BRPI1013152B1 - Composto, composição farmacêutica e medicamento que tem atividade de contração muscular destrusora e atividade muscular relaxante dos esfincteres uretais - Google Patents

Abstract

composto, composição farmacêutica e medicamento que tem atividade de contração muscular destrusora e atividade muscular relaxante dos esfincteres uretais é aqui revelado um composto representado pela fórmula geral (i) (onde todos os símbolos são como definidos na descrição), um sal ou solvato do composto, um pró-fármaco do composto, uma mistura com um diastereoisômero dele em uma proporção arbitrária, ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo, que tem uma atividade de contração muscular do músculo detrusor da bexiga e a atividade de relaxamento do esfíncter uretral, e, ele, por exemplo, pode melhorar a disfunção da contração da bexiga e/ou disfunção no relaxamento uretral, por exemplo, para a bexiga hipoativa. além disso, o composto da presente invenção tem baixo risco de efeitos secundários sobre o sistema urinário, circulatório e digestivo, e exibe excelente farmacocinética, assim como absorção oral, etc. portanto, o composto da presente invenção é útil como um agente superior para prevenção, tratamento e/ou melhoramento da bexiga hipoativa.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MEDICAMENTO QUE TEM ATIVIDADE DE CONTRAÇÃO MUSCULAR DESTRUSORA E ATIVIDADE MUSCULAR RELAXANTE DOS ESFINCTERES URETAIS”

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [001]A presente invenção refere-se a um composto que possui uma atividade de contrair o músculo detrusor da bexiga e a atividade relaxante do esfíncter ure-

em que todos os símbolos têm os mesmos significados tais como definido abaixo, um sal do mesmo, solvato do mesmo, pró-fármaco do mesmo, uma mistura com um diastereisômero do mesmo numa proporção arbitrária, ou seu clatrato de ciclodextrina do mesmo (daqui em diante, o composto representado pela fórmula geral (I), o seu sal, o seu solvato, a seu pró-fármaco, a mistura com um diastereisômero do mesmo numa proporção arbitrária, ou o seu clatrato de ciclodextrina serão também referidos simplesmente como composto da invenção). A presente invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção como um princípio ativo.

ESTADO DA TÉCNICA [002]Em relação a um sintoma onde a bexiga não estar vazia (esvaziamento incompleto da bexiga), resultando em uma contração da micção insuficiente, uma nova terminologia de bexiga hipoativa vem sendo proposta recentemente.

[003]Bexiga hipoativa é causada por disfunção na contração da bexiga, i.e.

uma condição clínica onde a capacidade de contração do músculo detrusor da bexiga é diminuída (hipoatividade do detrusor), ou uma combinação de disfunção do rePetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 14/79

2/57 laxamento da uretra(disfunção por baixo trato de passagem urinária), i.e. uma condição clínica com relaxamento insuficiente do esfíncter uretral e disfunção da contração da bexiga, que é classificada como bexiga neurogênica hipoativa, bexiga hipoativa miogênica, bexiga hipoativa induzida por drogas, bexiga hipoativa relacionada à idade e bexiga hipoativa induzida por outros fatores(e.q., hipoatividade da bexiga devido à infecção por obstrução do trato urinário, infecção e estresse, etc.) dependendo das causas.

[004]Exemplos de doenças causadas por bexiga neurogênica hipoativa incluem: doenças de nervos periféricos como diabetes, hérnia de disco, estenose no canal vertebral, síndrome de Guillain-Barré e neurite periférica induzida por herpes zóster, doenças da medula espinhal, como por exemplo, lesão da medula espinhal supranuclear, tumor na medula espinhal, espondilose cervical, doenças vasculares da medula espinhal espinha bífida, mielomeningocele e síndrome da medula presa; e doenças do cérebro, como demência, doenças cerebrovasculares, doença de Parkinson, degeneração espinocerebelar, atrofia olivopontocerebelosa (OPCA), síndrome de Shy-Drager, tumor cerebral esclerose múltipla, trauma cerebral e encefalite etc. Em alguns casos, bexiga hipoativa é causada por lesão cirúrgica do nervo pélvico, nervo hipogástrico ou nervo pudendo, controlando funções de micção após cirurgias de vísceras pélvicas (câncer de útero ou retal).

[005]A bexiga hipoativa miogênica é em grande parte causada por uma atividade criptogênica do músculo detrusor da bexiga.

[006]Exemplos de drogas que induzem bexiga hipoativa incluem as anticolinérgicas, que inibem a liberação da acetilcolina entre outros fatores.

[007]Além disso, pessoas idosas, em geral, apresentam disúria, causa pela atividade enfraquecida da bexiga, e como resultado, bexiga hipoativa relacionada a idade torna-se um problema importante em uma sociedade em envelhecimento.

[008]Outros exemplos de fatores que causam bexiga hipoativa incluem obsPetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 15/79

3/57 trução do trato urinário inferior, provocado por hiperplasia prostática, contração do colo da bexiga ou proplapso uterino, infecções como cistite e uretrite, e estresse (ver

Documentos de Não Patente 1,2 e 3).

[009]Para o tratamento da bexiga hipoativa, drogas que aumentam a contração do músculo detrusor da bexiga ou que reduzem resistência uretral através do relaxamento do esfíncter uretral são usadas. Por exemplo, agentes colinérgicos, como betanecol e inibidores de acetilcolinesterase, como distigmine, são usados como drogas para melhorar a contração do músculo detrusor da bexiga. No entanto, betanecol também contribui para contração do músculo detrusor da bexiga na urina, o que provoca danos no armazenamento da urina da bexiga, e ao mesmo tempo, tem efeitos secundários tais como a lacrimação e transpiração, distúrbios gastrointestinais, dor abdominal, etc. Porém, ele é contraindicado para mulheres grávidas, e pacientes com úlcera péptica, obstrução do trato gastrointestinal, asma, hipertiroidismo, etc. Como inibidores da acetilcolinesterase, por exemplo, distigmine e neostigmina têm sido usados. Uma vez que inibidores da acetilcolinesterase aumentam a atividade da acetilcolina liberada a partir das terminações do nervo pélvico na micção, aumentando a contração do músculo detrusor da bexiga na urina, eles são considerados ótimos fármacos quando o mecanismo fisiológico da micção é tomado em consideração. No entanto, uma vez que distigmine contrai o músculo detrusor da bexiga e também provoca a contração do esfíncter uretral devido a uma potente atividade de nicotina do mesmo para aumentar a resistência da uretra, anulando a eficiência que não é boa e os efeitos em termos de aplicação clínica são insuficientes. Além disso, o risco de alta pressão de micção foi também apontado. (ver Documento de Não Patente 4).

[0010]Como medicamentos para relaxar o esfíncter uretral e reduzir a resistência da uretra, por exemplo, antagonistas de receptores α1, tais como tansulosina, prazosina, alfuzosina, naftopil, urapidil etc. foram usados e relatados que são eficaPetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 16/79

4/57 zes para a melhoria dos sintomas subjetivos, tais como sensação de urina residual e noctúria. No entanto, uma vez que existem efeitos anti-hipertensivos incluindo hipo tensão ortostática etc. como efeito secundário, cuidados devem ser tomados para a administração do mesmo. Além disso, não houve nenhum relatório demonstrando efeitos satisfatórios na bexiga.

[0011]Em outras palavras, os medicamentos usados atualmente para trata mento da bexiga hipoativa não são clinicamente satisfatórios em termos de efeitos terapêuticos e de segurança.

[0012]Por outro lado, o Documento de Patente 1 revela um composto para melhorar o fluxo sanguíneo em tecidos nervosos da cauda equina, representado pe la fórmula (A):

em que, o anel A^A representa um grupo cíclico de 5 ou 6 membros, que po dem conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou pode ter ainda substituintes; X^a e Y^A representam cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou átomo de carbono; D^A representa um grupo hidrocarbo neto que pode possuir substituintes; E^A representa uma ligação, um átomo de oxigê nio ou átomo de enxofre que pode ser oxidado; G^A representa uma ligação, um gru po hidrocarboneto o qual pode possuir substituintes, ou um grupo heterocíclico o qual pode possuir substituintes; J^A representa um grupo ácido o qual pode ser prote gido; e W^A representa um grupo hidrocarboneto que pode possuir substituintes. Além disso, descreve-se que o composto representado pela fórmula (A) é eficaz para a doença da bexiga causada por compressão da cauda equina (ver Documento de

Patente 1).

[0013]Adicionalmente, um composto que possui uma atividade de regenera ção de nervos ou de proteção, representado pela fórmula (B):

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onde, E^1B representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre que pode ser oxidado; R^B representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarbonetos alifáticos Ci-Cs; R^1B representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarbonetos alifáticos C1-C4 e R^2B representa um grupo de hidrocarbonetos que podem ter substituintes divulgados, (ver Documento de Patente 2).

[0014]O composto da presente invenção não foi descoberto em nenhuma literatura.

[0015]Adicionalmente, não é descrito nem sugerido em qualquer lugar; 0 composto da presente invenção atua sobre 0 músculo detrusor da bexiga e do esfíncter uretral para aumentar a contractilidade do músculo detrusor da bexiga e 0 relaxamento do esfíncter uretral, por outro lado, pode melhorar a disfunção da contração da bexiga ou disfunção do relaxamento uretral pelas atividades de ambos, e exibiu eficácia contra bexiga hipoativa, incluindo a miogênica, induzida por drogas, relacionada à idade, etc. Adicionalmente, não é descrito nem sugerido que 0 composto da presente invenção tem 0 menor risco de efeitos secundários sobre os sistemas urinários, circulatório e digestivo, e possui excelente farmacocinética, incluindo a capacidade de absorção oral, estabilidade metabólica e duração da eficácia.

DOCUMENTOS DO ESTADO DA TÉCNICA

DOCUMENTOS DE PATENTE [0016]Documento de Patente 1: Panfleto de Publicação Internacional No. WO 2005/053707 [0017]Documento de Patente 2: Panfleto de Publicação Internacional No.

WO 2006/129788

DOCUMENTOS DE NÃO PATENTE

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6/57 [0018]Documento de Não Patente 1: Nursing Standard, 2005 May 11-17;

19(35): 57-64 ; quiz 66-7.

[0019]Documento de Não Patente 2: Practice of Intractable and Chronic Dysuria, Urology View, vol. 2(5), pp 57-65, 2004 [0020]Documento de Não Patente 3: The standardization of terminology in functions of lower urinary tract: report from the International Continence Society (ICS) Standardization Steering Committee, Journal of The Japan Neurogenic Bladder Society, vol. 14(2), pp 104-118, issued on December 20, 2003 [0021]Documento de Não Patente 4: Diagnosis and Therapy of Neurogenic Bladder, 2nd Ed., pp. 105-106, pp. 139, Igaku-Shoin Ltd. (1990 ).

RESUMO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO [0022]Desde que os agentes colinérgicos, inibidores da acetilcolinesterase e antagonistas de receptores α1, usados para tratamento da bexiga hipoativa, há ou uma atividade de melhora da contração do músculo detrusor ou atividade de relaxamento do esfíncter uretral, como os mecanismos de ação do mesmo, eles exibem efeitos insuficientes em termos de aplicação clínica. Além disso, uma vez que as drogas atuam sobre o sistema nervoso autônomo, foram apontados efeitos colaterais em órgãos além da bexiga.

[0023]Em tais circunstâncias, há uma necessidade de um medicamento que atue sobre os músculos lisos envolvidos na micção, particularmente o detrusor da bexiga e do esfíncter uretral, para contrair a bexiga e relaxar a uretra, que atingirão efeitos muito elevados na micção.

[0024]Uma vez que doenças crônicas, tais como bexiga hipoativa, requerem uma administração prolongada de fármacos, há uma necessidade de agentes terapêuticos que tenham pouco risco de efeitos secundários e que possam ser administrados por via oral, quando a segurança e conveniência do paciente são tomadas em

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7/57 consideração.

MEIOS DE SOLUÇÃO DOS PROBLEMAS [0025]Como resultado de extensa pesquisa, os inventores da presente invenção descobriram que o composto da presente invenção atua em dois músculos lisos, isto é, o do detrusor da bexiga e no músculo liso da uretra, e expõem duas surpreendentes atividades de aumento da contração do músculo detrusor da bexiga e relaxamento do esfíncter uretral, e pode ser fornecido como um agente terapêutico muito potente para melhorar tanto a disfunção da contração da bexiga, quanto a disfunção do relaxamento uretral. Os inventores da presente invenção também descobriram que o composto da presente invenção apresenta menor risco de efeitos secundários sobre os sistemas urinário, circulatório e digestivo, e também tem excelente farmacocinética, incluindo a capacidade de absorção oral, estabilidade metabólica e eficácia de duração na realização da presente invenção.

[0026]Nominalmente, a presente invenção refere-se a:

arbitrária dos mesmos, de um sal do mesmo, solvato do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, ou uma mistura com o diastereoisômero do mesmo em uma proporção arbi trária, ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde o composto é:

(1) Ácido 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-[(1 E)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7Petição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 20/79

8/57 octadieno 1 -il]ciclopentil)}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico, (2) Ácido 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil1,7octadienil-1]ciclopentil}etil)tio-1,3-tiazol-4-carboxilico, ou (3) Ácido 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-(1 E,4R)-7,8,8trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7octadieno-1-il]ciclopentil}etil)tio}-1,3-tiazol-4-carboxilico.

3. Mistura de proporção arbitrária de acordo com a reivindicação 1, onde o composto é ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil1,7-octadieno-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico, e o diastereoisômero é -ácido 2[(2-{(1 S,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadieno1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico.

4. Composição farmacêutica que compreende como um ingrediente

em que todos os símbolos têm os mesmos significados conforme definido na reivindicação 1, um sal do mesmo, um solvato do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, ou uma mistura com um diastereisômero do mesmo em uma proporção arbitrária ou uma ciclodextrina clatrato do mesmo.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, onde a composição farmacêutica é um agente para contração do músculo detrusor da bexiga e relaxamento do esfíncter uretral.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, onde a composição farmacêutica é um agente para prevenir, tratar e/ou melhorar a disfunção de contração da bexiga e/ou disfunção do relaxamento uretral.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, onde a

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9/57 disfunção da contração da bexiga e/ou disfunção do relaxamento uretral é uma bexiga hipoativa.

8. Medicamento, o qual compreende um composto representado pela fórmula geral (I):

em que todos os símbolos têm o mesmo significado conforme definido na reivindicação 1, um sal do mesmo, um solvato do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, uma mistura com um diastereoisômero do mesmo em uma proporção arbitrária, ou uma ciclodextrina clatrato do mesmo, e pelo menos, um fármaco selecionado a partir dos agonistas do receptor α1 e inibidores de acetilcolinesterase em combinação;

9. Método para contrair o detrusor da bexiga e relaxar o esfíncter uretral, incluindo a administração para um mamífero de uma quantidade eficaz de um com-

em que todos os símbolos têm o mesmo significado como definido em 1, um sal do mesmo, solvato do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, uma mistura com um diastereoisômero do mesmo em uma proporção arbitrária ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo;

10. Método para prevenir, tratar e/ou melhorar a contração da disfunção da bexiga e/ou disfunção do relaxamento uretral, compreendendo a administração

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10/57 para um mamífero, de uma quantidade eficaz de um composto representado pela fórmula geral (I):

em que todos os símbolos têm o mesmo significado como definido em 1, um sal do mesmo, solvato do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, uma mistura com um diastereoisômero do mesmo em uma proporção arbitrária ou um clatrato de ciclodex-

em que todos os símbolos têm o mesmo significado como definido em 1, um sal do mesmo, solvato do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, uma mistura com um diastereoisômero do mesmo em uma proporção arbitrária ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo, para a preparação de um agente de contração do músculo detrusor da bexiga e um agente relaxante do esfíncter uretral;

em que todos os símbolos têm o mesmo significado como definido em 1, um sal do mesmo, solvato do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, uma mistura com um

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11/57 diastereoisômero do mesmo em uma proporção arbitrária ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo, para preparação de um agente para prevenção, tratamento e melhora da disfunção da contração da bexiga e/ou disfunção do relaxamento da uretra.

13. Composto representado pela fórmula (I):

em que todos os símbolos têm o mesmo significado como definido em 1, um sal do mesmo, solvato do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, uma mistura com um diastereoisômero do mesmo em uma proporção arbitrária ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo, para contração do músculo detrusor da bexiga e relaxamento do esfíncter uretral, e

14. Composto representado pela fórmula (I):

F em que todos os símbolos têm o mesmo significado como definido em 1, um sal do mesmo, solvato do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, uma mistura com um diastereoisômero do mesmo em uma proporção arbitrária ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo, para prevenção, tratamento e/ou melhora da disfunção da contração da bexiga e/ou disfunção do relaxamento uretral.

EFEITOS DA INVENÇÃO [0027]O composto da presente invenção tem uma atividade de contração do músculo destrusor da bexiga e atividade de reaxamento do esfíncter uretral. Portanto, o composto da presente invenção pode ser usado para melhorar a disfunção da

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12/57 contração do músculo detrusor da bexiga e/ou disfunção do relaxamento uretral. Deste modo, o composto da presente invenção é efetivo como um agente de prevenção e/ou tratamento da bexiga hipoativa. Adicionalmente, o composto da presente invenção é efetivo como um agente de melhora para vários sintomas associados à bexiga hipoativa.

[0028]O composto da presente invenção tem baixo risco de efeitos secundários sobre o sistema urinário. Por exemplo, o composto da presente invenção exibe nenhum sintoma de armazenamento, como redução da capacidade da bexiga, o que oferecería um elevado risco para pacientes que sofrem de doenças urológicas, em uma dose efetiva.

[0029]Uma vez que o composto da presente invenção causa pequenas mudanças na pressão sanguínea ou na frequência cardíaca na administração de doses elevadas, como na dose efetiva, o composto da presente invenção tem baixo risco de efeitos colaterais em pacientes que sofrem de doenças do sistema circulatório, como hipertensão. Portanto, o composto da presente invenção tem pouco efeito sobre a função cardíaca.

[0030]O composto da presente invenção não apresenta efeitos colaterais sobre o sistema digestivo, por exemplo, sintomas digestivos como diarreia por uma administração da dose efetiva.

[0031]O composto da presente invenção tem boa permeabilidade de membrana e absorção oral superior.

[0032]O composto da presente invenção é estável contra o metabolismo hepático e tem baixa depuração sistêmica. Portando, o composto da presente invenção tem a eficácia do fármaco prolongada.

[0033]Como descrito acima, o composto da presente invenção possui efeitos muito potentes na micção, alta segurança e farmacocinética superior.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

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13/57 [0034]Fig. 1 mostra o efeito do composto da presente invenção sobre o volume residual urinário (gráfico superior) e da capacidade vesical (gráfico inferior) em modelos de bexiga hipoativa.

[0035]Fig. 2 mostra os efeitos de um composto de comparação do volume residual urinário (gráfico superior) e da capacidade vesical (gráfico inferior) em modelos de bexiga hipoativa.

[0036]Fig. 3 mostra os efeitos do composto da presente invenção e um composto comparativo da pressão sanguínea em ratos normais.

[0037]Fig. 4 mostra os efeitos do composto da presente invenção e um composto comparativo da frequência cardíaca em ratos normais.

[0038]Fig. 5 mostra os efeitos do composto da presente invenção sobre a pressão sanguínea em ratos hipertensos.

[0039]Fig. 6 mostra os efeitos de um composto de comparação de pressão sanguínea em ratos hipertensos.

[0040]Fig. 7 mostra o desempenho cardíaco do composto da presente invenção (gráfico de cima) e um composto comparativo (gráfico inferior) em macacos cynomolgus.

[0041]Fig. 8 mostra os duplos produtos do composto da presente invenção (gráfico de cima) e um composto comparativo (gráfico inferior) em macacos cynomolgus.

MODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO [0042]A presente invenção refere-se a um composto representado pela fórmula (I):

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14/57 em que todos os símbolos têm os mesmos significados tal como definidos acima; de um sal do mesmo, um solvato do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, uma mistura com diastereoisômero numa proporção arbitrária, ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo, e uma composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção como um princípio ativo.

[0043]A menos que, ao contrário do indicado especificamente no documento, é evidente para os peritos na arte que o símbolo representa uma ligação para o lado do papel(isto é, configuração α), o símbolo representa uma ligação para frente do papel (isto é, configuração β), e o símbolo representa uma configuração α ou β, ou uma mistura dos mesmos.

[0044] Como o composto da presente invenção, (1) Ácido 2-[(2-{(1 R,SR)-2-oxo-5-[(1 E)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7octadieno-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico, (2) Ácido 2-[(2-{(1 R,SR)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7octadieno-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico, ou (3) Ácido 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4R)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7octadieno-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico é preferível. Especificamente, ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadieno1-il]ciclopentil}etil) tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 17) descrito no Exemplo 17 é preferível.

[0045]Como um sal, um hidrossolúvel é preferível. Exemplos de sais adequados incluem os sais de metais alcalinos (por exemplo, potássio, sódio, magnésio, etc), sais de amônio, sais de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, tetrametilamônio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil) aminometano, lisina, arginina e N-metil-D-glucamina, etc) e sais de adição ácida.

[0046]Os sais de adição ácida são de preferência solúveis em água. Exem

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15/57 plos de sais de adição ácida incluem sais ácidos inorgânicos, tais como cloridratos, bromidratos, ioidratos, sulfatos, fosfatos e nitratos, e sais de ácidos orgânicos, como acetatos, lactatos, tartaratos, citratos, benzoatos, metanossulfatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, isetionatos, glucuronatos e gluconatos.

[0047]O composto representado pela fórmula (I) e os seus sais podem também ser convertidos para os solvatos correspondentes por quaisquer métodos adequados.

[0048]É preferível que o solvato seja de baixa toxicidade e solúvel em água. Exemplos de solvatos adequados incluem solvatos de água e álcoois (por exemplo, etanol, etc).

[0049]O pró-fármaco do composto representado pela fórmula geral (I), o sal do mesmo ou o solvato do mesmo refere-se a um composto que é convertido in vivo para o composto representado pela fórmula (I), seu sal ou solvato, por exemplo, por reações enzimáticas e reações com ácido gástrico. O pró-fármaco do composto representado pela fórmula (I), seu sal ou solvato podem ser, por exemplo, um composto no qual o grupo hidroxila do composto representado pela fórmula (I) é acilado, aquilado, fosforilado ou boratado (por exemplo, um composto o qual o grupo hidroxila do composto representado pela fórmula (I) é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloitado, succinilado ou fumarilado, alanilado, dimetilaminometilcarbonilado), ou um composto em que o grupo carboxila do composto representado pela fórmula (I) é esterificado ou amidado(por exemplo, um composto em que o grupo carboxila do composto representado pela fórmula (I) é esterificado em metil, etil, propil, isopropil, butil, fenil, terc-butil, fenil, carboximetil, dimetilaminometil, pivaloiloximetilo, 1{(etoxicarbonil)etil} oxi, ftalidilo, (5-metil-2-oxo--1,3-dioxolen-4-il)-metilo, 1 - {[carbonilo (ciclo-hexiloxi)]-oxi}-etil ou amidado de metilo). Estes compostos podem ser preparados por métodos conhecidos na arte. O pró-fármaco do composto representado pela fórmula (I) pode ser uma forma solvatada ou não. O pró-fármaco do composto

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16/57 representado pela fórmula (I) pode ser um que é convertido para o composto representado pela fórmula (I) sob condições fisiológicas, como descrito em “Desenvolvimento de Medicamentos”, vol.7 “Molecular Design”, pp 163-198, publicado pela HirolcawaShoten em 1990.

[0050]0 composto representado pela fórmula (I) pode ser marcado com um isótopo (por exemplo, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸0,³⁵S, ¹⁸F, ³⁶CI, ¹²³l ou ¹²⁵l, etc.) [0051 ]O pró-fármaco do composto representado pela fórmula (I), o seu sal ou o seu solvato podem ser, por exemplo, um composto representado pela fórmula (l-a):

F onde R¹ representa um grupo alquila C1-C4, tais como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil ou terc-butil, etc, e os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.

[0052]0 composto representado pela fórmula (I), 0 seu sal, seu solvato, seu pró-fármaco ou mistura de um diastereoisômero do mesmo em uma proporção arbitrária pode ser convertido para um clatrato de ciclodextrina usando α, β ou γciclodextrina ou a mistura do mesmo pelos métodos descritos nas especificações da Publicação de Patente Japonesa Nos JP-B-S50-3362, JP-B-S52-31404 e JP-B-S6152146, através da conversão para 0 clatrato de ciclodextrina, e, uma vez que a estabilidade e solubilidade em água são aumentadas, 0 composto é conveniente no uso como medicamento. A inclusão do composto representado pela fórmula (I), seu sal, seu solvato ou seu pró-fármaco em ciclodextrina pode ser determinado por calorimetria diferencial de varrimento ou por análise de difração de raios-X a pó.

[0053]A presente invenção inclui uma mistura de diastereoisômeros de um diastereoisômero do composto representado pela fórmula (I) e do composto reprePetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 29/79

17/57 sentado pela fórmula (I) em uma proporção arbitrária.

[0054]Por exemplo, há Ácido 2-[(2-{(1 S,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8-trifluoro4-hidroxi-4-meti 1-1,7-octadieno-1 -i IJciclopenti l}eti l)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 20):

F como um diastereoisômero.

[0055]A este respeito, como mistura em uma proporção arbitrária, a mistura onde a razão do diastereoisômero do mesmo com o composto representado pela fórmula (I) é de 1 a 20%, baseado no composto representado pela fórmula (I), é a preferível. A mistura onde a razão do composto representado pela fórmula (I) é 9:1 é a mais preferível.

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DA PRESENTE INVENÇÃO [0056]0s compostos da presente invenção podem ser preparados por modificação apropriada e combinação de métodos conhecidos na arte, por exemplo, os métodos descritos nos folhetos de Publicação Internacional No. WO 2005/053707, Publicação Internacional N° WO 2006/129788 e Synlett 2002, No. 1,239-242 e Abrangentes Transformações Orgânicos: Um Guia para a Preparações de Grupo Funcional, 2 ^â Edição (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), métodos mostrados abaixo ou métodos mostrados nos exemplos.

[0057]Por exemplo, o composto representado pela fórmula (I) pode ser pre parado por tratamento de um composto de fórmula geral (II):

H onde Ac representa um grupo acetil, R representa um grupo protetor para o

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18/57 grupo carboxil (por exemplo, um grupo alquil C1-C4, por exemplo, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil ou terc-butil, etc), e um composto de fórmula (III):

onde R¹⁰¹ representa um grupo aril (por exemplo, 1 -fenil-1 H-tetrazolil, fenil, etc), R¹⁰² é um grupo protetor (por exemplo, trimetilsilil, terc-butildimetilsilil, etc), para as seguintes reações, e ainda de desproteção e oxidação do grupo acetil, seguida por desproteção do grupo de proteção.

[0058]As reações entre 0 composto representado pela fórmula (II) e 0 composto representado pela fórmula (III) são conhecidas. Por exemplo, a reação é realizada na presença de uma base (por exemplo, hexametildisilazida de potássio, diisopropilamida de lítio ou butil-lítio, etc), num solvente orgânico (por exemplo, tetrahidrofurano anidro, dimetoxietano, tolueno ou dimetilformamida, etc), a uma temperatura de cerca de -100 a -20^QC.

[0059]As reações de desproteção dos grupos de proteção, tais como 0 grupo acetil, são conhecidas na arte e podem ser realizadas através do seguinte procedimento.

[0060]0s exemplos do grupo protetor para 0 grupo carboxil incluem um grupo alquil C1-C4, tais como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil ou terc-butil, um grupo alil, um grupo tricloroetil, um grupo benzil (Bn), um grupo fenacil, etc [0061 ]Os exemplos do grupo protetor para 0 grupo hidroxil incluem os grupos metil, tritil, metoximetil (MOM), 1 -etoxietil (EE), metoxietoximetil (MEM), 2-tetrahidropiranil (THP), trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), terc-butildimetilsilil (TBDMS ou TBS), terc-butildifenilsilil (TBDPS), acetil (Ac), pivaloíl, benzoíl, benzil (Bn), pmetoxibenzil, aliloxicarbonil (Alloc) ou 2,2,2-tricloroetoxicarbonil (Troe) etc [0062]Além destes grupos protetores, qualquer grupo que possa ser fácil e

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19/57 selectivamente desprotegido pode ser utilizado como o grupo protetor para o grupo carboxil ou hidroxil. Por exemplo, os grupos de proteção descritos em TW Greene,

Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999, podem ser usados.

[0063]As reações de desproteção dos grupos protetores para um grupo carboxil ou hidroxil são bem conhecidas na arte, por exemplo:

(1) Desproteção por hidrólise alcalina, (2) Desproteção sob condições ácidas, (3) Desproteção por hidrogenólise, (4) Desproteção utilizando grupos silil, (5) Desproteção utilizando metais, e (6) Desproteção utilizando complexos metálicos [0064]Estes métodos serão agora explicados em detalhe.

(1) A desproteção por hidrólise alcalina é efetuada, por exemplo, utilizando um hidróxido de um metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, etc), um hidróxido de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidróxido de bário, hidróxido de cálcio, etc.), um carbonato (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc), uma sua solução aquosa, ou sua mistura, num solvente orgânico (por exemplo, metanol, tetra-hidrofurano, dioxano, etc), a uma temperatura de cerca de 0 a cerca 40°C (2) A desproteção sob condições ácidas, é realizada, por exemplo, utilizando um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido p-tosílico etc), um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc), ou uma mistura dos mesmos (por exemplo, brometo de hidrogénio/ácido acético, etc), num solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dioxano, acetato de etila, anisol, etc), a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 100°C.

(3) A desproteção por hidrogenólise é realizada, por exemplo, em um solven

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20/57 te (por exemplo, um solvente à base de éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc), um solvente à base de álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc), um solvente à base de benzeno (por exemplo, benzeno, tolueno, etc), um solvente à base de cetona (por exemplo, acetona, metil-etil-cetona, etc), um solvente à base de nitrila (por exemplo, acetonitrila, etc), um solvente à base de amida (por exemplo, dimetilformamida, etc), água, acetato de etila, ácido acético ou uma mistura de solventes de dois ou mais destes), na presença de um catalisador (por exemplo, paládio-carvão, paládio negro, hidróxido de paládio, óxido de platina, níquel de Raney, etc), em uma atmosfera de hidrogénio ou na presença de formato de amônio sob pressão ambiente ou sob pressão de compressão a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 200°C.

(4) A desproteção utilizando grupos silil pode ser realizada, por exemplo, usando fluoreto de tetrabutilamônio em um solvente orgânico (por exemplo, tetrahidrofurano ou acetonitrila, etc), que é miscível com a água a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 40°C.

(5) A desproteção utilizando metais pode ser realizada, por exemplo, num solvente acídico (por exemplo, ácido acético, num tampão a um pH de cerca de 4,2 a 7,2, ou uma solução mista do mesmo com um solvente orgânico tal como tetrahidrofurano etc.) na presença de pó de zinco a uma temperatura de cerca de 0 a 40°C, se necessário, com sonicação.

(6) Desproteção utilizando complexos de metal é realizada, por exemplo, utilizando um complexo de metal (por exemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0), cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II), dicloreto de acetato de paládio (II) ou cloreto de tris (trifenilfosfina ) ródio (I), etc), num solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, acetato de etil, acetonitrila, dioxano ou etanol, etc), água ou uma mistura destes solventes, na presença de um reagente de captura (por exemplo, hidreto de tributilestanho, trietilsilano, dimedona, morfolina,

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21/57 dietilamina ou pirrolidina, etc), um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico ou 2-etil-hexanóico, etc) e / ou um ácido orgânico (por exemplo, sódio, 2 etil-hexanoato de potássio ou 2-etil-hexanoato, etc), com ou sem um reagente de fosfina (por exemplo, trifenilfosfina, etc), a uma temperatura de cerca de 0 a 40°C.

[0065]Além destes, as reações de desprotecção podem também ser realizadas, por exemplo, pelos métodos descritos em TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

[0066]Embora possa ser facilmente conhecido pelos especialistas na técnica, através da seleção das reações de desproteção, o princípio ativo desejado da presente invenção pode ser facilmente preparado.

[0067]A oxidação é conhecida na arte e pode ser realizada, por exemplo, utilizando o reagente TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil) e um reoxidante (peróxido de hidrogênio aquoso, hipoclorito de sódio, ácido 3-cloroperbenzóico, iodobenzeno diacetato peroximonossulfato de potássio (Oxone®), etc), num solvente orgânico (clorofórmio, diclorometano, tetra-hidrofurano, tolueno, acetonitrila, acetato de etila, água, etc), ou uma mistura destes solventes, na presença ou ausência de um sal de amônio quaternário (cloreto de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilamônio, etc), na presença ou ausência de um sal inorgânico (brometo de sódio, brometo de potássio, etc) ou na presença ou ausência de uma base inorgânica (carbonato de hidrogênio e sódio, acetato de sódio, etc) a uma temperatura de cerca de 20 a 60°C.

[0068]Os compostos de partida, como matérias primas nas reações descritas na presente memória descritiva, são conhecidos na arte ou podem ser facilmente preparados por métodos conhecidos na arte. Por exemplo, o composto representado pela fórmula (II) pode ser preparado, por exemplo, pelo método descrito no panfleto da Publicação Internacional No. WO 2006/129788. O composto representado pela fórmula (III) pode ser preparado, por exemplo, por métodos descritos nos exemplos

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22/57 abaixo.

[0069]As reações descritas na presente memória descritiva podem ser realizada com o uso de um banho de água, banho de óleo, banho de areia ou de microondas em caso de reações com aquecimento, o que é evidente para os peritos na arte.

[0070]Nas reações descritas na presente especificação, um reagente sólido contido num polímero (por exemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno e polietileno-glicol, etc) pode ser utilizado de forma adequada.

[0071]Nas reações descritas na presente especificação, os produtos reacionais podem ser purificados por meio de técnicas gerais, por exemplo, destilação sob pressão atmosférica ou reduzida, cromatografia líquida de alto desempenho, utilizando gel de sílica ou silicato de magnésio, cromatografia em camada fina, de permuta iónica cromatografia de resina sequestrante, cromatografia em coluna, lavagem, recristalização, etc. A purificação pode ser realizada após cada reação ou após diversas reações.

Toxicidade [0072]O composto da presente invenção provoca poucos efeitos colaterais e é, assim, seguro o suficiente para ser utilizado como um medicamento.

Aplicações para medicamentos [0073]O composto da presente invenção atua em dois músculos lisos, isto é, o do detrusor da bexiga e do esfíncter uretral, associado a bexiga hipoativa. O composto da presente invenção tem a capacidade de aumentar a contração do detrusor da bexiga e de relaxamento do esfíncter uretral. Geralmente, os fármacos que agem em músculos lisos induzindo a contração desses músculos ocasionam a contração em qualquer lugar do corpo, e se as drogas promovem o relaxamento desses músculos, a droga promoverá relaxamento para qualquer lugar do corpo. Não há composto como o composto da presente invenção que promove a contração de alguns

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23/57 músculos lisos enquanto há relaxamento de outros músculos lisos ao mesmo tempo.

[0074]Uma vez que o composto da presente invenção atua em músculos lisos, particularmente no detrusor da bexiga e esfíncter uretral para promover a contração do detrusor e relaxamento do esfíncter uretral, ele pode melhorar a disfunção da contração da bexiga e disfunção do relaxamento da uretra e assim é eficaz como um agente para prevenção e/ou tratamento de da bexiga hipoativa. Adicionalmente, o composto da presente invenção é efetivo como um agente para melhorar vários sintomas associados à bexiga hipoativa, por exemplo, lento fluxo de urina, fluxo de urina dividido, fluxo de urina bloqueado, micção retardada, pressão de micção abdominal, sensação de urina residual, incontinência por transbordamento, anurese e/ou gota de urina após micção.

[0075]O composto da presente invenção é também eficaz na prevenção e/ou tratamento da estenose do canal espinal, espondilose cervical, doenças do sistema nervoso periférico, as doenças imunes (esclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose múltipla, síndrome de Sjogren, reumatismo articular crônico, doenças autoimune tais como eritematoso sistêmico, respostas de rejeição após transplante de órgãos, etc), doenças alérgicas (por exemplo, asma brônquica, inflamação nasal alérgica, inflamação conjuntiva alérgica, dermatite atópica, alergias alimentares, etc), a morte da célula nervosa, dismenorreia, parto pré-maturo, aborto espontâneo, calvities, doenças da retina neural, tais como o glaucoma, a disfunção eréctil, artrite, lesão pulmonar, pulmão fibroide, enfisema, bronquite, doenças respiratórias crónicas obstrutivas, lesões no fígado, hepatite aguda, cirrose, choque, nefrite (por exemplo, nefrite aguda, nefrite crônica, etc), disfunção renal, pancreatite, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, sepse, síndrome hemofagocítica, síndrome de ativação de macrófagos, doença de Still, doença de Kawasaki, queimaduras, doenças granulomatosas sistêmicas, colite ulcerosa, doença de Crohn, hipercitoquinemia em diálise, disfunção de múltiplos órgãos, doenças ósseas (fratura óssea, refratura, fratura intratáPetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 36/79

24/57 vel, disfunção adesão óssea, falsa articulação, osteohalisteresis, doença óssea de

Paget, espondilite rígida, metástase óssea de câncer, artrose deformante, colapso de cartilagem óssea em doenças semelhantes do mesmo, etc.) [0076]O composto da presente invenção e outras drogas pode ser administrado em combinação com outros fármacos com o propósito de 1) complementar e/ou melhorar os efeitos profiláticos e/ou terapêuticos do composto, 2) melhorar a farmacocinética e a absorção do composto, diminuindo a dose do composto, e/ou 3) aliviar os efeitos secundários do composto.

[0077]No que se refere ao agente de combinação do composto da presente invenção e de outras drogas, ele pode ser administrado em combinação com outras drogas em uma mistura, onde os 2 ativos são misturados em uma preparação ou em separadas preparações. A administração dos dois ativos em preparações separadas incluem administração simultânea e administração com um intervalo de tempo. Na administração com intervalo de tempo, é possível que o composto da presente invenção seja administrado previamente e o outro fármaco seja administrado depois, ou é possível que outros fármacos sejam administrados antes e o composto da presente invenção depois, onde a forma de administração dos dois ativos pode ser a mesma ou diferentes uma da outro.

[0078]Exemplos de fármacos adequados para completar e/ou melhorar os efeitos do composto da presente invenção incluem inibidores da acetilcolinesterase (por exemplo, distigmine e neostigmina, etc) e de antagonistas α um aceitador (por exemplo, tansulosina, prazosina, alfuzosina, Naftopidil, urapidil, etc.) [0079]Não há qualquer limitação particular quanto à proporção de peso do composto da presente invenção a outros fármacos.

[0080]As outras drogas podem ser uma combinação de drogas do mesmo tipo, ou dois ou mais tipos diferentes.

[0081]A outra droga para completar e/ou melhorar os efeitos do composto da

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25/57 presente invenção inclui não apenas os medicamentos atualmente disponíveis e medicamentos que serão encontradas com base no mecanismo acima.

[0082]No caso em que um agente de combinação do composto da presente invenção com as outras drogas é usado para os fins acima referidos, este é geralmente administrado sistemicamente ou localmente, ou por via oral ou parentérica.

[0083]Ainda que a dose possa variar, dependendo do tipo do medicamento e dependendo da idade, peso, sintomas, efeitos terapêuticos destinados, métodos de administração, tempo de tratamento, etc, o composto da presente invenção podem ser geralmente administrados por via oral numa dose que varia de 1 ng a 100 mg de cada vez, por um adulto, uma ou várias vezes por dia, ou, pode ser administrado por via parentérica em doses variando de 0,1 ng a 10 mg de cada vez, por um adulto, uma vez ou várias vezes por dia ou, alternadamente, pode ser continuamente administrado por via intravenosa durante um período de 1 a 24 horas por dia.

[0084]Uma vez que a dose possa variar dependendo de várias condições, como descrito acima, há um caso em que a dose é suficiente com uma quantidade menor do que a dose acima descrita, enquanto há um caso em que a administração com maior alcance do que o âmbito de aplicação descrito acima é necessário.

[0085]No caso em que o composto da presente invenção ou o agente da combinação do composto da presente invenção e outra droga é administrada, pode ser usado como preparações internas sólidas ou preparações internas líquidas para administração oral e injetáveis, preparações externas, supositórios e inalações etc, para administração parentérica.

[0086]Exemplos de preparações internas sólidas adequadas para administração oral incluem comprimidos, pílulas, cápsulas, pós e grânulos. As cápsulas incluem cápsulas duras e cápsulas moles.

[0087]As preparações internas sólidas podem ser preparadas usando apenas um ou mais princípios ativos ou por mistura de um ou mais princípios ativos

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26/57 com, por exemplo, um excipiente (lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina, amido, etc), um aglutinante (hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, alumina metassilicato de magnésio, etc), um desintegrante (carboximetil celulose de cálcio, etc), um lubrificante (estearato de magnésio, etc), um estabilizante ou um auxiliar de dissolução (ácido glutâmico, ácido asparagínico, etc), com a fórmulação por meio de técnicas conhecidas na arte. Se necessário, as preparações sólidas podem ser cobertas com um agente de revestimento (por exemplo, açúcar branco, gelatina, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropil-metil-celulose, etc) e podem ser cobertas com duas ou mais camadas. Cápsulas de materiais absorvíveis, por exemplo, de gelatina, também são incluídas.

[0088]Exemplos de preparações internas líquidas adequadas para administração oral incluem soluções aquosas, farmaceuticamente aceitáveis, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, xaropes elixires, etc. Em tal preparação líquida, uma ou mais substâncias ativas são dissolvidas, suspensas ou emulsionadas em um diluente, o qual é geralmente utilizado no estado da técnica (por exemplo, água destilada, etanol, uma solução de mistura do mesmo, etc.) As preparações líquidas podem conter um agente umidificante, um agente de suspensão, um agente emulsificante, um agente adoçante, um agente aromatizante, um agente aromático, um conservante, um agente tampão, etc.

[0089]As fórmulações externas para administração parentérica incluem, por exemplo, pomadas, géis, cremes, cataplasmas, emplastros, linimentos, aerossóis, inalações e sprays. Esta preparação inclui uma ou mais substâncias ativas e é preparada por métodos conhecidos ou vulgarmente usados na arte.

[0090]As pomadas são preparadas por métodos conhecidos ou vulgarmente usados na arte. Por exemplo, um unguento pode ser preparado por trituração ou fusão de uma ou mais substâncias ativas, em uma base. A base de pomada é selecionada dentre as que são conhecidas ou vulgarmente usadas na arte. Exemplos de

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27/57 bases de unguento incluem ácidos graxos superiores e os mais elevados ésteres de ácido graxo (ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, adipato, miristato, palmitato, estearato, oleato, etc), as ceras (cera de abelha, duro, ceresina, etc), agentes tensoativos (alquil éter de polioxietileno-fosfato, etc), álcoois superiores (cetanol, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, etc), óleo de silicone (dimetilpolisiloxano, etc), hidrocarbonetos (vaselina hidrofílica, vaselina branca, lanolina purificada, parafina líquida etc), glicois (etileno-glicol, dietileno-glicol, propileno-glicol, polietileno-glicol, macrogols, etc), óleos vegetais (óleo de rícino, azeite, óleo de sésamo, turpentina), óleos animais (óleo de vison, óleo de ovo, esqualano, esqualeno, etc), água, aceleradores de absorção, e agentes anticoceira. Estas bases de unguento podem ser utilizadas isoladamente ou como uma mistura de duas ou mais destas. As pomadas podem ainda incluir um hidratante, um conservante, um estabilizador, um antioxidante, um aroma, etc.

[0091]Os géis são preparados por métodos conhecidos ou vulgarmente usados na arte. Por exemplo, um gel pode ser preparado por fusão de um ou mais substâncias ativas, em uma base. A base gel é selecionada dentre as que são conhecidas ou vulgarmente usadas na arte. Exemplos de bases de gel incluem álcoois inferiores (etanol, álcool isopropílico, etc), agentes de gelificação (carboximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, etil-celulose, etc), agentes neutralizantes (trietanolamina, diisopropanolamina, etc), surfactantes (monoestearato de polietilenoglicol, etc), gomas, água, aceleradores de absorção, e agentes anticoceira. Estas bases de gel podem ser utilizadas sozinhas ou como uma mistura de duas ou mais destas. Os géis podem também incluir um conservante, um antioxidante, um aroma, etc.

[0092]Os cremes são preparados por métodos conhecidos ou vulgarmente usados na arte. Por exemplo, um creme pode ser preparado por fusão ou emulsificação de uma ou mais substâncias ativas, em uma base. A base de creme é seleciPetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 40/79

28/57 onada dentre as que são conhecidas ou vulgarmente usadas na arte. Exemplos de bases de creme incluem ésteres de ácidos gordos superiores, álcoois inferiores, hidrocarbonetos, álcoois poli-hídricos (propileno-glicol, 1,3-butileno-glicol, etc), álcoois superiores (2-hexyldecanol, cetanol, etc), agentes emulsificantes (éteres alquílicos de polioxietileno , ésteres de ácidos graxos, etc), água, aceleradores de absorção, e agentes anticoceira. Estas bases de creme podem ser utilizadas isoladamente ou como uma mistura de duas ou mais destas. Os cremes podem ainda incluir um conservante, um antioxidante, um aroma, etc [0093]Os cataplasmas são preparados por métodos conhecidos ou vulgarmente usados na arte. Por exemplo, um emplastro pode ser preparado por fusão de uma ou mais substâncias ativas, em uma base, amassado, seguido por revestimento uniformemente sobre um suporte. A base de cataplasma é selecionada dentre as que são conhecidas ou vulgarmente usadas na arte. Exemplos de bases de cataplasma incluem espessantes (por exemplo, ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma arábica, amido, gelatina, metil-celulose, etc), agentes umidificantes (por exemplo, ureia, glicerina, propileno-glicol, etc), enchimentos (caulino, óxido de zinco, talco, cálcio, magnésio, etc), água, solubilizantes, agentes de viscosidade, e agentes anticoceira. Estas bases de cataplasma podem ser utilizadas isoladamente ou como uma mistura de duas ou mais destas. Os emplastros podem incluir ainda um conservante, um antioxidante, um aroma, etc.

[0094]Os emplastros são preparados por métodos conhecidos ou vulgarmente usados na arte. Por exemplo, um emplastro pode ser preparado por fusão de uma ou mais substâncias ativas, numa base de revestimento e de modo uniforme o material fundido sobre um suporte. A base de adesivo é selecionada a partir de conhecidos ou vulgarmente usados na arte. Exemplos de bases incluem bases poliméricas, óleos e gorduras, ácidos graxos superiores, agentes espessantes e agentes anticoceira. Estas bases de emplastro podem ser usadas sozinhas ou como uma

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29/57 mistura de duas ou mais destas. Os emplastros podem ainda incluir um conservante, um antioxidante, um aroma, etc.

[0095]Os linimentos são preparados por métodos conhecidos ou vulgarmente usados na arte. Por exemplo, um linimento pode ser preparado por dissolução, suspensão ou emulsão de uma ou mais substâncias ativas em uma ou mais substâncias selecionadas dentre água, álcoois (etanol, polietileno-glicol, etc), ácidos graxos superiores, glicerina, sabões, agentes emulsionantes e agentes de suspensão. Os linimentos podem ainda incluir um conservante, um antioxidante, um aroma, etc.

[0096]Os aerossóis, inalações e sprays podem conter um estabilizador, tal como o bissulfito de sódio ou de um agente tampão, por exemplo, um agente isotônico tal como cloreto de sódio, citrato de sódio ou ácido cítrico, para além de um diluente que é habitualmente utilizado na arte.

[0097]As preparações injetáveis para administração parentérica podem ser, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, sólidos e preparações injetáveis, que são dissolvidos ou suspensos em solventes utilizados. Tal preparação injetável é utilizada por dissolução, suspensão ou emulsão de uma ou mais substâncias ativas num solvente. Exemplos de solventes adequados incluem água destilada para injetáveis, soro fisiológico, óleos vegetais, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcoois tais como etanol e suas combinações. As preparações injetáveis podem incluir estabilizantes, auxiliares de dissolução (por exemplo, ácido glutâmico, ácido asparagínico, Polissolvato 80®, etc), agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes calmantes, agentes tampões e conservantes. As preparações injetáveis são preparadas por esterilização ou desinfecção nas etapas finais. Preparações sólidas assépticas, por exemplo, preparações sólidas liofilizadas podem também ser utilizadas por desinfecção ou dissolução em água destilada injetável asséptica ou outros solventes antes da utilização.

[0098]Exemplos de inalações para administração parentérica incluem aerosPetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 42/79

30/57 sóis, pós para inalação ou líquidos para inalação. Os líquidos para inalação podem ser dissolvidos ou suspensos em água, ou em outro meio adequado antes da utilização.

[0099]As inalações são preparadas por métodos conhecidos na arte.

[00100]Por exemplo, um líquido para inalação é preparado através da seleção de forma adequada de conservantes (cloreto de benzalcónio, parabenos, etc), corantes, tampões (fosfato de sódio, acetato de sódio, etc), agentes isotônicos (cloreto de sódio, glicerina concentrada, etc), agentes espessantes (carboxivinil polímero, etc) e absortivos, dependendo da necessidade.

[00101]Um pó para inalação é preparado através da seleção de forma adequada de lubrificantes (ácido esteárico, seus sais, etc), aglutinantes (amido, dextrina, etc), excipientes (lactose, celulose, etc), corantes, conservantes (cloreto de benzalcónio, parabeno, etc.) e absortivos, dependendo da necessidade.

[00102]Para a administração de líquidos para inalação, pulverizadores (atomizadores, nebulizadores) são normalmente utilizados. Para a administração de pós para inalação, inaladores para a administração de medicamentos em pó são normalmente utilizados.

[00103]Outras composições para administração parentérica incluem, uma ou mais substâncias ativas e são, por exemplo, supositórios para administração intrarretal e pessários para administração intravaginal.

Exemplos [00104]A presente invenção será explicada em detalhes por Exemplos. No entanto, a presente invenção não está limitada pelos exemplos.

[00105]Os solventes entre parênteses indicados na porção separada por cromatografia e TLC representam eluição ou solventes em desenvolvimento, e sua proporção é de razão de volume.

[00106]Os dados de RMN são ¹H-RMN em dados 300 MHz, a menos que

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31/57 especificado de outra forma. Os parênteses nos dados de RMN representam os solventes usados para medição.

[00107]0s compostos usados aqui foram nomeados por um programa de computador que nomeia nomes químicos de acordo com as regras da IUPAC, ACD/Nome do lote (marca registrada), ou de acordo com a nomenclatura IUPAC. Por exemplo,

F foi nomeado como ácido 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8-trifluoro-4h id roxi-4-methi I-1,7-octadieno-1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico.

Exemplos de Preparação

Exemplo 1: 4,5,5-trifluoro-N-metoxi-N-metil-4-penteneamida (Composto 1) [00108]Hidrocloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxiamina (3,5 g), 1-etil-3-(3dimetilaminopropil) carbodi-imida (6,9 g) e trietilamina (9,2 mL) foram adicionados a uma solução de 4,5,5-trifluoropent-4-enóico (CAS No. 110003-22-0 (5,0 g) em solução de cloreto de metileno (64 mL) num banho de água fria e agita-se a temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada e diluída com acetato de etila. A solução diluída foi lavada com ácido clorídrico 1 N, água e solução salina saturada, secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se para se obter o composto do título (6,4 g) com as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0,50 (acetato de etila:hexano = 1:2);

RMN (CDCIs): δ 2,51 -2,77 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).

Exemplo 2: Etil 6,7,7-trifluoro-3-oxo-6-heptanoato (Composto 2) [00109]Acetato de etila (4,8 mL) foi lentamente adicionada gota a gota a uma hexametildissilazida de lítio/solução de tetra-hidrofurano (1 M, 48 mL) a -78^QC, sePetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 44/79

32/57 guido por agitação durante 30 min. A solução do composto 1 (6,4 g) em tetrahidrofurano anidro (33 mL) foi lentamente adicionada gota a gota à solução da reação a mesma temperatura, seguida por agitação durante 30 min. À solução de reação, 2 N de ácido clorídrico (30 mL) foi adicionado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 20:1 15:1) para se obter o composto do título (4,94 g) com as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0.63 (acetato de etila:hexano = 1:2);

NMR (CDCls): δ 1.29 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.50-2.71 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.21 (q, 2H).

Exemplo 3: 6,7,7-trifluoro-6-heptano-1,3-diol (Composto 3) [00110]Uma solução do composto 2 (4,71 g) em éter terc-butil metílico (52 mL) foi lentamente adicionada gota a gota a hidreto de boro e lítio (1,4 g), sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4 h. A solução de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio sob arrefecimento com gelo e lavou-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secou-se com sulfato de sódio, e concentrou-se para se obter o composto do título (3,87 g) com as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0,31 (acetato de etila:hexano = 2:1);

RMN (CDCI3): δ 1,66-1,83 (m, 4H), 2,17-2,66 (m, 2H), 3,71-4,06 (m, 3H).

Exemplo 4: 6,7,7-trifluoro-1-[(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)tio]-6-hepteno-3-ol (Composto 4) [00111]O composto 3 (3,87 g) foi dissolvido em tolueno (50 mL) e uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio (50 mL), e brometo de tetrabutilamônio (700 mg) e cloreto de cloreto de tosila (4,10 g) foram adicionados, sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação durante 30 min. À solução de reação de 1-fenil-1HPetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 45/79

33/57 tetrazol-5-tiol (4,60 g) foi adicionado, seguido por agitação a 60°C durante a noite. A solução reacional foi vertida em água e extraída com éter terc-butil metílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secou-se com sulfato de sódio, e concentrou-se. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 4:1 7:3) para se obter o composto do título (5,43 g) com as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0.37 (acetato de etila:hexano = 2:1);

RMN (CDCIs): δ 1,64-1,83 (m, 2H), 1,88-2,02 (m, 2H), 2,31-2,61 (m, 2H), 3,34-3,88 (m, 3H), 7,46-7,69 (m, 5H).

Exemplo 5: 6,7,7-trifluoro-1-[(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)tio]-6-hepteno-3-ona (Composto 5) [00112]Brometo de potássio (830 mg), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (199 mg) e uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (10%, 6,1 mL) foram adicionados a uma solução de acetonitrila (32 mL) do composto 4 (2,18 g) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante 2 horas. Uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio foi adicionada à solução de reação a mesma temperatura, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se para se obter o composto do título (2,17 g) com as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0.50 (acetato de etila:hexano = 1:2);

NMR (CDCls): δ 2.48-2.77 (m, 4H), 3.14 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.57 (t, J=6.4Hz,

2H), 7.54 (s, 5H).

Exemplo 6: 6,7,7-trifluoro-3-metil-1-[(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)tio]-6-hepten-3-ol (Composto 6) [00113]Uma solução dietiletílica de brometo de metil magnésio (3,0 M, 4,2 mL) foi adicionada a uma solução de tetra-hidrofurano anidro (22 mL) do composto 5 (2,17 g) a temperatura de -78°C. A solução misturada foi agitada durante 30 minutos

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34/57 a mesma temperatura e durante 30 minutos, sob arrefecimento com gelo. Uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada à solução de reação, sob arrefecimento com gelo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 7:3) para se obter o composto do título (1,88 g) com as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0.39 (acetato de etila:hexano =1:2);

NMR (CDCls): δ 1.29 (s, 3H), 1.69-1.92 (m, 2H), 1.99-2.19 (m, 2H), 2.30-2.59 (m, 2H), 3.33-3.67 (m, 2H), 7.42-7.70 (m, 5H).

Exemplo 7: 6,7,7-trifluoro-3-metil-1-[(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)sulfonil]-6hepten-3-ol (Composto 7) [00114]Tetrahidrato de heptamolibdênio Hexaamônio (318 mg) e peróxido de hidrogênio aquoso (30%, 1,8 mL) foram adicionados a uma solução de metanol (26 mL) de composto 6 (1,84 g), sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio foi adicionada à solução de reação, sob arrefecimento com gelo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se para se obter o composto do título (2,0 g) com as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0.41(acetato de etila:hexano=1:2);

NMR (CDCls): δ 1.30 (s, 3H), 1.69-1.86(m, 2H), 2.06-2.24(m, 2H), 2.302.57(m, 2H), 3.80-4.00(m, 2H), 7.51-7.78(m, 5H).

Exemplo 8: 1-fenil-5-({6,7,7-trifluoro-3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]-6-hepten-1il}sulfonil)-1H-tetrazol (Composto 8) [00115]Imidazol (524 mg) e cloreto de trimetilsililo (0,79 mL) foram adicionaPetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 47/79

35/57 dos a uma solução do composto 7 (2,0 g) em dimetilformamida (11 mL) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação a temperatura ambiente durante 5 h. A solução reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 9: 1) para se obter o composto do título (2,16 g) com as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0.72 (acetato de etila:hexano=1:2);

NMR (CDCls): δ 0.15(s, 9H), 1.35(s, 3H), 1.66-1.86(m, 2H), 1.96-2.19(m, 2H), 2.25-2.46(m, 2H), 3.74-3.88(m, 2H), 7.56-7.67(m, 3H), 7.68-7.74(m, 2H).

Exemplo 9: Etil 2-((2-[(1R,25,5S)-2-(acetiloxi)-5-formilciclopentil]etil)tio)-1,3thiazol-4-carboxilato (Composto 9) [00116]Trietilamina (3,7 mL) e complexo de trióxido de enxofre e piridina (1,7g) foram adicionados a um sulfóxido de dimetila (4,0 mL)/acetato de etilo (8,0 mL) em solução de 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(acetiloxi)-5-(hidroximetil)-ciclopentil]-etil} tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metil (500 mg) (ver composto 7 descrito no panfleto da Publicação Internacional No. WO 2006/129788) a 10°C, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 30 min. Para a solução da reação, ácido clorídrico 1 N foi adicionado, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se para se obter o composto do título (497 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0.27(hexano:acetato de etila=2:1);

NMR (CDCls): δ 1.32-1.49(m, 3H) 1.78-2.15(m, 9H) 2.35-2.51(m, 1H) 2.692.84(m, 1H) 3.10-3.31(m, 2H) 4.32-4.48(m, 2H) 5.29-5.37(m, 1H) 8.02(s, 1H) 9.67(d, J=2.74 Hz, 1H).

Exemplo 10: Etil 2-{[2-((1R,2S,5R)-2-(acetiloxi)-5-{(1E)-7,8,8-trifluoro-4-metilPetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 48/79

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4-[(trimeti Isi lil)oxi]-1,7-octadieno-1 -il} ciclopentil)etil]tio}-1,3-tiazol-4-carboxilato (Composto 10) [00117]Uma hexametildissilazida de potássio/solução de tolueno (0,5 M, 4,8 mL) foi lentamente adicionada gota a gota a uma 1,2-dimetoxietano (8,0 mL), solução do composto 8 (1,13 g) a temperatura de -78°C, seguido por agitação à mesma temperatura, durante 30 min. À solução de reação, uma solução de 1,2dimetoxietano (5,0 mL) do composto 9 (461 mg) foi adicionado lentamente em gota a gota, à mesma temperatura. Depois dessa sequência, à mesma temperatura, durante 30 min, a temperatura foi aumentada até 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 8:1) para se obter o composto do título (703 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0.71 (acetato de etila:hexano=1:2);

NMR (CDCls): δ 0.10(s, 9H), 1.39(t, J=7.1Hz, 3H), 1.49-2.48(m, 17H), 3.103.40(m, 2H), 4.40(q, J=7.1Hz, 2H), 5.18-5.53(m, 3H), 8.02(s, 1H).

Exemplo 11: ácido 2-[(2-{(1 R,2S,5R)-2-hidroxi-5-[(1 E)-7,8,8-trifluoro-4hidroxi-4-metil-1,7-octadieno-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 11) [00118]A uma solução de etanol (6,0 mL) do composto 10 (703 mg), uma solução 2N de hidróxido de sódio aquoso (2,4 mL) foi adicionada sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação, 1 N de ácido clorídrico foi adicionada à mesma temperatura, seguida por agitação durante 30 min. Adicionou-se água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se para se obter o composto do

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37/57 título (538 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0.21 (acetato de etila:metanol=5:1);

NMR (CDCls): δ 1.19(s, 3H), 1.32-1.50(m, 2H), 1.61-1.92(m, 4H), 1.942.56(m, 8H), 2.81-2.99(m, 1H), 3.49-3.67(m, 1H), 4.56(m, 1H), 5.27-5.62(m, 2H), 8.08(s, 1H).

Exemplo 12: ácido 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-(acetiloxi)-5-[(1E)-7,8,8-trifluoro-4hidroxi-4-metil-1,7-octadieno-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 12) [00119]Em ácido acético anidro (0,33 mL) foi adicionado uma solução de piridina (6,0 mL) do composto 11 (538 mg) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi vertida em ácido clorídrico 1 N e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se para se obter o composto do título (589 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0.27(acetato de etila:metanol=5:1);

NMR (CDCls): δ 1.16-1.21(m, 3H), 1.34-2.54(m, 17H), 3.10-3.53(m, 2H), 5.33-5.61(m, 3H), 8.11(s, 1H).

Exemplo 13: (10S,12E,13aR,16S,16aR)-10-metil-8-oxo-10-(3,4,4-trifluoro-3buteno-1 -il)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-octaidro-2H,8H-7,4-(azeno)ciclopenta[j][1,5,7] oxaditiaciclopentadecin-16-il acetato (forma de baixa polaridade: composto 13A) (10R,12E,13aR,16S,16aR)-10-metil-8-oxo-10-(3,4,4-trifluoro-3-buteno-1 -il)1,10,11,13a,14, 15,16,16a-octaidro-2H,8H-7,4(azeno)ciclopenta[j][1,5,7]oxaditiaciclopentadecin-16-il acetato (forma de alta polaridade: composto 13B) [00120]Uma solução de tolueno (58 mL) do composto 12 (589 mg), 4,4dimetilaminopiridina (567 mg) foi adicionada a temperatura ambiente. A solução de reação foi aquecida a 100°C, e cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla foi adicionado (0,37

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38/57 mL) à mistura reacional. A amostra foi arrefecida a temperatura ambiente após agitação durante 15 min. A solução de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 15:1) para se obter os compostos do título (composto 13A: 200 mg, o composto 13B: 120 mg) com as seguintes propriedades físicas:

Composto 13A:

TLC: Rf 0.49 (acetato de etila:hexano=1:4);

NMR (CDCls): δ 1.32-2.22(m, 14H), 2.27-2.50(m, 3H), 2.55-2.75(m, 2H), 2.78-3.00(m, 2H), 3.22-3.40(m, 1H), 5.26-5.35(m, 1H), 5.37-5.50(m, 1H), 5.555.71(m, 1H), 7.98(s, 1H).

Composto 13B:

TLC: Rf 0.46 (acetato de etila:hexano=1:4);

NMR (CDCls): δ 1.32-2.61(m, 19H), 2.80-3.01(m, 2H), 3.18-3.32(m, 1H), 5.26-5.36(m, 1H), 5.44-5.69(m, 2H), 7.96(s, 1H).

Exemplo 14: ácido 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-hidroxi-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 14) [00121]O composto 13A (200 mg) foi dissolvido em um solvente misto de metanol (1,0 mL) e tetra-hidrofurano (2,0 mL) e uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio (0,62 mL) foi adicionada, seguido por agitação a temperatura ambiente durante à noite. A solução reacional foi vertida em ácido clorídrico 1 N e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada;

secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se para se obter o composto do título (190 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas:

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TLC: Rf 0.21 (acetato de etila:metanol = 5:1);

RMN (CDCIs): δ 1,19 (s, 3H), 1,33-1,52 (m, 2H), 1,59-2,14 (m, 7H), 2,20 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,25-2,51 (m, 3H), 2,81-3,01 (m, 1H), 3,50-3,67 (m, 1H), 4,51-4,59 (m, 1H), 5,31-5,54 (m, 2H), 8,07 (s, 1H).

Exemplo 15: Metil 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-hidroxi-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato (Composto 15) [00122]O carbonato de potássio (340 mg) e iodeto de metila (0,09 mL) foram adicionados a uma solução em dimetilformamida (2,1 mL) do composto 14 (190 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente durante à noite. A solução reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se para se obter o composto do título (196 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0.36 (acetato de etila:hexano = 1:1);

RMN (CDCIs): δ 1,18 (s, 3H), 1,29-1,49 (m, 2H), 1,53-1,88 (m, 4H), 1,91 -2,11 (m, 3H), 2,19 (d, J = 6,2 Hz , 2H), 2,27-2,52 (m, 3H), 2,82-2,97 (m, 1H), 3,50-3,68 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,42-4,53 (m, 1H), 5,30-5,51 (m, 2H), 7,98 (s, 1H).

Exemplo 16: Metil 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4metil-1,7-octadieno-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato (Composto 16) [00123]Adicionou-se diisopropiletilamina (0,43 mL) e complexo trióxido piridina enxofre (196 mg) foram adicionados a um sulfóxido de dimetil (1,4 mL) / acetato de etila (2,8 mL), solução de composto 15 (196 mg) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante 15 min. Adicionou-se água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico

N, água e solução salina saturada, secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica

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40/57 gel (hexano: acetato de etila = 3:2) para se obter o composto do título (152 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0,45 (acetato de etila: hexano = 1:1);

RMN (CDCIs): δ 1,16 (s, 3H), 1,46-2,63 (m, 14H), 3,37-3,49 (m, 2H), 3,91 (s,

3H), 5,45-5,57 (m, 1H), 5,61 -5,76 (m, 1H), 8,01 (s, 1H).

Exemplo 17: ácido 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4metil-1,7-octadieno-1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 17)

F [00124]0 composto 16 (152 mg) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (2,0 ml_)/água (1,0 mL), e hidróxido de lítio (16,0 mg) foi adicionado, sob arrefecimento em gelo, seguido de agitação a temperatura ambiente durante 2 h. A solução da reação foi vertida para uma solução aquosa a 5% de hidrogeno-sulfato de potássio e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; secou-se com sulfato de sódio anidro, e concentrou-se. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 1:1^ metanol: acetato de etila =1:10) para se obter o composto do título (127 mg, óleo viscoso amorfo) que tem as seguintes propriedades físicas:

TLC: Rf 0.20 (acetato de etila: metanol = 5:1);

RMN (CDCb): δ 1,21 (s, 3H), 1,55-1,80 (m, 3H), 1,88-2,60 (m, 11H), 3,37 (t,

J = 7,50 Hz, 2H), 5,54 (dd, J = 14,82, 7.68Hz, 1H), 5,62-5,76 (m, 1H), 8,11 (s, 1H).

Exemplo 18: ácido 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4R)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4metil-1,7-octadien-1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 18)

F

Petição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 53/79

41/57 [00125]0 mesmo procedimento dos Exemplos 14 -e 15 -e 16 -e 17 foi realizado, exceto que o composto 13B foi utilizado em vez do composto 13A, para se obter o composto do título (57,3 mg, óleo viscoso amorfo).

TLC: Rf 0,20 (acetato de etila:metanol = 5:1);

RMN (CDCIs): δ 1,21 (s, 3H), 1,56-1,79 (m, 3H), 1,91-2,59 (m, 11H), 3,31

3,42 (m, 2H), 5,54 (dd, J = 15,57, 8.04Hz, 1H), 5,61 -5,77 (m, 1H), 8,11 (s, 1H).

Exemplo 19: ácido 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-[(1 E)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-

metil-1,7-octadien-1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 19) _n_,_CO2h s ÇCH1.OH ^F

F [00126]0 mesmo procedimento dos Exemplos 15 -e 16 -e 17 foi realizado, exceto que o composto 11 foi utilizado em vez do composto 14, para se obter o composto do título (7,6 mg, óleo viscoso amorfo).

TLC: Rf 0.71 (acetato de etila:metanol:ácido acético = 8:1:1);

RMN (CDCIs): δ 1,21 (s, 3H), 1,56-1,80 (m, 3H), 1,90-2,60 (m, 11H), 3,18

3,62 (m, 2H), 5,54 (dd, J = 15,3, 7,8 Hz, 1H), 5,60-5,75 (m, 1H), 8,10 (s, 1H).

Exemplo 20: ácido 2-[(2-{(1 S,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-

metil-1,7-octadien-1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 20) _n_,_CO2h s ÇCH1.OH ^F

F

TLC: Rf 0.50(metanol:clorofórmio=1:9);

NMR (CDCIs): δ 8.13(s, 1H), 5.66(dt, J=15, 6Hz, 1H), 5.40(dd, J=15, 9Hz, 1H), 3.50-3.25(m, 2H), 3.15-3.05(m, 1H), 3.00-2.50(m, 1H), 2.50-2.25(m, 4H), 2.23(d, J=6Hz, 2H), 2.20-2.00(m, 3H), 2.00-1,85(m, 1H), 1.85-1.60(m, 3H), 1.21 (s, 3H).

Exemplo 21: Metil 2-[(2-{(1 R,5S)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4Petição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 54/79

42/57 metil-1,7-octadieno-1 -il]-3-ciclopenteno-1 -il}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato (Composto 21)

-S Ç.

ChJwI ^F

F

TLC: Rf 0.38(etil acetato:hexano=1:1);

NMR (CDCIs): δ 1.19(s, 3H), 1.60-1.80(m, 2H), 1.95(m, 1H), 2.23(d, J=7.5Hz, 2H), 2.20-2.48(m, 4H), 3.30(m, 1H), 3.44-3.58(m, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.48(dd, J=15.0, 8.4Hz, 1H), 5.84(dt, J=15.0, 7.2Hz, 1H), 6.17(dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H), 8.01 (s, 1H).

Exemplo 22: [3]-clatrato de ciclodextrina de sódio2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5[(1E ,4S)-7,8,8-trif I uo ro-4-h id roxi-4-metil-1,7-octadien-1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-

4-carboxilato (razão molar =1:3) [00127]0 sal de sódio do composto 17 (8,12 mg) e [3]-ciclodextrina (56,88 mg) foram pesados e dissolvidos em água purificada (5 ml). A solução foi deixada em repouso durante 30 min; liofilizada, e secou-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente durante a noite para se obter o composto do título (64,8 mg).

RMN (D₂O)

Picos de sódio 7,81 (s, 1H), 5,57-5,40 (m, 2H), 3,26-3,19 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,35-1,98 (m, 9H), 1,83 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,01 (s, 3H).

Picos de [3]-ciclodextrina: 4,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,81-3,63 (m, 4H), 3,513,41 (m, 2H).

Exemplos Biológicos [00128]Foi demonstrado pelas seguintes experiências que 0 composto da presente invenção é um composto que possui uma atividade para contração da bexiga e relaxamento da uretra, causa poucos efeitos colaterais, e tem boa farmacocinética, tais como a capacidade de absorção oral. Além disso, as seguintes experiênPetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 55/79

43/57 cias comparativas também foram realizadas para demonstrar que o composto do presente invento tem uma farmacocinética melhor tal como a segurança e capacidade de absorção por via oral do que os compostos descritos nos documentos da arte anterior.

[00129]Composto comparativo A: ácido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi4,7-dimetil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (a forma 4S- do composto 18-6 descrito no panfleto da Publicação Internacional No. WO 2006/129788) [00130]Composto comparativo B: ácido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi4-metil-1-nonen-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico(o composto 17-1 descrito no panfleto da Publicação Internacional No. WO 2006/129788) [00131]Composto comparativo C: ácido 2-[(2-{(1R,SR)-2-oxo-5-[(1E,4S)8,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1-octenil]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (forma 4S- do composto 18-1 descrito no panfleto da Publicação Internacional No. WO 2006/129788) [00132]Composto comparativo D: ácido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi4-metil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (forma 4Sdo composto 32 descrito no panfleto da Publicação Internacional No. WO 2006/129788) [00133]Composto comparativo E: ácido 2-[(2-{(4S)-2-oxo-4-[(1E,4S)-8,8,8trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1-octenil]-1,3-oxazolidin-3-il}etil)sulfanil]-1,3-tiazol-4carboxílico (o composto 65-2 descrito no panfleto da Publicação Internacional N° WO2005/053707).

(1) Avaliação da atividade de contrair o detrusor da bexiga e relaxar o esfíncter uretral

Construção da incisão das espécimes [00134]Os ratos foram anestesiados com pentobarbital, seguido por incisão

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44/57 abdominal para remover as bexigas e as uretras. Os corpos da bexiga foram cortados na direção longitudinal da tira para preparar amostras com um tamanho de cerca de 10 x 3 mm. Além disso, cada uma das uretras também foi cortada no sentido longitudinal para se preparar amostras com um tamanho de cerca de 10x3 mm. As amostras preparadas foram suspensas em tampão de Krebs (37°C, 5 mL), que foi arejado com um gás misto de O2 95% e CO2 a 5% Os valores de tensão das amostras foram medidos utilizando um sistema de Magnus equipado com um transdutor isométrico e um amplificador, e os valores medidos foram registados num computador através de um sistema de recolha de dados.

Efeitos dos compostos sobre a bexiga [00135]As amostras foram suspensas com uma carga de cerca de 0,5 g. Mais do que 1 hora mais tarde, o cloreto de potássio (100 mmol/L) foi adicionado e a resposta de contração máxima foi observada. Após lavagem com tampão de Krebs, as amostras foram suspensas com uma carga de cerca de 0,5 g para a estabilização. Uma solução de cloreto de potássio (7,5 mmol/L) foi adicionada para induzir a contração das amostras. Depois da resposta de contração-indução foi estabilizado, o composto de teste foi adicionado de modo cumulativo e foi observada a resposta antes e depois do tratamento com a droga.

Efeito do composto na uretra [00136]As amostras foram suspensas com uma carga de cerca de 0,5 g. Mais do que 1 hora mais tarde, o cloreto de potássio (100 mmol/L) foi adicionado à suspensão e a resposta de contração máxima foi observada. Após lavagem com tampão de Krebs, as amostras foram suspensas com uma carga de cerca de 0,5 g para a estabilização. A partir daí, uma fenilefrina (100 pmol/L) foi adicionada à suspensão para induzir a contração das amostras. Após a estabilização da resposta indutora de contração, o composto de teste foi adicionado de modo cumulativo e foi observada a resposta antes e depois do tratamento da droga.

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Resultados

Os resultados são apresentados nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1

	Contratilidade do detrusor da bexiga de acordo com a con- centração do composto tratado (% de 7.5 mmol/L KCI)
0 nmol/L	1 nmol/L	10 nmol/L	100 nmol/L	1 pmol/L	10 pmol/L
Veículo (n=11)	3	0	-4	-12	-14	-15
Composto17 (n=4)	3	-2	23	100	180	259

Tabela 2

	Contratilidade do esfíncter uretral de acordo com a concentração do composto tratado (% de fenilefrina)
0 nmol/L	1 nmol/L	10 nmol/L	100 nmol/L	1 pmol/L	10 umol/L
Veículo (n=11)	-4	-11	-13	-25	-38	-44
Composto17 (n=4)	5	-2	-9	-36	-83	-89

[00137]A partir dos resultados experimentais acima, o composto 17 contraiu o músculo detrusor da bexiga e relaxou o esfíncter uretral. Portanto, o composto da presente invenção atua na bexiga e uretra para melhorar a disfunção da contração da bexiga e disfunção do relaxamento uretral, o que é eficaz para a bexiga hipoativa.

(2) Medição dos volumes urinários residuais e as capacidades da bexiga em modelos bexiga hipoativas

Construção de modelos animais e cateteres internos [00138]0s modelos da bexiga hipoativa foram construídos de acordo com o seguinte procedimento: Ratos Wistar fêmeas (8-9 semanas de idade) foram anestePetição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 58/79

46/57 siados por administração intraperitoneal de Somnopentyl (40 mg/kg), seguido de barbear dorsal, e fixado em posições abdominais. Cada uma das áreas dorsais foram desinfetadas com gluconato de clorexidina (líquido Hibitane 5%). A área da incisão foi cintura mediana para expor a coluna vertebral. Após excisão do quinto processo espinhoso lombar, uma borracha de silicone foi inserida na direção sexta lombar a partir de um furo furado por uma broca mini. Com a finalidade de evitar infecções, após a conclusão da operação cirúrgica, benzilpenicilina de potássio (25000 U/0.25 mL / corpo) foi adicionada gota a gota para a área de incisão. O músculo e a pele da área de incisão foram suturados com fio de seda, e tintura de iodo foi aplicada à área suturada. Após a operação, a manutenção de micção foi realizada por compressões manuais de três vezes ao dia. Com a finalidade de evitar infecções, penicilina G de potássio (1,25 unidades/corpo) foi administrada por via subcutânea. Mais de 5 dias antes da avaliação cistométrica, um cateter para cistometrograma foi habitado na bexiga. Anestesia com pentobarbital sódico (40 mg/kg por via intraperitoneal) e incisão ao longo da linha média do abdómen foi realizada, seguindo-se a incisão do ápice da bexiga. Um cateter para cistometrograma cheio com solução salina fisiológica foi inserido na bexiga com um furo da região apical, e fixados por ligação utilizando fios de sutura de seda. A outra extremidade do cateter foi fixada na hipoderme dorsal. As áreas de incisão da parte inferior das costas e abdômen foram suturadas com fios de seda. Viccillin S500 (Meiji Co., Ltd., 10 mg mL titulado/0.1 ml de água destilada/rato) foi infundida no músculo da nádega.

Preparação de cistometria [00139]Os ratos foram anestesiados com éter e alojados numa gaiola Bollmann por 2 semanas após a construção dos modelos. Para a extremidade dianteira de cada um dos cateteres urinários, um transdutor de pressão por meio de uma torneira de três vias foi ligado, e a pressão intravesical foi registada utilizando um gravador de tensão do amplificador de pressão. Uma extremidade da torneira de três

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47/57 vias foi conectada a uma seringa instilação intravesical montado em uma bomba de infusão, e a outra extremidade foi ligada a um tubo de extensão cheio com solução salina fisiológica, que foi utilizada para a descarga de urina residual. Os ratos tratados foram deixados até que os ratos saíram da anestesia.

Método experimental [00140]A água injetável (grupo do veículo) e o composto de teste (5 mg/kg) foram administrados por via oral. Depois de 1 hora, uma solução salina fisiológica foi perfundida na bexiga a uma taxa de fluxo de 2 parâmetros mL/h, e micção (capacidade da bexiga e o volume urinário residual) foram medidos. Depois de 1 hora de perfusão e imediatamente após a micção, a perfusão foi parada e a urina residual na bexiga foi removida. Parâmetros miccionais foram calculados para cada cistometria. No que diz respeito aos volumes urinários residuais, os valores do grupo tratado com veículo e o grupo em que o composto de teste foi administrado foram comparados. No que se refere à capacidade da bexiga, os valores de um grupo normal e ao grupo de teste, em que o composto de teste foi administrado foram comparados.

Resultados [00141]Os resultados são mostrados nas Figs. 1 e 2. O composto 17 não teve nenhum efeito sobre a capacidade da bexiga a uma dose (0,01 mg/kg) que produz uma redução significativa no volume urinário residual dos modelos de bexiga hipoativa. Em contraste, o composto de comparação A produziu uma redução significativa da capacidade da bexiga numa dose eficaz (0,01 mg/kg).Pensa-se que uma redução da capacidade da bexiga menor do que o nível normal leva a um sintoma em que o armazenamento de urina não pode ser armazenado, o que resulta em micção frequente, o que é um efeito secundário no sistema urinário.

[00142]A partir dos resultados, o composto da presente invenção é eficaz como um agente terapêutico para a bexiga hipoativa e não causa efeitos colaterais sobre o sistema urinário em uma dose eficaz.

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48/57 (3) Medição da pressão arterial e os batimentos cardíacos em ratos normais

Método de medição [00143]A pressão arterial e os batimentos cardíacos de ratos Wistar fêmeas foram medidos de acordo com o seguinte procedimento. No dia da medição, a introdução de cateteres para a medição da frequência cardíaca foi realizada sob anestesia com éter. A parte de trás do pescoço de cada rato foi incisada, um cateter de alimentação (Atom Medical Corporation) preenchido com soro fisiológico heparinizado foi introduzido a partir da parte de trás do pescoço, o cateter foi inserido na artéria carótida comum, e a incisão cirúrgica foi encerrada. As medições realizaram-se em uma gaiola Bollmann sob o estado consciente, e as avaliações foram realizadas após confirmação de que os parâmetros individuais foram estabilizados. Depois de confirmar a estabilização da pressão sanguínea e da frequência cardíaca, o composto de ensaio, que foi preparado utilizando água injetável contendo equimolar NaOH foi administrado oralmente na dose de 5 mL/kg.

[00144]O cateter retirado da parte de trás do pescoço foi conectado a um transdutor de pressão (DX-200, Nihon Kohden Corporation), e as pressões sanguíneas e os batimentos cardíacos foram medidos usando um amplificador de medida de pressão (Gould Instrument). A pressão arterial e frequência cardíaca foram gravadas usando um gravador (LINEARCORDERWR3320, GRAPHTEC). Para cada indivíduo, as taxas de aumento e diminuição da pressão arterial média e da frequência cardíaca antes da administração e 30, 60, 120 e 180 min após a administração, foram calculadas com respeito aos valores de cada indivíduo antes da administração. As alterações na pressão sanguínea e ritmo cardíaco, antes e depois da administração do composto de teste, foram avaliadas.

Resultados [00145]As figuras 3 e 4 mostram os resultados obtidos após a administração do composto da presente invenção (0,3 mg/kg) e o composto de comparação (0,3

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49/57 mg/kg).

[00146]O composto 17 não teve nenhum efeito sobre a pressão sanguínea a uma dose de concentração de 0,3 mg/kg. Além disso, o composto 17 não teve nenhum efeito sobre a pressão arterial, mesmo numa dose de concentração de 1 mg/kg. Em contraste, o composto de comparação A apresentou uma tendência para aumentar a pressão sanguínea a uma dose de concentração de 0,3 mg/kg, e para aumentar a cerca de 10% da pressão sanguínea a uma dose de concentração de 1 mg/kg. Além disso, o composto comparativo B, composto comparativo C e composto comparativo D apresentaram uma tendência para diminuir a pressão sanguínea a uma dose de concentração de 0,3 mg/kg.

[00147]O composto 17 não teve nenhum efeito sobre o ritmo cardíaco, na dose de concentração de 0,3 mg/kg. Em contraste, o composto de comparação B, o composto de comparação C e D do composto comparativo produziu um aumento de cerca de 20% da frequência cardíaca na dose de concentração de 0,3 mg/kg.

[00148]Os resultados acima mostram que os compostos comparativos possuem o risco de influenciar a pressão arterial e do ritmo cardíaco, ao passo que o composto do presente invento, tem pouco efeito sobre a pressão arterial e frequência cardíaca.

[00149]Portanto, o composto da presente invenção tem um pequeno risco de efeitos secundários sobre o sistema circulatório.

(4) A pressão arterial e medição da frequência cardíaca em ratos hipertensos [00150]A pressão arterial e os batimentos cardíacos de ratos machos hipertensos foram medidos espontaneamente. No dia da medição, a introdução de catéteres para a medição da frequência de sangue e cardíaca para a administração da substância foi realizada sob anestesia com éter. A parte de trás do pescoço de cada rato foi incisada e um cateter de alimentação (Atom Medical Corporation) preenchido

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50/57 com soro fisiológico heparinizado foi introduzido a partir da parte de trás do pescoço, o cateter foi inserido na artéria carótida comum e a veia jugular interna, e as incisões foram fechadas. As medições foram realizadas em uma gaiola Bollmann sob o estado consciente e as avaliações foram realizadas após confirmação de que os parâmetros individuais foram estabilizados. Depois de confirmar a estabilização da pressão sanguínea e a frequência cardíaca, o composto de teste foi continuamente administrado por via intravenosa a uma velocidade de fluxo de 5 ml/kg/h durante 30 min.

[00151]O cateter retirado da parte de trás do pescoço foi conectado a um transdutor de pressão (DX-200, Nihon Kohden Corporation), e as pressões sanguíneas e os batimentos cardíacos foram medidos usando um amplificador de pressão (Gould instrumento). A pressão arterial e frequência cardíaca foram registradas sobre o papel utilizando um gravador (LINEARCORDER WR3320, GRAPHTEC). A pressão arterial e frequência cardíaca foram convertidas em valores no papel de gravação antes da administração e 2,5, 5, 10, 15, 30, 45 e 60 min após a administração. Para cada indivíduo, as taxas de aumento e diminuição nos parâmetros foram avaliadas em relação ao valor antes da administração (valor a 0 min).

Resultados [00152]Os resultados são mostrados nas Figuras. 5 e 6.

[00153]O composto 17 não teve nenhum efeito sobre a pressão sanguínea. Em contraste, o composto comparativo B reduz a pressão sanguínea em cerca de 10% em administração numa dose de 100 ng/kg/min. Além disso, reduz-se em cerca de 25% a pressão do sangue com uma dose de 300 ng/kg/min.

[00154]A partir dos resultados, o composto da presente invenção tem um baixo risco de efeitos secundários sobre o sistema circulatório, em pacientes que sofrem de doenças circulatórias tais como hipertensão.

(5) Os sintomas digestivos

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51/57 [00155]Utilizando ratos machos, com idade de 6 semanas, estados gerais, os ratos foram observados depois de repetir a administração oral do composto de ensaio numa dose de 0,1 mg/kg durante 4 dias. Para um controle de água injetável, que foi o meio o qual foi administrada.

Resultados [00156]Nenhum sintoma digestivo, tais como fezes moles, foi observado nos grupos administrados com o composto 17. Em contraste, fezes moles foram observadas nos grupos administrados com o composto de comparação C desde o primeiro dia após a administração.

[00157]Assim, o composto da presente invenção é seguro sem causar efeitos secundários no sistema digestivo.

(6) Avaliação da permeabilidade da membrana das drogas (capacidade de absorção oral) [00158]A permeabilidade da droga através de membranas artificiais foi medida pelo ensaio de permeabilidade de membrana artificial paralela (PAMPA) sob as seguintes condições. Para as medições, um sistema de PAMPA (pion) foi utilizado. A permeabilidade da membrana foi avaliada medindo-se os coeficientes de permeabilidade de membrana em três valores de pH e somando os valores (PAMPA (SUM) (cm / seg)).

Membrana lipídica: GIT-0 (pION)

Comprimento de onda: 190-498 nm

Tempo de incubação: 4 horas

Temperatura de incubação: 25°C

Doador: 5% de DMSO contendo tampão pH: 3 pontos de 5,0, 6,2 e 7,4

Concentração do composto de: 50 pmol/L

Resultados

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52/57 [00159]Os coeficientes de permeabilidade da membrana de composto 17 foi de 59,3 cm/s, o que mostrou a permeabilidade da membrana muito boa. Por outro lado, os coeficientes de permeabilidade da membrana do composto comparativo E foram de 0,6 cm/seg, e isto pode ser conhecido que a permeabilidade da membrana foi baixa.

[00160]Os resultados sugerem que o composto do presente invento tem boa permeabilidade de membrana e é superior em capacidade de absorção oral.

(7) Avaliação de depuração sistémica [00161]Hidróxido de sódio equimolares e água destilada injetável foram adicionados a cada um dos compostos de teste para se preparar um 1 mg/ml de solução aquosa. A solução aquosa foi diluída com soro fisiológico até à concentração atingir 0,001 mg/mL e foi rapidamente administrada a uma dose de 0,001 mg/mL/kg de macaco cynomolgus, através da veia cefálica. Via seringas heparinizadas, 2 min, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 e 24 horas após a administração, recolheu-se sangue a partir da veia cefálica (locais não-administrados). Após a centrifugação, o plasma do sangue foi amostrado e armazenado a -80°C antes do prétratamento. O plasma sanguíneo foi pré-tratado por mistura com acetonitrila e centrifugação para remover as proteínas, seguido por medição por LC/MS/MS. As alterações de concentração no plasma do sangue foram analisadas utilizando WinNonlin4.0.1 para avaliar a depuração sistémica do composto de teste.

Resultados [00162]A depuração sistémica do composto 17 foi de 3,6 mL/min/kg, o que mostrou perda lenta a partir do corpo e da eficácia de ação contínua de droga. Em contraste, a depuração sistémica do composto comparativo D foi de 23,9 mL/min/kg, que foi claramente mais elevada do que a perda de composto 17 e muito rápida a partir do corpo, em comparação com o composto 17, como foi mostrado.

(8) Avaliação da Estabilidade em células do fígado liofilizadas

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53/57 [00163]KHEM5100, meio que inclui células de fígado humano liofilizado, após dissolução (concentração final de células vivas: 1x10⁶ células/mL) e o composto de teste (solução de metanol ou acetonitrila, a concentração final < = 1) foram incubados a 37°C. Imediatamente após a reação, e com a passagem do tempo de reação, algumas partes foram amostradas a partir do meio.

[00164]As concentrações do composto de teste nas amostras foi medida por LC/MS/MS. A taxa residual do composto de teste em relação à mistura reacional foi imediatamente depois calculada através da seguinte equação:

Taxa Residual = concentração do composto de teste na amostra após reação/ concentração do composto de teste na amostra imediatamente após a reação x 100 (%) [00165]As taxas residuais foram plotadas em uma única escala logarítmica contra o tempo de reação para calcular constantes da taxa de perda. O teste foi repetido (n = 2), e os valores obtidos foram calculados.

Resultados [00166]Os resultados são mostrados abaixo.

	Tempo de reação (h)
0	0,5	1	2
Taxa resi-	Composto 17	100	111	101	82,2
dual	Composto comparativo B	100	91,5	78,1	62,3

[00167]A taxa residual do composto comparativo B foi de 80% ou menos em 1 hora após a reação e cerca de 60% após 2 horas de reação. Em contraste, a taxa residual do composto 17 foi de 100% após 1 h de reação e de 80% ou mais até 2 horas após a reação.

[00168]Os resultados demonstram uma elevada estabilidade do composto da presente invenção contra o metabolismo no fígado.

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54/57 (9) Os efeitos na função cardíaca [00169]Macacos cynomolgus foram anestesiados com pentobarbital (com uma dose inicial de 20-30 mg/kg por administração intravenosa, numa dose de 4-5 mg/kg/h através de administração intravenosa contínua). Um tubo traqueal foi inserido e experimentos foram realizados sob respiração artificial (ar fresco + oxigênio puro, volume ventilatório: 10-15 mL/kg, frequência de ventilação: 10-15 vezes/min). Na posição deitado da direita encontra-se, o tórax esquerdo, que foi aberto entre o quarto e quinto espaços intercostais. A artéria carótida comum (a origem da artéria descendente anterior ou circunflexa) e a origem da artéria principal ascendente foram descascadas e transdutores para medição de fluxo de sangue foram localizados ali. As taxas de fluxo de sangue foram medidas utilizando um medidor de fluxo sanguíneo electrónico ou um medidor de fluxo ultrassônica de sangue. As pressões sanguíneas foram medidas utilizando um transdutor de pressão num estado em que foi colocado um cateter na artéria femoral direita. A pressão ventricular esquerda foi medida interna num estado em que foi colocado um cateter na artéria carótida esquerda para o ventrículo esquerdo. O eletrocardiograma foi medido utilizando eletrodos de agulha instalados na axila direita e esquerda do tórax. Depois de cateteres para administração foram inseridos na veia cefálica direita e esquerda e as veias femorais, o composto de teste, pentobarbital (sob anestesia), ou uma solução aquosa (Solita T3 contendo 1,2% de NaHCO3), foram administrados através da mesma. O composto de teste foi administrado por via intravenosa contínua de 30 minutos utilizando um sistema de infusão contínua. A pressão arterial, ventricular esquerda interna pressão, taxa de fluxo sanguíneo através da artéria coronária e os dados de eletrocardiograma foram simultaneamente introduzido a um sistema PowerLab (LabChart6 instrumentos, AD) para medir/calcular a pressão arterial média, frequência cardíaca, a vazão média de sangue através da coronária artéria, volume batida, o volume de ejeção (pausa volume / frequência cardíaca), primeiro desvio máximo da

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55/57 pressão interna do ventrículo esquerdo, a resistência total do vaso de sangue periférico (sangue volume médio de pressão/batimento), o desempenho cardíaco (pressão arterial média x volume de batida) e duplo produto (pressão arterial sistólica frequência cardíaca *), o que é indicativo de consumo de oxigênio do miocárdio.

[00170]As médias de todos os parâmetros de avaliação para 1 min foram obtidas antes da administração, imediatamente após a administração, e 10 min, 20 min e 30 min após a administração, e as mudanças das médias relativas ao valor medido antes da administração, que é definida como 100%, foram calculados.

Resultados [00171]A performance cardíaca e os produtos duplos são mostrados nas Figs. 7 e 8. O composto 17 não afetou o desempenho cardíaco e o produto duplo, em doses de 30 ng/kg/min e 100 ng/kg/min. Além disso, o composto 17 não afetou os outros parâmetros de função cardíaca, incluindo o fluxo de sangue através da artéria coronária. Em contraste, o composto comparativo B teve um efeito inibitório sobre as funções cardíacas.

[00172]A partir disso, o composto da presente invenção é um composto seguro que não afeta as funções cardíacas.

(10) Efeito sobre o modelo de disfunção de excreção urinária

Construção de modelos animais [00173]Modelos de disfunção de excreção urinária foram construídos de acordo com o seguinte procedimento. Após anestesia dos macacos cynomolgos, a região a partir da área suprapúbica para a área abdominal foi tricotomizada, seguida de fixação em posição dorsal. A região raspada foi desinfetada e as quatro patas foram corrigidas. Usando uma faca eletrocirúrgica, a região da pele a partir da área suprapúbica para a área umbilical e da membrana peritoneal foram sequencialmente incisidas, seguindo-se de lesão no nervo pélvico e remoção do útero. Após a intervenção cirúrgica, viccillin contendo solução salina fisiológica foi adicionada gota a

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56/57 gota para a área de incisão. A membrana peritoneal e a pele da área de incisão foram suturadas com fios de seda e desinfetadas. Viccillin foi administrado durante 7 dias consecutivos após a cirurgia. Meloxicam foi administrada uma vez por dia durante 7 dias consecutivos para controlar a dor no período perioperatório.

Método experimental [00174]Os macacos cynomolgus estavam sentados em cadeiras de macaco, seguidos por retenção das patas com cordas. Água injetável foi administrada por via oral, e uma solução salina fisiológica e o composto de ensaio (60 ng/kg/h) foram administrados por via intravenosa contínua para permitir uma micção livre. O valor máximo do fluxo urinário foi medido utilizando um sensor de pesagem de urina.

Resultados [00175]No modelo de excreção urinária, a disfunção do composto 17 mostrou uma melhoria de 61% na taxa máxima de fluxo urinário sobre o grupo de veículo. Em contraste, o composto comparativo B e o composto comparativo D mostraram apenas 27% e 36% de melhoria na taxa de fluxo máxima urinária durante o grupo de veículo.

[00176]A partir dos resultados, mostrou-se que o composto da presente invenção é muito eficaz na promoção da micção.

[00177]Os resultados obtidos nos Exemplos Biológicos de (1) a (10) mostram que o composto da presente invenção possui uma atividade de contração da bexiga e relaxamento da uretra superior, promovendo alta micção. Além disso, o composto da presente invenção é um composto superior em segurança e pode evitar qualquer risco de efeitos secundários sobre o sistemas urinário, circulatório e digestivo, o que não poderia ser alcançado por quaisquer compostos descritos na técnica anterior. Além disso, o composto da presente invenção tem excelente farmacocinética incluindo capacidade de absorção oral e estabilidade metabólica.

Exemplos de Fórmulação

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Exemplo de Formulação 1 [00178]O composto 17 (5,0 g), carboximetil celulose de cálcio (20 g), estearato de magnésio (10 g) e celulose microcristalina (920 g) foram misturados por um método geral, seguido por compressão, para produzir 10.000 pastilhas, onde 0,5 mg do princípio ativo estava presente em cada um dos comprimidos.

Exemplo de Fórmulação 2 [00179]O composto 17 (2,0 g), manitol (500 g) e água destilada (10 L) foram misturados por um método geral, seguido de esterilização por meio de um método geral. 1 mL da solução foi introduzida num frasco e congelou-se e secou-se por um método geral. Um total de 10.000 frascos, onde nestes foram obtidos 0,2 mg do princípio ativo presente em cada um dos frascos.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL [00180]O composto da presente invenção tem uma atividade de contrair o músculo detrusor da bexiga e atividade de relaxamento do esfíncter uretral. Portanto, o composto da presente invenção pode melhorar a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral e é particularmente eficaz como um agente para a prevenção e/ou tratamento da bexiga hipoativa. Além disso, o composto da presente invenção é eficaz como um agente para melhorar vários sintomas associados à bexiga hipoativa. Além disso, o composto da presente invenção é muito seguro e exibe uma farmacocinética excelente, incluindo capacidade de absorção oral, etc. Assim, o composto da presente invenção é muito útil como medicamento.

Claims (8)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fór- mula (I):

(I)

F em que:

' representa uma configuração α;

representa uma configuração β; e representa uma configuração α, uma configuração β ou uma mistura arbitrária das mesmas, um sal do mesmo, um pró-fármaco do mesmo ou uma mistura com um diastereoisômero do mesmo em uma proporção arbitrária, em que o prófármaco é éster de alquila C1-C4 do composto representado pela fórmula (I), e em que a proporção do diastereoisômero do mesmo para o composto representado pela fórmula (I) é de 1 a 20% com base no composto representado pela fórmula (I).

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:

(1) ácido 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-[(1 E)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7octadien-1 -il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico, (2) ácido 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio-1,3-tiazol-4-carboxílico, ou (3) ácido 2-[(2-{(1 R,5R)-2-oxo-5-(1 E,4R)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7octadien-1 -il]ciclopentil}etil)tio}-1,3-tiazol-4-carboxílico.

3. Mistura em uma proporção arbitrária dos compostos conforme definidos na reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto é ácido 2-[(2{(1 R,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1 Petição 870190022580, de 08/03/2019, pág. 71/79

2/3 il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico e o diastereoisômero é ácido 2[(2{(1 S,5R)-2-oxo-5-[(1 E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadieno-1 il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico.

4. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre- em que todos os símbolos têm os mesmos significados conforme definidos na reivindicação 1, um sal do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, ou uma mistura com um diastereoisômero do mesmo em uma proporção arbitrária, em que o prófármaco é éster de alquila C1-C4 do composto representado pela fórmula (I), e em que a proporção do diastereoisômero do mesmo para o composto representado pela fórmula (I) é de 1 a 20% com base no composto representado pela fórmula (I).

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é um agente para contração do músculo detrusor da bexiga e para relaxamento do esfíncter uretral.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é um agente para prevenir, tratar e/ou melhorar a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a disfunção da contração da bexiga e/ou a disfunção do relaxamento uretral é bexiga hipoativa.

8. Medicamento CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um composto representado pela fórmula (I):

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3/3 em que todos os símbolos têm os mesmos significados conforme definidos na reivindicação 1, um sal do mesmo, um pró-fármaco do mesmo ou uma mistura com um diastereoisômero do mesmo em uma proporção arbitrária, em que o prófármaco é éster de alquila C1-C4 do composto representado pela fórmula (I), e em que a proporção do diastereoisômero do mesmo para o composto representado pela fórmula (I) é de 1 a 20% com base no composto representado pela fórmula (I), e pelo menos um fármaco selecionado a partir de agonistas do receptor α1 e inibidores de acetilcolinesterase em combinação.