JP5023492B2 - 馬尾神経組織血流増加剤 - Google Patents

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Description

本発明は、血圧降下作用の弱い馬尾神経組織血流増加剤に関する。
脊柱管は、前方（腹側）は椎体と椎間板、側方は椎弓根、後方（背側）は椎間関節と椎弓、棘突起から成り立つ。これら前方、側方及び後方の各要素に取り囲まれた内部スペースを脊柱管という。脊髄は、この脊柱管内におさまっており、第１腰椎あたりから下では馬の尻尾様の馬尾神経となる。脊柱管狭窄などにより馬尾が圧迫され、脊柱管内を走行する馬尾神経に栄養を供給している血管の血液循環が悪くなると、神経機能の障害が起こり、腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、又は性機能不全等の症状を呈する。
一方、プロスタグランジン（以下、ＰＧと略記することもある。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用又は利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、ＰＧＥ受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３又はＥＰ４と呼ばれている（Ｎｅｇｉｓｈｉ Ｍ． ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ １２， ３７９−３９１ （１９９５））。
欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書記載のプロスタグランジン様化合物はＥＰ２アゴニスト作用を有することが知られており、免疫疾患、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、早産、流産又は緑内障等の網膜神経障害等に対する予防及び／又は治療に有用であることが開示されている（特許文献１参照。）。
また国際公開第９８／３４９１６号パンフレット記載のプロスタグランジン様化合物はＥＰ３アゴニスト作用を有することが知られており、肝疾患、腎疾患、膵炎又は心筋梗塞などに対する予防及び／又は治療に有用であることが開示されている（特許文献２参照。）。
また国際公開第２００３／７４４８３号パンフレット記載のプロスタグランジン様化合物はＥＰ２アゴニスト作用を有することが知られており、免疫疾患、アレルギー性疾患、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、網膜神経障害、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎、腎不全、循環器系疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全又は骨疾患の予防及び／又は治療に有用であることが開示されている（特許文献３参照。）。
しかし、プロスタグランジン様化合物が血圧に影響なく馬尾神経組織血流を増加させることは記載も示唆もない。
欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書。 国際公開第９８／３４９１６号パンフレット。 国際公開第０３／７４４８３号パンフレット。
馬尾神経障害による腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、又は性機能不全等の症状を改善するため、安全性が高くかつ有効な馬尾神経組織血流増加剤が切望されている。
本発明者らは鋭意研究した結果、プロスタグランジン様化合物が、馬尾神経組織血流増加剤として有用であり、腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、又は性機能不全等の症状を改善することを見いだした。さらに、血圧降下作用の弱いプロスタグランジン様化合物は、従来のプロスタグランジン様化合物に認められる副作用としての血圧降下作用が少なく、安全かつ優れた馬尾神経組織血流増加剤であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
１． 血圧降下作用の弱いプロスタグランジン様化合物（ただし、リマプロストを除く。）を含有してなる馬尾神経組織血流増加剤、
２． プロスタグランジン様化合物がＥＰ２及び／又はＥＰ３アゴニストである前記１記載の剤、
３． 腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、及び性機能不全から選択される１種以上を改善する前記１記載の剤、
４． プロスタグランジン様化合物が、一般式（Ｉ）
Figure 0005023492
 （式中、環Ａは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換基を有していてもよい５又は６員環状基を表し、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して窒素原子又は炭素原子を表し、Ｄは置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｅは結合手、酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を表し、Ｇは結合手、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ｊは保護されていてもよい酸性基を表し、Ｗは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、又はそのシクロデキストリン包接化合物である前記１記載の剤、
５． 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−１）
Figure 0005023492
 （式中、環Ａ１は置換基を有していてもよい５又は６員単環式含窒素複素環を表し、前記環Ａ１はさらに窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含んでいてもよく、Ｅ１は酸化されていてもよい硫黄原子を表し、Ｙは窒素原子又は炭素原子を、Ｗは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物である前記４記載の剤、
６． 血圧降下作用の弱いプロスタグランジン様化合物（ただし、リマプロストを除く。）と、プロスタグランジン類、プロスタグランジン誘導体、非ステロイド系抗炎症薬、ビタミン剤、筋弛緩薬、抗うつ薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ阻害薬、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬、ラジカルスカベンジャー、アストロサイト機能改善薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬及び免疫抑制薬から選択される一種以上とを組み合わせてなる医薬、
７． 血圧降下作用の弱いプロスタグランジン様化合物（ただし、リマプロストを除く。）の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、馬尾神経組織血流を増加させる方法、
８． 馬尾神経組織血流増加剤を製造するための、血圧降下作用の弱いプロスタグランジン様化合物（ただし、リマプロストを除く。）の使用、
９． 一般式（Ｉ−１）
Figure 0005023492
 （式中、全ての記号は前記５と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、又はシクロデキストリン包接化合物、
１０． ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８−１）、２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８−６）、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−２）、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（２−シクロヘキシルエチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１４）、２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−６）、及び２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５）から選択される前記９記載の化合物、
１１． （２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝−２−ヘプテン酸（化合物２４）、（２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ウンデセニル］−５−オキソシクロペンチル｝−２−ヘプテン酸（化合物２５）、（２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソ−３−シクロペンテン−１−イル｝−２−ヘプテン酸（化合物２６）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３０）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３０−１）、７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝−６−オキソヘプタン酸（化合物３１）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物５３）又は３−｛２−［（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−５−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝プロパン酸（化合物７６）、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、又はシクロデキストリン包接化合物、
に関する。
一般式（Ｉ）で示される環Ａは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよいが、環Ａで表されるＸ及び／又はＹが窒素原子である場合、環Ａは、Ｘ及び／又はＹ以外にも、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい。環Ａで示される「５又は６員環」としては、例えば「５又は６員単環式炭素環」又は「５又は６員単環式複素環」等が挙げられる。「５又は６員単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン又はベンゼン環等が挙げられる。「５又は６員単環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン又はパーヒドロトリアジン環等が挙げられる。また、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等の５又は６員の縮合環も「５又は６員環」に含まれる。 環Ａとして好ましくは、シクロペンタン、シクロペンテン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、又は（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環が挙げられる。
一般式（Ｉ−１）で示される環Ａ１で表される「単環式含窒素複素環」は、さらに窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含んでいてもよい。前記環Ａ１は、一般式（Ｉ−１）の環Ａ１において表示されている窒素原子及びＹ以外に、さらに窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を１〜３個含んでいてもよい。「５又は６員単環式含窒素複素環」としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロチアジアゾール又はパーヒドロトリアジン環等が挙げられる。
環Ａ１として好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロオキサゾール又はテトラヒドロチアゾール環等が挙げられる。
環Ａ又は環Ａ１は置換基を有していてもよい。置換基は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一又は異なっていてもよい。また、環Ａ又は環Ａ１の置換基の数が２以上の場合、例えば、環Ａ上の２つの置換基が環Ａの原子と一緒になって、環を形成していてもよい（環Ａ１の場合も同様である。）。形成される環としては例えば、Ｃ３−７シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル等）などが挙げられる。
環Ａ又は環Ａ１の置換基としては、例えば、（１）置換基を有していてもよい炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい複素環基、（３）保護基を有していてもよいアミノ基、（４）例えばメチルスルホニル又はエチルスルホニル等のＣ１−４アルキルスルホニル基、（５）フェニルスルホニル基、（６）例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲン原子、（７）カルボキシル基、（８）シアノ基、（９）ニトロ基、（１０）オキソ基、（１１）チオキソ基、（１２）保護基を有していてもよい水酸基、（１３）保護基を有していてもよいメルカプト基、（１４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（１５）置換基を有していてもよいスルファモイル基、（１６）アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基等）、（１７）スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、（１８）スルフィノ基、（１９）ホスホノ基、（２０）アミジノ基、（２１）イミノ基、（２２）−Ｂ（ＯＨ）２基又は（２３）例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル又はブチリル等のＣ１−６アシル基等が挙げられる。
環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば直鎖状又は分枝状の脂肪族炭化水素基；環状炭化水素基；例えばベンジル又はフェニルエチル等のＣ７−１６アラルキル基；例えばシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、１−メチル−１−シクロヘキシルメチル、シクロブチルプロピル、シクロブチルプロぺニル、シクロブチルブテニル、シクロペンチルプロピル又はシクロペンチルプロぺニル等の（Ｃ３−８シクロアルキル）−（Ｃ１−８の脂肪族炭化水素）基等が挙げられる。「直鎖状又は分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「Ｃ１−１２の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「Ｃ１−１２の脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル又はドデシル基等のＣ１−１２アルキル基；例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル又はドデカトリエニル基等のＣ２−１２アルケニル基；例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル又はドデカトリイニル基等のＣ２−１２アルキニル基等が挙げられる。「環状炭化水素」としては、「飽和環状炭化水素」又は「不飽和環状炭化水素」が挙げられる。「飽和環状炭化水素」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン又はシクロペンタデカン等のシクロアルカン、さらに、例えばパーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン又はノルアダマンタン等の「３−１５員飽和環状炭化水素」等が挙げられる。「不飽和環状炭化水素」としては、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン又はシクロオクタジエン等のシクロアルケン、例えばベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン又はアントラセン等の芳香族炭化水素、さらに、例えばペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフテン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン又はビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン等の「３−１５員不飽和環状炭化水素」等が挙げられる。
環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、（１）置換基〔例えば、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等；以下、ハロゲン原子において同様である。）、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、Ｃ１−８アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ベンジルオキシ等）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等〕を有していてもよい炭化水素基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（２）置換基〔例えば、炭化水素基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基等〕を有していてもよい複素環基（ここで、この「複素環」は、環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「複素環」と同じ意味を表わす。）、（３）アミノ基、（４）例えばアセチルアミノ又はプロピオニルアミノ等のＣ１−６アシルアミノ、（５）例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、１−カルバモイル−２−シクロヘキシルエチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノ、フェニルアミノ又はブトキシフェニルアミノ等の炭化水素基で置換された第１又は第２アミノ基〔ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わし、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、オキソ、アミノ、カルバモイル等で置換されていてもよい。〕、（６）例えばメチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノ等のＣ１−４アルキルスルホニルアミノ基、（７）フェニルスルホニルアミノ基、（８）例えばメチルスルホニル又はエチルスルホニル等のＣ１−４アルキルスルホニル基、（９）フェニルスルホニル基、（１０）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（１１）カルボキシル基、（１２）シアノ基、（１３）ニトロ基、（１４）オキソ基、（１５）チオキソ基、（１６）水酸基、（１７）例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ又はベンジルオキシ等のＣ１−８アルコキシ基（ここで、該アルコキシ基はハロゲン原子等で置換されていてもよい。）、（１８）例えばシクロヘキシルオキシ等のＣ３−８シクロアルコキシ基（ここで、該Ｃ３−８シクロアルコキシ基はハロゲン原子等で置換されていてもよい。）、（１９）例えばメチル基又はハロゲン原子等で置換されていてもよいフェノキシ基、（２０）メルカプト基、（２１）例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ又はｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ１−４アルキルチオ基、（２２）フェニルチオ基、（２３）カルバモイル基、（２４）例えばＮ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル又はフェニルアミノカルボニル等のＣ１−８炭化水素基で置換されたアミノカルボニル基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（２５）スルファモイル基、（２６）例えばメチルアミノスルホニル等の炭化水素基で置換されたアミノスルホニル基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（２７）例えばジメチルアミノエチルアミノスルホニル又はジメチルアミノプロピルアミノスルホニル等のアミノ基で置換された炭化水素基によって置換されたアミノスルホニル基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（２８）例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基、（２９）スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、（３０）スルフィノ基、（３１）ホスホノ基、（３２）アミジノ基、（３３）イミノ基、（３４）−Ｂ（ＯＨ）２基、（３５）例えばメチルスルフィニル又はエチルスルフィニル等のＣ１−４アルキルスルフィニル基、（３６）例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル又はブチリル等のＣ１−６アシル基、（３７）ベンゾイル基、（３８）ヒドロキシイミノ基、又は（３９）例えばメチルオキシイミノ又はエチルオキシイミノ等のアルキルオキシイミノ基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記（１）から（３９）から選ばれた１ないし５個の置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一又は異なっていてもよい。また、２つの置換基が炭化水素基上の炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。
環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「（２）置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜７個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環、二環又は三環式複素環を表わす。「複素環」としては、例えば「３−１５員不飽和単環、二環又は三環式複素環」又は「３−１５員飽和単環、二環又は三環式複素環」等が挙げられる。
「３−１５員不飽和単環、二環又は三環式複素環」としては例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール又はチアジアゾール環等の芳香族単環式複素環；例えば、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリン又はペリミジン環等の芳香族縮合複素環；例えばアゼピン、ジアゼピン、ピラン、オキセピン、チオピラン、チエピン、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジン、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロ−β−カルボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環等の非芳香族不飽和複素環等が挙げられる。また、「３−１５員飽和単環、二環又は三環式複素環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、パーヒドロベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロ−β−カルボリン、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン又はジチアン環等が挙げられる。
環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「（２）置換基を有していてもよい複素環基」における「置換基」としては、例えば、炭化水素基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基又はアセチル基等が挙げられる。「（２）置換基を有していてもよい複素環基」は、前記から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一又は異なっていてもよい。
環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「（３）保護基を有していてもよいアミノ基」における「保護基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、スルホ基又は置換基を有していてもよい炭化水素基と結合したスルホニル基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「（１２）保護基を有していてもよい水酸基」又は「（１３）保護基を有していてもよいメルカプト基」における「保護基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「（１４）置換基を有していてもよいカルバモイル基」又は「（１５）置換基を有していてもよいスルファモイル基」における「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
環Ａ又は環Ａ１の置換基として好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチル等のＣ１−４アルキル基、オキソ基、水酸基又はハロゲン原子が挙げられる。
Ｄ又はＧで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば２価の直鎖状又は分枝状の脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「直鎖状又は分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン又はオクチレン等のＣ１−８アルキレン基、例えばビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ブタジエニレン、ペンタジエニレン、ヘキサジエニレン、ヘプタジエニレン、オクタジエニレン、ヘキサトリエニレン、ヘプタトリエニレン又はオクタトリエニレン等のＣ２−８アルケニレン基、例えばエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ブタジイニレン、ペンタジイニレン、ヘキサジイニレン、ヘプタジイニレン、オクタジイニレン、ヘキサトリイニレン、ヘプタトリイニレン又はオクタトリイニレン等のＣ２−８アルキニレン基等が挙げられる。この「炭化水素基」は前記環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」で置換されていてもよい。
Ｄとして好ましくは、例えば、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルキレン基等が挙げられる。
Ｇで示される「複素環基」は前記環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「複素環基」と同じ意味を表わし、好ましくは、例えば
Figure 0005023492
 （矢印はＥ及びＪとの結合部位を表わす。）等が挙げられる。
Ｅで示される「酸化されていてもよい硫黄原子」としては、例えば−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−等が挙げられる。Ｅとしては、酸化されていてもよい硫黄原子が好ましく、さらに好ましくは−Ｓ−又はＳＯ２−が挙げられる。
Ｊで示される「保護されていてもよい酸性基」の「酸性基」としては「保護基」によって保護されていてもよい「酸性基」を表わし、「酸性基」としては、例えばカルボキシ（−ＣＯＯＨ）、スルホ（−ＳＯ３Ｈ）、スルフィノ（−ＳＯ２Ｈ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２又はＮＲ１０１ＳＯ３Ｈ（Ｒ１０１は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。））、ホスホノ（−ＰＯ（ＯＨ）２）、フェノール（−Ｃ６Ｈ４ＯＨ）又は脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸を表わす。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを示す。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば
Figure 0005023492
 等が挙げられる。好ましい「酸性基」としては、例えばカルボキシ等が挙げられる。
また、「保護基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、炭素数１ないし６のアルコキシ又は保護基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。好ましい保護基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
Ｗで示される「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａ又は環Ａ１の置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
Ｗとして好ましくは、例えば、
Figure 0005023492
 （式中、Ｗ１は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）又は、
Figure 0005023492
 （式中、ｗ２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）が挙げられる。
本明細書中、「血圧降下作用の弱い」化合物としては、馬尾血流を有意に増加させる濃度において、例えば、血圧を約２０ｍｍＨｇ以上、好ましくは約１０ｍｍＨｇ以上下げない化合物のことを指す。
本明細書中、「プロスタグランジン様化合物」とは、例えば、炭素数２０個のモノカルボン酸（プロスタン酸）、すなわち、
Figure 0005023492
 で示される基本骨格を持つ化合物が挙げられる。例えば、前記の骨格に二重結合や水酸基等が加わった不飽和脂肪酸化合物、例えば、８位又は１２位等の炭素原子が窒素原子に変換された化合物；例えば５位又は１０位等の炭素原子が酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子に変換された化合物；又は任意の位置にオキソ基、水酸基又は炭化水素基等の置換基（置換基は任意の置換基であり、２つの置換基が基本骨格上の原子と一緒になって、環を形成していてもよい。）を有する化合物等が「プロスタグランジン様化合物」に含まれる。さらに、それ自体プロスタグランジン様作用を有する化合物、プロスタグランジンの合成促進もしくは分解阻止等の作用を有するか又はそれらの作用により、プロスタグランジン作用を増強する化合物、又はプロスタグランジンの合成抑制もしくは分解促進等の作用を有するか又はそれらの作用により、プロスタグランジン作用を抑制する化合物等を表わす。プロスタグランジン様化合物としては、例えば、欧州特許出願公開第８６０４３０号、国際公開第９９／３３７９４号、欧州特許出願公開第９７４５８０号、国際公開第２００３／７４４８３号、国際公開第９５／１９９６４号、米国特許第５６９８５９８号、米国特許第６３７６５３３号、国際公開第９８／２８２６４号、国際公開第９９／１９３００号、欧州特許出願公開第０９１１３２１号、又は国際公開第９８／５８９１１号明細書に記載された化合物、及びＡＨ−１３２０５、ＣＰ−５３３５３６、ブタプロスト、リオプロスト、ミソプロストール、ＡＹ２３６２６、さらに、国際公開第９８／３４９１６号、特開平７−２１５９２９号、特開平８−２３９３５６号、国際公開第９７／０５０９１号、特開平０７−２３３１４５号、特開平１０−１６８０５６号、特開平１１−０１２２４９号又は国際公開第９９／２５３５８号明細書に記載の化合物、及びＴＥＩ−３３５６、Ｍ＆Ｂ−２８７６７、ＧＲ６３７９９Ｘ、ＳＣ−４６２７５、エンプロスチル、サルプロストン、欧州特許出願公開第８５５３８９号、国際公開第９９／０２１６４号、国際公開第２０００／０３９８０号、米国特許第６０４３２７５号、国際公開第２０００／１５６０８号、国際公開第２０００／５４８０８号、欧州特許出願公開１１１０９４９号、国際公開第２００１／３７８７７号、国際公開第２００１／４９６６１号、国際公開第２００１／６６５１８号、国際公開第２００２／２４６４７号、国際公開第２００２／４２２６８号、国際公開第２００３／００７９４１号、国際公開第２００３／００８３７７号、国際公開第２００３／００９８７２号、国際公開第２００３／０３５０６４号、国際公開第２００３／０５３９２３号又は米国特許第６５５２０６７号明細書に記載の化合物等が挙げられる。
また、例えば、一般式（Ｉ）
Figure 0005023492
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、好ましくは一般式（Ｉ−１）
Figure 0005023492
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
実施例に記載した化合物はプロスタグランジン様化合物としてさらに好ましい。実施例に記載した化合物の中でも特に好ましい化合物としては、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８−１）、２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８−６）、（２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝−２−ヘプテン酸（化合物２４）、（２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ウンデセニル］−５−オキソシクロペンチル｝−２−ヘプテン酸（化合物２５）、（２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソ−３−シクロペンテン−１−イル｝−２−ヘプテン酸（化合物２６）、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−２）、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（２−シクロヘキシルエチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１４）、２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−６）、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物５３）、２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８）、２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８−３）、２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−５−オキソ−１−ピロリジニル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−６）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３０）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３０−１）、７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝−６−オキソヘプタン酸（化合物３１）、２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１）、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−４）、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−［１−（２−エトキシエチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−５）、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１０）、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルペンチル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１１）、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（５−フルオロペンチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１７）、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェノキシ）−１−ブテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３３−３）、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１−ヘプテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−７）、２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシベンジル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１０）、２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロペンチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１２）、２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１３）、２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１４）、２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−２）、２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−３）、２−［（２−｛（４Ｓ）−２−オキソ−４−［（１Ｅ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−４）、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−１−ヘプテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−６）、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−７）、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−８）、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１２）、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−１０−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１４）、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ，６Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，６−ノナジエニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１５）、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１７）、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１８）、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−ノネニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−２２）、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４６）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物５７）、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルホニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物６３）、２−［（２−｛（４Ｓ）−２−オキソ−４−［（１Ｅ，４Ｓ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−１，３−オ
キサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物６５−２）又は３−｛２−［（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−５−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝プロパン酸（化合物７６）等が挙げられる。
また、とりわけ好ましい化合物としては、化合物８−１、化合物８−６、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物３０、化合物３０−１、化合物３１、化合物３２−２、化合物３４−６、化合物３２−１４、化合物４５、化合物５３又は化合物７６等が挙げられる。
本明細書中、リマプロストとは、下記式、
Figure 0005023492
 で示される化合物であり、化学名は（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル］−２−ヘプタン酸である。リマプロストを有効成分として含有するリマプロスト アルファデクス錠は閉塞性血栓血管炎や腰部脊柱管狭窄症等の症状改善に有効な薬剤として販売されている。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure 0005023492
 は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
Figure 0005023492
 は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
Figure 0005023492
 はα−配置、β−配置又はそれらの任意の混合物であることを表わし、
Figure 0005023492
 は、α−配置とβ−配置の任意の混合物であることを表わす。
例えば、一般式（Ｉ）又は、（Ｉ−１）中、Ｘ−Ｄの結合又はＹ−Ｗの結合は、上記のα−配置、β−配置又はそれらの混合物を表わしていてもよい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基には直鎖のもの及び分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物又はラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。本発明の光学活性な化合物は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩又は酸付加塩等が挙げられる。
前記酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩もしくは硝酸塩のような無機酸塩、又は酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩もしくはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
本発明化合物又はそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水又はアルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
本発明化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、本発明化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表わす。
Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基又はフェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。
本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシドにすることができる。Ｎ−オキシドとは、本発明化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭５０−３３６２号、同５２−３１４０４号又は同６１−５２１４６号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
また、本発明化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；本発明化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、本発明化合物のプロドラッグは水和物及び非水和物のいずれであってもよい。また、本発明化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。さらに、本発明化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）などで標識されていてもよい。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、特開昭５２−２７７５３号明細書、特開昭５５−１００３６０号明細書、国際公開第２００３／７４４８３号明細書、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２， Ｎｏ．１， ２３９−２４２又はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ， １９９９）に記載された方法、以下に示す方法、又は実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが
Figure 0005023492
 （式中、Ｗ１は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）である化合物、すなわち一般式（Ｉａ）
Figure 0005023492
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
Figure 0005023492
 （式中、環Ａ’、Ｄ’、Ｇ’及びＪ’はそれぞれ環Ａ、Ｄ、Ｇ及びＪと同じ意味を表わす。ただし、環Ａ’、Ｄ’、Ｇ’及びＪ’がカルボキシル基、水酸基、アミノ基又はチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
Figure 0005023492
 （式中、Ｒ２０１はＣ１−４アルキルを表わし、Ｗ１’はＷ１と同じ意味を表わす。ただし、Ｗ１’がカルボキシル基、水酸基、アミノ基又はチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護基で保護されているものとする。）で示される化合物を下記の反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
上記一般式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は自体公知の方法で行うことができる。該反応は、上記一般式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）で示される化合物を、有機溶媒中、強塩基で処理することが好ましい。前記有機溶媒としては、例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジオキサン等が挙げられる。前記強塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド又はｔｅｒｔ‐ブトキシカリウム等が挙げられる。反応温度は、約−１５〜３０℃が好ましい。
上記カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基又はフェナシル基等が挙げられる。
上記水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
上記アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
上記チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基又はアセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基又はチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９に記載されたものが用いられる。
保護基の脱保護反応は公知の方法により行うことができる。特にカルボキシル基、水酸基、アミノ基又はチオール基の保護基の脱保護反応はよく知られており、このような脱保護反応としては、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）又は炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０〜４０℃の温度で行なうのが好ましい。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、又は無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、約０〜１００℃の温度で行なうのが好ましい。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（例えば、エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸又はそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧又は加圧下の水素雰囲気下又はギ酸アンモニウム存在下、約０〜２００℃の温度で行なうのが好ましい。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、約０〜４０℃の温度で行なうのが好ましい。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ約４．２〜７．２の緩衝液又はそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約０〜４０℃の温度で行なうのが好ましい。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水又はそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）及び／又は有機酸塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下又は非存在下、金属錯体〔例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等〕を用いて、約０〜４０℃の温度で行なうのが好ましい。
また、上記以外にも、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが
Figure 0005023492
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である化合物、すなわち、一般式（Ｉａ−１）
Figure 0005023492
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）
Figure 0005023492
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
上記還元反応は自体公知の方法で行うことができる。上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を、有機溶媒中、還元剤で処理することが好ましい。前記有機溶媒としては、例えば、無水テトラヒドロフラン、メタノール又はジクロロメタン等が挙げられる。前記還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又はボラン−ジメチルスルフィド錯体等が挙げられる。反応温度は、約−７８〜３０℃が好ましい。前記還元反応は、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン又は（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの存在下で行なってもよい。また、前記還元反応は、塩化ランタニド類の存在下で行ってもよい。かかる塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化サマリウム、三塩化ユーロピウム等が挙げられ、特に三塩化セリウムが好ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが
Figure 0005023492
 （式中、Ｗ２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）である化合物、すなわち、一般式（Ｉｂ）
Figure 0005023492
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（Ｖ）
Figure 0005023492
 （式中、Ｒ２０２はアリール基（例えば、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾリル基、フェニル基等）を、Ｒ２０３は保護基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）を表わし、Ｗ２’はＷ１と同じ意味を表わす。ただし、Ｗ２’がカルボキシル基、水酸基、アミノ基又はチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物を下記の反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
上記一般式（ＩＩ）と（Ｖ）で示される化合物の反応は自体公知の方法で行うことができる。該反応は、上記一般式（ＩＩ）と（Ｖ）で示される化合物を、有機溶媒中、塩基で処理することが好ましい。前記有機溶媒としては、例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン又はジメチルホルムアミド等が挙げられる。前記塩基としては、例えばカリウム ヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド又はブチルリチウム等が挙げられる。反応温度は、約−１００〜−２０℃が好ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
また、一般式（Ｉｂ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＶＩ）
Figure 0005023492
 （式中、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６はそれぞれ独立してアリール基（例えば、フェニル基等）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を下記の反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
上記一般式（ＩＩ）と（ＶＩ）で示される化合物の反応は自体公知の方法で行うことができる。該反応は、上記一般式（ＩＩ）と（ＶＩ）で示される化合物を、有機溶媒中、強塩基で処理することが好ましい。前記有機溶媒としては、例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン又はジメチルホルムアミド等が挙げられる。前記強塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム又は水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、約−１００〜−２０℃が好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが
Figure 0005023492
 （式中、Ｗ３は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）である化合物、すなわち、一般式（Ｉｃ）
Figure 0005023492
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＶＩＩ）
Figure 0005023492
 （式中、Ｗ３’はＷ３と同じ意味を表わす。ただし、Ｗ３’がカルボキシル基、水酸基、アミノ基又はチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
上記還元的アミノ化反応は自体公知の方法で行うことができる。上記一般式（ＩＩ）と（ＶＩＩ）で示される化合物を、有機溶媒中、還元剤で処理することが好ましい。前記有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジエチルエーテル等が挙げられる。前記還元剤としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム又はピリジンボラン等が挙げられる。反応温度は、約０〜１００℃が好ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、公知の方法、例えば特開昭５２−２７７５３号明細書、特開昭５５−１００３６０号明細書、国際公開第２００３／７４４８３号明細書、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２， Ｎｏ．１， ２３９−２４２又は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）」に記載された方法又は一部改変した方法等を組み合わせて用いることで製造することができる。
その他の出発原料又は試薬として用いる化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、特開昭５２−２７７５３号明細書、特開昭５５−１００３６０号明細書、国際公開第２００３／７４４８３号明細書、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２， Ｎｏ．１， ２３９−２４２又はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ， １９９９）又はＥｌｍｅｒ Ｊ．Ｒａｕｃｋｍａｎ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ．４１， Ｎｏ．３， １９７６， ｐ５６４−５６５等に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。また、出発原料は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した本発明化合物の塩として記載したものが用いられる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴又はマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下又は減圧下における蒸留、シリカゲル又はケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー又はイオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂を用いたカラムクロマトグラフィーあるいは洗浄又は再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本発明の剤の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［医薬品への適応］
血圧降下作用の弱いプロスタグランジン様化合物は、全身循環への影響が小さい条件で、馬尾神経組織血流増加作用を有するので、例えば腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱障害、直腸障害、又は性機能不全等の予防及び／又は治療に有効であり、全身循環への重篤な副作用の可能性が小さい。
さらに、哺乳動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、血圧降下作用が弱く、馬尾神経組織血流増加作用を有するので、前記疾患の予防及び／又は治療として有用である。
ここでいう膀胱障害とは、馬尾神経圧迫による排尿障害であり、例えば、頻尿、排尿遅延、尿勢低下、尿閉又は尿失禁等が挙げられる。また、直腸障害とは、馬尾神経圧迫による排便障害である。
本発明の剤は、馬尾神経組織血流増加作用を脊柱管狭窄症予防及び／又は治療剤として、用いることができる。
本発明の剤を腰部脊柱管狭窄症予防及び／又は治療剤として用いる場合、その治療効果は、脊柱管を取り巻く組織、例えば、椎間板の機能低下もしくは黄色靭帯もしくは後部靭帯等の肥厚に対する改善作用、神経圧迫による炎症もしくは血流低下改善作用、又は神経保護作用に基づくものと考えられる。
本発明の剤は、１）その化合物の予防及び／又は治療効果の補完及び／又は増強、２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、及び／又は３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明の剤と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与及び時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の剤を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防及び／又は治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明の剤の予防及び／又は治療効果を補完及び／又は増強する疾患であればよい。
本発明化合物の予防及び／又は治療効果を補完及び／又は増強するための他の薬剤としては、例えば、プロスタグランジン類、プロスタグランジン誘導体、非ステロイド系抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ：ＮＳＡＩＤ）、ビタミン剤、筋弛緩薬、抗うつ薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬（例えば、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬）、ラジカルスカベンジャー、アストロサイト機能改善薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬又は免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、ＦＫ５０６）が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）又はトロンボキサン受容体（ＴＰ）等が挙げられる。また、プロスタグランジン誘導体としては、リマプロスト、リマプロストアルファデクス又はベラプロスト等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤又は非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
筋弛緩薬としては、例えば、塩酸トリペリゾン、クロルゾキサゾン、クロルメザノン、メトカルバモール、フェンプロバメート、メシル酸プリジノール、カルバミン酸クロフェネシン、バクロフェン、塩酸エペリゾン、アフロクァロン、塩酸チザニジン、塩化アルクロニウム、塩化スキサメトニウム、塩化ツボクラリン、ダントロレンナトリウム、臭化パンクロニウム又は臭化ベクロニウム等が挙げられる。
抗うつ薬としては、三環系抗うつ薬又は四環式抗うつ薬等が挙げられる。三環系抗うつ薬としては、塩酸イミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、アモキサピン又は塩酸ドスレピン等が挙げられる。四環式抗うつ薬としては、マプロチリン又はミアンセリンなどが挙げられる。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤としては、例えば、ＰＤＥ３阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ５阻害薬等が挙げられる。ＰＤＥ３阻害薬としては、例えばアムリノン、ミルリノン、ベスナリノン、シロスタゾール又はシルデナフィル等が挙げられる。ＰＤＥ４阻害薬としては、例えばシロミラスト（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）（商品名アリフロ，Ａｒｉｆｌｏ）、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（ＢＹ−２１７）、アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ＯＰＣ−６５３５、ＯＮＯ−６１２６、ＩＣ−４８５、ＡＷＤ−１２−２８１、ＣＣ−１０００４、ＣＣ−１０８８、ＫＷ−４４９０、Ｉｉｒｉｍｉｌａｓｔ、ＺＫ−１１７１３７、ＹＭ−９７６、ＢＹ−６１−９９８７、ＣＣ−７０８５、ＣＤＣ−９９８、ＭＥＭ−１４１４、ＮＤ−１２５１、Ｂａｙ１９−８００４、Ｄ−４３９６、ＰＤ−１６８７８７、アチゾラム（Ａｔｉｚｏｒａｍ）（ＣＰ−８０６３３、シパムフィリン（Ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）（ＢＲＬ−６１０６３）、ロリプラム（Ｒｏｌｉｐｒａｍ）、ＮＩＫ−６１６、ＳＣＨ−３５１５９１又はＶ−１１２９４Ａ等が挙げられる。ＰＤＥ５阻害薬としては、例えば、シルデナフィル（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）又はクエン酸シルデナフィル（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｃｉｔｒａｔｅ）等が挙げられる。その他のＰＤＥ阻害薬としては、例えば、ＮＴ−７０２等が挙げられる。
本発明の剤と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の同種の又は異種の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明の剤の予防及び／又は治療効果を補完及び／又は増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明の剤、本発明の剤と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法又は処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、又は成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、又は一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明の剤、又は本発明の剤と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤又は非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、又は吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤又は顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセル又はソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質はそのままか、又は賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤又は溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）などと混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノール又はそれらの混液等）に溶解、懸濁又は乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、又は点鼻剤等が含まれる。これらはひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、公知の方法又は通常使用されている処方により製造される。
軟膏剤は公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に研和、又は溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸又は高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものの単独又は２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものの単独又は２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融又は乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものの単独又は２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし、支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものの単独又は２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、連合物とし、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものの単独又は２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤又は懸濁化剤等から選ばれるもの単独又は２種以上に溶解、懸濁又は乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、又はスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号及び同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液又は乳濁液、あるいは用時溶剤に溶解又は懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつ又はそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁又は乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はエタノールのようなアルコール類等及びそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤又は保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化又は無菌の注射用蒸留水又は他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤、又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、又は吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸及びその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、又は吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤及び腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
本発明の剤は血圧降下作用が少なく、馬尾神経組織の血流を増加させるという利点がある。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所及びＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒又は展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、１Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標）を用いるか、又は、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、
Figure 0005023492
 で示される化合物は、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８−１）と命名された。
実施例１：（４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物１）
Ｄ−セリン メチルエステル 塩酸塩（５．７６ ｇ）を水（５２．０ ｍＬ）に溶解し、炭酸水素カリウム（４．０８ ｇ）を加え、１０分間撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム（５．６３ ｇ）及びトリホスゲン（１４．３ ｇ）のトルエン（２６．０ ｍＬ）溶液を０℃にて加え、０℃で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水層を濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のエタノール（７３．０ ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３４ ｇ）を０℃で加え、３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２．２８ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２９ （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ３．６２ （ｄｄ， Ｊ＝１１．４４， ５．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７３ （ｍ， １ Ｈ） ４．０１ （ｍ， １ Ｈ） ４．２３ （ｍ， １ Ｈ） ４．４９ （ｔ， Ｊ＝８．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例２：（４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物２）
反応Ａ：化合物１（２．２８ ｇ）のジメチルホルムアミド（２０．０ ｍＬ）溶液にイミダゾール（１．６０ ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３．０９ ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
反応Ｂ：得られた残渣の無水テトラヒドロフラン（４５．０ ｍＬ）溶液に、氷冷下でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２．４１ ｇ）を加え、１０分間攪拌した。反応溶液に、ブロモ酢酸エチル（２．４０ ｍＬ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン／エタノール（７：１）溶液（４６．０ ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２．２２ ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷／飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（４．６２ ｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ Ｒｆ ： ０．３５ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０９ （ｓ， ６ Ｈ） ０．９０ （ｓ， ９ Ｈ） ２．７６ （ｓ， １ Ｈ） ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８３ （ｍ， ５ Ｈ） ４．１３ （ｄｄ， Ｊ＝８．６０， ５．６８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３８ （ｄｄ， Ｊ＝８．７９， ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例３：Ｓ−｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］エチル｝ エタンチオエート（化合物３）
化合物２（４．５８ ｇ）及びトリエチルアミン（３．５０ ｍＬ）の塩化メチレン（３２．０ ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（１．４３ ｍＬ）を氷冷下で滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド（１７．０ ｍＬ）溶液に、チオ酢酸カリウム（１．９１ ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（５．５６ ｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．７６ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０８ （ｓ， ６ Ｈ） ０．８９ （ｓ， ９ Ｈ） ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３１ （ｍ， １ Ｈ） ３．５７ （ｍ， １ Ｈ） ３．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．８０， ４．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７９ （ｍ， １ Ｈ） ３．９３ （ｍ， １ Ｈ） ４．１２ （ｍ， １ Ｈ） ４．３３ （ｔ， Ｊ＝８．７０ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例４：エチル ２−（｛２−［（４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物４）
反応Ａ：化合物３（５．５６ ｇ）、エチル ２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（４．３４ ｇ）及びトリブチルホスフィン（０．４６ ｍＬ）のエタノール（３６．０ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．７０ ｇ）を氷冷下で加え、室温で１時間攪拌し、５０℃で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
反応Ｂ：得られた残渣のテトラヒドロフラン（１８．０ ｍＬ）溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１８．４ ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（４．２９ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４３ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．３９ （ｍ， ３ Ｈ） ３．６６ （ｍ， ６ Ｈ） ４．１４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３９ （ｍ， ３ Ｈ） ８．０２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例５：エチル ２−（｛２−［（４Ｒ）−４−ホルミル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物５）
化合物４（３３８ ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３．４０ ｍＬ）／酢酸エチル（６．８０ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．００ ｍＬ）及び三酸化硫黄・ピリジン錯体（６５０ ｍｇ）を１０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（３３６ ｍｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４４ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．３８ （ｔ， Ｊ＝７．０５ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．８４ （ｍ， ９ Ｈ） ８．０２ （ｍ， １ Ｈ） ９．８１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６：エチル ２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−１−オクテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物６）
水素化ナトリウム（６０．０ ％ ｉｎ ｏｉｌ）（４９．０ ｍｇ）にジメチル （３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネート（３３２ ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（７．３０ ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に化合物５（３３６ ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（２．９０ ｍＬ）溶液を室温でゆっくりと加え、２時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２１１ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５０ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８３ （ｔ， Ｊ＝７．１４ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．１１ （ｍ， １０ Ｈ） １．４３ （ｍ， ５ Ｈ） ３．３２ （ｍ， １ Ｈ） ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８０ （ｍ， １ Ｈ） ４．０３ （ｍ， １ Ｈ） ４．４１ （ｍ， ３ Ｈ） ４．７６ （ｍ， １ Ｈ） ６．７１ （ｍ， ２ Ｈ）。
実施例７：エチル ２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物７）
化合物６（１２４ ｍｇ）の無水メタノール（１．４０ ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０．４ ｍｇ）及び酢酸（触媒量）を−７８℃で加え、同温度で１時間攪拌した。室温まで昇温後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（８７．２ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２５ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８４ （ｍ， ９ Ｈ） １．２６ （ｍ， ６ Ｈ） １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１４ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．５４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８５ （ｄ， Ｊ＝６．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９９ （ｍ， １ Ｈ） ４．４０ （ｍ， ４ Ｈ） ５．６６ （ｍ， １ Ｈ） ５．９２ （ｍ， １ Ｈ） ８．０２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例８：２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８）
Figure 0005023492
 化合物７（８４．０ ｍｇ）のメタノール（１．００ ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９ ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸水溶液（０．３０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（７８．８ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．８０ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８８ （ｍ， ９ Ｈ） １．２３ （ｍ， ６ Ｈ） ３．５６ （ｍ， ６ Ｈ） ３．９１ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．００ （ｍ， １ Ｈ） ４．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ５．６４ （ｄｄ， Ｊ＝１５．１０， ７．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９６ （ｄｄ， Ｊ＝１５．１０， ５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例８（１）〜８（６）
ジメチル （３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートの代わりに、相当するリン酸エステルを用いて、実施例６→実施例７→実施例８と同様の操作に付すことにより、以下に示す標題化合物を得た。
実施例８（１）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８−１）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５６ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．６２ （ｍ， １２ Ｈ） ３．４８ （ｍ， ３ Ｈ） ３．６９ （ｍ， １ Ｈ） ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ４．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１４ （ｍ， １ Ｈ） ４．４５ （ｍ， ４ Ｈ） ５．７１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２９， ７．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９４ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２７， ５．５８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例８（２）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８−２）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５５ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．６７ （ｍ， １２ Ｈ） ３．５５ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９７ （ｍ， １ Ｈ） ４．１３ （ｍ， １ Ｈ） ４．４５ （ｍ， ４ Ｈ） ５．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１５．７４， ８．２４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２７， ６．１２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例８（３）：２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８−３）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４４ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９０ （ｍ， ６ Ｈ） １．３０ （ｍ， ９ Ｈ） ３．５１ （ｍ， ６ Ｈ） ３．９９ （ｍ， １ Ｈ） ４．２９ （ｍ， １ Ｈ） ４．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ５．６２ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２９， ８．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９４ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２９， ５．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例８（４）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（３Ｓ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］チオ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８−４）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３１ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．５９ （ｍ， １５ Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例８（５）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］チオ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８−５）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２５ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．６２ （ｍ， １６ Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例８（６）：２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８−６）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５４ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８５ （ｓ， ３ Ｈ） ０．８７ （ｓ， ３ Ｈ） １．３４ （ｍ， ４ Ｈ） １．６５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４３ （ｍ， ５ Ｈ） ３．６９ （ｍ， １ Ｈ） ３．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４５ （ｍ， ４ Ｈ） ５．６６ （ｄｄ， Ｊ＝１５．１０， ８．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９５ （ｄｄ， Ｊ＝１５ ．１０， ５．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例９（１）〜９（７）
化合物１の代わりに、（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンを用いて、ジメチル （３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートを用いるか、そのかわりに相当するリン酸エステルを用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８と同様の操作に付すことにより、以下に示す標題化合物を得た。
実施例９（１）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−１）
Figure 0005023492
 ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５４ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８９ （ｍ， ９ Ｈ） １．２７ （ｍ， ６ Ｈ） １．８１ （ｍ， １ Ｈ） ２．３４ （ｍ， ３ Ｈ） ３．４１ （ｍ， ３ Ｈ） ３．８３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１７ （ｍ， １ Ｈ） ５．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９２， ８．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８４ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９２， ６．３０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例９（２）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−ペンテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−２）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３４ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９１ （ｓ， ９ Ｈ） １．７９ （ｍ， １ Ｈ） ２．３６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．７５ （ｍ， ７ Ｈ） ５．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９２， ８．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８２ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２０， ６．４１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例９（３）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−ヘキセニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−３）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３６ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８６ （ｍ， ９ Ｈ） １．３０ （ｍ， ２ Ｈ） １．７８ （ｍ， １ Ｈ） ２．３７ （ｍ， ３ Ｈ） ３．６９ （ｍ， ７ Ｈ） ５．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１５．４７， ８．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８３ （ｍ， Ｊ＝１５．２９， ６．６８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例９（４）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−ヘプテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−４）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４６ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８９ （ｍ， ９ Ｈ） １．２３ （ｍ， ４ Ｈ） １．７７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３７ （ｍ， ３ Ｈ） ３．６９ （ｍ， ８ Ｈ） ５．５６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．４２， ８．８３， ０．８２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８４ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２９， ６．６８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０９ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例９（５）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−５）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．７０ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８７ （ｍ， ９ Ｈ） １．２２ （ｍ， ６ Ｈ） １．８０ （ｍ， １ Ｈ） ２．３９ （ｍ， ３ Ｈ） ３．６９ （ｍ， １０ Ｈ） ５．４８ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３３， ８．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．６３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３３， ７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例９（６）：２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−５−オキソ−１−ピロリジニル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−６）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３３ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．６３ （ｍ， １３ Ｈ） ２．３６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．９６ （ｍ， １０ Ｈ） ５．６４ （ｍ， １ Ｈ） ５．８２ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３０， ５．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例９（７）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−７）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２６ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．８１ （ｍ， １ Ｈ） ２．３６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３９ （ｍ， ３ Ｈ） ３．８１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０１ （ｍ， ４ Ｈ） ４．５８ （ｍ， １ Ｈ） ５．８０ （ｍ， １ Ｈ） ５．８８ （ｍ， １ Ｈ） ６．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９８ （ｍ， １ Ｈ） ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０６ （ ｍ， １ Ｈ）。
実施例１０：２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛［（３−ブトキシフェニル）アミノ］メチル｝−５−オキソ−１−ピロリジニル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１０）
Figure 0005023492
 化合物５（３１９ ｍｇ）の塩化メチレン（２．４０ ｍＬ）溶液に、（３−ブトキシフェニル）アミン（１１９ ｍｇ）、及び酢酸（０．１０ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６１ ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製した。得られた化合物を実施例８と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（７６．３ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６４ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９７ （ｔ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．４８ （ｍ， ２ Ｈ） １．７４ （ｍ， ２ Ｈ） １．９４ （ｍ， １ Ｈ） ２．３６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．４３ （ｍ， ７ Ｈ） ３．９２ （ｔ， Ｊ＝６．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０３ （ｍ， １ Ｈ） ６．２１ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３２ （ｍ， １ Ｈ） ７．０８ （ｍ， １ Ｈ） ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１１：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１１）
（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（６．４２ ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４．６ ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（９．２ ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液をろ過し、濃縮した。得られた化合物のテトラヒドロフラン（１５０ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９．３３ ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（１．３６ ｇ）及びジｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１４．６ ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液をろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１８．３８ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５９ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０３ （ｓ， ３ Ｈ） ０．０５ （ｓ， ３ Ｈ） ０．８８ （ｓ， ９ Ｈ） １．５３ （ｓ， ９ Ｈ） ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１７．５３， ９．３８， ２．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．７０ （ｍ， １ Ｈ） ３．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４４， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４３， ４．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１６ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例１２：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（化合物１２）
化合物１１（６．５８ ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２ Ｍヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液）（１１．９８ ｍＬ）をゆっくり滴下し、３０分間撹拌した。反応溶液に、塩化ベンゼンセレネニル（４．５９ ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。−７８℃で、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製した。得られた化合物（３．８７ ｇ）のテトラヒドロフラン／酢酸エチル（２：３）溶液（８０ ｍＬ）に０℃で炭酸水素ナトリウム（１．６８ ｇ）、及び３０％ 過酸化水素水（３．２ ｍＬ）を加えた。１時間後、反応溶液に水を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１．８９ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４０ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０４ （ｓ， ３ Ｈ） ０．０５ （ｓ， ３ Ｈ） ０．８７ （ｓ， ９ Ｈ） １．５６ （ｓ， ９ Ｈ） ３．７１ （ｄｄ， Ｊ＝９．６１， ６．６８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１５ （ｄｄ， Ｊ＝９．７０， ３．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６０ （ｍ， １ Ｈ） ６．１３ （ｄｄ， Ｊ＝６．２２， １．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２６ （ｄｄ， Ｊ＝６．０４， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１３：ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（化合物１３）
反応Ａ：化合物１２（１．２５ ｇ）及び酢酸パラジウム（１７１ ｍｇ）のジエチルエーテル（３０ ｍＬ）溶液に、過剰量のジアゾメタンのエーテル溶液（８３ ｍＬ）を加えた。反応混合物を、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮した。得られた反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製した。
反応Ｂ：得られた化合物（１．２１ ｇ）のメタノール（３５ ｍＬ）溶液に１０−カンファースルホン酸（３２ ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（７０３ ｍｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５８ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．７７ （ｍ， １ Ｈ） １．１９ （ｍ， １ Ｈ） １．５１ （ｓ， ９ Ｈ） １．８８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０１ （ｍ， １ Ｈ） ２．４２ （ｍ， １ Ｈ） ３．８４ （ｄ， Ｊ＝４．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１１ （ｔｄ， Ｊ＝４．４４， １．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１４：（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物１４）
化合物１３（６７７ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（０．６２ ｍＬ）及びメタンスルホニルクロライド（０．２８ ｍＬ）を加え、２５分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液をろ過し、濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．４６ ｇ）、及び３，５−ジクロロフェノール（５８３ ｍｇ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製した。得られた化合物（５０５ ｍｇ）の塩化メチレン（３．００ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５０ ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（３６９ ｍｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５４ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８１ （ｍ， １ Ｈ） １．２２ （ｍ， １ Ｈ） １．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９１ （ｍ， ３ Ｈ） ５．５５ （ｓ， １ Ｈ） ６．８０ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．００ （ｔ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１５：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１５）
Figure 0005023492
 化合物１の代わりに化合物１４を用いて、実施例２の反応Ｂ→実施例３→実施例４の反応Ａ→実施例８と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．７７ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．６３ （ｍ， １ Ｈ） １．１９ （ｍ， １ Ｈ） １．８２ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ （ｍ， １ Ｈ） ３．３８ （ｍ， ３ Ｈ） ４．００ （ｍ， ４ Ｈ） ６．８２ （ｄ， Ｊ＝１．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．９９ （ｓ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１６：（５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヒドロキシシクロペンチル］−５−ヘプテン酸（化合物１６）
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（３．１５ ｇ）の無水トルエン（３２．０ ｍＬ）溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（０．９５ Ｍヘキサン溶液）（９．２０ ｍＬ）を−７８℃で加え、３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和酒石酸ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。（４−カルボキシブチル）（トリフェニル）ホスホニウム ブロマイド（８．８９ ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６０．０ ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（４．５０ ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に、先で得られた残渣のテトラヒドロフラン（２０．０ ｍＬ）溶液を、０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（３．８５ ｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５２ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．０４ （ｓ， ９ Ｈ） ２．０７ （ｍ， １４ Ｈ） ３．６６ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２０ （ｍ， １ Ｈ） ５．３８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３５ （ｍ， １０ Ｈ）。
実施例１７：メチル ７−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヒドロキシシクロペンチル］ヘプタノエート（化合物１７）
化合物１６（３．８５ ｇ）のアセトン（３２．０ ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６７ ｇ）及びヨウ化メタン（０．７５ ｍＬ）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製した。得られた化合物のメタノール（３２．０ ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、パラジウム炭素（６５０ ｍｇ）に加え、水素置換し、室温で３時間撹拌した。反応溶液を、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（３．１８ ｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４２ （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．０５ （ｓ， ９ Ｈ） １．４５ （ｍ， １６ Ｈ） ２．３０ （ｔ， Ｊ＝７．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６３ （ｍ， ５ Ｈ） ４．２２ （ｍ， １ Ｈ） ７．３９ （ｍ， ６ Ｈ） ７．６６ （ｍ， ４ Ｈ）。
実施例１８：メチル ７−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（フェニルセレノ）ヘプタノエート（化合物１８）
ジイソプロピルアミン（２．６０ ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（６４．０ ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５９ Ｍヘキサン溶液）（１２．０ ｍＬ）を−７８℃で加え、３０分間撹拌した。反応溶液に、化合物１７（３．１８ ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０．０ ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりと加え、１時間撹拌した。さらに、ジフェニルジセレニド（２．８２ ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０．０ ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、−１０℃まで２時間かけて昇温した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２．９３ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４７ （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．０４ （ｓ， ９ Ｈ） １．６６ （ｍ， １６ Ｈ） ３．５９ （ｍ， ６ Ｈ） ４．２０ （ｍ， １ Ｈ） ７．３５ （ｍ， ９ Ｈ） ７．６２ （ｍ， ６ Ｈ）。
実施例１９：メチル ７−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−５−ホルミルシクロペンチル］−２−（フェニルセレノ）ヘプタノエート（化合物１９）
化合物１８（２．９３ ｇ）のピリジン（５．００ ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．８５ ｍＬ）を０℃で加え、さらに４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３０．０ ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、実施例４の反応Ｂ→実施例５と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．８３ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４２ （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．８３ （ｍ， １９ Ｈ） ３．５９ （ｍ， １ Ｈ） ３．６３ （ｓ， ３ Ｈ） ５．２７ （ｍ， １ Ｈ） ７．３０ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝７．６９， １．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ９．６３ （ｄ， Ｊ＝２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例２０：メチル ７−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−５−［（１Ｅ，５Ｓ）−５−メチル−３−オキソ−１−ノネニル］シクロペンチル｝−２−（フェニルセレノ）ヘプタノエート（化合物２０）
ジメチル （３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートの代わりにジメチル ［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソオクチル］ホスホネートを用いて、実施例６と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５８ （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８９ （ｍ， ６ Ｈ） １．６８ （ｍ， ２６ Ｈ） ２．３３ （ｍ， １ Ｈ） ２．５０ （ｍ， １ Ｈ） ３．５６ （ｍ， １ Ｈ） ３．６２ （ｓ， ３ Ｈ） ５．２４ （ｍ， １ Ｈ） ６．１０ （ｄ， Ｊ＝１５．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６４ （ｄｄ， Ｊ＝１５．７４， ８．９７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝７．６９， １．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
実施例２１：メチル ７−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−５−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ノネニル］シクロペンチル｝−２−（フェニルセレノ）ヘプタノエート（化合物２１）
反応Ａ：化合物２０（２．３３ ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０．０ ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１Ｍトルエン溶液）（１．７０ ｍＬ）及びボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３．３０ ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液にエタノール及び水を加え、酢酸エチルで希釈した。希釈液を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。
反応Ｂ：得られた化合物のトルエン（２６．０ ｍＬ）溶液に、ジヒドロピラン（０．４８ ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（２０．０ ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液にトリエチルアミンを加え、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１．６３ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３７ （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８７ （ｍ， ６ Ｈ） １．６３ （ｍ， ３３ Ｈ） ２．３４ （ｍ， １ Ｈ） ３．５６ （ｍ， ５ Ｈ） ３．８５ （ｍ， １ Ｈ） ４．１４ （ｍ， １ Ｈ） ４．６７ （ｍ， １ Ｈ） ５．１８ （ｍ， ２ Ｈ） ５．４４ （ｍ， １ Ｈ） ７．３１ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）。
実施例２２：メチル ７−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ノネニル］シクロペンチル｝−２−（フェニルセレノ）ヘプタノエート（化合物２２）
化合物２１（５０７ ｍｇ）のメタノール（７．００ ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１２８ ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（３７０ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４１ （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８７ （ｍ， ６ Ｈ） １．５６ （ｍ， ３０ Ｈ） ２．３１ （ｍ， １ Ｈ） ３．４８ （ｍ， １ Ｈ） ３．５９ （ｍ， １ Ｈ） ３．６２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８５ （ｍ， １ Ｈ） ４．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．６７ （ｓ， １ Ｈ） ５．１４ （ｍ， １ Ｈ） ５．４３ （ｍ， １ Ｈ） ７．３２ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）。
実施例２３：（２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝−２−ヘプテン酸（化合物２３）
反応Ａ：化合物２２（３６７ ｍｇ）の酢酸エチル（３．００ ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２．００ ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１２４ ｍｇ）、３５．５％過酸化水素水（０．２０ ｍＬ）を１０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を１，２−ジメトキシエタン（５．００ ｍＬ）及び水（２．００ ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（３３．０ ｍｇ）を加え、室温で９時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
反応Ｂ：得られた残渣のアセトン（１１．０ ｍＬ）溶液に、２．６７Ｍ ジョーンズ試薬（１．２０ ｍＬ）を−３０℃で加え、３０分間撹拌した。反応溶液に２−プロパノールを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈した。希釈液を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１７３ ｍｇ）を得た。）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５０ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８８ （ｍ， ６ Ｈ） １．８４ （ｍ， ２９ Ｈ） ３．５２ （ｍ， １ Ｈ） ３．８４ （ｍ， １ Ｈ） ４．１４ （ｍ， １ Ｈ） ４．６８ （ｍ， １ Ｈ） ５．３１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３８， ８．４２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．６０ （ｍ， １ Ｈ） ５．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．７４， １．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例２４：（２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝−２−ヘプテン酸（化合物２４）
Figure 0005023492
 化合物２３（１７１ ｍｇ）に酢酸／テトラヒドロフラン／水（６５：１０：３５）溶液（４．００ ｍＬ）を加え、５０℃で５０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１１９ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２９ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９０ （ｍ， ６ Ｈ） １．４０ （ｍ， １６ Ｈ） １．８４ （ｍ， １ Ｈ） ２．１６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２１ （ｍ， １ Ｈ） ５．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ５．８２ （ｄ， Ｊ＝１５．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例２５：（２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ウンデセニル］−５−オキソシクロペンチル｝−２−ヘプテン酸（化合物２５）
Figure 0005023492
 （３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オンの代わりに（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オンを用い、ジメチル （３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートの代わりにジメチル ［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソデシル］ホスホネートを用いて、実施例１６→実施例１７→実施例１８→実施例１９→実施例６→実施例２１→実施例２２→実施例２３→実施例２４と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４０ （クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝１０：２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ７．０１ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ５．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ５．７０−５．４０ （２Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．１１ （１Ｈ， ｍ）， ４．０４ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．７４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１８．０Ｈｚ）， ０．９２−０．７５ 〔３Ｈ， ｔ （２３−ＣＨ３） ＋３Ｈ， ｄ （１７−ＣＨ３）〕。
実施例２６：（２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソ−３−シクロペンテン−１−イル｝−２−ヘプテン酸（化合物２６）
Figure 0005023492
 （２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝−２−ヘプテン酸（Ｒｅｇ Ｎｏ．８８８５２−１２−４）を、塩酸を用いて脱水反応に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３０ （酢酸エチル）。
実施例２７：エチル ２−（｛２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヒドロキシシクロペンチル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物２７）
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（１．００ ｇ）の無水テトラヒドロフラン（９．００ ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（９７．０ ｍｇ）を０℃で加え、２０分間撹拌した。反応溶液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。反応溶液を飽和酒石酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣及びジイソプロピルエチルアミン（１．２９ ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（９．００ ｍＬ）溶液を、メタンスルホニルクロライド（０．２３ ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（５．００ ｍＬ）溶液に−５℃で加え、２０分間撹拌した。反応溶液に無水メタノール（４３．０ μＬ）を−５℃で加え、１５分間撹拌した。反応溶液にトリメチルシリルクロライド（０．４９ ｍＬ）を−５℃で加え、室温で１０分間撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム（１．１０ ｇ）、チオ酢酸カリウム（５７８ ｍｇ）及び無水ジメチルホルムアミド（２０．０ ｍＬ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のエタノール（１３．０ ｍＬ）溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０７ ｍＬ）、エチル ２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６５７ ｍｇ）及び炭酸カリウム（７７０ ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに反応溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（８．６０ ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１．８６ ｍＬ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６２４ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３６ （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．０５ （ｓ， ９ Ｈ） １．３８ （ｔ， Ｊ＝７．１４ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．７７ （ｍ， ８ Ｈ） ２．８２ （ｍ， １ Ｈ） ３．２０ （ｓ， １ Ｈ） ３．５８ （ｍ， ３ Ｈ） ４．４１ （ｍ， ３ Ｈ） ７．４１ （ｍ， ６ Ｈ） ７．６５ （ｍ， ４ Ｈ） ７．９６ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例２８：エチル ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−５−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ノネニル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物２８）
化合物１８の代わりに化合物２７を用いて、ジメチル （３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートの代わりにジメチル ［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソオクチル］ホスホネートを用いて、実施例１９→実施例６→実施例２１と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（４４２ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６４ （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８６ （ｍ， ６ Ｈ） １．４７ （ｍ， ２５ Ｈ） ２．０４ （ｓ， ３ Ｈ） ２．３９ （ｍ， １ Ｈ） ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．８５ （ｍ， １ Ｈ） ４．１４ （ｍ， １ Ｈ） ４．４０ （ｑ， Ｊ＝７．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．６４ （ｍ， １ Ｈ） ５．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ５．４５ （ｍ， １ Ｈ） ８．０２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例２９：エチル ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物２９）
反応Ａ：化合物２１（５０７ ｍｇ）のメタノール（７．００ ｍＬ）溶液の代わりに、化合物２８（４４２ ｍｇ）のエタノール（７．７０ ｍＬ）溶液を用いて、実施例２２と同様の操作に付した。
反応Ｂ：反応Ａで得られた化合物（２４２ ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．１０ ｍＬ）／酢酸エチル（２．２０ ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ ｍＬ）及び三酸化硫黄・ピリジン錯体（２８６ ｍｇ）を１０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を化合物２３の代わりに用いて、実施例２４と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物（１４４ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．１７ （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８８ （ｍ， ６ Ｈ） １．７７ （ｍ， １８ Ｈ） ２．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１３ （ｍ， １ Ｈ） ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３０：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３０）
Figure 0005023492
 化合物２９（１４２ ｍｇ）のジメチルスルホキシド（７．００ ｍＬ）／リン酸緩衝溶液（７．００ ｍＬ）溶液に、ブタ肝エステラーゼ（０．８５０ ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和硫酸アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（８８．０ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２９ （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８７ （ｍ， ６ Ｈ） １．２９ （ｍ， １０ Ｈ） １．６６ （ｍ， １ Ｈ） ２．１１ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３６ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２１ （ｍ， １ Ｈ） ５．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３０（１）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３０−１）
化合物１８の代わりに化合物２７を用いて、実施例１９→実施例６→実施例２１→実施例２９→実施例３０と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２８ （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８７ （ｍ， ９ Ｈ） １．２５ （ｍ， ６ Ｈ） １．６８ （ｍ， １ Ｈ） ２．１３ （ｍ， ５ Ｈ） ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３７ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８４ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７０ （ｍ， ２ Ｈ） ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３１：７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝−６−オキソヘプタン酸（化合物３１）
Figure 0005023492
 化合物２９の代わりにメチル ７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝−６−オキソヘプタノエート（Ｒｅｇ Ｎｏ．７０６６７−２６−４）を用いて、実施例３０と同様の反応に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３５ （クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝１０：２：１）。
実施例３２（１）〜３２（１８）
ジメチル （３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートの代わりに、相当するリン酸エステルを用いて、実施例６→実施例７→実施例８と同様の操作に付すことにより、以下に示す標題化合物を得た。
実施例３２（１）：２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１）
Figure 0005023492
 ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２０ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９１ （ｔ， Ｊ＝６．５９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２８ （ｍ， ５ Ｈ）， １．５０ （ｍ， １ Ｈ）， １．８２ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．４４， ５．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（２）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−２）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２４ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．７４ （ｍ， １０ Ｈ） ３．５３ （ｍ， ９ Ｈ） ３．９７ （ｍ， １ Ｈ） ４．１３ （ｍ， １ Ｈ） ３．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．１５， ８．７４， １．３７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３８， ４．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（３）：２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１−ヘプテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−３）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４３ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１７：２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３０ − １．７１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３９ − ３．６７ （ｍ， ９ Ｈ）， ３．９２ − ４．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３９ − ４．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．７０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．２９， ８．２４， １．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２９， ４．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（４）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−４）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４２ （塩化メチレン：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．５６ − ２．１３ （ｍ， ８ Ｈ） ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３６ − ３．５４ （ｍ， ３ Ｈ） ３．６０ − ３．７６ （ｍ， １ Ｈ） ３．９７ （ｍ， １ Ｈ） ４．２４ （ｄｄ， Ｊ＝５．５８， １．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３６ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ５．７３ （ｍ， １ Ｈ） ５．９７ （ｄｄ， Ｊ＝１５．４７， ５．５８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１３ − ７．２２ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（５）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−［１−（２−エトキシエチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−５）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２６ （塩化メチレン：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２１ （ｔ， Ｊ＝７．０５ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５５ − １．９８ （ｍ， ６ Ｈ） ２．００ − ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３５ − ３．７５ （ｍ， ８ Ｈ） ３．９３ − ４．０５ （ｍ， １ Ｈ） ４．０８ − ４．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．３６ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ５．６５ （ｍ， １ Ｈ） ５．９４ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ ａｎｄ ８．１１ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌ １ Ｈ）。
実施例３２（６）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−（３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−６）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４５ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．６２ − １．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０ − ２．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９７ − ４．８２ （ｍ， １０ Ｈ）， ５．６５ − ５．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．４９ − ６．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１１ − ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（７）：２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−１−ペンテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−７）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．１４ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１５ − ３．６４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ＝８．３３， ７．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２０ − ４．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．４９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．２９， ８．５６， １．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２９， ６．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ − ７．４２ （ｍ， ５ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（８）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−８）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４１ （塩化メチレン：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６） ： δ １．１１ − ２．０５ （ｍ， １０ Ｈ） １．５３ （ｓ， ３ Ｈ） １．６１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１３ − ３．４９ （ｍ， ３ Ｈ） ３．５０ − ３．６３ （ｍ， １ Ｈ） ３．８１ − ３．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３９ （ｄｄ， Ｊ＝８．２３， ８．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４８ （ｍ， １ Ｈ） ４．８４ （ｍ， １ Ｈ） ５．０２ （ｍ， １ Ｈ） ５．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２８， ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２８， ６．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３４ （ｓ， １ Ｈ） １３．０ （ｂｒ， １ Ｈ）。
実施例３２（９）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（シクロヘキシルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−９）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５６ （酢酸エチル：メタノール＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．７９ − ２．０７ （ｍ， １９ Ｈ） ３．３５ − ３．８０ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９３ − ４．０６ （ｍ， １ Ｈ） ４．２２ （ｄ， Ｊ＝５．５８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３５ − ４．５２ （ｍ， ２ Ｈ） ５．６４ − ５．８０ （ｍ， １ Ｈ） ５．９８ （ｄｄ， Ｊ＝１５．４６， ５．５８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（１０）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１０）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４８ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１７：２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．５５ − ２．１３ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３７ − ３．７５ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．９４ − ４．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１０ − ４．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３４ − ４．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．６６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．３７， ８．４２， １．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．９４ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３７， ４．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（１１）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルペンチル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１１）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４７ （塩化メチレン：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６） ： δ ０．８２ （ｄ， Ｊ＝６．５９ Ｈｚ， ６ Ｈ） ０．９４ − １．８０ （ｍ， １１ Ｈ） １．８４ − ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１４ − ３．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ３．５０ − ３．６３ （ｍ， １ Ｈ） ３．８２ （ｍ， １ Ｈ） ３．８９ （ｄｄ， Ｊ＝８．２３， ６．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４０ （ｄｄ， Ｊ＝８．２３， ８．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４４ − ４．５３ （ｍ， １ Ｈ） ４．８１ （ｄ， Ｊ＝４．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２８， ８．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２８， ６．６８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３５ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（１２）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メチル−２−ブテニル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１２）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４４ （塩化メチレン：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６） ： δ １．４３ − １．７６ （ｍ， ４ Ｈ） １．５４ （ｓ， ３ Ｈ） １．６７ （ｓ， ３ Ｈ） １．７８ − １．９６ （ｍ， ３ Ｈ） ２．０４ − ２．１９ （ｍ， １ Ｈ） ３．１５ − ３．４６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．５１ − ３．６５ （ｍ， １ Ｈ） ３．８１ − ３．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３９ （ｄｄ， Ｊ＝８．２３， ８．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４３ − ４．５３ （ｍ， １ Ｈ） ４．８３ （ｂｒ， １ Ｈ） ５．１７ （ｔ， Ｊ＝７．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２８， ８．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２８， ６．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３４ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（１３）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（２−ブチニル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１３）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２３ （塩化メチレン：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６） ： δ １．５６ − ２．１１ （ｍ， １０ Ｈ） ２．２５ （ｍ， １ Ｈ） ３．１９ − ３．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ３．５１ − ３．６４ （ｍ， １ Ｈ） ３．９０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３２， ６．５９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９５ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ） ４．３８ （ｄｄ， Ｊ＝８．３２， ８．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４７ （ｍ， １ Ｈ） ４．９５ （ｄ， Ｊ＝４．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１５．１９， ８．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８５ （ｄｄ， Ｊ＝１５．１９， ６．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３５ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（１４）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（２−シクロヘキシルエチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１４）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２３ （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．５６ − ２．０４ （ｍ， ２１ Ｈ） ３．３１ − ３．８２ （ｍ， ６ Ｈ） ３．９０ − ４．０４ （ｍ， １ Ｈ） ４．０６ − ４．１８ （ｍ， １ Ｈ） ４．３３ − ４．５１ （ｍ， ２ Ｈ） ５．６８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．１９， ８．５５， １．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．１９， ５．８５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（１５）：２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−イソペンチルシクロブチル）−１−プロペニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１５）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．７０ （塩化メチレン：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．０５ − ２．０７ （ｍ， １１ Ｈ） ３．３７ − ３．５６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．６６ − ３．７８ （ｍ， １ Ｈ） ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ４．１０ − ４．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．３６ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ５．６８ （ｍ， １ Ｈ） ５．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２８， ５．５８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（１６）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（３，３−ジメチルブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１６）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４６ （塩化メチレン：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８７ （ｓ， ９ Ｈ） １．０５ − ２．０６ （ｍ， １０ Ｈ） ３．３６ − ３．７９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ４．０８ − ４．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．３７ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ５．７０ （ｍ， １ Ｈ） ５．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３０， ５．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（１７）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（５−フルオロペンチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１７）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５６ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２０ − ２．０３ （ｍ， １４ Ｈ） ２．６６ − ３．７９ （ｍ， ６ Ｈ） ３．８９ − ４．０６ （ｍ， １ Ｈ） ４．１１ − ４．１９ （ｍ， １ Ｈ） ４．３０ − ４．６０ （ｍ， ４ Ｈ） ５．７０ （ｄｄ， Ｊ＝１５．５５， ９．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．５５， ５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２（１８）：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２−１８）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４７ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０１ − ０．５９ （ｍ， ４ Ｈ） ０．６１ − ０．８８ （ｍ， １ Ｈ） １．３７ （ｄ， Ｊ＝６．００ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６８ − ２．０３ （ｍ， ６ Ｈ） ２．２６ − ２．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３２ − ３．８０ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９１ − ４．０５ （ｍ， １ Ｈ） ４．３０ （ｄｄ， Ｊ＝５．３１， １．３７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３３ − ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ５．７１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．３７， ８．４６， １．３７ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９５ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３７， ５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３３（１）〜３３（５）
化合物１の代わりに、（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン又は（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルイミダゾリジン−２−オンを用いて、ジメチル （３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートの代わりに、相当するリン酸エステルを用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８と同様の操作に付すことにより、以下に示す標題化合物を得た。
実施例３３（１）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（シクロヘキシルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３３−１）
Figure 0005023492
 ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４１ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２６ （ｍ， ５ Ｈ） １．５３ （ｍ， １ Ｈ） １．７９ （ｍ， ５ Ｈ） ２．３６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．５２ （ｍ， ７ Ｈ） ４．２０ （ｍ， ４ Ｈ） ５．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３３（２）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェノキシ）−１−ブテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３３−２）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２２ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．７１ − １．９１ （ｍ， １ Ｈ） ２．１５ − ２．６０ （ｍ， ６ Ｈ） ３．１４ − ４．２８ （ｍ， １０ Ｈ） ４．４９ − ４．６５ （ｍ， １ Ｈ） ５．６７ − ５．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．２４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．０６ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３３（３）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェノキシ）−１−ブテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３３−３）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２６ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．７２ − １．８８ （ｍ， １ Ｈ） ２．１５ − ２．５８ （ｍ， ６ Ｈ） ３．２９ − ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４１ − ３．５９ （ｍ， １ Ｈ） ３．７５ − ４．０５ （ｍ， ３ Ｈ） ４．１５ − ４．２６ （ｍ， １ Ｈ） ４．５３ − ４．６６ （ｍ， １ Ｈ） ５．６９ − ５．８４ （ｍ， １ Ｈ） ５．８４ − ５．９５ （ｍ， １ Ｈ） ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８９ （ｔ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１５ （ｔ， Ｊ＝６．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．０５ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例３３（４）：２−［（２−｛（５Ｓ）−５−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３３−４）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．１９ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．３１ （ｍ， ９ Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ＝８．７９， ８．０６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．６８， ９．２０， ５．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ５．５８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．３８， ８．７４， ０．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３８， ６．２２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３３（５）：２−［（２−｛（５Ｓ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３３−５）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．１３ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ２．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ＝９．２５， ６．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３８， ５．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０４ ａｎｄ ８．０５ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌｌｙ １ Ｈ）。
実施例３４（１）〜３４（１６）
Ｄ−セリン メチルエステル 塩酸塩の代わりに、Ｄ−スレオニン メチルエステル 塩酸塩を用いて、ジメチル （３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネート又はその代わりに相当するリン酸エステルを用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８と同様の操作に付すことにより、以下に示す標題化合物を得た。
実施例３４（１）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１）
Figure 0005023492
 ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６９ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８８ （ｍ， ９ Ｈ） １．２２ （ｍ， ６ Ｈ） １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．５０ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２３ （ｍ， １ Ｈ） ５．５９ （ｍ， １ Ｈ） ５．９５ （ｍ， １ Ｈ） ８．１１ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例３４（２）：２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−２）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３９ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．６３ （ｍ， １５ Ｈ） ３．９３ （ｍ， １１ Ｈ） ５．６７ （ｍ， １ Ｈ） ５．９５ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例３４（３）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−３）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３６ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．６６ （ｍ， ９ Ｈ） ４．２６ （ｍ， １ Ｈ） ４．６０ （ｍ， １ Ｈ） ５．７９ （ｍ， １ Ｈ） ６．０１ （ｍ， １ Ｈ） ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．９９ （ｍ， １ Ｈ） ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０７ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例３４（４）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−４）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２１ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．２８ （ｍ， ５ Ｈ）， １．３８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５２ （ｍ， １ Ｈ）， １．８３ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ＝８．６０， ８．２４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１２ ａｎｄ ８．１１ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌｌｙ １ Ｈ）。
実施例３４（５）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−５）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３８ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８８ （ｍ， ６ Ｈ） １．３５ （ｍ， ７ Ｈ） １．６５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５２ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２３ （ｍ， １ Ｈ） ４．３８ （ｍ， １ Ｈ） ４．５４ （ｍ， １ Ｈ） ５．６１ （ｍ， １ Ｈ） ５．９６ （ｍ， １ Ｈ） ８．１１ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例３４（６）：２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−６）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３７ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．６９ （ｍ， １３ Ｈ） ３．５３ （ｍ， ９ Ｈ） ３．９７ （ｍ， １ Ｈ） ４．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ５．６６ （ｍ， １ Ｈ） ６．０６ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３４（７）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１−ヘプテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−７）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２２ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８２ ａｎｄ ０．８５ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌｌｙ ３ Ｈ）， ０．８７ ａｎｄ ０．８８ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌｌｙ ３ Ｈ）， １．３６ ａｎｄ １．３７ （ｅａｃｈ ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ｔｏｔａｌｌｙ ３ Ｈ）， １．４０ − １．６９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４１ ａｎｄ ３．４３ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌｌｙ ３ Ｈ）， ３．４４ − ３．６７ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．８６ − ４．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１６ − ４．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ５．５０ − ５．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９６ − ６．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０９ ａｎｄ ８．１０ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌｌｙ １ Ｈ）。
実施例３４（８）：２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−［１−（２−エトキシエチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−８）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４０ （塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２０ ａｎｄ １．２１ （ｅａｃｈ ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ｔｏｔａｌ ３ Ｈ） １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５６ − ２．１６ （ｍ， ８ Ｈ） ３．３１ − ３．７４ （ｍ， ８ Ｈ） ３．８９ （ｍ， １ Ｈ） ４．１２ − ４．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．２４ （ｍ， １ Ｈ） ５．６２ （ｍ， １ Ｈ） ５．９５ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０３ ａｎｄ ８．１０７ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌ １ Ｈ）。
実施例３４（９）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−３−（１−ベンジルシクロブチル）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−９）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２７ （酢酸エチル：メタノール：水＝４０：１０：１）；
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６） ： δ １．２０ − ２．０２ （ｍ， ９ Ｈ） ２．４０ − ２．５５ （ｍ， １ Ｈ） ２．６８ − ２．８４ （ｍ， Ｊ＝１３．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１８ − ３．３５ （ｍ， １ Ｈ） ３．３８ − ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４９ − ３．６５ （ｍ， １ Ｈ） ３．８４ − ３．９０ （ｍ， １ Ｈ） ３．９６ − ４．０９ （ｍ， １ Ｈ） ４．１６ − ４．２９ （ｍ， １ Ｈ） ４．８７ − ５．０１ （ｍ， １ Ｈ） ５．４６ − ５．６２ （ｍ， １ Ｈ） ５．９３ − ６．１４ （ｍ， １ Ｈ） ６．９５ − ７．４３ （ｍ， ５ Ｈ） ８．０８ − ８．５３ （ｍ， １ Ｈ） １２．７５ − １３．３８ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例３４（１０）：２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシベンジル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１０）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２７ （酢酸エチル：メタノール：水＝４０：１０：１）；
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６） ： δ １．２１ − ２．０１ （ｍ， ９ Ｈ） ２．４１ （ｄ， Ｊ＝１３．５５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．６３ − ２．７７ （ｍ， １ Ｈ） ３．２０ − ３．３７ （ｍ， １ Ｈ） ３．３８ − ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５０ − ３．６３ （ｍ， １ Ｈ） ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８１ − ３．９０ （ｍ， １ Ｈ） ３．９５ − ４．１０ （ｍ， １ Ｈ） ４．１５ − ４．２９ （ｍ， １ Ｈ） ４．８４ − ４．９７ （ｍ， １ Ｈ） ５．４４ − ５．６１ （ｍ， １ Ｈ） ５．９２ − ６．１２ （ｍ， １ Ｈ） ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．１２ − ８．５５ （ｍ， １ Ｈ） １２．７５ − １３．３８ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例３４（１１）：２−（｛２−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−｛１−［（２Ｅ）−２−ペンテニル］シクロブチル｝−１−プロペニル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］エチル｝スルファニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１１）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２８ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９８ （ｔ， Ｊ＝７．４１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６４ − ２．３７ （ｍ， １０ Ｈ）， ３．３１ − ３．７３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８５ − ３．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０７ − ４．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４０ − ５．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．５７ − ５．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８８ − ６．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１１ ａｎｄ ８．１２ （ｅａｃｈ ｓ， ３ Ｈ）。
実施例３４（１２）：２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロペンチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１２）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４１ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２３ − １．７４ （ｍ， １５ Ｈ） ３．３７ − ３．６９ （ｍ， ９ Ｈ） ３．９０ − ４．２９ （ｍ， ３ Ｈ） ５．４８ − ５．７７ （ｍ， １ Ｈ） ６．０３ − ６．１７ （ｍ， １ Ｈ） ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３４（１３）：２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１３）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３７ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２１ − ２．０８ （ｍ， １３ Ｈ） ３．３３ − ３．６８ （ｍ， １１ Ｈ） ３．８５ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ） ４．０７ − ４．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ５．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１５．４６， ９．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１５．４６， ４．３０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３４（１４）：２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１４）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２２ （塩化メチレン：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２１ − ２．１３ （ｍ， １０ Ｈ） １．３７ａｎｄ １．３８ （ｅａｃｈ ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ｔｏｔａｌ ３Ｈ） １．６１ （ｓ， ３Ｈ） １．６９ （ｓ， ３Ｈ） ３．３０ − ３．７１ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１２ − ４．３１ （ｍ， ２ Ｈ） ５．０７ （ｍ， １ Ｈ） ５．５８ − ５．７３ （ｍ， １ Ｈ） ５．８８ − ５．９９ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ ａｎｄ ８．１１ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌ １ Ｈ）。
実施例３４（１５）：２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−ペンチニル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１５）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２１ （塩化メチレン：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１３ （ｔ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．３９ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６９ − ２．４１ （ｍ， １０ Ｈ） ３．３０ − ３．７２ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８９ （ｍ， １ Ｈ） ４．１６ − ４．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ５．６５ − ５．７７ （ｍ， １ Ｈ） ５．９４ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１０ ａｎｄ ８．１１ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌ １ Ｈ）。
実施例３４（１６）：２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１６）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５２ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．３１ − ２．６９ （ｍ， １７ Ｈ） ３．３１ − ３．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８３ − ３．９５ （ｍ， １ Ｈ） ４．０６ − ４．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ５．５９ − ５．７９ （ｍ， １ Ｈ） ５．８５ − ６．０２ （ｍ， １ Ｈ） ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３５：（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物３５）
実施例１３の反応Ａで製造した化合物（６９０ ｍｇ）の塩化メチレン（１０．０ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４８０ ｍＬ）を０℃で滴下し、３時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。反応溶液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して下記物性値を有する標題化合物（４８７ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３８ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０７ （ｓ， ６ Ｈ） ０．６８ − ０．７７ （ｍ， １ Ｈ） ０．９０ （ｓ， ９ Ｈ） １．０６ − １．２０ （ｍ， １ Ｈ） １．７０ − １．８７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４７ − ３．６８ （ｍ， ３ Ｈ） ５．３１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３６：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−４−オキソ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３６）
Figure 0005023492
 実施例２の反応Ａで製造した化合物の代わりに、化合物３５を用いて、ジメチル （３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートの代わりにジメチル ［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソオクチル］ホスホネートを用いて、実施例２の反応Ｂ→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２５ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．５８ （ｍ， １ Ｈ） ０．８９ （ｍ， ７ Ｈ） １．２５ （ｍ， ９ Ｈ） １．７４ （ｍ， １ Ｈ） １．９９ （ｍ， １ Ｈ） ３．４２ （ｍ， ６ Ｈ） ４．０１ （ｄ， Ｊ＝８．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２５ （ｍ， １ Ｈ） ５．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１５．６５， ８．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．６５， ６．３０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３７：エチル ３−ヒドロキシ−３−メチルオクタノエート（化合物３７）
２−ヘプタノン（１０．１ ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１５０ ｍＬ）溶液に、室温でブロモ酢酸エチル（９．６ ｍＬ）、亜鉛（８．５ ｇ）、ヨウ素（３．７ ｇ）を加え、超音波処理した。２時間後、反応溶液に１Ｎ塩酸を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製し、下記物性値を有する標題化合物（１３．９ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３１ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８９ （ｔ， Ｊ＝６．７７ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．１４ − １．６０ （ｍ， １４ Ｈ） ２．４３ （ｄ， Ｊ＝１６．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．５１ （ｄ， Ｊ＝１６．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．０９ − ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ４．１８ （ｑ， Ｊ＝７．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
実施例３８：３−メチル−１，３−オクタンジオール（化合物３８）
水素化リチウムアルミニウム（３．９ ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）懸濁液に、０℃で化合物３７（１３．８６ ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）溶液を滴下した。３５分後、反応溶液に０℃で酢酸エチルを発泡が無くなるまで加え、５Ｎ塩酸（２０ ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライト（商品名）でろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、下記物性値を有する標題化合物（１０．３１ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６２ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．７８ − ０．９９ （ｍ， ３ Ｈ） １．１３ − １．４３ （ｍ， ９ Ｈ） １．４３ − １．５９ （ｍ， ２ Ｈ） １．５９ − １．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１１ − ２．７６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６９ − ４．０２ （ｍ， ２ Ｈ）。
実施例３９：３−メチル−１−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］オクタン−３−オール（化合物３９）
化合物３８（８．０５ ｇ）のトルエン（９８ ｍＬ）溶液に０℃で臭化テトラブチルアンモニウム（１．６２ ｇ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム（９８ ｍＬ）を加え、トシルクロライド（１０．５ ｇ）のトルエン（４０ ｍＬ）懸濁液を滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、１時間撹拌した。１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（１０．７４ ｇ）のトルエン溶液を加え、６０℃で３．５時間撹拌した。反応溶液をｔｅｒｔ−ブトキシメチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を山善パラレルプレップ（商品名；カラム：３Ｌ， インジェクトカラム：２Ｌ， ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８１：１９）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１４．１５ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３９ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９０ （ｔ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．２５ （ｓ， ３ Ｈ） １．２７ − １．４２ （ｍ， ６ Ｈ） １．４３ − １．５７ （ｍ， ２ Ｈ） １．６５ （ｓ， １ Ｈ） １．９５ − ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３６ − ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４０ − ７．７３ （ｍ， ５ Ｈ）。
実施例４０：３−メチル−１−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル］オクタン−３−オール（化合物４０）
化合物３９（１４．０ ｇ）の塩化メチレン（２００ ｍＬ）溶液に０℃でメタクロロ過安息香酸（２７．３ ｇ）を加えた。反応溶液を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１５．４ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４２ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９０ （ｔ， Ｊ＝６．００ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．２４ （ｓ， ３ Ｈ） １．２７ − １．３９ （ｍ， ６ Ｈ） １．４２ − １．７９ （ｍ， ３ Ｈ） １．９３ − ２．２６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７５ − ３．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４２ − ７．８７ （ｍ， ５ Ｈ）。
実施例４１：５−（｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］オクチル｝スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（化合物４１）
化合物３９（１５．４ ｇ）の塩化メチレン（８７ ｍＬ）溶液に０℃でイミダゾール（８．９２ ｇ）、トリメチルシリルクロライド（１１．１ ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応溶液に水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）により精製し、下記物性値を有する標題化合物（１６．９５ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４３ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１２ （ｓ， ９ Ｈ） ０．９０ （ｔ， Ｊ＝６．００ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．１４ − １．３９ （ｍ， ９ Ｈ） １．４１ − １．５８ （ｍ， ２ Ｈ） １．８４ − ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６３ − ３．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４６ − ７．８６ （ｍ， ５ Ｈ）。
実施例４２：ブチル ２−（｛２−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−ホルミル−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物４２）
Ｄ−セリン メチルエステル 塩酸塩の代わりに、Ｄ−スレオニン メチルエステル 塩酸塩を用いて、エチル ２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートの代わりにブチル ２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例５と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５３ （酢酸エチル）。
実施例４３：ブチル ２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−｛（１Ｅ）−４−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−１−ノネニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］チオ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物４３）
化合物４１（１０．１ ｇ）のジメトキシエタン（７９ ｍＬ）溶液に−７８℃でカリウム ヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液、４７．５ ｍＬ）をゆっくり滴下し、−７８℃で５４分間撹拌した。反応溶液に、化合物４２（９．８４ ｇ）のジメトキシエタン（７９ ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、−７８℃で２５分撹拌した。反応温度を０℃まで昇温し、５０分撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液をセライト（商品名）でろ過し、濃縮した。得られた残渣を、山善パラレルプレップ（商品名、カラム：３Ｌ， インジェクトカラム：２Ｌ， ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６．６２ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４７ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０９ （ｓ， ９ Ｈ） ０．８９ （ｔ， Ｊ＝６．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ） ０．９７ （ｔ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．０７ − １．１７ （ｍ， ３ Ｈ） １．１７ − １．５４ （ｍ， １３ Ｈ） １．６３ − １．８６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０８ − ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３４ − ３．７４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８７ （ｄｄ， Ｊ＝９．０６， ７．６８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１１ − ４．２５ （ｍ， １ Ｈ） ４．３３ （ｔ， Ｊ＝６．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．２９ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２８， ９．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．６８ − ５．９４ （ｍ， １ Ｈ） ８．００ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４４：ブチル ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物４４）
化合物４３（６．５３ ｇ）の酢酸エチル（１１４ ｍＬ）溶液に０℃で４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１４ ｍＬ）をゆっくり滴下し、１０分撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を山善パラレルプレップ（商品名、カラム：３Ｌ， インジェクトカラム：２Ｌ， ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３．８１ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３２ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８１ − ０．９２ （ｍ， ３ Ｈ） ０．９７ （ｔ， Ｊ＝７．４１ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．０７ − １．１５ （ｍ， ３ Ｈ） １．１５ − １．５３ （ｍ， １３ Ｈ） １．５６ − １．８４ （ｍ， ３ Ｈ） ２．１２ − ２．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３５ − ３．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９１ （ｔ， Ｊ＝８．９７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１４ − ４．２６ （ｍ， １ Ｈ） ４．３３ （ｔ， Ｊ＝６．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．３６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．７３， ８．９７， ０．６４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９７ （ｄｔ， Ｊ＝１４．７３， ７．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５）
Figure 0005023492
 化合物４４（３．７ ｇ）のメタノール（３７ ｍＬ）溶液に０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、４５分撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、反応溶液に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２．９５ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３１ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．６９ − １．０２ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．９９ − １．６３ （ｍ， １４ Ｈ）， ２．１３ − ２．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２７ − ３．５８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５８ − ３．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２ − ３．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９７ − ４．８１ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．２４ − ５．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８１ − ６．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８９ − ８．２６ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例４５（１）〜４５（２４）
化合物３８の代わりに、相当するアルコール誘導体を用い、化合物４２、又は、その代わりに化合物５を用いて、実施例３９→実施例４０→実施例４１→実施例４２→実施例４３→実施例４４→実施例４５と同様の操作に付すことにより、以下に示す標題化合物を得た。
実施例４５（１）：２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１）
Figure 0005023492
 ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４４ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９１ （ｔ， Ｊ＝７．５１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１３ − ２．３９ （ｍ， １０ Ｈ）， ３．２５ − ４．６７ （ｍ， ８ Ｈ）， ４．９１ − ６．５３ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（２）：２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−２）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４８ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．６８ − １．０２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．０２ − １．６４ （ｍ， １１ Ｈ）， ２．０９ − ２．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３ − ５．０７ （ｍ， ９ Ｈ）， ５．２４ − ５．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７６ − ６．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ − ８．３３ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例４５（３）：２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−３）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５０ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．７８ − １．９０ （ｍ， １６ Ｈ） ２．１１ − ２．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８３ （ｓ， ２ Ｈ） ３．３０ − ３．７９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８７ − ４．０４ （ｍ， １ Ｈ） ４．２８ − ４．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ５．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９１， ８．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８５ − ６．１１ （ｍ， １ Ｈ） ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（４）：２−［（２−｛（４Ｓ）−２−オキソ−４−［（１Ｅ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−４）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４２ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１８ （ｓ， ３ Ｈ） １．４３ − １．７９ （ｍ， ４ Ｈ） １．９２ − ２．４０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８７ （ｓ， ２ Ｈ） ３．３４ − ３．７７ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８８ − ４．０４ （ｍ， １ Ｈ） ４．２９ − ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ５．４３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２８， ８．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９０ − ６．１２ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（５）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−プロペニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−５）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４３ （塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１６ − １．７１ （ｍ， １３ Ｈ） ２．２２ − ２．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．２８ − ３．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９０ − ３．８５ （ｍ， １ Ｈ） ４．０１ − ４．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ５．２５ − ５．５２ （ｍ， １ Ｈ） ５．９０ − ６．１５ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（６）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−１−ヘプテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−６）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４７ （塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１５ （ｓ， ３ Ｈ） １．３０ − １．４４ （ｍ， ３ Ｈ） １．４９ − １．８３ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１２ − ２．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４３ − ３．７５ （ｍ， ６ Ｈ） ３．８４ − ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ４．０６ − ４．３８ （ｍ， １ Ｈ） ５．３０ − ５．５１ （ｍ， １ Ｈ） ５．８４ − ６．２１ （ｍ， １ Ｈ） ８．０８ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（７）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−７）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３９ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．７７ − ０．９９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．０９ − １．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．１９ − １．５６ （ｍ， ９ Ｈ）， ２．１４ − ２．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２７ − ３．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５８ − ３．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７９ − ３．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１５ − ４．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ − ４．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．１８ − ５．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８０ − ６．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（８）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−８）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６１ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．７１ − １．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， １．０７ − １．５９ （ｍ， １６ Ｈ）， ２．１０ − ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９９ − ３．７９ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．７７ − ３．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１３ − ４．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２０ − ５．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８６ − ６．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０６ − ８．１３ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例４５（９）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−９）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５６ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８１ − １．８６ （ｍ， １９ Ｈ） ２．１５ − ２．７６ （ｍ， ４ Ｈ） ３．２８ − ３．７３ （ｍ， ４ Ｈ） ３．７９ − ３．９３ （ｍ， １ Ｈ） ４．１５ − ４．２８ （ｍ， １ Ｈ） ５．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２８， ９．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８９ − ６．０８ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（１０）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１０）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４４ （酢酸エチル：メタノール：水＝４０：１０：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１８ （ｓ， ３ Ｈ） １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．４１ − １．７８ （ｍ， ６ Ｈ） ２．１９ − ２．３７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３１ − ３．７４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８２ − ３．９１ （ｍ， １ Ｈ） ４．１７ − ４．２７ （ｍ， １ Ｈ） ４．３３ − ４．４２ （ｍ， １ Ｈ） ４．４８ − ４．５９ （ｍ， １ Ｈ） ５．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５６， ９．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９０ − ６．０９ （ｍ， １ Ｈ） ８．０４ − ８．１７ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例４５（１１）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−［（１Ｅ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１１）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５２ （酢酸エチル：メタノール：水＝４０：１０：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１９ （ｓ， ３ Ｈ） １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．４５ − １．７３ （ｍ， ４ Ｈ） １．９７ − ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２４ − ２．３５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３１ − ３．７４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．７９ − ３．９５ （ｍ， １ Ｈ） ４．１５ − ４．３１ （ｍ， １ Ｈ） ５．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２８， ８．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９１ − ６．１１ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（１２）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１２）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２９ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１０：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．４０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．１１ − ２．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ − ４．０８ （ｍ， ７ Ｈ）， ４．１４ − ４．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ＝１５．１， ８．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０３ （ｄｔ， Ｊ＝１５．１， ７．４６， ７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（１３）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−イソプロピル−１−オクテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１３）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４０ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．６９ − １．０５ （ｍ， ９ Ｈ）， １．０７ − １．５３ （ｍ， ９ Ｈ）， １．６２ − １．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０１ − ２．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０４ − ４．７２ （ｍ， ８ Ｈ）， ５．１６ − ５．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８８ − ６．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０６ − ８．１３ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例４５（１４）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−１０−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１４）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５７ （酢酸エチル：メタノール：水＝４０：１０：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１６ （ｓ， ３ Ｈ） １．２１ − １．５２ （ｍ， １１ Ｈ） １．５６ − １．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１７ − ２．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３１ − ３．７８ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８７ （ｔ， Ｊ＝８．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１６ − ４．２８ （ｍ， １ Ｈ） ４．３１ − ４．４１ （ｍ， １ Ｈ） ４．４７ − ４．５６ （ｍ， １ Ｈ） ５．３７ （ｄｄ， Ｊ＝１５．０９， ９．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９１ − ６．１２ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（１５）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ，６Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，６−ノナジエニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１５）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３５ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９９ ａｎｄ １．００ （ｅａｃｈ ｔ， Ｊ＝７．４１ Ｈｚ， ｔｏｔａｌｌｙ ３ Ｈ）， １．１４ ａｎｄ １．１５ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌｌｙ ３ Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９７ − ２．３８ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．３１ − ３．７３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８２ − ３．９１ （ｍ， Ｊ＝８．８７， ７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１７ − ４．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２９ − ５．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．５１ − ５．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９２ − ６．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（１６）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニル−１−ヘキセニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１６）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４８ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１７ − １．２７ （ｍ， ３ Ｈ） １．３６ （ｔ， Ｊ＝６．３０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６３ − １．８６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１５ − ２．８１ （ｍ， ４ Ｈ） ３．２１ − ４．３７ （ｍ， ８ Ｈ） ５．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３０， ８．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９６ − ６．１５ （ｍ， １ Ｈ） ７．００ − ７．４０ （ｍ， ５ Ｈ） ７．９８ − ８．１３ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例４５（１７）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１７）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５７ （塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１２ （ｓ， ３ Ｈ） １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５４ − ２．１１ （ｍ， ８ Ｈ） ２．１５ − ２．３５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３５ − ２．５２ （ｍ， １ Ｈ） ３．２５ − ３．７７ （ｍ， ５ Ｈ） ３．８１ − ３．９３ （ｍ， １ Ｈ） ４．１７ − ４．２８ （ｍ， １ Ｈ） ５．２８ − ５．４２ （ｍ， １ Ｈ） ５．９１ − ６．１１ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（１８）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１８）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６１ （塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０３ − ０．１４ （ｍ， ２ Ｈ） ０．４４ − ０．５８ （ｍ， ２ Ｈ） ０．６３ − ０．７８ （ｍ， １ Ｈ） １．２３ （ｓ， ３ Ｈ） １．３１ − １．５０ （ｍ， ５ Ｈ） ２．２０ − ２．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．２６ − ３．９８ （ｍ， ６ Ｈ） ４．１７ − ４．２９ （ｍ， １ Ｈ） ５．３７ （ｄｄ， Ｊ＝１７．９３， ９．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９３ − ６．１３ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（１９）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−５−イン−１−イル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−１９）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４７ （塩化メチレン：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ １．０１ （ｔ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．２０ − １．３３ （ｍ， ６ Ｈ） ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２０ − ２．３１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３５ − ３．６１ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９５ （ｍ， １ Ｈ） ４．１９ （ｍ， １ Ｈ） ５．２３ （ｍ， １ Ｈ） ５．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１５．１０， ９．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８６ （ｄｔ， Ｊ＝１５．３０， ７．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３４ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（２０）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−２０）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５０ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９６ − １．１６ （ｍ， ３ Ｈ） １．１８ （ｓ， ３ Ｈ） １．３７ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．４０ − １．９３ （ｍ， ８ Ｈ） ２．１８ − ２．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．２３ − ３．７６ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８７ （ｔ， Ｊ＝９．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１６ − ４．２７ （ｍ， １ Ｈ） ４．２８ − ４．６５ （ｍ， ２ Ｈ） ５．３５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．２８， ９．１５， １．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９１ − ６．１３ （ｍ， １ Ｈ） ８．０９ − ８．０９ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例４５（２１）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ，５Ｅ，７Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，５，７−ノナトリエニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−２１）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３１ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２９ − １．３９ （ｍ， ６ Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ＝６．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．３０ − ２．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２６ − ３．７０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７５ − ３．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１４ − ４．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９１， ９．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４９ − ６．２３ （ｍ， ５ Ｈ）， ８．０９ ａｎｄ ８．１０ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌｌｙ １ Ｈ）。
実施例４５（２２）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−ノネニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−２２）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６１ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８１ − ０．９４ （ｍ， ３ Ｈ） １．１４ − １．６４ （ｍ， １１ Ｈ） ２．０７ − ３．１６ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３０ − ３．７８ （ｍ， ５ Ｈ） ３．７９ − ３．９０ （ｍ， １ Ｈ） ４．１３ − ４．３１ （ｍ， １ Ｈ） ５．２５ − ５．５３ （ｍ， １ Ｈ） ５．８０ − ６．０７ （ｍ， １ Ｈ） ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（２３）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ヘキセニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−２３）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５０ （酢酸エチル：メタノール：水＝４０：１０：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１６ （ｓ， ３ Ｈ） １．２５ − １．６５ （ｍ， ９ Ｈ） １．７３ − １．９２ （ｍ， ２ Ｈ） １．９４ − ２．３８ （ｍ， ５ Ｈ） ３．２８ − ３．７４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８７ （ｔ， Ｊ＝８．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１６ − ４．２８ （ｍ， １ Ｈ） ４．５０ − ５．１６ （ｍ， １ Ｈ） ５．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１６．１９， ９．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９３ − ６．１１ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５（２４）：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４５−２４）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４７ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．６７ − １．８９ （ｍ， １６ Ｈ）， ２．０９ − ２．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ − ４．０９ （ｍ， ８ Ｈ）， ４．１２ − ４．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２１ − ５．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７８ − ６．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４６：２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４６）
Figure 0005023492
 化合物３４−４のエチルエステル（１７５ ｍｇ）のエタノール（３ ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（６ ｇ）を加えて９０℃で加熱溶解後、酢酸ナトリウム（４．５ ｇ）を加え、１０時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、濃縮し、酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア，ＦＬ６０Ｄ， ６０ ｍＬ， ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１１）で精製した。得られた化合物を、化合物７の代わりに用いて、実施例８と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２２ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９３ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３４ （ｍ， １０ Ｈ）， １．７６ （ｍ， ９ Ｈ）， ３．６１ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１０ ａｎｄ ８．０９ （ｅａｃｈ ｓ， ｔｏｔａｌｌｙ １ Ｈ）。
実施例４６（１）〜４６（６）
化合物３４−４のエチルエステルの代わりに、相当するエステル化合物を用いて、実施例４６と同様の反応に付し、以下の標題化合物を得た。
実施例４６（１）：２−（｛２−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］エチル｝スルファニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４６−１）
Figure 0005023492
 ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２６ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．３９ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．８３ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４９ （ｍ， ６ Ｈ） ３．９０ （ｍ， ４ Ｈ） ４．３２ （ｍ， １ Ｈ） ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．９８ （ｔ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０８ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４６（２）：２−（｛２−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（８−フルオロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクチル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］エチル｝スルファニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４６−２）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３７ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８９ （ｍ， ６ Ｈ） １．６２ （ｍ， １３ Ｈ） ３．５７ （ｍ， ６ Ｈ） ４．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．５３ （ｍ， １ Ｈ） ５．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ８．１０ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例４６（３）：２−（｛２−［（２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］エチル｝スルファニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４６−３）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２３ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．６５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２７ （ｍ， ４ Ｈ） ３．６９ （ｍ， ８ Ｈ） ６．１８ （ｍ， ２ Ｈ） ６．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９６ （ｍ， １ Ｈ） ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０６ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４６（４）：２−［（２−｛（２Ｓ）−２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシブチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４６−４）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４８ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．２０ − ２．６４ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．９９ − ５．２１ （ｍ， １０ Ｈ）， ６．４３ − ６．７８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０８ − ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４６（５）：２−［（２−｛（２Ｓ）−２−［３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェノキシ）ブチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４６−５）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２０ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．４５ − ２．５６ （ｍ， １１ Ｈ） ３．２０ − ４．２２ （ｍ， １０ Ｈ） ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．０６ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４６（６）：２−（｛２−［（４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルオクチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］エチル｝スルファニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物４６−６）
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４３ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．７９ − １．０１ （ｍ， ３ Ｈ） １．０４ − ２．２９ （ｍ， １５ Ｈ） ３．１３ − ４．０５ （ｍ， ８ Ｈ） ４．３１ − ４．５０ （ｍ， １ Ｈ） ８．０８ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４７：（２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル｝−２−ヘプテン酸（化合物４７）
Figure 0005023492
 化合物５の代わりに化合物１９を用いて、実施例６→実施例２１→実施例２２→実施例２３→実施例２４と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４１ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８５ （ｓ， ３ Ｈ） ０．９１ （ｓ， ３ Ｈ） ０．９２ （ｍ， ３ Ｈ） １．４１ （ｍ， １４ Ｈ） １．８５ （ｍ， １ Ｈ） ２．１４ （ｍ， ３ Ｈ） ２．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８３ （ｄ， Ｊ＝６．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．６３ （ｍ， ２ Ｈ） ５．８１ （ｄ， Ｊ＝１５．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例４８：７−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝ヘプタン酸（化合物４８）
Figure 0005023492
 化合物１８の代わりに化合物１７を用いて、実施例１９→実施例２０→実施例２１→実施例８→実施例２３の反応Ｂ→実施例２４と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４６ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８９ （ｍ， Ｊ＝５．９５， ５．９５ Ｈｚ， ６ Ｈ） １．４２ （ｍ， １９ Ｈ） １．８５ （ｍ， Ｊ＝６．４１ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．１１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．３６ （ｍ， ４ Ｈ） ４．２１ （ｍ， １ Ｈ） ５．５９ （ｍ， ２ Ｈ）。
実施例４９：エチル ２−（｛２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−５−ホルミルシクロペンチル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物４９）
化合物１８の代わりに化合物２７を用いて、実施例１９と同様の操作に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２７ （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．３２ − １．４９ （ｍ， ３ Ｈ） １．７８ − ２．１５ （ｍ， ９ Ｈ） ２．３５ − ２．５１ （ｍ， １ Ｈ） ２．６９ − ２．８４ （ｍ， １ Ｈ） ３．１０ − ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３２ − ４．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ５．２９ − ５．３７ （ｍ， １ Ｈ） ８．０２ （ｓ， １ Ｈ） ９．６７ （ｄ， Ｊ＝２．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例５０：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−ヒドロキシシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物５０）
化合物４１の代わりに５−（｛４−シクロヘキシル−３−メチル−３−［（トリメチルシリル） オキシ］ブチル｝スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを用いて、化合物４２の代わりに化合物４９を用いて、実施例４３→実施例４４→実施例４５と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３９ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８４ − ２．２５ （ｍ， ２５ Ｈ） ２．３３ − ２．５３ （ｍ， １ Ｈ） ２．７７ − ３．９２ （ｍ， ５ Ｈ） ４．４８ − ４．５７ （ｍ， １ Ｈ） ５．２８ − ５．４０ （ｍ， １ Ｈ） ５．４２ − ５．５７ （ｍ， １ Ｈ） ８．０８ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例５１：エチル ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−ヒドロキシシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物５１）
化合物５０のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２０ ｇ）、ヨウ化エタン（０．３５０ ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．０３ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２１ （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８３ − ２．１３ （ｍ， ２６ Ｈ） ２．１６ （ｄ， Ｊ＝６．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２６ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．８１ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ） ３．５０ − ３．６９ （ｍ， １ Ｈ） ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．４３ − ４．４９ （ｍ， １ Ｈ） ５．２４ − ５．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例５２：エチル ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物５２）
化合物５１（２４２ ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．０ ｍＬ）／酢酸エチル（４．０ ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ ｍＬ）、三酸化硫黄・ピリジン錯体（３２０ ｍｇ）を１０℃で加え、３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〕で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１５４ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２４ （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８３ − ２．２７ （ｍ， ２７ Ｈ） ２．３１ − ２．５８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４２ （ｔ， Ｊ＝７．２３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．４１ − ５．５５ （ｍ， １ Ｈ） ５．６１ − ５．７５ （ｍ， １ Ｈ） ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例５３：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物５３）
Figure 0005023492
 化合物２９の代わりに化合物５２を用いて、実施例３０と同様の方法に付し、下記物性値を有する標題化合物（１０９ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２９ （酢酸エチル：酢酸＝１００：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８２ − ２．６１ （ｍ， ２６ Ｈ） ３．３６ （ｔ， Ｊ＝７．４１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４０ − ３．６８ （ｍ， ２ Ｈ） ５．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．００， ９．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．６０ − ５．７８ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例５４：エチル ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物５４）
（３−ヒドロキシ−３−メチルオクチル）（トリフェニル）ホスホニウム ヨージド（８００ ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（９．００ ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６０Ｍ ヘキサン溶液、１．９０ ｍＬ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応溶液に、化合物４９（３４９ ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（６．００ ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりと加えて、２時間撹拌し、室温まで昇温した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１７８ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６１ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８３ − ０．９３ （ｍ， ３ Ｈ） １．１１ （ｓ， ３ Ｈ） １．１８ − ２．２２ （ｍ， ２３ Ｈ） ２．３１ − ２．５３ （ｍ， １ Ｈ） ３．１６ − ３．３８ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４０ （ｑ， Ｊ＝７．０１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．２０ − ５．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ５．４３ − ５．６０ （ｍ， １ Ｈ） ７．９７ − ８．０７ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例５５：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−４−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ノネニル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物５５）
実施例２１の反応Ａで製造した化合物の代わりに化合物５４（１７８ ｍｇ）を用いて、実施例２１の反応Ｂ→実施例８と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６３ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８２ − ０．９５ （ｍ， ３ Ｈ） １．１５ （ｓ， ３ Ｈ） １．１８ − ３．０１ （ｍ， ２６ Ｈ） ３．３４ − ３．６８ （ｍ， ３ Ｈ） ３．８８ − ４．０３ （ｍ， １ Ｈ） ４．４８ − ４．５７ （ｍ， １ Ｈ） ４．７１ − ４．７９ （ｍ， １ Ｈ） ５．１６ − ５．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０４ − ８．１０ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例５６：メチル ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−４−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ノネニル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物５６）
化合物５０の代わりに化合物５５を用いて、ヨウ化エタンの代わりにヨウ化メタンを用いて、実施例５１と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３２ （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８８ （ｔ， Ｊ＝７．０４ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．１５ （ｓ， ３ Ｈ） １．１８ − ２．４３ （ｍ， ２４ Ｈ） ２．８０ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ） ３．１７ （ｓ， １ Ｈ） ３．３９ − ３．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．５０ − ３．６９ （ｍ， １ Ｈ） ３．８８ − ３．９９ （ｍ， ４ Ｈ） ４．３８ − ４．５４ （ｍ， １ Ｈ） ４．６７ − ４．８１ （ｍ， １ Ｈ） ５．１５ − ５．３１ （ｍ， １ Ｈ） ５．３３ − ５．５０ （ｍ， １ Ｈ） ７．９８ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例５７：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物５７）
Figure 0005023492
 実施例２９の反応Ａで製造した化合物の代わりに化合物５６（６１．８ ｍｇ）を用いて、実施例２９の反応Ｂ→実施例３０と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物（５０．８ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６７ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８８ （ｔ， Ｊ＝６．６８ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．０２ − ２．５９ （ｍ， ２１ Ｈ） ２．７０ − ３．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ５．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．００， ９．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．５９ − ５．７７ （ｍ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例５８：メチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，５Ｓ）−５−メチル−３−オキソ−１−ノネニル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル｝−５−ヘプテノエート（化合物５８）
化合物５の代わりにメチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−ホルミル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］−５−ヘプテノエート（ｒｅｇ．Ｎｏ． ２６１７７２−２１−８）を用いて、ジメチル （３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートの代わりにジメチル ［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソオクチル］ホスホネートを用いて、実施例６と同様の操作に付し、下記物性値を有する標題化合物（３６０ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６７ （酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）。
実施例５９：メチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル｝−５−ヘプテノエート（化合物５９）
化合物２０の代わりに化合物５８を用いて、実施例２１の反応Ａと同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３８ （酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）。
実施例６０：メチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］シクロペンチル｝−５−ヘプテノエート（化合物６０）
化合物５９（２２３ ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（２４ ｍｇ）のメタノール（３ ｍＬ）溶液を、室温で３０分撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４→１：２→１：１→２：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１７３ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５７ （酢酸エチル）。
実施例６１：（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネン−１−イル］シクロペンチル｝−５−ヘプテン酸（化合物６１）
Figure 0005023492
 化合物７の代わりに化合物６０を用いて、実施例８と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物（７８．６ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４７ （メタノール：酢酸エチル＝１：１０）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８９ （ｍ， ６ Ｈ） １．４２ （ｍ， １１ Ｈ） ２．１６ （ｍ， １０ Ｈ） ４．１３ （ｍ， ３ Ｈ） ５．５２ （ｍ， ４ Ｈ）。
実施例６２：メチル ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルホニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物６２）
メチル ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物８−１のメチルエステル体）（７８．０ ｍｇ）のメタノール（１．０ ｍＬ）溶液に、タングステン（ＶＩ）酸ナトリウム二水和物（１４．０ ｍｇ）及び３０％過酸化水素水（０．１９ ｍＬ）を０℃で加え、１時間撹拌後、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（７０．４ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３２ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．３２ − ２．０８ （ｍ， １２ Ｈ） ３．６２ − ３．９２ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９５ − ４．０５ （ｍ， ４ Ｈ） ４．１５ − ４．２７ （ｍ， １ Ｈ） ４．３９ （ｍ， １ Ｈ） ４．４５ − ４．６３ （ｍ， ３ Ｈ） ５．６４ − ５．７８ （ｍ， １ Ｈ） ６．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３７， ５．４９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６３：２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルホニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物６３）
Figure 0005023492
 化合物７の代わりに化合物６２を用いて、実施例８と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３１ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．３１ − ２．０７ （ｍ， １２ Ｈ） ３．４１ （ｓ， ２ Ｈ） ３．６０ − ４．１１ （ｍ， ５ Ｈ） ４．２２ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３２ − ４．６２ （ｍ， ４ Ｈ） ５．７２ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９１， ８．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９１， ５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６３（１）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルホニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物６３−１）
メチル ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物８−１のメチルエステル体）の代わりに化合物５２を用いて、実施例６２→実施例８と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３８ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．８６ − １．８８ （ｍ， １８ Ｈ） １．９４ − ２．５２ （ｍ， ８ Ｈ） ３．２５ （ｓ， ２ Ｈ） ３．５２ − ３．９１ （ｍ， ２ Ｈ） ５．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１５．６４， ８．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．６６ − ５．８２ （ｍ， １ Ｈ） ８．５９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６４
低極性体：（９Ｓ，１３Ｒ）−１３−メチル−１３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−７，１４−ジオキサ−２，１８−ジチア−５，１９−ジアザトリシクロ［１４．２．１．０５，９］ノナデカ−１（１９），１０，１６−トリエン−６，１５−ジオン（化合物６４−１）
Figure 0005023492
 高極性体：（９Ｓ，１３Ｓ）−１３−メチル−１３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−７，１４−ジオキサ−２，１８−ジチア−５，１９−ジアザトリシクロ［１４．２．１．０５，９］ノナデカ−１（１９），１０，１６−トリエン−６，１５−ジオン（化合物６４−２）
Figure 0005023492
 化合物４５−４（２０８ ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（５．０ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０８ ｍＬ）、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（０．０８ ｍＬ）を０℃で加え、１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に無水トルエン（４５．０ ｍＬ）を加え、ろ過した。得られたろ液を４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２７２ ｍｇ）の無水トルエン（４５．０ ｍｌ）溶液に加熱還流下で加え、室温まで放冷した。反応溶液を１Ｎ塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアＦＬ６０Ｄ ７５ ｃｃ，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（低極性体：８３．９ ｍｇ、高極性体：７５．０ ｍｇ）を得た。
低極性体：
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５７ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．５１ − １．７２ （ｍ， ２ Ｈ） １．７４ （ｓ， ３ Ｈ） １．８０ − ２．２８ （ｍ， ３ Ｈ） ２．３２ − ２．６２ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２３ − ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５８ − ３．８３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８４ − ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ４．２９ − ４．５２ （ｍ， ２ Ｈ） ５．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１５．０９， ８．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８０ − ５．９９ （ｍ， １ Ｈ） ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）。
高極性体：
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４９ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．４５ − １．８５ （ｍ， ５ Ｈ） １．９０ − ２．２３ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３１ − ２．５１ （ｍ， １ Ｈ） ２．７３ （ｄｄ， Ｊ＝１３．８１， １１．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２６ − ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６１ − ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８５ − ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ４．２７ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ５．５５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．１８， ８．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８９ − ６．０５ （ｍ， １ Ｈ） ７．９５ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６５（１）：２−［（２−｛（４Ｓ）−２−オキソ−４−［（１Ｅ，４Ｒ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物６５−１）
Figure 0005023492
 化合物７の代わりに化合物６４−１（低極性体）を用いて、メタノールの代わりにメタノール及びテトラヒドロフランの混合溶媒を用いて、実施例８と同様の操作に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４４ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１９ （ｓ， ３ Ｈ） １．４２ − １．７７ （ｍ， ４ Ｈ） １．９６ − ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２９ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３１ − ３．８１ （ｍ， ６ Ｈ） ３．９１ − ４．０３ （ｍ， １ Ｈ） ４．３２ − ４．５２ （ｍ， ２ Ｈ） ５．４３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．７３， ８．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９１ − ６．０８ （ｍ， １ Ｈ） ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６５（２）：２−［（２−｛（４Ｓ）−２−オキソ−４−［（１Ｅ，４Ｓ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物６５−２）
Figure 0005023492
 化合物７の代わりに化合物６４−２（高極性体）を用いて、メタノールの代わりにメタノール及びテトラヒドロフランの混合溶媒を用いて、実施例８と同様の操作に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４６ （酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１５：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．１９ （ｓ， ３ Ｈ） １．４３ − １．７６ （ｍ， ４ Ｈ） １．９４ − ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１７ − ２．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３２ − ３．８１ （ｍ， ６ Ｈ） ３．９０ − ４．０４ （ｍ， １ Ｈ） ４．２８ − ４．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ５．４３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．１９， ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９２ − ６．１０ （ｍ， １ Ｈ） ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６６：メチル ［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］アセテート（化合物６６）
（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピロリジノン（１１．２ ｇ）のテトラヒドロフラン（９７ ｍＬ）溶液に、０℃でカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（６．２７ ｇ）及びブロモ酢酸メチル（８．１１ ｇ）を加え、２時間攪拌した。反応溶液に、水、酢酸エチル及びヘキサンを加えて分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１４．３ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３８ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０４ （ｓ， ６ Ｈ） ０．８７ （ｓ， ９ Ｈ） １．６４ − １．７９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０７ − ２．２５ （ｍ， １ Ｈ） ２．３２ − ２．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５４ − ３．７７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７８ − ３．９０ （ｍ， １ Ｈ） ３．９５ （ｄ， Ｊ＝１７．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４６ （ｄ， Ｊ＝１７．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例６７：２−［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］アセトアミド（化合物６７）
化合物６６（１３．７ ｇ）のメタノール（９１ ｍＬ）溶液に、室温にて２８％アンモニア水（９１ ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、飽和食塩水及び酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→９７：３→９５：５→９０：１０）にて精製し、下記物性値を有する標題化合物（１０．１ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３２ （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０６ （ｓ， ３ Ｈ） ０．０８ （ｓ， ３ Ｈ） ０．８８ （ｓ， ９ Ｈ） １．８９ − ２．０２ （ｍ， １ Ｈ） ２．１１ − ２．２６ （ｍ， １ Ｈ） ２．３０ − ２．４４ （ｍ， １ Ｈ） ２．４６ − ２．６２ （ｍ， １ Ｈ） ３．６２ （ｄｄ， Ｊ＝１０．９８， ３．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６９ − ３．７７ （ｍ， １ Ｈ） ３．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．９８， ２．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８５ （ｄ， Ｊ＝１６．３７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０６ （ｄ， Ｊ＝１６．３７ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．３５ （ｓ， １ Ｈ） ６．５５ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６８：２−［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］エタンチオアミド（化合物６８）
化合物６７（９．５０ ｇ）の塩化メチレン（１３３ ｍＬ）溶液に、０℃にてローソン試薬（６．７１ ｇ）を加え、３時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝６０：４０：０→３３：６７：０→０：９０：１０）にて精製し、下記物性値を有する標題化合物（５．３０ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５１ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０７ （ｓ， ３ Ｈ） ０．０８ （ｓ， ３ Ｈ） ０．８８ （ｓ， ９ Ｈ） １．９２ − ２．０６ （ｍ， １ Ｈ） ２．１１ − ２．２８ （ｍ， １ Ｈ） ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１７．０６， １０．２０， ４．３０ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．５６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１７．０６， ９．８３， ８．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６２ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０７， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７０ − ３．７８ （ｍ， １ Ｈ） ３．８７ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０７， ２．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１７ （ｄ， Ｊ＝１６．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５１ （ｄ， Ｊ＝１６．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４８ （ｓ， １ Ｈ） ８．３６ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６９：エチル ２−｛［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物６９）
化合物６８（４．５０ ｇ）のジメチルホルムアミド（１５．０ ｍＬ）溶液に、０℃にてブロモピルビン酸エチル（２．３３ ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に０℃にてイミダゾール（４．０８ ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４．５２ ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３）にて精製し、下記物性値を有する標題化合物（４．７５ ｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．５９ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ −０．０３ （ｓ， ３ Ｈ） −０．００ （ｓ， ３ Ｈ） ０．８３ （ｓ， ９ Ｈ） １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１４ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．８８ − ２．０２ （ｍ， １ Ｈ） ２．０７ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ） ２．３０ − ２．４４ （ｍ， １ Ｈ） ２．４７ − ２．６３ （ｍ， １ Ｈ） ３．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７９， ３．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６８ − ３．７７ （ｍ， １ Ｈ） ３．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７９， ３．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４２ （ｑ， Ｊ＝７．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．６６ （ｄ， Ｊ＝１５．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０４ （ｄ， Ｊ＝１５．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例７０：（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−ピロリジン（化合物７０）
化合物６９（１．００ ｇ）のメタノール（１０．０ ｍＬ）溶液に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（５８９ ｍｇ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応溶液を氷冷下で、飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（９４０ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３０ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０１ （ｓ， ３ Ｈ） ０．０３ （ｓ， ３ Ｈ） ０．８６ （ｓ， ９ Ｈ） １．８６ − ２．００ （ｍ， １ Ｈ） ２．０５ − ２．２０ （ｍ， １ Ｈ） ２．３０ − ２．４４ （ｍ， １ Ｈ） ２．４６ − ２．６２ （ｍ， １ Ｈ） ３．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４３， ３．４８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７０ − ３．８４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．５０ （ｄ， Ｊ＝１５．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７４ （ｓ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄ， Ｊ＝１５．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例７１：２−｛［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（化合物７１）
化合物７０（９４０ ｍｇ）を酢酸エチル（５．０ ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（５．０ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５３ ｍＬ）を加えた。混合溶液に、室温にて三酸化硫黄ピリジン錯体（１．５９ ｇ）のジメチルスルホキシド（５．０ ｍＬ）溶液を加えて３５分間攪拌した。反応溶液に氷水を加えた後、酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、飽和硫酸水素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（８８０ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６４ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ −０．０１ （ｓ， ３ Ｈ） ０．０１ （ｓ， ３ Ｈ） ０．８４ （ｓ， ９ Ｈ） １．８５ − ２．００ （ｍ， １ Ｈ） ２．０６ − ２．２１ （ｍ， １ Ｈ） ２．３０ − ２．４５ （ｍ， １ Ｈ） ２．４６ − ２．６３ （ｍ， １ Ｈ） ３．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４３， ３．４８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７２ − ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ） ４．６７ （ｄ， Ｊ＝１５．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０６ （ｄ， Ｊ＝１５．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１４ （ｓ， １ Ｈ） ９．９９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例７２：（２Ｅ）−３−（２−｛［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アクリル酸（化合物７２）
化合物７１（８８０ ｍｇ）のピリジン（１２．５ ｍＬ）溶液に、室温にてマロン酸（４６８ ｍｇ）及びピペリジン（１４８ μＬ）を加えて１１０℃にて１５分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル及び０．３ Ｍ塩酸を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、０．３ Ｍ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（９９０ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．２０ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０１ （ｓ， ３ Ｈ） ０．０２ （ｓ， ３ Ｈ） ０．８６ （ｓ， ９ Ｈ） １．８４ − ２．００ （ｍ， １ Ｈ） ２．０７ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ） ２．３１ − ２．４６ （ｍ， １ Ｈ） ２．４７ − ２．６２ （ｍ， １ Ｈ） ３．５８ − ３．６８ （ｍ， １ Ｈ） ３．７３ − ３．８７ （ｍ， ２ Ｈ） ４．６０ （ｄ， Ｊ＝１５．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０８ （ｄ， Ｊ＝１５．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７２ （ｄ， Ｊ＝１５．５５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４２ （ｓ， １ Ｈ） ７．６４ （ｄ， Ｊ＝１５．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例７３：ブチル （２Ｅ）−３−（２−｛［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２−プロペノエート（化合物７３）
化合物７２（９８０ ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３．００ ｍＬ）溶液に、室温にてヨウ化ｎ−ブチル（５７０ μＬ）、０℃にて炭酸カリウム（６９１ ｍｇ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７８：２２→５０：５０）にて精製して、下記物性値を有する標題化合物（９６０ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．６０ （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．０１ （ｓ， ３ Ｈ） ０．０２ （ｓ， ３ Ｈ） ０．８６ （ｓ， ９ Ｈ） ０．９６ （ｔ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．３６ − １．５２ （ｍ， ２ Ｈ） １．６２ − １．７６ （ｍ， ２ Ｈ） １．８４ − １．９９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０４ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ） ２．２９ − ２．４４ （ｍ， １ Ｈ） ２．４６ − ２．６２ （ｍ， １ Ｈ） ３．５８ − ３．６７ （ｍ， １ Ｈ） ３．７２ − ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２１ （ｔ， Ｊ＝６．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１５．９２， ０．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０７ （ｄ， Ｊ＝１５．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．５０， ０．５５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３６ （ｓ， １ Ｈ） ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝１５．５０， ０．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例７４：ブチル （２Ｅ）−３−（２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２−プロペノエート（化合物７４）
化合物７３（９５２ ｍｇ）のｎ−ブタノール（４．４０ ｍＬ）溶液に、室温にて２Ｎ塩酸（２．２０ ｍＬ）を加えて、室温にて３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、トルエンで共沸後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（７１０ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３５ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９５ （ｔ， Ｊ＝７．４１ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．３４ − １．５１ （ｍ， ２ Ｈ） １．６３ − １．７４ （ｍ， ２ Ｈ） １．９２ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０９ − ２．２７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３０ − ２．４５ （ｍ， １ Ｈ） ２．４６ − ２．６３ （ｍ， １ Ｈ） ３．５３ − ３．６６ （ｍ， １ Ｈ） ３．７４ − ３．９６ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１９ （ｔ， Ｊ＝６．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．４３ （ｄ， Ｊ＝１５．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９９ （ｄｄ， Ｊ＝８．４２， ５．８５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０６ （ｄ， Ｊ＝１５．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５９ （ｄｄ， Ｊ＝１５．６９， ０．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４０ （ｔ， Ｊ＝０．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝１５．６９， ０．３７ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例７５：ブチル ３−（２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパノエート（化合物７５）
化合物７４（３５０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ ｍＬ）及びｎ−ブタノール（１．３０ ｍＬ）溶液に、室温にて塩化ニッケル六水和物（２４６ ｍｇ）、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１５６ ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライト（商品名）でろ過した。得られたろ液を飽和塩化アンモニウム水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→１９：１）にて精製し、下記物性値を有する標題化合物（２４４ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．３２ （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ０．９２ （ｔ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．２７ − １．４３ （ｍ， ２ Ｈ） １．５２ − １．６５ （ｍ， ２ Ｈ） １．９２ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ） ２．０８ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ） ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１７．０２， １０．２５， ６．５９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．５３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６．９２， １０．３４， ６．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．６９ （ｔ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．０５ （ｔ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．７２， ８．６０， ３．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７１ − ３．７９ （ｍ， １ Ｈ） ３．８４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．６２， ５．７６， ２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０７ （ｔ， Ｊ＝６．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．３２ （ｄ， Ｊ＝１５．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０７ （ｄ， Ｊ＝１５．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．６０， ５．６７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９２ （ｔ， Ｊ＝０．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例７６：３−｛２−［（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−５−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝プロパン酸（化合物７６）
Figure 0005023492
 化合物４の代わりに、化合物７５を用いて、ジメチル （３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートの代わりにジメチル ｛２−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−２−オキソエチル｝ホスホネートを用いて、実施例５→実施例６→実施例７→実施例８と同様の操作に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ ： Ｒｆ ０．４１ （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．３１ − ２．０４ （ｍ， １３ Ｈ）， ２．２１ − ２．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ＝６．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ＝６．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０６ − ４．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｄｔ， Ｊ＝４７．３０， ５．９９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｄ，
Ｊ＝１５．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ＝１５．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．３７， ８．５５， １．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３７， ５．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １ Ｈ）。
［生物学的実施例］
プロスタグランジン様化合物が、馬尾神経組織血流改善作用を有すること、血圧降下作用が少ないことは、例えば、以下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上及び／又は測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
（ｉ）馬尾血流測定及び血圧測定
実験： ラットにウレタン１．５ｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔し、仰臥位にて左頸動脈（血圧及び心拍数測定用）にカテーテルを留置した。ついで、ラットを腹位に反転させ、腰部を正中に沿って切開し、第５腰椎に椎弓切除術を施して脊髄（馬尾）を露出させた。馬尾血流量は、非接触用プローブ（ＳＴ−Ｎ型，ＯＭＥＧＡ ＷＡＶＥ Ｉｎｃ．）を介してレーザードップラー血流計（ＯＭＥＧＡＦＬＤ ＦＬＯ−ＮＩ及びＡＤＶＡＮＣＥ ＬＡＳＥＲ ＦＬＯＷＭＥＴＥＲ ＡＬＦ２１Ｎ，ＯＭＥＧＡ ＷＡＶＥ Ｉｎｃ．）で測定し、ＬＩＮＥＡＲＣＯＲＤＥＲ（グラフテック）にて記録した。全身血圧及び心拍数は、左頸動脈より圧トランスデューサーを介して圧力測定用アンプ（ＧＯＵＬＤ）で測定し、ＬＩＮＥＡＲＣＯＲＤＥＲ（グラフテック）にて記録した。血圧、心拍数及び血流量の各パラメータが安定しているのを確認した後、被験物質は尾静脈内に留置した翼付針を介して、３０分間静脈内持続投与した。投与終了後３０分まで観察し、馬尾血流増加率を算出した。
Figure 0005023492
 その結果、本発明化合物は、血圧降下作用が弱くかつ馬尾血流を増加させた。例えば、化合物８−１は、馬尾血流を３５％増加させたのに対し、血圧は６ｍｍＨｇしか降下しなかった。また、化合物５３は馬尾血流量を３１％増加させたのに対し、１０ｍｍＨｇ以下の降圧しか見られなかった。
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に０．５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
Figure 0005023492
製剤例２
以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍＬずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中０．２ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
Figure 0005023492
血圧降下作用が弱く、かつ馬尾神経組織血流改善作用を有するプロスタグランジン様化合物は、腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、又は性機能不全等の治療に有用であり、全身循環における副作用を回避できる。したがって、血圧降下作用が弱いプロスタグランジン様化合物は医薬として有用である。

Claims (5)

  1. ２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（３Ｓ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］チオ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］チオ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−ペンテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−ヘキセニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−ヘプテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−５−オキソ−１−ピロリジニル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛［（３−ブトキシフェニル）アミノ］メチル｝−５−オキソ−１−ピロリジニル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１−ヘプテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−［１−（２−エトキシエチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−（３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−１−ペンテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（シクロヘキシルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルペンチル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メチル−２−ブテニル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（２−ブチニル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（２−シクロヘキシルエチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１−イソペンチルシクロブチル）−１−プロペニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（３，３−ジメチルブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（５−フルオロペンチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（シクロヘキシルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェノキシ）−１−ブテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェノキシ）−１−ブテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（５Ｓ）−５−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（５Ｓ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１−ヘプテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−［１−（２−エトキシエチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−３−（１−ベンジルシクロブチル）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシベンジル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−（｛２−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−｛１−［（２Ｅ）−２−ペンテニル］シクロブチル｝−１−プロペニル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］エチル｝スルファニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロペンチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（２−ペンチニル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−４−オキソ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ）−２−オキソ−４−［（１Ｅ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−プロペニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−１−ヘプテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−［（１Ｅ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−イソプロピル−１−オクテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−１０−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ，６Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，６−ノナジエニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニル−１−ヘキセニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−５−イン−１−イル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ，５Ｅ，７Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，５，７−ノナトリエニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−ノネニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ヘキセニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−１−ペンテニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［３−（１−ブチルシクロブチル）−３−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−（｛２−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］エチル｝スルファニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−（｛２−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（８−フルオロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオクチル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］エチル｝スルファニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−（｛２−［（２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］エチル｝スルファニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（２Ｓ）−２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシブチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（２Ｓ）−２−［３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェノキシ）ブチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−（｛２−［（４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルオクチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］エチル｝スルファニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルホニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ）−２−オキソ−４−［（１Ｅ，４Ｒ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−［（２−｛（４Ｓ）−２−オキソ−４−［（１Ｅ，４Ｓ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、および
    ３−｛２−［（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−５−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝プロパン酸
    からなる群から選択される化合物、不斉炭素の存在によるそれらの異性体、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物、又はシクロデキストリン包接化合物。
  2. 請求項１記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
  3. 馬尾神経組織血流増加剤であることを特徴とする請求項２記載の医薬。
  4. 腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱直腸障害、及び性機能不全から選択される１種以上を改善する請求項２又は３記載の医薬。
  5. 医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
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