 2-(2-((2R)-2-(2-曱氧基-5-曱笨基胺基曱基）-5-氧代〇比0各；)：完 -1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.25分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 422(M + H)+。 實施例1 7(248) 2-(2-((2R)-2-(3-乙苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-13-噻唑-4-羧酸 361 314465 200305425 HPLC滯留時間：3.38分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 406(M + H)+。 實施例17(249) 2-(2-((2R)-2-(4 -氟化苯基胺基甲基）-5-氧代卩比略焼-1-基） 乙基硫代）-1，3 -嚷σ坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.26分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 396(Μ+Η)+ 〇 實施例1 7(250) 2-(2-((2R)-2_(4 -氯化-2-曱苯基胺基曱基）-5 -氧代□比洛烧·ι_ 基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.57分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 426(M+H)+。 實施例17(251) 2-(2-((2R)-2-(4 -石肖本基胺基曱基）-5 -氧代D比略燒_1_基）乙 基硫代）-1，3 -唾σ坐-4 -叛酸 HPLC滯留時間：3.29分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 423(M + H)+。 實施例1 7(252) 2-(2-((2R)-2-(4-乙氧基苯基胺基曱基）-5•氧代吡咯烷基） 乙基硫代）-〗，3 -唾°坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.09分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 422(M + H)+。 實施例1 7(253) 2-(2-((2R)-2-(4-乙苯基胺基曱基）-5_氧代吡咯烷基）乙 314465 362 200305425 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：3.31分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 406(M + H)+。 實施例17(254) 2-(2-((2R)-2-(4-(2-羥乙基）苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷- 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：2.95分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 422(M + H)+。 實施例1 7(255) 2- (2-((2R)-5-羰基-2-(4-丙苯基胺基曱基）口比咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.44分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 420(M + H)+。 實施例17(256) 2-(2-((2R)-2-(4-丁苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.56分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 434(M + H)+。 實施例1 7(257) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(2-丙苯基胺基曱基）D比咯烷-1-基）乙 基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.61分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 420(M + H)+。 實施例1 7(258)
〇 η DOJ 314465 200305425 2-(2-((2R)-2-(4-(l-曱基丙基）苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯 烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.53分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 434(M + H)+。 實施例17(259) 2-(2-((2R)-2-(4-氣化-2-氟化苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷 -1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 _ HPLC滯留時間：3.52分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 430(M + H)+。 實施例17(260) 2-(2-((211)-5_羰基-2-(2,3,4-三氟化苯基胺基曱基）〇比咯烷- 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑羧酸 HPLC滯留時間：3.48分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 432(M+H)+。 實施例17(261) φ 2-(2-((2R)-2-(2-丁苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-^基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.72分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 434(M + H)、 實施例17(262) 2- (2-((2 R)-2-(2 -氯化-4-曱笨基胺基曱基）-5 -氧代各烧·ι 基）乙基硫代:)-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.57分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 426(M+H)+。 314465 364 200305425 實施例17(263) 2-(2-((211)-2-(2-異丙稀基苯基胺基甲基）-5-氧代[]比略尸1 基）乙基硫代）-1，3 -卩莖°坐-4 -叛酸 HPLC滯留時間：3.56分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 418(M + H)+。 實施例17(264) 2-（2-((2R)-2-(3-氟化-4-甲苯基胺基曱基）-5-氧代吼。各烧^ 基）乙基硫代）-1，3 -卩塞唾-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.46分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 410(M + H)+。 實施例17(265) 2-(2_((2R)-2-(3 -甲基硫代苯基胺基曱基）·5 -氧代η比略烧―卜 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.43分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 424(M + H)+。 實施例17(266) 2-(2-((2R)-2-(2-(l-曱基丙基）苯基胺基曱基）-5-氧代D比略 烷-卜基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.66分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 434(M + H)+。 實施例1 7(267) 2-(2-((2R)-2-(3-氟化-2-曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙基硫代：)-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.47分鐘 365 314465 200305425 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 410(M+H)+。 實施例17(268) 2-(2-((2R)-2-(2-氟化-4-曱苯基胺基曱基）-5-氧代吼咯烧 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.47分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) ·· 410(M + H)、 實施例17(269) 2-(2-((2R)-2-(lH-D弓丨唑-6-基胺基曱基）-5-氧代吡咯院_卜基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.96分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 418(M + H)+。 實施例17(270) 2-(2-((2R)-2-(l，4 -苯并二：)：完-6-基胺基曱基）-5 -氧代π比洛;)：完_ 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.05分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 436(M + H)、 實施例17(271) 2- (2-((2R)-2-(4-曱基-2-羰基-2H-色烯-7-基胺基曱基）_5_氧 代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.22分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 460(M + H)+。 實施例1 7(272) 2-(2-((2R)-2-(2-溴苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 314465 366 200305425 HPLC滯留時間：3.49分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 458(M + H)+。 實施例17(273) 2-(2-((2R)-2-(2-溴-4-甲笨基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-卜基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.56分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 472(M + H)+。 實施例17(274) 2-(2-((2 R)-2-(2，3-二氯化苯基胺基曱基）-5-氧代D比哈烧-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.54分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 446(M+H)+ 〇 實施例17(275) 2-(2-((2R)-2-(2,4 -二風^匕笨基胺基曱基）-5 -氧代吼p各烧 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3·59分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 446(Μ + Η)+。 實施例17(276) ^^-(^”。-^’-二氣化笨基胺基甲基卜^氧代吡咯烷·^ 基）乙基硫代）-1，3 -嗦°坐-4 -繞酸 HPLC滯留時間：3.56分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 446(M+H)+。 實施例1 7(277) 2-(2-((2R)-2-(2-氣-5-三氟化曱基苯基胺基曱基）·5•氧代吡 314465 367 200305425 咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.63分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 480(M + H)+。 實施例17(278) 2-(2_((2R)-5-羰基-2-(2-三氟化甲基苯基胺基曱基）吼咯烷- 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.51分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 446(M + H)+。 實施例1 7(279) 2- (2-((2R)-2-(3-溴化苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基） 乙基硫代）-1，3 -卩塞°坐-4 -叛酸 HPLC滯留時間：3.47分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 458(M + H)+。 實施例17(280) 2-(2-((211)-2-(3,4-二氣化笨基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3 - D塞σ坐-4 -叛酸 HPLC滯留時間：3.58分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 446(M + H)+。 實施例17(281) 2-(2-((2R)-2-(3,5-二氣化苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3 -嗟u坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.63分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 446(M+H)+。 實施例1 7(282) 368 314465 200305425 2-(2-((2R)-2-(5-氯-2-曱氧基苯基胺基曱基）-5-氧代吼,各少完 -1-基）乙基硫代）-1，3_噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.47分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 442(M + H)+。 實施例1 7(283) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(3-三氟化曱苯基胺基甲基）吼咯烷 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.54分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) ·· 446(M+H)+。 實施例17(284) 2-(2-((2R)-2-(4 -氰基苯基胺基曱基）-5 -氧代卩比洛烧-1_基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.23分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 403(M + H)+。 實施例1 7(285) 2-(2-((2R)-2-(4-溴化苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-丨-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.48分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 458(M + H)、 實施例17(286) 2-(2-((2R)-2-(4-溴-2-曱苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-卜基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.58分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 472(M + H)、 369 314465 200305425 實施例17(287) 2-(2-((2R)-2-(4-溴-3-曱苯基胺基甲基）-5-氧代吼嘻烧 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.56分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 472(M + H)+。 實施例1 7(288) 2-(2-((2R)-2-(心氟-3-三氟化甲苯基胺基曱基）·5·氧代D比洛 烷-卜基）乙基硫代）-1，3_噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.56分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 464(M + H)+。 實施例1 7(289) 2-(2-((2R)-2-(4-氯-3-三氟化曱基苯基胺基甲基氧代吼 咯烷-1 -基）乙基硫代1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.64分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 480(M + H)+。 實施例17(290) 2-(2-((2R)-2-(4-甲氧基苯基胺基甲基）-5-氧代[]比洛烧“ ·基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.96分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 408(M + H)+。 實施例17(291) 2-(2-((211)-2-(4-丁氧基苯基胺基曱基）-5-氧代[]比17各;|：完-1_基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.29分鐘 314465 370 200305425 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 450(M+H)+。 實施例17(292) 2-(2-((2R)-5 -獄基- 2- (4 -戊苯基胺基甲基）D比口各烧-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.66分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 448(M + H)+。 實施例17(293) 2-(2-((2R)-2-(4-己苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.79分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 462(M + H)+。 實施例17(294) 2-(2-((2R)-2-(4-庚苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.92分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 476(M+H)+。 實施例17(295) 2-(2-((2R)-2-(3-胺基毅基苯基胺基曱基）-5*•氧代[[比p各炫 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.98分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 421(M+H)+。 實施例1 7(296) 2-(2-((2R)-2-(2,5-二曱氧基苯基胺基曱基氧代^比口各^ 基）乙基硫代）-1，3 -唾°坐-4 -魏酸 314465 371 200305425 HPLC滯留時間·· 3.25分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 438(M + H)+。 實施例17(297) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(3,4,5-三曱氧基苯基胺基甲基）吼咯 烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.11分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 468(M + H)+。 實施例1 7(298) 2-(2-((2R)-2-(2,6-二異丙苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.55分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 462(M + H)+。 實施例17(299) 2-(2-((2R)-2-(4 -臭-2- 化苯基胺基甲基）-5 -氧代D比略烧-1 _ 基）乙基硫代）-1，3 -噻嗤-4 -竣酸 HPLC滯留時間：3.52分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 476(M + H)+。 實施例1 7(300) 2-(2-((2R)-2-(2 -氣-5-曱氧基苯基胺基甲基）-5 -氧代□比u各少完 -1 -基）乙基硫代）-1，3 -嚷。坐-4 -緩酸 HPLC滯留時間：3.44分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 442(M + H)+。 實施例17(301) 2-(2-((2R)-2-(2,5-二乙氧基苯基胺基曱基）-5-氧代D比嘻烧-314465 372 200305425 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-‘羧酸 HPLC滯留時間：3.46分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 466(M+H)+ 〇 實施例17(302) 2- (2-((2 R)-2-(2 -曱基_啉-8-基胺基曱基氧代D比略燒q 基）乙基硫代）-1，3-¾。坐-4-魏酸 HPLC滯留時間：2.98分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) ·· 443(M + H)+。 實施例1 7(303) 2-(2-((2R)-2-(2-(l-曱基丙基）-6 -乙苯基胺基曱基）-5 -氧代 吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.59分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 462(M + H)+。 實施例17(304) 2-(2-((211)-2-(5-氯-2,4-二曱氧基苯基胺基曱基）-5-氧代口比 略烧-1 -基）乙基硫代）-1，3 - D塞。坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.26分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 472(M + H)+。 實施例1 7(305) 2-(2-((2R)-2-(5-氣-2-曱苯基胺基甲基）_5_氧代吼洛烧- 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.54分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 426(M + H)+。 實施例1 7(306) J / J 314465 200305425 2-(2-((2R)-2-(lH-D引唑-5-基胺基曱基）-5-氧代吡咯垸_卜基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.85分鐘 MASS 值（ESI，Pos.20V) : 418(M+H)+。 實施例17(307) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(4-三氟化曱氧基苯基胺基甲基^比口各 烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.59分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 462(M + H)+。 實施例1 7(308) 2-(2-((2R)-2-(4-氰基-3-三氟化甲基苯基胺基曱基）-5_氧代 吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.42分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) ·· 471(M+H)+。 實施例17(309) 2-(2-((2R)-2-(2 -漠-4 -氟化苯基胺基曱基）-5 -氧代D比略烧-1- 基）乙基硫代）-1，3 -卩塞唾-4 -叛酸 HPLC滯留時間：3.51分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) ·· 476(M + H)+ 〇 實施例17(310) 2-(2-((2R)-2-(2 -氯-4-氟化笨基胺基曱基）-5-氧代卩比17各烧-1- 基）乙基硫代）-1，3 -卩垂°坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.47分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 430(M+H)+ 〇 374 3]4465 200305425 實施例17(3 11) 2-(2-((211)-5-魏基-2-(2,3,4-三氯化苯基胺基曱基）〇比嘻：):完- 1- 基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：3.68分鐘 MASS 值（ESI，Pos_ 20V) : 482(M + H)+ 〇 實施例17(312) 2- (2-((2R)-2-(5-異丙基-2-曱苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷 -1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4_羧酸 HPLC滯留時間：3.62分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 434(M + H)+。 實施例17(3 13) 2-(2-((2R)-2-(2-甲基喹啉-6-基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.91分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 443(M + H)+。 實施例17(314) 2-(2-((2R)-2-(3-異丙氧基苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3 - D塞。坐-4 -魏酸 Η P L C滯留時間：3 · 4 1分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 436(Μ + Η)+。 實施例17(3 15) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(4-三氟化甲基苯基胺基曱基）-5-氧代 吼洛烧-〗-基）乙基硫代）-1，3 - fl塞峻-4 -魏酸 Η P L C滞留時間：3.5 5分鐘 375 314465 200305425 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 446(M+H)+。 實施例17(3 16) 2-(2-((2R)-2-(3-甲胺基羰基苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷- 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.01分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 435(M+H)+。 實施例17(317) 2- (2-((211)-2-(3-氯-2,6-二乙苯基胺基甲基）-5-氧代吼。各烧- 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.81分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 468(M+H)+。 實施例17(318) 2- (2-((2R)-2-(3-異丙苯基胺基甲基）-5-氧代卩比嚷烧-1-基） 乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.46分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 420(M + H)+ 〇 實施例17(319) 2-(2-((2R)-2-(2,3-二曱氧基苯基胺基曱基氧代D比咯烧_ 1-基）乙基硫代）-15 3 ·卩菱。坐-4 -繞酸 HPLC滯留時間：3.26分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 438(M+H)+。 實施例1 7(320) h(2-((2R)-2-(3-甲氧基-5-三氟化曱基苯基胺基甲基卜5_氧 代D比略统-1 -基）乙基硫代）-】，3 -噻唾-4 -叛酸 314465 376 200305425 HPLC滯留時間：3.56分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 476(M+H).。 實施例17(321) 2-(2-((211)-2-(4-(嗎啉-4-基）苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷- 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：2.87分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 463(M + H)+。 實施例1 7(322) 2- (2-((2R)-2-(2-氟-5-三氟化曱基苯基胺基曱基）-5_氧代吡 咯烷-卜基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.56分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 464(M + H)+。 實施例1 7(323) 2-(2-((2R)-2-(2 -氯-5-曱苯基胺基曱基）-5 -氧代D比洛烧-1-基） 乙基硫代:)-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.54分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 426(M + H)、 實施例1 7(324) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(3，4,5-三氯苯基胺基曱基）吼咯烷-1- 基）乙基硫代）-]，3 -卩蒸°坐-4 -叛酸 HPLC滯留時間：3.71分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 482(M + H)+。 實施例1 7(325) 2-(2-((2R)-2-(3-氯-4-曱氧基苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷 377 314465 200305425 -1 -基）乙基硫代）-1，3 -曝哇-4 -叛酸 HPLC滞留時間：3.30分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 442(M+H)+ 〇 實施例U(326) 2-(2-((2 R)-2-(4-氯-2-甲氧基-5-甲苯基胺基曱基）-5-氧代D比 咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑羧酸 HPLC滯留時間：3·55分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 456(M+H)+ 〇 實施例1 7(327) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(4-庚基氧基苯基胺基曱基）吼咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑羧酸 HPLC滞留時間：3.40分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 464(M + H)+。 實施例1 7(328) 2-(2-((2R)-2-(4-己基氧基苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代:)-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滞留時間：3.52、分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) ·· 478(M + H)、 實施例1 7(329) 2-(2-((2R)-2-(2,3-二氟化苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷-1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.40分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 414(M + H)+。 實施例1 7(330) 378 314465 200305425 2-(2-((2R)-5-羰基- 2-(2,3,4,5-四氟化苯基胺基甲基）吼咯烷 -1-基）乙基硫代）-1,3 -喧°坐-4-緩酸 Η P L C滯留時間：3.5 0分鐘 MASS 值（ESI，P〇s· 20V) : 450(Μ + Η)+。 實施例17(33 1) 2-(2-((2R)-2-(5-第三-丁基-2-甲氧基苯基胺基甲基）-5-氧 代吡咯烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.49分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 464(M + H)+。 實施例1 7(332) 2-(2-((2R)-2-(3 -氯-4-乱基苯基胺基甲基）-5 -氧代D比洛烧-卜 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.35分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 437(M + H)+。 實施例1 7(333) 2-(2-((2R)-5·魏基-2-(2-三氟曱氧基苯基胺基甲基）口比哈烧- 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.57分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 462(M + H)+。 實施例1 7(334) 2- (2-((2R)-5-羰基-2-(4-三氟甲基硫代苯基胺基甲基）吼咯 烷-1-基）乙基硫代:)-1，3-噻唑羧酸 HPLC滯留時間：3.70分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 478(M + H)+。 379 314465 200305425 實施例1 7(335) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(3-三氟曱氧基苯基胺基曱基）〇比咯烷- 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.59分鐘 MASS 值（ESI, Pos. 20V) : 462(M+H)+。 實施例1 7(336) 2- (2-((2R)-2-(2-曱氧基-5-三氟曱苯基胺基甲基）-5-氧代吡 咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑羧酸 HPLC滞留時間：3.56分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 476(M + H)+。 實施例1 7(337) 2-(2-((2R)-2-(2-氯-4,6_二曱苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷- 1- 基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.56分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 440(M + H)+。 實施例1 7(338) 2- (2-((2R)-2-(2-氯-4-氟-5-曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷 •1-基）乙基硫代）-1，3 -噻唾-4-魏酸 HPLC滯留時間：3.58分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 444(M + H)+。 實施例1 7(339) 2-(2-((2R)-2-(2-氰基-4,5-二曱氧基苯基胺基曱基）-5-氧代 吡咯烷-1-基）乙基硫代>1,3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.20分鐘 380 314465 200305425 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 463(M+H)+。 實施例1 7(340) 2-(2-((2R)-2-(2-氟-3-三氟曱苯基胺基曱基）-5-氧代吡咯烷 -1-基）乙基硫代）-1，3-噻°坐-4 -叛酸 HPLC滞留時間：3.57分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 464(M+H)+。 實施例17(341) 2-(2-((2R)-2-(3-氟-4-曱氧基苯基胺基甲基）-5-氧代吡咯烷 •1-基）乙基硫代）-1，3 -嗦唾-4-魏酸 HPLC滯留時間：3.23分鐘 MASS 值（ESI，Pos. 20V) : 426(M + H)+。 實施例1 7(342) 2-(2-((2R)-2-(4 - 一氣曱氧基苯基胺基曱基）-5 -氧代D比洛烧· 1 **基）乙基硫代）-1，3 -嗟°坐-4 -魏酸 HPLC滯留時間：3.39分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 444(M + H)+。 實施例1 7(343) 2-(2-((211)-2-(3-溴-4-曱苯基胺基曱基）-5-氧代〇比洛：):完-；1-基） 乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.56分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 472(M + H)+。 實施例1 7(344) 2-(2-((2 R)-2-(2-二氟化曱氧基苯基胺基曱基）-5-氧代D比略 烷-1-基）乙基硫代）-1,3-噻唑-4-羧酸 381 314465 200305425 Η P L C冰留時間：3.4 4分鐘 MASS 值（ESI, Pos· 20V) : 444(M + H)+。 實施例1 7(345) 2-(2-((2R)-5-羰基-2-(3-三氟化曱基硫代苯基胺基甲基）口比 咯烷-1-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸 HPLC滯留時間：3.66分鐘 MASS 值（ESI，Pos· 20V) : 478(M + H)+。 參考例21 弟二·丁基-苯曱基氧基-1-經甲基乙胺基曱酸西旨 在氬氣、冰 >谷下’在2,5 -二氧代吼洛烧-1-基-〇_苯甲 基弟二-丁氧基羧基-L-瑟林酸g旨（4.4 1 g)之四氫卩夫喃 (3 0 m L)溶液中加入氫石朋化納（6 4 4 m g)，再於室溫下授掉一 夜.。再於該反應溶液中加入水，並經乙酸乙酯萃取。其有 機層再經飽合氣化敍水溶液、飽合食鹽水洗淨，並經無水 硫酸鎮乾燥後再濃縮，即得具下列性質之標題化合物 (3.30g) 〇 TLC : Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯叫·· 〇 ; NMR (CDC13)： 0 1.45 (s? 9 Η) 2.61 (br. s.5 1H) 3.72 (m? 5H) 4·5〇 (s，2H) 5.17 (br· s·，1H) 7.34 (m，5H)。 參考例22 (2R)-2-胺基-3-苯甲基氧基丙醇·鹽酸鹽 在參考例21中所製成之化合物（33〇g)之曱笨（2〇mL) 溶液中加入4mol/L之鹽酸二噁烷溶液（4mL)，再於室溫下 攪拌2小時、60°C下1小時。該反應混合物經冷卻後，再 314465 382 200305425
该所得之餘留物再經乾燥，即得具下 :1); 7·31 (m，5H) 〇 參考例23 ，4H) 3.69 (m，5H) 4.55 (s5 2H) (4R)-4-苯曱基氧基曱基_2•羰基_丨，3_噁唑烷 在氬氣、冰浴下，在參考例22中所製成之化合物（Hy)鲁 之四氫呋喃（20mL)溶液中加入丨，丨、羰基二咪唑（丨77g)及 三乙胺（2.75mL)，並於室溫下攪拌一夜。再於該反應溶液 中加入1，1’-羰基二咪唑（丨.77g)，並於6〇〇c下攪拌3小時。 該反應溶液經冷卻後，再加入鹽酸水溶液。其反應混合物 再以乙酸乙酯萃取，所得之有機層再經水、飽合食鹽水洗 淨’並經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮，即得具下列性質之標 題化合物（2.00g)。 TLC : Rf 〇.6 8(乙酸乙酯）； 書 NMR (CDC13)· δ 3.47 (d5 J = 6.20 Hz5 2H) 4.03 (m5 1H) 4.11 (dd，J = 8.40, 5.10 Hz，1H) 4.45 (t5 J = 8.40 Hz，1H) 4.54 (s， 2H) 5·62 (br. s·，1H) 7.32 (m, 5H) 〇 參考例2 4 (4R)-4-苯曱基氧基甲基-2-羰基-]，3-噁唑烷-3-基乙酸•乙 酯 在氬氣、冰浴下，在參考例23中所製成之化合物（2.〇〇g) 及溴化乙酸乙酯（2.42g)之四氫呋喃（20mL)溶液中加入第 383 314465 200305425 三-丁醇鉀（1.29g)，並於室溫下繪姓 > 至卜撹拌一仪。再於該反應溶液 中加入水，並經乙酸乙醋萃取。其有機層再經水及飽合食 鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮。該所得之餘留 物再經矽膠管柱層析（正己烷：乙酸乙酯=1:1}精製，即得 具下列性質之標題化合物（1.1 8g)。 TLC · Rf 0.42(正己烧：乙酸乙酉旨=1: 1); NMR (CDC13) ： δ 1.24 (t5 J = 7.10 Hz? 3H) 3.52 (dd? J=9.60, 4.00 Hz，1H) 3.60 (dd，J = 9.60，6.60 Hz，1H) 3.97 (d， J=18.00 Hz5 1H) 4.01 (dd5 J = 8.705 6.30 Hz? 1H) 4.15 (m? 3H) 4.22 (d，J=18.00 Hz，1H) 4.44 (t，J = 8.70 Hz，1H) 4·47 (d， J=12.00 Hz，1H) 4·53 (d，J=12.00 Hz，1H) 7.33 (m，5H)。 參考例25 (4R)-4-羥曱基-2-羰基-1，3-噁唑烷-3-基乙酸•乙酯 氬氣下，在參考例24中所製成之化合物（1.17g)之乙 醇（2 0mL)溶液中加入氫氧化鈀-碳（2〇〇mg)，再於氫氣下攪 拌一夜。其反應混合物中經過濾、濃縮後，即得具下列性 質之標題化合物（8 1 0 m g)。 TLC : Rf 0.42(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 5 1.32 (t5 J = 7.10 Hz? 3H) 3.63 (m? 3H) 3.74 (d? J-18.00 HZ? 1H) 3.86 (m5 1H) 4.26 (m? 2H) 4.39 (d5 1=18.00 Hz3 1H) 4.42 (d? J-8.00 Hz3 1H) 〇 參考例26 (4R>4-(3,5-二氯苯氧基曱基）-2-羰基-1，3-噁唑烷-3-基乙 酸•乙酷 314465 384 200305425 氬氣下，在參考例25中所製成之化合物（2〇3mg)、3,5_ 二氯酚（196mg)及三苯膦（314mg)之四氫呋喃（5mL)溶液中 滴入40%二乙基氮雜二羧酸酯_曱苯溶液（〇 54mL)，並於室 /里下授拌4小時。該反應溶液中再加入三苯膦（157mg)及 /〇 —乙基氮雜一叛酸醋•甲苯溶液（〇 ·2 7mL)，並於室溫下 攪拌4小時。其反應溶液再經濃縮，所得之餘留物再經矽 多言柱層析（一氣曱烧·乙酸乙酉旨=100: 3)精製，即得具下 歹】丨生質之標題化合物（27 1 mg)。 TLc : Rf 0.45(二氯曱烷：乙酸乙酯=4 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.26 (t，J = 7.14 Hz，3H) 4·14 (m，7H) 4.3 7 (m’ 1H) 4.57 (t，J = 8.93 Hz5 1H) 6.78 (d，J=L65 Hz，2H) 7·02 (t5 J=1.65 Hz，1H)。 實施例1 8 二氣笨氧基曱基）_3_(2_羥乙基）_2_羰基--噁 °坐垸 Ο
CI 卜氬氣下，在參考例26中所製成之化合物（27〇mg)之四 氣夫喃（5mL)溶液中加入氫石朋化鈉（8gmg)，並於室溫下搜拌 饮。再於該反應溶液中加入水，並經乙酸乙酯萃取。其 有機層再經水及飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後 314465 385 200305425 再濃縮。該所得之餘包从Φ π & π 餘遠物再經矽膠管柱層析（乙酸乙酯）精 製’即得具下列性質 貝之才示碭化合物（138mg)。 TLC · Rf〇.21(二氣甲、· v乳τ ;兀·乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC10 : Λ ^ Ai r ύ ·41 (m，1Η) 3·59 (m，1H) 3.86 (m，2H) 4.10 (m，2H) 4.28 (m，2H) 4.51 (t，J=：8.10 Hz，1H) 6.82 (d， J=1.80Hz5 2H)7.〇2 (t5 J=l.8〇 Hz5 lH)〇 參考例27
(2 ((4R)-4-(3,5-一氣苯氧基甲基^炭基·^^嗔口坐烧j·基） 乙基•甲烷磺酸酯 冰/合下，蒼考例18中所製成之化合物（i35mg)及三乙 胺（〇·! 2mL)之二氯曱烧（2mL)溶液中滴入氯化甲石黃醯 (0.05 1 mL) ’並攪拌1小時。該反應溶液中再加入鹽酸水溶 液，並經乙酸乙醋萃取。其有機層再經水及飽合食鹽水洗 淨，並經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮，即得具下列性質之標 題化合物（1 9 3 m g)。 TLC · Rf 0.53( 一氣曱烧：乙酸乙酉旨=1: 1); NMR (CDC13) ： 5 3.03 (s3 3H) 3.58 (m? 1H) 3.81 (m3 1H) 4·09 (m，2H) 4.23 (dd，J = 8.50, 4·8〇 Hz，1H) 4.38 (m，3H) 4.53 (t，J = 8.50 Hz，1H) 6.83 (d，J=i.8〇 Hz，2H) 7.03 (t， J=1.80 Hz, 1H)。 參考例28 S-((4R)-4-(3,5-二氣苯氧基曱基）·2-羰基_丨，弘噁唑烷_3_基） 乙基•乙烧硫代氧酸酉旨 氬氣下，取參考例27中所製成之化合物（193mg)及硫 386 314465 200305425 代乙酸鉀（75mg)之二曱基曱醯胺（2mL)溶液於6(TC下攪拌 2小時。再於該反應溶液中加入水，並經乙酸乙酯萃取。 其有機層再經水及飽合食鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥 後再濃縮，即得具下列性質之標題化合物（丨65mg)。 TLC : Rf 0.65(二氣曱：):完：乙酸乙酯y : 2); NMR (CDC13) : 5 2.34 (s，3H) 3.07 (m5 2H) 3.37 (m，1H) 3.60 (m, 1H) 4.17 (m，4H) 4.46 (m，1H) 6.85 (d，J=1.80 Hz， 2H) 7.02 (t5 J=1.80 Hz，1H) 〇 實施例1 9 2-(2-((4S)-4-(3,5-二氯苯氧基曱基羰基- ]L，3_噁唑烷_3_ 基）乙基硫代）-1，3 -噻嗤-4 -叛酸•乙g旨 Ο
11 . N、' 〇 CH3 S~ II S， 〇 /、 Cl
[I VI τ
Cl 氬氣下，取參考例28中所製成之化合物（165mg)及乙 基-2-溴噻唑-4-羧酸酯（丨丨4mg)之乙醇溶液經脫氣後加入碳 酸鉀（91mg)，並於室溫下攪拌一夜。再於該反應溶液中加 入水，並經乙酸乙酯萃取。其有機層再經水及飽合食鹽水 洗淨’並經無水硫酸鎂乾燥後再濃縮。該所得之餘留物再 經矽膠管柱層析（正己烷：乙酸乙酯y :丨）精製，即得具下 列性質之標題化合物（1 44mg)。 TLC : Rf 〇·43(甲苯：乙酸乙酯=1 : ; 314465 387 200305425 NMR (CDC13) : ^ 1.39 (t5 J = 7.10 Hz，3H) 3.33 (ddd， J=13.80, 9.30, 6.00 Hz，1H) 3.49 (ddd5 J=13.80, 9.30, 5.10 Hz，1H) 3.65 (ddd5 J=14.30, 9.30, 5.10 Hz, 1H) 3.81 (ddd， J=1 4.30, 9.30, 6.00 Hz，1H) 4.07 (dd，J=10.50, 3.00 Hz，1H) 4.40 (m，5H) 4.69 (dd，J=10.50, 3·00 Hz5 1H) 6.90 (d， J=1.80 Hz，2H) 6.96 (t5 J=1.80 Hz5 1H) 8.00 (s，1H) 0 實施例 20(1)、20(2) 以實施例1 9中所製成之化合物或其相當之酯取代實 施例1中所製成之化合物，再以如實施例2同樣操作，即 得以下所示之本發明化合物。 實施例20(1) 2-(2-((4 S )-4-(3，5-二氯苯氧基甲基）_2_羰基-l，3-噁唑烷-3-基）乙基硫代）-15 3 -噻唾-4 -緩酸
CI TLC : Rf 0·58(氯仿：曱醇：乙酸=9〇 : 10 : 1); NMR (CDC13) : ά 3.37 (ddd，J=13.50, 9.30, 6.00 Ηζ，1Η) 3.53 (ddd，J=1 3.50, 9.30, 6·00 Hz, 1Η) 3.69 (ddd，J=14.10, 9.30? 5.20 Hz5 1H) 3.83 (ddd5 J=14.10? 9.30? 6.00 Hz? 1H) 4.06 (m? 1H) 4.36 (m5 4H) 6.84 (d5 J=1.80 Hz5 2H) 6.98 (t? J=1.80 Hz, 1H) 8·14 (s5 ]H) 〇 388 314465 200305425 實施例20(2) 2-(2-((4S)-2-戴基-4_((3-(三氟曱氧基）苯氧基）甲基 σ坐兀-3 -基）乙基硫代）_ 1，3 _噻σ坐_ 4 _魏酸 TLC : Rf 0.26(氯仿：曱醇：乙酸=9〇 : 1〇 : ;
5.30 Hz? 1H) 3.85 (ddd? J=14.20? 9.005 5.90 Hz? 1H) 4.08 (m5 1H) 4.31 (m，3H) 4·47 (t，J = 7.90 Hz5 1H) 6.78 (s，1H) 6.86 (m，2H) 7.31 (d5 J = 8.1〇 Hz，1H) 8.13 (s，1H)。 實施例21 2-(2-((2R)-2-(3,5-二氯苯氧基曱基）_5_硫代吡咯烷-丨_基）乙 基硫代）-1，3-噻唾竣酸•乙酯
於實施例5(32)中所製成之化合物（190mg)之甲苯（3mL) 溶液中加入羅森試劑（97mg)，並在50°C下攪拌1小時。該 反應液經冷卻至室溫，再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 =4 : 1)精製，即得具下列性質之本發明化合物。 丁LC : Rf 0.3 5(己烷：乙酸乙酿=4 : 1); NMR (CDC13) : 〇 1.34 (t? J-7.14 Hz? 3H) 2.17 (m5 2H) 2.97 (m，1H) 3.21 (m5 2H) 3·64 (m，1H) 4.03 (m，2H) 4.19 (m5 1H) 389 314465 200305425 4.36 (m? 3H) 4.92 (dd? J=l〇.71? 2.75 Hz5 1H) 6.86 (m? 3H) 7·94 (s，1H)。 實施例 21(1)、21(2) 以相當之酯取代實施例5(32)中所製成之化合物，再以 如實施例21同樣操作，即得以下所示之本發明化合物。 實施例21(1) 2-(2-((4S)-4-(3,5-二氯苯氧基曱基）-2-硫代- i，3-噁唑烷-3-基）乙基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸•曱酯
TLC : Rf 0.47(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR(CDC13): δ 3.36 (ddd，J=13.50, 9.90, 5·10 Ηζ，1Η) 3.65 (ddd，J=13.50，10.20，5.10 Ηζ，1Η) 3·93 (s，3Η) 3·97 (m5 1H) 4.14 (m? 2H) 4.63 (m? 3H) 4.92 (m5 1H) 6.93 (d? J=1.80 Hz，2H) 6.97 (t，J=1.80 Hz5 1H) 8.02 (s，1H)。 實施例21(2) 2-(2-((4S)-2-硫代-4-(3-(三氟曱氧基苯氧基甲基噁唑 烧-3 -基）乙基硫代）-1，3 - Π塞。坐-4 -叛酸•曱酿 TLC : Rf 0.43(己烷：乙酸乙酯=i : ; NMR (CDC13) · 〇 3.41 (ddd? J=13.7〇5 9.70? 5.30 Hz5 1H) 390 314465 200305425 3.65 (ddd5 J=13.70, 9·805 5.40 Hz5 1H) 3.89 (s5 3H) 3 96 (ddd，J=13.80, 9.60, 5.50 Hz，1H) 4.17 (m，2H) 4.64 (m，3H、 4.82 (m，1H) 6.86 (m，3H) 7.26 (m，1H) 8·01 (s，1H)。 實施例22(1)至22(3) 以實施例21、21(1)及2 1(2)中所製成之化合物取代實 施例1中所製成之化合物，再以如實施例2同樣操作，即 知以下所不之本發明化合物。 實施例22(1) 2-(2-((211)-2-(3,5-二氣苯氧基甲基）_5-硫代吡咯烷-1-基）乙 基硫代）-1，3-噻唑-4-羧酸
TLC : Rf 0.26(氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： 5 8.17 (s5 1H)5 6.96 (t? J = 2.1 Hz? 1H)? 6.86 (d，J = 2·1 Hz，2H)，4.66 (dd，J = 10.2, 3·0 Hz，1H)， 4.44-4.24 (m5 2H)? 4.16-3.95 (m? 2H)? 3.73 (m5 1H)? 3.39 (m5 1H)5 3.17 (m5 1H)，3.04 (m，ih)，2.2 6 (m，1H)，2.06 (in， 1H)。 實施例22(2) 2-(2-((4S)-4-(3，5-二氯苯氧基曱基）_2-硫代-1噁唑烧-基）乙基硫代）-15 3 -噻嗤-4 -緩酸 391 314465 200305425 TLC· Rf0.57(氣仿·曱醇·乙酸=9〇: i〇: i); NMR (CDC13) · δ 3.43 (m? 1H) 3.70 (m5 1H) 3.96 (m5 1H) 4.08 (m，1H) 4.19 (m，1H) 4.57 (m，4H) 6.87 (d，J=l.8〇 Hz， 2H) 6.98 (t，J=1.80 Hz，1H) 8.16 (s，1H)。 實施例22(3) 2-(2-((4S)-2-硫代-4-(3-三氟甲氧基苯氧基甲基）-L3·噁唑 烧-3 -基）乙基硫代）-1，3 -噻°坐-4 -缓酸
TLC : Rf 0.54(氯仿：甲醇：乙酸二卯：1〇 : . NMR (CDC13) ： 5 3.46 (m5 1H) 3.70 (m? lH) 3.97 (m? 1H) 4.10 (m? 1H) 4.22 (m? 1H) 4.58 (m? 4H) 6.84 (m? 3H) 7.28 (t? J = 8.20 Hz5 1H) 8.16 (s5 1H) 〇 製劑例1 再經打錠，即得每錠 將以下各成份依一般方法混合 中含活性成份〇 · 5 m g之錠劑1 〇 〇旋 • 2-(2-(2-(4-正丁笨基）-5-氧代卩比。各院小基）乙基硫代）嚷 °坐领酸m糊 .···..· 含量為5〇mg) 200mg •羧曱基纖維素鈣 •硬脂酸鎂 1 0 0 m g 9.2g •微晶纖維素 製劑例2 將以下各成份依一般方法混合 其〉谷液再依一般方法 滅囷，再各以！ ml裝瓶，並依一般入 、， 万法々/東乾燥，即得每 瓶中έ活性成份〇.2mg之甑劑1 〇〇瓶。 • 2-(2-(2-(4-正丁苯基）-5-氧代吡,各 合乂-1-基）乙基硫代）噻 314465 392 200305425 ϋ坐-4 -叛酸· α -環狀糊精 •甘露糖 •蒸德水 1 0 0 m g (含量為 2 0 m g ) ..........5g ..........10 0ml 393 314465

Claims (1)

  1. ^UUJ〇5425 拾、申請專利範圍： 1 · 一種如式（了、於一 筚 ）不之8_氮雜前列腺素衍生物化合物、其 μ 、午之鹽、或其環狀糊精包合化合物， xbf、D ⑴ E # (弋中之T表（1)氧原子，或（2)硫原子， X 表（1Κ：Η2-基、（2)_〇_基、或（3) s 基， A表A】或a2， )可由1至2個c W ：)：完基取代之直鏈c η伸烧基、 \2)可由1至2個C】·4烷基取代之直鏈（：2·8伸烯基、或（3) 可由1至2個Ci·4烷基取代之直鏈c2 8伸炔基， A2 表-G】-g、g3-基， 表（1)可由1至2個CV4烧基取代之直鏈c】_4伸：1完基、 鲁 （2)可由1至2個Gw烷基取代之直鏈c24伸烯基、或（3) 可由1至2個c]-4烷基取代之直鏈C2-4伸炔基， G2表（1)、γ·基、⑺_環卜基、（3) γ•環】基、⑷_環卜 Υ-基、或（5卜Y-Cl4伸烷基-環1-基， Y 表（1)4·'基、（2)-S0-基、（3)-S02-基、（4)-0-基、或 (5)-NRL 基， R】表（1)氫原子、（2)C】.1G烷基、或（3)C2·】。醯基，屮表 U)單鍵、（2)可由1至2個Cw烷基取代之直鏈ci-4伸 燒基、（3)可由}至2個C】·4烷基取代之直鏈（：2·4伸稀 基、或（4)可由1至2個Cm烷基取代之直鏈C2.4伸快 394 314410 200305425 基， D表D1或D2， D】表（l)-COOH 基、（2)-COOR2 基、（3)四唑-5-基基、 或（4)-C0NR3S02R4 基， R2表（1)C】_】0；)：完基、（2)苯基、（3)可由苯基取代之C】-】〇 烷基、或（4)聯苯基， R3表（1)氫原子、或（2)C】.】0烷基， R表（1)CmG：J:完基、或（2)苯基， D2 表（l)-CH2OH 基、（2)-CH2OR5 基、（3)經基、（4)-OR5 基、（5)曱醯基、（6)-CONR6R7 基、（7)-CONR6S〇2R8 基、 (8)-CO-(NH-胺基酸側基-CO)m-〇H 基、（9)-0-(C0-胺基 酸側基-NH)m-H 基、（lO)-COOR9 基、（nhocO-R】。基、 (12)-C00-Z】-Z2-Z3 基、
    R表C】.！ G烧基5 R6及R7各為獨立’表（1)氫原子、或（2)c】·]。烷基， R8表可由笨基取代之C]_1G烷基， R9表（1)可由C】-IG烷基、（：】·】〇烷氧基、或可由_素原子 中述擇之1至j個取代基取代之聯笨基所取代之c】.】〇 烧基、或（2) 完基、 C】_]0k氧基、或可由鹵素原子中選擇之1至3個取代基 取代之聯笨基， R1G表（1)苯基、或（2)C】_1G烷基， 314410 395 200305425 m表1或2， Z】表（1)(^_15伸烧基、（2)C2.15伸烯基、或（3)C2_15伸炔 基，
    Z2 表（l)-CO-基、（2)-〇CO-基、（3)-COO-基、（4)-CONRz】-基、（5)-NRZ2CO-基、（6)-0-基、（7)-S-基、（8)-S02-基、 (9)-S02-NRZ2-基、（10) -NRz2S〇2_基、（u)_NRzi基、〇2) -NRZ4CONRZ5-基、（13)-NRz6C〇〇-基、（14)-〇c〇>jRZ7_ 基、或（15)-〇CO〇-基， Z3表（1)氫原子、（2)c】-】5烷基、（3)c2】5烯基、（4)(：2·】5 快基、（5)環Ζ、或（6)可由（^以烷氧基、（：ι·】〇烷硫基、 C】-]G烷基-NR '基、或環z取代之烷基，
    壤Z表（1)其部份或全部可飽合之c3」5單環、雙環或三 壞碳％芳族、或（2)含丨至4個選自於氧原子、氮原子、 及硫原子之雜原子、可部份或全部飽合之3至15員單 環、雙環或三環之雜環芳族， R、RZ2、RZ°、RZ4、RZ5、RZ6、RZ7、及 RZ8 各為獨立， 表氫原子或CK15烷基， RZ1及Z3基亦可盘1。 一，、鐽結之氮原子共同形成5至7員單 環飽合之雜環，上诚夕仏 卜 、之雜環中亦可再含1個選自於氧原 子、氮原子或硫原子# ^雜原子， 與環Z、及RZ1盘Z3細 /、 鍵結之氮原子共同形成之單環飽合 雜環’亦可以1至3個、技 噠自於下述（1)至（4)中之基取代， (1)C].】5 烧基、（2)c J 2七~基、（3)c2】5炔基、（4)由C]_】0 烷氧基、C】·丨0烷硫基、七 或Cm〇烷基-NRZ9-基取代之（：】.】〇 396 314410 200305425 烷基， RZ9表氫原子、或C]_】0垸基，
    1^1表（1)匸】-】0烷基、（2)(^1()烷硫基、（3)可由（：3_8環烷 基取代之C】_]G ；)：完基、（4)由環2所取代之CV】G ：)：完基、或 之（5)-W]-W2-環2所取代之Cl_1〇烷基， W1 表（1)-〇-基、（2)-S-基、（3)-SO-基、（4)-S02-基、（5) -NR11·1-基、（6)羰基、（7)-NR】】-】S02-基、（8)羰基胺基、 成（9)胺基幾基， R11·】表（1)氫原子、OCV】。烷基、或。醯基， W2表（1)單鍵、或（2)可由CN4烷基、鹵素原子、或羥基 取代之C】_8烷基， E2表⑴ULU^U3基、或（2)環4基， U]表⑴<^.4伸烷基、（2)C2.4伸烯基、或（3)C2.4伸炔基、 (4) -環3-基、（5)C】.4伸烷基-環3-基、（6)C2.4伸烯基-環 3-基、或（7) C2.4伸炔基-環3-基， U2 表（1)單鍵、（2)-CH2-基、（3)-CH0H-基、（4)-0-基、 (5) -S-基、（6)-S0-基、（7)-S02·基、（8)-NR】、基、（9)羰 基、（io)-nr】2S〇2_基、（11)羰基胺基、或（12)胺基羰基， R12表（1)氫原子、（2)C】.】0烷基、或（3)C2-】0醯基， U2表（1)可由選自於烷基、鹵素原子、羥基、烷氧 基、烧硫基、及nr】3RM基中之1至3個取代基取代之 C]-s：k基、（2)可由選自於（：】·】〇烷基、鹵素原子、羥基、 397 3)4410 烷氧基、烷硫基、及NR13RH基中之}至3個取代基取 代之C2·8烯基（3)可由選自於C]】G烷基、函素原子、羥 基、烷氧基、烷硫基、及NRi3R】4基中之i至3個取代 基取代之Cw炔基、（4)可由環4基取代之8烷基、 或（5)環4基， R1。及R14各為獨立，表（1)氫原子、或（2)c】w烷基， 裱1、壞2、環3、及環4可由1 _5個R取代，其中R 表（1)C】.]G 烷基、（2)C2_】G 烯基、（3)C2_】g 炔基、（4)c]i〇 烧氧基、（5)〇ν]0烧硫基、（6)鹵素原子、（？）羥基、（8) 硝基、（9)-NR】5R】6基、（1〇)由Ci】〇烷氧基取代之 烷基、（11)由1至3個函素原子取代之c】·】〇烷基、（1 2) 由1至3個鹵素原子取代之（：！·】〇烷氧基取代之c^1()烷 基、（13)由-NR15R]6基取代之c].]0烷基、（14)環5基、 (15)-0-環5基（16)由環5基取代之c】.]0烷基、（17)由環 5基取代之C2.】0烯基、（18)由環5基取代之C2.】0炔基、 (19)由環5基取代之C1-1()烷氧基、（20)由環5基取 代之（：】.】〇烷基、（2] )COOR17基、（22)由1至4個鹵素 原子取代之C^o烷氧基、（23)曱醯基、（24)由羥基取代 之完基、或（25) C2.】〇醯基， R15、R16及R17各為獨立，表（1)氫原子、或（2)Cu。烷 基， 環5亦可由1至3個選自於下述（1)至（9)中之取代基取 代：（]γ】·】。烷基、（2)(:^。烯基、（3)C2·】。炔基、（4)(：】.】〇 烷氧基、（5)由烷氧基取代之CV1()烷基、（6)鹵素 398 314410 200305425 原子、⑺經基、(8)由…個齒素原子取代之Ci·]。燒 基（9)由1至3個幽素原子取代之c】 】〇烧氧基取代之 C 1 · 1 0 完基， 環1、環2、環3、環4、及環5各為獨立，表⑴可部 如或王。p飽。之c3 ]5單環、雙環或三環碳環芳族 (2)含選自於i至4個氮原子、丨至2個氧原子及一 至2個硫原子之雜原子之部份或全部飽合3 \ 環、雙環或三環之雜環芳族； 貝單 但 1)E 表 E2、P2 士 矛 b E 表 ULu2-U3-基、且 IJ1 表 C2 ⑴申稀基時，其υ2不為_CH0H基， 、元基或 2) U表由至少i羥基取代之烷基時，π w 伸烷基或C2伸烯基， 不為C2 3) Α表Α1、且D表D】時，Ε不為Ε】， 4) 丁表氧原子、基時，]3表1)1; 基，a m ^ u 表 c〇〇H ”二基了表直鏈。2.8祕 不為單鍵=4料基、且㈣c,·以基時，π 為早鍵、-CHr基、-NR】2-基、或羰基， 5) 丁表氧原子、乂表韻厂基、D表N、d】表c〇〇Ha、 表A G表CK4伸烷基、G2表-Ο基或、美 3 表早鍵或C】·4伸烷基、E表Ε2、E2表υ】、υ、υ3 土 G 】·4伸烧基、且⑴表Cm炫基時，u2不為單鍵、 基、-NR,2H«, 2_ 6) T表氧原子、父表偶基、〇表d1、£表e 了3、TTl 支 t 表 表C2伸烷基或C2伸烯基、且π夺 3]44]〇 399 200305425 基時，A不為A1， ^4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3·經基-八小烯基]-5-幾基- 定小基}乙基）硫代]丁酸及4你叫2傅3·經基 八烯基]羰基-哦咯啶-^基} 外）。 1乙基卜苯曱酸除 2·如申凊專利範圍第丨項之8_氮雜 物、复鏟^ U β ^ , 腺素衍生物化合
    …上容許之鹽、或其環狀糊精包合 忒8-氮雜前列腺素衍生物化 ° '、 之化合物， 物為如式（Ι-Α)所示
    (Ι-Α) 一…r，月今^乾圍莖 :申請專利範圍第丨項或第2項之項」:同之意)。
    物化合物、其藥理上容許之鹽'戍4 :列腺素衍生 物，复中，# 〇 & 具衣狀糊精包合化八 An所 雜前列腺素衍生物化合物；。 Al)所不之化合物，. 為如式（I一
    M1) 〜基、或Μ ，直仙_ 衣^基、、S〇2_基、 相同之意)。 H月專利範圍第“員
    士口中請專利銘同笼Ί =， ^圍弟1至3項之任一項之 乳‘ W列腺素 400 订生物化合物、其藥理上 化合物’其中’該、氦雜：二鹽、或其環狀糊精包1 所示之 …,]腺素衍生物化合物為如¥ T
    C〇〇R100 (式中之j罗 至4個氮原子、方知、或可含選自於 雜原子，可部η入固乳原子及/或1至2個硫原子: 族，㈣m2 餘合之5或6員單環之雜環芳 、虱原子、或C】_4烷基，其他之 專利範園第3項招同之意)。 …表與“ 5_如申請專利範圍第1至4項之任一項之8_氮雜 衍生物化合物、其藥理上容許之鹽、二：列腺， 化合物，复Φ „ ^ 次其銥狀糊精包名 雜前列腺素衍生物化合物為w dA)所不之化合物，
    100 烧基、C2_4_基、c2.4块基 (式中之U]a·〗為c 、 w J •”，…一 -z ^2-4 W % , 為-〇·基、-S•基、-SO-基、-S02-基、-NR12-基，其 y 記號表與申請專利範圍第4項相同之意）。 ’、4 6.如申請專利範圍第1至5項之任一項之8-氮雜前列 314410 40] 200305425 衍生物化合物、其藥理上容許之鹽、或其環狀糊精包合 化合物，其中，該8 -氮雜前列腺素衍生物化合物為如式 (Ι-al-l)所示之化合物，
    (中之U33·1為Cw烷基、或環4基，其他之記號表與申 請專利範圍第4項相同之意）。 7.如申請專利範圍第1至5項之任一項之8-氮雜前列腺素 衍生物化合物、其藥理上容許之鹽、或其環狀糊精包合 化合物，其中，該8 -氮雜前列素衍生物化合物為如式 (I-al-2)所示之化合物，
    (式中之所有記號表與申請專利範圍第4項相同之意）。 8·如申請專利範圍第1至4項之任一項之8-氮雜前列腺素 衍生物化合物、其藥理上容許之鹽、或其環狀糊精包合 化合物，其中，該8 -氮雜前列腺素衍生物化合物為如式 (I-Al-a2)所示之化合物， 402 3144)0
    (式中之環7表至少含-氮原子，且可再含^ ’、子及/或1至2個硫原子，Α A卩 氧 至 。 〃、°卩伤或全部可飽合之 員單環、雙環或三環之雜淨 整藥· 衣心硪％方私，η表1至3 意)。’、他所有記號表與申請專利範圍第4項相同之 街生:Γ 圍第1至4項之任—項之8_氮雜前列腺」 化ί化合物、其藥理上容許之鹽、或其環狀糊精^ (1二其中，該8_氮雜列腺素衍生物化合物為如‘ Alu)所示之化合物， 式
    (l-At^3) (式中之所有記號表與申請專利範圍第8項相同 10:申請專利範圍第】至4項之任一項之8•氮〕 仃生物化合物、其藥理上容許之鹽、或其環狀糊精 314410 403 化合私4+ ^ ’其中，該8-氮雜前 AKa4)所示之化合物，
    列腺素衍生物化合物為如 式 :中之所有記號表與申請專利範圍第4項相同。 :申=利範圍第10項…雜前列腺素街生物化合 物、其樂理上容許之鹽、或其環狀糊精包合化合物，立 中’該8-氮雜前列腺素衍生物化合物為如式(1’ 所示之化合物，
    (式 12·如 物 合物， 衣興申請專利範圍第4項相同之意）。 申讀專利範圍第1項之8·氮雜前列腺素衍生物化合 ..、其藥理上料之鹽、或其環狀糊精包合化合物，其 中，该8·氣雜W列腺素衍生物化合物為如式（ι則所示 化 314410 404 305425
    (式中 13 之所有記號表與申請專利範圍第4項相同之意）。 物θ專利範圍第1項之8-氮雜前列腺素衍生物化合 中其樂理上容許之鹽、或其環狀糊精包合化合物，其 忒訌氮雜前列腺素衍生物化合物如式（卜£2)所示 之化合物。 ·
    14(如式：之所有記號表與申請專利範圍第4項相同之意) 物，專利範圍第1項之8-氮雜前列腺素街生物化合 中，兮 衣狀糊楕包合化合物，； β ^氮雜前列腺素衍生物化合躲炎，1 化合物， Ό物為如式（I-F)所示：
    (I-F) (式中之所有記號表與申請專利範 5·如申过南，—.n 5 觀圍乐1項相同之 物、：二』、:、之::雜前列腺素衔趣 其樂理上容許之鹽、或其環狀糊 月槓包合化合物 314410 405 200305425 中，該8-氮雜前列腺素衍生物化合物為如式（I-G)所示 之化合物，
    (卜G)
    (式中之所有記號表與申請專利範圍第1項相同之意）。 1 6.如申請專利範圍第1項之8-氮雜前列腺素衍生物化合 物、其藥理上容許之鹽、或其環狀糊精包合化合物，其 中，該8-氮雜前列腺衍生物化合物為如式（Ι-Η)所示之 化合物，
    (Ι·Η)
    (式中之所有記號表與申 17.如=請專利範圍第i項之8_氮雜前列腺素衍生物化u合 物實施例1至22之任一個所記載、其藥理上容許之鹽、 或其環狀糊精包合化合物，其中，該8_氮雜前列腺素本 生物化合物為實施例1至22中任一例之化合物者。 18·:::藥組成物，其係含有申請專利範圍第1至”項 ，任項之氮雜前列腺素衍生物化合物、其藥理上笔 19 :午3奎或其環狀糊精包合化合物作為其有效成份。 1 9.如甲凊專利筋 受體催動劑者/ 藥組成物，為A及/UP 2〇 -種免疫方面疾病、過敏性疾病、神經細胞死亡、月經 314410 406 200305425
    不川負 干座、流座、禿頭 …内障等視網膜神經障礙、 勃起不全、關節炎、肺損傷、姑# 肺緘維變性、肺氣腫、支 氣管炎、慢性梗塞性呼吸器官病疾、肝損傷、急性肝炎、 肝硬化、休克、腎臟炎、腎衰竭、循環器官疾病 性炎症反應症候群、敗血桉、‘ #人a A. 血症血球貪食症候群、巨噬細 胞活化症候群、斯提耳氏、斥r ς 死卄八症（Stdl s dlsease)、黏膜 巴結炎症候群（川崎病）、植湯薜人ή 4腰『生淋 、 7扃）燒烫傷、全身性肉芽腫病、潰 場1大腸炎、克隆氏症（clone dis ' 透析時之高組織介本症—…局。”生迴腸炎)、' 飞"$症、益官併仃哀竭、骨骼 預防及/或治療劑，苴及人> 士 # * 庆届寺之 "J其係含有申請專利範圍第丨i彳7馆 之任一項之1 主17項 氮_珂列腺素衍生物化合物、其華 許之鹽、或1璟业，， +理上谷 ，、衣狀糊精包合化合物作為其有效成份。 314410 407 200305425 acceptor) strongly，therefore，it can prevent and /or treat the following diseases: immunodisease，allergic disease, neurocyte death， dysmenorrhea, premature delivery, miscarriage, alopecia, retina nervous disorder such as glaucoma etc.5 impotence, arthritis, lung disease, pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema, bronchitis, chronic obstructive respiratory organs disease? liver disease, acute hepatitis, liver cirrhosis, shock, nephritis, nephropathy, circulatory system disease，systemic inflammatory syndrome, septicemia， hemophagocytic syndrome, macrophage activated syndrome, still, Kawasaki Disease, burn, systemic granuloma, large intestine ulcerative colitis, clone disease, the hypercytokinemia of dialysis, polyorgans disorder, bone disease，etc.
    柒、指定代表圖：無 (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 摘、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：鲁
    5 3J4465
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