JPWO2006118173A1 - 経皮吸収製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んでいてもよい外用剤用基剤を含有してなる血中濃度調節型経皮吸収製剤、
[2] 血中濃度調節が4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸の血中濃度を、薬理作用を発現する有効な濃度以上から、副作用を発現する濃度を超えない範囲に維持することを特徴とする前項[1]記載の製剤、
[3] 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体が、メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートである前項[2]記載の製剤、
[4] 経皮吸収製剤が貼付剤である前項[3]記載の製剤、
[5] 外用剤用基剤が粘着付与剤、軟化剤および/または酸化防止剤を含んでいてもよい粘着剤である前項[4]記載の製剤、
[6] 粘着剤がスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、アクリル酸エステル樹脂およびアクリル系共重合樹脂からなる群より選択される1種以上であり、粘着付与剤がロジン系樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂およびポリイソブチレンからなる群より選択される1種以上であり、軟化剤が流動パラフィン類であり、酸化防止剤がジ−t−ブチルヒドロキシトルエンであり、経皮透過促進剤がミリスチン酸イソプロピル、クロタミトン、オレイン酸およびオレイルアルコールからなる群より選択される1種以上である前項[5]記載の製剤、
[7] 粘着剤がスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体であり、粘着付与剤がロジン系樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂およびポリイソブチレンからなる群より選択される1種以上であり、経皮透過促進剤がオレイルアルコールである前項[6]記載の製剤、
[8] 骨疾患の予防、治療および/または進行抑制剤である前項[2]記載の製剤、
[9] 骨疾患が、骨折または椎体骨折である前項[8]記載の製剤、
[10] 1回投与量中、1cm2あたり約1μg〜約200μgの4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体を含有し、貼付面積が約1cm2〜約100cm2であり、以下の(1)〜(2)から選択される1以上の特性を有する貼付剤である前項[4]記載の製剤:
(1)貼付時の最高血中濃度が約4pg/mLを超えない、
(2)貼付時に約0.1pg/mLを下回らない血中濃度を6時間以上持続する、
[11] 1回投与量中、1cm2あたり約10μg〜約100μgのメチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートおよび外用剤用基剤として、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン類、ジ−t−ブチルヒドロキシトルエン、ロジン系樹脂およびポリイソブチレンからなる群より選択される1種以上を含有し、経皮透過促進剤としてミリスチン酸イソプロピル、クロタミトン、オレイン酸およびオレイルアルコールからなる群より選択される1種以上を含有し、貼付面積が約1cm2〜約50cm2であり、以下の(1)〜(3)の特性をすべて有する前項[4]記載の製剤:
(1)貼付時の最高血中濃度が約2pg/mLを超えない、
(2)貼付時に約0.1pg/mLを下回らない血中濃度を6時間以上持続する、
(3)皮膚血管浮腫が見られない、
[12] 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んでいてもよい外用剤用基剤を含有してなる血中濃度調節型経皮吸収製剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における骨疾患の予防、治療および/または進行抑制方法、
[13] 骨疾患の予防、治療および/または進行抑制剤を製造するための、4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んでいてもよい外用剤用基剤を含有してなる血中濃度調節型経皮吸収製剤の使用、
[14] 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んでいてもよい外用剤用基剤を含有してなる経皮吸収製剤を投与することを特徴とする、血中濃度調節方法、
[15] メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアート1質量部に対して(i)スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体約10〜約200質量部、(ii)脂環族飽和炭化水素樹脂約20〜約300質量部、(iii)流動パラフィン類約30〜約500質量部、(iv)高分子量ポリイソブチレン約1〜約100質量部、(v)低分子量ポリイソブチレン約5〜約200質量部、(vi)ロジン系樹脂約1〜約100質量部および(vii)ジ−t−ブチルヒドロキシトルエン約0.1〜約3質量部を含有してなる前項[1]〜[12]いずれかに記載の製剤、
[16] さらにオレイルアルコール約1〜約50質量部を含有してなる前項[15]記載の製剤、
[17] 1回投与量中のメチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートの含有量が約0.01〜約3mgである前項[15]記載の製剤、
[18] 1日に1回貼付する、または2〜4日の間に1回貼り替えることを特徴とする前項[15]〜[17]いずれかに記載の製剤に関する。
本発明の血中濃度調節型経皮吸収製剤(以下、本発明の経皮吸収製剤と略記する場合がある。)に含まれる4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体とは、そのカルボキシル基がエステル化されているものであれば、どのようなものであってもよく、その他の添加物の有無や溶媒の有無、その形状(固体、液体)等によって限定されるものではない。
本明細書中、C1〜10アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基およびそれらの異性体等が挙げられる。
本明細書中、C1〜15アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基およびそれらの異性体等が挙げられる。
本明細書中、C1〜15アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレン、ペンタデカメチレン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
本明細書中、C1〜10アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ基およびそれらの異性体等が挙げられる。
本明細書中、C2〜15アルケニレン基としては、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン、ウンデセニレン、ドデセニレン、トリデセニレン、テトラデセニレン、ペンタデセニレン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
本明細書中、C2〜15アルキニレン基としては、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレン、ウンデシニレン、ドデシニレン、トリデシニレン、テトラデシニレン、ペンタデシニレン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
本明細書中、一部または全部が飽和されていてもよいC3〜15の単環または多環式炭素環アリールには、スピロ結合した炭素環および架橋した炭素環も含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、as−インダセン、s−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、9,10−ジヒドロアントラセン、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[5.5]ウンデカン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.3.1]−2−ヘプテン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアート、(42)1−ブチルペンチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアート等が挙げられる。特に好ましくは、例えば、式(I−1)
本発明の経皮吸収製剤の外用剤用基剤としては、例えば、粘着剤、粘着増強剤、粘着付与剤、両親媒性溶解助剤、懸濁性基剤、軟化剤、乳化剤、緩衝剤、接着剤、架橋剤、皮膚刺激緩和剤、酸化防止剤等からなる群より選ばれる1種以上を使用することができる。
本明細書中、皮膚刺激緩和剤としては、例えば、グリセリン、クロタミトン等が挙げられる。
本明細書中、経皮透過促進剤としては、粘着剤層内での本発明化合物の溶解性や拡散性を向上する機能を有する化合物であれば、特に限定されない。本発明において、経皮透過促進剤は、それぞれ単独、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。例えば、クロタミトン、尿素、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、2−ピロリドン、N,N−ジエチル−m−トルアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、チオグリコール酸カルシウム、オキサゾリジノン、ジオキソラン誘導体、ラウロカプラム誘導体、天然精油、ラウリルジエタノールアミド、N−ヒドロキシメチルラクテート、ソルビトール、スクワレン、トリアセチン(例えば、グリセリルトリアセテート等)、テルペン油(例えば、ハッカ油、オレンジ油、テレピン油、L−メントール、D−リモネン、メントン、ピネン、ピペリトン、テルピネン、テルピノレン、テルピノール、カルベオール等)、脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル、モノラウリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、乳酸セチル、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン等)、二塩基酸ジエステル類(例えば、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等)、アザシクロアルカン(例えば、1−ドデシルアザシクロヘプタンー2−オン(エイゾン)、1−(2−(デシルチオ)エチル)アザシクロペンタン−2−オン等)、脂肪酸もしくは脂肪酸アルコール類(例えば、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、パルミチン酸、イソパルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコセン酸、オレイルアルコール、イソプロパノール、ラウリルアルコール等)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル等)、中鎖脂肪酸グリセリド(例えば、カプリル酸モノグリセリド等)等が挙げられる。
本発明の貼付剤における皮膚刺激緩和剤としては、例えば、クロタミトン等が好ましい。
本発明化合物の毒性は十分に低いため、また本発明の経皮吸収製剤は、本発明の活性本体の種々の副作用を十分に低く抑えることができるので、医薬品として安全に使用することができる。
本発明の活性本体は、EP4作動活性を有するので、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)における、免疫疾患(例えば、自己免疫疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス(SLE)等)、臓器移植後の拒絶反応等)、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、火傷性疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スティル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック、睡眠異常、血小板凝集、消化管潰瘍(例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等)、口内炎、禿頭症、脱毛症、骨疾患等の疾患の予防、治療および/または進行抑制を目的に、本発明化合物を含有する経皮吸収製剤として使用することができる。ここで、骨疾患とは、例えば、(1)骨折、癌骨転移、高カルシウム血症、ページェット病、骨欠損(歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等)、骨壊死、(2)原発性骨粗鬆症(例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症、椎体骨折等)、(3)二次性骨粗鬆症(例えば、グルチコルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リウマチ性骨粗鬆症等)等が挙げられる。さらにまた、本発明の活性本体は、骨の手術後の骨形成(例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等)の促進・治癒促進を目的に、本発明化合物を含有する経皮吸収製剤として使用することができる。また、本発明化合物は骨移植代替療法等にも用いることができる。
イプリフラボン製剤としては、例えば、イプリフラボン等が挙げられる。
ビタミンK製剤としては、例えば、メナテトレノン、フィトナジオン等が挙げられる。
HMG−CoA還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、イタバスタチン、アトルバスタチンカルシウム水和物、ロバスタチン、ピタバスタチンカルシウム、ZD−4522、ロスバスタチン等が挙げられる。
成長因子としては、例えば、線維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮成長因子(VEGF)、肝細胞成長因子(HGF)、インシュリン様成長因子(IGF)等が挙げられる。
カスパーゼ−1阻害薬としては、例えば、ニトロフルビプロフェン、プラルナカサン等が挙げられる。
メタロプロテイナーゼ阻害薬としては、例えば、ONO−4817等が挙げられる。
ファルネソイドX受容体作動薬としては、例えば、SR−45023A等が挙げられる。
抗アンドロゲン薬としては、例えば、酢酸オサテロン等が挙げられる。
プロゲステロン作動薬としては、例えば、トリメゲストン等が挙げられる。
カルシウム受容体アンタゴニストとしては、例えば、NPS−423557等が挙げられる。
抗RANKL抗体としては、例えば、AMG162等が挙げられる。
骨形成蛋白製剤としては、例えば、YM484等が挙げられる。
抗TNF−α抗体としては、例えば、インフリマキシブ、エタネルセプト、アダリムバブ等が挙げられる。
他の薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて投与してもよい。また、併用する薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
実施例1
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(以下、SISと略記する。:SIS−5229、JSR)(300mg)、超淡色ロジンエステル(KE−311、荒川化学工業)(300mg)および軽質流動パラフィン(No.70−S、三光化学工業)(400mg)を酢酸エチル(キシダ化学)(1000mg)に溶解させて、粘着液を調製した。メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアート(以下、化合物Aと略記する。)(40mg)またはPGE1(40mg)を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体(ポリエチレンフィルムCoTran9720、3Mヘルスケアー)上に、厚みが約60μmになるようにベーカー式アプリケーター(テスター産業)を用いて展延した。粘着面を室温下、18時間減圧乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、11mm径(0.95cm2)(製剤1A)もしくは25mm径(4.9cm2)(製剤1B)の円形、または10cm2(3.2×3.2cm)(製剤1C)の四角形に切断して製剤(主成分量:0.2mg/cm2)を得た。
化合物A、下記表1に示す粘着剤、経皮透過促進剤およびその他の外用剤用基剤を用いて、実施例1に示される方法と同様の操作を行って(ただし、SISおよび超淡色ロジンエステルを使用した場合は、有機溶媒として酢酸エチル(化合物Aが40mgのとき、1000mgまたは、化合物Aが80mgのとき2000mgを加えた。)を使用した。)、25mm径(約4.9cm2)(製剤2A)の円形、または3.2×3.2cm(約10cm2)(製剤2B)の四角形に切断して製剤(主成分量:0.2mg/cm2)を得た。
SIS:スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS−5229、JSR)
ロジンエステル:超淡色ロジンエステル(KE−311、荒川化学工業)
OA:オレイン酸(和光純薬工業)
MIP:ミリスチン酸イソプロピル(和光純薬工業)
CT:クロタミトン(金剛化学)
軽質流動パラフィン(No.70−S、三光化学工業)
PE−300:ニッセツPE−300(アクリル酸エステル樹脂、日本カーバイト工業)
TS−620:ニカゾールTS−620(アクリル系共重合樹脂、日本カーバイト工業)
SIS(577mg)、超淡色ロジンエステル(KE−311、荒川化学工業)(577mg)および軽質流動パラフィン(No.70−S、三光化学工業)(626mg)を酢酸エチル(キシダ化学)(2000mg)に溶解させて、粘着液を調製した。オレイルアルコール(AO−85S(商品名)、日本油脂)(200mg)および化合物A(40mg)を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体(ポリエチレンテレフタラートフィルム)上に、約60μmの厚みになるようにベーカー式アプリケーター(テスター産業)を用いて展延した。粘着面を室温下、18時間減圧乾燥した。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、1.78cm2の円形に切断して貼付用製剤(主成分量:70μg/cm2)を得た。
SIS(1731mg)、超淡色ロジンエステル(KE−311、荒川化学工業)(1731mg)および軽質流動パラフィン(No.70−S、三光化学工業)(2478mg)を酢酸エチル(キシダ化学)(6000mg)に溶解させて、粘着液を調製した。化合物A(60mg)を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体(ポリエチレンテレフタラートフィルム)上に、厚みが約60μmになるようにベーカー式アプリケーター(テスター産業)を用いて展延した。粘着面を室温下、ドライヤーにて1分間乾燥した。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、約4cm2の正方形に切断して貼付用製剤(主成分量:70μg/cm2)を得た。
SIS(1731mg)、超淡色ロジンエステル(KE−311(商品名)、荒川化学工業)(1731mg)および軽質流動パラフィン(No.70−S(商品名)、三光化学工業)(1878mg)を酢酸エチル(キシダ化学)(6000mg)に溶解させて、粘着液を調製した。また、オレイルアルコール(AO−85S(商品名)、日本油脂)(600mg)および化合物A(60mg)を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体(ポリエチレンテレフタラートフィルム)上に、厚みが約60μmになるようにベーカー式アプリケーター(テスター産業)を用いて展延した。粘着面を室温下、ドライヤーにて1分間乾燥した。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、約4cm2の正方形に切断して貼付用製剤(主成分量:70μg/cm2)を得た。
SIS(4g)、高分子量ポリイソブチレン(ビスタネックスMML−10(商品名)、エクソン化学)(0.6g)、低分子量ポリイソブチレン(オパノールB12SPN(商品名)、BASFジャパン)(1.4g)、超淡色ロジンエステル(KE−311(商品名)、荒川化学工業)(0.8g)、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP−100(商品名)、荒川化学工業)(5.2g)、流動パラフィン(ハイコールM352(商品名)、カネダ)(7.56g)、ジ−t−ブチルヒドロキシトルエン(ヨシノックス(商品名)、エーピーアイコーポレーション)(0.04g)をn−ヘキサン(20g)に溶解させて、粘着液を調製した。化合物A(0.4g)を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体(ポリエチレンテレフタラートフィルム)上に、厚みが約60μmになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、約4cm2の正方形に切断して貼付用製剤(主成分量:140μg/cm2)を得た。
SIS(4g)、高分子量ポリイソブチレン(ビスタネックスMML−10(商品名)、エクソン化学)(0.6g)、低分子量ポリイソブチレン(オパノールB12SPN(商品名)、BASFジャパン)(1.4g)、超淡色ロジンエステル(KE−311(商品名)、荒川化学工業)(0.8g)、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP−100(商品名)、荒川化学工業)(5.2g)、流動パラフィン(ハイコールM352(商品名)、カネダ)(6.56g)、ジ−t−ブチルヒドロキシトルエン(ヨシノックス(商品名)、エーピーアイコーポレーション)(0.04g)をn−ヘキサン(20g)に溶解させて、粘着液を調製した。また、オレイルアルコール(AO−85S(商品名)、日本油脂)(1g)および化合物A(0.4g)を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体(ポリエチレンテレフタラートフィルム)上に、厚みが約60μmになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、約4cm2の正方形に切断して貼付用製剤(主成分量:140μg/cm2)を得た。
SIS(4g)、高分子量ポリイソブチレン(ビスタネックスMML−10(商品名)、エクソン化学)(0.6g)、低分子量ポリイソブチレン(オパノールB12SPN(商品名)、BASFジャパン)(1.4g)、超淡色ロジンエステル(KE−311(商品名)、荒川化学工業)(0.8g)、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP−100(商品名)、荒川化学工業)(5.2g)、流動パラフィン(ハイコールM352(商品名)、カネダ)(7.90g)、ジ−t−ブチルヒドロキシトルエン(ヨシノックス(商品名)、エーピーアイコーポレーション)(0.04g)をn−ヘキサン(20g)に溶解させて、粘着液を調製した。化合物A(0.06g)を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体(ポリエチレンテレフタラートフィルム)上に、厚みが約60μmになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、約4cm2の正方形に切断して貼付用製剤(主成分量:30μg/cm2)を得た。
SIS(4g)、高分子量ポリイソブチレン(ビスタネックスMML−10(商品名)、エクソン化学)(0.6g)、低分子量ポリイソブチレン(オパノールB12SPN(商品名)、BASFジャパン)(1.4g)、超淡色ロジンエステル(KE−311(商品名)、荒川化学工業)(0.8g)、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP−100(商品名)、荒川化学工業)(5.2g)、流動パラフィン(ハイコールM352(商品名)、カネダ)(7.76g)、ジ−t−ブチルヒドロキシトルエン(ヨシノックス(商品名)、エーピーアイコーポレーション)(0.04g)をn−ヘキサン(20g)に溶解させて、粘着液を調製した。化合物A(0.20g)を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体(ポリエチレンテレフタラートフィルム)上に、厚みが約60μmになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、約4cm2の正方形に切断して貼付用製剤(主成分量:100μg/cm2)を得た。
試験例(1):イン・ビトロ皮膚透過試験(1)
ウィスター雄性ラット(7週齢、Wister/Slc、n=3)の腹部摘出除毛皮膚をフランツ型セル(直径1.1cm)に装着した。前記の実施例1で作製した製剤1Aを、腹部摘出除毛皮膚の角質層に貼付した。真皮層側のセルにはハンクス緩衝液(HBSS)(シグマ、pH7.4)を適用した。経時的に真皮層側セルからHBSS(200μL)を採取し、以下の条件によるHPLC法により、化合物Aの活性本体である化合物BまたはPGE1を定量した。24時間までの累積透過量を定量し、平均値を算出した。結果を図1に示す。
HPLC条件
化合物A(活性本体:化合物B)
カラム:YMC-Pack ODS A-302(4.6mm I.d., 150mm)、
カラム温度:50℃、
移動層:0.1%リン酸水溶液:アセトニトリル=7:3、
検出波長:220nm、
内部標準物質:p−ヒドロキシ安息香酸エチル。
PGE 1
カラム:YMC-Pack ODS A-302(4.6mm I.d., 150mm)、
カラム温度:30℃、
移動層:0.02Mリン酸水素カリウム水溶液:アセトニトリル=3:2、
検出波長:205nm、
内部標準物質:p−ヒドロキシ安息香酸n−プロピル。
この結果より、PGE1の貼付剤では、高い累積透過量が得られない一方、化合物Aの貼付剤では、高い累積透過量が得られた。なお、化合物Aは真皮層側のセルにまったく検出されなかったことから、化合物Aは皮膚透過時に活性本体である化合物Bにすべて変換されていることがわかった。
雄性ヘアレスラット(7週齢、HWY/Slc、n=3)の腹部摘出皮膚をフランツ型セル(直径2.5cm)に装着した。実施例1で作製した製剤1B、または実施例2(1)、2(2)、2(4)および2(6)で作製した製剤2Aを、腹部摘出皮膚の角質層に貼付した。真皮層側のセルには生理食塩水を適用した。経時的に真皮層側セルから生理食塩水(200μL)を採取し、以下の条件によるHPLC法により、化合物Bを定量した。48時間までの累積透過量を定量し、平均値を算出した。結果を図2に示す。
HPLC条件
カラム:YMC-Pack ODS A-302(4.6mm I.d., 150mm)、
カラム温度:40℃付近の一定温度、
移動層:0.1%リン酸水溶液:アセトニトリル=7:3、
検出波長:210nm、
内部標準物質:p−ヒドロキシ安息香酸エチル。
この結果より、どの外用剤用基剤の組み合わせにおいても、実施例1で作製した貼付剤と比較して、化合物Bの累積透過量が増加した。
雄性ヘアレスラット(10週齢、HWY/Slc、n=3)の腹部皮膚を電気バリカンで剪毛した。前記実施例1で作製した製剤1C、または実施例2(7)および実施例2(8)で作製した製剤2Bを腹部に貼付し、不織布粘着包帯(メッシュポア、No.50、ニチバン社製)を巻いて24時間閉塞した。24時間後に各製剤を除去し、投与部位を微温湯で湿らせた脱脂綿で軽く拭き取った。貼付後3、6、9、12、24、27、33、48時間に、無麻酔下、頚動脈からヘパリン処理したポリプロピレン製ディスポーサブル注射筒を用いて、採血(約0.3mL)し、血漿をポリプロピレン製容器に移した。得られた血漿は直ちに氷冷し、凍結保存した。その後、各時間における化合物Bの血漿中濃度(ng/mL)を測定し、3検体の平均を算出した。結果を図3に示す。
この結果より、実施例1で作製した貼付剤は、ラットにおける化合物Bの血中濃度は、3ng/mLに緩やかに到達したのに対して、実施例2(7)および2(8)で作製した貼付剤は貼付している24時間の間、化合物Bの血中濃度は、5ng/mL〜11ng/mLに到達し、さらにその血中濃度を持続的に維持していた。また、貼付用製剤の剥離後化合物Bは速やかに血中から消失した。
試験例(3)において、前記実施例で製造した貼付剤を雄性ヘアレスラット腹部に24時間貼付後、その貼付剤の除去時(0時間)および除去後24時間経過時の皮膚反応を観察し、表2に示すドレイズ(Draize)の評価基準[ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス第83巻、377−390頁、1944年]に従って評価した。
各検体の平均評点=各検体の評点の合計/2
PII=各検体の平均評点の合計/6
安全性区分は、(i)PIIが0のときは刺激性なし、(ii)0を越えて2以下のときは弱い刺激物、(iii)2を越えて5以下のときは中程度の刺激物、(iv)5を越えるときは強い刺激物とした。
この結果、本発明の貼付剤は、いずれも皮膚一次刺激指数が1以下であり、刺激性は弱く、問題はなかった。特に浮腫は全く見られなかった。例えば、実施例2(8)で作製した製剤2BのPIIは、0.67であり、浮腫はいずれの個体でも観察されなかった。
[安定性試験]
上記実施例2(3)、2(9)および2(10)で作製した貼付剤を、それぞれ一定の大きさ(2×2cm)に切断し、質量を測定した。サンプルをシリカゲル(ドライヤーン(登録商標)、山仁薬品)とともにアルミピローに入れて密封し、(1)5℃の条件下で2週間、1ヶ月、または3ヶ月(2)25℃の条件下で2週間、1ヶ月、または3ヶ月(3)40℃で2週間、1ヶ月、または3ヶ月間保存した。保存後の各サンプルおよび保存前の各サンプルについて、HPLC法により試験例(2)に示した条件にて化合物Aを検出した。
この結果、いずれの外用剤用基剤の組み合わせでも、25℃および2週間の条件で安定であった。例えば、実施例2(3)の貼付剤における、25℃および2週間後の化合物Aの残存率は、97.5%であった。
アステランド社より入手したヒト皮膚(66歳女性腹部皮膚、表皮−真皮皮膚(非熱処理)、n=3)をフランツ型セル(1.78cm2)に装着し、実施例3で製造した製剤を角質層側に貼付した。真皮層側のセルには生理食塩水(8mL)を適用した。経時的に真皮層側セルから1mLを採取し、以下の条件によるLC/MS/MS法により、化合物Aおよび化合物Bを定量した。48時間までの累積透過量を定量し、平均値を算出した。
LC/MS/MS測定条件(HPLC)
測定機器パーキン・エルマーシリーズ200 マイクロポンプス・アンド・CTCアナリティクスAS 859オートサンプラー
カラム:キーストーン・ハイパーシルBDSC1830x2.1mm,3μm
溶出液:以下の表3に従って経時的に溶媒比を調節した。
流速:300μL/分
インジェクション量:5μL
実行時間:4.5分
リテンション時間:化合物A:〜3.45分/化合物B:〜3.25分
質量分析計
機器:PE SCIEX API 3000
インターフェイス:電子スプレー(ターボイオンスプレー)
モード:マルチ反応モニタリング(MRM)
化合物Aおよびその活性本体である化合物Bのヒト皮膚透過性を測定し、その累積透過量を図4に示す。図4における累積透過量の傾きから、皮膚透過速度を算出した。化合物Aは0.16±0.04(μg/cm2/hr)、化合物Bは0.07±0.01(μg/cm2/hr)であった。
また、「ヒト角質−表皮皮膚の透過速度」を「全身クリアランス」で除し、ヒト予想血中濃度を算出した。ヒト予想血中濃度は、1cm2貼付で0.7pg/mL、5cm2貼付で3.7pg/mL、10cm2貼付で7.4pg/mLであった。
なお、全身クリアランスは5.180L/hr・kg、体重60kgとして算出した。
Claims (18)
- 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んでいてもよい外用剤用基剤を含有してなる血中濃度調節型経皮吸収製剤。
- 血中濃度調節が4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸の血中濃度を、薬理作用を発現する有効な濃度以上から、副作用を発現する濃度を超えない範囲に維持することを特徴とする請求項1記載の製剤。
- 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体が、メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートである請求項2記載の製剤。
- 経皮吸収製剤が貼付剤である請求項3記載の製剤。
- 外用剤用基剤が粘着付与剤、軟化剤および/または酸化防止剤を含んでいてもよい粘着剤である請求項4記載の製剤。
- 粘着剤がスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、アクリル酸エステル樹脂およびアクリル系共重合樹脂からなる群より選択される1種以上であり、粘着付与剤がロジン系樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂およびポリイソブチレンからなる群より選択される1種以上であり、軟化剤が流動パラフィン類であり、酸化防止剤がジ−t−ブチルヒドロキシトルエンであり、経皮透過促進剤がミリスチン酸イソプロピル、クロタミトン、オレイン酸およびオレイルアルコールからなる群より選択される1種以上である請求項5記載の製剤。
- 粘着剤がスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体であり、粘着付与剤がロジン系樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂およびポリイソブチレンからなる群より選択される1種以上であり、経皮透過促進剤がオレイルアルコールである請求項6記載の製剤。
- 骨疾患の予防、治療および/または進行抑制剤である請求項2記載の製剤。
- 骨疾患が、骨折または椎体骨折である請求項8記載の製剤。
- 1回投与量中、1cm2あたり約1μg〜約100μgの4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体を含有し、貼付面積が約1cm2〜約200cm2であり、以下の(1)〜(2)から選択される1以上の特性を有する貼付剤である請求項4記載の製剤:
(1)貼付時の最高血中濃度が約4pg/mLを超えない、
(2)貼付時に約0.1pg/mLを下回らない血中濃度を6時間以上持続する。 - 1回投与量中、1cm2あたり約10μg〜約100μgのメチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートおよび外用剤用基剤として、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン類、ジ−t−ブチルヒドロキシトルエン、ロジン系樹脂およびポリイソブチレンからなる群より選択される1種以上を含有し、経皮透過促進剤としてミリスチン酸イソプロピル、クロタミトン、オレイン酸およびオレイルアルコールからなる群より選択される1種以上を含有し、貼付面積が約1cm2〜約50cm2であり、以下の(1)〜(3)の特性をすべて有する請求項4記載の製剤:
(1)貼付時の最高血中濃度が約2pg/mLを超えない、
(2)貼付時に約0.1pg/mLを下回らない血中濃度を6時間以上持続する、
(3)皮膚血管浮腫が見られない。 - 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んでいてもよい外用剤用基剤を含有してなる血中濃度調節型経皮吸収製剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における骨疾患の予防、治療および/または進行抑制方法。
- 骨疾患の予防、治療および/または進行抑制剤を製造するための、4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んでいてもよい外用剤用基剤を含有してなる血中濃度調節型経皮吸収製剤の使用。
- 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のエステル体および経皮透過促進剤を含んでいてもよい外用剤用基剤を含有してなる経皮吸収製剤を投与することを特徴とする、血中濃度調節方法。
- メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアート1質量部に対して(i)スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体約10質量部〜約200質量部、(ii)脂環族飽和炭化水素樹脂約20質量部〜約300質量部、(iii)流動パラフィン類約30質量部〜約500質量部、(iv)高分子量ポリイソブチレン約1質量部〜約100質量部、(v)低分子量ポリイソブチレン約5質量部〜約200質量部、(vi)ロジン系樹脂約1質量部〜約100質量部および(vii)ジ−t−ブチルヒドロキシトルエン約0.1質量部〜約3質量部を含有してなる請求項1〜12いずれかに記載の製剤。
- さらにオレイルアルコール約1質量部〜約50質量部を含有してなる請求項15記載の製剤。
- 1回投与量中のメチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートの含有量が約0.01mg〜約3mgである請求項15記載の製剤。
- 1日に1回貼付する、または2日〜4日の間に1回貼り替えることを特徴とする請求項15乃至17記載の製剤。
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