WO2005053707A1

WO2005053707A1 - 馬尾神経組織血流増加剤

Info

Publication number: WO2005053707A1
Application number: PCT/JP2004/017961
Authority: WO
Inventors: Kazuyuki Ohmoto; Akihiro Kinoshita; Yoshihisa Kamanaka; Hidekazu Matsuya
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-12-05
Filing date: 2004-12-02
Publication date: 2005-06-16
Also published as: EP1707208A4; EP1707208A1; US20110015238A1; US8501793B2; JP2011132257A; JPWO2005053707A1; US7833995B2; US20070129327A1; JP5023492B2

Abstract

　安全性が高く、かつ有効な馬尾神経組織血流増加剤を提供すること。　血圧降下作用の弱いプロスタグランジン様化合物のうち、馬尾神経組織血流増加作用を有する化合物（ただし、リマプロストを除く。）は、安全性の高い馬尾神経組織血流増加剤として有用である。したがって、例えば馬尾神経障害による腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、又は性機能不全等の予防及び／又は治療に有用である。

Description

明細書

馬尾神経組織血流増加剤

技術分野

[0001] 本発明は、血圧降下作用の弱い馬尾神経組織血流増加剤に関する。

背景技術

[0002] 脊柱管は、前方 (腹側）は椎体と椎間板、側方は椎弓根、後方 (背側）は椎間関節と椎弓、棘突起から成り立つ。これら前方、側方及び後方の各要素に取り囲まれた内部スペースを脊柱管という。脊髄は、この脊柱管内におさまっており、第 1腰椎あたり力下では馬の尻尾様の馬尾神経となる。脊柱管狭窄などにより馬尾が圧迫され、脊柱管内を走行する馬尾神経に栄養を供給している血管の血液循環が悪くなると、神経機能の障害が起こり、腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、又は性機能不全等の症状を呈する。

一方、プロスタグランジン（以下、 PGと略記することもある。 )は、ァラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用又は利尿作用等を有してヽることが知られてヽる。

近年の研究の中で、 PGE受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分力つてきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して 4つあり、それぞれ、 EP1、 EP2、 EP3又は EP4と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Li pid Mediators Cell Signaling 12, 379—391 (1995) )。

[0003] 欧州特許出願公開第 860430号明細書記載のプロスタグランジン様ィ匕合物は EP2 ァゴニスト作用を有することが知られており、免疫疾患、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、早産、流産又は緑内障等の網膜神経障害等に対する予防及び Z又は治療に有用であることが開示されている (特許文献 1参照。 ) o

また国際公開第 98/34916号パンフレット記載のプロスタグランジン様ィ匕合物は E P3ァゴ-スト作用を有することが知られており、肝疾患、腎疾患、膝炎又は心筋梗塞などに対する予防及び Z又は治療に有用であることが開示されている（特許文献 2参照。）。

[0004] また国際公開第 2003Z74483号パンフレット記載のプロスタグランジン様ィ匕合物は EP2ァゴニスト作用を有することが知られており、免疫疾患、アレルギー性疾患、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、網膜神経障害、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎、腎不全、循環器系疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイト力イン血症、多臓器不全又は骨疾患の予防及び Z又は治療に有用であることが開示されて、る（特許文献 3参照。）。

しかし、プロスタグランジン様ィ匕合物が血圧に影響なく馬尾神経組織血流を増加させることは記載ち示唆ちな、。

特許文献 1：欧州特許出願公開第 860430号明細書。

特許文献 2 :国際公開第 98Z34916号パンフレット。

特許文献 3：国際公開第 03Z74483号パンフレット。

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 馬尾神経障害による腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、又は性機能不全等の症状を改善するため、安全性が高くかつ有効な馬尾神経組織血流増加剤が切望されて！、る。

課題を解決するための手段

[0006] 本発明者らは鋭意研究した結果、プロスタグランジン様ィ匕合物が、馬尾神経組織血流増加剤として有用であり、腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、又は性機能不全等の症状を改善することを見いだした。さらに、血圧降下作用の弱、プロスタグランジン様ィ匕合物は、従来のプロスタグランジン様ィ匕合物に認められる副作用としての血圧降下作用が少なく、安全かつ優れた馬尾神経組織血流増加剤であることを見出し、本発明を完成した。

[0007] すなわち本発明は、 1. 血圧降下作用の弱いプロスタグランジン様ィ匕合物（ただし、リマプロストを除く。 ) を含有してなる馬尾神経組織血流増加剤、

2. プロスタグランジン様ィ匕合物が EP2及び Z又は EP3ァゴ-ストである前記 1記載の剤、

3. 腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、及び性機能不全から選択される 1種以上を改善する前記 1記載の剤、

4. プロスタグランジン様ィ匕合物が、一般式 (I)

[化 1]

(式中、環 Aは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力選択される少なくとも 1個のへテロ原子を含んでいてもよい、置換基を有していてもよい 5又は 6員環状基を表し、 X 及び Yはそれぞれ独立して窒素原子又は炭素原子を表し、 Dは置換基を有してヽてもよい炭化水素基を表し、 Eは結合手、酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を表し、 Gは結合手、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有して Vヽてもよ、複素環基を表し、 Jは保護されてヽてもよ、酸性基を表し、 Wは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—才キシド、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、又はそのシクロデキストリン包接ィ匕合物である前記 1記載の剤、

5. 一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (1-1)

[化 2]

(式中、環 A¹は置換基を有していてもよい 5又は 6員単環式含窒素複素環を表し、前記環 A¹はさらに窒素原子、酸素原子及び Z又は硫黄原子を含んでいてもよぐ E¹は酸化されていてもよい硫黄原子を表し、 Yは窒素原子又は炭素原子を、 Wは置換基を有して!/ヽてもよ!/、炭化水素基を表わす。 )で示される化合物である前記 4記載の剤

6. 血圧降下作用の弱、プロスタグランジン様ィ匕合物（ただし、リマプロストを除く。 ) と、プロスタグランジン類、プロスタグランジン誘導体、非ステロイド系抗炎症薬、ビタミン剤、筋弛緩薬、抗うつ薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ポリ ADP リボースポリメラーゼ阻害薬、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬、ラジカルスカベンジャー、ァストロサイト機能改善薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬及び免疫抑制薬力選択される一種以上とを組み合わせてなる医薬、

7. 血圧降下作用の弱、プロスタグランジン様ィ匕合物（ただし、リマプロストを除く。 ) の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、馬尾神経組織血流を増加させる方法、

8. 馬尾神経組織血流増加剤を製造するための、血圧降下作用の弱いプロスタグランジン様ィ匕合物 (ただし、リマプロストを除く。）の使用、

9. 一般式 (I 1)

[化 3]

(式中、全ての記号は前記 5と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—ォキシド、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、又はシクロデキストリン包接ィ匕合物

10. 2-{ [2-( (4S)-4-{ (lE, 3R)— 3— [1 (4 フルォロブチル）シクロブチル] 3—ヒドロキシー 1—プロぺニル }— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8—1)、 2— [ (2— { (4S)— 4— [ (IE, 3R)— 8—フルォロ— 3—ヒドロキシー 4, 4 ジメチルー 1 オタテュル]— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）チォ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8—6)、 2— { [2— ( (4S)— 4 { (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (3—メトキシプロピル）シクロブチル]—1—プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファニル } 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 2)、 2— { [2— ( ( 4S)— 4 { (IE, 3R)— 3— [1— (2—シクロへキシルェチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシ— 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 14)、 2— { [2— ( (4S, 5S)— 4 { (1 E)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (3—メトキシプロピル）シクロブチル]—1 プロべ-ル}— 5— メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 6)、及び 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (1E)— 4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1 ノネ-ル]—5—メチルー 2 ォキソ—1 , 3 ォキサゾリジン 3—ィル}ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45)から選択される前記 9記載の化合物、

11. (2E)-7-{ (lR, 2R)-2-[ (lE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシ— 5 メチル—1 ノネ -ル]—5—ォキソシクロペンチル}— 2—ヘプテン酸（ィ匕合物 24)、 (2E)-7-{ (lR, 2R , 3R)— 3—ヒドロキシー 2— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシ— 5—メチルー 1—ゥンデセ- ル]— 5—才キソシクロペンチル}— 2 ヘプテン酸（ィ匕合物 25)、 (2E)-7-{ (lR, 2S) —2 [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー5—メチルー 1 ノネ-ル]— 5 ォキソ—3—シクロペンテン 1ーィル }— 2 ヘプテン酸（ィ匕合物 26)、 2— [ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (1E, 3 S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 ノネ-ル]— 5—才キソシクロペンチル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 30)、 2— [ (2— { (1R, 2R) — 2 [ (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルー 1 オタテュル]— 5—ォキソシクロべンチル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 30—1)、 7 — { (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシー 2— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1— ノネ-ル]— 5—ォキソシクロペンチル} 6 ォキソヘプタン酸（ィ匕合物 31)、 2— [ (2— { ( 1R, 2R)— 2— [ (1E)—5—シクロへキシルー 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1—ペンテ-ル] —5—ォキソシクロペンチル }ェチル）スルファ -ル]—1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 53)又は 3— { 2— [ ( (2R)— 2— { (IE, 3R)— 3— [1 (4 フルォロブチル）シクロブチル ]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 5 ォキソ—1 ピロリジ -ル)メチル ]—1 , 3—チアゾールー 4ーィル }プロパン酸（ィ匕合物 76)、その塩、その Ν—ォキシド、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、又はシクロデキストリン包接ィ匕合物、

に関する。

一般式 (I)で示される環 Αは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも 1個のへテロ原子を含んでいてもよいが、環 Aで表される X及び Z又は Yが窒素原子である場合、環 Aは、 X及び Z又は Y以外にも、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力も選択される 1一 3個のへテロ原子をさらに含んでいてもよい。環 A で示される「5又は 6員環」としては、例えば「5又は 6員単環式炭素環」又は「5又は 6 員単環式複素環」等が挙げられる。「5又は 6員単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン又はベンゼン環等が挙げられる。「5又は 6員単環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チ才フェン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジァゾール、ピラン、チォピラン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、ピロリン、イミダゾリン、トリァゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフン、ジヒドロチォピラン、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロチアジァゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロォキセピン、テトラヒドロチォフェン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロォキサゾール (ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジァジン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン又はパーヒドロトリアジン環等が挙げられる。また、（1R, 5S)— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0]へキサン等の 5又は 6員の縮合環も「5又は 6員環」に含まれる。環 Aとして好ましくは、シクロペンタン、シクロペンテン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロォキサゾール、テトラヒドロチアゾール、又は（1R, 5S)— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0]へキサン環が挙げられる。

[0009] 一般式 (I 1)で示される環 A¹で表される「単環式含窒素複素環」は、さらに窒素原子、酸素原子及び Z又は硫黄原子を含んでいてもよい。前記環 A¹は、一般式 (I - 1) の環 A¹において表示されている窒素原子及び Y以外に、さらに窒素原子、酸素原子及び Z又は硫黄原子を 1一 3個含んで、てもよ、。「5又は 6員単環式含窒素複素環」としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒド口ピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール、ジヒドロチアゾール、ゾール、テトラヒドロォキサジァゾール、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロチアジアゾール又はパーヒドロトリアジン環等が挙げられる。

[0010] 環 A¹として好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロォキサゾール又はテトラヒドロチアゾール環等が挙げられる。

環 A又は環 A¹は置換基を有してヽてもよヽ。置換基は置換可能な位置に 1一 5個、好ましくは 1一 3個有していてもよぐ置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換基は同一又は異なっていてもよい。また、環 A又は環 A¹の置換基の数が 2以上の場合、例えば、環 A上の 2つの置換基が環 Aの原子と一緒になつて、環を形成していてもよい（環 A¹の場合も同様である。 ) o形成される環としては例えば、 C3— 7シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロペンチル等)などが挙げられる。

[0011] 環 A又は環 A¹の置換基としては、例えば、（1)置換基を有していてもよい炭化水素基、（2)置換基を有していてもよい複素環基、（3)保護基を有していてもよいアミノ基、（4)例えばメチルスルホ -ル又はェチルスルホ -ル等の C 1 4アルキルスルホ-ル基、（5)フニルスルホニル基、（6)例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲン原子、（7)カルボキシル基、（8)シァノ基、（9)ニトロ基、（10)ォキソ基、（11)チォキソ基、（12)保護基を有していてもよい水酸基、（13)保護基を有していてもよいメルカプト基、（14)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（15)置換基を有していてもよぃスルファモイル基、（16)アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ- ル、エトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル等の C 1—6アルコキシカルボニル基等）、（17)スルホ基 (一 SO H)、（18)スルフィノ基、（19)ホスホノ基、（20)アミジノ

3

基、（21)イミノ基、（22)— B (OH) 基又は（23)例えば、ホルミル、ァセチル、プロピ

2

ォニル又はブチリル等の C1 6ァシル基等が挙げられる。

[0012] 環 A又は環 A¹の置換基としての「（1)置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば直鎖状又は分枝状の脂肪族炭化水素基;環状炭化水素基；例えばべンジル又はフエ-ルェチル等の C7— 16ァラルキル基；例えばシクロへキシルメチル、シクロへキシルェチル、シクロへキシルプロピル、 1ーメチルー 1 ーシクロへキシルメチル、シクロブチルプロピル、シクロブチルプロぺニル、シクロプチルブテニル、シクロペンチルプロピル又はシクロペンチルプロぺニル等の（C3—8シク口アルキル) (C1 8の脂肪族炭化水素)基等が挙げられる。「直鎖状又は分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「C1-12の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「C1— 12の脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、ブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル又はドデシル基等の C1— 12アルキル基；例えばビ- ノレ、プロぺニノレ、ブテニノレ、ペンテ二ノレ、へキセニノレ、ヘプテニノレ、ォクテ二ノレ、ノネ -ル、デセ -ル、ゥンデセ -ル、ドデセ -ル、ブタジェ -ル、ペンタジェ -ル、へキサジェ -ル、ヘプタジェ -ル、ォクタジェ -ル、ノナジェ -ル、デカジエ-ル、ゥンデ力ジェニル、ドデカジエニル、へキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オタタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエ-ル、ゥンデカトリェ-ル又はドデカトリェ-ル基等の C2— 12 ァルケ-ル基；例えばェチュル、プロピエル、ブチュル、ペンチ-ル、へキシュル、へプチ-ル、ォクチ-ル、ノ- -ル、デシ-ル、ゥンデシ-ル、ドデシ-ル、ブタジィ-ル、ペンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、ノナジィニル、デカジィ -ル、ゥンデカジィ -ル、ドデカジィ -ル、へキサトリイ-ル、ヘプタトリイ-ル、オタタトリイ-ル、ノナトリイ-ル、デカトリィニル、ゥンデカトリィ-ル又はドデカトリィ -ル基等の C2— 12アルキニル基等が挙げられる。「環状炭化水素」としては、「飽和環状炭化水素」又は「不飽和環状炭化水素」が挙げられる。「飽和環状炭化水素」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シク口ヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン又はシクロペンタデカン等のシクロアルカン、さらに、例えばパーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ァダマンタン又はノルァダマンタン等の「3—15員飽和環状炭化水素」等が挙げられる。「不飽和環状炭化水素」としては、例えばシクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン又はシクロォクタジェン等のシクロアルケン、例えばべンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン又はアントラセン等の芳香族炭化水素、さらに、例えばペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフエ-レン、 as インダセン、 s インダセン、ァセナフテン、ァセナフチレン、フルオレン、フエナレン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ一 2 ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタ— 2—ェン又はビシクロ [2. 2. 2]ォクタ— 2—ェン等の「3— 15員不飽和環状炭化水素」等が挙げられる。

環 A又は環 A¹の置換基としての「置換基を有して、てもよ、炭化水素基」における「置換基」としては、（1)置換基〔例えば、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等；以下、ハロゲン原子において同様である。）、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、 C1 8アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、シクロへキシルメチルォキシ、ベンジルォキシ等）、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基等〕を有して、てもよ、炭化水素基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（2)置換基〔例えば、炭化水素基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、ァセチル基等〕を有していてもよい複素環基 (ここで、この「複素環」は、環 A又は環 A¹の置換基としての「複素環」と同じ意味を表わす。）、（3)アミノ基、（4)例えばァセチルァミノ又はプ口ピオ-ルァミノ等の C 1—6ァシルアミ入（5)例えばメチルアミ入ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルアミ入ブチルァミノ、ジメチルアミ入ジェチルアミ入シクロへキシルアミ入 1一力ルバモイルー 2—シクロへキシルェチルアミ入 N—ブチルー N—シク口へキシルメチルアミ入フエ-ルァミノ又はブトキシフエ-ルァミノ等の炭化水素基で置換された第 1又は第 2アミノ基〔ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わし、 C1 4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert ブトキシ等）、ォキソ、アミ入力ルバモイル等で置換されていてもよい。〕、（6)例えばメチルスルホ -ルァミノ又はェチルスルホ -ルァミノ等の C1 4アルキルスルホ -ルァミノ基、（7)フエ-ルスルホ -ルァミノ基、（8)例えばメチルスルホ -ル又はェチルスルホ -ル等の C1 4アルキルスルホニル基、（9)フエ-ルスルホ-ル基、（10)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（11)カルボキシル基、（12)シァノ基、（13)ニトロ基、（14)ォキソ基、（15)チォキソ基、（16)水酸基、（17)例えばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、シクロへキシルメチルォキシ又はべンジルォキシ等の C1— 8アルコキシ基（ここで、該アルコキシ基はハロゲン原子等で置換されていてもよい。）、（18)例えばシクロへキシルォキシ等の C3— 8シクロアルコキシ基（ここで、該 C3— 8シクロアルコキシ基はハロゲン原子等で置換されていてもよい。）、（19)例えばメチル基又はハロゲン原子等で置換されていてもよいフエノキシ基、（20)メルカプト基、（21)例えばメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ又は tert—ブチルチオ等の C1 4アルキルチオ基、（22)フエ-ルチオ基、（23)力ルバモイル基、（24)例えば N ブチルアミノカルボニル、 N—シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N—ブチルー N—シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N—シクロへキシルァミノカルボニル又はフエニルァミノカルボニル等の C1 8炭化水素基で置換されたァミノカルボ-ル基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（25)スルファモイル基、 (26)例えばメチルアミノスルホ -ル等の炭化水素基で置換されたアミノスルホ -ル基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、 (27 )例えばジメチルアミノエチルアミノスルホ -ル又はジメチルァミノプロピルアミノスルホ -ル等のアミノ基で置換された炭化水素基によって置換されたアミノスルホニル基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。 )、 (28)例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又は tert ブトキシカルボニル等の C1— 6アルコキシカルボ-ル基、（29)スルホ基（一 SO H)、（30)スルフィノ基、（31)ホス

3

ホノ基、（32)アミジノ基、（33)イミノ基、（34)-B (OH) 基、（35)例えばメチルスル

2

フィエル又はェチルスルフィ-ル等の C1 4アルキルスルフィエル基、（36)例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル又はプチリル等の C1— 6ァシル基、（37)ベンゾィル基、（38)ヒドロキシィミノ基、又は（39)例えばメチルォキシィミノ又はェチルォキシィミノ等のアルキルォキシィミノ基等が挙げられる。「置換基を有して、てもよ、炭化水素基」は、前記（1)から（39)力も選ばれた 1な、し 5個の置換基を有して、てもよく、置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換基は同一又は異なっていてもよい。また、 2つの置換基が炭化水素基上の炭素原子と一緒になつて環を形成してヽてもよい。

環 A又は環 A¹の置換基としての「（2)置換基を有して!/ヽてもよヽ複素環基」における「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される 1一 7個のへテロ原子を含んでいてもよい単環、二環又は三環式複素環を表わす。「複素環」としては、例えば「3— 15員不飽和単環、二環又は三環式複素環」又は「3— 15員飽和単環、二環又は三環式複素環」等が挙げられる。

「3— 15員不飽和単環、二環又は三環式複素環」としては例えばピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、ィソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール又はチアジアゾール環等の芳香族単環式複素環；例えば、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 j8—カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フエナント口リン又はペリミジン環等の芳香族縮合複素環;例えばァゼピン、ジァゼピン、ピラン、ォキセピン、チォピラン、チェピン、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジン、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、キサンテン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、ピロリン、イミダゾリン、トリァゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、ジヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジ才キセパン、ジヒド口べンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロ一 j8—カルボリン、テトラヒドロ j8—カルボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジべンゾチオフン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロー 5 H—ピリド [4，， 3， :4, 5]ピロ口 [2, 3— b]ピリジン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H ピリド [4, 3— b]インドール又は 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロ— 5H ピリド [3，， 4，：4, 5]ピロ口 [2 , 3-b]ピリジン環等の非芳香族不飽和複素環等が挙げられる。また、「3— 15員飽和単環、二環又は三環式複素環」としては、例えばアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピン、パーヒドロアゾシン、ォキシラン、ォキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ノーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、テトラヒドロチォフェン、テトラヒドロチォピラン、パーヒドロチェピン、テトラヒドロォキサゾール (ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジァジン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、パーヒドロべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロイソべンゾチオフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロカノレバゾーノレ、パーヒドロー j8—力ノレボリン、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン又はジチアン環等が挙げられる。

[0015] 環 A又は環 A¹の置換基としての「（2)置換基を有して!/ヽてもよヽ複素環基」における「置換基」としては、例えば、炭化水素基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基又はァセチル基等が挙げられる。「（2)置換基を有していてもよい複素環基」は、前記力選ばれた 1一 5個の置換基を有していてもよぐ置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換基は同一又は異なって、てもよ!/、。

環 A又は環 A¹の置換基としての「（3)保護基を有して!/ヽてもよヽァミノ基」における「保護基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、スルホ基又は置換基を有して、てもよ、炭化水素基と結合したスルホ -ル基等が挙げられる。ここでの「置換基を有して、てもよ、炭化水素基」は前記環 A又は環 A¹の置換基としての「 (1)置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。

[0016] 環 A又は環 A¹の置換基としての「（12)保護基を有して!/ヽてもよヽ水酸基」又は「（1 3)保護基を有していてもよいメルカプト基」における「保護基」としては、例えば、置換基を有して、てもよ、炭化水素基等が挙げられる。ここでの「置換基を有して、てもよ V、炭化水素基」は前記環 A又は環 A¹の置換基としての「（ 1)置換基を有して、てもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。

環 A又は環 A¹の置換基としての「（14)置換基を有して!/ヽてもよ、力ルバモイル基」又は「（15)置換基を有して!/ヽてもよヽスルファモイル基」における「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。ここでの「置換基を有して、てもよ、炭化水素基」は前記環 A又は環 A¹の置換基としての「（1)置換基を有して、てもよ、炭化水素基」と同じ意味を表わす。 [0017] 環 A又は環 A¹の置換基として好ましくは、メチル、ェチル、プロピル又はブチル等の C1 4アルキル基、ォキソ基、水酸基又はハロゲン原子が挙げられる。

D又は Gで示される「置換基を有して、てもよ、炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば 2価の直鎖状又は分枝状の脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「直鎖状又は分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「Cl-8の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「Cl-8の脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、 sec—ブチレン、 tert—ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン又はオタチレン等の C1— 8アルキレン基、例えばビ-レン、プロべ二レン、ブテニレン、ペンテ二レン、へキセニレン、ヘプテニレン、才クテ二レン、フタジェニレン、ペンタジェ二レン、へキサジェニレン、ヘプタジェ二レン、ォクタジェニレン、へキサトリエ二レン、ヘプタトリエ二レン又はオタタトリエ二レン等の C2— 8アルケニレン基、例えばェチ-レン、プロピ-レン、プチ-レン、ペンチ-レン、へキシュレン、へプチ二レン、ォクチ二レン、ブタジィニレン、ペンタジィ二レン、へキサジィニレン、ヘプタジィ二レン、ォクタジィニレン、へキサトリイ二レン、ヘプタトリイ二レン又はォクタトリイ-レン等の C2— 8アルキ-レン基等が挙げられる。この「炭化水素基」は前記環 A又は環 A¹の置換基としての「（1)置換基を有して!/ヽてもよヽ炭化水素基」における「置換基」で置換されて、てもよ、。

[0018] Dとして好ましくは、例えば、 C 1—6アルキレン基又は C2— 6アルキレン基等が挙げられる。

Gで示される「複素環基」は前記環 A又は環 A¹の置換基としての「複素環基」と同じ意味を表わし、好ましくは、例えば

[化 4]

(矢印は E及び Jとの結合部位を表わす。 )等が挙げられる。

Eで示される「酸ィ匕されていてもよい硫黄原子」としては、例えば一 S -、一 SO—又は一 SO一等が挙げられる。 Eとしては、酸ィ匕されていてもよい硫黄原子が好ましぐさらに好ましくは—s—又は SO—が挙げられる。

2

[0019] Jで示される「保護されて!ヽてもよヽ酸性基」の「酸性基」としては「保護基」によって保護されていてもよい「酸性基」を表わし、「酸性基」としては、例えばカルボキシ (-c

OOH)、スルホ（一 SO H)、スルフィノ（一 SO H)、スルホンアミド（一 SO NH又は NR

3 2 2 2

¹⁰¹SO H (R^1Cnは水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。 )

3

)、ホスホノ（一 PO (OH) )、フエノール (一 C H OH)又は脱プロトン化しうる水素原子

2 6 4

を有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸を表わす。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを示す。「脱プロトンィ匕しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば

[化 5]

等が挙げられる。好ましい「酸性基」としては、例えばカルボキシ等が挙げられる。

[0020] また、「保護基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、炭素数 1ないし 6 のアルコキシ又は保護基を有して、てもよ、ァミノ基等が挙げられる。好まし、保護基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又は tert—ブチル等が挙げられる。

Wで示される「（1)置換基を有して!/ヽてもよヽ炭化水素基」は前記環 A又は環 A¹の置換基としての「置換基を有して、てもよ、炭化水素基」と同じ意味を表わす。 wとして好ましくは、例えば、

[化 6]

(式中、 W¹は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）又は、

[化 7]

(式中、 w²は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）が挙げられる。本明細書中、「血圧降下作用の弱い」化合物としては、馬尾血流を有意に増加させる濃度において、例えば、血圧を約 20mmHg以上、好ましくは約 lOmmHg以上下げない化合物のことを指す。

本明細書中、「プロスタグランジン様ィ匕合物」とは、例えば、炭素数 20個のモノカルボン酸（プロスタン酸）、すなわち、

[化 8]

で示される基本骨格を持つ化合物が挙げられる。例えば、前記の骨格に二重結合や水酸基等が加わった不飽和脂肪酸化合物、例えば、 8位又は 12位等の炭素原子が窒素原子に変換されたィヒ合物;例えば 5位又は 10位等の炭素原子が酸素原子又は酸化されてヽてもよヽ硫黄原子に変換された化合物；又は任意の位置にォキソ基、水酸基又は炭化水素基等の置換基 (置換基は任意の置換基であり、 2つの置換基が基本骨格上の原子と一緒になつて、環を形成していてもよい。）を有する化合物等が「プロスタグランジン様ィ匕合物」に含まれる。さらに、それ自体プロスタグランジン様作用を有する化合物、プロスタグランジンの合成促進もしくは分解阻止等の作用を有するか又はそれらの作用により、プロスタグランジン作用を増強する化合物、又はプロスタグランジンの合成抑制もしくは分解促進等の作用を有するか又はそれらの作用により、プロスタグランジン作用を抑制する化合物等を表わす。プロスタグランジン様化合物としては、例えば、欧州特許出願公開第 860430号、国際公開第 99Z3379 4号、欧州特許出願公開第 974580号、国際公開第 2003Z74483号、国際公開第 95Z19964号、米国特許第 5698598号、米国特許第 6376533号、国際公開第 9 8Z28264号、国際公開第 99Z19300号、欧州特許出願公開第 0911321号、又は国際公開第 98Z58911号明細書に記載されたィ匕合物、及び AH— 13205、 CP— 533536、ブタプロスト、リオプロスト、ミソプロストール、 AY23626,さらに、国際公開第 98Z34916号、特開平 7— 215929号、特開平 8— 239356号、国際公開第 97, 05091号、特開平 07— 233145号、特開平 10— 168056号、特開平 11— 012249 号又は国際公開第 99Z25358号明細書に記載の化合物、及び TEI - 3356、 M& B— 28767、 GR63799X, SC— 46275、ェンプロスチル、サルプロス卜ン、欧州特許出願公開第 855389号、国際公開第 99Z02164号、国際公開第 2000/03980 号、米国特許第 6043275号、国際公開第 2000Z15608号、国際公開第 2000Z 54808号、欧州特許出願公開 1110949号、国際公開第 2001/37877号、国際公開第 2001Z49661号、国際公開第 2001/66518号、国際公開第 2002/246 47号、国際公開第 2002Z42268号、国際公開第 2003/007941号、国際公開第 2003Z008377号、国際公開第 2003,009872号、国際公開第 2003,0350 64号、国際公開第 2003Z053923号又は米国特許第 6552067号明細書に記載の化合物等が挙げられる。

また、例えば、一般式 (I)

[化 9]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、好ましくは一般式 (I 1)

[化 10]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる実施例に記載したィ匕合物はプロスタグランジン様ィ匕合物としてさらに好まし、。実施例に記載したィ匕合物の中でも特に好ましい化合物としては、 2-{ [2-( (4S)-4-{ (1 E, 3R)— 3— [1— (4—フルォロブチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシー 1—プロべ-ル} —2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8—1)、 2— [ (2— { (4S)— 4— [ (IE, 3R)—8—フルォロ— 3— ヒドロキシー 4, 4 ジメチルー 1 オタテニル ]—2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8— 6)、（2E)— 7— { (1 R, 2R)-2-[ (lE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 ノネ-ル]— 5—ォキソシク口ペンチル}— 2 ヘプテン酸（ィ匕合物 24)、 (2E)-7-{ (lR, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ -2-[ (lE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1—ゥンデセ-ル ]—5—才キソシクロペンチル} 2 ヘプテン酸（ィ匕合物 25)、 (2E)-7-{ (lR, 2S)— 2— [ (IE, 3S, 5S) —3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 ノネ-ル]— 5 ォキソ 3—シクロペンテン 1ーィル }— 2 —ヘプテン酸（ィ匕合物 26)、 2— { [2— ( (4S)— 4 { (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— [1— ( 3—メトキシプロピル）シクロブチル]—1 プロべ-ル}— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 2 )、 2— { [2—( (4S)— 4 { (IE, 3R)—3—[l—(2—シクロへキシルェチル）シクロブチル ]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル] スルファ-ル }— 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 14)、 2— { [2— ( (4S, 5S)— 4 { (1E)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (3—メトキシプロピル）シクロブチル]—1—プロぺ-ル }— 5 メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }-1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34—6)、 2—[ (2— { (4S, 5S)— 4 [ (1E )ー4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1 ノネ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジンー3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45)、 2-[ (2-{ (1R, 2R)— 2— [ (1E)— 5—シクロへキシルー 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1—ぺンテュル]— 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4— カルボン酸（ィ匕合物 53)、 2— [ (2— { (4S)— 4— [ (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルー 1 オタテュル]— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ- ル]— 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8)、 2— [ (2— { (4S)— 4— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシ— 5 メチル—1 ノネ-ル]— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル}ェチル)スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8—3)、 2— { [2 — ( (2R)— 2— { (IE, 3R)— 3— [1— (4 フルォロブチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシ —1 プロべ-ル}— 5—才キソー 1 ピロリジ -ル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3 チアゾ一ルー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 9— 6)、 2— [ (2— { (1R, 2R)-2-[ (lE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシ— 5—メチルー 1 ノネ-ル]— 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ-ル]— 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 30)、 2— [ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (IE, 3R )—3—ヒドロキシー 4, 4 ジメチルー 1 オタテュル]— 5—才キソシクロペンチル}ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 30—1)、 7— { (1R, 2R, 3 R)— 3—ヒドロキシー 2— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 ノネ-ル]— 5— ォキソシクロペンチル} 6 ォキソヘプタン酸（ィ匕合物 31)、 2— [ (2— { (4S)— 4— [ (1 E, 3R)—3— ( 1ーブチルシクロブチル）—3—ヒドロキシー 1—プロべ-ル] 2 ォキソ 1 , 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 1)、 2— { [2— ( (4S)— 4 { (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (2 フエ -ルェチル）シクロブチル]—1 プロべ-ル}— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 4)、 2— { [

2- ( (4S) 4 { (1E)— 3— [ 1— (2 エトキシェチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシー 1— プロべ-ル}— 2—才キソー 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }—1, 3 —チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32—5)、 2— { [2— ( (4S)— 4 { (IE, 3R)— 3—ヒドロキシ— 3— [1— (2—メトキシェチル）シクロブチル]—1 プロべ-ル}— 2 ォキソ 1,

3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 10)、 2— { [2— ( (4S)— 4 { (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (4—メチルペンチル）シクロブチル]—1 プロべ-ル}— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3— ィル）ェチル]スルファエル) 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 11)、 2 — { [2— ( (4S)— 4— { (IE, 3R)— 3— [1— (5 フルォロペンチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシ— 1 プロぺニル }— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 17)、 2— [ (2— { (2R)— 2— [ ( 1E)— 3—ヒドロキシー 4— (2—メチルフエノキシ )—1ーブテュル]— 5 ォキソ—1 ピロリジ -ル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 33—3)、 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (1E)— 3—ヒドロキシ— 7—メトキシー 4, 4 ジメチルー 1一へプテ -ル]—5—メチルー 2 ォキソ—1 , 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 7)、 2— { [2— ( (4S, 5S)— 4 { (1E)—

3—ヒドロキシー 3— [1— (4—メトキシベンジル）シクロブチル]—1—プロべ-ル}— 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }—1, 3 チアゾ一ルー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 10)、 2— { [2— ( (4S, 5S)— 4 { (1E)— 3—ヒドロキシ— 3— [1— (3—メトキシプロピル）シクロペンチル]— 1—プロべ-ル}— 5—メチルー 2—ォキソー 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }—1, 3—チアゾールー 4— カルボン酸（ィ匕合物 34— 12)、 2— { [2— ( (4S, 5S)— 4— { (IE, 3R)—3—ヒドロキシ— 3 —[1— (3—メトキシプロピル）シクロブチル]—1 プロべ-ル}— 5—メチルー 2 ォキソ—1

, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 13)、 2— { [2— ( (4S, 5S)— 4 { (1E)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (4—メチルー 3—ペンテ-ル）シクロブチル]—1 プロべ-ル}— 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3— ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 34— 14)、 2— [ (2— { (4S)— 4— [ (1E)— 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1 ノネニル] —2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 2)、 2— [ (2— { (4S)— 4— [ (1E)— 5—シクロへキシルー

4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1—ペンテ-ル]— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル } ェチル)スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 3)、 2— [ (2— { (4S)— 2 ォキソ 4— [ (1E)— 8, 8, 8—トリフルオロー 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1一才クテュル]— 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾール 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 4)、 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [4—ヒドロキシー 7—メトキシ 4ーメチルー 1 ヘプテュル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル } ェチル)スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 6)、 2-[ (2- { (4S, 5S)— 4— [ (1E)— 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1 オタテュル]— 5—メチルー 2—ォキソー 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4— カルボン酸（ィ匕合物 45— 7)、 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (1E)— 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1 デセ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ -ル]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 8)、 2— [ (2— { (4S, 5S )ー4— [ (1E)— 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1—ペンテ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸 (ィ匕合物 45— 12)、 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (1E)— 10 フルオロー 4ーヒドロキシー 4— メチルー 1 デセ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 14)、 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE, 6E)— 4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1, 6—ノナジェ-ル ]—5—メチルー 2— ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4 一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 15)、 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (1E)— 5—シクロプチルー 4 —ヒドロキシー 4ーメチルー 1 ペンテ二ル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン —3—ィル }ェチル）スルファ -ル]—1 , 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 17 )、 2-[ (2-{ (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 5—シクロプロピル 4—ヒドロキシ— 4 メチル—1— ペンテ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 18)、 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4 —[ (1E)— 4—ヒドロキシ— 1 ノネ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 22) 、 2-[ (2-{ (4S, 5S)— 4 [3—（1ーブチルシクロブチル )ー3—ヒドロキシプロピル ]ー5 ーメチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チァゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 46)、 2— [ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (1E)— 4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1 ノネ-ル]— 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 57)、 2— { [2— ( (4S)— 4 { (IE, 3R)—3—[l— (4—フルォロブチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシー 1—プロぺニル }— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルホ-ル }— 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 63)、 2— [ (2— { (4S)— 2 ォキソ 4— [ (IE, 4S)— 8, 8, 8—トリフルオロー 4— ヒドロキシー 4ーメチルー 1 オタテュル]—1 , 3—才

キサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物65—2)又は3—{2—[ ( (21 —2—{ (IE, 3R)—3—[l—(4—フルォロブチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシー 1—プロべ-ル}— 5 ォキソ—1—ピロリジ -ル)メチル ]—1, 3 チアゾールー 4ーィル }プロパン酸 (化合物 76)等が挙げられる。

また、とりわけ好ましい化合物としては、化合物 8— 1、化合物 8— 6、化合物 24、化合物 25、化合物 26、化合物 30、化合物 30 - 1、化合物 31、化合物 32 - 2、化合物 34 - 6、化合物 32— 14、化合物 45、化合物 53又は化合物 76等が挙げられる。

[0023] 本明細書中、リマプロストとは、下記式、

[化 11]

で示される化合物であり、化学名は（E)— 7— [ (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシー 2— [ (3 S, 5S)— (E)—3—ヒドロキシ— 5—メチルー 1 ノネ-ル]— 5—ォキソシクロペンチル]— 2 ヘプタン酸である。リマプロストを有効成分として含有するリマプロストアルファデクス錠は閉塞性血栓血管炎や腰部脊柱管狭窄症等の症状改善に有効な薬剤として販売されている。

[0024] 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号

[化 12]

, は紙面の向こう側（すなわち α 配置）に結合していることを表わし、

[化 13] ノは紙面の手前側（すなわち β 配置）に結合していることを表わし、

[化 14]

は α 配置、 β 配置又はそれらの任意の混合物であることを表わし、

[化 15]

Ζ

は、 α 配置と β 配置の任意の混合物であることを表わす。

例えば、一般式 (I)又は、（I 1)中、 X— Dの結合又は Υ— Wの結合は、上記の α— 配置、 β 配置又はそれらの混合物を表わして、てもよ、。

[0025] 本発明にお、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、ァルケ-レン基又はアルキ-レン基には直鎖のもの及び分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (Ε、 Ζ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 j8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、クロマトグラフ分離による極性体 (高極性体、低極性体)、平衡ィ匕合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物又はラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。本発明の光学活性な化合物は、 10 0%純粋なものだけでなく、 50%未満のその他の光学異性体が含まれて、てもよ、。

[0026] 塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩、薬学的に許容される有機アミン (テトラメチルアンモ-ゥム、トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピペリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン、リジン、アルギニン、 N—メチルー D ダルカミン等）の塩又は酸付加塩等が挙げられる前記酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩もしくは硝酸塩のような無機酸塩、又は酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチォン酸塩、グルクロン酸塩もしくはダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。

[0027] 本発明化合物又はそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。

溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水又はアルコール系の溶媒 (例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。

本発明化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩とは、本発明化合物の窒素原子が、基によって四級化されたものを表わす。

R基は、 C1一 8アルキル基又はフエ-ル基によって置換された C1一 8アルキル基を表わす。

[0028] 本発明化合物は任意の方法で N—ォキシドにすることができる。 N—ォキシドとは、本発明化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。

本発明化合物は、 α—、 j8—あるいは γ—シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭 50— 3362号、同 52— 31404号又は同 61— 52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接ィ匕合物に変換することができる。シクロデキストリン包接ィ匕合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。

[0029] また、本発明化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物がアミノ基を有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、本発明化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボ-ル化、（ 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3—ジォキソレン 4 ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチルィ匕、ァセトキシメチル化、 tert プチルイ匕されたィ匕合物など）；本発明化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物 (例、本発明化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピバロィル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化されたィ匕合物など）；本発明化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がェステル化、アミドィ匕されたィ匕合物（例、本発明化合物のカルボキシ基がェチルエステルイ匕、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（ 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3—ジォキソレン 4 ィル)メチルエステルイ匕、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、本発明化合物のプロドラッグは水和物及び非水和物のいずれであってもよい。また、本発明化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163— 198頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。さらに、本発明化合物は同位元素（例えば³ H、 "C、 ³⁵S、 ¹²⁵1等)などで標識されていてもよい。

[0030] [本発明化合物の製造方法]

一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、特開昭 52 - 27753 号明細書、特開昭 55—100360号明細書、国際公開第 2003Z74483号明細書、 S ynlett 2002, No. 1, 239— 242又は Comprehensive Organic Transfor mations ： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Editio n (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、以下に示す方法、又は実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。

[0031] 例えば、一般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが

[化 16]

(式中、 w¹は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）である化合物、すなわち一般式 (la)

[化 17]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (II )

[化 18]

(式中、環 A'、 D'、 G'及び J'はそれぞれ環 A、 D、 G及び Jと同じ意味を表わす。ただし、環 A'、 D'、 G'及び J'がカルボキシル基、水酸基、アミノ基又はチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (III) [化 19]

(式中、 R^2C)1は C1 4アルキルを表わし、 W¹'は W¹と同じ意味を表わす。ただし、 W¹' 力 Sカルボキシル基、水酸基、アミノ基又はチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護基で保護されてヽるものとする。）で示される化合物を下記の反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

上記一般式 (Π)と (ΠΙ)で示される化合物の反応は自体公知の方法で行うことができる。該反応は、上記一般式 (Π)と (III)で示される化合物を、有機溶媒中、強塩基で処理することが好ましい。前記有機溶媒としては、例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジォキサン等が挙げられる。前記強塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド又は tert-ブトキシカリウム等が挙げられる。反応温度は、約— 15— 30°Cが好ましい。

[0033] 上記カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 tert ブチル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル (Bn)基又はフエナシル基等が挙げられる。上記水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル (MO M)基、 1 エトキシェチル（EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES)基、 tert—ブチルジメチルシリル（TBDMS)基、 tert—ブチルジフエ-ルシリル（TBDPS)基、ァセチル（Ac)基、ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ァリルォキシカルボ-ル (Alloc)基又は 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル (Tro c)基等が挙げられる。

上記アミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1ーメチルー 1— (4ービフエ-ル）エトキシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシカルボ-ル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM) 基又は 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル（SEM)基等が挙げられる。

上記チオール基の保護基としては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエ-ルメチル基又はァセチル (Ac)基が挙げられる。

カルボキシル基、水酸基、アミノ基又はチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Ne w York, 1999に記載されたものが用いられる。

[0034] 保護基の脱保護反応は公知の方法により行うことができる。特にカルボキシル基、水酸基、アミノ基又はチオール基の保護基の脱保護反応はよく知られており、このような脱保護反応としては、例えば、

(1)アルカリ加水分解、

(2)酸性条件下における脱保護反応、

(3)加水素分解による脱保護反応、

(4)シリル基の脱保護反応、

(5)金属を用いた脱保護反応、

(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。

[0035] これらの方法を具体的に説明すると、

(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸ィ匕カルシウム等)又は炭酸塩 (例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリゥム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約 0— 40°Cの温度で行なうのが好ましい。

(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）中、有機酸 (例えば、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p トシル酸等）、又は無機酸 (例えば、塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素 Z酢酸等）中、約 0— 100°Cの温度で行なうのが好ましい。

[0036] (3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 (例えば、エーテル系（テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリノレ系（例えば、ァセトニトリノレ等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸又はそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒 (例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジゥム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧又は加圧下の水素雰囲気下又はギ酸アンモ-ゥム存在下、約 0— 200°Cの温度で行なうのが好まし！/、。

(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (例えば、テトラヒド口フラン、ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドを用いて、約 0 一 40°Cの温度で行なうのが好まし！/、。

[0037] (5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (例えば、酢酸、 pH約 4. 2-7 . 2の緩衝液又はそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約 0— 40°Cの温度で行なうのが好ましい。

(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、ェタノール等）、水又はそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (例えば、水素化トリプチルスズ、トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等)及び Z又は有機酸塩 (例えば、 2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬 (例えば、トリフエニルホスフィン等）の存在下又は非存在下、金属錯体〔例えば、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（0)、二塩化ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム (Π)、酢酸パラジウム (Π)、塩化トリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム (I)等〕を用いて、約 0— 40°Cの温度で行なうのが好まし！/、。

[0038] また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Or ganic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。

当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使、分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。

一般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが

[化 20]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である化合物、すなわち、一般式（la— 1)

[化 21]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (I V)

[化 22]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

[0039] 上記還元反応は自体公知の方法で行うことができる。上記一般式 (IV)で示される化合物を、有機溶媒中、還元剤で処理することが好ましい。前記有機溶媒としては、例えば、無水テトラヒドロフラン、メタノール又はジクロロメタン等が挙げられる。前記還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ボラン-テトラヒドロフラン錯体又はボランージメチルスルフイド錯体等が挙げられる。反応温度は、約— 78— 30°Cが好ましい。前記還元反応は、（R)— 2—メチルー CBS—ォキサザポロリジン又は（S)— 2—メチルー CBS—ォキサザポロリジンの存在下で行なってもよい。また、前記還元反応は、塩ィ匕ランタ-ド類の存在下で行ってもょ、。力かる塩ィ匕ランタ-ド類としては三塩ィ匕セリウム、三塩ィ匕サマリウム、三塩ィ匕ユーロピウム等が挙げられ、特に三塩ィ匕セリウムが好ましい。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

[0040] 一般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが

[化 23]

(式中、 w²は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）である化合物、すなわち、一般式 (lb)

[化 24]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (II )で示される化合物と一般式 (V)

[化 25]

(式中、 R はァリール基 (例えば、 1 フエ-ルー 1H—テトラゾリル基、フエ-ル基等）を、 R² は保護基 (例えば、トリメチルシリル基、 tert プチルジメチルシリル基等）を表わし、 W²'は W¹と同じ意味を表わす。ただし、 W²'がカルボキシル基、水酸基、アミノ基又はチオール基を含有してヽる場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物を下記の反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

上記一般式 (Π)と (V)で示される化合物の反応は自体公知の方法で行うことができる。該反応は、上記一般式 (II)と (V)で示される化合物を、有機溶媒中、塩基で処理することが好ましい。前記有機溶媒としては、例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、トルエン又はジメチルホルムアミド等が挙げられる。前記塩基としては、例えばカリウムへキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド又はプチルリチウム等が挙げられる。反応温度は、約 100—— 20°Cが好ましい。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。 [0042] また、一般式 (lb)で示される化合物は、一般式 (Π)で示される化合物と一般式 (VI

[化 26]

(式中、 R^2G4、 R^2G5、 R^2G6はそれぞれ独立してァリール基 (例えば、フエ-ル基等)を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を下記の反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

[0043] 上記一般式 (II)と (VI)で示される化合物の反応は自体公知の方法で行うことができる。該反応は、上記一般式 (Π)と (VI)で示される化合物を、有機溶媒中、強塩基で処理することが好ましい。前記有機溶媒としては、例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、トルエン又はジメチルホルムアミド等が挙げられる。前記強塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム又は水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、約 100—一 20°Cが好ましい。

[0044] 一般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが

[化 27]

\ 、 3

(式中、 w³は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）である化合物、すなわち、一般式 (Ic)

[化 28]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (II )で示される化合物と、一般式 (VII) [化 29]

^H2N、_W3' (VII)

(式中、 w³'は w³と同じ意味を表わす。ただし、 w³'がカルボキシル基、水酸基、アミノ基又はチオール基を含有してヽる場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

[0045] 上記還元的ァミノ化反応は自体公知の方法で行うことができる。上記一般式 (Π)と（ VII)で示される化合物を、有機溶媒中、還元剤で処理することが好ましい。前記有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン又はジェチルエーテル等が挙げられる。前記還元剤としては、例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素化ナトリウム又はピリジンボラン等が挙げられる。反応温度は、約 0— 100°Cが好ましい。

[0046] 本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、公知の方法、例えば特開昭 52— 27753号明細書、特開昭 55— 100360号明細書、国際公開第 2003 Z74483号明細書、 Synlett 2002, No. 1, 239— 242又は「Comprehensiv e Organic Transformations： A Guiae to Functional uroup Preparati ons、 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) 」に記載された方法又は一部改変した方法等を組み合わせて用いることで製造することができる。

[0047] その他の出発原料又は試薬として用いる化合物は、それ自体公知である力あるいは公知の方法、例えば、特開昭 52-27753号明細書、特開昭 55— 100360号明細書、国際公開第 2003Z74483号明細書、 Synlett 2002, No. 1, 239-24 2又は Comprenensive Organic Transiormations ： A Guide to Functi onal Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)又は Elmer J. Rauckman et. al. , J. Org. Chem. , vol. 41 , No. 3, 1976, p564— 565等に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。また、出発原料は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した本発明化合物の塩として記載したものが用いられる。

[0048] 本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴又はマイクロウエーブを用いて行なうことができる。

本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下又は減圧下における蒸留、シリカゲル又はケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー又はイオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂を用いたカラムクロマトグラフィーあるいは洗浄又は再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってちょい。

[0049] [毒性]

本発明の剤の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。

[医薬品への適応]

血圧降下作用の弱いプロスタグランジン様ィ匕合物は、全身循環への影響が小さい条件で、馬尾神経組織血流増加作用を有するので、例えば腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱障害、直腸障害、又は性機能不全等の予防及び Z又は治療に有効であり、全身循環への重篤な副作用の可能性が小さい。

さらに、哺乳動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、血圧降下作用が弱ぐ馬尾神経組織血流増加作用を有するので、前記疾患の予防及び Z又は治療として有用である。

ここでいう膀胱障害とは、馬尾神経圧迫による排尿障害であり、例えば、頻尿、排尿遅延、尿勢低下、尿閉又は尿失禁等が挙げられる。また、直腸障害とは、馬尾神経圧迫による排便障害である。

[0050] 本発明の剤は、馬尾神経組織血流増加作用を脊柱管狭窄症予防及び Z又は治療剤として、用いることができる。

本発明の剤を腰部脊柱管狭窄症予防及び Z又は治療剤として用いる場合、その治療効果は、脊柱管を取り巻く組織、例えば、椎間板の機能低下もしくは黄色靭帯もしくは後部靭帯等の肥厚に対する改善作用、神経圧迫による炎症もしくは血流低下改善作用、又は神経保護作用に基づくものと考えられる。

[0051] 本発明の剤は、 1)その化合物の予防及び Z又は治療効果の補完及び Z又は増強、 2)その化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、及び Z又は 3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。本発明の剤と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与及び時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の剤を後に投与してもカゝまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なって!/ヽてもよ!/ヽ。

上記併用剤により、予防及び Z又は治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明の剤の予防及び Z又は治療効果を補完及び Z又は増強する疾患であればよい。

[0052] 本発明化合物の予防及び Z又は治療効果を補完及び Z又は増強するための他の薬剤としては、例えば、プロスタグランジン類、プロスタグランジン誘導体、非ステロイド系抗炎症薬（nonsteroidal anti-inflammatory drug :NS AID)、ビタミン剤、筋弛緩薬、抗うつ薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ポリ ADP—リボースポリメラーゼ (PARP)阻害薬、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬 (例えば、 NMDA受容体拮抗薬、 AMPA受容体拮抗薬）、ラジカルスカベンジャー、ァストロサイト機能改善薬、ホスホジエステラーゼ (PDE)阻害薬又は免疫抑制薬 (例えば、シクロスポリン、 FK506)が挙げられる。

プロスタグランジン類 (以下、 PGと略記する。）としては、 PG受容体ァゴ-スト等が挙げられる。 PG受容体としては、 PGE受容体（EP1、 EP2、 EP3、 EP4)、 PGD受容体 (DP、 CRTH2)、 PGF受容体 (FP)、 PGI受容体 (IP)又はトロンボキサン受容体（ TP)等が挙げられる。また、プロスタグランジン誘導体としては、リマプロスト、リマプロストアルファデクス又はベラプロスト等が挙げられる。

[0053] 非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、ァスピリン、アスピリン 'ダイアルミネート配合、ジフル-サル、インドメタシン、スプロフェン、ゥフエナマート、ジメチルイソプロピルァズレン、ブフエキサマク、フエルビナク、ジクロフエナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンフアルネシル、ァセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフエナクナトリウム、モフエゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フエノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、ォキサプロジン、プラノプロフェン、口キソプ口フェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフエナム酸、メフエナム酸アルミニウム、トルフエナム酸、フロクタフェニン、ケトフエ-ルブタゾン、ォキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、ェピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデス G、アミピロ N、ソノレボン、ピリン系感冒薬、ァセトァミノフェン、フエナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤又は非ピリン系感冒薬等が挙げられる。

[0054] 筋弛緩薬としては、例えば、塩酸トリペリゾン、クロルゾキサゾン、クロルメザノン、メト力ルバモール、フェンプロバメート、メシル酸プリジノール、力ルバミン酸クロフエネシン、ノクロフェン、塩酸エペリゾン、アフロクァロン、塩酸チザ-ジン、塩化アルクロ-ゥム、塩化スキサメトニゥム、塩ィ匕ッボタラリン、ダントロレンナトリウム、臭化パンクロ-ゥム又は臭化べクロ-ゥム等が挙げられる。

抗うつ薬としては、三環系抗うつ薬又は四環式抗うつ薬等が挙げられる。三環系抗うつ薬としては、塩酸イミブラミン、塩酸デシブラミン、塩酸クロミプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸口フブラミン、ァモキサピン又は塩酸ドスレビン等が挙げられる。四環式抗うつ薬としては、マプロチリン又はミアンセリンなどが挙げられる。 [0055] ホスホジエステラーゼ（PDE)阻害剤としては、例えば、 PDE3阻害薬、 PDE4阻害薬、 PDE5阻害薬等が挙げられる。 PDE3阻害薬としては、例えばアムリノン、ミルリノン、ベスナリノン、シロスタゾール又はシルデナフィル等が挙げられる。 PDE4阻害薬としては、例えばシロミラスト（Cilomilast) (商品名ァリフ口， Ariflo)、口フルミラスト（ Roflumilast) (BY— 217)、ァロフィリン（Arofylline)、 OPC— 6535、 ONO— 6126 、 IC— 485、 AWD— 12— 281、 CC— 10004、 CC— 1088、 KW— 4490、 Iirimilast, ZK— 117137、 ΥΜ— 976、 BY— 61— 9987、 CC— 7085、 CDC— 998、 MEM— 141 4、 ND— 1251、 Bay 19-8004, D— 4396、 PD— 168787、ァチゾラム（Atizoram) (CP— 80633、シパムフィリン（Cipamfylline) (BRL— 61063)、ロリプラム（Rolipra m)、 NIK— 616、 SCH— 351591又は V— 11294A等が挙げられる。 PDE5阻害薬としては、例えば、シルデナフィル（Sildenafil)又はクェン酸シルデナフィル（Sildena fil citrate)等が挙げられる。その他の PDE阻害薬としては、例えば、 NT— 702等が挙げられる。

[0056] 本発明の剤と他の薬剤の重量比は特に限定されない。

他の薬剤は、任意の同種の又は異種の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。また、本発明の剤の予防及び Z又は治療効果を補完及び Z又は増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

本発明の剤、本発明の剤と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形で投与される。

[0057] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法又は処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、 lngから lOOmgの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、又は成人一人当たり、一回につき、 0. lngから 10mgの範囲で一日一回から数回非経口投与される力、又は一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少な、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

本発明の剤、又は本発明の剤と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤又は非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、又は吸入剤等として用いられる。

[0058] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤又は顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセル又はソフトカプセルが含まれる。このような内服用固形剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質はそのまま力又は賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤又は溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等)などと混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (精製水、エタノール又はそれらの混液等）に溶解、懸濁又は乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

[0059] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、又は点鼻剤等が含まれる。これらはひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、公知の方法又は通常使用されている処方により製造される。

軟膏剤は公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に研和、又は溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高級脂肪酸又は高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類 (ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 (親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコーノレ類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤力も選ばれるものの単独又は 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。

[0060] ゲル剤は公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセル口ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ェチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものの単独又は 2 種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。

クリーム剤は公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融又は乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、 1, 3—ブチレングリコール等）、高級アルコール（2—へキシルデカノール、セタノール等）、乳ィ匕剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤力選ばれるものの単独又は 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。

[0061] 湿布剤は公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし、支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの力選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤 (尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤 (カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等)、水、溶解補助剤、粘着付与剤及びかぶれ防止剤力選ばれるものの単独又は 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、連合物とし、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤及びかぶれ防止剤力選ばれるものの単独又は 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。

[0062] リニメント剤は公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物を水、アルコール (エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤又は懸濁化剤等カゝら選ばれるもの単独又は 2種以上に溶解、懸濁又は乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んで、てもよ、。

噴霧剤、吸入剤、又はスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有して、てもよ、。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2, 868, 691号及び同第 3, 095, 355号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。

[0063] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液又は乳濁液、あるいは用時溶剤に溶解又は懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつ又はそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁又は乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はエタノールのようなアルコール類等及びそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルべート 80 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤又は保存剤等を含んで!、てもよ、。これらは最終工程にぉ、て滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化又は無菌の注射用蒸留水又は他の溶剤に溶解して使用することもできる。

[0064] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤、又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよ、。

これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。

例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤 (リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤 (カリボキシビニルポリマー等）、又は吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

[0065] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤 (ステアリン酸及びその塩等）、結合剤 (デンプン、デキストリン等)、賦形剤 (乳糖、セルロース等)、着色剤、防腐剤 (塩ィ匕べンザルコ-ゥム、ノベン等）、又は吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 (アトマイザ一、ネブライザ一）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤及び睦内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。

発明の効果

[0066] 本発明の剤は血圧降下作用が少なぐ馬尾神経組織の血流を増力！]させるという利点がある。

発明を実施するための最良の形態

[0067] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所及び TLCに示されているカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒又は展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。 NMRデータは特に記載しない限り、 1H— NMRのデータである。

NMRの箇所に示されているカツコ内は測定に使用した溶媒を示す。

本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、 ACDZName (登録商標）又は ACDZNameバッチ（登録商標）を用いるか、又は、 IUPAC命名法に準じて命名したものである。例えば、 [化 30]

で示される化合物は、 2— { [2—（（4S)— 4 { (IE, 3R)— 3— [1 (4 フルォロブチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3— ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8—1)と命名された。

実施例 1 : (4S)— 4 (ヒドロキシメチル) 1, 3—ォキサゾリジン 2 オン (ィ匕合物 1)

D—セリンメチルエステル塩酸塩（5. 76 g)を水（52. 0 mL)に溶解し、炭酸水素カリウム (4. 08 g)を加え、 10分間撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム（5. 63 g) 及びトリホスゲン（14. 3 g)のトルエン（26. 0 mL)溶液を 0°Cにて加え、 0°Cで 2時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、水層を濃縮した。得られた残渣を塩ィ匕メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のェタノール（73. 0 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（1. 34 g)を 0°Cでカ卩え、 3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 0°Cでカ卩え、室温で 30分間撹拌した。反応溶液をろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール =4 : 1)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（ 2. 28 g)を得た。

TLC ： Rf 0. 29 (酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 3. 62 (dd, J= l l. 44, 5. 77 Hz, 1 H) 3. 73 (m, 1 H) 4. 01 (m, 1 H) 4. 23 (m, 1 H) 4. 49 (t, J = 8. 70

Hz, 1 H) 5. 99 (s, 1 H)。

[0069] 実施例 2： (4R) 4 ( { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル)ー3—（2—ヒドロキシェチル )ー1, 3 ォキサゾリジン 2 オン（ィ匕合物 2)

反応 A:化合物 1 (2. 28 g)のジメチルホルムアミド（20. 0 mL)溶液にイミダゾール（1. 60 g)及び tert—ブチルジメチルシリルクロライド（3. 09 g)をカ卩え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を氷中に注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。

反応 B:得られた残渣の無水テトラヒドロフラン (45. 0 mL)溶液に、氷冷下で tert -ブトキシカリウム（2. 41 g)を加え、 10分間攪拌した。反応溶液に、ブロモ酢酸ェチル（2. 40 mL)を滴下し、室温で 3時間攪拌した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン Zェタノール（7 : 1)溶液 (46. 0 mL)に、水素化ホウ素ナトリウム（2. 22 g)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液を氷 Z飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (4. 62 g)を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用、た。

TLC Rf ： 0. 35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 09 (s, 6 H) 0. 90 (s, 9 H) 2. 76 (s, 1

3

H) 3. 45 (m, 2 H) 3. 83 (m, 5 H) 4. 13 (dd, J = 8. 60, 5. 6 8 Hz, 1 H) 4. 38 (dd, J = 8. 79, 8. 60 Hz, 1 H)。

[0070] 実施例 3： S— { 2— [ (4R) 4 ( { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル) 2— ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル]ェチル } エタンチォエート（化合物 3) 化合物 2 (4. 58 g)及びトリェチルァミン（3. 50 mL)の塩化メチレン（32. 0 mL )溶液に、メタンスルホユルク口ライド（1. 43 mL)を氷冷下で滴下し、 0°Cで 1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド（17. 0 mL)溶液に、チォ酢酸カリウム（1. 91 g)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（5. 56 g)を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。 TLC ： Rf 0. 76 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 08 (s, 6 H) 0. 89 (s, 9 H) 2. 35 (s, 3

3

H) 3. 07 (m, 2 H) 3. 31 (m, 1 H) 3. 57 (m, 1 H) 3. 68 (d d, J= 10. 80, 4. 03 Hz, 1 H) 3. 79 (m, 1 H) 3. 93 (m, 1 H)

4. 12 (m, 1 H) 4. 33 (t, J = 8. 70 Hz, 1 H)。

[0071] 実施例 4 :ェチル 2— ({2— [ (4S)— 4— (ヒドロキシメチル)—2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル]ェチル }チォ) -1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 4) 反応 A:化合物 3 (5. 56 g)、ェチル 2—ブロモー 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（4. 34 g)及びトリブチルホスフィン（0. 46 mL)のエタノール（36. 0 mL )溶液に炭酸カリウム（3. 70 g)を氷冷下で加え、室温で 1時間攪拌し、 50°Cで一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。

反応 B:得られた残渣のテトラヒドロフラン（18. 0 mL)溶液に 1Mフッ化テトラプチルアンモ-ゥムのテトラヒドロフラン溶液（18. 4 mL)を 0°Cでカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 3)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物 (4. 29 g)を得た。

TLC ： Rf 0. 43 (酢酸ェチル）；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 39 (m, 3 H) 3. 66 (m, 6 H) 4. 14 (m,

3

2 H) 4. 39 (m, 3 H) 8. 02 (s, 1 H)。

[0072] 実施例 5 :ェチル 2— ({2— [ (4R)— 4 ホルミル 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル]ェチル }チォ) -1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 5) 化合物 4 (338 mg)のジメチルスルホキシド（3. 40 mL) Z酢酸ェチル（6. 80 mL)溶液に、トリェチルァミン（1. 00 mL)及び三酸化硫黄'ピリジン錯体（650 m g)を 10°Cでカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（336 mg)を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。

TLC ： Rf 0. 44 (酢酸ェチル）；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 38 (t, J = 7. 05 Hz, 3 H) 3. 84 (m, 9 H

3

) 8. 02 (m, 1 H) 9. 81 (s, 1 H)。

[0073] 実施例 6 :ェチル 2— [ (2— { (4S)— 4— [ (IE)— 4, 4 ジメチルー 3 ォキソ 1 ォクテ -ル]—2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル）チォ]—1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 6)

水素化ナトリウム（60. 0 % in oil) (49. 0 mg)にジメチル（3, 3—ジメチルー 2 ォキソヘプチル）ホスホネート（332 mg)の無水テトラヒドロフラン（7. 30 mL)溶液を 0°Cでゆっくりと加え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に化合物 5 (336 mg) の無水テトラヒドロフラン（2. 90 mL)溶液を室温でゆっくりと加え、 2時間撹拌した。反応溶液に 1N塩酸を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 2)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（211 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 50 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 83 (t, J = 7. 14 Hz, 3 H) 1. 11 (m, 10

3

H) 1. 43 (m, 5 H) 3. 32 (m, 1 H) 3. 53 (m, 2 H) 3. 80 (m, 1 H) 4. 03 (m, 1 H) 4. 41 (m, 3 H) 4. 76 (m, 1 H) 6. 71 (m, 2 H)。

[0074] 実施例 7 :ェチル 2-[ (2-{ (4S)-4-[ (lE, 3R)— 3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルー 1 オタテュル]— 2—ォキソ— 1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル）チォ]—1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 7)

化合物 6 (124 mg)の無水メタノール（1. 40 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム (10. 4 mg)及び酢酸 (触媒量)を - 78°Cで加え、同温度で 1時間攪拌した。室温まで昇温後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（87. 2 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 25 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 84 (m, 9 H) 1. 26 (m, 6 H) 1. 39 (t, J

3

= 7. 14 Hz, 3 H) 3. 54 (m, 4 H) 3. 85 (d, J = 6. 04 Hz, 1 H) 3. 99 (m, 1 H) 4. 40 (m, 4 H) 5. 66 (m, 1 H) 5. 92 (m, 1 H) 8. 02 (s, 1 H)。

実施例 8： 2-[ (2— { (4S)— 4— [ (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 4, 4 ジメチルー 1 ォクテ

-ル]—2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 8)

[化 31]

0H

化合物 7 (84. 0 mg)のメタノール（1. 00 mL)溶液に、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 19 mL)を 0°Cで加え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に 2N塩酸水溶液（ 0. 30 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（78 . 8 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 80 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 88 (m, 9 H) 1. 23 (m, 6 H) 3. 56 (m,

3

6 H) 3. 91 (d, J = 5. 95 Hz, 1 H) 4. 00 (m, 1 H) 4. 43 (m, 2 H) 5. 64 (dd, J= 15. 10, 7. 60 Hz, 1 H) 5. 96 (dd, J= 15. 10, 5.95 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H)。

[0076] 実施例 8(1)— 8 (6)

ジメチル（3, 3 ジメチルー 2 ォキソヘプチル）ホスホネートの代わりに、相当するリン酸エステルを用いて、実施例 6→実施例 7→実施例 8と同様の操作に付すことにより、以下に示す標題化合物を得た。

[0077] 実施例 8(1) :2— {[2—((4S)— 4 {(IE, 3R)—3—[l—(4 フルォロブチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8—1)

TLC ： Rf 0.56 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.62 (m, 12 H) 3.48 (m, 3 H) 3.69 (m,

3

1 H) 3.98 (m, 1 H) 4.02 (m, 2 H) 4. 14 (m, 1 H) 4.45 (m, 4 H) 5.71 (dd, J=15.29, 7.23 Hz, 1 H) 5.94 (dd, J = 15.27, 5.58 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H)。

[0078] 実施例 8 (2) :2— {[2—（（4S)— 4 {(IE, 3S)— 3— [1 (4 フルォロブチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8—2)

TLC ： Rf 0.55 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.67 (m, 12 H) 3.55 (m, 4 H) 3.95 (m,

3

2 H) 3.97 (m, 1 H) 4.13 (m, 1 H) 4.45 (m, 4 H) 5.69 (dd, J=15.74, 8.24 Hz, 1 H) 5.93 (dd, J=15.27, 6.12 Hz , 1 H) 8. 11 (s, 1 H)。

[0079] 実施例 8 (3)： 2— [ (2— { (4S)— 4 [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 ノネ -ル]—2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8—3)

TLC ： Rf 0.44 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.90 (m, 6 H) 1.30 (m, 9 H) 3.51 (m,

3

6 H) 3.99 (m, 1 H) 4.29 (m, 1 H) 4.42 (m, 2 H) 5.62 (dd, J=15.29, 8.15 Hz, 1 H) 5.94 (dd, J=15.29, 5.77 Hz , 1 H) 8. 12 (s, 1 H)。

[0080] 実施例 8 (4)： 2— { [2—（（4S)— 4 { (3S)— 3— [1— (4 フルォロブチル）シクロブチル ]—3—ヒドロキシプロピル }— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）ェチル]チォ }— 1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 8— 4)

TLC ： Rf 0.31 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =18:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.59 (m, 15 H), 2.29 (m, 1 H), 3.36 (

3

m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.79 (m, 1 H) , 3.99 (m, 2 H), 4.40 (m, 2 H), 4.56 (t, J = 5.86 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H)。

[0081] 実施例 8 (5)： 2— { [2—（ (4S)— 4 { (3R)— 3— [1— (4 フルォロブチル)シクロプチノレ ]—3—ヒドロキシプロピル }— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）ェチル]チォ }— 1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8—5)

TLC ： Rf 0.25 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =18:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.62 (m, 16 H), 3.59 (m, 5 H), 4.01 (

3

m, 2 H), 4.39 (m, 2 H), 4.56 (t, J = 5.95 Hz, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H)。

[0082] 実施例 8 (6)： 2-[ (2— { (4S)— 4— [ (IE, 3R)— 8 フルォロ— 3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルー 1 オタテュル]— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）チォ] 1 , 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8— 6)

TLC ： Rf 0.54 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.85 (s, 3 H) 0.87 (s, 3 H) 1.34 (m, 4

3

H) 1.65 (m, 2 H) 3.43 (m, 5 H) 3.69 (m, 1 H) 3.97 (m , 2 H) 4.45 (m, 4 H) 5.66 (dd, J=15.10, 8.88 Hz, 1 H)

5.95 (dd, J=15 . 10, 5.70 Hz, 1 H) 8. 12 (s, 1 H)。

[0083] 実施例 9(1)一 9 (7)

化合物 1の代わりに、（5R)— 5— (ヒドロキシメチル）ピロリジン 2 オンを用いて、ジメチル（3, 3 ジメチルー 2 ォキソヘプチル）ホスホネートを用いる力、そのかわりに相当するリン酸エステルを用いて、実施例 2→実施例 3→実施例 4→実施例 5→実施例 6→実施例 7→実施例 8と同様の操作に付すことにより、以下に示す標題ィ匕合物を得た。

実施例 9(1) :2— [(2— {(2R)— 2— [(IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 4, 4 ジメチルー 1一才クテュル]— 5—才キソー 1 ピロリジ-ル}ェチル)スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4 一力ルボン酸 (ィ匕合物 9 1)

[化 32]

TLC ： Rf 0.54 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.89 (m, 9 H) 1.27 (m, 6 H) 1.81 (m,

3

1 H) 2.34 (m, 3 H) 3.41 (m, 3 H) 3.83 (m, 2 H) 4.17 (m, 1 H) 5.57 (dd, J=14.92, 8.33 Hz, 1 H) 5.84 (dd, J = 14.92, 6.30 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H)。

[0085] 実施例 9 (2)： 2-[ (2— { (2R)— 2— [ (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 4, 4 ジメチルー 1ーぺンテュル]— 5—ォキソー 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4 一力ルボン酸 (ィ匕合物 9 2)

TLC ： Rf 0.34 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.91 (s, 9 H) 1.79 (m, 1 H) 2.36 (m,

3

3 H) 3.75 (m, 7 H) 5.57 (dd, J=14.92, 8.70 Hz, 1 H) 5 .82 (dd, J=15.20, 6.41 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H)。

[0086] 実施例 9 (3)： 2-[ (2— { (2R)— 2— [ (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 4, 4 ジメチルー 1一へキセ-ル]— 5 ォキソ—1—ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4 一力ルボン酸 (ィ匕合物 9 3)

TLC ： Rf 0.36 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.86 (m, 9 H) 1.30 (m, 2 H) 1.78 (m, 1 H) 2.37 (m, 3 H) 3.69 (m, 7 H) 5.57 (dd, J=15.47, 8.33 Hz, 1 H) 5.83 (m, J=15.29, 6.68 Hz, 1 H) 8.09 (s,

1 H)。

[0087] 実施例 9 (4)： 2-[ (2— { (2R)— 2— [ (IE, 3S)— 3—ヒドロキシー 4, 4 ジメチルー 1一へプテュル]— 5—才キソー 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4 一力ルボン酸 (ィ匕合物 9 4)

TLC ： Rf 0.46 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.89 (m, 9 H) 1.23 (m, 4 H) 1.77 (m,

3

1 H) 2.37 (m, 3 H) 3.69 (m, 8 H) 5.56 (ddd, J=15.42, 8.83, 0.82 Hz, 1 H) 5.84 (dd, J=15.29, 6.68 Hz, 1 H) 8 .09 (m, 1 H)。

[0088] 実施例 9 (5)： 2-[ (2— { (2R)— 2— [ (IE, 3R)— 3—メトキシー 4, 4 ジメチルー 1 オタテュル]— 5—ォキソ— 1—ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4— カルボン酸 (ィ匕合物 9 5)

TLC ： Rf 0.70 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.87 (m, 9 H) 1.22 (m, 6 H) 1.80 (m,

3

1 H) 2.39 (m, 3 H) 3.69 (m, 10 H) 5.48 (dd, J=15.33, 8.51 Hz, 1 H) 5.63 (dd, J=15.33, 7.50 Hz, 1 H) 8.09 ( s, 1 H)。

[0089] 実施例 9 (6) :2— {[2— ((2R)— 2— {(IE, 3R)—3— [1— (4 フルォロブチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル）ェチル]スルファ -ル }— 1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 9—6)

TLC ： Rf 0.33 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.63 (m, 13 H) 2.36 (m, 3 H) 3.96 (m,

3

10 H) 5.64 (m, 1 H) 5.82 (dd, J=15.30, 5.70 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H)。

[0090] 実施例 9 (7)： 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (IE)— 3—ヒドロキシー 4 フエノキシ 1ーブテュル ]—5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4 カルボン酸 (化合物 9 7)

TLC ： Rf 0. 26 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 15 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 81 (m, 1 H) 2. 36 (m, 3 H) 3. 39 (m,

3

3 H) 3. 81 (m, 2 H) 4. 01 (m, 4 H) 4. 58 (m, 1 H) 5. 80 (m, 1 H) 5. 88 (m, 1 H) 6. 89 (m, 2 H) 6. 98 (m, 1 H) 7. 29 (m, 2 H) 8. 06 ( m, 1 H)。

実施例 10： 2— { [2-( (2R)-2-{ [ (3 ブトキシフヱ-ル)ァミノ]メチノレ }— 5 ォキソ 1 —ピロリジ -ル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 10 )

[化 33]

化合物 5 (319 mg)の塩化メチレン（2. 40 mL)溶液に、（3 ブトキシフエ-ル）ァミン（119 mg)、及び酢酸 (0. 10 mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（161 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 3)で精製した。得られた化合物を実施例 8と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（76. 3 m g)を得た。

TLC ： Rf 0. 64 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 97 (t, J = 7. 32 Hz, 3 H) 1. 48 (m, 2 H

3

) 1. 74 (m, 2 H) 1. 94 (m, 1 H) 2. 36 (m, 3 H) 3. 43 (m,

7 H) 3. 92 (t, J = 6. 50 Hz, 2 H) 4. 03 (m, 1 H) 6. 21 (m,

2 H) 6. 32 (m, 1 H) 7. 08 (m, 1 H) 8. 09 (s, 1 H)。 [0092] 実施例 11： tert ブチル（ 2R)—2— ( { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル )ー5 ォキソピロリジンー1 カルボキシレート（化合物 11)

(5R)— 5— (ヒドロキシメチル）ピロリジン 2 オン（6. 42 g)のジメチルホルムアミド（ 50 mL)溶液に、イミダゾール（4. 6 g)、 tert—ブチルジメチルシリルクロライド（9. 2 g)を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液をろ過し、濃縮した。得られた化合物のテトラヒドロフラン（150 mL)溶液にトリエチルァミン（9. 33 mL)、ジメチルァミノピリジン（1. 36 g)及びジ tert ブチルジカーボネート（14. 6 g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液をろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n—へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)により精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (18. 38 g)を得た。

TLC ： Rf 0. 59 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 03 (s, 3 H) 0. 05 (s, 3 H) 0. 88 (s, 9

3

H) 1. 53 (s, 9 H) 2. 07 (m, 2 H) 2. 37 (ddd, J= 17. 53, 9. 38, 2. 56 Hz, 1 H) 2. 70 (m, 1 H) 3. 69 (dd, J= 10. 44, 2. 3 8 Hz, 1 H) 3. 92 (dd, J= 10. 43, 4. 04 Hz, 1 H) 4. 16 (m,

1 H)。

[0093] 実施例 12： tert ブチル（ 2R)—2— ( { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル)— 5 ォキソ 2, 5—ジヒドロ— 1H ピロ一ルー 1 カルボキシレート（化合物 12) 化合物 11 (6. 58 g)のテトラヒドロフラン（15 mL)溶液に、— 78°Cでリチウムジィソプロピルアミド（2 Mヘプタン Zテトラヒドロフラン Zェチルベンゼン溶液）（11. 98 mL)をゆっくり滴下し、 30分間撹拌した。反応溶液に、塩ィ匕ベンゼンセレネ二ル (4 . 59 g)のテトラヒドロフラン（30 mL)溶液をゆっくり滴下し、— 78°Cで 1時間撹拌した。 - 78°Cで、反応溶液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えた。反応溶液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシユカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢酸ェチル = 20 : 1)により精製した。得られた化合物（3. 87 g)のテトラヒドロフラン Z酢酸ェチル（2 : 3)溶液（80 mL)に 0°C で炭酸水素ナトリウム（1. 68 g)、及び 30% 過酸化水素水（3. 2 mL)を加えた。 1時間後、反応溶液に水を加えた。反応溶液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮し、得られた残渣をフラッシユカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢酸ェチル = 15： 1)により精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1. 89 g)を得た。

TLC ： Rf 0. 40 (n キサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 04 (s, 3 H) 0. 05 (s, 3 H) 0. 87 (s, 9

3

H) 1. 56 (s, 9 H) 3. 71 (dd, J = 9. 61 , 6. 68 Hz, 1 H) 4. 15

(dd, J = 9. 70, 3. 66 Hz, 1 H) 4. 60 (m, 1 H) 6. 13 (dd, J = 6. 22, 1. 65 Hz, 1 H) 7. 26 (dd, J = 6. 04, 2. 20 Hz, 1 H)。実施例 13 : tert ブチル（1R, 2R, 5S)— 2 (ヒドロキシメチル) 4 ォキソ 3—ァザビシクロ [3. 1. 0]へキサン 3 カルボキシレート（化合物 13)

反応 A :化合物 12 ( 1. 25 g)及び酢酸パラジウム（171 mg)のジェチルエーテル (30 mL)溶液に、過剰量のジァゾメタンのエーテル溶液（83 mL)を加えた。反応混合物を、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮した。得られた反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢酸ェチル = 9 : 1)により精製した。

反応 B :得られた化合物（1. 21 g)のメタノール（35 mL)溶液に 10 カンファースルホン酸（32 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（703 mg)を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。 TLC ： Rf 0. 58 (酢酸ェチル）；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 77 (m, 1 H) 1. 19 (m, 1 H) 1. 51 (s,

3

9 H) 1. 88 (m, 1 H) 2. 01 (m, 1 H) 2. 42 (m, 1 H) 3. 84 ( d, J =4. 03 Hz, 2 H) 4. 11 (td, J =4. 44, 1. 19 Hz, 1 H)。 [0095] 実施例 14 : (IS, 4R, 5R)— 4— [ (3, 5—ジクロロフエノキシ)メチル ]—3—ァザビシクロ [3. 1. 0]へキサン 2 オン（ィ匕合物 14)

化合物 13 (677 mg)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液に 0°Cでトリェチルアミン（ 0. 62 mL)及びメタンスルホユルク口ライド（0. 28 mL)を加え、 25分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液をろ過し、濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド（10 mL)溶液に炭酸セシウム（1. 46 g)、及び 3, 5—ジクロロフエノール（583 mg)を加え、 40°Cでー晚撹拌した。反応溶液に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (_n キサン:酢酸ェチル = 10 : 1)により精製した。得られたィ匕合物（505 mg)の塩化メチレン（3. 00 mL)溶液にトリフルォロ酢酸（0. 50 mL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（369 mg)を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。

TLC ： Rf 0. 54 (酢酸ェチル）；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 81 (m, 1 H) 1. 22 (m, 1 H) 1. 89 (m,

3

2 H) 3. 91 (m, 3 H) 5. 55 (s, 1 H) 6. 80 (d, J= l. 83 Hz, 2 H) 7. 00 (t, J= l. 83 Hz, 1 H)。

[0096] 実施例 15 : 2— [ (2— { (1R, 2R, 5S)— 2— [ (3, 5—ジクロロフエノキシ)メチル] 4一才キソー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0]へキサ— 3—ィル }ェチル)スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 15)

[化 34]

化合物 1の代わりに化合物 14を用いて、実施例 2の反応 B→実施例 3→実施例 4の反応 A→実施例 8と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0. 77 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 63 (m, 1 H) 1. 19 (m, 1 H) 1. 82 (m,

3

1 H) 2. 03 (m, 1 H) 3. 38 (m, 3 H) 4. 00 (m, 4 H) 6. 82 (d, J= l. 65 Hz, 2 H) 6. 99 (s, 1 H) 8. 10 (s, 1 H)。

実施例 16 : (5Z)— 7— [ (1R, 2S, 5S)— 2 （{ [tert ブチル（ジフヱ-ル）シリル]ォキシ }メチル)ー5—ヒドロキシシクロペンチル]ー5 ヘプテン酸（化合物 16)

(3aR, 4S, 6aS)— 4— ({ [tert ブチル（ジフエ-ル）シリル]ォキシ }メチル）へキサヒドロ— 2H—シクロペンタ [b]フラン 2 オン（3. 15 g)の無水トルエン（32. 0 mL) 溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（0. 95 Mへキサン溶液）（9. 20 mL )を 78°Cで加え、 30分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。有機層を飽和酒石酸ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。（4 カルボキシブチル）（トリフエ-ル）ホスホ-ゥムブロマイド（8. 89 g)の無水テトラヒドロフラン（60. 0 mL)溶液に、カリウム tert—ブトキサイド (4. 50 g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に、先で得られた残渣のテトラヒドロフラン（20. 0 mL)溶液を、 0°Cで加え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、 tert ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（3. 85 g)を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用 TLC ： Rf 0. 52 (酢酸ェチル）；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 04 (s, 9 H) 2. 07 (m, 14 H) 3. 66 (m,

3

2 H) 4. 20 (m, 1 H) 5. 38 (m, 2 H) 7. 35 (m, 10 H)。

[0098] 実施例 17 :メチル 7— [ (1R, 2S, 5S)—2—({ [tert ブチル（ジフエ-ル）シリル]ォキシ }メチル )—5—ヒドロキシシクロペンチル]ヘプタノエート（化合物 17)

化合物 16 (3. 85 g)のアセトン（32. 0 mL)溶液に、炭酸カリウム（1. 67 g)及びヨウ化メタン (0. 75 mL)を 0°Cで加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6 : 1)で精製した。得られたィ匕合物のメタノール（32. 0 ml)溶液を、アルゴン雰囲気下、パラジウム炭素（650 mg)に加え、水素置換し、室温で 3 時間撹拌した。反応溶液を、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物 (3. 18 g)を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。

TLC ： Rf 0. 42 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 05 (s, 9 H) 1. 45 (m, 16 H) 2. 30 (t,

3

J = 7. 51 Hz, 2 H) 3. 63 (m, 5 H) 4. 22 (m, 1 H) 7. 39 (m, 6 H) 7. 66 (m, 4 H)。

[0099] 実施例 18 :メチル 7— [ (1R, 2S, 5S)—2—({ [tert ブチル（ジフエ-ル）シリル]ォキシ }メチル )—5—ヒドロキシシクロペンチル]— 2— (フエ-ルセレノ）ヘプタノエート（ィ匕合物 18)

ジイソプロピルアミン（2. 60 mL)の無水テトラヒドロフラン（64. 0 mL)溶液に、 n ブチルリチウム（1. 59 Mへキサン溶液）（12. 0 mL)を 78°Cでカ卩え、 30分間撹拌した。反応溶液に、化合物 17 (3. 18 g)の無水テトラヒドロフラン（20. 0 mL)溶液を 78°Cでゆっくりと加え、 1時間撹拌した。さらに、ジフエ-ルジセレニド（2. 82 g)の無水テトラヒドロフラン（10. 0 mL)溶液を 78°Cでカ卩え、— 10°Cまで 2時間かけて昇温した。反応溶液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (2. 93 g)を得た。

TLC ： Rf 0. 47 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 04 (s, 9 H) 1. 66 (m, 16 H) 3. 59 (m,

3

6 H) 4. 20 (m, 1 H) 7. 35 (m, 9 H) 7. 62 (m, 6 H)。

[0100] 実施例 19 :メチル 7— [ (1R, 2S, 5S)—2—(ァセチルォキシ）ー5 ホルミルシクロべンチル] -2- (フエ-ルセレノ）ヘプタノエート（化合物 19)

化合物 18 (2. 93 g)のピリジン（5. 00 mL)溶液に、無水酢酸（0. 85 mL)を 0 °Cで加え、さらに 4 N, N—ジメチルァミノピリジン（30. 0 mg)を加えて室温で 2時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 1N塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、実施例 4の反応 B→実施例 5と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（1. 83 g)を得た。

TLC ： Rf 0. 42 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 83 (m, 19 H) 3. 59 (m, 1 H) 3. 63 (s,

3

3 H) 5. 27 (m, 1 H) 7. 30 (m, 3 H) 7. 58 (dd, J = 7. 69, 1 . 83 Hz, 2 H) 9. 63 (d, J = 2. 93 Hz, 1 H)。

[0101] 実施例 20 :メチル 7— { (1R, 2S, 5R)— 2— (ァセチルォキシ） 5— [ (IE, 5S)— 5— メチルー 3 ォキソ 1 ノネ-ル]シクロペンチル}— 2— (フエ-ルセレノ）ヘプタノエート (化合物 20)

ジメチル（3, 3 ジメチルー 2 ォキソヘプチル）ホスホネートの代わりにジメチル [ (4S)— 4ーメチルー 2—ォキソォクチル]ホスホネートを用いて、実施例 6と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。

TLC ： Rf 0. 58 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 89 (m, 6 H) 1. 68 (m, 26 H) 2. 33 (m,

3

1 H) 2. 50 (m, 1 H) 3. 56 (m, 1 H) 3. 62 (s, 3 H) 5. 24 ( m, 1 H) 6. 10 (d, J= 15. 74 Hz, 1 H) 6. 64 (dd, J= 15. 74, 8 . 97 Hz, 1 H) 7. 31 (m, 3 H) 7. 58 (dd, J = 7. 69, 1. 65 Hz, 2 H)。

[0102] 実施例 21 :メチル 7— { (1R, 2S, 5R)— 2— (ァセチルォキシ） 5— [ (IE, 3S, 5S) —5—メチルー 3— (テトラヒドロ— 2H ピラン 2 ィルォキシ)—1 ノネ-ル]シクロペンチル }ー2— (フエ二ルセレノ）ヘプタノエート（化合物 21)

反応 A：化合物 20 (2. 33 g)の無水テトラヒドロフラン（20. 0 mL)溶液に、（R)— 2—メチルー CBS ォキサザボロリジン（1Mトルエン溶液）（1. 70 mL)及びボランテトラヒドロフラン錯体（1Mテトラヒドロフラン溶液）（3. 30 mL)を 0°Cで加え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液にエタノール及び水を加え、酢酸ェチルで希釈した。希釈液を 1N塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製した。

反応 B:得られた化合物のトルエン（26. 0 mL)溶液に、ジヒドロピラン（0. 48 m L)、 p トルエンスルホン酸一水和物（20. 0 mg)を加え、室温でー晚撹拌した。反応溶液にトリェチルァミンを加え、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 9： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（1. 63 g)を得た。

TLC ： Rf 0. 37 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 87 (m, 6 H) 1. 63 (m, 33 H) 2. 34 (m,

3

1 H) 3. 56 (m, 5 H) 3. 85 (m, 1 H) 4. 14 (m, 1 H) 4. 67 (m, 1 H) 5. 18 (m, 2 H) 5. 44 (m, 1 H) 7. 31 (m, 3 H) 7. 58 (m, 2 H)。

[0103] 実施例 22 :メチル 7— { (1R, 2S, 5R)— 2—ヒドロキシ— 5— [ (IE, 3S, 5S)— 5—メチルー 3— (テトラヒドロ— 2H ピラン 2 ィルォキシ)—1 ノネ-ル]シクロペンチル}— 2— (フエ二ルセレノ）ヘプタノエート（化合物 22)

化合物 21 (507 mg)のメタノール（7. 00 mL)溶液に、炭酸カリウム（128 mg) を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（370 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 41 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 87 (m, 6 H) 1. 56 (m, 30 H) 2. 31 (m,

3

1 H) 3. 48 (m, 1 H) 3. 59 (m, 1 H) 3. 62 (s, 3 H) 3. 85 ( m, 1 H) 4. 12 (m, 2 H) 4. 67 (s, 1 H) 5. 14 (m, 1 H) 5. 4 3 (m, 1 H) 7. 32 (m, 3 H) 7. 58 (m, 2 H)。

実施例 23 : (2E)— 7— { (1R, 2R)— 2— [ (IE, 3S, 5S)— 5—メチルー 3— (テトラヒドロ— 2H—ピラン 2 ィルォキシ)—1—ノネ-ル]— 5—才キソシクロペンチル}— 2 ヘプテン酸 (化合物 23)

反応 A:化合物 22 (367 mg)の酢酸ェチル（3. 00 mL)Zテトラヒドロフラン（2. 00 mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム（124 mg) , 35. 5%過酸化水素水（0. 20 mL)を 10°Cで加え、室温で 30分間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を 1, 2—ジメトキシェタン（5. 00 mL)及び水（2. 00 mL)に溶解し、水酸化リチウム（33. 0 mg)をカ卩え、室温で 9時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。

反応 B:得られた残渣のアセトン（11. 0 mL)溶液に、 2. 67M ジヨーンズ試薬（1 . 20 mL)を 30°Cでカ卩え、 30分間撹拌した。反応溶液に 2 プロパノールを加え、 t ert -ブチルメチルエーテルで希釈した。希釈液を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（173 mg)を得た。）

TLC ： Rf 0. 50 (酢酸ェチル）；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 88 (m, 6 H) 1. 84 (m, 29 H) 3. 52 (m,

3

1 H) 3. 84 (m, 1 H) 4. 14 (m, 1 H) 4. 68 (m, 1 H) 5. 31 (dd, J= 15. 38, 8. 42 Hz, 1 H) 5. 60 (m, 1 H) 5. 81 (dd, J = 15. 74, 1. 46 Hz, 1 H) 7. 03 (m, 1 H)。 [0105] 実施例 24 : (2E)— 7— { (1R, 2R)— 2— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 ノネ-ル ]ー5—才キソシクロペンチル }ー2 ヘプテン酸（ィ匕合物 24)

[化 35]

化合物 23 (171 mg)に酢酸 Zテトラヒドロフラン Z水（65 : 10 : 35)溶液 (4. 00 mL)を加え、 50°Cで 50分間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（119 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 29 (酢酸ェチル）；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 90 (m, 6 H) 1. 40 (m, 16 H) 1. 84 (m,

3

1 H) 2. 16 (m, 4 H) 2. 39 (m, 2 H) 4. 21 (m, 1 H) 5. 59 (m, 2 H) 5. 82 (d, J= 15. 74 Hz, 1 H) 7. 03 (m, 1 H)。

[0106] 実施例 25 : (2E)— 7— { (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシー 2— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1—ゥンデセ-ル ]—5—ォキソシクロペンチル}— 2—ヘプテン酸（ィ匕合物 25)

[化 36]

(3aR, 4S, 6aS)— 4— ({ [tert ブチル（ジフエ-ル）シリル]ォキシ }メチル）へキサヒドロ一 2H—シクロペンタ [b]フラン 2 オンの代わりに（3aR, 4S, 5R, 6aS)— 4一（{ [tert ブチル（ジフエ-ル）シリル]ォキシ }メチル )—5— (テトラヒドロ— 2H—ピラン 2— ィルォキシ）へキサヒドロ一 2H—シクロペンタ [b]フラン一 2 オンを用い、ジメチル（3

, 3 ジメチルー 2 ォキソヘプチル）ホスホネートの代わりにジメチル [(4S)— 4ーメチル -2-ォキソデシル]ホスホネートを用いて、実施例 16→実施例 17→実施例 18→ 実施例 19→実施例 6→実施例 21→実施例 22→実施例 23→実施例 24と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0.40 (クロ口ホルム：テトラヒドロフラン：酢酸 =10: 2:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 7.01 (1H, dt, J=15.5Hz), 5.80 (1H, d,

3

J=16.0Hz), 5.70-5.40 (2H, m), 4.25—4.11 (1H, m), 4 .04 (1H, q, J = 7.5Hz), 2.74 (1H, dd, J=18.0Hz), 0.92—0 .75 〔3H, t (23-CH ) +3H, d (17— CH )〕。

3 3

実施例 26: (2E)— 7— {(1R, 2S)— 2— [(IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 —ノネ-ル]— 5—才キソー 3—シクロペンテン 1ーィル }— 2 ヘプテン酸（ィ匕合物 26) [化 37]

(2E)-7-{(lR, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシー 2— [(IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシ— 5— メチルー 1 ノネ-ル]— 5—ォキソシクロペンチル}— 2—ヘプテン酸（Reg No.88852 - 12 - 4)を、塩酸を用いて脱水反応に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0.30 (酢酸ェチル）。

実施例 27:ェチル 2— ({2— [(1R, 2S, 5S)— 2— ({ [tert ブチル（ジフエ-ル）シリル]ォキシ }メチル )—5—ヒドロキシシクロペンチル]ェチル }チォ）—1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 27)

(3aR, 4S, 6aS)— 4— ({[tert ブチル（ジフエ-ル）シリル]ォキシ }メチル）へキサヒドロ一 2H—シクロペンタ [b]フラン 2 オン（1.00 g)の無水テトラヒドロフラン（9.0 0 mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム（97. 0 mg)を 0°Cでカロえ、 20分間撹拌した。反応溶液に o°cで水を加え、酢酸ェチルで抽出した。反応溶液を飽和酒石酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣及びジイソプロピルェチルァミン（1. 29 mL)の無水テトラヒドロフラン（9. 00 mL)溶液を、メタンスルホユルク口ライド（0. 23 mL)の無水テトラヒドロフラン（5. 00 mL)溶液に— 5°Cでカ卩え、 20分間撹拌した。反応溶液に無水メタノール (43. 0 L)を 5°Cで加え、 15分間撹拌した。反応溶液にトリメチルシリルクロライド (0. 49 mL)を- 5°Cで加え、室温で 10分間撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム (1. 10 g)、チォ酢酸カリウム（578 mg)及び無水ジメチルホルムアミド（20. 0 m L)をカロえ、 50°Cで 5時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、 tert-ブチルメチルェ一テルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のエタノール（13. 0 mL)溶液に、トリー n ブチルホスフィン（0. 0 7 mL)、ェチル 2 ブロモ—1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（657 mg)及び炭酸カリウム（770 mg)を加え、室温で 1時間撹拌した。さらに反応溶液を 50°Cで一晩撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（8. 60 mL)に溶解し、 1N塩酸（1. 86 mL)を 0°C で加え、室温で 30分間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（624 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 36 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 05 (s, 9 H) 1. 38 (t, J = 7. 14 Hz, 3 H)

3

1. 77 (m, 8 H) 2. 82 (m, 1 H) 3. 20 (s, 1 H) 3. 58 (m, 3 H) 4. 41 (m, 3 H) 7. 41 (m, 6 H) 7. 65 (m, 4 H) 7. 96 (s , 1 H)。

実施例 28 :ェチル 2— [ (2— { (1R, 2S, 5R)— 2— (ァセチルォキシ)—5— [ (IE, 3S , 5S)—5—メチルー 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 2 ィルォキシ) 1—ノネ-ル]シクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 28) 化合物 18の代わりに化合物 27を用いて、ジメチル（3, 3 ジメチルー 2 ォキソへプチル）ホスホネートの代わりにジメチル [ (4S)— 4ーメチルー 2—才キソォクチル]ホスホネートを用いて、実施例 19→実施例 6→実施例 21と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (442 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 64 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 86 (m, 6 H) 1. 47 (m, 25 H) 2. 04 (s,

3

3 H) 2. 39 (m, 1 H) 3. 24 (m, 2 H) 3. 49 (m, 1 H) 3. 85 (m, 1 H) 4. 14 (m, 1 H) 4. 40 (q, J = 7. 14 Hz, 2 H) 4. 64 (m, 1 H) 5. 23 (m, 2 H) 5. 45 (m, 1 H) 8. 02 (s, 1 H)。

[0108] 実施例 29 :ェチル 2— [ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 ノネ-ル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボキシレート（化合物 29)

反応 A:化合物 21 (507 mg)のメタノール（7. 00 mL)溶液の代わりに、化合物 2 8 (442 mg)のエタノール（7. 70 mL)溶液を用いて、実施例 22と同様の操作に付した。

反応 B:反応 Aで得られた化合物（242 mg)のジメチルスルホキシド（1. 10 mL) Z酢酸ェチル（2. 20 mL)溶液に、ジイソプロピルェチルァミン（0. 63 mL)及び三酸化硫黄'ピリジン錯体（286 mg)を 10°Cで加え、室温で 2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をィ匕合物 23 の代わりに用いて、実施例 24と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物（144 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 17 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 88 (m, 6 H) 1. 77 (m, 18 H) 2. 40 (m,

3

2 H) 3. 41 (m, 2 H) 4. 13 (m, 1 H) 4. 39 (q, J = 7. 14 Hz, 2 H) 5. 67 (m, 2 H) 8. 01 (s, 1 H)。

[0109] 実施例 30 : 2— [ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1— ノネ-ル]— 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4— カルボン酸 (ィ匕合物 30)

[化 38]

OH CH₃

化合物 29 (142 mg)のジメチルスルホキシド（7. 00 mL)Zリン酸緩衝溶液（7. 00 mL)溶液に、ブタ肝エステラーゼ (0. 850 mL)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、飽和硫酸アンモ-ゥム水溶液、 1N塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（88. 0 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 29 (酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 87 (m, 6 H) 1. 29 (m, 10 H) 1. 66 (m,

3

1 H) 2. 11 (m, 4 H) 2. 47 (m, 2 H) 3. 36 (m, 3 H) 4. 21 (m, 1 H) 5. 67 (m, 2 H) 8. 10 (s, 1 H)。

実施例 30 (1)： 2— [ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (IE, 3R)— 3—ヒドロキシ— 4, 4—ジメチルー 1 オタテュル]— 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾール 4一力ルボン酸（ィ匕合物 30—1)

化合物 18の代わりに化合物 27を用いて、実施例 19→実施例 6→実施例 21→実施例 29→実施例 30と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た

TLC ： Rf 0. 28 (酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 87 (m, 9 H) 1. 25 (m, 6 H) 1. 68 (m,

3

1 H) 2. 13 (m, 5 H) 2. 48 (m, 2 H) 3. 37 (m, 4 H) 3. 84 (d, J = 5. 49 Hz, 1 H) 5. 70 (m, 2 H) 8. 11 (s, 1 H)。実施例 31:7— {(1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシー 2— [(IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5 ーメチルー 1—ノネ-ル]— 5—才キソシクロペンチル} 6 ォキソヘプタン酸（ィ匕合物 31) [化 39]

化合物 29の代わりにメチル 7— {(1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシー 2— [(IE, 3S, 5 S)— 3—ヒドロキシ— 5—メチルー 1 ノネ-ル]— 5—ォキソシクロペンチル}— 6 ォキソへプタノエート (Reg No.70667— 26— 4)を用いて、実施例 30と同様の反応に付し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。

TLC ： Rf 0.35 (クロ口ホルム：テトラヒドロフラン：酢酸 =10:2:1)。

[0111] 実施例 32(1)— 32 (18)

[0112] 実施例 32(1) :2— [(2— {(4S)— 4— [(IE, 3R)— 3— (1—ブチルシクロブチル)—3—ヒドロキシ— 1 プロべ-ル]— 2—才キソー 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]— 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 1)

[化 40]

TLC ： Rf 0.20 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =18:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.91 (t, J = 6.59 Hz, 3 H), 1.28 (m, 5 H), 1.50 (m, 1 H), 1.82 (m, 6 H), 3.46 (m, 3 H), 3.71

(m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.43 (m, 2 H), 5.69 (m, 1 H), 5.93 (dd, J=15.44, 5.77 Hz, 1 H), 8. 12 (s, 1 H)。

[0113] 実施例 32 (2) :2— {[2— ((4S)— 4— {(IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (3—メトキシプロピル）シクロブチル]—1 プロべ-ル}— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル) ェチル]スルファ-ル }— 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 2)

TLC ： Rf 0.24 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.74 (m, 10 H) 3.53 (m, 9 H) 3.97 (m,

3

1 H) 4.13 (m, 1 H) 3.94 (m, 2 H) 4.47 (m, 2 H) 5.72 (ddd, J=15.15, 8.74, 1.37 Hz, 1 H) 6.06 (dd, J=15.38, 4.76 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H)。

[0114] 実施例 32 (3)： 2— [ (2— { (4S)— 4— [ (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 7—メトキシー 4, 4—ジメチルー 1 ヘプテュル]— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 3)

TLC ： Rf 0.43 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =17: 2:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.81 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 1.30 — 1

3

.71 (m, 4 H), 3.39 - 3.67 (m, 9 H), 3.92 - 4.06 (m, 2 H), 4.39 - 4.52 (m, 2 H), 5.70 (ddd, J=15.29, 8.24, 1 .74 Hz, 1 H), 6.06 (dd, J=15.29, 4.85 Hz, 1 H), 8.09 ( s, 1 H)。

[0115] 実施例 32 (4) :2— {[2— ((4S)— 4— {(IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (2—フエニルェチル）シクロブチル]—1—プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 4)

TLC ： Rf 0.42 (塩化メチレン:メタノール =5:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.56 - 2.13 (m, 8 H) 2.64 (m, 2 H) 3.

3

36 - 3.54 (m, 3 H) 3.60 - 3.76 (m, 1 H) 3.97 (m, 1 H) 4.24 (dd, J = 5.58, 1.19 Hz, 1 H) 4.36 - 4.49 (m, 2 H) 5.73 (m, 1 H) 5.97 (dd, J=15.47, 5.58 Hz, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 3 H) 7.28 (m, 2 H) 8.09 (s, 1 H)。

[0116] 実施例 32 (5) :2— {[2— ((4S)— 4 { (IE)— 3— [1— (2—エトキシェチル）シクロプチル]— 3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 5)

TLC ： Rf 0.26 (塩化メチレン:メタノール =5:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.21 (t, J = 7.05 Hz, 3 H) 1.55 — 1.98 (

3

m, 6 H) 2.00 2.16 (m, 2 H) 3.35 3.75 (m, 8 H) 3.9 3 — 4.05 (m, 1 H) 4.08 4.17 (m, 1 H) 4.36 4.49 (m , 2 H) 5.65 (m, 1 H) 5.94 (m, 1 H) 8.10 and 8. 11 (each s, total 1 H)。

[0117] 実施例 32 (6) :2— [(2— { (2R)— 2— [ (IE)— 4— (3 フルオロフエノキシ)—3—ヒドロキシ— 1ーブテュル]— 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル)スルファ-ル ]—1, 3 チアゾ一ルー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 6)

TLC ： Rf 0.45 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =5:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.62 - 1.95 (m, 1 H), 2.10 - 2.63 (m,

3

3 H), 2.97 - 4.82 (m, 10 H), 5.65 5.99 (m, 2 H), 6 .49 6.80 (m, 3 H), 7.11 - 7.33 (m, 1 H), 8.07 (s, 1

H)。

[0118] 実施例 32 (7)： 2— [ (2— { (4S)—4— [ (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー4ーメチルー 4 フエ二ルー 1 ペンテ-ル] 2 ォキソ 1 , 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 7)

TLC ： Rf 0.14 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =18:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.32 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 3.15 — 3

3

.64 (m, 4 H), 3.88 (dd, J = 8.33, 7.05 Hz, 1 H), 4.20 -

4.42 (m, 3 H), 5.49 (ddd, J=15.29, 8.56, 1.10 Hz, 1 H), 5.75 (dd, J=15.29, 6.13 Hz, 1 H), 7.17 - 7.42 (m, 5 H), 8.12 (s, 1 H)。 [0119] 実施例 32 (8)： 2— { [2— ( (4S)— 4— { (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (4—メチルー 3 —ペンテ-ル）シクロブチル]—1—プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3— ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 8) TLC ： Rf 0.41 (塩化メチレン:メタノール =5:1)；

NMR (DMSO-D ) ： δ 1.11 — 2.05 (m, 10 H) 1.53 (s, 3 H

6

) 1.61 (s, 3 H) 3.13 3.49 (m, 3 H) 3.50 3.63 (m, 1 H) 3.81 - 3.94 (m, 2 H) 4.39 (dd, J=8.23, 8.23 Hz, 1 H) 4.48 (m, 1 H) 4.84 (m, 1 H) 5.02 (m, 1 H) 5.53 (dd , J=15.28, 8.60 Hz, 1 H) 5.81 (dd, J=15.28, 6.50 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 13.0 (br, 1 H)。

[0120] 実施例 32 (9) :2— {[2— ((4S)— 4— {(IE, 3R)— 3— [1— (シクロへキシルメチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシー 1—プロぺニル }— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル )ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 9)

TLC ： Rf 0.56 (酢酸ェチル:メタノール =2:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.79 - 2.07 (m, 19 H) 3.35 - 3.80 (m,

3

4 H) 3.93 4.06 (m, 1 H) 4.22 (d, J = 5.58 Hz, 1 H) 4 .35 - 4.52 (m, 2 H) 5.64 - 5.80 (m, 1 H) 5.98 (dd, J = 15.46, 5.58 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H)。

[0121] 実施例 32 (10) :2— {[2— ((4S)— 4— {(IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (2—メトキシェチル）シクロブチル]—1—プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 10)

TLC ： Rf 0.48 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =17: 2:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.55 — 2.13 (m, 8 H), 3.35 (s, 3 H),

3

3.37 - 3.75 (m, 6 H), 3.94 - 4.06 (m, 1 H), 4.10 — 4. 16 (m, 1 H), 4.34 — 4.51 (m, 2 H), 5.66 (ddd, J=15.37, 8.42, 1.46 Hz, 1 H), 5.94 (dd, J=15.37, 4.94 Hz, 1 H) , 8.11 (s, 1 H)。

[0122] 実施例 32 (11) :2— {[2— ((4S)— 4— {(IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (4 メチルペンチル）シクロブチル]—1 プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル )ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32—11) TLC ： Rf 0. 47 (塩化メチレン:メタノール = 5 : 1)；

NMR (DMSO-D ) ： δ 0. 82 (d, J = 6. 59 Hz, 6 H) 0. 94 1.

6

80 (m, 11 H) 1. 84 2. 03 (m, 2 H) 3. 14 3. 45 (m, 3 H ) 3. 50 — 3. 63 (m, 1 H) 3. 82 (m, 1 H) 3. 89 (dd, J = 8. 23, 6. 40 Hz, 1 H) 4. 40 (dd, J = 8. 23, 8. 23 Hz, 1 H) 4. 44 - 4. 53 (m, 1 H) 4. 81 (d, J=4. 21 Hz, 1 H) 5. 51 (dd, J= 15. 28, 8. 69 Hz, 1 H) 5. 80 (dd, J= 15. 28, 6. 68 Hz, 1 H) 8. 3 5 (s, 1 H)。

[0123] 実施例 32 (12) : 2— { [2— ( (4S)— 4— { (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (3—メチルー 2—ブテュル）シクロブチル]—1—プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32—12) TLC ： Rf 0. 44 (塩化メチレン:メタノール = 5 : 1)；

NMR (DMSO-D ) ： δ 1. 43 - 1. 76 (m, 4 H) 1. 54 (s, 3 H)

6

1. 67 (s, 3 H) 1. 78 1. 96 (m, 3 H) 2. 04 2. 19 (m, 1 H) 3. 15 3. 46 (m, 3 H) 3. 51 3. 65 (m, 1 H) 3. 81 — 3 . 94 (m, 2 H) 4. 39 (dd, J = 8. 23, 8. 23 Hz, 1 H) 4. 43 - 4. 53 (m, 1 H) 4. 83 (br, 1 H) 5. 17 (t, J = 7. 23 Hz, 1 H) 5. 51 (dd, J= 15. 28, 8. 69 Hz, 1 H) 5. 83 (dd, J= 15. 28, 6. 31

Hz, 1 H) 8. 34 (s, 1 H)。

[0124] 実施例 32 (13) : 2— { [2— ( (4S)— 4— { (IE, 3R)— 3— [1— (2—ブチニル）シクロプチル]— 3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファエル) 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 13)

TLC ： Rf 0. 23 (塩化メチレン:メタノール = 5 : 1)；

NMR (DMSO-D ) ： δ 1. 56 — 2. 11 (m, 10 H) 2. 25 (m, 1

6

H) 3. 19 3. 45 (m, 3 H) 3. 51 3. 64 (m, 1 H) 3. 90 (dd , J = 8. 32, 6. 59 Hz, 1 H) 3. 95 - 4. 02 (m, 1 H) 4. 38 (dd, J = 8.32, 8.32 Hz, 1 H) 4.47 (m, 1 H) 4.95 (d, J=4.21 Hz, 1 H) 5.54 (dd, J=15.19, 8.69 Hz, 1 H) 5.85 (dd, J = 15.19, 6.22 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H)。

[0125] 実施例 32 (14) :2— {[2— ((4S)— 4— {(IE, 3R)— 3— [1— (2—シクロへキシルェチル )シクロブチル]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 14) TLC ： Rf 0.23 (酢酸ェチル:メタノール =5:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.56 - 2.04 (m, 21 H) 3.31 - 3.82 (m,

3

6 H) 3.90 4.04 (m, 1 H) 4.06 4.18 (m, 1 H) 4.33 - 4.51 (m, 2 H) 5.68 (ddd, J=15. 19, 8.55, 1.28 Hz, 1 H) 5.91 (dd, J=15.19, 5.85 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H)。

[0126] 実施例 32 (15) :2— [(2— {(4S)— 4— [(IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— (1 イソペンチルシクロブチル）ー1—プロべ-ル ]ー2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル )スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32—15)

TLC ： Rf 0.70 (塩化メチレン:メタノール =5:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J

3

= 6.6 Hz, 3 H) 1.05 - 2.07 (m, 11 H) 3.37 - 3.56 (m, 3 H) 3.66 3.78 (m, 1 H) 3.98 (m, 1 H) 4.10 4.17 (m, 1 H) 4.36 4.49 (m, 2 H) 5.68 (m, 1 H) 5.92 (dd, J=15.28, 5.58 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H)。

[0127] 実施例 32 (16) :2— {[2— ((4S)— 4— {(IE, 3R)— 3— [1— (3, 3—ジメチルブチル）シクロブチル ]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル）ェチル]スルファ-ル }—1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 16) TLC ： Rf 0.46 (塩化メチレン:メタノール =5:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.87 (s, 9 H) 1.05 2.06 (m, 10 H) 3

3

.36 — 3.79 (m, 4 H) 3.98 (m, 1 H) 4.08 4.17 (m, 1 H ) 4.37 - 4.49 (m, 2 H) 5.70 (m, 1 H) 5.93 (dd, J=15.30 , 5.70 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H)。 [0128] 実施例 32 (17) : 2— { [2— ( (4S)— 4— { (IE, 3R)— 3— [1— (5 フルォロペンチル）シクロブチル ]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32—17) TLC ： Rf 0. 56 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 15 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 20 - 2. 03 (m, 14 H) 2. 66 - 3. 79 (m,

3

6 H) 3. 89 4. 06 (m, 1 H) 4. 11 4. 19 (m, 1 H) 4. 30 - 4. 60 (m, 4 H) 5. 70 (dd, J= 15. 55, 9. 00 Hz, 1 H) 5. 93 (dd, J= 15. 55, 5. 31 Hz, 1 H) 8. 12 (s, 1 H)。

[0129] 実施例 32 (18) : 2— { [2— ( (4S)— 4— { (IE, 3R)— 3— [1— (シクロプロピルメチル）シクロブチル ]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル）ェチル]スルファ-ル }—1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 18) TLC ： Rf 0. 47 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 15 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 01 — 0. 59 (m, 4 H) 0. 61 0. 88 (m,

3

1 H) 1. 37 (d, J = 6. 00 Hz, 2 H) 1. 68 2. 03 (m, 6 H) 2. 26 - 2. 97 (m, 2 H) 3. 32 - 3. 80 (m, 4 H) 3. 91 — 4. 05 ( m, 1 H) 4. 30 (dd, J = 5. 31, 1. 37 Hz, 1 H) 4. 33 — 4. 55 ( m, 2 H) 5. 71 (ddd, J= 15. 37, 8. 46, 1. 37 Hz, 1 H) 5. 95 ( dd, J= 15. 37, 5. 31 Hz, 1 H) 8. 12 (s, 1 H)。

[0130] 実施例 33 (1)— 33 (5)

化合物 1の代わりに、（5R) -5- (ヒドロキシメチル）ピロリジン 2 オン又は（4R)— 4 —(ヒドロキシメチル)—1ーメチルイミダゾリジン 2 オンを用いて、ジメチル（3, 3—ジメチルー 2—ォキソヘプチル）ホスホネートの代わりに、相当するリン酸エステルを用いて、実施例 2→実施例 3→実施例 4→実施例 5→実施例 6→実施例 7→実施例 8と同様の操作に付すことにより、以下に示す標題化合物を得た。

実施例 33 (1)： 2-[ (2-{ (2R)-2-[ (lE, 3R)— 4— (シクロへキシルォキシ )—3—ヒド口キシー 1ーブテュル]— 5 ォキソ—1—ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チァゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 33—1)

[化 41]

TLC ： Rf 0. 41 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 26 (m, 5 H) 1. 53 (m, 1 H) 1. 79 (m,

3

5 H) 2. 36 (m, 3 H) 3. 52 (m, 7 H) 4. 20 (m, 4 H) 5. 71 (m, 2 H) 8. 10 (s, 1 H)。

[0131] 実施例 33 (2)： 2-[ (2-{ (2R)— 2— [ (IE)— 3—ヒドロキシー 4— (4ーメチルフエノキシ） — 1ーブテュル]— 5 ォキソ—1 ピロリジ-ル}ェチル)スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 33—2)

TLC ： Rf 0. 22 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 71 - 1. 91 (m, 1 H) 2. 15 - 2. 60 (m,

3

6 H) 3. 14 4. 28 (m, 10 H) 4. 49 4. 65 (m, 1 H) 5. 67 5. 94 (m, 2 H) 6. 79 (d, J = 8. 24 Hz, 2 H) 7. 08 (d, J = 8. 60 Hz, 2 H) 8. 06 (s, 1 H)。

[0132] 実施例 33 (3)： 2-[ (2— { (2R)— 2— [ (IE)— 3—ヒドロキシー 4— (2—メチルフエノキシ） — 1ーブテュル]— 5 ォキソ—1 ピロリジ-ル}ェチル)スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 33—3)

TLC ： Rf 0. 26 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 72 - 1. 88 (m, 1 H) 2. 15 - 2. 58 (m,

3

6 H) 3. 29 - 3. 40 (m, 2 H) 3. 41 - 3. 59 (m, 1 H) 3. 75 - 4. 05 (m, 3 H) 4. 15 - 4. 26 (m, 1 H) 4. 53 - 4. 66 (m, 1 H) 5. 69 - 5. 84 (m, 1 H) 5. 84 - 5. 95 (m, 1 H) 6. 79 (d

, J = 8. 60 Hz, 1 H) 6. 89 (t, J = 7. 32 Hz, 1 H) 7. 15 (t, J =

6. 50 Hz, 2 H) 8. 05 (d, J = 2. 01 Hz, 1 H)。

[0133] 実施例 33 (4)： 2— [ (2— { (5S)—5— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー5—メチノレー 1ーノネエル]—3—メチルー 2 ォキソ—1 イミダゾリジ-ル }ェチル）スルファ-ル ]—1 , 3—チァゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 33— 4)

TLC ： Rf 0.19 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =18:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.90 (m, 6 H), 1.31 (m, 9 H), 2.80 (s

3

, 3 H), 3.01 (dd, J = 8.79, 8.06 Hz, 1 H), 3.39 (m, 4 H ), 3.66 (ddd, J=13.68, 9.20, 5.86 Hz, 1 H), 4.09 (q, J =8.30 Hz, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 5.58 (ddd, J=15.38, 8. 74, 0.82 Hz, 1 H), 5.83 (dd, J=15.38, 6.22 Hz, 1 H), 8 .08 (s, 1 H)。

[0134] 実施例 33 (5)： 2-[ (2— { (5S)— 5— [ (IE)— 3—ヒドロキシー 4 フエノキシ 1 ブテニル]—3—メチルー 2 ォキソ 1 イミダゾリジ-ル }ェチル）スルファ -ル]—1 , 3 チアゾ一ルー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 33— 5)

TLC ： Rf 0.13 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =18:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 2.80 (s, 3 H), 3.03 (m, 1 H), 3.35 (m

3

, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 3.65 (m, 1 H), 3.91 (dd, J = 9.2 5, 6.87 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 5.93 (dd, J=15.38, 5.13 Hz, 1 H), 6.89 (m, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 8. 04 and 8.05 (each s, totally 1 H)。

[0135] 実施例 34(1)— 34 (16)

D—セリンメチルエステル塩酸塩の代わりに、 D—スレオニンメチルエステル塩酸塩を用いて、ジメチル（3, 3 ジメチルー 2 ォキソヘプチル）ホスホネート又はその代わりに相当するリン酸エステルを用いて、実施例 1→実施例 2→実施例 3→実施例 4→実施例 5→実施例 6→実施例 7→実施例 8と同様の操作に付すことにより、以下に示す標題化合物を得た。

[0136] 実施例 34 (1)： 2-[ (2-{ (4S, 5S)—4— [ (1E)— 3—ヒドロキシ— 4, 4—ジメチル— 1— オタテュル]— 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 1) [化 42]

TLC ： Rf 0.69 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8:1:1) ;

NMR (CDC1 ) ： δ 0.88 (m, 9 H) 1.22 (m, 6 H) 1.38 (d,

3

J = 6.22 Hz, 3 H) 3.50 (m, 4 H) 3.89 (m, 2 H) 4.23 (m, 1 H) 5.59 (m, 1 H) 5.95 (m, 1 H) 8.11 (m, 1 H)。

[0137] 実施例 34 (2) :2— {[2— ((4S, 5S)— 4 { (IE)— 3— [1— (4 フルォロブチル）シクロブチル ]—3—ヒドロキシー 1—プロべ-ル}— 5 メチル—2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34—2) TLC ： Rf 0.39 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.63 (m, 15 H) 3.93 (m, 11 H) 5.67 (m

3

, 1 H) 5.95 (m, 1 H) 8. 10 (m, 1 H)。

[0138] 実施例 34 (3)： 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 3—ヒドロキシー4 フエノキシ—1—ブテュル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34—3)

TLC ： Rf 0.36 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.38 (d, J = 6.22 Hz, 3 H) 3.66 (m, 9 H

3

) 4.26 (m, 1 H) 4.60 (m, 1 H) 5.79 (m, 1 H) 6.01 (m, 1 H) 6.88 (d, J = 8.06 Hz, 2 H) 6.99 (m, 1 H) 7.29 (m, 2 H) 8.07 (m, 1 H)。

[0139] 実施例 34 (4)： 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 3— (1—ブチルシクロブチル)—3—ヒドロキシ— 1 プロべ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 4)

TLC ： Rf 0.21 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =18:1:1)； NMR (CDC1 ) ： δ 0.91 (m, 3 H), 1.28 (m, 5 H), 1.38 (

3

m, 3 H), 1.52 (m, 1 H), 1.83 (m, 6 H), 3.52 (m, 4 H) , 3.88 (dd, J = 8.60, 8.24 Hz, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 5.65

(m, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 8.12 and 8.11 (each s, totally 1 H)。

[0140] 実施例 34 (5)： 2-[ (2-{ (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 8 フルォロ— 3—ヒドロキシー 4, 4— ジメチルー 1 オタテュル]—5—メチルー 2 ォキソ 1 , 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 5)

TLC ： Rf 0.38 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.88 (m, 6 H) 1.35 (m, 7 H) 1.65 (m,

3

2 H) 3.52 (m, 4 H) 3.91 (m, 2 H) 4.23 (m, 1 H) 4.38 (m, 1 H) 4.54 (m, 1 H) 5.61 (m, 1 H) 5.96 (m, 1 H) 8. 11 (m, 1 H)。

[0141] 実施例 34 (6) :2— {[2— ((4S, 5S)— 4 { (IE)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (3—メトキシプ口ピル）シクロブチル]—1 プロべ-ル}— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34—6) TLC ： Rf 0.37 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.69 (m, 13 H) 3.53 (m, 9 H) 3.97 (m,

3

1 H) 4.20 (m, 2 H) 5.66 (m, 1 H) 6.06 (m, 1 H) 8.10

(s, 1 H)。

[0142] 実施例 34 (7)： 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 3—ヒドロキシー 7—メトキシー 4, 4—ジメチルー 1 ヘプテュル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 7)

TLC ： Rf 0.22 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =18:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.82 and 0.85 (each s, totally 3 H) , 0.8

3

7 and 0.88 (each s, totally 3 H) , 1.36 and 1.37 (each d, J = 6.22 Hz, totally 3 H), 1.40 — 1.69 (m, 4 H), 3.41 and

3.43 (each s, totally 3 H) , 3.44 — 3.67 (m, 6 H), 3.86 — 4. 01 (m, 2 H) , 4. 16 — 4. 30 (m, 1 H) , 5. 50 — 5. 73 (m, 1 H) , 5. 96 — 6. 11 (m, 1 H) , 8. 09 and 8. 10 (each s, tota lly 1 H)。

[0143] 実施例 34 (8) : 2— { [2— ( (4S, 5S)— 4 { (IE)— 3— [1— (2 エトキシェチル）シクロブチル ]—3—ヒドロキシー 1—プロべ-ル}— 5 メチル—2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34—8) TLC ： Rf 0. 40 (塩化メチレン:メタノール =4 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 20 and 1. 21 (each t, J = 7. 2Hz, total 3

3

H) 1. 38 (d, J = 6. 22 Hz, 3 H) 1. 56 - 2. 16 (m, 8 H) 3. 31 3. 74 (m, 8 H) 3. 89 (m, 1 H) 4. 12 4. 17 (m, 1 H) 4 . 24 (m, 1 H) 5. 62 (m, 1 H) 5. 95 (m, 1 H) 8. 103 and 8. 107 (each s, total 1 H)。

[0144] 実施例 34 (9)： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 3— (1—ベンジルシクロブチル )—3— ヒドロキシー 1 プロべ-ル]—5—メチルー 2 ォキソ—1 , 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 9)

TLC ： Rf 0. 27 (酢酸ェチル:メタノール：水 =40 : 10 : 1)；

NMR (DMSO-D ) ： δ 1. 20 - 2. 02 (m, 9 H) 2. 40 - 2. 55 (

6

m, 1 H) 2. 68 - 2. 84 (m, J= 13. 00 Hz, 1 H) 3. 18 - 3. 35 (m, 1 H) 3. 38 3. 50 (m, 2 H) 3. 49 3. 65 (m, 1 H) 3. 84 3. 90 (m, 1 H) 3. 96 4. 09 (m, 1 H) 4. 16 - 4. 29 ( m, 1 H) 4. 87 5. 01 (m, 1 H) 5. 46 — 5. 62 (m, 1 H) 5. 9 3 - 6. 14 (m, 1 H) 6. 95 7. 43 (m, 5 H) 8. 08 8. 53 (m , 1 H) 12. 75 - 13. 38 (m, 1 H)。

[0145] 実施例 34 (10) : 2— { [2— ( (4S, 5S)— 4 { (IE)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (4—メトキシベンジル）シクロブチル]—1—プロべ-ル}— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34—1 0)

TLC ： Rf 0. 27 (酢酸ェチル:メタノール：水 =40 : 10 : 1)； NMR (DMSO-D ) ： δ 1.21 - 2.01 (m, 9 H) 2.41 (d, J=13

6

.55 Hz, 1 H) 2.63 - 2.77 (m, 1 H) 3.20 - 3.37 (m, 1 H ) 3.38 — 3.47 (m, 2 H) 3.50 3.63 (m, 1 H) 3.71 (s, 3

H) 3.81 3.90 (m, 1 H) 3.95 4. 10 (m, 1 H) 4. 15 4.29 (m, 1 H) 4.84 4.97 (m, 1 H) 5.44 5.61 (m, 1 H) 5.92 - 6.12 (m, 1 H) 6.83 (d, J = 8.60 Hz, 2 H) 7.08

(d, J = 8.60 Hz, 2 H) 8.12 - 8.55 (m, 1 H) 12.75 - 13. 38 (m, 1 H)。

[0146] 実施例 34 (11) :2—（{2— [(4S, 5S)— 4一（（IE)— 3—ヒドロキシー 3— {1 [(2E)— 2— ペンテ-ル]シクロブチル }—1 プロべ-ル）—5—メチルー 2 ォキソ 1 , 3 ォキサゾリジン 3 ィル]ェチル }スルファ -ル）—1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34 11)

TLC ： Rf 0.28 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =18:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.98 (t, J = 7.41 Hz, 3 H), 1.39 (d, J = 6

3

.22 Hz, 3 H), 1.64 — 2.37 (m, 10 H), 3.31 3.73 (m, 4 H), 3.85 — 3.96 (m, 1 H), 4.07 - 4.32 (m, 2 H), 5.4 0 - 5.57 (m, 2 H), 5.57 - 5.71 (m, 1 H), 5.88 — 6.01 (m, 1 H), 8.11 and 8.12 (each s, 3 H)。

[0147] 実施例 34 (12) :2— {[2— ((4S, 5S)— 4 { (IE)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (3—メトキシプロピル）シクロペンチル]— 1 プロべ-ル}— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }—1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34 12)

TLC ： Rf 0.41 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.23 - 1.74 (m, 15 H) 3.37 - 3.69 (m,

3

9 H) 3.90 - 4.29 (m, 3 H) 5.48 - 5.77 (m, 1 H) 6.03 6.17 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H)。

[0148] 実施例 34 (13) :2— {[2— ((4S, 5S)— 4 {(IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (3—メト

-1—プロぺニル }— 5 メチルー 2 ォキソ—1 , 3—ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 3 4-13)

TLC ： Rf 0.37 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.21 - 2.08 (m, 13 H) 3.33 - 3.68 (m,

3

11 H) 3.85 4.02 (m, 1 H) 4.07 4.28 (m, 2 H) 5.69 (dd, J=15.46, 9. 15 Hz, 1 H) 6.06 (dd, J=15.46, 4.30 H z, 1 H) 8.07 (s, 1 H)。

[0149] 実施例 34 (14) :2— {[2—（（4S, 5S)— 4 { (IE)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (4—メチルー 3—ペンテ-ル）シクロブチル]—1—プロべ-ル}— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 34-14)

TLC ： Rf 0.22 (塩化メチレン:メタノール =5:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.21 - 2.13 (m, 10 H) 1.37and 1.38 (ea

3

ch d, J = 6.3 Hz, total 3H) 1.61 (s, 3H) 1.69 (s, 3H) 3.30 - 3.71 (m, 4 H) 3.89 (dd, J = 8.32 Hz, 1 H) 4.12 - 4.31 (m, 2 H) 5.07 (m, 1 H) 5.58 5.73 (m, 1 H) 5.88 — 5 .99 (m, 1 H) 8.10 and 8.11 (each s, total 1 H)。

[0150] 実施例 34 (15) :2— {[2— ((4S, 5S)— 4 { (IE)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (2 ペンチ -ル）シクロブチル]—1 プロべ-ル}— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 15) TLC ： Rf 0.21 (塩化メチレン:メタノール =5:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.13 (t, J = 7.50 Hz, 3 H) 1.39 (d, J = 6.

3

22 Hz, 3 H) 1.69 - 2.41 (m, 10 H) 3.30 - 3.72 (m, 4 H ) 3.89 (m, 1 H) 4.16 4.34 (m, 2 H) 5.65 5.77 (m, 1 H) 5.94 (dd, J=15.3, 5.1 Hz, 1 H) 8. 10 and 8.11 (each s, total 1 H)。

[0151] 実施例 34 (16) :2— {[2— ((4S, 5S)— 4 { (IE)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (4, 4, 4—ト "フ /レオ ~ ヰ/レ、、ノ々 _α- ヰ,レ—1 プロべ-ノレ }— 5—メチノレー 2—ォキソ— 1, 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 16)

TLC ： Rf 0. 52 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 15 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 31 - 2. 69 (m, 17 H) 3. 31 - 3. 75 (m,

3

4 H) 3. 83 3. 95 (m, 1 H) 4. 06 4. 32 (m, 2 H) 5. 59 5. 79 (m, 1 H) 5. 85 6. 02 (m, 1 H) 8. 12 (s, 1 H)。

[0152] 実施例 35 : (IS, 4R, 5R)— 4— ({ [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル)― 3—ァザビシクロ [3. 1. 0]へキサン 2 オン（ィ匕合物 35)

実施例 13の反応 Aで製造した化合物（690 mg)の塩化メチレン（10. 0 mL)溶液にトリフルォロ酢酸 (0. 480 mL)を 0°Cで滴下し、 3時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。反応溶液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して下記物性値を有する標題化合物 (487 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 38 (酢酸ェチル）；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 07 (s, 6 H) 0. 68 0. 77 (m, 1 H) 0.

3

90 (s, 9 H) 1. 06 1. 20 (m, 1 H) 1. 70 1. 87 (m, 2 H) 3. 47 3. 68 (m, 3 H) 5. 31 (s, 1 H)。

[0153] 実施例 36 : 2— [ (2— { (1R, 2S, 5S)— 2— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5 メチル —1 ノネ-ル] 4 ォキソ—3—ァザビシクロ [3.1.0]へキサ— 3—ィル }ェチル)スルファ -ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 36)

[化 43]

実施例 2の反応 Aで製造した化合物の代わりに、化合物 35を用いて、ジメチル (3 3 ジメチルー 2 ォキソヘプチル）ホスホネートの代わりにジメチル [ (4S)— 4ーメチルー 2—才キソォクチル]ホスホネートを用いて、実施例 2の反応 B→実施例 3→実施例 4→実施例 5→実施例 6→実施例 7→実施例 8と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0. 25 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 15 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 58 (m, 1 H) 0. 89 (m, 7 H) 1. 25 (m,

3

9 H) 1. 74 (m, 1 H) 1. 99 (m, 1 H) 3. 42 (m, 6 H) 4. 01 (d, J = 8. 51 Hz, 1 H) 4. 25 (m, 1 H) 5. 57 (dd, J= 15. 65, 8 . 51 Hz, 1 H) 5. 83 (dd, J= 15. 65, 6. 30 Hz, 1 H) 8. 09 (s,

1 H)。

[0154] 実施例 37 :ェチル 3—ヒドロキシー 3 メチルオタタノエート（化合物 37)

2 プタノン（10. 1 mL)の 1, 4 ジォキサン（150 mL)溶液に、室温でブロモ酢酸ェチル（9. 6 mL)、亜鉛（8. 5 g)、ヨウ素（3. 7 g)を加え、超音波処理した。 2時間後、反応溶液に 1N塩酸を滴下し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢酸ェチル = 15 : 1)により精製し、下記物性値を有する標題化合物（13. 9 g)を得た。

TLC ： Rf 0. 31 (n キサン：酢酸ェチル = 7 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 89 (t, J = 6. 77 Hz, 3 H) 1. 14 - 1. 60 (

3

m, 14 H) 2. 43 (d, J= 16. 50 Hz, 1 H) 2. 51 (d, J= 16. 50 H z, 1 H) 3. 09 3. 98 (m, 1 H) 4. 18 (q, J = 7. 14 Hz, 2 H)

[0155] 実施例 38 : 3—メチルー 1, 3 オクタンジオール（ィ匕合物 38)

水素化リチウムアルミニウム（3. 9 g)のテトラヒドロフラン（100 mL)懸濁液に、 0 °Cで化合物 37 (13. 86 g)のテトラヒドロフラン（100 mL)溶液を滴下した。 35分後、反応溶液に 0°Cで酢酸ェチルを発泡が無くなるまでカ卩え、 5N塩酸（20 mL)を滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応溶液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、セライト（商品名）でろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (_n キサン:酢酸ェチル = 1： 1)により精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（10. 31 g)を得た。

TLC ： Rf 0. 62 (酢酸ェチル）；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 78 - 0. 99 (m, 3 H) 1. 13 - 1. 43 (m,

3

9 H) 1. 43 1. 59 (m, 2 H) 1. 59 1. 88 (m, 2 H) 2. 11

2. 76 (m, 2 H) 3. 69 4. 02 (m, 2 H)。

[0156] 実施例 39： 3—メチルー 1—[ (1 フエ-ルー 1H—テトラゾールー 5 ィル）チォ]オクタン 3—オール（ィ匕合物 39)

化合物 38 (8. 05 g)のトルエン（98 mL)溶液に 0°Cで臭化テトラブチルアンモ- ゥム（1. 62 g)及び 2N水酸化ナトリウム（98 mL)を加え、トシルク口ライド（10. 5 g)のトルエン (40 mL)懸濁液を滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、 1時間撹拌した。 1 フエ-ルー 1H—テトラゾールー 5—チオール（10. 74 g)のトルエン溶液を加え、 60°Cで 3. 5時間撹拌した。反応溶液を tert ブトキシメチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を山善パラレルプレップ（商品名；カラム： 3L, インジェクトカラム： 2L, n キサン：酢酸ェチル =81 : 19)で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（14. 15 g)を得た。

TLC ： Rf 0. 39 (n キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 90 (t, J = 7. 50 Hz, 3 H) 1. 25 (s, 3 H)

3

1. 27 1. 42 (m, 6 H) 1. 43 1. 57 (m, 2 H) 1. 65 (s, 1 H) 1. 95 - 2. 04 (m, 2 H) 3. 36 - 3. 57 (m, 2 H) 7. 40 - 7 . 73 (m, 5 H)。

[0157] 実施例 40： 3 メチル 1— [ ( 1—フエ-ル— 1H—テトラゾール— 5 ィル)スルホ -ル]ォクタンー 3 オール（化合物 40)

化合物 39 (14. 0 g)の塩化メチレン（200 mL)溶液に 0°Cでメタクロ口過安息香酸 (27. 3 g)を加えた。反応溶液を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濃縮し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（15. 4 g)を得た。 TLC ： Rf 0. 42 (n キサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 90 (t, J = 6. 00 Hz, 3 H) 1. 24 (s, 3 H)

3

1. 27 - 1. 39 (m, 6 H) 1. 42 - 1. 79 (m, 3 H) 1. 93 - 2. 2 6 (m, 2 H) 3. 75 3. 99 (m, 2 H) 7. 42 7. 87 (m, 5 H)。

[0158] 実施例 41： 5—（{3—メチルー 3 [ (トリメチルシリル）ォキシ]ォクチル}スルホ-ル )ー1 フエ-ルー 1H—テトラゾール（化合物 41)

化合物 39 (15. 4 g)の塩化メチレン（87 mL)溶液に 0°Cでイミダゾール（8. 92 g)、トリメチルシリルクロライド（11. 1 mL)を加え、 1時間撹拌した。反応溶液に水を入れ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢酸ェチル = 25 : 1)により精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（16. 95 g) を得た。

TLC ： Rf 0. 43 (n キサン：酢酸ェチル = 7 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 12 (s, 9 H) 0. 90 (t, J = 6. 00 Hz, 3 H)

3

1. 14 - 1. 39 (m, 9 H) 1. 41 - 1. 58 (m, 2 H) 1. 84 - 2. 2 0 (m, 2 H) 3. 63 3. 94 (m, 2 H) 7. 46 — 7. 86 (m, 5 H)。

[0159] 実施例 42 :ブチル 2-({2-[ (4R, 5S)—4 ホルミルー5—メチルー 2 ォキソ—1, 3— ォキサゾリジン 3 ィル]ェチル }チォ) -1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレート（ィ匕合物 42)

D—セリンメチルエステル塩酸塩の代わりに、 D—スレオニンメチルエステル塩酸塩を用いて、ェチル 2 ブロモ—1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレートの代わりにブチル 2 ブロモ—1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレートを用いて、実施例 1→ 実施例 2→実施例 3→実施例 4→実施例 5と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0. 53 (酢酸ェチル）。

[0160] 実施例 43 :ブチル 2-{ [2-( (4S, 5S)— 5—メチルー 4 { (IE)— 4ーメチルー 4— [ (トリメチルシリル）ォキシ ]— 1 ノネ-ル}— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]チォ } 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 43) 化合物 41 (10. 1 g)のジメトキシェタン（79 mL)溶液に— 78°Cでカリウムへキサメチルジシラジド（0. 5Mトルエン溶液、 47. 5 mL)をゆっくり滴下し、— 78°Cで 54 分間撹拌した。反応溶液に、化合物 42 (9. 84 g)のジメトキシェタン（79 mL)溶液をゆっくり滴下し、 78°Cで 25分撹拌した。反応温度を 0°Cまで昇温し、 50分撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。反応溶液をセライト（商品名）でろ過し、濃縮した。得られた残渣を、山善パラレルプレップ（商品名、カラム： 3L, インジェクトカラム： 2L, n キサン：酢酸ェチル = 84： 16)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（6. 62 g)を得た

TLC ： Rf 0. 47 (n キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 09 (s, 9 H) 0. 89 (t, J = 6. 95 Hz, 3 H)

3

0. 97 (t, J = 7. 32 Hz, 3 H) 1. 07 - 1. 17 (m, 3 H) 1. 17 - 1. 54 (m, 13 H) 1. 63 - 1. 86 (m, 2 H) 2. 08 - 2. 27 (m, 2

H) 3. 34 - 3. 74 (m, 4 H) 3. 87 (dd, J= 9. 06, 7. 68 Hz, 1 H) 4. 11 4. 25 (m, 1 H) 4. 33 (t, J = 6. 68 Hz, 2 H) 5. 29 (dd, J= 15. 28, 9. 06 Hz, 1 H) 5. 68 - 5. 94 (m, 1 H) 8. 00 (s, 1 H)。

実施例 44 :ブチル 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1—ノネ-ル ]—5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル）チォ]—1, 3- チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 44)

化合物 43 (6. 53 g)の酢酸ェチル（114 mL)溶液に 0°Cで 4N塩化水素 Z酢酸ェチル溶液（14 mL)をゆっくり滴下し、 10分撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を山善パラレルプレップ（商品名、カラム： 3L, インジェクトカラム： 2L, n-へキサン：酢酸ェチル =40： 60)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（3 . 81 g)を得た。 TLC ： Rf 0.32 (n キサン：酢酸ェチル =1:1) ;

NMR (CDC1 ) ： δ 0.81 — 0.92 (m, 3 H) 0.97 (t, J = 7.41

3

Hz, 3 H) 1.07 1. 15 (m, 3 H) 1.15 1.53 (m, 13 H) 1 .56 - 1.84 (m, 3 H) 2.12 - 2.32 (m, 2 H) 3.35 - 3.75 (m, 4 H) 3.91 (t, J = 8.97 Hz, 1 H) 4. 14 — 4.26 (m, 1 H ) 4.33 (t, J = 6.77 Hz, 2 H) 5.36 (ddd, J=14.73, 8.97, 0. 64 Hz, 1 H) 5.97 (dt, J=14.73, 7.14 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H)。

実施例 45： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)—4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1—ノネ-ル] —5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 45)

[化 44]

化合物 44 (3.7 g)のメタノール（37 mL)溶液に 0°Cで 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 11 mL)を滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、 45分撹拌した。反応溶液を 0 °Cに冷却し、反応溶液に 2N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢酸ェチル =1:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物 (2.95 g)を得た。

TLC ： Rf 0.31 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.69 — 1.02 (m, 3 H), 0.99 — 1.63 (m,

3

14 H), 2. 13 2.43 (m, 2 H), 3.27 - 3.58 (m, 3 H), 3 .58 - 3.74 (m, 1 H), 3.82 - 3.94 (m, 1 H), 3.97 — 4.8 1 (m, 3 H), 5.24 - 5.47 (m, 1 H), 5.81 — 6.19 (m, 1 H ), 7.89 - 8.26 (m, 1 H)。

[0163] 実施例 45(1)— 45 (24)

化合物 38の代わりに、相当するアルコール誘導体を用い、化合物 42、又は、その代わりに化合物 5を用いて、実施例 39→実施例 40→実施例 41→実施例 42→実施例 43→実施例 44→実施例 45と同様の操作に付すことにより、以下に示す標題化合物を得た。

実施例 45 (1)： 2— [ (2— { (4S)— 4 [ (IE, 4S)— 4一（1ーェチルシクロブチル) 4ーヒドロキシ— 1ーブテュル]— 2—才キソー 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 1)

[化 45]

TLC ： Rf 0.44 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.91 (t, J = 7.51 Hz, 3 H), 1. 13 - 2.39

3

(m, 10 H), 3.25 4.67 (m, 8 H), 4.91 — 6.53 (m, 4 H ), 8.12 (s, 1 H)。

[0164] 実施例 45 (2)： 2-[ (2— { (4S)— 4— [ (IE)— 4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1 ノネニル]― 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾール 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 2)

TLC ： Rf 0.48 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.68 — 1.02 (m, 3 H), 1.02 - 1.64 (m,

3

11 H), 2.09 2.47 (m, 2 H), 2.73 - 5.07 (m, 9 H), 5 .24 - 5.57 (m, 1 H), 5.76 - 6.24 (m, 1 H), 7.79 - 8.3 3 (m, 1 H)。

[0165] 実施例 45 (3)： 2-[ (2— { (4S)— 4— [ (IE)— 5—シクロへキシルー 4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1—ペンテ-ル]— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ- ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 3)

TLC ： Rf 0. 50 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 15 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 78 - 1. 90 (m, 16 H) 2. 11 - 2. 44 (m,

3

2 H) 2. 83 (s, 2 H) 3. 30 3. 79 (m, 4 H) 3. 87 — 4. 04 ( m, 1 H) 4. 28 - 4. 50 (m, 2 H) 5. 38 (dd, J= 14. 91, 8. 69 Hz, 1 H) 5. 85 6. 11 (m, 1 H) 8. 09 (s, 1 H)。

[0166] 実施例 45 (4)： 2-[ (2— { (4S)— 2 ォキソ—4— [ (IE)— 8, 8, 8—トリフルオロー 4ーヒド口キシー 4ーメチルー 1 オタテュル]— 1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル)スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 4)

TLC ： Rf 0. 42 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 15 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 18 (s, 3 H) 1. 43 1. 79 (m, 4 H) 1.

3

92 2. 40 (m, 4 H) 2. 87 (s, 2 H) 3. 34 3. 77 (m, 4 H) 3. 88 4. 04 (m, 1 H) 4. 29 4. 55 (m, 2 H) 5. 43 (dd, J = 15. 28, 8. 32 Hz, 1 H) 5. 90 - 6. 12 (m, 1 H) 8. 10 (s, 1

H)。

[0167] 実施例 45 (5)： 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4 [3—（1ーヒドロキシシクロへキシル )ー1 プロぺ-ル ]—5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 5)

TLC ： Rf 0. 43 (塩化メチレン:メタノール =4 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 16 - 1. 71 (m, 13 H) 2. 22 - 2. 40 (m,

3

2 H) 3. 28 3. 75 (m, 4 H) 3. 90 3. 85 (m, 1 H) 4. 01 4. 46 (m, 2 H) 5. 25 5. 52 (m, 1 H) 5. 90 6. 15 (m, 1 H) 8. 10 (s, 1 H)。

[0168] 実施例 45 (6)： 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4 [4ーヒドロキシー7—メトキシー4ーメチルー 1一へプテュル]— 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ- ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 6)

TLC ： Rf 0. 47 (塩化メチレン:メタノール =4 : 1)； NMR (CDC1 ) : δ 1.15 (s, 3 H) 1.30 1.44 (m, 3 H) 1.

3

49 1.83 (m, 4 H) 2.12 2.46 (m, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 3.43 - 3.75 (m, 6 H) 3.84 - 3.98 (m, 1 H) 4.06 - 4.38 (m, 1 H) 5.30 5.51 (m, 1 H) 5.84 6.21 (m, 1 H) 8 .08 (s, 1 H)。

[0169] 実施例 45 (7)： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1 ォクテ -ル]—5—メチルー 2 ォキソ—1 , 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル）スルファ -ル] 1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 7)

TLC ： Rf 0.39 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.77 - 0.99 (m, 3 H), 1.09 — 1.20 (m,

3

3 H), 1. 19 — 1.56 (m, 9 H), 2.14 - 2.45 (m, 2 H), 3. 27 - 3.59 (m, 3 H), 3.58 — 3.73 (m, 1 H), 3.79 - 3.94

(m, 1 H), 4. 15 — 4.30 (m, 1 H), 4.30 — 4.93 (m, 2 H) , 5.18 — 5.51 (m, 1 H), 5.80 — 6.22 (m, 1 H), 8.10 (s,

1 H)。

[0170] 実施例 45 (8)： 2-[ (2-{ (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1 デセ- ル]— 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1 , 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 8)

TLC ： Rf 0.61 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.71 - 1.03 (m, 3 H), 1.07 - 1.59 (m,

3

16 H), 2. 10 2.48 (m, 2 H), 2.99 - 3.79 (m, 6 H), 3 .77 - 3.95 (m, 1 H), 4.13 — 4.31 (m, 1 H), 5.20 — 5.4 8 (m, 1 H), 5.86 — 6.17 (m, 1 H), 8.06 — 8.13 (m, 1 H

)o

[0171] 実施例 45 (9)： 2-[ (2-{ (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 5—シクロへキシルー 4ーヒドロキシ—4 ーメチルー 1—ペンテ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45—9)

TLC ： Rf 0.56 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)； NMR (CDC1 ) ： δ 0. 81 — 1. 86 (m, 19 H) 2. 15 - 2. 76 (m,

3

4 H) 3. 28 3. 73 (m, 4 H) 3. 79 3. 93 (m, 1 H) 4. 15 - 4. 28 (m, 1 H) 5. 36 (dd, J= 15. 28, 9. 06 Hz, 1 H) 5. 89 6. 08 (m, 1 H) 8. 10 (s, 1 H)。

[0172] 実施例 45 (10)： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 8 フルオロー 4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1 オタテュル]— 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル) スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45—10)

TLC ： Rf 0. 44 (酢酸ェチル:メタノール：水 =40 : 10 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 18 (s, 3 H) 1. 38 (d, J = 6. 22 Hz, 3 H

3

) 1. 41 — 1. 78 (m, 6 H) 2. 19 2. 37 (m, 2 H) 3. 31 3. 74 (m, 4 H) 3. 82 3. 91 (m, 1 H) 4. 17 4. 27 (m, 1 H)

4. 33 - 4. 42 (m, 1 H) 4. 48 - 4. 59 (m, 1 H) 5. 38 (dd, J = 16. 56, 9. 06 Hz, 1 H) 5. 90 - 6. 09 (m, 1 H) 8. 04 — 8. 1 7 (m, 1 H)。

[0173] 実施例 45 (11) : 2— [ (2— { (4S, 5S)— 5—メチルー 2 ォキソ 4— [ (IE)— 8, 8, 8—トリフルオロー 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1 オタテニル ]—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル）スルファ -ル]—1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 11) TLC ： Rf 0. 52 (酢酸ェチル:メタノール：水 =40 : 10 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 19 (s, 3 H) 1. 38 (d, J = 6. 22 Hz, 3 H

3

) 1. 45 — 1. 73 (m, 4 H) 1. 97 2. 17 (m, 2 H) 2. 24 2. 35 (m, 2 H) 3. 31 - 3. 74 (m, 4 H) 3. 79 - 3. 95 (m, 1 H) 4. 15 - 4. 31 (m, 1 H) 5. 39 (dd, J= 15. 28, 8. 87 Hz, 1 H)

5. 91 6. 11 (m, 1 H) 8. 10 (s, 1 H)。

[0174] 実施例 45 (12)： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)—4ーヒドロキシー4ーメチルー 1 ペンテュル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]-1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 12)

TLC ： Rf 0. 29 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 23 (s, 3 H) , 1. 24 (s, 3 H) , 1. 38 (d,

3 J = 6.40 Hz, 3 H), 2.11 - 2.45 (m, 2 H), 3.13 — 4.08 ( m, 7 H), 4.14 - 4.31 (m, 1 H), 5.37 (dd, J=15.1, 8.97 Hz, 1 H), 6.03 (dt, J=15. 1, 7.46, 7.32 Hz, 1 H), 8.10

(s, 1 H)。

[0175] 実施例 45 (13)： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 4ーヒドロキシー 4 イソプロピル 1 オタテュル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ-ル ]— 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 13)

TLC ： Rf 0.40 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.69 — 1.05 (m, 9 H), 1.07 - 1.53 (m,

3

9 H), 1.62 - 1.90 (m, 1 H), 2.01 - 2.56 (m, 2 H), 3. 04 - 4.72 (m, 8 H), 5.16 — 5.55 (m, 1 H), 5.88 — 6.23 (m, 1 H), 8.06 — 8.13 (m, 1 H)。

[0176] 実施例 45 (14)： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 10 フルオロー 4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1—デセ -ル]—5—メチルー 2 ォキソ 1 , 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 14)

TLC ： Rf 0.57 (酢酸ェチル:メタノール：水 =40: 10:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.16 (s, 3 H) 1.21 1.52 (m, 11 H) 1

3

.56 - 1.79 (m, 2 H) 2.17 - 2.40 (m, 2 H) 3.31 - 3.78 (m, 4 H) 3.87 (t, J = 8.23 Hz, 1 H) 4. 16 4.28 (m, 1 H ) 4.31 — 4.41 (m, 1 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 5.37 (dd, J=15.09, 9.06 Hz, 1 H) 5.91 - 6.12 (m, 1 H) 8.10 (s, 1

H)。

[0177] 実施例 45 (15)： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE, 6E)— 4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1, 6—ノナジェ -ル]—5—メチルー 2 ォキソ—1 , 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ-ル]— 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 15)

TLC ： Rf 0.35 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =18:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.99 and 1.00 (each t, J = 7.41 Hz, total

3

ly 3 H), 1.14 and 1.15 (each s, totally 3 H), 1.38 (d, J = 6 . 22 Hz, 3 H) , 1. 97 - 2. 38 (m, 6 H) , 3. 31 — 3. 73 (m, 4 H) , 3. 82 - 3. 91 (m, J = 8. 87, 7. 78 Hz, 1 H) , 4. 17 - 4. 29 (m, 1 H) , 5. 29 - 5. 49 (m, 2 H) , 5. 51 — 5. 65 (m, 1 H) , 5. 92 6. 08 (m, 1 H) , 8. 10 (s, 1 H)。

[0178] 実施例 45 (16)： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 6 フエ二ルー 1—へキセ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル )スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45—16)

TLC ： Rf 0. 48 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 17 - 1. 27 (m, 3 H) 1. 36 (t, J = 6. 30

3

Hz, 3 H) 1. 63 1. 86 (m, 2 H) 2. 15 2. 81 (m, 4 H) 3. 21 - 4. 37 (m, 8 H) 5. 38 (dd, J= 15. 30, 8. 70 Hz, 1 H) 5. 96 6. 15 (m, 1 H) 7. 00 7. 40 (m, 5 H) 7. 98 — 8. 13 ( m, 1 H)。

[0179] 実施例 45 (17)： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 5—シクロブチルー 4ーヒドロキシー 4 ーメチルー 1—ペンテ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ -ル] 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45—17)

TLC ： Rf 0. 57 (塩化メチレン:メタノール =4 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 12 (s, 3 H) 1. 38 (d, J = 6. 22 Hz, 3 H

3

) 1. 54 — 2. 11 (m, 8 H) 2. 15 2. 35 (m, 2 H) 2. 35 2. 52 (m, 1 H) 3. 25 3. 77 (m, 5 H) 3. 81 3. 93 (m, 1 H) 4. 17 4. 28 (m, 1 H) 5. 28 5. 42 (m, 1 H) 5. 91 6. 1 1 (m, 1 H) 8. 10 (s, 1 H)。

[0180] 実施例 45 (18)： 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 5—シクロプロピル 4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1—ペンテ-ル]— 5 メチル—2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 18)

TLC ： Rf 0. 61 (塩化メチレン:メタノール =4 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 03 — 0. 14 (m, 2 H) 0. 44 0. 58 (m,

3

2 H) 0. 63 0. 78 (m, 1 H) 1. 23 (s, 3 H) 1. 31 1. 50 (m , 5 H) 2.20 - 2.49 (m, 2 H) 3.26 3.98 (m, 6 H) 4.17 - 4.29 (m, 1 H) 5.37 (dd, J=17.93, 9.15 Hz, 1 H) 5.93 6.13 (m, 1 H) 8. 10 (s, 1 H)。

[0181] 実施例 45 (19)： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1 オタテン 5 イン— 1 ィル]—5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45—19)

TLC ： Rf 0.47 (塩化メチレン:メタノール =5:1)；

NMR (DMSO-d ) ： δ 1.01 (t, J = 7.50 Hz, 3 H) 1.20 - 1.

6

33 (m, 6 H) 2. 14 (m, 2 H) 2.20 2.31 (m, 2 H) 3.35 3.61 (m, 4 H) 3.95 (m, 1 H) 4.19 (m, 1 H) 5.23 (m, 1 H) 5.39 (dd, J=15.10, 9.00 Hz, 1 H) 5.86 (dt, J=15.30 , 7.20 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H)。

[0182] 実施例 45 (20)： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 5—シクロペンチルー 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1—ペンテ-ル]— 5 メチル—2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 20)

TLC ： Rf 0.50 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =18:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.96 — 1.16 (m, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.

3

37 (d, J = 6.22 Hz, 3 H) 1.40 - 1.93 (m, 8 H) 2.18 - 2. 42 (m, 2 H) 3.23 3.76 (m, 4 H) 3.87 (t, J = 9.15 Hz, 1

H) 4.16 4.27 (m, 1 H) 4.28 4.65 (m, 2 H) 5.35 (d dd, J=15.28, 9.15, 1.56 Hz, 1 H) 5.91 - 6. 13 (m, 1 H)

8.09 8.09 (m, 1 H)。

[0183] 実施例 45 (21)： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE, 5E, 7E)— 4—ヒドロキシー 4 メチル -1, 5, 7—ノナトリエ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル)スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 21)

TLC ： Rf 0.31 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =18:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.29 - 1.39 (m, 6 H), 1.76 (d, J = 6.95

3

Hz, 3 H), 2.30 - 2.42 (m, 2 H), 3.26 - 3.70 (m, 4 H) , 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 4. 14 — 4.27 (m, 1 H), 5.33 (dd , J=14.91, 9.42 Hz, 1 H), 5.49 - 6.23 (m, 5 H), 8.09 and 8.10 (each s, totally 1 H)。

[0184] 実施例 45 (22)： 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 4—ヒドロキシー1 ノネ二ル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 22)

TLC ： Rf 0.61 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.81 — 0.94 (m, 3 H) 1.14 - 1.64 (m,

3

11 H) 2.07 - 3.16 (m, 4 H) 3.30 - 3.78 (m, 5 H) 3.79 3.90 (m, 1 H) 4.13 4.31 (m, 1 H) 5.25 5.53 (m, 1 H) 5.80 6.07 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H)。

[0185] 実施例 45 (23)： 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 6—シクロブチルー 4ーヒドロキシー 4 ーメチルー 1—へキセ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3—ィル }ェチル)スルファニル] 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 23)

TLC ： Rf 0.50 (酢酸ェチル:メタノール：水 =40: 10:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.16 (s, 3 H) 1.25 1.65 (m, 9 H) 1.

3

73 - 1.92 (m, 2 H) 1.94 - 2.38 (m, 5 H) 3.28 - 3.74 ( m, 4 H) 3.87 (t, J = 8.23 Hz, 1 H) 4. 16 4.28 (m, 1 H)

4.50 - 5.16 (m, 1 H) 5.36 (dd, J=16. 19, 9.06 Hz, 1 H)

5.93 6.11 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H)。

[0186] 実施例 45 (24)： 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (IE)— 5—シクロへキシルー 4ーヒドロキシー 1—ペンテ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ-ル]— 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45— 24)

TLC ： Rf 0.47 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.67 - 1.89 (m, 16 H), 2.09 - 2.42 (m

3

, 2 H), 3.14 — 4.09 (m, 8 H), 4.12 - 4.32 (m, 1 H), 5 .21 - 5.54 (m, 1 H), 5.78 - 6.11 (m, 1 H), 8. 11 (s, 1

H)。実施例 46： 2-[ (2— { (4S, 5S)— 4— [3— (1—ブチルシクロブチル)—3—ヒドロキシプ口ピル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ -ル]

3—チアゾール -4一力ルボン酸（化合物 46)

[化 46]

化合物 34— 4のェチルエステル（175 mg)のエタノール（3 mL)溶液に p トルェンスルホ-ルヒドラジド（6 g)をカ卩えて 90°Cで加熱溶解後、酢酸ナトリウム（4. 5 g) を加え、 10時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、濃縮し、酢酸ェチル及び水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシァ， FL60D, 60 mL, n キサン:酢酸ェチル = 9 : 11)で精製した。得られたィ匕合物を、化合物 7の代わりに用いて、実施例 8と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0. 22 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 93 (m, 3 H) , 1. 34 (m, 10 H) , 1. 76 (

3

m, 9 H) , 3. 61 (m, 6 H) , 4. 31 (m, 1 H) , 8. 10 and 8. 09

(each s, totally 1 H)。

[0188] 実施例 46 (1)— 46 (6)

化合物 34— 4のェチルエステルの代わりに、相当するエステルイ匕合物を用いて、実施例 46と同様の反応に付し、以下の標題化合物を得た。

[0189] 実施例 46 (1)： 2-({2-[ (4S, 5S)— 4— (3—ヒドロキシー 4—フエノキシブチル )—5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル]ェチル }スルファ-ル )—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 46—1)

[化 47]

TLC ： Rf 0.26 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1) ;

NMR (CDC1 ) ： δ 1.39 (d, J = 6.22 Hz, 3 H) 1.83 (m, 4 H

3

) 3.49 (m, 6 H) 3.90 (m, 4 H) 4.32 (m, 1 H) 6.89 (d, J =8.06 Hz, 2 H) 6.98 (t, J = 7.32 Hz, 1 H) 7.30 (m, 2 H) 8.08 (s, 1 H)。

[0190] 実施例 46 (2)： 2-({2-[ (4S, 5S)— 4— (8—フルォロ— 3—ヒドロキシー 4, 4ージメチルォクチル)—5—メチルー 2 ォキソ—1 , 3 ォキサゾリジン— 3 ィル]ェチル }スルファ二ル )ー1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 46— 2)

TLC ： Rf 0.37 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.89 (m, 6 H) 1.62 (m, 13 H) 3.57 (m,

3

6 H) 4.34 (m, 2 H) 4.53 (m, 1 H) 5.59 (m, 2 H) 8.10 (m, 1 H)。

[0191] 実施例 46 (3)： 2-({2-[ (2S)— 2— (3—ヒドロキシー 4 フエノキシブチル )—5 ォキソ

1 ピロリジ -ル]ェチル }スルファ -ル)ー1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 46-3)

TLC ： Rf 0.23 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =8:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.65 (m, 4 H) 2.27 (m, 4 H) 3.69 (m,

3

8 H) 6.18 (m, 2 H) 6.89 (m, 2 H) 6.96 (m, 1 H) 7.28 (m, 2 H) 8.06 (s, 1 H)。

[0192] 実施例 46 (4) :2-[(2-{ (2S)—2— [4— (3 フルオロフエノキシ )ー3—ヒドロキシブチル]— 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4 カルボン酸 (ィ匕合物 46— 4)

TLC ： Rf 0.48 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =5:1:1)； NMR (CDC1 ) ： δ 1. 20 - 2. 64 (m, 8 H) , 2. 99 - 5. 21 (m,

3

10 H) , 6. 43 6. 78 (m, 3 H) , 7. 08 - 7. 36 (m, 1 H) , 8 . 07 (s, 1 H)。

[0193] 実施例 46 (5)： 2— [ (2— { (23)—2—[3—ヒドロキシー4ー(4ーメチルフェノキシ）ブチル] —5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸 (化合物 46 - 5)

TLC ： Rf 0. 20 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 45 — 2. 56 (m, 11 H) 3. 20 4. 22 (m,

3

10 H) 6. 79 (d, J = 8. 60 Hz, 2 H) 7. 08 (d, J = 8. 60 Hz, 2 H) 8. 06 (s, 1 H)。

[0194] 実施例 46 (6)： 2-({2-[ (4S)— 4— (4ーヒドロキシー 4ーメチルォクチル)— 2 ォキソ—1 , 3 ォキサゾリジン 3 ィル]ェチル }スルファ-ル）—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸 (化合物 46 - 6)

TLC ： Rf 0. 43 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 15 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 79 - 1. 01 (m, 3 H) 1. 04 - 2. 29 (m,

3

15 H) 3. 13 4. 05 (m, 8 H) 4. 31 4. 50 (m, 1 H) 8. 08

(s, 1 H)。

[0195] 実施例 47 : (2E)-7-{ (lR, 2R)— 2— [ (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルー 1 オタテュル]— 5—ォキソシクロペンチル} 2—ヘプテン酸（ィ匕合物 47)

[化 48]

化合物 5の代わりに化合物 19を用いて、実施例 6→実施例 21→実施例 22→実施例 23→実施例 24と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC ： Rf 0.41 (n キサン：酢酸ェチル =1:2) ;

NMR (CDC1 ) ： δ 0.85 (s, 3 H) 0.91 (s, 3 H) 0.92 (m, 3

3

H) 1.41 (m, 14 H) 1.85 (m, 1 H) 2.14 (m, 3 H) 2.44 ( m, 2 H) 3.83 (d, J = 6.04 Hz, 1 H) 5.63 (m, 2 H) 5.81 ( d, J=15.74 Hz, 1 H) 7.04 (m, 1 H)。

[0196] 実施例 48:7— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1—ノネ- ル ]ー5—才キソシクロペンチル}ヘプタン酸（ィ匕合物 48)

[化 49]

化合物 18の代わりに化合物 17を用ヽて、実施例 19→実施例 20→実施例 21→実施例 8→実施例 23の反応 B→実施例 24と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0.46 (n キサン：酢酸ェチル =1:2)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.89 (m, J = 5.95, 5.95 Hz, 6 H) 1.42 (

3

m, 19 H) 1.85 (m, J = 6.41 Hz, 1 H) 2.11 (m, 3 H) 2.36 (m, 4 H) 4.21 (m, 1 H) 5.59 (m, 2 H)。

[0197] 実施例 49:ェチル 2-({2-[(lR, 2S, 5S)—2—(ァセチルォキシ )ー5 ホルミルシクロペンチル]ェチル }チォ )ー1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 49) 化合物 18の代わりに化合物 27を用いて、実施例 19と同様の操作に付し、下記物性値を有する標題ィ匕合物を得た。

TLC ： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル =2:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.32 - 1.49 (m, 3 H) 1.78 - 2.15 (m,

3

9 H) 2.35 2.51 (m, 1 H) 2.69 2.84 (m, 1 H) 3.10 3.31 (m, 2 H) 4.32 4.48 (m, 2 H) 5.29 5.37 (m, 1 H) 8. 02 (s, 1 H) 9. 67 (d, J = 2. 74 Hz, 1 H)。

[0198] 実施例 50： 2-[ (2— { (1R, 2R, 5S)— 2— [ (IE)— 5—シクロへキシルー 4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1—ペンテ-ル]— 5—ヒドロキシシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 50)

化合物 41の代わりに 5— ({ 4—シクロへキシルー 3—メチルー 3— [ (トリメチルシリル）ォキシ]ブチル }スルホ -ル）—1 フエ-ルー 1H—テトラゾールを用いて、化合物 42の代わりに化合物 49を用いて、実施例 43→実施例 44→実施例 45と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0. 39 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 15 : 1 : 1)。

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 84 - 2. 25 (m, 25 H) 2. 33 - 2. 53 (m,

3

1 H) 2. 77 3. 92 (m, 5 H) 4. 48 4. 57 (m, 1 H) 5. 28 5. 40 (m, 1 H) 5. 42 5. 57 (m, 1 H) 8. 08 (s, 1 H)。

[0199] 実施例 51 :ェチル 2— [ (2— { (1R, 2R, 5S)— 2— [ (IE)— 5—シクロへキシルー 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1 ペンテ-ル]— 5—ヒドロキシシクロペンチル}ェチル）チォ] 1 , 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 51)

化合物 50の N, N—ジメチルホルムアミド（10 mL)溶液に炭酸カリウム（1. 20 g) 、ヨウ化工タン (0. 350 mL)を 0°Cでカ卩え、室温で 3時間撹拌した。反応溶液に、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (_n キサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1. 03 g)を得た。

TLC ： Rf 0. 21 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 83 - 2. 13 (m, 26 H) 2. 16 (d, J = 6. 95

3

Hz, 2 H) 2. 26 2. 49 (m, 1 H) 2. 81 2. 98 (m, 1 H) 3 . 50 - 3. 69 (m, 1 H) 4. 39 (q, J = 7. 14 Hz, 2 H) 4. 43 — 4 . 49 (m, 1 H) 5. 24 5. 53 (m, 2 H) 7. 97 (s, 1 H)。

[0200] 実施例 52 :ェチル 2— [ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (IE)— 5—シクロへキシルー 4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1 ペンテ-ル]— 5—才キソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 52)

化合物 51 (242 mg)のジメチルスルホキシド（2. 0 mL)Z酢酸ェチル（4. 0 m L)溶液に、ジイソプロピルェチルァミン (0. 70 mL)、三酸ィ匕硫黄'ピリジン錯体（32 0 mg)を 10°Cでカ卩え、 30分間撹拌した。反応溶液に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔n キサン:酢酸ェチル = 7： 3〕で精製し、下記物性値を有する標題化合物（ 154 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 24 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 83 - 2. 27 (m, 27 H) 2. 31 - 2. 58 (m,

3

2 H) 3. 42 (t, J = 7. 23 Hz, 2 H) 4. 39 (q, J = 7. 14 Hz, 2 H ) 5. 41 — 5. 55 (m, 1 H) 5. 61 5. 75 (m, 1 H) 8. 01 (s, 1

H)。

実施例 53： 2-[ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (IE)— 5—シクロへキシルー 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1—ペンテ-ル]— 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 53)

[化 50]

化合物 29の代わりに化合物 52を用いて、実施例 30と同様の方法に付し、下記物性値を有する標題化合物（109 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 29 (酢酸ェチル：酢酸 = 100 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 82 - 2. 61 (m, 26 H) 3. 36 (t, J = 7. 41

3

Hz, 2 H) 3. 40 - 3. 68 (m, 2 H) 5. 51 (dd, J= 15. 00, 9. 00 Hz, 1 H) 5. 60 5. 78 (m, 1 H) 8. 10 (s, 1 H)。

実施例 54 :ェチル 2— [ (2— { (1R, 2S, 5R)— 2— (ァセチルォキシ)—5— [ (IE)— 4— ヒドロキシー 4ーメチルー 1 ノネ-ル]シクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾール 4 カルボキシレート（化合物 54)

(3—ヒドロキシー 3—メチルォクチル）（トリフエ-ル）ホスホ-ゥムョージド（800 mg) の無水テトラヒドロフラン（9. 00 mL)溶液に、 n ブチルリチウム（1. 60M へキサン溶液、 1. 90 mL)を室温でカ卩え、 1時間撹拌した。反応溶液に、化合物 49 (349 mg)の無水テトラヒドロフラン（6. 00 mL)溶液を 78°Cでゆっくりと加えて、 2時間撹拌し、室温まで昇温した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（178 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 61 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 83 — 0. 93 (m, 3 H) 1. 11 (s, 3 H) 1.

3

18 - 2. 22 (m, 23 H) 2. 31 - 2. 53 (m, 1 H) 3. 16 - 3. 38 (m, 2 H) 4. 40 (q, J = 7. 01 Hz, 2 H) 5. 20 5. 40 (m, 2 H ) 5. 43 — 5. 60 (m, 1 H) 7. 97 8. 07 (m, 1 H)。

[0203] 実施例 55： 2-[ (2— { (1R, 2S, 5R)— 2—ヒドロキシー 5— [ (IE)— 4ーメチルー 4— (テトラヒドロー 2H—ピランー2—ィルォキシ )ー1 ノネ-ル]シクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1 , 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 55)

実施例 21の反応 Aで製造した化合物の代わりに化合物 54 (178 mg)を用いて、実施例 21の反応 B→実施例 8と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0. 63 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 15 : 1 : 1)。

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 82 - 0. 95 (m, 3 H) 1. 15 (s, 3 H) 1.

3

18 - 3. 01 (m, 26 H) 3. 34 - 3. 68 (m, 3 H) 3. 88 - 4. 03 (m, 1 H) 4. 48 4. 57 (m, 1 H) 4. 71 4. 79 (m, 1 H) 5. 16 5. 57 (m, 2 H) 8. 04 8. 10 (m, 1 H)。

[0204] 実施例 56 :メチル 2— [ (2— { (1R, 2S, 5R)— 2—ヒドロキシー 5— [ (IE)— 4ーメチルー 4— (テトラヒドロ— 2H ピラン— 2 ィルォキシ) 1—ノネ-ル]シクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 56)

化合物 50の代わりに化合物 55を用いて、ヨウ化工タンの代わりにヨウ化メタンを用いて、実施例 51と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC ： Rf 0. 32 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 88 (t, J = 7. 04 Hz, 3 H) 1. 15 (s, 3 H)

3

1. 18 2. 43 (m, 24 H) 2. 80 2. 98 (m, 1 H) 3. 17 (s, 1 H) 3. 39 - 3. 49 (m, 1 H) 3. 50 - 3. 69 (m, 1 H) 3. 88 - 3. 99 (m, 4 H) 4. 38 4. 54 (m, 1 H) 4. 67 4. 81 (m, 1 H) 5. 15 5. 31 (m, 1 H) 5. 33 5. 50 (m, 1 H) 7. 98 (s,

1 H)。

[0205] 実施例 57： 2-[ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (IE)— 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1—ノネ-ル] —5—ォキソシクロペンチル }ェチル）スルファ -ル]—1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸 (化合物 57)

[化 51]

実施例 29の反応 Aで製造した化合物の代わりに化合物 56 (61. 8 mg)を用いて、実施例 29の反応 B→実施例 30と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（50. 8 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 67 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 15 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 88 (t, J = 6. 68 Hz, 3 H) 1. 02 - 2. 59 (

3

m, 21 H) 2. 70 - 3. 75 (m, 4 H) 5. 51 (dd, J= 15. 00, 9. 00 Hz, 1 H) 5. 59 5. 77 (m, 1 H) 8. 10 (s, 1 H)。

[0206] 実施例 58 :メチル（5Z)— 7— { (1R, 2R, 3R, 5R)— 5—クロ口— 2— [ (IE, 5S)— 5—メチルー 3 ォキソ 1—ノネ-ル]— 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン 2 ィルォキシ）シクロペンチル} 5—へプテノエート（化合物 58)

化合物 5の代わりにメチル（5Z)— 7— [(1R, 2R, 3R, 5R)— 5 クロロー 2 ホルミル 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 2 ィルォキシ）シクロペンチル]— 5—ヘプテノエート（re g. No. 261772— 21— 8)を用いて、ジメチル（3, 3—ジメチル一 2—ォキソヘプチル )ホスホネートの代わりにジメチル [ (4S)— 4ーメチルー 2—才キソォクチル]ホスホネートを用いて、実施例 6と同様の操作に付し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（360 mg)を得た。

TLC ： Rf 0.67 (酢酸ェチル： n—へキサン =1:2)。

[0207] 実施例 59:メチル（5Z)— 7— {(1R, 2R, 3R, 5R)— 5—クロ口— 2— [(IE, 3S, 5S)—

3—ヒドロキシー 5—メチルー 1—ノネ-ル]— 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン 2 ィルォキシ）シクロペンチル} 5—へプテノエート（化合物 59)

化合物 20の代わりに化合物 58を用いて、実施例 21の反応 Aと同様の反応に付し

、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0.38 (酢酸ェチル： n—へキサン =1:2)。

[0208] 実施例 60:メチル（5Z)— 7— {(1R, 2R, 3R, 5R)— 5—クロ口— 3—ヒドロキシー 2— [(1

E, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 ノネ-ル]シクロペンチル} 5—へプテノエート (化合物 60)

化合物 59 (223 mg)及び p トルエンスルホン酸一水和物（24 mg)のメタノール（3 mL)溶液を、室温で 30分撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：11ーへキサン=1:4→1:2→1:1→ 2:1)で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（173 mg)を得た。

TLC ： Rf 0.57 (酢酸ェチル）。

[0209] 実施例 61: (5Z)— 7— {(1R, 2R, 3R, 5R)— 5 クロ口— 3—ヒドロキシー 2— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシ— 5 メチル—1 ノネン— 1 ィル]シクロペンチル}— 5 ヘプテン酸（化合物 61)

[化 52]

化合物 7の代わりに化合物 60を用いて、実施例 8と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物（78. 6 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 47 (メタノール：酢酸ェチル = 1 : 10)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 89 (m, 6 H) 1. 42 (m, 11 H) 2. 16 (m,

3

10 H) 4. 13 (m, 3 H) 5. 52 (m, 4 H)。

[0210] 実施例 62 :メチル 2— { [2—( (4S)— 4 { (IE, 3R)—3—[l—(4 フルォロブチル）シクロブチル ]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル）ェチル]スルホ-ル }— 1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 62) メチル 2— { [2—（（4S)— 4 { (IE, 3R)— 3— [1 (4 フルォロブチル）シクロブチル ]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル] スルファ-ル }— 1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレート（ィ匕合物 8—1のメチルエステル体）（78. 0 mg)のメタノール（1. 0 mL)溶液に、タングステン (VI)酸ナトリウム二水和物（14. 0 mg)及び 30%過酸化水素水（0. 19 mL)を 0°Cでカ卩え、 1時間撹拌後、室温で 3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 2： 3)で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（70. 4 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 32 (へキサン：酢酸ェチル = 1 :4)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 32 - 2. 08 (m, 12 H) 3. 62 - 3. 92 (m,

3

4 H) 3. 95 4. 05 (m, 4 H) 4. 15 4. 27 (m, 1 H) 4. 39 (m, 1 H) 4. 45 4. 63 (m, 3 H) 5. 64 — 5. 78 (m, 1 H) 6. 03 (dd, J= 15. 37, 5. 49 Hz, 1 H) 8. 50 (s, 1 H)。

[0211] 実施例 63 : 2— { [2— ( (4S)— 4 { (IE, 3R)—3—[l—(4 フルォロブチル）シクロプチル]— 3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチチアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 63)

化合物 7の代わりに化合物 62を用いて、実施例 8と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0.31 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.31 - 2.07 (m, 12 H) 3.41 (s, 2 H) 3

3

.60 - 4.11 (m, 5 H) 4.22 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 4.32 — 4 .62 (m, 4 H) 5.72 (dd, J=14.91, 8.69 Hz, 1 H) 6.03 (dd , J=14.91, 5.31 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H)。

[0212] 実施例 63 (1)： 2-[ (2-{ (1R, 2R)— 2— [ (IE)— 5—シクロへキシルー 4ーヒドロキシー 4 ーメチルー 1—ペンテ-ル]—5—ォキソシクロペンチル }ェチル）スルホ -ル]—1 , 3—チァゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 63—1)

メチル 2— {[2—（（4S)— 4 {(IE, 3R)— 3— [1 (4 フルォロブチル）シクロブチル ]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル] スルファ-ル }— 1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレート（ィ匕合物 8—1のメチルエステル体)の代わりに化合物 52を用いて、実施例 62→実施例 8と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0.38 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.86 — 1.88 (m, 18 H) 1.94 - 2.52 (m,

3

8 H) 3.25 (s, 2 H) 3.52 3.91 (m, 2 H) 5.54 (dd, J=l 5.64, 8.87 Hz, 1 H) 5.66 - 5.82 (m, 1 H) 8.59 (s, 1 H)

[0213] 実施例 64 低極性体：（9S, 13R)— 13—メチル 13— (4, 4, 4—トリフルォロブチル)—7, 14—ジォキサ 2, 18—ジチア— 5, 19—ジァザトリシクロ [14. 2. 1. 0⁵' ⁹]ノナデ力— 1 (19) , 10, 16 トリェンー 6, 15—ジオン（ィ匕合物 64— 1)

[化 54]

高極性体：（9S, 13S)— 13—メチル 13— (4, 4, 4—トリフルォロブチル)—7, 14—ジォキサ 2, 18—ジチア— 5, 19—ジァザトリシクロ [14. 2. 1. 0⁵' ⁹]ノナデ力— 1 (19) , 10, 16 トリェンー 6, 15—ジオン（ィ匕合物 64— 2)

[化 55]

ィ匕合物 45— 4 (208 mg)の無水テトラヒドロフラン（5. 0 mL)溶液に、トリェチルァミン（0. 08 mL)、 2, 4, 6—トリクロ口べンゾイルク口ライド（0. 08 mL)を 0°Cでカロえ、 1時間撹拌後、室温で 30分間撹拌した。反応溶液に無水トルエン (45. 0 mL)を加え、ろ過した。得られたろ液を 4 (ジメチルァミノ）ピリジン（272 mg)の無水トルェン (45. 0 ml)溶液に加熱還流下でカ卩え、室温まで放冷した。反応溶液を 1N塩酸に加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシァ FL60D 75 cc,へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物 (低極性体: 83. 9 mg、高極性体： 75. 0 mg)を得た。

低極性体：

TLC ： Rf 0. 57 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 51 - 1. 72 (m, 2 H) 1. 74 (s, 3 H) 1.

3

80 - 2. 28 (m, 3 H) 2. 32 - 2. 62 (m, 3 H) 3. 23 - 3. 49 ( m, 2 H) 3.58 - 3.83 (m, 2 H) 3.84 - 3.98 (m, 1 H) 4.2 9 — 4.52 (m, 2 H) 5.57 (dd, J=15.09, 8.51 Hz, 1 H) 5.8 0 - 5.99 (m, 1 H) 7.97 (s, 1 H)。

高極性体：

TLC ： Rf 0.49 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.45 — 1.85 (m, 5 H) 1.90 - 2.23 (m,

3

4 H) 2.31 - 2.51 (m, 1 H) 2.73 (dd, J=13.81, 11.44 Hz,

1 H) 3.26 3.47 (m, 2 H) 3.61 3.79 (m, 2 H) 3.85 - 3.98 (m, 1 H) 4.27 - 4.49 (m, 2 H) 5.55 (dd, J=14.18 , 8.14 Hz, 1 H) 5.89 6.05 (m, 1 H) 7.95 (s, 1 H)。

[0214] 実施例 65 (1)： 2— [ (2— { (4S)— 2 ォキソ 4 [ (IE, 4R)—8, 8, 8 トリフノレオロー 4 —ヒドロキシー 4ーメチルー 1 オタテュル]— 1 , 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ-ル]— 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 65— 1)

[化 56]

化合物 7の代わりに化合物 64— 1 (低極性体)を用いて、メタノールの代わりにメタノール及びテトラヒドロフランの混合溶媒を用いて、実施例 8と同様の操作に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0.44 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 =15:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.19 (s, 3 H) 1.42 1.77 (m, 4 H) 1.

3

96 - 2.22 (m, 2 H) 2.29 (d, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.31 - 3. 81 (m, 6 H) 3.91 4.03 (m, 1 H) 4.32 4.52 (m, 2 H)

5.43 (dd, J=15.73, 8.05 Hz, 1 H) 5.91 - 6.08 (m, 1 H)

8.11 (s, 1 H)。

[0215] 実施例 65 (2) :2— [(2— { (4S)— 2 ォキソ 4 [ (IE, 4S)— 8, 8, 8 トリフルオロー 4 —ヒドロキシー 4ーメチルー 1 オタテュル]— 1 , 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファ-ル]— 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 65— 2)

[化 57]

化合物 7の代わりに化合物 64— 2 (高極性体)を用いて、メタノールの代わりにメタノール及びテトラヒドロフランの混合溶媒を用いて、実施例 8と同様の操作に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0. 46 (酢酸ェチル:メタノール：酢酸 = 15 : 1 : 1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1. 19 (s, 3 H) 1. 43 1. 76 (m, 4 H) 1.

3

94 2. 13 (m, 2 H) 2. 17 2. 42 (m, 2 H) 3. 32 — 3. 81 ( m, 6 H) 3. 90 4. 04 (m, 1 H) 4. 28 4. 53 (m, 2 H) 5. 4 3 (dd, J= 15. 19, 8. 60 Hz, 1 H) 5. 92 - 6. 10 (m, 1 H) 8. 1

1 (s, 1 H)。

実施例 66：メチル [ (2R)—2— ( { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル)—5 ォキソー1 ピロリジ -ル]アセテート（化合物 66)

(5R) -5- ( { [tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル)— 2—ピロリジノン (11. 2 g)のテトラヒドロフラン（97 mL)溶液に、 0°Cでカリウム tert ブトキシド（6. 27 g)及びブロモ酢酸メチル (8. 11 g)を加え、 2時間攪拌した。反応溶液に、水、酢酸ェチル及びへキサンを加えて分液した。水層を酢酸ェチルで抽出した。併せた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（14. 3 g)を得た。

TLC ： Rf 0. 38 (n キサン：酢酸ェチル = 3 : 2)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 04 (s, 6 H) 0. 87 (s, 9 H) 1. 64 — 1. 7

3

9 (m, 1 H) 2. 07 2. 25 (m, 1 H) 2. 32 2. 54 (m, 2 H) 3. 54 3. 77 (m, 2 H) 3. 72 (s, 3 H) 3. 78 3. 90 (m, 1 H) 3.95 (d, J=17.66 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=17.66 Hz, 1 H)

[0217] 実施例 67 :2-[( 2R)—2— ( { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル)—5—才キソー 1 ピロリジ -ル]ァセトアミド (ィ匕合物 67)

化合物 66 (13.7 g)のメタノール（91 mL)溶液に、室温にて 28%アンモニア水（ 91 mL)を加え、一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、飽和食塩水及び酢酸ェチルを加えて分液し、水層を酢酸ェチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 1： 0→97： 3→95： 5→90： 10)にて精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（10.1 g)を得た。

TLC ： Rf 0.32 (酢酸ェチル:メタノール =9:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.06 (s, 3 H) 0.08 (s, 3 H) 0.88 (s, 9

3

H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 2.11 - 2.26 (m, 1 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.46 - 2.62 (m, 1 H) 3.62 (dd, J=10.98, 3. 11 Hz, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.83 (dd, J=10.98, 2.74 Hz, 1 H) 3.85 (d, J=16.37 Hz, 1 H) 4.06 (d, J=16. 37 Hz, 1 H) 5.35 (s, 1 H) 6.55 (s, 1 H)。

[0218] 実施例 68： 2-[ (2R)— 2— ({ [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル )—5—才キソー 1 ピロリジ -ル]エタンチオアミド (化合物 68)

化合物 67(9.50 g)の塩化メチレン（133 mL)溶液に、 0°Cにてローソン試薬（6 .71 g)を加え、 3時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸ェチルを加えて分液し、水層を酢酸ェチルで抽出した。併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル：メタノール = 60： 40： 0→33 :67: 0→0 :90:10)にて精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.30 g)を得た。

TLC ： Rf 0.51 (n キサン：酢酸ェチル =1:3)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.07 (s, 3 H) 0.08 (s, 3 H) 0.88 (s, 9 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 2.11 - 2.28 (m, 1 H) 2.36 (d dd, J=17.06, 10.20, 4.30 Hz, 1 H) 2.56 (ddd, J=17.06, 9.83, 8.14 Hz, 1 H) 3.62 (dd, J=ll.07, 2.38 Hz, 1 H) 3 .70 - 3.78 (m, 1 H) 3.87 (dd, J=ll.07, 2.74 Hz, 1 H) 4 . 17 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 7.4 8 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H)。

[0219] 実施例 69：ェチル 2— { [ (2R)—2— ( { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル)— 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル]メチル }—1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 69)

化合物 68(4.50 g)のジメチルホルムアミド（15.0 mL)溶液に、 0°Cにてブロモピルビン酸ェチル（2.33 mL)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応溶液に 0°Cにてイミダゾール（4.08 g)及び tert—ブチルジメチルシリルクロライド（4.52 g)をカロえ、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に酢酸ェチル及び水を加えて分液し、水層を酢酸ェチルで抽出した。併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（_n キサン：酢酸ェチル = 3： 2→2： 3)にて精製し、下記物性値を有する標題化合物 (4.75 g)を得た。

TLC ： Rf 0.59 (n キサン：酢酸ェチル =1:3)；

NMR (CDC1 ) : 6 -0.03 (s, 3 H) —0.00 (s, 3 H) 0.83 (s,

3

9 H) 1.40 (t, J = 7.14 Hz, 3 H) 1.88 2.02 (m, 1 H) 2 .07 - 2.22 (m, 1 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.47 - 2.63 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=10.79, 3.11 Hz, 1 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 3.80 (dd, J=10.79, 3.29 Hz, 1 H) 4.42 (q, J = 7 . 14 Hz, 2 H) 4.66 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=15.9 2 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H)。

[0220] 実施例 70: (5R)— 5— ({ [tert ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル) 1 { [4 ヒドロキシメチル)—1, 3 チアゾールー 2 ィル]メチル }— 2—ピロリジン（ィ匕合物 70) 化合物 69(1.00 g)のメタノール（10.0 mL)溶液に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（589 mg)を加え、室温にて 5時間攪拌した。反応溶液を氷冷下で、飽和塩化アンモ-ゥム水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題ィ匕合物（940 mg )を得た。

TLC ： Rf 0.30 (n キサン：酢酸ェチル =1:3)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.01 (s, 3 H) 0.03 (s, 3 H) 0.86 (s, 9

3

H) 1.86 - 2.00 (m, 1 H) 2.05 - 2.20 (m, 1 H) 2.30 -

2.44 (m, 1 H) 2.46 - 2.62 (m, 1 H) 3.61 (dd, J=10.43,

3.48 Hz, 1 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 4.50 (d, J=15.83 H z, 1 H) 4.74 (s, 2 H) 5.11 (d, J=15.83 Hz, 1 H) 7.13 (s , 1 H)。

[0221] 実施例 71 : 2— { [ (2R)— 2— ({ [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル )—5—才キソー 1 ピロリジ -ル]メチル }ー1, 3 チアゾールー 4 カルボアルデヒド（化合物 71) ィ匕合物 70 (940 mg)を酢酸ェチル（5.0 mL)及びジメチルスルホキシド（5.0 mL)に溶解し、トリェチルァミン（1.53 mL)をカ卩えた。混合溶液に、室温にて三酸化硫黄ピリジン錯体（1.59 g)のジメチルスルホキシド（5.0 mL)溶液を加えて 35 分間攪拌した。反応溶液に氷水を加えた後、酢酸ェチルを加えて分液し、水層を酢酸ェチルで抽出した。併せた有機層を、飽和硫酸水素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（880 mg)を得た。

TLC ： Rf 0.64 (n キサン：酢酸ェチル =1:3)；

NMR (CDC1 ) : 6 -0.01 (s, 3 H) 0.01 (s, 3 H) 0.84 (s,

3

9 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 2.06 - 2.21 (m, 1 H) 2.30 -

2.45 (m, 1 H) 2.46 - 2.63 (m, 1 H) 3.61 (dd, J=10.43,

3.48 Hz, 1 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 4.67 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 8. 14 (s, 1 H) 9.99

(s, 1 H)。

[0222] 実施例 72: (2E)— 3— (2— {[(2R)— 2— ({[tert—プキ'レ ^^ 、ン" チル)—5 ォキソ—1—ピロリジ -ル]メチル }—l, 3 チアゾールー 4 ィル）アクリル酸（化合物 72)

化合物 71 (880 mg)のピリジン（12. 5 mL)溶液に、室温にてマロン酸（468 m g)及びピぺリジン（148 μ L)を加えて 110°Cにて 15分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸ェチル及び 0. 3 M塩酸を加えて分液し、水層を酢酸ェチルで抽出した。併せた有機層を、 0. 3 M塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題ィ匕合物（990 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 20 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 01 (s, 3 H) 0. 02 (s, 3 H) 0. 86 (s, 9

3

H) 1. 84 - 2. 00 (m, 1 H) 2. 07 - 2. 23 (m, 1 H) 2. 31 - 2. 46 (m, 1 H) 2. 47 - 2. 62 (m, 1 H) 3. 58 - 3. 68 (m, 1 H) 3. 73 - 3. 87 (m, 2 H) 4. 60 (d, J= 15. 92 Hz, 1 H) 5. 0 8 (d, J= 15. 92 Hz, 1 H) 6. 72 (d, J= 15. 55 Hz, 1 H) 7. 42 (s, 1 H) 7. 64 (d, J= 15. 55 Hz, 1 H)。

実施例 73：ブチル（2E)— 3— (2— { [ (2R)—2— ( { [tert ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ }メチル)—5 ォキソ—1—ピロリジ -ル]メチル } 1 , 3—チアゾールー 4 ィル)—2 プロぺノエート（化合物 73)

ィ匕合物 72 (980 mg)のジメチルホルムアミド（3. 00 mL)溶液に、室温にてヨウ化 n ブチル（570 、0でにて炭酸カリウム（691 mg)を加えて、室温にてー晚攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（_n—へキサン：酢酸ェチル = 78： 22→50： 50)にて精製して、下記物性値を有する標題化合物（960 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 60 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 01 (s, 3 H) 0. 02 (s, 3 H) 0. 86 (s, 9

3

H) 0. 96 (t, J = 7. 32 Hz, 3 H) 1. 36 - 1. 52 (m, 2 H) 1. 62 - 1. 76 (m, 2 H) 1. 84 - 1. 99 (m, 1 H) 2. 04 - 2. 22 (m, 1 H) 2. 29 - 2. 44 (m, 1 H) 2. 46 - 2. 62 (m, 1 H) 3. 58 - 3. 67 (m, 1 H) 3. 72 - 3. 86 (m, 2 H) 4. 21 (t, J = 6. 59 Hz, 2 H) 4. 57 (dd, J= 15. 92, 0. 73 Hz, 1 H) 5. 07 (d, J= l 5. 92 Hz, 1 H) 6. 71 (dd, J= 15. 50, 0. 55 Hz, 1 H) 7. 36 (s , 1 H) 7. 55 (dd, J= 15. 50, 0. 46 Hz, 1 H)。

[0224] 実施例 74：ブチル（2E)— 3— (2— { [ (2R)—2— (ヒドロキシメチル) 5 ォキソ—1—ピロリジ -ル]メチル }ー1, 3 チアゾールー 4ーィル )ー2 プロぺノエート（化合物 74) 化合物 73 (952 mg)の n—ブタノール（4. 40 mL)溶液に、室温にて 2N塩酸（2. 20 mL)を加えて、室温にて 3時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、トルエンで共沸後、酢酸ェチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（710 mg)を得た。

TLC ： Rf 0. 35 (酢酸ェチル）；

NMR (CDC1 ) ： δ 0. 95 (t, J = 7. 41 Hz, 3 H) 1. 34 — 1. 51 (

3

m, 2 H) 1. 63 1. 74 (m, 2 H) 1. 92 2. 09 (m, 1 H) 2. 0 9 - 2. 27 (m, 1 H) 2. 30 - 2. 45 (m, 1 H) 2. 46 - 2. 63 (m , 1 H) 3. 53 - 3. 66 (m, 1 H) 3. 74 3. 96 (m, 2 H) 4. 19 (t, J = 6. 68 Hz, 2 H) 4. 43 (d, J= 15. 92 Hz, 1 H) 4. 99 (d d, J = 8. 42, 5. 85 Hz, 1 H) 5. 06 (d, J= 15. 92 Hz, 1 H) 6. 59 (dd, J= 15. 69, 0. 46 Hz, 1 H) 7. 40 (t, J = 0. 46 Hz, 1 H ) 7. 55 (dd, J= 15. 69, 0. 37 Hz, 1 H)。

[0225] 実施例 75：ブチル 3— (2— { [ (2R)— 2— (ヒドロキシメチル)—5 ォキソ 1 ピロリジ- ル]メチル } 1, 3 -チアゾールー 4 ィル）プロパノエート（化合物 75)

化合物 74 (350 mg)のテトラヒドロフラン（4. 0 mL)及び n—ブタノール（1. 30 mL)溶液に、室温にて塩化ニッケル六水和物（246 mg)、 0°Cにて水素化ホウ素ナトリウム（156 mg)を加え、 1時間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、セライト（商品名）でろ過した。得られたろ液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 1 : 0→19 : 1)にて精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（244 mg)を得た。

TLC ： Rf 0.32 (酢酸ェチル:メタノール =19:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3 H) 1.27 — 1.43 (

3

m, 2 H) 1.52 - 1.65 (m, 2 H) 1.92 - 2.07 (m, 1 H) 2.0 8 - 2.23 (m, 1 H) 2.36 (ddd, J=17.02, 10.25, 6.59 Hz, 1 H) 2.53 (ddd, J=16.92, 10.34, 6.22 Hz, 1 H) 2.69 (t,

J = 7.50 Hz, 2 H) 3.05 (t, J = 7.50 Hz, 2 H) 3.54 (ddd, J = 12.72, 8.60, 3.93 Hz, 1 H) 3.71 - 3.79 (m, 1 H) 3.84

(ddd, J=12.62, 5.76, 2.29 Hz, 1 H) 4.07 (t, J = 6.68 Hz , 2 H) 4.32 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.56 (dd, J = 8.60, 5.67 Hz, 1 H) 6.92 (t, J = 0.91 H z, 1 H)。

実施例 76:3— {2— [((2R)—2— { (IE, 3R)—3— [1— (4 フルォロブチル）シクロプチル]— 3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 5 ォキソ—1 ピロリジ -ル)メチル ]—1, 3—チアゾールー 4ーィル }プロパン酸（化合物 76)

[化 58]

化合物 4の代わりに、化合物 75を用いて、ジメチル（3, 3 ジメチルー 2 ォキソへプチル）ホスホネートの代わりにジメチル { 2— [ 1 (4 フルォロブチル）シクロブチル ] 2 ォキソェチル }ホスホネートを用いて、実施例 5→実施例 6→実施例 7→実施例 8と同様の操作に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： Rf 0.41 (塩化メチレン:メタノール：酢酸 =18:1:1)；

NMR (CDC1 ) ： δ 1.31 - 2.04 (m, 13 H), 2.21 - 2.60 (m

3

, 3 H), 2.75 (t, J=6.77 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 6.77 Hz, 2 H) , 4. 06 — 4. 23 (m, 2 H) , 4. 39 (dt, J=47. 30, 5. 99 Hz , 2 H) , 4. 39 (d,

J= 15. 83 Hz, 1 H) , 4. 92 (d, J= 15. 83 Hz, 1 H) , 5. 60 (ddd , J= 15. 37, 8. 55, 1. 10 Hz, 1 H) , 5. 80 (dd, J= 15. 37, 5. 8 5 Hz, 1 H) , 6. 93 (s, 1 H)。

[生物学的実施例]

プロスタグランジン様ィ匕合物が、馬尾神経組織血流改善作用を有すること、血圧降下作用が少ないことは、例えば、以下の実験によって証明された。

全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上及び Z又は測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。

(i)馬尾血流測定及び血圧測定

実験：ラットにウレタン 1. 5gZkgを腹腔内投与して麻酔し、仰臥位にて左頸動脈 (血圧及び心拍数測定用）にカテーテルを留置した。ついで、ラットを腹位に反転させ、腰部を正中に沿って切開し、第 5腰椎に椎弓切除術を施して脊髄 (馬尾)を露出させた。馬尾血流量は、非接触用プローブ（ST— N型， OMEGA WAVE Inc. ) を介してレーザードップラー血流計（OMEGAFLD FLO— NI及び AD VANCE L ASER FLOWMETER ALF21N, OMEGA WAVE Inc. )で測定し、 LINE ARCORDER (グラフテック）にて記録した。全身血圧及び心拍数は、左頸動脈より圧トランスデューサーを介して圧力測定用アンプ（GOULD)で測定し、 LINEARC ORDER (グラフテック）にて記録した。血圧、心拍数及び血流量の各パラメータが安定しているのを確認した後、被験物質は尾静脈内に留置した翼付針を介して、 30分間静脈内持続投与した。投与終了後 30分まで観察し、馬尾血流増加率を算出した

[数 1] B-A

馬尾血流増加率（％) = X 100

A

A ：被験物質投与前の馬尾血流量

B ：被験物質投与後の馬尾血流量その結果、本発明化合物は、血圧降下作用が弱くかつ馬尾血流を増力！]させた。例えば、化合物 8— 1は、馬尾血流を 35%増加させたのに対し、血圧は 6mmHgしか降下しなかった。また、化合物 53は馬尾血流量を 31%増加させたのに対し、 lOmmH g以下の降圧しか見られなかった。

[0228] [製剤例]

製剤例 1

以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、 1錠中に 0. 5mgの活性成分を含有する錠剤 1万錠を得た。

[表 1] 化合物 8 - 1 5 . 0 g

カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 0 g

ステアリン酸マグネシウム 1 0 g

微結晶セルロース 9 2 0 g

[0229] 製剤例 2

以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、 lmLずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、 1バイアル中 0. 2mgの活性成分を含有するバイアル 1万本を得た。

[表 2]

•化合物 8— 1 2 . 0 g

' マンニット 5 0 0 g

•蒸留水 1 0 L 産業上の利用可能性

[0230] 血圧降下作用が弱ぐかつ馬尾神経糸且織血流改善作用を有するプロスタグランジン様化合物は、腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、又は性機能不全等の治療に有用であり、全身循環における副作用を回避できる。したがつて、血圧降下作用が弱いプロスタグランジン様ィ匕合物は医薬として有用である。

Claims

請求の範囲

[1] 血圧降下作用の弱!、プロスタグランジン様ィ匕合物（ただし、リマプロストを除く。 )を含有してなる馬尾神経組織血流増加剤。

[2] プロスタグランジン様ィ匕合物が EP2及び Z又は EP3ァゴニストである請求の範囲第 1項記載の剤。

[3] 腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、及び性機能不全から選択される 1種以上を改善する請求の範囲第 1項記載の剤。

[4] プロスタグランジン様ィ匕合物が、一般式 (I)

[化 1]

(式中、環 Aは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力選択される少なくとも 1個のへテロ原子を含んでいてもよい、置換基を有していてもよい 5又は 6員環状基を表し、 X 及び Yはそれぞれ独立して窒素原子又は炭素原子を表し、 Dは置換基を有してヽてもよい炭化水素基を表し、 Eは結合手、酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を表し、 Gは結合手、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有して Vヽてもよ、複素環基を表し、 Jは保護されてヽてもよ、酸性基を表し、 Wは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—才キシド、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、又はそのシクロデキストリン包接ィ匕合物である請求の範囲第 1項記載の剤。

一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (I 1)

(式中、環 A¹は置換基を有していてもよい 5又は 6員単環式含窒素複素環を表し、前記環 A¹はさらに窒素原子、酸素原子及び Z又は硫黄原子を含んでいてもよぐ E¹は酸化されていてもよい硫黄原子を表し、 Yは窒素原子又は炭素原子を、 Wは置換基を有して!/ヽてもよ、炭化水素基を表わす。 )で示される化合物である請求の範囲第 4 項記載の剤。

[6] 血圧降下作用の弱、プロスタグランジン様ィ匕合物（ただし、リマプロストを除く。 )と、プロスタグランジン類、プロスタグランジン誘導体、非ステロイド系抗炎症薬、ビタミン剤、筋弛緩薬、抗うつ薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ポリ ADP リボースポリメラーゼ阻害薬、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬、ラジカルス力ベンジャー、ァストロサイト機能改善薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬及び免疫抑制薬力選択される一種以上とを組み合わせてなる医薬。

[7] 血圧降下作用の弱、プロスタグランジン様ィ匕合物（ただし、リマプロストを除く。 )の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、馬尾神経組織血流を増カロさせる方法。

[8] 馬尾神経組織血流増加剤を製造するための、血圧降下作用の弱いプロスタグランジン様ィ匕合物 (ただし、リマプロストを除く。）の使用。

[9] 一般式 (I 1)

(式中、環 A¹は置換基を有していてもよい 5又は 6員単環式含窒素複素環を表し、前記環 A¹はさらに窒素原子、酸素原子及び Z又は硫黄原子を含んでいてもよぐ E¹は酸化されていてもよい硫黄原子を表し、 Yは窒素原子又は炭素原子を、 Wは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—ォキシド、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、又はシクロデキストリン包接ィ匕合物。

2-{ [2-( (4S)-4-{ (IE, 31¾—3—[1ー(4ーフルォロブチル）シクロブチル]ー3—ヒドロキシ— 1 プロぺニル }— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 8—1)、 2—[ (2— { (4S)— 4 [ (IE , 3R)— 8—フルォロ— 3—ヒドロキシー 4, 4 ジメチルー 1 オタテュル]— 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（化合物 8— 6)、 2— { [2— ( (4S)— 4 { (IE, 3R)— 3—ヒドロキシー 3— [1— (3—メトキシプロピル）シクロブチル]—1—プロべ-ル}— 2—才キソ— 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル] スルファ-ル }ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32—2)、 2—{ [2— ( (4S)—

4— { (IE, 3R)— 3— [1— (2—シクロへキシルェチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシー 1— プロべ-ル}— 2—才キソー 1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }—1, 3 —チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32— 14)、 2— { [2— ( (4S, 5S)— 4 { (1E)— 3— ヒドロキシー 3— [1— (3—メトキシプロピル）シクロブチル]—1—プロべ-ル}— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル }—1, 3 チアゾール 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 6)、及び 2— [ (2— { (4S, 5S)— 4— [ (1E)— 4ーヒドロキシ 4ーメチルー 1 ノネ-ル]— 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル)スルファニル] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 45)力選択される請求の範囲第 9項記載の化合物。

(2E)— 7— { (1R, 2R)-2-[ (lE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 ノネ-ル ]—5—才キソシクロペンチル}— 2 ヘプテン酸（ィ匕合物 24)、（2E)— 7— { (1R, 2R, 3 R)— 3—ヒドロキシー 2— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1—ゥンデセ -ル]―

5 ォキソシクロペンチル}— 2 ヘプテン酸（ィ匕合物 25)、 (2E)-7-{ (lR, 2S)— 2— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 ノネ-ル]— 5 ォキソ—3—シクロペンテン— 1ーィル }— 2 ヘプテン酸（ィ匕合物 26)、 2— [ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (IE, 3S, 5S) —3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 ノネ-ル]— 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 30)、 2— [ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (1 E, 3R)— 3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルー 1 オタテュル]— 5—ォキソシクロペンチル} ェチル)スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 30— 1)、 7— { (1R

, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ—2— [ (IE, 3S, 5S)— 3—ヒドロキシー5—メチルー 1 ノネ- ル]— 5—才キソシクロペンチル} 6 ォキソヘプタン酸（ィ匕合物 31)、 2— [ (2— { (1R, 2R) -2- [ ( 1E)—5—シクロへキシルー 4—ヒドロキシー 4ーメチルー 1 ペンテ-ル]—5— ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 53)又は 3— { 2— [ ( (2R)— 2— { (IE, 3R)— 3— [1 (4 フルォロブチル）シクロブチル]—3—ヒドロキシー 1 プロべ-ル}— 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル)メチル ]—1, 3—チァゾールー 4ーィル }プロパン酸 (ィ匕合物 76)、その塩、その N—ォキシド、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、又はシクロデキストリン包接ィ匕合物。