DE60130675T2 - Selektive agonisten des ep4 rezeptors für die behandlung von osteoporose - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft EP4-Rezeptor-selektive Prostaglandinagonisten, Kombinationen, Verfahren, Kits und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Prostaglandinagonisten umfassen, welche nützlich sind, um Knochenverlust zu verhindern, Knochen wieder aufzubauen oder zur Vermehrung von Knochenmasse und zum Verstärken der Knochenheilung, einschließlich der Behandlung von Zuständen, die sich mit niedriger Knochenmasse und/oder Knochendefekten in Vertebraten und insbesondere Säugern, einschließlich Menschen, äußern.
  • Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die sich durch niedrige Knochenmasse und Verschlechterung von Knochengewebe auszeichnet, mit einer anschließenden Erhöhung der Knochenbrüchigkeit und Anfälligkeit für Frakturen. In den USA befällt der Zustand mehr als 25 Millionen Menschen und verursacht mehr als 1,3 Millionen Frakturen jedes Jahr, einschließlich 500 000 Wirbelsäulen-, 250 000 Hüft- und 240 000 Handgelenksfrakturen jährlich. Die Hüftfrakturen sind die schwerste Konsequenz von Osteoporose, wobei 5 bis 20% der Patienten innerhalb eines Jahres sterben und über 50% der Überlebenden erwerbsunfähig sind.
  • Die Älteren haben das größte Risiko für Osteoporose und dem Problem wird deshalb ein signifikanter Anstieg mit dem Älterwerden der Bevölkerung vorausgesagt. Es wird für das Auftreten von Frakturen weltweit vorhergesehen, dass es sich über die nächsten 60 Jahre um das Dreifache erhöhen wird, und eine Studie hat geschätzt, dass es 4,5 Millionen Hüftfrakturen weltweit im Jahr 2050 geben wird.
  • Frauen sind mit einem größeren Risiko für Osteoporose behaftet als Männer. Frauen erfahren eine starke Beschleuni gung des Knochenverlustes während der 5 Jahre, die nach der Menopause auftreten. Andere Faktoren, die das Risiko erhöhen, schließen Rauchen, Alkoholsucht, eine sitzende Lebensweise und geringe Calciumaufnahme ein.
  • Es gibt gegenwärtig zwei Haupttypen einer pharmazeutischen Therapie für die Behandlung von Osteoporose. Der erste ist die Verwendung von antiresorptiven Verbindungen, um die Resorption von Knochengewebe zu vermindern.
  • Östrogen ist ein Beispiel von einem antiresorptiven Mittel. Es ist bekannt, dass Östrogen die Frakturen vermindert. Zusätzlich berichten Black et al. in EP 0 605 193 A1 , dass Östrogen, insbesondere wenn oral aufgenommen, die Plasmaspiegel von LDL senkt und jene der vorteilhaften hochdichten Lipoproteine (HDL) erhöht. Jedoch versagt Östrogen beim Wiederherstellen von Knochen in dem ausgebildeten osteoporotischen Skelett zurück zu den Spiegeln von jungen Erwachsenen. Weiterhin ist die Langzeitöstrogentherapie in eine Vielzahl von Störungen verwickelt, einschließlich einer Erhöhung des Risikos für Gebärmutterkrebs, Gebärmutterschleimhautkrebs und möglicherweise Brustkrebs, was viele Frauen veranlasst, diese Behandlung zu meiden. Die signifikant unerwünschten Wirkungen, die mit Östrogentherapie verbunden sind, stützen den Bedarf, alternative Therapien für Osteoporose zu entwickeln, die eine erwünschte Wirkung auf Serum-LDL aufweisen, jedoch keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
  • Ein zweiter Typ von pharmazeutischer Therapie für die Behandlung von Osteoporose ist die Verwendung von anabolischen Mitteln, um die Knochenbildung zu fördern und die Knochenmasse zu erhöhen. Von dieser Klasse von Mitteln wird erwartet, dass sie Knochen für das ausgebildete osteoporotische Skelett wieder aufbauen.
  • Zusätzlich zu Osteoporose haben ungefähr 20 bis 25 Millionen Frauen und eine steigende Anzahl an Männern nachweisbare Wirbelfrakturen infolge von verminderter Knochenmasse bei zusätzlich 250 000 Hüftfrakturen, die jährlich allein für Amerika mitgeteilt werden. Der letztere Fall ist mit ei ner 12%igen Mortalitätsrate innerhalb der ersten zwei Jahre und mit einer 30%igen Rate von Patienten, die nach der Fraktur häuslicher Krankenpflege bedürfen, verbunden. Obwohl dies schon wesentlich ist, wird erwartet, dass die wirtschaftlichen und medizinischen Konsequenzen einer Genesung aufgrund des langsamen oder unperfekten Heilens dieser Knochenfrakturen wegen des Alterns der allgemeinen Bevölkerung ansteigen.
  • Von Östrogenen wurde gezeigt (Bolander et al., 38. Jährliches Meeting der Orthopädischen Forschungsgesellschaft, 1992), dass sie die Qualität des Heilens von Appendikularfrakturen verbessern. Deshalb sollte die Östrogenersatztherapie als ein Verfahren wirksam sein, um die Frakturreparatur zu behandeln. Die Patientenbefolgung bei der Östrogentherapie ist allerdings aufgrund seiner Nebenwirkungen einschließlich der Wiederkehr von Mensis, Mastodynie, eines erhöhten Risikos für Gebärmutterkrebs, eines erhöhten vorhergesagten Risikos für Brustkrebs und der gleichzeitigen Einnahme von Progestinen, relativ schlecht. Zudem werden Männer wahrscheinlich die Anwendung der Östrogenbehandlung ablehnen. Es besteht Bedarf für eine Therapie, die für Patienten, die an einer Schwächung durch Knochenfrakturen gelitten haben, vorteilhaft sein würde und die die Patientenbefolgung erhöhen würde.
  • Es wurde gezeigt, dass Prostaglandin E2 (PGE2) den Knochenverlust in einem ovariorectomisierten (OVX) Rattenmodell, ein Modell für postmenopausale Osteoporose, wieder aufbauen kann. Ke, H.Z., et al., Bone, 23: 249-255, 1998. Jedoch gibt es schwere Nebenwirkungen, die mit PGE2 verbunden sind. Jee, W.S.S. und Ma, Y.F., Bone, 21: 297-304, 1997.
  • Die GB-Patentbeschreibung 1 553 595 offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00040001
    worin die Doppelbindungen cis oder trans sind und die Variablen wie dort angegeben definiert sind. Von jenen Verbindungen wird offenbart, dass sie spasmogene und spasmolytische Wirksamkeit, zum Beispiel bronchodilatatorische und antihypertensive Wirkungen, aufweisen. Von den Verbindungen wird auch offenbart, dass sie Nutzen bei der Hemmung der Sekretion von Magensaft aufweisen und abortive Wirkungen haben.
  • US-Patent Nr. 4 115 401 offenbart eine Verbindung der Formel
    Figure 00040002
    worin die Variablen wie darin angegeben definiert sind. Von jenen Verbindungen wird offenbart, dass sie spasmogene, cardiovaskuläre und bronchodilatatorische Wirkungen aufweisen.
  • US-Patent Nr. 4 113 873 offenbart eine Verbindung der Formel
    Figure 00040003
    worin die Variablen wie darin angegeben definiert sind. Von jenen Verbindungen wird offenbart, dass sie Nutzen als Bronchodilatator, als antihypertensives Mittel, als Verstärker der spontanen Kontraktion des Uterus und für die Be handlung von gastrointestinalen Störungen oder Magengeschwüren aufweisen.
  • Die GB-Patentbeschreibung 1 583 163 offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00050001
    worin die Variablen wie darin angegeben definiert sind. Von jenen Verbindungen wird offenbart, dass sie spasmogene, bronchodilatatorische, vasokonstruktive, vasodilatatorische und abortive Eigenschaften sowie Nutzen bei der Hemmung der Magensäuresekretion aufweisen.
  • US-Patent Nr. 4 177 346 , auch vom Anmelder, offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00050002
    worin die Variablen wie darin angegeben definiert sind. Es wird offenbart, dass diese Verbindungen Vasodilatator-, antihypertensive, Bronchodilatator-, Antifertilitäts- und antisekretorische Wirksamkeit aufweisen.
  • Die internationale Patentanmeldung Veröffentlichung-Nr. WO 00/21542 offenbart, dass EP4-Rezeptor-Untertyp-Agonisten Nutzen als Stimulatoren der Knochenbildung aufweisen.
  • Obwohl es eine Vielzahl von Osteoporosetherapien gibt, gibt es einen fortgesetzten Bedarf und eine fortgesetzte Suche auf diesem Fachgebiet für alternative Osteoporosetherapien. Zusätzlich gibt es einen Bedarf für Knochenfrakturheilungstherapien. Es gibt auch einen Bedarf für eine Therapie, die das Neuwachstum von Knochen auf Skelettflächen fördern kann, wo Defekte vorliegen, wie Defekte, verursacht oder erzeugt durch zum Beispiel Tumore im Knochen. Weiterhin gibt es einen Bedarf für eine Therapie, die den Knochennachwuchs auf Skelettflächen fördern kann, wenn der Knochenimplantationseingriff abgeschlossen ist.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung ist auf Verbindungen der Formel I
    Figure 00060001
    pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindungen und der Salze gerichtet, worin:
    die gepunktete Linie eine Bindung oder keine Bindung darstellt;
    X -CH2- darstellt;
    Z Thienyl, Thiazolyl oder Phenyl darstellt;
    Q Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxylcarbonyl oder Tetrazolyl darstellt;
    R2 -Ar oder -Ar1-V-A2 darstellt;
    V eine Bindung, -O-, -OCH2- oder -CH2O- darstellt;
    Ar einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis achtgliedrigen Ring, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder einen bicyclischen Ring, bestehend aus zwei kondensierten unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, unabhängig genommen, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei der teilweise oder vollständig gesättigte Ring oder bicyclische Ring gegebenenfalls eine oder zwei Oxogruppen, substituiert am Kohlenstoff, oder eine oder zwei Oxogruppen, substituiert am Schwefel, aufweist, darstellt, und
    Ar1 und Ar2 jeweils unabhängig einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis achtgliedrigen Ring, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, darstellen, wobei der teilweise oder vollständig gesättigte Ring gegebenenfalls eine oder zwei Oxogruppen, substituiert am Kohlenstoff, oder eine oder zwei Oxogruppen, substituiert am Schwefel, aufweist;
    die Ar-Einheit gegebenenfalls am Kohlenstoff oder Stickstoff substituiert ist, an einem Ring, wenn die Einheit monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn die Einheit bicyclisch ist, mit bis zu drei Substituenten pro Ring, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, (C1-C7)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C7)-Alkyl, (C2-C7)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkanoyl(C1-C6)-alkyl, (C1-C4)-Alkanoylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder Mono-N-, Di-N,N-, Di-N,N'- oder Tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertem Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)-Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar, gegebenenfalls am Kohlenstoff mit bis zu drei Fluor substituiert sind;
    die Einheiten Ar1 und Ar2 unabhängig gegebenenfalls am Kohlenstoff oder Stickstoff substituiert sind mit bis zu drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, (C1-C7)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C7)-Alkyl, (C2-C7)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)alkanoyl, For myl, (C1-C8)-Alkanoyl, (C1-C8)-Alkanoyl(C1-C8)alkyl, (C1-C4)-Alkanoylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder Mono-N-, Di-N,N-, Di-N,N'- oder Tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertem Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)-Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar1 und Ar2 gegebenenfalls am Kohlenstoff mit bis zu drei Fluor substituiert sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, bezeichnet mit Gruppe A, sind jene Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00080001
    pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindungen und der Salze, worin:
    X -CH2- darstellt;
    Figure 00080002
    R2 Ar darstellt, wobei die Einheit Ar gegebenenfalls am Kohlenstoff oder Stickstoff substituiert ist, an einem Ring, wenn die Einheit monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn die Einheit bicyclisch ist, mit bis zu drei Substituenten pro Ring jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, (C1-C7)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C7)-Alkyl, (C2-C7)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkanoyl(C1-C6)alkyl, (C1-C4)-Alkanoylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder Mono-N-, Di-N,N-, Di-N,N'- oder Tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertem Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)-Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar gegebenenfalls am Kohlenstoff mit bis zu drei Fluor substituiert sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb Gruppe A, bezeichnet mit Gruppe B, sind jene Verbindungen, pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindungen und der Salze, worin Ar Cyclohexyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thienyl, Naphthyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)alkyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Cyano, darstellt, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar gegebenenfalls mit bis zu drei Fluor substituiert sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb Gruppe B, bezeichnet mit Gruppe C, sind jene Verbindungen, pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindungen und der Salze, worin die gepunktete Linie keine Bindung darstellt; Q Carboxy oder (C1-C4)-Alkoxylcarbonyl darstellt und Z
    Figure 00090001
    darstellt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb Gruppe C, bezeichnet mit Gruppe D, sind jene Verbindungen, pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindungen und der Salze, worin Q Carboxy darstellt und Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)alkyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Cyano, darstellt, worin die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar gegebenenfalls mit bis zu drei Fluor substituiert sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe D ist die Verbindung, pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindung und der Salze, worin Ar m-Trifluormethylphenyl darstellt.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung innerhalb Gruppe D ist die Verbindung, pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindung und der Salze, worin Ar m-Chlorphenyl darstellt.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung innerhalb Gruppe D ist die Verbindung, pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindung und der Salze, worin Ar m-Trifluormethoxyphenyl darstellt.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen schließt 5-(3-(2S-(3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)butyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl)propyl)thiophen-2-carbonsäure; 5-(3-(2S-(3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethoxyphenyl)butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)propyl)thiophen-2-carbonsäure und 5-(3-(2S-(4-(3-Chlorphenyl)-3R-hydroxybutyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl)propyl)thiophen-2-carbonsäure ein.
  • Diese Erfindung ist insbesondere auf eine Verbindung der Formel I wie in dem unmittelbar vorangehenden Absatz, pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindungen und der Salze, gerichtet, worin die gepunktete Linie keine Bindung darstellt, Q Carboxy oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl darstellt und Z
    Figure 00100001
    darstellt.
  • Diese Erfindung ist insbesondere auf eine Verbindung der Formel I wie in dem unmittelbar vorangehenden Absatz definiert, pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindungen und der Salze, gerichtet, worin Q Carboxy darstellt, und Ar Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einem (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)alkyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Cyano, worin die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar gegebenenfalls mit bis zu drei Fluor substituiert sind.
  • Diese Erfindung ist weiterhin auf Verfahren zum Behandeln eines Zustands gerichtet, der mit niederer Knochenmasse bei einem Säuger wiedergegeben wird, umfassend Verabreichen an den Säuger einer EP4-Rezeptor-selektiven Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung oder eines Stereoisomers oder Diastereomerengemisches der Verbindung oder des Salzes.
  • Diese Erfindung ist insbesondere auf solche Verfahren gerichtet, worin der Zustand Osteoporose, Gebrechlichkeit, eine osteoporotische Fraktur, ein Knochendefekt, idiopathischer Knochenverlust in der Kindheit, alveolarer Knochenverlust, mandibulärer Knochenverlust, Knochenfraktur, Osteotomie, Knochenverlust verbunden mit Periodontitis oder prothetischer Einwuchs ist. In bevorzugten Verfahren dieser Erfindung wird der EP4-Rezeptor-selektive Agonist systemisch verabreicht. In anderen bevorzugten Verfahren dieser Erfindung wird der EP4-Agonist örtlich verabreicht.
  • Diese Erfindung ist besonders auf solche Verfahren gerichtet, bei denen ein solcher Zustand eine metastabile Knochenerkrankung ist, worin chirurgische Entfernung des Knochens einen Knochendefekt hinterlässt, der das Auffüllen erfordert.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren sind insbesondere verwendbar, wenn der Zustand Gebrechlichkeit ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren sind ganz besonders verwendbar, wenn der Zustand Osteoporose ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren sind auch besonders verwendbar, worin der Zustand Knochenfraktur oder osteoporotische Fraktur ist.
  • Diese Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, umfassend eine Verbindung der Formel I, ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel.
  • Diese Erfindung ist auch auf Verfahren zum Behandeln eines Zustands gerichtet, der sich durch geringe Knochenmasse bei einem Säuger äußert, umfassend Verabreichen an den Säuger einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Vorzugsweise werden postmenopausale Frauen und Männer über dem Alter von 60 behandelt. Auch bevorzugt sind Individuen ungeachtet des Alters, die wesentlich verminderte Knochenmasse haben, d.h. mehr als oder gleich 1,5 Standardabweichungen unter dem Anteil der juvenilen Normalwerte.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren schließen Zustände, die sich durch geringe Knochenmasse äußern, solche Zustände ein, wie zum Beispiel Osteoporose, idiopathischer Knochenverlust in der Kindheit, alveolarer Knochenverlust, mandibulärer Knochenverlust, Knochenfraktur, Osteotomie, Knochenverlust, verbunden mit Periodontitis und prothetischer Einwuchs.
  • Verfahren zum Behandeln von „sekundärer Osteoporose" sind auch in die erfindungsgemäßen Verfahren eingeschlossen. „Sekundäre Osteoporose" schließt Glucocorticoid-induzierte Osteoporose, Hyperthyroidismus-induzierte Osteoporose, Immobilisations-induzierte Osteoporose, Heparin-induzierte Osteoporose und immunosuppressiv induzierte Osteoporose bei einem Vertebraten, zum Beispiel einem Säuger (einschließlich eines Menschen), ein. Diese Verfahren werden durch Verabreichen an den Vertebraten, zum Beispiel einen Säuger, einer „Sekundärosteoporose" behandelnden Menge von einem EP4-Rezeptor-selektiven Prostaglandinagonisten der Formel I, einem Prodrug davon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz des EP4-Rezeptor-selektiven Prostaglandinagonisten oder von dem Pro drug oder einem Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung, des Prodrugs oder des Salzes ausgeführt.
  • Ein noch weiterer Aspekt dieser Erfindung ist auf Verfahren zum Verfestigen eines Knochenimplantats, einschließlich vertebraler Synostose, Verstärken der langen Knochenausdehnung, Verstärken des Knochenheilens nach Gesichtsrekonstruktion, maxillärer Rekonstruktion und/oder mandibulärer Rekonstruktion in einem Vertebraten, zum Beispiel einem Säuger (einschließlich einem Menschen), gerichtet, umfassend Verabreichen an den Vertebraten, zum Beispiel einen Säuger, an dem ein Knochenimplantationseingriff vorgenommen wurde, Induzieren von vertebraler Synostose, Verstärkung von Langknochenausdehnung, Gesichtswiederaufbau, maxillärer Wiederaufbau oder mandibulärer Wiederaufbau, einer knochenverstärkenden Menge von einem EP4-Rezeptor-selektiven Prostaglandinagonisten der Formel I oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz des EP4-rezeptorselektiven Prostaglandinagonisten oder eines Stereoisomers oder Diastereomerengemisches der Verbindung oder des Salzes. Die erfindungsgemäßen EP4-Rezeptor-selektiven Prostaglandinagonisten können örtlich an die Stelle des Knochenwiederaufbaus appliziert werden oder können systemisch verabreicht werden.
  • Diese Erfindung ist auch auf ein Verfahren zum Behandeln von Impotenz oder Erektionsfehlfunktion gerichtet, das Verabreichen an einen Patienten bei Bedarf von solcher Behandlung einer die Impotenz oder Erektionsfehlfunktion behandelnden Menge einer Verbindung der Formel I, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung oder eines Stereoisomers oder Diastereomerengemisches der Verbindung oder des Salzes umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch auf ein Verfahren zum Behandeln eines Säugers mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion gerichtet, umfassend Verabreichen an den Säuger einer nierenregenerierenden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung oder eines Stereoisomers oder Diastereomerengemisches der Verbindung oder des Salzes.
  • Diese Erfindung ist auch auf Verfahren zum Fördern des Knochenwachstums gerichtet, umfassend Verabreichen an einen Säuger einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung oder eines Stereoisomers oder Diastereomerengemisches der Verbindung oder des Salzes und einer therapeutisch wirksamen Menge von einem HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz der Verbindung.
  • Eine bevorzugte Dosierung ist etwa 0,001 bis etwa 100 mg/kg/Tag einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung oder eines Stereoisomers oder eines Diastereomerengemisches der Verbindung oder des Salzes. Eine besonders bevorzugte Dosierung ist etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg/Tag einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung oder eines Stereoisomers oder eines Diastereomerengemisches der Verbindung oder des Salzes.
  • Ein noch weiterer Aspekt dieser Erfindung ist auf Kombinationen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung oder eines Stereoisomers oder Diastereomerengemisches der Verbindung oder des Salzes und anderen wie nachstehend beschriebenen Verbindungen gerichtet.
  • Ein noch weiterer Aspekt dieser Erfindung ist auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes und ein antiresorptives Mittel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Mittels, oder zur Verwendung solcher Zusammensetzungen für die Behandlung oder Verhinderung von Zuständen, die sich durch niedrige Knochenmasse äußern, einschließlich Osteoporose, bei einem Vertebraten, beispielsweise Säuger (zum Beispiel Menschen, ins besondere Frauen), oder die Verwendung von solchen Zusammensetzungen für andere Knochenmassevermehrungsanwendungen gerichtet.
  • Die Kombinationen dieser Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes darstellt, und eine therapeutisch wirksame Menge einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein antiresorptives Mittel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Mittels, wie ein Östrogenagonist, -antagonist oder ein Bisphosphonat ist.
  • Ein noch weiterer Aspekt dieser Erfindung ist auf Verfahren zum Behandeln von Vertebraten, zum Beispiel Säuger, gerichtet, die mit niederer Knochenmasse wiedergegeben werden, umfassend Verabreichen an den Vertebraten, zum Beispiel einen Säuger, mit einem Zustand, der sich durch niedrige Knochenmasse äußert,
    • a. einer Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel I darstellt, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung oder eines Stereoisomers oder Diastereomerengemisches der Verbindung oder Salzes und
    • b. einer Menge einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein antiresorptives Mittel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Mittels, wie ein Östrogenagonist, -antagonist oder ein Bisphosphonat darstellt.
  • Solche Zusammensetzungen und Verfahren können auch für andere Knochenmassevermehrungsanwendungen verwendet werden.
  • Ein bevorzugter Aspekt dieses Verfahrens ist, worin der Zustand, der sich durch niedrige Knochenmasse äußert, Osteoporose ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt dieses Verfahrens ist, worin die erste Verbindung und die zweite Verbindung im Wesentlichen gleichzeitig verabreicht werden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Kit, umfassend:
    • a. eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung oder eines Stereoisomers oder Diastereomerengemisches der Verbindung oder Salzes und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels in einer ersten Dosierungseinheitsform,
    • b. eine Menge eines antiresorptiven Mittels oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes des Mittels, wie eines Östrogenagonisten, -antagonisten oder eines Bisphosphonats und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels in einer zweiten Dosierungseinheitsform und
    • c. einen Behälter.
  • Ein noch weiterer Aspekt dieser Erfindung ist auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes und ein weiteres knochenanabolisches Mittel (obwohl das andere knochenanabolische Mittel eine andere Verbindung der Formel I sein kann) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Mittels und zur Verwendung solcher Zusammensetzungen für die Behandlung von Zuständen, die sich durch geringe Knochenmasse äußern, einschließlich Osteoporose in Vertebraten, beispielsweise Säugern (zum Beispiel Menschen, insbesondere Frauen), oder die Verwendung solcher Zusammensetzungen für andere Knochenmassevermehrungsanwendungen. Solche Zusammensetzungen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes darstellt, und eine therapeutisch wirksame Menge einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein weiteres knochenanabolisches Mittel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Mittels darstellt.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist auf Verfahren zum Behandeln von Vertebraten, beispielsweise Säugern, gerichtet, die mit niedriger Knochenmasse wiedergegeben werden, umfassend Verabreichen an den Vertebraten, zum Beispiel einen Säuger, mit einem Zustand, der sich durch niedrige Knochenmasse äußert,
    • a. eine Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Stereomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes darstellt, und
    • b. eine Menge einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein weiteres knochenanabolisches Mittel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Mittels darstellt.
  • Solche Zusammensetzungen und Verfahren können auch für andere Knochenmassevermehrungsanwendungen verwendet werden.
  • Ein bevorzugter Aspekt dieser Erfindung ist, worin der Zustand, der sich durch niedrige Knochenmasse äußert, Osteoporose ist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Kit, umfassend:
    • a. eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung oder eines Stereoisomers oder eines Diastereomerengemisches der Verbindung oder des Salzes und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels in einer ersten Dosierungseinheitsform und
    • b. eine Menge einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein weiteres knochenanabolisches Mittel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Mittels in einer zweiten Dosierungseinheitsform darstellt und
    • c. einen Behälter.
  • Wenn in beliebigen der vorstehenden Verfahren Kits und Zusammensetzungen verwendet werden, sind bestimmte knochenanabolische Mittel Östrogenagonisten, -antagonisten und Bisphosphonate bevorzugt oder besonders bevorzugt.
  • Bevorzugte knochenanabolische Mittel schließen EGF-1-Prostaglandine, Prostaglandinagonisten, -antagonisten, Natriumfluorid, Parathyroidhormon (PTH), aktive Fragmente von Parathyroidhormon, Parathyroidhormon-verwandte Peptide und Fragmente und Analoge von Parathyroidhormon-verwandten Peptiden, Wachstumshormone oder Wachstumshormonsekretagogen und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon ein.
  • Bevorzugte Östrogenagonisten/Antagonisten schließen Droloxifen, Raloxifen, Tamoxifen; 4-Hydroxytamoxifen; Toremifen; Centchroman; Levormeloxifen; Idoxifen;
    6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzyl)naphthalin-2-ol;
    (4-(2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy)phenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)methanon;
    3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl)acrylsäure;
    2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-6-ol;
    cis-6-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    (-)-cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol (Lasofoxifen);
    cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    cis-1-(6'-Pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
    1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluor-phenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol und
    1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon ein.
  • Besonders bevorzugte Östrogenagonisten/-antagonisten schließen ein:
    3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl)acrylsäure;
    2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-6-ol;
    cis-6-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    (-)-cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol (Lasofoxifen);
    cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    cis-1-(6'-Pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
    1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluor-phenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Bevorzugte Bisphosphonate schließen Tiludronsäure, Alendronsäure, Zoledronsäure, Ibandronsäure, Risedronsäure, Etidronsäure, Clodronsäure und Pamidronsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze ein.
  • Es wird erkannt, dass die pharmazeutisch verträglichen Salze aus Verbindungen gebildet werden können, die als die zweiten Verbindungen in den erfindungsgemäßen Kombinationen verwendet werden. Alle solche so gebildeten pharmazeutisch verträglichen Salze liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Besonders bevorzugte Salzformen schließen Raloxifenhydrochlorid, Tamoxifencitrat und Toremifencitrat ein.
  • Die Wortgruppen „Bedingung(en), die sich durch niedrige Knochenmasse äußert/äußern", bezieht sich auf einen Zustand, bei dem der Anteil der Knochenmasse sich unter der altersspezifischen Norm, wie sie in Standards der Weltgesundheitsorganisation „Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843" definiert wird, befindet. Eingeschlossen in "Zustand (Zustände), der/die sich durch niedrige Knochenmasse äußert/äußern", sind primäre und sekundäre Osteoporose wie vorstehend beschrieben. Auch eingeschlossen ist Periodontalkrankheit, alveolarer Knochenverlust, Postosteotomie und idiopathischer Knochenverlust in der Kindheit. Die Wortgruppe „Zustand (Zustände), der/die sich durch niedrige Knochenmasse äußert/äußern" schließt auch Langzeitkomplikationen von Osteoporose, wie eine Krümmung der Wirbelsäule, Höhenverlust und prothetische Chirurgie ein.
  • Die Wortgruppe „Zustand (Zustände), der/die sich durch niedrige Knochenmasse äußert/äußern" bezieht sich auch auf einen Vertebraten, zum Beispiel einen Säuger, von dem bekannt ist, dass er eine wesentlich höhere als eine mittlere Veränderung in der Entwicklung solcher Krankheiten wie vorstehend beschrieben, einschließlich Osteoporose, (zum Beispiel postmenopausale Frauen, Männer über dem Alter von 50) aufweist. Andere knochenmassevermehrende oder -verstärkende Anwendungen schließen Knochenwiederaufbau, Erhöhen der Knochenfrakturheilung, vollständiges Ersetzen eines Knochenimplantationseingriffs, Erhöhen der Rate von erfolgreichen Knochentransplantationen, Knochenheilung nach Gesichtswiederaufbau oder maxillärem Wiederaufbau, mandibulärem Wiederaufbau, Wiederaufbau von langen Knochen, prothetischem Einwuchs, vertebraler Synostose oder Langknochenausdehnung.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können auch in Verbindung mit orthopädischen Vorrichtungen, wie Wirbelsäulenfusionskäfigen, Wirbelsäulenfusionsapparaturen, inneren und äußeren Knochenfixierungsvorrichtungen, Schrauben und Nägeln verwendet werden.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass der Begriff Knochenmasse sich tatsächlich auf Knochenmasse pro Einheitsfläche bezieht, was manchmal (obwohl nicht streng korrekt) als Knochenmineraldichte bezeichnet wird.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „behandeln", „behandelt" oder „Behandlung" schließt präventive (zum Beispiel prophylaktische), palliative und kurative Behandlung ein.
  • Mit „pharmazeutisch verträglich" ist der Träger, das Vehikel, Verdünnungsmittel, die Exzipienten und/oder das Salz gemeint, das mit anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muss und für den Rezipienten davon nicht verschlechternd sein darf.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf nicht toxische anionische Salze, enthaltend Anionen, wie, jedoch nicht darauf begrenzt, Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Methansulfonat und 4-Toluolsulfonat. Der Ausdruck bezieht sich auch auf nicht toxische kationische Salze, wie, jedoch nicht darauf begrenzt, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium oder protoniertes Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglamin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Piperazin oder Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol).
  • Der Fachchemiker wird auch erkennen, dass bestimmte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung in tautomerer Form vorliegen können, d.h., dass ein Gleichgewicht zwischen isomeren Formen vorliegt, die miteinander in einem schnellen Gleichgewicht sind. Ein übliches Beispiel für Tautomerie ist Keto-Enol-Tautomerie, d.h.
  • Figure 00210001
  • Beispiele für Verbindungen, die als Tautomere vorliegen können, schließen Hydroxypyridine, Hydroxypyrimidine und Hydroxychinoline ein. Andere Beispiele werden durch den Fachmann erkannt. Alle solche Tautomere und Gemische davon sind in dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Der Gegenstand der Erfindung schließt auch isotopisch markierte Verbindungen ein, die identisch mit jenen in Formel I angeführten sind, jedoch aufgrund der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die sich von der Atommasse oder Massenzahl, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird, unterscheidet, ersetzt ist. Beispiele für Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut sein können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl, ein. Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindungen und Salze, die die vorstehend erwähnten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte isotopisch markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel jene, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C, eingebaut sind, sind in Arzneistoff- und/oder Substratgewebeverteilungsassays verwendbar. Tritiierte, d.h. 3H, und Kohlenstoff-14, d.h. 14C, Isotope sind besonders aufgrund deren Leichtigkeit der Herstellbarkeit und Nachweisbarkeit bevorzugt. Weiterhin kann Substitution mit schweren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile liefern, die sich aus größerer metabolischer Stabilität ergeben, zum Beispiel erhöhte In-vivo-Halbwertszeit oder verminderte Dosierungserfordernisse, und können folglich unter einigen Umständen bevorzugt sein. Isotopisch markierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen durch Ausführen der in den Schemata und/oder in den Beispielen und Herstellungen nachstehend offenbarten Verfahren durch Austauschen eines leicht zugänglichen isotopisch markierten Reagenz gegen ein nicht isotopisch markiertes Reagenz hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I haben asymmetrische Kohlenstoffatome und sind deshalb Enantiomere oder Diastereomere. Diastereomerengemische können in ihre einzelnen Diastereomeren auf der Grundlage ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede durch an sich bekannte Verfahren, zum Beispiel durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Enantiomere können durch Umwandeln des Enantiomerengemisches in ein Diastereomerengemisch durch Reaktion mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (zum Beispiel Alkohol) unter Abtrennen der Diastereomeren und Umwandeln (zum Beispiel Hydrolysieren) der einzelnen Diastereomeren zu den entsprechenden reinen Enantiomeren getrennt werden. Enantiomere und Diastereomere dieser Erfindung können auch durch Anwenden geeigneter enantiomer angereicherter Ausgangsmaterialien oder durch asymmetrische oder diastereoselektive Reaktionen hergestellt werden, um asymmetrische Kohlenstoffatome mit der korrekten Stereochemie einzuführen. Alle solche Isomeren, einschließlich Diastereomeren, Enantiomeren und Gemische davon, werden als Teil dieser Erfindung betrachtet. Einige erfindungsgemäße Verbindungen sind sauer und sie können mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation ein Salz bilden. Alle solche Salze liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung und sie können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können sie durch einfaches In-Kontakt-Bringen der sauren und basischen Einheiten, gewöhnlich in einem stöchiometrischen Verhältnis, in entweder einem wässrigen, nicht wässrigen oder teilwässrigen Medium, wie geeignet, hergestellt werden. Die Salze werden entweder durch Filtration, durch Ausfällung mit einem Nichtlösungsmittel, gefolgt von Filtration durch Verdampfung des Lösungsmittels oder in dem Fall von wässrigen Lösungen, falls geeignet, durch Lyophilisierung gewonnen.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren ergeben eine Knochenbildung, die verminderte Fraktionsraten ergibt. Diese Erfin dung erzeugt einen wesentlichen Beitrag für das Fachgebiet durch Bereitstellen von Verfahren, die die Knochenbildung erhöhen, die zur Verhinderung, Verzögerung und/oder Regression von Osteoporose und verwandten Knochenstörungen führt.
  • Andere Merkmale und Vorteile werden aus der Beschreibung und den Ansprüchen, die die Erfindung beschreiben, deutlich.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I (hierin nachstehend insgesamt als "die erfindungsgemäßen Verbindungen" bezeichnet) durch Verfahren hergestellt, die Verfahren analog zu jenen, die auf dem chemischen Fachgebiet bekannt sind, einschließen. Diese Verfahren schließen Verfahren ein, die den Schutz der weiter ab liegenden Funktionalität (zum Beispiel primäres Amin, sekundäres Amin, sekundärer Alkohol, primärer Alkohol, Carboxyl in Formel-I-Vorstufen) erfordern können. Der Bedarf für solchen Schutz wird in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der entfernten Funktionalität und den Bedingungen der Herstellungsverfahren variieren. Der Bedarf für solchen Schutz wird leicht durch den Fachmann bestimmt. Die Verwendung von solchen Schutz-/Schutzgruppenentfernungsverfahren liegt auch innerhalb des Fachwissens. Der Begriff „Schutzgruppe", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf einen Rest, der an eine funktionelle Gruppe an einem Substrat gebunden sein kann, welcher ohne Beeinflussen anderer funktioneller Gruppen des Substrats leicht bindet und leicht entfernt wird und welcher verhindert, dass die geschützte funktionelle Gruppe entfernt, verändert oder anderweitig zerstört wird. Für eine allgemeine Beschreibung von Schutzgruppen und deren Verwendung siehe Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe; John Wiley and Sons Inc.; New York, 1991. Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien für die vorstehend beschriebenen Verbindungen sind auch leicht zugänglich oder können leicht durch den Fachmann unter Anwendung herkömmli cher Verfahren der organischen Synthese im Lichte dieser Offenbarung synthetisiert werden.
  • Im Allgemeinen werden Verbindungen der Formel I durch Schutz der Hydroxylgruppe von entweder racemischem oder (R)-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon, gefolgt von Alkylierung an dem Amidstickstoff mit einem Alkylhalogenid, das eine geeignet geschützte Säurevorstufe oder Isoster enthält (Schema A), hergestellt. Der Begriff „Isoster", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf eine funktionelle Gruppe, die, wenn anstelle einer anderen funktionellen Gruppe verwendet, sich der Reaktivität der funktionellen Gruppe, die sie ersetzt, annähert. In einigen Fällen muss das Alkylhalogenid weiter bearbeitet werden, um die geeignet geschützte Säurevorstufe oder Isoster einzusetzen (Schema B1). Die Hydroxylschutzgruppe wird entfernt, der Alkohol zu dem Aldehyd oxidiert, der dann mit dem Anion eines geeigneten Ketophosphonats umgesetzt wird (Schema C). Das erhaltene Enon der Formel 8 von Schema E wird dann Reduktion von sowohl der Doppelbindung als auch der Keto-Gruppe unterzogen, um die gewünschten gesättigten Alkohole der Formel 9 von Schema E zu ergeben. Falls erwünscht, kann eine diastereoselektive Reduktion des Enons bewirkt werden, um zum Beispiel vorwiegend das 15-(R)-Isomer oder das 15-(S)-Isomer zu ergeben. Der Carbonsäureester oder die Vorstufe zu einem Säureisoster (zum Beispiel Nitril) wird dann zu der geeigneten sauren Gruppe (Carbonsäure, Tetrazol usw.) umgewandelt.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zum Umwandeln eines Nitrils in das gewünschte Tetrazol ist Behandlung des Nitrils mit Dibutylzinnoxid und Trimethylsilylazid in unter Rückfluss erhitztem Toluol (S.J. Wittenberger und B.G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993). Für eine Übersicht zur alternativen Herstellung von Tetrazolen siehe R.N. Butler, Tetrazoles, in: Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T., Hrsg.; Pergamon Press, Oxford, 1984, Band 5, Seiten 791-838.
  • Schema A
    Figure 00260001
  • Insbesondere werden Verbindungen der Formel I durch die nachstehenden Verfahren hergestellt. In der ersten allgemeinen Folge, die mit Schema A beginnt, wird die Hydroxylgruppe von 5-(R)-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon (Aldrich Chemical, oder hergestellt, wie von Bruckner et al., Acta. Chim. Hung. Tomus, 21, 106 (1959) beschrieben) geeigneterweise durch Reaktion von einer Verbindung der Formel 1 in einem reaktionsinerten Lösungsmittel geschützt (wo PG eine geeignete Schutzgruppe darstellt). Wie hierin verwendet, beziehen sich die Ausdrücke „reaktionsinertes Lösungsmittel" und „inertes Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, die nicht mit Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten in einer Weise, die sich negativ auf die Ausbeute des gewünschten Produkts auswirkt, in Wechselwirkung treten. In einigen Fällen hierin wird eine Liste von bevorzugten reaktionsinerten Lösungsmitteln beschrieben. Jedoch kann jedes Lösungsmittel, das die vorstehende Definition von reaktionsinertem Lösungsmittel für eine besondere Reaktion erfüllt, in der Reaktion verwendet werden. Alle Reaktionen werden in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, sofern nicht speziell anders ausgewiesen, ausgeführt. Eine beliebige übliche Alkoholschutzgruppe kann angewendet werden, einschließlich Tetrahydro-pyranyl, Trimethyl-silyl, tert-Butyl-dimethyl-silyl oder Benzyl. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist tert-Butyl-dimethyl-silyl (TBS), die durch Standardverfahren, wie in Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe; John Wiley and Sons Inc.; New York, 1991, beschrieben, eingesetzt werden kann. Es ist bevorzugt, 5-(R)-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon in Methylenchlorid bei 0°C mit 0,1 Äquiv. von 4-Dimethylamino pyridin, 1,1 Äquiv. tert-Butyl-dimethyl-silylchlorid und 2 Äquiv. Imidazol zu behandeln (siehe zum Beispiel Tetrahedron Asymmetry, 7, 2113, (1996)). Der Amidstickstoff wird mit einem von einer Vielzahl von Alkylierungsmitteln (hal-CH2CH2-X-Z-QP, worin hal eine Abgangsgruppe, wie Bromid oder Jodid, darstellt und X und Z wie in der Zusammenfassung beschrieben sind und QP ein Nitril, Carbonsäureester oder eine andere Vorstufe zu einer Carbonsäure oder Säureisoster darstellt), um die gewünschte Seitenkette einzuführen, alkyliert. Der Amidstickstoff wird zuerst mit einer geeigneten Base deprotoniert. Bevorzugte Basen schließen Natriumhexamethyldisilazid (hierin auch als NaHMDS oder NaN(SiMe3)2 bezeichnet) oder Natriumhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), 1,2-Dimethoxyethan oder 1,4-Dioxan ein. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist DMF. Der geeignete Temperaturbereich für die Anionenbildung liegt zwischen -78°C und der Temperatur, bei der das Lösungsmittel unter Rückfluss erhitzt wird. Eine bevorzugte Temperatur für diese Reaktion ist etwa 0°C. Nach der Bildung des Anions wird das Alkylierungsmittel (hal-CH2CH2-X-Z-QP) zugegeben und die Lösung wird bei einer geeigneten Temperatur gerührt. Der geeignete Temperaturbereich für die Alkylierung liegt zwischen -20°C und der Temperatur, bei der das Lösungsmittel unter Rückfluss erhitzt wird. Der bevorzugte Temperaturbereich für diese Reaktion liegt zwischen 0°C und 100°C. Typische Alkylierungsmittel sind primäre, sekundäre, benzylische, propargylische Halogenide und primäre, sekundäre, benzylische oder propargylische Sulfonate. Bevorzugte Alkylierungsmittel sind Alkylbromide oder Alkyljodide.
  • Viele von den verwendbaren Alkylierungsmitteln der Formel hal-CH2CH2-X-Z-QP sind kommerziell erhältlich. Zum Beispiel kann Ethyl-7-bromheptanoat und 7-Bromheptanonitril von Aldrich Chemical, P.O. Box 355, Milwaukee, Wis. 53201, USA, erhalten werden. Zahlreiche Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, liegen für die Synthese von jenen und anderen erwünschten Alkylierungsmitteln, die in dem vorstehenden Schema verwendet werden, vor (siehe zum Beispiel „The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond", Hrsg. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973 und/oder „The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides", Hrsg. S. Patai und Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983).
  • Alkylhalogenide werden auch durch Halogenierung eines Alkohols oder eines Alkoholderivats hergestellt. Alkylchloride werden typischerweise aus Alkoholen mit Reagenzien, wie Chlorwasserstoff, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohienstoff, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt. Für die Herstellung von Alkylbromiden wird der Alkohol typischerweise mit Reagenzien, wie Bromwasserstoff, Phosphortribromid, Triphenylphosphin/Brom oder Carbonyldiimidazol/Allylbromid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel behandelt. Um Alkyljodide herzustellen, wird der Alkohol typischerweise mit Reagenzien, wie Triphenylphosphin/Jod/Imidazol oder Jodwasserstoff, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt. Alkylchloride werden zu den reaktiveren Alkylbromiden oder Alkyljodiden durch Behandlung mit einem anorganischen Salz, wie Natriumbromid, Lithiumbromid, Natriumjodid oder Kaliumjodid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Aceton, oder Methylethylketon, umgewandelt. Alkylsulfonate werden auch als Elektrophile verwendet oder zu Alkylhalogeniden, umgewandelt. Sulfonate werden aus dem Alkohol unter Verwendung einer milden Base, wie Triethylamin oder Pyridin, und einem Sulfonylchlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Diethylether, hergestellt. Die Umwandlung zu dem Halogenid wird durch Behandlung des Alkylsulfonats mit einem anorganischen Halogenid (Natriumjodid, Natriumbromid, Kaliumjodid, Kaliumbromid, Lithiumchlorid, Lithiumbromid usw.) oder einem Tetrabutylammoniumhalogenid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt.
  • Alkylhalogenide der Formel hal-CH2CH2-X-Z-QP, worin X CH2 darstellt und Z Phenyl, Thienyl oder Thiazolyl darstellt, sind auch wie in Schema B1 gezeigt bevorzugt. Zum Beispiel wird Propargylalkohol mit einer Verbindung der Formel 14 von Schema B1, enthaltend das geeignet geschützte Säureisoster (hal-Z-QP), worin die Gruppe "hal-Z" ein Arylbromid, -jodid oder -triflat darstellt, in Gegenwart von Kupfer-(I)-jodid, einem Palladiumkatalysator, wie Palladiumchlorid, Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und einem Amin, wie Triethylamin, Diisopropylamin oder Butylamin, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C behandelt. Für zusätzliche Literaturstellen siehe Tetrahedron, 40, 1433 (1984) und Org. Lett. 2, 12, 1729 (2000). Die sich ergebenden Alkine werden dann zu den entsprechenden Alkanen über Hydrierung in Gegenwart eines Palladium- oder Platinkatalysators in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und/oder Essigsäureethylester, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C umgewandelt. Der Alkoholteil des Moleküls wird durch eine geeignete Abgangsgruppe, wie Bromid oder Jodid, ersetzt. Für die Herstellung von Alkylbromiden wird der Alkohol üblicherweise mit Reagenzien, wie Bromwasserstoff, Phosphortribromid, Triphenylphosphin/Brom oder Carbonyldiimidazol/Allylbromid behandelt. Die Verwendung von Carbonyldiimidazol/Allylbromid ist bevorzugt. Um Alkyljodide herzustellen, wird der Alkohol typischerweise mit einem Reagenz, wie Triphenylphosphin/Jod/Imidazol oder Jodwasserstoff, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt. Alkylchloride werden zu den reaktiveren Alkylbromiden oder Alkyljodiden durch Behandlung mit einem anorganischen Salz, wie Natriumbromid, Lithiumbromid, Natriumjodid oder Kaliumjodid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylethylketon, umgewandelt. Alkylsulfonate können als Elektrophile verwendet werden oder werden zu Alkylhalogeniden umgewandelt. Alkylsulfonate werden aus dem entsprechenden Alkohol unter Verwendung einer milden Base, wie Triethylamin oder Pyridin, und eines Sulfonylchlorids in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methylen chlorid oder Diethylether, hergestellt. Die Umwandlung zu dem Halogenid wird durch Behandeln des Alkylsulfonats mit einem anorganischen Halogenid, wie zum Beispiel Natriumjodid, Natriumbromid, Kaliumjodid, Kaliumbromid, Lithiumchlorid oder Lithiumbromid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt. Die Umwandlung zu dem Halogenid kann auch durch Behandeln des Alkylsulfonats mit einem organischen Ammoniumhalogenid, wie Tetrabutylammoniumhalogenid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Alkylchloride werden typischerweise aus den Alkoholen mit Reagenzien, wie Chlorwasserstoff, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff hergestellt.
  • Schema B1
    Figure 00300001
  • In einigen Fällen ist es, wie in Schema B2 gezeigt, bevorzugt, zuerst mit Propargylbromid oder -jodid zu alkylieren und dann weiterzuarbeiten, um die geeignet geschützte Säurevorstufe oder Isoster einzuführen. Wenn zum Beispiel das Alkylierungsmittel Propargylbromid oder -jodid darstellt, werden Verbindungen der Formel 3 von Schema B2 mit Verbindungen der Formel 14 von Schema B2, enthaltend die geeignet geschützte Säurevorstufe oder Isoster (hal-Z-QP), worin die Gruppe „hal-Z" ein Arylbromid, -jodid oder -triflat darstellt, in Gegenwart von Kupfer-(I)-jodid, einem Palladiumkatalysator, wie Palladiumchlorid, Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und einem Amin, wie Triethylamin, Diisopropylamin oder Butylamin, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C behandelt. Für zusätzliche Literaturstellen siehe Tetrahedron, 40, 1433 (1984) und Org. Lett. 2, 12, 1729 (2000). Die erhaltenen Alkine werden dann zu den entsprechenden Alkanen über Hydrierung in Gegenwart von einem Palladium- oder Platinkatalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und/oder Essigsäureethylester, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C umgewandelt.
  • Schema B2
    Figure 00310001
  • Halogenarylester und Halogenarylnitrile der Formel 14 von Schema B2 werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt. Zum Beispiel wird 2-Brom-4-(ethoxycarbonyl)thiazol gemäß dem Verfahren, beschrieben in J. Org. Chem. 61, 14, 4623, (1996), hergestellt und 2-Brom-5-(ethoxycarbonyl)thiazol wird gemäß dem Verfahren, beschrieben in Helv. Chim. Acta, 25, 1073, (1942), hergestellt. Andere Halogenarylester und Halogenarylnitrile der Formel 14 von Schema B2, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendbar sind, wie unter anderem Ethyl-4-brombenzoat und 4-Brombenzonitril, sind kommerziell erhältlich. Ethyl-2-brom-thiophen-5-carboxylat wird durch Veresterung von üblicherweise erhältlicher 2-Brom-thiophen-5-carbonsäure hergestellt.
  • Die alkoholschützenden Gruppen von Verbindungen der Formel 2 von Schema A oder Formel 4 von Schema B2 werden dann entfernt. Für eine allgemeine Beschreibung von Verfahren zur Entfernung von geschützten Alkoholen siehe Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe; John Wiley and Sons Inc.; New York, 1991. Die Entfernung der tert-Butyl-dimethyl-silylgruppe in Verbindungen der Formel 2 und Formel 4 von Schema B2 wird vorzugsweise durch Behandeln der Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid oder Trifluoressigsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa -30°C bis etwa Raumtemperatur, ausgeführt. Wenn hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Umgebungstemperatur" auf die Temperatur des Zwischenprodukts, unveränderte Umgebungen des Reaktionsgemisches. Umgebungstemperatur ist im Allgemeinen zwischen 20°C und 25°C. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Ein bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen 0°C und Umgebungstemperatur. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren, um die TBS-Gruppe zu entfernen, ist durch Behandlung des Silylethers mit einer wässrigen Lösung einer Mineralsäure in einem erotischen Lösungsmittel. In diesem Fall ist es bevorzugt, dass der Silylether mit einer 1 N wässrigen Lösung von Salzsäure in Methanol bei Umgebungstemperatur behandelt wird. Anschließend an die Schutzgruppenentfernung werden die Alkohole zu dem Aldehyd durch Anwendung einer Modifikation von der Pfitzner-Moffatt-Oxidation [K.E. Pfitzner und M.E. Moffatt, J. Am. Chem. Soc., 87, 5661 (1965)], was die Racemisierung durch Vermeiden des Kontakts mit Wasser minimiert, oxidiert. Zum Beispiel wird Oxidation des Alkohols zu dem Aldehyd durch Rühren des Alkohols in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol, mit Dimethylsulfoxid, einer schwachen Säure, wie Essigsäure, oder vorzugsweise Pyridiniumtrifluoracetat, und einem Diimid, wie Diethylcarbodiimid oder vorzugsweise Dimethylaminopropylethylcarbodiimid oder, falls erwünscht, Dimethylaminopropylethylcarbodiimidhydrochlorid, bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa Umgebungstemperatur, für etwa 1 bis etwa 4 Stunden erreicht. Alternative Verfahren, um Oxidation unter Minimieren der Racemisierung von dem asymmetrischen Zentrum, das zu dem sich ergebenden Aldehyd benachbart ist, zu erreichen, werden im Einzelnen in Tetrahedron Letters, 41, 1359 (2000) erörtert und schließen die gewöhnliche Pfitzner-Moffatt-Reaktion, Oxidation mit Chromtrioxidpyridinkomplex [J. Org. Chem., 35, 4000 (1970)], Oxidation mit Dess-Martin-Reagenz [J. Org. Chem. 48, 4155, (1983)] oder Oxidation mit TEMPO-Bleiche [Tetrahedron Letters 33, 5029, (1992)] ein.
  • Der erhaltene Aldehyd wird vorzugsweise ohne Reinigung einer Horner-Wittig-Reaktion mit dem Natrium- oder Lithiumsalz von einem Phosphonat der Formel 7 von Schema C (R ist Niederalkyl, Halogenalkyl oder Aryl) unterzogen. Die Natrium- oder Lithiumsalze werden durch Behandlung der Phosphonate mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid oder NaN(SiMe3)2, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen etherischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C vorgebildet. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist THF und eine bevorzugte Temperatur ist Umgebungstemperatur. Eine Lösung des Aldehyds wird dann zu dem Salz des Phosphonats in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C, gegeben, um Enone der Formel 8 von Schema C zu ergeben. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist THF, eine bevorzugte Temperatur ist Umgebungstemperatur.
  • Schema C
    Figure 00330001
  • Verfahren für die Herstellung der Phosphonate der Formel 7 von Schema C1 können in US-Patent Nr. 3 932 389 ; US-Patent Nr. 4 177 346 ; Tetrahedron Lett., 30, 36, 4787-4790, (1989) und Angew. Chem., 108, 3, 366-369 (1996) gefunden werden. Im Allgemeinen werden, wie in Schema C1 gezeigt, die Phosphonate der Formel 7 aus der Reaktion der geeignet substituierten Arylessigsäureester oder dem Methoxymethylamid von Arylessigsäure mit dem Lithiumreagenz, abgeleitet von einem Dialkylmethylphosphonat, hergestellt. Diese Verfahren sind auch auf Cycloalkylessigsäureester und Methoxymethylamide, wie Ethylcyclohexylacetat und Ethylcyclopentylacetat, anwendbar. Die Aryl- und Cycloalkylessigsäureester werden durch Veresterung der entsprechenden Essigsäure durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt. Die Methoxymethylamide werden durch Standardamidbindungsbildungsreaktion zwischen der entsprechenden Essigsäure und Methoxymethylamin hergestellt. Vorzugsweise wird das Kuppeln des Amins mit der Carbonsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder DMF, durch ein Kupplungsmittel, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) oder 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), in Gegenwart eines sauren Aktivierungsmittels, wie 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT), um das Methoxymethylamid zu erzeugen, ausgeführt. Im Fall, wenn das Amin als das Hydrochloridsalz vorliegt, ist es bevorzugt, ein Äquivalent einer geeigneten Base, wie Triethylamin, zu dem Reaktionsgemisch zu geben. Alternativ wird das Kuppeln des Amins mit der Carbonsäure mit einem Kupplungsmittel, wie Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methanol, ausgeführt. Solche Kupplungsreaktionen werden im Allgemeinen bei Temperaturen von etwa -30°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 25°C, durchgeführt. Für eine Erörterung von anderen für die Amidkupplungen verwendeten Bedingungen siehe Heuben-Weyl, Band XV, Teil 11, E. Wunsch, Hrsg., Georg Thieme Verlag, 1974, Stuttgart.
  • Schema C1
    Figure 00350001
  • Die erforderlichen Arylessigsäuren und Ester der Formel 6 von Schema C1 sind kommerziell erhältlich oder werden durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt. Wie in Schema C2 gezeigt, werden viele Aryl- und Heteroaryl-substituierte Arylessigsäuren durch Suzuki-Kupplungen von den geeigneten Arylboronsäuren oder Arylboronatestern mit den gewünschten Arylhalogeniden hergestellt (für eine Übersicht der Suzuki-Kupplungsreaktion siehe A.R. Martin und Y. Yang in Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221 oder J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 17, 4020). Zum Beispiel wird der 3-Pinacolboronatester von Ethyl-3-brom-phenylacetat unter Verwendung des von Masuda et al. in J. Org. Chem., 65, 164 (2000) beschriebenen Verfahrens hergestellt. Der 3-Pinacolboronatester von Ethyl-3-brom-phenylacetat wird dann mit dem gewünschten Arylhalogenid gekuppelt, um die gewünschte 3-Arylphenylessigsäure (siehe Synlett., 6, 829 (2000)) zu ergeben. Hydroxy-substituierte Arylessigsäureester werden mit Alkylhalogeniden und Benzylhalogeniden durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren alkyliert.
  • Schema C2
    Figure 00360001
  • Für eine Übersicht für die Herstellung von Diarylestern siehe Angew. Chem., Int. Ed., 38, 16, 2345, (1999). Arylessigsäuren, substituiert mit einer Alkyletherbindung, werden unter Verwendung von Mitsunobu-Bedingungen (für eine Übersicht siehe Synthesis, 1, (1981)) hergestellt. Typischerweise wird das Kuppeln zwischen einer phenolischen Komponente und einem Benzylalkohol durch Zusatz von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediethylester oder Azodicarbonsäurediisopropylester in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder THF, erreicht.
  • Alternativ werden Phosphonate der Formel 7 von Schema D, wie in Schema D gezeigt, hergestellt. Im Allgemeinen wird Triethylphosphit langsam zu Epibrom- oder Epichlorhydrin (10) bei einer Temperatur von etwa 135°C gegeben. Wenn das Triethylphosphit zugegeben wird, fällt die Temperatur auf etwa 105°C. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt und das Produkt, eine Verbindung der Formel 11, wird durch Vakuumdestillation isoliert (siehe Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 165, 71 (1992) oder US-Patent Nr. 2 627 521 ). Die erforderlichen Grignard-Lösungen werden aus den geeigneten Arylhalogeniden gemäß dem Fachmann gut bekannten Verfahren in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem etherischen Lösungsmittel, wie THF, und gekühlt auf ungefähr -30°C hergestellt. Katalytisches Kupfer-(I)-jodid wird zugegeben, gefolgt von der Zugabe von dem Epoxid der Formel 11 [Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 105, 45 (1995)]. Die erforderlichen Arylhalogenide (zum Beispiel 3-Brombiphenyl) sind kommerziell erhältlich oder werden durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt.
  • Die erhaltenen Alkohole werden dann oxidiert, vorzugsweise unter Verwendung einer Swern-Oxidation [Synthesis, Seiten 165-185, (1981)] oder Dess-Martin-Reagenz [J. Org. Chem. 48, 4155, (1983)]. Alternative Oxidationsverfahren, wie Pfitzner-Moffatt-Reaktion, Chromtrioxidpyridin-Komplex [R. Ratcliffe, et al., J. Org. Chem., 35, 4000 (1970)], TEMPO-Bleiche [Tet. Lett. 33, 5029, (1992)], Jones-Oxidation, Mangandioxid, Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat, können auch angewendet werden, um Ketophosphonate der Formel 7 von Schema D herzustellen.
  • Schema D
    Figure 00370001
  • Ein Enon der Formel 8 von Schema E (das auch wie in Schema C beschrieben hergestellt werden kann) wird zu einem Gemisch von Alkoholdiastereomeren der Formel 9 von Schema E durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren reduziert. Im Allgemeinen wird die Doppelbindung des Enons zuerst durch katalytische Hydrierung reduziert. Es ist bevorzugt, dass die Doppelbindung durch Hydrierung über einen Edelmetallkatalysator, wie Palladium-auf-Kohlenstoff oder Platinoxid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, Methanol oder Ethanol, bei Umgebungstemperatur bis zu etwa der Rückflusstemperatur des unter 1 bis 4 Atmosphären Wasserstoff angewendeten Lösungsmittels reduziert wird. Das erhaltene Ke ton wird dann mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhyrid, in einem erotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Methanol, behandelt, um Alkohole der Formel 9 von Schema E zu ergeben. Andere selektive Reduktionsmittel, die dem Fachmann gut bekannt sind, welche das Keton, jedoch keine anderen Gruppen reduzieren werden, zum Beispiel Zinkborhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid, können bei gleicher Eignung angewendet werden. Die Temperaturauswahl wird auf der Aktivität des Reduktionsmittels basieren und wird vorzugsweise zwischen etwa 0°C bis Umgebungstemperatur liegen. Falls erwünscht, kann das Gemisch von Alkoholen der Formel 9 durch präparative Chromatographie oder HPLC getrennt werden, um das gewünschte 15'(R)-Diastereomer zu ergeben.
  • In einer in Schema E gezeigten alternativen Folge wird ein Enon der Formel 8 von Schema E zuerst mit einem Hydridreduktionsmittel in Gegenwart eines chiralen Katalysators behandelt. Wenn hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Hydridreduktionsmittel" auf Verbindungen, die in der Lage sind, eine Verbindung mit einem höheren Oxidationszustand durch Überführen von Wasserstoff zu der Verbindung zu reduzieren. Ein bevorzugtes Hydridreduktionsmittel ist Brenzcatechinboran. Ein bevorzugter chiraler Katalysator zum enantioselektiven Ausführen solcher Reaktionen ist (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidinreagenz (Aldrich Chemical Co.) (siehe das Verfahren beschrieben in Eur. J. Org. Chem., 2655 (1999)). Die Reduktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa -100°C bis zur Umgebungstemperatur ausgeführt. Eine bevorzugte Temperatur für diese Reaktion ist etwa -40°C. Alternative Verfahren und Katalysatoren, die angewendet werden, um stereoselektive Reduktion des Enoncarbonyls zu bewirken, werden in J. Am. Chem. Soc., 117, 2675, (1995); J. Am. Chem. Soc., 101, 5843, (1979); Tett. Lett., 31, 611, (1990); US-Patent Nr. 6 037 505 und Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1986 (1998), beschrieben. Die Doppelbindung des allylischen Alkohols wird dann reduziert. Es ist bevorzugt, dass die Doppelbindung durch Hydrierung über einen Edelmetallkatalysator, wie Palladium-auf-Kohlenstoff oder Platinoxid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, Methanol oder Ethanol, bei Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des angewendeten Lösungsmittels unter 1 bis 4 Atmosphären Wasserstoff reduziert wird.
  • Schema E
    Figure 00390001
  • Ein alternatives Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel 9 von Schema F wird in Schema F gezeigt. Im Allgemeinen wird Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (die Verbindung der Formel 12 von Schema F), wie in US-Patent Nr. 4 663 464 oder J. Med. Chem. 30; 3; 498-503 (1987), beschrieben, hergestellt. Die Verbindung der Formel 12 von Schema F wird dann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösungsmittel, bei einer geeigneten Temperatur gelöst. Es ist bevorzugt, dass die Verbindung in Methylenchlorid bei etwa 0°C gelöst wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit dem geeigneten Grignard-Reagenz (für zusätzliche Literaturstellen über die Addition von Grignard-Reagenzien an Formel 12 von Schema F siehe Synth. Commun., 18, 1, 37-44 (1988); Helv. Chim. Acta, 70, 2003-2010 (1987)) behandelt. Die Reaktion kann auf Umgebungstemperatur erwärmt werden, um vollständige Reaktion zu bewirken. Das erhaltene Keton wird dann mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhyrid, in einem erotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Methanol, behandelt. Andere selektive Reduktionsmittel, die das Keton, jedoch keine anderen Gruppen reduzieren werden, zum Beispiel Zinkborhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid, können bei gleicher Eignung angewendet werden. Die Temperaturauswahl wird auf der Aktivität des Reduktionsmittels, vorzugsweise von etwa 0°C bis Umgebungstemperatur, basieren. Die erhaltene Hydroxylgruppe wird dann geeignet geschützt. Standardalkoholschutzgruppen, wie Tetrahydro-pyranyl, Trimethylsilyl, tert-Butyl-dimethyl-silyl oder Benzyl, können angewendet werden. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist tert-Butyl-dimethyl-silyl, die durch Standardverfahren, wie beschrieben in Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe; John Wiley and Sons Inc.; New York, 1991, eingesetzt wird. Bevorzugte Bedingungen für diese Reaktion schließen Behandeln des Alkohols in DMF bei Umgebungstemperatur mit 0,1 Äquiv. 4-Dimethylaminopyridin, 1,1 Äquiv. tert-Butyl-dimethyl-silylchlorid und 2 Äquiv. Imidazol ein.
  • Die erhaltene Verbindung der Formel 13 von Schema F wird dann an Stickstoff mit einer Vielzahl von Alkylierungsmitteln der Formel hal-CH2CH2-X-QP, um die gewünschte Seitenkette einzuführen, alkyliert. Der Amidstickstoff wird zuerst mit einer geeigneten Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel deprotoniert. Bevorzugte Basen für diese Reaktion schließen NaN(SiMe3)2 oder Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie DMF, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dioxan, ein. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist DMF. Der geeignete Temperaturbereich für die Anionenbildung liegt zwischen -78°C und etwa der Temperatur, bei der das Lösungsmittel unter Rückfluss erhitzt wird. Es ist bevorzugt, dass die Reaktion bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird. Nach der Bildung des Anions wird das Alkylierungsmittel der Formel hal-CH2CH2-X-QP zugegeben und die Lösung wird bei einer Temperatur zwischen -20°C bis etwa der Temperatur, bei der das Lö sungsmittel unter Rückfluss erhitzt wird, gerührt. Eine bevorzugte Temperatur liegt zwischen Umgebungstemperatur und 100°C. Typische Alkylierungsmittel schließen primäre Halogenide und primäre Sulfonate ein. Vorzugsweise wird ein Alkylbromid oder Alkyljodid verwendet. Die Alkoholschutzgruppe wird dann durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren entfernt (siehe Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe; John Wiley and Sons Inc.; New York, 1991), um Verbindungen der Formel 9 herzustellen.
  • Schema F
    Figure 00410001
  • Verbindungen der Formel 9 von Schema F werden zu Verbindungen der Formel I durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren umgewandelt. In Fällen, wo die Gruppe QP einen Carbonsäureester darstellt, können entweder saure oder basische wässrige Hydrolysebedingungen angewendet werden. Typischerweise werden Niederalkylester durch basenkatalysierte Hydrolyse in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des angewendeten Lösungsmittels hydrolysiert. Vorzugsweise wird der Niederalkylester mit wässrigem 1 N Natriumhydroxid in Methanol bei einer geeigneten Temperatur, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, hydrolysiert. Wenn QP ein Benzylester oder ein t-Butylester ist, werden Standardschutzgruppenentfernungsverfahren angewendet, wie beschrieben in Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe; John Wiley and Sons Inc.; New York, 1991. Wenn QP ein Nitril und keine geschützte Carbonsäure darstellt, ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des Tetrazols die Behandlung von dem Nitril mit Dibutylzinnoxid und Trimethylsilylazid in unter Rückfluss erhitztem Toluol (S.J. Wittenberger und B.G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993). Für eine Übersicht von alternativen Herstellungen von Tetrazolen siehe R.N. Butler, Tetrazoles, in Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T., Hrsg.; Pergamon Press, Oxford, 1984, Band 5, Seite 791-838.
  • Die EP4-rezeptorselektiven Agonisten der Formel I dieser Erfindung sind alle zur therapeutischen Anwendung als Mittel, die die Knochenbildung stimulieren und die Knochenmasse in Vertebraten, zum Beispiel in Säugern und insbesondere in Menschen, erhöhen, geschaffen. Da die Knochenbildung mit der Entwicklung von Osteoporose und knochenbedingten Krankheiten eng verwandt ist, verhindern, halten aufgrund ihrer Wirkung auf Knochen die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Agonisten die Osteoporose auf und/oder verzögern diese.
  • Der Nutzen der EP4-selektiven Agonisten der Formel I der vorliegenden Erfindung als medizinische Mittel bei der Behandlung von Bedingungen, die bei Vertebraten, zum Beispiel Säugern (insbesondere Menschen und ganz besonders weibliche Menschen) mit geringer Knochenmasse wiedergegeben werden (zum Beispiel Osteoporose), wird durch die Wirksamkeit jener Agonisten in herkömmlichen Assays gezeigt, einschließlich eines cyclischen AMP-Assays, eines In-vivo-Assays und eines Frakturheilungsassays, wobei alle davon nachstehend beschrieben werden. Solche Assays können ein Mittel bereitstellen, wobei die Wirksamkeiten der EP4-selektiven Agonisten der Formel I dieser Erfindung miteinander und mit den Wirksamkeiten von anderen bekannten Verbindungen und Zusammensetzungen verglichen werden können. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind zum Bestimmen der Dosierungsspiegel in einem Vertebraten, beispielsweise Säugern, einschließlich Menschen, für die Behandlung solcher Krankheiten nützlich.
  • In-vivo-Assay
  • Die Wirksamkeit von anabolischen Knochenmitteln beim Stimulieren der Knochenbildung und Erhöhung der Knochenmasse kann bei intakten männlichen oder weiblichen Ratten, geschlechtshormonmangelnden männlichen (Orchidectomie) oder weiblichen (Ovariektomie) Ratten getestet werden.
  • Männliche oder weibliche Ratten verschiedenen Alters (wie im Alter von drei Monaten) können in der Studie verwendet werden. Die Ratten sind entweder intakt oder kastriert (ovariektomisiert oder orchidectomisiert) und eine Verbindung der Formel I dieser Erfindung wird bei verschiedenen Dosen (wie 1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) für 30 Tage subkutan injiziert oder zwangssondenernährt. Bei den kastrierten Ratten wird die Behandlung am nächsten Tag nach einem chirurgischen Eingriff (für den Zweck des Verhinderns von Knochenverlust) oder bei dem Zeitpunkt, wo Knochenverlust bereits stattgefunden hat (für den Zweck des Haltens der Knochenmasse), begonnen. Während der Studie wird allen Raten der freie Zugang zu Wasser und einer pelletisierten kommerziellen Nahrung (Teklad Rodent Diet #8064, Harlan Teklad, Madison, WI), enthaltend 1,46% Calcium, 0,99% Phosphor und 4,96 IU/g Vitamin D3, erlaubt. Allen Ratten werden subkutane Injektionen von 10 mg/kg Calcein an Tagen 12 und 2 verabreicht. Die Ratten werden geopfert. Die nachstehenden Endpunkte werden bestimmt:
  • Femorale Knochenmineralmessungen:
  • Der rechte Oberschenkel von jeder Ratte wird bei Autopsie entfernt und unter Verwendung von Dualenergieröntgenabsorptiometrie (DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA), ausgestattet mit „Regional High Resolution Scan"-Software (Hologic Inc., Waltham, MA), gescannt. Die Scanfeldgröße ist 5,08 × 1,902 cm, Auflösung ist 0,0254 × 0,0127 cm und die Scangeschwindigkeit ist 7,25 mm/s. Die Oberschenkelscanbilder werden analysiert und die Knochenfläche, Knochenmineralgehalt (BMC) und Knochenmineraldichte (BMD) von ganzen Oberschenkeln (WF), distalen Oberschenkelmetaphysen (DFM), Oberschenkelschaft (FS) und proximalem Oberschenkel (PF) werden bestimmt.
  • Schienbeinknochenhistomorphometrische Analysen:
  • Das rechte Schienbein wird mit Autopsie entfernt, von Muskel befreit und in drei Teile geschnitten. Das proximale Schienbein und der Schienbeinschaft werden in 70%igem Ethanol fixiert, in eingestuften Konzentrationen von Ethanol entwässert, in Aceton entfettet, dann in Methacrylsäuremethylester eingebettet (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY).
  • Die Vorderabschnitte von proximalen Schienbeinmetaphysen bei 4 und 10 μm Dicke werden unter Verwendung von Reichert-Jung-Polycut-S-Microtom geschnitten. Die 4-μm-Abschnitte werden mit modifizierter Masson-Trichrom-Anfärbung angefärbt, während die 10-μm-Abschnitte ungefärbt bleiben. Ein 4-μm- und ein 10-μm-Abschnitt von jeder Ratte werden zur spongiösen Knochenhistomorphometrie verwendet.
  • Die Querschnitte des Schienbeinschaftes bei 10 μm Dicke werden unter Verwendung eines Reichert-Jung-Polycut-S-Microtom geschnitten. Diese Abschnitte werden zur corticalen knochenhistomorphometrischen Analyse verwendet.
  • Histomorphometrie von spongiösem Knochengewebe: Ein Bioquant-OS/2-Histomorphometrie-System (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) wird für die statischen und dynamischen histomorphometrischen Messungen der sekundären Spongiosa von den proximalen Schienbeinmetaphysen zwischen 1,2 und 3,6 mm distal zu der Wachstumsplatten-Epiphysenfuge verwendet. Die ersten 1,2 mm des tibialmetaphysealen Bereichs müssen weggelassen werden, um die Messungen auf die sekundäre Spongiosa zu beschränken. Die 4-μm-Abschnitte werden verwendet, um Indizes, die dem Knochenvolumen, Knochenstruktur und Knochenresorption verwandt sind, zu bestimmen, während 10-μm-Abschnitte verwendet werden, um der Knochenbildung und Knochenumdrehung verwandte Indizes zu bestimmen.
  • I) Messungen und Berechnungen in Bezug auf trabeculäres Knochenvolumen und Struktur: (1) Gesamtmetaphysealfläche (TV, mm2): Metaphysealfläche zwischen 1,2 und 3,6 mm distal zu der Wachstumsplatten-epiphysealen Verbindung. (2) Trabeculäre Knochenfläche (BV, mm2): Gesamtfläche von Trabeculae innerhalb TV. (3) Trabeculäres Knochenperimeter (BS, mm): Die Länge des Gesamtperimeters von Trabeculae. (4) Trabeculares Knochenvolumen (BV/TV, %): BV/TV × 100. (5) Trabeculares Knochenvolumen (TBN, #/mm): 1,199/2 × BS/TV. (6) Trabeculäre Knochendicke (TBT, μm): (2000/1,199) × (BV/BS). (7) Trabeculäre Knochentrennung (TBS, μm): (2000 × 1,199) × (TV-BV).
  • II) Messungen und Berechnungen in Bezug auf die Knochenresorption: (1) Osteoclastenzahl (OCN, #): Gesamtanzahl von Osteoclasten innerhalb gesamtmetaphysealer Fläche. (2) Osteoclastenperimeter (OCP, mm): Länge von trabeculärem Perimeter bedeckt durch Osteoclast. (3) Osteoclastenzahl/mm (OCN/mm, #/mm): OCN/BS. (4) Prozent Osteoclastenperimeter (% OCP, %): OCP/BS × 100.
  • III) Messungen und Berechnungen in Bezug auf die Knochenbildung und -umdrehung: (1) Einzelcalcein-markierter Perimeter (SLS, mm): Gesamtlänge von trabeculärem Perimeter, markiert mit einer Calceinmarkierung. (2) Doppelcalcein-markiertes Perimeter (DLS, mm): Gesamtlänge von trabeculärem Perimeter, markiert mit zwei Calceinmarkierungen. (3) Inter- markierte Breite (ILW, μm): Mittlerer Abstand zwischen zwei Calceinmarkierungen. (4) Prozent Mineralisierungsperimeter (PMS, %): (SLS/2+DLS)/BS × 100. (5) Mineralappositionsrate (MAR, μm/Tag): ILW/Markierungsintervall. (6) Knochenbildungsrate/Oberflächenbezug (BFR/BS, μm2/d/μm): (SLS/2+DLS) × MAR/BS. (7) Knochen-Turnover-Rate (BTR, %/y): (SLS/2+DLS) × MAR/BV × 100.
  • Corticalknochenhistomorphometrie: Ein Bioquant-OS/2-Histomorphometriesystem (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) wird für die statistischen und dynamischen histomorphometrischen Messungen von Schienbeinschaftcorticalknochen verwendet. Die Gesamtgewebefläche, Markhohlraumfläche, periosteales Perimeter, endocorticales Perimeter, einzelmarkiertes Perimeter, doppelmarkiertes Perimeter und intermarkierte Breite auf sowohl periostealer als auch endocorticaler Oberfläche werden gemessen und corticale Knochenfläche (Gesamtgewebsfläche-Markhohlraumfläche), Prozent Corticalknochenfläche (Corticalfläche/Gesamtgewebsfläche × 100), Prozent Markfläche (Markhohlraumfläche/Gesamtgewebsfläche × 100), periosteales und endocorticales prozentmarkiertes Perimeter [(einzelmarkiertes Perimeter/2 + doppelmarkiertes Perimeter)/Gesamtperimeter × 100], Mineralappositionsrate (intermarkierte Breite/Intervalle) und Knochenbildungsrate [Mineralappositionsrate × [(einzelmarkiertes Perimeter/2 + doppelmarkiertes Perimeter)/Gesamtperimeter] werden berechnet.
  • Statistik
  • Die Statistik kann berechnet werden unter Verwendung von StatView-4.0-Paketen (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Der Varianzanalysentest (ANOVA), gefolgt von Fisher's PLSD (Stat View, Abacus Concepts Inc., 1918 Bonita Ave, Berkeley, CA 94704-1014) werden verwendet, um die Unterschiede zwischen Gruppen zu vergleichen.
  • Die Volllängencodierungssequenz für den EP1-Rezeptor wird ausgeführt, wie in Funk et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772, offenbart. Die Volllängencodierungssequenz für den EP2-Rezeptor wird ausgeführt, wie in Regan et al., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220, offenbart. Die Volllängencodierungssequenz für den EP3-Rezeptor wird ausgeführt, wie in Regan et al., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385, offenbart. Die Volllängencodierungssequenz für den EP4-Rezeptor wird ausgeführt, wie bei Bastien, Journal of Biological Chemistry, 1994, 269, 11873-11877, offenbart. Diese Volllängenrezeptoren werden verwendet, um 293S-Zellen-exprimierende EP1-, EP2-, EP3- oder EP4-Rezeptoren herzustellen.
  • 293S-Zellen, die jeden der Human-EP1-, EP2-, EP3- oder EP4-Prostaglandin-E2-Rezeptoren exprimieren, werden gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren erzeugt. Typischerweise werden PCR (Polymerasekettenreaktions)-Primer, die den 5'- und 3'-Enden des veröffentlichten Volllängenrezeptors entsprechen, gemäß vorstehend offenbarten gut bekannten Verfahren hergestellt und werden in einer RT-PCR-Reaktion unter Verwendung der Gesamt-RNA aus Humanniere (für EP1), Humanlunge (für EP2), Humanlunge (für EP3) oder Humanlymphozyten (für EP4) als eine Quelle verwendet. PCR-Produkte werden durch das TA-Overhang-Verfahren in pCR2.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) kloniert und die Identität des klonierten Rezeptors wird durch DNA-Sequenzieren bestätigt.
  • 293S-Zellen (Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestern Univ.) werden mit dem klonierten Rezeptor in pcDNA3 durch Elektroporation transfiziert. Stabile Zelllinien, die den Rezeptor exprimieren, werden nach Auswahl von transfizierten Zellen mit G418 etabliert.
  • Klonale Zelllinien, die die maximale Anzahl an Rezeptoren exprimieren, werden gemäß einem Ganzzellen-3H-PGE2-Bindungsassay unter Verwendung von unmarkiertem PGE2 als einem Competitor ausgewählt.
  • FRAKTURHEILUNGSASSAYS
  • ASSAY ZUM BEWIRKEN VON FRAKTURHEILUNG NACH SYSTEMISCHER VERABREICHUNG
  • Frakturtechnik: Sprague-Dawley-Ratten mit einem Alter von 3 Monaten werden mit Ketamin anästhesiert. Ein Einschnitt von 1 cm wird an dem anteromedialen Aspekt von dem proximalen Teil des rechten Schienbeins oder Oberschenkels gemacht. Das Nachstehende beschreibt die Schienbeinchirurgietechnik. Der Einschnitt wird durch den Knochen ausgeführt und ein Loch mit 1 mm wird 4 mm proximal zu dem distalen Aspekt von dem Schienbeinhöcker 2 mm medial zu dem Anteriorkamm gebohrt. Intramedulläres Nageln wird mit einem Edelstahlrohr von 0,8 mm (maximale Beladung 36,3 N, maximale Steifheit 61,8 N/mm, getestet unter den gleichen Bedingungen wie die Knochen) ausgeführt. Kein Freimachen des medullären Kanals erfolgt. Eine standardisierte geschlossene Fraktur wird 2 mm oberhalb des tibiofibulären Gelenks durch Dreipunktbiegen unter Verwendung von einer speziell aufgebauten einstellbaren Pinzette mit stumpfen Backen erzeugt. Zum Minimieren von Weichgewebsschädigung wird man Vorsicht walten lassen, damit die Fraktur nicht verschoben wird. Die Haut wird mit Monofilamentnylonstrukturen verschlossen. Der Vorgang wird unter sterilen Bedingungen ausgeführt. Radiographien von allen Frakturen werden sofort nach dem Nageln genommen und die Ratten mit Frakturen außerhalb der ausgewiesenen diaphysialen Fläche oder mit ersetzten Nägeln werden ausgeschlossen. Die verbleibenden Tiere werden statistisch in die nachstehenden Gruppen mit 10 bis 12 Tieren pro jede Untergruppe pro Zeitpunkt zum Testen der Frakturheilung geteilt. Die erste Gruppe empfängt tägliche Gabe von Träger (Wasser : 100% Ethanol = 95 : 5) bei 1 ml/Ratte, während die anderen tägliche Gabe von 0,01 bis 100 mg/kg/Tag der zu testenden Verbindung (1 ml/Ratte) für 10, 20, 40 und 80 Tage empfingen.
  • An Tagen 10, 20, 40 und 80 werden 10 bis 12 Ratten von jeder Gruppe mit Ketamin anästhesiert und durch Exsanguination geopfert. Beide Schienbeinknochen werden durch Dissek tion entfernt und alle Weichgewebe abgestreift. Knochen von 5 bis 6 Ratten pro jede Gruppe werden in 70%igem Ethanol zur histologischen Analyse gelagert und Knochen von weiteren 5 bis 6 Ratten von jeder Gruppe werden in einer gepufferten Ringer-Lösung (+4°C, pH 7,4) für Radiographien gelagert und biomechanisches Testen wird ausgeführt.
  • Histologische Analyse: Die Verfahren zur histologischen Analyse für gebrochenen Knochen wurden vorher von Mosekilde und Bak (The Effects of Growth Hormone an Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993) veröffentlicht. In kurzen Worten, die Frakturstelle wird 8 mm zu jeder Seite der Frakturlinie gesägt, in Methylmethacrylat undecalcifiziert eingebettet und frontale Abschnitte an einem Reichert-Jung-Polycut-Microtom in 8 μm Dicke geschnitten. Masson-Trichrom-angefärbte mittel-frontale Abschnitte (einschließlich sowohl Schienbein als auch Oberschenkel) werden zur Visualisierung von Zell- und Gewebsreaktion auf Frakturheilung mit und ohne Behandlung verwendet. Mit Sirius-Rot angefärbte Abschnitte werden verwendet, um die Eigenschaften der Kallusstruktur zu zeigen und zwischen Geflechtknochen und lamellarem Knochen an der Frakturstelle zu unterscheiden. Die nachstehenden Messungen werden ausgeführt: (1) Frakturspalt – gemessen an dem kürzesten Abstand zwischen den corticalen Knochenenden in der Fraktur, (2) Kalluslänge und Kallusdurchmesser, (3) Gesamtknochenvolumenfläche von Kallus, (4) knöchernes Gewebe pro Gewebsfläche innerhalb der Kallusfläche, (5) fibröses Gewebe in dem Kallus und (6) Knorpelfläche in dem Kallus.
  • Biomechanische Analyse: Die Verfahren zur biomechanischen Analyse wurden vorher von Bak und Andreassen (The Effects of Aging an Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989) veröffentlicht. Kurz gefasst, es werden Radiographien von allen Frakturen vor dem biomechanischen Test genommen. Die mechanischen Eigenschaften der heilenden Frakturen werden durch ein destruktives Drei- oder Vierpunktbiegeverfahren analysiert. Die maximale Last, Steifheit, Energie bei maximaler Last, Auslenkung bei maximaler Last und maximale Belastung werden bestimmt.
  • ASSAY ZUM BEWIRKEN VON FRAKTURHEILUNG NACH LOKALER VERABREICHUNG
  • Frakturtechnik: Weibliche oder männliche Beagle-Hunde mit einem Alter von ungefähr 2 Jahren werden unter Anästhesie in der Studie verwendet. Transverse radiale Frakturen werden durch langsames kontinuierliches Belasten in dem Dreipunktbiegen, wie von Lenehan et al. (Lenehan, T.M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP an Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3: 499-507; 1985) beschrieben, erzeugt. Ein Draht wird durch die Frakturstelle gezogen, um vollständige anatomische Zerstörung des Knochens zu sichern. Anschließend wird die lokale Abgabe der zu testenden Verbindung an die Frakturstelle durch langsame Freisetzung der Verbindung, die durch Pellets zur verzögerten Abgabe freigesetzt wird, oder durch Verabreichung der Verbindung in einer geeigneten Formulierung, wie einer Pastengellösung oder Suspension, für 10, 15 oder 20 Wochen erreicht.
  • Histologische Analyse: Die Verfahren zur histologischen Analyse von gebrochenem Knochen wurden vorher von Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate an fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14: 74-70, 1996) und Mosekilde und Bak (The Effects of Growth Hormone an Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993) veröffentlicht. In kurzen Worten, nach Opfern wird die Frakturstelle 3 cm zu jeder Seite der Frakturlinie gesägt, in Methylmethacrylat decalcifiziert eingebettet und an einem Reichert-Jung-Polycut-Microtom in 8 μm dicke frontale Abschnitte geschnitten. Masson-Trichrom-angefärbte Mittel-Frontal-Abschnitte (einschließlich sowohl Schienbein als auch Oberschenkel) werden zur Visualisierung der Zell- und Gewebsreaktion auf Frakturheilung mit und ohne Behandlung verwendet. Sirius-Rot angefärbte Abschnitte werden zum Aufzeigen der Eigenschaften der Kallusstruktur und zum Unterscheiden zwischen Geflechtknochen und lamellarem Knochen an der Frakturstelle verwendet. Die nachstehenden Messungen werden ausgeführt: (1) Frakturspalt – Messung an dem kürzesten Abstand zwischen den corticalen Knochenenden in der Fraktur, (2) Kalluslänge und Kallusdurchmesser, (3) Gesamtknochenvolumenfläche von Kallus, (4) knöchernes Gewebe pro Gewebsfläche innerhalb der Kallusfläche, (5) fibröses Gewebe in dem Kallus und (6) Knorpelfläche in dem Kallus.
  • Biomechanische Analyse: Die Verfahren zur biomechanischen Analyse wurden vorher von Bak und Andreassen (The Effects of Aging an Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989) und Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A., Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs. J. Orthop. Res. 14: 74-70, 1996) veröffentlicht. In kurzen Worten, Radiographien von allen Frakturen werden vor dem biomechanischen Test genommen. Die mechanischen Eigenschaften der heilenden Frakturen werden durch ein destruktives Drei- oder Vierpunktbiegeverfahren analysiert. Die maximale Last, Steifheit, Energie bei maximaler Last, Auslenkung bei maximaler Last und maximale Belastung werden bestimmt.
  • Nierenregenerationsassay
  • Die Rolle eines Prostaglandinagonisten bei der Nierenregeneration wird durch die Fähigkeit von Prostaglandin E2 (PGE2) oder Prostaglandinagonist, die Expression von knochenmorphogenetischem Protein 7 (BMP-7) in Wildtyp-293S-Zellen und in 293S-Zellen transfiziert mit EP2 zu induzieren, untersucht.
  • Verfahren: 293S- und EP2-293S-Zellen werden in Dulbecco's modifiziertem Egale-Medium (DMEM, Gibco, BRL; Gaithersburg, MD) wachsen lassen. Einen Tag vor der Behandlung mit PGE2 oder einem Prostaglandinagonisten werden die Zellen bei einer Dichte von 1,5 × 106 Zellen/10-cm-Schale angeordnet.
  • Im Allgemeinen wird die Zellmonoschicht etwa 16 bis 24 Stunden später einmal mit OptiMEM (Gibco, BRL; Gaithersburg, MD) gewaschen, gefolgt von der Zugabe von 10 ml OptiMEM/Schale in Gegenwart und Abwesenheit von Träger (DMSO), PGE2 (10-6 M) oder einem Prostaglandinagonisten (10-6 M). Die Zellen werden geerntet und RNA wird bei 8, 16 und 24 Stunden extrahiert. Northern-Blot-Analyse von Gesamt-RNA (20 mg/Weg) wird durch Sondieren der Blots mit 32P-markierter BMP-7-Sonde ausgeführt. Die Blots werden zum RNA-Beladen durch Hydrophilisierung mit 32P-markierter 18s-ribosomaler RNA-Sonde normalisiert. PGE2 und Prostaglandinagonisten induzieren die Expression von BMP-7 in die EP2-293S-Zellen in einer zeitabhängigen Weise. Solche Induktion der Expression wird im Allgemeinen nicht in der parenteralen Zelllinie beobachtet. Angesichts der bekannten Rolle von BMP-7 bei der Nierenregeneration und der Fähigkeit von einem Prostaglandinagonisten, BMP-7-Expression in 293S-Nierenzellen in einer zeit- und rezeptorspezifischen Weise zu induzieren, an, weist das auf eine Rolle für einen Prostaglandinagonisten bei der Nierenregeneration hin.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass antiresorptive Mittel (zum Beispiel Progestine, Polyphosphonate, Bisphosphonat(e), Östrogenagonisten/-antagonisten, Östrogen, Östrogen/Progestinkombinationen, Premarin®, Östron, Östriol oder 17α- oder 17β-Ethinylöstradiol) in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Beispielhafte Progestine sind aus kommerziellen Quellen verfügbar und schließen ein: Algestonacetophenid, Altrenogest, Amadinonacetat, Anagestonacetat, Chlormadinonacetat, Cingestol, Clogestonacetat, Clomegestonacetat, Delmadinonacetat, Desogestrel, Dimethisteron, Dydrogesteron, Ethyneron, Ethynodioldiacetat, Etonogestrel, Flurogestonacetat, Gestaclon, Gestoden, Gestonoroncaproat, Gestrinon, Haloprogesteron, Hydroxy-progesteroncaproat, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medrogeston, Medroxyprogesteronacetat, Melengestrolacetat, Methynodioldiacetat, Norethindron, Norethindronacetat, Norethynodrel, Norgestimat, Norgestomet, Norgestrel, Oxogestonphen propionat, Progesteron, Quingestanolacetat, Quingestron und Tigestol.
  • Bevorzugte Progestine sind Medroxyprogestron, Norethindron und Norethynodrel.
  • Beispielhafte Knochenresorptioninhibierungspolyphosphonate schließen Polyphosphonate des in US-Patent 3 683 080 offenbarten Typs ein, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist. Bevorzugte Polyphosphonate sind geminale Diphosphonate (auch als Bisphosphonate bezeichnet). Tiludronatdinatrium ist ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat. Ibandronische Säure ist ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat. Alendronat ist ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat. Zoledronische Säure ist ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat. Andere bevorzugte Polyphosphonate sind 6-Amino-1-hydroxyhexylidenbisphosphonsäure und 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propylidenbisphosphonsäure. Die Polyphosphonate können in Form der Säure oder von einem löslichen Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz verabreicht werden. Hydrolysierbare Ester der Polyphosphonate sind gleichfalls eingeschlossen. Spezielle Beispiele schließen Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Methandiphosphonsäure, Pentan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Methandichlordiphosphonsäure, Methanhydroxydiphosphonsäure, Ethan-1-amino-1,1-diphosphonsäure, Ethan-2-amino-1,1-diphosphonsäure, Propan-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Propan-N,N-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Propan-3,3-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Phenylaminomethandiphosphonsäure, N,N-Dimethylaminomethandiphosphonsäure, N-(2-Hydroxyethyl)aminomethandiphosphonsäure, Butan-4-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Pentan-5-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Hexan-6-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure und pharmazeutisch verträgliche Ester und Salze davon ein.
  • Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Säugeröstrogenagonisten/-antagonisten kombiniert werden. Jeder Östrogenagonist/-antagonist kann als die zweite erfindungsgemäße Verbindung verwendet werden. Der Begriff Östrogenagonist/-antagonist bezieht sich auf Verbindungen, die mit dem Östrogenrezeptorbinden Knochen-Turnover hemmen und/oder Knochenverlust verhindern. Insbesondere sind Östrogenagonisten hierin als chemische Verbindungen definiert, die an Östrogenrezeptorstellen in Säugergewebe binden können und die Wirkungen von Östrogen in einem oder mehreren Geweben nachahmen. Östrogenantagonisten werden hierin als chemische Verbindungen definiert, die an die Östrogenrezeptorstellen in Säugergewebe binden können und die Wirkungen von Östrogen in einem oder mehreren Geweben blockieren. Solche Wirkstoffe werden leicht durch den Fachmann mit Standardassays, einschließlich Östrogenrezeptorbindungsassays, knochenhistomorphometrische und densitometrische Standard-Verfahren und Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, Seiten 1-74; Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner H.W. und Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London 1994, Seiten 1-296), bestimmt. Eine Vielzahl von diesen Verbindungen werden nachstehend beschrieben und darauf Bezug genommen.
  • Ein bevorzugter Östrogenagonist/-antagonist ist Droloxifen: (Phenol, 3-(1-(4-(2-(Dimethylamino)ethoxy)phenyl)-2-phenyl-1-butenyl)-, (E)-) und verwandte Verbindungen, die in US-Patent 5 047 431 , dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist, offenbart werden.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogenagonist/-antagonist ist 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl)acrylsäure, welche in Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911, offenbart wird.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogenagonist/-antagonist ist Tamoxifen: (Ethanamin, 2-(-4-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)-phenoxy)-N,N-dimethyl, (Z)-2-,2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat (1 : 1)) und verwandte Verbindungen, die in US-Patent 4 536 516 , dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist, offenbart werden.
  • Eine weitere verwandte Verbindung ist 4-Hydroxytamoxifen, das in US-Patent 4 623 660 offenbart wird, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist.
  • Ein bevorzugter Östrogenagonist/-antagonist ist Raloxifen: (Methanon, (6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl)(4-(2-(1-piperidinyl)ethoxy)phenyl)hydrochlorid), das in US-Patent 4 418 068 offenbart wird, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogenagonist/-antagonist ist Toremifen: (Ethanamin, 2-(4-(4-Chlor-1,2-diphenyl-1-butenyl)-phenoxy)-N,N-dimethyl-, (Z)-,2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat (1 : 1), das in US-Patent 4 996 225 offenbart wird, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogenagonist/-antagonist ist Centchroman: 1-(2-((4-(Methoxy-2,2, Dimethyl-3-phenylchroman-4-yl)-phenoxy)ethyl)-pyrrolidin, das in US-Patent 3 822 287 offenbart wird, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist. Auch bevorzugt ist Levormeloxifen.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogenagonist/-antagonist ist Idoxifen: (E)-1-(2-(4-(1-(4-Jodphenyl)-2-phenyl-but-1-enyl)-phenoxy)ethyl)-pyrrolidinon, das in US-Patent 4 839 155 offenbart wird, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogenagonist/-antagonist ist 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-6-ol, das in US-Patent Nr. 5 488 058 offenbart wird, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogenagonist/-antagonist ist 6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)benzyl)naphthalin-2-ol, das in US-Patent 5 484 795 offenbart wird, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Östrogenagonist/-antagonist ist (4-(2-(2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy)phenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)methanon, das zusammen mit Verfahren der Herstellung in der PCT-Veröffent lichung Nr. WO 95/10513 , eingereicht von Pfizer Inc., offenbart wird.
  • Andere bevorzugte Östrogenagonist/-antagonisten schließen Verbindungen, wie in üblicherweise übertragenem US-Patent 5 552 412 beschrieben, ein, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist.
  • Besonders bevorzugte darin beschriebene Verbindungen sind: cis-6-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    (-)-cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol (Lasofoxifen);
    cis-6-Phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol (Lasofoxifen);
    cis-1-(6'-Pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
    1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluor-phenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy) phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol und
    1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
  • Andere Östrogenagonist/-antagonisten werden in US-Patent 4 133 814 (dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist) beschrieben. US-Patent 4 133 814 offenbart Derivate von 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen und 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen-1-oxid.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass andere anabolische Knochenmittel, auch als Knochenmassevermehrungsmittel bezeichnet, in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Ein Knochenmassevermehrungsmittel ist eine Verbindung, die die Knochenmasse zu einem Anteil vermehrt, der oberhalb des Knochen–Frakturschwellenwerts ist, wie in der Weltgesundheitsorganisationsstudie Weltgesundheitsorganisation „Bewertung von Frakturrisiko und dessen Anwendung auf das Screening für postmenopausale Osteoporose (1994), Bericht einer WHO-Studiengruppe. Weltgesundheitsorganisation Technische Reihen 843" im Einzelnen angegeben.
  • Jedes Prostaglandin oder jeder Prostaglandinagonist/-antagonist kann als die zweite Verbindung in bestimmten Aspekten dieser Erfindung verwendet werden. Dies schließt das Anwenden von zwei verschiedenen Verbindungen der Formel I dieser Erfindung ein. Ein Fachmann wird erkennen, dass IGF-1, Natriumfluorid, Parathyroidhormon (PTH), aktive Fragmente von Parathyroidhormon, Wachstumshormon oder Wachstumshormonsekretagoge auch verwendet werden können. Die nachstehenden Absätze beschreiben beispielhaft zwei erfindungsgemäße Verbindungen genauer.
  • Jedes Prostaglandin kann als die zweite Verbindung in bestimmten Aspekten dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff Prostaglandin bezieht sich auf Verbindungen, die Analoge von natürlichen Prostaglandinen PGD1, PGD2, PGE2, PGE1 und PGF2 darstellen, welche bei der Behandlung von Osteoporose verwendbar sind. Diese Verbindungen binden an Prostaglandinrezeptoren. Solches Binden wird leicht durch den Fachmann mit Standardassays (zum Beispiel An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270) bestimmt.
  • Prostaglandine sind alicyclische Verbindungen, die mit der Stammverbindung Prostansäure verwandt sind. Die Kohlenstoffatome des Stamm-Prostaglandins werden nacheinander von dem Carbonsäurekohlenstoffatom über den Cyclopentylring zu dem endständigen Kohlenstoffatom an der benachbarten Seitenkette gezählt. Normalerweise sind die benachbarten Seitenketten in der trans-Orientierung. Das Vorliegen einer Oxogruppe an dem C-9 der Cyclopentyleinheit ist hinweisend für ein Prostaglandin innerhalb der E-Klasse, während PGE2 eine trans-ungesättigte Doppelbindung an dem C13-C14 und eine cis-Doppelbindung an der C5-C6-Position enthält.
  • Eine Vielzahl von Prostaglandinen sind beschrieben worden und nachstehend hinsichtlich ihrer Literaturstellen angegeben. Jedoch andere Prostaglandine sind dem Fachmann bekannt. Beispielhafte Prostaglandine werden in US-Patenten 4 171 331 und 3 927 197 , deren Offenbarungen jeweils hierin durch Hinweis einbezogen sind, offenbart.
  • Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990, ist eine Übersicht von knochenanabolischen Prostaglandinen.
  • Jeder Prostaglandinagonist/-antagonist kann als die zweite Verbindung in bestimmten Aspekten dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff Prostaglandinagonist/-antagonist bezieht sich auf Verbindungen, die an Prostaglandinrezeptoren binden (zum Beispiel An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270) und die Wirkung von Prostaglandin in vivo nachahmen (zum Beispiel die Knochenbildung stimulieren und die Knochenmasse erhöhen). Solche Wirkungen werden leicht durch den Fachmann mit Standardassays bestimmt. Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, Seiten 1-74; Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner H.W. und Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London 1994, Seiten 1-296. Eine Vielzahl von diesen Verbindungen wird beschrieben und nachstehend angeführt. Jedoch andere Prostaglandinagonisten/-antagonisten sind dem Fachmann bekannt. Beispielhafte Prostaglandinagonisten/-antagonisten werden wie nachstehend beschrieben.
  • US-Patent 3 932 389 vom Anmelder, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist, offenbart 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituierte-ω-pentanorprostaglandine, die zur Knochenbildungsaktivität verwendbar sind.
  • US-Patent 4 018 892 vom Anmelder, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist, offenbart 16-Aryl-13,14- dihydro-PGE2-p-biphenylester, die zur Knochenbildungsaktivität verwendbar sind.
  • US-Patent 4 219 483 vom Anmelder, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist, offenbart 2,3,6-substituierte 4-Pyrone, die zur Knochenbildungsaktivität verwendbar sind.
  • US-Patent 4 132 847 vom Anmelder, dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist, offenbart 2,3,6-substituierte 4-Pyrone, die zur Knochenbildungsaktivität verwendbar sind.
  • US-Patent 4 000 309 , dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist, offenbart 16-Aryl-13,14-dihydro-PGE2-p-biphenylester, die zur Knochenbildungsaktivität verwendbar sind.
  • US-Patent 3 982 016 , dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist, offenbart 16-Aryl-13,14-dihydro-PGE2-p-biphenylester, die zur Knochenbildungsaktivität verwendbar sind.
  • US-Patent 4 621 100 , dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist, offenbart substituierte Cyclopentane, die zur Knochenbildungsaktivität verwendbar sind.
  • US-Patent 5 216 183 , dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist, offenbart Cyclopentanone, die zur Knochenbildungsaktivität verwendbar sind.
  • Natriumfluorid kann unter bestimmten Gesichtspunkten dieser Erfindung als die zweite Verbindung verwendet werden. Der Begriff Natriumfluorid bezieht sich auf Natriumfluorid in allen seinen Formen (zum Beispiel Natriumfluorid zur langsamen Freisetzung, Natriumfluorid zur verzögerten Freisetzung). Natriumfluorid zur verzögerten Freisetzung wird in US-Patent 4 904 478 , dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist, offenbart. Die Wirksamkeit von Natriumfluorid wird leicht durch den Fachmann von biologischen Protokollen (zum Beispiel siehe Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Rauen Press, New York, 1994, Seiten 1-74; Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner H.W. und Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London 1994, Seiten 1-296) bestimmt.
  • Knochenmorphogenes Protein kann als die zweite Verbindung dieser Erfindung verwendet werden (siehe zum Beispiel Ono, et al., Promotion of the Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein by Prostaglandin E1, Bone, 1996, 19(6), 581-588).
  • Jedes Parathyroidhormon (PTH) kann als die zweite Verbindung in bestimmten Aspekten dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff Parathyroidhormon bezieht sich auf Parathyroidhormon, Fragmente oder Metaboliten davon und Strukturanaloge davon, die die Knochenbildung stimulieren und die Knochenmasse erhöhen können. Auch eingeschlossen sind Parathyroidhormon-verwandte Peptide und aktive Fragmente und Analoge von Parathyroid-verwandten Peptiden (siehe PCT-Veröffentlichung Nr. WO 94/01460 ). Solche knochenanabolische funktionelle Wirksamkeit wird leicht durch den Fachmann mit Standardassays bestimmt (siehe zum Beispiel Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, Seiten 1-74; Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner H.W. und Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London 1994, Seiten 1-296). Eine Vielzahl von diesen Verbindungen wird beschrieben und nachstehend hinsichtlich ihrer Literaturstellen angegeben. Jedoch andere Parathyroidhormone werden dem Fachmann bekannt sein. Beispielhafte Parathyroidhormone werden in den nachstehenden Literaturstellen offenbart.
  • "Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis", Osteoporosis Int., 3 (Supp 1): 199-203.
  • "PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses", Osteoporosis Int. 1: 162-170.
  • Jedes Wachstumshormon oder Wachstumshormonsekretagoges kann als die zweite Verbindung in bestimmten Aspekten dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff Wachstumshormonsekretagoges bezieht sich auf eine Verbindung, die die Freisetzung von Wachstumshormon stimuliert oder die Wirkung von Wachstumshormon nachahmt (zum Beispiel die Knochenbildung erhöht, was zu einer erhöhten Knochenmasse führt). Solche Wirkungen werden leicht durch den Fachmann mit Standardassays, die dem Fachmann gut bekannt sind, bestimmt. Eine Vielzahl von diesen Verbindungen werden in den nachstehenden veröffentlichten PCT-Patentanmeldungen offenbart: WO 95/14666 ; WO 95/13069 ; WO 94/19367 ; WO 94/13696 und WO 95/34311 . Jedoch andere Wachstumshormone oder Wachstumshormonsekretagoge werden dem Fachmann bekannt sein.
  • Insbesondere ist ein bevorzugtes Wachstumshormonsekretagoges N-[1(R)-[1,2-Dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-yl)carbonyl]-2-(phenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methyl-propanamid: MK-677.
  • Andere bevorzugte Wachstumshormonsekretagoge schließen 2-Amino-N-(2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl)isobutyramid oder dessen L-Weinsäuresalz;
    2-Amino-N-(1-(R)-benzyloxymethyl-2-(3a-(R)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl)isobutyramid;
    2-Amino-N-(2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl)isobutyramid und
    2-Amino-N-(1-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-2-methyl-propionamid ein.
  • Der Begriff "HMG-CoA-Reduktaseinhibitor" ist beabsichtigt, Verbindungen einzuschließen, die die Enzym-3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A (HMG-CoA)-Reduktase hemmen. Beliebiger HMG-CoA-Reduktaseinhibitor kann als die zweite Verbindung dieser Erfindung verwendet werden, einschließlich Mevastatin, Lovastatin, Pravastatin, Velostatin, Simvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Mevastatin, Dalvastatin, Fluindostatin und Atorvastatin oder ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder des Prodrugs.
  • Statine verstärken die Produktion von Osteoplasten, die Zellen, die neuen Knochen herstellen. Die Expression von Knochenwachstumsfaktor-morphogenetisches Protein (BMP) ist bekannt, um Osteoplastendifferenzierung zu verstärken. S.E. Harris et al., Mol. Cell. Differ. 3, 137 (1995). Von Statinen wurde wiederum gefunden, dass sie die BMP-Produktion verstärken. G. Mundy et al., Stimulation of Bone Formation in Vitro and in Rodents by Statins, Science, 286, 1946 (1999). Mundy et al. finden, dass Statine neue Knochenbildung erhöhen sowie die Osteoplastenzellzahlen bei allen Stufen der Differenzierung erhöhen.
  • Es ist bevorzugt, dass das Statin Mevastatin, Lovastatin, Pravastatin, Velostatin, Simvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Mevastatin, Dalvastatin, Fluindostatin oder Atorvastatin oder ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder Prodrug ist.
  • Es ist besonders bevorzugt, dass das Statin Atorvastatin ist, besonders bevorzugt Atorvastatincalcium.
  • HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren können leicht durch Verfahren, die auf dem chemischen Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. Mevastatin, Lovastatin, Pravastatin, Velostatin, Simvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin und Mevastatin, Dalvastatin und Fluindostatin können gemäß den in US-Patent 3 983 140 , US-Patent 4 231 938 , US-Patent 4 346 227 , US-Patent 4 448 784 , US-Patent 4 450 171 , US-Patent 4 739 073 , US-Patent 5 177 080 , US-Patent 5 177 080 , europäischer Patentanmeldung Nr. 738 510 A2 bzw. europäischer Patentanmeldung Nr. 363 934 A1 , die alle hierin durch Hinweis einbezogen sind, angeführten Verfahren hergestellt werden.
  • Atorvastatin kann leicht, wie in US-Patent 4 681 893 , das hierin durch Hinweis einbezogen ist, beschrieben, hergestellt werden. Das Hemicalciumsalz von Atorvastatin, das gegenwärtig als Lipitor® vertrieben wird, kann leicht, wie in US-Patent 5 273 995 , welches hierin durch Hinweis einbezogen ist, beschrieben, hergestellt werden. Andere pharmazeutisch verträgliche kationische Salze von Atorvastatin können leicht durch Umsetzen der freien Säureform von Atorvastatin mit einer geeigneten Base, gewöhnlich einem Äquivalent in einem Co-Lösungsmittel, hergestellt werden.
  • Die Verabreichung von dem EP4-Rezeptor-selektiven Agonisten gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren kann über jede Art, die den EP4-Rezeptor-selektiven Agonisten systemisch und/oder lokal (zum Beispiel an der Stelle der Knochenfraktur, Osteotomie oder orthopädischer Operation) liefert, erfolgen. Diese Verfahren schließen orale Wege, parenterale, intraduodenale Wege usw. ein. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht, jedoch parenterale Verabreichung (zum Beispiel intravenös, intramuskulär, transdermal, subkutan, rektal oder intramedullär) können zum Beispiel angewendet werden, wenn orale Verabreichung für das Ziel ungeeignet ist oder wenn der Patient nicht in der Lage ist, den Arzneistoff zu schlucken.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren werden für die Behandlung und Förderung der Heilung von Knochenfrakturen und Osteotomien durch örtliche Verabreichung (zum Beispiel an den Stellen der Knochenfrakturen von Osteotomien) von EP4-Rezeptor-selektiven Agonisten verwendet. Die EP4-Rezeptor-selektiven Agonisten dieser Erfindung werden auf die Stellen der Knochenfrakturen oder Osteotomien, zum Beispiel entweder durch Injektion der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel ein öliges Lösungsmittel, wie Erdnussöl) an die Knorpelwachstumsplatte oder in Fällen von offener Chirurgie durch örtliche Verabreichung dazu von der Verbindung in einem geeigneten Vehikel, Träger oder Verdünnungsmittel, wie Knochenwachs, entmineralisiertes Knochenpulver, polymere Knochenzemente, Knochenversiegelungsmittel usw., appliziert. Alternativ kann lokale Applikation durch Applizieren einer Lösung oder Dispersion der Verbindung in einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel auf die Oberfläche von oder Einarbeiten derselben in feste oder halbfeste Implantate, die herkömmlicherweise in der orthopädischen Chirurgie verwendet werden, wie Dacron-Netz, Gelschaum, Kiel-Knochen oder Prothesen, verwendet.
  • In jedem Fall wird natürlich die Menge und Zeitpunkt der verabreichten Verbindungen von dem zu behandelnden Patienten, von der Schwere des Befalls, von der Art der Verabreichung und von der Einschätzung des verschreibenden Arztes abhängen. Somit sind aufgrund der Variabilität von Patient zu Patient die hierin gegebenen Dosierungen eine Richtlinie und der Arzt kann Dosen der Verbindung zum Erreichen der Behandlung (zum Beispiel Knochenmassevermehrung) einstellen, die der Arzt für den Patienten als geeignet betrachtet. Beim Betrachten des erwünschten Behandlungsgrades muss der Arzt eine Vielzahl von Faktoren, wie Knochenmasseausgangsspiegel, Alter des Patienten, Vorliegen von vorexistierender Krankheit sowie das Vorliegen von anderen Krankheiten (zum Beispiel cardiovaskuläre Erkrankung) abwägen.
  • Im Allgemeinen wird eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I verwendet, die ausreichend ist, um die Knochenmasse zu einem Spiegel zu erhöhen, der oberhalb des Knochen-Frakturschwellenwertes liegt (wie im Einzelnen in der hierin vorstehend angeführten Weltgesundheitsorganisationsstudie angegeben).
  • Die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen werden im Allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, umfassend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel. Somit kann der EP4-Rezeptor-selektive Agonist einzeln in jeder herkömmlichen lokalen, oralen, intranasalen, parentera len, rektalen oder transdermalen Dosierungsform verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dergleichen annehmen. Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, und bestimmten Komplexsilikaten zusammen mit Bindungsmitteln, wie Polyvinyl-pyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, angewendet. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln angewendet, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit verschiedenen Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln, Färbemittel, emulgierenden Mitteln und/oder suspendierenden Mitteln sowie solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, oder verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon kombiniert werden.
  • Für Zwecke der parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden in Wasser löslichen Salze angewendet werden. Solche wässrigen Lösungen können geeigneterweise, falls erforderlich, gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit ausreichend Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind besonders für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektionszwecke geeignet. In diesem Zusammenhang sind die angewendeten sterilen wässrigen Medien durch dem Fachmann gut bekannte Standardtechniken leicht erhältlich.
  • Für Zwecke der transdermalen (zum Beispiel örtlichen) Verabreichung werden verdünnte sterile wässrige oder teilweise wässrige Lösungen (gewöhnlich in etwa 0,1% bis 5% Konzentration), andererseits ähnlich zu den vorstehenden parenteralen Lösungen hergestellt.
  • Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge Wirkbestandteil sind bekannt oder werden im Lichte dieser Offenbarung dem Fachmann deutlich. Für Beispiele von Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen siehe Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. Ausgabe (1995).
  • Allgemeine experimentelle Verfahren
  • NMR-Spektren wurden an einem Varian-Unity-400-Spektrometer (Varian Co., Palo Alto, Kalifornien) bei etwa 23°C bei 400 MHz für Protonenkerne aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen werden in Parts per million ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s Singulett, d Dublett, t Triplett, q Quartett, m Multiplett, bs breites Singulett. Atmosphärendruck-chemische Ionisierungs(APCI)-Massenspektren wurden an einem Fisons-Plattform-II-Spektrometer (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts) erhalten. Wo die Intensität von Chlor oder Brom enthaltenden Ionen beschrieben werden, wurde das erwartete Intensitätsverhältnis beobachtet (ungefähr 3 : 1 für 35Cl/37Cl-enthaltende Ionen) und 1 : 1 für 79Br/81Br-enthaltende Ionen) und die Intensität für nur das niedere Massenion wird angegeben.
  • Mitteldruckchromatographie wurde unter Verwendung eines Biotage-Reinigungssystems (Biotage, Dyax Corporation, Charlottesville, Virginia) unter Stickstoffdruck ausgeführt. Flashchromatographie wurde mit entweder Baker Silica Gel (40 μm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) oder Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) in Glassäulen unter niedrigem Stickstoffdruck ausgeführt. Radialchromatographie wurde unter Verwendung eines Chromatotron (Models 7924T, Harrison Research, Palo Alto, Kalifornien) ausgeführt. Präparative Chromatographie wurde unter Verwendung von Analtech Uniplates Silica Gel GF (20 × 20 cm) (Analtech, Inc. Newark, DE) ausgeführt. Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) und Dichlormethan (CH2Cl2), verwendet als Reaktionslösungsmittel, hatten wasserfreie Qualität und wurden von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin) bezogen. Der Begriff „aufkonzentriert" bezieht sich auf die Entfernung von Lösungsmittel bei Wasserdampfdruck an einem Rotationsverdampfer. Der Begriff „EtOAc" bedeutet Essigsäureethylester. Die Abkürzung „h" steht für Stunden. Der Begriff „TRAF" bezieht sich auf Tetrabutylammoniumfluorid. Der Begriff "DMAP" bezieht sich auf Dimethylaminopyridin. Die Begriffe „Dichlormethan" und "Methylenchlorid" sind synonym und werden innerhalb dieser Beschreibung und in den Beispielen und Herstellungen untereinander austauschbar verwendet.
  • Allgemeine experimentelle Verfahren
  • NMR-Spektren wurden an einem Varian-Unity-400-Spektrometer (Varian Co., Palo Alto, Kalifornien) bei etwa 23°C bei 400 MHz für Protonenkerne aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen werden in Parts per million ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s Singulett, d Dublett, t Triplett, q Quartett, m Multiplett, bs breites Singulett. Atmosphärendruck-chemische Ionisierungs(APCI)-Massenspektren wurden an einem Fisons-Plattform-II-Spektrometer (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts) erhalten. Wo die Intensität von Chlor oder Brom enthaltenden Ionen beschrieben werden, wurde das erwartete Intensitätsverhältnis beobachtet (ungefähr 3 : 1 für 35Cl/37Cl-enthaltende Ionen, und 1 : 1 für 79Br/81Br-enthaltende Ionen) und die Intensität für nur das niedere Massenion wird angegeben.
  • Mitteldruckchromatographie wurde unter Verwendung eines Biotage-Reinigungssystems (Biotage, Dyax Corporation, Charlottesville, Virginia) unter Stickstoffdruck ausgeführt. Flashchromatographie wurde mit entweder Baker Silica Gel (40 μm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) oder Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) in Glassäulen unter niedrigem Stickstoffdruck ausgeführt. Radialchromatographie wurde unter Verwendung eines Chromatotron (Models 7924T, Harrison Research, Palo Alto, Kalifornien) ausgeführt. Präparative Chromatographie wurde unter Verwendung von Analtech Uniplates Silica Gel GF (20 × 20 cm) (Analtech, Inc. Newark, DE) ausgeführt. Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) und Dichlormethan (CH2Cl2), verwendet als Reaktionslösungsmittel, hatten wasserfreie Qualität und wurden von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin) bezogen. Der Begriff „aufkonzentriert" bezieht sich auf die Entfernung von Lösungsmittel bei Wasserdampfdruck an einem Rotationsverdampfer. Der Begriff „EtOAc" bedeutet Essigsäureethylester. Die Abkürzung „h" steht für Stunden. Der Begriff „TRAF" bezieht sich auf Tetrabutylammoniumfluorid. Der Begriff "DMAP" bezieht sich auf Dimethylaminopyridin. Die Begriffe „Dichlormethan" und "Methylenchlorid" sind synonym und werden innerhalb dieser Beschreibung und in den Beispielen und Herstellungen untereinander austauschbar verwendet.
  • BEISPIEL 1A
  • 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl)-benzoesäure
  • Schritt A: 5-(3-Oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-2-on. Zu einer Lösung von Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (5 g, 36 mMol) in CH2Cl2 (320 ml) bei 0°C wurde tropfenweise Benzylmagnesiumchlorid (1 M Lösung in THF, 39 ml, 39 mMol) gegeben. Die Lösung wurde 3 h bei 0°C gerührt und wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die wässrige Lösung mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert and aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit einem Lö sungsmittelgradienten (1% MeOH in CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2) gereinigt, um 5,9021 g 5-(3-Oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-2-on zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,35-7,18 (m, 5 H), 3,69 (s, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,27 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,73 (m, 2 H), 1,61 (m, 1 H).
  • Schritt B: 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-2-on. Zu einer Lösung von 5-(3-Oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-2-on (5,902 g, 25,52 mMol) in EtOH (30 ml) bei 0°C wurde NaBH4 (485 mg, 12,76 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt. Wasser und CH2Cl2 wurden zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 ×) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie mit einem Lösungsmittelgradienten (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2) gereinigt, um 4,3 g 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-2-on zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,35-7,16 (m, 5 H), 6,02 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 2,26 (m, 3 H), 1,72-1,22 (m, 6 H).
  • Schritt C: 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-pyrrolidin-2-on. Zu einer Lösung von 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-2-on (4,3 g, 18,43 mMol) in DMF (86 ml) wurde tert-Butyl-dimethyl-silylchlorid (3,06 g, 20,3 mMol), gefolgt von Imidazol (2,5 g, 37 mMol) und DMAP (225 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h gerührt und wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 ×) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten (CH2Cl2 bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2) gereinigt, um 5,94 g 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-pyrrolidin-2-on zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,26-7,10 (m, 5 H), 5,68 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 2,69 (m, 2 H), 2,30-2,16 (m, 3 H), 1,66-1,35 (m, 5 H), 0,82 (s, 9 H), -0,06 (d, 3 H), -0,2 (d, 3 H).
  • Schritt D: 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester. Zu einer Lösung von 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-pyrrolidin-2-on (3,20 g, 9,21 mMol) in DMF (30 ml) bei 0°C wurde NaHMDS (1 M in THF, 11,5 ml, 11,5 mMol) gegeben. Nach einer Stunde wurde 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester (2,84 g, 11,0 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei 70°C gerührt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie (30% EtOAc in Hexanen) gereinigt, um 3,39 g 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,92 (m, 2 H), 7,25-7,09 (m, 7 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,78-2,57 (m, 4 H), 2,38-2,18 (m, 2 H), 0,83 (s, 9 H); MS 524,1 (M+1).
  • Schritt E: 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl}-benzoesäuremethylester. Zu einer Lösung von 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (3,37 g, 6,43 mMol) in THF (40 ml) bei 0°C wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 9,6 ml, 9,6 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. EtOAc wurde zugegeben und die organische Lösung wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3 (2 ×), Wasser (1 ×) und Salzlösung (1 ×) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit EtOAc gereinigt, um 2,28 g 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,91 (d, 2 H), 7,32-7,15 (m, 7 H), 3,86 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,61 (m, 3 H); MS 410,1 (M+1).
  • Schritt F: 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure. Zu einer Lösung von 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (2,28 g, 5,57 mMol) in MeOH (20 ml) wurde 2 N NaOH (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit CH2Cl2 und 1 N HCl verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (2 ×) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung (2,03 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, 2 H), 7,34-7,18 (m, 7 H), 3,80 (m, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,68 (m, 3 H), 2,45-2,27 (m, 2 H), 2,13-1,30 (m, 9 H); MS 396,3 (M+1), 394,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1B
  • 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Schritt A: 5-[3-Oxo-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Magnesiumspäne (1,13 g) wurden unter Vakuum in einem Rundkolben für 60 h gerührt. Wasserfreier Et2O (5 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 3-Trifluormethylbenzylchlorid (1,0 ml, 7,5 mMol) in Et2O (25 ml) wurden tropfenweise innerhalb 3 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2,5 h gerührt. Die Lösung wurde langsam über eine Spritze zugegeben und durch ein Nylon-AcrodiscTM-Spritzenfilter in eine Lösung von Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (650 mg, 4,68 mMol) in CH2Cl2 (30 ml) bei 0°C filtriert. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl gestoppt und die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (2 ×) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc) lieferte 5-[3-Oxo-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,376 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,38 (m, 4 H), 3,78 (s, 2 H), 3,61 (m, 1 H), 2,58 (t, 2 H), 2,30 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 2,86-1,59 (m, 3 H).
  • Schritt B: 5-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-Oxo-4-(3-trifluormethylphenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,37 g, 4,59 mMol) mit NaBH4 (174 mg) innerhalb 2 h bei 0°C reduziert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (2% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,19 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,42 (m, 4 H), 6,26 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3, 65 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,27 (m, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 1,75-1,42 (m, 5 H); MS 302,2 (M+1).
  • Schritt C: 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,19 g, 3,95 mMol) mit tert-Butyl-dimethyl-silylchlorid (893 mg, 6,22 mMol) geschützt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit EtOAc lieferte 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on. 1H NMR (CDCl3) δ 7,47-7,32 (m, 4 H), 5,73 (m, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 2,35-2,20 (m, 3 H), 1,70-1,40 (m, 5 H), 0,81 (s, 9 H), -0,05 (d, 3 H), -0,3 (d, 3 H); MS 416,1 (M+1).
  • Schritt D: 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (250 mg, 0,602 mMol) mit NaHMDS (1 M in THF, 0,72 ml, 0,72 mMol) und 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester (170 mg, 0,663 mMol) alkyliert, um 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (300 mg) zu ergeben. MS 592,1 (M+1).
  • Schritt E: 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester. 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester wurde analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt E beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,91 (d, 2 H), 7,49-7,35 (m, 4 H), 7,22 (d, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,80 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 2,98-2,61 (m, 5 H).
  • Schritt F: 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl]-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt F beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl-benzoesäuremethylester bei Raumtemperatur für 24 h hydrolysiert, um 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure zu erzeugen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, 2 H), 7,52-7,37 (m, 4 H), 7,26 (d, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 2,98-2,66 (m, 5 H), 2,34 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 1,95-1,37 (m, 7 H); MS 464,2 (M+1).
  • BEISPIEL 1C
  • 4-(3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Schritt A: 5-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt A beschriebenen Verfahren wurde Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (2 g, 14 mMol) mit 3-Chlorbenzylmagnesiumchlorid (0,25 M in Et2O, 62 ml, 15,5 mMol) innerhalb 2 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten (2 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc bis 5% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,9142 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,27 (m, 2 H), 7,19 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 6,27 (br, 1 H), 3,68 (s, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 2,52 (t, 2 H), 2,29 (m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 1,88-1,60 (m, 3 H); MS 266,2 (M+1), 264,2 (M-1).
  • Schritt B: 5-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,9 g, 7,15 mMol) mit NaBH4 (135 mg, 3,57 mMol) reduziert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten (1 : 1 Hexane EtOAc bis EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 4% MeOH in CH2Cl2 bis 8% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,53 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,22 (m, 3 H), 7,07 (m, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,33-2,19 (m, 3 H), 2,04 (d, 1 H), 1,74-1,45 (m, 5 H); MS 268,2 (M+1).
  • Schritt C: 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-chlor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,53 g, 5,71 mMol) mit tert-Butyl-dimethyl-silylchlorid (0,97 g, 6,4 mMol) umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2 bis 4% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-chlor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,77 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,16 (m, 3 H), 7,01 (m, 1 H), 5,61 (d, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 2,68 (m, 2 H), 2,28 (m, 3 H), 1,73-1,36 (m, 5 H), 0,84 (s, 9 H), -0,05 (s, 3 H), -0,2 (d, 3 H).
  • Schritt D: 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-chlor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-chlor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (246,5 mg, 0,645 mMol) mit NaHMDS (1 M in THF, 0,77 ml, 0,77 mMol) und 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester (200 mg, 0,767 mMol) alkyliert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (5 : 1 Hexane : EtOAc bis 1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-chlor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (246,3 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, 2 H), 7,25-7,13 (m, 5 H), 7,01 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,82 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,73-2,57 (m, 4 H), 2,47-2,27 (m, 2 H), 2,12-11,23 (m, 8 H), 0,84 (s, 9 H), -0,05 (d, 3 H), -0,2 (d, 3 H); MS 558,5 (M+).
  • Schritt E: 4-(3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester. 4-(3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester wurde analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt E beschriebenen Verfahren nach Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (CH2Cl2 bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2) hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, 2 H), 7,25-7,19 (m, 5 H), 7,07 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 3 H), 2,45-2,27 (m, 2 H), 2,07 (m, 1 H), 1,95-1,34 (m, 8 H).
  • Schritt F: 4-(3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt F beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester mit 6 N NaOH bei Raumtemperatur innerhalb 24 h hydrolysiert, um 4-(3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure zu erzeugen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, 2 H), 7,27-7,09 (m, 6 H), 3,81 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 2,75 (m, 3 H), 2,39 (m, 2 H), 2,20-1,30 (m, 9 H).
  • BEISPIEL 1D
  • 4-(3-{2-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-benzoesäure
  • Schritt A: 5-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt A beschriebenen Verfahren wurde Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (2 g, 14 mMol) mit 3-Fluorbenzylmagnesiumchlorid (0,25 M in Et2O, 62 ml, 15,5 mMol) innerhalb 2,5 Stunden umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten (1 : 1 Hexane : EtOAc bis 2 : 1 EtOAc : Hexane bis EtOAc bis 2% MeOH in CH2Cl2 bis 10% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,1730 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,32-7,27 (m, 1 H), 7,00-6,90 (m, 3 H), 6,12 (bs, 1 H), 3,69 (s, 2 H), 3,59 (m, 1 H), 2,52 (t, 2 H), 2,30 (m, 2 H), 2,19 (m, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 1,65 (m, 1 H).
  • Schritt B: 5-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,17 g, 8,71 mMol) mit NaBH4 (165 mg, 4,35 mMol) reduziert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten (1 : 1 Hexane EtOAc bis EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 3% MeOH in CH2Cl2 bis 6% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,23 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,27 (m, 1 H), 6,94 (m, 3 H), 6,38 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,33-2,21 (m, 3 H), 1,92 (d, 1 H), 1,75-1,40 (m, 5 H); MS 252,2 (M+1).
  • Schritt C: 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-fluor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,23 g, 8,87 mMol) mit tert-Butyl-dimethyl-silylchlorid (1,47 g, 9,76 mMol) umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2 bis 4% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-fluor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,84 g) 1H NMR (CDCl3) δ 7,23 (m, 1 H), 6,88 (m, 3 H), 5,75 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 2,71 (m, 2 H), 2,30 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 1,70-1,38 (m, 5 H), 0,84 (s, 9 H), 0 (s, 3 H), -0,2 (s, 3 H).
  • Schritt D: 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-fluor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-fluor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (254,7 mg, 0,697 mMol) mit NaHMDS (1 M in THF, 0,84 ml, 0,84 mMol) und 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester (200 mg, 0,778 mMol) alkyliert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (5 : 1 Hexane : EtOAc bis 1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2) lieferte 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-fluor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (275,3 mg). 1H NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,94 (d, 2 H), 7,23 (m, 3 H), 6,87 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,86 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 0,84 (s, 9 H).
  • Schritt E: 4-(3-{2-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-fluor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (275,3 mg, 0,508 mMol) von den Schutzgruppen befreit, um 4-(3-{2-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (217,2 mg) zu ergeben. Reinigung wurde durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten (CH2Cl2 bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2) ausgeführt. 1H NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, J = 7,88 Hz, 2 H), 7,27 (m, 3 H), 6,93 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,64 (m, 4 H), 2,45-2,25 (m, 2 H), 2,07 (m, 1 H), 1,95-1,30 (m, 7 H).
  • Schritt F: 4-(3-{2-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt F beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester mit 6 N NaOH bei Raumtemperatur innerhalb 24 h hydrolysiert, um 4-(3-{2-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure zu erzeugen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,99 (d, 2 H), 7,26 (m, 3 H), 6,95 (m, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,01 (m, 1 H), 2,86-2,66 (m, 3 H), 2,39 (m, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 2,00-1,30 (m, 9 H).
  • BEISPIEL 1E
  • 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Schritt A: 5-[3-Oxo-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1B, Schritt A beschriebenen Verfahren wurden Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (650 mg, 4,68 mMol) und 3-Phenoxybenzylchlorid (1,20 g, 5,49 mMol) innerhalb 3,5 h umgesetzt, um 5-[3-Oxo-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (924 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,30 (m, 3 H), 7,10 (m, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 6,92-6,84 (m, 3 H), 3,66 (s, 2 H), 3,57 (m, 1 H), 2,52 (t, 2 H), 2,27 (m, 2 H), 2,17 (m, 1 H), 1,80-1,58 (m, 3 H).
  • Schritt B: 5-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-Oxo-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (923,6 mg, 2,86 mMol) mit NaBH4 (54 mg, 1,4 mMol) reduziert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis 2% MeOH in CH2Cl2 bis 4% MeOH in CH2Cl2 bis 10% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[3-Hydroxy-(4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (668,3 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,31 (m, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 6,84 (m, 2 H), 3,80 (m, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 2,77-2,03 (m, 2 H), 2,40 (m, 2 H), 2,24 (m, 1 H), 1,75-1,41 (m, 5 H); MS 326,3 (M+1).
  • Schritt C: 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (668,3 mg, 2,05 mMol) mit tert-Butyl-dimethyl-silylchlorid (341 mg, 2,26 mMol) umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (CH2Cl2 bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (673 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,32 (m, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 6,89 (d, 1 H), 6,83 (m, H), 3,85 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 2,76-2,62 (m, 2 H), 2,32 (m, 2 H), 2,23 (m, 1 H), 1,73-1,34 (m, 5 H), 0,84 (s, 9 H), -0,03 (d, 3 H), -0,16 (d, 3 H); MS 440,7 (M+1).
  • Schritt D: 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-phenoxy-phenyl-butyl]-pyrrolidin-2-on (200 mg, 0,455 mMol) mit NaHMDS (1 M in THF, 0,55 ml, 0,55 mMol) und 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester (128 mg, 0,501 mMol) alkyliert, um 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (173,1 mg) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, 2 H), 7,32 (m, 2 H), 7,25-7,19 (m, 3 H), 7,09 (m, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 6,88-6,81 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,76-2,57 (m, 4 H), 2,37 (m, 2 H), 2,03 (m, 1 H), 1,92-1,67 (m, 3 H), 1,56 (m, 1 H), 1,46-1,25 (m, 3 H), 0,84 (s, 9 H), -0,04 (d, 3 H), -0,15 (d, 3 H).
  • Schritt E: 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester. 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester wurde analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt E beschriebenen Verfahren nach Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (CH2Cl2 bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2) hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, 2 H), 7,35-7,23 (m, 5 H), 7,11 (m, 1 H), 7,00 (d, 2 H), 6,93-6,85 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,77 (m, 1 H), 3,70-3,53 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,62 (m, 3 H), 2,46-2,26 (m, 2 H), 2,06 (m, 1 H), 1,96-1,28 (m, 7 H).
  • Schritt F: 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt F beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester mit 6 N NaOH bei Raumtemperatur innerhalb 24 h hydrolysiert, um 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4- (3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure zu erzeugen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,99 (d, 2 H), 7,37-7,26 (m, 5 H), 7,12 (m, 1 H), 7,03-6,88 (m, 5 H), 3,82 (m, 1 H), 3,66 (m, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 2,85-2,60 (m, 4 H), 2,41 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 2,03-1,28 (m, 8 H).
  • BEISPIEL 1F
  • 4-{3-[2-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl)-benzoesäure
  • Schritt A: 5-(3-Brom-3-oxo-butyl)-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt A beschriebenen Verfahren wurde Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (5 g, 36 mMol) mit 3-Brombenzylmagnesiumbromid (0,25 M in Et2O, 155 ml, 38,8 mMol) innerhalb 2 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc bis 5% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-(3-Brom-3-oxo-butyl)-pyrrolidin-2-on (7,84 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,41-7,11 (m, 4 H), 6,24 (bs, 1 H), 3,67 (s, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 2,52 (t, 2 H), 2,32 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 1,88-1,60 (m, 3 H).
  • Schritt B: 5-(3-Brom-3-hydroxy-butyl)-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-Brom-3-oxo-butyl)-pyrrolidin-2-on (7,84 g, 25,3 mMol) mit NaBH4 (480 mg, 12,6 mMol) reduziert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 3% MeOH in CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2 bis 8% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-(3-Brom-3-hydroxy-butyl)-pyrrolidin-2-on (6,76 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,36-7,09 (m, 4 H), 6,27 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,32-2,18 (m, 3 H), 1,88 (m, 1 H), 1,73-1,42 (m, 5 H); MS 312,2, 314,1 (M+).
  • Schritt C: 5-[3-Brom-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-Brom-3-hydroxy-butyl)-pyrrolidin-2-on (6,76 g, 21,6 mMol) mit tert-Butyl-dimethyl-silylchlorid (3,59 g, 23,8 mMol) umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten (CH2Cl2 bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 3% MeOH in CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2 bis 8% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[3-Brom-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-pyrrolidin-2-on (7,45 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,30 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 5,71 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 2,66 (m, 2 H), 2,32-2,17 (m, 3 H), 1,70-1,35 (m, 5 H), 0,82 (s, 9 H), -0,06 (d, 3 H), -0,24 (d, 3 H); MS 426,2, 428,2 (M+).
  • Schritt D: 5-[4-Biphenyl-3-yl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-pyrrolidin-2-on. Zu einer Lösung von 5-[3-Brom-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-pyrrolidin-2-on (750 mg, 1,76 mMol) in DME (15 ml) wurde Phenylboronsäure (236 mg, 1,93 mMol) gegeben. Palladiumacetat (26,8 mg, 0,120 mMol) und Tri-o-tolylphosphin (39,5 mg, 0,130 mMol) wurden zugegeben, gefolgt von einer Lösung von Na2CO3 (373 mg, 3,52 mMol) in Wasser (1,8 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Salzlösung und EtOAc verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 ×) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 3% MeOH in CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[4-Biphenyl-3-yl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-pyrrolidin-2-on (717,3 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,57 (m, 2 H), 7,43 (m, 2 H), 7,33 (m, 3 H), 7,11 (m, 2 H), 5,78 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 2,76 (m, 2 H), 2,27 (m, 3 H), 1,73-1,38 (m, 5 H), 0,83 (s, 9 H), -0,03 (d, 3 H), -0,16 (d, 3 H); MS 424,3 (M+1).
  • Schritt E: 4-(3-{2-[4-Biphenyl-3-yl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-Biphenyl-3-yl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-pyrrolidin-2-on (5,116 g, 12,08 mMol) mit 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester (3,41 g, 13,3 mMol) über innerhalb 20 h alkyliert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten (5 : 1 Hexane : EtOAc bis 1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2) lieferte 4-(3-{2-[4-Biphenyl-3-yl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (5,38 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,93 (d, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 7,43 (m, 3 H), 7,34 (m, 3 H), 7,23 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,64 (m, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 2,95-2,61 (m, 5 H), 2,30 (m, 2 H), 2,01 (m, 1 H), 1,89-1,70 (m, 3 H), 1,59-1,24 (m, 4 H), 0,84 (s, 9 H), -0,04 (d, 3 H), -0,16 (d, 3 H).
  • Schritt F: 4-{3-[2-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester. Analog zu dem für Beispiele 1A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[4-Biphenyl-3-yl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (5,38 g, 8,97 mMol) von den Schutzgruppen befreit. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten (Hexane bis 2 : 1 Hexane : EtOAc bis 1 : 1 Hexane : EtOAc bis 0,5% MeOH in CH2Cl2 bis 1% MeOH in CH2Cl2) lieferte 4-{3-[2-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (3,70 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,93 (d, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 7,40 (m, 6 H), 7,24 (m, 2 H), 7,17 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,90-2,60 (m, 4 H), 2,33 (m, 2 H), 2,07 (m, 1 H), 1,98-1,34 (m, 8 H).
  • Schritt G: 4-{3-[2-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt F beschriebenen Verfahren wurde 4-{3-[2-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (3,14 g, 6,47 mMol) mit 6 N NaOH (40 ml) in MeOH (160 ml) bei Raumtemperatur innerhalb 24 h hydrolysiert, um 4-{3-[2-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure (2,73 g) zu erzeugen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 7,40 (m, 6 H), 7,26 (m, 2 H), 7,18 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,70 (m, 3 H), 2,36 (m, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 1,85 (m, 3 H), 1,69-1,35 (m, 4 H); MS 470,1 (M-1), 472,2 (M+1).
  • BEISPIEL 1G
  • 4-(3-{2-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Schritt A: 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt A beschriebenen Verfahren wurde Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (1,41 g, 10,1 mMol) mit 4-Fluorbenzylmagnesiumchlorid (0,25 M in Et2O, 50 ml, 12,5 mMol) über 5 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (2% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,64 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,18 (m, 2 H), 7,03 (m, 2 H), 6,34 (m, 1 H), 3,70 (s, 2 H), 3,62 (m, 1 H), 2,54 (t, 2 H), 2,34-2,15 (m, 3 H), 1,82-1,61 (m, 3 H).
  • Schritt B: 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,64 g, 10,6 mMol) mit NaBH4 (400 mg, 10,5 mMol) bei Raumtemperatur für 1 h reduziert. Zusätzliches NaBH4 (150 mg, 3,95 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch für 20 h gerührt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten (CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2 bis 4% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,01 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,14 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 6,78 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 2,32-2,18 (m, 4 H), 1,72-1,47 (m, 5 H).
  • Schritt C: 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,95 g, 7,79 mMol) mit tert-Butyl-dimethyl-silylchlorid (1,47 g, 9,76 mMol) umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on. 1H NMR (CDCl3) δ 7,12 (m, 2 H), 6,97 (m, 2 H), 5,75 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 2,71 (m, 2 H), 2,36-2,24 (m, 3 H), 1,70-1,38 (m, 5 H), 0,84 (s, 9 H), -0,05 (d, 3 H), -0,2 (d, 3 H).
  • Schritt D: 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (296 mg, 0,809 mMol) mit 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester (276 mg, 1,07 mMol) über 72 h alkyliert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc) lieferte 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (250 mg). 1H NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,92 (d, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,05 (m, 2 H), 6,92 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,76 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 0,81 (s, 9 H).
  • Schritt E: 4-(3-{2-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (241,2 mg, 0,445 mMol) von den Schutzgruppen befreit, um nach Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 3% MeOH in CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2) 4-(3-{2-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (61,1 mg) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,93 (d, 2 H), 7,24 (d, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,00 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,80-3,51 (m, 3 H), 2,98 (m, 1 H), 2,32 (m, 2 H).
  • Schritt F: 4-(3-{2-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt F beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (61,1 mg, 0,143 mMol) mit 6 N NaOH (1 ml) in MeOH (5 ml) bei Raumtemperatur über 24 h hydrolysiert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten (CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2 bis 4% MeOH in CH2Cl2 bis 6% MeOH in CH2Cl2 bis 10% MeOH in CH2Cl2) lieferte die Titelverbindung (45 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,97 (d, 2 H), 7,25 (m, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 6,99 (m, 2 H), 3,75-3,58 (m, 3 H), 2,97 (m, 1 H), 2,69 (m, 4 H), 2,40 (m, 2 H), 2,15-1,35 (m, 9 H); MS 413,8 (M+).
  • Beispiel 2A (erläuternd)
  • 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
  • Schritt A: 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester. Zu einer Lösung von 7-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (1,63 g, 6,01 mMol) in wasserfreiem Benzol (50 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopro pyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (3,46 g, 18,03 mMol) und DMSO (1,5 ml, 24,04 mMol) gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und Pyridiniumtrifluoracetat (1,28 g, 6,61 mMol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde von dem öligen Rückstand dekantiert. Der Rückstand wurde mit Benzol (3 ×) gewaschen und die vereinigten Benzolwaschungen wurden im Vakuum aufkonzentriert, um 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester bereitzustellen, welcher in Schritt B ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt B: 7-{2R-[4-(3-Methoxymethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester. Zu einer Lösung von [3-(3-Methoxymethyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester (1,715 g, 5,46 mMol) in THF (43 ml) wurde bei 0°C portionsweise NaH (60 Gew.-% in Öl, 240 mg, 6,00 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (hergestellt in Schritt A, angenommen 6,01 mMol) in THF (32 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und Essigsäure wurde zugegeben, bis ein pH-Wert von 5 erreicht war. EtOAc und Wasser wurden zugegeben und die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 ×) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten (2 : 1 Hexane : EtOAc bis 1 : 1 Hexane : EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 3% MeOH in CH2Cl2) gereinigt, um 7-{2R-[4-(3-Methoxymethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (1,4 g) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,29 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 4,10 (m, 3 H), 3,82 (s, 2 H), 3,51 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 2,67 (m, 1 H), 2,43-2,18 (m, 5 H), 1,75 (m, 1 H), 1,56 (m, 2 H), 1,42-1,17 (m, 9 H).
  • Schritt C: 7-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester. Zu einer Lösung von 7-{2R-[4-(3-Methoxymethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (1,40 g, 3,26 mMol) in wasserfreiem CH2Cl2 (200 ml) wurde (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1 M in Toluol, 0,49 ml, 0,49 mMol) gegeben und die Lösung wurde auf -45°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten gerührt und Brenzcatechinboran (1 M in THF, 9,8 ml, 9,8 mMol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei -45°C gerührt und THF (100 ml) und HCl (1 N, 100 ml) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur und 1,5 h bei 40-45°C gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 und Wasser verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit eiskalter NaOH (0,5 N), gefolgt von Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde erneut mit eiskalter NaOH (0,5 N) gewaschen, gefolgt von Salzlösung und wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten (5 : 1 Hexane : EtOAc bis 2 : 1 Hexane : EtOAc bis 1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc bis 2% MeOH in CH2Cl2) lieferte 7-2R-[3S-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (1,2 g) als ein ungefähres 12 : 1-Gemisch von 3S : 3R-Alkoholdiasteromeren laut HPLC-Analyse. 1H NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,26-7,07 (m, 4 H), 5,67 (m, 1 H), 5,43 (m, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 4,06 (q, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,35 (s, 3 H); MS 432,3 (M+1), 430,3 (M-1).
  • Schritt D: 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester. Zu einer Lösung von 7-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (1,2 g, 2,78 mMol) in EtOH (100 ml) wurde 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (120 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über einem Parr-Schüttler bei 45 psi für 24 h hydriert. Der Katalysator wurde über Filtration durch Celite® mithilfe von EtOH entfernt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten (CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2) (2 ×) lieferte 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (1,1 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,28 (m, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,08 (q, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,58 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 2,84 (m, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 2,41-2,23 (m, 4 H), 2,08 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,64-1,37 (m, 9 H), 1,28 (m, 4 H), 1,22 (t, 3 H).
  • Schritt E: 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure. Zu einer Lösung von 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (1,1 g, 2,53 mMol) in EtOH (32 ml) wurde NaOH (6 N, 16 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h gerührt und 1 N HCl wurde zugegeben, um einen pH-Wert von etwa 2 zu erhalten. Salzlösung und CH2Cl2 wurden zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit 5%igem MeOH in CH2Cl2 (zweimal) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert, um die Titelverbindung von Beispiel 2A (990 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,28 (m, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 3,83 (m, 1 H), 3,57 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 2,91 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,43-2,25 (m, 4 H), 2,10 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,66-1,22 (m, 13 H); MS 406,3 (M+1), 404,3 (M-1).
  • Beispiel 2B (erläuternd)
  • 7-[2R-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure
  • Schritt A: 7-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von (3-Naphthalin-2-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (646 mg, 2,21 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 81 mg, 2,02 mMol), mit 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (angenommen 1,84 mMol) über 163 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 7-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (340 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,78 (m, 3 H), 7,65 (s, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,10 (m, 3 H), 3,99 (s, 2 H), 3,45 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 2,44-2,18 (m, 5 H), 1,75 (m, 1 H), 1,52 (m, 2 H), 1,37-1,06 (m, 9 H); MS 436,1 (M+1), 434,1 (M-1).
  • Schritt B: 7-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch von 7-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (337 mg, 0,774 mMol) und 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (50 mg) in EtOH (50 ml) bei 50 psi für 3 h hydriert. Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 7-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (290 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 3 H), 7,66 (s, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 4,10 (q, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 2,77 (m, 1 H), 2,47 (m, 2 H), 2,26 (m, 4 H), 1,98 (m, 2 H), 1,61-1,16 (m, 13 H); MS 438,1 (M+1), 436,1 (M-1).
  • Schritt C: 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester. Zu einer Lösung von 7-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]- heptansäureethylester (367 mg, 0,839 mMol) in EtOH (20 ml) wurde NaBH4 (32 mg, 0,839 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt und Wasser (5 ml) wurde zugegeben. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und die verbleibende wässrige Lösung wurde mit CHCl3 (4 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (332 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 3 H), 7,65 (s, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 4,07 (m, 2 H), 3,91 (m, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 2,84 (m, 2 H), 2,35 (m, 2 H), 2,25 (t, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 1,70 (d, 1 H), 1,68-1,37 (m, 7 H), 1,36-1,20 (m, 7 H); MS 440,1 (M+1).
  • Schritt D: 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure. Eine Lösung von 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (327 mg, 0,744 mMol), NaOH (1 M, 0,8 ml) und MeOH (15 ml) wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und Wasser (15 ml) wurde zugegeben. Die wässrige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 5 mit 1 N HCl angesäuert und die saure Lösung wurde mit CHCl3 (4 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert, um 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (180 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 3 H), 7,65 (s, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,58 (m, 2 H), 3,02-2,80 (m, 3 H), 2,34 (m, 4 H), 2,08 (m, 2 H), 1,67-1,23 (m, 13 H); MS 412,1 (M+1), 410,2 (M-1).
  • Schritt E: Natriumsalz von 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure. Zu einer Lösung von 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthal in-2-yl-butyl)-5-oxo-pyr rolidin-1-yl]-heptansäure (35 mg, 0,0851 mMol) in MeOH (5 ml) bei 0°C wurde NaOH (1 M, 0,085 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei 0°C gerührt und wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit CHCl3 (3 × 5 ml) azeotrop behandelt, um das Natriumsalz der Titelverbindung von Beispiel 2B (37 mg) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,69-7,24 (m, 7 H), 3,78 (m, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 2,80 (m, 6 H), 2,16-1,70 (m, 4 H), 1,43-1,18 (m, 12 H).
  • Beispiel 2C (erläuternd)
  • 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure
  • Schritt A: 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von (3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (12,65 g, 44,2 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 1,62 g, 40,5 mMol), mit 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (angenommen 36,8 mMol) über 24 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (10% EtOAc in Hexanen bis 40% EtOAc in Hexanen) lieferte 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (4,18 g). 1NMR (CDCl3) 6,76 (d, 1 H), 6,63 (m, 3 H), 6,20 (d, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 4,13 (m, 3 H), 3,74 (s, 2 H), 3,52 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,38 (m, 2 H), 2,26 (m, 3 H), 1,78 (m, 1 H), 1,58 (m, 5 H), 1,46-1,19 (m, 6 H).
  • Schritt B: 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (4,18 g, 9,74 mMol) mit NaBH4 (369 mg, 9,74 mMol) in EtOH (32 ml) umgesetzt. Die NaBH4-Zugabe wurde bei 0°C ausgeführt und das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Mit teldruckchromatographie (EtOAc) lieferte 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (3,36 g).
  • Schritt C: 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (3,36 g, 7,79 mMol) mit 2 N NaOH (11 ml) in MeOH hydrolysiert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (50% EtOAc in Hexanen bis EtOAc bis 5% MeOH in CH2Cl2), gefolgt von einer zweiten Säule durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten (1% MeOH bis CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2) lieferte 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (2,26 g). 1H NMR (CDCl3) δ 6,66 (m, 3 H), 5,91 (s, 2 H), 5,69 (m, 1 H), 5,44 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 2,76 (m, 3 H), 2,34 (m, 4 H), 2,15 (m, 1 H), 1,70-1,20 (m, 10 H); MS 404,3 (M+1), 402,1 (M-1).
  • Schritt D: Natriumsalz von 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure. Das Natriumsalz wurde durch Zugabe von NaHCO3 (470 mg, 5,60 mMol) in Wasser zu einer Lösung von 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (2,26 g, 5,60 mMol) in EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt und im Vakuum aufkonzentriert, um das Natriumsalz von der Titelverbindung von Beispiel 2C bereitzustellen. 1H NMR (CD3OD) δ 6,65 (m, 3 H), 5,85 (s, 2 H), 5,67 (m, 1 H), 5,34 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 2,79 (m, 2 H), 2,61 (m, 2 H), 2,29 (m, 2 H), 2,16 (m, 3 H), 1,68-1,17 (m, 9 H).
  • Beispiel 2D (erläuternd)
  • 7-[2S-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure
  • Schritt A: 7-[2S-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch von 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (120 mg, 2,96 mMol), MeOH (30 ml) und 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (14 mg) bei 50 psi für 18 h hydriert, um 7-[2S-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (71,3 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 6,68 (m, 3 H), 5,92 (s, 2 H), 3,74 (m, 1 H), 3,57 (m, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 2,31 (m, 4 H), 2,10 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 1,66-1,19 (m, 13 H); MS 406,3 (M+1), 404,3 (M-1).
  • Beispiel 2E
  • 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl)-benzoesäure
  • Schritt A: 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von (3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (356 mg, 1,28 mMol) und NaH (60% in Öl, 46 mg, 1,14 mMol), mit 4-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)propyl]benzoesäuremethylester (angenommen 1,04 mMol) über 24 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (30% Hexan in EtOAc bis EtOAc) lieferte 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (202 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,92 (d, 2 H), 7,18 (d, 2 H), 6,73 (d, 1 H), 6,60 (m, 3 H), 6,15 (d, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,59 (t, 2 H), 2,34 (m, 2 H), 2,14 (m, 1 H), 1,72 (m, 3 H); MS 450,1 (M+1).
  • Schritt B: 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (202 mg, 0,449 mMol) mit NaBH4 (17 mg, 0,45 mMol) in MeOH (8 ml) bei 0°C über 2 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (EtOAc bis 2% MeOH in CH2Cl2) lieferte 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (156 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, 2 H), 7,23 (d, 2 H), 6,67 (m, 3 H), 5,92 (s, 2 H), 5,66 (m, 1 H), 5,45 (m, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,55 (m, 1 H), 2,88-2,59 (m, 5 H), 2,50-1,61 (m, 7 H); MS 452,1 (M+1).
  • Schritt C: 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (156 mg, 0,345 mMol) mit 2 N NaOH in MeOH (5 ml) hydrolysiert, um die Titelverbindung von Beispiel 2E (120 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,99 (d, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 6,74 (d, 1 H), 6,63 (m, 2 H), 5,91 (s, 2 H), 5,67 (m, 1 H), 5,46 (m, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 2,94-2,60 (m, 5 H), 2,36 (m, 2 H), 2,14 (m, 1 H), 1,87-1,62 (m, 4 H); MS 436,2 (M-1).
  • Beispiel 2F
  • 4-{3-[2S-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure
  • Schritt A: 4-{3-[2S-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo- pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure (116 mg, 0,265 mMol) hydriert, um 4-{3-[2S-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure (101 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,99 (d, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 6,74 (d, 1 H), 6,63 (m, 2 H), 5,91 (s, 2 H), 5,68 (m, 1 H), 5,46 (m, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 2,91 (m, 4 H), 2,84-2,60 (m, 4 H), 2,36 (m, 2 H), 2,14 (m, 1 H), 1,87-1,62 (m, 4 H); MS 438,2 (M-1).
  • Beispiel 3A
  • 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-thiophen-2-yl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von (2-Oxo-3-thiophen-2-yl-propyl)-phosphonsäuredimethylester (101 mg, 0,407 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 16 mg, 0,41 mMol), mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (hergestellt aus 5-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt A) beschriebenen Verfahren (angenommen 0,34 mMol) über 17 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-thiophen-2-yl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (74 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,58 (m, 1 H), 2,88-2,77 (m, 3 H), 2,46-2,17 (m, 3 H), 1,82 (m, 3 H); MS 418,0 (M+1), 416,0 (M-1).
  • Schritt B: 5-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-thiophen-2-yl-butyl)pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-thiophen-2-yl-but-1-enyl) pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (71 mg, 0,17 mMol) in EtOH (20 ml) in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (50 mg) bei 50 psi für 2 h hydriert. Zusätzlicher Katalysator wurde zugegeben (50 mg) und das Reaktionsgemisch wurde bei 50 psi für 1 weitere h hydriert, um 5-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-thiophen-2-yl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (63 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 3,88 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,65 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,81 (t, 2 H), 2,48 (m, 1 H), 2,30 (m, 2 H), 2,07-1,80 (m, 4 H), 1,55 (m, 3 H); MS 419,9 (M+1), 418,0 (M-1).
  • Schritt C: 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-thiophen-2-yl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (60 mg, 0,143 mMol) mit NaBH4 (5 mg, 0,132 mMol) über 2 h reduziert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) lieferte 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (10 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,80 (m, 1 H), 3,61 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 2,89 (m, 1 H) 2,83 (t, 2 H), 2,34 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 1,98-1,23 (m, 8 H); MS 422,2 (M+1).
  • Schritt D: 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (10 mg, 0,024 mMol) mit NaOH (1 M, 0,03 ml) in MeOH (5 ml) über 29 h hydrolysiert, um die Titelverbindung von Beispiel 3A (10 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,68 (d, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,85 (m, 2 H), 3,80 (m, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 H), 2,85 (t, 2 H) 2,36 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 2,00-1,18 (m, 8 H).
  • Beispiel 3B
  • 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-(3-{2R-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von [3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester (113 mg, 0,407 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 16 mg, 0,41 mMol), mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (angenommen 0,34 mMol) über 17 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-(3-{2R-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (94 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 7,10 (d, 2 H), 6,78 (d, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,79 (s, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 2,87-2,77 (m, 3 H), 2,47-2,16 (m, 3 H), 1,80 (m, 3 H).
  • Schritt B: 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2R-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (91 mg, 0,204 mMol) in EtOH (20 ml) in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (50 mg) bei 50 psi für 2 h hydriert, um 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (84 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 7,11 (d, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,66 (s, 2 H), 3,64 (m, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,81 (t, 2 H), 2,42 (m, 2 H), 2,29 (m, 2 H), 2,04-1,79 (m, 4 H), 1,56 (m, 2 H); MS 448,0 (M+1), 446,0 (M-1).
  • Schritt C: 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (81 mg, 0,181 mMol) mit NaBH4 (7 mg, 0,181 mMol) über 2 h reduziert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc, 2 ×) lieferte 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (54 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,28 (d, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 6,81 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,77 (m, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 2,99 (m, 1 H), 2,83 (t, 2 H), 2,77 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,34 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 1,97-1,30 (m, 8 H); MS 450,0 (M+1).
  • Schritt D: 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (52 mg, 0,116 mMol) mit NaOH (1 M, 0,14 ml) in MeOH (5 ml) unter Rückfluss über 29 h hydrolysiert, um 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (16 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,67 (d, 1 H), 7,28 (d, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 6,84 (d, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 2,85 (t, 2 H), 2,77 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 2,36 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 1,90 (m, 3 H), 1,75 (m, 1 H), 1,69-1,24 (m, 4 H); MS 434,0 (M-1).
  • Beispiel 3C
  • 5-(3-(2S-[3-Hydroxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-(3-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluormethylphenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von [2-Oxo-3-(2-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester (74 mg, 0,239 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 10 mg, 0,239 mMol), mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester (angenommen 0,239 mMol) über 17 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-(3-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (32 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,66 (d, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,78 (s, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 2,93-2,79 (m, 3 H), 2,48-2,20 (m, 3 H), 1,83 (m, 3 H); MS 479,9 (M+1). 478,0 (M-1).
  • Schritt B: 5-(3-{2-Oxo-5S-[3-oxo-4-(2-trifluormethylphenyl)-butyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (29 mg, 0,060 mMol) in EtOH (20 ml) in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (40 mg) bei 50 psi für 2 h hydriert, um 5-(3-{2-Oxo-5S-[3-oxo-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (29 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,66 (d, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,78 (s, 2 H), 3,64 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,81 (t, 2 H), 2,48 (m, 1 H), 2,33 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,87 (m, 2 H), 1,56 (m, 3 H); MS 482,0 (M+1), 480,0 (M-1).
  • Schritt C: 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2-Oxo-5S-[3-oxo-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (26 mg, 0,054 mMol) mit NaBH4 (2 mg, 0,054 mMol) über 2 h reduziert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) lieferte 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (10 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,65 (d, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 6,81 (d, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,62 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 2,83 (t, 2 H), 2,78 (m, 1 H), 2,34 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 2,01-1,35 (m, 8 H); MS 484,0 (M+1).
  • Schritt D: 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (10 mg, 0,0207 mMol) mit NaOH (1 M, 0,07 ml) in MeOH (5 ml) für 29 h unter Rückfluss erhitzt, hydrolysiert, um 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (13 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,66 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,37 (m, 3 H), 6,84 (d, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,64 (m, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 2,85 (t, 2 H), 2,78 (m, 1 H), 2,37 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 2,02-1,24 (m, 8 H); MS 470,1 (M+1), 468,0 (M-1).
  • Beispiel 3D
  • 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von [3-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester (106 mg, 0,407 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 16 mg, 0,407 mMol), mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (angenommen 0,407 mMol) über 17 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (77 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 7,00 (m, 2 H), 6,77 (d, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,79 (s, 2 H), 3,57 (m, 1 H), 2,87-2,77 (m, 3 H), 2,37 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 1,80 (m, 3 H); MS 430,0 (M+1), 428,1 (M-1).
  • Schritt B: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (74 mg, 0,172 mMol) in EtOH (20 ml) in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (50 mg) bei 50 psi für 2 h hydriert, um 5- (3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (72 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,66 (s, 2 H) 3,64 (m, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,81 (t, 2 H), 2,43 (m, 2 H), 2,30 (m, 2 H), 2,05-1,79 (m, 4 H), 1,56 (m, 2 H); MS 432,0 (M+1), 430,1 (M-1).
  • Schritt C: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (69 mg, 0,160 mMol) mit NaBH4 (6 mg, 0,160 mMol) über 2 h reduziert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) lieferte 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (37 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 7,00 (m, 2 H), 6,81 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 2,99 (m, 1 H), 2,83 (t, 2 H), 2,77 (m, 1 H), 2,34 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 2,00-1,80 (m, 4 H), 1,75 (m, 1 H), 1,68-1,34 (m, 4 H); MS 434,3 (M+1).
  • Schritt D: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (35 mg, 0,0807 mMol) mit NaOH (1 M, 0,10 ml) in MeOH (5 ml), über 29 h unter Rückfluss erhitzt, hydrolysiert, um 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (36 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,67 (d, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 7,00 (m, 2 H), 6,84 (d, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,62 (m, 2 H), 3,01 (m, 1 H), 2,85 (t, 2 H), 2,78 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,36 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 2,00-1,72 (m, 4 H), 1,69-1,34 (m, 4 H), MS 420,1 (M+1), 417,7 (M-1).
  • Beispiel 3E
  • 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Zu einer Lösung von 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl-3- oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (20 mg, 0,047 mMol) und (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1 M in Toluol, 0,047 ml, 0,047 mMol) in wasserfreiem Toluol (3,0 ml) wurde bei -45°C tropfenweise Brenzcatechinboran (1 M in THF, 0,14 ml, 0,14 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -45°C 17 h gerührt. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in CHCl3 gelöst und die organische Lösung wurde mit 1 M NaOH (4 × 5 ml), 1 M HCl (1 × 5 ml) und Wasser (1 × 5 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) lieferte 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester als ein ungefähres 39 : 1-Verhältnis von 3S : 3R-Alkoholdiastereomeren laut HPLC. MS 432,1 (M+1).
  • Schritt B: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (15 mg, 0,035 mMol) in Ethanol (10 ml) in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (5 mg) bei 50 psi für 2 h hydriert, um 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (11 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 7,00 (m, 2 H), 6,81 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,77 (m, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 2,83 (t, 2 H), 2,76 (dd, 1 H), 2,63 (dd, 1 H), 2,34 (m, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 1,98-1,42 (m, 8 H); MS 434,1 (M+1).
  • Schritt C: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (11 mg, 0,0254 mMol) mit NaOH (1 M, 0,25 ml) in MeOH (4 ml) 3 h unter Rückfluss hydrolysiert, um 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thio-phen-2-carbonsäure (9 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,67 (d, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 6,99 (m, 2 H), 6,83 (d, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,62 (m, 2 H), 3,02 (m, 1 H), 2,85 (t, 2 H), 2,76 (dd, 1 H), 2,64 (dd, 1 H), 2,37 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 2,00-1,42 (m, 8 H); MS 420,1 (M+1). 418,0 (M-1).
  • Beispiel 3F
  • 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-{3-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von (3-Naphthalin-2-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (208 mg, 0,71 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 26 mg, 0,65 mMol), mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (angenommen 0,589 mMol) über 18 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-{3-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (181 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,79 (m, 3 H), 7,65 (s, 1 H), 7,47 (m, 3 H), 7,29 (m, 1 H), 6,63 (m, 2 H), 6,22 (d, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 3,49 (m, 1 H), 2,73 (m, 1 H), 2,63 (m, 2 H), 2,36 (m, 2 H), 2,19 (m, 1 H), 1,72 (m, 3 H), 1,54 (s, 9 H); MS 504,1 (M+1), 502,0 (M-1).
  • Schritt B: 5-{3-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5- oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (178 mg, 0,353 mMol) in EtOH (40 ml) in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (75 mg) bei 50 psi für 3 h hydriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-{3-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (144 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 3 H), 7,66 (s, 1 H), 7,48 (m, 3 H), 7,30 (m, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 3,85 (s, 2 H), 3,59 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,73 (t, 2 H), 2,47 (m, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,04-1,74 (m, 4 H), 1,53 (s, 9 H), 1,50 (m, 2 H); MS 506,1 (M+1), 503,8 (M-1).
  • Schritt C: 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (142 mg, 0,281 mMol) mit NaBH4 (11 mg, 0,281 mMol) über 2 h reduziert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (125 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,79 (m, 3 H), 7,65 (s, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,32 (d, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,62 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 2,81 (m, 3 H), 2,34 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 2,04-1,75 (m, 2 H), 1,70-1,36 (m, 6 H), 1,52 (s, 9 H); MS 508,0 (M+1).
  • Schritt D: 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure. Zu einer Lösung von 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (123 mg, 0,242 mMol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde bei 0°C TFA (0,19 ml, 0,247 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 23 h gerührt und wurde im Vakuum aufkon zentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung von Beispiel 3F (47 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,78 (m, 3 H), 7,63 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 6,78 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 3,57 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,79 (m, 3 H), 2,32 (m, 2 H), 2,10-1,17 (m, 9 H); MS 452,3 (M+1), 450,2 (M-1).
  • Beispiel 3G
  • 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-{3-[2R-(4-Biphenyl-3-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von (3-Biphenyl-3-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (3,217 g, 10,09 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 404 mg, 10,09 mMol), mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (angenommen 10,09 mMol) über 17 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (Lösungsmittelgradienten 9 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-{3-[2R-(4-Biphenyl-3-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (4,0 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,56 (m, 3 H), 7,49 (m, 1 H), 7,42 (m, 4 H), 7,34 (m, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 3,88 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,54 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,73 (t, 2 H), 2,36 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 1,76 (m, 3 H); MS 488,1 (M+1), 486,0 (M-1).
  • Schritt B: 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch von 5-{3-[2R-(4-Biphenyl-3-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (3,535 g, 7,25 mMol), 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (750 mg) und EtOH (250 ml) bei 50 psi für 2 h hydriert, um 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester zu ergeben, der ohne weitere Reinigung in Schritt C verwendet wurde. MS 490,1 (M+1).
  • Schritt C: 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäureethylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-(2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (7,25 mMol) mit NaBH4 (274 mg, 7,25 mMol) in EtOH bei Raumtemperatur für 1 h behandelt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäureethylester (1,68 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,58 (m, 3 H), 7,40 (m, 6 H), 7,17 (d, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 4,27 (q, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,62 (m, 2 H), 3,00 (m, 1 H, 2,86 (m, 3 H), 2,71 (m, 1 H), 2,34 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 2,01-1,75 (m, 4 H), 1,70-1,35 (m, 4 H), 1,31 (t, 3 H); MS 506,1 (M+1).
  • Schritt D: 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-{2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäureethylester (1,882 g, 3,72 mMol) mit NaOH (1 M, 5,6 ml) in MeOH (100 ml) über 3 h unter Rückfluss hydrolysiert, um die Titelverbindung von Beispiel 3G (1,741 g) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,66 (d, 1 H), 7,56 (d, 2 H), 7,40 (m, 6 H), 7,17 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,02 (m, 1 H), 2,86 (m, 3 H), 2,72 (m, 1 H), 2,36 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 2,01-1,75 (m, 4 H), 1,71-1,35 (m, 4 H); MS 478,1 (M+1), 476,0 (M-1).
  • Beispiel 3H
  • 5-(3-{2S-(4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-(3-{2R-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von [3-(3-Fluor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester (3,236 g, 12,4 mMol) und NaH (60% in Öl, 458 mg, 11,4 mMol), mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (angenommen 10,4 mMol) über 18 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie durch Elution mit 20% EtOAc in Hexanen bis 80% EtOAc in Hexanen, gefolgt von einer zweiten Säule durch Elution mit 20% Aceton in Toluol bis 30% Aceton in Toluol lieferte 5-(3-{2R-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,95 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 6,92 (m, 3 H), 6,76 (d, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1), 4,12 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,80 (s, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,77 (t, 2 H), 2,37 (m, 2 H), 2,22 (m, 1 H), 1,78 (m, 3 H).
  • Schritt B: 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2R-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,95 g, 6,87 mMol) in MeOH (60 ml) in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (500 mg) bei 50 psi für 2 h hydriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (50% EtOAc in Hexanen bis EtOAc) lieferte 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,60 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 6,92 (m, 3 H), 6,79 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,67 (s, 2 H), 3,62 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,80 (t, 2 H), 2,43 (m, 2 H), 2,27 (m, 2 H), 2,04-1,76 (m, 4 H), 1,50 (m, 2 H); MS 432,2 (M+1), 430,1 (M-1).
  • Schritt C: 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,60 g, 6,03 mMol) mit NaBH4 (114 mg, 3,01 mMol) in MeOH (30 ml) bei 0°C für 3 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (EtOAc bis 2% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,43 g). MS 434,0 (M+1).
  • Schritt D: 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,43 g) mit 2 N NaOH in MeOH (30 ml) über 18 h hydrolysiert, um 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (2,06 g) bereitzustellen.
  • Schritt E: Natriumsalz von 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2D, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (2,058 g, 4,905 mMol) mit NaHCO3 (412 mg, 4,906 mMol) umgesetzt, um das Natriumsalz der Titelverbindung von Beispiel 3H zu ergeben. 1H NMR (CD3OD) δ 7,35 (d, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 6,96 (m, 3 H), 6,75 (d, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,76 (m, 3 H), 2,30 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 1,98-1,28 (m, 9 H).
  • Beispiel 3I
  • 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-(3-{2R-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von [3-(4-Ethyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester (274 mg, 0,915 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 41 mg, 1,01 mMol), mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (angenommen 1,01 mMol) über 18 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-(3-{2R-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (227 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, 1 H), 7,13 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,75 (d, 1 H), 6,58 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,77 (s, 2 H), 3,53 (m, 1 H), 2,78 (m, 3 H), 2,59 (q, 2 H), 2,36 (m, 2 H) 2,19 (m, 1 H), 1,76 (m, 3 H), 1,19 (t, 3 H); MS 440,2 (M+1).
  • Schritt B: 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2R-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (227 mg, 0,517 mMol) in MeOH (30 ml) in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff bei 50 psi für 1,5 h hydriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (119 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,62 (d, 1 H), 7,16 (d, 2 H), 7,10 (d, 2 H), 6,81 (d, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,65 (s, 2 H), 3,63 (m, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,80 (t, 2 H), 2,62 (q, 2 H), 2,43 (m, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 2,06-1,79 (m, 4 H), 1,48 (m, 2 H), 1,21 (t, 3 H); MS 442,2 (M+1).
  • Schritt C: 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (109 mg, 0,247 mMol) mit NaBH4 (5 mg, 0,132 mMol) in MeOH (7 ml) bei 0°C bis Raumtemperatur über 3 h reduziert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (77 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,16 (d, 2 H), 7,10 (d, 2 H), 6,81 (d, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,77 (m, 1 H), 3,62 (m, 2 H), 3,01 (m, 1 H), 2,83 (t, 2 H), 2,77 (m, 1 H), 2,60 (m, 3 H), 2,35 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 1,99-1,34 (m, 8 H), 1,22 (t, 3 H); MS 444,3 (M+1).
  • Schritt D: 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (76 mg) mit 2 N NaOH in MeOH (7 ml) über 18 h hydrolysiert, um die Titelverbindung von Beispiel 3I (58 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CD3OD) δ 7,57 (m, 1 H), 7,08 (d, 4 H), 6,88 (d, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 2,81 (t, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,56 (q, 2 H), 2,27 (m, 2 H), 2,06 (m, 1 H), 1,95-1,25 (m, 6 H), 1,16 (t, 3 H); MS 430,3 (M+1), 428,5 (M-1).
  • Beispiel 3J
  • 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von [3-(4- Fluor-3-methyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester (273 mg, 0,903 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 41 mg, 1,01 mMol), mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (angenommen 1,01 mMol) über 18 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (20% EtOAc in Hexanen bis EtOAc) lieferte 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (174 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,93 (d, 2 H), 6,76 (d, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,73 (s, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,77 (t, 2 H), 2,36 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,19 (m, 1 H), 1,78 (m, 3 H); MS 444,2 (M+1); 442,2 (M-1).
  • Schritt B: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (174 mg, 0,392 mMol) in MeOH (30 ml) in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (70 mg) bei 50 psi für 1,5 h hydriert. Reinigung durch Mitteldruck (30% EtOAc in Hexanen bis EtOAc) lieferte 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (114 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,93 (d, 2 H), 6,79 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,63 (m, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,79 (t, 2 H), 2,42 (m, 2 H), 2,33-2,21 (m, 5 H), 2,02-1,78 (m, 4 H), 1,50 (m, 2 H); MS 446,1 (M+1).
  • Schritt C: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (114 mg, 0,256 mMol) mit NaBH4 (5 mg, 0,132 mMol) in MeOH (10 ml) bei 0°C bis Raumtemperatur über 2,5 h reduziert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (80 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,74 (m, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 2,99 (m, 1 H), 2,82 (t, 2 H), 2,72 (m, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 2,33 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,08 (m, 1 H), 1,96-1,32 (m, 8 H); MS 448,1 (M+1).
  • Schritt D: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsaure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (80 mg, 0,179 mMol) mit 2 N NaOH in MeOH (6 ml) über 18 h hydrolysiert, um die Titelverbindung von Beispiel 3J (56 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CD3OD) δ 7,58 (d, 1 H), 7,08-6,98 (m, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 3,69 (m, 2 H), 3,55 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 2,84 (t, 2 H), 2,67 (m, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,11 (m, 1 H), 1,98-1,27 (m, 7 H); MS 432,4 (M-1).
  • Beispiel 3K
  • 5-{3-(2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-{3-]2-Oxo-5R-(3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von (2-Oxo-3-phenyl-propyl)-phosphonsäuredimethylester (543 mg, 2,24 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 94 mg, 2,35 mMol), mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (angenommen 2,36 mMol) über 18 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (20% EtOAc in Hexanen bis 70% EtOAc in Hexanen) lieferte 5-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (315 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,34-7,15 (m, 5 H), 6,77 (m, 1 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,82 (s, 2 H), 3,54 (m, 1 H), 2,81 (m, 3 H), 2,37 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 1,78 (m, 3 H); MS 411,8 (M+1); 409,7 (M-1).
  • Schritt B: 5-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (305 mg, 0,741 mMol) in MeOH (30 ml) in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (100 mg) bei 50 psi für 1,5 h hydriert. Reinigung durch Mitteldruck (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (235 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,62 (d, 1 H), 7,35-7,18 (m, 5 H), 6,81 (d, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,69 (s, 2 H), 3,62 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,80 (t, 2 H), 2,43 (m, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,04-1,78 (m, 4 H), 1,48 (m, 2 H); MS 414,1 (M+1).
  • Schritt C: 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (235 mg, 0,569 mMol) mit NaBH4 (11 mg, 0,284 mMol) in MeOH (7 ml) bei 0°C bis Raumtemperatur über 2 h reduziert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (30% EtOAc in Hexanen bis EtOAc) lieferte 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (177 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,70 (d, 1 H), 7,32-7,16 (m, 5 H), 6,79 (d, 1 H), 3,80 (m, 4 H), 3,60 (m, 2 H), 2,99 (m, 1 H), 2,80 (m, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 2,32 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 1,97-1,32 (m, 8 H); MS 416,0 (M+1).
  • Schritt D: 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (177 mg, 0,426 mMol) mit 2 N NaOH in MeOH (7 ml) über 18 h hydrolysiert, um die Titelverbindung von Beispiel 3K (132 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CD3OD) δ 7,57 (m, 1 H), 7,26-7,14 (m, 5 H), 6,88 (d, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 2,82 (t, 2 H), 2,71 (m, 2 H), 2,28 (m, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 1,96-1,26 (m, 7 H); MS 402,2 (M+1), 400,4 (M-1).
  • Beispiel 3L
  • 5-(3-{2S-[4-(3-Chlor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-(3-{2R-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2C, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von [3-(3-Chlor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester (3,68 g, 13,3 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 533 mg, 14,5 mMol), mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (angenommen 12,1 mMol) über 24 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (15% Aceton in Toluol bis 20% Aceton in Toluol) lieferte 5-(3-{2R-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,63 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,78 (s, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 2,87-2,75 (m, 3 H), 2,45-2,28 (m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 1,78 (m, 3 H).
  • Schritt B: 5-(3-{2R-[4-(3-Chlor-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Zu einer Lösung von 5-(3-{2R-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,63 g, 5,91 mMol) und (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1 M in Toluol, 5,9 ml, 5,9 mMol) in CH2Cl2 (140 ml) bei -45°C wurde tropfenweise Brenzcatechinboran (1 M in THF, 17,7 ml, 17,7 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h gerührt und MeOH wurde zugegeben. Nach Rühren für 18 h wurden die flüchtigen Stoffe im Vakuum entfernt und CH2Cl2 wurde zugegeben. Die organische Lösung wurde mit kalter 1 N NaOH (dreimal), 1 N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis 80% EtOAc in Hexanen) lieferte 5-(3-{2R-[4-(3-Chlor-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (870 mg) als ein ungefähres 10 : 1-Verhältnis von 3S : 3R-Alkoholdiastereomeren laut 1H NMR. 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,21 (m, 3 H), 7,07 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 5,68 (dd, 1 H), 5,45 (dd, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,51 (m, 1 H), 2,84-2,76 (m, 5 H), 2,44-2,28 (m, 2 H), 2,18 (m, 1 H), 1,86-1,56 (m, 4 H).
  • Schritt C: 5-(3-{2S-[4-(3-Chlor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch von 5-(3-{2R-[4-(3-Chlor-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (850 mg) und 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (100 mg) in MeOH (50 ml) an einem Parr-Schüttler bei 50 psi für 3 h hydriert. Die Hydrierung wurde unter Verwendung von 100 mg 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff für 6 h wiederholt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 5-(3-{2S-[4-(3-Chlor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-pro pyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (504 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,23 (m, 3 H), 7,08 (m, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,62 (m, 2 H), 3,01 (m, 1 H), 2,84 (t, 2 H), 2,77 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,35 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 1,97-1,43 (m, 8 H).
  • Schritt D: 5-(3-{2S-[4-(3-Chlor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(3-Chlor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (504 mg) mit 2 N NaOH in MeOH (20 ml) bei 50°C über 4 h hydrolysiert, um die Titelverbindung von Beispiel 3L (338,6 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,68 (d, 1 H), 7,22 (m, 3 H), 7,08 (m, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,64 (m, 2 H), 3,01 (m, 1 H), 2,82 (m, 4 H), 2,64 (m, 1 H), 2,38 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 1,92 (m, 3 H), 1,66 (m, 1 H), 1,57-1,19 (m, 3 H). MS 436,1 (M+1), 434,2 (M-1).
  • Beispiel 3M
  • 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Schritt A: 5-(3-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von [2-Oxo-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester (5,026 g, 17,0 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 750 mg, 18,8 mMol), mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (angenommen 18,8 mMol) über 24 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (15% Aceton in Toluol bis 20% Aceton in Toluol) lieferte 5-(3-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (4,02 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,37 (d, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,60 (m, 1 H), 2,89-2,78 (m, 3 H), 2,48-2,31 (m, 2 H), 2,23 (m, 1 H), 1,82 (m, 3 H).
  • Schritt B: 5-(3-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,63 g, 5,91 mMol) mit Brenzcatechinboran (1 M in THF, 18,8 ml, 18,8 mMol) in Gegenwart von (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1 M in Toluol, 0,94 ml, 0,94 mMol) bei -45°C über 18 h reduziert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1 N HCl gestoppt und das Gemisch wurde 40 Minuten gerührt. Die organische Lösung wurde aufeinander folgend mit eiskalter 1 N NaOH (dreimal), 1 N HCl (einmal), Wasser (einmal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (10% Aceton in Toluol bis 20% Aceton in Toluol) lieferte 5-(3-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (3 g) als ein ungefähres 4 : 1-Verhältnis von 3S : 3R-Alkoholdiastereomeren laut 1H NMR. 1H NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,41 (m, 3 H), 6,79 (d, 1 H), 5,70 (dd, 1 H), 5,48 (dd, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,50 (m, 1 H), 2,86-2,77 (m, 5 H), 2,42-2,26 (m, 2 H), 2,16 (m, 1 H), 1,81 (m, 2 H), 1,72-1,54 (m, 2 H).
  • Schritt C: 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch von 5-(3-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (3 g) und 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (400 mg) in MeOH (70 ml) an einem Parr-Schüttler bei 50 psi für 16 h hydriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (20% EtOAc in Hexanen bis 70% EtOAc in Hexanen) lieferte 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,26 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,52-7,38 (m, 4 H), 6,81 (d, 1 H), 3,83 (m, 4 H), 3,63 (m, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 2,85 (m, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,34 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 1,98-1,45 (m, 8 H).
  • Schritt D: 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (625 mg) mit 2 N NaOH in MeOH (20 ml) bei Raumtemperatur über 24 h hydrolysiert, um die Titelverbindung von Beispiel 3M (599 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,67 (d, 1 H), 7,51-7,38 (m, 4 H), 6,84 (d, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,02 (m, 1 H), 2,85 (m, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,37 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 2,00-1,45 (m, 8 H); MS 470,2 (M+1), 468,2 (M-1).
  • Beispiel 4A (erläuternd)
  • 5S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-1-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on
  • Schritt A: 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt A beschriebenen Verfahren wurde 7-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril (150 mg, 0,67 mMol) oxidiert, um 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril zu erzeugen, das in Schritt B ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt B: 7-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abge leitet von (3-Naphthalin-2-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (196 mg, 0,67 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 27 mg, 0,67 mMol), mit 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril (angenommen 0,67 mMol) über 19 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 7-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril (74 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,79 (m, 3 H), 7,67 (m, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 3,42 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,37 (m, 2 H), 2,22 (m, 3 H), 1,76 (m, 1 H), 1,52 (m, 2 H), 1,29 (m, 4 H), 1,10 (m, 2 H); MS 389,1 (M+1), 387,0 (M-1).
  • Schritt C: 7-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 7-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril (74 mg, 0,19 mMol) in EtOH (30 ml) in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (50 mg) bei 50 psi für 3 h hydriert. Reinigung durch Mitteldruck (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 7-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril (45 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 3 H), 7,66 (s, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 3,85 (s, 2 H), 3,51 (m, 2 H), 2,81 (m, 1 H), 2,48 (m, 2 H), 2,28 (m, 4 H), 1,98 (m, 2 H), 1,62 (m, 4 H), 1,44 (m, 4 H), 1,22 (m, 2 H); MS 391,4 (M+1), 389,3 (M-1).
  • Schritt D: 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 7-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril (42 mg, 0,108 mMol) mit NaBH4 (4 mg, 0,11 mMol) in EtOH (20 ml) bei Raumtemperatur für 3 h reduziert, um 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril (40 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 3 H), 7,65 (m, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (d, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 3,59 (m, 2 H), 3,03-2,78 (m, 3 H), 2,35 (m, 4 H), 2,12 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 1,68-1,40 (m, 11 H), 1,28 (m, 2 H); MS 393,1 (M+1).
  • Schritt E: 5S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-1-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on. Eine Lösung von 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril (39 mg, 0,0994 mMol), Azidotrimethylsilan (150 mg, 1,30 mMol) und Dibutylzinnoxid (25 mg, 0,10 mMol) in Toluol (15 ml) wurde 19 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und auf pH 2 mit 1 N HCl (5 ml) angesäuert. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (4 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (9 : 1 EtOAc : MeOH) gereinigt, um 5S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl-1-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on (11 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 7,79 (m, 3 H), 7,65 (m, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,03-2,83 (m, 5 H), 2,44 (m, 2 H), 2,18 (m, 1 H), 1,87-1,20 (m, 14 H); MS 436,1 (M+1), 435,2 (M-1).
  • Beispiel 5A
  • 2-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäure
  • Schritt A: 2-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt B beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von (2-Oxo-3-phenyl-propyl)-phosphonsäuredimethylester (105 mg, 0,434 mMol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 17 mg, 0,434 mMol), mit 2-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiazol-4-carbonsäureethylester (hergestellt aus 2-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiazol-4-carbonsäureethylester analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt A beschriebenen Verfahren, angenommen 0,359 mMol) über 17 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchroma tographie (1 : 1 Hexane : EtOAc bis EtOAc) lieferte 2-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (59 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 8,03 (s, 1 H), 7,33-7,17 (m, 5 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,40 (q, 2 H), 4,19 (m, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 2,80 (m, 1 H), 2,44-2,15 (m, 3 H), 1,94 (m, 2 H), 1,75 (m, 1 H), 1,38 (t, 3 H); MS 427,0 (M+1), 424,9 (M-1).
  • Schritt B: 2-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde 2-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (23 mg, 0,0539 mMol) in EtOH (15 ml) in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (15 mg) bei 50 psi für 3 h hydriert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (1 : 1 Hexane : EtOAc) (zweimal) lieferte 2-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (19 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 8,03 (s, 1 H), 7,34-7,17 (m, 5 H), 4,39 (q, 2 H), 3,68 (s, 2 H), 3,65 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 2,98 (m, 3 H), 2,43 (t, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 1,98 (m, 4 H), 1,49 (m, 2 H), 1,37 (t, 3 H); MS 429,0 (M+1).
  • Schritt C: 2-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester. Analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt C beschriebenen Verfahren wurde 2-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (34 mg, 0,0793 mMol) mit NaBH4 (3 mg, 0,079 mMol) in EtOH (10 ml) bei Raumtemperatur für 2 h reduziert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) lieferte 2-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (18 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 8,02 (m, 1 H), 7,33-7,18 (m, 5 H), 4,38 (q, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,06 (m, 3 H), 2,80 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,32 (m, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 1,98 (m, 2 H), 1,82 (m, 1 H), 1,68-1,42 (m, 4 H), 1,37 (t, 3 H); MS 431,1 (M+1).
  • Schritt D: 2-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäure. Analog zu dem für Beispiel 2A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 2-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (18 mg, 0,042 mMol) mit 1 N NaOH (0,06 ml) in MeOH (5 ml) für 3 h unter Rückfluss hydrolysiert, um die Titelverbindung von Beispiel 5A (8 mg) bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) δ 8,01 (s, 1 H), 7,33-7,18 (m, 5 H), 3,83 (m, 1 H), 3,66 (m, 2 H), 3,09 (m, 1 H), 3,02 (t, 2 H), 2,81 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 2,35 (m, 2 H), 2,06 (m, 4 H), 1,82 (m, 1 H), 1,69-1,38 (m, 4 H); MS 403,0 (M+1), 401,0 (M-1).
  • Schritt E: Natriumsalz von 2-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäure. Das Natriumsalz der Titelverbindung von Beispiel 5A wurde analog zu dem für Beispiel 2B, Schritt E beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 7,58 (s, 1 H), 7,25-7,14 (m, 5 H), 3,75 (m, 1 H), 3,36 (m, 2 H), 2,78 (m, 1 H), 2,61 (m, 3 H), 2,16-1,20 (m, 12 H).
  • Beispiel 5B
  • 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-1-{3-(4-(2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-propyl)-pyrrolidin-2-on
  • Schritt A: 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzonitril. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt D beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-pyrrolidin-2-on (262,8 mg, 0,756 mMol) und NaHMDS (0,83 ml, 0,83 mMol), mit 4-(3-Brom-propyl)-benzonitril (186 mg, 0,832 mMol) bei 70°C für 24 h umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (5 : 1 Hexane : EtOAc bis 1 : 1 Hexane : EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 5% MeOH in CH2Cl2) lieferte 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzonitril (257,6 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,56 (m, 2 H), 7,26 (m, 5 H), 7,13 (m, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,82-2,60 (m, 4 H), 2,29 (m, 2 H), 1,88-1,25 (m, 7 H); MS 491,5 (M+1).
  • Schritt B: 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzonitril. Analog zu dem für Beispiel 1A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzonitril (257,6 mg, 0,525 mMol) mit TRAF (1 M in THF, 0,79 ml, 0,79 mMol) über 24 h von den Schutzgruppen befreit. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1 : 1 EtOAc : Hexane bis EtOAc bis 1% MeOH in CH2Cl2 bis 3% MeOH in CH2Cl2) lieferte 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzonitril (157,8 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,56 (m, 2 H), 7,26 (m, 7 H), 3,80 (m, 1 H), 3,67-3,55 (m, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,65 (t, 2 H), 2,43-2,24 (m, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 1,89-1,33 (m, 9 H); MS 375,3 (M-1)
  • Schritt C: 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-propyl}-pyrrolidin-2-on. Analog zu dem für Beispiel 4A, Schritt E beschriebenen Verfahren wurde 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzonitril (157,8 mg, 0,419 mMol) mit Azidotrimethylsilan (0,11 ml, 0,84 mMol) und Dibutylzinnoxid (20 mg, 0,08 mMol) in Toluol (8,6 ml), für 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt, umgesetzt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2 bis 4% MeOH in CH2Cl2 bis 6% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-propyl}-pyrrolidin-2-on (144,7 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 8,02 (m, 2 H), 7,27 (m, 7 H), 3,84 (m, 1 H), 3,67 (m, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 2,67 (m, 2 H), 2,53 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 1,97-1,40 (m, 9 H); MS 420,3 (M+1), 418,3 (M-1).
  • Herstellung 1
  • 5-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Schritt A: 5R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-1-prop-2-inyl-pyrrolidin-2-on. Zu einer Lösung von 5R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-pyrrolidin-2-on (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 2113) (10,24 g, 44,6 mMol) in DMF (650 ml) wurde bei 0°C tropfenweise NaHMDS (1 M in THF, 49 ml, 49 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur mechanisch gerührt, um eine dicke Suspension zu ergeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und Propargylbromid (80% in Toluol, 5,0 ml, 45 mMol) in DMF (50 ml) wurde langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0°C und für 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid (700 ml) und Wasser (300 ml) wurden zugegeben. Die Lösung wurde mit EtOAc (3 × 600 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit Wasser (4 × 300 ml), gefolgt von Salzlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (10% EtOAc in Hexanen bis 25% EtOAc in Hexanen) lieferte 5R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-1-prop-2-inyl-pyrrolidin-2-on (9,85 g). 1H NMR (CDCl3) δ 4,58 (dd, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,77 (dd, 1 H), 3,70 (d, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 2,50-2,28 (m, 2 H), 2,18 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 0,87 (s, 9 H), 0,05 (s, 6 H); MS 268,2 (M+1).
  • Schritt B: 5-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-prop-1-inyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Ein Gemisch von 5R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-1-prop-2-inyl-pyrrolidin-2-on (8,64 g, 32,3 mMol), 5-Brom-thiophen-2-carbonsäuremethylester (7,5 g, 33,9 mMol), CuI (308 mg, 1,62 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,9 g, 1,62 mMol), Triethylamin (5,0 ml, 36 mMol) und CH3CN (300 ml) wurde 19 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (500 ml) gelöst und die organische Lösung wurde mit Wasser (3 × 200 ml), gefolgt von Salzlösung (1 × 200 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (10% EtOAc in Hexanen bis 25% EtOAc in Hexanen) (zweimal) lieferte 5-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-prop-1-inyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (11,42 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 4,81 (d, 1 H), 3,98 (d, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,78 (dd, 1 H), 3,63 (dd, 1 H), 2,49-2,29 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H); 0,85 (s, 9 H), 0,03 (s, 6 H); MS 408,0 (M+1).
  • Schritt C: 5-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Ein Gemisch von 5-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-prop-1-inyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (11,4 g, 28 mMol) in EtOH (200 ml) wurde an einem Parr-Schüttler bei 50 psi in Gegenwart von 10 %igem Palladium-auf-Kohlenstoff (1,2 g) für 3 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite® mithilfe von EtOH entfernt und die organische Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Die Hydrierung wurde unter Verwendung von EtOH (200 ml) und 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (1,2 g) bei 50 psi für 24 h wiederholt. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (25% EtOAc in Hexanen bis 50% EtOAc in Hexanen) lieferte 5-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (10,2 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,64 (d, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,64 (m, 3 H), 3,13 (m, 1 H), 2,86 (t, 2 H), 2,51-2,24 (m, 2 H), 2,12-1,78 (m, 4 H), 0,88 (s, 9 H), 0,04 (s, 6 H).
  • Schritt D: 5-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Zu einer Lösung von 5-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (1,5 g, 3,64 mMol) in MeOH (40 ml) wurde 1 N HCl (18 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 1,5 h gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (5% MeOH in CH2Cl2) lieferte 5-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (689 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 3,62 (m, 3 H), 3,07 (m, 1 H), 2,82 (t, 2 H), 2,44 (m, 1 H), 2,26 (m, 2 H), 2,09-1,83 (m, 4 H); MS 298,2 (M+1).
  • Herstellung 2
  • 7-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für Herstellung 1, Schritt A beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von 5R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-pyrrolidin-2-on (18,83 g, 82,1 mMol) und NaHMDS (1 M in THF, 90 ml, 90 mMol) mit 7-Bromheptansäureethylester (16 ml, 82 mMol) alkyliert. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei 60°C gerührt und wurde analog zu jenem, beschrieben für Herstellung 1, Schritt A, aufgearbeitet. Der rohe Rückstand wurde in MeOH (600 ml) gelöst und 1 N HCl (300 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde für 3 h gerührt und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (300 ml) verdünnt und die organische Lösung wurde mit Wasser (2 × 75 ml), gefolgt von Salzlösung (1 × 75 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (EtOAc) lieferte 7-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäu reethylester (21,2 g). 1H NMR (CDCl3) δ 4,12 (q, 2 H), 3,80 (dd, 1 H), 3,66 (m, 3 H), 2,97 (m, 1 H), 2,54-2,27 (m, 5 H), 2,04 (m, 2 H), 1,67-1,28 (m, 8 H), 1,26 (t, 3 H); MS 272,3 (M+1).
  • Herstellung 3
  • 7-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril
  • Analog zu dem für Herstellung 1, Schritt A beschriebenen Verfahren wurde das Anion, abgeleitet von 5R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-pyrrolidin-2-on (20 g, 87 mMol) und NaHMDS (1 M in THF, 96 ml, 96 mMol), mit 7-Bromheptannitril (13 ml, 87 mMol) alkyliert. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 60°C gerührt und wurde analog zu jenem, beschrieben für Herstellung 1, Schritt A, aufgearbeitet. Der rohe Rückstand wurde in MeOH (350 ml) gelöst und 1 N HCl (154 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde für 2 h gerührt und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) gewaschen und die organischen Lösungen wurden vereinigt und mit Salzlösung (1 × 150 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (1% MeOH in EtOAc bis 4% MeOH in EtOAc) lieferte 7-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril (10,3 g). 1H NMR (CDCl3) δ 3,76 (dd, 1 H), 3,62 (m, 3 H), 2,97 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 2,33-1,94 (m, 5 H), 1,92 (m, 1 H), 1,66-1,41 (m, 6 H), 1,30 (m, 2 H); MS 225,3 (M+1).
  • Herstellung 4
  • 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester
  • Schritt A: 4-(3-Hydroxy-prop-1-inyl)-benzoesäuremethylester. Zu einer Lösung von 4-Jodbenzoesäuremethylester (20 g, 76 mMol), Propargylalkohol (5,55 g, 99,0 mMol) und Triethylamin (20 ml) in Acetonitril (200 ml) wurde Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (1,55 g, 2,21 mMol), gefolgt von CuI (454 mg, 2,38 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 ×) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (9 : 1 Hexane : EtOAc bis 4 : 1 Hexane : EtOAc) lieferte 4-(3-Hydroxy-prop-1-inyl)-benzoesäuremethylester (12,65 g).
  • Schritt B: 4-(3-Hydroxy-propyl)-benzoesäuremethylester. Eine Lösung von 4-(3-Hydroxy-prop-1-inyl)-benzoesäuremethylester (12,65 g) in EtOAc (75 ml) und MeOH (75 ml) wurde bei 50 psi an einem Parr-Schüttler in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (2 g) für 24 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite® entfernt und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (2 g) und Hydrieren an einem Parr-Schüttler für 24 h wiederholt. Nach Filtrieren durch Celite® wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert, um 4-(3-Hydroxy-propyl)-benzoesäuremethylester (11,98 g) bereitzustellen.
  • Schritt C: 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester. Eine Lösung von 4-(3-Hydroxy-propyl)-benzoesäuremethylester (11,98 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (9,0 g, 55,50 mMol) in CH3CN (200 ml) wurde für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Allylbromid (20 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 20 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und gesättigtes wässriges NaHCO3 wurde zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 ×) gewaschen und die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (9 : 1 Hexane : EtOAc) lieferte die Titelverbindung von Herstellung 4.
  • Herstellung 5
  • 2-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Schritt A: 2-Brom-thiazol-4-carbonsäureethylester. Eine kalte Lösung von Natriumnitrit (228 mg, 3,31 mMol) in Wasser (2,0 ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 2-Aminothiazol-4-carbonsäureethylester (J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 266) (500 mg, 2,90 mMol), CuSO4-Pentahydrat (2,100 g, 8,41 mMol), NaBr (1,134 g, 11,02 mMol), H2SO4 (3,0 ml) und Wasser (3,0 ml) bei -5°C bis 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 20 Minuten und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N NaOH (105 ml) auf pH 9 eingestellt und die wässrige Lösung wurde mit CHCl3 (4 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (39 : 1 Hexane : EtOAc bis 19 : 1 Hexane : EtOAc) lieferte 2-Brom-thiazol-4-carbonsäureethylester (257 mg).
  • Schritt B: 2-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-prop-1-inyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester. Durch Austauschen der geeigneten Ausgangsmaterialien wurde die Verbindung von Schritt B unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu jenem, beschrieben für Herstellung 4, Schritt A, unter Verwendung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und CuI als Katalysatoren hergestellt.
  • Schritt C: 2-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester. Durch Austauschen der geeigneten Ausgangsmaterialien wurde die Verbindung von Schritt C unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu jenem, beschrieben für Herstellung 4, Schritt B, hergestellt.
  • Schritt D: 2-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiazol-4-carbonsäureethylester. Zu einer Lösung von 2-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (306 mg, 0,717 mMol) in THF (20 ml) wurde bei 0°C langsam Bu4NF (1 M in THF, 1,1 ml, 1,1 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde für 2 h gerührt. Wässrige gesättigte NaHCO3 wurde zugegeben und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum aufkonzentriert. Die wässrige Lösung wurde mit CHCl3 (4 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert, um die Titelverbindung von Herstellung 5 (225 mg) bereitzustellen.
  • Herstellung 6
  • [3-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester
  • Schritt A: [3-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-2-hydroxy-propyl]-phosphonsäurediethylester. Zu einer Lösung von 4-Fluor-3-methylphenylmagnesiumbromid (0,5 M in Et2O, 15,5 ml, 7,75 mMol) in THF (10 ml) bei -30°C wurde CuI (196 mg, 1,03 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -15°C erwärmt und Oxiranylmethyl-phosphonsäurediethylester (1 g, 5,2 mMol) in THF (10 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 2 h gerührt. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Produkt wurde in EtOAc extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (20% EtOAc in Hexanen bis 70% EtOAc in Hexanen) lieferte [3-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-2-hydroxy-propyl]-phosphonsäurediethylester (1,37 g).
  • Schritt B: [3-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester. Zu einer Lösung von [3-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-2-hydroxy-propyl]-phosphonsäurediethylester (1,37 g, 4,51 mMol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde Dess-Martin-Reagenz (Chemical Abstracts Nr. 87413-04-0, 2,10 g, 4,96 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt und weiteres CH2Cl2 wurde zugegeben. Die organische Lösung wurde mit NaHCO3 (zweimal) und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (20% EtOAc in Hexanen bis 70% EtOAc in Hexanen) lieferte die Titelverbindung von Herstellung 6 (1,1 g).
  • Herstellung 7
  • [3-(3-Methoxymethyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester
  • Durch Austauschen der geeigneten Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung von Herstellung 7 gemäß einem analogen Verfahren zu jenem, beschrieben für Herstellung 6, hergestellt.
  • Herstellung 8
  • [3-(4-Ethyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester
  • Durch Austauschen der geeigneten Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung von Herstellung 8 gemäß einem analogen Verfahren zu jenem, beschrieben für Herstellung 6, hergestellt.
  • Herstellung 9
  • {3-[3-(2-Methoxyethyl)-phenyl]-2-oxo-propyl}-phosphonsäurediethylester
  • Durch Austauschen der geeigneten Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung von Herstellung 9 gemäß einem analogen Verfahren zu jenem, beschrieben für Herstellung 6, hergestellt.
  • Herstellung 10
  • [2-Oxo-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Schritt A: N-Methoxy-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-acetamid. Zu einer Lösung von N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (1,577 g, 16,2 mMol) in DMF (25 ml) und CH2Cl2 (25 ml) bei 0°C wurde Triethylamin (2,25 ml) gegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurden 3-Trifluormethylphenylessigsäure (3,0 g, 14,7 mMol), HOBT (3,177 g, 23,5 mMol) und EDC (3,10 g, 16,2 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt und die organische Lösung wurde nacheinander mit 1 N NaOH (zweimal), Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Mitteldruckchromatographie (20% EtOAc in Hexanen bis 50% EtOAc in Hexanen) lieferte N-Methoxy-N-methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-acetamid.
  • Schritt B: [2-Oxo-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester. Zu einer Lösung von Dimethylmethylphosphonat (9,4 g, 75,8 mMol) in Toluol (80 ml) bei -78°C wurde langsam n-BuLi (2,5 M in Hexanen, 28 ml, 70 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und eine Lösung von N-Methoxy-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-acetamid (14,39 g) in Toluol (50 ml) wurde langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h gerührt und AcOH (40 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gefolgt von Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Mitteldruckchromatographie (CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2) lieferte die Titelverbindung von Herstellung 10 (9,37 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,52 (m, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,37 (m, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,12 (d, 2 H).
  • Herstellung 11
  • [3-(3-Chlor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Durch Austauschen der geeigneten Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung von Herstellung 11 gemäß einem analogen Verfahren zu jenem, beschrieben für Herstellung 10, hergestellt.
  • Herstellung 12
  • [3-(3-Brom-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Durch Austauschen der geeigneten Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung von Herstellung 12 gemäß einem analogen Verfahren zu jenem, beschrieben für Herstellung 10, hergestellt.
  • Herstellung 13
  • [2-Oxo-3-(3-trifluormethoxy-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Durch Austauschen der geeigneten Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung von Herstellung 13 gemäß einem analogen Verfahren zu jenem, beschrieben für Herstellung 10, hergestellt, MS 327,1 (M+1), 325,1 (M-1).
  • Herstellung 14
  • [3-(3-Chlor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Zu einer Lösung von Dimethylmethylphosphonat (17,93 g, 144 mMol) in THF (270 ml) bei -78°C wurde langsam n-BuLi (2,5 M, 64,2 ml, 160,6 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und (3-Chlor-phenyl)-essigsäuremethylester (26,93 g, 146 mMol) wurde langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und wurde 24 h gerührt. Essigsäure (15 ml) wurde zugegeben und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 verdünnt und die organische Lösung wurde vorsichtig mit gesättigter wässriger NaHCO3 (dreimal) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (20% EtOAc in Hexanen bis EtOAc) lieferte die Titelverbindung (9,28 g).
  • Herstellungen 15-24
  • Durch Austauschen der geeigneten Ausgangsmaterialien wurden die nachstehenden Phosphonate (Herstellungen 15-24) in einer analogen Weise zu dem für Herstellung 14 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Herstellung 15
  • [3-(3-Fluor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellung 16
  • [3-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellung 17
  • [3-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellung 18
  • (3-Naphthalin-2-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellung 19
  • (2-Oxo-3-thiophen-2-yl-propyl)-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellung 20
  • (3-Cyclohexyl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellung 21
  • (2-Oxo-3-phenyl-propyl)-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellung 22
  • (3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellung 23
  • [2-Oxo-3-(3-phenoxy-phenyl)propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellung 24
  • [2-Oxo-3-(2-trifluormethyl-phenyl)propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellung 25
  • (3-Biphenyl-3-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester
  • Schritt A: Biphenyl-3-yl-essigsäuremethylester. Ein Gemisch von Phenylboronsäure (1,000 g, 8,20 mMol), 3-Bromphenylessigsäuremethylester (1,691 g, 7,38 mMol), Na2CO3 (1,738 g, 16,4 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,474 g, 0,41 mMol), Toluol (30 ml) und Wasser (5 ml) wurde für 20 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (4 × 20 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit 1 N NaOH (15 ml), gefolgt von Wasser (15 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (79 : 1 Hexane : EtOAc bis 39 : 1 Hexane : EtOAc) lieferte Biphenyl-3-yl-essigsäuremethylester (1,316 g).
  • Schritt B: (3-Biphenyl-3-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester. Die Titelverbindung von Herstellung 25 wurde aus Biphenyl-3-yl-essigsäuremethylester von Schritt A gemäß einem analogen Verfahren, wie für Herstellung 14 beschrieben, hergestellt.
  • Herstellung 26
  • Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion
  • Die Titelverbindung von Herstellung 26 wurde gemäß dem Verfahren, beschrieben in US-Patent 4 663 464 , hergestellt.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01380001
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder ein Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes, worin: die gepunktete Linie eine Bindung oder keine Bindung darstellt; X -CH2- darstellt; Z Thienyl, Thiazolyl oder Phenyl darstellt; Q Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxylcarbonyl oder Tetrazolyl darstellt; R2 -Ar oder -Ar1-V-Ar2 darstellt; V eine Bindung, -O-, -OCH2- oder -CH2O- darstellt; Ar einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis achtgliedrigen Ring, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder einen bicyclischen Ring, bestehend aus zwei kondensierten unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, unabhängig genommen, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei der teilweise oder vollständig gesättigte Ring oder bicyclische Ring gegebenenfalls eine oder zwei Oxo gruppen, substituiert am Kohlenstoff, oder eine oder zwei Oxogruppen, substituiert am Schwefel, aufweist, darstellt, und Ar1 und Ar2 jeweils unabhängig einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis achtgliedrigen Ring, gegebenenfalls mit einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, darstellen, wobei der teilweise oder vollständig gesättigte Ring gegebenenfalls eine oder zwei Oxogruppen, substituiert am Kohlenstoff, oder eine oder zwei Oxogruppen, substituiert am Schwefel, aufweist; die Ar-Einheit gegebenenfalls am Kohlenstoff oder Stickstoff substituiert ist, an einem Ring, wenn die Einheit monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn die Einheit bicyclisch ist, mit bis zu drei Substituenten pro Ring, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, (C1-C7)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C7)-Alkyl, (C2-C7)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkanoyl(C1-C6)alkyl, (C1-C4)-Alkanoylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder Mono-N-, Di-N,N-, Di-N,N'- oder Tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertem Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)-Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar, gegebenenfalls am Kohlenstoff mit bis zu drei Fluor substituiert sind; und die Einheiten Ar1 und Ar2 unabhängig gegebenenfalls am Kohlenstoff oder Stickstoff substituiert sind mit bis zu drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, (C1-C7)-Alkoxy, (C1-C4)-Alk oxy(C1-C4)alkyl, (C1-C7)-Alkyl, (C2-C7)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkanoyl(C1-C6)alkyl, (C1-C4)-Alkanoylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder Mono-N-, Di-N,N-, Di-N,N'- oder Tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertem Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)-Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar1 und Ar2 gegebenenfalls am Kohlenstoff mit bis zu drei Fluor substituiert sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia
    Figure 01400001
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes, worin: X -CH2- darstellt;
    Figure 01400002
    R2 Ar darstellt, wobei die Einheit Ar gegebenenfalls am Kohlenstoff oder Stickstoff substituiert ist, an einem Ring, wenn die Einheit monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn die Einheit bicyclisch ist, mit bis zu drei Substituenten pro Ring jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, (C1-C7)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C7)-Alkyl, (C2-C7)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkanoyl(C1-C6)alkyl, (C1-C4)-Alkanoylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder Mono-N-, Di-N,N-, Di-N,N'- oder Tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertem Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)-Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar1 und Ar2 gegebenenfalls am Kohlenstoff mit bis zu drei Fluor substituiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes, worin Ar Cyclohexyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thienyl, Naphthyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy (C1-C4)alkyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Cyano, darstellt, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar gegebenenfalls mit bis zu drei Fluor substituiert sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes, worin die gepunktete Linie keine Bindung darstellt; Q Carboxy oder (C1-C4)-Alkoxylcarbonyl darstellt und Z
    Figure 01420001
    darstellt.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes, worin Q Carboxy darstellt und Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)alkyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Cyano, darstellt, worin die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar gegebenenfalls mit bis zu drei Fluor substituiert sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes, worin Ar m-Trifluormethylphenyl darstellt.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes, worin Ar m-Chlorphenyl darstellt.
  8. Verbindung nach Anspruch 5, ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes, worin Ar m-Trifluormethoxyphenyl darstellt.
  9. Verbindung, ausgewählt aus 5-(3-(2S-(3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)butyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl)propyl)thiophen-2-carbonsäure; 5-(3-(2S-(3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethoxyphenyl)butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)propyl)thiophen-2-carbonsäure und 5-(3-(2S-(4-(3-Chlorphenyl)-3R-hydroxybutyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl)propyl)thiophen-2-carbonsäure.
  10. Verbindung nach Anspruch 3, ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes, worin die gepunktete Linie keine Bindung darstellt, Q Carboxy oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl darstellt und Z
    Figure 01430001
    darstellt.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes, worin Q Carboxy darstellt, und Ar Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einem (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)alkyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Cyano, worin die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar gegebenenfalls mit bis zu drei Fluor substituiert sind.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung oder eines Diastereomerengemisches der Verbindung oder Salzes bei der Herstellung eines Medikaments, um einen Zustand zu behandeln, der sich durch geringe Knochenmasse bei einem Säuger zeigt.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, worin der Zustand Osteoporose, Gebrechlichkeit, einen osteoporotischen Bruch, einen Knochendefekt, idiopathischen Knochenverlust in der Kindheit, Alveolar-Knochenverlust, mandibulären Knochenverlust, Knochenbruch, Osteotomie, Knochenverlust, verbunden mit Periodontitis oder Protheseneinwuchs, darstellt.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel.
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