JP5576693B2

JP5576693B2 - 経皮吸収促進剤、および該経皮吸収促進剤を含有する経皮製剤

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Publication number: JP5576693B2
Application number: JP2010086452A
Authority: JP
Inventors: 瑛介畠中; 新太利光
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2010-04-02
Filing date: 2010-04-02
Publication date: 2014-08-20
Anticipated expiration: 2030-04-02
Also published as: JP2011219364A

Description

本発明は、経皮吸収促進剤、および該経皮吸収促進剤を含有する経皮製剤に関する。

経皮製剤においては、薬物の経皮吸収促進を行うことが検討されてきた。
例えば、泌尿器官用剤であるオキシブチニンなどの薬物について、ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone:ＰＶＰ）により吸収促進剤の安定化を行うこと（特許文献１）、抗悪性腫瘍剤であるメトトキサレートなどの薬物について、有機アミンにより経皮吸収促進を高めること（特許文献２）、消炎・鎮痛剤であるメロキシカムなどの薬物について、アルカノールアミンにより経皮吸収促進を行うこと（特許文献３）などが検討されてきた。

このような検討がなされてきた一方で、ロフルミラストなどのＰＤＥ４（Phosphodiesterase 4：ホスホジエステラーゼ４）阻害作用を有する薬物は、血中濃度が高過ぎれば吐気や下痢などの副作用を生じ易いため、コンプライアンスの観点から、適正な治療効果を得にくいという問題があるところ、ＰＤＥ４阻害剤については、例えば、ロフルミラストを含有する経皮吸収治療システム（特許文献４）や、ラットに経皮投与した例などがあるものの、このように吸収性に劣る薬物を経皮製剤とする場合は、経口で投与する量よりも多く投与することを余儀なくされている（特許文献５）。

国際公開第２００５／１０２３９３号特開２００２−３３２２２８号公報国際公開第２００５／１２３０４６号特表２００２−５３８２０７号公報特表２００５−５２９９３０号公報

経皮製剤において薬物の量を多量に投与すると、前記のような副作用を生じるなど、薬物の適正な治療効果を得られないなどの問題があった。したがって、本発明の課題は、コンプライアンスの観点から、薬物をより速やかに経皮吸収させるための経皮吸収促進剤、および該経皮吸収促進剤を含有する経皮製剤を提供することにある。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく、薬物の経皮吸収促進性を高めるために、鋭意研究を行う中で、意外にも、ビニルピロリドン重合体（polymer of vinylpyrrolidone）および／または共重合体と、モノエタノールアミンとからなる経皮吸収促進剤が極めて速やかで高い経皮吸収促進性を示し、コンプライアンスの点でも満足できるものであることを見出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、ビニルピロリドン重合体および／または共重合体と、モノエタノールアミンとからなる、経皮吸収促進剤に関する。
また、本発明は、ビニルピロリドン重合体および／または共重合体と、モノエタノールアミンとの質量比が、１：０．２〜１：５である、前記の経皮吸収促進剤に関する。
さらに、本発明は、ビニルピロリドン重合体および／または共重合体が、ポリビニルピロリドンである、前記の経皮吸収促進剤に関する。
また、本発明は、ロフルミラストおよび／またはその薬学的に許容し得る塩の経皮吸収性を促進するための、前記の経皮吸収促進剤に関する。

さらに、本発明は、薬物と、前記の経皮吸収促進剤とを含有する経皮製剤に関する。
また、本発明は、薬物の質量と経皮吸収促進剤の質量との比率が、１：０．４〜１：２０の範囲である、前記の経皮製剤に関する。
さらに、本発明は、ビニルピロリドン重合体および／または共重合体の含有量が、経皮製剤の質量に対して３〜１５質量％の範囲である、前記の経皮製剤に関する。
また、本発明は、モノエタノールアミンの含有量が、経皮製剤の質量に対して３〜１５質量％の範囲である、前記の経皮製剤に関する。
さらに、本発明は、薬物が、ロフルミラストおよび／またはその薬学的に許容し得る塩である、前記の経皮製剤に関する。

かかる構成により、従来技術の問題点を解消し、薬物のより速やかな経皮吸収が可能となったことにより、薬物の適正な治療効果が得られる経皮吸収促進剤、および該経皮吸収促進剤を含有する経皮製剤を提供することができる。これにより、本発明の実施例に開示されるように、従来の経皮吸収促進剤と比較して、より少ない薬物投与量であっても、有効な治療効果を期待することができる。
ビニルピロリドン重合体および／または共重合体と、モノエタノールアミンとを組み合わせて配合した経皮吸収促進剤により、従来の経皮吸収促進剤による経皮製剤と比較して、薬物のより速やかな経皮吸収が可能となったことにより適正な治療効果が得られる。さらに、実施例に示されるように、薬物の経皮吸収がより速やかに行われることから、より優れたＣＯＰＤ等の治療効果が期待される。

本発明の経皮吸収促進剤は、ビニルピロリドン重合体および／または共重合体と、モノエタノールアミンとからなる。
上記ビニルピロリドン重合体としては、ポリビニルピロリドン、あるいは、その架橋重合体（例えば、クロスポビドンなど）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

上記ポリビニルピロリドンとしては、例えば、コリドン１２ＰＦ（Kollidon 12 PF：分子量２０００−３０００）、コリドン１７ＰＦ（Kollidon １７ＰＦ：分子量７０００−１１０００）、コリドン２５（Kollidon ２５：分子量２８０００−３４０００）、コリドン３０（Kollidon ３０：分子量４４０００−５４０００）、コリドン９０Ｆ（Kollidon ９０Ｆ：分子量１００００００−１５０００００）、などが挙げられ、コンプライアンスをより高める観点から、好ましくは、コリドン２５、コリドン３０、コリドン９０Ｆである。
また、上記ビニルピロリドン重合体の平均分子量としては、例えば、コンプライアンスをより高める観点から、好ましくは、２０００以上でである。
上記架橋重合体としては、例えば、クロスポビドン、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ）、ポリプラスドン（ＩＳＰ）などが挙げられる。

上記ビニルピロリドン共重合体としては、主モノマー単位をビニルピロリドンとし、他に、副モノマー単位として、例えば、酢酸ビニル、（メタ）アクリル酸エステル、アクリル酸、Ｎ−アルキルビニルピロリドン誘導体などが挙げられる。これらのうち、経皮吸収促進剤の一部である、モノエタノールアミンと無用な塩を形成しないとの観点から、好ましくは、酢酸ビニル、（メタ）アクリル酸エステル、Ｎ−アルキルビニルピロリドン誘導体であり、より好ましくは、酢酸ビニルである。
本発明の経皮吸収促進剤は、モノエタノールアミンを含有する。

本発明の経皮吸収促進剤中における、ビニルピロリドン重合体および／または共重合体と、モノエタノールアミンとの質量比は、１：０．１〜１：１０であり、コンプライアンスをより高める観点から、好ましくは、１：０．２〜１：５であり、より好ましくは、１：０．５〜１：３である。
本発明の経皮吸収促進剤によって経皮吸収が促進される薬物は、特に限定されないが、例えば、治療領域が狭いＰＤＥ４阻害剤、とくに、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シロミラスト（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）（商品名アリフロ、Ａｒｉｆｌｏ）、アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ＯＰＣ−６５３５、ＯＮＯ−６１２６、ＩＣ−４８５、ＡＷＤ−１２−２８１、ＣＣ−１０００４、ＣＣ−１０８８、ＫＷ−４４９０、Ｉｉｒｉｍｉｌａｓｔ、ＺＫ−１１７１３７、ＹＭ−９７６、ＢＹ−６１−９９８７、ＣＣ−７０８５、ＣＤＣ−９９８、ＭＥＭ−１４１４、ＮＤ−１２５１、Ｂａｙ１９−８００４、Ｄ−４３９６、ＰＤ−１６８７８７、アチゾラム（Ａｔｉｚｏｒａｍ）（ＣＰ−８０６３３、シパムフィリン（Ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）（ＢＲＬ−６１０６３）、ロリプラム（Ｒｏｌｉｐｒａｍ）、ＮＩＫ−６１６、ＳＣＨ−３５１５９１又はＶ−１１２９４Ａ、および、それらの薬学的に許容し得る塩が挙げられるが、好ましくは、ロフルミラストおよび／またはその薬学的に許容し得る塩である。

ロフルミラストは、Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオルメトキシベンズアミド（Ｎ−（３，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄ−４−ｙｌ）−３−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ（ＩＮＮ））であり、下記の式（Ｉ）で表される構造を有する。

その製法も、例えば、特表平８−５１２０４１において記載されている。また、ロフルミラストはＰＤＥ４阻害作用を有し、ＣＯＰＤ（Chronic obstructive pulmonary disease：慢性閉塞性肺疾患）やその他の肺機能改善のための治療薬として期待されている。

ロフルミラストの薬学的に許容し得る塩は、特に限定されないが、例えば、酸または塩基の付加塩、またはそのピリジン残基のＮ−オキシド体であってもよい。
上記酸の付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との付加塩などが挙げられる。
上記塩基の付加塩としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン、グアニジンとの付加塩などが挙げられる。
また、ロフルミラストなどの薬物の好ましい投与量は、０．５〜５０ｍｇ／日である。

また、本発明の経皮製剤は、薬物と、前記の経皮吸収促進剤とを含む。
上記経皮製剤とは、薬物を皮膚を通じて投与するための製剤であれば特に限定されず、その剤型も、エアゾール、経皮吸収型製剤、懸濁剤・乳剤、貼付剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤などであってよい。これらのうち、好ましくは、貼付剤である。かかる貼付剤は、例えば、支持体層、薬物を含有する感圧接着性マトリクス層を有し、任意に保護フィルム層を備える。保護フィルム層は、感圧接着性マトリクス層を保護するもので、製剤の使用前に剥離して除去し、前記マトリクス層を皮膚に貼着させて製剤を使用する。
上記経皮製剤は、好ましくは実質的に水を含有しない。「実質的に水を含有しない」とは、水を配合しないか、または製剤中の水分含有率が１０質量％以下であることをいう。また、無機酸、有機酸、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸は、モノエタノールアミンと無用な塩を形成する場合があるため、これらは必ずしも配合する必要はない。
上記経皮製剤中における、薬物の質量と、ビニルピロリドン重合体および／または共重合体とモノエタノールアミンとからなる経皮吸収促進剤との質量比は、１：０．１〜１：２０である。この範囲において、コンプライアンスをより高める観点から、好ましくは、１：０．４〜１：１０であり、より好ましくは、１：１．５〜１：１０であり、最も好ましくは、１：２〜１：５である。

本発明の経皮製剤中における、ビニルピロリドン重合体および／または共重合体は、その量に応じて薬物の皮膚透過性増大する傾向があるが、該経皮製剤全体の質量に対して、１〜３０質量％の範囲で配合することができ、コンプライアンスをより高める観点から、好ましくは、３〜１５質量％である。配合量が少ないと薬物の皮膚透過性が十分ではない場合があり、多いと薬物の溶解度が高まるため皮膚吸収の立ち上がりが遅くなる（すなわち、吸収ラグタイムが長くなる）傾向にある。

本発明の経皮製剤中に、モノエタノールアミンは、その量に応じて薬物の皮膚透過性増大する傾向があるが、該経皮製剤全体の質量に対して、１〜３０質量％の範囲で配合することができ、コンプライアンスをより高める観点から、好ましくは、３〜１５質量％であり、より好ましくは、３〜１０質量％である。配合量が少ないと薬物の皮膚透過性が不足する虞があり、多いと皮膚刺激を生じる虞がある。
本発明の経皮製剤中における薬物は、該経皮製剤全体の質量に対して、１〜３０質量％の範囲で配合することができる。この範囲において、コンプライアンスをより高める観点から、好ましくは、３〜１５質量％の範囲であり、より好ましくは、３〜１０質量％の範囲である。

ビニルピロリドン重合体および／または共重合体と、モノエタノールアミンとからなる経皮吸収促進剤は、経皮製剤全体の質量に対して、２〜６０質量％の範囲で配合することができ、コンプライアンスをより高める観点から、好ましくは、６〜３０質量％の範囲である。

以下に本発明の実施例および比較例を示し、さらに詳しく本発明について説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
１．経皮吸収促進剤１種類による皮膚透過量の検討（比較例１〜１２）

〔比較例１〕
薬物として、ロフルミラスト１ｇ、および基剤９９ｇを有機溶媒（トルエン）で均一に溶解させた後、これを保護フィルムである厚み７５μｍのポリエチレンテレフタレート製フィルムに、乾燥後の厚みが１００μｍとなるように塗布し、溶媒を乾燥して除去した後、支持体層として厚み２５μｍのポリエチレンテレフタレート製フィルムを積層し、適宜裁断して経皮製剤を得た。
なお、基剤はスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１０質量部、脂環族飽和炭化水素樹脂１８質量部、流動パラフィン５質量部の割合からなる。

〔比較例２〕
基剤９４ｇ、経皮吸収促進剤としてモノエタノールアミン５ｇを用いた他は、比較例１と同様に経皮製剤を得た。
〔比較例３〜１２〕
添加剤として、表１に示す経皮吸収促進剤各５ｇを配合した他は、比較例２と同様に各経皮製剤を得た。

〔皮膚透過量の測定〕
作製した上記の製剤について、下記の皮膚透過試験を行って皮膚透過量を求めた。
ヘアレスマウスの胴体部の皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側に向け、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルー型皮膚透過試験用セル（３ｃｍ^２）に装着した
前記皮膚の角質層側に、上記のようにして調製した製剤をそれぞれ貼付した。
レセプター液は、ＰＥＧ４００を４０％含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を所定の速さで置換し、薬物定量のため２時間毎に２４時間まで液を採取した。
前記各時間毎のロフルミラストの濃度を、高速液体クロマトグラフ法により定量し、薬物累積透過量を算出した結果を、以下の各表の最右列に示す。

基剤中にロフルミラストと、経皮吸収促進剤として種々の化合物を配合してロフルミラストの皮膚透過量を比較したところ、表１のように、モノエタノールアミン（比較例２）がロフルミラストの皮膚透過性を最も高めることを見出した。
また、比較例１２に示すように、ポリビニルピロリドン単独では、他の経皮吸収促進剤程度の経皮吸収性しか示さなかった。

２．モノエタノールアミンおよび経皮吸収促進剤１種類による皮膚透過量の検討（実施例１および比較例１３〜１７）
〔実施例１〕
基剤８９ｇ、経皮吸収促進剤として、モノエタノールアミン５ｇ、およびポリビニルピロリドン（コリドン３０、以下同じ）５ｇを用いた他は比較例１と同様に経皮製剤を調製した。
〔比較例１３〜１７〕
モノエタノールアミンとポリビニルピロリドンの代わりに、表２に示す経皮吸収促進剤各５質量％を配合した他は、実施例１と同様に各経皮製剤を調製した。

基剤中にロフルミラストと、モノエタノールアミンおよび他の経皮吸収促進剤を配合してロフルミラストの皮膚透過量を比較したところ、表２のように、モノエタノールアミンとポリビニルピロリドンとの組合せ（実施例１）が、ロフルミラストの皮膚透過性を最も高めることを見出した。

３．ポリビニルピロリドンおよび経皮吸収促進剤１種類による皮膚透過量の検討（実施例１および比較例１８〜２５）
〔比較例１８〜２５〕
経皮吸収促進剤各５ｇを配合した他は、実施例１と同様に各経皮製剤を調製した。

基剤中にロフルミラストと、ポリビニルピロリドンおよび他の経皮吸収促進剤を配合してロフルミラストの皮膚透過量を比較したところ、表２のように、モノエタノールアミンとポリビニルピロリドンとの組合せ（実施例１）が、ロフルミラストの皮膚透過性を最も高めることを見出した。

４．モノエタノールアミンおよびポリビニルピロリドンの配合比による皮膚透過量の検討（実施例１〜８および比較例１、２および１２）
〔実施例１〜８、比較例１、２および１２〕
表４に示した組成により、実施例１と同様に各経皮製剤を調製した。

モノエタノールアミン５質量％以上を含有する経皮製剤が、より大きい皮膚透過量を示した。また、ポリビニルピロリドン５質量％以上を含有する経皮製剤は、より大きい皮膚透過量を示した。
ロフルミラスト質量とＭＥＡとＰＶＰの合計質量との比率は、比較例に比べ、１：１．５〜１：１０のいずれにおいても優れた皮膚透過量を示したが、１：２〜１：５の範囲において、特に大きい皮膚透過量を示した。

Claims

ビニルピロリドン重合体および／または共重合体と、モノエタノールアミンとからなる、経皮吸収促進剤であって、ロフルミラストおよび／またはその薬学的に許容し得る塩の経皮吸収性を促進することに用いられる、前記経皮吸収促進剤。
ビニルピロリドン重合体および／または共重合体と、モノエタノールアミンとの質量比が、１：０．２〜１：５である、請求項１に記載の経皮吸収促進剤。
ビニルピロリドン重合体および／または共重合体が、ポリビニルピロリドンである、請求項１または２に記載の経皮吸収促進剤。
薬物と、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収促進剤とを含有する経皮製剤。
薬物の質量と経皮吸収促進剤の質量との比率が、１：０．４〜１：２０の範囲である、請求項４に記載の経皮製剤。
ビニルピロリドン重合体および／または共重合体の含有量が、経皮製剤の質量に対して３〜１５質量％の範囲である、請求項４または５に記載の経皮製剤。
モノエタノールアミンの含有量が、経皮製剤の質量に対して３〜１５質量％の範囲である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の経皮製剤。
薬物が、ロフルミラストおよび／またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項４〜７のいずれか一項に記載の経皮製剤。