HU230421B1 - Csonttömegveszteséggel kapcsolatos betegségek kezelésére adható, EP4 agonistát tartalmazó gyógyászati készítmények és hatóanyagként alkalmazható vegyületek - Google Patents

Csonttömegveszteséggel kapcsolatos betegségek kezelésére adható, EP4 agonistát tartalmazó gyógyászati készítmények és hatóanyagként alkalmazható vegyületek Download PDF

Info

Publication number
HU230421B1
HU230421B1 HU0600140A HUP0600140A HU230421B1 HU 230421 B1 HU230421 B1 HU 230421B1 HU 0600140 A HU0600140 A HU 0600140A HU P0600140 A HUP0600140 A HU P0600140A HU 230421 B1 HU230421 B1 HU 230421B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
bone
solution
compounds
administered
Prior art date
Application number
HU0600140A
Other languages
English (en)
Inventor
Toru Maruyama
Kaoru Kobayashi
Tohru Kambe
Takayuki Maruyama
Hideyuki Yoshida
Akio Nishiura
Nobutaka Abe
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd
Publication of HUP0600140A2 publication Critical patent/HUP0600140A2/hu
Publication of HUP0600140A3 publication Critical patent/HUP0600140A3/hu
Publication of HU230421B1 publication Critical patent/HU230421B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

(57) Kivonat
A találmány tárgyát képezi (1) az (I) képietü
(15a,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(4-fluorfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaproszt-13-énsav, vagy nem-toxikus sói, vagy egy ciklodextrin-klatrátja;
(2) az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmény; és (3) azok alkalmazása krónikus ízületi reuma megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
78.242/ZSö
Csonttömeg veszteséggel kapcsolatos beteg ségek kezelésére adható·, EF4 agonlstát tartatmázé gyógyászati készítmények és hatóanyagként alkalmazható vegyüietek
A találmány tárgyát képezi (1)sz (1) képletü
{i Sec, 13E)-9-oxo-i S-hidroxi-i Ó-(4-fiuorfenil> 17,18 < 18,20-tetr arw-5-tia-S-azaproszi-í 3~énsa v, vagy nem-toxikus sót, vagy egy clkiodextrin-klatráíia;
(2) az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmény; és (3·) azok alkalmazása krónikus izületi reuma megelőzésére ésAragy kezelésére szolgáló gyógyszer eiőáltitására.
A technika állása
A prosztaglandin E2 (rövidítve: PGEs) az arachlöon kaszkád metabolltjaként ismert, A PGE2, tnbí Ismeretes, sejtvédő hatást, méh összehúzó hatást, fájdaiomkeltő hatást, emésztő bélmozgást elősegítő hatást, ébresztő hatást, a gyomorsav kiválasztásra elnyomó hatást, vérnyomáscsökkentő hatást és diuretlkus hatást valamint hasonlókat fejt ki.
Kimutatták; hogy különböző PGE receptor altípusok léteznek, amelyek egymástól eltérő fizikai szerepet játszanak, Jelenleg négy receptor altípus Ismert, ezeket EP 5, EP2, Er8 és Epeként nevezik ( Neglshi M. és munkatársai. J. tipld Metiíators Cél! Slgnaltng, 12, 379-391 (1885)1.
Feltételezik, hogy az ER4 receptor altípus gátolja a THF-α termelődést, és elősegíti az IL-1Ö képződését, így az EP4 receptor altípushoz kötődő vegyűletekról íeitéíéiezhetö, hogy eredményesen alkalmazhatók az immunológiai betegségek (autoimmun betegségek, mint tzomsorvadásos laterális szklerózls (ALS), szfcíerózís multiplex, Sjoegren-féie szindróma, krónikus reumás bántalem és szisztémás íupus erythematosus és így tovább, valamint szérvátultétésnéi fellépő kivetés és hasonlók), asztma, neuronálls sejípusztuiás, Ízűiéit gyulladás, tüdöelégtelenség, tüdöflórózis, tödöemphysema, bronchitls, krónikus elzáródásos tüdőbetegség, májkárosodas, akut hepatitisz, vesegyülladás (akut vesegyülladás, krónikus ·} vesegyulladás}, veseeiégtetenség, magas vérnyomás, szívizom iskémia, szisztémás gyulladásos válasz szindróma, szepszis, vörösvértest falásí szindróma, makrorág aktiválási szindróma, Sííll-fele betegség:, Kawasaki-féle betegség, égések, szisztémás granulómatozis, fékélyes coiitisz, Crohn-téle betegség, a dialízisnél föllép© kóros fehérvérsejt szaporulat, több szerv működési elégtelensége, valamint sokk és hasonlók kezelésére ésfvagy megelőzésére.
Feltételezik, hogy az EP4 receptor altípus védő hatást fejt fel a nyálkahártyára is. Ezért az EP4 receptor altípushoz kapcsolódó vegyüietekröí feltételezhető, hogy eredményesen alkalmazhatók a gyomon- és bélrendszerben lévő fekélyek kezelésére és/vagy megelőzésére, így a gyomorfekély és nyombélfekéiy, valamint hasonlók és szájgyuíladás kezelésére. Azt Is feltételezik, hogy az EP4 receptor altípus a haj növekedési funkciókra is befolyással van. Ezért az EP4 receptor altípushoz kötődő vegyűlelakröi feltételezzük, hogy eredményesen alkalmazhatok kopaszság és hajhullás kezelésére, Ezen kívül feltételezik, hogy az EP4 receptor altípus hatással van a méhnyak matu rációra, Ezért az EP4 receptor altípushoz kötődő vegyüietekröí feltételezik., hogy eredményesen alkalmazhatók a méhnyak matorácíöjának elősegítésére.
Ezen túlmenően az EP.} receptor altípushoz kapcsolódó vegyítetek kedvezően elősegítik a csontképződési, így várható, hogy eredményesen alkalmazhatók a csonttömeg veszteséggel kapcsolatos betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére; ezek közül példaként említhetők az alábbiak:
1} primer oszteoporözis (Így például a korral járó primer oszteoporózís, a menopausa korban fellépő primer oszteoporózís, a petefészek eltávolítást követő primer oszteoporózís és Így tovább),
2} szekunder oszteoporózís (így például glükokobikoiő által előidézett oszteoporózís, pajzsmlrigy túlműködés által előidézett oszteoporózís, mozgáshiány által előidézett oszteoporözis, hepahn által okozott oszteoporózís, immonelnyomőszer által előidézett oszteoporózís. veseelégtelenség által okozott oszteoporózís, gyulladásos eredetű oszteoporózís, olyan oszteoporózís, amit Cush Ing-féle szindrómával jár együtt, reumás jellege oszteoporózís és így tovább):,
3) csonthetegségek, mint rákos csonfmetasztázis, hiperkalcémia, Paget-féle betegség, csonttömegveszteség (alveolans esontveszfeség, állkapocs-csont veszteség, gyermekkori idiopatlkus csoníveszteség és így tovább), oszteonekrózís és így tovább.
A fenti betegségek kezelése mellett a találmány tárgyához tartoznak csont operációt követően a csontképződés gyorsítására adható gyógyászati készítmények (igy például csonttörés után, csontáfülteiés után, mesterséges ízületek beültetése után, gerinc fúzró után, továbbá csont regeneráció céljából végzett egyéb műtétek után és Igy tovább), vagy kezeiések elősegítésére vagy a csontátöltetés alternatív kezelésére adhatók. Feltételezik továbbá, hegy az EP4 receptor altípus szerepet játszik s fiziológiai alvás elindításánál és a vérlemezek aggregációjának elnyomásánál ezért a vegyüietek várhatóan adhatók az alvási rendellenességek és trombózis kezelésére és/vagy megelőzésére.
Az EP< receptorhoz szelektíven kötődő vegyüietek nem Idéznek elő fájdalmat fezt az EFh okozhatja), méh összehúzódást famit az EP2 okozhat), sem méh összehúzódást (amit az EP3 okozhat), feltételezik, hogy ezen vegyüietek nincsenek hatással a fenti folyamatokra.
A 4 177 346 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (A) általános képietü:
vegyületekef ismerfefnak, ahol a képletben QA jelentése -COOR:''a, tefeszoPöel- és -CONHR4A közöl választott, ÁA jelentése egyeskötés vagy cisz-kettösköfés,
8a jelentése egyeskötés vagy fransz-ketfőskötés, tlA jelentése
R?A jelentése u-iíehlí-, feni!-, fénoxk mono-szobsztituált fenti- és mono-szobsztituáli fenoxicsopod közöl választott, ahol szubsztifoensként választható kioratom, fluoratom, fenik, metoxi-, trifiuor-metil és 1-3 szénstoraos alkilcsoport közöl;
R2A jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, férni- és p-Pifenlkcsoport közül választott;
Raa jelentése -COR5A és -SO2R-A;
R®A jelentése fenik és 1-5 szénatomos alkiicsopod közöl választott);
továbbá e vegyüiet CS-epimerjét, valamint a karboxiláfosopodot vagy fetrazoi-S-íhcsoporfot tartalmazó vegyüietek alkálifém- és alkáliföldfemsóit, valamint ammóniumsölt.
A WÖ-A-2ÜO1/481Ö számú közzétételi iratban az (A) általános képietü vegyütetrŐI leírják, hogy szelektív EP4 receptor agonlsta, és eredményesen adható oszfeoporózis kezelésére.
Az 1 563 595 számú: nagy-britanníáí szabadalm i leírásban (B) általános képietü:
pirrolidon-származékokat mutatnak be, ahál· a képletben R!S jelentése egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen 1-10 szénatomos alifás szénhidrogéncsopört vagy 3-7 szénatomos eíkloalitás szénbídrogénosoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több szuoszt;tuenst hordozhatnak az alábbiak közül választva:
e) 3-7 szénatomos cikloalkllosoport,
f) fenik, tienll- vagy íúrlicsoport, amely csoportok mindegyike 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat 143 szénatomos:, adott esetben halogénezett aíkilssoport, halógénatcrn és 1-4 szénatomos alkoxiesöport közöl választva,
R28 jelentése egyenes vagy elágazó szeniáncú telített vagy telítetlen, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alfes vagy olkloalííás szénhidrogénesöport, vagy 7 vagy S szénatomos aralifás szénhídrogénosoport, továbbá nS értéke 2, 3 vagy 4, (ahol a szimbólumok jelentését csak kivonatosan adtuk meg); Ide tartoznak e vegyületek sói, különösen fiziológiailag megfelelő. így például fém- vagy aminsói.
Az 1 569 962 számú és 1 583 163 számú nagy-bnlanniai szabadalmi leírásokban a (B'l általános képietü vegyüiefekhez közelálló szerkezetű vegy öleteket ismertetnek.
A 4 320 136 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (C) általános
F ícHíWF vegyűiefeket mutatják be, ahol a képletben
Ac jelentése CH~CH (cisz vagy transz), OC vagy CHsCHe
Rc jelentess H, 1-12 szénatomos n-aikll-, elágazó alkll- vagy cikloalkllosoport és így tovább;
R 'c jelentése H, CHa vagy C2H5:
. *tS\· .....
R*v' jelentése feni- vagy mono- vagy dlszuhsztltuált fenllesöport, ahol a szufesztituens választható F, Gl, -GH3í ~G€HS, ~HG3 vagy -CFS közül;
amennyiben R2C jelentése feoii- vagy szúbsztltuátf fen lícso port, úgy nC értéke 0-2 (a szimbólumok jelentését csak kivonatosan adtuk' meg).
A WO 00/03980 számú nemzetközi közrebocsátás! Iratban leírják, hogy az (1-1)-.
általános képletü vegyületek, shol
RM bidmxi, 1-8 szénatcmos alkiíöxs vagy NR^-R''5 csoport, ahol R*5’' és R? ! egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos slkllcsoport,
R2 3 exocseport, batogénatom, vagy G-CO8*1 csoport, ahol R*: 1-4 szénatomos alkii, fenil vagy fenli-{ 1-4 szénatomos)-alkilcsoport,
Rm hidrogénatom vagy hldtoxiosoport,
R43 3 és R4i5'3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - szénatomos alfcilcsoport,
Rh íenilesoport, mely az alábbi csoportokkal szobsztituáít;
(!) 1-4 szénatomos alkiioxí-(1-4 szénatomos) alkii,
2-4 szénatomos aikenlloxi-C1-4 szénatomos) alkii,
2- 4 szénatomos alklniloxl~(1 -4 szénatomos) alkii,
3- 7 szénatomos ciktoaikltoxí-(l~4 szénatomos) alkii, feni|oto-( 1-4 szénatomos) alkii, fenlHM szénatomos alkitoxy -{4-4 szénatomos) alkii,
1- 4 szénatomos alki41o-(1-4 szénatomos) alkii,
2- 4 szénatomos aíkeniit!o-(l-4 szénatomos) alkii,
2- 4 szénatomos alki niitlo-( 1-4 szénatomos) alkii,
3- 7 szénatomos cikloaikiltto-(1 -4 szénatomos) alkii,
3-7 szénatomos ciKíoalkii-{1-4 szénatomos aíkiifio) vagy feníltio-( 1 -4 szénatomos) alkii, vagy fen 11-(1-4 szénatomos alkiltio) -(1-4 szénatomos) a lki lesöpörtök közöl 1-3,
1-4 szénatomos alkllcxi-( 1 -4 szénatomos) alkii, és -(1-4 szénatomos) alkii,
1-4 szénatomos a!k;loxs-( 1-4 szénatomos) alkii, és -(1-4 szénatomos) alkiloxi,
1-4 szénatomos alklloxi-t 1 -4 szénatomos) alkii, és htoroxi,
1-4 szénatomos atkíloxi~{ 1-4 szénatomos) alkii, és balogénatom,
-4 szénatomos atklitio-í 1 -4 szénatomosAalkl! és 1 -4 szénatomos alkii,
1-4 szénatomos aikiitto-(1-4 szénatomos )-aíkíi és 1-4 szénatomos alkiioxi,
1-4 szénatomos alkiitio-( 1-4 szénatomosl-atkii és bidroxi, vagy é
1-4 szénatomos alkllkö-(1-4 szénatpmos)~aikil és halogénetom, (Ili) halogénaikíf vagy hídroxi-(l-4 szénatomosj-alkiicsopod, vagy (ív) 1-4 széné törne s al ki lesöpört és híd roxlcsoport,
-— kémiai kötés vagy kettőskőtés, ahol ha R3'1 O-CORS', akkor a 8-9 helyzetben ketföskötés áll:, vagy nem-toxikus sóik vagy egy cíklodextrln kiadódó hatóanyagként £P,;- receptor kötő szerként alkalmazhatók.
A WO 01/37877 számú: nemzetközi közrebocsáfásí iratban ismertetik, hogy az (1-1) általános képletü: £:P,< receptor agonisták eredményesen alkalmazhatók osonttömegveszíeséggei kapcsolatos betegségek kezelésére.
Az (A) és (1-1) általános képletü EF4 receptor agonisták csontbetegségek kezelésére adhatók, általánosságban ismertetve csak a helyi kezelést. Kísérletileg azonban nem Igazolták, hogy az EPá receptor agonista helyi kezelés formájában eredményesen alkalmazható volna a csonttal kapcsolatos betegségek kezelésére.
A négy PGES receptor altípus egymástól elférő fizikai szerepet játszik, ezen receptor altípusokat EPr EF2í EP3 és EP4-ként: nevezzük, ezek egymástól eltérő farmakológiái hatást mutatnak, így azon vegyületek, amelyek szeíektive kötődnek az PP4 receptor altípushoz, és a többi receptor altípushoz csak gyengén kötődnek, kevesebb mellékhatást fognak mutatni, minthogy nincs egyéb hatásuk. Szükség van tehát az EP4-gyel szemben szelektív gyógyszerek felkutatására.
Ezideig számos £P4 agonista hatású vegyületet találtak. Azonban mindezek prosztanoírt vázat tartalmaznak, és ezért feltételezték, hogy e vegyületek a keringési rendszert befolyásolják (így például: csökkentik a vérnyomást vagy fokozzák a szívverés sebességét), vagy szisztémás beadást követben, Így orálisan vagy intravénás infúzió formájában történő kezelésnél mellékhatások lépnek fel, mini: például hasmenés. Emiatt a biztonságosan adható dózis mennyisége igen korlátozott.
Az EP< agonlstávai kapcsolatos betegségek vonatkozásában számos tanulmányt végeztek a csonttömeg veszteséggel kapcsolatosan. Feltételezik, hogy a szisztémás beadást követően mellékhatások léphetnek fel, így kevesebb mellékhatást okozó hatóanyagok kidolgozására keli törekedni. A helyileg adható, tartós hatású gyógyászati készítmények kidolgozása szintén a célfeladatok közé tartozik,
A találmány Ismertetése
Találmányunk kidolgozásánál olyan vegyületek felkutatására törekedtünk, amelyek specifikusan EP4 receptor altípushoz kötődnek, és erős agonista hatást mutatnak. Ezen célkitűzéseknek végül: is az (1-2) és az (1-3) általános képletü találmány szerinti vegyületek feleltek meg.
srr
Kutatásaink eredményeként olyan gyógyászati szert dolgoztunk ki (különösen a. csonttömegveszteséggel kapcsolatos betegségek kezelésére), amelyek nem mulatják a. szisztémás beadáskor jelentkező mellékhatásokat, minthogy az EP,< agonisták helyi kezelés formájában adhatók. Feltételezzük továbbá, hogy az általunk kidolgozott gyógyászati szer (különösen a csonttőmegveszteséggel kapcsolatos betegségek kezelésére) szisztémás beadásakor nem lép fel majd mellékhatás, és a hatóanyagot is ritkábban kell adni, ha az EP« agonisíát tartós hatóanyag leadása, helyileg adható készítmények formájában alkalmazzuk.
A találmány kidolgozása során további feladatnak tekintettük, hogy az (I) képietö vegyülő· ékből tartós hatóanyag leadása készítményeket áfeünk elő.
Az (1) általános képletű vegyűietek teljesen ójak.
A találmány tárgyát képez
képletű <45 ,13E)-9-oxo-1Ö-bidroxi~1ő(4-fiuorfénii)-17l18l19,2Ö-tetranor-ó-t!a-8-azaproszí~43énsav, vagy nem-toxikus sói, vágy egy cikiodextrin-klatrátja;
<ii) az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmény; és (Ili) azok alkalmazása krónikus izületi reuma megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
Jelen találmánynál, hacsak másképp nincs meghatározva, a szimbólum azt jelenti, hogy az adott szubszi.ii.uens a lap alatti részen kapcsolódik (azaz o-konfigu rációja}, a >^szimböium azt jelenti , hogy az adott szubsztiluens a lap feletti részen kapcsolódik (azaz p-konügurácigjüh a «^'a-konfiguráclőt, p-konfiguráclóf vagy ezek elegyét jelenti, továbbá a X* szimbólum azt jelenti, hogy az a és β konkguráció csoportok elegye van jelen, mint ahogy ez a szakember számára nyilván való.
A találmány szerinti vegyűietek szokásos módszerrel nemtoxikus sóvá alakíthatók.
A találmány szerinti vegyűietek nemtoxikus sóihoz tartoznak a gyógyászatllag megfelelő sók, ezek közül előnyösek a vízoidható sók,
A találmány szerinti vegyűietek nemtoxikus sóihoz tartoznak például az alábbiak: az alkálifémsók (Így például kálium-, nátrium-, líöumsók és így tovább), az aikáldöldíémsók (igy például kalcium-, magnéziumsók és Így tovább), ammoniumsók (Igy például létrametil-ammóniumsó, tetrabutil-ammőníumsó, és így tovább), a szerves aminek sói (így például trietil-smln, metíl-amín, d&ueöl-amín, clkfespentit-amb:, benzíl-amln, fenetil-amln, plperidin, mometanoí-amin, dietahol-amln:, Wszfhkiröxi-metiQ^neő^mb, lízln, arglnln, N-metií~D~ -glukamin sók és így tovább), valamint a saveddíciós sók (szervetlen savakkal képzett sok (így például hidroklorid,. hidrobromld, hidrojodid, szulfát, foszfát nítrátsók és tgy tovább), a szerves savakkal képzett sók (Igy például acélát., trifluor-acefát, laktat, tartarát, exaíáf, fémárát, maisát, benzoát, cifrát, metánszulfönát, efánszeofenái, benzöiszolfonál, toiuoíszuifonáL izelionát, giükuronát, glükonáísök és így tovább) és hasonlók),
A találmány szerinti vegyületek nemtexikus sóihoz tartoznak az alkálifémek sói vagy szolvátjal, az aíká® Idfémek sói, amménlumsök, a szerves amínokkal képzett sók, továbbá a találmány szerinti vegyületek savaddlclös sótElőnyösek a nemtoxikus és vlzoldható szolvátok, A találmány szerinti vegyületek szolváíjai közül példaként említhetők a hidrátok, az alkoholokkal (példáéi etanoilal és Így tovább) képzett szolvátők és hasonlók.
A találmány szerinti vegyületek ismert módszerrel (JP- B-5Ö-3362, 52-31404 vagy 51-52146) a megfelelő eíklcdexírin klatrátokká alekíthatők (P vagy y-cikiodexfrinnel vagy ezek elegyével. A megfelelő ciklodexfrin-klatrátok képzésével fokozható a vegyületek stabilitása és vízoldékonysága, ezért ezek eredményesen alkalmazhatok gyógyászati készítményekben.
E|árás a találmány szerinti vegyületek eiéállífására
A találmány szerinti vegyületek közül ez (I) képletü vegyületeket az alábbiakban bemutatott módszerekkel vagy a példákban említett megoldásokkal állíthatjuk elő.
Az (I) képletü vegyületek előállításánál úgy járunk el, hogy egy (II):
képletü vegyületet redukálunk, ahol a karboxllcsoport szükség esetén védve lehet, majd adott esetben a keletkezett: termékről a védoosoportof eltávolítjuk. A redukció művelete ismert, ennek során úgy járunk el például, hogy a vegyületef szerves oldószerben (Igy például tetrahidrofuránban, dlmetoxi-etánben, tolóéiban,: melkén-kloridban, dletll-éierben vagy dldxánban egy redukálószer (mint például bór-hldrid-tetrahídtofuráa komplex, bor-hibríö^dlrnetli-szulfiö komplex, bíborán) és egy aszimmetria® szerkezetet indukáló szer (így
A védőcseport eltávolítása az alábbi módszer szerint történhet.
A védeti karboxíl-, hldroxíh, amíne- vagy formíicsoportröí s védöcsoport eltávolítása ismert módon történhet, például az. alábbiak szenet:
(1) lúgos hidrolízis,.
(2> védöcsoport eltávolítása savas körülmények között, {3> védöcsoport eltávolítása hldrogenol ízissei, (4) szilit eltávolítás, (3) védőcsoport éltével itása fémmel, (3} védőcsoport eltávolítása szerves fémmel.
A fenti módszereket az alábbiakban részletezzük.
(1) A védöcsoport lúgos hidrolízissel történő eltávolítását például szerves oldószerben (igy például metanol, tetrahídrof után, dloxán) végezzük alkálifém-hidroxid (mint például nátrtum-hldroxid, kállum-hídroxid, lífíum-hidroxíd), alkállfoldfém-hidroxíd (mint például Pártom-hldroxid, kaícium-hidtcxíd:) vagy egy karbonát (mint például nátrium-karbonát, káiiom-karbonát) vagy ezek vizes oldatát vagy ezek elegye! alkalmazva, a műveletet 0 és 40 ”C közötti hőmérsékleten végezzük.
(2) A .védöcsoport savas körülmények között történő eltávolításánál a műveletet szerves oldószerben (mint például diklór-metán, kloroform, diókén, etll-acetát, anizoB végezzük szerves savval (mint például ecetsav, trifluor-ecetsav, meiánszuifonsav, p-toluolszufensav) vagy szervetlen savval (Így például sósav, kénsav): vagy ezek elegyével (hidrogén-Promld/eceisav) G és 100 “C közötti hőmérsékleten.
(3) A védőcsoport hldrogenollzissel történő eltávolítását például oldószerben (Így például éter típusú: (mint például tetrabldrofurán, díoxán, dlmetoxi-etán, dletii-éter), alkodul: típusú (mint például metanol, etanol), benzol típusú: (mint például benzol, toluol), keton típusú (mint például aceton, mefll-etil-keton), nitríl típusú (mint például acetonitnl), amid típusú (mint például dlmetll-formamld), oldószerben, vagy víz, etil-acetát, ecetsav alkalmazásával vagy fentiek közül kettő vagy több elegyében) végezzük katalizátor (mint például aktívszenes palládium, fekete palládium, paliádium-hidroxíd, platlna-oxíd, Raney-nikkei) jelenlétében normál nyomáson vagy nagyobb nyomású hidrogén atmoszférában vagy ammőníum-formát jelenlétében 0 és 200 °C között.
(4) A sziíilcsoport eltávolítását például vízzel elegyedő szerves oldószerben (mint például taírahlörofurán, acetonítríí) végezzük tetrafeufíl-ammónlum-fluoríd: alkalmazásával 0 és 40 CC közötti hőmérsékleten.
(5) A védöcsoport fémmel történő eltávolítását savas oldószerben (eeatsav, 4,2-7,2 pH-iú puffét, vagy ezen oldalnak szerves oldószerrel, mint fetrahidrofuránnaf készült elsgyében) végezzük cinkpor jelenlétében ultrahangos kezelést alkalmazva vagy anélkül 0 és 40 ÖC közötti hőmérsékleten.
(8) A védöcsopodnak fémkompíexszeí történő eltávolítását például szerves oldószerben (mint például diklö:r-metán, dimetlkformamíd, ístrahidrofurán, eííí-aeetál, aeetonitrií, őíöxám etancl), vízben vagy ezek «legyében végezzük egy megkötő reagens (mini például: inbutii-őn-hiőrid, Ihetlí-szilán, elmeden, modolín, dietil-amte. pirrolídin) és egy szerves sav (mint például ecetsav, hangyasav. 2-etiFhexánsav) és/v&gy egy szerves sav sójának (mint például nátrium-2-efíi-bexanoát, káííum-2-etíl-bexanoát) jelenlétében fosain típusé reagens (mint például tníemí-foszíin) alkalmazásával vagy anélkül, fémkomplex (tetrskíszthíeníí-föszfin-paíládlumCO}, dík:lő:r-bisz(trifeni:í-fbszfí:n)~palládium(il), palíádiumüO-acetát, klór-hisz(trifenii~foszf}n)-ródíum(i)) jelenlétében 0 és 40 ’C közötti hőmérsékleten.
Fentieken: túlmenően a védőcsoport eltávolítása tődén bet például a szakirodalomban bemutatott módszer szerint [Greene, T, W, Proteeíive Groups ín Organis Synfhesis, Wiíey,
New York (1299)].
A karboxll védöosopodokhcz lehoznak például a melíl·, etil-, allíl-, tero-bubl-, lakion -etil-, benzíM Bn) és tenaollcsopodok.
A bidroxii védő-csoportokhoz tartoznak például a metll·, trltil-, metoxí-metií- (MOM), 1-eioxí-elií- (EE)··, metoxl-etoxi-etll· (ME.M), 2detrahídropíranil- (THP), tnmeiii-szíill- (TMS), tríetil-szliil- (1HS), terc-butii-dímetíi-sslll- (TBDMS), termbutii-dítenii-sziííí- íTBDPS), aeetil(Ao), piveioil-, benzol!-, benzil- (Bn), p-metoxí-benzlk aíiíl-oxi-karbonil- (Ailc-c) és 2,2,2-triklőr-etoxAkarbcní besöpört (Trec).
Az amlno védossopodokhoz tartozik például a benzlboxi-karbonll-, terc-butoxi-karboník aíiii-oxí-karborsií-esoporí (Alloc), l-metíl-l-íé-blfeníij-etoxl-karbenil- (Bpc), trltluor-acetll-, é-fíuoreníí-metoxi-karbonil-, benz-l- (δη), ρ-metoxi-benzíl-, benzií-oxí-meííí- (BŐM) és
2-(ίηηΊ©1ίΙ-δζίΙΙΙ)-οΙοχί-ηιο1ϋ-θ8οροΠ(δΕΜ),
A formíl védöosoportok közül említjük meg példaként az acetálcsoportot (így például dimetií-aeetáll
Karboxll-, hídroxii-, amlno- vagy fermil-vedöosopodként a fentiekben említetteken túlmenően egyéb csoportok Is szerepelhetnek, amelyek könnyen és szelektív módon távolíthatók el. Például alkalmazhatók a szakirodalomban említett védő-csoportok is [Greene T, W„ Protecfíve Groups in Qrgahic Synthesís, 3, kiadás, Wiíey, New York (1999)].
A találmány szerinti vegyüietek előállításánál a védőosoportokat szelektív módon távolítsuk el, ezen művelet a szakember szamára jel isméd.
Az (I) képíetü vegyüietek előállításánál úgy is eljárhatunk, hogy egy (XII):
képletü vegyüietet - ahol R30* 1-10 szénatomos alkilcsoport; egy (XIU):
«>
képletü vegyuiettel - ahol a karboxlcsopori szükség esetén védett lehet - reduktív amlnezésnek -vetünk alá.
A reduktív aminezésí reakció ismeri, e müveiét végezhető például szerves oldószerben (így például eill-acetát, dikfór-etán, diklór-metán, dlmetil-formamid, tetrahídrofurán, scetsav vagy ezek elegye) egy redukálöszer (így például nátrlum-thacetozl-bör-hídrid, nátrium-bor-ciano-hidrid, (NalBH3GHj) nátrium-bór-hidrid (Ha[SRd), eink-bór-hidrid, dilzobudl-alumfmum-nidrid) jelenlétében -15 és 100 X közötti hőmérsékleten, vagy szerves oldószerben (így például etíl-aceíát, dlkíor-etán, dlfclér-meián, metanol, etanol, ecetsav vagy ezek elegyében) egy katalizátor jelenlétében (mint például aktívszenes palládium;, palládlum-fekete, paliádlum-hidrozid, píatlna-oxld. Raney-nlkkelj normál nyomáson vagy magasabb nyomású hidrogén atmoszférában 0 és 200 X közötti hőmérsékleten,
A (II), (ΧΠ) és (ΧΠΙ) képletü vegyüietek önmagukban ismertek, vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatok.
így például a (II) és (XII) képletü vegyüietek sz alábbi 1, 2 és 3. reakciévázlaf szerint állíthatok elő;
reakdóvázlat
vedbe sopcU bevitele
2.. reakdóvázlat
3. reakcióváziat
Ezekben az eljárásokban R32 3 bidroxi-védőosoportot, Ac aoetilcsoportot, R33'3 halogénatomot, R33‘s amíno-védőesoportot jelent. A karboxlcsopcrt szükséges esetben védett tehet.
Az 1, 2 és 3 reakoióvázlatokbárt szereplő (XVX (XXI11), (XXVIA (XXXII) és (XXXIII) általános képtető: vegyöletek önmagukban Ismertek, vagy ismert módszerekkel: könnyen eloákrthsiok.
Az egymást követő reakciólépésekben nyert termékeket szokásos módon tisztíthatjuk, például norma) nyomás vagy csökkentett nyomás alatt végzett desztilláeíóvaL vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás művelettel., vékonyrétegAmmatográfíával vagy oszlopkromatográfíás művelettel szillkagélt vagy magnézíum-szílikátot alkalmazva, vagy mosással vagy átkristátyosílássaL A tisztítást minden egyes reakeiőtepésben elvégezhetlek, vagy több reakció lépést követően.
Ipari alkalmazhatóság Gyógyászati készítmények a lkai mazása
A találmány szerinti (1) képietö vegyületek specifikusán és erősen hatnak a EGE receptor SP.4 altípusra, ezért feltételezhetően eredményesen alkalmazhatók Immunbetegségek {mint például autoimmun betegségek, mint Izomsorvadásos laterális szklerózis (ALS), szkíerózis multiplex, Sjogren-féíe szindróma, krónikus reumaíizmus és szisztémás iupus erythematosus, a szervátültetés után a szerv kivetése) megelőzésére és/vagy kezelésére, továbbá olyan betegségek megelőzésére és kezelésére, mint asztma, a neurociták pusztulása, arthritis, tüdő rendellenesség, flőréid tüdő, tüdő emphysems, bronchltis, krónikus elzáródásos légzőszerv! betegség, máibetegség, akut hepatitisz, vesegyulladás (akut vesegyuiladás, krónikus vesegyulladás), veseelégielenség, magas vérnyomás, szívizom íschémla, szisztémás gyulladásos válasz szindróma, szepszis, hemophagocyfosis szindróma, makrofág aktiválási szindróma, Stiil-féle betegség, Kawasaki betegség, hőhatásra fellépő leégés, szisztémás granuloraa, fekélyes cclitis, Crohn-íele betegség, dialízis során fellépő magas féhérvérsejtszára, több szerv elégtelenség szindrómája és sokk. Az EE4 receptorok részt vesznek a nyálkahártya védelmében is, igy ezért feltehetően alkalmazhatók a gyomon és béitrsktusban lévő fekélyek, igy gyomorfekély és nyombélfekély. valamint stomatiíis megelőzésére és/vagy kezelésére. Az Efó receptor ezen kívül részt vesz a hajnövesztő folyamatban, és ezért feltételezhetően hajhullás megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmazható. Ezen kívül az EE4 receptor részt vesz a méhnyak érési folyamatában, ezért méhnyak érést elősegítő szerként alkalmazható.
Az EP4 receptorhoz kapcsolódó vegyulef: osoniképzést gyorsító hatással is rendelkezik, Igy feltételezhető, hogy eredményesen adható olyan csontbetegségek megelőzésére és/vagy kezelésére, amelyeknél csökken a csont mennyisége, például
1) primer oszteoporózis esetében (így például a korral járó primer oszteoporózis, a menopausa korban fellépő primer oszteoporózis, a petefészek eltávolítást követő primer oszteoporózis és így tovább),
2) szekunder oszteoporózis eseteiben (így például glűkokortlkoid által előidézett oszteoporózis, pajzsmingy túlműködés által előidézett oszteoporózis, mozgáshiány által előidézett oszteoporózis, heparrn által okozott oszteoporózis, Immunelnyomószer áltat előidézett oszteoporózis, veseelégielenség által okozott oszteoporózis, gyulladásos eredetű oszteoporózis, olyan oszteopcrőzis, ami Cushlng-féle szindrómával áll kapcsolatban, reumás jellegű oszteoporózis és Igy tovább),
3) csont beteg sédeknél, mint rákos csontmaíasztázis, hiperkalcémia, Paget-féie betegség, osonttómegveszteség (alveoláhs csontveszteség, állkapocs csontveszteség, gyermekkori ídiopafikus csonfveszteség és igy tovább), oszteonekrózis, és eredményesen: alkalmaz15 hatok csontsebészeti beavatkozás után (így például törés·, csöntátűltetés, mesterséges arthrogenesis, genncfúzíó vagy egyéb csont hélyreálíításí művelet során, továbbá a csontképződés sebességének gyógyítására és kezelésére.
Ezen túlmenően az részt vesz a fiziológiai álom elindításában és gátolja a vérrészecskák aggregáolóját, ezért az EPj receptorhoz kapcsolódó yegyületről feltételezhető, hogy gátolni fogja az alvászavarok és trombózis kialakulását
Az EP4-hez szelektív kapcsolódó vegyüleieknek nincs fájdaiomkeitő hatása, ami feltehetően az EP-! hatására lép fel, sem pedig az EP3~nál jelentkező méh összehúzó hatása, ezért e vegyületek eredményesen alkalmazhatók gyógyászati készítményekben ezen mellékhatások jelentkezése nélkül.
Az (1-1}, (I-2) vagy (í-3) általános képletű vegyületek vagy ezek nemtoxikus sós adhatók egyéb gyógyászati készítményekkel együtt kombináció formájában az alábbi célokra;
1} a kombinációban szereplő vegyület preventív és/vagy kezelő hatásának kompenzálására és/vagy felerősítésére;
2) a kombinációban szereplő vegyület kinetlkaiZabszorpoiős tulajdonságainak javítására és a vegyületbői adandó dózis csökkentésére; és/vagy
3) a kombinációban szereplő vegyület mellékhatásának kiküszöbölésére.
Az (M), (í-2) vagy (l-3) általános képletű vegyületeket és az egyéb gyógyászati készítményeket adhatjuk ezen komponenseket tartalmazó egyetlen készítmény formájában, vagy pedig külön készítmény alakjában. Amennyiben ezen gyógyászati készítményekéi külön készítmény alakjában adjuk, úgy ez történhet egyidejűleg vagy eltérő időpontban. Ez utóbbi esetben az (1-1), (i-2) vagy (1-3j általános képlet alá tartozó vegyületeket adhatjuk a másik gyógyászati készítményt megelőzően. Másik lehetőségként a másik gyógyászati készítményt az (M), (1-2) vagy (1-3) általános képletű vegyületet tartalmazó készítmény előtt adjuk. Ezen gyógyászati készítmények beadása történhet azonos módon vagy egymástól eltérően.
A betegségek, amelyek megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmazzuk a fent. említett készítményeket, nincsenek korlátozva, de azonosak lehetnek azon betegségekkel, amelyek megelőzésére és/vagy kezelésére az (1-1), (1-2) vagy 0-3) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk.
Az Cl) képleté vegyületek csontbetegségeknél kifejteti megelőző és/vagy kezelő hatásénak kompenzálására és/vagy fokozására alkalmazható egyéb gyógyászati készítmények közül példaként említjük a fesziad íészte ráz-IV inhibitorokat, a hifoszfenát készítményeket, D-vitamln készítményeket, kalcium adjuvánst, ösztrogén készítményt, kaicltonín készítményt, izofiavon alapú készítményt, anabolíkus szféráid készítményt, K-vlíamln készítményt.
kalepszin k inhibitort, a prosztaglandlnokaf, Sztálinokat, a meííékpajzsmíhgy hormont és a növekedési; faktorokat.
Az (i) képietű vegyűleteknek a krónikus elzáródásos tüdőbetegségek és/vagy asztma esetében kifejtett preventív és/vagy kezelő hatásának kompenzálására és/vagy fokozására alkalmazható egyéb gyógyászati készítmények közöl példaként említjük a íosztodiészteráz-IV inhibitorokat, szterold készítményeket, a β^-οό/βηοΓΟοβρΙΟΓ stimulánst, bukóidén receptor antagonisták tromboxán szintézis enzim inhibitorokat, tromböxán Á2: receptor antagonisiákai, a medlátor felszabadó lést gátló inhibitorokat antihisztarnínokat, xantin-származékokat, anfífcoiinerglás készítményeket oitokin inhibitorokat, prosziaglandinokat, metaprotoáz Inhibitorokat, köptetőszereket és antibiotikumokat.
Az (I) képietű vegyűleteknek az ízületekre vagy krónikus Izületi reumára kifejtett preventív ésA'agy gyógyító hatásának kompenzálására és/vagy fokozására alkalmazható egyéb gyógyászati készítmények közöl példaként említhetők a meteproteáz Inhibitorok, az immunelnyomó szerek, a nem szterold alapú gyulladáscsökkentők (NSAiOt a szterold készítmények és foszíotííészíeráz-íV-ínhibitcrok.
Az 0) képietű vegyűleteknek az erekoios; elégtelenségre kifejtett preventív és/vagy gyógyító hatásának kompenzálására és/vagy fokozására további gyógyászati készítményként példaként említhetők a toszfcdiészteráz-5 Inhibitorok.
Az (I) képietű vegyűleteknek a sokkra kifejtett preventív és/vagy gyógyító hatásának kompenzálásra és/vagy tokozására adható egyéb gyógyászati készítmények közöl példaként említhetők az elasztáz inhibitorok.
Az (1) általános képietű vegyűleteknek a kolífíszre kifejtett preventív és/vagy gyógyító hatásának kompenzálásra és/vagy fokozására adható egyéb gyógyászati készítmények közül példaként említhetők a szterold készítmények, foszfodlészteráz-4 Inhibitorok, a nem-szleroíd alapé gyuliadásgátló szerek, a fromboxán Á2 receptor aníagonislák, a leukofrién receptor antagonisták az anglotenzin 11 antagonisták, az angíotenzin konvertáló enzim inhibitorok és a dluretíkumok.
Az (í) általános képietű vegyűleteknek a magas vérnyomás ellen kifejtett preventív és/vagy gyógyító hatásénak kompenzálásra és/vagy fokozására adható egyéb gyógyászati készítmények közül példaként említhetők a kaiclum-antagonisták, anglotenzin II antagonisták, anglotenzin konvertáló enzim Inhibitorok, toszfodlészteráz-4 inhibitorok és díureflkumok,
A foszfodiészíeráz~4 Inhibitorokra példaként említhetők az alábbiak; rolipraro, oilomlíasf (kereskedelmi megnevezése: Arlflo}, Bay 18-8004, N1K-618, cilomilast (BY-217), olpamfyliíne (601-61063), atízoiam (CP-80833), BCH-351591, YM-876, V-1Í294A, DP-168787, D-4386 és IC-485.
A foszfodlészteráz-SdnbifeítoFpte példaként emiítiük a skdenafili
A biszfonát készítményekre példaként említhető a náthum-atencronát, díoálóunv -kiodronát dlnátriam-pamidronát, dlnáfeídm-etídronát, ivandronát dináthum-lnkadronat, mlnodronát, olpadronat nátrlum-hzedronát, tíldronát és zöiedronát
A kaícllonln készítményekre példaként említhető a kaicltonln és elcatonln.
A prosZfaglabdínökra (a továbbiakban ezeket TG rövidítéssel említjük) példaként említők a PG receptor agonlstáksf és á PG receptor antagonlstákat.
A PG receptorokra példaként említhetők a PGE receptorok (EP<. EP2, £Ρχ £P<d> a PG0 receptorok (DP), a PGP receptorok (PP) valamint a PGI receptorok (IP).
A külső kezelésre adható szterold készítményekhez tartozik a clobetasol-propíonál díflorazon-aeetát, tluocinoníd, monometazon-furánkarboxíiát, beíamezon-dígropmát betamezon-butiropropíonál bétamezon-valerát, difluprednák bpdesoníde, dltlucortolon-vaíerát, amcínonlb, haloinonid, dexametazon, dexametazon-propíonát, dexametazon-vaíerát, dexametazon-acetát, hldrokortlzon-aeetát, hidrokorlízombutirát, hldrokortlzoo-acetoproplonái, deprodon-propiooát, prednízoíon-valeroacetát, flucOlnolon-aoetoníd, beolometazon-dípropionái, tríamolnonld-acetoníd, flumetazon-pívalak grednlzpion, beoiometazon-propíonát és dudroxicodíd,
A belsőleg vagy injekolő étjén adható szterold készítményekhez tartozik például a kortízon-acetát, hídrokortízon, hldrofcprtlzon-nátrlom-feszfát, bidrökodlzon-náthum^szukoloát, dedrokortlzon-aeetát prednízolon, prednlzolon-aoetát, prednizoron-náthum-szukcínát, prednízölon-fetlhaoetat prebnízoíon-náíríurmfoszíat, halopredon-acetát, meííl-prednlzolon, metll-prednízolon-acetát, metllpradnizoion-nátnum-szukclnát, thamrclnolen,. thamieínofoo-acélát tnamlclnolon-acetonld, dexametazon, dexamatazon-aoetát, dexametazon-máirium-foszfát, dexamétazoo-palmltát, parametazon-aoetát és betametazon.
Az ínhaíáíőszerként beadható szterold készítményekhez tartozik például a bekíometazon-propíonáí, flutlkazon-propíonsi, hudezoníd, flnnlzolrd, inamleínolon, ST-128P, clklezonid, dexametazön-paiomltlonáL monometazon-furánkarboxilát, praszterön-szulíonál de?lazacort me?íl-prednIzolon-szrep tanát és melll-prednlzolon-náthum-szukcínát.
A ps adrenoreoeptor stimulánsokra példaként említhető a fenöíeröí-hidrogémbromiid, saibutamol-szuhat terbutalin-szulfát formoterol-fumarát saimeterol-xinafoát, Izoproteool-szulfát, oreíprenallmszdkát, chíoroprenskn-szulfát, eprnefhn, trímetoklnol-hldroklohd, hexoprenaílnmezii-szultát, prokaterokhldroklorld. tulobuterol-hsdrokforld,. tulobuteroí, pírbuteroi-hidroklorld, clsnbuterol-hÍdroklörid, mabuterol-hidrokloríd, rítodrín-hldrofcíond, bambuterol, dopexamln-hldroklond, meradrlh-tartsráí, AR-C68397, levosaíbutamoí, P,P-formoteroi, KUR-1246, ?<U L-7211, AR-C89855 és S-131S jelzésű hatóanyag.
A ieukoínén receptor aníagon isiéként adható hatóanyag okra példaként említhetők az alábbiak: pranldkast-bídrát, monteíukasí, zafirlakast, seratrodest, MCC-847, KCA-7S7, CD-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-63S, A-93178. S-36496, BI1L-284 és OMO-4057 jelzésű hatóanyag
Á tromboxán szintézis enzim inhibitorokhoz tartoznak például ez ozegrel-hldrokíond és ímitrodast-nátriom.
A írem hexán A2 receptor antagonisték közűt példaként m egemlíthető a seratrodast rameiroban, domitroban, domitroban-káloium-dibídrát és KT-2-962.
A medíátor felszabadító inhibitorok közöl példaként említhető a franííast, nátrium-kfömogíikál, anlexanox, repirínasb Ibodíbst, tazanolast éspemllölast-nátrlöm.
Az aniiblsztamln vegyöietekbez tartozik például a kelolífén-íumarát, meguitazíne, azeíasztin-hidrokiehd, oxatomíd, iedenadím emedasztln-f umarát, epinesztin-hídrokloríd, asztemizol ebasztín, oetínzln-hldrokíodd, bepotasztín, fexofenadín, tolatadin, dészíolatsdín, oíopatadio-hidroklorid, TAK-427, 2CR-2Ö80, íMIP-530, memetazon-íuroát, mizolasztin, BP-294, andolasZí, auranofin és aknbaszfin.
A xantin-származékok közöl példaként említhető az amlnofife, feofíilín, doxoffiln, el:pamtíliin és diprofiíIin.
Az anííkolinerglás készítményekhez tartozik például az ipratroplum-bromíd, oxítropíum-bromíd, üutropiom-bromid, térni vend, tlotropíom-bromíd és revatropát (UK-112166},
A cítokln inhibitorok közöl példaként megemlíthető a suplatast-toziiáí (kereskedelmi megnevezése: IPD).
A kőptetőszerekhez tartoznak például a főníkulált szalmiákszesz, nátrium-hidrogén-karbonát, bröm-bexin-hídrokiohd, karbociszteín, ambrexoí-bídrokioríd, tartós haíóanyagfeadásű am broxol-hid roxid, metíí -olszteín-öidroklorid, aeetií-clszteio, L-etlí-císztelo-hidroklorid és tiioxapol.
A növekedési faktorokhoz tartozik például a fíbrobiaszf növekedési faktor (FGF), érbelhám növekedési lektor (VEGF), a hepatoolta növekedési lektor (HGF), valamint az inzulinszerű növekedési faktor;
A nem szteroid alapú gyulladásgátló szerek közül példaként említhetők meg ez alábbiak: szazapíón, nátnom-szalic-lát, aszpirin, aszpirin-díalondnát készítmény, diflonisat, indometaeín, supröfen, afenamát, dlmetll-lzopropll-ezolén, hufexamac, fslbinac, dieiofenap lolrrtesn-nátnuro, Cíinoril, fenbufen, eapmeton, progínntetacin, ínöometacíndárnesIL acemetaoin, progtumeíacín-maleál, arnfenae-náíríum, mofezolao, etodolac, íbuprofen, íbuprofsn-pikonok naproxen, fíurblprofen, flurbíprofereaxeöí, keteprofen, feneprofen-kalciom, tiaprofenen, oxaprozin, pranoprofen, loxoproíen-nátrium, alumínoprofen, zaíioproíen, metenem ínsav, eíumíníum-mefenamát, tolfenamlnsav űocfefenin, ketofeniíbuíazon, oxlíen19
-butazon, píroxloam, tenoxfoarn, anpíroxícara, napageín krém, epihzoi, fiaramíd-hidroklorid, tíhöridíh-bidrökiorid. ernorfazon, szutpírin, fdigrenin, Sáridon.,, Sebes G, Amípyio N, Serben, pirin rendszerű anflplrebkumők, acetamlnefém fenecetin, dímetofiázín-mezíláf, szímetrid készítmény, valamint az antípirín rendszerű anőpíretíkumok.
A diurefikumokra példaként említhető a marót, furoszemid, acetazolamid, dikiofenaraíd, matázoiamíd, thkiormétiázíd, mefruzíd, spinoiakton és amínofíitln.
Az fi) képietü vegyieteknek a másik gyógyászati készítményhez viszonyított tömegaránya nincs különösebben korlátozva.
Kombináció termájában tetszés szerint kettő vagy több egyéb gyógyászati készítmény is adható.
Az 0) általános képietü vegyüietek preventív és/vagy gyógyászati hatásának kompenzálására és/vagy fokozására adható egyéb gyógyászati készítményekhez nemcsak a fentiekben említett készítmények adhatók, hanem azok is, amelyek az alábbi mechanizmus szerint fejtik ki hatásukat.
Amennyiben az fi) képietü találmány szerinti vegyületet egyéb gyógyászati készítménnyel együtt kombináció formájában alkalmazzuk, ügy ezen; vegyületeket az emberi test egészére vagy csak egy részére ad|uk orálisan vagy perenferáílsan.
A vegyüíetekbői beadandó dózis függi a kezeit beteg korától, testtömegétől és a betegség szímpfómáítói, a választott vegyüiet hatásától, a beadás módjától, a kezelés gyakoriságától, stb. A gyakorlatban -azoriban ezen vegyületeket orálisan adjuk naponta több alkalommal 1 ng és löö mg közötti mennyiségben felnőtt betegnek, a parenteráks beadásnál naponta egyszer vagy több alkalommal adunk ö, 1 ng és ΐδ mg közötti mennyiséget a felnőtt betegnek, vagy folyamatosan vénába adva 1-24 óra hosszat adjuk be a hatóanyagot.
Nyilvánvaló, hogy a fentiekben megadott dőzlsédékektöl el lehet térni, a dózis lehet a fent megadott adatoknál kisebb; vagy annál több is, minthogy a dózis számos, fentiekben is említett körülménytől függ.
Amennyiben az (I) képietü vegyületeket további gyógyászati készítményekkel kombinálva adjuk, úgy ezek adhatók szilárd vagy folyékony szerek formájában orálisan, Injekció útján, külső kezelésre elkészítve, kúpok, szemoseppek vagy belélegzésre szánt készítmények formájában, paraniaráiisan vagy hasonló módon.
Az orális beadásra szánt szilárd szerekhez tartoznak a tabletták, drazsék, kapszulák, porok és szemcsék. A kapszulák pé dául lehetnek kemény kapszulák vagy lágy kapszulák.
A belső kezelésre szánt szilárd szereknél egy vagy több hatóanyagot alkalmazunk készítmény formájában elkészítve, ezek előállítását szokásos módszerek szerint végezzük, a hatóanyagot önmagában véve vagy vlvőanyagot (így például laktozt, manóitól, glükózt, mikrokristályos cellulózt, keményítőt), megkötőanyagot (így például hídroxi-propil-celluiőzt, polivinil-pirroiidont, m ag nézi um -metasziiike-alum inátot) alkalmazva, ezen kívül használhatók szétesést elősegítő szerek (mint például kaicíum-fibunoglikoiát), csúsztatószerek (Így például magnézium-sztearát), sfabllizáloszérsk, oldást elősegítő szerek (mint például gluiamlnsav. aszparaginsav) és hasonlók, A szilárd szer bevonőanyaggai lehet bevonva (igy például erre a célra alkalmazható fehércukor, zselatin, hidroxi-prepli-cellulöz, hidroxi-propii-metil-celiulóz-ftaíáí), vagy készíthetünk kettő vagy ennél is több réteget, Másik megoldásként a szilárd szart abszorbeáló anyaggal, így zselatinnal kapszula formáiéban készítjük el.
Az orális beadásra szánt folyékony szerekhez tartoznak a gyógyászatilag megfelelő vizes oldatok, szuszpenzidk, emulziók, szirupok és elixirek, Ezen folyékony készítményekben egy vagy több hatóanyagot oldunk fel, szuszpendáíunk vagy emelgeálank általában alkalmazott higftószer segítségévei (Így például szerepelhet tisztított víz, etanol vagy ezek elegye). Ezen folyékony készítmény fentieken kívül tartalmazhat nedvesitöszert, szuszpeadálószerí, emulgeálószert, édesítőszert, izanyagot, konzerválószert, puftéranyagot és Igy tovább.
A psrenterális beadásra szánt készítmények készülhetnek például kenőcs, gél, krém, nedves borogatás, paszta, kenet, köd, inhalátor, spray, szemcsepp és hasonlók formájában, Ezen szerek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak és szokásos módon állíthatók elő.
A kenőcsöket bármely ismert, általában alkalmazott módszerrel állíthatjuk elő. így például egy vagy több hatóanyagot egy kenocs-bázlssai elöörzsölünk, vagy abban feloldunk, amikoris kenőcshöz jutunk. A kenőcs-bázist ismert, általában alkalmazott anyagokból állítjuk össze. Erre a célra alkalmazhatok például hosszűszénláncú alifás savak vagy hosszúszénlánoú alifás sav észterek (igy például adipinsav, mfrlsztlnsav, pslmltinsav, sztearinsav, oielnsav, adlplnsav-észter, minsztinsav-észter, palmkinsav-észter, szteabnsav-észter, oielnsav-észter}, viaszok (igy például méhviasz, cet viasz, ceresin), felületaktív szerek (mint például poliöxl-etiién-alkil-étemfosztorsav-észter), hosszűszénláncú alkoholok (igy például cetanoi, sztearii-alköhoL szetoszteartl-aikohol), szifemfej (mint például dimetil-pollsziloxán), szénhidrogén (igy például hidrofil petrolátum, fehér petrolátum, tisztított lanolin, folyékony paraffin), gllkolok (mint például etilén-gliköL dietilén-gllkol, propllén-gükoi, polietilén-glikol, makrogol), növényolajak (mint például rlcinusolaj, olívaolaj, szezámolaj, terpentinciajj, víz, abszorpciót gyorsító szerek és kiütés elleni szerek, ezek közül alkalmazható egy-egy vagy kettő vagy többnek az elegye, A kenőcs-bázis ezen kívül tartalmazhat nedvesitöszert, konzerváiószert, stabllizálószert, antioxidánsf és ilistanysgot, valamint hasonlókat.
A gélék előállítását ismert és általában alkalmazott módszerek szerint végezzük, így például egy vagy több hatóanyagot géíbázisban feloldunk, amlkons gélhez jutunk, A gélbázis komponensei ismertek, vagy áltálában alkalmazottak, így például számításba jöhetnek a rövid; széniáncö alkoholok (mint például etanol, izopropil-alkohoi), gélképzöszerek (mint például karboxi-metil-ceiluiőz, bidroxi-eíibcelluioz, hidroxl-prcpii-ceilulöz. etil-cellulóz), semlegesítőszerek (így például tríetanol-amin. düzopropanol-amln), felületaktív anyagok (így például jxsíladlénglíkoi-mönos^earát), gumik, víz, abszorpciót gyorsító- szerek, kiütést gátló szerek, ezek közűt alkalmazhatók egyet-sgyef vagy kettő vagy főbb komponens elegyet. A gélbázis ezen kívül tartalmazhat nedves Iföszerekét, antloxídánsokat, illatanyagokat és hasoniőkat.
A krémek ismert módon vagy általában alkalmazott módon állíthatók elő. így például egy vagy több hatóanyagot krémbázishan feloldunk, amikoris krémhez jutunk.. A krémbázis komponensei ismert vagy általában alkalmazott anyagok közül választhatók. Például számításba jöhetnek hosszúszénláncú alifás sav-észterek, rövid szénláncú alkoholok, szénhidrogének, tobbértékü; alkoholok (így például propílénglíkol, 1 .S-butiléngllkoí), hosszúszénláncú alkoholok (mint például 2-hexil-dekanoí, céladóik emulgeálószerek (így például poiioxlefllép-alkil-éter, alifás sav-észter), víz, abszorpciót gyorsító szerek valamint kiütést gátló szerek, ezek közül alkalmazható egy-egy komponens vagy kettő vagy több elegye. A krémbázis ezen k ívü l tartalmazhat nedves koszért, anfíoxídánst, í Hatanyagot és hasonlókat,
A nedves borogatás előállítása Ismert vagy általában alkalmazott módszer szerint történhet, Például egy vagy több hatóanyagot egy bázis anyagban feloldva összegyúrt elegyet kapunk, amit azután egy hordozóanyagon eltérítve nedves borogatáshoz jutunk. A nedves borogatás bázis anyagát ismert vagy általában alkalmazott anyagok közül választjuk. Például számításba jöhetnek a sűrítöszerek (így például poíiakrllsav, pűllvinll-pírtolidon, gumiarábikom, keményítő, zselatin, metil-ceilulőz), nedvesítoszereh (mint például karbamíd, glicerin, propíléngiikol). töltőanyagok (így például kaolin, oínk-oxíd. tálkám, kalcium, magnézium), víz, oldódást elősegítő szerek, ragadóssá tevő szerek, valam-nf kiütést gátló szerek, ezen szerek közül használható egy-egy vagy kettő vagy többnek az elegye. A nedves borogatáshoz alkalmazott bázis ezen kívül tartalmazhat nedvesííőszert, antioxldánsf, íilatanyagot és hasonlókat.
A paszta típusú; készítmények bármely ismert vagy általában alkalmazett módszer szerint eíőáiííthatók. Így például egy vagy több hatóanyagot: paszta-bázisban; feloldva gyúrt elegyet kapunk, amit azután egy hordozóanyagra kiterítünk. A paszta-bázis alap komponensei ismert vagy általában alkalmazott anyagok közül választhatók, így például számításba jöhet polimer bázis, zsír és olaj, hosszú szénláncú alifás sav, ragadóssá tevő szer, kiütést gátló anyag;, ezen komponensek közül alkalmazható egy-egy vagy kettő vagy többnek az elegye. A paszta-bázis ezen kívül tartalmazhat nedvesííőszert, anfioxidáhst, íilatanyagot és hasonlókat.
A kenet előállítása bármely ismert vagy általában alkalmazott módszer szerint történhet így például egy vagy több hatóanyagot feloldunk, szuszpendáfunk vagy emuigeáiunk vízben, alkoholban (mint például efanol, poiiefilénglíkol), hosszú széniáneu alifás savban, glicerinben, szappanban, emulgeálőszerben, szuszpendáíószerben és hasonlókban; ezen komponensek közül alkalmazható egy-egy vagy kettő vagy többnek az elegye a kenet előállításánál. A kenet ezen kívül tartalmazhat nedvesííőszert, antioxldánst, iííatanyagot és hasonlókat.
A kődkészíhnény, ínhaíáiószer és spray minőegyike tartalmazhat stahílizáíöszerí, így nátrium-hídrogén-szulfitot, pufferanyagot, ami képes a készítmény izotónláját biztosítani, erre a célra alkalmazhatók az Izotöniát beállító szerek (igy például nátrium-klorid, nátrium-cltrát, oítromsav), a spray készítmények előállítási eljárását részletesen a 2 888 891 és 3 095 338 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban; ismertetik. Ezen szerek készülhetnek aeroszol alakban Is.
A parenterálls beadásra szánt injekciók készülhetnek oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy szilárd injekciók alakjában, ahol ezen utóbbit használat előtt oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Az Injékoíő előállításánál úgy járunk el, hogy egy vagy több hatóanyagot oldószerben feloldunk, szuszpendálunk vagy emulgeálunk. Oldószerként számításba jöhet injekciós óéira alkalmas desztillált víz, fiziológiai nátrlum-klohd-oldat, növényolaj;, alkoholok, mint prgpíiéngiiköl, polietlléngllkol és etanoi, valamint hasonlók, ahol ezen szerek közül alkalmazható egy-egy vagy többnek a kombinációja. Az Injekció ezen kívül tartalmazhat stabillzálószert, oldást elősegítő; szert (így például gfutaminsavat, aszparagínsavat, Pdiíszolvat 80-at (kereskedelmi név), szuszpendálőszert, smulgeálöszert, nyugtátoszert, pufiért vagy konzerváíószert és hasonlókat. Az Injekciót az előállítás utolsó lépésében sfehlezzük vagy pedig aszeptikus művelettel állítjuk elő. MásA megoldásként egy aszeptikus szilárd szert, mint például egy korábban elkészített mélyhűtött termeket felhasználás ©lőtt aszeptikussá tehetünk vagy Injekciós célra alkalmas aszeptikus desztillált vízben vagy egyéb oldószerben feloldunk.
A parenterálls beadásra szánt szemcseppek lehetnek folyadékok, szuszpenzíófc, emulziók vagy kenőcsök, vagy készülhetnek használat elölt oldószerben feloldva,
A szemcseppek bármely Ismert módszer szerint előállíthatok, igy például egy vagy több hatóanyagot oldószerben feloldunk, szuszpendálunk vagy emulgeálunk. Szemcseppekhez alkalmazott oldószerként számításba jöhet sterilizált tisztított víz, fiziológiai sóoldat és egyéb vizes vagy nemvizes oldószer (Igy például növényi olaj), külőn-külön vagy kombináció formájában, A szemcseppek tartalmazhatnak Izotőnlás beállító szert (így például nátrtum-klorídot, koncentrált glicerint), pufferanyagot (Igy például nátrium-foszfátot, náttlum-acetátoi), felületaktív anyagot (mint például poliszéivá! 80-st (kereskedelmi megnevezés), polloxí-sztearát 40-et, poíloxíetílé n-kemény ítélt ríoíhusolajat), stahiiízáloszert (nátrium-citrát, nátdum-edetát), konzarválőszert (mint például benzaíkőnium-kiorldot, parabént) és hasonlókat. A szemoseppeket az előállítás utoisö lépésében síerilezzük vagy aszeptikus úton állítjuk elő. Másik megoldásként egy előzőleg előállított és méíyhűtésnek alávetett terméket felhasználás előtt aszeptikussá tehetünk vagy injekciós célra alkalmas aszeptikus desztillált vízben vagy egyéb oldószerben feloldunk.
A belélegzésre szánt parenterálls készítmények készíthetők aeroszol, por alakú beléiegeztetőszer vagy folyékony beléiegeztetőszer formáiéban, A folyékony beléiegeztetőszer esetében a hatóanyagot vízben vagy egyéb célszerű közegben feloldjuk vagy szuszpendáíjuk.
Ezen ínhaíálőszsreket Ismert módon állítjuk elő.
Fáidéul a folyékony Inhalálőszerek előállításához konzerválószereket (így például henzaíkóníenekíondöt, parahént), színezékeket, pefforanyagokaf (így például nátrium-foszfátot, náfhum-acefáfet), Izotóníát beállító szed (így például nátnum-klorídpé koncentrált glicerint), sürítőszert (így például karboxlvinil polimert), abszorpciót gyorsító szereket és hasonlókat alkalmazunk a szükségletnek megfelelően.
A por alakú Inhalálőszerek előállításához alkalmazható csúsztatószereket (így például sztearínsavaf és ennek sóit), megkötőszereket (így például keményítőt, dextrint), vivőanyagokat (mint például lakióz, cellulóz). színezékeket, konzervaíóanyagokaí (mint például benzalkőníum-kiorid, parabén), abszorpciót elősegítő szereket és hasonlókat a célnak megfelelően választjuk ki.
A folyékony inhalalószerek beadásához sprayképzö berendezést (így például atomizáló és ködképző berendezést) használhatunk. A por alakú inhalálószer beadására por inhsíáló készüléket használunk.
Az orális beadásra alkalmazható készítmények közül példaként említjük meg a kúpokat a rektálls kezelésre valamint a pesszáriumoí a vaglnáiis kezelésre, ezek előállítása szokásos módön'történik, a készítmények egy vagy több hatóanyagéi tartalmaznak.
Helyi kezelés:
A találmány szerinti helyi kezelés esetében ez EP4 agonistáí a betegség helyén lokálisan visszük fel (különösen csontbetegségek kezelésénél, ahol csonttömeg mennyisége csökken). Az EP. agonistáí tartalmazó készítményeket nem korlátozzuk erre a beadási módra. Az EP« agonísía készülhet injekció formájában, szilárd szerként, beágyazószerként, szemcsék és portartalmú kenőcsők formájában, amelyeket ínframuszkulánsan, szubkután módon vagy artikuiáris helyeken adjuk,
A tartós riatóanyagleadású készítmény nem korlátozódik ezen alakokra, az EF4 agonístát folyamatosan adhatjuk a betegség helyén (különösen olyan csontóetegségeknél. ahol a csonttömeg mennyisége csökken), A tartós hatóanyagleadású készítmények készülhetnek tartós hatóanyagleadású injekciók formájában (így például mikrokapszulázott készítmények, mlkrogomböcskékből álló készítmények, na-nogömböcskékből álló (naneszféra) készítmények alakiéban), előállíthatok beágyazott készítmények (így például filmszerű termékek) vagy hasonlók.
A találmány szerinti mikrokapszulázott készítmények, a mlkrögömböoákékből, nanoszíérákboi átlő készítmények finom eloszlásé gyógyászati készítmények, ahol a hatóanyag: ín vívó körülmények között lebom o polimerbe van beágyazva, és ahol hatóanyagként (Μ X (1-2) vagy (i-3) általános képleté találmány szerinti vegyület adott esetben egyéb gyógyászati készítménnyel kombinálva van jelen. Az in vivő körülmények között lehomlo polimerre példaként említjük meg az alifás sav-észterek peiímehelt és kopollmegelt, poílakrllsav-észtereket, poíihiörozi-vajsav-észtereket pollalkilén-ozllátokat, poiiorto-észfereket, pollkarbonátokat és pellaminosavakat. Ezen vegyületek közöl atkalmszbető egy-egy vagy kettő vagy többnek az elegye. Az alifás sav-észter polimerekre és kopoíimerekre példaként megemlíthető a pölitejsav, pollgllkolsav, pollatromsav. polialmasav. valamint tejsav-giikolsav kopollmer, Ezen vegyületek közül felhasználható egy-egy vagy kettő vagy többnek az elegye, Ezen vegyöleteken túlmenően alkalmazhatok poii-«-oíano-aknisav-észterek. polMXhldroki-vajsavak, poii-trimetilén-oxátok, poHortoészterek, poilortokarbonáfok, potietflén-karbonátok, poli-gamma-benzll-L-glutamlnsavak és poli-L-elanlnek, e vegyületek közül alkalmazható egy-egy komponens külön vagy kettő vagy többnek az elegye. Ezen vegyöletek közül előnyösek a politejsavak. pöligllkolsavak, valamint a tejsav-gllkoisav kopolimerek, meg előnyösebbek a tejsav-gllkoisav kopolimerek.
A találmány szerinti megoldásnál: alkalmazóit ezen in vivő körülmények között lehemlo polimerek átlag móltömege előnyösen mintegy 2000 és SÖO 000 között van, még előnyösebben mintegy 5000 és 200 ÜGG közötti. Féldáöi á pölitejsav átlag móltömege mintegy 5000 és 100 080 között van, még előnyösebben: mmtegy 5008 és 50 QÖÖ közötti. A pölitejsav önmagában Ismert módszer szerint állítható elő. A tejsav-gllkoisav kopolímerhen a fejsavnak a gllkolsavhoz viszonyított aránya előnyösen mintegy 100(0 és 50(50 tömeg/fömeg között van, különösen előnyösen ez az arány mintegy 9Ö/1Q és 50(50 közötti. A tejsav-gllkoisav kopclimer átlag möltomeg aránya előnyösen mintegy 5000 és 100 000 között van, .még előnyösebben mintegy 10 000 és 80 000 közötti. A tejsav-giikolsav kopollmer előállítása önmagában ismén módon történőét.
A leírásban szereplő átlag móltömeg” olyan mőltömeget jelöl, ami gélpermeáoios kmmatográfiával (GFC) meghatározott poliszáról ekvivalenciát jelent.
A fent említett in vivő körülmények között iebomlé polimer mennyisége változhat függően az (i-1). (i-2) és (í-3) általános képietű vegyületek gyógyászati hatásának Intenzitásától, valamint az elóállítan: kívánt gyógyászati készítmény fajtájától, Így például az in vivő körülmények között lebomló polimer mennyisége mintegy 8,2 és 18 OQChszeres, előnyösen mint25 egy 1-1ÖOO-szeres, még előnyösebben mintegy l-IOö-szoros (tömegre számítva) a fiziológiai hatóanyaghoz viszonyítva.
A mlkrogomböcskék, míkrokapszulák és nanoszférikus készítmények előállítására szolgáló eljárásra példaként említjük mag a szárítási módszert (így például o/v módszer, v/o módszer, v/e/v módszer), a fázis szétválasztási módszert, a spray szárítási módszert, az uítrakntíkus mennyiségű folyadékkal történő granulálási módszert, valamint ezekhez hasonló módszereket. Á szárítása® módszer (o/v módszer) és a spray szárítási módszer részleteit az alábbiakban ismertetjük.
(1) A szárítási módszernél (o/v módszer) először az m vívó körülmények között íefeomíó polimer oldatát állítjuk elő szerves oldószerrel. A míkrökapszuíák, mlkrogómbök és nanogőmhök előállításához alkalmazott szerves oldószer forráspontja előnyösen 120 X vagy ez alatti A célszerűen alkalmazható szarvas oldószerekre példaként említjük mag a halogénezett szénhidrogéneket (mint például dlkiór-metán, kloroform), alifás észtereket (így például etil-acetát), étereket, aromás szénhidrogéneket és ketonokat (így például! aceton), Ezen vegyületek közül megfelelő arányban kettő vagy több is alkalmazható. A fent említett szerves oldószerek közöl előnyös a dlkiór-metán és acetonitríl, különösen a dlkiór-metán. Az /n v/vo körülmények között iebomio polimernek a szerves oldatban való koncentrációja függ az m mö körülmények között lebomló polimer mólfömegétől, a választott szerves oldószer típusától és így tovább; általában a polimer koncentrációja mintegy 0,01 és 80 térfogabtomegszázaiék közölt van, előnyösen mintegy 0,1 és 70 tértogat/tómegszázalék közötti, még előnyösebben mintegy 1-SŐ térfogat/tömegszázalék közötti.
Az (!) képletü vegyuieteket ezután hozzáadjuk az m vívó körülmények között lebomló polimernek szerves oldószerre! készült oldatához, és ebben feloldjuk, adott esetben egyéb gyógyászati készítményekkel együtt. Az (I) képletü vegyölet mennyisége a további gyógyászati hatóanyaggal kombinálva függ a gyógyászati készítmény típusától, a gyógyászati készítménynek a csontképződésnél kifejtett hatásától, a hatás Időtartamától és hasonló tényezőktől, de általában mintegy ö,0S1 és Sö tőmeg/tömegszázaíék között van, előnyösen mintegy 0,01 és 80 tőmeg/tömegszázaíák közötti, még előnyösebben mintegy 0,3 és 30 tomeg/tőmegszázalék között van az /n vívó körülmények között lebomló polimer szerves oldószerrel készült oldatában koncentráció formájában kifejezve.
Ezt követően az ily módon előállított szerves oldatot hozzáadjuk egy vizes fázishoz, az elegye! ezután rázással, keveréssel, emuígeálássa! vagy hasonló megoldással o/v emulzióvá alakítjuk. A vizes fázis térfogata ezen eljárás során mintegy 1-10 ÖOÖ-szeres, előnyösen mintegy 2-5000-szeres, különösen előnyösen mintegy 5-20ö0-szeres az olajfázls térfogatára számítva. Az emulgeálőszert a vizes fázishoz adjuk hozzá, a vizes fázis képezi a külső fázist. Emulgeálészerként általában olyan anyagot használunk, ami képes az o/v emulzió sta26 bí irtását biztosítani. A célszerűen alkalmazható emuigeálőszerek közöl említjük még az aníonos felületaktív anyagokat, nemionos felületaktív anyagokat, a polloxl-etilén-rícínusoíaj-származékokaf, pohvinii-pirrolldoní, pollviníí-aikohclt, karboxí-metií-celluíózt, lecitint és zselatint. Ezen vegyüieteket alkalmazhatjuk megfelelő kombináció formájában is. A külső vizes fázisban az emulgeálöszer koncentrációja előnyösen mintegy 0.001 és 20 tömeg/tömegszázalék között van, még előnyösebben mintegy 0,01 és 10 tömeg/tömegszázalék közötti, különösen előnyösen mintegy 0,05 és 5 tömeg/tömegszázalék közötti.
Az oldószer képezi az olajfázist, az oldószer elpárologtatósát végezhetjük bármely ismert módszer szerint. Az oldószer elpárologtatósát végezhetjük normál nyomás alatt vagy csökkenő nyomáson, miközben az elegyet mágneses keverőberendezéssel vagy egyéb keverőberendezéssel keverjük, vagy pedig az oldószer elpárologtatósához rotációs bepártót használunk. Az Így nyert mikrogömböcskékből álló készítményt ezután centrifugával végzett elkülönítéssel vagy szűréssel frakcíonáljuk. A mikrogömböcskékből álló készítményt egy felületaktív anyag oldatával, alkohollal vagy hasonlóval többször átmossuk, ily módon eltávolítjuk az .(Μ), 11-2} vagy (1-3) általános képlet alá tartozó szabad vegyületet, ami adott esetben egy további gyógyászat! hatóanyaggal van kombinálva, majd a felületről nyert emulgeátószert ismét desztillált vízben vagy diszpergátószerf tartalmazó vlvöanyagban ó;szpergáijuk (mint például mannit, szóróit, Iaktóz), majd ezután fagyasztásos szárítást végzünk. A fent említett o/v módszernél a mikrogömböcskékből álló készítmény előállításánál úgy járunk el. hegy ez (1-1), (1-2) vagy (1-3) általános képietü vegyületet m vívó körülmények között lebomló polimernek szemes oldószerrel készült oldatában diszpergáljuk adóit esetben: egy tovább hatóanyaggal készült kombináció formájában, vagyis az s/o/v módszer szerint.
(2) A spray szárítási módszernél úgy járunk el hogy az M v/vo körülmények között lebomló polimert és az (1) képietü vegyüiet valamint adott esetben egyéb gyógyászati hatóanyaggal készült kombinációjának szerves oldószerrel készült oldatát egy spray szárító berendezés szárítokamrájába hepermslezzük egy szórófejen: keresztül, amíkoris az elborított cseppekböí a szerves oldószer vagy víz igen rövid: idő alatt elpárolog, és Így mikrogömböcskékböi álló készítmény jön létre. Szórófejként alkalmazható két folyadék szórófej, nyomás alatt álló szórófej és rotációs korong. Célszerű egy aggregáciős inhibitornak (így például mannit, Iaktóz, zselatin) szerves oldószerrel vagy vízzel készült oldatát is egyidejűleg bepermefezni az o/v emulzióból készült spray-jel együtt, ily módon meggátolható a mikrogömböcskék aggregáciőja, Az így nyeri mikrogömböcskékből állő készítményt ezután csökkentett nyomás alá helyezzük adott esetben hőkezelés közben, Így ebből a vizet és oldószert eltávolítjuk.
A filmszerű készítményekre példaként megemlítjük a filmszerű anyagokat, amelyeket oly módon állíthatunk elő, hogy fentiekben említett in v/vo körülmények között lebomló poli*7 mert és (!) képletü vegyütetet adott esetben egy további gyógyászati hatóanyaggal kombinálva szerves oldószerben feloldunk, majd az oldatot szárazra betöm énylfjük, majd ezután ez így nyert gélszerű anyagot megfelelő oldószerben feloldjuk; az oldathoz ezután granulálószert (mint például cellulóz, poükarbonát) adunk.
Az így előállított mikrogőmböcskékből, nanogömböcskékből, mikrokapszuiákből álló készítményt úgy ahogy van használjuk fel Másik lehetőségként gömb alaké, pálcika alakú, nem kör alakú, szeracsezett, filmszerű vagy krémszerü gyógyászati készítményeket állítunk elő kiindulási anyagként különböző gyógyászati készítmények előállításához szánva.
Ezen túlmenően ezen készítmény alkalmazható parenferálisan helyi kezelésre (így például Injekció formájában, szilárd anyagként beágyazószerhez, szemcsék és por formáiéban, folyadék alakjában, így szuszpenzió, kenőcs és hasonlók alakjában; ezen készítmények adhatók íhtramoszkulári&an, szubkután úton, szisztémásán vagy az ízületekre felvíve). így például a mikrogőmböcskékből álló készítményből készíthető injekció is oly módon, hogy a mikrogőmböcskékből álló készítményt díszpergálószerrel, konzerválőszerrei, izotóniát beállító szerrel, pufféra nyaggai vagy hasonlóval dlszpergáijuk, amikohs vizes szuszpenziót kapunk, ami injekciós célokra alkalmazható. Másik lehetőségként a míkrogőmbócskékböl álló készítményt növényolajjal dlszpergáljuk adott esetben egy foszfellpld anyaggal, mint iecítlnnel vagy közepesen hosszú alifás sav-trlgllceríd származékával (mint például miglíel-31; 2) együtt, így olaj szuszpenzlőt kapunk., amit injekció formájában adhatunk be,
A mikrogőmböcskékből álló készítményben a részecskék átmérője tetszés szerinti lehet, amennyiben ez a kívánt d iszpergáí hatóságot biztosítja, továbbá ha a diszperzió képes a fecskendő tűn áthaladni a szuszpenziónak injekció formájában történő beadása során. A mlkrogőmbökből álló készítmény átlagos részecske átmérője például mintegy 0,1 és 3ÖS prn között van, előnyösen mintegy 1 és 150 pm közötti, még előnyösebben mintegy 2-100 pm közötti. A találmány szerinti gyógyászati készítmény előnyösen fentiekben említett szuszpenzió formájában készül. A gyógyászati készítmény előállítható szemcsés alakban is. A gyógyászati készítmény kevesebb fájdalmat okoz a kezelt betegnek, amennyiben azt fecskendőn keresztül adjuk be szokásos bőr alatti vagy Intramuszkuíáris Injekció formájában. Különösen; előnyös, ha a találmány szerinti gyógyászati készítményt injekció formájában adjuk. A mikrogőmböcskékből; álló készítményt aszeptikussá tehetjük, például az előállítási lépések során aszeptikus módon járunk el, vagy gamma-sugárral végzünk sterílezést, vagy konzerválőszert adunk a készítményhez. Azonban eljárhatunk más megoldással Is.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény alkalmazható csonttömeg veszteséggel járó betegségek kezelésére, ahol az (Íj képletü vegyúlet adott esetben egy további gyógyászati hatóanyaggal kombinálva fokozatosan kerül leadásra általában 1 hét és 3 hónap közötti idő alatt, függően az ín vív® körülmények között íebomtó polimer mennyiségétől és flpusáfől. A csontbetegségek kezelésénél a törések esetében gyakran szükség van arra, hogy az érintett részt rögzítsék és gipszkötéssel vonják be, így a gyógyászat! készítménnyé! történő kezelés csak egyszer, és nem több alkalommal végezhető. Az Ily módén beadott gyógyászati készítményektől elvárjuk, hogy folyamatosan gyorsítsák a gyógyulást így a találmány szerinti gyógyászati készítmények különösen eredményesen alkalmazhatok Ilyen típusú kezeléshez.
A találmány szerinti gyógyászati; készítményből beadott dózis függ az (i) képletű vegyűlöl és adott esetben a kombináció formájában jelen lévő további gyógyászati hatóanyag típusától és mennyiségétől, a gyógyászati készítményből a hatóanyag leadásának időtartamától, a kezelt állattól; és hasonló körülményektől, de általában az (!) képletű vegyöléiből és az adott esetben kombináció formájában jelen lévő további gyógyászat! hatóanyagból dózisként hatásos mennyiséget alkalmazunk. Amennyiben törés kezelésére mikrogömböeskékböí álló készítményt használunk, úgy az egyszeri dózis felnőtt személy esetében (testtömeg = 50 kg) például mintegy 0,001 és 500 mg között van, előnyösen mintegy 0,01 mg és 50 mg; közötti a hatóanyagra számítva, A találmány szerinti gyógyászati készítmény fent megadott mennyisége adható hetente egyszer és 3 hónaponként egyszer közötti gyakorisággal,
A találmány előnyös megoldásai
A találmány szerinti megoldást az alább! referenciapéldák és példák szemléltetik a korlátozás szándéka nélkül.
A kromatográfiás műveletnél a zárójelben álló, kifejlesztéshez vagy eluáiáshoz alkalmazott oldószerek arányát térfogatban adjuk meg.
További magyarázat nélkül az NMR adatokat CDCI-; -oldatban vesszük fel. Az NMR vizsgálathoz alkalmazott oldószereket az HMR adatoknál zárójelben tüntetjük fel.
A leírásban szereplő TBS rövidítés jelentése tere-butii-dimeííí-szillí, THP jelentése tétrah!dropirán-2-!Í, 6oc jelentése terc-büfozűkarbönü, Me jelentése metllcsoport, Et jelentése etllosoport, Ac jelentése aeeíücsopori Bu jelentése buíllesoport, Ms jelentése meziícsoport és IMS jelentése thrnetií-sz-hl-csoport.
1, referenciapélda (SRj-S-terc^Bufil-dlmetlI-szilil-oxi-metii-pIrroiidln-S-on
g (5R>-S~hidroxí-metii~pirroi!djn-2-on és 8,8 g imidazoi 50 ml vízmentes dimetíl•formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten argongáz atmoszféra védelme alatt
15,6 g terc-boíii-dímetií-szífíl-kiorid^ SÖ ml dímetíMdrmamiddaí készült oldatát adjuk, majd az elegyet 6 óra hosszat keverjük, Az elegyet ezúton etíl-acetáttai és hexánnal meghígítjuk, a meghígítotf oldatot egymást kővetően vízzel és telített oátrium-klorid-éldaítal mossuk, vízmentes nátríum-szollaáaí szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betőményítjük; így 21,41 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC: Rf 0,52 (etii-acetát).
2. referenoiapéida δ-Οχο-13-tero-but!l-dímetíl-szllll-öxí-14,15,16,17,16,1 9,2ö~hepfanön8^azsprösztánsav~etii-észter
3,42 g nátrium-hldnd (olajjal készült 63,1 %-os) 90 ml vízmentes tetrabldrofuránnal készült szuszpehzlójához 20,8 g 1. referenciapélda szerint előállított vegyület 90 ml vízmentes tetrabldrofuránnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában. 180 ml dlmetil-formamid hozzáadása után az elegye! 45 percig 50 X hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 22,4 g 7-brém-heptánsav~etll-észter 20 ml dimeiit-formamiddaí készült oldatot adjuk, majd 4 ára hosszat keverjük. Lehűtés után eflhacetáf és hexán elegyet adunk hozzá, A szerves fázist egymást kővetően 0,5 normál sósav-oldattal vízzel és telített nátrium-klorld-efdaílaí mosva, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítva és csökkentett nyomáson befőményítve 34,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, TLC; Rf 0,51 (etil-aeetát;hexán ~ 2;1).
3. referenclapélda
9-Oxo-l 3-hidroxí-l 4,15,18,17,18,19,20-hepíanor~8~azaprösztánsav-etil-észter
34,9 g 2. referenciapéída szerint előállított vegyület 43 ml etanollaf készült oldatához 2,98 g p-toiuolszoltdnsavat adunk, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után az eiegyhez 2.4 ml tnetsl-amlnt adunk, csökkentett nyomáson betőményítjük, majd oszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilé kegél, etíi-acetáthexán ~ 1:1 csak etil-acetát); így 13,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, TLC: Rf 0,18 (eíli-aeetáí).
m, 4H); 3,05-2,9 (m, ÍR); 2,55-2,4 (m, 1H); 1H); 1,85-1,7 (széles, 1K); 1,7-1,2 (m, 8H);
NMR: S 4,12 (q, 2 - 7 Hz, 2H), 3,85-3,6 < 2,4-2,25 (m. 3H); 2,2-2,05 (m, 1H); 2,0-1,9 (m, 1,27 (M -7 Hz, 3Hj,
4. referenciapéida
9-Oxö~1 2-íöfmsM3,14,15,16,17,18,19,20~oktanor~8-azaprosztánssv~etií-észter
1,25 g 3, referenciapélda szerint előállított vagyaiét 10 mi etil-ecetét és 7 mi vízmentes dimetíl-szulfoxlddal készült oldatához argon atmoszférában 5,1 ml díizopropli-etlbamínf adunk, Jeges fürdőn az eiegyhez 2,32 g kén-trioxid-plridln komplexet adunk, majd az eiegyet 0-15 °C hőmérsékleten 1 éra hosszat keverjük, Kis mennyiségű víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Ezután 10 ml kloroformot adunk az eiegyhez. Az elkülönített szerves fázist 0,5 normái sósavöldadel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményltjuk; így 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, a termékei további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcíólépésben. TLG: R,: 0,45 (kforoforrmmetanol ~ 9:1).
5. rsféreneispéldá (13E)-9,15~öiQXö-1Ö-C3-metöXÍ~metíl~íeníiM7,18<f9,2Ü-ieíranor-8-azapfoszM3~énsav~etíi-észter
1,81 g 3-(3-metoxí--met!Í-fenli)-2-oxo-propii-foszfehsav-d!met!l-észter 35 ml vízmentes fetrahldrgíuránnal készült oldatéhoz argon atmoszféra védelme alatt 222 mg nátrium-hldhdet (olajjal készült 63,1 %-os) adagolunk, majd az eiegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, A szuszpenzíöhoz ezután 1,25 g 4. referencíapéídá szerint előállított vegyület S ml fetrahídroíuránnaí készült oldatát adjuk,, majd az eiegyet 3 óra hosszat keverjük, Etll-aoetát hozzáadása után a meghigííott oldatét egymást kővetően vízzel és telített náíhum-kíond-oídattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson beíöményífjük; a maradékot oszíopkromatcgráfiás művelettel tisztítva (szlllkagóí, etít-aceíát/hexán 2: 1 3: 1, majd csak etil-acetát) 1,23 g cím szerinti vegyületet kapunk, TLC: Rí Ö,72 (kloroform: metanol = 9;í).
N»R: 3 7,35-7,10 (m. 4H); 6,65 (dd, J = 16,8 Hz, 1H), 6,23 (d, 3 ~ 16 Hz, 1H), 4,42 (a, 1); 4,2-4,1 (m, 3H); 3,85 (s, 2H); 3,6-3,5 (m, 1H); 3,33 (s, 3H); 2,8-2,85 (m, 1H); 2,5-2,2 (m, ;; 1,85-1,7 (m, 1H); 1,7-1,5 (m, 2H); 1,5-1,2 (m, 9H).
6. referencia példa (15«, 13E)-9~O.xo-15-hidroxi-16~(3~metoxl-metll-fenií)~17,18,19,20-tetraoor~8-azaproszi~13-énsav-etli-észter
1,23 g 5. rsferencíapéida szerint eíőálíitott vegyület 10 ml vízmentes tetrabsdrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában tolucilal készült 1,0 mol/l (R}~2~metíl~CSS-oxazabomlitíío oldatot (0,57 ml) adunk.. Ezután 2,32 ml horán-tetrahldrefurán komplexet csepegtetünk az elegyhez, majd ezt 45 percig kevegök. Ezután 1 normái sósavoldat és etil-acetát hozzáadása következik, A szerves fázist egymást követően vízzel és telített nátnom-klorid-oldaffai mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szántjuk, majd csökkented nyomáson Oetöményitjűk; a maradékot oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (sziiiks•oél, etH-acetát-->et.ií-acetáÜbexán 19:1) 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, TL.C: R< 0,60 (kloroform-metanol ~ 9:1}..
HMR; 3 7,38-7,10 (m, 4H); 5,73 (dd, J = 15,3, 8,0 Hz, ÍH), 5,50 (dd, j = 15,3, 8,0 Hz, 1H), 4,48-4,35 (m, 3H); 4,17-3,98 <m, 3H); 3,53-3,36 (m, 4H); 2,32-2,68 (m, 3H); 2,44-2,05 (m, 6H); 1,81-1.20 (m, 12H).
7. referencia példa (15a, 13Ε)-8-Οχρ~15~0|0Γθχί-1·8-(3^6ΐ0Χΐ~ΓηοΙ|Ι-ίοπ1Ι >17,16,1 @,26R8íranor-8-, -énsav
M3-
1,05 g 1, példa szerint előállított vegyület 5 mi metanollal készölt oldatához 4 ml 2 normál vizes nátnum-hldroxid-oldatöt adunk, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük, Az elegyhez 10 ml dietií-étert és 20 ml vizet adunk, majd keverjük. A vizes fázist 1 normál sosavoidattai megsavanyítjuk, majd etíí-acetátta! extraháljuk. A szemes fázist egymást követően vízzel és telített nátrium-kloríd-oldatta! mossuk, vízmentes nátrlum-szuitáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson hetöményítjük:: a maradékot osztapkromatográfíás művelettel tisztítva (szilikagét, kloroform «Juroform-.metanol 100:1, majd 50:1. majd 25:1) S37 mg dm szerinti vegyületet kapunk TI C R? 0,41 (kloroforrmmetanoí -9:1).
HMR: & 7,38-7,11 (m, 4Hji 5,75 (dd, J « 15,3, 8,8 Hz, UH), 5,51 (dd, d - 15,3. 8,8 Hz,: 1H), 4,49-4,33 (m, 3H); 4,83-3,99 (m, 1H); 3,50-3,36 (m, 4H): 2,94-2,75 (m, 3H); 2,49-2,14 (m,6H); 1,79-1,20 (m, 9H).
3. referendapelda
2-((5R)-5-tero-buéi-dimetii-szilil-oxi-metil-2-GxQ-pirrolídin-1-í|)~ecetsav-metil-észter
21,41 g 1. referenciapéida szerint előállított vegyölet 200 ml tetrahldrofuránnal készült oldatához vízfürdőn argon atmoszférában 11,58 g kálium-terc-butoxídot adunk 100 ml vízmentes tetrahidroturánban feloldva. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd: 9,75 ml brőm-ecetsav-metil-észter 58 mi tetrahídrefuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Ezután hexánt adunk az elegyhez, A meg hígított oldatot egymást kővetően vízzel és telített nátrium-kioríd-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményltjük, majd oszíopkromatográfiás művelettel tisztítjuk (szíílkagél, elíí-acetát/hexán 1:2 -> 1:1, majd 3:1); így 22,13 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC: R? 0.48 etil-acetát: hexán =1:1).
2~((5R)-5-ferG-butií-dimetil-sz1íil-oxl-metl i-2-oxo~plrreíídln-1 -íi )~etanol
22,0 g 8. referenciapéida szerint előállított vegyület 100 mi teírahidrofuránnal készült oldatához 8,28 g náthum-bór-hídrideí adunk, majd az elegye! 5 percig keverjük. .20 mi metanol hozzáadása után az elegye! 15 percig tovább keverjük. ismét 30 ml metanolt adunk az elegyhez, majd ezt 1 óra hosszat keverjük. Víz hozzáadása után etll-aoetátot adunk az elegyhez. A szerves fázist egymást követően vízzel és telített nátrlum-klodd-oldetta! mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményitjük; így 13,75 g cím szerinti vegyi;letet kapunk. TLC/ R,· 0,43 (etil-acetát).
10. referenciapéida
5R)~2-(ő-terc-butíí-dlmeíil-szilll-oxl~meíii-2-oxo-pirro!ídi:níl)-etil-tiocíanát
22,0 g 9. referenciapéida szerint előállítod vegyület,, 13,0 ml trietli-amin és 150 mi vízmentes tetrahidrofurán eiegyéhez -5 °C hőmérsékleten argon atmoszféra védelme alatt 6,7 ml mezíl-klondot csepegtetünk, majd az ©legyet 45 percig keverjük. A reakció befejeződése után 0,81 ml metanolt adunk az elegyhez, majd ezt 15 percig keverjük. 20,0 g teállum-karbonát, káílum-tlo-acetát és 150 ml vízmentes dímetíMormamíd elegye! fenti reakcióelegyhez adjuk, majd: az elegye! 50 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat, ezután szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Ezután éti ha cetéiből és hexánból álló oldószer elegye! adunk a reakolóelegyhez. A meghigítolt oldatot egymást kővetően vízzel és telített nádlum-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson Petöményíijük, így 25,8 g cím szerinti vegyület©! kapunk. TLC; Rf 0.83 (etil-acetát).
11. referen cia példa
S-Öxo-13-(tero~bufií-dimetíl-szilít-oxi)~14,15,16,17,18,19,2ö-hepfanor-5~tía-8>-azaprosztánsav-metü-észter
28,8 g 10. referenoiapétda szerint előállított yegyüfet és 19,9 g 4-jÖd-bufánsav-met;k -észter 150 ml vízmentes metanollal készült oldatához argongáz védelme alatt 14.0 g kéiium-karbonátot adagolunk: majd az elegyet 2 óra hosszat keverjék. Az eiegybez dleíH-éterből és eíll-aceíátből: állő oldószer elegyet adunk. A meghíglíoff oldatot egymást követően 0,5 normái sósavoldatfal, vízzel és telített nátnom-kloríd-oídattal mossuk, vízmentes nátham-szulfátta! szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betőményltjük; így 31,28 g cím szerinti vegyölefhez jutunk. TLC: Rf. 0,67 (etií-aeetáí-bexán = 1:1).
9-0^0-13-010^1)-14,15,16,1:7,1:8,1:9,20-heptanor-S-tia-S-szapresztánsev-maílHsztcr
31,28 g 11. referenoíapélda szerint előállított vegyüiet 78 ml metanollal készült oldalához 2,41 g p-toluoiszulfdnsav-monohidrátöt adunk, majd: az elegyet 4 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten keverjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után az elegyhez 1,95 mi thefrl· -amint adónk; az elegyet csökkentett nyomáson beíőményltve és oszlopkromatográáás művelettel tisztítva (sziiikagéL etli-aoetátíhexán 1:1 --> etil-acetádmetanol 160:1) 16,6? g cím szerinti: vegyülstéf kapunk: TLC: Rf 0,14 (etíLaceíát).
13. referenoíapélda
9-Öxo-12-ferm 11)-13,14,1 §, 10,17,18,19,2Ö~okíanor-5~tía-8-aza prosztánsav-metll-észtsr
1,04 g 12, referenciápéída szerint előállított vegyüiet és 3,8 ml díizopmpíl-etil-amín 6 ml efíi-aoetáttal és 6 ml dímeiil-szulfoxlddal készült oldatához jeges fürdőn argongáz bevezetése közben 1,72 g kén-thoxíd-pirídln komplexet adunk, majd az elegyet 40 percig keverjük. 0,5 normál sósavoldat hozzáadása után az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fá~ zist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítva -és csökkentett nyomáson betörné nyítve 1,0 g cím szanníi vég yü felhez jutunk, TLC: R?8,5Ö (kloroform: metanol ~ 9:1).
1. példa
Az 5. referenciapéldában, valamint a 6, és 7. referenoíapéldeban ismertetett módszer szerint eljárva és kiindulási anyagként a 13. referenclapélda szerint előállított vegyületet (a< rétére ncia péld a szerint előállított vegye let helyett) és 3-(4-tluortenil)-2-oxopropii-tosztonsav~ dímetllésztert ía 3-(3-metoxlmetlltenli)-2-oxopropil-foszfonsav-djmetílés2ter helyett) alkalmazva állítjuk elő a találmány szerinti vegyuíetef, mely az alábbi fizikai állandókkal rendelkezik:
(15a, 13 E)-9-Gxo~ 15-bíd roxí-18-( 4-fíuor-fenii)-17,18, 19 (2Ö-tetranor-5-tia-8-azaproszf- 13-énsav
TLC: Rf-0,3'8' (kloroform:metanol;vsz = 9:1:0,1).
RMR: 8 7,20-7,16 (ír, 2H): 7,84-6,96 (m, 2H1; 5,75 (dd, J = 15,4, 6,0 Hz, 1H), 5,58 J - 15,4, 8,5, 1,1 Hz, 1H), 4,39 (m, 1R); 4,11 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,82 (d, d « 8,6 Hz, 2H), 2,67-2,53 (m, 4H); 2,52-2,43 (m, 2H); 2.39 (t, J ~ 7,1 Hz, 2H), 2,22 (m, 1H): 1,94-1.83 (m, 2H); 1,66 (m, 1H).
14, reférencíapéída
-4-terc~Butox!-karbonií~amlno-4~formll~butáosav-etll-észter
15,0 g (4R}~5~hídroxi~4-tere~butoxi~karboníí-amino--pentánsav~etií~észter, 32,0 ml trletll-amln és 39 ml dimetií-szaííoxíb 120 ml eíii-aeetáttai készült oldatához argongáz atmoszférában 18,3 g kén-trioxíd-piddln-komplex 30 ml etíl-aeeiáital és 75 ml dimettl-szuífoxíddal készült oldatát adjuk 0 e'C hőmérsékleten argongáz bevezetése közben, majd az elegyet 1 óra hosszat keverjük. 0 *C hőmérsékleten az elegye! 5 ml vízzel meghígítjuk, majd 240 ml 1 normál sősavoldatot adunk hozzá. Az elkülönített vizes fázist etii-aeetáttaí extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymást követően vízzel és telített nátnum-k lórid -oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betoményítjuk;. így
14,7 g cím szerinti vegyöleihez jutunk, TLC: R? 0,63 (etil-aeetát:hexán ~ 1:1);
HMR:.8 3,60 (s, 1H); 5,25-5,15 (m, 4H): 4,35-4,20 (m, 1H); 4,13 (ö, J ~ 7,2 Hz, 2H),: 2,50-2,35 (m, 2R); 2,35-2,28 (m, 1H); 2,00-1,65 (m, 1H); 1,43 (s, 9H); 1,27 (t, 3 = 7,2 Hz, 3H).
15. referencia példa (4R,5E)~4~terc-Butoxi-karöon;il-amíno-7-oxo-8-(4-fluör~fenil)-okt-5-énsav-etii-észter
2,40 g nétrium-hídrid (ala|ai készült 62,6 %-os szuszpenzio) 620 mi teírahidrofuránnaí; készült elegyéhez argongáz bevezetése közben 17,7 g 3-(4-fluor-feníi>2-öxo-p;fopi;í-foszfonsav-dimefíl-észier 100 ml tetrahldrofuránnai ksézuíl oldatát adjuk, az adagolást 0 °C hőmérsékleten argongáz atmoszférában végezzük, az eíegyet ezután 1 éra hosszat keverjük. A reakclöelegyhez ezt követően; 0 C hőmérsékleten 14,7 g 14. referenolapéida szerint előállított vsgyület SO ml tetrahldrofuránnai készült oldatát adjuk, majd az eíegyet 20 percig keverjük. A reákcíéetegyhéz ezután 808 ml fére-butií-meiií-étert és 800 ml vizet adunk. A szerves fázist egymást követően vízzel és telített nátriom-kiond-oidatiai mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betoményítjük, így 25,3 g nyers cím; szerinti vegyületet kapunk. A nyers vegyüíethöt 1 g-ot oszlopkromatográhás művelettel tisztítva (szíiikagél, efll-aoetáübexén 1:3) 638 mg cím szerinti terméket kapunk, ennek *zika jellemzőit az alábbiakban adjuk meg: TLC: R? 0,74 (etil-acetát;hexán - 1:1).
HMR; 6 7,20-7,10 (m, 2H); 7,08-8,98 (re. 2H): 6,78 (dd, 3 ~ 15,3, 5,1 Hz, 1H), 6,24 (d, 3 = 15,3, Hz, 1H), 4,67-4,8 (m, 1H); 4,4-4,25 (m, 1H); 4,14 (q, 3 = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 2Hi; 2,38 (t, 3 » 7,2 Hz, 2H); 2,08-1,75 (m, 2H); 1,42 (s, 9H): 1,25 (t, d = 7,2 Hz, 3H).
18. reíerencíapéída
1,5E,7S)~ i-8-(4-íiuor-fenií)-oki-5-énsav-etíl-észler ·*
5,56 g 15. reterencíapélda szerint előállított vegyület és toíuoilal készült (R)-2-metü-CBS-oxazaborelldln (4,3 ml, 1,0 moi/l koncentrációjú) 36 mi vízmentes tetrahidrcfuránnal készült oldatához 8,6 ml borán-tetrahidrofurán komplex oldatot (1,0 moi/l koncentrációjú) adunk, majd; az elegyet 15 percig keverjük. Metanol hozzáadása után az elegyet etil-acetáttal meghrgítjuk. A meghiglloit oldatot egymást kővetően 1 normál sösavoldaltal, vízzel, majd telített nátríum-ktond-oidaitai mossuk, vízmentes magnézium-szutfátfai szárítjuk, és csökkentért nyomáson őetöményítjük; igy a cim szerinti vegyuiethez jutunk. TLC; R? 0,80 (etíi-acetát).
NMR; 5 7,20-7,09 (m, 2H); 7,02-5,93 (m, 2H); 5,67 (dd, d; - 15,6, 5,7 Hz, 1H), 5,2 (dd, j ~ 15,0, 8,0 Hz, 1H), 4,56-4,43 (széles, 1H); 4,35-4,27 (m, 1H); 4,26-4,05 (m, 3H); 2,85-2,68 (m, 2H); 2,30 (t, d ·= 6,3 Hz, 2H), 1,36-1; ,70 (m, 2H); 1,43 (s, 9H); 1,26 (t, d - 7,2 Hz, 3H),
17. referencia példa (4R,5E,7S)-4-Amino-7-h!droxi-8-(4-0uor-tenil)-ofet-5-énsav-hidrö:klond
A 16,- referenoiapélda szerinti vegyület 12 mi elánokat készült oldatához 0 CC hőmérsékleten dloxánnai készült 4 normál sósavoldatot (14 ml) adunk, majd az elegyet 4 óra hoszazat keverjük. Az elegyet csökkented nyomáson betöményitjük, A nyers terméket hőkezelés közben 25 ml etil-ecetéiben feloldjuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítve, hideg etil-acetáttal mosva és szárítva 2,37 g cim szerinti vegyületet kapunk. TLC: R> 0,65 (et-l-acetát).
H-NMR (CD^ODk 6- 7,28-7,19 (m, 2H); 7,04-6,93 (m, 2H£ 5,92 (dd, d ~ 15,5, 4,8 Hz, 1H), 5,53 (dd, d = 15,6. 8.7 Hz, 1H), 4,41-4,32 (m, 1H): 4,15 (q, d ~ 7,2 Hz, 2H), 3,80-3,70 (m, 1H); 2,81 id, d ~ 5,7 Hz, 2H), 2,28 (t, d ~ 6,9 Hz, 2H), 2,09-1,97 (m, 1H): 1,84-1,75 (m, 1H): 1,24(1, d ~ 7,2 Hz, 3Hj,
1,82 g 4-(fbrmit-mefll-fíO:lbdfánsav~etll~észter 15 ml vízmentes tetrabidroíuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten argon atmoszférában 2,2? g 17. referenoiapélda szerint előállított vegyöietet adunk, majd az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük. 2,91 g nátrium-tnacetoxí-bőr-hldhd hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reákoloeiegyet eík-acetáttaí meg híg ltj uk, a meg hígított oldatot egym ást kővetően 1 normál vizes séssvoídatfaí és íeMtett: náthum-kíohd-oídattat mossák, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk majd csökkentett nyomáson betöményítjük· a maradékot osziopkromatográfiás művelettel tisztítva (szillkagéi, eíil-acetáf'metanol = 30:1} 1,80 g cím szerinti vegyütetet kapunk. TLC: R, 0,33 (etlí-acetáí).

Claims (6)

    TLC; R· 0.44 (kloroform:metanoí ~ 9:1). NMR: 6 7,21-7,14 (m, 2H); 7,05-6,96 (m, 2H); 5,75 (db, J ~ 15,5, 6,0 Hz, 1H), 5,50 (dd, d « 15,6, 8,4 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H); 4,18-4.03 (m, 3H); 3,60 (m, 1H); 2,5? (m, 1H); 2,85-2,79 (m, 2H); 2,76-2,13 (m, 9H), 2,91 -1,82 (m, 3H); 179-1,80 lm, 1Ή): 1,25 (f, J * 7,2 Hz, 3H).
  1. (1) A csontforradás körüli csontsűrűség vizsgálata mikrofokuszáit röntgensugárral működő nagyításös képalkotó rendszer segítségével
    A esontíorradás körüli csontsűrűséget és a csonttörés helyét az elkülönített flbulában Matsumöto G. [Calcif Thsue Int,, 55, 324-329 (1994)1, Kauro Yamazakí [ Nikon Rinsyo, 58, 1484-1468 (1998)1 és Keiíchí Nakagawa iSenfan iryo, 4(8), (1998)] szerint vizsgáljuk. A felvétetek négyszeres nagyításban készülnek míkrofokuszálf röntgensugár fényképező rendszer segítségévéi (FÜJIFlLM/fenyképező lemez, SAS-IP MS 2025, FUJ I FILM}, a besugárzás körülményes: 40 kV cső feszültség, 100 μΑ cső áram, besugárzási idő: 5 másodperc. A felvétel közben a csontsűrűség mérésére alkalmas analitikai görbe felvételéhez fantomét készítünk egér csont sóból (Kyoto Kagaku Co.). A képet Bfe-lmagíng Analyzer BAS-1800, FUJIFILM,'Image Reader (FUJIFILM) készülékkel olvassuk le, a képek feldolgozásához image Gauge, ver. 3.1.12 (FUJIFILM)-t használunk,. A törésvonalon mint ferradási területen az érdeklődésre számot tartó régióban (ezt a továbbiakban ROl-kénf is említjük) kiszámítjuk minden egyes ROi vonatkozásában a sűrűséget, a vizsgált felületet 3 mm távolságban az egyik irányból (boka), és 3 mm-re a másik Irányból (térd) ellenőrizzük, az eredményeket a csontsó fantom kvantitatív analíziséhez viszonyítjuk. A osontförradás helyen a csontsűrűség mértékét az alábbi összefüggés alapján számítjuk ki, az eredményeket áflagxstandard hiba (mg(oms) formájában adjuk meg.
    Csontsűrűség a csontforradás régiójában ~ I r (csontsűrűség; a proximálls csontforradási régióban ; x A) + ( ; csontsűrűség a távolabbi csontforradási régióban) X B)}/(A-*-B), ahol
    A jelentése az RGt felület a proxímális osontforradás régióban;
    B jelentése az RGt felület a távolabbi csontforradás régióban, (2) Gsonterösség mérése három ponton végzet hajlítási vizsgálattal
    A vizsgálatot Hoshino T, [d. Bíomed. Mater Rés., 51, 229-30S (2000)1 módszere szánni: végezzük, a hajlítási vizsgálat három pontban történik. A tőrés erősséget és az energia abszorpciót kereskedelemben: beszerezhető készülékkel vizsgáljuk Unstron Universai Matéria! Testing Maohíne 5544 típus. (instron Japán )/Mertín (testem Japan, 22043-as változat), a mérésnél 2,5 mm/sec hajlítási sebességet és 10 mm szélességű minta tartót alkalmazva. Á csonterősségi adatokból kiszámítjuk a nem tört oldaírtört oldal hányadosból adódó relatív erősségét, ezt áfíagésíandard hiba (az intakt %-a) formájában adjuk meg.
    (x) Fekélyes colltís gátlásának vizsgálata
    Him C578L/5 egérnek szabadon hozzáférhetően 7 %-os náínum--dextrán-szu!fáí vizes oldatot adunk (ezt a továbbiakban; SDS-ként rövidítve), Az Ivás megkezdésétől kezdve a testtömeget és a klinikai pontozást minden második nap feljegyezzük. A klinikai pontozásnál az alábbiak szerint járunk el: vesszük a diarrhea pontok (normál: 0, lágy: 2. diarrhea: 4) és a hematoohezia pontok (normál: 0; vérzés: 2: erős vérzés: 4) összegét. Az SOS vizes oldat beadásának 10. napján éteres anesztetlzálás közben vért veszünk le a véna kávából heparinizáit körülmények között, majd mérjük hemocitométerrei a hernatokrlt értéket. Az SDS vizes oldat fogyasztásának B-1Ü. napja alatt a találmány szedni vegyületet naponta kétszer orálisan adjuk 10: 3G,100 vagy 300 pg/íQ mi/kg dózisban Az eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyület jelentősen gátolja a fekélyes coiítíst.
    szt-13-énsav, vagy valamely nem-toxikus sója, vagy egy oíkloéextrin-klatrá|a.
    (1) Csontíelöíeí mérése
    Az eltávolított csípő csontot puffer tartalmú 10 %-os forma Un oldatban rögzítjük, majd a forgó pont középpontjától számított 25 mm-es távolságban 10 mm vastagságú merőleges kerek szeleteket vágunk: az epiphysishez közeli felületet lefényképezzük bizonyos távolságból, majd a képet komputerre visszük a csontfetszín vizsgálatára.
    Az (1) méréshez alkalmazott 1 cm vastagságé mintáról oldalnézetben röntgen felvételt készítünk, majd a képet komputerbe töltjük és mérjük a felűlefegységenként a sugárzás dózisát, amelyből a csontsűrűségre következtetünk (Micro Focus X-ray Enlargement Camera System pFX-10ö0 (FUJIF1LM)}.
    (vli) Csonttörés gyógyulására kifejtett gyorsító hatás 1
    A vizsgálatot Markel és munkatársai módszere szerint végezzük (J, Boné and úolnt Surgery, 73A, 914-923 {1991 ) j. Mintegy 6 hónapos korú vadászkopó/CSK kutyákat alkalmazunk a kísérletekhez, anesztetizálás közben az állatok femorális comb sipcsontját eltörjük, majd 3 hónap alatt időnként röntgen felvételeket készítünk a gyógyulás előrehaladásának értékelésére, Ily módon a csonttörés gyógyulásának sebességére kifejtett hatás könnyen értékelhető. A találmány szerinti vegyületet naponta orálisan adjuk be. A kontroll csoport desztillált vizet. kap. Amikor a csontgyógyulás sebességére kifejtett hatás már észlelhető, a sipcsontot eltávolítjuk, a csont sűrűségét és erősségét további kvantitatív mérésekkel ellenőrizzük.
    (vili) Gyomorfekély gátlásának vizsgálata
    SD patkányoknak orálisan 20 mg/kg :ndometacint adunk gyomorfekéíy előidézésére. 6 őrá eltelte után a gyomrot eltávolítjuk, és mérjük a nyálkahártya fekélyes felületét, A találmány szerinti vegyületet 30 perccel az indometacín beadása előtt orálisan adjuk. Az ered45 menyekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyúlet jelentősen csökkenti a fekélye® felületet a kontroli csoportéhoz viszonyítva (nem kapnak kezelést).
    (Ix) Csonttörés gyógyulására kifejtett gyorsító hatás vizsgálata A vizsgálatot Bakai R, [ Boné, 25, 191-196 (1999)1, Kawaguchi H. (Endoorinolcgy,
    135, 774-731 (1994)]; és Roshlno T. f J. Biomért. Mater Rés., 51, 229-306 (2090)1 módszere szerint végezzük, a vizsgálatokhoz 8 hetes ÍGB hím patkányokat alkalmazunk. Á patkány hátsó bal lábáról a szőrt eltávolítjuk pentobarbitahnátrium sóval végzett aneszfetizáiás közben, majd íntramuszkulárisan Viccillin S 500 (500 mg-os) (Meijl Seíka) beínjektálása következik 10 mg/100 ni desztillált víz/'tesf dózisban. Ezután a fibula feletti bőrt (a térdizom hátsó részétől az Aohlílis ín irányában) bemetsszük, a szövetet eítávoiitjuk, és a fibulát hozzáférhetővé tesszük. Ezután mintegy a középhelyzetben s- fibulát átvágjuk, így egy törési helyet képezünk, amit azután előbbi helyzetébe vísszalíiesztünk. A bemetszett részt varrással lezárjuk, fertőtlenítőszerként jód tinktürátffertötlenítő etsnoít alkalmazva. A törés elkészítése után a seb lezárása előtt 0,2 % Tween 80 tartalmú izofóniás sőcidatot (0,3 mg/kg batóanyagtartalmü, mintegy 60 pl, a 3. készítménypéida; szerint előállítva) adunk be egy alkalommal. Emellett összehasonlítás céljára (1) jelzésű vegyüieíet ((11ο,15ρ,;13Ε)-9-οχο11,1 S-dlhídroxi-l @~(3~metox!metihfen!í)-17,18,19,20-fetranor-5~tsa~proszt-13~énsav metilészter, nem tartozik a találmány oltalmi körébe) folyamatosan 2 óra hosszat, naponta kétszer katéteren keresztül infúzió formájában adunk be a nyakí artérián keresztül. Ezt a kísérlet utolsó napjáig végezzük, A kísérlet 21.» napján az állatokét CÖü-vel eutanáziának vetjük alá, a kötőszövetet a hátsó lábakról az Izmokkal együtt eítávoiítva mindkét fibulát hozzáférhetővé tesszük; az eltávolított fabuláknál a csonttörés gyógyulásának ellenőrzésére röntgenfelvételeket készítünk, vizsgáljuk a törésvonalat és fórt radásképződést, a csont sűrűségét és csonferösséget a töréshely körül.
    1. készítmény példa (nem tartozik a találmány oltalmi körébe)
    Az alábbi összetétel szerint 100 tablettát állítunk elő, ezek egyenként 0,5 mg hatóanyagot tartalmaznak; a komponensek keverését és a tabletták préselését szokásos módon
    Komponensek (15a, 13E)~S~oxo~ 15-hid:roxl-1 6~( 3~kiór~fenií)-17,18,19,2ö-tetranor~8-szeproszt-13-énsav· o-elkíodextnn karboxí-mefíí-ceilutöz-kaicium magnéziu m -sztearát mikrokristályos cellulóz
    250 mg (50 mg hatóanyag) 206 mg 100 mg 0,2 g
  2. 2. Az 1, igénypont szerinti vegyület, mely a (ISaJSEV-S-oxo-IS$)-17,18,19 ,20-tet raner~ó-tia-8-azaproszf-13-é nsav.
    16-(4ítmény, mely az 1, vagy 2, Igénypont szerinti vegyület* tartalmazza
    (2) Antitest koktéllal előidézett izületi gyulladás vizsgálata egereknél
    Rím DBÁ/UNCg egereknek 2 mg(ü,5 ml/egér dózisban 11-es típusú kollagén antitest koktélt adunk intravénás injekció formájában, 3 nap eltelte után 26 pg(0,1 ml/egér dózisban Ilpopoiiszachandot adunk be az állatoknak Intrapenfoneállsan izületi gyulladás előidézésére. 10 nap eltelte után az állatok lábait megvizsgáljuk, az elváltozást pontozzuk a jelentkező vörösség és ödéma térfogata alapján, a legmagasabb pontszámként 4~et adva. A találmány szerinti vegyületet G,Ö2 mol/i nátrium-hldrozid-oldatban feloldjuk ekvimoláris oldatot készítve, majd ebből desztillált vízzel hígítást készítőnk, a lipopoiiszachand beadása előtt 30 perccel orálisan kezdjük e vizsgálati vegyület beadását, napi bárom alkalommal adva a vegyületek oldatát.
    A vizsgálati eredményekből kitűnik, begy az ízületi gyulladás állapota nagy mértékben javítható volt, a láb tömeg (ödéma) növekedése csőkkentbető volt a találmány szerinti vegyület beadása után a kontroll csoportnál mért eredményekhez Viszonyítva (ahol az állatok csak desztillált vizet kaptak napi bárom alkalommal).
    tv) Csontképződés elősegítésének vizsgálata (1. vizsgálat) hetes, 271 g átlag tömegű nőstény SD patkányokat alkalmazunk S-ös csoportokban. A patkányokat pentobarbttáliai anesztetizálva a has oldal részén bemetszést végzünk. A petefészek eltávolítása után az állatokat bevarrjuk. Egy kontroli állatcsoportban: a bevágást és elvarrást megismételve a petefészek eltávolítása nélkül ál mű tétet végzünk.
    nappal a sebészeti beavatkozás után találmány szerinti vegyületet adunk orálisan napi három alkalommal 2 hónapig az állatoknak (a találmány szerinti vegyületeket 0,02 mol/l nátríum-hldroxid-otdaiban feloldjuk, majd desztillált vízzel meghigíljuk), A kontroll csoportnak és az ál-műtétnek alávetett csoportnak csak ízotóniás sóoldatot adunk. A kezelés befejeződése után mindegyik állatcsoportot leéljük és boncolást végzünk. A bal oldali oslpöcsont szí44 vacsos tartományában mérjük a csontsűrűségei a perifériás csont sűrűségének mérésére szolgáló berendezéssel (XTT-960 A, Norland/Sfrateoh).
    AZ- eredményekből kitűnik, hegy a találmány szerinti vegyüiet jelentősen fokozza a csontsűrűséget a kezeletlen kontroll csoporthoz viszonyítva.
    (vl) Csontképződés elősegítése (2. vizsgálat)
    Mintegy 6 hónapos korú vádászkopő/CSK kutyákat alkalmazva, vizsgaijuk a csontképződésre kifejtett hatást
    A találmány szedeti vegyületet fiziológiás sőoldathan feloldjuk, majd 4 héten keresztül orálisan adjuk. A kontroll csoportoknak azonos térfogatú izotóniás sóoidaíot adunk. A. kezelési idő letelte után az állatokat leéljük, boncolást végzünk és mérjük a csontfelüietet és csontsűrűséget.
    2, készítmény példa (nem tartozik a találmány oltalmi körébe)
    Az alábbiakban feltüntetett komponenseket szokásos módon elkevegűk, majd az így nyert oldatot szokásos módón stenlezzük, 1 ml-es adagokban ampullákba töltjük, majd szokásos módon fagyasztással szántjuk; így 108 ampullát kapunk, amelyek egyenként 0,2 mg hatóanyagot tartalmaznak.
    Komponensek (15o,13E>9-oxo-15-hidmxl-18-(3<iör-fenil)-17,18,í9,20-tefra~ 108 mg nor-S-azaproszM 3-énsav· a-eíkíodexihn (20 mg hatóanyag)
    Mannit 5 g
    Desztillált víz 100 m l
    2. példa fi 5α, 13f~}-9-Öxo-15- h id roxi -16-(4-f luor-fen II j-17,18.19,20-tefranor-5-t ia-S-aza proszt-13-énsav
    A 7. referenciapéldában ismertetett művelet szerint eljárva, és kiindulási anyagként a 18, reterenolabélda szerinti vegyületet alkalmazva a 6. referenciapélda szerint előállított vegyület helyett, állítjuk elő a cím szerinti származékot.
    TLC: Rf 8,38 (kloroform :metanoi: víz ~ 9:1:0,1);
    NMR: S 7.20-7,16 (m, 2H). 7,04-6,96 (m, 2H); 5,75 (dd, J =- 15,4, 6,0 Hz, 1H), 5,50 (ddd, J = 15,4, 8,5, 1,1 Hz, Í H), 4,39 (m, 1H); <11 (m, 1H)t 3,62 (m, 1H); 2,05 (m,: 1H); 2,82 (d, 4 = 6,6 Hz, 2H), 2,67-2,53 (m, 4H); 2,52-2,43 <m, 2H); 1H>; 1,04-1,83 (m,2H),' 1,66 (m. 1H).
    O: $
    Λ (t J = 7.1 i, 2,22 (m,
  3. 3. készítmény példa
    Pollacetát-glikolát kopoiímert (rövidítése; PLGA) (poHiaklátglikolát = 1:1 moi%, átlagos móltömeg: 80008, 98 mg, előállító: Mitsui Chemical Go,, Ltd.) és 18 mg: találmány szerinti vegyüiet 3 ml metilén-kíoriddai készült oldatát készítjük eí, 0,1 % poíiviníl-alkohol (Naeaíaí Tesque) 308 ml oldatát 8088 fordulaüperc sebességgel keverjük <TK robomíx, Tokusyukika, MARK ií 2.5 típusú készülék), majd a fentiek szerint előállított oldatot hozzáadva az elegye! szobahőmérsékleten 2 percig keverjük; így o/v emulzióhoz jutunk. Az így nyeri o/v emulziót szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, ezután metiíén-kloriddai elpárologtatjuk. Az olajos fázb megszilárdulása után a maradékot 10 percig 1000 forduiadperc sebességgel centrifugáljuk (Hitachi, Ü5PR-22 típusú centrifuga). Á felülúszót eltávolítva a maradékot 35 mi injekciós célra alkalmas desztillált vízben díszpergáijuk, majd további 10 percig 1ÖÜÖ forduíat/perc sebességgel kétszer oentráugáljok; a mintát mosva a szabad hatóanyagot és hasonlókat eltávolítjuk. A felülúszót eltávolítjuk, a csapadékot csökkentett nyomáson szárítva mikrog öm böcské k hez jutunk.
    Az 1, készítmény vizsgálata
    A 3. készifménypélda szerint előállítod míkregömböeskéfchez standard vegyületet tan talmazó acélomtól oldatot adunk, majd ultrahangos kezelést végzőnk. Az oldatban a vegyidet koncentrációját HPLC művelettel határozzuk meg, ezután a mlkrogömfeöeskékfee bezárt vegyidet arányát az alábbi egyenlet alapján számítjuk ki.
    A vegyület bezáródásának aránya =· mért tartáiom/eiméíefi tartalom x Wö
    A 3(1) készítmény példa szedni előállított mikrogömböoskékét socidatbán szuszpendáijuk (a hatóanyagtartalom 10 mg/kg). A szuszpenzlot SD-iörzshöz tartozó hím patkányoknak a hátsó nyak! részbe adjuk be szuhkutáo injekció formájában. A vérmintákat rendszeres
    Időközökben levesszük, éterrel végzett anesztetlzáiás után beadva a vizsgálati anyagot. A vérből elkülönítjük a plazmát, szilárdfázis extrakcict végzünk, a hatóanyag koncentrációját folyadékkromatográfiás művelet után tőmegspektrométerrel határozzuk meg (LCMS/MS).
    A találmány szerinti vegyület farmakologlaí hatása
    A találmány szerinti vegyület farmakológlal hatását például prosztanoid receptor altípust expresszálő sejtek segítség Óval laboratóriumi kísérletekkel igazoljuk.
    (I) Proszíanoíd receptor altípust expresszálő sejtekkel végzett receptor kötés vizsgálat A vizsgálatot Sugimoto és munkatársai módszere szerint végezzük f X Bioi, Chem.,
    267, 8463-6486 (1992)]: eszerint prosztanoid receptor altípusokat (egér EP1( EP2, EP;fe és ER4 expresszálő CHO sejteket készítünk, ezeket autentikus membrán mintaként alkalmazzuk.
    0,5 mg/mí koncentrációban fentiek szerint készített membrán frakciót és ^-hPGEj-t tartalmazó oldatot (200 pl) szobahőmérsékleten 1 óra hosszat inkubáíunk. A reakciót 3 ml jéghideg púdereidet hozzáadásával leállítjuk, majd a reakcióelegyet üvegszűrőn (GRBj keresztül íeszlvatjuk, az üvegszürőn a megkötött ;<H~PGE5 fennmarad, a megkötött radioaktivitást folyadék szcíntíliécíós módszerrel meghatározzuk.
    A vegyületek Kd értékét Acatchárd görbékből határozzuk még [Am, Η. V. Acad, Sok, 51, 660 (1942)). A nem-specifikus kötést felesleges mennyiségű (2,5 úrnőid) nem jelzett PGE2 jelenlétében bekövetkező kötés formájában határozzuk meg. A ?H~PGE2 kötés gátlását a találmány szedné vegyületek esetében oly módon határozzuk meg, hogy a vizsgálati elegyhez sH-PGErt (2,5 nmolá) és különböző koncentrációban találmány szerinti vegyületet adunk. Ezen reakcióhoz minden esetben az alábbi; összetételé pufiért alkalmazzuk.
    Pufién 1(5 mmol/i kálium-foszfát (5,9 pH), 1 mmoi/l EDIA, 10 mmol/l Mg Cl· , valamint 0,1 mol/l NaCl
    A dlsszoolácios konstans értékét [KI: (pmol/l)! minden egyes vegyüiet esetében aj alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
    Ka ICWÍ1AC AKd)) fii) EP4 receptor agonista hatás vizsgálata
    Az EP.5 receptor agonista hatást orosztanaid receptor altípust ezpresszáló sejtek al· kalmazásável vizsgáljuk.
    A vizsgálatot Hlsblgakl és munkatársai módszere szerint végezzük [FEBS Lett,, 354, 339-341 (1995)1, EFh receptor altípusokat expresszáió egér CHO sejteket, készítünk, ezeket 244yukö míkroiemezre visszük fel Ws sejt/íyuk koncentrációban, a sejteket a kísérlet kezdete előtt 2; napig inkubáljuk. Minden egyes lyukat 590 pl MEM-me! (minimális esszenciális tápkőzeg) átmosunk, majd 450 «I vizsgálati tápkőzeget (MÉM; 1 mmoVÍ ISMX és 1 % SSA tartalmú) adunk hozzá, az elegyet 37 *'C· hőmérsékleten 10 percig inkubáljuk. Ezután az elegyhez PGErt önmagában tartalmazó 50 μ! oldatot, vagy PGE2-t ás a vizsgálati vegyületet tartalmazó 50 ul oldatot adunk, a reakciót 37 °C hőmérsékleten 10 percig hagyjuk előrehaladni, majd
    500 μ! jéghideg thkíőrecetsav-oidattal (10 tőmeg/térfogat%~os) a reakciót leállítjuk. A reakcióelegyet -30 “C hőmérsékletre lehűtjük, majd felolvasztjuk, a sejteket kaparóval eltávolítjuk, 13 000 fordulat/perc sebességgel 3 percig centrifugáljuk· a felüiüszöhen meghatározzuk az
    AMP koncentrációt cAMP vizsgálati készlet segítségével. Eszerint ügy járunk el, hogy 125 ul térfogatú fenti felüíúszóhoz a ílS5lj cAMP vizsgálati: készlethez (Amersham) rendelkezésre bocsátott pufléroídaíot adjuk a térfogatot 500 μΙ-re kiegészítve, majd! ezen oldathoz 1 ml 0,5 mol/l koncentrációjú trí-n-oktiiemin/kioroförm oldatot adunk a kloroformos fázisban lévő tríklór-eeetsav eltávolítására. A vizes fázisban meghafámzzük á cAMP mennyiségét a 112δΙ] cAMP vizsgálati készletet gyártó cég előírása szerint.
    A találmány szerinti vegyölet agonista hatását (EC^ értékben kifejezve) oly módon határozzuk meg, hogy kiszámítjuk az 50 %-os oAMP termelés koncentrációját, ahol a PGE^ által önmagában biztosított maximális hatást tekintjük 100 %-nek.
    Az eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyölet jelentős £p4. receptor agonista hatást mutatott.
    (ki) TNF-α termelődés gátlásénak vizsgálata
    Hím S'D patkányoknak a farokvénába LFS-t adunk Injekció formájában (10 pgf2: ml/kg), majd 90 perc eltelte után vérmintát veszünk le a hasi véna cava-hól hepannlzált körülmények közölt. A plazma TNF-u tartalmát EL1SA készlettel határozzuk meg (patkány TRF~a
    Immunovizsgálati készlet; Bíosouroe), A találmány szerinti vegyületet 0,02 mohi natrtum-hidroxid -oldatban ekvimoíáns mennyiségben oldjuk fel, desztillált vízzel az oldatot megbigltjuk, majd 39 perccel az LPS beadását megelőzően orálisan adjuk be. Meghatározzuk az IC<,q értékei, ami a vegyületeknek azon koncentrációját jelend, ahol a TNF-o képződés Sö %-ban gátolva van a kontroll csoportban mért értékhez viszonyítva (csak LPS-sel kezelve az állatokat, vizsgálati vegyüiet nélkül) a kontroll csoportban mért TNF-e plazma koncentrációt 100 %-nak tekintve. Az eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyűietek jelentős mértékben gátolják a TNF-a termelődését.
    (iv) Krónikus Izületi reumalizmus gátlásának vizsgálata (1} Kollagén által előidézett izületi gyulladás vizsgálata patkányoknál
    A vizsgálatot Oslerman és munkatársai módszere szerint végezzük (Inflamm. Rés.,
    44, 253-263 j. izületi gyulladást előidéző szert adunk be (ezen emulziót oly módon állítjuk élői, hogy ekvivalens térfogaté fiziológiai sóoldatot és 2 ekvivalens térfogatú nem teljes Freupd-féle adjuvánsí elegyítünk 0,3 %-os fi-es fipusö marha kollagén oldathoz) 0,1 ml térfogatban in trak után módon nőstény DA/Slc patkányok hátsó részén négy ponton. 1 hét eltelte után ugyanazon Izületi gyulladást okozó szert az állatok farkába intrakután adjuk izületi gyulladás előidézésére. 27 nap eltelte után ellenőrizzük és értékeljük az állatok lábán fellépő vőrösödest és ödémát 30 pontot adva maximális értékként. A találmány szerinti vegyülétbői 0,02 mol/l nátnum-hidroxid-oldafban ekvlmoláris mennyiséget feloldunk, az oldatot desztillált vízzel megrtlgítjuk, ebből naponta háromszor orálisan adunk az állatoknak az izületi gyulladást előidéző szer beadását követő naptól kezdve.
    A találmány szerinti vegyüiet által a patkányoknál kollagénnel előidézett izületi gyulladás csökkentésére kifejtett hatást a 122. táblázat adatai támasztják alá.
    122. táblázat
    Vegyület száma Dózis izületi gyulladás pontszáma (átfagriSE) 1. példa vivöanyag 27.0+1,2 100 ug/kg 16,3+3,0* * p«Ö.Ö5
    A kontroli csoport (orálisan naponta háromszor desztillált vízzel kezelve) eredményeihez viszonyítva a találmány szedni! vegyületekkel jelentős mértékben csökkentbefő volt az Izületi gyulladás mértéke; a láb tédögstnővekedése (Ödéma) gátolható volt.
  4. 4, A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, melynek kialakítása tartós
  5. 5. A 4, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a tartós hatősnyagieadásű készítmény mikrogőmhocske, míkrokapszula, nanogömböoske vagy film formájú.
  6. 6. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti vegyületek alkalmazása krónikus izületi reuma megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
    X
HU0600140A 2001-07-23 2002-07-22 Csonttömegveszteséggel kapcsolatos betegségek kezelésére adható, EP4 agonistát tartalmazó gyógyászati készítmények és hatóanyagként alkalmazható vegyületek HU230421B1 (hu)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001-222148 2001-07-23
JP2001222148 2001-07-23
JP2001-239895 2001-08-07
JP2001239895 2001-08-07
JP2002056449 2002-03-01
JP2002-56449 2002-03-01
PCT/JP2002/007385 WO2003009872A1 (en) 2001-07-23 2002-07-22 Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0600140A2 HUP0600140A2 (en) 2007-08-28
HUP0600140A3 HUP0600140A3 (en) 2012-09-28
HU230421B1 true HU230421B1 (hu) 2016-05-30

Family

ID=27347210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0600140A HU230421B1 (hu) 2001-07-23 2002-07-22 Csonttömegveszteséggel kapcsolatos betegségek kezelésére adható, EP4 agonistát tartalmazó gyógyászati készítmények és hatóanyagként alkalmazható vegyületek

Country Status (22)

Country Link
US (3) US7608637B2 (hu)
EP (2) EP2255829A3 (hu)
JP (3) JP4273407B2 (hu)
KR (3) KR20070087078A (hu)
CN (1) CN101921220B (hu)
AT (1) ATE500218T1 (hu)
AU (1) AU2002318759C1 (hu)
BR (1) BR0211364A (hu)
CA (1) CA2454584C (hu)
DE (1) DE60239343D1 (hu)
DK (1) DK1417975T3 (hu)
HU (1) HU230421B1 (hu)
IL (1) IL159996A0 (hu)
MX (1) MXPA04000757A (hu)
NO (2) NO332625B1 (hu)
NZ (1) NZ530885A (hu)
PL (1) PL367740A1 (hu)
PT (1) PT1417975E (hu)
RU (1) RU2303451C2 (hu)
TW (1) TWI313608B (hu)
WO (1) WO2003009872A1 (hu)
ZA (1) ZA200400493B (hu)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
IL159996A0 (en) * 2001-07-23 2004-06-20 Ono Pharmaceutical Co Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient
CA2466751A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Merck And Co., Inc. Ep4 receptor agonist, compositions and methods thereof
RU2306309C2 (ru) 2002-03-05 2007-09-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное 8-азапростагландина, фармацевтическая композиция, агент для профилактики заболеваний
US6573294B1 (en) * 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
EP1513523A1 (en) * 2002-06-06 2005-03-16 Merck Frosst Canada &amp; Co. 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
JP4754820B2 (ja) * 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用
CA2495917A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Merck Frosst Canada & Co. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
WO2004037813A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co. Pyrrolidin-2-on derivatives as ep4 receptor agonists
WO2004037786A2 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co. 2-pyrrolidones as ep4 receptor agonists
US7256211B1 (en) * 2003-01-21 2007-08-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivatives and medical use thereof
US6734201B1 (en) * 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 8-Azaprostaglandin carbonate and thiocarbonate analogs as therapeutic agents
US6734206B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 3-oxa-8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
US7833995B2 (en) * 2003-12-05 2010-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Blood flow promoters for cauda equina tissues
WO2005072743A1 (ja) * 2004-01-30 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 気管支拡張剤
JP4888775B2 (ja) 2004-08-10 2012-02-29 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤
US20080234337A1 (en) * 2004-08-10 2008-09-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or Remedy for Hyperkalemia Containing Ep4 Agonist
US7858650B2 (en) 2004-10-22 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
US20080132543A1 (en) * 2004-10-26 2008-06-05 Wha Bin Im Therapeutic and Delivery Methods of Prostaglandin Ep4, Agonists
WO2006052893A2 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Allergan, Inc. Substituted pyrrolidone compounds as ep4 agonists
AU2005313380A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Merck Serono Sa Pyrrolidin-2-one derivatives for use as DP1 receptor agonists
WO2006118173A1 (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 経皮吸収製剤
RU2420316C2 (ru) * 2005-06-03 2011-06-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Агент для регенерации и/или защиты нервов
US7893107B2 (en) 2005-11-30 2011-02-22 Allergan, Inc. Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components
US7476755B2 (en) * 2006-05-04 2009-01-13 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US7491844B2 (en) * 2006-05-04 2009-02-17 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
KR20090075864A (ko) * 2006-10-26 2009-07-09 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 첨부제
EP2269611B1 (en) 2006-11-16 2016-03-23 Gemmus Pharma Inc. EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection
JP5479092B2 (ja) 2007-05-08 2014-04-23 国立大学法人浜松医科大学 Ｅｐ４アゴニストを含有してなる細胞傷害性ｔ細胞の活性化剤
EP2149551A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149554A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149552A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
WO2010104167A1 (ja) * 2009-03-13 2010-09-16 国立大学法人東京大学 多官能性化合物及びそれを用いて得られるヘテロ原子ポリマーならびにそれらの製造方法
JP4807478B2 (ja) 2009-06-10 2011-11-02 小野薬品工業株式会社 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物
EP2488168A1 (en) 2009-10-14 2012-08-22 Gemmus Pharma Inc. Combination therapy treatment for viral infections
KR200457847Y1 (ko) * 2010-02-12 2012-01-06 김인주 케이블 정리밴드
NZ607306A (en) * 2010-07-30 2015-03-27 Allergan Inc Compounds and methods for skin repair
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US20120142684A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Allergan, Inc. Compounds and methods for skin repair
EP2675491A2 (en) 2011-02-17 2013-12-25 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013105997A2 (en) 2011-02-23 2013-07-18 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
CA2842906A1 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Left ventricular diastolic function improving agent
WO2013123275A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814482A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123272A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123274A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
JP6141430B2 (ja) 2012-07-19 2017-06-07 ケイマン ケミカル カンパニー， インコーポレーテッド Ｅｐ４介在性骨関連疾患及び病態用ジフルオロラクタム組成物
RU2503458C1 (ru) * 2012-08-27 2014-01-10 Сергей Васильевич Чуйкин Способ местного лечения и профилактики основных стоматологических заболеваний у детей с хронической почечной недостаточностью с применением жевательного фитосубстрата
BR112015004459B1 (pt) 2012-08-31 2020-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. sal de amina, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso da composição farmacêutica para prevenir, tratar e/ou atenuar a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral
US9676712B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Cayman Chemical Company, Inc. Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions
WO2014144500A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Cayman Chemical Company, Inc. Methods of synthesizing a difluorolactam analog
KR20150130326A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 카이맨 케미칼 컴파니 인코포레이티드 Ep4-매개 질환 및 병태의 치료에서 사용하기 위한 ep4 수용체 선택적 효현제로서 락탐 화합물
AU2014290512A1 (en) 2013-07-19 2015-11-12 Cayman Chemical Company, Inc. Methods, systems, and compositions for promoting bone growth
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
MX2020006307A (es) 2017-12-25 2020-09-17 Asahi Kasei Pharma Corp Compuesto ciclico de 6 miembros que contiene nitrogeno.
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (hu) 1956-03-21 1900-01-01
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
JPS503362B1 (hu) 1970-06-10 1975-02-04
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin
JPS5231404B1 (hu) 1971-04-28 1977-08-15
US3975399A (en) 1974-08-06 1976-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones
US4113873A (en) 1975-04-26 1978-09-12 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. 8-azaprostanoic acid derivatives
NL7604330A (nl) 1975-04-28 1976-11-01 Syntex Inc Werkwijze voor de bereiding van 8-azaprostaan- zuurderivaten.
DE2556326A1 (de) 1975-12-13 1977-06-23 Hoechst Ag Neue pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
DE2528664A1 (de) 1975-06-27 1977-01-13 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
IL49325A (en) 1976-03-31 1979-11-30 Labaz 8-aza-11-deoxy-pge1 derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2619638A1 (de) * 1976-05-04 1977-11-17 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
US4177346A (en) 1976-08-06 1979-12-04 Pfizer Inc. 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones
SE423813B (sv) * 1976-08-06 1982-06-07 Pfizer Forfarande for framstellning av 1,5-disubstituerade pyrrolidoner med terapeutiska egenskaper
US4320136A (en) 1980-08-11 1982-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids
JPS57156460A (en) 1981-03-20 1982-09-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation
SE9702681D0 (sv) 1997-07-10 1997-07-10 Pharmacia & Upjohn Ab Method and composition for treatment of impotence
WO1999012551A1 (en) 1997-09-09 1999-03-18 The Procter & Gamble Company Method of increasing bone volume using non-naturally-occurring fp selective agonists
GB2330307A (en) * 1998-02-07 1999-04-21 Glaxo Group Ltd EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
TWI249520B (en) 1998-07-15 2006-02-21 Ono Pharmaceutical Co 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient
JP3703004B2 (ja) * 1998-07-15 2005-10-05 小野薬品工業株式会社 ５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体
AU6427599A (en) * 1998-10-15 2000-05-01 Merck & Co., Inc. Methods for stimulating bone formation
CA2346038A1 (en) 1998-10-15 2000-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for inhibiting bone resorption
US6414006B1 (en) 1998-10-15 2002-07-02 Merck Frosst Canada & Co. Methods for inhibiting bone resorption
US6211226B1 (en) 1998-12-17 2001-04-03 Alcon Laboratories, Inc. 11-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
EP1080728A1 (en) 1999-03-16 2001-03-07 Toray Industries, Inc. Prostaglandin ep4 receptor agonist and treatment method
TWI247606B (en) * 1999-11-24 2006-01-21 Ono Pharmaceutical Co Treating agent for osteopenic diseases
AP2001002357A0 (en) 1999-12-22 2001-12-31 Pfizer Prod Inc EP4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis.
PT1132086E (pt) * 2000-01-31 2006-09-29 Pfizer Prod Inc Utilizacao de agonistas selectivos para o receptor da prostaglandina (pge2) 4 (ep4) para o tratamento de falha renal aguda e cronica
US20010056060A1 (en) * 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
WO2001062724A1 (fr) 2000-02-28 2001-08-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de prostaglandine e
AU2001290250A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Ep4 receptor agonists containing 8-azaprostaglandin derivatives as the active ingredient
EP1339678B1 (en) 2000-11-27 2007-09-26 Pfizer Products Inc. Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
DK1408961T3 (da) * 2001-07-16 2007-11-05 Hoffmann La Roche 2 pyrrolidon-derivater som prostanoide agonister
IL159996A0 (en) * 2001-07-23 2004-06-20 Ono Pharmaceutical Co Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
JP5387699B2 (ja) 2014-01-15
JP2009137977A (ja) 2009-06-25
NO20111765L (no) 2004-03-23
ZA200400493B (en) 2005-03-30
JP4273407B2 (ja) 2009-06-03
IL159996A0 (en) 2004-06-20
NZ530885A (en) 2007-09-28
NO20040331L (no) 2004-03-23
AU2002318759B2 (en) 2007-09-13
EP2255829A2 (en) 2010-12-01
MXPA04000757A (es) 2004-07-08
KR20040015822A (ko) 2004-02-19
US8207223B2 (en) 2012-06-26
JP2012111767A (ja) 2012-06-14
PL367740A1 (en) 2005-03-07
US20050020686A1 (en) 2005-01-27
EP2255829A3 (en) 2012-03-28
DE60239343D1 (de) 2011-04-14
NO332625B1 (no) 2012-11-19
EP1417975B1 (en) 2011-03-02
EP1417975A1 (en) 2004-05-12
HUP0600140A2 (en) 2007-08-28
US20100010222A1 (en) 2010-01-14
CA2454584A1 (en) 2003-02-06
RU2004105154A (ru) 2005-06-27
KR20070043059A (ko) 2007-04-24
KR20070087078A (ko) 2007-08-27
US20120202773A1 (en) 2012-08-09
JP4973650B2 (ja) 2012-07-11
CN101921220B (zh) 2013-05-22
JPWO2003009872A1 (ja) 2004-11-11
TWI313608B (en) 2009-08-21
DK1417975T3 (da) 2011-04-18
CA2454584C (en) 2009-09-22
EP1417975A4 (en) 2007-08-29
RU2303451C2 (ru) 2007-07-27
US7608637B2 (en) 2009-10-27
AU2002318759C1 (en) 2009-03-05
PT1417975E (pt) 2011-05-30
ATE500218T1 (de) 2011-03-15
WO2003009872A1 (en) 2003-02-06
BR0211364A (pt) 2004-07-13
CN101921220A (zh) 2010-12-22
HUP0600140A3 (en) 2012-09-28
KR100826866B1 (ko) 2008-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230421B1 (hu) Csonttömegveszteséggel kapcsolatos betegségek kezelésére adható, EP4 agonistát tartalmazó gyógyászati készítmények és hatóanyagként alkalmazható vegyületek
JP5000848B2 (ja) グレリン含有医薬組成物
US8361975B2 (en) Compounds and methods for treatment of sickle cell or complications associated therewith
KR101646079B1 (ko) 트립탄 화합물을 포함하는 제제
JPH09507216A (ja) ５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール誘導体、それらの製法及びα−２−アドレノセプター作動剤としてのそれらの用途
TWI316942B (en) Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
TWI686193B (zh) 具有增進之治療指數的硝醯基予體
CA2565544A1 (en) Benzonitrile derivatives to treat musculoskeletal frailty
JP4582456B2 (ja) ８−アザプロスタグランジン誘導体およびその医薬用途
WO1999059997A1 (en) Novel 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
WO2011091710A1 (zh) 苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
JPH09506622A (ja) α−２−アドレノセプター作動剤として有用な６−（２−イミダゾリニルアミノ）キノキサリン化合物
WO2020155497A1 (zh) 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途
EP1787657A1 (en) Therapeutic agent for psychoneurotic disease
JP2003238418A (ja) 痛みの治療方法
CN1291994A (zh) 新的(2e)－5－氨基－5－甲基已－2－烯酸n－甲基－n－((1r)－1－(n－甲基－n－(1r)－1－(甲基氨基甲酰基)－2－苯2基氨基甲酰基－2－(2－萘基)2基酰胺的盐
KR20160054460A (ko) 낭성 섬유증의 치료를 위한 화합물
JPH09507219A (ja) α−２−アドレノセプター作動剤として有用な７−（２−イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物
JP2023553428A (ja) チエノピリジン構造を含む駆虫剤化合物
JPH078806B2 (ja) カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
JPH09511483A (ja) α−２−アドレノセプター作動剤として有用な６−（２−イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物
JP4419368B2 (ja) プロスタグランジン誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤
TWI721697B (zh) 用於治療骨關節炎的化合物
CN1198654C (zh) 药用复合物
US20070167403A1 (en) Remedy for spinal canal stenosis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees