BR112015004459B1 - sal de amina, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso da composição farmacêutica para prevenir, tratar e/ou atenuar a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral - Google Patents

sal de amina, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso da composição farmacêutica para prevenir, tratar e/ou atenuar a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral Download PDF

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Abstract

"SAL DE AMINA E SEUS CRISTAIS" Proporciona-se um composto que pode ser um agente terapêutico para be-xiga subativa, que tem baixo risco de efeitos colaterais e pode ser administrado oralmente. Além disso, proporciona-se um cristal que é vantajoso em vista da estabi-lidade, da armazenagem por um longo período, da capacidade de manusear, da facilidade de preparação do fármaco ou similar como uma substância de fármaco de medicamentos. Visto que um sal de ácido 2-[(2-{(lR,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico ou uma mistura diastereoisomérica dele e 4-piperidinametanol é um cristal quimicamente muito estável, ele pode ser armazenado por um longo tempo e é muito útil como uma substância de fármaco de medicamentos.

Description

SAL DE AMINA, CRISTAL OU CLATRATO DE CICLODEXTRINA DESTE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA PREVENIR, TRATAR E/OU ATENUAR A DISFUNÇÃO DA CONTRAÇÃO DA BEXIGA E/OU A DISFUNÇÃO DO RELAXAMENTO URETRAL [CAMPO TÉCNICO]
[001]A presente invenção refere-se a: um sal de ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo- 5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3- tiazol-4-carboxílico ou uma mistura diastereoisomérica dele e 4-piperidinametanol; um seu cristal; ou um seu clatrato de ciclodextrina (a seguir, algumas vezes referido como o composto da presente invenção); e refere-se a uma composição farmacêutica contendo o mesmo.
[002] Com relação a um sintoma onde a bexiga não possa estar vazia (esvaziamento incompleto da bexiga), que resulta da contração insuficiente para micturi- ção, foi recentemente proposta uma nova terminologia de bexiga hipoativa.
[003] A bexiga hipoativa é causada por disfunção da contração da bexiga, i.e., uma condição clínica onde a contratilidade do detrusor da bexiga é diminuída (subatividade do detrusor), ou uma combinação de disfunção do relaxamento uretral (disfunção da passagem do trato urinário inferior), i.e., uma condição clínica com relaxamento insuficiente do esfíncter uretral, e disfunção da contração da bexiga, que é classificada em bexiga hipoativa neurogênica, bexiga hipoativa miogênica, bexiga hipoativa induzida por fármacos, bexiga hipoativa relacionada à idade, e bexiga hipoativa induzida por outros fatores (p.ex., bexiga hipoativa devida à obstrução do trato urinário inferior, infecção e estresse etc.), dependendo das causas.
[004] Como um composto capaz de tratar a bexiga hipoativa, conhece-se o ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1- il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico, que tem um efeito de contrair o detrusor da bexiga e relaxar o esfíncter uretral (ver a Literatura de Patente 1).
[005] Entretanto, até agora, nenhum documento tinha divulgado o sal de ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1- il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico e 4-piperidinametanol, seus cristais e o polimorfismo.
[LISTA DE CITAÇÃO] [LITERATURA DE PATENTE] [Literatura de Patente 1] WO2010/143661 [RESUMO DA INVENÇÃO] [PROBLEMA A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO]
[006] O ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil- 1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico tem um forte efeito de contrair o detrusor da bexiga e relaxar o esfíncter uretral e é muito útil como um agente terapêutico para bexiga hipoativa. Entretanto, o ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5- [(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol- 4-carboxílico é uma substância oleosa amorfa e, consequentemente, é muito difícil de manusear e é instável como uma substância de fármaco durante a preparação de uma substância de fármaco para a produção de uma preparação oral.
[007] Visto que as doenças crônicas, tais como a bexiga hipoativa, requerem a administração por um longo período de um fármaco, um agente terapêutico, o qual tenha, obviamente, um efeito forte, tenha baixo risco de efeitos colaterais e possa ser administrado oralmente, tem sido desejado quando a segurança e a conveniência dos pacientes forem consideradas.
[008] Quando for produzida uma preparação oral para a administração por um longo período, em particular, a sua substância de fármaco deve ser estável contra o calor, a umidade ou similar e deve ser segura. Quando uma substância de fármaco puder ser obtida em uma forma estável, tal como uma forma de cristal, ela é altamente vantajosa em vista da estabilidade, armazenagem por um longo período, capacidade de manusear, facilidade de preparação do fármaco ou similar. Consequentemente, a aquisição de um cristal de uma substância de fármaco que seja quimicamente estável e seguro é um problema crítico para a produção de medicamentos.
[MEIOS PARA RESOLVER O PROBLEMA]
[009]Os inventores da presente invenção tentaram cristalizar os sais de ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1- il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico e 25 bases seguras, que tinham sido aprovadas como medicamentos, incluindo os sais com metais alcalinos (potássio, sódio e similar), os sais com metais alcalino-terrosos (cálcio, magnésio e similar) e os sais com aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, tais como trietilamina, dietanolamina, diciclo-hexilamina, lisina e arginina. Entretanto, nenhum dos sais pôde ser cristalizado. Os inventores da presente invenção adicionalmente examinaram um número enorme de bases de aproximadamente 100 tipos, sob diversas condições, quanto à cristalização e, como resultado, verificaram que o sal de ácido 2-[(2- {(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1- il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico e 4-piperidinametanol pode ser um cristal quimicamente estável e seguro. A presente invenção foi, desse modo, completada com êxito.
[010]A saber, a presente invenção refere-se a:
1. um sal de um composto representado pela fórmula (I)
Figure img0001
(onde
Figure img0002
representa uma configuração α,
Figure img0003
representa uma configuração β, e
Figure img0004
representa uma configuração a, uma configuração p ou uma mistura delas em uma razão arbitrária) ou uma mistura diastereoisomérica dele e 4- piperidinametanol; um seu cristal; ou um seu clatrato de ciclodextrina;
2. o sal, o seu cristal ou o seu clatrato de ciclodextrina descrito em 1 acima, onde o composto representado pela fórmula (I) é o ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5- [(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol- 4-carboxílico;
3. o sal, o seu cristal ou o seu clatrato de ciclodextrina descrito em 1 acima, onde o composto representado pela fórmula (I) é uma mistura diastereoisomérica de ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1 - il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
4. o sal, o seu cristal ou o seu clatrato de ciclodextrina descrito em 3 acima, onde o diastereoisômero do ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4- hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico é o ácido 2- [(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1 - il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
5. 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7- octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol, uma mistura diastereoisomérica dele, um seu cristal ou um seu clatrato de ciclodextrina;
6. 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7- octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol, um seu cristal ou um seu clatrato de ciclodextrina;
7. uma mistura de 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4- metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4- ilmetanol e um seu diastereoisômero; 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4- hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperi- din-4-ilmetanol, um seu cristal ou um seu clatrato de ciclodextrina;
8. um composto representado pela fórmula (II)
Figure img0005
(onde
Figure img0006
representa uma configuração α,
Figure img0007
representa uma configuração β, e
Figure img0008
representa uma configuração a, uma configuração p ou uma mistura delas em uma razão arbitrária), um seu cristal ou um seu clatrato de ciclodextrina;
9. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 1 a 8 acima, que tem uma forma cristalina tendo picos 2θ pelo menos em aproximadamente 9,05, 9,44, 12,61, 13,96 e 18,09° em um espectro de difração de raios-X de pó;
10. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em 9 acima, que tem uma forma cristalina tendo picos 2θ pelo menos em aproximadamente 9,05, 9,44, 12,61, 13,96, 18,09, 18,91, 19,42, 20,53, 21,77, 22,60, 23,38 e 24,59° em um espectro de difração de raios-X de pó;
11.o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 1 a 8 acima, que tem uma forma cristalina tendo um espectro de difração de raios-X de pó substancialmente igual ao espectro de difração de raios-X de pó mostrado na Fig. 1;
12. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 9 a 11 acima, que tem uma forma cristalina tendo um início de um pico endotérmico a aproximadamente 118°C na calorimetria de varredura diferencial;
13. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 9 a 11 acima, que tem uma forma cristalina tendo o gráfico de calorimetria de varredura diferencial mostrado na Fig. 2;
14. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 1 a 8 acima, que tem uma forma cristalina tendo picos 2θ pelo menos em aproximadamente 8,91, 9,71, 11,97, 13,23 e 15,88° em um espectro de difração de raios-X de pó;
15. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em 14 acima, que tem uma forma cristalina tendo picos 2θ pelo menos em aproximadamente 8,91, 9,71, 11,97, 13,23, 15,88, 18,63, 19,02, 21,02, 22,91 e 23,85° em um espectro de difração de raios-X de pó;
16. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 1 a 8 acima, que tem uma forma cristalina tendo um espectro de difração de raios-X de pó substancialmente igual ao espectro de difração de raios-X de pó mostrado na Fig. 3;
17. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 14 a 16 acima, que tem uma forma cristalina tendo um início de um pico endotérmico a aproximadamente 113°C na calorimetria de varredura diferencial;
18. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 14 a 16 acima, que tem uma forma cristalina tendo o gráfico de calorimetria de varredura diferencial mostrado na Fig. 4;
19. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 1 a 8 acima, que tem uma forma cristalina tendo picos 2θ pelo menos em aproximadamente 9,11, 13,43, 16,16, 17,77 e 18,69° em um espectro de difração de raios-X de pó;
20. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em 19 acima, que tem uma forma cristalina tendo picos 2θ pelo menos em aproximadamente 9,11, 13,43, 16,16, 17,77, 18,69, 19,24, 19,86, 21,19, 22,72 e 24,20° em um espectro de difração de raios-X de pó;
21. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 1 a 8 acima, que tem uma forma cristalina tendo um espectro de difração de raios-X de pó substancialmente igual ao espectro de difração de raios-X de pó mostrado na Fig. 5;
22. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 19 a 21 acima, que tem uma forma cristalina tendo um início de um pico endotérmico a aproximadamente 118°C na calorimetria de varredura diferencial;
23. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 19 a 21 acima, que tem uma forma cristalina tendo o gráfico de calorimetria de varredura diferencial mostrado na Fig. 6;
24. uma composição farmacêutica contendo, como um ingrediente ativo: um sal de um composto representado pela fórmula (I)
Figure img0009
(onde
Figure img0010
representa uma configuração α,
Figure img0011
representa uma configuração β, e
Figure img0012
representa uma configuração α, uma configuração β ou uma mistura delas em uma razão arbitrária) ou uma mistura diastereoisomérica dele e 4- piperidinametanol; um seu cristal; ou um seu clatrato de ciclodextrina;
25. uma composição farmacêutica contendo o cristal ou o clatrato de ciclodextrina dele descrito em qualquer um de 9 a 23 acima;
26. a composição farmacêutica descrita em 24 ou 25 acima, que é um agente para contrair o detrusor da bexiga e relaxar o esfíncter uretral;
27. a composição farmacêutica descrita em 26 acima, que é um agente para prevenir, tratar e/ou atenuar a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral; e
28. a composição farmacêutica descrita em 27 acima, onde a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral são a bexiga hipoativa.
[EFEITOS DA INVENÇÃO]
[011 ]Visto que o composto da presente invenção é um cristal quimicamente muito estável, o composto pode ser armazenado por um longo tempo e é muito útil como uma substância de fármaco de medicamentos.
[012]Além disso, porque o composto da presente invenção tem um efeito de contrair o detrusor da bexiga e relaxar o esfíncter uretral, o composto atenua a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral e é efetivo como um agente para prevenir e/ou tratar a bexiga hipoativa. Ademais, o composto é efetivo também como um agente para atenuar diversos sintomas de bexiga hipoativa. Desse modo, quando o composto da presente invenção, que é um cristal estável, for usado como uma substância de fármaco e for produzida uma preparação oral para a administração por um longo período, a preparação pode ser um agente terapêutico altamente efetivo para a bexiga hipoativa.
[BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS]
[013] A Fig. 1 mostra o espectro de difração de raios-X de pó da Forma cristalina A do 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7- octadien-1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol (a seguir, algumas vezes abreviado para Composto 18). O termo "Intensidade" na figura significa a intensidade de difração.
[014] A Fig. 2 mostra o gráfico de calorimetria de varredura diferencial da Forma cristalina A do Composto 18.
[015] A Fig. 3 mostra o espectro de difração de raios-X de pó da Forma cristalina B do Composto 18. O termo "Intensidade" na figura significa a intensidade de difração.
[016] A Fig. 4 mostra o gráfico de calorimetria de varredura diferencial da Forma cristalina B do Composto 18.
[017] A Fig. 5 mostra o espectro de difração de raios-X de pó da Forma cristalina C do Composto 18. O termo "Intensidade" na figura significa a intensidade de difração.
[018] A Fig. 6 mostra o gráfico de calorimetria de varredura diferencial da Forma cristalina C do Composto 18.
[DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES]
[019] A presente invenção refere-se
  • (1) ao sal de ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4- metil-1,7-octadien-1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxflico (a seguir, algumas vezes abreviado para Composto 17) e 4-piperidinametanol,
  • (2) a um sal de um diastereoisômero de Composto 17 e 4-piperidinametanol,
  • (3) a um sal de uma mistura diastereoisomérica de Composto 17 em uma razão arbitrária e 4-piperidinametanol,
  • (4) aos cristais de (1) a (3) acima,
  • (5) aos clatratos de ciclodextrina de (1) a (4) acima, e
  • (6) às composições farmacêuticas contendo (1) a (5) acima.
[020] O Composto 17 é um composto representado pela seguinte fórmula
Figure img0013
e descrito no Exemplo 17 do WO2010/143661.
[021]A não ser que de outro modo especificamente indicado neste documento, é aparente para aqueles versados na técnica que o símbolo
Figure img0014
representa uma ligação ao lado oposto do papel (i.e., con-figuração α); o símbolo
Figure img0015
representa uma ligação à frente do papel (i.e., configura- Ção β; e o símbolo
Figure img0016
representa a configuração α, a configuração β ou uma mistura delas.
[022] Diversos sais do Composto 17 foram preparados e examinados quanto à cristalização pelo método a seguir.
[023] A saber, o Composto 17 (10 mg) foi dissolvido em metanol (200 μL) e diversas bases foram adicionadas a eles. Então, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e a trituração foi conduzida usando diversos solventes. Para o exame, o acetato de etila, o éter metil t-butílico, o n-hexano e similar foram usados como os solventes.
[024]Embora o exame quanto à cristalização fosse conduzido usando 100 sais ou mais, os sólidos cristalinos não puderam ser obtidos, exceto pelo sal com o 4-piperidinametanol. Por exemplo, os sais com metais alcalinos (potássio, sódio e similar) e os sais com metais alcalino-terrosos (cálcio, magnésio e simlar), que tinham sido aprovados como medicamentos, e os sais de Composto 17 com aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, tais como trietilamina, dietanolamina, dici- clo-hexilamina, lisina e arginina, e com 4-piperidinaetanol, 4-metilpiperidina e 4- hidroxipiperidina, que têm estruturas muito similares àquela do 4-piperidinametanol, eram substâncias oleosas amorfas.
[025]Alguns dos resultados são mostrados abaixo.
Figure img0017
Figure img0018
[026] Além disso, examinou-se o polimorfismo do sal de Composto 17 e 4- piperidinametanol. O polimorfismo foi confirmado através de análise por difração de raios-X de pó, calorimetria de varredura diferencial e termogravimetria. A análise por difração de raios-X de pó, a calorimetria de varredura diferencial e a termogravimetria podem ser medidas, por exemplo, sob as condições descritas nos Exemplos abaixo mencionados.
[027] Como resultado de pesquisa extensa pelos inventores da presente invenção, demonstrou-se que existem mais do que um polimorfismo para o Composto 18, que é o sal de Composto 17 e 4-piperidinametanol. Embora todos os cristais fossem estáveis e preferíveis, a Forma cristalina C (a forma cristalina obtida no Exemplo 18(3) no presente relatório descritivo) é preferível entre eles.
[028] O composto da presente invenção pode ser convertido em um clatrato de ciclodextrina usando a α-, a β- ou a γ-ciclodextrina ou uma mistura delas por quaisquer dos métodos descritos nos relatórios descritivos das Publicações de Patentes Japonesas Nos. JP-B-S50-3362, JP-B-S52-31404 e JP-B-S61-52146. Por conversão no clatrato de ciclodextrina, uma vez que a estabilidade é aumentada e a solubilidade em água é aumentada, o composto é conveniente no caso de uso como um fármaco. A inclusão do composto da presente invenção na ciclodextrina pode ser determinada por calorimetria de varredura diferencial ou através de análise por difração de raios-X de pó.
[029] Existem diastereoisômeros para o Composto 17 e o Composto 18. Desse modo, a presente invenção também inclui um sal de um diastereoisômero do Composto 17 e o 4-piperidinametanol, um sal de uma mistura diastereoisomérica de Composto 17 em uma razão arbitrária e o 4-piperidinametanol, diastereoisômeros de Composto 18 e uma mistura diastereoisomérica de Composto 18 em uma razão arbitrária.
[030]Existem sete diastereoisômeros possíveis para o Composto 17. Um exemplo dos diastereoisômeros do Composto 17 é o composto a seguir, o qual pode existir com o Composto 17 em equilíbrio:
Figure img0019
ácido 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7- octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (o composto descrito no Exemplo 20 do WO2010/143661). A mistura diastereoisomérica de Composto 17 significa uma mistura de quaisquer dois ou mais tipos selecionados a partir do Composto 17 e os seus sete diastereoisômeros. Na presente invenção, como a mistura diastereoisomérica de Composto 17, são preferíveis todas as misturas diastereoiso- méricas contendo o Composto 17. Entretanto, uma mistura diastereoisomérica contendo o Composto 17 e o ácido 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4- hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico é mais preferível, e uma mistura de Composto 17 e ácido 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8- triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico é particularmente preferível.
[031]O Composto 17, o ácido 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4- hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico ou uma mistura deles é algumas vezes representada pela fórmula (I) abaixo.
Figure img0020
(Na fórmula
Figure img0021
representa uma configuração α,
Figure img0022
representa uma configuração β, e
Figure img0023
representa uma configuração a, uma configuração p ou uma mistura delas em uma razão arbitrária.)
[032]Existem sete diastereoisômeros possíveis para o Composto 18. Um exemplo dos diastereoisômeros do Composto 18 é o 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5- [(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol- 4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol, que pode existir com o Composto 18 em equilíbrio. A mistura diastereoisomérica de Composto 18 significa uma mistura de quaisquer dois ou mais tipos selecionados a partir de Composto 18 e os seus sete diastereoisômeros. Na presente invenção, como a mistura diastereoisomérica de Composto 18, são preferíveis todas as misturas diastereoisoméricas contendo o Composto 18. Entretanto, uma mistura diastereoisomérica contendo o Composto 18 e o 2-[(2- {(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1 - il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol é mais preferível, e uma mistura de Composto 18 e 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4- hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperi- din-4-ilmetanol é particularmente preferível.
[033]O Composto 18, o 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4- hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperi- din-4-ilmetanol ou uma mistura deles é, algumas vezes, representada pela fórmula (II) abaixo
Figure img0024
(Na formula,
Figure img0025
representa uma configuração α,
Figure img0026
representa uma configuração β, e
Figure img0027
representa uma configuração α, uma configuração β ou uma mistura delas em uma razão arbitrária.)
[034] Além disso, o composto representado pela fórmula (II) é, algumas vezes, descrito como 2-[(2-{1-ambo-(5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4- metilocta-1,7-dien-1-il]ciclopentil}etil)sulfanil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4- ilmetanol.
[035] Aqui, embora a porcentagem de excesso diastereoisomérico de Composto 17 ou Composto 18 não esteja particularmente limitada, a porcentagem é preferivelmente de 60 a 100% e.d., adicional e preferivelmente de 60 a 99,9% e.d. e particular e preferivelmente de 80 a 99% e.d.
[036] Além disso, a mistura diastereoisomérica de Composto 17 ou Composto 18 em uma razão arbitrária é preferivelmente uma mistura na qual a porcentagem de Composto 17 ou Composto 18 é 80% ou mais e 99,9% ou menos da mistura total e adicional e preferivelmente uma mistura na qual a porcentagem de Composto 17 ou Composto 18 é 90% ou mais e 99% ou menos da mistura total.
[037] Além disso, é preferível uma mistura na qual a razão de Composto 17:diastereoisômero é cerca de 9:1. Também, é preferível uma mistura na qual a razão de Composto 18:diastereoisômero é cerca de 9:1.
[038] O sal da mistura diastereoisomérica de Composto 17 e 4- piperidinametanol pode formar um cristal. Além disso, o Composto 18 pode formar um cristal com os seus diastereoisômeros.
[MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DA PRESENTE INVENÇÃO]
[039] Os compostos da presente invenção podem ser preparados modificando-se apropriadamente e combinando-se os métodos conhecidos na técnica, por exemplo, os métodos descritos nos panfletos de Publicação Internacional No. WO 2010/143661, Synlett 2002, No. 1,239-242 ou Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2 a Edição (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), os métodos mostrados abaixo ou os métodos mostrados nos Exemplos.
[TOXICIDADE]
[040] O composto da presente invenção causa menos efeitos colaterais e é, desse modo, seguro o suficiente para usar como um fármaco.
[APLICAÇÕES EM MEDICAMENTOS]
[041] Visto que o composto da presente invenção atua sobre os músculos lisos, particularmente o detrusor da bexiga; e o esfíncter uretral, para promover a contração do detrusor da bexiga e o relaxamento do esfíncter uretral, ele pode atenuar a disfunção da contração da bexiga e a disfunção do relaxamento uretral e é, dessemodo, efetivo como um agente para prevenir e/ou tratar a bexiga hipoativa. Adicionalmente, o composto da presente invenção é efetivo como um agente para atenuar diversos sintomas associados com a bexiga hipoativa, por exemplo, fluxo lento da urina, fluxo fracionado da urina, fluxo bloqueado da urina, urinação retida, eliminação da urina com pressão abdominal, sensação de urina residual, incontinência em excesso, anurese e/ou pingo de urina após urinação. O composto da presente invenção é particularmente efetivo como um agente para atenuar o fluxo fracionado da urina, o fluxo bloqueado da urina, a eliminação da urina com pressão abdominal, a sensação de urina residual, a incontinência em excesso, a anurese e/ou o pingo de urina após a urinação.
[042]O composto da presente invenção é também efetivo na prevenção e/ou no tratamento de estenose do canal vertebral, espondilose cervical, doenças do sistema nervoso periférico, doenças imunes (esclerose lateral amiotrófica (ALS), escle- rose múltipla, síndrome de Sjogren, reumatismo articular crônico, doenças autoimu- nes, tais como eritematodes sistêmica, respostas de rejeição após transplantação de órgão, etc.), doenças alérgicas (por exemplo, asma brônquica, inflamação nasal alérgica, inflamação alérgica da conjuntiva, dermatite atópica, alergia a alimentos etc.), morte de células nervosas, dismenorreia, nascimento prematuro, aborto, calvícies, doenças retinais neurais, tais como glaucoma, disfunção eréctil, artrite, lesão do pulmão, pulmão fibroide, enfisema, bronquite, doenças respiratórias obstrutivas crônicas, lesão do fígado, hepatite aguda, cirrose, choque, nefrite (por exemplo, ne- frite aguda, nefrite crônica etc.), disfunção renal, pancreatite, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, sepse, síndrome hemofagocítica, síndrome de ativação de macrófagos, doença de Still, doença de Kawasaki, lesão por queimadura, doenças granulomatosas sistêmicas, colite ulcerosa, doença de Crohn, hipercitocinemia na diálise, disfunção de múltiplos órgãos, doenças ósseas (fratura do osso, refratura, fratura resistente, disfunção de adesão óssea, articulação falsa, osteoalisterese, doença óssea de Paget, espondilite rígida, metástase de câncer no osso, artrose de- formante, rompimento da cartilagem óssea em suas doenças similares etc.).
[043] O composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com outros fármacos, como um agente combinado para o propósito de 1) suplementar e/ou intensificar os efeitos profiláticos e/ou terapêuticos do composto, 2) melhorar a farmacocinética e a absorção do composto, reduzindo a dose do composto, e/ou 3) minorar os efeitos colaterais do composto.
[044] Com relação ao agente de combinação do composto da presente invenção e outros fármacos, ele pode ser administrado em combinação com outros fármacos na forma de uma mistura na qual os dois ingredientes são misturados em uma preparação ou em preparações separadas. A administração dos dois ingredientes em preparações separadas inclui a administração simultânea e a administração com um intervalo de tempo. Na administração com um intervalo de tempo, é possível que o composto da presente invenção seja administrado na frente e os outros fármacos sejam administrados posteriormente ou é possível que os outros fármacos sejam administrados na frente e o composto da presente invenção seja administrado posteriormente, onde os modos de administração dos dois ingredientes podem ser iguais ou diferentes um do outro.
[045] Os exemplos de fármacos adequados para suplementar e/ou intensificar os efeitos do composto da presente invenção incluem os inibidores de acetilcoli- nesterase (por exemplo, distigmina e neostigmina etc.) e os antagonistas do aceptor a1 (por exemplo, a tansulosina, a prazosina, a alfuzosina, o naftopidil, o urapidil etc.).
[046] Não há nenhuma limitação particular sobre a razão em peso do composto da presente invenção para os outros fármacos.
[047] Os outros fármacos podem ser uma combinação de fármacos do mesmo tipo ou dois ou mais tipos diferentes.
[048] Os outros fármacos para suplementar e/ou intensificar os efeitos do composto da presente invenção incluem não somente os fármacos atualmente descobertos e os fármacos que serão descobertos com base no mecanismo acima mencionado.
[049] No caso onde um agente de combinação do composto da presente invenção com os outros fármacos for usado para os propósitos acima mencionados, ele é normalmente administrado sistêmica ou localmente, ou oral ou parenteralmen- te.
[050] Embora a dose possa variar dependendo do tipo do fármaco e possa depender da idade, peso, sintomas, efeitos terapêuticos pretendidos, métodos de administração, tempo de tratamento etc., o composto da presente invenção pode ser normalmente administrado oralmente, em uma dose variando de 1 ng a 100 mg cada vez, por um adulto, uma vez ou diversas vezes por dia, ou pode ser administrado parenteralmente, em uma dose variando de 0,1 ng a 10 mg cada vez, por um adulto, uma vez ou diversas vezes por dia ou, alternativamente, pode ser continuamente administrado intravenosamente, durante um período de 1 a 24 h por dia.
[051 ]Visto que a dose pode variar dependendo de diversas condições, conforme descrito acima, há um caso onde a dose é suficiente com uma quantidade menor do que a dose descrita acima, embora haja um caso onde é necessária a administração com uma abrangência maior do que a abrangência descrita acima.
[052] No caso onde for administrado o composto da presente invenção ou o agente de combinação do composto da presente invenção e outro fármaco, ele pode ser usado como preparações sólidas internas ou preparações líquidas internas para a administração oral e injetáveis, preparações externas, supositório e inalações etc. para a administração parenteral.
[053] Os exemplos de preparações sólidas internas adequadas para a administração oral incluem os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, os pós e os grânulos. As cápsulas incluem as cápsulas duras e as cápsulas moles.
[054] As preparações sólidas internas podem ser preparadas usando somente um ou mais ingredientes ativos ou por mistura de um ou mais ingredientes ativos com, por exemplo, um excipiente (lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina, amido etc.), um aglutinante (hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona, metassilicato de alumina magnésio etc.), um desintegrante (carboximetil celulose cálcica etc.), um lubrificante (estearato de magnésio etc.), um estabilizador ou um auxiliar de dissolução (ácido glutâmico, ácido asparagínico etc.) com a formulação por práticas conhecidas na técnica. Se necessário, as preparações sólidas podem ser cobertas com um agente de revestimento (por exemplo, açúcar branco, gelatina, hidroxipropil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose etc.) e podem ser cobertas com duas ou mais camadas. As cápsulas de materiais absorvíveis, por exemplo, a gelatina, estão também incluídas.
[055] Os exemplos de preparações líquidas internas, adequadas para a administração oral, incluem as soluções aquosas farmaceuticamente aceitáveis, os agentes de suspensão, os agentes emulsificantes, os xaropes, os elixires etc. Em tal preparação líquida, uma ou mais substâncias ativas são dissolvidas, suspensas ou emulsificadas em um diluente, o qual é geralmente usado na técnica (por exemplo, água destilada, etanol, uma solução mista deles etc.). As preparações líquidas podem conter um agente molhante, um agente de suspensão, um agente emulsifican- te, um agente adoçante, um agente aromatizante, um agente aromático, um conservante, um agente de tamponamento, etc.
[056] As formulações externas para a administração parenteral incluem, por exemplo, os unguentos, os géis, os cremes, os cataplasmas, os emplastros, os linimentos, os aerossóis, as inalações e os sprays. Tal preparação inclui uma ou mais substâncias ativas e é preparada por métodos conhecidos ou comumente usados na técnica.
[057] Os unguentos são preparados por métodos conhecidos ou comumente usados na técnica. Por exemplo, um unguento pode ser preparado triturando-se ou derretendo-se uma ou mais substâncias ativas em uma base. A base do unguento é selecionada a partir daquelas conhecidas ou comumente usadas na técnica. Os exemplos de tais bases de unguentos incluem os ácidos graxos superiores e os ésteres de ácidos graxos superiores (ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, adipato, miristato, palmitato, estearato, oleato etc.), as ceras (cera de abelha, cera dura, ceresina etc.), os tensoativos (fosfato de éter poli- oxietileno alquílico etc.), os álcoois superiores (cetanol, álcool estearílico, álcool ce- toestearílico etc.), o óleo de silicone (dimetilpolissiloxano etc.), os hidrocarbonetos (Vaselina hidrofílica, Vaselina branca, lanolina purificada, parafina líquida etc.), os glicóis (etileno glicol, dietileno glicol, propileno glicol, polietileno glicol, Macrogols etc.), os óleos vegetais (óleo de mamona, azeite de oliva, óleo de gergelim, turpenti- na etc.), os óleos animais (óleo de marta, óleo de ovo, esqualano, esqualeno etc.), a água, os aceleradores da absorção, e os agentes anticoceira. Estas bases de unguentos podem ser usadas sozinhas ou como uma mistura de duas ou mais delas. Os unguentos podem adicionalmente incluir um creme hidratante, um conservante, um estabilizador, um antioxidante, uma essência, etc.
[058] Os géis sâo preparados por métodos conhecidos ou comumente usados na técnica. Por exemplo, um gel pode ser preparado derretendo-se uma ou mais substâncias ativas em uma base. A base do gel é selecionada a partir daquelas conhecidas ou comumente usadas na técnica. Os exemplos de tais bases de géis incluem os álcoois inferiores (etanol, álcool isopropílico etc.), os agentes gelificantes (carboximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, etil celulose etc.), os agentes neutralizantes (trietanolamina, di-isopropanolamina etc.), os tensoativos (monoestearato de polietileno glicol etc.), as gomas, a água, os aceleradores da absorção, e os agentes anticoceira. Estas bases dos géis podem ser usadas sozinhas ou como uma mistura de duas ou mais delas. Os géis podem adicionalmente incluir um conservante, um antioxidante, uma essência, etc.
[059] Os cremes são preparados por métodos conhecidos ou comumente usados na técnica. Por exemplo, um creme pode ser preparado derretendo-se ou emulsificando-se uma ou mais substâncias ativas em uma base. A base do creme é selecionada a partir daquelas conhecidas ou comumente usadas na técnica. Os exemplos de tais bases dos cremes incluem os ésteres de ácidos graxos superiores, os álcoois inferiores, os hidrocarbonetos, os álcoois poliídricos (propileno glicol, 1,3- butileno glicol, etc.), os álcoois superiores (2-hexildecanol, cetanol etc.), os emulsifi- cantes (éteres polioxietileno alquílicos, ésteres de ácidos graxos etc.), a água, os aceleradores da absorção, e os agentes anticoceira. Estas bases dos cremes podem ser usadas sozinhas ou como uma mistura de duas ou mais delas. Os cremes podem adicionalmente incluir um conservante, um antioxidante, uma essência, etc.
[060] Os cataplasmas sâo preparados por métodos conhecidos ou comumente usados na técnica. Por exemplo, um cataplasma pode ser preparado por derreti- mento de uma ou mais substâncias ativas em uma base, amassamento, seguido por revestimento uniforme sobre um suporte. A base do cataplasma é selecionada a partir daquelas conhecidas ou comumente usadas na técnica. Os exemplos de tais bases de cataplasmas incluem os espessantes (por exemplo, poli(ácido acrílico), poli- vinilpirrolidona, goma arábica, amido, gelatina, metil celulose etc.), os agentes mo- Ihantes (por exemplo, ureia, glicerina, propileno glicol etc.), as cargas (caulim, óxido de zinco, talco, cálcio, magnésio etc.), a água, os solubilizadores, os promotores de pegajosice, e os agentes anticoceira. Estas bases dos cataplasmas podem ser usadas sozinhas ou como uma mistura de duas ou mais delas. Os cataplasmas podem adicionalmente incluir um conservante, um antioxidante, uma essência, etc.
[061 ]Os emplastros são preparados por métodos conhecidos ou comumente usados na técnica. Por exemplo, um emplastro pode ser preparado derretendo-se uma ou mais substâncias ativas em uma base e revestindo-se uniformemente a massa derretida sobre um suporte. A base do emplastro é selecionada a partir daquelas conhecidas ou comumente usadas na técnica. Os exemplos de tais bases de emplastros incluem as bases poliméricas, os óleos e as gorduras, os ácidos graxos superiores, os espessantes, e os agentes anticoceira. Estas bases dos emplastros podem ser usadas sozinhas ou como uma mistura de duas ou mais delas. Os emplastros podem adicionalmente incluir um conservante, um antioxidante, uma essência, etc.
[062] Os linimentos são preparados por métodos conhecidos ou comumente usados na técnica. Por exemplo, um linimento pode ser preparado dissolvendo-se, suspendendo-se ou emulsificando-se uma ou mais substâncias ativas em um ou mais selecionados de água, álcoois (etanol, polietileno glicol etc.), ácidos graxos superiores, glicerina, sabões, emulsificantes e agentes de suspensão. Os linimentos podem adicionalmente incluir um conservante, um antioxidante, uma essência, etc.
[063] Os aerossóis, as inalações e os sprays podem conter um estabilizador, tal como o bissulfito de sódio, ou um agente de tamponamento, por exemplo, um agente isotônico, tal como o cloreto de sódio, o citrato de sódio ou o ácido cítrico, que dê isotonicidade, além de um diluente que seja comumente usado na técnica.
[064] As preparações injetáveis para a administração parenteral podem ser, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, e preparações injetáveis sólidas, que são dissolvidas ou suspensas em solventes em uso. Tal preparação injetável é usada dissolvendo-se, suspendendo-se ou emulsificando-se uma ou mais substâncias ativas em um solvente. Os exemplos de solventes adequados incluem a água destilada injetável, a solução salina fisiológica, os óleos vegetais, o propileno glicol, o polietileno glicol, os álcoois, tais como o etanol, e as suas combinações. As preparações injetáveis podem incluir os estabilizadores, os auxiliares de dissolução (por exemplo, o ácido glutâmico, o ácido asparagínico, o Polysolvate 80® etc.), os agen-tes de suspensão, os agentes emulsificantes, os agentes calmantes, os tampões e os conservantes. As preparações injetáveis são preparadas por esterilização ou desinfecção nas etapas finais. As preparações sólidas assépticas, por exemplo, as preparações sólidas liofilizadas, podem também ser usadas desinfetando-se ou dissolvendo-se em água destilada injetável asséptica ou outros solventes, antes do uso.
[065] Os exemplos das inalações para a administração parenteral incluem os aerossóis, os pós para inalação ou os líquidos para inalação. Os líquidos para inalação podem ser dissolvidos ou suspensos em água ou outro meio adequado, antes do uso.
[066] As inalações são preparadas por métodos conhecidos na técnica.
[067] Por exemplo, um líquido para inalação é preparado selecionando-se apropriadamente os conservantes (cloreto de benzalcônio, parabeno etc.), os pigmentos, os tampões (fosfato de sódio, acetato de sódio etc.), os agentes isotônicos (cloreto de sódio, glicerina concentrada etc.), os espessantes (polímero de carboxi- vinila etc.) e o absorvefaciente, dependendo da necessidade.
[068] Um pó para inalação é preparado selecionando-se apropriadamente os lubrificantes (ácido esteárico, seus sais etc.), os aglutinantes (amido, dextrina etc.), os excipientes (lactose, celulose etc.), os pigmentos, os conservantes (cloreto de benzalcônio, parabeno etc.) e o absorvefaciente, dependendo da necessidade.
[069] Para a administração de líquidos para inalação, os pulverizadores (atomizadores, nebulizadores) são normalmente usados. Para a administração de pós para inalação, os inaladores para a administração de fármacos em pó são normalmente usados.
[070] As outras composições para a administração parenteral incluem uma ou mais substâncias ativas e são, por exemplo, os supositórios para a administração intrarretal e os pessários para a administração intravaginal.
[EXEMPLOS]
[071]A presente invenção será explicada em detalhe pelos Exemplos. Entretanto, a presente invenção não está limitada pelos Exemplos.
[072] Os solventes entre parênteses, indicados na parte separada pela cro- matografia e a TLC, representam os solventes de eluição ou revelação usados e a sua razão é uma razão em volume.
[073] Os dados de RMN são dados de RMN-1H em 300 MHz, salvo de outro modo especificado.
[074] Os parênteses nos dados de RMNA representam os solventes usados para a medição.
[075] No presente relatório descritivo, a medição dos raios-X de pó, a calorimetria de varredura diferencial e a termogravimetria de um cristal foram conduzidas sob as condições que se seguem, salvo de outro modo especificamente indicado.
<CONDIÇÃO DE MEDIÇÃO PARA O RAIO-X DE PÓ>
D8 Discover com GADDS: BRUKER axs
Raio X: Cu/40 kV, 40 mA, Distância até o detector: 24,920 cm, Período de medição: 180 segundos, Detector: detector Hi-STAR (PSPC bidimensional)
<CONDIÇÃO DE MEDIÇÃO PARA A CALORIMETRIA DE VARREDURA DIFERENCIAL (DSC)>
Faixa de temperaturas: 25 a 200°C
Taxa de aumento da temperatura: 10°C/min ou 5,0°C/min
Vazão do gás: N2, 40 mL/min ou Ar, 40 mL/min
Caçarola da amolstra: padrão de alumínio 40 μL
[076] Os compostos usados neste documento foram especificados por um programa de computador, 0 qual especifica os nomes químicos de acordo com as regras da IUPAC, ACD/Name Batch (marca registrada), ou de acordo com a nomenclatura da IUPAC. Por exemplo,
Figure img0028
foi especificado como ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4- hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico.
[EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO] EXEMPLO 1: 4,5,5-triflúor-N-metóxi-N-metil-4-pentenoamida (Composto 1)
[077] O cloridrato de N,O-dimetil-hidroxiamina (3,5 g), o cloridrato de 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (6,9 g) e a trietilamina (9,2 mL) foram adicionados a uma solução de ácido 4,5,5-trifluorpent-4-enoico (CAS No. 110003-22-0 (5,0 g)) em solução de cloreto de metileno (64 mL), em um banho de água gelada, e a agitação foi efetuada na temperatura ambiente, durante a noite. A solução de reação foi concentrada e diluída com acetato de etila. A solução diluída foi lavada com ácido clorídrico a 1 N, água e salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada para obter o composto do título (6,4 g) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,50 (acetato de etila:hexano = 1:2);
RMN (CDCI3): δ 2,51-2,77 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
EXEMPLO 2: 6,7,7-Triflúor-3-oxo-6-heptenoato de etila (Composto 2)
[078] O acetato de etila (4,8 mL) foi lentamente adicionado, gota a gota, a uma solução de lítio hexametildissilazida/tetraidrofurano (1 M, 48 mL), a -78°C, seguido por agitação por 30 min. A solução de composto 1 (6,4 g) em tetraidrofurano anidro (33 mL) foi lentamente adicionada, gota a gota, à solução de reação, na mesma temperatura, seguida por agitação por 30 min. À solução de reação foi adicionado 0 ácido clorídrico a 2 N (30 mL), seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano:acetato de etila = 20: 1 ➜ 15:1), para obter o composto do título (4,94 g) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,63 (acetato de etila:hexano = 1:2);
RMN (CDCI3): δ 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,50-2,71 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 4,21 (q, 2H).
EXEMPLO 3: 6,7,7-triflúor-6-hepteno-1,3-diol (Composto 3)
[079] Uma solução de composto 2 (4,71 g) em éter terc-butil metílico (52 mL) foi lentamente adicionada, gota a gota, ao boro hidreto de lítio (1,4 g), sob esfriamento com gelo, seguida por agitação na temperatura ambiente, por 4 h. A solução de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, sob esfriamento com gelo, e lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada; secada com sulfato de sódio; e concentrada para obter o composto do título (3,87 g) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,31 (acetato de etila:hexano = 2:1);
RMN (CDCI3): δ 1,66-1,83 (m, 4H), 2,17-2,66 (m, 2H), 3,71-4,06 (m, 3H).
EXEMPLO 4: 6,7,7-triflúor-1-[(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)tio]-6-hepten-3-ol (Composto 4)
[080] O composto 3 (3,87 g) foi dissolvido em tolueno (50 mL) e uma solução aquosa a 2N de hidróxido de sódio (50 mL), e o brometo de tetrabutilamônio (700 mg) e o cloreto de tosila (4,10 g) foram adicionados a eles, sob esfriamento com gelo, seguidos por agitação por 30 min. À solução de reação foi adicionado o 1-fenil- 1 H-tetrazol-5-tiol (4,60 g), seguido por agitação a 60°C, durante a noite. A solução de reação foi vertida em água e extraída com éter terc-butil metílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada; secada com sulfato de sódio; e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano:acetato de etila = 4:1 ➜ 7:3), para obter o composto do título (5,43 g) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,37 (acetato de etila:hexano = 2:1);
RMN (CDCI3): δ 1,64-1,83 (m, 2H), 1,88-2,02 (m, 2H), 2,31-2,61 (m, 2H), 3,34-3,88 (m, 3H), 7,46-7,69 (m, 5H).
EXEMPLO 5: 6,7,7-triflúor-1-[(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)tio]-6-hepten-3-ona (Composto 5)
[081]O brometo de potássio (830 mg), a 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (199 mg) e uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (10%, 6,1 mL) foram adicionados a uma solução em acetonitrila (32 mL) de composto 4 (2,18 g), sob esfriamento com gelo, seguidos por agitação por 2 h. Uma solução aquosa saturada de tios- sulfato de sódio foi adicionada à solução de reação, na mesma temperatura, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada para obter o composto do título (2,17 g) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,50 (acetato de etila:hexano = 1:2);
RMN (CDCI3): δ 2,48-2,77 (m, 4H), 3,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 5H)
EXEMPLO 6: 6,7,7-triflúor-3-metil-1-[(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)tio]-6-hepten-3- ol (Composto 6)
[082]Uma solução de brometo de metil magnésio/éter dietílico (3,0 M, 4,2 mL) foi adicionada a uma solução em tetraidrofurano anidro (22 mL) de composto 5 (2,17 g), a -78°C. A solução mista foi agitada por 30 min, na mesma temperatura, e por 30 min, sob esfriamento com gelo. Uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada à solução de reação, sob esfriamento com gelo, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano:acetato de etila = 7:3), para obter o composto do título (1,88 g) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,39 (acetato de etila:hexano = 1:2);
RMN (CDCI3): δ 1,29 (s, 3H), 1,69-1,92 (m, 2H), 1,99-2,19 (m, 2H), 2,30-2,59 (m, 2H), 3,33-3,67 (m, 2H), 7,42-7,70 (m, 5H).
EXEMPLO 7: 6,7,7-triflúor-3-metil-1 -[(1 -fenil-1 H-tetrazol-5-il)sulfonil]-6- hepten-3-ol (Composto 7)
[083] O hexa-amônio heptamolibdênio tetra-hidrato (318 mg) e o peróxido de hidrogênio (30%, 1,8 mL) foram adicionados a uma solução em metanol (26 mL) de composto 6 (1,84 g), sob esfriamento com gelo, seguidos por agitação na temperatura ambiente, durante a noite. Uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio foi adicionada à solução de reação, sob esfriamento com gelo, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada para obter o composto do título (2,0 g) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,41 (acetato de etila:hexano = 1:2);
RMN (CDCI3): 8 1,30 (s, 3H), 1,69-1,86 (m, 2H), 2,06-2,24 (m, 2H), 2,30-2,57 (m, 2H), 3,80-4,00 (m, 2H), 7,51-7,78 (m, 5H).
EXEMPLO 8: 1-fenil-5-({6,7,7-triflúor-3-metil-3-[(trimetilsilil)óxi]-6-hepten-1 - il}sulfonil)-1 H-tetrazol (Composto 8)
[084] O imidazol (524 mg) e o cloreto de trimetilsilila (0,79 mL) foram adicionados a uma solução de composto 7 (2,0 g) em dimetilformamida (11 mL), sob esfriamento com gelo, seguidos por agitação na temperatura ambiente por 5 h. A solução de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano:acetato de etila = 9:1) para obter o composto do título (2,16 g) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,72 (acetato de etila:hexano = 1:2);
RMN (CDCI3): δ 0,15 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,66-1,86 (m, 2H), 1,96-2,19 (m, 2H), 2,25-2,46 (m, 2H), 3,74-3,88 (m, 2H), 7,56-7,67 (m, 3H), 7,68-7,74 (m, 2H).
EXEMPLO 9: 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(Acetilóxi)-5-formilciclopentil]etil}tio)-1,3- tiazol-4-carboxilato de etila (Composto 9)
[085] A trietilamina (3,7 mL) e o complexo de trióxido de enxofre piridina (1,7 g) foram adicionados a uma solução em sulfóxido de dimetila (4,0 mL)/acetato de etila de 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(acetilóxi)-5-(hidroximetil)ciclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila (500 mg) (ver o composto 7 descrito no panfleto da Publicação Internacional No. WO 2006/129788), a 10°C, seguidos por agitação na temperatura ambiente, por 30 min. À solução de reação foi adicionado o ácido clorídrico a 1 N, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada para obter o composto do título (497 mg) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,27 (hexano:acetato de etila = 2:1);
RMN (CDCI3): δ 1,32-1,49 (m, 3H), 1,78-2,15 (m, 9H), 2,35-2,51 (m, 1H), 2,69-2,84 (m, 1H), 3,10-3,31 (m, 2H), 4,32-4,48 (m, 2H), 5,29-5,37 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,67 (d, J= 2,74 Hz, 1H).
EXEMPLO 10: 2-{[2-((1R,2S,5R)-2-(Acetilóxi)-5-{(1E)-7,8,8-triflúor-4-metil-4- [(trimetilsilil)óxi]-1,7-octadien-1-il}ciclopentil)etil]tio}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila (Composto 10)
[086] Uma solução de potássio hexametildissilazida/tolueno (0,5 M, 4,8 mL) foi lentamente adicionada, gota a gota, a uma solução em 1,2-dimetoxietano (8,0 mL) de composto 8 (1,13 g), a -78°C, seguida por agitação na mesma temperatura por 30 min. À solução de reação foi lentamente adicionada, gota a gota, na mesma temperatura, uma solução em 1,2-dimetoxietano (5,0 mL) de composto 9 (461 mg). Após agitar na mesma temperatura por 30 min, a temperatura foi elevada para 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano:acetato de etila = 8:1), para obter o composto do título (703 mg) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,71 (acetato de etila:hexano = 1:2);
RMN (CDCI8): δ 0,10 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49-2,48 (m, 17H), 3,10-3,40 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,18-5,53 (m, 3H), 8,02 (s, 1H).
EXEMPLO 11: ácido 2-[(2-{(1 R,2S,5R)-2-hidróxi-5-[(1E)-7,8,8-triflúor-4- hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 11)
[087]A uma solução em etanol (6,0 mL) de composto 10 (703 mg) foi adicionada uma solução aquosa a 2 N de hidróxido de sódio (2,4 mL), sob esfriamento com gelo, seguida por agitação na temperatura ambiente, durante a noite. À solução de reação foi adicionado o ácido clorídrico a 1 N, na mesma temperatura, seguido por agitação por 30 min. A água foi adicionada à solução de reação, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada para obter o composto do título (538 mg) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,21 (acetato de etila:metanol = 5:1);
RMN (CDCI3): δ 1,19 (s, 3H), 1,32-1,50 (m, 2H), 1,61-1,92 (m, 4H), 1,94-2,56 (m, 8H), 2,81-2,99 (m, 1H), 3,49-3,67 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,27-5,62 (m, 2H), 8,08 (s, 1H).
EXEMPLO 12: ácido 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-(acetilóxi)-5-[(1E)-7,8,8-triflúor-4- hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 12)
[088]O ácido acético anidro (0,33 mL) foi adicionado a uma solução em piri- dina (6,0 mL) de composto 11 (538 mg), sob esfriamento com gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente, durante a noite. A solução de reação foi vertida em ácido clorídrico a 1 N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada para obter o composto do título (589 mg) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,27 (acetato de etila:metanol = 5:1);
RMN (CDCI3): δ 1,16-1,21 (m, 3H), 1,34-2,54 (m, 17H), 3,10-3,53 (m, 2H), 5,33-5,61 (m, 3H), 8,11 (s, 1H).
EXEMPLO 13:
acetato de (10S,12E,13aR,16S,16aR)-10-metil-8-oxo-10-(3,4,4-triflúor-3-buten-1-il)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-octaidro-2H,8H-7,4-(azeno)ciclopenta[j][1,5,7]oxaditiaciclopentadecin-16-ila (forma de baixa polaridade: composto 13A)
Figure img0029
acetato de (10R,12E,13aR,16S,16aR)-10-metil-8-oxo-10-(3,4,4-triflúor-3- buten-1-il)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-octaidro-2H,8H-7,4- (azeno)ciclopenta[j][1,5,7]oxaditiaciclopentadecin-16-ila (forma de alta polaridade: composto 13B)
[089]A uma solução em tolueno (58 mL) de composto 12 (589 mg) foi adicionada a 4,4-dimetilaminopiridina (567 mg), na temperatura ambiente. A solução de reação foi aquecida para 100°C, e 0 cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla (0,37 mL) foi adicionado a ela. Após agitar por 15 min, foi realizado 0 esfriamento até a temperatura ambiente. A solução de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano:acetato de etila = 15:1), para obter os compostos do título (composto 13A: 200 mg, composto 13B: 120 mg) tendo as seguintes propriedades físicas:
Composto 13A:
TLC: Rf 0,49 (acetato de etila:hexano = 1:4);
RMN (CDCI3): δ 1,32-2,22 (m, 14H), 2,27-2,50 (m, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,78-3,00 (m, 2H), 3,22-3,40 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 5,37-5,50 (m, 1H), 5,55-5,71 (m, 1H), 7,98 (s, 1H).
EXEMPLO 14: ácido 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-hidróxi-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4- hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 14)
[090]O composto 13A (200 mg) foi dissolvido em um solvente misto de metanol (1,0 mL) e tetraidrofurano (2,0 mL), e uma solução aquosa a 2 N de hidróxido de sódio (0,62 mL) foi adicionada, seguida por agitação na temperatura ambiente, durante a noite. A solução de reação foi vertida em ácido clorídrico a 1 N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada para obter o composto do título (190 mg) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,21 (acetato de etila:metanol = 5:1);
RMN (CDCI3): δ 1,19 (s, 3H), 1,33-1,52 (m, 2H), 1,59-2,14 (m, 7H), 2,20 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,25-2,51 (m, 3H), 2,81-3,01 (m, 1H), 3,50-3,67 (m, 1H), 4,51-4,59 (m, 1H), 5,31-5,54 (m, 2H), 8,07 (s, 1H).
EXEMPLO 15: 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-Hidróxi-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi- 4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (Composto 15)
[091]O carbonato de potássio (340 mg) e o iodeto de metila (0,09 mL) foram adicionados a uma solução em dimetilformamida (2,1 mL) de composto 14 (190 mg), seguidos por agitação na temperatura ambiente, durante a noite. A solução de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada para obter o composto do título (196 mg) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,36 (acetato de etila:hexano = 1:1);
RMN (CDCI3): δ 1,18 (s, 3H), 1,29-1,49 (m, 2H), 1,53-1,88 (m, 4H), 1,91-2,11 (m, 3H), 2,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,27-2,52 (m, 3H), 2,82-2,97 (m, 1H), 3,50-3,68 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,42-4,53 (m, 1H), 5,30-5,51 (m, 2H), 7,98 (s, 1H).
EXEMPLO 16: 2-[(2-{(1R,5R)-2-Oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4- metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (Composto 16)
[092]A di-isopropiletilamina (0,43 mL) e o complexo de trióxido de enxo- fre:piridina (196 mg) foram adicionados a uma solução em sulfóxido de dimetila (1,4 mL)/acetato de etila (2,8 mL) de composto 15 (196 mg), sob esfriamento com gelo, seguidos por agitação por 15 min. A água foi adicionada à solução de reação, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1 N, água e salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano:acetato de etila = 3:2), para obter o composto do título (152 mg) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,45 (acetato de etila:hexano = 1:1);
RMN (CDCI3): δ 1,16 (s, 3H), 1,46-2,63 (m, 14H), 3,37-3,49 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 5,45-5,57 (m, 1H), 5,61-5,76 (m, 1H0, 8,01 (s, 1H).
EXEMPLO 17: ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trlflúor-4-hidróxi- 4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 17)
Figure img0030
[093]O composto 16 (152 mg) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (2,0 mL)/água (1,0 mL), e o hidróxido de lítio (16,0 mg) foi adicionado a eles, sob esfriamento com gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 2 h. A solução de reação foi vertida em uma solução aquosa a 5% de hidrogeno sulfato de potássio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secada com sulfato de sódio anidro; e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano:acetato de etila = 1:1 ➜ metanol:acetato de etila = 1:10), para obter o composto do título (127 mg, óleo viscoso, amorfo) tendo as seguintes propriedades físicas:
TLC: Rf 0,20 (acetato de etila:metanol = 5:1);
RMN (CDCI3): δ 1,21 (s, 3H), 1,55-1,80 (m, 3H), 1,88-2,60 (m, 11H), 3,37 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 5,54 (dd, J = 14,82, 7,68 Hz, 1H), 5,62-5,76 (m, 1H), 8,11 (s, 1H).
EXEMPLO 18: 2-[(2-{(1R,5R)-2-Oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4- metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4- ilmetanol (Composto 18)
Figure img0031
[094] O composto 17 (7,0 g) foi pesado em um frasco de 300 mL no formato de berinjela. Após adicionar o acetato de etila (245 mL) a ele e dissolver o Composto 17, o 4-piperidinametanol (1,744 g) foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite. O cristal branco precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida, e foi obtido o composto do título (8,7 g, cristal bruto) tendo as seguintes propriedades físicas.
TLC: Rf 0,18 (clorofórmio:metanol:água = 60:10:1);
RMN (CD3OD): δ 1,13 (s, 3H), 1,37-1,52 (m, 2H), 1,62-2,21 (m, 13H), 2,302,60 (m, 4H), 2,97 (dt, J = 12,9, 3,0 Hz, 2H), 3,35-3,48 (m, 6H), 5,51 (dd, J = 15,3, 8,1 Hz, 1H), 5,64 (dt, J = 15,3, 6,9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H).
[095] Com relação a isto, verificou-se que este composto era uma mistura di- astereoisomérica a partir dos dados de RMN acima mencionados. Ademais, o composto foi examinado usando HPLC e o composto continha um diastereoisômero de Composto 18 em uma razão de cerca de 9:1 (Composto 18:diastereoisômero).
EXEMPLO 18(1): Forma cristalina A do 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)- 7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilato de piperidin-4-ilmetanol
[096] O Composto 18 (60 mg) foi pesado em um frasco pequeno de vidro. Após adicionar o éter t-butil metílico (300 μL) e o isopropanol (300 μL) a ele e dissolver o Composto 18, sob aquecimento, a 40°C, a solução foi agitada por 60 minutos. O éter t-butil metílico (900 μL) foi adicionalmente adicionado a ela e a solução foi agitada sob aquecimento, na temperatura ambiente, por seis horas. A pasta fluida obtida foi adicionalmente agitada a 55°C, durante a noite. A pasta fluida foi coletada por filtração e então secada na temperatura ambiente, sob pressão reduzida, e o composto do título (30 mg, cristal) foi obtido. O espectro de difração de raios-X de pó do cristal obtido é mostrado na Tabela 2 e na Fig. 1 abaixo e o gráfico de calorimetria de varredura diferencial é mostrado na Fig. 2. O início do pico endotérmico da Forma cristalina A do Composto 18 era 118°C.
Figure img0032
EXEMPLO 18(2): Forma cristalina B do 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)- 7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilato de piperidin-4-ilmetanol
[097]O Composto 18 (5,0 g) foi pesado em um frasco de 200 mL no formato de berinjela. Após adicionar o acetato de etila (50 mL) e o isopropanol (12,5 mL) a ele e dissolver o Composto 18 sob aquecimento, a 60°C, a solução foi agitada por 30 minutos. A solução foi esfriada para 0°C e agitada durante a noite. A pasta fluida obtida foi coletada por filtração e então secada na temperatura ambiente, sob pressão reduzida, e o composto do título (4,6 g, cristal) foi obtido. O espectro de difração de raios-X de pó do cristal obtido é mostrado na Tabela 3 e na Fig. 3 abaixo e o gráfico de calorimetria de varredura diferencial é mostrado na Fig. 4. O início do pico endotérmico da Forma cristalina B do Composto 18 era 113°C.
Figure img0033
EXEMPLO 18(3): Forma cristalina C do 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)- 7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilato de piperidin-4-ilmetanol
[098] O Composto 18 (50 mg) foi pesado em um recipiente de vidro. O tetrai- drofurano (50 mL) foi adicionado a ele e o Composto 18 foi dissolvido, sob aquecimento, a 40°C. Após deixar a solução parada a 5°C, por 24 horas, o cristal branco precipitado foi coletado por filtração e secado na temperatura ambiente, sob pressão reduzida e, desse modo, foi obtido um cristal semente (20 mg) da Forma cristalina C.
[099] O Composto 18 (5,0 g) foi pesado em um frasco de 200 mL no formato de berinjela. Após adicionar o tetraidrofurano (50 mL) a ele e dissolver o Composto 18 sob aquecimento, a 45°C, a solução foi agitada por 30 minutos. Após esfriar a solução para 0°C, o cristal semente acima mencionado foi adicionado a ela e a solução foi agitada durante a noite. À pasta fluida obtida foi gotejado o n-heptano (25 mL) e a solução foi adicionalmente agitada a 0°C, por cinco horas. Após elevar a temperatura até a temperatura ambiente, a pasta fluida foi coletada por filtração e secada na temperatura ambiente, sob pressão reduzida, e o composto do título (4,9 g, cristal) foi obtido. O espectro de difração de raios-X de pó do cristal obtido é mostrado na Tabela 4 e na Fig. 5 abaixo e o gráfico de calorimetria de varredura diferencial é mostrado na Fig. 6. O início do pico endotérmico da Forma cristalina C do Composto 18 era 118°C.
Figure img0034
EXEMPLO 19: Clatrato de ciclodextrina de 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)- 7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilato de piperidin-4-ilmetanol (razão molar de mistura de 1:8)
[0100]O Composto 18 (112,5 mg) e a β-ciclodextrina (1,8 g) foram pesados e dissolvidos em água purificada (108 g). Esta solução (18,3 g) foi pesada e distribuída para frascos pequenos, cada um em uma quantidade de 600 μL. Os frascos pequenos foram colocados em um aparelho de liofilização (Triomaster tipo A04: fabricado pela Kyowa Vacuum Engineering Co., Ltd), para liofilizar a solução e o composto do título foi obtido.
Os picos derivados do Composto 18
RMN (D2 O): δ 7,83 (s, 1H), 5,62-5,40 (m, 2H), 3,40-3,15 (m, 6H), 2,83 (dt, J = 3,0, 13,2 Hz, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,40-1,45 (m, 16H), 1,35-1,08 (m, 2H), 1,03 (s, 3H).
Os picos derivados da β-ciclodextrina
RMN (D2 O): δ 4,93 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,86-3,67 (m, 4H), 3,54-3,40 (m, 2H).
EXEMPLO 20: TESTE DA ESTABILIDADE QUÍMICA
[0101] Com relação ao Composto 17 e às Formas cristalinas A, B e C do Composto 18, foi conduzido um teste de estabilidade química de acordo com o método e a condição abaixo mencionados.
<MÉTODO>
[0102] Em um tubo de laboratório, aproximadamente 1,5 a 3 mg de um composto de teste foram pesados e armazenados sob a condição abaixo descrita.
[0103] Após a armazenagem, foi calculada a porcentagem residual (%) da amostra armazenada sob cada condição em relação à porcentagem de área do componente principal na amostra armazenada a -20°C, usando HPLC. Além disso, o aspecto foi observado por olho e comparado com a amostra armazenada a -20°C.
<CONDIÇÃO DE ARMAZENAGEM E TEMPO DE AMOSTRAGEM>
80°C: Uma semana, duas semanas e um mês
60°C: Duas semanas e um mês
40°C: Duas semanas, um mês, dois meses, quatro meses e seis meses
25°C-60% de UR: Dois meses, quatro meses e seis meses
5°C: Dois meses, quatro meses e seis meses
40°C-75% de UR (aberto): Duas semanas, um mês, dois meses, quatro meses e seis meses
25°C-40% de UR (aberto): Duas semanas, um mês e dois meses
25°C-60% de UR (aberto): Duas semanas, um mês e dois meses
25°C-75% de UR (aberto): Duas semanas, um mês e dois meses
2500Lux: 10D, 20D
[0104] As amostras a serem comparadas com as amostras acima mencionadas foram armazenadas a -20°C.
<ANÁLISE POR HPLC> • PREPARAÇÃO DA AMOSTRA
[0105] A amostra a ser avaliada foi dissolvida em uma solução mista de ace- tonitrila/20 mmoles/L de KH2PO4 aq. (pH 3,0 com H3PO4) (1/1) e uma solução de 1,0 mg/mL (concentração como um sal) foi preparada.
• CONDIÇÃO DA ANÁLISE
Detector: Absorciômetro de ultravioleta (comprimento de ondas de medição: 215 nm)
Coluna: CHIRALCEL OD-3R (50 x 4,6 mm, S-5 μm) Temperatura da coluna: 25°C
Fase móvel: Solução A: 20 mmoles/L de KH2PO4 aq. (pH 3,0 com H3PO4), Solução B: CH3CN
Condição do gradiente: A/B = 70/30 (0 min) ➜ 40/60 (75-120 min) ➜ 70/30 (120-135 min)
Vazão: 0,5 mL/min
Faixa de medição da área: 35 minutos
Quantidade carregada: 10 μL
<RESULTADOS>
[0106]Os resultados são mostrados abaixo.
Figure img0035
[0107] Durante a armazenagem sob cada condição, as porcentagens residuais de Composto 17, que é amorfo, diminuíram e o Composto 17 era instável. Por outro lado, as porcentagens residuais de Composto 18, que é um sólido cristalino, eram 90% ou mais em todas as formas cristalinas e estes compostos eram quimicamente muito estáveis.
[EXEMPLOS BIOLÓGICOS]
(1) AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE DE CONTRAIR O DETRUSOR DA BEXIGA
<CONSTRUÇÃO DE ESPÉCIMES CORTADAS>
Os ratos foram anestesiados com pentobarbital, seguido por incisão abdominal para remover as bexigas e as uretras. As massas das bexigas foram cortadas na direção longitudinal para preparar amostras de tiras com um tamanho de cerca de 10 x 3 mm. Adicionalmente, cada uma das uretras foi também cortada na direção longitudinal para preparar espécimes com um tamanho de cerca de 10x3 mm. As espécimes preparadas foram suspensas no tampão de Krebs (37°C, 5 mL), que foi aerado com um gás misto de 95% de O2 e 5% de CO2. Os valores de tensão das espécimes foram medidos usando um sistema Magnus equipado com um transdutor isométrico e um amplificador, e os valores medidos foram registrados em um computador por meio de um sistema de coleta de dados.
<EFEITOS DOS COMPOSTOS SOBRE AS BEXIGAS>
[0108] Os espécimens foram suspensos com uma carga de cerca de 0,5 g. Mais do que 1 h posteriormente, 0 cloreto de potássio (100 mmoles/L) foi adicionado e observou-se a resposta de contração máxima. Após lavagem com tampão de Krebs, os espécimens foram suspensos com uma carga de cerca de 0,5 g, para a estabilização. Uma solução de cloreto de potássio (7,5 mmoles/L) foi adicionada para induzir a contração dos espécimens. Após a resposta indutora da contração ser estabilizada, 0 composto de teste foi adicionado em um modo cumulativo e a resposta foi observada antes e depois do tratamento com 0 fármaco. A mudança de tensão (%) de um composto de teste de cada concentração foi calculada com o ajuste da contração incitada pela adição de solução de cloreto de potássio (mg) a 100%.
<RESULTADOS>
[0109]Os resultados são mostrados abaixo.
Figure img0036
[0110]O composto 18 contraiu o detrusor da bexiga. Portanto, o composto da presente invenção é efetivo para a bexiga hipoativa.
[EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO] EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 1
[0111 ]A Forma cristalina C do composto 18 (5,0 g), a carboximetil celulose cálcica (20 g), o estearato de magnésio (10 g), e a celulose microcristalina (920 g) foram misturados por um método geral, seguido por compressão para produzir 10.000 comprimidos, onde 0,5 mg do ingrediente ativo estava presente em cada um dos comprimidos.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 2
[0112] A Forma cristalina A do composto 18 (2,0 g), o manitol (500 g) e a água destilada (10 L) foram misturadas por um método geral, seguidos por esterilização por um método geral. 1 mL da solução foi inserido em um frasco pequeno e liofilizado por um método geral. Obteve-se um total de 10.000 frascos pequenos, onde 0,2 mg do ingrediente ativo estava presente em cada um dos frascos pequenos.
[APLICABILIDADE INDUSTRIAL]
[0113] Uma vez que o composto da presente invenção é um cristal quimicamente muito estável, o composto pode ser armazenado por um longo tempo e é muito útil como uma substância de fármaco de medicamentos.
[0114]Além disso, visto que o composto da presente invenção tem um efeito de contrair o detrusor da bexiga e relaxar o esfíncter uretral, o composto atenua a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral e é efetivo como um agente para prevenir e/ou tratar bexiga hipoativa. Ademais, o composto é efetivo também como um agente para atenuar diversos sintomas de bexiga hipoativa. Desse modo, quando o composto da presente invenção, que é um cristal estável, for usado como uma substância de fármaco e for produzida uma preparação oral para a administração por um longo período, a preparação pode ser um agente terapêutico altamente efetivo para bexiga hipoativa.

Claims (14)

  1. Sal, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é um composto representado pela fórmula (I)
    Figure img0037
    em que:
    Figure img0038
    representa uma configuração α,
    Figure img0039
    representa uma configuração β, e
    Figure img0040
    representa uma configuração α, uma configuração β ou uma mistura destas em uma razão arbitrária,
    ou uma mistura diastereoisomérica destes e 4-piperidinametanol.
  2. Sal, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela fórmula (I) é ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1- il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico.
  3. Sal, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela fórmula (I) é uma mistura diastereoisomérica de ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8- triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico.
  4. Sal, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o diastereoisômero do ácido 2-[(2- {(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1 - il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico é ácido 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)- 7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxílico.
  5. Sal, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8- triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol ou uma mistura diastereoisomérica deste.
  6. Sal, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8- triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol.
  7. Sal, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é uma mistura de 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5- [(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol- 4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol e um diastereoisômero deste com 2-[(2- {(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-1,7-octadien-1 - il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol.
  8. Sal, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, de acordo com a reivindica ção 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (II)
    Figure img0041
    em que:
    Figure img0042
    representa uma configuração α,
    Figure img0043
    representa uma configuração β, e
    Figure img0044
    representa uma configuração α, uma configuração β ou uma mistura destas em uma razão arbitrária.
  9. Sal, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que tem uma forma cristalina tendo picos 2θ pelo menos em 9,05, 9,44, 12,61, 13,96 e 18,09° em um espectro de difração de raios-X de pó.
  10. Sal, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que tem uma forma cristalina tendo picos 2θ pelo menos em 8,91, 9,71, 11,97, 13,23 e 15,88° em um espectro de difração de raios-X de pó.
  11. Sal, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que tem uma forma cristalina tendo picos 2θ pelo menos em 9,11, 13,43, 16,16, 17,77 e 18,69° em um espectro de difração de raios-X de pó.
  12. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que contém como um ingrediente ativo: um sal de um composto representado pela fórmula (I)
    Figure img0045
    em que:
    Figure img0046
    representa uma configuração α,
    Figure img0047
    representa uma configuração β, e
    Figure img0048
    representa uma configuração α, uma configuração β ou uma mistura delas em uma razão arbitrária,
    ou uma mistura diastereoisomérica destes e 4-piperidinametanol; um cristal deste; ou um clatrato de ciclodextrina deste.
  13. Uso da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para prevenir, tratar e/ou atenuar a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral.
  14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral são bexiga hipoativa.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022001817A2 (pt) * 2019-08-04 2022-03-29 Yeda Res & Dev Métodos para a preparação de fluensulfono

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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JPS5231404B1 (pt) 1971-04-28 1977-08-15
FR2204408A1 (en) 1972-10-27 1974-05-24 Wirth Pierre Phenylbutazone salts - sol in water and well tolerated
JPS57156460A (en) 1981-03-20 1982-09-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation
JPS60197667A (ja) 1984-03-19 1985-10-07 Ono Pharmaceut Co Ltd ６―ケト―プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法
DE69813571T2 (de) 1997-02-10 2004-02-12 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 11,15-o-dialkylprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese als aktiven inhaltsstoff enthalten
JPH11130678A (ja) 1997-08-27 1999-05-18 Kaken Pharmaceut Co Ltd 神経圧迫による神経障害改善剤
WO2003009872A1 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient
BR0308166A (pt) * 2002-03-05 2005-01-18 Ono Pharmaceutical Co Compostos de derivados de 8-azaprostaglandina e drogas contendo os compostos como o ingrediente ativo
AU2002345285A1 (en) 2002-07-11 2004-02-02 Nokia Corporation Method and device for automatically changing a digital content on a mobile device according to sensor data
JP4582456B2 (ja) 2003-01-21 2010-11-17 小野薬品工業株式会社 ８−アザプロスタグランジン誘導体およびその医薬用途
WO2004089411A1 (ja) 2003-04-03 2004-10-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 脊柱管狭窄症治療剤
EP1707208A4 (en) 2003-12-05 2010-03-17 Ono Pharmaceutical Co PROMOTER OF BLOOD FLOW IN THE TISSUES OF THE HORSE TAIL
WO2005061492A1 (ja) 2003-12-22 2005-07-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれらを有効成分とする薬剤
JP4888775B2 (ja) * 2004-08-10 2012-02-29 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤
US7858650B2 (en) 2004-10-22 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
BRPI0611079A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-03 Ono Pharmaceutical Co agentes para a regeneração e/ou proteção de nervos
WO2009148163A1 (ja) 2008-06-06 2009-12-10 小野薬品工業株式会社 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤
RU2531350C2 (ru) 2009-06-10 2014-10-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, обладающее сокращающей детрузор активностью и релаксирующей уретральный сфинктер активностью

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