RU2303451C2 - Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер4 в качестве активного ингредиента - Google Patents
Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер4 в качестве активного ингредиента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2303451C2 RU2303451C2 RU2004105154/15A RU2004105154A RU2303451C2 RU 2303451 C2 RU2303451 C2 RU 2303451C2 RU 2004105154/15 A RU2004105154/15 A RU 2004105154/15A RU 2004105154 A RU2004105154 A RU 2004105154A RU 2303451 C2 RU2303451 C2 RU 2303451C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- hydroxy
- azaprost
- tetranor
- enoic acid
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 373
- -1 3-phenylphenyl Chemical group 0.000 claims description 494
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 423
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 125
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 72
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 57
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 33
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 30
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 28
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 27
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 24
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000035397 Ring chromosome 7 syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000035217 Ring chromosome 1 syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035389 Ring chromosome 6 syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 8
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000033641 Ring chromosome 5 syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 3
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- YTMCUIACOKRXQA-UHFFFAOYSA-N (2-aminoacetyl) 2-aminoacetate Chemical compound NCC(=O)OC(=O)CN YTMCUIACOKRXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000032825 Ring chromosome 2 syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- BUYWUSJQFDZXQA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hexylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CCCCCCN1CCN(C(=O)OC)CC1 BUYWUSJQFDZXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-M tryptophanate Chemical class C1=CC=C2C(CC(N)C([O-])=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-M tyrosinate group Chemical class N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)[O-] OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-M 0.000 claims description 2
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006204 1-benzoyl ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(=O)C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical class NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 531
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 332
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 297
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 182
- 238000000034 method Methods 0.000 description 111
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 41
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 39
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 39
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 31
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 11
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 8
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 7
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 7
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 6
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 6
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HWBAHOVOSOAFLE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O HWBAHOVOSOAFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 5
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 5
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical class [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 4
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000037873 arthrodesis Diseases 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 3
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 238000005980 thioamidation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWYSQALFNCOQHA-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-[3-(methoxymethyl)phenyl]propan-2-one Chemical compound COCC1=CC=CC(CC(=O)CP(=O)(OC)OC)=C1 YWYSQALFNCOQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- PJLHTVIBELQURV-UHFFFAOYSA-N 1-pentadecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC=C PJLHTVIBELQURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFDVRLIODXPAHB-UHFFFAOYSA-N 1-tetradecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCC=C HFDVRLIODXPAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 1-undecene Chemical compound CCCCCCCCCC=C DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFNKWCJODVREDZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCO GFNKWCJODVREDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWYNLGQDRUHIJP-SFHVURJKSA-N 7-[(2r)-2-oct-1-enylpyrrolidin-1-yl]heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC=C[C@H]1CCCN1CCCCCCC(O)=O WWYNLGQDRUHIJP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 2
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQBHLJFTXXKAA-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NCC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=S(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZTQBHLJFTXXKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJXJBEGSQLZVRC-UHFFFAOYSA-L S(=O)(=O)([O-])O[O-].[Ca+2] Chemical compound S(=O)(=O)([O-])O[O-].[Ca+2] PJXJBEGSQLZVRC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N Seratrodast Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(C(CCCCCC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229940122202 Thromboxane receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000985 ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 2
- OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCBr OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000003617 glucocorticoid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 229960000825 proglumetacin Drugs 0.000 description 2
- PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N proglumetacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CCC(=O)OCCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)CC(C1=CC(OC)=CC=C11)=C(C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- JCWLEWKPXYZHGQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CBr JCWLEWKPXYZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 229960003090 seratrodast Drugs 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- SFZVXTJDDOYGIS-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC(CS)C(O)=O SFZVXTJDDOYGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N (3as)-1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C([C@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HOBJEFOCIRXQKH-SCSAIBSYSA-N (5r)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC[C@H]1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- JZQWLHRZJPBHAN-LLVKDONJSA-N (5r)-5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H]1CCC(=O)N1CCO JZQWLHRZJPBHAN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NUPOYZPOLQAMAK-SECBINFHSA-N (5r)-5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H]1CCC(=O)N1 NUPOYZPOLQAMAK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FWLKKPKZQYVAFR-LVEZLNDCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzimidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 FWLKKPKZQYVAFR-LVEZLNDCSA-N 0.000 description 1
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 1
- OQMSTTQHFRKDFE-LNMSCABWSA-N 1,1,1-trifluoro-n-[3-[[(2r,3s,4r)-6-[(5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methoxy]-4-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]methyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2=CC(OCC=3SC4=CC=C(F)C=C4N=3)=CC=C2O[C@@H]1C)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 OQMSTTQHFRKDFE-LNMSCABWSA-N 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJQFZXHKPCJMD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydroazulene Chemical compound C1CCCCC2CCCC21 ODJQFZXHKPCJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOWDSHXWDYULHF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,5a,6,7,8,9,10,10a-dodecahydroheptalene Chemical compound C1CCCCC2CCCCCC21 LOWDSHXWDYULHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWYDZLBWGJQOY-UHFFFAOYSA-N 1,3,8-triazaspiro[4.5]decane Chemical group N1CNCC11CCNCC1 QMWYDZLBWGJQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYLUNCJTJBMON-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-(3-nitrophenyl)propan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WJYLUNCJTJBMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOINJQWXDTOSF-DODZYUBVSA-N 13,14-Dihydro PGE1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)CC[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DPOINJQWXDTOSF-DODZYUBVSA-N 0.000 description 1
- KDRXBNZQBDFHCD-UHFFFAOYSA-N 1H-azepine 1H-diazepine Chemical compound N1N=CC=CC=C1.N1C=CC=CC=C1 KDRXBNZQBDFHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 2,4-disulfido-1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-diium Chemical compound S=P1SP(=S)S1 DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBSZXUPPSXPAN-UHFFFAOYSA-N 2-(imidazol-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2CCC(C(=O)O)=CC=2SC=1CN1C=CN=C1 KRBSZXUPPSXPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKXPBQQLKHBRDA-DJJJIMSYSA-N 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 KKXPBQQLKHBRDA-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- SBUFZXRNKJQHLD-CQSZACIVSA-N 2-[N-[(2R)-1-(1H-imidazol-5-yl)propan-2-yl]-C-phenylcarbonimidoyl]phenol Chemical compound C([C@@H](C)N=C(C=1C=CC=CC=1)C=1C(=CC=CC=1)O)C1=CNC=N1 SBUFZXRNKJQHLD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VPCOODFYDJWLHD-YMZXMBPUSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)N(C)C)=CC=C(O)C(CCO)=C1.C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)N(C)C)=CC=C(O)C(CCO)=C1 VPCOODFYDJWLHD-YMZXMBPUSA-N 0.000 description 1
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1Cl ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C#N IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUOPSAHPZTNGS-UHFFFAOYSA-M 2-fluoro-1,3-dimethylpyridin-1-ium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C[N+](C)=C1F.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HXUOPSAHPZTNGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XULHFMYCBKQGEE-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-1-Decanol Chemical compound CCCCCCCCC(CO)CCCCCC XULHFMYCBKQGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical class COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2ONCCC2=C1 BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULMFXAMQUGLVGA-LJQANCHMSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methyl-n-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl]indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC[C@H](C)CC(F)(F)F)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C ULMFXAMQUGLVGA-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- VXEBMQZDPONDFB-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)-n-[4-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(C2=NNN=N2)C=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C=1N=NNN=1 VXEBMQZDPONDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- SRTBBLNAKMLZTN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,3-dichlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1C(O)=O SRTBBLNAKMLZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDAVTSOEQEGMS-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydroanthracene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3CC2=C1 WPDAVTSOEQEGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- 206010066817 Activation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZRDKVFLPLTPU-UHFFFAOYSA-N CC[Na] Chemical compound CC[Na] NTZRDKVFLPLTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940122156 Cathepsin K inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N Cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSSCC(N)C(O)=O YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N D-cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSCC(N)C(O)=O ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N Deprodone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001293 FEMA 3089 Substances 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen piconol Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=N1 ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 229940122801 Interleukin 8 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N L-lanthionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC[C@H](N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- MMCDXJOMPMIKGP-UHFFFAOYSA-N Mabuterol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 MMCDXJOMPMIKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930045534 Me ester-Cyclohexaneundecanoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- JVRHADZWRWBICE-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=S(=O)NC1=CC=CC=C1 JVRHADZWRWBICE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N Paramethasone acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMXXHTVHHLNRO-KAJVQRHHSA-N Prednisolone tebutate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HUMXXHTVHHLNRO-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026476 Prostacyclin receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710170814 Prostacyclin receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000002607 Pseudarthrosis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N Repirinast Chemical compound C12=CC=C(C)C(C)=C2NC(=O)C2=C1OC(C(=O)OCCC(C)C)=CC2=O NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLSITKDRVDKRV-XHXSRVRCSA-N Ritodrine hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IDLSITKDRVDKRV-XHXSRVRCSA-N 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N Tazanolast Chemical compound CCCCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWYNAGOBXLMSE-UHFFFAOYSA-N Tipelukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1SCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(OCCCC(O)=O)=C1CCC KPWYNAGOBXLMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDLSRXWHEBFHNC-UHFFFAOYSA-N Ufenamate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JDLSRXWHEBFHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046763 Uterine atony Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (2s)-2-(hydroxymethyl)-4-[(r)-methylsulfinyl]-2-phenylbutanoate Chemical compound C1([C@@](CO)(C(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)CC[S@](=O)C)=CC=CC=C1 VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHFJXVKASDMBW-RQRKFSSASA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate;hydrate Chemical compound O.C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DPHFJXVKASDMBW-RQRKFSSASA-N 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=NC=C1 ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M amfenac sodium hydrate Chemical compound O.[Na+].NC1=C(CC([O-])=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229950002999 andolast Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFMZBYPSSUAAR-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2N(OS(=O)(=O)C)N=NC2=C1 RVFMZBYPSSUAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N bepotastine Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960002071 bepotastine Drugs 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- VIQRCOQXIHFJND-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]oct-2-ene Chemical compound C1CC2CCC1C=C2 VIQRCOQXIHFJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVHXDJLQMAWLM-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]hept-3-ene Chemical compound C1C2CC1CC=C2 DEVHXDJLQMAWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002335 bromhexine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000962 bufexamac Drugs 0.000 description 1
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N chembl2104402 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N 0.000 description 1
- NNVIRQBZFULPEI-UHFFFAOYSA-N chloromethyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCCl NNVIRQBZFULPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N clenbuterol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001399 clenbuterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N cyclononane Chemical compound C1CCCCCCCC1 GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- SRONXYPFSAKOGH-UHFFFAOYSA-N cyclopentadecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCCCCC1 SRONXYPFSAKOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical class NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KATXJJSCAPBIOB-UHFFFAOYSA-N cyclotetradecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCCCC1 KATXJJSCAPBIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEVXKGPJXXDGCX-UHFFFAOYSA-N cyclotridecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCCC1 UEVXKGPJXXDGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYTNZWVKKKJXFS-UHFFFAOYSA-N cycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1 KYTNZWVKKKJXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950000812 dexamethasone palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKVKXPDDVRUKC-UHFFFAOYSA-N dimethothiazine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 JGKVKXPDDVRUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950010759 domitroban Drugs 0.000 description 1
- 229960000409 dopexamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N doxofylline Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1OCCO1 HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004483 doxofylline Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N dyphylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)CO)C=N2 KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 description 1
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002548 epinastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YRSGDLIATOURQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyl-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C(C)=O)C(C)=O YRSGDLIATOURQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061262 ethyl cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[amino-[4-[[3-[[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(C(=N)NC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N fenoterol hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 208000017762 fibroma of lung Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N fludrocortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960003336 fluorocortisol acetate Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- FNUZASGZEHGWQM-RJRMRWARSA-M flutropium bromide Chemical compound C[N@+](CCF)([C@H](CC1)C2)[C@@H]1C[C@H]2OC(C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)O)=O.[Br-] FNUZASGZEHGWQM-RJRMRWARSA-M 0.000 description 1
- 229950008319 flutropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- DDTGNKBZWQHIEH-UHFFFAOYSA-N heptalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=C21 DDTGNKBZWQHIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N homoserine Chemical compound OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004204 hydrocortisone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950005954 ibuprofen piconol Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008927 imitrodast Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N isoflavone Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000194 kebuzone Drugs 0.000 description 1
- LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N kebuzone Chemical compound O=C1C(CCC(=O)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950004407 mabuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N meso-lanthionine Natural products OC(=O)C(N)CSCC(N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIQHCZLUUOBKE-LLVKDONJSA-N methyl 2-[(2r)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CN1[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC1=O XCIQHCZLUUOBKE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NBCIIVXSBPDKOM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCI NBCIIVXSBPDKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N methylprednisolone succinate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)CC[C@H]21 IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPGREARFJMFTDF-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-ylidene)-8-methoxy-2-(trifluoromethyl)quinoline-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)N=C1C(Cl)=CN(O)C=C1Cl NPGREARFJMFTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXTUBJFNBZPGC-UHFFFAOYSA-N n-[4-oxo-2-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-8-yl]-4-(4-phenylbutoxy)benzamide;hydrate Chemical compound O.C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C=1N=NNN=1.C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C=1N=NNN=1 MSXTUBJFNBZPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N oxadiazinane Chemical compound C1CNNOC1 XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005564 oxazolylene group Chemical group 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960000865 paramethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M prednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M 0.000 description 1
- 229960002176 prednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960004259 prednisolone tebutate Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical group 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229950004496 ramatroban Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 229950009147 repirinast Drugs 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- IMOLVSPMDGCLMB-UHFFFAOYSA-N simetride Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1OCC(=O)N1CCN(C(=O)COC=2C(=CC(CCC)=CC=2)OC)CC1 IMOLVSPMDGCLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- PRTHJNRDIBBOIR-UHFFFAOYSA-N sodium;3-[(4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-n-[5-[3-(4-chlorophenyl)sulfonylpropyl]-2-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]benzamide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)C1=CSC(COC=2C=C(C=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=C(CCCS(=O)(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=2)OCC2=NNN=N2)=N1 PRTHJNRDIBBOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- PHICBFWUYUCFKS-UHFFFAOYSA-N spiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21CCCC2 PHICBFWUYUCFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECLQTPQJZSWOE-UHFFFAOYSA-N spiro[5.5]undecane Chemical compound C1CCCCC21CCCCC2 NECLQTPQJZSWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229940038774 squalene oil Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950011558 tazanolast Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 229940095068 tetradecene Drugs 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N thianthrene Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC=CC=C3SC2=C1 GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005557 thiazolylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGUALMNFRILWRA-UHFFFAOYSA-M tolmetin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC([O-])=O)N1C QGUALMNFRILWRA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229940126307 triamcinolone acetate Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N tricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical compound C1C(C2)C3CC2CC1C3 PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQOXUMQBYILCKR-UHFFFAOYSA-N tridecaene Natural products CCCCCCCCCCCC=C VQOXUMQBYILCKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010121 ufenamate Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и органической химии и касается новых соединений, обладающих свойствами агониста ЕР4, и их применения в качестве агониста ЕР4 для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений, связанных с уменьшением костной массы. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 125 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к
1) фармацевтической композиции для местного применения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающей агонист EP4 в качестве активного ингредиента,
2) композиции с замедленным высвобождением, включающей агонист в качестве активного ингредиента,
3) производному простагландина формулы (I-2),
(где все символы имеют значения, определенные далее),
или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и к способу их получения и к фармацевтической композиции, включающей их в качестве активного ингредиента,
4) производному 8-азапростагландина формулы (I-3)
(где все символы имеют значения, определенные далее),
или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и способу их получения и к фармацевтической композиции, включающей их в качестве активного ингредиента,
5) соединению, выбранному из группы, состоящей из
(1) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(2) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(3) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(4) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(5) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(6) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(7) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(8) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(9) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(10) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(11) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(12) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(13) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(14) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(15) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(16) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-изопропилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(17) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновс кислоты,
(18) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(19) (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-диметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(20) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(21) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(22) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты, (23) (15α, 5Z, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(24) (15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты и
(25) сложного 3-фенилфенилового эфира (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и к способу их получения и к фармацевтической композиции, включающей их в качестве активного ингредиента.
Предпосылки создания изобретения
Простагландин Е2 (сокращенно PGE2) известен как метаболит в каскаде реакций арахидоновой кислоты. Известно, что PGE2 обладает цитопротекторной активностью, активностью по сокращению матки и индуцирующим боль эффектом, стимулирующим эффектом на перистальтику желудочно-кишечного тракта, бодрящим эффектом, супрессорным воздействием на секрецию желудочной кислоты, гипотензивной активностью и диуретической активностью и т.п.
Последние исследования доказали существование различных подтипов рецепторов PGE, обладающих отличающейся друг от друга физиологической ролью. В настоящее время известны четыре подтипа рецептора, которые получили название EP1, EP2 EP3 и EP4 (Negishi M., et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).
Считается, что рецептор подтипа EP4 связан с ингибированием образования TNF-α и к ускорению продукции IL-10. Исходя из этого, ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP4, могут быть полезны для предупреждения и/или лечения иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматический артрит и системная красная волчанка и т.п., а также отторжение тканей после трансплантации органов и т.п.), астмы, гибели нейронов, артрита, легочной недостаточности, фиброза легких, эмфиземы легких, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, повреждения печени, острого гепатита, нефрита (острого нефрита, хронического нефрита), почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса, геморрагического синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стила, болезни Кавасаки, ожога, системного гранулематоза, язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при проведении диализа, множественной недостаточности органов, шока и т.п.
Считается также, что рецептор подтипа EP4 связан с защитой слизистой. В этой связи ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP4, будут полезны для предотвращения и/или лечения язвы желудочно-кишечного тракта, такой как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и т.п., и стоматита. Считается также, что рецептор подтипа EP4 связан с функцией роста волос. В этой связи ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP4, будут полезны для предотвращения и/или лечения проблем, связанных с ростом волос, и алопеции. Кроме того, считается также, что рецептор подтипа EP4 важен для полного созревания цервикальных структур. Исходя из этого, ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP4, будут полезны для ускорения развития цервикальных структур.
Кроме того, соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP4, также ускоряют образование костей, так что можно ожидать, что они будут полезны для предупреждения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, например:
1) первичного остеопороза (например, первичного остеопороза, связанного с возрастом, первичного остеопороза, развивающегося в менопаузе, первичного остеопороза, развивающегося после овариэктомии т.п.),
2) вторичного остеопороза (например, остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, остеопороза, индуцированного гипертиреозом, остеопороза, индуцированного иммобилизацией, остеопороза, индуцированного гепарином, остеопороза, индуцированного иммуносупрессией, остеопороза, связанного с почечной недостаточностью, остеопороза воспалительной природы, остеопороза, развивающегося при синдроме Кушинга, ревматоидного остеопороза и т.п.).
3) костных заболеваний, таких как костный метастаз, гиперкальциемия, болезнь Педжета, снижение костной массы (резорбция альвеолярной кости, резорбция нижнечелюстной кости, идиопатическая резорбция кости у детей и т.п.), остеонекроз и т.п.
Кроме лечения указанных выше заболеваний, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для ускорения образования костной массы после операции на кости (например, для образования костной массы после переломов, образования костной массы после костной пластики, образования костной массы после операции по установке искусственного сустава, образования костной массы в случае артродеза позвонков, образования костной массы после других оперативных вмешательств, связанных с регенерацией костей) или для ускорения их лечения или для альтернативного лечения с целью костной трансплантации.
Считается также, что рецептор подтипа EP4 связан с индукцией физиологического сна и подавлением агрегации тромбоцитов крови, так что следует ожидать, такие соединения будут полезны для предупреждения и/или лечения расстройств сна и тромбоза.
Соединение, которое может селективно связываться с рецептором подтипа EP4, не будет вызывать боли, которая может быть вызвана EP1, не будет вызывать расслабления матки, которое может быть вызвано EP2, и сокращения матки, которое может быть вызвано EP3, так что можно полагать, что такого рода соединения будут представлять собой средства, не оказывающие воздействия на указанные процессы.
В описании патента США No. 4 177 346 указывается, что соединение формулы (А)
(где QA выбирают из группы, состоящей из -COOR3A, тетразол-5-ила и -CONHR4A;
АА обозначает одинарную связь или цис-двойную связь,
ВА обозначает одинарную связь или транс-двойную связь,
UА обозначает
R2A выбирают из группы, состоящей из α-тиенила, фенила, фенокси, моно-замещенного фенила, и моно-замещенного фенокси, и заместитель выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, фенила, метокси, трифторметила и С1-3 алкила;
R3A выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-5 алкила, фенила и п-бифенила;
R4A выбирают из группы, состоящей из -COR5A и -SO2R5A;
R5A выбирают из группы, состоящей из фенила и С1-5 алкила);
и его С5 эпимера, соли щелочного металла, щелочноземельных металлов и аммониевой соли соединения, которое включает карбоксилат или тетразол-5-ил.
В описании JP-А-2001-181210 также указывается, что селективный агонист рецептора подтипа EP4 формулы (A) полезен для лечения остеопороза.
В описании патента UK No. 1 553 595 описывается производное пирролидона формулы (В)
(где R1В обозначает прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический углеводородный радикал, включающий до 10 атомов углерода, или циклоалифатический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, при этом указанные радикалы могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из приведенной ниже группы:
е) циклоалкильная группа, включающая от 3 до 7 атомов углерода,
f) фенильная, тиенильная или фурильная группы, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из необязательно галогенированной алкильной группы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, атомов галогена и алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода,
R2В обозначает прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический или циклоалифатический углеводородный радикал, включающий до 6 атомов углерода, или алифатический углеводородный радикал, содержащий 7 или 8 атомов углерода,
nB обозначает целое число 2, 3 или 4 (определение символов дается),
и соответствующая кислота и ее соль, особенно физиологически приемлемая соль, например, металла или амина.
В описаниях патентов UK No. 1 569 982 и патента UK No. 1 583 163 описывается соединение, близкое к соединению формулы (В)
В описании патента США No. 4 320 136 описывается соединения формулы (С)
(где АС обозначает CH=CH (цис или транс), С≡ли CH2CH2;
RС обозначает Н, С1-С12 н-алкил, разветвленный алкил или циклоалкил и т.п.;
R1С обозначает Н, CH3 или C2H5;
R2С обозначает фенил или моно- или дизамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из F, Cl, CH3, OCH3, NO2 или CF3;
когда R2C обозначает фенил или замещенный фенил, nC обозначает 0-2 (определение символов дается).
В описании WO 00/03980 указывается, что соединение формулы (I-1) полезно в качестве средства, способного связываться с рецептором EP4.
В описании WO 01/37877 указывается, что агонист рецептора EP4 формулы (I-1) полезен для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы.
Указывается, что агонист рецептора EP4 формул (А) и (I-1) полезен для лечения заболеваний, связанных с костями, при этом имеется общее описание способа его местного введения. Исходя из этого, тот факт, что местное введение агониста рецептора EP4 полезно для лечения заболеваний, связанных с костями, нельзя считать экспериментально доказанным.
Существуют четыре рецептора подтипа PGE2, обладающие отличной друг от друга физиологической ролью, и каждый подтип обозначается соответственно как EP1, EP2, EP3 и EP4, и все они обладают разным фармакологическим действием. Так что соединения, которые селективно связываются с подтипом EP4 и слабо связываются с рецепторами другого подтипа, могут представлять лекарственные средства с менее выраженным побочным действием, поскольку они не проявляют никакой дополнительной, к основной, активности. Исходя из этого, имеется потребность в разработке подобного лекарственного средства.
С другой стороны, к настоящему времени найдено множество соединений, которые обладают агонистской активностью в отношении EP4. Однако все они имеют простаноидный скелет, поэтому можно полагать, что они оказывают воздействие на систему кровообращения (например, снижают давление крови или повышают частоту сердечных сокращений) или вызывают такое побочное действие, как диарея, в случае их системного введения, такого как пероральное введение или внутривенная инфузия. Исходя из этого, такие средства создают множество проблем при их использовании, что накладывает серьезные ограничения в плане дозы, которая может безопасно вводиться.
Было проведено множество исследований заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, в контексте связи таких заболеваний с агонистом EP4. Считается также, что системное введение вызывает побочное действие, и исходя из этого, возникает потребность в разработке лекарственного средства с меньшим побочным действием. Есть потребность также в создании фармацевтического препарата длительного действия, который мог бы вводиться местно.
Раскрытие изобретения
Авторы настоящего изобретения провели исследования по поиску соединений, которые могли бы специфически связываться с рецептором подтипа EP4 и которые обладали бы мощной агонистской активностью. В итоге были обнаружены соединения формул (I-2) и (I-3), которые удовлетворяют данной цели, что составило суть настоящего изобретения.
Авторы настоящего изобретение обнаружили соединение, которое связывается с рецептором подтипа ЕР4 и ЕР2. Ожидается, что соединение, которое связывается с рецептором подтипа ЕР4 и ЕР2, будет оказывать аддитивный или усиленный эффект при лечении заболеваний, связанных с обоими подтипами указанных рецепторов.
Авторы настоящего изобретения также считают, что можно создать лекарственное средство (в особенности для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы) без побочного действия при их системном введении, если агонист ЕР4 можно будет вводить местно. Авторы также полагают, что может быть создано лекарственное средство (в особенности для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы), которое не будет иметь побочного эффекта при системном введении и которое позволит проводить введение с меньшей частотой, если найти агонист ЕР4, который может быть включен в композицию с длительным высвобождением, которая может вводиться местно.
Исходя из этого, авторы настоящего изобретения провели исследование, направленное на решение указанной выше задачи, и обнаружили, что цель настоящего изобретения может быть достигнута при использовании препаративных форм с замедленным высвобождением, включающей соединение формул (I-1), (I-2) и (I-3), что составило предмет настоящего изобретения.
Соединения формул (I-1), (I-2) и (I-3) являются полностью новыми.
Настоящее изобретение относится к
i) фармацевтической композиции для местного введения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающей агонист ЕР4 в качестве активного ингредиента,
ii) препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей агонист ЕР4 в качестве активного ингредиента,
iii) фармацевтической композиции для местного введения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающей препаративную форму с замедленным высвобождением, которая включает агонист ЕР4 в качестве активного ингредиента,
iv) фармацевтической композиции для местного введения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение препаративной формы, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-1):
где R1-1 обозначает гидрокси, С1-6 алкилокси или NR6-1R7-1, где R6-1 и R7-1, каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-4 алкил,
R2-1 обозначает оксо, галоген или O-COR8-1, где R8-1 обозначает С1-4 алкил, фенил или фенил(С1-4 алкил),
R3-1 обозначает атом водорода или гидрокси,
R4а-1 и R4b-1 обозначают, каждый, независимо атом водорода или С1-4 алкил,
R5-1 обозначает фенил, замещенный группой, перечисленной ниже:
(i) от 1 до 3
С1-4 алкокси-С1-4 алкила,
С2-4 алкенилокси-С1-4 алкила,
С2-4 алкинилокси-С1-4 алкила,
С3-7 циклоалкилокси-С1-4 алкила,
С3-7 циклоалкил(С1-4 алкилокси)-С1-4 алкила,
фенилокси-С1-4 алкила,
фенил-С1-4 алкилокси-С1-4 алкила,
С1-4 алкилтио-С1-4 алкила,
С2-4 алкенилтио-С1-4 алкила,
С2-4 алкинилтио-С1-4 алкила,
С3-7 циклоалкилтио-С1-4 алкила,
С3-7 циклоалкил(С1-4 алкилтио)-С1-4 алкила или
фенилтио-С1-4 алкила или фенил-С1-4 алкилтио-С1-4 алкила,
(ii) С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и С1-4 алкила,
С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и С1-4 алкилокси,
С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и гидрокси,
С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и галогена,
С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и С1-4 алкила,
С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и С1-4 алкилокси,
С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и гидрокси или
С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и галогена,
(iii) галогеналкила или гидрокси-С1-4 алкила или
(iv) С1-4 алкила и гидрокси;
когда R2-1 обозначает O-COR8-1, положение С8-9 обозначает двойную связь,
или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,
v) препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-1), или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,
vi) фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение композиции, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-2):
где R1-2 обозначает
(1) -СО-(NH-аминокислотный остаток-СО)m-2-OH,
(2) -COO-Y2-R9-2,
(3) -COO-Z1-2-Z2-2-Z3-2,
где Y2 обозначает связь или С1-10 алкилен,
R9-2 обозначает (1) фенил или (2) бифенил, необязательно замещенный 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом галогена,
Z1-2 обозначает
(1) С1-15 алкилен,
(2) С2-15 алкенилен или
(3) С2-15 алкинилен,
Z2-2 обозначает
(1) -CO-,
(2) -OCO-,
(3) -COO-,
(4) -CONR11-2-,
(5) -NR12-2CO-,
(6) -O-,
(7) -S-,
(8) -SO-,
(9) -SO2-,
(10) -NR13-2-
(11) -NR14-2CONR15-2-,
(12) -NR16-2COO-,
(13) -OCONR17-2-,
(14) -OCOO-,
Z3-2 обозначает:
(1) атом водорода,
(2) С1-15 алкил,
(3) С2-15 алкенил,
(4) С2-15 алкинил,
(5) кольцо12 или
(6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR18-2- или кольцом12,
кольцо 12 обозначает
(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может частично или полностью насыщенным, или
(2) 3-15-членный моно-, би- или тригетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, который может быть частично или полностью насыщенным,
R11-2, R12-2, R13-2, R14-2, R15-2, R16-2, R17-2 и R18-2, каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-15 алкил,
R11-2 и Z3-2 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образовывать 5-7-членное насыщенное моногетероциклическое кольцо, и указанное гетероциклическое кольцо может содержать еще один гетероатом, выбранный из атома кислорода, азота и серы,
кольцо12 и насыщенное моногетроциклическое кольцо, образованное R11-2, Z3-2 и атом азота, к которому Z3-2 присоединяется, могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из:
(1) С1-15 алкила,
(2) С2-15 алкенила,
(3) С2-15 алкинила и
(4) С1-10 алкила, замещенного С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR19-2,
R19-2 обозначает атом водорода или С1-10 алкил,
m-2 обозначает 1 или 2,
другие символы имеют значения, указанные выше,
или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,
(vii) препаративной форме с длительным высвобождением, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-2), или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,
viii) фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение препаративной формы, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-3):
R19-3 и R20-3 обозначают, каждый, независимо (1) атом водорода, (2) С1-10 алкил или (3) атом галогена,
Т3 обозначает (1) атом кислорода или (2) атом серы,
X3 обозначает (1) -CH2-, (2) -O- или (3) -S-,
А3 обозначает А1-3 или А2-3,
А1-3 обозначает
(1) С2-8 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,
(2) С2-8 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами, или
(3) С2-8 алкинилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,
А2-3 обозначает -G1-3-G2-3 -G3-3-,
G1-3 обозначает
(1) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,
(2) С2-4 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами, или
(3) С2-4 алкинилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,
G2-3 обозначает
(1) -Y3-,
(2) -(кольцо13)-,
(3) -Y3-(кольцо13)-,
(4) (кольцо13)-Y3- или
(5) -Y3-(С1-4 алкилен)-(кольцо13)-,
Y3 обозначает (1) -S-, (2) -SO-, (3) -SO2-, (4) -O- или (5) -NR1-3-,
R1-3 обозначает (1) атом водорода, (2) С1-10 алкил или (3) С2-10 ацил,
G3-3 обозначает
(1) связь,
(2) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом,
(3) С2-4 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом, или
(4) С2-4 алкинилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом,
D3 обозначает D1-3 или D2-3,
D1-3 обозначает
(1) -COOH,
(2) -COOR2-3,
(3) тетразол-5-ил или
(4) CONR3-3SO2R4-3,
R2-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) фенил, (3) С1-10 алкил, замещенный фенилом, или (4) бифенил,
R3-3 обозначает (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,
R4-3 обозначает (1) С1-10 алкил или (2) фенил,
D2-3 обозначает:
(1) -CH2OH,
(2) -CH2OR5-3,
(3) гидрокси,
(4) -OR5-3,
(5) формил,
(6) -CONR6-3R7-3,
(7) -CONR6-3SO2R8-3,
(8) -CO-(NH-аминокислотный остаток-CO)m-3-OH,
(9) -O-(CO-аминокислотный остаток-NH)m-3-H,
(10) -COOR9-3,
(11) -OCO-R10-3,
(12) -COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3,
(13)
R5-3 обозначает С1-10 алкил,
R6-3 и R7-3 обозначают, каждый, независимо (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,
R8-3 обозначает С1-10 алкил, замещенный фенилом,
R9-3 обозначает (1) С1-10 алкил, замещенный бифенилом, необязательно замещенным 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом галогена, или (2) бифенил, замещенный 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом гоалогена,
R10-3 обозначает (1) фенил или (2) С1-10 алкил,
m-3 обозначает 1 или 2,
Z1-3 обозначает (1) С1-15 алкилен, (2) С2-15 алкенилен или (3) С2-15 алкинилен,
Z2-3 обозначает -CO-, (2) -OCO-, (3) -COO-, (4) -CONR11-3-, (5) -NR12-3CO-, (6) -O-, (7) -S-, (8) -SO-, (9) -SO2-, (10) -NR13-3-, (11) -NR14-3CONR15-3-, (12) -NR16-3COO-, (13) -OCONR17-3- или (14) -OCOO-,
Z3-3 обозначает (1) атом водорода, (2) С1-15 алкил, (3) С2-15 алкенил, (4) С2-15 алкинил, (5) кольцо23 или (6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR18-3- или кольцом23,
R11-3, R12-3, R13-3, R14-3, R15-3, R16-3, R17-3 и R18-3, каждый, независимо обозначает (1) атом водорода или (2) С1-15 алкил,
R11-3 и Z3-3 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образовывать 5-7-членное насыщенное моногетероциклическое кольцо, и указанное гетероциклическое кольцо может содержать еще один гетероатом, выбранный из атома кислорода, азота и серы,
Е3 обозначает Е1-3 или Е2-3,
Е1-3 обозначает
(1) С3-7 циклоалкил или
(2) кольцо33,
Е2-3 обозначает
(1) С3-7 циклоалкил,
(2) кольцо43 или
(3) кольцо53,
кольцо13 и кольцо53 необязательно замещены 1-3 R21-3 и/или R22-3,
кольцо33 необязательно замещено 1-2 R21-3,
С3-7 циклоалкил, обозначаемый Е2-3, замещен одним из R21-3 или R22-3 и необязательно замещен еще 1-2 R21-3 и/или R22-3,
кольцо43 замещено одним R22-3, необязательно замещенным еще 1-2 R21-3 и/или R22-3 и
необязательно замещено гетероциклическом кольцом, образованным R11-3, Z3-3 и азотом, к которому Z3-3 присоединяется, или кольцо23 может быть замещено R23-3,
R21-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) С1-10 алкокси, (3) атом галогена, (4) нитро, (5) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена или (6) фенил,
R22-3 обозначает (1) С2-10 алкенил, (2) С2-10 алкинил, (3) С1-10 алкилтио, (4) гидрокси, (5) -NR24-3R25-3, (6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (7) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, который замещен 1-3 атомом(ами) галогена, (8) С1-10 алкил, замещенный -NR24-3R25-3, (9) кольцо63, (10) -О-кольцо73, (11) С1-10 алкил, замещенный кольцом73, (12) С2-10 алкенил, замещенный кольцом73, (13) С2-10 алкинил, замещенный кольцом73, (14) С1-10 алкокси, замещенный кольцом73, (15) С1-10 алкил, замещенный -О-кольцом73, (16) -COOR26-3 или (17) С1-10 алкокси, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена,
R24-3, R25-3 и R26-3 обозначают, каждый, независимо (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,
R23-3 обозначает (1) С1-15 алкил, (2) С2-15 алкенил, (3) С2-15 алкинил или (4) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио или С1-10 алкил-NR27-3-,
R27-3 обозначает (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,
кольцо13, кольцо23, кольцо53, кольцо63 и кольцо73 обозначают:
(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщенным, или
(2) 3-15-членный моно-, би- или тригетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, который может быть частично или полностью насыщенным,
кольцо33 и кольцо43 обозначают (1) тиенил, (2) фенил или (3) фурил,
кольцо63 и кольцо73 могут быть замещены 1-3 R28-3,
R28-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) С2-10 алкенил, (3) С2-10 алкинил, (4) С1-10 алкокси, (5) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (6) атом галогена, (7) гидрокси, (8) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена, или (9) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, замещенным 1-3 атомом(ами) галогена, и
где
(1) когда Т3 обозначает атом кислорода, X3 обозначает -CH2-, А3 обозначает А1-3 и D3 обозначает D1-3, Е3 обозначает Е2-3,
(2) кольцо53 не означает С3-7 циклоалкил, фенил, тиенил и фурил,
(3) если кольцо63 обозначает фенил, то фенил содержит по меньшей мере один R28-3 или
его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,
ix) препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-3), или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,
x) производному простагландина формулы (I-2):
где все символы имеют значения, указанные в vi),
или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату,
xi) способу получения производного простагландина формулы (I-2) или его нетоксичной соли или его циклодекстринового клатрата,
xii) фармацевтической композиции, включающей производное простагландина формулы (I-2) или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,
xiii) соединению, выбранному из группы формулы (I-3)
(где все символы имеют значения, определенные в viii),
или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату,
xiv) способу получения производного 8-азапростагландина формулы (I-3) или его нетоксичной соли или его циклодекстринового клатрата,
xv) фармацевтической композиции, включающей производное 8-азапростагландина формулы (I-3) или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,
xvi) фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение препаративной формы, включающей соединение, выбранное из группы, состоящей из
(1) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(2) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(3) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(4) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(5) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(6) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(7) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(8) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(9) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(10) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(11) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(12) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(13) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(14) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(15) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(16) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-изопропилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(17) (15α, 5Z, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(18) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(19) (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-диметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(20) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(21) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(22) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(23) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(24) (15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты и
(25) сложного 3-фенилфенилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
или его нетоксичной соли или его циклодекстринового клатрата в качестве активного ингредиента,
или к препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей соединение, выбранное из указанной выше группы, или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,
или к соединению, выбранному из указанной выше группы, или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и к способу его получения и к фармацевтической композиции, включающей его в качестве активного ингредиента.
В настоящем изобретении С1-4 алкил обозначает метил, этил, пропил, бутил и их изомеры.
В настоящем изобретении С1-10 алкил обозначает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и их изомеры.
В настоящем изобретении С1-15 алкил обозначает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и их изомеры.
В настоящем изобретении С2-10 алкенил обозначает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и их изомеры.
В настоящем изобретении С2-15 алкенил обозначает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил и их изомеры.
В настоящем изобретении С2-10 алкинил обозначает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и их изомеры.
В настоящем изобретении С2-15 алкинил обозначает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, тридецинил, тетрадецинил, пентадецинил и их изомеры.
В настоящем изобретении С1-4 алкилен с прямой цепью обозначает метилен, этилен, триметилен и тетраметилен.
В настоящем изобретении С2-8 алкилен с прямой цепью обозначает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен и октаметилен.
В настоящем изобретении С1-4 алкилен обозначает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен и их изомеры.
В настоящем изобретении С1-10 алкилен обозначает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен, декаметилен и их изомеры.
В настоящем изобретении С1-15 алкилен обозначает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен, декаметилен, ундекаметилен, додекаметилен, тридекаметилен, тетрадекаметилен, пентадекаметилен и их изомеры.
В настоящем изобретении С2-4 алкенилен с прямой цепью обозначает этенилен, пропенилен, бутенилен и их изомеры.
В настоящем изобретении С1-8 алкенилен с прямой цепью обозначает С2-8 алкенилен, который содержит 1-2 двойную(ые) связь(зи). Он означает этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, пентадиенилен, гексадиенилен, гептадиенилен и октадиенилен.
В настоящем изобретении С2-15 алкенилен обозначает этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен, ундеценилен, додеценилен, тридеценилен, тетрадеценилен, пентадеценилен и их изомеры.
В настоящем изобретении С2-4 алкинилен с прямой цепью обозначает этинилен, пропинилен, бутинилен.
В настоящем изобретении С2-8 алкинилен с прямой цепью обозначает С2-8 алкенилен, который содержит 1-2 тройную(ые) связь(зи). Он включает этинилен, пропинилен, бутинилен, бутадиинилен, пентинилен, пентадиинилен, гексинилен, гексадиинилен, гептинилен, гептадиинилен, октинилен, октадиинилен.
В настоящем изобретении С2-15 алкинилен обозначает этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен, октинилен, нонинилен, децинилен, ундецинилен, додецинилен, тридецинилен, тетрадецинилен, пентадецинилен и их изомеры.
В настоящем изобретении С1-10 алкокси обозначает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси, децилокси и их изомеры.
В настоящем изобретении С1-10 алкилтио обозначает метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио, октилтио, нонилтио, децилтио и их изомеры.
В настоящем изобретении атом галогена обозначает атом хлора, брома, фтора и йода.
В настоящем изобретении бифенил обозначает 2-фенилфенил, 3-фенилфенил или 4-фенилфенил.
В настоящем изобретении С2-10 ацил обозначает этаноил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил и их изомеры.
В настоящем изобретении фенилен обозначает бензольное кольцо, которое содержит две соединительные связи, то есть
Любое положение может быть замещено и предпочтительным является 1,4- или 1,3-дизамещенное соединение.
В настоящем изобретении тиенилен обозначает тиофеновое кольцо, которое содержит две соединительные связи, то есть
Любое положение может быть замещено и предпочтительным является 2,5-дизамещенное соединение.
В настоящем изобретении фурилен обозначает фурановое кольцо, которое содержит две соединительные связи, то есть
Любое положение может быть замещено и предпочтительным является 2,5-дизамещенное соединение.
В настоящем изобретении тиазолилен обозначает тиазольное кольцо, которое содержит две соединительные связи, то есть
Любое положение может быть замещено и предпочтительным является 2,5-дизамещенное соединение.
В настоящем изобретении оксазолилен обозначает оксазольное кольцо, которое содержит две соединительные связи, то есть
Любое положение может быть замещено и предпочтительным является 2,5-дизамещенное соединение.
В настоящем изобретении С3-5 циклоалкилен обозначает циклопропил, циклобутил или циклопентил, который содержит две соединительные связи, то есть
Любое положение может быть замещено и предпочтительным является 1,1-дизамещенное соединение.
В настоящем изобретении аминокислотный остаток обозначает аминокислотный остаток природной аминокислоты или анормальной аминокислоты. Природная аминокислота или анормальная аминокислота включает, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, пролин, аспарагин, глютамин, фенилаланин, тирозин, триптофан, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, лизин, аргинин, гистидин, β-аланин, цистатионин, цистин, гомосерин, изолейцин, лантионин, норлейцин, норвалин, орнитин, саркозин, тиронин.
Когда аминокислотный остаток содержит другие аминогруппы, аминокислота с защитной группой включает указанный выше аминокислотный остаток.
Защитная группа для аминогруппы включает, например, бензилоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил.
В настоящем изобретении 5-7-членное насыщенное моно-гетероциклическое кольцо обозначает 5-7-членное насыщенное моно-гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из атома кислорода, азота и серы. Оно включает, например, пирролидиновое, имидазолидиновое, пиразолидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое, пергидропиридазиновое, пергидроазепиновое, пергидродиазепиновое, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), тетрагидрооксазиновое, пергидрооксазепиновое, тетрагидротиазиновое, пергидротиазепиновое, морфолиновое и тиоморфолиновое кольцо.
В настоящем изобретении С3-15 моно-, би- или три-карбоциклическое кольцо, которое может быть частично или полностью насыщенным, включает также спирокарбоциклическое кольцо и карбоциклическое кольцо с мостиковой связью. Оно включает например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан, циклопентадекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, гептален, пергидрогептален, бифенилен, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, аценафтен, флуорен, фенален, фенантрен, антрацен,9,10-дигидроантрацен, спиро[4.4]нонан, спиро[4.5]декан, спиро[5.5]ундекан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.1.1]гепт-2-ен, бицикло[3.3.1]-2-гептен, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.2]окт-2-ен, адамантан, норадамантан и т.п.
В настоящем изобретении 3-15-членный моно-, би- или три-гетероциклический арил, который может быть частично или полностью насыщенным, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, 3-15-членный моно-, би- или тригетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, включают, например, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, тиазепиновое, тиадиазепиновое, индольное, изоиндольное, индолизиновое, бензофурановое, изобензофурановое, бензотиофеновое, изобензотиофеновое, дитианафталиновое, индазольное, хинолиновое, изохинолиновое, хинолизиновое, пуриновое, фталазиновое, птеридиновое, нафтиридиновое, хиноксалиновое, хиназолиновое, циннолиновое, бензоксазольное, бензотиазольное, бензимидазольное, хроменовое, бензокзепиновое, бензоксазепиновое, бензоксадиазепиновое, бензотиепиновое, бензотиазепиновое, бензотиадиазепиновое, бензазепиновое, бензодиазепиновое, бензофуразановое, бензотиадиазольное, бензотриазольное, карбазольное, бета-карболиновое, акридиновое, феназиновое, дибензофурановое, ксантеновое, дибензотиофеновое, фенотиазиновое, феноксазиновое, феноксатииновое, тиантреновое, фенантридиновое, фенантролиновое, перимидиновое кольцо и т.п.
Указанный 3-15-членный моно-, би- или тригетероциклический арил, который может быть частично или полностью насыщенным, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, включает азиридиновое, азетидиновое, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, тиазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, оксирановое, оксетановое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, тиирановое, тиэтановое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизоксазольное, тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксадиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, индолиновое, изоиндолиновое, дигидробензофурановое, пергидробензофурановое, дигидроизобензофурановое, пергидроизобензофурановое, дигидробензотиофеновое, пергидробензотиофеновое, дигидроизобензотиофеновое, пергидроизобензотиофеновое, дигидроиндазольное, пергидроиндазольное, дигидрохинолиновое, тетрагидрохинолиновое, пергидрохинолиновое, дигидроизохинолиновое, тетрагидроизохинолиновое, пергидроизохинолиновое, дигидрофталазиновое, тетрагидрофталазиновое, пергидрофталазиновое, дигидронафтиридиновое, тетрагидронафтиридиновое, пергидронафтиридиновое, дигидрохиноксалиновое, тетрагидрохиноксалиновое, пергидрохиноксалиновое, дигидрохиназолиновое, тетрагидрохиназолиновое, пергидрохиназолиновое, дигидроциннолиновое, тетрагидроциннолиновое, пергидроциннолиновое, бензоксатиановое, дигидробензоксазиновое, дигидробензотиазиновое, пиразиноморфолиновое, дигидробензоксазольное, пергидробензоксазольное, дигидробензотиазольное, пергидробензотиазольное, дигидробензимидазольное, пергидробензимидазольное, дигидробензазепиновое, тетрагидробензазепиновое, дигидробензодиазепиновое, тетрагидробензодиазепиновое, бензодиоксепановое, дигидробензоксазепиновое, тетрагидробензоксазепиновое, дигидрокарбазольное, тетрагидрокарбазольное, пергидрокарбазольное, дигидроакридиновое, тетрагидроакридиновое, пергидроакридиновое, дигидродибензофурановое, дигидродибензотиофеновое, тетрагидродибензофурановое, тетрагидродибензотиофеновое, пергидродибензофурановое, пергидродибензотиофеновое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, диоксаиндановое, бензодиоксановое, хромановое, бензодитиолановое, бензодитиановое, 8-аза-1,4-ji-оксаспиро[4.5]декановое, 3-азаспиро[5.5]ундекановое, 1,3,8-триазаспиро[4.5]декановое кольцо.
В настоящем изобретении С1-6 алкилокси обозначает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и их изомеры.
В настоящем изобретении С1-4 алкилокси обозначает метокси, этокси, пропокси, бутокси и их изомеры.
В настоящем изобретении С1-4 алкилтио обозначает метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и их изомеры.
В настоящем изобретении С2-4 алкенилокси обозначает этенилокси, пропенилокси, бутенилокси и их изомеры.
В настоящем изобретении С2-4 алкенилтио обозначает этенилтио, пропенилтио, бутенилтио и их изомеры.
В настоящем изобретении С2-4 алкинилокси обозначает этинилокси, пропинилокси, бутинилокси и их изомеры.
В настоящем изобретении С2-4 алкинилтио обозначает этинилтио, пропинилтио, бутинилтио и их изомеры.
В настоящем изобретении С3-7 циклоалкил обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, цикогексил, циклогептил и их изомеры.
В настоящем изобретении С3-7 циклоалкилокси обозначает циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и их изомеры.
В настоящем изобретении С3-7 циклоалкилтио обозначает циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, цикогексилтио, циклогептилтио и их изомеры.
Если особо не оговорено иное, в настоящее изобретение включаются все изомеры. Так, например, алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси, алкилтио, алкилен-алкениленовая и алкиниленовая группа обозначает группу с прямой цепью или группу с разветвленной цепью. Кроме того, в настоящее изобретение также включаются изомеры по двойной цепи, по кольцу, конденсированному кольцу (E-, Z-, cis-, транс-изомер), изомеры, полученные на основе асимметрического(их) атома(ов) углерода (R-, S-, α-, β-изомер, энантиомер, диастереомер), оптические активные изомеры (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, получаемые при хроматографическом разделении (более полярные соединения и менее полярные соединения), равновесные соединения, их смеси в произвольных соотношениях и рацемические смеси.
В настоящем изобретении, если особо не оговорено иное, символ обозначает, что заместитель, присоединенный к нему, находится позади плоскости (то есть находится в α-конфигурации), символ обозначает, что заместитель, присоединенный к нему, находится впереди плоскости (то есть в β-конфигурации), символ обозначает α-конфигурацию, β-конфигурацию или смесь α-конфигурации и β-конфигурации и символ указывает на наличие смеси α-конфигурации и β-конфигурации, что понятно для специалистов в данной области.
Соединение по настоящему изобретению может быть превращено в соответствующую нетоксичную соль традиционными способами.
Нетоксичные соли соединения по настоящему изобретению включают все фармацевтически приемлемые соли и предпочтительными являются водорастворимые соли.
Нетоксичные соли соединений по настоящему изобретению включают, например, соли щелочных металлов (например, калия, натрия, лития и т.п.), соли щелочноземельных металлов (например, кальция, магния и т.п.), аммонийные соли (например, соль тетраметиламмония, соль тетрабутиламмония и т.п.), соли органических аминов (например, соли триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.п.) и аддитивные соли кислоты (соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, нитрат и т.п.), соли органических кислот (например, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.п.) и др.).
Нетоксичные соли соединений по настоящему изобретению включают их сольваты или сольваты солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, аммонийных солей, солей органических аминов и аддитивных солей кислоты соединений по настоящему изобретению.
Предпочтительными являются нетоксичные и водорастворимые сольваты. Сольваты соединений по настоящему изобретению включают гидраты, спиртовые сольваты (этанольный и т.п.) и т.д.
Соединения по настоящему изобретению могут быть превращены в соответствующие циклодекстриновые клатраты по способу, описанному в JP-B-50-3362, 52-31404 или 61-52146, с использованием α- β- или γ-циклодекстрина или их смеси. Превращение в соответствующие циклодекстриновые клатраты осуществляют с целью повышения стабильности соединений и их растворимости в воде, что улучшает свойства фармацевтических препаратов.
Использование соединения по настоящему изобретению в качестве агониста EP4 будет действенным, если указанное соединение обладает EP4 агонистской активностью. Может быть использован как селективный агонист EP4, так и неселективный агонист EP4.
Кроме того, агонисты EP4 по настоящему изобретению включают как агонисты, которые будут обнаружены в будущем, так и известные в настоящее время соответствующие агонисты.
Так, например, известные в настоящее время агонисты EP4 включают простагландин Е1 (PGE1), простагландин Е2 (PGE2), 13,14-дигидропростагландин Е1, соединение, описанное в WO 00/54808, соединение, описанное в WO01/37877, соединение, описанное в JP-A-2001-181210, соединения формул (I-1), (I-2) и (I-3), описанные в WO 00/03980. Простагландин Е2, соединения формул (I-1), (I-2) и (I-3) более предпочтительны.
Среди соединений формулы (I-3) по настоящему изобретению А3 представляет собой предпочтительно А1-3 или А2-3. Более предпочтительно А3 представляет собой А2-3.
Среди соединений формулы (I-3) по настоящему изобретению G1-3 обозначает предпочтительно (1) C1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4-алкилом, или (2) С2-4 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4-алкилом. 1) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4-алкилом, более предпочтителен.
В соединениях формулы (I-3) по настоящему изобретению G2-3 обозначает предпочтительно (1) -Y3-, (2) -(кольцо 13)- или (3) -Y3-(кольцо 13)-. 1) -Y3- более предпочтителен.
В соединениях формулы (I-3) по настоящему изобретению Y3 обозначает предпочтительно -S- или -O-. -S- более предпочтителен.
В соединениях формулы (I-3) по настоящему изобретению G3-3 обозначает предпочтительно (1) связь, (2) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом, или (3) С2-4 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом. (2) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4-алкилом, более предпочтителен.
В соединениях формулы (I-3) по настоящему изобретению Т3 обозначает предпочтительно атом кислорода или атом серы. Атом кислорода более предпочтителен.
В соединениях формулы (I-3) Х3 обозначает предпочтительно -CH2-, -O- или -S-. -CH2- более предпочтителен.
В соединениях формулы (I-3) D3 обозначает предпочтительно -COOH-, -COOR2-3, -COOR9-3-, COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3, тетразол-5-ил, Более предпочтителен -COOH-, -COOR2-3, -COOR9-3- или COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3. Наиболее предпочтителен -COOH или COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3.
В соединениях формулы (I-3) R19-3 и R20-3 обозначают предпочтительно атом водорода.
В соединениях формулы (I-3) Е3 обозначает предпочтительно кольцо33, кольцо43 или кольцо53.
В соединениях формулы (I-3) кольцо33 обозначает предпочтительно фенил.
В соединениях формулы (I-3) кольцо43 обозначает предпочтительно фенил.
В соединениях формулы (I-3) кольцо53 обозначает предпочтительно С5-10 моно- или би-карбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщенным, или 5-10-членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы,
который может быть частично или полностью насыщенным. С5-10 Моно- или би-карбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщенным, представляет бензоловое или нафталиновое кольцо. Указанный 5-10-членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, который может быть частично или полностью насыщенным, представляет собой предпочтительно фуран, тиофен, оксазол, тиазол, имидазол, пиридин, пиримидин, бензофуран, индол, бензотиазол.
В соединениях формулы (I-3) гидроксигруппа в 15-ом положении находится предпочтительно в α-конфигурации.
В соединениях формулы (I-3) С13-14 обозначает предпочтительно двойную связь.
В соединениях формулы (I-3) Z1-3 обозначает предпочтительно С1-15 алкилен. С1-8 алкилен более предпочтителен. И наиболее предпочтителен С1-4 алкилен.
В соединениях формулы (I-3) Z2-3 обозначает предпочтительно -СО-, -ОСО-, -COO-, -CONR11-3-, -OCONR17-3- или -ОСОО-. Более предпочтителен -ОСО-, -OCONR17-3- или -ОСОО-.
В соединениях формулы (I-3) Z3-3 обозначает предпочтительно С1-15 алкил или С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR18-3- или кольцом23. Более предпочтителен С 4-12 алкил.
В соединениях формулы (I-2) R1-2 обозначает предпочтительно -COO-Y2-R9-2 или -COO-Zl-2-Z2-2-Z3-2. Более предпочтителен -COO-Z1-2-Z2-2-Z3-2.
В соединениях формулы (I-2) Z1-2 обозначает предпочтительно С1-15 алкилен. Более предпочтителен С1-8 алкилен. И наиболее предпочтителен С1-4 алкилен.
В соединениях формулы (I-2) Z2-2 обозначает предпочтительно -CO-, -OCO-, -COO-, -CONR11-2-, -OCONR17-2- или -OCOO-. Более предпочтителен -OCO-, -CONR17-2- или -OCOO-.
В соединениях формулы (I-2) Z3-2 обозначает предпочтительно C1-15 алкил, С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR18-2 или кольцом12. Более предпочтителен С4-12 алкил.
В соединениях формулы (I-3) предпочтительные соединения представляют собой
соединение формулы (I-3-A-1)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-3-A-2)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-3-A-3)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-3-A-4)
(где все символы имеют указанные выше значения), и
соединение формулы (I-3-A-5)
(где все символы имеют указанные выше значения).
В соединениях формулы (I-2) предпочтительные соединения представляют собой
соединение формулы (I-2-A-1)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-2-A-2)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-2-A-3)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-2-A-4)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-2-A-5)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-2-A-6)
(где все символы имеют указанные выше значения).
В соединениях формулы (I-1) предпочтительные соединения представляют собой
соединение формулы (I-1-A-1)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-1-A-2)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-1-A-3)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-1-A-4)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-1-A-5)
(где все символы имеют указанные выше значения),
соединение формулы (I-1-A-6)
(где все символы имеют указанные выше значения).
Конкретно, соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, приведенные в указанных ниже таблицах 1-120, соединения, описанные в примерах и их нетоксичные соли.
Среди соединений формулы (I-1) предпочтительные соединения включают соединение, описанное в примере документа WO 00/03980. Более предпочтительные соединения включают соединения, перечисленные ниже.
Соединение (1)
Сложный метиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
Соединение (2)
Сложный метиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
Соединение (3)
Сложный метиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-этоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
Соединение (4)
Сложный метиловый эфир (9β,11α,15α,13Е)-9-фтор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
Соединение (5)
(11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновая кислота
Соединение (6)
(11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновая кислота
Соединение (7)
(11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-этоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновая кислота
Соединение (8)
(9β,11α,15α,13Е)-9-фтор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновая кислота
Способ получения соединений по настоящему изобретению:
Соединения по настоящему изобретению, описываемые формулой (I-1), могут быть получены в соответствии со способами, описанными в WO 00/03980.
Соединения по настоящему изобретению, описываемые формулой (I-3), могут быть получены с помощью указанных ниже способов или с помощью способов, описанных в приведенных далее примерах.
1) Среди соединений формулы (I-3) те, в которых Т3 обозначает кислород, и положение 13-14 обозначает двойную связь, иными словами соединения, имеющие формулу (IA):
где все символы имеют указанные выше значения,
могут быть получены способами, описанными ниже.
Соединения формулы (IA) могут быть получены путем восстановления соединения формулы (II):
где А3', D3' и Е3' имеют те же значения, что и А3, D3 и Е3, соответственно, но гидроксил, амино, карбоксил или формил в группе, обозначаемой А3', D3' и Е3', может быть замещен при необходимости; и другие символы имеют указанное выше значение,
с последующим необязательным удалением защитной группы от полученного продукта.
Реакция восстановления известна и может быть проведена, например, путем обработки соединения органическим растворителем (например, тетрагидрофураном, диметоксиэтаном, толуолом, метиленхлоридом, диэтиловым эфиром, диоксаном) в присутствии восстановителя (например, боран-тетрагидрофуранового комплекса, боран-диметилсульфидного комплекса, диборана) и асимметрическим индуктором (например, (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидином, (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидином) при температуре от -20°С до 50°С.
Удаление защитной группы может быть осуществлено в соответствии с указанными ниже способами.
Реакция удаления защитной группы для карбоксила, гидроксила, амино или формила известна и включает, например, следующие процедуры:
1) щелочной гидролиз,
2) снятие защиты в кислых условиях,
3) снятие защиты путем гидрогенолиза,
4) снятие силильной защиты,
5) снятие защиты с использованием металла,
6) снятие защиты с использованием металлоорганического соединения.
Ниже указанные методы описываются более подробно.
(1) Снятие защиты путем щелочного гидролиза может быть осуществлено, например, в органическом растворителе (например, в метаноле, тетрагидрофуране, диоксане) при использовании гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария, гидроксида кальция) или карбоната (например, карбоната натрия, карбоната калия) или их водного раствора или их смеси при температуре от 0°С до 40°С.
(2) Снятие защиты в кислых условиях может быть осуществлено, например, в органическом растворителе (например, в дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, анизоле) с использованием органической кислоты (например, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты) или неорганической кислоты (например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты) или их смеси (бромистый водород/уксусная кислота) при температуре от 0°С до 100°С.
(3) Снятие защиты путем гидрогенолиза может быть осуществлено, например, в растворителе (например, эфирного типа (например, в тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире), спиртового типа (например, в метаноле, этаноле), бензольного типа (например, в бензоле, толуоле), кетонового типа (например, в ацетоне, метилэтилкетоне), нитрилового типа (например, в ацетонитриле), амидного типа (например, в диметилформамиде), воде, этилацетате, уксусной кислоте или смеси двух или более указанных растворителей) в присутствии катализатора (например, палладия на угле, палладиевой черни, гидроксида палладия, оксида платины, никелевого катализатора Ренея) при нормальном давлении или в атмосфере повышенного давления водорода или в присутствии формиата аммония при температуре от 0 до 200°С.
(4) Снятие силильной защиты может быть осуществлено, например, в органическом растворителе, не смешивающимся с водой (например, в тетрагидрофуране, ацетонитриле) при использовании фторида тетрабутиламмония, при температуре от 0 до 40°С.
(5) Снятие защиты с помощью металла может быть осуществлено, например, в кислотном растворителе (в уксусной кислоте, буфере со значением pH от 4,2 до 7,2 или смеси его раствора с органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран) в присутствии цинкового порошка, при обработке ультразвуком или без нее, при температуре от 0 до 40°С.
(6) Снятие защиты с помощью комплекса металла может быть осуществлено, например, в органическом растворителе (например, в дихлорметане, диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате, ацетонитриле, диоксане, этаноле), воде или в смеси указанных растворителей, в присутствии улавливающего реактива (например, гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина, пирролидина), в органической кислоте (например, в уксусной кислоте, муравьиной кислоте, 2-этилгексаноевой кислоте) и/или соли органической кислоты (например, 2-этилгексаноате натрия, 2-этилгексаноате калия), в присутствии или в отсутствие реактива фосфинового типа (например, трифенилфосфина) с использованием комплекса металла (тетракистрифенилфосфина палладия(0), дихлорбис(трифенилфосфин)а палладия(II), ацетата палладия(II), хлортрис(трифенилфосфин) родия(I) при температуре от 0 до 40°С.
Кроме указанных выше способов, снятие защиты может быть также осуществлено, например, способами, описанными в работе Грина (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999).
Защитная группа для карбоксила включает, например, метил, этил, аллил, т-бутил, трихлорэтил, бензил (Bn) и фенацил.
Защитная группа для гидроксила включает, например, метил, тритил, метоксиметил (MOM), 1-этоксиэтил (ЭЭ), метоксиэтоксиэтил (МЭЭ), 2-тетрагидропиранил (ТГП) триметилсилил (ТМС), триэтилсилил (ТЭС), т-бутилдиметилсилил (ТБДМС), т-бутилдифенилсилил (ТБДФС), ацетил (Ас), пивалоил, бензоил, бензил (Bn), п-метоксибензил, аллилоксикарбонил (Alloc) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc).
Защитная группа для амино включает например, бензилоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил (Bpoc), трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензил (Bn), п-метоксибензил, бензилоксиметил (БОМ), и 2-(триметилсилил)этоксиметил (СЭМ).
Защитная группа для формила представляет, например, ацеталь (например, диметилацеталь).
Защитная группа для карбоксила, гидроксила, амино или формила может быть любой другой, отличной от указанной выше, которая может быть легко и селективно удалена, и необязательно должна быть конкретно указана. Так, например, могут использоваться группы, указанные в работе Грина (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley, New York, 1999).
Рассматриваемые соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены при использовании селективной методики снятия зашиты, которые понятны специалистам в данной области.
2) Среди соединений формулы (I-3) те, в которых Т3 обозначает кислород и положение 13-14 обозначает одинарную связь, иными словами те, которые имеют формулу (IB):
где все символы имеют указанные выше значения,
могут быть получены способами, описанными ниже.
Соединения формулы (IB) могут быть получены путем гидрирования соединения формулы (III):
где R29-3 обозначает водород или защитную группу для гидроксила, и другие символы имеют указанное выше значение,
с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.
Реакция гидрирования известна и может быть проведена, например, путем обработки соединения в органическом растворителе (например, эфирного типа (например, в тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире), спиртового типа (например, в метаноле, этаноле), бензольного типа (например, в бензоле, толуоле), кетонового типа (например, в ацетоне, метилэтилкетоне), нитрильного типа (например, в ацетонитриле), амидного типа (например, в диметилформамиде), в воде, этилацетате, уксусной кислоте или в смеси одного или более из указанных растворителей) в присутствии катализатора (например, палладия на углероде, палладиевой черни, гидроксида палладия, оксида платины, никелевого катализатора Ренея) при нормальном давлении или в атмосфере повышенного давления водорода или в присутствии формиата аммония, при температуре от 0 до 200°С.
Удаление защитной группы может быть осуществлено способом, указанным в настоящем описании.
3) Среди соединений формулы (I-3) те, в которых Т3 обозначает серу, иными словами те соединения, которые имеют формулу (IC):
где все символы имеют указанные выше значения,
могут быть получены указанными ниже способами.
Соединения формулы (IC) могут быть получены путем тиоамидирования соединений формулы (IV):
где все символы имеют указанные выше значения,
могут быть получены указанными ниже способами.
Соединения формулы (IC) могут быть получены путем тиоамидирования соединений формулы (IV):
где все символы имеют указанные выше значения,
с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.
Реакция тиоамидирования известна в технике и может быть проведена, например, при обработке соединения в органическом растворителе (например, в толуоле, диэтиловом эфире, метиленхлориде, хлороформе, диоксане, тетрагидрофуране) в присутствии тионирующего агента (например, реактива Лауссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфида), пентоксида дифосфора) при температуре от 0°С до 150°С.
Удаление защитной группы может быть осуществлено указанным в настоящем описании способом.
4) Среди соединений формулы (I-3) те, в которых D3 обозначает -СН2ОН, иными словами, те соединения, которые имеют восстановления соединений формулы (V):
где R30-3 обозначает С1-10 алкил, и другие символы имеют указанные выше значения,
с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.
Реакция восстановления известна в технике и может быть проведена, например, при обработке соединения в органическом растворителе (например, в тетрагидрофуране, диметоксиэтане, диэтиловом эфире, диметилформамиде, диоксане, метаноле, этаноле, изопропаноле) или в его водном растворе в присутствии восстановителя (например, боргидрида натрия, боргидрида лития) при температуре от 0 до 70°С.
Удаление защитной группы может быть осуществлено указанным в настоящем описании способом.
5) Среди соединений формулы (I-3) те соединения, в которых D3 обозначает -CONR3-3SO2R4-3, -CONR6-3R7-3, -CONR6-3SO2R8-3 или -CO-(NH-аминокислотный остаток-CO)m-3-OH, те соединения, которые имеют формулу (IE):
где D3" обозначает -CONR3-3SO2R4-3, -CONR6-3R7-3, -CONR6-3SO2R8-3 или -CO-(NH-аминокислотный остаток-CO)m-3-OH, и другие символы имеют указанные выше значения,
могут быть получены указанными ниже способами.
Соединения формулы (IE) могут быть получены путем амидирования соединений формулы (VI):
где все символы имеют указанные выше значения,
соединением формулы (VII-1):
где все символы имеют указанные выше значения,
или соединением формулы (VII-2):
где все символы имеют указанные выше значения,
или соединением формулы (VII-3):
где все символы имеют указанные выше значения,
или соединением формулы (VII-4):
H―(NH-аминокислотный остаток-CO-)
m-3
-OH (VII-4)
где все символы имеют указанные выше значения, но аминогруппа, гидроксил или карбоксил в соединении формулы (VII-4) могут быть замещены, при необходимости,
с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.
Реакция амидирования известна и включает, например, или соединением формулы (VII-4):
или соединением формулы (VII-4):
Н-(NH-аминокислотный остаток-СО-)m-3-ОН (VII-4)
где все символы имеют указанные выше значения, но аминогруппа, гидроксил или карбоксил в соединении формулы (VII-4) могут быть замещены, при необходимости,
с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.
Реакция амидирования известна и включает, например, следующие варианты:
(1) с использованием галогенангидрида,
(2) с использованием смеси кислотных ангидридов,
(3) с использованием конденсирующего агента.
Далее указанные способы описываются более подробно.
(1) Способ с использованием галогенангидрида включает, например, проведение реакции карбоновой кислоты с агентом, галогенирующим кислоту (например, с оксалилхлоридом, тионилхлоридом) в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или в отсутствие растворителя при температуре от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником, и далее реакции полученного галогенангидрида с амином в инертном органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) в присутствии основания (пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина) при температуре от 0°С до 40°С. При необходимости, галогенангидрид может быть подвергнут реакции в органическом растворителе (например, в диоксане, тетрагидрофуране) при использовании водного раствора щелочи (например, водного раствора бикарбоната натрия, гидроксида натрия) при температуре от 0°С до 40°С.
(2) Способ с использованием смешанного ангидрида кислоты включает, например, проведение реакции карбоновой кислоты с галогенангидридом (например, с пивалоилхлоридом, тозилхлоридом, мезилхлоридом) или производным кислоты (например, этилхлорформиатом, изобутилхлорформиатом) в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина) при температуре от 0° до 40°С, и далее реакции полученного смешанного ангидрида кислоты с амином в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) при температуре от 0° до 40°С.
(3) Способ с использованием конденсирующего агента включает, например, проведение реакции карбоновой кислоты со спиртом в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диметилформамиде, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина) с использованием конденсирующего агента (например, 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (ЭДК), 1,1'-карбонилдиимидазола (КДИ), иодида 2-хлор-1-метилпиридиния, циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (ПФК) и с
где D3"' обозначает -O-(CO-аминокислотный остаток-NH)m-3-H или -OCO-R10-3, и другие символы имеют указанные выше значения,
могут быть получены указанными ниже способами.
Соединения формулы (IF) могут быть получены путем этерификации соединений формулы (VIII):
где R31-3 обозначает -OH или -CH2OH, и другие символы имеют указанные выше значения,
соединением формулы (IX-1):
HO-(CO-аминокислотный остаток-NH)
m-3
-H (IX-1)
где все символы имеют указанные выше значения, но аминогруппа, гидроксил или карбоксил в соединении формулы (IX-1) могут быть, при необходимости, защищены,
или соединением формулы (IX-2):
где R10-3 имеет указанные выше значения,
с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.
Реакция этерификации известна и включает, например, где все символы имеют указанные выше значения, но аминогруппа, гидроксил или карбоксил в соединении формулы (IX-1) могут быть, при необходимости, защищены,
или соединением формулы (IX-2):
где R10-3 имеет указанные выше значения,
с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.
Реакция этерификации известна и включает, например, следующие варианты:
(1) с использованием галогенангидрида,
(2) с использованием смеси кислотных ангидридов,
(3) с использованием конденсирующего агента. Ниже указанные способы описываются более подробно.
(1) Способ с использованием галогенангидрида включает, например, проведение реакции карбоновой кислоты с агентом на основе галогенированной кислоты (например, с оксалилхлоридом, тионилхлоридом) в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя, при температуре от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником, и далее реакции полученного галогенангидрида со спиртом в присутствии основания (пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина) в инертном органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране), при температуре от 0°С до 40°С. При необходимости, галогенангидрид может быть подвергнут реакции в растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина), при температуре от 0 до 40°С, и далее реакции полученного смешанного ангидрида кислоты со спиртом в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране), при температуре от 0 до 40°С.
(3) Способ с использованием конденсирующего агента включает, например, проведение реакции карбоновой кислоты с амином в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диметилформамиде, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя в присутствии или в отсутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина) с использованием конденсирующего агента (например, 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (ЭДК), 1,1'-карбонилдиимидазола (КДИ), иодида 2-хлор-1-метилпиридиния, циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (ПФК) и с использованием или без использования 1-гидроксибензотриазола (HOBt), при температуре от 0 до 40°С.
Предпочтительно реакции (1), (2) и (3) проводят в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота) без воды.
Удаление защитной группы может быть осуществлено указанным в настоящем описании способом.
(7) Среди соединений формулы (I-3) те соединения, в которых D3 обозначает формил, иными словами, те соединения, которые имеют формулу (IG):
где все символы имеют указанные выше значения,
могут быть получены указанными ниже способами.
Соединения формулы (IG) могут быть получены путем окисления соединения формулы (X):
где все символы имеют указанные выше значения,
с последующим необязательным удалением защитной группы от конечного продукта.
Реакция окисления известна и включает, например, следующие способы:
(1) окисление по реакции Сверна,
(2) окисление с использованием реактива Десс-Мартена,
(3) окисление с использованием реактива TEMPO.
Ниже указанные способы описываются более подробно.
(1) Способ с использованием реакции окисления Сверна включает, например, проведение реакции оксалилхлорида с диметилсульфоксидом в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане) при температуре -78°С, далее реакции полученного раствора со спиртовым соединением и далее - с третичным амином (например, триэтиламином, N,N-диизопропилэтиламином, N-метилморфолином, N-этилпиперидином, диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном), при температуре от -78°С до 20°С.
(2) Способ с использованием реактива Десс-Мартена включает, например, обработку соединения в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, тетрагидрофуране, ацетонитриле, т-бутиловом спирте) в присутствии реактива Десс-Мартена (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензоиодоксол-3-(1Н)-она) в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридина), при температуре от 0 до 40°С.
(3) Способ с использованием реактива TEMPO включает, например, обработку соединения в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, тетрагидрофуране, толуоле, ацетонитриле, этилацетате, воде) или в смеси указанных растворителей в присутствии реактива TEMPO (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободный радикал) и (ре)окислителем (водным раствором перекиси водорода, гипохлоритом натрия, 3-хлорпербензойной кислотой, диацетатом иодбензола, пероксимоносульфатом кальция (Оксон (Oxon) - торговое наименование) в присутствии или в отсутствие соли четвертичного аммония (например, хлорида тетрабутиламмония, бромида тетрабутиламмония) в присутствии или в отсутствие неорганической соли (например, бромида натрия, бромида калия) в присутствии или в отсутствие неорганического основания (например, гидрокарбоната натрия, ацетата натрия), при температуре от 20° до 60°С.
Реакция окисления не ограничивается указанными выше раствором перекиси водорода, гипохлоритом натрия, 3-хлорпербензойной кислотой, диацетатом иодбензола, пероксимоносульфатом кальция (Оксон (Oxone) - торговое наименование) в присутствии или в отсутствие соли четвертичного аммония (например, хлорида тетрабутиламмония, бромида тетрабутиламмония) в присутствии или в отсутствие неорганической соли (например, бромида натрия, бромида калия) в присутствии или в отсутствие неорганического основания (например, гидрокарбоната натрия, ацетата натрия), при температуре от 20° до 60°С.
Реакция окисления не ограничивается указанными выше способами и может быть проведена с использованием любого другого способа, приводящего к легкому и селективному окислению спирта в кетон. Так, например, применимым в данном контексте процессом является любая реакция окисления Джонса, реакция окисления с использованием ХХП (хлорхромата пиридиния), реакция окисления комплексом триоксида серы-пиридина, или способ, описанный в монографии Рихарда (Richard С. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., (1989), pp.604-614).
Удаление защитной группы может быть осуществлено указанным в настоящем описании способом.
(8) Среди соединений формулы (I-3) те соединения, в которых D3 обозначает -COOR2-3-, -COOR9-3 или -COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3, иными словами, те соединения, которые имеют формулу (IH):
где D3"" обозначает -COOR2-3-, -COOR9-3 или -COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3 и другие символы имеют указанные выше значения,
могут быть получены указанными ниже способами.
Соединения формулы (IH) могут быть получены путем этерификации соединения формулы (VI):
где все символы имеют указанные выше значения,
соединением формулы (XI-1):
где R31-3 обозначает гидроксил или галоген, и другие символы имеют указанные выше значения,
или соединением формулы (XI-2):
где все символы имеют указанные выше значения,
или соединением формулы (XI-3):
где Z1-3-1, Z2-3-1 и Z3-3-1 имеют те же значения, что и Z1-3, Z2-3 и Z3-3, соответственно, но гидроксил, аминогруппа, карбоксил или формил в группе Z1-3-1-Z2-3-1-Z3-3-1 могут быть необязательно защищены, при необходимости,
с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.
Этерификация соединением формул (XI-1), (XI-2) и (XI-3), в которых R31-3 обозначает гидроксил, может быть осуществлена указанным выше способом.
Этерификация соединением формул (XI-1), (XI-2) и (XI-3), в которых R31-3 обозначает галоген, может быть осуществлена, например, в органическом растворителе (например, в диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане, диэтиловом эфире, диметилацетамиде) в присутствии основания (например, карбоната калия, карбоната цезия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия, гидроксида калия, гидроксида натрия), при температуре от 0 до 150°С.
Удаление защитной группы может быть осуществлено приведенным в описании способом.
9) Среди соединений формулы (I-3) те соединения, в которых заместитель Е3 обозначает аминогруппу, могут быть получены путем восстановления нитрогруппы.
Реакция восстановления нитрогруппы известна и может быть проведена, например, путем гидрогенолиза и восстановления органическим металлом.
Реакция гидрогенолиза известна и снятие защиты путем гидрогенолиза может быть осуществлено, например, в инертном растворителе (например, эфирного типа (например, в тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире), спиртового типа (например, в метаноле, этаноле), бензольного типа (например, в бензоле, толуоле), кетонового типа (например, в ацетоне, метилэтилкетоне), нитрильного типа (например, в ацетонитриле), амидного типа (например, в диметилформамиде), в воде, этилацетате, уксусной кислоте или в смеси двух или более указанных растворителей) в присутствии катализатора гидрирования (например, палладия на угле, палладиевой черни, палладия, гидроксида палладия, диоксида платины, никеля, никелевого катализатора Ренея, хлорида рутения) в присутствии или в отсутствие неорганической кислоты (например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, гипохлорной кислоты, борной кислоты, тетрафторборной кислоты) или органической кислоты (уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты) при нормальном давлении или в атмосфере повышенного давлении водорода или в присутствии формиата аммония, при температуре от 0 до 200°С. Вместо кислоты, если следует ее использовать, может быть взята ее соль.
Реакция восстановления органическим металлом известна и может быть осуществлена, например, в растворителе, смешивающимся с водой (например, в этаноле, метаноле) в присутствии или в отсутствие водного раствора хлористоводородной кислоты при использовании органического металла (например, цинка, железа, олова, хлорида олова, хлорида железа), при температуре от 50 до 150°С.
10) Среди соединений формулы (I-3) те соединения, в которых Т3 обозначает кислород и Х3 обозначает -CH2-, иными словами, те соединения, которые имеют формулу (IJ):
где все символы имеют указанные выше значения,
могут быть получены указанными ниже способами.
Соединения формулы (IJ) могут быть получены путем восстановительного аминирования соединения формулы (XIII):
где все символы имеют указанные выше значения,
соединением формулы (XIII):
где A3" обозначает A1'-3 или A2'-3,
A1'-3 обозначает
1) линейный С1-7 алкилен, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкилом(ами),
2) линейный С2-7 алкенилен, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкилом(ами), или
3) линейный С1-7 алкинилен, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкилом(ами),
A2'-3 обозначает G1'-3-G2-3-G3-3-,
G1'-3 обозначает
1) одинарную связь,
2) линейный С1-3 алкилен, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкилом(ами),
3) линейный С2-3 алкенилен, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкилом(ами), или
4) линейный С2-3 алкинилен, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкилом(ами),
и другие символы имеют указанные выше значения,
при последующем необязательном удалении защитной группы с полученного продукта.
Реакция восстановительного аминирования известна и может быть осуществлена, например, в органическом растворителе (например, в этилацетате, дихлорэтане, дихлорметане, диметилформамиде, тетрагидрофуране, уксусной кислоте или их смеси) в присутствии восстановителя (например, триацетоксиборгидрида натрия, борцианогидрида натрия, боргидрида натрия, боргидрида цинка, гидрида диизобутилалюминия), при температуре от -15 до 100°С, или в органическом растворителе (например, в этилацетате, дихлорэтане, дихлорметане, метаноле, этаноле, уксусной кислоте или их смеси) в присутствии катализатора (например, палладия на угле, палладиевой черни, гидроксида палладия, оксида платины, никелевого катализатора Ренея) при нормальном давлении или в атмосфере повышенного давления водорода, при температуре от 0 до 200°С.
Удаление защитной группы может быть осуществлено приведенным в описании способом.
Среди соединений по настоящему изобретению те соединения, которые имеют формулу (I-2), могут быть получены указанными ниже способами или в соответствии со способами, описанными в приведенных ниже примерах.
1) Среди соединений формулы (I-3) те соединения, в которых R1-2 обозначает -CO-(NH-аминокислотный остаток-CO)m-2-OH, иными словами, те соединения, которые имеют формулу (IK):
где R1-2-1 обозначает -CO-(NH-аминокислотный остаток-CO)m-2-OH и другие символы имеют указанные выше значения,
могут быть получены указанными ниже способами.
Соединения формулы (IK) могут быть получены путем амидирования соединения формулы (I-1), в котором R1-1 обозначает гидрокси, иными словами, соединения формулы (I-1-1):
где все символы имеют указанные выше значения,
соединением формулы (XIV):
H―(NH-аминокислотный остаток-CO)
m-2
-OH (XIV)
где все символы имеют указанные выше значения, но аминогруппа, гидроксил или карбоксил в соединении формулы (XIV) могут быть необязательно защищены, при необходимости,
с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.
Амидирование и снятие защиты может быть осуществлено указанным выше способом.
2) Среди соединений формулы (I-2) те соединения, в которых R1-2 обозначает -COO-Y2-R9-2 или -COO-Z1-2-Z2-2-Z2-3, иными словами, те соединения, которые имеют формулу (IL):
где R1-3-2 обозначает -COO-Y2-R9-2 или COO-Z1-2-Z2-2-Z2-3 и другие символы имеют указанные выше значения,
могут быть получены указанными ниже способами.
Соединения формулы (IL) могут быть получены путем этерификации соединения формулы (I-1-1):
где все символы имеют указанные выше значения,
соединением формулы (XV-1):
где R23-2 обозначает гидроксил или галоген, и другие символы имеют указанные выше значения,
или соединением формулы (XV-2):
где Z1-2-1, Z2-2-1 и Z3-2-1 имеют те же значения, что и Z1-2, Z2-2 и Z3-2, соответственно, но гидроксил, аминогруппа, карбоксил или формил в группе Z1-2-1-Z2-2-1-Z3-2-1 могут быть необязательно защищены, при необходимости,
с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.
Этерификация соединением формул (XV-1) и (XV-2), в которых R23-2 обозначает гидроксил, может быть осуществлена указанным выше способом.
Этерификация соединением формул (XV-1), (XV-2), в которых R23-2 обозначает галоген, может быть осуществлена указанным выше способом.
Снятие защиты может быть осуществлено приведенным в описании способом.
Соединения формулы (II), (VII-1), (VII-2), (VII-3), (IX-1), (IX-2), (XI-1), (XI-2), (XII), (XIII), (XIV), (XV-1) и (XV-2) известны или могут быть легко получены в соответствии с известными способами.
Например, соединения формул (II) и (XII) могут быть получены по приведенным ниже реакционным схемам 1, 2 и 3.
В приведенных ниже реакционных схемах Boc обозначает т-бутоксикарбонил, R32-3 обозначает защищенный гидроксил, Ac обозначает ацетильную группу, R33-3 обозначает галоген, R34-3 обозначает С1-3 алкилен, R35-3 обозначает С1-4 алкилен, R36-3 обозначает защищенную аминогруппу и другие символы имеют указанные выше значения.
На реакционных схемах 1, 2 и 3 исходные соединения формул (XVI), (XVII), (XXIII), (XXVII), (XXVIII), (XXXII) и (XXXIII) известны или могут быть легко получены известными способами.
Продукт, получаемый на каждой стадии реакционной последовательности в данном описании, может быть очищен обычным способом, например, путем отгонки при нормальном или пониженном давлении или с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, тонкослойной хроматографии или колоночной хроматографии на силикагеле или силикате магния, или путем промывки или рекристаллизации. Очистка может быть проведена на каждой стадии реакционной последовательности или только после некоторых стадий реакционной последовательности.
Промышленное применение
Применение для получения фармацевтических препаратов:
Соединения по настоящему изобретению, описываемые формулами (I-2) и (I-3), действуют специфически и сильно на подтип ЕР4 рецептора PGE, и таким образом рассматриваются как полезные для профилактики и/или лечения иммунологических заболеваний (например, аутоиммуных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматизм и системная красная волчанка, реакция отторжения тканей после трансплантации органов) и других заболеваний, таких как астма, гибель нейроцитов, артрит, легочная недостаточность, фиброз легких, эмфизема легких, бронхит, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, гепатопатия, острый гепатит, нефрит (острый нефрит, хронический нефрит), почечная недостаточность, гипертензия, ишемия миокарда, синдром системной воспалительной реакции, септицемия, синдром гемофагоцитоза, синдром активации макрофагов, болезнь Стила, болезнь Кавасаки, термический ожог, системная гранулема, язвенный колит, болезнь Крона, гиперцитокинемия при проведении диализа, синдром множественной дисфункции органов и шок. Рецептор ЕР4 принимает участие также в защите слизистой мембраны и таким образом может быть полезен для предупреждения и/или лечения язвы желудочно-кишечного тракта, такой как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, а также стоматита. Рецептор ЕР4 также обладает трихогенным действием и способствует росту волос, и в этой связи рассматривается как полезный для предупреждения и/или лечения алопеции. Кроме того, считается также, что рецептор EP4 принимает участие в развитии цервикального канала и таким образом рассматривается как средство, способствующее развитию цервикального канала.
Кроме того, соединение, связывающееся с рецептором EP4, способно ускорять остеогенез и, таким образом, рассматривается не только как полезное для предупреждения и/или лечения заболеваний костей, при которых уменьшается костная масса, например (1) первичного остеопороза, связанного, например, с возрастом, менопаузой, овариэктомией; (2) вторичного остеопороза (например, остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, остеопороза, индуцированного гипертиреозом, остеопороза, вызванного обездвиживанием, остеопороза, вызванного гепарином, остеопороза, вызванного иммуносупрессией, остеопороза, связанного с почечной недостаточностью, остеопороза воспалительной природы, остеопороза, развивающегося при синдроме Кушинга, ревматического остеопороза) (3) костных заболеваний, таких как костный метастаз, гиперкальциемия, болезнь Пейджета, недостаточность кости (резорбция альвеолярного отростка, резорбция нижнечелюстной кости, идиопатическая недостаточность костеобразования в детском возрасте) и остеонекроза, но также полезен в качестве средства ускорения остеогенеза/лечения после костной хирургии (например, при переломах, костной пластики, искусственном артрогенезе, артродезе позвонков и в других случаях восстановления кости) или для замещения при костной трансплантации.
Кроме того, ЕР4 действует как индуктор физиологического засыпания и ингибитор агрегации тромбоцитов, так что соединение, связывающееся с рецептором ЕР4, следует рассматривать как полезное для предупреждения расстройств сна и тромбоза.
Соединение, селективно связывающееся с ЕР4, не обладает ни болевым эффектом, в основном свойственным ЕР1, ни способностью вызывать сокращение матки, свойственной в основном ЕР3 и таким образом может рассматриваться как фармацевтический препарат, не имеющий таких побочных эффектов.
Среди соединений, описываемых формулой (I-3), имеются как такие, которые связываются с рецептором ЕР4, так и такие соединения, которые связываются с рецептором ЕР2. Соединение, связывающееся с рецептором ЕР2, рассматривается как полезное для предупреждения и/или лечения иммунологических заболеваний (например, аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматизм и системная красная волчанка, реакция отторжения тканей после трансплантации органов) и других заболеваний, таких как астма, гибель нейроцитов, недоношенность, выкидыш, проблемы с иннервацией сетчатки (pars nervosa retinae), такие как глаукома, недостаточность эрекции, артрит, нарушения легочной функции, фиброма легкого, эмфизема легких, бронхит, хроническая обструктивная болезнь дыхательных путей, гепатопатия, острый гепатит, шок, нефрит, почечная недостаточность, нарушение кровообращения (например, гипертензия, ишемия миокарда, хроническая обструкция артерий, вибрационная болезнь), синдром системной воспалительной реакции, септицемия, синдром гемофагоцитоза, синдром активации макрофагов, болезнь Стила, болезнь Кавасаки, термический ожог, системная гранулема, язвенный колит, болезнь Крона, гиперцитокинемия при проведении диализа, синдром множественной дисфункции органов и болезнь костей (например, перелом, рефрактура, трудноизлечиваемый перелом, недостаточность сцепления кости, псевдоартроз, остеомаляция, костная болезнь Пейджета, спондилит, распространение рака на кости, остеоартрит, деструкция костей/хряща в связи с аналогичными заболеваниями). Соединения, связывающиеся с рецептором EP2, рассматриваются как средства, полезные для ускорения остеогенеза/лечения после костной хирургии (например, при переломах, трансплантации кости, искусственном артрогенезе, артродезе позвонков, хирургии при множественной миеломе, раке легкого, раке молочной железы и т.п., и других процедурах восстановления кости) или для замещения при костной трансплантации. Указанное соединение рассматривается также как средство, полезное для ускорения и регенерации периодонта при болезни периодонта.
Можно ожидать, что соединение, связывающееся и с EP4 рецептором, и с EP2 рецептором будут проявлять аддитивный или синергический эффект на заболевания, связанные с обоими рецепторами.
Соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3) или представляющие собой их нетоксичную соль, может вводиться в сочетании с другими фармацевтическим препаратами для достижения следующих целей:
1) Для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, с которым оно объединяется;
2) Для улучшения кинетики/всасывания соединения, с которым оно объединяется, и для снижения дозы такого соединения и/или
3) Для устранения побочного эффекта соединения, с которым оно объединяется.
Соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), и другие фармацевтические препараты могут вводиться в виде препаративной формы, содержащей указанные компоненты в составе одного препарата, или они могут вводиться в виде разных препаратов. В том случае, когда указанные фармацевтические препараты вводятся в виде различных препаратов, они могут вводиться одновременно или в разное время. В последнем случае соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), может вводиться перед другими фармацевтическими препаратами. Альтернативно, другие фармацевтические препараты могут вводиться перед соединением, описываемым формулами (I-1), (I-2) или (I-3). Способ введения указанных фармацевтических препаратов может быть одинаковым или разным.
Заболевания, на которые указанные выше объединенные препараты оказывают профилактическое и/или лечебное воздействие, конкретно не ограничиваются, но могут включать те заболевания, в отношении которых профилактический и/или лечебный эффект соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), будет компенсирован или усилен.
Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при заболевании костей включают ингибитор фосфодиэстераз-4, бифосфонатный препарат, препарат витамина D, адъювант кальция, препарат эстрогена, препарат кальцитонина, препарат на основе изофлавона, препарат анаболического стероида, препарат витамина К, ингибитор катепсина К, простагландины, статин, паратиреоидный гормон и факторы роста.
Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при хроническом обструктивном заболевании легкого и/или астме включают ингибитор фосфодиэстараз-4, стероидный препарат, стимулятор β2-адренорецептора, антагонист рецептора лейкотриена, ингибитор фермента синтеза тромбоксана, антагонист рецептора тромбоксана A2, ингибитор медиатора высвобождения, антигистамины, ксантиновые производные, антихолинергический препарат, ингибитор цитокина, простагландины, ингибитор форсколинэластазы, ингибитор металлопротеазы, отхаркивающее средство и антибиотики.
Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при артрите или хроническом ревматическом артрите включают ингибитор метапротеазы, иммуносупрессор, нестероидное противовоспалительное средство (НСПВС), стероидный препарат и ингибитор фосфодиэстераз-4.
Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при недостаточности эректильной функции включают ингибитор фосфодиэстераз-5.
Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при шоке включают ингибитор эластазы.
Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при колите включают ингибитор NO-синтазы, ингибитор поли(ADP-рибоза)полимеразы, ингибитор ингибитор фосфодиэстараз-4, ингибитор эластазы и антагонист интерлейкин-8.
Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при гипертензии включают антагонист кальция, антагонист ангиотензина II, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, ингибитор фосфодиэстараз-4 и диуретик.
Примеры ингибиторов фосфодиэстараз-4 включают: ролипрам, циломиласт (торговое название Ariflo), Bay 19-8004, NIK-616, циломиласт (ВУ-217), ципамфиллин (BGL-61063), атизолам (СР-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4386 и IC-485.
Примеры ингибиторов фосфодиэстараз-5 включают силденафил.
Примеры бифосфонатного препарата включают алендронат натрия, хлодронат динатрия, памидронат динатрия, этидронат динатрия, ивандронат, инкадронат динатрия, минодронат, олпадронат, ризедронат натрия, тилдронат и золедронат.
Примеры кальцитонинов включают кальцитонин и элкатонин.
Примеры простагландинов (далее называемые сокращенно как "PG") включают агонист рецептора PG и антагонист рецептора PG.
Примеры рецептора PG включают PGE рецепторы (ЕР1, ЕР2, ЕР3, ЕР4), PGD рецепторы (DP), PGF рецепторы (FP) и PGI рецепторы (IP).
Примеры стероидного препарата для наружного применения включают пропионат клобетазола, ацетат дифлоразона, флуоцинонид, фуранкарбоксилат монометазона, дипропионат бетамезона, бутиропропионат бетаметазона, валерат бетаметазона, дифлупреднат, будезонид, валерат дифлукортолона, амцинонид, гальцинонид, дексаметазон, пропионат дексаметазона, валерат дексаметазона, ацетат дексаметазона, ацетат гидрокортизона, бутират гидрокортизона, ацетопропионат гидрокортизона, пропионат депродона, валероацетат преднизолона, ацетонид флуоцинолона, дипропионат беклометазона, ацетонид триамцинонида, пивалат флуметазона, преднизолон, пропионат беклометазона и флудроксикортид.
Примеры стероидных препаратов для внутреннего применения или инъекции включают ацетат кортизона, гидрокортизон, натрий-фосфат гидрокортизона, натрий-сукцинат гидрокортизона, ацетат флудрокортизона, преднизолон, ацетат преднизолона, натрий-сукцинат преднизолона, бутилацетат преднизолона, натрий-фосфат преднизолона, ацетат галопредона, метилпреднизолон, ацетат метилпреднизолона, натрий-сукцинат метилпреднизолона, триамцинолон, ацетат триамцинолона, ацетонид триамцинолона, дексаметазон, ацетат дексаметазона, натрий-фосфат дексаметазона, пальмитат дексаметазона, ацетат параметазона и бетаметазон.
Примеры стероидных препаратов для ингаляционного приема включают пропионат беклометазона, пропионат флутиказона, будезонид, флунизолид, триамцинолон, ST-126P, циклезонид, паломитионат дексаметазона, фуранкарбоксилат монометазона, сульфонат прастерона, дефлазакорт, срептанат метилпреднизолона и натрий-сукцинат метилпреднизолона.
Примеры стимулятора β2-адренорецептора включают гидробромид фенотерола, сульфат сальбутамола, сульфат тербуталина, фумарат формотерола, ксинафоат сальметерола, сульфат изопротенола, сульфат орципреналина, сульфат хлоропреналина, эпинефрин, гидрохлорид триметохинола, сульфат гексопреналинилмезила, гидрохлорид прокатерола, гидрохлорид тулобутерола, тулобутерол, гидрохлорид пирбутерола, гидрохлорид кленбутерола, гидрохлорид мабутерола, гидрохлорид ритодрина, бамбутерол, гидрохлорид допексамина, тартрат мерадрина, AR-C68397, левосальбутамол, R,R-формотерол, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855 и S-1319.
Примеры антагониста рецептора лейкотриена включают гидрат пранлукаста, монтелукаст, зафирлукаст, сератродаст, MCC-847, KCA-757, CD-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284 и ONO-4057.
Примеры ингибитора фермента синтеза тромбоксана включают гидрохлорид озагрела и натрий-имитродаст.
Примеры антогониста А2 рецептора тромбоксана включают сератродаст, раматробан, дигидрат кальций-домитробана и КТ-2-962.
Примеры ингибитора медиатора высвобождения включают траниласт, кромогликат натрия, анлексанокс, репиринаст, ибудиласт, тазаноласт и пемилоласт натрия.
Примеры антигистаминов включают фумарат кетотифена, мекитазин, гидрохлорид азеластина, оксатомид, терфенадин, фумарат эмедастина, гидрохлорид эпинастина, астемизол, эбастин, гидрохлорид цетиризина, бепотастин, фексофенадин, лолатадин, деслолатадин, гидрохлорид олопатадина, ТАК-427, ZCR-2060, NIP-530, фуроат мометазона, мизоластин, BP-294, андоласт, ауранофин и акрибастин.
Примеры ксантиновых производных включают аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, ципамфиллин и дипрофиллин.
Примеры антихолинергического препарата включают бромид ипратропия, бромид окситропия, бромид флутропия, темиверин, бромид тиотропия и реватропат (UK-112166).
Примеры ингибитора цитокина включает тозилат суплатаста (торговое название IPD).
Примеры отхаркивающего средств включают фенхель-аммонийный препарат, гидрокарбонат натрия, гидрохлорид бромгексина, карбоцистеин, гидрохлорид амброксола, гидрохлорид амброксола с замедленным высвобождением, гидрохлорид метилцистеина, ацетилцистеин, гидрохлорид L-этилцистеина и тилоксапол.
Примеры факторов роста включают фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста гепатоцитов (HGF) и инсулиноподобный фактор роста.
Примеры нестероидных противовоспалительных средств включают сасапирин, салицилат натрия, аспирин, композицию диалюмината аспирина, дифлунизал, индометацин, супрофен, уфенамат, диметилизопропилазулен, буфексамак, фелбинак, диклофенак, толметин натрия, Клинорил, фенбуфен, напметон, проглуметацин, индометацин-фарнезил, ацеметацин, малеат проглуметацина, амфенак натрия, мофезолак, этодолак, ибупрофен, ибупрофен-пиконол, напроксен, флурбипрофен, аксетил-флурбипрофен, кетопрофен, кальций-фенопрофен, тиапрофенен, оксапрозин, пранопрофен, натрий-локсопрофен, алюминопрофен, залтопрофен, мефенаминовую кислоту, мефанамат алюминия, толфенаминовую кислоту, флоктафенин, кетофенилбутазон, оксифенбутазон, пироксикам, теноксикам, анпироксикам, напагельновый крем, эпиризол, гидрохлорид тиарамида, гидрохлорид тиноридина, эморфазон, сульпирин, Мигренин, Саридон, Седес G, Амипило N, Сорбон, пириновое системное жаропонижающее средство, ацетаминофен, фенацетин, мезилат диметотиазина, композицию симетрида и системное жаропонижающее средство на основе антипирина.
Примеры диуретика включают маннит, фуросемид, ацетазоламид, диклофенамид, матазоламид, трихлорметиазид, мефрузид, спинолактон и аминофиллин.
Весовое соотношение соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) и (I-3), и других фармацевтических препаратов конкретно не ограничивается.
В указанное сочетание могут быть необязательно добавлены два или более других фармацевтических препарата.
Примеры подходящих фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), включают не только те, которые были обнаружены, но также те, которые будут найдены на основе описанного выше механизма действия.
Для целей использования соединения по настоящему изобретению, описываемого формулами (I-2) и (I-3), или соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, указанные соединения обычно вводят в организм или в локальную часть организма человека перорально или парентерально.
Доза указанных соединений зависит от возраста, веса и симптомов заболевания пациента, качества лекарственного средства, способа введения, времени лечения и т.п. На практике, однако, указанные соединения вводят перорально однократно или несколько раз в день, каждое, в количестве от 1 нг до 100 мг взрослому человеку, а парентерально один или несколько раз в день, каждое, в количестве от 0,1 нг до 10 мг взрослому человеку или непрерывно вводят в вену в течение времени от 1 часа до 24 часов в день.
Однако следует отметить, что доза указанных соединений может быть меньше, чем указанное выше значение, или может возникнуть необходимость повысить указанный диапазон, поскольку доза варьирует в зависимости от разных условий, как указывалось выше.
В том случае, когда соединения по настоящему изобретению, описываемые формулами (I-2) и (I-3), или соединения, описываемые формулами (I-1), (I-2) и (I-3), вводят в сочетания с другими фармацевтическими препаратами, они используются в виде твердого или жидкого средства для перорального введения, инъекции, средства для наружного применения, в виде суппозитория, глазных капель или ингаляционного препарата для парентерального введения или т.п.
Примеры твердого средства для перорального введения включают таблетку, пилюлю, капсулу, порошок и гранулу. Примеры капсулы включают твердую капсулу и мягкую капсулу.
В таком твердом средстве для внутреннего введения используют один или более активных материалов в виде препарата, изготавливаемого обычным способом, содержащего только указанный активный материал или в сочетании с носителем (например, с лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом), связующим веществом (например, гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, метасиликоалюминатом магния), средством, способствующим разложению (например, фибриногликолятом кальция), средством, способствующим скольжению (например, стеаратом магния), стабилизатором, средством, способствующим растворению (например, глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой) и т.п. Твердое средство может быть покрыто оболочкой с использованием соответствующего средства (например, белого сахара, желатина, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы) в виде одного, двух или более слоев. Альтернативно, твердое средство может быть капсулировано с помощью абсорбируемого материала, такого как желатин.
Примеры жидкого средства для перорального введения включают фармацевтически приемлемые водный раствор, суспензию, эмульсию, сироп и эликсир. В таком жидком средстве растворяют один или более активных агентов, суспендированных или эмульгированных в обычно используемом растворителе (например, в очищенной воде, этаноле и их смесях). Кроме того, такой жидкий агент может включать увлажнитель, суспендирующее средство, эмульгатор, подсластитель, вкусовое вещество, консервант, буфер и т.п.
Средство для парентерального введения может иметь форму, например, мази, геля, крема, влажного компресса, пасты, линимента, ингалятора небулайзера, распылителя, глазных капель, коллинария (collinarium) и т.п. Указанные средства содержат, каждый, один или более активных материалов и готовятся известным методом или с применением обычных композиций.
Мазь получают на основе любой известной или обычно используемой препаративной формы. Так, например, один или более активных материалов растирают или растворяют в основе с получением такой мази. Мазевую основу выбирают из известных или обычно используемых материалов. Более конкретно, могут использоваться средства из приведенного перечня: высшая алифатический кислота или сложный эфир высшей алифатической кислоты (например, адипиновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, сложный эфир адипиновой кислоты, сложный эфир миристиновой кислоты, сложный эфир пальмитиновой кислоты, сложный эфир стеариновой кислоты, сложный эфир олеиновой кислоты,) воск (например, пчелиный воск, воск жировых тканей кита, церезин), поверхностно-активное средство (например, сложный эфир полиоксиэтиленалкилэтерофосфорной кислоты), высший спирт (например, цетанол, стеариновый спирт, цетостеариловый спирт), силиконовое масло (например, диметилполисилоксан), углеводород (например, гидрофильный вазелин, белый вазелин, очищенный ланолин, жидкий парафин), гликоль (например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, макрогол), растительное масло (например, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, скипидарное масло), животное масло (норковое масло, вителиновое масло, скваленовое масло) вода, ускоритель всасывания и профилактическое средство от сыпи, поодиночке или в смеси двух или более средств. Основа также может включать смачивающее средство, консервант, стабилизатор, антиоксидант парфюмерную отдушку и т.п.
Гель получают на основе известной или обычно используемой композиции. Так, например, один или более активных материалов растворяют в основе с получением такого геля. Гелевую основу выбирают из известных или обычно используемых материалов. Так, например, могут использоваться низший спирт (например, этанол, изопропиловый спирт), желирующее средство (например, карбоксиметилцелюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцелюлоза, этилцеллюлоза), нейтрализатор (например, триэтаноламин, диизопропаноламин), поверхностно-активное средство (например, моностеарат полиэтиленгликоля), камедь, вода, ускоритель всасывания и профилактическое средство от сыпи, поодиночке или в смеси двух или более указанных средств. Гелевая основа также может включать смачивающее средство, антиоксидант, парфюмерную отдушку и т.п.
Крем получают на основе любой известной или обычно используемой композиции. Так, например, один или более активных материалов растворяют в основе с получением такого крема. Кремовую основу выбирают из известных или обычно используемых материалов. Так, например, могут использоваться сложный эфир высшей алифатической кислоты, низший спирт, углеводород, поливалентный спирт (например, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль), высший спирт (например, 2-гексилдеканол, цетанол), эмульгатор (например, полиоксиэтиленалкиловый эфир, сложный эфир алифатической кислоты), вода, ускоритель всасывания и профилактическое средство от сыпи, поодиночке или в сочетании смеси двух или более указанных средств. Кремовая основа также может включать смачивающее средство, антиоксидант, парфюмерную отдушку и т.п.
Влажный компресс получают на основе любой известной или обычно используемой композиции. Так, например, один или более активных материалов растворяют в основе с получением разминаемой смеси, которую затем распределяют на подложке с получением такого влажного компресса. Основу влажного компресса выбирают из известных или обычно используемых материалов. Так, например, могут использоваться загуститель (например, полиакриловая кислота, поливинилпирролидон, аравийская камедь, крахмал, желатин, метилцеллюлоза), увлажнитель (например, мочевина, глицерин, пропиленгликоль), наполнитель (например, каолин, оксид цинка, тальк, кальций, магний), воду, средство, способствующее растворению, средство, способствующее склеиванию и профилактическое средство от сыпи, поодиночке или в сочетании смеси двух или более указанных средств. Основа для влажного компресса может также включать смачивающее средство, антиоксидант, парфюмерную отдушку и т.п.
Пастообразное средство приготавливают на основе любой известной или обычно используемой композиции. Так, например, один или более активных материалов растворяют в основе с получением разминаемой смеси, которую затем распределяют на подложке с получением такого пастообразного средства. Основу для пастообразного средства выбирают из известных или обычно используемых материалов. Так, например, могут использоваться полимерная основа, жир и масло, высшая алифатическая кислота, средство, способствующее склеиванию, и профилактическое средство от сыпи, поодиночке или в сочетании смеси двух или более указанных средств. Основа пастообразного средства может также включать смачивающее средство, антиоксидант, парфюмерную отдушку и т.п.
Линимент получают на основе любой известной или обычно используемой композиции. Так, например, один или более активных материалов растворяют, суспендируют или эмульгируют в воде, спирте (например, этаноле, полиэтиленгликоле), высшей алифатической кислоте, глицерине, мыле, эмульгаторе, суспендирующем средстве и т.п., поодиночке или в сочетании двух или более средств, с получением такого линимента. Линимент также может включать смачивающее средство, антиоксидант, парфюмерную отдушку и т.п.
Аэрозольный, ингалируемый и распыляемый препараты могут, каждый, включать стабилизатор, такой как гидросульфит натрия, и буфер, способный поддерживать изотоничность, такой как средство, способствующее изотоничности (например, хлорид натрия, цитрат натрия, лимонная кислота). Способ получения спрея описан, например, в патентах США 2868691 и 3095355. Указанные средства могут иметь вид аэрозоля.
Инъекционное средство для парентерального введения может иметь вид раствора, суспензии, эмульсии или твердой инъекции, которую впоследствии растворяют или суспендируют в растворителе перед использованием. Инъекционное средство готовят путем растворения, суспендирования или эмульгирования одного или более активных материалов в растворителе. В качестве такого растворителя может использоваться дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, спирт, такой как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этанол и т. п., поодиночке или в сочетании. Инъекционное средство может также включать стабилизатор, средство, способствующее растворению (например, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, Полисольват 80 (торговое наименование)), суспендирующее средство, эмульгатор, успокаивающее средство, буфер, консервант и т.п. Инъекционное средство стерилизуют на конечной стадии изготовления с использованием асептического процесса. Альтернативно, асептическое твердое средство, такое как приготовленный ранее лиофильно высушенный продукт, может быть подвергнут асептической обработке или может быть растворен асептически в стерильной дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе перед использованием.
Глазные капли для парентерального введения могут иметь вид жидкости, суспензии, эмульсии или мази или могут растворяться в растворителе перед использованием.
Указанные глазные капли получают с помощью любого известного спсоба. Так, например, один или более активных материалов растворяют, суспендируют или эмульгируют в растворителе. В качестве такого растворителя для глазных капель может использоваться стерильная очищенная вода, физиологический раствор и другие водные или неводные растворы (например, растительное масло), поодиночке или в сочетании. Глазные капли могут включать средства, способствующие изотоничности (например, хлорид натрия, концентрированный глицерин), забуферивающее средство (например, фосфат натрия, ацетат натрия), поверхностно-активное средство (например, Полисольват 80 (торговое наименование), полиоксилстеарат 40, полиоксиэтилен-содержащее касторовое масло), стабилизатор (цитрат натрия, эдетат натрия), консервант (например, хлорид бензалкония, парабен) и т.п., при соответствующем выборе по необходимости. Глазные капли стерилизуют на конечной стадии изготовления или получают с использованием асептического процесса. Альтернативно, асептическое твердое средство, такое как приготовленный ранее лиофильно высушенный продукт, может быть подвергнут асептической обработке или может быть растворен асептически в стерильной дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе перед использованием.
Ингаляционное средство для парентерального введения может иметь вид аэрозоля, порошка для ингаляции или жидкости для ингаляции. Жидкость для ингаляции может быть растворена или суспендирована в воде или другой соответствующей среде перед использованием.
Указанные ингаляционные средства получают известным способом.
Так, например, жидкость для ингаляций получают с использованием материалов, выбранных соответствующим образом, в зависимости от потребностей, из консервантов (например, хлорида бензалкония, парабена), красителей, забуферивающих средств (например, фосфата натрия, ацетата натрия), средств, способствующих изотоничности (например, хлорида натрия, концентрированного глицерина), загустителей (например, карбоксивинилового полимера), ускорителей всасывания и т.п.
Порошок для ингаляции получают из материалов, выбранных соответствующим образом, в зависимости от потребностей, из средств, способствующих скольжению (например, стеариновой кислоты и ее соли), связующих средств (например, крахмала, декстрина), носителей (например, лактозы, целлюлозы), красителей, консервантов (например, хлорида бензалкония, парабена), ускорителей всасывания и т.п.
С целью введения жидкости для ингаляции обычно используют распылитель (например, атомайзер, небулайзер). С целью введения порошка для ингаляции используют обычно порошковый ингалятор.
Другие примеры композиций для перорального введения включают суппозитории для ректального введения и маточное кольцо для вагинального введения, получаемые с помощью обычной композиции, включающей один или более материалов.
Местное введение:
В случае местного введения по настоящему изобретению агонист EP4 может локально вводиться в место развития болезни (в особенности болезней кости, при которых уменьшается количество костной массы). Форма агонист ЕР4 не ограничивается способом его введения. Агонист ЕР4 может иметь вид инъекционного средства, твердого средства, такого как окруженное покрытием средство, гранулы и порошковой мази для введения в нужное место внутримышечно, подкожно или в сустав.
На препарат замедленного высвобождения не накладывает ограничений его форма, так что агонист EP4 может непрерывно вводиться в место развития заболевания (в особенности болезней кости, при которых уменьшается количество костной массы). Препарат замедленного высвобождения может иметь вид, например, инъекции с замедленным высвобождением (например, микрокапсулированного препарата, препарата микросфер, препарата наносфер), препарата с покрывающей массой (например, препарат пленочного типа) и т.п.
Микрокапсулированный препарат, препарат микросфер и препарат наносфер по настоящему изобретению, каждый, представляет собой тонкоизмельченную фармацевтическую композицию, включающую биоразлагаемый полимер, содержащий в качестве активных компонентов соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другим фармацевтическим препаратом.
Примеры биоразлагаемого полимера по настоящему изобретению включают полимеры сложного эфира алифатической кислоты и их сополимеры, сложные эфиры полиакриловой кислоты, полигидроксимасляные кислоты, полиалкиленоксалаты, полиортоэфиры, карбонаты и полиаминокислоты. Указанные соединения могут использоваться поодиночке или в смеси двух или более средств. Примеры полимеров сложного эфира алифатической кислоты и их сополимеров включают полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, полилимонную кислоту, полияблочную кислоту и сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты. Указанные соединения могут использоваться поодиночке или в смеси двух или более соединений. Помимо указанных соединений, могут использоваться сложные эфиры поли-α-цианоакриловой кислоты, поли-β-гидроксимасляные кислоты, политриметиленоксалаты, полиортоэфиры, полиортокарбонаты, полиэтиленкарбонаты, поли-γ-бензил-L-глутаминовые кислоты и поли-L-аланины, поодиночке или в смеси двух или более указанных средств. Предпочтительными среди указанных соединений являются полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты и сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, более предпочтительными являются сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты.
Средняя молекулярная масса биоразлагаемых полимеров, используемых по настоящему изобретению, составляет от примерно 2000 до 800000, более предпочтительно от примерно 5000 до 200000. Так, например, полимолочная кислота имеет предпочтительно средневзвешенную молекулярную массу от примерно 5000 до 100000, более предпочтительно от примерно 6000 до 50000.
Полимолочная кислота может быть синтезирована по любому известному способу получения per se. В случае сополимера молочной кислоты - гликолевой кислоты коэффициент соотношения молочной кислоты к гликолевой кислоте составляет предпочтительно от примерно 100/0 до 50/50 (вес/вес), в особенности от примерно 90/1 до 50/50. Средневзвешенная молекулярная масса сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты составляет предпочтительно от примерно 5000 до 100000, более предпочтительно от примерно 10000 до 80000. Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты может быть синтезирован по любому известному способу получения per se.
Термин "средневзвешенная молекулярная масса" в контексте в настоящего описания означает молекулярную массу в полистироловом эквиваленте, определяемую гельпроникающей хроматографией (ГПХ).
Уровень указанного выше биоразлагаемого полимера может быть изменен в зависимости от вида фармакологических соединений, описываемых формулами (I-1), (I-2) и (I-3), и от природы желательных для высвобождения лекарственных средств, при условии достижения указанных выше целей изобретения. Так, например, количество используемого полимера, биоразлагаемого, может превосходить от 0,2 до 10000 раз, предпочтительно от примерно 1 до 1000 раз, более предпочтительно от примерно 1 до 100 раз (по весу) количество физиологически активного материала.
Примеры способов получения микросферных, микрокапсулированных и наносферных препаратов включают способ погруженной сушки (например, м/в способ, в/м способ, в/м/в способ), способ фазового разделения, способ распылительной сушки, способ грануляции при сверхкритической температуре жидкости и аналогичные способы.
Ниже описываются более подробно способ погруженной сушки (м/в способ) и способ распылительной сушки.
(1) По способу погруженной сушки (м/в способ) вначале готовят раствор биоразлагаемого полимера в органическом растворителе. Органический растворитель, используемый при изготовлении препаратов микросфер, микрокапсул и наносфер, предпочтительно имеет точку плавления 120°С или ниже. Примеры органического растворителя, подходящего для настоящего применения, включают галоген-содержащие углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ), сложные алифатические эфиры (например, этилацетат), эфиры, ароматические углеводороды и кетоны (например, ацетон). Указанные соединения могут использоваться при смешивании двух или более соединений в соответствующем соотношении. Предпочтительными среди указанных органических растворителей являются дихлорметан и ацетонитрил, особенно дихлорметан. Концентрация биоразлагаемого полимера в органическом растворе зависит от молекулярной массы биоразлагаемого полимера, вида органического растворителя и т.п., но в норме он составляет от примерно 0,01 до 80% (объем/вес), предпочтительно от примерно 0,1 до 70% (объем/вес) и более предпочтительно от примерно 1 до 60% (объем/вес).
Затем добавляют соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), растворяют его в растворе биоразлагаемого полимера в органическом растворителе, не обязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами. Количество добавляемого соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, зависит от вида добавляемых фармацевтических препаратов, от действия фармацевтических препаратов при остеогенезе, длительности действия и т.п., но в основном составляет в норме от примерно 0,001 мас.% до 90 мас.%, предпочтительно от примерно 0,01 мас.% до 80 мас.% и более предпочтительно от примерно 0,3 мас.% до 30 мас.%, при расчете по концентрации в растворе биоразлагаемого полимера в органическом растворителе.
Далее, полученный таким образом органический раствор добавляют к водной фазе, которую затем обрабатывают перемешиванием, эмульгированием, или другим образом для получения эмульсии м/в. Объем водной фазы во время данной процедуры должен иметь соответствующее значение, превышающее от примерно 1 до 10000 раз, предпочтительно от примерно 2 до 5000 раз, более предпочтительно от примерно 5 до 2000 раз объема масляной фазы. К водной фазе может быть добавлен эмульгатор, который представляет собой внешнюю фазу. В качестве эмульгатора обычно используют любой материал, способный давать стабильную эмульсию м/в. Примеры подходящих для использования в данном изобретении эмульгаторов включают анионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, производные полиоксиэтилен-содержащего касторового масла, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, лецитин и желатин. Указанные соединения могут использоваться при соответствующем сочетании. Концентрация эмульгатора во внешней водной фазе раз раствором поверхностно-активного вещества, спиртом и т.п. для удаления соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, и эмульгатора с их поверхности, вновь диспергируют в дистиллированной воде или в носителе, содержащем диспергирующее средство (например, маннит, сорбит, лактозу) и затем подвергают лиофильной сушке. В указанном выше м/в способе препарат микросфер может быть получен по методике, включающей дисперсию соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), в растворителе, представляющем собой разлагаемый in vivo полимер в органическом растворителе, необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, например, по способу с/м/в.
(2) Для получения препарата микросфер по способу распылительной сушки органический растворитель или эмульсию, содержащие разлагаемый in vivo полимер и соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, растворенными в них, распыляют в сушильной камере с использованием распылительной сушилки (распылительная сушилка) через сопла, так чтобы органический растворитель или вода в атомизированных капельках выпаривалась за очень короткий период времени с образованием препарата микросфер. Примера сопла, используемого в настоящем изобретении, включают два сопла для жидкостей, сопло, работающее под давлением, и круговой диск. Полезно проводить распыление органического растворителя или водного растворителя ингибитора агрегации (например, маннита, лактозы, желатина) одновременно с распылением эмульсии м/в, по потребности, для подавления слипания микросфер. Затем полученный таким образом препарат микросфер помещают в условия низкого давления, необязательно при нагревании, для удаления из него воды и растворителя.
Примеры препарата пленочного вида включают пленочный материал, получаемый при растворении указанного выше содержащие биоразлагаемый полимер и соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, растворенными в них, распыляют в сушильной камере с использованием распылительной сушилки (распылительная сушилка) через сопла, так чтобы органический растворитель или вода в атомизированных капельках выпаривалась за очень короткий период времени с образованием препарата микросфер. Примера сопла, используемого в настоящем изобретении, включают два сопла для жидкостей, сопло, работающее под давлением, и круговой диск. Полезно проводить распыление органического растворителя или водного растворителя ингибитора агрегации (например, маннита, лактозы, желатина) одновременно с распылением эмульсии м/в, по потребности, для подавления слипания микросфер. Затем полученный таким образом препарат микросфер помещают в условия низкого давления, необязательно при нагревании, для удаления из него воды и растворителя.
Примеры препарата пленочного вида включают пленочный материал, получаемый при растворении указанного выше разлагаемого in vivo полимера и соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, в органическом растворителе с последующим выпариванием раствора досуха и растворением желированного материала, получаемого при растворении указанного выше биоразлагаемого полимера и соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, в соответствующем растворителе, с последующим получением водной суспензии, используемой в практике для инъекции. Альтернативно, препарат микросфер может быть диспергирован с использованием растительного масла, необязательно в смеси с фосфолипидом, таким как лецитин, или с триглицеридом алифатической кислоты со средней длиной цепи (например, Mygliol-812) с получением масляной суспензии, применяемой в практике для инъекций.
Диаметр частиц в препарате микросфер может быть произвольным, лишь бы он позволял достичь желаемого уровня диспергируемости и прохождения через шприц, если указанный препарат используется в качестве суспензии для инъекций. В качестве примера можно указать, что средний диаметр частиц препарата микросфер составляет от 0,1 до 300 мкм, предпочтительно от примерно 1 до 150 мкм, более предпочтительно от примерно 2 до 100 мкм. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет предпочтительно вид суспензии, указанной выше. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также предпочтительна в форме частиц, составляющих ее. Это связано с тем, что фармацевтическая композиция причиняет меньше болезненных ощущений пациенту при введении с помощью шприца, используемого для обычной подкожной или внутримышечной инъекции. Особенно предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имела форму препарата для инъекций. Примеры способа придания асептических свойств препарату микросфер включают способ, который является асептическим на всех стадиях получения препарата, способ, включающий стерилизацию гамма-лучами, и способ, включающий добавление консерванта. Однако настоящее изобретение не ограничивается указанными способами.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретение может использоваться для лечения заболеваний костей, при которых уменьшается количество костной массы, поскольку соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, может постепенно высвобождаться обычно в течение периода времени от 1 недели до 3 месяцев, что зависит от вида и количества добавленного полимера, разлагаемого in vivo. Среди указанных вариантов лечения заболеваний костей лечение переломов обычно требует фиксации пораженной части и нанесения покрывающей пластырной повязки, а фармацевтические препараты предпочтительно должны вводиться однократно, а не более часто. Соответственно, вводимые при этом фармацевтические препараты должны оказывать постоянное воздействие по ускорению лечения. Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно полезна при данном виде лечения.
Доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению зависит от вида, содержания и формы соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, от длительности периода высвобождения фармацевтических средств, от вида животного, которому вводится препарат и т.п., но это должно быть эффективное количество соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами. При введении в случае переломов в виде препарата микросфер, например, одна доза для взрослого человека (вес 50 кг) составляет от примерно 0,001 мг до 500 мг, предпочтительно от примерно 0,01 мг до 50 мг в расчете на добавленного биоразлагаемого полимера. Среди указанных вариантов лечения заболеваний костей лечение переломов обычно требует фиксации пораженной части и нанесения покрывающей пластырной повязки, а фармацевтические препараты предпочтительно должны вводиться однократно, а не более часто. Соответственно, вводимые при этом фармацевтические препараты должны оказывать постоянное воздействие по ускорению лечения. Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно полезна при данном виде лечения.
Доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению зависит от вида, содержания и формы соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, от длительности периода высвобождения фармацевтических средств, от вида животного, которому вводится препарат и т.п., но это должно быть эффективное количество соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами. При введении в случае переломов в виде препарата микросфер, например, одна доза для взрослого человека (вес 50 кг) составляет от примерно 0,001 мг до 500 мг, предпочтительно от примерно 0,01 мг до 50 мг в расчете на эффективный компонент. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться в указанном выше количестве от одного раза в неделю до одного раза в 3 месяца.
Способ осуществления изобретения
Приведенные ниже ссылочные примеры и примеры даны для иллюстрации, но не с целью ограничения настоящего изобретения.
Растворители в скобках в разделе, относящемся к хроматографическому разделению, указывают растворители, используемые для хроматографирования или элюции, а используемые в соотношении растворители даны в объемных единицах.
Не останавливаясь на подобном описании, следует лишь отметить, что ЯМР определяют в растворе CDCl3. А растворители в скобках в разделе, относящемся к данным ЯМР, указывают используемые для их определения растворители.
TBS (ТБС) обозначает т-бутилдиметилсилил, THP (ТГП) обозначает тетрагидропиран-2-ил, Вос обозначает т-бутоксикарбонил, Ме обозначает метил, Et обозначает этил, Ас обозначает ацетил, Bu обозначает бутил, Ms обозначает мезил и TMS (TMC) обозначает триметилсилил.
Ссылочный пример 1
(5R)-5-т-бутилдиметилсилилоксиметилпирролидин-2-он
В атмосфере аргона к раствору (5R)-5-гидроксиметилпирролидина-2-она (10 г) и имидазола (8,8 г) в сухом диметилфомамиде (50 мл) добавляют при комнатной температуре раствор хлорида т-бутилдиметилсилила (15,6 г) в сухом диметилформамиде (50 мл) и смесь перемешивают в течение 5 часов. К смеси добавляют смешанный растворитель из этилацетата и гексана. Разбавленный раствор промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (21,41 г), имеющего следующие физические характеристики:
ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат).
Ссылочный пример 2
Сложный этиловый эфир 9-оксо-13-т-бутилдиметилсилилокси-14,15,16,17,18,19,20-гептанор-8-азапростановой кислоты
В атмосфере аргона к суспензии гидрида натрия (3,42 г, 63,1% в масле) в сухом тетрагидрофуране (90 мл) добавляют при комнатной температуре раствор соединения, полученного в ссылочном примере 1 (20,8 г), в сухом тетрагидрофуране (90 мл). Затем к смеси добавляют диметилформамид (180 мл) и смесь перемешивают в течение 45 минут при 50°С. К смеси добавляют раствор сложного этилового эфира 7-бромгептановой кислоты (22,4 г) в диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивают в течение 4 часов. После охлаждения добавляют смешанный растворитель из этилацетата и гексана. Органический слой промывают последовательно 0,5 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (34,9 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики:
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат:гексан = 2:1).
Ссылочный пример 3
Сложный этиловый эфир 9-оксо-13-гидрокси-14,15,16,17,18,19,20-гептанор-8-азапростановой кислоты
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 2 (34,9 г), в этаноле (43 мл) добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (2,96 г) и смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, к смеси добавляют триэтиламин (2,4 мл), концентрируют все при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (при проведении элюции этилацетатом:гексаном = 1:1 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (13,15 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики:
ТСХ: Rf 0,18 (этилацетат).
ЯМР: δ 4,12 (кв, J=7 Гц, 2H), 3,85-3,6 (м, 4H), 3,05-2,9 (m, 1H), 2,55-2,4 (м, 1H), 2,4-2,25 (м, 3H), 2,2-2,05 (м, 1H), 2,0-1,9 (м, 1H), 1,85-1,7 (уш., 1H), 1,7-1,2 (м, 8H), 1,27 (т, J=7 Гц, 3H).
Ссылочный пример 4
Сложный этиловый эфир 9-оксо-12-формил-13,14,15,16,17,18,19,20-октанор-8-азапростановой кислоты
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученному в ссылочном примере 3 (1,25 г), в этилацетате (10 мл) и сухом диметилсульфоксиде (7 мл) добавляют раствор диизопропилэтиламина (5,1 г). Затем к смеси на ледяной бане добавляют комплекс пиридина - триоксида серы (2,32 г) и смесь перемешивают в течение 1 часа при 0~15°С. К реакционной смеси добавляют небольшое количество воды и останавливают реакцию. К смеси добавляют хлороформ (10 мл). Органический слой промывают 0,5 н. хлористоводородной кислотой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики, который используют в следующей реакции без очистки:
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1).
Ссылочный пример 5
Сложный этиловый эфир (13Е)-9,15-диоксо-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты
В атмосфере аргона к раствору диметилового сложного эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты (1,81 г) в сухом тетрагидрофуране (35 мл) добавляют гидрид натрия (222 мг, 63,1% в масле) и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. К суспензии добавляют раствор соединения, полученного в ссылочном примере 4 (1,25 г), в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов. Далее к смеси добавляют этилацетат. Разбавленный раствор промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюция этилацетатом:гексаном = от 2:1 до 3:1 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики:
ТСХ: Rf 0,72 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 6,65 (дд, J=16,8 Гц, 1H), 6,23 (д, J=16 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,2-4,1 (м, 3H), 3,85 (с, 2H), 3,6-3,5 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 2,8-2,65 (м, 1H), 2,5-2,2 (м, 5H), 1,85-1,7 (м, 1H), 1,7-1,5 (м, 2H), 1,5-1,2 (м, 9H).
Пример 1
Сложный этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 5 (1,23 г), в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляют 1,0М раствор (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина в толуоле (0,57 мл) при комнатной температуре. Затем к смеси по каплям добавляют боран-тетрагидрофурановый комплекс (2,32 мл) и смесь перемешивают в течение 45 минут. К смеси добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту и этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование, начиная только с этилацетата и заканчивая смесью этилацетат: гексан = 19:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г), имеющего следующие физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,60 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,38-7,10 (м, 4H), 5,73 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,0 Гц, 1H), 4,48-4,35 (м, 3H), 4,17-3,98 (м, 3H), 3,53-3,36 (м, 4H), 2,92-2,68 (м, 3H), 2,44-2,05 (м, 6H), 1,81-1,20 (м, 12H).
Пример 2
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
К раствору соединения, полученного в примере 1 (1,05 г), в метаноле (5 мл) добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. К указанной смеси добавляют диэтиловый эфир (10 мл) и воду (20 мл) и перемешивают полученную смесь на магнитной мешалке. К водному слою для подкисления добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем (элюирование проводят вначале только хлороформом и затем последовательно смесью хлороформ: метанол = 100:1, 50:1 и 25:1) с получением указанного в заголовке соединения (837 мг), имеющего следующие физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,41 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,36-7,11 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,0 Гц, 1H), 4,49-4,38 (м, 3H), 4,08-3,99 (м, 1H), 3,50-3,36 (м, 4H), 2,94-2,75 (м, 3H), 2,49-2,14 (м, 6H), 1,79-1,20 (м, 9H).
Пример 2(а) - Пример 2(bbb)
По процедуре, описанной в ссылочных примерах 1, 2, 3, 4, 5 и в примерах 1 и 2, с использованием сложного этилового эфира 7-бромгептановой кислоты или соответствующих галогенангидридных производных и сложного диметилового эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-3-оксопропилфосфоновой кислоты или соответствующих производных фосфонового эфира получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
Пример 2(а)
(5S,15α,13Е)-5-метил-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,28 (Метанол: Хлороформ = 1:10);
ЯМР: δ 7,40-7,10 (м, 4H), 5,78 (дд, J=15,2, 5,2 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,2, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,35 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,10-3,95(м, 1H), 3,60-3,35 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,00-2,70 (м, 4H), 2,50-2,10 (м, 5H), 1,80-1,00 (м, 8H), 0,91 (д, J=5,8 Гц, 3H).
Пример 2(b)
(15α,13Е)-5,5-диметил-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,38 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,33-7,12 (м, 4H), 5,78 (дд, J=15, 5Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,45-4,36 (м, 1H), 4,12-4,03 (м, 1H), 3,51 (дт, J=12, 5 Гц, 1H), 3,43 (с, 3H), 2,91-2,81 (м, 2H), 2,76 (дд, J=14, 8 Гц, 1H), 2,47-2,10 (м, 5H), 1,78-1,63 (м, 1H), 1,61-1,40 (м, 3H), 1,32-1,10 (м, 3H), 0,92 (с, 3H), 0,89 (с, 3H).
Пример 2(c)
(15α,13Е)-5,5-этано-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,38 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,33-7,13 (м, 4H), 5,81 (дд, J=15, 5 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,48-4,39 (м, 1H), 4,12-4,04 (м, 1H), 3,54 (ддд, J=14, 11, 5 Гц, 1H), 3,43 (с, 3H), 2,98 (ддд, J=14, 11, 5 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=14, 9 Гц, 1H), 2,47-2,12 (м, 5H), 1,79-1,52 (м, 4H), 1,36-1,10 (м, 3H), 0,37-0,22 (м, 4H).
Пример 2(d)
(5R,15α,13Е)-5-метил-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,55 (Метанол: Хлороформ = 1:5);
ЯМР: δ 7,40-7,10 (м, 4H), 5,78 (дд, J=15,4, 5,6 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,35 (м, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,10-3,98 (м, 1H), 3,60-3,45 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,00-2,75 (м, 3H), 2,50-2,10 (м, 5H), 1,80-1,10 (м, 8H), 0,91 (д, J=5,8 Гц, 3H).
Пример 2(e)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,38 (Метанол: Этилацетат = 1:10);
ЯМР: δ 7,40-7,10 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,6, 5,6 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H), 4,50-4,35 (м, 1H), 4,10-3,98 (м, 1H), 3,86 (кв, J=8,8 Гц, 2H), 3,60-3,35 (м, 1H), 3,00-1,80 (м, 6H), 2,33 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,80-1,55 (м, 3H), 1,55-1,10 (м, 6H).
Пример 2(f)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,36 (Метанол: Этилацетат = 1:10);
ЯМР: δ 7,35-7,15 (м, 3H), 7,15-7,00 (м, 1H), 5,72 (дд, J=15,8, 5,8 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,8, 8,2 Гц, 1H), 4,42 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,10-3,98 (м, 1H), 3,60-3,40 (м, 1H), 2,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,00-2,10 (м, 4H), 2,34 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,80-1,55 (м, 3H), 1,55-1,10 (м, 6H).
Пример 2(g)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5-(2,5-интертиенилен)-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,22 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,63 (д, J=3 Гц, 1H), 7,33-7,25 (м, 2H), 7,19 (д, J=8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=3 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15, 5 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15, 9 Гц, 1H), 4,52 (д, J=11 Гц, 1H), 4,45 (д, J=11 Гц, 1H), 4,40-4,30 (м, 1H), 4,2-3,0 (уш.), 4,02 (кв, J=9 Гц, 1H), 3,46 (с, 3H), 3,50-3,35 (м, 1H), 2,98-2,68 (м, 5H), 2,50-2,10 (м, 3H), 2,00-1,68 (м, 3H).
Пример 2(h)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,32 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,60-7,37 (м, 8H), 7,24-7,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,0, 8,6, 1,2 Гц, 1H), 4,51-4,40 (м, 1H), 4,08-3,99 (м, 1H), 3,50-3,39 (м, 1H), 2,91 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,78-2,64 (м, 1H), 2,42-2,05 (м, 6H), 1,77-1,51 (м, 3H), 1,42-1,06 (м, 6H).
Пример 2(i)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,34 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,22-7,17 (м, 1H), 7,07-6,98 (м, 3H), 5,74 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 2,90-2,70 (м, 3H), 2,40-2,10 (м, 6H), 2,33 (с, 3H), 1,76-1,22 (м, 9H).
Пример 2(j)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,30 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,32-7,23 (м, 1H), 6,99-6,90 (м, 3H), 5,72 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 2,85 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,40-2,10 (м, 6H), 1,75-1,20 (м, 9H).
Пример 2(k)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,47 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,16 (м, 2H), 7,00 (м, 2H), 5,72 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,4, 8,2 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,41-2,31 (м, 2H), 2,34 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,66-1,58 (м, 2H), 1,50-1,20 (м, 6H).
Пример 2(l)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,12 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,73 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,4, 8,8 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,40-2,27 (м, 4H), 2,34 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 1,67-1,58 (м, 2H), 1,50-1,18 (м, 6H).
Пример 2(m)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,28-7,00 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,2, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,2, 8,4, 0,6 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 2,87 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,50-2,04 (м, 6H), 2,34 (с, 3H), 1,85-1,10 (м, 9H).
Пример 2(n)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,34-6,94 (м, 4H), 5,74 (дд, J=15,2, 6,0 Гц, 1H), 5,45 (ддд, J=15,2, 8,4, 0,8 Гц, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,40-1,90 (м, 9H), 1,80-0,90 (м, 9H).
Пример 2(o)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,18 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,60-7,35 (м, 4H), 5,73 (дд, J=15,3, 5,9 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 8,3, 0,9 Гц, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 4,00-3,00 (уш., 2H), 3,46 (м, 1H), 2,91 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,48-2,06 (м, 5H), 1,76-1,12 (м, 9H).
Пример 2(p)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,16 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,23 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,86-6,70 (м, 3H), 5,73 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,46 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,50-2,04 (м, 5H), 1,80-1,10 (м, 10H).
Пример 2(q)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,25 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,24 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,11-6,97 (м, 3H), 5,74 (дд, J=15,1, 5,9 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,1, 8,3, 1,0 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 2,84-2,80 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,63 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 2,43-2,32 (м, 2H), 2,35 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,71 (м, 1H), 1,68-1,57 (м, 2H), 1,54-1,20 (м, 6H), 1,24 (т, J=7,8 Гц, 3H).
Пример 2(r)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,30 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,14-7,00 (м, 3H), 6,92 (м, 1H), 5,71 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,73 (м, 1H), 2,43-2,32 (м, 2H), 2,34 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,69 (м, 1H), 1,65-1,55 (м, 2H), 1,51-1,20 (м, 6H).
Пример 2(s)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,65 (дд, J=15, 6,3 Гц, 1H), 5,41 (ддд, J=15, 8,0, 1,2 Гц, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 2,85-2,62 (м, 3H), 2,57-2,10 (м, 8H), 1,79-1,56 (м, 3H), 1,54-1,19 (м, 6H).
Гидроксильную группу, связанную с бензольным кольцом, защищают ТГП-группой, защитную группу удаляют с помощью кислоты перед гидролизом сложного эфира (по процедуре, описанной в примере 2).
Пример 2(t)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,34 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 6,80-6,65 (м, 3H), 5,71 (дд, J=15, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15, 8,7 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,10-2,50 (м, 4H), 2,47-2,10 (м, 6H), 1,79-1,59 (м, 3H), 1,58-1,20 (м, 6H).
Пример 2(u)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,25-7,19 (м, 1H), 7,08-7,00 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,4, 0,9 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 2,90-2,70 (м, 3H), 2,57 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,50-2,10 (м, 5H), 1,80-1,20 (м, 11H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 2(v)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-((Е)-1-пропенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,30 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,23-7,21 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,37 (дд, J=15,6, 1,5 Гц, 1H), 6,27 (д кв, J=15,6, 6,3 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 2,83 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,40-2,10 (м, 5H), 1,88 (дд, J=6,3, 1,5 Гц, 3H), 1,80-1,20 (м, 9H).
Пример 2(w)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-фторфенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,60-6,80 (м, 8H), 5,72 (м, 1H), 5,48 (м, 1H), 5,00-3,00 (уш., 2H), 4,43 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,98-2,60 (м, 3H), 2,48-2,00 (м, 5H), 1,98-0,88 (м, 9H).
Пример 2(x)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-фторфенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,64-7,00 (м, 8H), 5,72 (м, 1H), 5,48 (м, 1H), 4,60-3,00 (уш., 2H), 4,45 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,96-2,60 (м, 3H), 2,48-2,02 (м, 5H), 1,78-0,78 (м, 9H).
Пример 2(y)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(5-метилфуран-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,25 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,60-6,96 (м, 4H), 6,53 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,05 (м, 1H), 5,72 (м, 1H), 5,48 (м, 1H), 4,60-2,80 (уш., 2H), 4,44 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,96-2,60 (м, 3H), 2,48-2,02 (м, 8H), 1,80-1,06 (м, 9H).
Пример 2(z)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(нафталин-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,45 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,83-7,76 (м, 3H), 7,65 (с, 1H), 7,51-7,41 (м, 2H), 7,33 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=15,4, 6,1 Гц, 1H), 5,44 (ддд, J=15,4, 8,5, 0,8 Гц, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,02 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,63 (м, 1H), 2,37-2,32 (м, 2H), 2,34 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,19 (м, 1H), 1,64 (м, 1H), 1,63-1,55 (м, 2H), 1,40-1,12 (м, 6H).
Пример 2(aa)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-метоксифенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,23 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,50-6,92 (м, 8H), 5,74 (м, 1H), 5,50 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,45 (м, 1H), 3,40-1,90 (уш., 2H), 3,00-2,64 (м, 3H), 2,48-2,14 (м, 5H), 1,78-1,10 (м, 9H).
Пример 2(bb)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-гидроксифенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,46-7,08 (м, 7H), 6,97 (м, 1H), 5,72 (м, 1H), 5,47 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,98-2,62 (м, 3H), 2,50-2,06 (м, 5H), 1,80-1,08 (м, 9H).
Гидроксильную группу, связанную с бензольным кольцом, защищают ТГП-группой, защитную группу удаляют с помощью кислоты перед гидролизом эфира (по процедуре, описанной в примере 2).
Пример 2(cc)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(3-гидроксифенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,21 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,48-6,80 (м, 8H), 5,70 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,51 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,06-2,60 (м, 3H), 2,54-1,96 (м, 5H), 1,82-1,00 (м, 9H).
Гидроксильную группу, связанную с бензольным кольцом, защищают ТГП-группой и удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.
Пример 2(dd)
(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,20 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,68 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 3H), 7,08 (м, 1H), 6,83 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,71 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,3, 8,7, 0,9 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,40 (уш.с, 1H), 2,90-2,70 (м, 5H), 2,50-2,10 (м, 3H), 1,90-1,60 (м, 3H).
Пример 2(ee)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-циклопропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,45 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,19 (т, J = 7,7 Гц, 1H), 7,02-6,89 (м, 3H), 5,73 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,0 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,43-2,30 (м, 2H), 2,32 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,71 (м, 1H), 1,67-1,56 (м, 2H), 1,52-1,19 (м, 6H), 1,00-0,90 (м, 2H), 0,74-0,63 (м, 2H).
Пример 2(ff)
(13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16,16-дифтор-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,34 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,57-7,35 (м, 4H), 5,78-5,59 (м, 2H), 4,61-4,43 (м, 3H), 4,04 (м, 1H), 3,50-3,32 (м, 4H), 2,82 (м, 1H), 2,43-2,10 (м, 5H), 1,72-1,20 (м, 9H).
Пример 2(gg)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,48 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,22 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,81-6,73 (м, 3H), 5,73 (дд, J=15,4, 6,1 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 4,02 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,45 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,42-2,32 (м, 4H), 2,21 (м, 1H), 1,76-1,58 (м, 3H), 1,48-1,20 (м, 6H), 1,42 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 2(hh)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-изопропилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,45 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,20 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,80-6,75 (м, 3H), 5,73 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 2,80 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,42-2,32 (м, 4H), 2,21 (м, 1H), 1,77-1,58 (м, 3H), 1,50-1,20 (м, 6H), 1,38 (д, J=6,0 Гц, 6H).
Пример 2(ii)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-бензилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,49 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,45-7,28 (м, 5H), 7,23 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,89-6,76 (м, 3H), 5,71 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,45 (ддд, J=15,4, 8,5, 0,8 Гц, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,41-2,27 (м, 4H), 2,20 (м, 1H), 1,75-1,54 (м, 3H), 1,48-1,20 (м, 6H).
Пример 2(jj)
(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота
ТСХ: Rf 0,31 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,32-7,11 (м, 4H), 5,70 (дд, J=16, 5 Гц, 1H), 5,60-5,48 (м, 2H), 5,34-5,25 (м, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,50-4,39 (м, 1H), 4,20 (дд, J=15, 5 Гц, 1H), 4,03 (дт, J=8, 5 Гц, 1H), 3,49 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,92-2,78 (м, 2H), 2,50-2,05 (м, 7H), 1,77-1,61 (м, 3H).
Пример 2(kk)
(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота
ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,62-7,26 (м, 4H), 5,67 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,62-5,44 (м, 2H), 5,28 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,21 (дд, J=15,0, 6,6 Гц, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,80-2,40 (уш., 2H), 3,45 (м, 1H), 2,90 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,48-2,02 (м, 7H), 1,76-1,52 (м, 3H).
Пример 2(ll)
(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота
ТСХ: Rf 0,32 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,19 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 7,10-7,05 (м, 3H), 5,68 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,61-5,40 (м, 2H), 5,30 (м, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,70-2,60 (уш., 2H), 3,44 (м, 1H), 2,80 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,48-2,04 (м, 10H), 1,78-1,56 (м, 3H).
Пример 2(mm)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-диметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,36 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 6,88 (с, 1H), 6,81 (с, 2H), 5,74 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 2,83-2,69 (м, 3H), 2,50-2,10 (м, 5H), 2,29 (с, 6H), 1,80-1,20 (м, 9H).
Пример 2(nn)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,74-7,72 (м, 2H), 7,59-7,50 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,32-7,18 (м, 3H), 7,03 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,7, 0,9 Гц, 1H), 4,48 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,93 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,69 (м, 1H), 2,45-2,10 (м, 5H), 1,75-1,10 (м, 9H).
Пример 2(oo)
(15α,13Е)-2,7-(1,3-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-3,4,5,6,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,42 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,27-6,97 (м, 8H), 5,62 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,41 (ддд, J=15,4, 8,8, 1,1 Гц, 1H), 4,74 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,81 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,60 (с, 2H), 2,78 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,55-2,35 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,69 (м, 1H).
Пример 2(pp)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-фенилэтинил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,21 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,60-7,14 (м, 9H), 5,72 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 2,94-2,62 (м, 3H), 2,48-2,12 (м, 5H), 1,80-1,16 (м, 9H).
Пример 2(qq)
(15α,5Z,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота
TCX: Rf 0,31 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,40-7,00 (м, 4Н), 5,66 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1Н), 5,61-5,22 (м, 3Н), 4,41 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,80-2,80 (уш., 2Н), 3,44 (м, 1Н), 2,90-2,70 (м, 3Н), 2,48-2,02 (м, 6Н), 1,76-1,54 (м, 3Н).
Пример 2(rr)
(15α,5Z,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота
TCX: Rf 0,24 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,20-6,84 (м, 3Н), 5,66 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1Н), 5,62-5,22 (м, 3Н), 4,38 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 4,02-3,00 (уш., 2Н), 3,46 (м, 1Н), 2,79 (д, J=6, 6 Гц, 2Н), 2,50-2,02 (м, 7Н), 1,80-1,54 (м, 3Н).
Пример 2(ss)
(15α,13E)-2,7-(l,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-3,4,5,6,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая
ТСХ: Rf 0,25 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,24-6,96 (м, 8H), 5,62 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,43 (ддд, J=15,4, 8,2, 0,8 Гц, 1H), 4,78 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 3,89 (м, 1H), 3,77 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,62 (с, 2H), 2,80 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,55-2,37 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,74 (м, 1H).
Пример 2(tt)
(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота
ТСХ: Rf 0,28 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,25 (м, 1H), 7,04-6,86 (м, 3H), 5,66 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,60-5,20 (м, 3H), 4,42 (м, 1H), 4,40-2,80 (уш., 2H), 4,21 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,90-2,72 (м, 2H), 2,48-2,02 (м, 7H), 1,78-1,56 (м, 3H).
Пример 2(uu)
(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота
ТСХ: Rf 0,28 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,22-7,10 (м, 2H), 7,05-6,93 (м, 2H), 5,66 (дд,
J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,61-5,20 (м, 3H), 4,70-3,20 (уш., 2H), 4,38 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,48-2,02 (м, 7H), 1,78-1,56 (м, 3H).
ТСХ: Rf 0,28 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,22-7,10 (м, 2Н), 7,05-6,93 (м, 2Н), 5,66 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1Н), 5,61-5,20 (м, 3Н), 4,70-3,20 (уш., 2Н), 4,38 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 2,48-2,02 (м, 7Н), 1,78-1,56 (м, 3Н).
Пример 2(vv)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2,6-(1,3-интерфенилен)-3,4,5,17,18,19,20-гептанор~8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,30 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР:δ 7,25-7,0 (м, 8Н), 5,51 (дд, J=15, 6 Гц, 1Н), 5,25 (дд, J=15, 8 Гц, 1Н), 4,4-4,3 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,3-2,4 (уш.), 3,0-2,7 (м, 5Н), 2,4-2,2 (м, 2Н), 2,1-1,95 (м, 1Н), 1,65-1,5 (м, 1Н).
Пример 2(ww)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновая кислота
1H), 5,47 (ддд, J=15,4, 8,8, 1,1 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 2,90-2,76 (м, 5H), 2,46-2,37 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 1,90-1,65 (м, 3H).
Пример 2(xx)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиофен-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,24 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,98 (уш.с, 1H), 7,52 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,22-7,14 (м, 2H), 7,08-6,99 (м, 3H), 5,62 (дд, J=15,0, 6,2 Гц, 1H), 5,30 (дд, J=15,0, 8,8 Гц, 1H), 4,97 (уш.с, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,28 (м, 2H), 2,81-2,58 (м, 4H), 2,22-2,03 (м, 3H), 1,77-1,50 (м, 3H).
Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят. NH-группу, связанную с 1,2,4-оксадиазольным кольцом, защищают группой Boc и удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.
Пример 2(yy)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-1,5-(2,5-интерфурилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,25 (Хлороформ: Метанол = 2:1);
ЯМР: δ 7,20-7,14 (м, 3H), 7,04-6,94 (м, 2H), 6,21 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,4, 8,8 Гц, 1H), 5,14 (уш.с, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 2,86 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,66 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,48-2,29 (м, 2H), 2,18 (м, 1H), 1,93-1,80 (м, 2H), 1,72 (м, 1H).
Пример 2(zz)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-3,7-(2,5-интертиенилен)-4,5,6,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,48 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР (CDCl3 + CD3OD): δ 7,25-7,15 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 6,7-6,6 (м, 2H), 5,72 (дд, J = 16, 6 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=16, 8 Гц, 1H), 4,78 (д, J=15 Гц, 1H), 4,37 (кв, J=6 Гц, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,90 (д, J=15 Гц, 1H), 3,09 (т, J=7 Гц, 2H), 2,83 (д, J=6 Гц, 2H), 2,65 (т, J=7 Гц, 2H), 2,5-2,25 (м, 2H), 2,25-2,1 (м, 1H), 1,8-1,6 (м, 1H).
Пример 2(aaa)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-(тетразол-5-ил)тиофен-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,52 (Хлороформ: Метанол = 2:1);
ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,59 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,21-7,13 (м, 2H), 7,08-6,99 (м, 3H), 5,62 (дд, J=15,4, 6,2 Гц, 1H), 5,31 (дд, J=15,4, 8,8 Гц, 1H), 4,97 (уш., 1H), 4,17 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,82-2,58 (м, 5H), 2,27-2,03 (м, 3H), 1,80-1,49 (м, 3H).
Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят. NH-группу, связанную с 1,2,4-оксадиазольным кольцом, защищают группой Boc и затем удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.
Пример 2(bbb)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(нафталин-1-ил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,45 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 8,04 (м, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,57-7,46 (м, 2H), 7,44-7,32 (м, 2H), 5,78 (дд, J=15,4, 6,1 Гц, 1H), 5,45 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,57 (м, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,32 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,64 (м, 1H), 2,37-2,32 (м, 2H), 2,34 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,15 (м, 1H), 1,64-1,55 (м, 3H), 1,43-1,15 (м, 6H).
Ссылочный пример 6
Сложный метиловый эфир 2-((5R)-5-т-бутилдиметилсилилоксиметил-2-оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоты
В атмосфере аргона раствор т-бутоксида калия (11,58 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) добавляют к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 1 (21,41 г), в тетрагидрофуране (200 мл) на водяной бане. После перемешивания полученной смеси в течение 1 часа в нее добавляют раствор сложного метилового эфира бромуксусной кислоты (9,75 мл) в тетрагидрофуране (50 мл). Затем к смеси добавляют гексан. Разбавленный раствор последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование смесью этилацетат: гексан в соотношении от 1:2 до 1:1 и затем 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (22,13 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,48 (Этилацетат: Гексан = 1:1).
Ссылочный пример 7
2-((5R)-5-т-бутилдиметилсилилоксиметил-2-оксопирролидин-1-ил)этанол
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 6 (22,0 г), в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют боргидрид натрия (8,28 г) и смесь перемешивают в течение 5 минут. К указанной смеси добавляют метанол (20 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 15 минут. Снова добавляют метанол (30 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К полученной смеси добавляют воду и затем этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (19,75 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,43 (Этилацетат).
Ссылочный пример 8
(5R)-2-(5-т-бутилдиметилсилилоксиметил-2-оксопирролидинил)этилтиоацетат
В атмосфере аргона в смесь соединения, полученного в ссылочном примере 7 (22,0 г), триэтиламина (13,0 мл) и сухого тетрагидрофурана (150 мл) добавляют по каплям мезилхлорид (6,7 мл) при -5°С и смесь перемешивают в течение 45 минут. После окончания реакции в смесь добавляют метанол (0,81 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 15 минут. К указанной смеси добавляют смесь карбоната калия (20,0 г), тиоацетата калия и сухого диметилформамида (150 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 3 часов при 50°С, а затем в течение 2 дней при комнатной температуре. Далее к реакционной смеси добавляют смешанный растворитель из этилацетата и гексана. Разбавленный раствор последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (26,8 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,83 (Этилацетат).
Ссылочный пример 9
Сложный метиловый эфир 9-оксо-13-(т-бутилдиметилсилилокси)-14,15,16,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапростановой кислоты
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 8 (26,8 г), и сложного метилового эфира 4-иодбутановой кислоты (19,9 г) в сухом метаноле (150 мл) добавляют карбонат калия (14,0 г) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляют смешанный растворитель из диэтилового эфира и этилацетата. Разбавленный раствор последовательно промывают 0,5 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (31,28 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,67 (Этилацетат: Гексан = 1:1).
Ссылочный пример 10
Сложный метиловый эфир 9-оксо-13-гидрокси-14,15,16,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапростановой кислоты
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 9 (31,28 г), в метаноле (70 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,41 г) и перемешивают полученную смесь в течение 4 часов при 50°С. Затем охлаждают указанную смесь до комнатной температуры и добавляют триэтиламин (1,95 мл), концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проводя элюирование вначале смесью этилацетат: гексан = 1:1 и затем этилацетат: метанол = 100:1) с получением указанного в заголовке соединения (16,67 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,14 (Этилацетат).
Ссылочный пример 11
Сложный метиловый эфир 9-оксо-12-формил-13,14,15,16,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростановой кислоты
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 10 (1,04 г), и диизопропилэтиламина (3,8 мл) в смешанном растворителе из этилацетата (6 мл) и диметилсульфоксида (6 мл) добавляют на ледяной бане комплекс триоксида серы и пиридина (1,72 г) и перемешивают полученную смесь в течение 40 минут. Затем к указанной реакционной смеси прибавляют 0,5 н. хлористоводородную кислоту, после чего полученную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,50 (Хлороформ: Метанол = 9:1).
Пример 3(а) - Пример 3(rr)
По методике, аналогичной описанной в ссылочном примере 5 и в примерах 1 и 2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 11, или соответствующих альдегидных производных вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4, получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже характеристики.
Пример 3(a)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,35 (Метанол: Хлороформ = 1:5);
ЯМР: δ 7,40-7,10 (м, 4H), 5,79 (дд, J=15,4, 5,2 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,20-4,05 (м, 1H), 3,70-3,50 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,20-2,90 (м, 1H), 2,90-2,80 (м, 2H), 2,80-2,10 (м, 9H), 2,00-1,60 (м, 3H).
Пример 3(b)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,45 (Метанол: Хлороформ = 1:5);
ЯМР: δ 7,30-7,20 (м, 3H), 7,20-7,05 (м, 1H), 5,75 (дд, J=15,4, 5,4 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 4,50-4,35 (м, 1H), 4,20-4,05 (м, 1H), 3,75-3,55 (м, 1H), 3,10-2,85 (м, 1H), 2,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,80-2,10 (м, 9H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 1H).
Пример 3(c)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-циклопропилоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,47 (Хлороформ: Метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 7,37-7,11 (м, 4H), 5,80 (дд, J=15, 5 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,17-4,08 (м, 1H), 3,63-3,51 (м, 1H), 3,42-3,36 (м, 1H), 3,11-3,00 (м, 1H), 2,89 (дд, J=14, 6 Гц, 1H), 2,80 (дд, J=14, 8 Гц, 1H), 2,72-2,32 (м, 8H), 2,31-2,17 (м, 1H), 1,98-1,83 (м, 2H), 1,79-1,65 (м, 1H), 0,71-0,49 (м, 4H).
Пример 3(d)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,47 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,38-7,14 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,18-4,08 (м, 1H), 3,86 (кв, J=9 Гц, 2H), 3,68-3,55 (м, 1H), 3,08-2,94 (м, 1H), 2,94-2,79 (м, 2H), 2,68-2,32 (м, 8H), 2,32-2,17 (м, 1H), 1,98-1,82 (м, 2H), 1,78-1,63 (м, 1H).
Пример 3(e)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,50 (Метанол: Этилацетат = 1:5);
ЯМР: δ 7,30-7,20 (м, 1H), 7,10-7,00 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,4, 5,4 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,20-4,05 (м, 1H), 3,75-3,55 (м, 1H), 3,20-2,10 (м, 14H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,80-1,55 (м, 3H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 3(f)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-циклопентил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (ддд, J=15,3, 8,0, 1,0 Гц, 1H), 4,29-4,10 (м, 2H), 3,77-3,60 (м, 1H), 3,20-3,08 (м, 1H), 2,79-1,43 (м, 22H), 1,22-1,04 (м, 2H).
Пример 3(g)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(тиофен-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,18 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,19 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=5,1, 3,3 Гц, 1H), 6,86 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,0, 8,6 Гц, 1H), 4,48-4,39 (м, 1H), 4,19-4,06 (м, 1H), 3,70-3,59 (м, 1H), 3,42-2,75 (м, 4H), 2,70-2,18 (м, 10H), 1,99-1,84 (м, 2H), 1,79-1,62 (м, 1H).
Пример 3(h)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,40 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,59-7,38 (м, 4H), 5,82-5,71 (м, 1H), 5,60-5,41 (м, 1H), 4,57-4,40 (м, 1H), 4,20-4,06 (м, 1H), 3,70-3,59 (м, 1H), 3,15-2,81 (м, 3H), 2,80-2,01 (м, 10H), 1,99-1,80 (м, 2H), 1,79-1,60 (м, 1H).
Пример 3(i)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,40 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,32-7,19 (м, 5H), 5,77 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,86 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,65-2,20 (м, 9H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,70 (м, 1H).
Пример 3(j)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,32 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,21 (м, 1H), 7,07-6,98 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,83-2,20 (м, 11H), 2,34 (с, 3H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,70 (м, 1H).
Пример 3(k)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,38 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,27 (м, 1H), 7,00-6,89 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,4, 5,5 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,84 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,67-2,51 (м, 4H), 2,50-2,41 (м, 2H), 2,38 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,94-1,83 (м, 2H), 1,66 (м, 1H).
Пример 3(l)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,38 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,20-7,16 (м, 2H), 7,04-6,96 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,67-2,53 (м, 4H), 2,52-2,43 (м, 2H), 2,39 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,94-1,83 (м, 2H), 1,68 (м, 1H).
Пример 3(m)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,24 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,14-7,00 (м, 2H), 6,92 (м, 1H), 5,76 (дд, J=15,6, 5,4 Гц, 1H), 5,54 (ддд, J=15,6, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,82-2,10 (м, 11H), 2,00-1,60 (м, 3H).
Пример 3(n)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(нафталин-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,82-7,77 (м, 3H), 7,65 (с, 1H), 7,50-7,40 (м, 2H), 7,32 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 5,80 (дд, J=15,6, 5,1 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,6, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,02 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,86 (м, 1H), 2,60-2,10 (м, 9H), 2,00-1,60 (м, 3H).
Пример 3(o)
(15α,13Е)-2,3-метано-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,37 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,26-7,19 (м, 3H), 7,09 (м, 1H), 5,73 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,48 (м, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,05-2,20 (м, 9H), 2,83 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 0,90 (м, 1H).
Пример 3(p)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-т-бутилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,43 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,38-7,20 (м, 3H), 7,06-6,99 (м, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,37-2,20 (м, 14H), 1,99-1,83 (м, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,31 (с, 9H).
Пример 3(q)
(13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16α-метил-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,32 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,40-7,12 (м, 5H), 5,58 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,36 (ддд, J=15,3, 8,4, 0,9 Гц, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,90-2,80 (уш., 2H), 3,52 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,60-2,06 (м, 9H), 1,98-1,80 (м, 2H), 1,61 (м, 1H), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Стереохимию в позиции С15 не определяют, но указанное соединение является единственным изомером.
Пример 3(r)
(13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16β-метил-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,25 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,42-7,14 (м, 5H), 5,73 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=6,6, 6,3 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,60-2,70 (уш., 2H), 3,06 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,76-2,14 (м, 9H), 2,00-1,82 (м, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,27 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Стереохимию в позиции С15 не определяют, но указанное соединение является единственным изомером.
Пример 3(s)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,49 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,24 (м, 1H), 7,13-6,98 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,4, 5,5 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,4, 8,2, 1,1 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,90-2,77 (м, 2H), 2,67-2,35 (м, 10H), 2,23 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,22 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Пример 3(t)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,52-7,35 (м, 2H), 7,14 (дд, J=9,3, 9,3 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,54 (ддд, J=15,3, 8,1, 0,9 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 4,06-1,10 (м, 18H).
Пример 3(u)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,06-6,88 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,80-2,80 (уш., 2H), 3,63 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,86-2,06 (м, 14H), 1,98-1,62 (м, 3H).
Пример 3(v)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,22 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,24 (м, 1H), 7,13-7,04 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,4, 0,9 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 4,10-3,10 (уш., 2H), 3,63 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,88-2,14 (м, 11H), 2,00-1,56 (м, 3H).
Пример 3(w)
(15β,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,48 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,32-7,18 (м, 3H), 7,10 (м, 1H), 5,75 (дд, J=15,0, 6,6 Гц, 1H), 5,41 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,18-2,12 (м, 13H), 1,98-1,82 (м, 2H), 1,60 (м, 1H).
Пример 3(x)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(5-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,62 (Хлороформ: Метанол: Уксусная кислота = 18:2:1);
ЯМР: δ 8,17 (с, 1H), 7,14 (т, J=8 Гц, 1H), 7,0-6,9 (м, 3H), 5,68 (дд, J=15, 7 Гц, 1H), 5,35 (дд, J=15, 9 Гц, 1H), 4,31 (кв, J=7 Гц, 1H), 4,25-4,1 (м, 1H), 3,7-3,55 (м, 1H), 3,4-3,2 (м, 2H), 3,05-2,9 (м, 1H), 2,88 (дд, J=13, 6 Гц, 1H), 2,63 (дд, J=13, 7 Гц, 1H), 2,4-2,25 (м, 5H), 2,25-2,1 (м, 1H), 1,75-1,6 (м, 1H).
Пример 3(y)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-4-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-1,2,3,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,44 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,25-7,16 (м, 3H), 7,08 (м, 1H), 5,87 (с, 1H), 5,72 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,75-3,52 (м, 3H), 2,93 (м, 1H), 2,88-2,48 (м, 6H), 2,42-2,30 (м, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,67 (м, 1H).
Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят. Гидроксильную группу, связанную с изоксазольным кольцом, защищают метоксиметильной группой и удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.
Пример 3(z)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,17,18,19,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,39 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,38-7,15 (м, 3H), 7,14-7,02 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,46 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,0 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,00-2,19 (м, 12H), 2,17-1,60 (м, 3H).
Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят. NH-группу, связанную с 1,2,4-оксадиазольным кольцом, защищают Boc-группой и удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.
Пример 3(aa)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2-(5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1,17,18,19,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,30 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,37-7,18 (м, 3H), 7,12-7,04 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,47 (ддд, J=15,0, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,00-2,70 (м, 4H), 2,69-2,38 (м, 7H), 2,28 (м, 1H), 2,15-1,70 (м, 3H).
Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят. NH-группу, связанную с 1,2,4-оксадиазольным кольцом, защищают Boc-группой и удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.
Пример 3(bb)
(15α,13Е)-1-метокси-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,57 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,32-7,18 (м, 3H), 7,10 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,4, 8,5, 0,8 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 2,94 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,71-2,48 (м, 4H), 2,42-2,35 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 1,77-1,63 (м, 5H).
Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят.
Пример 3(cc)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,18 (Хлороформ: Метанол: Уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 8,09 (с, 1H), 7,18-7,12 (м, 2H), 7,06-6,95 (м, 2H), 5,79 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,40-2,19 (м, 10H), 1,74 (м, 1H).
Пример 3(dd)
(15α,13Е)-1-метокси-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,59 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,19-7,15 (м, 2H), 7,04-6,98 (м, 2H), 5,74 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,40-3,36 (м, 2H), 3,30 (с, 3H), 2,96 (м, 1H), 2,88-2,75 (м, 2H), 2,69-2,49 (м, 4H), 2,40-2,34 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 1,76-1,64 (м, 5H).
Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят.
Пример 3(ee)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,50 (Хлороформ: Метанол: Уксусная кислота = 9:1:0,2);
ЯМР(CDCl3 + CD3OD): δ 8,03 (с, 1H), 7,20-7,07 (м, 2H), 7,02-6,94 (м, 2H), 5,72 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,44 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,65-3,10 (м, 3H), 2,91-2,67 (м, 2H), 2,46-2,11 (м, 3H), 1,72 (м, 1H).
Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят. NH-группу, связанную с 1,2,4-оксадиазольным кольцом, защищают Boc-группой и удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.
Пример 3(ff)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,32-7,20 (м, 3H), 7,10 (м, 1H), 5,88 (дд, J=15,4, 5,2 Гц, 1H), 5,56 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,4 Гц, 1H), 4,50-4,29 (м, 2H), 4,43 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,84-2,80 (м, 2H), 2,77-2,44 (м, 6H), 1,98-1,87 (м, 2H).
Пример 3(gg)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,34 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,20-7,13 (м, 2H), 7,08-6,98 (м, 2H), 5,88 (дд, J=15,4, 5,2 Гц, 1H), 5,57 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,4 Гц, 1H), 4,47-4,28 (м, 2H), 4,42 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,90-2,78 (м, 2H), 2,75-2,43 (м, 6H), 1,97-1,86 (м, 2H).
Пример 3(hh)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,22 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,11-6,97 (м, 3H), 5,90 (дд, J=15,4, 5,2 Гц, 1H), 5,57 (ддд, J=15,4, 8,8, 1,4 Гц, 1H), 4,51-4,28 (м, 3H), 3,91 (дд, J=8,2, 8,0 Гц, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,89-2,44 (м, 8H), 2,36 (с, 3H), 1,96-1,85 (м, 2H).
Пример 3(ii)
Гидрохлорид (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метиламинометилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,11 (Хлороформ: Метанол: Уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР(CD3OD): δ 7,50-7,30 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,0, 6,6 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,24-4,11 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 2,96-2,80 (м, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,63-2,43 (м, 3H), 2,42-2,20 (м, 4H), 1,93-1,62 (м, 3H).
Аминогруппу, связанную с бензольным кольцом, защищают Boc-группой и удаляют указанную защитную группу на конечной стадии синтеза.
Пример 3(jj)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этил-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,08-6,93 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,87-2,18 (м, 11H), 1,98-1,82 (м, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 3(kk)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-метилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,34 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 5,99 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,88 (м, 1H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,0 Гц, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,06 (м, 1H), 2,92-2,78 (м, 2H), 2,75-2,18 (м, 12H), 2,00-1,81 (м, 2H), 1,72 (м, 1H).
Пример 3(ll)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилоксазол-5-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол: Уксусная кислота = 18:2:1);
ЯМР: δ 6,95 (с, 1H), 5,80 (дд, J=16, 5 Гц, 1H), 5,66 (дд, J=16, 8 Гц, 1H), 4,6-4,5 (м, 1H), 4,25-4,1 (м, 1H), 3,7-3,55 (м, 1H), 3,2-3,05 (м, 1H), 3,0-2,8 (м, 2H), 2,75-2,5 (м, 7H), 2,5-2,35 (м, 4H), 2,35-2,2 (м, 1H), 2,0-1,85 (м, 2H), 1,85-1,7 (м, 1H).
Пример 3(mm)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(бензофуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,43 (Хлороформ: Метанол = 19:1);
ЯМР: δ 7,55-7,5 (м, 1H), 7,41 (д, J=7 Гц, 1H), 7,25-7,15 (м, 2H), 6,52 (с, 1H), 5,80 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,63 (кв, J=6 Гц, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,58 (пент., J=7 Гц, 1H), 3,04 (д, J=6 Гц, 2H), 3,0-2,9 (м, 1H), 2,65-2,3 (м, 8H), 2,3-2,1 (м, 1H), 1,95-1,8 (м, 2H), 1,75-1,6 (м, 1H).
Пример 3(nn)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-этилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,29 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 6,00 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,0 Гц, 1H), 4,48 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,93-2,78 (м, 2H), 2,71-2,18 (м, 12H), 1,99-1,82 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 3(oo)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4,5-диметилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,31 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 5,89 (с, 1H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,86-2,09 (м, 15H), 1,99-1,63 (м, 6H).
Пример 3(pp)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,41 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,24 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,19 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=16, 6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=16, 9 Гц, 1H), 4,53-4,44 (м, 1H), 4,18-4,08 (м, 1H), 3,70-3,59 (м, 1H), 3,10-2,97 (м, 1H), 2,83 (д, J=6 Гц, 2H), 2,72-2,32 (м, 8H), 2,30-2,18 (м, 1H), 2,0-1,8 (м, 5H), 1,81-1,64 (м, 1H).
Пример 3(qq)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-нитрофенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,59 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 8,01 (м, 1H), 7,60-7,42 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,10-2,18 (м, 13H), 1,98-1,81 (м, 2H), 1,78-1,59 (м, 1H).
Пример 3(rr)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилизоксазол-5-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,42 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 5,96 (с, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,59 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 4,00-3,20 (м, 2H), 3,10-2,99 (м, 3H), 2,75-2,20 (м, 12H), 1,98-1,80 (м, 2H), 1,71 (м, 1H).
Пример 4
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен-1-ол
К раствору соединения, полученного в примере 1 (220 мг), в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют при комнатной температуре боргидрид лития (23 мг) и перемешивают полученную смесь в течение 2,5 часов при комнатной температуре и затем в течение 3 часов при 50°С. После охлаждения к указанной смеси добавляют этанол и воду и экстрагируют ее этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование смесью этилацетат: гексан = от 50:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (171 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,16 (Этилацетат: Метанол = 85:15);
ЯМР: δ 7,38-7,11 (м, 4H), 5,73 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 8,0, 1,2 Гц, 1H), 4,50-4,37 (м, 3H), 4,08-3,99 (м, 1H), 3,62 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,53-3,37 (м, 4H), 2,92-2,70 (м, 3H), 2,46-2,12 (м, 3H), 1,94 (уш.с, 1H), 1,78-1,20 (м, 12H).
Примеры 4(a) - Пример 4(w)
По методике, описанной в примере 4, с использованием соответствующих производных сложного эфира соответствующей карбоновой кислоты вместо соединений, полученных в примере 1, получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.
Пример 4(a)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,18 (Этилацетат: Метанол = 50:1);
ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15, 9 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,70-3,55 (м, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,9-2,75 (м, 2H), 2,7-2,45 (м, 4H), 2,4-2,3 (м, 2H), 2,3-2,15 (м, 1H), 2,1-1,9 (уш., 2H), 1,8-1,5 (м, 5H).
Пример 4(b)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,18 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,15-7,00 (м, 2H), 6,93 (м, 1H), 5,72 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,4, 9,3 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,62 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,48 (м, 1H), 2,80 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,46-2,26 (м, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,76-1,20 (м, 11H).
Пример 4(c)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,39 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,24-7,18 (м, 3H), 7,08 (м, 1H), 5,71 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,4, 8,2, 0,8 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,63 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,47 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,44-2,26 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,77-1,20 (м, 11H).
Пример 4(d)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,17 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,29-7,19 (м, 3H), 7,08 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,70-3,67 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,68-2,47 (м, 4H), 2,40-2,34 (м, 2H), 2,23 (м, 1H), 2,09 (уш.с, 1H), 1,75-1,58 (м, 5H).
Пример 4(e)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,18 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,37-7,16 (м, 5H), 5,76 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,71-3,56 (м, 3H), 2,96 (м, 1H), 2,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,67-2,43 (м, 4H), 2,41-2,35 (м, 2H), 2,23 (м, 1H), 1,79-1,60 (м, 5H).
Пример 4(f)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,32 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,21 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,19-6,97 (м, 3H), 5,76 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,68-3,58 (м, 3H), 2,95 (м, 1H), 2,84-2,78 (м, 2H), 2,67-2,48 (м, 4H), 2,41-2,35 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,26 (м, 1H), 1,78-1,62 (м, 5H).
Пример 4(g)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,52 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,29 (м, 1H), 7,01-6,89 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,70-3,57 (м, 3H), 2,94 (м, 1H), 2,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,66-2,54 (м, 4H), 2,41-2,35 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 1,78-1,60 (м, 5H).
Пример 4(h)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,20-7,13 (м, 2H), 7,05-6,96 (м, 2H), 5,74 (дд, J=15,4, 5,5 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,4 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,71-3,57 (м, 3H), 2,95 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,66-2,48 (м, 4H), 2,40-2,33 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 1,78-1,60 (м, 5H).
Пример 4(i)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,20 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,04-7,00 (м, 2H), 5,76 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,0, 8,0, 1,2 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,72-3,59 (м, 3H), 2,98 (м, 1H), 2,90-2,78 (м, 2H), 2,73-2,43 (м, 8H), 2,41-2,10 (м, 3H), 1,90 (уш.с, 1H), 1,80-1,75 (м, 6H), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 4(j)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,20 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,60-7,30 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,0, 8,0, 1,0 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,73-3,69 (м, 3H), 3,06-2,83 (м, 3H), 2,72-2,50 (м, 4H), 2,42-2,00 (м, 5H), 1,80-1,53 (м, 5H).
Пример 4(k)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,43 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,24 (м, 1H), 7,13-6,98 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,68-3,57 (м, 3H), 3,00 (м, 1H), 2,90-2,75 (м, 2H), 2,67-2,52 (м, 6H), 2,42-2,35 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 1,77-1,60 (м, 5H), 1,23 (т, J=7,7 Гц, 3H).
Пример 4(l)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,18 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,15-7,00 (м, 2H), 6,93 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,4, 5,5 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,71-3,57 (м, 3H), 2,98 (м, 1H), 2,80 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,68-2,48 (м, 4H), 2,42-2,36 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 1,77-1,60 (м, 5H).
Пример 4(m)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,47 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,52-7,34 (м, 2H), 7,15 (дд, J=9,6, 9,6 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,53 (ддд, J=15,3, 8,7, 0,9 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,74-3,54 (м, 3H), 3,26-1,40 (м, 17H).
Пример 4(n)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,33 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,06-6,90 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,4, 0,9 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,74-3,56 (м, 3H), 2,99 (м, 1H), 2,86-2,16 (м, 12H), 2,00-1,44 (м, 7H).
Пример 4(o)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,26 (м, 1H), 7,14-7,04 (м, 2H), 5,74 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,7, 0,9 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,78-3,56 (м, 3H), 2,99 (м, 1H), 2,84-1,86 (м, 10H), 1,82-1,54 (м, 6H).
Пример 4(p)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,22 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,19 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,08-6,94 (м, 3H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,64 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,43 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 2,85-2,74 (м, 5H), 2,44-2,33 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 1,87-1,64 (м, 3H).
Пример 4(q)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,20 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,48 (с, 1H), 7,20 (т, J=8 Гц, 1H), 7,1-6,95 (м, 3H), 5,68 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15, 9 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,34 (кв, J=6 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=7 Гц, 1H), 3,7-3,6 (м, 1H), 3,4-3,15 (м, 3H), 2,77 (д, J=6 Гц, 2H), 2,4-2,1 (м, 6H), 1,8-1,6 (м, 1H).
Пример 4(r)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,36 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,32-7,20 (м, 3H), 7,10 (м, 1H), 5,86 (дд, J=15,4, 5,5 Гц, 1H), 5,56 (ддд, J=15,4, 8,8, 1,4 Гц, 1H), 4,48-4,29 (м, 2H), 4,43 (дд, J=8,2, 8,2 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=8,2, 8,2 Гц, 1H), 3,70-3,63 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,75-2,56 (м, 4H), 1,78-1,54 (м, 4H).
Пример 4(s)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,37 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,20-7,13 (м, 2H), 7,06-6,98 (м, 2H), 5,87 (дд, J=15,4, 5,5 Гц, 1H), 5,57 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,4 Гц, 1H), 4,44-4,28 (м, 2H), 4,43 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 1H), 3,69-3,64 (м, 2H), 3,46 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,90-2,76 (м, 2H), 2,74-2,55 (м, 4H), 1,78-1,62 (м, 4H).
Пример 4(t)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-3,7-(2,5-интертиенилен)-4,5,6,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,46 (Этилацетат: Метанол = 19:1);
ЯМР: δ 7,25-7,1 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 6,66 (д, J=3 Гц, 1H), 6,62 (д, J=3 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=16, 6 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=16, 9 Гц, 1H), 4,85 (д, J=15 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,88 (д, J=15 Гц, 1H), 3,70 (т, J=6 Гц, 2H), 2,95-2,8 (м, 4H), 2,5-2,3 (м, 2H), 2,25-2,1 (м, 1H), 2,0-1,85 (м, 2H), 1,8-1,6 (м, 1H).
Пример 4(u)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этил-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,28 (Этилацетат: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,06-6,91 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,6, 9,0, 1,5 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,72-3,59 (м, 3H), 3,00 (м, 1H), 2,84-2,43 (м, 8H), 2,41-2,19 (м, 3H), 1,90 (уш.с, 2H), 1,80-1,60 (м, 5H), 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 4(v)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-метилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,35 (Этилацетат: Метанол = 19:1);
ЯМР: δ 5,99 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,88 (м, 1H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,55 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,0 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,74-3,60 (м, 3H), 3,06 (м, 1H), 2,94-2,77 (м, 2H), 2,71-2,50 (м, 4H), 2,43-2,09 (м, 7H), 1,92-1,56 (м, 6H).
Пример 4(w)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-этилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол
ТСХ: Rf 0,16 (Этилацетат: Метанол = 19:1);
ЯМР: δ 6,01 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,89 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,71-3,59 (м, 3H), 3,03 (м, 1H), 2,92-2,78 (м, 2H), 2,72-2,45 (м, 6H), 2,42-2,10 (м, 4H), 2,00-1,59 (м, 6H), 1,21 (т, J=7,8 Гц, 3H).
Пример 5
Сложный этиловый эфир (15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты
В атмосфере аргона добавляют палладий на угле (44 мг) к раствору соединения, полученного в примере 1 (440 мг), в этаноле (10 мл), после чего аргон заменяют водородом. Затем указанную смесь перемешивают в течение 4 часов и удаляют катализатор фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: метанол = от 50:1 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (384 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,16 (Этилацетат: Метанол = 85:15).
Пример 6
(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановая кислота
По методике, аналогичной описанной в примере 2, с использованием соединения, полученного в примере 5 (227 мг), вместо соединения, полученного в примере 1, получают соединение (173 мг) по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,45 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,38-7,11 (м, 4H), 4,45 (с, 2H), 3,91-3,80 (м, 1H), 3,67-3,53 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,00-2,64 (м, 3H), 2,50-2,03 (м, 5H), 1,94-1,89 (м, 1H), 1,86-1,20 (м, 13H).
Пример 6(a) - Пример 6(c)
По методике, описанной в примерах 5 и 6, с использованием соответствующих производных сложного эфира карбоновой кислоты вместо соединения, полученного в примере 1, получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.
Пример 6(a)
(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановая кислота
ТСХ: Rf 0,37 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,22 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,08-6,99 (м, 3H), 3,86 (м, 1H), 3,63-3,54 (м, 2H), 2,92 (м, 1H), 2,80 (дд, J=13,5, 4,8 Гц, 1H), 2,67 (дд, J=13,5, 8,4 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,40-1,20 (м, 18H).
Пример 6(b)
(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапростановая кислота
ТСХ: Rf 0,32 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,21 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,08-6,98 (м, 3H), 3,90 (м, 1H), 3,78-3,62 (м, 2H), 3,40 (уш.с, 1H), 3,17 (м, 1H), 2,80-2,30 (м, 10H), 2,34 (с, 3H), 2,14 (м, 1H), 2,00-1,40 (м, 7H).
Пример 6(c)
(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапростановая кислота
ТСХ: Rf 0,6 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,57-7,39 (м, 4H), 3,95 (м, 1H), 3,78-3,63 (м, 2H), 3,19 (м, 1H), 2,92-2,67 (м, 4H), 2,65-2,34 (м, 6H), 2,16 (м, 1H), 2,00-1,47 (м, 7H).
Ссылочный пример 12
Сложный этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-(т-бутилдиметилсилилокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты
Раствор соединения, полученного в примере 1 (1,26 г), в диметилформамиде (3 мл) охлаждают и добавляют к нему раствор имидазола (275 мг) и т-бутилдиметилсилилхлорида (446 мг) в диметилформамиде (2 мл). После перемешивания полученной смеси в течение 1 часа при комнатной температуре в нее добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,39 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,62 (Этилацетат)
Ссылочный пример 13
(15α,13Е)-9-оксо-15-(т-бутилдиметилсилилокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 12 (420 мг), в смешанном растворителе из метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют для подкисления хлористоводородную кислоту и затем экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (398 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,48 (Хлороформ: Метанол = 8:1).
Ссылочный пример 14
N-Мезиламид (15α,13Е)-9-оксо-15-(т-бутилдиметилсилилокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 13 (90 мг), в метиленхлориде (1 мл) добавляют метансульфонамид (41 мг), диметиламинопиридин (32 мг) и моногидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (67 мг) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (100 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,23 (Гексан: Этилацетат = 1:3).
Пример 7
N-Мезиламид (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 14 (100 мг), в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (0,35 мл; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) и перемешивают полученную смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. Далее смесь выливают в охлажденный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюирование проводят вначале смесью гексан: этилацетат = 1:3 и затем смесью хлороформ: метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,38 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 9,97 (уш.с, 1H), 7,38-7,08 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,43 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,40 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,06-2,72 (м, 3H), 2,52-2,10 (м, 5H), 1,86-1,12 (м, 10H).
Пример 7(a) - Пример 7(d)
По методике, описанной в ссылочном примере 14 и в примере 7, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 13, или соответствующих производных карбоновой кислоты и соответствующих производных сульфонамида вместо метансульфонамида получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.
Пример 7(a)
N-фенилсульфонамид (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,42 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 9,84 (уш.с, 1H), 8,05 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,68-7,46 (м, 3H), 7,38-7,08 (м, 5H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,45 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,40 (м, 1H), 3,06-2,68 (м, 3H), 2,54-2,12 (м, 5H), 1,90-1,06 (м, 10H).
Пример 7(b)
N-бензилсульфонамид (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,44 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 9,46 (уш.с, 1H), 7,46-7,04 (м, 9H), 5,71 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,46 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,30 (м, 1H), 3,00-2,62 (м, 3H), 2,40-2,06 (м, 5H), 1,82-1,08 (м, 10H).
Пример 7(c)
N-бензилсульфонамид (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,12 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 9,15 (уш.с, 1H), 7,52 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,39-7,30 (м, 5H), 7,18-7,11 (м, 2H), 7,03-6,96 (м, 2H), 6,79 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,71 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,43 (ддд, J=15,4, 8,8, 1,1 Гц, 1H), 4,76 (с, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 2,86-2,74 (м, 5H), 2,38-2,07 (м, 3H), 1,84-1,60 (м, 3H).
Пример 7(d)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-бензилсульфонилкарбамоилтиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,46 (Хлороформ: Метанол: Уксусная кислота = 9:1:0,2);
ЯМР: δ 8,20 (с, 1H), 7,34 (с, 5H), 7,18-7,07 (м, 2H), 7,02-6,95 (м, 2H), 5,71 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,73 (с, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,28-3,10 (м, 2H), 2,82-2,71 (м, 2H), 2,25-2,03 (м, 3H), 1,75-1,55 (м, 1H).
Ссылочный пример 15
Сложный бутиловый эфир (15α,13Е)-9-тиоксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
К раствору сложного бутилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты (170 мг; указанное соединение получают по методике, описанной в ссылочном примере 12, с использованием сложного бутилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты вместо соединения, полученного в примере 1) в толуоле (2 мл) добавляют 2,4-бис-(4-метоксифенил),1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид (Реактив Лаусона) (74 мг) и перемешивают полученную смесь в течение 1 часа при температуре 50°С. После охлаждения реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (175 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,53 (Гексан: Этилацетат = 4:1).
Пример 8
Сложный бутиловый эфир (15α,13Е)-9-тиоксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 15 (160 мг), в тетрагидрофуране (1,4 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (1,4 мл; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) и перемешивают полученную смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. Полученную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюирование проводят вначале смесью гексан: этилацетат = 2:1 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,38 (Гексан: Этилацетат = 1:1).
Пример 9
(15α,13Е)-9-тиоксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
По методике, описанной в примере 2, с использованием соединения, полученного в примере 8, вместо соединения, полученного в примере 1, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,40 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР: δ 7,22 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 7,11-6,95 (м, 3H), 5,82 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,55 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,52-4,38 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 3,10-2,39 (м, 12H), 2,35 (с, 3H), 2,27 (м, 1H), 2,00-1,70 (м, 3H).
Пример 9(a)
(15α,13Е)-9-тиоксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота
По методике, описанной в ссылочном примере 15, примерах 8 и 9, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 12, вместо сложного бутилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,31 (Метанол: Хлороформ: = 1:10);
ЯМР: δ 7,40-7,10 (м, 4H), 5,82 (дд, J=15,4, 5,0 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,25 (м, 2H), 4,47 (с, 2H), 4,02-3,85 (м, 1H), 3,43 (с, 3H), 3,38-3,10 (м, 1H), 3,10-2,75 (м, 4H), 2,40-2,15 (м, 2H), 2,33 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,90-1,20 (м, 10H).
Ссылочный пример 16
т-бутоксикарбонилглицилглицинат (15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила
К раствору (15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола (170 мг; указанное соединение получают путем защиты гидрокси-группы в положении С15 сложного метилового эфира соединения, полученного в примере 3(j), с помощью т-бутилдиметилсилильной группы (ТБС-группа) и с проведением впоследствии той же процедуры, что была описана в примере 4) в смешанном растворителе из метиленхлорида (2 мл) и диметилформамида (1 мл) добавляют т-бутоксикарбонилглицилглицин (96 мг), тозилат метил-3-метил-2-фторпиридиния (257 мг) и диизопропиламин (0,18 мл) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование вначале смесью гексан: этилацетат = 1:2 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,53 (Хлороформ: Метанол = 8:1).
Пример 10
т-бутоксикарбонилглицилглицинат (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила
К раствору соединения, полученного в примере 16 (170 мг), в диоксане (0,14 мл) добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту (0,14 мл) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагируют ее этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование вначале смесью гексан: этилацетат = 1:2, далее только этилацетатом и затем смесью хлороформ: метанол = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,33 (Хлороформ: Метанол = 8:1).
Пример 11
Моногидрохлорид глицилглицината (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила
К раствору соединения, полученного в примере 10 (65 мг), в бензоле (0,55 мл) добавляют 4 н. хлористый водород-этилацетат (0,14 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергают азеотропированию с толуолом с получением указанного в заголовке соединения (54 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,41 (Хлороформ: Метанол = 4:1).
ЯМР(CD3OD): δ 7,15 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 7,08-6,94 (м, 3H), 5,70 (дд, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,24-4,07 (м, 3H), 4,06-3,94 (м, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,60-3,40 (м, 2H), 2,95-2,12 (м, 14H), 1,82-1,54 (м, 5H).
Пример 11(a) - Пример 11(c)
По методике, описанной в ссылочном примере 16, в примерах 10 и 11, с использованием соответствующих производных аминокислоты вместо т-бутоксикарбонилглицилглицина получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.
Пример 11(a)
Соль глицината (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила и метансульфоновой кислоты
ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР(CD3OD): δ 7,15 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 7,06-6,94 (м, 3H), 5,70 (дд, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,37 (ддд, J=15,3, 8,7, 0,9 Гц, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,27 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,13 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,50 (м, 1H), 2,96-2,10 (м, 15H), 1,88-1,54 (м, 5H).
Пример 11(b)
Соль триптофаната (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила и бис-трифторуксусной кислоты
ТСХ: Rf 0,40 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР(CD3OD): δ 7,53 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,24-6,92 (м, 7H), 5,67 (дд, J=15,6, 6,6 Гц, 1H), 5,34 (дд, J=15,6, 9,0 Гц, 1H), 4,30 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,28-4,00 (м, 3H), 3,52-3,30 (м, 3H), 2,94-2,60 (м, 3H), 2,56-2,08 (м, 10H), 1,74-1,32 (м, 5H).
Пример 11(c)
Соль тирозината (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила и трифторуксусной кислоты
ТСХ: Rf 0,37 (Хлороформ: Метанол = 8:1);
ЯМР(CD3OD): δ 7,22-6,92 (м, 6H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,69 (дд, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,36 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,27-4,15 (м, 3H), 4,12 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,16-3,04 (м, 2H), 2,96-2,06 (м, 13H), 1,80-1,48 (м, 5H).
Пример 12
Сложный изопропилоксикарбонилметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
К раствору соединения, полученного в примере 3(b) (31,5 мг), в диметилформамиде (0,7 мл) добавляют сложный изопропиловый эфир 2-бромуксусной кислоты (16,5 мг) и карбонат калия (16 мг) и перемешивают полученную смесь в течение 1,5 час при температуре 60°С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ: метанол = 50:1) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,45 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,32-7,20 (м, 3H), 7,14-7,06 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,6 Гц, 1H), 5,06 (м, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,71-2,50 (м, 6H), 2,41-2,19 (м, 3H), 2,00-1,90 (м, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 6H),
Пример 12(a) - Пример 12(c)
По методике, описанной в примере 12, с использованием соединения, полученного в примере 3(b), или соответствующих производных карбоновой кислоты и соответствующих галогенидных производных вместо сложного изопропилового эфира 2-бромуксусной кислоты получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.
Пример 12(a)
Сложный диметиламинокарбонилметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,28-7,19 (м, 3H), 7,12-7,08 (м, 1H), 5,77 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,54 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,04 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,78-2,53 (м, 6H), 2,40-2,18 (м, 3H), 2,03-1,93 (м, 2H), 1,71 (м, 1H).
Пример 12(b)
Сложный этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,44 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,21-7,14 (м, 2H), 7,05-6,96 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,18-4,03 (м, 3H), 3,60 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,85-2,79 (м, 2H), 2,70-2,18 (м, 9H), 2,01-1,82 (м, 3H), 1,79-1,60 (м, 1H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 12(c)
Сложный бутиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,47 (Этилацетат: Метанол = 20:1);
ЯМР: δ 7,2-7,1 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 4,07 (т, J=7 Гц, 2H), 3,7-3,55 (м, 1H), 3,05-2,9 (м, 1H), 2,82 (д, J=7 Гц, 2H), 2,7-2,45 (м, 4H), 2,4-2,3 (м, 4H), 2,3-2,15 (м, 1H), 2,0 (д, J=4 Гц, 1H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,8-1,65 (м, 1H), 1,65-1,55 (м, 2H), 1,45-1,3 (м, 2H), 0,93 (т, J=7 Гц, 3H).
Ссылочный пример 17
Сложный метиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-(тетрагидрофуран-2-илокси)-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты
К раствору сложного метилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты (111 мг; это сложный метиловый эфир соединения, полученного в примере 2(ww)) в толуоле (2 мл) добавляют дигидропиран (0,5 мл) и п-толуолсульфоновую кислоту (1 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре. К смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (146 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
Ссылочный пример 18
(15α,13Е)-9-оксо-15-(тетрагидрофуран-2-илокси)-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ол
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 17 (146 мг), в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляют боргидрид лития (62 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 7 часов при температуре 50°С. К смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (101 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
Ссылочный пример 19
(15α,13Е)-9-оксо-15-(тетрагидрофуран-2-илокси)-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ал
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 18 (100 мг), в смешанном растворителе из этилацетата (1 мл) и диметилсульфоксида (1,5 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,22 мл). Затем в полученную смесь на ледяной бане добавляют сульфотриоксидпиридиновый комплекс (100 мг) и смесь перемешивают в течение 15 минут. После этого к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывают 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (103 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,51 (Этилацетат).
Пример 13
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ал
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 19 (100 мг), в смешанном растворителе из ацетонитрила (1 мл) и метанола (0,5 мл) добавляют 0,1 н. хлористоводородную кислоту и смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре 35°С. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование вначале смесью этилацетат: гексан = 4:1 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,34 (Этилацетат);
ЯМР: δ 9,80 (с, 1H), 7,60 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,20 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,08-6,96 (м, 3H), 6,93 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,4, 8,8, 1,4 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 2,90-2,77 (м, 5H), 2,47-2,25 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 1,88-1,64 (м, 3H).
Пример 13(a)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ал
По методике, описанной в ссылочных примерах 17, 18, 19 и в примере 13, с использованием сложного метилового эфира соединения, полученного в примере 3(b), вместо сложного метилового эфира соединения, полученного в примере 2(ww), получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,13 (Гексан: Этилацетат = 1:5);
ЯМР: δ 9,80 (т, J=1,5 Гц, 1H), 7,27-7,20 (м, 3H), 7,09 (м, 1H), 5,75 (дд, J=15,6, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,6, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,70-2,20 (м, 9H), 2,00-1,60 (м, 3H).
Пример 14
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-аминофенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
К раствору сложного бутилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-нитрофенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты (90 мг; указанное соединение было получено по методике, описанной в ссылочном примере 5 и примере 1, с использованием сложного бутилового эфира 9-оксо-12-формил-13,14,15,16,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростановой кислоты вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4, и сложного диметилового эфира 3-(3-нитрофенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты) в смешанном растворителе из метанола (1,4 мл), тетрагидрофурана (0,9 мл), воды (0,45 мл) и уксусной кислоты (0,27 мл) в атмосфере аргона добавляют порошок цинка (37 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Далее к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ: метанол = 100:1), и по методике, описанной в примере 2, получают указанное в заголовке соединение (44 мг), имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,46 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,15-7,04 (м, 1H), 6,64-6,50 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,00-3,55 (м, 4H), 2,99 (м, 1H), 2,80-2,19 (м, 11H), 1,98-1,80 (м, 2H), 1,78-1,61 (м, 1H).
Пример 15(a) - Пример 15(c)
По методике, описанной в ссылочном примере 16 и в примере 10, с использованием (15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола вместо (15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола и соответствующих производных карбоновой кислоты вместо т-бутоксикарбонилглицилглицина получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
Соединение, полученное в примере 15(c), было изготовлено с использованием дополнительной процедуры по сравнению с методикой, приведенной в примере 11.
Пример 15(a)
(15α,13Е)-1-бензоилокси-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,50 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 8,05-8,02 (м, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,46-7,41 (м, 2H), 7,34-7,18 (м, 5H), 5,73 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,31 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,02 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 2,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,68 (м, 1H), 2,45-2,10 (м, 3H), 1,80-1,20 (м, 11H).
Пример 15(b)
(15α,13Е)-1-бутаноилокси-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,41 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,34-7,19 (м, 5H), 5,73 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,05 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 2,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,68 (м, 1H), 2,45-2,10 (м, 5H), 1,80-1,20 (м, 13H), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 15(c)
Соль (15α,13Е)-1-(2-аминоацетилокси)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ена и трифторметаносульфоновой кислоты
ТСХ: Rf 0,10 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,32-7,17 (м, 5H), 5,72 (дд, J=15,6, 6,3 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,19 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,01 (м, 1H), 3,77 (уш., 2H), 3,39 (м, 1H), 2,91-2,78 (м, 2H), 2,66 (м, 1H), 2,40-2,10 (м, 3H), 1,75-1,15 (м, 11H).
Пример 16
Сложный 2-пентаноилоксиэтиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
Раствор соединения, полученного в примере 3(1) (100 мг), 2-пентаноилоксиэтанола (370 мг) и триэтиламина (0,071 мл) в этилацетате (1,3 мл) перемешивают в течение 5 минут. К указанной реакционной смеси добавляют 1-метансульфонилоксибензотриазол (65 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют ее этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование вначале смесью этилацетат: гексан = 3:1 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,33 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,23-7,15 (м, 2H), 7,06-6,97 (м, 2H), 5,76 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,27 (с, 4H), 4,10 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 2,98 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,68-2,20 (м, 11H), 1,96-1,83 (м, 3H), 1,78-1,57 (м, 3H), 1,41-1,29 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 16(a) - Пример 16(k)
По методике, описанной в примере 16, с использованием соединения, полученного в примере 3, или соответствующих производных карбоновой кислоты и соответствующих производных спирта вместо 2-пентаноилоксиэтанола получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
Пример 16(a)
Сложный 4-фенилбензиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,57 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,63-7,56 (м, 4H), 7,48-7,18 (м, 10H), 5,71 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,46 (ддд, J=15,4, 8,2, 1,1 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,66 (м, 1H), 2,40-2,31 (м, 4H), 2,20 (м, 1H), 1,70-1,61 (м, 3H), 1,50-1,20 (м, 6H).
Пример 16(b)
Сложный 3-фенилфениловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,48 (Гексан: Этилацетат = 1:3);
ЯМР: δ 7,61-7,55 (м, 2H), 7,48-7,17 (м, 11H), 7,05 (м, 1H), 5,72 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 2,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,72 ( м, 1H), 2,59 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,41-2,34 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,81-1,62 (м, 3H), 1,54-1,22 (м, 6H).
Пример 16(c)
Гидрохлорид сложного 2-диметиламиноэтилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,39 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР(CD3OD): δ 7,30-7,12 (м, 5H), 5,68 (дд, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,36 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,43-4,29 (м, 3H), 4,07 (м, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,38-3,20 (м, 1H), 2,94-2,89 (м, 7H), 2,72 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 2,44-2,17 (м, 5H), 1,76-1,56 (м, 3H), 1,55-1,18 (м, 6H).
Пример 16(d)
Сложный 2-гексаноилоксиэтиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,27 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,21-7,12 (м, 2H), 7,07-6,97 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,0, 8,6 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,27 (с, 4H), 4,10 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,70-2,14 (м, 11H), 1,99-1,82 (м, 3H), 1,79-1,55 (м, 2H), 1,40-1,22 (м, 4H), 0,90 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 16(e)
Сложный 2-гептаноилоксиэтиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,29 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,21-7,13 (м, 2H), 7,06-6,97 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,27 (с, 4H), 4,10 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,68-2,16 (м, 11H), 1,97-1,83 (м, 3H), 1,76-1,55 (м, 2H), 1,40-1,20 (м, 6H), 0,89 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 16(f)
Сложный 2-октаноилоксиэтиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,26 (Этилацетат: Метанол = 20:1);
ЯМР: δ 7,22-7,12 (м, 2H), 7,07-6,97 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,45-4,36 (м, 1H), 4,26 (с, 4H), 4,18-4,07 (м, 1H), 3,70-3,57 (м, 1H), 3,02-2,90 (м, 1H), 2,82 (д, J=5,4 Гц, 2H), 2,70-2,50 (м, 4H), 2,45 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,40-2,18 (м, 5H), 1,98-1,86 (м, 3H), 1,80-1,50 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 8H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 16(g)
Сложный N-гептаноил-N-метилкарбамоилметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,21-7,14 (м, 2H), 7,04-6,97 (м, 2H), 5,75 (ддд, J=15,0, 5,4, 1,2 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15, 8,7 Гц, 1H), 4,73-4,65 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,39-3,24 (м, 1H), 3,20-3,10 (м, 1H), 3,06 (м, 1H), 2,93-2,77 (м, 5H), 2,71-2,15 (м, 9H), 2,00-1,89 (м, 2H), 1,78-1,42 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 8H), 0,95-0,82 (м, 3H).
Пример 16(h)
Сложный (4-гексилпиперазин-1-ил)карбонилметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,71 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,22-7,12 (м, 2H), 7,06-6,96 (м, 2H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,43-4,35 (м, 1H), 4,18-4,07 (м, 1H), 3,70-3,50 (м, 3H), 3,41-3,32 (м, 2H), 3,09-2,97 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,72-2,5 (м, 6H), 2,5-2,2 (м, 9H), 2,01-1,89 (м, 2H), 1,80-1,58 (м, 1H), 1,58-1,41 (м, 2H), 1,41-1,22 (м, 6H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 16(i)
Сложный N-этил-N-(2-диэтиламиноэтил)карбамоилметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,29 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,25-7,10 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 5,76 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,60-5,45 (м, 1H), 4,79 и 4,71 (с, 2H), 4,38 (кв, J=6,0 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,65-3,50 (м, 1H), 3,45-3,20 (м, 4H), 3,10-2,95 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,75-2,40 (м, 10H), 2,40-2,15 (м, 4H), 2,05-1,85 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,22 и 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,04 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 16(j)
Сложный 2-(2-(дипропиламино)ацетилокси)этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,47 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,21-7,15 (м, 2H), 7,04-6,97 (м, 2H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,0 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,37-4,20 (м, 4H), 4,10 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,35 (с, 2H), 2,97 (м, 1H), 2,80 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,65-2,19 (м, 13H), 1,97-1,84 (м, 3H), 1,78-1,40 (м, 5H), 0,88 (т, J=7,5 Гц, 6H).
Пример 16(k)
Сложный 2-(2-(диэтиламино)ацетилокси)этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,46 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,20-7,14 (м, 2H), 7,06-6,95 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,42-4,20 (м, 5H), 4,10 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,34 (с, 2H), 2,97 (м, 1H), 2,80 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,70-2,17 (м, 13H), 2,00-1,83 (м, 3H), 1,70 (м, 1H), 1,06 (т, J=7,2 Гц, 6H).
Пример 17
Сложный нонаноилоксиметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
По методике, описанной в примере 12, с использованием соединения, полученного в примере 3(l), вместо соединения, полученного в примере 3(b), и нонаноилоксиметилхлорида вместо сложного изопропилового эфира 2-бромуксусной кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,31 (Гексан: Этилацетат = 1:4);
ЯМР: δ 7,21-7,12 (м, 2H), 7,06-6,96 (м, 2H), 5,81-5,69 (м, 3H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,00-2,78 (м, 3H), 2,69-2,17 (м, 11H), 2,00-1,50 (м, 4H), 1,40-1,19 (м, 10H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Ссылочный пример 20
(9α,11α,15α,13Е)-9-гидрокси-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновая кислота
К раствору сложного метилового эфира (9α,11α,15α,13Е)-9-гидрокси-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты (5 г; это соединение описано в ссылочном примере 28 в WO 00/03980) в метаноле (8 мл) добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (8,1 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 1,5 часа при комнатной температуре. После охлаждения добавляют 2 н. хлористоводородную кислоту для подкисления водного слоя, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используется в следующей реакции без дополнительной очистки.
ТСХ: Rf 0,55 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,7-5,3 (м, 2H), 4,8-3,1 (м, 9H), 3,5-3,1 (м, 5H), 3,0-2,0 (м, 10H), 2,0-1,3 (м, 18H).
Ссылочный пример 21
Сложный 2-нонаноилоксиэтиловый эфир (9α,11α,15α,13Е)-9-гидрокси-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 20, в диметилформамиде (16 мл) добавляют сложный 2-бромэтиловый эфир нонановой кислоты (2,35 г), иодид натрия (121 мг) и карбонат калия (1,67 г) и перемешивают полученную смесь в течение 2 часов при 50°С. После охлаждения в смесь добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,33 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,43 (Гексан:Этилацетат = 1:1);
ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,7-5,3 (м, 2H), 4,75-4,45 (м, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 4,3-3,7 (м, 3H), 3,5-3,2 (м, 5H), 3,0-2,7 (м, 2H), 2,6-2,4 (м, 6H), 2,33 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,3-2,0 (м, 1H), 2,0-1,2 (м, 31H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Ссылочный пример 22
Сложный 2-нонаноилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 21 (6,33 г), в этилацетате (28 мл) добавляют на ледяной бане диизопропилэтиламин (8,35 г). Затем в смесь добавляют сульфотриоксидпиридиновый комплекс (3,82 г) и диметилсульфоксид (14 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 20 минут. Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,12 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,50 (Гексан:Этилацетат = 1:1);
ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,8-5,25 (м, 2H), 4,8-4,5 (м, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,4-3,75 (м, 8H), 3,55-3,2 (м, 5H), 3,0-2,65 (м, 3H), 2,65-2,4 (м, 7H), 2,4-2,05 (м, 4H), 1,95-1,2 (м, 28H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 18
Сложный 2-нонаноилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 22 (5,12 г), в смешанном растворителе из метанола (26 мл), 1,2-диметоксиэтана (26 мл) и ацетонитрила (26 мл) добавляют 0,1 н. хлористоводородную кислоту (26 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 3 часов при 35°С. Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование вначале смесью этилацетат: гексан = от 3:1 до 4:1, а затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,33 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,30 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,23-7,11 (м, 3H), 5,76 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,48-4,39 (м, 3H), 4,26 (с, 4H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,15-3,08 (уш., 1H), 2,91 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,6, 7,5 Гц, 1H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,52 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,40-2,13 (м, 4H), 1,95-1,82 (м, 3H), 1,74-1,60 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 10H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 18(a) - Пример 18(q)
По методике, описанной в ссылочных примерах 21, 22 и в примере 18, с использованием соответствующих галогенидов вместо сложного 2-бромэтилового эфира нонановой кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
Пример 18(a)
Сложный пивалоилоксиметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,63 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,33-7,10 (м, 4H), 5,74 (с, 2H), 5,73 (дд, J=15, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (ддд, J=15, 8,7, 0,7 Гц, 1H), 4,48-4,37 (м, 3H), 3,94 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,90 (дд, J=13, 5,6 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=13, 6,9 Гц, 1H), 2,70 (ддд, J=19, 7,5, 1,1 Гц, 1H), 2,62-2,43 (м, 6H), 2,38-2,12 (м, 3H), 1,95-1,81 (м, 3H), 1,74-1,59 (м, 1H), 1,21 (с, 9H).
Пример 18(b)
Сложный 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,63 (Хлороформ: Метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,33-7,09 (м, 4H), 6,75 (кв, J=5,4 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15, 6,3 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15, 8,6 Гц, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,48-4,34 (м, 3H), 3,94 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 2,88 (дд, J=14, 5,6 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=14, 6,9 Гц, 1H), 2,69 (ддд, J=19, 7,6, 1,0 Гц, 1H), 2,64-2,41 (м, 6H), 2,37-2,12 (м, 3H), 1,98-1,17 (м, 14H), 1,51 (д, J=5,4 Гц, 3H).
Пример 18(c)
Сложный N,N-диэтиламинокарбонилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,18 (Этилацетат: Метанол = 50:1);
ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,5-4,4 (м, 1H), 3,90 (кв, J=8 Гц, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,37 (кв, J=7 Гц, 2H), 3,24 (кв, J=7 Гц, 2 H), 2,95-2,8 (м, 2H), 2,69 (дд, J=18, 7 Гц, 1H), 2,65-2,5 (м, 6H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,4-1,8 (м, уш.), 2,0-1,8 (м, 2H), 1,75-1,6 (м, 1H), 1,22 (т, J=7 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7 Гц, 3H).
Пример 18(d)
Сложный 2-ацетилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,28 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,5-4,4 (м, 3H), 4,27 (с, 4H), 3,94 (уш.кв, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,05-3,0 (уш., 1H), 2,91 (дд, J=14, 6 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=14, 7 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18, 7 Гц, 1H), 2,65-2,5 (м, 2H), 2,51 (т, J=7 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7 Гц, 2H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,08 (с, 3H), 1,95-1,8 (м, 3H), 1,8-1,6 (м, 1H).
Пример 18(e)
Сложный бензоилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,32 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,92-7,88 (м, 2H), 7,65-7,59 (м, 1H), 7,52-7,46 (м, 2H), 7,34-7,10 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,50-4,38 (м, 3H), 4,00-3,89 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 2,87-2,54 (м, 9H), 2,41-2,18 (м, 3H), 2,04-1,84 (м, 3H), 1,78-1,65 (м, 1H).
Пример 18(f)
Сложный изопропилоксикарбонилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,30 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,35-7,12 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 5,07 (м, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,47-4,37 (м, 3H), 3,93 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,05-2,50 (м, 10H), 2,39-2,14 (м, 4H), 1,98-1,83 (м, 3H), 1,78-1,60 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 6H).
Пример 18(g)
Сложный N,N-диэтиламинокарбонилоксиметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,34 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,76 (с, 2H), 5,75 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,5-4,35 (м, 3H), 3,93 (уш.кв, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,4-3,2 (м, 4H), 2,95-2,8 (м, 2H), 2,70 (дд, J=19, 8 Гц, 1H), 2,65-2,45 (м, 6H), 2,4-2,1 (м, 4H), 1,95-1,8 (м, 4H), 1,75-1,6 (м, 1H), 1,2-1,05 (м, 6H).
Пример 18(h)
Сложный т-бутилоксикарбонилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,36 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,35-7,12 (м, 4H), 5,73 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,0, 8,0 Гц, 1H), 4,50 (с, 2H), 4,43-4,35 (м, 3H), 3,99-3,88 (м, 1H), 3,42-3,20 (м, 4H), 2,89-2,15 (м, 11H), 1,95-1,60 (м, 6H), 1,47 (с, 9H).
Пример 18(i)
Сложный 1-изопропилоксикарбонилэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,44 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,36-7,12 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 5,10-4,97 (м, 1H), 4,47-4,38 (м, 3H), 3,99-3,87 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,97-2,14 (м, 12H), 1,97-1,61 (м, 7H), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,27 и 1,23 (д, J=7,0 Гц, 6H).
Пример 18(j)
Сложный 1-бензоилэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,37 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63-7,57 (м, 1H), 7,51-7,44 (м, 2H), 7,31-7,25 (м, 1H), 7,19-7,10 (м, 3H), 5,95 (кв, J=7,20 Гц, 1H), 5,74 (ддд, J=15,3, 5,7, 4,2 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,3, 7,5, 1,8 Гц, 1H), 4,47-4,35 (м, 3H), 4,09-3,94 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,02-2,13 (м, 14H), 1,97-1,65 (м, 4H), 1,52 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 18(k)
Сложный метоксикарбонилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,36 (Хлороформ: Метанол = 10:1);
ЯМР: δ 7,32-7,15 (м, 4H), 5,74 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H), 4,42 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,24 (уш.с, 1H), 2,91-2,51 (м, 8H), 2,41-2,14 (м, 4H), 1,95-1,83 (м, 3H), 1,74-1,62 (м, 2H).
Пример 18(l)
Сложный 2-тридеканоилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,36 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,5-4,4 (м, 3H), 4,25 (с, 4H), 4,0-3,9 (уш.кв, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,92 (дд, J=14, 5 Гц, 1H), 2,84 (дд, J=14, 7 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=19, 8 Гц, 1H), 2,65-2,5 (м, 2H), 2,50 (т, J=7 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7 Гц, 2H), 2,33 (т, J=7 Гц, 2H), 2,4-2,1 (м, 5H), 1,95-1,8 (м, 3H), 1,75-1,5 (м, 3H), 1,4-1,2 (м, 18H), 0,87 (т, J=7 Гц, 3H).
Пример 18(m)
Сложный 2-гептаноилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,35 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,74 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,5-4,3 (м, 3H), 4,26 (с, 4H), 4,0-3,9 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,35-3,3 (уш., 1H), 2,89 (дд, J=14, 6 Гц, 1H), 2,81 (дд, J=1 4, 7 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=19, 8 Гц, 1H), 2,65-2,5 (м, 2H), 2,52 (т, J=7 Гц, 2H), 2,47 (т, J=7 Гц, 2H), 2,5-2,4 (уш., 1H), 2,4-2,15 (м, 5H), 1,95-1,8 (м, 3H), 1,75-1,55 (м, 3H), 1,4-1,2 (м, 6H), 0,90 (т, J=7 Гц, 3H).
Пример 18(n)
Сложный 2-октаноилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,22 (Гексан: Этилацетат = 1:1);
ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,38 (м, 3H), 4,27 (с, 4H), 3,96 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,00-2,80 (м, 3H), 2,78-2,40 (м, 7H), 2,39-2,13 (м, 6H), 1,96-1,80 (м, 3H), 1,78-1,57 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 8H), 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 18(o)
Сложный 2-деканоилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,23 (Гексан: Этилацетат = 1:1);
ЯМР: δ 7,36-7,12 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,0, 8,0 Гц, 1H), 4,44-4,39 (м, 3H), 4,27 (с, 4H), 3,96 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,99-2,80 (м, 3H), 2,78-2,40 (м, 7H), 2,39-2,12 (м, 6H), 1,95-1,80 (м, 3H), 1,77-1,60 (м, 3H), 1,39-1,19 (м, 12H), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 18(p)
Сложный аллилоксикарбонилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,58 (Этилацетат);
ЯМР: δ 7,4-7,1 (м, 4H), 6,0-5,8 (м, 1H), 5,78 (дд, J=16, 6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=16, 8 Гц, 1H), 5,4-5,25 (м, 2H), 4,7-4,6 (м, 4H), 4,5-4,4 (м, 3H), 4,0-3,85 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,0-2,8 (м, 2H), 2,72 (дд, J=19, 10 Гц, 1H), 2,65-2,5 (м, 6H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,0-1,6 (м, 5H).
Пример 18(q)
Сложный нонаноилоксиметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,25 (Гексан: Этилацетат = 1:4);
ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 5,81-5,69 (м, 3H), 5,52 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,37 (м, 3H), 3,95 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,10 (уш.с, 1H), 2,92-2,42 (м, 9H), 2,40-2,11 (м, 6H), 1,97-1,80 (м, 3H), 1,78-1,58 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 10H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Ссылочный пример 23
Сложный 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
По методике, описанной в ссылочных примерах 21 и 22, с использованием 1-(тетрагидропиран-2-илокси)-2-бромэтана вместо сложного 2-бромэтилового эфира нонановой кислоты получают указанное в заголовке соединение, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,51 (Гексан: Этилацетат = 1:1);
Пример 19
Сложный 2-гидроксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
По методике, описанной в примере 18, с использованием соединения полученного в ссылочном примере 23, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 22, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,35 (Этилацетат: Метанол = 19:1);
ЯМР: δ 7,32-7,11 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,48-4,38 (м, 3H), 4,22-4,17 (м, 2H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,82-3,75 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,12-2,91 (уш., 1H), 2,92 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 2,84 (дд, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,71 (дд, J=18,9, 7,5 Гц, 1H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,52 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,45-2,15 (м, 5H), 1,95-1,80 (м, 3H), 1,76-1,60 (м, 1H).
Ссылочный пример 24
(9α,11α,15α,13Е)-9-триметилсилилокси-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновая кислота
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 20 (680 мг), в сухом тетрагидрофуране (5 мл) последовательно добавляют при комнатной температуре триэтиламин (0,94 мл), триметилсилилхлорид (0,57 мл) и каталитическое количество диметиламинопиридина и смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используют в следующей реакции без очистки.
ТСХ: Rf 0,45 (этилацетат).
Ссылочный пример 25
Сложный фениловый эфир (9α,11α,15α,13Е)-9-гидрокси-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 24, триэтиламина (0,15 мл) и фенола (53 мг) в ацетонитриле (3 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 1-гидроксибензотриазол (50 мг) и моногидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (142 мг) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат и промывают ее 1 н. хлористоводородной кислотой (дважды), водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат = 1:1).
Пример 20
Сложный фениловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
По методике, описанной в ссылочном примере 22 и примере 18, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 25, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 21, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,34 (этилацетат);
ЯМР: δ 7,4-7,0 (м, 9H), 5,74 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,5-4,3 (м, 3H), 3,93 (уш.кв, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,2-3,1 (уш., 1H), 2,88 (дд, J=14, 6 Гц, 1H), 2,80 (дд, J=14, 7 Гц, 1H), 2,75-2,5 (м, 7H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,1-1,95 (м, 2H), 2,0-1,85 (м, 1H), 1,8-1,6 (м, 1H).
Пример 21
Сложный карбоксиметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
К раствору соединения, полученного в примере 18(р), в сухом тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляют в атмосфере аргона тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг). К смеси добавляют по каплям морфолин (68 мкл) и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат, последовательно промывают ее 1 н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: уксусная кислота = 100:1) с получением соединения (52 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 45:5:1);
ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,80 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,58 (с, 2H), 4,47 (с, 2H), 4,5-4,4 (м, 1H), 4,0-3,9 (м, 1H), 3,23 (с, 3H), 2,93 (дд, J=14, 5 Гц, 1H), 2,81 (дд, J=14, 7 Гц, 1H), 2,8-2,5 (м, 7H), 2,5-2,2 (м, 3H), 2,0-1,8 (м, 3H), 1,8-1,65 (м, 1H).
Пример 22(а) - пример 22(е)
По методике, описанной в ссылочных примерах 21, 22 и в примере 18, с использованием соответствующих галогенидов вместо сложного 2-бромэтилового эфира нонановой кислоты получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.
Пример 22(а)
Сложный дипропилкарбамоилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);
ЯМР: δ 7,32-7,27 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 3H), 5,74 (дд, J=15,9, 6,3 Гц, 1H), 5,54 (ддд, J=15,9, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,42 (м, 3H), 3,94 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,28 (м, 2H), 3,19-3,08 (м, 3H), 2,95-2,80 (м, 2H), 2,78-2,50 (м, 8H), 2,40-2,18 (м, 3H), 2,00-1,83 (м, 3H), 1,76-1,50 (м, 5H), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 22(b)
Сложный дибутилкарбамоилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,36 (этилацетат);
ЯМР: δ 7,32-7,26 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 3H), 5,74 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,42 (м, 3H), 3,94 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,31 (м, 2H), 3,17 (м, 2H), 3,02 (м, 1H), 2,93-2,82 (м, 2H), 2,77-2,50 (м, 8H), 2,40-2,19 (м, 3H), 2,00-1,83 (м, 3H), 1,77-1,43 (м, 5H), 1,41-1,21 (м, 4H), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 22(с)
Сложный 4-пентилбензоилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,38 (гексан: этилацетат = 1:4);
ЯМР: δ 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36-7,23 (м, 3H), 7,21-7,10 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,0, 8,1 Гц, 1H), 5,33 (с, 2H), 4,47-4,39 (м, 3H), 3,95 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 2,97-2,55 (м, 12H), 2,40-2,18 (м, 4H), 2,03-1,84 (м, 3H), 1,80-1,58 (м, 3H), 1,40-1,22 (м, 4H), 0,89 (т, J=6,6 Гц, 3H).
Пример 22(d)
Сложный 1,1-диметилгептилоксикарбонилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,42 (гексан: этилацетат = 1:4);
ЯМР: δ 7,35-7,12 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,51-4,40 (м, 5H), 3,95 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,00 (уш.с, 1H), 2,96-2,81 (м, 2H), 2,70 (дд, J=18,6, 7,5 Гц, 1H), 2,61-2,48 (м, 6H), 2,40-2,19 (м, 4H), 2,00-1,83 (м, 3H), 1,79-1,60 (м, 3H), 1,44 (с, 6H), 1,38-1,20 (м, 8H), 0,88 (т, J=6,6 Гц, 3H).
Пример 22(е)
Сложный дипентилкарбамоилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,33 (гексан: этилацетат = 1:4);
ЯМР: δ 7,36-7,12 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,45-4,39 (м, 3H), 3,95 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,30 (м, 2H), 3,17 (м, 2H), 3,00 (уш.с, 1H), 2,98-2,80 (м, 2H), 2,77-2,50 (м, 8H), 2,40-2,19 (м, 3H), 2,00-1,82 (м, 3H), 1,78-1,50 (м, 5H), 1,40-1,20 (м, 8H), 0,98-0,84 (м, 6H).
Пример 23
Сложный 2-октилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
К раствору (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты (159 мг, это соединение описано в примере 3 в WO 00/03980), 2-октилоксиэтанола (296 мг) и триэтиламина (0,12 мл) в этилацетате (3 мл) добавляют 1-мезилоксибензотриазол (145 мг) и смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат. Разбавленный раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование смесью этилацетат: гексан = 2:1 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (137 мг), имеющего ниже приведенные физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,22 (этилацетат: гексан = 3:1);
ЯМР: δ 7,35-7,15 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,50-4,37 (м, 3H), 4,22 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,62 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,46 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,90 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=13,5, 7,2 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,6, 7,5 Гц, 1H), 2,65-2,40 (м, 6H), 2,40-2,10 (м, 4H), 1,95-1,80 (м, 4H), 1,80-1,50 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 10H), 0,90 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 23(а) - Пример 23(j)
По методике, описанной в примере 23, с использованием соответствующих производных спирта вместо 2-октилоксиэтанола получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
Пример 23(а)
Сложный 2-(2,2-диметилпентаноилокси)этиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат: гексан = 3:1);
ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 3H), 4,25 (с, 4H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 2,96-2,80 (м, 3H), 2,67 (дд, J=18,3, 7,5 Гц, 1H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,50 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,43 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,40-2,10 (м, 4H), 1,95-1,80 (м, 3H), 1,75-1,60 (м, 1H), 1,55-1,45 (м, 2H), 1,30-1,20 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 23(b)
Сложный 3-бутоксипропиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат: гексан = 3:1);
ЯМР: δ 7,30-7,10 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 3H), 4,17 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,48 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,40 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,97-2,80 (м, 3H), 2,70 (дд, J=19,2, 7,5 Гц, 1H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,50 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,41 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,36-2,14 (м, 4H), 1,95-1,82 (м, 3H), 1,75-1,60 (м, 1H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,42-1,30 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 23(с)
Сложный 2-бутоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);
ЯМР: δ 7,35-7,11 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,39 (м, 3H), 4,21 (м, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 3,46 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,00 (м, 1H), 2,98-2,80 (м, 2H), 2,78-2,18 (м, 11H), 1,98-1,81 (м, 3H), 1,78-1,53 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 23(d)
Сложный 2-пентилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,36 (этилацетат);
ЯМР: δ 7,35-7,11 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,39 (м, 3H), 4,21 (м, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 3,46 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,98-2,80 (м, 3H), 2,78-2,18 (м, 11H), 1,98-1,81 (м, 3H), 1,78-1,53 (м, 3H), 1,38 (м, 4H), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 23(е)
Сложный 2-гексилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,39 (этилацетат);
ЯМР: δ 7,36-7,12 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,40 (м, 3H), 4,21 (м, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 3,47-3,40 (м, 5H), 2,98-2,80 (м, 3H), 2,78-2,40 (м, 7H), 2,38-2,18 (м, 4H), 1,97-1,82 (м, 3H), 1,70 (м, 1H), 1,63-1,52 (м, 2H), 1,40-1,25 (м, 6H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 23(f)
Сложный 2-(2,2-диметилоктаноилокси)этиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат: гексан = 3:1);
ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,35 (м, 3H), 4,26 (с, 4H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,20-3,10 (уш., 1H), 2,90 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=13,5, 7,2 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,6, 7,2 Гц, 1H), 2,63-2,50 (м, 2H), 2,50 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,43 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,40-2,15 (м, 4H), 1,95-1,80 (м, 3H), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,55-1,50 (м, 2H), 1,40-1,15 (м, 8H), 0,90 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 23(g)
Сложный 2-(2,2-диэтилпентаноилокси)этиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,21 (этилацетат: гексан = 3:1);
ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,35 (м, 3H), 4,27 (с, 4H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,05-3,00 (уш., 1H), 2,92 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=13,5, 7,2 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,0, 7,2 Гц, 1H), 2,65-2,40 (м, 6H), 2,40-2,10 (м, 4H), 1,95-1,80 (м, 3H), 1,80-1,50 (м, 7H), 1,25-1,10 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,78 (т, J=7,2 Гц, 6H).
Пример 23(h)
Сложный 4-(4-хлорфенил)фениловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,22 (гексан: этилацетат = 1:3);
ЯМР: δ 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,20-7,08 (м, 5H), 5,72 (дд, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,45-4,30 (м, 3H), 3,95 (м, 1H), 3,63 (уш.с, 1H), 3,40 (с, 3H), 2,90-2,50 (м, 9H), 2,39-2,13 (м, 3H), 2,09-1,82 (м, 3H), 1,70 (м, 1H).
Пример 23(i)
Сложный 2-(адамантан-1-илкарбонилокси)этиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат: гексан: метанол = 30:10:1);
ЯМР: δ 7,32-7,11 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,48-4,36 (м, 3H), 4,31-4,22 (м, 4H), 4,02-3,89 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,20-3,12 (уш., 1H), 2,90 (дд, J=13,8, 5,4 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,8, 7,2 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,3, 7,2 Гц, 1H), 2,65-2,13 (м, 10H), 2,07-1,97 (м, 3H), 1,96-1,80 (м, 9H), 1,80-1,60 (м, 7H).
Пример 23(j)
Сложный 2-(2,2-дипропилпентаноилокси)этиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,38 (этилацетат: гексан: метанол = 30:10:1);
ЯМР: δ 7,32-7,12 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,32 (м, 3H), 4,25 (с, 4H), 4,02-3,88 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,27-3,20 (уш., 1H), 2,90 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,3, 7,2 Гц, 1H), 2,65-2,12 (м, 10H), 1,94-1,82 (м, 3H), 1,75-1,60 (м, 1H), 1,55-1,45 (м, 6H), 1,22-1,09 (м, 6H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 9H).
Пример 24
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-аминофенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
По методике, описанной в ссылочном примере 5, примерах 1, 11 и 2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 11, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4, и сложного диметилового эфира 3-(4-т-бутоксикарбониламинофенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,17 (хлороформ: метанол = 9:1);
ЯМР: δ 6,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,73 (дд, J=15,9, 6,3 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,9, 8,4 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,10-2,15 (м, 15H), 2,00-1,81 (м, 2H), 1,73 (м, 1H).
Ссылочный пример 26
(2R)-1-(2-мезилоксиэтил)-2-т-бутилдиметилсилилоксиметилпирролидин-5-он
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 7 (11,9 г), в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют триэтиламин (9,07 мл). Затем в смесь при 0°С добавляют по каплям мезилхлорид (3,68 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. К смеси добавляют воду и экстрагируют ее этилацетатом. Экстракт последовательно промывают 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголвке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используют в следующей реакции без очистки.
ТСХ: Rf 0,46 (этилацетат);
Ссылочный пример 27
(2R)-1-(2-иодэтил)-2-т-бутилдиметилсилилоксиметилпирролидин-5-он
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 26, в ацетонитриле (120 мл) добавляют иодид натрия (19,5 г) и смесь перемешивают в течение ночи при 80°С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют в нее воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = от 1:3 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,3 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,63 (гексан: этилацетат = 1:1);
ЯМР: δ 3,92 (м, 1H), 3,81-3,69 (м, 2H), 3,62-3,45 (м, 2H), 3,35 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,50-2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 0,86 (с, 9H), 0,03 (с, 3H), 0,02 (с, 3H).
Ссылочный пример 28
Сложный этиловый эфир 5-(2-((2R)-2-т-бутилдиметилсилилоксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиофен-2-карбоновой кислоты
В атмосфере аргона к раствору сложного этилового эфира тиофен-2-карбоновой кислоты (936 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют порошок серы (240 мг) и смесь охлаждают до -78°С. К смеси добавляют по каплям 2,0М диизопропиламид лития (4,0 мл) и смесь перемешивают в течение 35 минут. Затем добавляют раствор соединения, полученного в ссылочном примере 27 (1,92 г), в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют ее т-бутилметиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = от 1:3 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,86 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,54 (гексан: этилацетат = 1:1);
ЯМР: δ 7,65 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,09 (д, J=3,9 Гц, 1H), 4,32 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,86-3,61 (м, 3H), 3,55 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,22-3,00 (м, 2H), 2,50-2,21 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,80 (м, 1H), 1,36 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,03 (с, 3H), 0,02 (с, 3H).
Ссылочный пример 29
Сложный этиловый эфир 5-(2-((2R)-2-гидроксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиофен-2-карбоновой кислоты
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 28 (1,85 г), в тетрагидрофуране (4 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (6,28 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют воду и экстрагируют ее этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат);
ЯМР: δ 7,64 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,10 (д, J=3,9 Гц, 1H), 4,33 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,80-3,68 (м, 3H), 3,60 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,17 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,58-2,28 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,98-1,80 (м, 2H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 25(а) - Пример 25(с)
По методике, описанной в ссылочных примерах 11, 5, в примерах 1 и 2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 29, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 10, и соответствующих производных сложного эфира фосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
Пример 25(а)
(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,68 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,4, 5,4 Гц, 2H), 7,06 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,98 (т, J=8,4 Гц, 2H), 5,71 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,82-3,30 (м, 2H), 3,19-2,93 (м, 3H), 2,70 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,50-2,18 (м, 3H), 1,71 (м, 1H).
Пример 25(b)
(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,15 (хлороформ: метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,66 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,10-7,00 (м, 3H), 5,69 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,50 (уш.с, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,75-3,60 (м, 1H), 3,20-2,93 (м, 3H), 2,80-2,68 (м, 2H), 2,50-2,12 (м, 3H), 1,70 (м, 1H).
Пример 25(с)
(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,65 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,50-7,30 (м, 2H), 7,20-7,00 (м, 2H), 5,72 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,82 (уш.с, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,23-2,93 (м, 3H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,50-2,10 (м, 3H), 1,70 (м, 1H).
Ссылочный пример 30
Сложный этиловый эфир (4R)-4-т-бутоксикарбониламино-4-формилбутановой кислоты
В атмосфере аргона к раствору сложного этилового эфира (4R)-5-гидрокси-4-т-бутоксикарбониламинопентановой кислоты (15,0 г), триэтиламина (32,0 мл) и диметилсульфоксида (39 мл) в этилацетате (120 мл) добавляют при 0°С раствор сульфотриоксидпиридинового комплекса (18,3 г) в смешанном растворителе из этилацетата (30 мл) и диметилсульфоксида (75 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси при 0°С добавляют воду (5 мл) и затем 1 н. хлористоводородную кислоту (240 мл). Отделяют водный слой и экстрагируют его этилацетатом. Объединенный органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14,7 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат: гексан = 1:1);
ЯМР: δ 9,60 (с, 1H), 5,25-5,15 (м, 1H), 4,35-4,20 (м, 1H), 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,50-2,35 (м, 2H), 2,35-2,20 (м, 1H), 2,00-1,85 (м, 1H), 1,43 (с, 9H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Ссылочный пример 31
Сложный этиловый эфир (4R,5Е)-4-т-бутоксикарбониламино-7-оксо-8-(4-фторфенил)окт-5-еновой кислоты
В атмосфере аргона к раствору гидрида натрия (2,40 г, 62,6% в масле) в тетрагидрофуране (620 мл) добавляют при 0°С сложный диметиловый эфир 3-(4-фторфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты (17,7 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют при 0°С раствор соединения, полученного в ссылочном примере 30 (14,7 г), в тетрагидрофуране (80 мл) и смесь перемешивают в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляют т-бутилметиловый эфир (800 мл) и воду (800 мл). Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (25,3 г). 1 г указанного неочищенного соединения очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (636 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,74 (этилацетат:гексан = 1:1);
ЯМР: δ 7,20-7,10 (м, 2H), 7,08-6,96 (м, 2H), 6,76 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 6,24 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,7-4,6 (м, 1H), 4,4-4,25 (м, 1H), 4,14 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,82 (с, 2H), 2,38 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,00-1,75 (м, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Ссылочный пример 32
Сложный этиловый эфир (4R,5Е,7S)-4-т-бутоксикарбониламино-7-гидрокси-8-(4-фторфенил)окт-5-еновой кислоты
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 31 (5,56 г), и раствора (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина (4,3 мл; 1,0М раствор в толуоле) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) добавляют борантетрагидрофурановый комплекс (8,6 мл: 1,0М) и смесь перемешивают в течение 15 минут. К указанной смеси добавляют метанол и разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,80 (этилацетат);
ЯМР: δ 7,20-7,09 (м, 2H), 7,02-6,93 (м, 2H), 5,67 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 4,56-4,43 (уш., 1H), 4,35-4,27 (м, 1H), 4,20-4,05 (м, 3H), 2,85-2,68 (м, 2H), 2,30 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,90-1,70 (м, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Ссылочный пример 33
Гидрохлорид (4R,5Е,7S)-4-амино-7-гидрокси-8-(4-фторфенил)окт-5-еновой кислоты
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 32, в этаноле (12 мл) добавляют при 0°С 4 н. раствор гидрохлорида-диоксана (14 мл) и смесь перемешивают в течение 4 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяют в этилацетате (25 мл) при нагревании и затем охлаждают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают холодным этилацетатом и сушат с получением указанного в заголовке соединения (2,37 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,05 (этилацетат);
ЯМР(CD3OD): δ 7,28-7,19 (м, 2H), 7,04-6,93 (м, 2H), 5,92 (дд, J=15,6, 4,8 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,41-4,32 (м, 1H), 4,15 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,80-3,70 (м, 1H), 2,81 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,28 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,09-1,97 (м, 1H), 1,84-1,75 (м, 1H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 26
Сложный этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
В атмосфере аргона к раствору сложного этилового эфира 4-(формилметилтио)бутаноевой кислоты (1,82 г) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) добавляют при комнатной температуре соединение, полученное в ссылочном примере 33 (2,27 г), и смесь перемешивают в течение 1,5 часа. Затем к смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (2,91 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают последовательно водой, 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: метанол = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат);
ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ: метанол = 9:1)
ЯМР: δ 7,21-7,14 (м, 2H), 7,05-6,96 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,18-4,03 (м, 3H), 3,60 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,85-2,79 (м, 2H), 2,70-2,18 (м, 9H), 2,01-1,82 (м, 3H), 1,79-1,60 (м, 1H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 27
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
По методике, описанной в примере 2, с использованием соединения, полученного в примере 26, вместо соединения, полученного в примере 1, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ: метанол: вода = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,20-7,16 (м, 2H), 7,04-6,96 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,67-2,53 (м, 4H), 2,52-2,43 (м, 2H), 2,39 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,94-1,83 (м, 2H), 1,68 (м, 1H).
Пример 27(а) - Пример 27(i)
По методике, описанной в ссылочных примерах 31, 32, 33, в примерах 26 и 2, с использованием соответствующих производных сложного эфира фосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(4-фторфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты и соответствующих производных эфира карбоновой кислоты вместо сложного этилового эфира 4-(формилметилтио)бутановой кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
Соединение, полученное в примере 27(b), готовят по дополнительной процедуре методики, описанной в примере 5, после проведения процедуры, описанной в ссылочном примере 32.
Пример 27(а)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 7,76-7,70 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 7,33-7,17 (м, 3H), 7,04 (с, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,55-4,44 (м, 1H), 4,16-4,07 (м, 1H), 3,68-3,54 (м, 1H), 3,02-2,90 (м, 3H), 2,70-2,10 (м, 9H), 1,92-1,78 (м, 2H), 1,78-1,62 (м, 1H).
Пример 27(b)
(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростан
ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ: метанол: уксусная кислота= 9:1:0,1);
ЯМР: δ 8,07 (с, 1H), 7,21 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,10-6,95 (м, 3H), 3,97-3,80 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,60-3,25 (м, 3H), 2,84-2,63 (м, 2H), 2,55-2,22 (м, 5H), 2,14 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,78-1,41 (м, 4H).
Пример 27(c)
(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 8,02 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,30-7,15 (м, 3H), 7,10-6,97 (м, 3H), 5,64 (дд, J=15,6, 6,3 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,41-4,32 (м, 1H), 3,83-3,70 (м, 2H), 3,09-2,95 (м, 1H), 2,95-2,75 (м, 4H), 2,48-2,25 (м, 5H), 2,20-2,13 (м, 1H), 1,72-1,58 (м, 1H).
Пример 27(d)
(15α,13Е)-7-(6-карбоксииндол-3-ил)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,2,3,4,5,6,17,18,19,20-деканор-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,21 (дихлорметан: метанол: = 9:1);
ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,08 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,10-6,95 (м, 3H), 5,60 (дд, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,43 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 4,95-4,80 (м, 2H), 4,37 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 3,90-3,75 (м, 2H), 2,91 (дд, J=13,5, 6,6 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=13,5, 7,5 Гц, 1H), 2,50-2,20 (м, 5H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,75-1,60 (м, 1H).
Пример 27(e)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 8,12 (с, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,05-6,97 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,60-5,20 (м, 3H), 4,40 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,07-2,85 (м, 3H), 2,79 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,50-2,12 (м, 6H), 2,04-1,90 (м, 2H), 1,70 (м, 1H).
Пример 27(f)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбоксиоксазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 8,19 (с, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,06-6,97 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 9,0, 1,2 Гц, 1H), 4,40 (м, 2H), 4,07 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,83-2,75 (м, 4H), 2,50-2,10 (м, 6H), 2,05-1,83 (м, 2H), 1,64 (м, 1H).
Пример 27(g)
(15α,13Е)-1,7-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-2,3,4,5,6,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,18 (дихлорметан: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 7,70 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,21 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,10-6,98 (м, 3H), 6,88 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,46 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,88 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,88 (д, J=16,2 Гц, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,50-2,15 (м, 6H), 1,80-1,70 (м, 1H).
Пример 27(h)
(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,31 (дихлорметан: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 7,98 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,34-7,16 (м, 5H), 7,03 (с, 1H), 5,65 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=15,0, 7,8 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 3,80-3,65 (м, 2H), 3,05-2,60 (м, 5H), 2,40-2,20 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 1H).
Пример 27(i)
(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,59 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота= 90:10:1);
ЯМР: δ 7,74-7,68 (м, 2H), 7,61 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,32-7,14 (м, 3H), 7,02 (с, 1H), 6,73 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,65-3,40 (м, 1H), 2,90 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,85-2,70 (м, 3H), 2,50-2,10 (м, 3H), 1,85-1,65 (м, 3H).
Ссылочный пример 34
(2R)-1-(2-(3-циклопентилпропаноилокси)этил)-2-т-бутилдиметилсилилоксиметилпирролидин-5-он
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 7 (3,78 г), и триэтиламина (2,9 мл) в метиленхлориде (30 мл) добавляют при 0°С 3-циклопентилпропаноилхлорид (2,67 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используют в следующей реакции без очистки.
ТСХ: Rf 0,40 (этилацетат:гексан = 1:1);
Ссылочный пример 35
(2R)-1-(2-(3-циклопентилпропаноилокси)этил)-2-гидроксиметилпирролидин-5-он
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 34, в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют при комнатной температуре фторид тетрабутиламмония (16,6 мл; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование смесью этилацетат: гексан = 2:1 и затем смесью этилацетат: метанол = 40:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,40 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат: метанол = 20:1);
Ссылочный пример 36
(2R)-1-(2-(3-циклопентилпропаноилокси)этил)-2-формилпирролидин-5-он
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 35 (2,40 г), и диизопропилэтиламина (8,7 мл) в смешанном растворителе из этилацетата (15 мл) и диметилсульфоксида (15 мл) добавляют сульфотриоксидпиридиновый комплекс (3,98 г) и смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют небольшое количество воды, выливают смесь в 1 н. хлористоводородную кислоту и затем экстрагируют ее этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, который используют в следующей реакции без очистки.
ТСХ: Rf 0,57 (этилацетат: метанол = 20:1);
Ссылочный пример 37
(13Е)-9,15-диоксо-16-(4-фторфенил)-6-(3-циклопентилпропаноилокси)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-ен
В атмосфере аргона к раствору сложного диметилового эфира 3-(4-фторфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты (2,31 г) в сухом тетрагидрофуране (90 мл) добавляют при комнатной температуре гидрид натрия (341 мг; 62,6% в масле) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют соединение, полученное в ссылочном примере 36, и смесь перемешивают в течение 1 часа. Далее реакционную смесь разбавляют т-бутилметиловым эфиром. Разбавленный раствор промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используют в следующей реакции без очистки.
ТСХ: Rf 0,75 (этилацетат: метанол = 20:1);
Ссылочный пример 38
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-6-(3-циклопентилпропаноилокси)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-ен
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 37, и (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина (2,7 мл; 1,0М раствор в толуоле) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляют при 0°С борантетрагидрофурановый комплекс (5,4 мл: 1,0М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивают в течение 20 минут. К указанной смеси добавляют метанол и разбавляют ее этилацетатом. Органический слой последовательно промывают последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование смесью этилацетат: гексан: метанол = 30:10:1 и затем смесью этилацетат: метанол = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,58 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат: метанол = 20:1);
Ссылочный пример 39
(15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(4-фторфенил)-6-(3-циклопентилпропаноилокси)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-ен
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 38 (2,08 г), и имидазола (0,61 г) в диметилформамиде (15 мл) добавляют при комнатной температуре т-бутилдиметилсилилхлорид (1,13 г). После перемешивания смеси в течение ночи реакционную смесь разбавляют т-бутилметиловым эфиром. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = от 1:2 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,56 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,81 (этилацетат).
Ссылочный пример 40
(15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4,5,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-ен
К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 39 (1,56 г), в смешанной растворителе из метанола (5 мл) и 1,2-диметоксиэтана (5 мл) добавляют при комнатной температуре 2 н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Далее реакционную смесь разбавляют т-бутилметиловым эфиром и тетрагидрофураном. Разбавленный раствор промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используют в следующей реакции без очистки.
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат).
Ссылочный пример 41
(15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(4-фторфенил)-6-мезилокси-1,2,3,4,5,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-ен
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 40 (600 мг), и триэтиламина (0,31 мл) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляют при 0°С мезилхлорид (0,14 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Далее реакционную смесь разбавляют т-бутилметиловым эфиром. Разбавленный раствор промывают последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используют в следующей реакции без очистки.
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат).
Ссылочный пример 42
(15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(4-фторфенил)-6-иод-1,2,3,4,5,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-ен
Суспензию соединения, полученного в ссылочном примере 41, и иодид натрия (450 мг) в ацетонитриле (15 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. Далее смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают ее в воду и экстрагируют т-бутилметиловым эфиром. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (630 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики:
ТСХ: Rf 0,92 (этилацетат).
Ссылочный пример 43
Сложный метиловый эфир (15α,13Е)-3,3-этано-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 42 (90 мг), и сложного метилового эфира 2-(1-(ацетилтиометил)циклопропил)уксусной кислоты (42 мг) в сухом метаноле (2 мл) добавляют при комнатной температуре карбонат калия (58 мг) и смесь перемешивают в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляют т-бутилметиловым эфиром. Разбавленный раствор промывают последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = от 1:3 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,42 (этилацетат:гексан = 1:1).
Пример 28
(15α,13Е)-3,3-этано-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
По методике, описанной в примерах 7 и 2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 43, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 14, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики:
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ: метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,22-7,13 (м, 2H), 7,08-6,96 (м, 2H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,38 (м, 1H), 4,16-4,05 (м, 1H), 3,67-3,53 (м, 1H), 3,10-2,95 (м, 1H), 2,88-2,79 (м, 2H), 2,76 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,68-2,50 (м, 4H), 2,43-2,16 (м, 5H), 1,75-1,63 (м, 1H), 0,65-0,50 (м, 4H).
Пример 28(а) - Пример 28(b)
По методике, описанной в ссылочном примере 43, в примерах 7 и 2, с использованием соответствующих производных вместо сложного метилового эфира 2-(1-(ацетилтиометил)циклопропил)уксусной кислоты, получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.
Пример 28(а)
(15α,13Е)-1,5-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,07-6,96 (м, 2H), 5,65 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,3, 9,3 Гц, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,30-3,00 (м, 3H), 2,75 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,48-2,08 (м, 3H), 1,70 (м, 1H).
Пример 28(b)
(15α,13Е)-1,5-(1,3-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 8,05 (м, 1H), 7,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,18-7,02 (м, 2H), 7,01-6,93 (м, 2H), 5,68 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,60 (уш.с, 2H), 4,33 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,22-2,98 (м, 3H), 2,75 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,50-2,08 (м, 3H), 1,68 (м, 1H).
Пример 29(а) - Пример 29(m)
По методике, описанной в ссылочном примере 5, в примерах 1 и 2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 11, или соответствующих производных сложного эфира карбоновой кислоты вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4, и соответствующих производных сложного эфира фосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
Пример 29(а)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-фторметилбензилокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 7,65 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,28-7,20 (м, 1H), 6,88-6,78 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,41 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,3-3,4 (уш.), 4,17-4,07 (м, 1H), 3,68-3,57 (м, 1H), 3,01-2,88 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,70-2,10 (м, 9H), 1,96-1,82 (м, 2H), 1,78-1,62 (м, 1H).
Пример 29(b)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(пиридин-3-илметокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 8,72 (с, 1H), 8,45 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=7,8, 3,3 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,1, 8,1 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,80-6,75 (м, 2H), 5,85 (дд, J=15,3, 4,8 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 5,24 (д, J=13,2 Гц, 1H), 5,17 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,35-4,30 (м, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 3,53-3,40 (м, 1H), 3,30-3,16 (м, 1H), 2,8-2,3 (м, 10H), 2,3-2,1 (м, 1H), 1,95-1,8 (м, 2H), 1,8-1,6 (м, 1H).
Пример 29(с)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-циклопропил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 5,80 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,58 (ддд, J=15,6, 8,4, 1,0 Гц, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,77-3,05 (м, 4H), 2,77-2,08 (м, 9H), 2,00-1,70 (м, 3H), 1,53-1,41 (м, 2H), 0,72 (м, 1H), 0,60-0,42 (м, 2H), 0,20-0,02 (м, 2H).
Пример 29(d)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 8,09 (с, 1H), 7,38-7,14 (м, 5H), 5,80 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,21-3,61 (м, 4H), 3,38-3,16 (м, 3H), 2,97-2,79 (м, 2H), 2,52-2,18 (м, 3H), 1,76 (м, 1H).
Пример 29(е)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 8,08 (с, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,08-6,95 (м, 3H), 5,80 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,50-2,95 (м, 5H), 2,85-2,78 (м, 2H), 2,50-2,19 (м, 6H), 1,77 (м, 1H).
Пример 29(f)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(пиридин-2-илметокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 8,57 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,80 (дт, J=1,5, 7,5 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,22 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,99-6,85 (м, 2H), 6,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,85 (дд, J=15,0, 4,8 Гц, 1H), 5,59 (ддд, J=15,0, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,43 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 2,88-2,18 (м, 13H), 1,97-1,83 (м, 2H), 1,72 (м, 1H).
Пример 29(g)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(пиридин-4-илметокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 8,58 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,22 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,88-6,70 (м, 3H), 5,72 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,32 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,78 (м, 2H), 2,69-2,12 (м, 10H), 1,98-1,80 (м, 2H), 1,63 (м, 1H).
Пример 29(h)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 8,74 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,84 (дт, J=1,8, 7,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,37-7,23 (м, 2H), 5,88 (дд, J=15,0, 4,5 Гц, 1H), 5,64 (ддд, J=15,0, 9,0, 1,5 Гц, 1H), 5,45 (уш.с, 2H), 4,58 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,02-2,80 (м, 2H), 2,78-2,10 (м, 9H), 1,99-1,82 (м, 2H), 1,73 (м, 1H).
Пример 29(i)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-циклопентил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ: метанол: = 9:2);
ЯМР: δ 8,10 (с, 1H), 5,79 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,55 (д, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,40-3,63 (м, 5H), 3,58-3,24 (м, 3H), 2,57-2,08 (м, 3H), 1,98-1,40 (м, 10H), 1,10 (м, 2H).
Пример 29(j)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ: метанол: = 9:2);
ЯМР: δ 8,08 (с, 1H), 7,37-7,10 (м, 4H), 5,80 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,80-4,50 (м, 3H), 4,41 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,94-3,62 (м, 4H), 3,39-3,19 (м, 3H), 2,88-2,79 (м, 2H), 2,50-2,17 (м, 3H), 1,72 (м, 1H).
Пример 29(k)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 8,05 (с, 1H), 7,80-7,65 (м, 2H), 7,58 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,35-7,15 (м, 3H), 7,03 (с, 1H), 5,82 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 5,52 (д, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,19-4,02 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,36-3,08 (м, 3H), 3,00-2,82 (м, 2H), 2,50-2,10 (м, 3H), 1,72 (м, 1H).
Пример 29(l)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-метилфуран-2-ил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,26 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 8,09 (с, 1H), 5,96 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,90-5,84 (м, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,55 (ддд, J=15,3, 6,0, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 3,84-3,72 (м, 1H), 3,46-3,18 (м, 3H), 2,82 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,50-2,20 (м, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,80-1,70 (м, 1H).
Пример 29(m)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(6-карбоксипиридин-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ: метанол: = 4:1);
ЯМР: δ 7,97 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,06-6,97 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,0, 8,4, 1,0 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,38-3,15 (м, 3H), 2,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,57-2,20 (м, 3H), 1,77 (м, 1H).
Пример 30(а) - Пример 30(е)
По методике, описанной в примере 16, с использованием соединения, полученного в примере 3(l) или примере 29(e), и соответствующих производных спирта вместо 2-пентаноилоксиэтанола, получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.
Пример 30(а)
Сложный дибутилкарбамоилметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,73 (хлороформ: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 7,17 (м, 2H), 6,99 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,6, 5,1 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,28 (м, 2H), 3,20-3,00 (м, 3H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,70-2,47 (м, 7H), 2,40-2,18 (м, 3H), 1,95 (м, 2H), 1,88-1,42 (м, 5H), 1,41-1,22 (м, 4H), 1,00-0,83 (м, 6H).
Пример 30(b)
Сложный 2-(2,2-диэтилпентаноилокси)этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат);
ЯМР: δ 7,22-7,13 (м, 2H), 7,07-6,97 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,43-4,32 (м, 1H), 4,25 (с, 4H), 4,18-4,06 (м, 1H), 3,79-3,56 (м, 1H), 3,02-2,88 (м, 1H), 2,86-2,79 (м, 2H), 2,70-2,48 (м, 4H), 2,48-2,31 (м, 4H), 2,31-2,17 (м, 1H), 1,97-1,82 (м, 3H), 1,78-1,60 (м, 1H), 1,60-1,48 (м, 6H), 1,22-1,10 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,77 (т, J=7,5 Гц, 6H).
Пример 30(с)
Сложный 2-(адамантан-1-илкарбонилокси)этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,64 (дихлорметан: метанол: = 9:1);
ЯМР: δ 7,20-7,10 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 5,74 (дд, J=14,7, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=14,7, 8,4, 1,5 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 4H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,70-3,55 (м, 1H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,70-2,35 (м, 8H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 3H), 1,95-1,80 (м, 9H), 1,80-1,60 (м, 6H).
Пример 30(d)
Сложный 2-(1-этил-1-метилбутаноилокси)этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты
ТСХ: Rf 0,34 (этилацетат);
ЯМР: δ 7,20-7,10 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 5,23 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,6, 8,4, 1,5 Гц, 1H), 4,40-4,30 (м, 1H), 4,27 (с, 4H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,70-3,50 (м, 1H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,70-2,15 (м, 8H), 1,95-1,85 (м, 3H), 1,75-1,60 (м, 3H), 1,50-1,40 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,82 (т, J=7,5 Гц, 6H).
Пример 30(е)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-(2-(1-этил-1-метилбутаноилокси)этоксикарбонил)тиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен
ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат);
ЯМР: δ 7,99 (с, 1H), 7,17 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,05-7,00 (м, 1H), 7,00-6,90 (м, 2H), 5,80 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=16,2, 8,7, 1,5 Гц, 1H), 4,56-4,45 (м, 2H), 4,40-4,30 (м, 3H), 4,25-4,15 (м, 1H), 3,75-3,65 (м, 1H), 3,40 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,30-3,15 (м, 1H), 2,80-2,75 (м, 2H), 2,40-2,15 (м, 6H), 2,08 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,80-1,60 (м, 3H), 1,50-1,40 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,80 (т, J=7,5 Гц, 6H).
Пример 31
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дигидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
По методике, описанной в ссылочном примере 5, в примерах 1, 7 и 2, с использованием сложного бутилового эфира 9-оксо-12-формил-13,14,15,16,17,18,19,20-октаноил-5-тиа-8-азапростановой кислоты вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4, и сложного диметилового эфира 3-(3,4-бис(т-бутилдиметилсилилокси)фенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,14 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 90:10:1);
ЯМР(CD3OD): δ 6,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=15,3, 7,2 Гц, 1H), 5,33 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,30-4,20 (м, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 2,90-2,70 (м, 2H), 2,70-2,15 (м, 10H), 1,95-1,80 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 1H).
Пример 32
(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-метилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота
По методике, описанной в ссылочных примерах 31, 32, 33, в примерах 26 и 2, с использованием сложного диметилового эфира 3-(3-(2-метилфенил)фенил-2-оксопропилфосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(4-фторфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты и сложного этилового эфира 4-(формилметил)бензойной кислоты вместо 4-(формилметилтио)бутаноевой кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,41 (дихлорметан: метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40-7,14 (м, 10H), 5,65 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,39 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 3,85-3,70 (м, 2H), 3,05-2,70 (м, 5H), 2,40-2,20 (м, 5H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 1H).
Пример 32(а) - Пример 32(s)
По методике, описанной в ссылочных примерах 31, 32, 33, примерах 26 и 2, с использованием соответствующего сложного эфира фосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(3-(2-метилфенил)фенил-2-оксопропилфосфоновой кислоты и соответствующих производных сложного эфира карбоновой кислоты вместо сложного этилового эфира 4-(формилметил)бензойной кислоты получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.
Пример 32(а)
(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(3-метилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,32 (дихлорметан: метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50-7,30 (м, 6H), 7,24-7,14 (м, 4H), 5,64 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,36 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 3,80-3,65 (м, 2H), 3,00-2,70 (м, 5H), 2,45-2,20 (м, 5H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 1H).
Пример 32(b)
(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-метилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,32 (дихлорметан: метанол = 9:1);
ЯМР: δ 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50-7,44 (м, 3H), 7,44-7,32 (м, 2H), 7,28-7,14 (м, 5H), 5,64 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,36 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 3,80-3,65 (м, 2H), 3,00-2,70 (м, 5H), 2,40-2,20 (м, 5H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 1H).
Пример 32(с)
(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-трифторметилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 8,00 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,69 (м, 4H), 7,55-7,13 (м, 6H), 5,65 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,39 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 3,81-3,69 (м, 2H), 3,10-2,70 (м, 5H), 2,43-1,30 (м, 5H).
Пример 32(d)
(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(3,5-дифторметилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота
TCX: Rf 0,53 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР:δ 8,01-7,98 (м, 4Н), 7,86 (с, 1Н), 7,58-7,40 (м, 3Н), 7,37-7,20 (м, 3Н), 5,68 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1Н), 5,44 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,83-3,78 (м, 2Н), 3,18-2,80 (м, 6Н), 2,42-2,22 (м, 2Н), 2,14 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н).
Пример 32(е)
(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-т-бутилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота
TCX: Rf 0,51 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,59-7,33 (м, 7Н), 7,25-7,16 (м, 3Н), 5,63 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1Н), 5,39 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,80-3,65 (м, 2Н), 3,00-2,68 (м, 6Н), 2,40-1,40 (м, 4Н), 1,35 (с, 9Н).
Пример 32(f)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростан
TCX: Rf 0,32 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 1,72 (м, 1Н), 2,30 (м, 3Н), 3,06 (м, 7 Н), 3,68 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 5,51 (дд, J=15,38, 8,79 Гц, 1Н), 5,82 (дд, J=15,38, 5,77 Гц, 1Н), 7,35 (м, 9Н), 8,07 (с, 1Н).
Пример 32(g)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-метилфенил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростан
TCX: Rf 0,33 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 1,71 (м, 1Н), 2,38 (м, 8Н), 2,92 (м, 2Н), 3,23 (м, 3Н), 3,69 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 5,51 (дд, J=15,38, 8,52 Гц, 1Н), 5,82 (дд, J=15,38, 5,77 Гц, 1Н), 7,31 (м, 8Н), 8,01 (с, 1Н).
Пример 32(h)
(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-хлорфенил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростан
TCX: Rf 0,28 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 1,69 (м, 1Н), 2,30 (м, 3Н), 2,90 (м, 2Н), 3,44 (м, 6Н), 4,11 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 5,52 (дд, J=15,38, 8,79 Гц, 1Н), 5,83 (дд, J=15,38, 5,77 Гц, 1Н), 7,35 (м, 8Н), 8,07 (с, 1Н).
Пример 32(i)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-метоксифенил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ан
TCX: Rf 0,32 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 1,70 (м, 1Н), 2,53 (м, 7Н), 3,21 (м, 3Н), 3,69 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,09 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 5,51 (дд, J=15,38, 8,79 Гц, 1Н), 5,82 (дд, J=15,38, 6,04 Гц, 1Н), 7,22 (м, 8Н), 8,07 (с, 1Н).
Пример 32(j)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(нафталин-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ: метанол = 9:1);
ЯМР: δ 8,03 (с, 1H), 7,94-7,82 (м, 3H), 7,73 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,64-7,57 (м, 1H), 7,57-7,40 (м, 4H), 7,21 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,54-4,44 (м, 1H), 4,14-4,04 (м, 1H), 3,66-3,52 (м, 1H), 3,00-2,85 (м, 3H), 2,60-2,10 (м, 9H), 1,90-1,60 (м, 3H).
Пример 32(k)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензоксазол-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ: метанол = 9:1);
ЯМР: δ 8,31 и 8,24 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82-7,74 (м, 1H), 7,64-7,56 (м, 1H), 7,48 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,44-7,34 (м, 3H), 5,89 (дд, J=15,6, 4,5 Гц, 1H), 5,63 (дд, J=15,6, 7,5 Гц, 1H), 4,65-4,55 и 4,55-4,45 (м, 1H), 4,20-4,05 (м, 1H), 3,55-3,40 (м, 1H), 3,30-3,10 (м, 1H), 3,30 (дд, J=13,8, 5,1 Гц, 1H), 2,89 (дд, J=13,8, 8,7 Гц, 1H), 2,75-2,15 (м, 9H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 1H).
м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 1Н).
Пример 32(l)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензотиазол-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ: метанол = 9:1);
ЯМР: δ 8,14 (с, 1Н), 8,09 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,56-7,32 (м, 4Н), 5,88 (дд, J=15,0, 5,1 Гц, 1Н), 5,61 (ддд, J=15,0, 8,7, 1,5 Гц, 1 Н), 4,60-4,45 (м, 1Н), 4,20-4,05 (м, 1Н), 3,55-3,40 (м, 1Н), 3,25-3,05 (м, 1Н), 3,01 (дд, J=13,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,88 (дд, J=13,8, 8,7 Гц, 1Н), 2,70-2,10 (м, 9Н), 1,96-1,82 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 1Н).
Пример 32(m)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(нафталин-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ан
ТСХ: Rf 0,40 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота 9:1:0,1);
ЯМР: δ 8,05-8,00 (м, 2Н), 7,93-7,82 (м, 3Н), 7,71 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,56-7,47 (м, 4Н), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,84 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1Н), 5,52 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,49 (кв, J=6,0 Гц, 1Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,35-3,05 (м, 3Н), 2,95 (дд, J=7,2, 3,3 Гц, 2Н), 2,50-2,10 (м, 3Н), 1,80-1,60 (м, 1Н).
Пример 32(n)
(15α,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензоксазол-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ан
ТСХ: Rf 0,36 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 8,45 и 8,32 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,06 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,90-7,82 (м, 1Н), 7,64-7,58 (м, 1Н), 7,50-7,36 (м, 4Н), 5,94 (дд, J=15,6, 4,5 Гц, 1Н), 5,78 (дд, J=15,6, 6,3 Гц, 1Н), 4,70-4,50 (м, 1Н), 4,15 (кв, J=7,2 Гц, 1Н), 3,60-3,20 (м, 4Н), 3,00 (дд, J=14,4, 4,2 Гц, 1Н), 2,85 (дд, J=14,4, 9,0 Гц, 1Н), 2,50-2,15 (м, 3Н), 1,85-1,70 (м, 1Н).
Пример 32(о)
(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензотиазол-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростан
ТСХ: Rf 0,37 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1)
ЯМР: δ 8,29 (с, 1H), 8,20-8,14 (м, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60-7,30 (м, 4H), 5,90 (дд, J=15,3, 3,9 Гц, 1H), 5,71 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,60-4,45 (м, 1H), 4,20-4,05 (м, 1H), 3,60-3,15 (м, 4H), 2,98 (дд, J=14,1, 4,5 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=14,1, 9,0 Гц, 1H), 2,50-2,10 (м, 3H), 1,85-1,70 (м, 1H).
Пример 32(р)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(изоиндолин-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
ТСХ: Rf 0,36 (дихлорметан: метанол = 9:1);
ЯМР: δ 1,79 (м, 3Н), 2,72 (м, 13Н), 3,59 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,78 (м, 4Н), 5,55 (дд, J=15,66, 8,79 Гц, 1Н), 5,81 (дд, J=15,66, 5,49 Гц, 1Н), 6,57 (м, 2Н), 7,33 (м, 6Н).
Пример 32(q)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(индол-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота
TCX: Rf 0,40 (хлороформ: метанол = 9:1);
ЯМР: δ 2,09 (м, 13Н), 2,90 (м, 3Н), 3,54 (м, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 5,46 (ддд, J=15,38, 8,79, 1,10 Гц, 1Н), 5,78 (дд, J=15,38, 5,77 Гц, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 7,84 (м, 1Н), 8,35 (уш.с, 1Н),
Пример 32(г)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(изоиндолин-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ан
TCX: Rf 0,38 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР: δ 8,04 (с, 1Н), 7,70-7,00 (м, 5Н), 6,60-6,40 (м, 3Н), 6,00-5,75 (м, 1Н), 5,65-5,50 (м, 1Н), 4,64 (с, 4Н), 4,50-4,40 (м, 1Н), 4,20-4,10 (м, 1Н), 3,80-3,60 (м, 1Н), 3,50-3,00 (м, 3Н), 3,00-2,75 (м, 2Н), 2,50-2,10 (м, 3Н), 1,85-1,65 (м, 1Н).
Пример 32(s)
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(индол-5-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ан
ТСХ: Rf 0,36 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);
ЯМР(CD3OD): δ 10,47 (с, 1H), 8,17 и 8,14 (с, 1H), 7,80-7,74 (м, 1H), 7,50-7,22 (м, 6H), 7,14-7,05 (м, 1H), 6,50-6,46 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,0, 6,9 Гц, 1H), 5,28 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 4,45-4,30 (м, 1H), 4,30-4,15 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,30-3,20 (м, 1H), 3,20-2,70 (м, 4H), 2,35-2,00 (м, 3H), 1,70-1,50 (м, 1H).
Пример препаративной формы 1:
Приведенные ниже соединения смешивают традиционным способом и формуют с получением 100 таблеток, каждая из которых содержит 0,5 мг активного ингредиента.
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота·α-циклодекстрин | 250 мг (50 мг активного ингредиента) |
Кальций-карбоксиметилцеллюлоза | 200 мг |
Стеарат магния | 100 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 9,2 г |
Пример препаративной формы 2
Приведенные ниже компоненты смешивают традиционным способом, раствор стерилизуют обычным способом, отбирают порции по 1 мл в ампулы и подвергают лиофильной сушке обычным способом с получением 100 ампул, каждая из которых содержит 0,2 мг активного ингредиента.
(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота·α-циклодекстрин | 100 мг (20 мг активного ингредиента) |
Маннит | 5 г |
Дистиллированная вода | 100 мл |
Пример препаративной формы 3
Готовят сополимер полилактата-гликолята (сокращенно как ПЛГК) (полилактат: гликолят = 1:1 (молярный %), средневзвешенная молекулярная масса 80000, 90 мг, Mitsui chemical Co., Ltd.) и раствор соединения по настоящему изобретению (10 мг) в метиленхлориде (3 мл). К 0,1% раствору поливинилового спирта (Nacalai Tesque) (300 мл), перемешанного со скоростью 6000 об/мин с использонием робомиксера ТК (Tokusyukika, MARK II 2,5 type), добавляют приготовленный указанный выше раствор, и смесь перемешивают в течение 2 минут при комнатной температуре с получением эмульсии М/В. Указанную М/В эмульсию перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре и выпаривают метиленхлорид. После затвердевания масляного слоя остаток центрифугируют в течение 10 минут со скоростью 1000 об/мин на центрифуге (Hitachi, 05PR-22). После удаления супернатанта остаток диспергируют в дистиллированной воде для инъекций (35 мл), снова центрифугируют в течение 10 минут со скоростью 1000 об/мин на центрифуге (2 раза), образец промывают для удаления свободного лекарственного средства и др. И наконец, после удаления супернатанта и сушки остатка при пониженном давлении получают микросферы.
Ниже указаны соединения по настоящему изобретению, которые используют в данном фармацевтическом препарате микросфер:
Композиция пример 3(1): пример 18
Композиция пример 3(2): пример 16(f)
Композиция пример 3(3): пример 16(е)
Тестирование препаративной формы 1:
К микросферам, полученным в примерах создания композиций 3(1) и 3(2), добавляют раствор ацетонитрила, содержащий соответствующие соединения в качестве внутреннего стандарта, и обрабатывают ультразвуком для растворения. Содержание соединения в растворе определяют методом ВЭЖХ и затем вычисляют скорость включения соединения в микросфере по указанному ниже уравнению:
Скорость включения соединения =
Измеренное содержание/Теоретическое содержание, умноженное на 100
Скорости включения для композиций примеров 3(1), 3(2) и 3(3) составляют 93%, 100% и 96%, соответственно.
Тестирование препаративной формы 2:
Микросферы, полученные в примерах создания композиции 3(1), суспендируют в физиологическом растворе (приготовленном в виде 10 мг/кг по содержанию соединения). Суспензию вводят в задний отдел цервикальной области самцов крыс SD подкожной инъекцией. В определенные интервалы времени после введения под эфирной анестезией отбирают образцы крови. Плазму, отделенную от крови, подвергают твердофазной экстракции и определяют концентрацию исследуемого соединения методами жидкостной хроматографии/масс-спектрометра (LC/MS/MS).
Было подтверждено, что концентрация в крови исследуемого соединения сохраняется до 21 дня.
Фармакологическая активность соединений по настоящему изобретению:
Фармакологическая активность соединений по настоящему изобретению была подтверждена, например, в лабораторных экспериментах на клетках, экспрессирующих подтипы простаноидного рецептора.
(i) Эксперимент по связыванию с рецептором с использованием клеток, экспрессирующих подтипы простаноидного рецептора
В соответствии с методикой Сугимото с соавт. (Sugimoto et al., (J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992)), получают CHO клетки, которые экспрессируют подтипы простаноидного рецептора (ЕР1, ЕР2, ЕР3α, и ЕР4 мышей соответственно) и используют их в качестве аутентичных мембранных образцов.
Реакционный раствор (200 мкл), содержащий полученную мембранную фракцию (0,5 мг/мл) и 3H-PGE2, инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию останавливают добавлением охлажденного во льду буфера (3 мл) и реакционную смесь фильтруют с отсасыванием через стеклянный фильтр (GF/B), на котором задерживается связанное соединение 3H-PGE2 и затем определяют радиоактивность связанного соединения с использованием жидкого сцинтиллятора.
Величину Kd получают с помощью графика Акатчарда (Acatchard [Ann. N.Y. Acad. Sci. 51, 660 (1994)]. Неспецифическое связывание определяют как связывание в присутствии избыточного количества (2,5 мкМ) немеченного PGE2. Измерение ингибирования связывания в случае 3H-PGE2 соединением по настоящему изобретению проводят при добавлении 3H-PGE2 (2,5 нМ) и серии концентраций соединений по настоящему изобретению. В данной реакции во всех случаях был использован указанный ниже буфер.
Буфер: 10 мМ фосфата калия (pH 6,9), 1 мМ ЭДТА, 10 мМ MgCl2 и 0,1 NaCl.
Константу диссоциации Ki (мкМ) каждого соединения вычисляют с помощью приведенного ниже уравнения:
Ki = IC50/(1+([C]/Kd))
Связывающая способность соединений по настоящему изобретению с рецептором ЕР4, показана в таблице 121:
Таблица 121 | |
Пример | Константа диссоциации Ki (нМ) |
2 (рр) 3 (е) |
0,24 0,71 |
(ii) Активность агониста рецептора ЕР4
Эксперимент по измерению активности агониста рецептора ЕР4 с использованием клеток, экспрессирующих подтипы простаноидного рецептора
По методу Нишигаки с соавт. (Nishigaki et al., FEBS lett., 364, 339-341 (1995)) получают клетки СНО, которые экспрессируют подтипы рецептора ЕР4 мышей, инокулируют их в ячейки 24-ячеечного микротитриционного планшета по 105 клеток/ячейку и инкубируют в течение 2 дней для дальнейшего использования в эксперименте. Каждую ячейку промывают 500 мкл МЕМ (минимальная эссенциальная среда), добавляют к ней 450 мкл среды для исследования (МЕМ, содержащая 1 ммоль/л IBMX и 1% БСА) и инкубируют при 37°С в течение 10 минут. Затем для запуска реакции добавляют 50 мкл раствора, содержащего один PGE2 или PGE2 вместе с исследуемым соединением, соответственно, проводят реакцию при 37°С в течение 10 минут и останавливают ее добавлением 500 мкл охлажденной на льду трихлоруксусной кислоты (10% вес/объем). Реакционную смесь подвергают однократному циклу замораживания (-80°С) и оттаивания, клетки отбирают скребком и центрифугируют со скоростью 13000 об/мин в течение 3 минут с получением супернатанта, в котором определяют концентрацию АМФ с использованием набора для анализа цАМФ. Для этого буферный раствор, содержащийся в наборе для анализа с [125I]цАМФ (Amershan), добавляют к 125 мкл указанного выше супернатанта до 500 мкл, указанную смесь перемешивают с 1 мл 0,5 моль/л раствора три-н-октиламина/хлороформа для удаления трихлоруксусной кислоты, содержащейся в хлороформном слое. В водном слое, как в образце, измеряют содержание цАМФ по методике, прилагаемой в инструкции по использованию набора для анализа с [125I]цАМФ.
Агонистский эффект (значение ЭК50) соединения по настоящему изобретению определяют путем вычисления 50% уровня образования АМФ, принимая максимальный эффект одного PGE2 за 100%.
В результате было показано, что соединения по настоящему изобретению проявляют выраженную мощную активность как агонисты рецептора ЕР4.
(iii) Ингибирующий эффект на образование TNF-α
Самцам крыс линии SD инъецируют через хвостовую вену ЛПС (10 мкг/2 мл/кг) и через 90 минут с использованием гепарина отбирают кровь из полой брюшной вены с получением плазмы. С помощью набора для ИФТФА определяют количество TNF-α в плазме (Rat TNF-α Imminoassay kit; Biosource). Соединение по изобретению растворяют в эквимолярном количестве 0,02 моль/л раствора гидроксида натрия, разбавляют дистиллированной водой и дают перорально за 30 минут до введения ЛПС. Концентрацию, при которой образование TNF-α ингибируется на 50%, рассматривают как эффективную концентрацию (ИК50), тогда как концентрацию TNF-α в плазме животных в контрольной группе (при обработке ЛПС, но без соединения) берут за 100%. В результате было показано, что соединение по настоящему изобретению демонстрирует выраженный эффект по ингибированию образования TNF-α.
(iv) Ингибирующий эффект на хронический ревматический артрит
(1) Артрит, индуцированный коллагеном у крыс
Эксперимент проводят по методике Остермана с соавт. (Osterman et al., Inflamm. Res., 44, 258-263). Вводят по 0,1 мл внутрикожно в 4 места на спине самок крыс DA/Slc индуцирующий агент (эмульсия, полученная при добавлении равного объема физиологического солевого раствора и 2 эквивалентных объемов неполного адъюванта Фрейнда к 0,3% раствору бычьего коллагена типа II). Через 1 неделю в основание хвоста крысам вводят внутрикожно тот же самый индуцирующий агент для индукции артрита. На 27 день осматривают конечности животных для выявления реакции, оценивая по 30-балльной системе степень покраснения и отек. Соединение по настоящему изобретению растворяют в эквимолярном количестве 0,02 моль/л раствора гидроксида натрия, разбавляют дистиллированной водой и дают 3 раза в день на следующий день после первого введения индуктора.
Результат:
Эффект соединения по настоящему изобретению на индуцированный коллагеном артрит у крыс показан в Таблице 122.
Таблица 122 | ||
Соединение | Доза | Оценка артрита по баллам (среднее значение ±СКО) |
Пример 2 | носитель 1000 мкг/кг |
24,6±1,0 17,3±1,5* |
Пример 3 (b) | носитель 300 мкг/кг |
24,6±1,0 19,3±1,4* |
Пример 3 (l) | носитель 100 мкг/кг |
27,0±1,2 16,3±3,0* |
Пример 3 (kk) | носитель 100 мкг/кг |
23,4±3,0 11,9±3,6* |
Пример 4 (h) | носитель 300 мкг/кг |
27,0±1,2 9,8±1,9* |
* p<0,05 |
Результаты показывают значительное ослабление артрита и подавление увеличения объема (отека) при введении соединений по настоящему изобретению в сравнении с состоянием животных в контрольной группе (получавших дистиллированную воду перорально три раза в день).
(2) Артрит, индуцированный смесью антител у мышей
Самцам мышей DBA/1JNCrj вводят внутривенно в дозе 2 мг/0,5 мл/мышь смесь антител к коллагену типа II. Через 3 дня вводят внутрибрюшинно липополисахарид в дозе 25 мкг/0,1 мл/мышь для индукции артрита. На 10 день оценивают степень покраснения и отека конечностей и оценивают реакцию по 4-балльной системе. Соединение по настоящему изобретению растворяют в эквимолярном количестве 0,02 моль/л растворе гидроксида натрия, разбавляют дистиллированной водой и дают перорально 3 раза в день за 30 минут до введения липополисахарида.
В результате было показано, что происходит значительное ослабление артрита и подавление увеличения объема конечностей (отека) при введении соединений по настоящему изобретению в сравнении с состоянием животных в контрольной группе (получавших дистиллированную воду перорально 3 раза в день).
(v) Эффект по усилению остеогенеза 1
В каждой группе используют по 5 самок крыс SD (11 недель, средний вес 271 г). Крысам под анестезией пентобарбиталом делают вскрытие на боковой части брюшной части, удаляют яичники и затем зашивают. В группе сравнения делают разрез и сшивание, но не удаляют яичники.
Начиная с 6 дня после хирургической операции, дают перорально 3 раза в день в течение 2 месяцев соединение по настоящему изобретению (растворенное в эквимолярном количестве 0,02 моль/л раствора гидроксида натрия и разбавленное дистиллированной водой). Животным в контрольной группе и группе сравнения дают физиологический раствор. После завершения теста животных в каждой группе убивают и проводят аутопсию. Измеряют плотность костей на губчатом участке левой бедренной кости с помощью аппарата для измерения плотности периферических костей (XCT-960, Norland/Stratech).
В результате было показано, что соединение по настоящему изобретению существенно повышает плотность кости в сравнении с контрольной группой (без введения).
(vi) Эффект по усилению остеогенеза 2
С использованием собак бигль/CSK примерно шестимесячного возраста может быть оценен эффект по усилению остеогенеза.
Соединение по настоящему изобретению растворяют в физиологическом растворе и перорально дают животным в течение 4 недель. Животные в контрольной группе получают равный объем физиологического раствора. После окончания введения собак убивают, проводят аутопсию и измеряют площадь и плотность кости.
(1) Измерение площади кости
Удаленную бедренную кость фиксируют в 10% забуференном растворе формалина и нарезают на круглые слои перпендикулярно к оси кости шириной по 10 мм в центральной части на расстоянии 25 мм от ямки в головке суставного конца кости; фотографируют поверхность на некотором расстоянии от эпифиза и фотографию вводят в компьютер для измерения площади поверхности кости с помощью программы анализа изображения.
(2) Измерение плотности кости
Делают радиографию в боковой проекции использованного в (1) образца шириной 1 см и полученную картинку вводят в компьютер для измерения дозы радиации на единицу площади поверхности на площади определенной ширины, с тем чтобы получить данные о плотности кости (Micro Focus X-Ray Enlargement Camera System μFX-1000 (FUJIFILM)).
(vii) Эффект по ускорению излечивания перелома кости 1
Указанный эффект может быть продемонстрирован по методу Маркела с соавт. (Markel et al., J. Bone and Joint Surgery, 73A, 914-923, 1991). У собак бигль/CSK примерно шестимесячного возраста делают под анестезией перелом большеберцовой кости и периодически проводят радиографию в течение 3 месяцев для оценки прогресса излечивания. Так, может быть легко оценен эффект по ускорению излечивания перелома кости. Соединение по настоящему изобретению вводят перорально каждый день. Животным в контрольной группе дают дистиллированную воду. После выявления влияния на ускорение излечивания большеберцовую кость удаляют и измеряют плотность кости и ее прочность для дальнейшей количественной оценки эффекта.
(viii) Ингибирующее действие на язву желудка
Крысам SD вводят перорально индометацин в дозе 20 мг/кг для индукции язвы желудка. Через 6 часов удаляют желудок и измеряют площадь изъязвления слизистой. Соединение по настоящему изобретению вводят перорально за 30 минут до введения индометацина. В результате было показано, что соединение по настоящему изобретению значительно снижает площадь изъязвления в сравнении с контрольной группой (без введения).
(ix) Эффект по ускорению излечивания перелома кости
По методикам Сакаи (R. Sakai, Bone, 25, 191-196 (1999)), Кавагучи (H. Kawaguchi, Endocrinology, 135, 774-781 (1994)) и Хошино (T.Hoshino, J. Biomed Mater Res., 51, 229-306 (2000)) создают модель перелома кости со использованием 8-недельных самцов крыс IGS. Шерсть на левой задней конечности крысы сбривают под анестезией пентобарбиталом натрия и внутримышечно вводят вицциллин S 500 (Viccillin S 500) (активность 500 мг) (Meiji Seika) в дозе активность 10 мг/100 мкл дистиллированной воды/животное. Затем кожу на малоберцовой кости (от задней поверхности коленного сустава до ахиллова сухожилия) надрезают для иссечения мышечной ткани и вскрытия малоберцовой кости. Малоберцовую кость вскрывают в центральном положении, делают перелом на вскрытом участке, затем восстанавливают все до прежнего состояния, а вскрытую часть закрывают швом с проведением дезинфекции настойкой йода/этанолом. После проведения перелома и перед закрытием операционной раны вводят только один раз физиологический раствор, содержащий микросферы в 0,2% Твин 80 (Tween 80) (содержит 0,3 мг/кг в качестве активного средства; примерно 60 мкл), приготовленные по прописи композиции примера 3(1). Кроме того, соединение (1) вводят инфузией непрерывно в течение 2 часов два раза в день через катетер, прикрепленный к сонной артерии, в качестве варианта контроля-сравнения. Это проводят до последнего дня эксперимента. К 21 дню эксперимента крыс подвергают эвтаназии под действием CO2 и удаляют соединительную ткань с задних конечностей, включая мышцы, получая обе малоберцовых кости. Далее делают радиографию восстановленных малоберцовых костей для оценки развития излечивания переломов на основании наличия линии излома и образования костной мозоли, а также по результатам определения плотности и прочности кости вокруг участка перелома.
(1) Измерение плотности кости на участке костной мозоли с использованием микросистемы фокусирования рентгеновских лучей
Плотность кости на участке костной мозоли в месте перелома восстановленной малоберцовой кости измеряют по методике Мацумото (Matsumoto Calcif Tissue Int, 55, 324-329 (1004), Ямацаки (Kaoru Yamazaki, Nihon Rinsyo, 56, 1464-1468, (1998)) и Накагавы (Keiichi Nakagawa, Sentan Iryo, 4(6), (1996)). Радиофотографию делают при увеличении 4 с использованием микросистемы видеосъемки в рентгеновских лучах (FUJIFILM)/imaging plate (BAS-IP MS 2025, FUJIFILM)) при облучении с напряжением в трубке 40 кВт, током в трубке 100 мкА и временем облучения 5 секунд. Во время фотографирования для количественного анализа костной соли у мышей (Kyoto Kagaku Co.) был поставлен фантом для построения аналитической кривой с целью определения плотности кости. Снимки обрабатывают на анализаторе Bio-imaging Analyzer DAS-1800 (FUJIFILM)/Image Reader (FUJIFILM) и рассчитывают с использованием программы Image Gauge, ver.3.1.12 (FUJIFILM). На основании положения линии перелома (на поверхности), рассматриваемой как участок костной мозоли, интересующий регион (далее обозначаемый как ROI) был установлен на расстоянии 3 мм в удаленном направлении (лодыжка) и в проксимальном направлении (колено), соответственно, для вычисления плотности кости каждого участка ROI на аналитической кривой, полученной с помощью фантома, взятого для количественного анализа костной соли. Плотность кости на участке костной мозоли со стороны перелома вычисляют с помощью приведенного ниже уравнения и выражают в виде среднего значения ±ссылочная ошибка (мг/см2).
Плотность кости на участке костной мозоли =
{([плотность кости на проксимальном участке костной мозоли] × А)
+ ([плотность кости на удаленном участке костной мозоли] × B)}/(A+B)
А обозначает площадь ROI на проксимальном участке костной мозоли.
В обозначает площадь ROI на удаленном участке костной мозоли.
(2) Измерение прочности кости в тесте на сгибание в трех точках
В соответствии с отчетом Хошино (T.Hoshino, J. Biomed Mater Res., 51, 229-306 (2000)) был проведен тест по оценке на сгибание в трех точках. С использованием прибора Instron Universal Material Testing Machine Type 5544 (Instron Japan)/Merlin (Instron Japan; version 22043) измеряют прочность на излом и поглощение энергии в условиях сгибания со скоростью 2,5 мм/сек и при использовании держателя образца шириной 10 мм. Величину прочности кости вычисляют в виде относительной прочности не подвергнутой перелому стороны в сравнении со стороной после перелома для соответствующих индивидуумов и выражают в виде среднего значения ± ссылочная ошибка (процент интактности).
Результат:
Эффект по ускорению излечивания перелома кости в случае однократной обработки участка перелома микросферами (содержащими 0,3 мг/кг в качестве активного лекарственного средства), полученными в соответствии с прописью композиции примера 3(1), или эталонным препаратом (физиологическим раствором, содержащим 0,2% Твин 80), показан в Таблице 123.
Эффект по ускорению излечивания перелома кости в случае однократной обработки участка перелома микросферами (содержащими 1 мг/кг в качестве активного лекарственного средства), полученными в соответствии с прописью композиции примера 3(3), или эталонным препаратом (физиологическим раствором, содержащим 0,2% Твин 80), показан в Таблице 124.
Таблица 123 | |||
Плотность кости (мг/см2) |
Сопротивляемость перелому (% интактности) |
||
Композиция примера 3(1) Эталон (Контроль) |
60,9±4,0 39,8±2,7 |
149,8±12,4% 62,8±8,5% |
|
Таблица 124 | |||
Плотность кости (мг/см2) |
Сопротивляемость перелому (% интактности) |
||
Композиция примера 3(3) Эталон (Контроль) |
51,6±3,8 36,5±2,5 |
114,6±10,4% 55,3±5,7% |
Эффект по ускорению излечивания после перелома кости при внутривенном введении соединения (1) (50 нг/кг/мин) в течение 2 часов два раза в день в течение 21 дня показан в таблице 125.
Таблица 125 | ||
Плотность кости (мг/см2) |
Сопротивляемость перелому (% интактности) |
|
Соединение Эталон (Контроль) |
42,8±2,58 35,2±1,91 |
30,4±12,4% 55,2±9,77% |
Как хорошо видно из данных Таблиц 123 и 124 в сравнении с Таблицей 125, эффект по ускорению излечивания после перелома кости при обработке всего один раз микросферами, приготовленными в соответствии с прописью композиций примеров 3(1) и 3(3), был значительно выше, чем от соединения (1), которое вводили внутривенно в течение 21 дня.
(x) Ингибирующее действие на язвенный колит
Самцам мышей C57BL (по 6 мышей на группу) дают свободный доступ к 7% водному раствору натрий-декстрансульфата (далее обозначаемого как НДС). С самого начала питья через день измеряют вес тела и оценивают клинические признаки по балльной системе. Клинические признаки оценивают как сумму баллов, включающих для оценки такие признаки, как диарея (норма: 0; слабое нарушение: 2; диарея: 4) и кровянистые выделения (норма: 0; кровотечение: 2; сильное кровотечение: 4). На 10 день приема водного раствора НДС кровь отбирают из полой вены под эфирной анестезией в присутствии гепарина и на гематоцитометре измеряют величину гематокрита. В течение периода времени с 0 дня до 10 дня после приема водного раствора НДС соединение по настоящему изобретению вводят перорально два раза в день в дозе 10, 30, 100 или 300 мкг/10 мл/кг. В результате было показано, что соединение по настоящему изобретению демонстрирует выраженный ингибирующий эффект на язвенный колит.
Claims (13)
1. Соединение формулы (I-2)
где R1-2 обозначает
(1) -COO-Y2-R9-2 или
(2) -COO-Z1-2-Z2-2-Z3-2,
где Y2 обозначает связь,
R9-2 обозначает (1) фенил или (2) бифенил, необязательно замещенный 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом галогена,
Z1-2 обозначает
(1) С1-15 алкилен,
Z2-2 обозначает
(1) -СО-,
(2) -ОСО-,
(3) -COO-,
(4) -CONR11-2-,
(5) -O-,
(6) -OCONR17-2-,
(7) -OCOO-,
Z3-2 обозначает:
(1) атом водорода,
(2) С1-15 алкил или
(3) кольцо12,
кольцо12 обозначает
(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может частично или полностью насыщенным, и кольцо12 необязательно может быть замещено С1-10 алкилом,
R11-2 и R17-2 каждый независимо обозначает атом водорода или С1-15 алкил,
R2-1 обозначает оксо,
R3-1 обозначает гидрокси,
R4a-1 и R4b-1 обозначают каждый независимо атом водорода,
R5-1 обозначает фенил, замещенный от 1 до 3 группой С1-4 алкокси-С1-4 алкила,
или его нетоксичная соль, или его циклодекстриновый клатрат.
2. Соединение формулы (I-3)
R19-3 и R20-3 обозначают каждый независимо (1) атом водорода, (2) С1-10 алкил или (3) атом галогена,
Т3 обозначает (1) атом кислорода или (2) атом серы,
X3 обозначает (1) -СН2- или (2) -О-,
А3 обозначает А1-3 или А2-3,
А1-3 обозначает
(1) С2-8 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,
(2) С2-8 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами, или
А2-3 обозначает -G1-3-G2-3-G3-3-,
G1-3 обозначает С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,
G2-3 обозначает
(1) -Y3-,
(2) -(кольцо13)-,
(3) -Y3-(кольцо13)-,
(4) -Y3-(С1-4 алкилен)-(кольцо13)-,
Y3 обозначает -S-,
G3-3 обозначает
(1) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,
(2) одинарную связь,
D3 обозначает D1-3 или D2-3,
D1-3 обозначает
(1) -COOH,
(2) -COOR2-3,
(3) тетразол-5-ил или
(4) CONR3-3SO2R4-3,
R2-3 обозначает (1) С1-10 алкил или (2) бифенил,
R3-3 обозначает атом водорода,
R4-3 обозначает (1) С1-10 алкил или (2) фенил,
D2-3 обозначает
(1) гидрокси,
(2) -OR5-3,
(3) -CONR6-3SO2R8-3,
(4) -О-(СО-аминокислотный остаток-NH)m-3-Н,
(5) -COOR9-3,
(6) -OCO-R10-3,
(7) -COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3,
(8)
(9) формил,
R5-3 обозначает С1-10 алкил,
R6-3 обозначает (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,
R8-3 обозначает С1-10 алкил, замещенный фенилом,
R9-3 обозначает С1-10 алкил, замещенный бифенилом,
R10-3 обозначает (1) фенил или (2) С1-10 алкил,
m-3 обозначает 1 или 2,
Z1-3 обозначает С1-15 алкилен,
Z2-3 обозначает (1) -ОСО-, (2) -CONR11-3-, (3) -NR12-3CO-, (4) -NR13-3- или (5) -COO-,
Z3-3 обозначает (1) атом водорода, (2) С1-15 алкил, (3) кольцо23 или (4) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкил-NR18-3-,
R11-3, R12-3, R13-3 или R18-3 каждый независимо обозначает (1) атом водорода или (2) С1-15 алкил,
R11-3 и Z3-3 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образовывать 5-7-членное насыщенное моногетероциклическое кольцо, и указанное гетероциклическое кольцо может содержать еще один гетероатом, выбранный из атома кислорода, азота и серы,
Е3 обозначает Е1-3 или Е2-3,
Е1-3 обозначает
(1) С3-7 циклоалкил или
(2) кольцо33,
Е2-3 обозначает
(1) кольцо43 или
(2) кольцо53,
кольцо13 и кольцо53 необязательно замещены 1-3 R21-3 и/или R22-3,
кольцо33 необязательно замещено 1-2 R21-3,
кольцо43 замещено одним R22-3, необязательно замещенным еще 1-2 R21-3 и/или R22-3,
R21-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) С1-10 алкокси, (3) атом галогена, (4) нитро, (5) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена или (6) фенил,
R22-3 обозначает (1) С2-10 алкенил, (2) гидрокси, (3) -NR24-3R25-3, (4) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (5) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, который замещен 1-3 атомом(ами) галогена, (6) С1-10 алкил, замещенный -NR24-3R25-3, (7) кольцо63, (8) С1-10 алкил, замещенный кольцом73, (9) С1-10 алкил, замещенный -O-кольцом73, или (10) С1-10 алкокси, замещенный кольцом73,
R24-3, R25-3 обозначают каждый независимо (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,
кольцо13, кольцо23, кольцо53, кольцо63 и кольцо73 обозначают
(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может частично или полностью насыщенным, или
(2) 3-15-членный моно-, би- или тригетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, который может быть частично или полностью насыщенным,
кольцо33 и кольцо43 обозначают (1) фенил или (2) фурил,
кольцо63 и кольцо73 могут быть замещены 1-3 R28-3,
R28-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) С1-10 алкокси, (3) атом галогена, (4) гидрокси, или (5) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена,
где
(1) когда Т3 обозначает атом кислорода, X3 обозначает -CH2-, А3 обозначает А1-3 и D3 обозначает D1-3, Е3 обозначает Е2-3,
(2) кольцо53 не означает С3-7 циклоалкил, фенил, тиенил и фурил,
(3) если кольцо63 обозначает фенил, то фенил содержит по меньшей мере один R28-3,
или его нетоксичная соль, или его циклодекстриновый клатрат.
3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
(1)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(2)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(3)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(4)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(5)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(6)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(7)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(8)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(9)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(10)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(11)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(12)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(13)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(14)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(15)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(16)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-изопропилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(17)(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(18)(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(19)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-диметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(20)(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(21)(15α,5Z,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(22)(15α,5Z,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(23)(15α,5Z,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(24)(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты и
(25)сложного 3-фенилфенилового эфира (15α,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(26)(15α,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-фенилэтинил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(27)(15α,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(тиофен-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(28)сложного 2(2-(дипропиламино)ацетилокси)этилового эфира (15α,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты и
(29)сложного 2(2-(диэтиламино)ацетилокси)этилового эфира (15α,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты, или его нетоксичную соль, или его циклодекстриновый клатрат.
4. Соединение по п.2, в котором G2-3 обозначает (1) -Y3-(кольцо13)- или (2) -Y3-(С1-4 алкилен) - (кольцо13)-, и Y3 представляет -S-.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
(1)сложного 2-нонаноилоксиэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(2)сложного пивалоилоксиметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(3)сложного 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтилового эфира (11α, 15α, 13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(4)сложного N,N-диэтиламинокарбонилметилового эфира(11α, 15α, 13Е) -9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(5)сложного 2-ацетилоксиэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(6)сложного бензоилметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(7)сложного изопропилоксикарбонилметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(8)сложного N,N-диэтиламинокарбонилоксиметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(9)сложного т-бутилоксикарбонилметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(10)сложного 1-изопропилоксикарбонилэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(11)сложного 1-бензоилэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(12)сложного метоксикарбонилметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(13)сложного 2-тридеканоилоксиэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(14)сложного 2-гептаноилоксиэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(15)сложного 2-октаноилоксиэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(16)сложного 2-деканоилоксиэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(17)сложного аллилоксикарбонилметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(18)сложного нонаноилоксиметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(19)сложного 2-гидроксиэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(20)сложного фенилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(21)сложного карбоксиметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(22)сложного дипропилкарбамоилметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(23)сложного дибутилкарбамоилметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(24)сложного 4-пентилбензоилметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(25)сложного 1,1-диметилгептилоксикарбонилметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(26)сложного дипентилкарбамоилметилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(27)сложного 2-октилоксиэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(28)сложного 2-(2,2-диметилпентаноилокси)этилового эфира (11α,15а,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(29)сложного 3-бутоксипропилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(30)сложного 2-бутоксиэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(31)сложного 2-пентилоксиэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(32)сложного 2-гексилоксиэтилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(33)сложного 2-(2,2-диметилоктаноилокси)этилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(34)сложного 2-(2,2-диэтилпентаноилокси)этилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(35)сложного 4-(4-хлорфенил)фенилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(36)сложного 2-(адамантан-1-илкарбонилокси)этилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
(37)сложного 2-(2,2-дипропилпентаноилокси)этилового эфира (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,
или его нетоксичная соль, или его циклодекстриновый клатрат.
6. Соединение по п.2, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
(1)сложного этилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(2)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(3)(5S,15α,13Е)-5-метил-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(4)(15α,13Е)-5,5-диметил-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(5)(15α,13Е)-5,5-этано-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(6)(5R,15α,13Е)-5-метил-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(7)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(8)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5-(2,5-интертиенилен)-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(9)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(10)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-((Е)-1-пропенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(11)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-фторфенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(12)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-фторфенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(13)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(5-метилфуран-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(14)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(нафталин-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(15)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-метоксифенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(16)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-гидроксифенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(17)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(3-гидроксифенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(18)(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(19)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-циклопропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(20)(13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16,16-дифтор-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(21)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-бензилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(22)(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,
(23)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(24)(15α,13Е)-2,7-(1,3-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-3,4,5,6,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(25)(15α,13Е)-2,7-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-3,4,5,6,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(26)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2,6-(1,3-интерфенилен)-3,4,5,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(27)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(28)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиофен-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ена,
(29)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-1,5-(2,5-интерфурилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(30)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-3,7-(2,5-интертиенилен)-4,5,6,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(31)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-(тетразол-5-ил)тиофен-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ена,
(32)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(нафталин-1-ил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(33)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(34)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(35)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-циклопропилоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(36)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(37)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(38)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-циклопентил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(39)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(40)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(41)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(42)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(43)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(44)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(45)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(нафталин-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(46)(15α,13Е)-2,3-метано-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(47)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-т-бутилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(48)(13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16α-метил-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(49)(13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16β-метил-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(50)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(51)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(52)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(53)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(54)(15β,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(55)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(5-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(56)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-4-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-1,2,3,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(57)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,17,18,19,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(58)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2-(5-оксо-1,2, 4-тиадиазол-3-ил)-1,17,18,19,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(59)(15α,13Е)-1-метокси-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(60)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(61)(15α,13Е)-1-метокси-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(62)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(63)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-еновой кислоты,
(64)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-еновой кислоты,
(65)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-еновой кислоты,
(66)гидрохлорида(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метиламинометилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(67)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этил-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(68)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-метилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(69)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилоксазол-5-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(70)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(бензофуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(71)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-этилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(72)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4,5-диметилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(73)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(74)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-нитрофенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(75)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилизоксазол-5-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(76)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(77)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(78)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(79)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(80)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(81)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(82)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(83)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(84)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(85)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(86)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(87)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(88)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(89)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(90)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(91)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(92)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(93)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(94)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-ен-1-ола,
(95)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-ен-1-ола,
(96)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-3,7-(2,5-интертиенилен)-4,5,6,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(97)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этил-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(98)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-метилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(99)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-этилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,
(100)сложного этилового эфира (15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты,
(101)(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты,
(102)(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапростановой кислоты,
(103)(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапростановой кислоты,
(104)N-мезиламида(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(105)N-фенилсульфониламида (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(106)N-бензилсульфониламида (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(107)N-бензилсульфониламида (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(108)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-бензилсульфонилкарбомоилтиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(109)сложного бутилового эфира (15α,13Е)-9-тиоксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(110)(15α,13Е)-9-тиоксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(111)(15α,13Е)-9-тиоксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(112)т-бутоксикарбонилглицилглицината (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила,
(113)моногидрохлорида глицилглицината (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила,
(114)соли глицината (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила и метансульфоновой кислоты,
(115)соли триптофаната (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила и бис-трифторуксусной кислоты,
(116)соли тирозината (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила и трифторуксусной кислоты,
(117)сложного изопропилоксикарбонилметилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(118)сложного диметиламинокарбонилметилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(119)сложного этилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(120)сложного бутилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(121)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ала,
(122)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ала,
(123)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-аминометил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(124)(15α,13Е)-1-бензоилокси-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ена,
(125)(15α,13Е)-1-бутаноилокси-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ена,
(126)соли (15α,13Е)-1-(2-аминоацетилокси)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ена и трифторметансульфоновой кислоты,
(127)сложного 2-пентаноилоксиэтилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(128)сложного 4-фенилбензилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(129)гидрохлорида сложного 2-диметиаминоэтилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(130)сложного 2-гексаноилоксиэтилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(131)сложного 2-гептаноилоксиэтилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(132)сложного 2-октаноилоксиэтилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(133)сложного N-гептаноил-N-метилкарбамоилметилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(134)сложного (4-гексилпиперазин-1-ил)карбонилметилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(135)сложного N-этил-N-(2-диэтиламиноэтил)карбамоилметилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(136)сложного нонаноилоксиметилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(137)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-аминофенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(138)(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(139)(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(140)(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(141)сложного этилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(142)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(143)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(144)(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростана,
(145)(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(146)(15α,13Е)-7-(6-карбоксииндол-3-ил)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,2,3,4,5,6,17,18,19,20-деканор-8-азапрост-13-ена,
(147)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ена,
(148)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбоксиоксазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ена,
(149)(15α,13Е)-1,7-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-2,3,4,5,6,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(150)(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(151)(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(152)(15α,13Е)-3,3-этано-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19, 20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(153)(15α,13Е)-1,5-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(154)(15α,13Е)-1,5-(1,3-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(155)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-фторметилбензилокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(156)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(пиридин-3-илметокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(157)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-циклопропил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(158)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(159)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(160)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пиридин-2-илметокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(161)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пиридин-4-илметокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(162)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(163)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-циклопентил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(164)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(165)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(166)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-метилфуран-2-ил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(167)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(6-карбоксипиридин-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(168)сложного дибутилкарбамоилметилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(169)сложного 2-(2,2-диэтилпентаноилокси)этилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(170)сложного 2-(адамантан-1-илкарбонилокси)этилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(171)сложного 2-(1-этил-1-метилбутаноилокси)этилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(172)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-(2-(1-этил-1-метилбутаноилокси)этоксикарбонил)тиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,
(173)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дигидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(174)(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-метилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(175)(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(3-метилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(176)(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-метилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(177)(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-трифторметилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(178)(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(3,5-дитрифторметилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(179)(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-т-бутилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(180)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(181)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-метилфенил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(182)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-хлорфенил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(183)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-метоксифенил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(184)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(нафталин-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(185)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензоксазол-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(186)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензотиазол-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(187)(15α, 13Е) -9-оксо-15-гидрокси-16- (3- (нафталин-2-ил) фенил) -5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(188)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензоксазол-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(189)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензотиазол-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(190)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(изоиндолин-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(191)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(индол-5-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
(192)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(изоиндолин-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты, и
(193)(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(индол-5-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,
или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат.
7. (15α,13Е)-9-Оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота.
8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве агонистов EP4.
9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы.
10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения препаративной формы.
11. Применение по п.10, отличающееся тем, что препаративная форма имеет форму микросферы.
12. Применение по п.10 или 11, при котором препаративная форма представляет собой фармацевтическую композицию для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы.
13. Применение по п.9 или 12, при котором указанное заболевание, связанное с уменьшением костной массы, представляет собой первичный остеопороз, вторичный остеопороз, костный метастаз, гиперкальциемию, болезнь Педжета, разрежение кости и некроз кости, послеоперативный остеогенез, или для альтернативной терапии при костной пластике.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001-222148 | 2001-07-23 | ||
JP2001222148 | 2001-07-23 | ||
JP2001-239895 | 2001-08-07 | ||
JP2001239895 | 2001-08-07 | ||
JP2002-56449 | 2002-03-01 | ||
JP2002056449 | 2002-03-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004105154A RU2004105154A (ru) | 2005-06-27 |
RU2303451C2 true RU2303451C2 (ru) | 2007-07-27 |
Family
ID=27347210
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004105154/15A RU2303451C2 (ru) | 2001-07-23 | 2002-07-22 | Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер4 в качестве активного ингредиента |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7608637B2 (ru) |
EP (2) | EP2255829A3 (ru) |
JP (3) | JP4273407B2 (ru) |
KR (3) | KR100826866B1 (ru) |
CN (1) | CN101921220B (ru) |
AT (1) | ATE500218T1 (ru) |
AU (1) | AU2002318759C1 (ru) |
BR (1) | BR0211364A (ru) |
CA (1) | CA2454584C (ru) |
DE (1) | DE60239343D1 (ru) |
DK (1) | DK1417975T3 (ru) |
HU (1) | HU230421B1 (ru) |
IL (1) | IL159996A0 (ru) |
MX (1) | MXPA04000757A (ru) |
NO (2) | NO332625B1 (ru) |
NZ (1) | NZ530885A (ru) |
PL (1) | PL367740A1 (ru) |
PT (1) | PT1417975E (ru) |
RU (1) | RU2303451C2 (ru) |
TW (1) | TWI313608B (ru) |
WO (1) | WO2003009872A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200400493B (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2503458C1 (ru) * | 2012-08-27 | 2014-01-10 | Сергей Васильевич Чуйкин | Способ местного лечения и профилактики основных стоматологических заболеваний у детей с хронической почечной недостаточностью с применением жевательного фитосубстрата |
RU2627842C2 (ru) * | 2011-08-02 | 2017-08-14 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Средство для улучшения диастолической функции левого желудочка |
RU2772958C2 (ru) * | 2017-12-25 | 2022-05-27 | Асахи Касеи Фарма Корпорейшн | Содержащие азот 6-членные циклические соединения |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
KR100826866B1 (ko) * | 2001-07-23 | 2008-05-06 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | Ep4 아고니스트를 유효 성분으로 하는 골량 저하질환의 치료제 |
US20040204590A1 (en) * | 2001-12-03 | 2004-10-14 | Ogidigben Miller J. | Ep4 receptor agonist, compositions and methods thereof |
AU2003211574A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
US6573294B1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-06-03 | Allergan, Inc. | 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
JP2005534653A (ja) * | 2002-06-06 | 2005-11-17 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 眼及び骨疾患の治療に於いてep4受容体作動薬として使用するための1,5−二置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 |
JP4754820B2 (ja) * | 2002-06-10 | 2011-08-24 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用 |
US7109223B2 (en) * | 2002-08-28 | 2006-09-19 | Merck & Co. Inc. | Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as EP4 receptor agonists in the treatment of glaucoma |
AU2003275838A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Beunard, Jean-Luc | Pyrrolidin-2-on derivatives as ep4 receptor agonists |
JP2006505572A (ja) * | 2002-10-25 | 2006-02-16 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | Ep4受容体アゴニストとしての2−ピロリドン |
EP1586564B1 (en) * | 2003-01-21 | 2012-11-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-azaprostaglandin derivatives and medicinal uses thereof |
US6734201B1 (en) | 2003-06-02 | 2004-05-11 | Allergan, Inc. | 8-Azaprostaglandin carbonate and thiocarbonate analogs as therapeutic agents |
US6734206B1 (en) | 2003-06-02 | 2004-05-11 | Allergan, Inc. | 3-oxa-8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
WO2005053707A1 (ja) | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 馬尾神経組織血流増加剤 |
WO2005072743A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 気管支拡張剤 |
WO2006016689A1 (ja) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ep4アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および/または治療剤 |
WO2006016695A1 (ja) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ep4アゴニストを含有してなる高カリウム血症の予防および/または治療剤 |
WO2006043655A1 (ja) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 吸入用医薬組成物 |
CA2585367A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Allergan, Inc. | Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists |
US7547685B2 (en) | 2004-11-08 | 2009-06-16 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted pyrrolidone compounds |
ATE455760T1 (de) | 2004-12-06 | 2010-02-15 | Merck Serono Sa | Pyrrolidin-2-on-derivate zur verwendung als dp1- rezeptoragonisten |
JPWO2006118173A1 (ja) | 2005-04-28 | 2008-12-18 | 小野薬品工業株式会社 | 経皮吸収製剤 |
NZ563863A (en) * | 2005-06-03 | 2011-02-25 | Ono Pharmaceutical Co | Agent for regeneration and/or protection of nerves |
US7893107B2 (en) * | 2005-11-30 | 2011-02-22 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components |
US7491844B2 (en) * | 2006-05-04 | 2009-02-17 | Allergan, Inc. | Therapeutic cyclopentane derivatives |
US7476755B2 (en) * | 2006-05-04 | 2009-01-13 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
KR20090075864A (ko) * | 2006-10-26 | 2009-07-09 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 첨부제 |
WO2008058766A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection |
EP2147672A4 (en) | 2007-05-08 | 2011-11-02 | Nat University Corp Hamamatsu University School Of Medicine | CYTOTOXIC T CELL ACTIVATOR WITH AN EP4 AGONIST |
EP2149552A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
EP2149554A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
EP2149551A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
WO2010104167A1 (ja) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | 国立大学法人東京大学 | 多官能性化合物及びそれを用いて得られるヘテロ原子ポリマーならびにそれらの製造方法 |
EP2441760B1 (en) | 2009-06-10 | 2013-11-20 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having detrusor muscle-contracting activity and urethral sphincter muscle-relaxing activity |
EP2488168A1 (en) | 2009-10-14 | 2012-08-22 | Gemmus Pharma Inc. | Combination therapy treatment for viral infections |
KR200457847Y1 (ko) * | 2010-02-12 | 2012-01-06 | 김인주 | 케이블 정리밴드 |
CN103068382A (zh) * | 2010-07-30 | 2013-04-24 | 阿勒根公司 | 用于皮肤修复的化合物和方法 |
US8697057B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US20120142684A1 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for skin repair |
BR112013021035A2 (pt) | 2011-02-17 | 2016-10-11 | Allergan Inc | composições e métodos de reposição de tecido macio aperfeiçoados |
WO2013105997A2 (en) | 2011-02-23 | 2013-07-18 | Allergan, Inc. | Compositions and improved soft tissue replacement methods |
WO2013123270A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Allergan, Inc. | Compositions and improved soft tissue replacement methods |
EP2814510A1 (en) | 2012-02-16 | 2014-12-24 | Allergan, Inc. | Compositions and improved soft tissue replacement methods |
WO2013123274A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Allergan, Inc. | Compositions and improved soft tissue replacement methods |
WO2013123275A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Allergan, Inc. | Compositions and improved soft tissue replacement methods |
EP3176162B1 (en) | 2012-07-19 | 2020-05-27 | Cayman Chemical Company, Inc. | Difluorolactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated disease and conditions |
RU2658823C2 (ru) | 2012-08-31 | 2018-06-25 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Аминовая соль и ее кристаллы |
US9914725B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-03-13 | Cayman Chemical Company, Inc. | Methods of synthesizing a difluorolactam analog |
SG11201507470WA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Cayman Chemical Co Inc | Lactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated diseases and conditions |
US9676712B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-13 | Cayman Chemical Company, Inc. | Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions |
CN105392505A (zh) * | 2013-07-19 | 2016-03-09 | 开曼化学股份有限公司 | 用于促进骨生长的方法、系统和组合物 |
AU2014305843B2 (en) | 2013-08-09 | 2019-08-29 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
ES2929799T3 (es) | 2017-12-25 | 2022-12-01 | Asahi Kasei Pharma Corp | Compuestos que contienen resto de 2-oxo-1,3,4-tiadiazinan-3-ilo con actividad agonista del receptor EP4 |
US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE555319A (ru) | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
US3095355A (en) | 1961-10-12 | 1963-06-25 | Revlon | Aerosol composition |
US4054736A (en) * | 1970-06-10 | 1977-10-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin |
JPS503362B1 (ru) | 1970-06-10 | 1975-02-04 | ||
JPS5231404B1 (ru) | 1971-04-28 | 1977-08-15 | ||
US3975399A (en) | 1974-08-06 | 1976-08-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones |
US4113873A (en) | 1975-04-26 | 1978-09-12 | Tanabe Seiyaku Co. Ltd. | 8-azaprostanoic acid derivatives |
NL7604330A (nl) | 1975-04-28 | 1976-11-01 | Syntex Inc | Werkwijze voor de bereiding van 8-azaprostaan- zuurderivaten. |
DE2528664A1 (de) | 1975-06-27 | 1977-01-13 | Hoechst Ag | Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2556326A1 (de) | 1975-12-13 | 1977-06-23 | Hoechst Ag | Neue pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung |
IL49325A (en) | 1976-03-31 | 1979-11-30 | Labaz | 8-aza-11-deoxy-pge1 derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE2619638A1 (de) * | 1976-05-04 | 1977-11-17 | Hoechst Ag | Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung |
CA1077948A (en) * | 1976-08-06 | 1980-05-20 | Albin J. Nelson | 1,-5 disubstituted-2-pyrrolidones and processes for their production |
US4177346A (en) | 1976-08-06 | 1979-12-04 | Pfizer Inc. | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones |
US4320136A (en) | 1980-08-11 | 1982-03-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids |
JPS57156460A (en) | 1981-03-20 | 1982-09-27 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation |
SE9702681D0 (sv) | 1997-07-10 | 1997-07-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Method and composition for treatment of impotence |
EP1045694A1 (en) | 1997-09-09 | 2000-10-25 | The Procter & Gamble Company | Method of increasing bone volume using non-naturally-occurring fp selective agonists |
GB2330307A (en) | 1998-02-07 | 1999-04-21 | Glaxo Group Ltd | EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors |
JP3703004B2 (ja) * | 1998-07-15 | 2005-10-05 | 小野薬品工業株式会社 | 5−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンE誘導体 |
TWI249520B (en) * | 1998-07-15 | 2006-02-21 | Ono Pharmaceutical Co | 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient |
WO2000021532A1 (en) | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Merck & Co., Inc. | Methods for inhibiting bone resorption |
US6414006B1 (en) | 1998-10-15 | 2002-07-02 | Merck Frosst Canada & Co. | Methods for inhibiting bone resorption |
AU6427599A (en) * | 1998-10-15 | 2000-05-01 | Merck & Co., Inc. | Methods for stimulating bone formation |
US6211226B1 (en) | 1998-12-17 | 2001-04-03 | Alcon Laboratories, Inc. | 11-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
WO2000054808A1 (fr) | 1999-03-16 | 2000-09-21 | Toray Industries, Inc. | Agoniste du recepteur ep4 de la prostaglandine et traitement correspondant |
TWI247606B (en) | 1999-11-24 | 2006-01-21 | Ono Pharmaceutical Co | Treating agent for osteopenic diseases |
EE200200355A (et) | 1999-12-22 | 2003-10-15 | Pfizer Products Inc. | EP4 retseptori selektiivsed agonistid osteoporoosi raviks |
ATE327751T1 (de) * | 2000-01-31 | 2006-06-15 | Pfizer Prod Inc | Verwendung von aktivatoren des prostaglandinrezeptores 4 zur behandlung von akuter oder chronischer niereninsuffizienz |
US20010056060A1 (en) | 2000-02-07 | 2001-12-27 | Cameron Kimberly O. | Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists |
WO2001062724A1 (fr) | 2000-02-28 | 2001-08-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de prostaglandine e |
WO2002024647A1 (fr) | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agonistes du recepteur de l'ep4 comprenant comme principe actif des derives de la 8-azaprostaglandine |
DE60130675T2 (de) | 2000-11-27 | 2008-01-24 | Pfizer Products Inc., Groton | Selektive agonisten des ep4 rezeptors für die behandlung von osteoporose |
EP1408961B1 (en) * | 2001-07-16 | 2007-07-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2 pyrrolidone derivatives as prostanoid agonists |
KR100826866B1 (ko) * | 2001-07-23 | 2008-05-06 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | Ep4 아고니스트를 유효 성분으로 하는 골량 저하질환의 치료제 |
-
2002
- 2002-07-22 KR KR1020047000997A patent/KR100826866B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 KR KR1020077016142A patent/KR20070087078A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-22 EP EP10176842A patent/EP2255829A3/en not_active Withdrawn
- 2002-07-22 PT PT02747707T patent/PT1417975E/pt unknown
- 2002-07-22 IL IL15999602A patent/IL159996A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 KR KR1020077007791A patent/KR20070043059A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-22 TW TW091116219A patent/TWI313608B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 US US10/484,500 patent/US7608637B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-22 JP JP2003515264A patent/JP4273407B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-22 NZ NZ530885A patent/NZ530885A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 BR BR0211364-3A patent/BR0211364A/pt active Search and Examination
- 2002-07-22 HU HU0600140A patent/HU230421B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 CA CA002454584A patent/CA2454584C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-22 AT AT02747707T patent/ATE500218T1/de active
- 2002-07-22 DE DE60239343T patent/DE60239343D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-22 AU AU2002318759A patent/AU2002318759C1/en not_active Ceased
- 2002-07-22 WO PCT/JP2002/007385 patent/WO2003009872A1/ja active Application Filing
- 2002-07-22 MX MXPA04000757A patent/MXPA04000757A/es active IP Right Grant
- 2002-07-22 PL PL02367740A patent/PL367740A1/xx unknown
- 2002-07-22 CN CN2010102514340A patent/CN101921220B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-22 RU RU2004105154/15A patent/RU2303451C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 DK DK02747707.4T patent/DK1417975T3/da active
- 2002-07-22 EP EP02747707A patent/EP1417975B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-22 ZA ZA2004/00493A patent/ZA200400493B/en unknown
- 2004-01-23 NO NO20040331A patent/NO332625B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-25 JP JP2008329756A patent/JP4973650B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-08-27 US US12/549,136 patent/US8207223B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-12-22 NO NO20111765A patent/NO20111765L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-01-16 JP JP2012006534A patent/JP5387699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-23 US US13/453,434 patent/US20120202773A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2627842C2 (ru) * | 2011-08-02 | 2017-08-14 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Средство для улучшения диастолической функции левого желудочка |
RU2503458C1 (ru) * | 2012-08-27 | 2014-01-10 | Сергей Васильевич Чуйкин | Способ местного лечения и профилактики основных стоматологических заболеваний у детей с хронической почечной недостаточностью с применением жевательного фитосубстрата |
RU2772958C2 (ru) * | 2017-12-25 | 2022-05-27 | Асахи Касеи Фарма Корпорейшн | Содержащие азот 6-членные циклические соединения |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2303451C2 (ru) | Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер4 в качестве активного ингредиента | |
RU2306309C2 (ru) | Производное 8-азапростагландина, фармацевтическая композиция, агент для профилактики заболеваний | |
JP4582456B2 (ja) | 8−アザプロスタグランジン誘導体およびその医薬用途 | |
JP4419368B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 | |
CN1893977B (zh) | 以ep4激动剂为活性成分的治疗与骨质损失有关的疾病的药物 | |
JP2005104836A (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
JP2010006835A (ja) | プロスタグランジン誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170723 |