JP4807478B2 - 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物 - Google Patents

膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP4807478B2
JP4807478B2 JP2011503274A JP2011503274A JP4807478B2 JP 4807478 B2 JP4807478 B2 JP 4807478B2 JP 2011503274 A JP2011503274 A JP 2011503274A JP 2011503274 A JP2011503274 A JP 2011503274A JP 4807478 B2 JP4807478 B2 JP 4807478B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
ethyl
bladder
methyl
trifluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2011503274A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2010143661A1 (ja
Inventor
和之 大元
晶博 木下
秀和 松屋
啓希 岡田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2011503274A priority Critical patent/JP4807478B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4807478B2 publication Critical patent/JP4807478B2/ja
Publication of JPWO2010143661A1 publication Critical patent/JPWO2010143661A1/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

本発明は、膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する、一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物（以下、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物を本発明化合物と略記することがある。）およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
近年、十分な排尿収縮ができず、膀胱を完全に空にできない（Incomplete bladder emptying）症状に関し、低活動膀胱という新しい概念が提唱されている。
低活動膀胱は、膀胱収縮障害、すなわち膀胱排尿筋の収縮力が低下（排尿筋低活動）している病態、あるいは尿道弛緩障害（下部尿路通過障害）、すなわち尿道括約筋の弛緩が不十分な病態と膀胱収縮障害との合併によるものであり、その要因によって、神経因性の低活動膀胱、筋原性の低活動膀胱、薬剤性の低活動膀胱、加齢による低活動膀胱、およびその他の要因による低活動膀胱（例えば、下部尿路閉塞、感染、ストレス等による低活動膀胱）に分類される。
神経因性の低活動膀胱の原因疾患としては、糖尿病、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、ギラン・バレー症候群または帯状疱疹による末梢神経炎等の末梢神経障害、核上型の脊髄損傷、脊髄腫瘍、頚椎症、脊髄血管障害、二分脊椎、脊髄髄膜瘤または脊髄係留症候群（Tethered cord syndrome）等の脊髄疾患、認知症、脳血管障害、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、オリーブ橋小脳萎縮症（Olivopontocerebellar atrophy：OPCA）、シャイ・ドレーガー（Shy-Drager）症候群、脳腫瘍、多発性硬化症、脳外傷または脳炎等の脳疾患等があり、また、骨盤内臓器の手術（子宮癌や直腸癌）による排尿機能を調節する骨盤神経、下腹神経あるいは陰部神経への外科的損傷によっても低活動膀胱が惹起されることがある。
筋原性の低活動膀胱は、大部分が原因不明の膀胱排尿筋の活動低下によるものである。
薬剤性の低活動膀胱としては、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤等による低活動膀胱が挙げられる。
また、一般的に高齢者では、膀胱活動の低下による排尿障害が見受けられる場合が多く、加齢に伴う低活動膀胱は、高齢化社会における重要な問題のひとつとなっている。
低活動膀胱を引き起こすその他の要因としては、前立腺肥大症、膀胱頚部硬化症または子宮脱等による下部尿路閉塞、膀胱炎または尿道炎等の感染、またはストレス等が挙げられる。（非特許文献１、２および３参照。）。
低活動膀胱の治療には、現在、膀胱排尿筋の収縮力を増強させる薬剤、または、尿道括約筋を弛緩し、尿道抵抗を減弱させる薬剤が用いられている。膀胱排尿筋の収縮力を増強させる薬剤としては、例えば、ベタネコール等のコリン作働薬、ジスチグミン等のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬等が使用されている。しかしながら、例えば、ベタネコールは蓄尿期の膀胱排尿筋も収縮させ膀胱の蓄尿機能を損なうと共に、流涙、発汗、胃腸障害、腹痛等の副作用があり、妊婦や、消化性潰瘍、器質的腸管閉塞、喘息、甲状腺機能亢進症等の患者には禁忌であるという問題がある。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ジスチグミン、ネオスチグミン等が用いられている。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は排尿時に骨盤神経終末から遊離されるアセチルコリンの作用を増強し排尿時の膀胱排尿筋の収縮を増強するので、排尿の生理機構を考えると優れた薬剤であるが、例えば、ジスチグミンは膀胱排尿筋を収縮させる一方で、その強いニコチン様作用により尿道括約筋も収縮させ、尿道抵抗を増大させるために排尿効率が悪く、臨床での効果が不十分であり、また、高圧排尿の危険性も指摘されている（非特許文献４参照。）。
また、尿道括約筋を弛緩し、尿道抵抗を減弱させる薬剤としては、例えば、タムスロシン、プラゾシン、アルフゾシン、ナフトピジル、ウラピジル等のα１受容体拮抗薬が用いられ、残尿感、夜間頻尿等の自覚症状の改善に効果があることが報告されているが、副作用として起立性低血圧等の降圧作用があるため、その投与には注意が必要であるうえ、低活動膀胱に対して十分な効果があるとの報告はない。
すなわち、現在低活動膀胱の治療に用いられている薬剤は、効果および安全性の点で臨床上満足して使用できるものではない。
一方、馬尾神経組織の血流を改善する化合物として、一般式（Ａ）
（式中、環ＡＡは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに置換基を有していてもよい５または６員環状基を、ＸＡおよびＹＡはそれぞれ独立して窒素原子または炭素原子を、ＤＡは置換基を有していてもよい炭化水素基を、ＥＡは結合手、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ＧＡは結合手、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、ＪＡは保護されていてもよい酸性基を、ＷＡは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物が開示されている。また、一般式（Ａ）で示される化合物は、馬尾神経圧迫に起因する膀胱障害に対して有効であることも開示されている（特許文献１参照）。
また、神経再生または保護作用を有する化合物として、一般式（Ｂ）
（式中、Ｅ１Ｂは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ＲＢは水素原子またはＣ１−８の脂肪族炭化水素基を、Ｒ１Ｂは水素原子またはＣ１−４の脂肪族炭化水素基を、Ｒ２Ｂは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物が開示されている（特許文献２参照）。
本発明化合物は、現在までいずれの文献にも開示されていない。
また、本発明化合物が、膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用し、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋は弛緩させること、さらにこの両方の作用によって、膀胱収縮障害や尿道弛緩障害を改善しうること、またさらに、例えば、筋原性、薬剤性、加齢等による低活動膀胱に対して有効性を示すことは、何処にも記載も示唆もされていない。また、本発明化合物が、泌尿器系、循環器系および消化器系の副作用リスクが少なく、さらに経口吸収性、代謝安定性および薬効持続性等の薬物動態にも優れていることは記載も示唆もされていない。
国際公開第２００５／０５３７０７号パンフレット 国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレット
ナーシング スタンダード（Nursing Standard）， 2005 May 11-17;19(35): 57-64; quiz 66-7. 難治性・慢性排尿障害の実際，ウロロジー・ビュー（Urology View），2巻，5号，57-65頁，2004年刊 下部尿路機能に関する用語基準：国際禁制学会標準化部会報告，日本排尿機能学会誌，第14巻第２号，104-118頁，平成15年12月20日発行 神経因性膀胱の診断と治療 第２版，医学書院，105-106頁，139頁，1990年刊
従来、低活動膀胱の治療に用いられていたコリン作働薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、α１受容体拮抗薬は、その作用メカニズムとして、膀胱排尿筋の収縮力を増強させるか、あるいは尿道括約筋を弛緩させるか、いずれか一方の作用しかないため、臨床での効果が不十分であった。また、これらの薬剤は自律神経系に作用するため、膀胱以外の臓器での副作用の発現も指摘されていた。
このような状況を鑑み、排尿に関与する平滑筋、とりわけ膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用し、膀胱を収縮させ、かつ尿道を弛緩させうる非常に排尿効果の高い薬剤が望まれていた。
また、低活動膀胱のような慢性疾患に対しては、薬剤を長期間投与することが必要となるため、患者への安全性や利便性を考慮すれば、副作用リスクが少なく、経口投与が可能な治療薬が望まれていた。
本発明者らは鋭意研究した結果、本発明化合物が、膀胱排尿筋と尿道平滑筋という二つの平滑筋に作用し、一方では膀胱排尿筋の収縮を増強させ、他方では尿道括約筋を弛緩させるという驚くべき二つの作用を有しており、膀胱収縮障害と尿道弛緩障害のいずれをも改善する非常に効果の強い低活動膀胱治療剤として提供しうることを見出した。また、本発明者らは、本発明化合物が、泌尿器系、循環器系および消化器系の副作用リスクが少なく、さらに経口吸収性、代謝安定性および薬効持続性等の薬物動態も優れていることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１． 一般式（Ｉ）
（式中、
はα−配置を表わし、
はβ−配置を表わし、
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物であることを表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
２． 一般式（Ｉ）で示される化合物が、（１）２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、（２）２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、または（３）２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｒ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸である前記１記載の化合物、
３． 一般式（Ｉ）で示される化合物が２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸であり、ジアステレオマーが２−［（２−｛（１Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸である前記１記載の任意の割合の混合物、
４． 一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
５． 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤である前記４記載の医薬組成物、
６． 膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤である前記５記載の医薬組成物、
７． 膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害が、低活動膀胱である前記６記載の医薬組成物、および
８． 一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物と、α１受容体拮抗薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬から選択される一種以上とを組み合わせてなる医薬、
９． 一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩方法、
１０． 一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善方法、
１１． 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤を製造するための一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物の使用、
１２． 膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤を製造するための一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物の使用、
１３． 膀胱排尿筋を収縮させ、かつ尿道括約筋を弛緩させるための一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物、および
１４． 膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害を予防、治療および／または症状改善するための一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物
等に関する。
本発明化合物は、膀胱排尿筋の収縮および尿道括約筋の弛緩作用を有するので、膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害を改善し、低活動膀胱予防および／または治療剤として有効である。また、低活動膀胱における種々の症状の改善剤としても有効である。
また、本発明化合物は、泌尿器系副作用リスクが少ない。例えば、有効用量において、泌尿器系疾患患者において大きなリスクとなる膀胱容量減少等の蓄尿症状がみられない。
さらに、本発明化合物は、有効用量ではもちろんのこと、高用量投与においても血圧や心拍数の変動がほとんどなく、高血圧等の循環器系疾患を背景にもつ患者においても、循環器系の副作用リスクが少ない。本発明化合物は、心機能への影響も少ない。
さらに、本発明化合物を投与した際には、有効用量において、消化器系副作用、例えば、下痢症状などの消化器症状もみられない。
また、本発明化合物は膜透過性が良好であり、経口吸収性に優れた化合物である。
さらに、本発明化合物は、肝代謝に対して安定であり、全身クリアランスも小さいため、持続的に薬効を発揮することができる。
以上の通り、本発明化合物は、非常に排尿効果が強く、安全性に優れ、さらに薬物動態にも優れた化合物である。
低活動膀胱モデルにおける、本発明化合物の残尿量（上段）と膀胱容量（下段）に対する作用を示す。 低活動膀胱モデルにおける、比較化合物の残尿量（上段）と膀胱容量（下段）に対する作用を示す。 正常ラットにおける、本発明化合物および比較化合物の、血圧への作用を示す。 正常ラットにおける、本発明化合物および比較化合物の、心拍数への作用を示す。 高血圧ラットにおける、本発明化合物の血圧への作用を示す。 高血圧ラットにおける、比較化合物の血圧への作用を示す。 カニクイザルにおける、本発明化合物（上段）および比較化合物（下段）投与時の心仕事量を示す。 カニクイザルにおける、本発明化合物（上段）および比較化合物（下段）投与時のダブルプロダクトを示す。
本発明は、一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
本明細書においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物であることを表わす。
本発明化合物としては、
（１） ２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（２） ２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、または
（３）２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｒ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
が好ましい。中でも、実施例１７に記載されている、２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１７）が好ましい。
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩や酸付加塩が挙げられる。
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、任意の方法で溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）の溶媒和物が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がメチルエステル化、エチルエステル化、プロピルエステル化、イソプロピルエステル化、ブチルエステル化、イソブチルエステル化、ｔｅｒｔ−ブチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは溶媒和物および非溶媒和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で、一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉまたは１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ−ａ）
（式中、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグがシクロデキストリンに包接されていることは、示差走査熱量分析または粉末Ｘ線回折試験の結果から確認することができる。
また、本願発明には、一般式（Ｉ）で示される化合物のジアステレオマー、および一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の割合のジアステレオマー混合物が含まれる。
ジアステレオマーとしては、例えば、以下の化合物
２−［（２−｛（１Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２０）が挙げられる。
ここで、任意の割合の混合物として好ましくは、一般式（Ｉ）で示される化合物に対するそのジアステレオマーの割合が１乃至２０％である混合物が好ましく、さらに好ましくは、一般式（Ｉ）で示される化合物：ジアステレオマー＝９：１の混合物である。
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えば、国際公開第２００５／０５３７０７号パンフレット、国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレット、Synlett 2002, No.1, 239-242またはComprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、以下に示す方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
（式中、Ａｃはアセチル基を表わし、Ｒはカルボキシル基の保護基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基等）を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１０１はアリール基（例えば、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾリル基、フェニル基等）を、Ｒ１０２は保護基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）を表わす。）で示される化合物を下記の反応に付し、さらにアセチル基の脱保護反応および酸化反応に付し、保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えば、カリウム ヘキサメチルジシラジド、リチウム ジイソプロピルアミド、ブチルリチウム等）の存在下、約−１００〜−２０℃の温度で行なわれる。
アセチル基等の保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基、アリル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳまたはＴＢＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
カルボキシル基または水酸基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基または水酸基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、約０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（例えば、エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ約４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法等によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明の有効成分を容易に製造することができる。
酸化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、水等）中またはそれらの混合溶媒中、TEMPO試薬（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル）および再酸化剤（過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸、ヨードベンゼンジアセテート、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）等）を用いて、四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロミド等）の存在下または非存在下、無機塩（臭化ナトリウム、臭化カリウム等）の存在下または非存在下、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等）の存在下または非存在下、約−２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。例えば、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレットにより、容易に製造することが可能である。また、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、例えば、後述の実施例に記載された方法によって、容易に製造することが可能である。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本発明化合物の副作用は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［医薬品への適応］
本発明化合物は、膀胱排尿筋と尿道括約筋という、低活動膀胱に関係する二つの平滑筋に対して作用し、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋は弛緩させるという特徴を有するものである。一般的に、平滑筋に作用する薬物は、収縮を促すものであれば何処の平滑筋に対しても収縮を、弛緩を促すものであれば何処の平滑筋に対しても弛緩を誘導するものであり、本発明化合物のように、ある平滑筋には収縮を促し、同時に別の平滑筋には弛緩を促すという薬物は類を見ない。
本発明化合物は、平滑筋、とりわけ膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用して、膀胱排尿筋の収縮および尿道括約筋の弛緩を促進するので、膀胱収縮障害および尿道弛緩障害を改善し、低活動膀胱予防および／または治療剤として有効である。また、低活動膀胱における種々の症状、例えば、尿勢低下、尿線分割、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、残尿感、溢流性尿失禁、尿閉および／または終末滴下の改善剤としても有効である。中でも、尿線分割、尿線途絶、腹圧排尿、残尿感、溢流性尿失禁および／または終末滴下の改善剤として有効である。
また、本発明化合物は、脊柱管狭窄症、頚椎症、末梢神経系疾患、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、アレルギー性疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーなど）、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、緑内障などの網膜神経障害、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎（急性腎炎、慢性腎炎）、腎不全、膵炎、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患（骨折、再骨折、難治性骨折、骨癒合不全、偽関節、骨軟化症、骨ページェット症、硬直性脊椎炎、癌骨転移、変形性関節症およびそれらの類似疾患における骨・軟骨の破壊等）等の予防および／または治療にも有効である。
本発明化合物は、１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
本発明化合物の効果を補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ジスチグミン、ネオスチグミン等）またはα１受容体拮抗薬（例えば、タムスロシン、プラゾシン、アルフゾシン、ナフトピジル、ウラピジル等）等が挙げられる。
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の同種のまたは異種の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明化合物の効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物、または、本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、用いる薬物により異なると同時に、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤等が挙げられる。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤、または吸入用液剤が挙げられ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が挙げられる。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、３００ＭＨｚの1Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、
は、２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸と命名された。
［製造実施例］
実施例１：４，５，５−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ペンテンアミド（化合物１）
４，５，５−トリフルオロペント−４−エノイン酸（CAS No. 110003-22-0（5.0 g））の塩化メチレン（64 mL）溶液に、冷水浴中でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（3.5 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（6.9 g）およびトリエチルアミン（9.2 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。希釈液を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（6.4 g）を得た。
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 2.51 - 2.77 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
実施例２：エチル ６，７，７−トリフルオロ−３−オキソ−６−ヘプテノアート（化合物２）
リチウム ヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液（1 M、48 mL）に−７８℃で酢酸エチル（4.8 mL）をゆっくりと滴下し、３０分撹拌した。反応溶液に、化合物１（6.4 g）の無水テトラヒドロフラン（33 mL）溶液を同温度でゆっくりと滴下し、３０分撹拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸（30 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（4.94 g）を得た。
TLC : Rf 0.63 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.50 - 2.71 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.21 (q, 2H)。
実施例３：６，７，７−トリフルオロ−６−ヘプテン−１，３−ジオール（化合物３）
水素化ホウ素リチウム（1.4 g）に化合物２（4.71 g）のｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル（52 mL）溶液を氷冷下でゆっくりと滴下し、室温で４時間撹拌した。反応溶液を氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（3.87 g）を得た。
TLC : Rf 0.31 (酢酸エチル：ヘキサン＝２：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.66 - 1.83 (m, 4H), 2.17 - 2.66 (m, 2H), 3.71 - 4.06 (m, 3H)。
実施例４：６，７，７−トリフルオロ−１−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］−６−ヘプテン−３−オール（化合物４）
化合物３（3.87 g）をトルエン（50 mL）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド（700 mg）およびトシルクロリド（4.10 g）を氷冷下で加え、３０分撹拌した。反応溶液に１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（4.60 g）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（5.43 g）を得た。
TLC : Rf 0.37 (酢酸エチル：ヘキサン＝２：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.64 - 1.83 (m, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.31 - 2.61 (m, 2H), 3.34 - 3.88 (m, 3H), 7.46 - 7.69 (m, 5H)。
実施例５：６，７，７−トリフルオロ−１−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］−６−ヘプテン−３−オン（化合物５）
化合物４（2.18 g）のアセトニトリル（32 mL）溶液に、臭化カリウム（830 mg）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（199 mg）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（10 %、6.1 mL）を氷冷下で加え、２時間撹拌した。同温度で反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（2.17 ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 2.48 - 2.77 (m, 4H), 3.14 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 5H)。
実施例６：６，７，７−トリフルオロ−３−メチル−１−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］−６−ヘプテン−３−オール（化合物６）
化合物５（2.17 g）の無水テトラヒドロフラン（22 mL）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（3.0 M、4.2 mL）を−７８℃で加え、同温度で３０分、氷冷下で３０分撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.88 g）を得た。
TLC : Rf 0.39 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 1.29 (s, 3H), 1.69 - 1.92 (m, 2H), 1.99 - 2.19 (m, 2H), 2.30 - 2.59 (m, 2H), 3.33 - 3.67 (m, 2H), 7.42 - 7.70 (m, 5H)。
実施例７：６，７，７−トリフルオロ−３−メチル−１−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル］−６−ヘプテン−３−オール（化合物７）
化合物６（1.84 g）のメタノール（26 mL）溶液に、七モリブデン酸六アンモニウム四水和物（318 mg）および過酸化水素水（30 %、1.8 mL）を氷冷下で加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に氷冷下で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（2.0 g）を得た。
TLC : Rf 0.41 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 1.30 (s, 3H), 1.69 - 1.86 (m, 2H), 2.06 - 2.24 (m, 2H), 2.30 - 2.57 (m, 2H), 3.80 - 4.00 (m, 2H), 7.51 - 7.78 (m, 5H)。
実施例８：１−フェニル−５−（｛６，７，７−トリフルオロ−３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］−６−ヘプテン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−テトラゾール（化合物８）
化合物７（2.0 g）のジメチルホルムアミド（11 mL）溶液に、イミダゾール（524 mg）およびトリメチルシリルクロリド（0.79 mL）を氷冷下で加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（2.16 g）を得た。
TLC : Rf 0.72 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 0.15 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.66 - 1.86 (m, 2H), 1.96 - 2.19 (m, 2H), 2.25 - 2.46 (m, 2H), 3.74 - 3.88 (m, 2H), 7.56 - 7.67 (m, 3H), 7.68 - 7.74 (m, 2H)。
実施例９：エチル ２−（｛２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−５−ホルミルシクロペンチル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物９）
エチル ２−（｛２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレット記載の化合物７（500 mg））のジメチルスルホキシド（4.0 mL）／酢酸エチル（8.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（3.7 mL）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（1.7 g）を１０℃で加え、室温で３０分撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（497 mg）を得た。
TLC : Rf 0.27 (ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.32 - 1.49 (m, 3H) 1.78 - 2.15 (m, 9H) 2.35 - 2.51 (m, 1H) 2.69 - 2.84 (m, 1H) 3.10 - 3.31 (m, 2H) 4.32 - 4.48 (m, 2H) 5.29 - 5.37 (m, 1H) 8.02 (s, 1H) 9.67 (d, J=2.74 Hz, 1H)。
実施例１０：エチル ２−｛［２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−５−｛（１Ｅ）−７，８，８−トリフルオロ−４−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−１，７−オクタジエン−１−イル｝シクロペンチル）エチル］チオ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１０）
化合物８（1.13 g）の１，２−ジメトキシエタン（8.0 mL）溶液に、カリウム ヘキサメチルジシラジド／トルエン溶液（0.5 M、4.8 mL）を−７８℃でゆっくり滴下した。同温度で３０分撹拌後、反応溶液に化合物９（461 mg）の１，２−ジメトキシエタン（5.0 mL）溶液を同温度でゆっくり滴下した。同温度で３０分撹拌後、０℃に昇温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（703 mg）を得た。
TLC : Rf 0.71 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 0.10 (s, 9H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.49 - 2.48 (m, 17H), 3.10 - 3.40 (m, 2H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.18 - 5.53 (m, 3H), 8.02 (s, 1H)。
実施例１１：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１１）
化合物１０（703 mg）のエタノール（6.0 mL）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.4 mL）を氷冷下で加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に同温度で１Ｎ塩酸を加え、３０分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（538 mg）を得た。
TLC : Rf 0.21 (酢酸エチル：メタノール＝５：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.19 (s, 3H), 1.32 - 1.50 (m, 2H), 1.61 - 1.92 (m, 4H), 1.94 - 2.56 (m, 8H), 2.81 - 2.99 (m, 1H), 3.49 - 3.67 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.27 - 5.62 (m, 2H), 8.08 (s, 1H)。
実施例１２：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１２）
化合物１１（538 mg）のピリジン（6.0 mL）溶液に、無水酢酸（0.33 mL）を氷冷下で加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（589 mg）を得た。
TLC : Rf 0.27 (酢酸エチル：メタノール＝５：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.16 - 1.21 (m, 3H), 1.34 - 2.54 (m, 17H), 3.10 - 3.53 (m, 2H), 5.33 - 5.61 (m, 3H), 8.11 (s, 1H)。
実施例１３：
（１０Ｓ，１２Ｅ，１３ａＲ，１６Ｓ，１６ａＲ）−１０−メチル−８−オキソ−１０−（３，４，４−トリフルオロ−３−ブテン−１−イル）−１，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−オクタヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−７，４−（アゼノ）シクロペンタ［ｊ］［１，５，７］オキサジチアシクロペンタデシン−１６−イル アセタート（低極性体：化合物１３Ａ）
（１０Ｒ，１２Ｅ，１３ａＲ，１６Ｓ，１６ａＲ）−１０−メチル−８−オキソ−１０−（３，４，４−トリフルオロ−３−ブテン−１−イル）−１，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−オクタヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−７，４−（アゼノ）シクロペンタ［ｊ］［１，５，７］オキサジチアシクロペンタデシン−１６−イル アセタート（高極性体：化合物１３Ｂ）
化合物１２（589 mg）のトルエン（58 mL）溶液に、４，４−ジメチルアミノピリジン（567 mg）を室温で加えた。反応溶液を１００℃に加熱してから２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（0.37 mL）を加えて１５分攪拌し、室温まで放冷した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（化合物１３Ａ：200 mg、化合物１３Ｂ：120 mg）を得た。
化合物１３Ａ：
TLC : Rf 0.49 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：４)；
NMR (CDCl3) : δ 1.32 - 2.22 (m, 14H), 2.27 - 2.50 (m, 3H), 2.55 - 2.75 (m, 2H), 2.78 - 3.00 (m, 2H), 3.22 - 3.40 (m, 1H), 5.26 - 5.35 (m, 1H), 5.37 - 5.50 (m, 1H), 5.55 - 5.71 (m, 1H), 7.98 (s, 1H)。
化合物１３Ｂ：
TLC : Rf 0.46 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：４)；
NMR (CDCl3) : δ 1.32 - 2.61 (m, 19H), 2.80 - 3.01 (m, 2H), 3.18 - 3.32 (m, 1H), 5.26 - 5.36 (m, 1H), 5.44 - 5.69 (m, 2H), 7.96 (s, 1H)。
実施例１４：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロプロピル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１４）
化合物１３Ａ（200 mg）をメタノール（1.0 mL）およびテトラヒドロフラン（2.0 mL）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.62 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（190 mg）を得た。
TLC : Rf 0.21 (酢酸エチル：メタノール＝５：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.19 (s, 3H), 1.33 - 1.52 (m, 2H), 1.59 - 2.14 (m, 7H), 2.20 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.25 - 2.51 (m, 3H), 2.81 - 3.01 (m, 1H), 3.50 - 3.67 (m, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 5.31 - 5.54 (m, 2H), 8.07 (s, 1H)。
実施例１５：メチル ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１５）
化合物１４（190 mg）のジメチルホルムアミド（2.1 mL)溶液に炭酸カリウム（340 mg）およびヨウ化メチル（0.09 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（196 mg）を得た。
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.18 (s, 3H), 1.29 - 1.49 (m, 2H), 1.53 - 1.88 (m, 4H), 1.91 - 2.11 (m, 3H), 2.19 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.52 (m, 3H), 2.82 - 2.97 (m, 1H), 3.50 - 3.68 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.42 - 4.53 (m, 1H), 5.30 - 5.51 (m, 2H), 7.98 (s, 1H)。
実施例１６：メチル ２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１６）
化合物１５（196 mg）のジメチルスルホキシド（1.4 mL）／酢酸エチル（2.8 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（0.43 mL）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（196 mg）を氷冷下で加え、１５分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（152 mｇ）を得た。
TLC : Rf 0.45 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.16 (s, 3H), 1.46 - 2.63 (m, 14H), 3.37 - 3.49 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.45 - 5.57 (m, 1H), 5.61 - 5.76 (m, 1H), 8.01 (s, 1H)。
実施例１７：２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１７）
化合物１６（152 mg）を１，２−ジメトキシエタン（2.0 mL）／水（1.0 mL）に溶解し、水酸化リチウム（16.0 mg）を氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を５％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→メタノール：酢酸エチル＝１：１０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（127 mｇ、非晶質の粘性オイル）を得た。
TLC : Rf 0.20 (酢酸エチル：メタノール＝５：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.21 (s, 3H), 1.55 - 1.80 (m, 3H), 1.88 - 2.60 (m, 11H), 3.37 (t, J=7.50 Hz, 2H), 5.54 (dd, J=14.82, 7.68 Hz, 1H), 5.62 - 5.76 (m, 1H), 8.11 (s, 1H)。
実施例１８：２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｒ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８）
化合物１３Ａの代わりに化合物１３Ｂを用いて、実施例１４→実施例１５→実施例１６→実施例１７と同様の操作に付し、標題化合物（57.3 mg、非晶質の粘性オイル）を得た。
TLC : Rf 0.20 (酢酸エチル：メタノール＝５：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.21 (s, 3H), 1.56 - 1.79 (m, 3H), 1.91 - 2.59 (m, 11H), 3.31 - 3.42 (m, 2H), 5.54 (dd, J=15.57, 8.04 Hz, 1H), 5.61 - 5.77 (m, 1H), 8.11 (s, 1H)。
実施例１９：２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１９）
化合物１４の代わりに化合物１１を用いて、実施例１５→実施例１６→実施例１７と同様の操作に付し、標題化合物（7.6 mg、非晶質の粘性オイル）を得た。
TLC : Rf 0.71 (酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.21 (s, 3H), 1.56 - 1.80 (m, 3H), 1.90 - 2.60 (m, 11H), 3.18 - 3.62 (m, 2H), 5.54 (dd, J=15.3, 7.8 Hz, 1H), 5.60 - 5.75 (m, 1H), 8.10 (s, 1H)。
実施例２０：２−［（２−｛（１Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２０）
TLC : Rf 0.50 (メタノール：クロロホルム＝１：９)；
NMR (CDCl3) : δ 8.13 (s, 1H), 5.66 (dt, J = 15, 6 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H), 3.50 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.00 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.25 (m, 4H), 2.23 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.60 (m, 3H), 1.21 (s, 3H)。
実施例２１：メチル ２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−３−シクロペンテン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物２１）
TLC : Rf 0.38 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.19 (s, 3H), 1.60 - 1.80 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 - 2.48 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.44 - 3.58 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.48 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H)。
実施例２２：２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸ナトリウムのβ−シクロデキストリン包接化合物（混合モル比率 １：３）
化合物１７のナトリウム塩（8.12mg）とβ−シクロデキストリン（56.88mg）を秤量し、精製水（5mL）に溶解した。この溶液を３０分静置した後、凍結乾燥した。室温で終夜減圧乾燥し、標題化合物（64.8mg）を得た。
NMR (D2O)
２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸ナトリウム由来ピーク：7.81 (s, 1 H), 5.57 - 5.40 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.35 - 1.98 (m, 9H), 1.83 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.01 (s, 3H)。
β−シクロデキストリン由来ピーク：4.91 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 4H), 3.51 - 3.41 (m, 2H)。
［生物学的実施例］
本発明化合物が、膀胱収縮作用と尿道弛緩作用を併せ持ち、かつ副作用が少なく、経口吸収性等の薬物動態が良好な化合物であることは、以下の実験により証明された。
また、本発明化合物が先行技術に記載されている化合物と比較して、安全性および経口吸収性等の薬物動態に優れた化合物であることを示すために、以下の比較化合物との比較実験を行った。
比較化合物Ａ：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレット記載の化合物１８−６の４Ｓ体）
比較化合物Ｂ：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレット記載の化合物１７−１）
比較化合物Ｃ：２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレット記載の化合物１８−１の４Ｓ体）
比較化合物Ｄ：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレット記載の化合物３２の４Ｓ体）
比較化合物Ｅ：２−［（２−｛（４Ｓ）−２−オキソ−４−［（１Ｅ，４Ｓ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（国際公開第２００５／０５３７０７号パンフレット記載の化合物６５−２）
（１）膀胱排尿筋の収縮作用および尿道括約筋の弛緩作用の測定
＜摘出標本の作製＞
ラットをペントバルビタールで麻酔し、腹部を切開して、膀胱および尿道を摘出した。膀胱は体部を縦方向に切断し、約10×3 mmの短冊状の標本を作製した。また、尿道についても約10×3 mmの標本を作製した。作製した標本は、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２混合ガスで通気したクレブス緩衝液（37℃、5 mL）中に懸垂した。標本の張力は、等尺性トランスデューサーおよびアンプを装備したマグヌス装置システムを用い、データ収集システムを介してコンピューター上に記録した。
＜膀胱に対する作用測定＞
標本を約0.5 gの負荷で懸垂し、１時間以上経過した後、塩化カリウム（100 mmol/L）を添加し、最大収縮反応を観察した。クレブス緩衝液で洗浄後、標本を約0.5ｇの負荷で懸垂し、安定化させた。その後に、塩化カリウム溶液（7.5 mmol/L）を添加し、収縮を惹起した。惹起反応が安定した後に、被検化合物を累積添加し、薬物処置前後の反応を測定した。
＜尿道に対する作用測定＞
標本を約0.5ｇの負荷で懸垂し、１時間以上経過した後、塩化カリウム（100 mmol/L）を添加し、最大収縮反応を観察した。クレブス緩衝液で洗浄後、標本を約0.5ｇの負荷で懸垂し、安定化させた。その後に、フェニレフリン（100 μmol/L）を用い、収縮を惹起した。惹起反応が安定した後に、被検化合物を累積添加し、薬物処置前後の反応を測定した。
＜結果＞
結果を表１および表２に示す。
上記の実験結果から、化合物１７は、膀胱排尿筋を収縮させ、尿道括約筋を弛緩させた。したがって、本発明化合物は、膀胱および尿道に作用し、膀胱収縮障害および尿道弛緩障害を改善し、低活動膀胱に有効である。
（２）低活動膀胱モデルにおける残尿量および膀胱容量測定
＜モデル動物の作製およびカテーテルの留置＞
低活動膀胱モデルは、以下の方法により作製した。雌性Wistarラット（８−９週齢）を、ソムノペンチル（40 mg/kg）の腹腔内投与により麻酔し、背部を除毛後、腹臥位に固定した。背部をグルコン酸クロルヘキシジン（５％ヒビテン液）にて消毒後、腰部を正中に沿って切開し脊椎を露出させた。第５腰椎棘突起の切除後、ミニドリルにてあけた穴より、第６腰椎方向へシリコンラバーを挿入した。感染症の回避を目的として、手術終了時にベンジルペニシリンカリウムを開創部に滴下（25000 U/0.25 mL/body）した。開創部の筋肉および皮膚を、絹製縫合糸を用いて縫合し、ヨードチンキを縫合部に塗布した。術後は、１日３回の手圧排尿による排尿メンテナンスを行い、感染を防ぐためペニシリンＧカリウム（1.25万単位/body）を皮下投与した。シストメトリー評価の５日以上前に膀胱内圧測定用のカテーテルを膀胱内に留置した。ペントバルビタールナトリウム（40 mg/kg 腹腔内投与）で麻酔し、下腹部正中切開後、膀胱の頂部を切開した。生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入し、絹製縫合糸を用いて結紮固定した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定し、さらに、腰背部および下腹部の切開部を絹製縫合糸で縫合した。ビクシリンＳ５００（明治製菓、10 mg力価/0.1mL蒸留水/ラット）を、殿部の筋肉内に注入した。
＜シストメトリーの準備＞
モデル作製２週間後、ラットをエーテルで麻酔し、ボールマンケージに収容した。膀胱カテーテルの先端に三方活栓を介して圧トランスデューサーを接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録した。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用した。処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。
＜実験方法＞
注射用水（Vehicle群）および被検化合物（5 mg/kg）を経口投与し、１時間後に生理食塩液を2 mL/hの注入速度で膀胱内灌流して排尿パラメータ（膀胱容量および残尿量）を測定し、灌流開始１時間経過後の排尿直後に灌流を停止して膀胱内の残尿を除去した。それぞれのシストメトリー時の排尿パラメータを算出し、残尿量については、Vehicle群と被験化合物投与群の値を比較し、膀胱容量については、正常群と被検化合物投与群の値を比較した。
＜結果＞
結果を図１および図２に示す。化合物１７は低活動膀胱モデルにおいて残尿量を有意に減少させる用量（0.01 mg/kg）において、膀胱容量に影響を与えなかった。一方、比較化合物Ａは、有効用量（0.01 mg/kg）において、有意に膀胱容量を減少させた。
正常レベルより膀胱容量が減少することは、尿が貯められないという蓄尿症状に繋がり、泌尿器系副作用である頻尿を誘発すると考えられる。
以上の結果から、本発明化合物は低活動膀胱の治療剤として有効であり、さらに、有効用量において泌尿器系副作用を誘発しない。
（３）正常ラットにおける血圧および心拍数の測定
＜測定方法＞
雌性Wistar系ラットを用いて、以下の方法で血圧および心拍数を測定した。測定日当日に血圧・心拍数測定用のカテーテル留置をエーテル麻酔下にて行った。頸背部を切開し、ヘパリン含有生理食塩液を満たした栄養カテーテル（アトムメディカル株式会社）を頸背部より導入し、総頸動脈にカテーテルを挿入後、術創を閉じた。測定はボールマンケージ内にて覚醒下で行い，各パラメータが安定したことを確認してから評価を開始した。等モルのNaOHを含有する注射用水を用いて調製した被検化合物は、5 mL/kgの容量を血圧および心拍数の安定を確認してから経口投与した。
頸背部より導出したカテーテルを圧トランスデューサー（DX-200，日本光電株式会社）に接続し、圧力測定用アンプ（Gould instrument）を介して血圧および心拍数を測定した。血圧および心拍数は、レコーダ（LINEARCORDER WR3320，GRAPHTEC）を用いて記録した。投与前、３０、６０、１２０、１８０分における平均血圧および心拍数の各個体毎の投与前値に対する増減の比率を算出し、被検化合物投与前後の血圧および心拍数の変動を評価した。
＜結果＞
本発明化合物（0.3 mg/kg）および比較化合物（0.3 mg/kg）を投与した際の結果を図３および４に示す。
化合物１７は、投与用量0.3 mg/kgの濃度において血圧に影響を与えなかった。さらに、化合物１７は、投与用量1 mg/kgの濃度においても血圧に影響を与えなかった。一方、比較化合物Ａは投与用量0.3 mg/kgの濃度において血圧を上昇させる傾向を示し、さらに1 mg/kgの濃度においては、約１０％血圧を上昇させた。また、比較化合物Ｂ、比較化合物Ｃおよび比較化合物Ｄは、投与用量0.3 mg/kgの濃度において血圧を下降させる傾向を示した。
また、化合物１７は、投与用量0.3 mg/kgの濃度において心拍数に影響を与えなかった。一方、比較化合物Ｂ、比較化合物Ｃおよび比較化合物Ｄは、投与用量0.3 mg/kgの濃度において、心拍数を約２０％上昇させた。
以上のことから、比較化合物は、血圧および心拍数に影響を与えるおそれがある一方で、本発明化合物は血圧および心拍数にほとんど影響を与えなかったことが示された。
したがって、本発明化合物は、より循環系副作用リスクのない化合物である。
（４）高血圧ラットにおける血圧および心拍数の測定
雄性自然発症高血圧ラットを使用し、以下の方法で血圧および心拍数を測定した。測定日当日に血圧・心拍数測定用および被験物質投与用のカテーテル留置をエーテル麻酔下にて行った。頸背部を切開し、ヘパリン含有生理食塩液を満たした栄養カテーテル（アトムメディカル株式会社）を頸背部より導入し、総頸動脈および内頚静脈にカテーテルを挿入後、術創を閉じた。測定はボールマンケージ内にて覚醒下で行い、各パラメータが安定したことを確認してから評価を開始した。被検化合物の投与は5 mL/kg/hの流速で血圧および心拍数の安定を確認してから３０分間の静脈内持続投与を行った。
頸背部より導出したカテーテルを、圧トランスデューサー（DX-200，日本光電株式会社）に接続し、圧力測定用アンプ（Gould instrument）を介して血圧および心拍数を測定した。血圧および心拍数は、レコーダ（LINEARCORDER WR3320，GRAPHTEC）を用いて記録紙上に記録した。平均血圧および心拍数は、投与前、投与後2.5、５、１０、１５、３０、４５および６０分ごとに記録紙上から数値に変換し、評価パラメータの各個体毎の投与前値（０分の値）に対する増減の比率を評価した。
＜結果＞
結果を図５および図６に示す。
化合物１７は、血圧に影響を与えなかった。一方、比較化合物Ｂは、100 ng/kg/minの投与量において約１０％血圧を下降させた。さらに、300 ng/kg/min投与量で約２５％程度血圧を下降させた。
以上の結果から、本発明化合物は、高血圧等の循環器系疾患を背景にもつ患者においても、循環器系の副作用リスクが低い。
（５）消化器症状
６週齢の雄性ラットを用い、被検化合物を0.1 mg/kgの用量で４日間反復経口投与し、一般状態観察を実施した。対照群には媒体である注射用水を投与した。
＜結果＞
化合物１７を投与した群においては、軟便等の消化器症状は観察されなかった。一方、比較化合物Ｃを投与した群においては、投与１日目から軟便がみられた。
以上の通り、本発明化合物は消化器系副作用を誘発しない、安全な化合物である。
（６）薬物膜透過性評価（経口吸収性評価）
人工膜を用いた薬物膜透過性は、以下の条件においてParallel Artificial Membrane Permeability Assay（ＰＡＭＰＡ）により測定した。測定にはPAMPA System（pION社製）を使用した。膜透過性は、３点のｐＨにおいて測定された膜透過係数の合計値（ＰＡＭＰＡ（ＳＵＭ）（cm/sec））によって評価した。
脂質膜：GIT-0 (pION社)
測定波長：190-498 nm
インキュベーション時間：４時間
インキュベーション温度：２５℃
ドナー：５％ＤＭＳＯを含有する緩衝液
ｐＨ：5.0， 6.2， 7.4の３点
化合物濃度：50 μmol/L
＜結果＞
化合物１７の膜透過係数は59.3 cm/secであり、非常に膜透過性が良好であった。一方、比較化合物Ｅの膜透過係数は0.6 cm/secであり、膜透過性が低いことがわかった。
以上のことから、本発明化合物は膜透過性が良好であり、経口吸収性に優れた化合物であることが示唆された。
（７）全身クリアランスの評価
各被検化合物に等モルの水酸化ナトリウムおよび注射用蒸留水を添加して1 mg/mL水溶液を調製し、さらに生理食塩液で0.001 mg/mLとなるよう希釈して投与液を調製し、0.001 mg/mL/kgの用量でカニクイザル橈側皮静脈静より急速投与した。投与後２、５、１５および３０分、１、２、４、６、８時間および２４時間後に、血液を橈側皮静脈(非投与部位)よりヘパリン加シリンジを用いて採取した。遠心分離後、血漿を分取し、前処理を行うまで−８０℃にて保存した。血漿の前処理はアセトニトリルに混合後、遠心分離による除蛋白を行い、LC/MS/MSを用いて測定した。血漿中濃度推移をWinNonlin4.0.1で解析し、全身クリアランスを求めた。
＜結果＞
化合物１７の全身クリアランスは3.6 mL/min/kgであり、体内からの薬物消失が遅く、持続的に薬効を発揮することが示唆された。一方、比較化合物Ｄの全身クリアランスは23.9 mL/min/kgであり、化合物１７より顕著に全身クリアランスが大きく、化合物１７と比較して、体内から非常に速く消失してしまうことが示された。
（８）凍結肝細胞における安定性評価
被検化合物（アセトニトリルまたはメタノール溶液、最終濃度１％以下）、融解したヒト凍結肝細胞（生細胞の最終濃度1×106 cells/mL）を含むKHEM5100培地を３７℃でインキュベーションし、反応開始直後および経時的に一部採取した。
採取した試料中の被検化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定し、下式に従って開始直後に対する残存率を算出した。
さらに、残存率を反応時間に対して片対数プロットし、消失速度定数を求めた。試験はｎ＝２で行ない、その平均値で評価した。
＜結果＞
結果を以下に示す。
比較化合物Ｂの残存率は、反応１時間後には８０％以下、２時間後には約６０％であったのに対し、化合物１７は反応１時間後で１００％、２時間後でも８０％以上の残存率を示した。
以上の結果から、本発明化合物は、肝における代謝に対して非常に安定な化合物である。
（９）心機能に対する影響
カニクイザルをペントバルビタールで麻酔（導入：20-30 mg/kg、静脈内投与、維持：4-5 mg/kg/hr、静脈内持続投与）した後、気管チューブを挿管し、人工呼吸下（新鮮空気＋純酸素ガス、換気量：10-15 mL/kg、換気回数：10-15回/分）で実験を行った。右横臥位に左胸部を第４−５肋骨間で開胸した。冠状動脈（左前下行枝あるいは回旋枝起始部）および上行性大動脈起始部を剥離し、それぞれに血流測定用トランスデューサーを装着した。血流量は、電磁血流量計あるいは超音波血流量計を用いて測定した。血圧は、右大腿動脈にカテーテルを、また左心室内圧はカテーテルを左頸動脈から左心室内に挿入し、圧トランスデューサーを介して測定した。心電図は、針電極を右腋部および左胸部に設置して測定した。投与用カテーテルは左右の橈側皮静脈および大腿静脈内に挿入し、被検化合物、ペントバルビタール（麻酔維持）あるいは輸液（1.2％ NaHCO3を含むソリターＴ３号）を投与した。被検化合物は持続注入装置により静脈内に３０分間の持続注入により投与した。血圧、左心室内圧、冠状動脈血流量、大動脈血流量および心電図は同時にPowerLabシステム（LabChart6，AD instruments）に取り込ませ、平均血圧、心拍数、冠状動脈平均血流量、心拍出量、一回拍出量（心拍出量／心拍数）、左室内圧一次微分最大値、総末梢血管抵抗（平均血圧/心拍出量）、心仕事量（平均血圧×心拍出量）および心筋酸素消費の指標となるダブルプロダクト（収縮期血圧×心拍数）を測定/算出した。
いずれの評価項目も投与開始前、投与開始後１０、２０および３０分のそれぞれ１分間の平均値を求め、投与前値を100％とした変化率を算出した。
＜結果＞
心仕事量およびダブルプロダクトの測定結果を、それぞれ図７および図８に示した。
化合物１７は、30 ng/kg/minおよび100 ng/kg/minの投与量において、心仕事量およびダブルプロダクトに影響を与えなかった。また、冠動脈血流量等のその他の心機能パラメータに対する影響も見られなかった。一方、比較化合物Ｂは、心機能に対して抑制作用を示した。
以上のことから、本発明化合物は、心機能に影響を与えない安全な化合物である。
（１０）尿排出障害モデルに対する効果
＜モデル動物の作製＞
尿排出障害モデルは、以下の方法により作製した。カニクイザルを麻酔し、恥骨上部から腹部にかけて剃毛し、仰臥位に固定した。剃毛部を消毒し、四足を固定した。電気メスで恥骨上部から臍部にかけて皮膚を切開し、続いて腹膜を切開した。さらに電気メスを用いて骨盤神経を損傷し、子宮を摘出した。手術終了時にビクシリン含有生理食塩液を開創部に滴下した。開創部の腹膜及び皮膚を絹糸で縫合し、消毒した。術後当日から7日間ビクシリンを投与した。また、周術期の疼痛管理を目的として、1日1回メロキシカムを7日間投与した。
＜実験方法＞
モンキーチェアにカニクイザルを座らせ、紐を用いて両手両足を保定した。注射用水を経口投与したのち、生理食塩液および被験化合物（60 ng/kg/h）を静脈内持続投与し、自然排尿させた。尿重量測定センサーを設置し、最大尿流率を測定した。
＜結果＞
化合物１７は、尿排出障害モデルにおける最大尿流率を、Vehicle群に対して６１％改善させた。一方、比較化合物Ｂおよび比較化合物Ｄは、それぞれ２７％および３６％しか改善させなかった。
以上の結果から、本発明化合物は非常に排尿促進効果の高い化合物であることが示された。
上記の生物学的実施例（１）〜（１０）の結果より、本発明化合物は、膀胱収縮作用および尿道弛緩作用を有し、強い排尿促進効果を有することが示された。さらに、本発明化合物は、先行技術に記載されている何れの化合物でも成し得なかった、泌尿器系、循環器系および消化器系副作用リスクの全てを回避した安全性に優れた化合物であり、経口吸収性、代謝安定性等の薬物動態にも優れている。
［製剤例］
製剤例１
化合物１７（5.0 g）、カルボキシメチルセルロース カルシウム（20 g）、ステアリン酸マグネシウム（10 g）および微結晶セルロース（920 g）を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に0.5 mgの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例２
化合物１７（2.0 g）、マンニット（500 g）および蒸留水（10 L）を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、1 mLずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中0.2 mgの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
本発明化合物は、膀胱排尿筋の収縮および尿道括約筋の弛緩作用を有するので、膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害に有効であり、とりわけ、低活動膀胱予防および／または治療剤として有効である。また、低活動膀胱における種々の症状の改善剤としても有効である。さらに、本発明化合物は、安全性が高く、経口吸収性等の薬物動態も優れた化合物であるため、医薬として非常に有用である。

Claims (12)

  1. 一般式（Ｉ）
    （式中、
    はα−配置を表わし、
    はβ−配置を表わし、
    は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物であることを表わす。）
    で示される化合物、その塩、その溶媒和物または一般式（Ｉ）で示される化合物のＣ１−４アルキルエステルであるそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  2. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、（１）２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、（２）２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、または（３）２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｒ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸である請求項１記載の化合物。
  3. 一般式（Ｉ）で示される化合物が２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸であり、ジアステレオマーが２−［（２−｛（１Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸である請求項１記載の任意の割合の混合物。
  4. 一般式（Ｉ）
    （式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わす。）
    で示される化合物、その塩、その溶媒和物または一般式（Ｉ）で示される化合物のＣ１−４アルキルエステルであるそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  5. 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤である請求項４記載の医薬組成物。
  6. 膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤である請求項５記載の医薬組成物。
  7. 膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害が、低活動膀胱である請求項６記載の医薬組成物。
  8. 一般式（Ｉ）
    （式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物または一般式（Ｉ）で示される化合物のＣ１−４アルキルエステルであるそれらのプロドラッグ、または、そのジアステレオマーとの任意の割合の混合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物と、α１受容体拮抗薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬から選択される一種以上とを組み合わせてなる医薬。
  9. 一般式（Ｉ−ａ）
    （式中、Ｒ１ はＣ１−４アルキル基を表わし、その他の記号は請求項１記載と同じ意味を表わす。）で示される請求項１記載のプロドラッグ。
  10. ２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、その塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  11. ２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、その塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  12. ２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｒ）−７，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、その塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
JP2011503274A 2009-06-10 2010-06-09 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物 Active JP4807478B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011503274A JP4807478B2 (ja) 2009-06-10 2010-06-09 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009139657 2009-06-10
JP2009139657 2009-06-10
JP2009256008 2009-11-09
JP2009256008 2009-11-09
JP2011503274A JP4807478B2 (ja) 2009-06-10 2010-06-09 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物
PCT/JP2010/059771 WO2010143661A1 (ja) 2009-06-10 2010-06-09 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP4807478B2 true JP4807478B2 (ja) 2011-11-02
JPWO2010143661A1 JPWO2010143661A1 (ja) 2012-11-29

Family

ID=43308916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011503274A Active JP4807478B2 (ja) 2009-06-10 2010-06-09 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物

Country Status (20)

Country Link
US (3) US8410281B2 (ja)
EP (1) EP2441760B1 (ja)
JP (1) JP4807478B2 (ja)
KR (1) KR101633149B1 (ja)
CN (1) CN102803239B (ja)
AU (1) AU2010259585B2 (ja)
BR (1) BRPI1013152B1 (ja)
CA (1) CA2764782C (ja)
DK (1) DK2441760T3 (ja)
ES (1) ES2444500T3 (ja)
HK (1) HK1169117A1 (ja)
IL (1) IL216856A0 (ja)
MX (1) MX2011013283A (ja)
NZ (1) NZ596960A (ja)
PL (1) PL2441760T3 (ja)
PT (1) PT2441760E (ja)
RU (1) RU2531350C2 (ja)
TW (1) TWI437987B (ja)
WO (1) WO2010143661A1 (ja)
ZA (1) ZA201109103B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102803239B (zh) * 2009-06-10 2015-04-15 小野药品工业株式会社 具有膀胱排尿肌收缩活性和尿道括约肌舒张活性的化合物
BR112015004459B1 (pt) 2012-08-31 2020-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. sal de amina, cristal ou clatrato de ciclodextrina deste, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso da composição farmacêutica para prevenir, tratar e/ou atenuar a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral
WO2015017575A2 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Dignify Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inducing urinary voiding and defecation
WO2016073294A1 (en) * 2014-11-03 2016-05-12 William Beaumont Hospital Method for treating underactive bladder syndrome
US11897853B2 (en) 2018-12-31 2024-02-13 Adama Makhteshim Ltd. Synthesis of 1,1,2-trifluoro-4-(substituted sufonyl)-but-1-ene

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (ja) 1970-06-10 1975-02-04
JPS5231404B1 (ja) 1971-04-28 1977-08-15
JPS57156460A (en) 1981-03-20 1982-09-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation
JPS60197667A (ja) 1984-03-19 1985-10-07 Ono Pharmaceut Co Ltd ６―ケト―プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法
DK1008588T3 (da) 1997-02-10 2003-07-28 Ono Pharmaceutical Co 11,15-O-dialkylprostaglandin E derivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske sammensætninger, der omfatter dem som virksom bestanddel
JPH11130678A (ja) 1997-08-27 1999-05-18 Kaken Pharmaceut Co Ltd 神経圧迫による神経障害改善剤
IL159996A0 (en) 2001-07-23 2004-06-20 Ono Pharmaceutical Co Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient
JP2005053707A (ja) 2001-07-30 2005-03-03 Kankyo Device Kenkyusho:Kk 可視光応答性材料の製造方法
WO2003074483A1 (fr) 2002-03-05 2003-09-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives de 8 azaprostaglandine et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
WO2004008411A1 (en) 2002-07-11 2004-01-22 Nokia Corporation Method and device for automatically changing a digital content on a mobile device according to sensor data
WO2004065365A1 (ja) 2003-01-21 2004-08-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ８−アザプロスタグランジン誘導体およびその医薬用途
US20070167403A1 (en) 2003-04-03 2007-07-19 Yoshifumi Takenobu Remedy for spinal canal stenosis
EP1707208A4 (en) 2003-12-05 2010-03-17 Ono Pharmaceutical Co PROMOTER OF BLOOD FLOW IN THE TISSUES OF THE HORSE TAIL
WO2005061492A1 (ja) 2003-12-22 2005-07-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれらを有効成分とする薬剤
JP4888775B2 (ja) 2004-08-10 2012-02-29 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤
JP4893999B2 (ja) 2004-10-22 2012-03-07 小野薬品工業株式会社 吸入用医薬組成物
JP2006129788A (ja) 2004-11-05 2006-05-25 Nippon Starch Chemical Co Ltd 揚げ物用ミックス
TWI404529B (zh) * 2005-06-03 2013-08-11 Ono Pharmaceutical Co 神經再生及／或保護劑
JP5630264B2 (ja) 2008-06-06 2014-11-26 小野薬品工業株式会社 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤
CN102803239B (zh) * 2009-06-10 2015-04-15 小野药品工业株式会社 具有膀胱排尿肌收缩活性和尿道括约肌舒张活性的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010259585A1 (en) 2012-01-19
TWI437987B (zh) 2014-05-21
US8410281B2 (en) 2013-04-02
HK1169117A1 (en) 2013-01-18
EP2441760A4 (en) 2012-12-05
US20130184236A1 (en) 2013-07-18
BRPI1013152A2 (pt) 2016-04-05
BRPI1013152B1 (pt) 2019-06-18
US20120088805A1 (en) 2012-04-12
ES2444500T3 (es) 2014-02-25
KR101633149B1 (ko) 2016-06-23
KR20120026088A (ko) 2012-03-16
CA2764782A1 (en) 2010-12-16
US9150528B2 (en) 2015-10-06
CA2764782C (en) 2017-07-25
US20140171387A1 (en) 2014-06-19
RU2531350C2 (ru) 2014-10-20
IL216856A0 (en) 2012-03-01
AU2010259585B2 (en) 2015-11-19
MX2011013283A (es) 2012-01-12
EP2441760B1 (en) 2013-11-20
ZA201109103B (en) 2012-08-29
WO2010143661A1 (ja) 2010-12-16
CN102803239B (zh) 2015-04-15
CN102803239A (zh) 2012-11-28
DK2441760T3 (en) 2014-02-17
EP2441760A1 (en) 2012-04-18
NZ596960A (en) 2013-04-26
JPWO2010143661A1 (ja) 2012-11-29
PT2441760E (pt) 2014-01-07
PL2441760T3 (pl) 2014-05-30
US8716490B2 (en) 2014-05-06
TW201103539A (en) 2011-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4807478B2 (ja) 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物
JP5439817B2 (ja) 尿排出障害治療剤
JP5630264B2 (ja) 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤
JP6131956B2 (ja) アミン塩とその結晶

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110719

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110801

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140826

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 4807478

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140826

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250