JP4893999B2 - 吸入用医薬組成物 - Google Patents
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Description
さらに、詳しく言えば、持続性に優れ、かつ血圧降下作用を軽減したEP2アゴニストの持続型プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物に関する。具体的には、一般式(I)
しかし、EP2アゴニストは呼吸器以外、例えば循環器にも作用するため、正常血圧の患者の血圧を下げること等が懸念されていた。
1. EP2アゴニストを含有してなる吸入用医薬組成物、
2. EP2アゴニストが持続型プロドラッグである前記1記載の医薬組成物、
3. さらに、血圧降下作用が軽減されたプロドラッグである前記2記載の医薬組成物、
4. プロドラッグが長鎖脂肪族アルコールのエステルまたは長鎖脂肪族アミンのアミドである前記2記載の医薬組成物、
5. EP2アゴニストが一般式(I)
6. 一般式(I)で示される化合物が、一般式(I−A)
7. R2が置換基を有していてもよいC7〜20の脂肪族炭化水素基である前記5記載の医薬組成物、
8. 一般式(I)で示される化合物が、一般式(I−1)
9. R100が置換基を有していてもよい主鎖の炭素数3〜22の脂肪族炭化水素基である前記8記載の医薬組成物、
10. 一般式(I)で示される化合物が、2−[(2−{(2R)−2−[(2−クロロ−4−ヘプチルフェノキシ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、ウンデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、10−フェニルデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、10−フェニルデシル 2−{[2−((5R)−2−オキソ−5−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]スルファニル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、ウンデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(ヘプチルアミノ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、10−フェニルデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(ヘプチルアミノ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレートまたは10−フェニルデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(1E)−1−ノネニル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレートである前記5記載の医薬組成物、
11. 呼吸器疾患予防および/または治療剤である前記1記載の医薬組成物、
12. 呼吸器疾患が喘息、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または肺性高血圧症である前記11記載の医薬組成物、
13. 前記5記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる吸入用医薬組成物と4型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ステロイド薬、β作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンA2受容体拮抗薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フォルスコリン製剤、エラスターゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、去痰薬、抗生物質および免疫抑制薬から選択される1種以上とを組み合わせてなる医薬、
14. 一般式(I−1a)
15. R100aが置換基を有していてもよいC11〜20アルキル基、置換基を有していてもよいC7〜20アルケニル基または置換基を有していてもよいC7〜20アルキニル基である前記14記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、
16. 2−[(2−{(2R)−2−[(2−クロロ−4−ヘプチルフェノキシ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸、ウンデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、10−フェニルデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、10−フェニルデシル 2−{[2−((5R)−2−オキソ−5−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]スルファニル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、ウンデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(ヘプチルアミノ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、10−フェニルデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(ヘプチルアミノ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレートまたは10−フェニルデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(1E)−1−ノネニル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、
17. 一般式(I)
18. 呼吸器疾患予防および/または治療剤を製造するための、一般式(I)
本発明において、EP2アゴニストの持続型プロドラッグとしては、EP2アゴニストのカルボン酸プロドラッグが好ましい。カルボン酸プロドラッグとは、EP2アゴニスト中のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物のことを意味する。EP2アゴニストの持続型プロドラッグとしては、特に、脂溶性の高い長鎖脂肪族アルコールとのエステル、または長鎖脂肪族アミンのアミドが好ましい。
本明細書中、C1〜8アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜10アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜20アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C11〜20アルキル基とは、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜10アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜15アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、トリデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカトリエニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜10アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜15アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、トリデカジイニル、テトラデカジイニル、ペンタデカジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル、トリデカトリイニル、テトラデカトリイニル、ペンタデカトリイニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、直鎖のC2〜8アルキレン基とは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレンおよびオクタメチレン基である。
本明細書中、C1〜4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜15アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレン、ペンタデカメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、直鎖のC2〜8アルケニレン基とは、基中に1個または2個の二重結合を有している、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレンおよびオクタジエニレン基である。
本明細書中、C2〜4アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜15アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン、ウンデセニレン、ドデセニレン、トリデセニレン、テトラデセニレン、ペンタデセニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、直鎖のC2〜8アルキニレン基とは、基中に1個または2個の三重結合を有している、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレンおよびオクタジイニレン基である。
本明細書中、C2〜4アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜15アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレン、ウンデシニレン、ドデシニレン、トリデシニレン、テトラデシニレン、ペンタデシニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜10アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜10アシル基とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル基およびそれらの異性体である。
一般式(I)中、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。
また、−CO−(NH−アミノ酸残基−CO)m−OH基、および−O−(CO−アミノ酸残基−NH)m−H基には、アミノ基が保護基によって保護されたものも含まれる。
「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「C1〜20の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「C1〜20の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、C1〜20アルキル基、C2〜20アルケニル基、C2〜20アルキニル基等が挙げられる。ここでの、「C1〜20アルキル基」、「C2〜20アルケニル基」、および「C2〜20アルキニル基」は前記と同じ意味を表わす。
「環状炭化水素」は、前記環1、環2、環3、環4、環5、または環Zにおける「環状炭化水素」と同じ意味を表わす。
R2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として好ましくは、C7〜20の脂肪族炭化水素が挙げられる。
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」はR2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
一般式(I)中、Aとして好ましくはA1またはA2であり、特に好ましくはA2である。
さらに好ましい環1はC5または6の環状炭化水素、または5または6員の複素環であり、中でもフラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、またはベンゼンが好ましい。
Dとして好ましくは、−COOH基、−COOR2、または−COO−Z1−Z2−Z3である。
Z1として好ましくは、C1〜15アルキレン基であり、さらに好ましくはC1〜8アルキレン基であり、さらに好ましくは、C1〜4アルキレン基である。
Z2として好ましくは、−CO−基、−OCO−基、−COO−基、−CONRZ1基、−OCONRZ7基、−OCOO−基であり、さらに好ましくは−OCO−基、−OCONRZ7基、−OCOO−基である。
Z3として好ましくは、C1〜15アルキル基、またはC1〜10アルコキシ基、C1〜10アルキルチオ基、C1〜10アルキル−NRZ8−基または環Zで置換されたC1〜10アルキル基であり、さらに好ましくはC4〜12アルキル基である。
一般式(I)中、Xとして好ましくは−CH2−基、−O−基、または−S−基であり、さらに好ましくは−CH2−基である。
一般式(I)中、Eとして好ましくはE2である。
E2として好ましくは−U1−U2−U3であり、U1として好ましくは、C1〜4のアルキレン基、C2〜4のアルケニレン基、C2〜4のアルキニレン基である。U2として好ましくは、−CHOH−基、−O−基、−S−基、−SO−基、−SO2−基、−NR12−基が挙げられる。
また、実施例に記載した化合物はすべて好ましい。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、N−オキシド、または溶媒和物に変換することができる。
本発明に用いられるEP2アゴニストは、例えば、欧州特許出願公開第860430号明細書、特開2000−128858号公報、国際公開第99/33794号パンフレット、欧州特許出願公開第974580号明細書、国際公開第95/19964号パンフレット、国際公開第98/28264号パンフレット、国際公開第99/19300号パンフレット、欧州特許出願公開第0911321号明細書、国際公開第98/58911号パンフレット、米国特許第5,698,598号明細書、米国特許第6,376,533号明細書、国際公開第2005/061492号パンフレットまたは国際公開第2005/080367号パンフレット等に記載された方法か、それに準じた方法または本明細書の実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
(1)酸触媒存在下脱水縮合反応
一般式(I)で示される化合物は、例えば、一般式(II)で示されるカルボン酸誘導体を、有機溶媒(一般式(III)で示されるアルコールまたは該アルコールと他の有機溶媒との混合溶媒)中、酸(無機酸(例えば硫酸、塩酸等)、有機酸(例えばパラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等)、またはルイス酸(例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等))存在下、0〜100℃で反応させることにより製造することができる。
一般式(I)で示される化合物は、例えば、一般式(II)で示されるカルボン酸誘導体のメチルエステル等の単純なエステルを、一般式(III)で示されるアルコール溶媒中、酸(無機酸(例えば硫酸、塩酸等)、有機酸(例えばパラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等)、またはルイス酸(例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等))、塩基(例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、t−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等)、またはチタンアルコキシド(例えばチタンテトライソプロポキシド等)の存在下、0〜100℃で反応させることにより製造することができる。
(3)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、アルコールと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、酸ハライドと0〜40℃で反応させることにより行なうこともできる。
で示される化合物を、一般式(III)で示される化合物の代わりに、一般式(V)
で示される化合物を用いて上記エステル化反応に付し、製造することができる。
上記製造方法において、一般式(II)または一般式(IV)で示される化合物は、国際公開第03/74483号明細書に記載された方法または一部改変した方法によって製造することができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー(例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等)に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
一般式(I)で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
EP2アゴニストを含有してなる吸入用医薬組成物は、気管支拡張作用および抗炎症作用を有するので、呼吸器疾患、例えば、喘息、肺傷害(例えば、急性肺傷害、慢性肺傷害等)、肺線維症、肺気腫、気管支炎(例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎等)、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または肺性高血圧症等の予防および/または治療に有効である。また、EP2アゴニストの持続型プロドラッグを含有する吸入用医薬組成物は、目的の作用、例えば気管支拡張作用が持続し、かつ血圧降下作用を軽減した安全かつ有用な呼吸器疾患予防および/または治療剤となりうる。
トロンボキサンA2受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、KT−2−962等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート(UK−112166)等が挙げられる。
エラスターゼ阻害薬としては、例えば、シベレスタット、ONO−6818、MR−889、PBI−1101、EPI−HNE−4、R−665等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸L−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
免疫抑制薬としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド等が挙げられる。
本発明の吸入用医薬組成物は、用量低減および副作用軽減のため、気管支、または気管、肺などの気管周辺組織で特異的に作用することが好ましい。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRデータは特に記載しない限り、1H−NMRのデータである。
NMRの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
n−ヘキシルホスホニウム ブロマイド(1.07 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でカリウム t−ブトキシド(336 mg)を加えて30分撹拌した。反応溶液を氷冷した後、3−ヒドロキシ−4−メチルベンズアルデヒド(136 mg)を加えて、室温で1.5時間撹拌した。この反応溶液をt−ブチルメチルエーテルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製することにより、下記物性値を有する標題化合物(180 mg)を得た。
TLC:Rf 0.63 (酢酸エチル:ヘキサン=1:4)。
実施例1で製造した化合物(180 mg)のエタノール(5 mL)溶液に白金炭素(10 mg)を加え、水素雰囲気下、60℃で7時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、セライト(商品名)に通してろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(181 mg)を得た。
TLC:Rf 0.62 (酢酸エチル:ヘキサン=1:4)。
ブチル 2−{[2−((2R)−2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソ−1−ピロリジニル]エチル}チオ)−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(100 mg;国際公開第03/74483号の参考例19に記載された化合物)とトリエチルアミン(0.070 mL)の無水テトラヒドロフラン(3 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロライド(0.026 mL)を加えて30分撹拌した。懸濁液をt−ブチルメチルエーテルで希釈し、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物(122 mg)を得た。
TLC:Rf 0.45 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1)。
TLC:Rf 0.81 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1)。
TLC:Rf 0.36 (クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.78 - 0.95 (m, 3 H), 1.19 - 1.40 (m, 8 H), 1.47 - 1.67 (m, 2 H), 1.89 - 2.05 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.17 - 2.38 (m, J=20.22, 8.14 Hz, 1 H), 2.37 - 2.72 (m, 4 H), 3.15 - 3.33 (m, 1 H), 3.42 - 3.61 (m, J=13.17, 5.12 Hz, 1 H), 3.75 - 3.87 (m, 1 H), 3.87 - 4.05 (m, 2 H), 4.05 - 4.22 (m, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 6.72 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H)。
実施例2で製造した化合物の代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例4→実施例5と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.81 - 0.95 (m, 3 H), 1.17 - 1.39 (m, 8 H), 1.43 - 1.65 (m, 1 H), 1.83 - 2.07 (m, 2 H), 2.13 - 2.31 (m, 7 H), 2.31 - 2.68 (m, 4 H), 3.37 - 3.56 (m, 2 H), 3.59 - 3.80 (m, 2 H), 3.82 - 3.97 (m, 1 H), 4.01 - 4.30 (m, 2 H), 6.81 (s, 2 H), 8.08 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.79 - 0.95 (m, 3 H), 1.14 - 1.39 (m, 8 H), 1.42 - 1.63 (m, 2 H), 1.87 - 2.05 (m, 1 H), 2.17 - 2.35 (m, 1 H), 2.36 - 2.69 (m, 4 H), 3.13 - 3.33 (m, 1 H), 3.38 - 3.56 (m, 1 H), 3.62 - 3.82 (m, 1 H), 3.83 - 4.03 (m, 2 H), 4.03 - 4.22 (m, 2 H), 6.66 - 6.81 (m, 1 H), 7.03 - 7.17 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.82 - 0.96 (m, 3 H), 1.18 - 1.41 (m, 8 H), 1.45 - 1.67 (m, 2 H), 1.84 - 2.02 (m, 1 H), 2.14 - 2.32 (m, 1 H), 2.34 - 2.50 (m, 1 H), 2.50 - 2.73 (m, 3 H), 3.15 - 3.35 (m, 1 H), 3.42 - 3.58 (m, 1 H), 3.76 (dd, J=10.34, 5.03 Hz, 1 H), 3.82 - 4.01 (m, 2 H), 4.00 - 4.19 (m, 2 H), 6.71 (dd, J=8.51, 2.65 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.80 - 0.94 (m, 3 H), 1.18 - 1.39 (m, 8 H), 1.44 - 1.66 (m, 2 H), 1.78 - 1.97 (m, 1 H), 2.17 - 2.35 (m, 1 H), 2.39 - 2.57 (m, 3 H), 2.56 - 2.73 (m, 1 H), 3.20 - 3.38 (m, 1 H), 3.48 - 3.65 (m, 1 H), 3.76 - 3.92 (m, 1 H), 3.92 - 4.08 (m, 2 H), 4.08 - 4.24 (m, 2 H), 6.80 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 6.95 - 7.07 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 1 H)。
TLC:Rf 0.48 (クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.82 - 0.96 (m, 3 H), 1.18 - 1.50 (m, 10 H), 1.83 - 2.01 (m, 1 H), 2.11 - 2.24 (m, 1 H), 2.28 (s, 6 H), 2.31 - 2.66 (m, 4 H), 3.17 - 3.34 (m, 1 H), 3.42 - 3.57 (m, 1 H), 3.67 - 3.83 (m, 1 H), 3.82 - 3.98 (m, 2 H), 3.98 - 4.17 (m, 2 H), 6.52 (s, 2 H), 8.06 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.46 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.83 - 0.93 (m, 3 H), 1.16 - 1.47 (m, 16 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H), 1.98 - 2.13 (m, 1 H), 2.15 - 2.31 (m, 1 H), 2.32 - 2.47 (m, 1 H), 2.49 - 2.65 (m, 1 H), 3.20 - 3.34 (m, 1 H), 3.40 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 1 H), 3.76 - 3.92 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=10.43, 3.29 Hz, 1 H), 4.07 - 4.18 (m, 1 H), 4.25 - 4.40 (m, 2 H), 4.68 (dd, J=10.34, 3.02 Hz, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H)。
2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、1−ブロモウンデカンの代わりに相当する臭化物またはヨウ化物を用いて、実施例6と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.21 - 1.46 (m, 12 H), 1.53 - 1.68 (m, 2 H), 1.68 - 1.81 (m, 2 H), 1.97 - 2.13 (m, 1 H), 2.13 - 2.30 (m, 1 H), 2.30 - 2.46 (m, 1 H), 2.50 - 2.66 (m, 3 H), 3.19 - 3.35 (m, 1 H), 3.40 - 3.53 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 1 H), 3.77 - 3.91 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=10.34, 3.20 Hz, 1 H), 4.06 - 4.18 (m, 1 H), 4.26 - 4.40 (m, 2 H), 4.68 (dd, J=10.25, 2.93 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=1.65 Hz, 2 H), 6.92 (t, J=1.83 Hz, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 3 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.47 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.20 - 1.46 (m, 12 H), 1.50 - 1.66 (m, 2 H), 1.66 - 1.84 (m, 2 H), 1.97 - 2.15 (m, 1 H), 2.15 - 2.31 (m, 1 H), 2.30 - 2.47 (m, 1 H), 2.48 - 2.68 (m, 3 H), 3.23 - 3.40 (m, 1 H), 3.41 - 3.68 (m, 2 H), 3.80 - 3.95 (m, 1 H), 4.02 (dd, J=10.25, 3.48 Hz, 1 H), 4.08 - 4.21 (m, 1 H), 4.30 (t, J=6.77 Hz, 2 H), 4.56 (dd, J=10.43, 3.11 Hz, 1 H), 6.73 - 6.90 (m, 3 H), 7.10 - 7.34 (m, 6 H), 7.96 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR (CDCl3) : δ 0.90 (t, J=7.50 Hz, 3 H), 1.24 - 1.47 (m, 11 H), 1.54 - 2.04 (m, 17 H), 2.13 - 2.48 (m, 4 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 3.35 - 3.56 (m, 4 H), 3.72 - 3.89 (m, 1 H), 4.14 - 4.24 (m, 1 H), 4.31 (t, J=6.90 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J=15.40, 8.90 Hz, 1 H), 5.82 (dt, J=15.40, 7.00 Hz, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 3 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H)。
2−(2−((2R)−2−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)エチルチオ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(240 mg;国際公開第03/74483号の参考例17に記載された化合物)のテトラヒドロフラン(4 mL)−メタノール(2 mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を室温で加え、1時間撹拌した。反応溶液に希塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物(240 mg)を得た。
TLC:Rf 0.10 (クロロホルム:メタノール=9:1)。
実施例7で製造した化合物(240 mg)と10−ヨードデシルベンゼン(261 mg)の無水ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、炭酸セシウム(315 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、50℃で一晩撹拌した。反応溶液をtert−ブトキシメチルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物(430 mg)を得た。
TLC:Rf 0.87 (酢酸エチル)。
実施例8で製造した化合物(430 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 1.1 mL)を室温で加えて、1持間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1→1:0)で精製することにより、下記物性値を有する標題化合物(195 mg)を得た。
TLC:Rf 0.28 (酢酸エチル)。
実施例9で製造した化合物(195 mg)とジイソプロピルエチルアミン(0.39 mL)の酢酸エチル(2 mL)−ジメチルスルホキシド(1 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下0℃に冷却し、三酸化硫黄ピリジン錯体(180 mg)を加えて1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物(200 mg)を得た。
TLC:Rf 0.50 (酢酸エチル:メタノール=19:1)。
TLC:Rf 0.55 (クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD) : δ 0.85 - 0.97 (m, 3 H), 1.23 - 1.50 (m, 20 H), 1.59 (s, 2 H), 1.67 - 1.84 (m, 4 H), 1.98 (d, J=16.28 Hz, 1 H), 2.23 - 2.51 (m, 3 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 3.03 - 3.23 (m, J=7.68 Hz, 4 H), 3.44 - 3.58 (m, J=9.70 Hz, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.76 - 3.91 (m, J=7.87 Hz, 1 H), 4.10 - 4.22 (m, 1 H), 4.32 (t, J=6.68 Hz, 2 H), 7.01 - 7.42 (m, 5 H), 8.29 (s, 1 H)。
10−ヨードデシルベンゼンの代わりに1−ブロモウンデカンを用いて、実施例8→実施例9→実施例10→実施例11と同様の操作に付し、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.19 (クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD) : δ 0.82 - 0.99 (m, 6 H), 1.22 - 1.50 (m, 24 H), 1.68 - 1.85 (m, 4 H), 1.87 - 2.05 (m, 1 H), 2.22 - 2.54 (m, 3 H), 3.02 - 3.28 (m, 4 H), 3.43 - 3.61 (m, 2 H), 3.67 (dd, J=12.81, 2.93 Hz, 1 H), 3.76 - 3.95 (m, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 2 H), 8.16 - 8.42 (m, 1 H)。
2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸またはその代わりに2−[(2−{(2R)−2−[(1E)−1−ノネニル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸を用いて、1−ブロモウンデカンの代わりに相当する臭化物またはヨウ化物を用いて、実施例6と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.49 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.88 (t, J=6.60 Hz, 3 H) 1.16 - 1.46 (m, 21 H) 1.54 - 1.82 (m, 6 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.12 - 2.46 (m, 3 H) 2.60 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 3.24 - 3.36 (m, 1 H) 3.37 - 3.52 (m, 2 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 1 H) 4.32 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 5.16 - 5.27 (ddt, J=15.20, 9.00, 1.50 Hz, 1 H) 5.66 (dt, J=15.20, 6.80 Hz, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 8.00 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.20 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.82 - 0.92 (m, 3 H) 1.17 - 1.37 (m, 12 H) 1.54 - 1.68 (m, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 2.32 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.36 - 2.47 (m, 1 H) 2.50 - 2.66 (m, 1 H) 3.19 - 3.32 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 3.54 - 3.68 (m, 1 H) 3.77 - 3.90 (m, 1 H) 4.00 (dd, J=10.34, 3.20 Hz, 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 1 H) 4.33 - 4.48 (m, 2 H) 4.52 (q, J=4.45 Hz, 2 H) 4.68 (dd, J=10.25, 2.93 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 6.92 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.32 (酢酸エチル);
NMR (CDCl3) : δ 1.22 - 1.46 (m, 16 H) 1.69 - 1.83 (m, 2 H) 1.94 - 2.15 (m, 1 H) 2.15 - 2.47 (m, 2 H) 2.48 - 2.68 (m, 1 H) 3.19 - 3.35 (m, 1 H) 3.35 - 3.55 (m, 1 H) 3.64 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.77 - 3.94 (m, 1 H) 4.01 (dd, J=10.43, 3.11 Hz, 1 H) 4.08 - 4.20 (m, 1 H) 4.27 - 4.40 (m, 2 H) 4.68 (dd, J=10.25, 3.11 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 6.93 (t, J=1.74 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H)。
(1)ヒスタミン惹起モルモット気道収縮反応に対する静脈内または吸入投与での抑制作用と降圧作用
ペントバルビタールナトリウム(75 mg/kg、i.p.)で麻酔したモルモットにガラミン(10 mg/kg、 i.v.)を処置し、人工呼吸管理下で実験を行った。気道収縮惹起物質としてヒスタミン(10μg/kg、i.v.)を使用し、気道収縮反応は、Konzett & Roessler法(Konzett H、 Roessler R. Versuchsanordnung zu untersuchungen an der Bronchial-muskulatur. Arch Exp Pathol Pharmacol 1940;195:71-74)により測定した。また、同時に血圧も測定した。被験物質は静脈内または吸入投与(超音波ネブライザーを用いて被験物質または生理食塩液を霧化し、人工呼吸器にて気管内に直接5分間吸入)とした。気道収縮抑制率(%)は、被験物質投与前または生理食塩液投与群のヒスタミン惹起気道収縮を0%抑制として算出した。血圧降下量(mmHg)は拡張期血圧の降下量で示した。結果を図1に示す。本発明の吸入用医薬組成物である2−[(2−{(2R)−2−[(1E,4S)−4−(1−エチルシクロブチル)−4−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(国際公開第03/74483号の実施例2に記載された化合物;以下、化合物Aと略す。)、2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(国際公開第03/74483号の実施例6(32)に記載された化合物;以下、化合物Bと略す。)2−{[2−((2R)−2−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]スルファニル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(国際公開第03/74483号の実施例6(66)に記載された化合物;以下、化合物Cと略す。)、2−{[2−((5R)−2−オキソ−5−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピロリジン−1−イル)エチル]スルファニル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(国際公開第03/74483号の実施例6(74)に記載された化合物;以下、化合物Dと略す。)は、吸入投与することにより静脈内投与と比較して気道収縮抑制作用と降圧作用との乖離幅が拡大した。これより、本発明の吸入用医薬組成物は気道収縮抑制作用を有し、かつ血圧降下作用が小さいことが示された。
GOI(笑気:酸素=3:1、3%イソフルラン)で麻酔したモルモットに被験物質を気管内投与用ゾンデを用いて気管内投与した。一定時間後、モルモットをペントバルビタールナトリウム(50 mg/kg、i.p.)で麻酔し、ガラミン(10 mg/kg、i.v.)を処置して人工呼吸管理下で気道収縮反応を測定した。気道収縮惹起物質としてメタコリン(10μg/kg、i.v.)を使用し、気道収縮反応はKonzett & Roessler法により測定した。モルモットの気管に挿入したカニューレの上部に取り付けた三方活栓を閉塞して得られる気道反応を100%として、気道収縮率(% of maximum)を算出した。結果を図2〜5に示す。カルボキシル基を有するEP2アゴニストである化合物Bは気管支拡張作用を有するが、投与後3時間程度で作用効果がなくなった。一方、化合物Bのブチルエステル体であるブチル 2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)チオ]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(国際公開第03/74483号の実施例5(32)に記載された化合物;以下、化合物Eと略す。)は、化合物Bより作用持続時間が延長した。また、さらに長鎖のエステルであるウンデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(実施例6記載の化合物;以下、化合物Fと略す。)または10−フェニルデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(実施例6(1)記載の化合物;以下、化合物Gと略す。)は、化合物Fと比較してさらに作用が持続した。これより、脂溶性の高い吸入用医薬組成物の方が、作用時間が持続することが示された。
ペントバルビタールナトリウム(50 mg/kg、i.p.)で麻酔したモルモットにガラミン(10 mg/kg、 i.v.)を処置し、人工呼吸管理下で実験を行った。気道収縮惹起物質としてメタコリン(10μg/kg、i.v.)を使用し、気道収縮反応はKonzett & Roessler法により測定した。化合物Bは当モル量の水酸化ナトリウムにて溶解した後、生理食塩液で希釈した。化合物Fは、2%エタノール/10%Tween80/生理食塩液に懸濁し、被験物質を調製した。被験物質は気管内投与用ゾンデを用いて気管内投与した。被験物質投与後、血圧を12.5分間、気道収縮反応を3時間それぞれ測定した。気道収縮率(%)は、モルモットの気管に挿入したカニューレの上部に取り付けた三方活栓を閉塞して得られる気道反応を100%収縮として算出した。血圧降下量(mmHg)は被験物質投与前の血圧を基準に示した。結果を図6〜9に示す。化合物Bのウンデシルエステル体である化合物Fは、化合物Bと比較して、血圧を変化させず、気管支拡張作用も持続した。これより、持続型プロドラッグは、主作用である気管支拡張作用が長時間持続し、さらに血圧降下作用を軽減できることが示された。
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
製剤例1:
以下の各成分を混合して吸入用溶液を得た。
・化合物F(ウンデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート)(40mg)
・精製水(1000mL)
化合物F 5.6gおよびマルトース 400gを蒸留水に溶解した後、リン酸水素2ナトリウム12水和物 20gを加え、蒸留水にて全量を4000mLとした。常法により凍結乾燥し、粉砕して、吸入用粉末剤を得た。
Claims (2)
- 一般式(I−1−a)
- ウンデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、10−フェニルデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、10−フェニルデシル 2−{[2−((5R)−2−オキソ−5−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]スルファニル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、ウンデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(ヘプチルアミノ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、10−フェニルデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(ヘプチルアミノ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、10−フェニルデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(1E)−1−ノネニル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、10−フェニルデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(1E,4S)−4−(1−エチルシクロブチル)−4−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、2−(デカノイルオキシ)エチル 2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレートまたは10−ヒドロキシデシル 2−[(2−{(2R)−2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−5−オキソ−1−ピロリジニル}エチル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート、その塩またはその溶媒和物。
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