MX2011013283A - Compuesto con actividad de contraccion del musculo detrusor y actividad relajante del musculo esfinter de la uretra. - Google Patents

Compuesto con actividad de contraccion del musculo detrusor y actividad relajante del musculo esfinter de la uretra.

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MX2011013283A
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Kazuyuki Ohmoto
Akihiro Kinoshita
Hidekazu Matsuya
Hiroki Okada
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Ono Pharmaceutical Co
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Abstract

Ya que un compuesto representado por la fórmula (I) en donde todos los símbolos son iguales a los definidos en la especificación, una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, una mezcla con uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina tienen una actividad de contracción del detrusor de la vejiga y una actividad relajante del esfínter de la uretra, puede mejorar la disfunción de la contracción de la vejiga y/o disfunción del relajamiento de la uretra, y por ejemplo, es efectivo para la vejiga con baja actividad. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención tiene poco riesgo de efectos secundarios en el sistema urinario, el sistema circulatorio y el sistema digestivo, y exhibe excelentes farmacocinéticos, tal como la absorbencia oral, etc. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención es útil como un agente superior para prevenir, tratar y/o mejorar la vejiga con baja actividad.

Description

COMPUESTO CON ACTIVIDAD DE CONTRACCION DEL MUSCULO DETRUSOR Y ACTIVIDAD RELAJANTE DEL MUSCULO ESFINTER DE LA URETRA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una actividad de contracción del detrusor de la vejiga y una actividad relajante del esfínter de la uretra, representado por la fórmula I : en mismo significado definido a continuación, una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, una mezcla o uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria, y uno de sus clatratos de ciclodextrina (en lo sucesivo, el compuesto representado por la fórmula (I), una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, la mezcla con uno de diaestereómeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina también referida simplemente como "compuesto de la presente invención" ) . La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención como un Ref.226038 ingrediente activo.
Antecedentes de la Invención Con un respecto a un síntoma en donde la vejiga no puede vaciarse (vaciado incompleto de la vejiga), que resulta de una contracción de micción insuficiente, recientemente se ha propuesto una nueva terminología de vejiga de baja actividad .
La vejiga de baja actividad es causada por una disfunción de la contracción de la vejiga, es -decir una afección clínica en donde la contractibilidad del detrusor de la vejiga se disminuye (baja actividad del detrusor), o una combinación de una disfunción del relajamiento de la uretra (disfunción del pasaje del tracto urinario inferior) , es decir una afección clínica con insuficiencia de relajamiento del esfínter de la uretra y la disfunción de la vejiga, que se clasifica en una vejiga con baja actividad neurogénica, vejiga con baja actividad biogénica, vejiga con baja actividad inducida por fármaco, vejiga con baja actividad relacionada con la edad, y vejiga con baja actividad inducida por otros factores (por ejemplo, vejiga con baja actividad debido a una obstrucción del tracto urinario inferior, infección y estrés, etc.), dependiendo de las causas.
Los ejemplos de enfermedades causativas de vejiga con baja actividad neurogénica incluyen: trastornos del nervio periférico tales como diabetes, hernia de disco, estenosis del canal espinal, síndrome de Guillain-Barre , y neuritis periférica inducida por herpes zoster; enfermedades de la médula espinal, por ejemplo, daño a médula espinal supranuclear, tumor de la médula espinal, espondilosis cervical, enfermedades vasculares de la médula espinal, espina bífida, mielomeningocele y síndrome de la médula espinal atada; y enfermedades del cerebro, tales como demencia, enfermedades cerebrovasculares, enfermedad de Parkinson, degeneración espinocerebelar, atrofia olivopontocerebelar (OPCA) , síndrome de Shy-Drager, tumor cerebral, esclerosos múltiple, trauma cerebral y encefalitis, etc. En algunos casos, la vejiga con baja actividad es causada por un daño quirúrgico del nervio pélvico, del nervio hipogástrico, o del nervio de la zona genital que controla las funciones de vaciado después de operaciones quirúrgicas de la viscera pélvica (cáncer uterino o cáncer rectal) .
La vejiga con baja actividad miogénica es mayormente causada por una actividad criptogénica disminuida del detrusor de la vejiga.
LOS ejemplos de vejiga de baja actividad inducida por fármaco incluyen la vejiga con baja actividad desarrollada por fármacos anticolinérgicos , fármacos que inhiben la liberación de acetilcolina y otros factores.
Adicionalmente, las personas de edad generalmente exhiben disuria causada por una actividad debilitada de la vejiga, y como resultado, la vejiga con baja actividad relacionada con la edad se convierte un problema importante en una sociedad en envejecimiento.
Otros ejemplos de factores que causan vejigas con baja actividad incluyen obstrucción del tracto urinario inferior causado por un hiperplasia prostática, contracción del cuello de la vejiga o infecciones de prolapso uterinos, tales como cistitis y uveítis, y tensión (ver Documentos No de Patente 1, 2 y 3) .
Para el tratamiento de vejiga con baja actividad, se utilizan los fármacos que mejoran la contracción del detrusor de la vejiga o reducen la resistencia de la uretra a través de relajamiento del esfínter de la uretra. Por ejemplo, los agentes colinérgicos , tales como los inhibidores de betanecol y acetilcolinesterasa, tales como distigmina, se utilizan como fármacos para mejorar la contracción del detrusor de la vejiga. Sin embargo, el betanecol también contribuye a la contracción del detrusor de la vejiga en el periodo de recolección de la orina, lo cual causa daño a la función de recolección de la orina de la vejiga, y al mismo tiempo, tiene efectos secundarios tales como derramamiento de lágrimas, transpiración, trastornos gastrointestinales, dolor abdominal, etc. Por consiguiente, se contraindica para mujeres embarazadas, y pacientes que sufren de úlcera péptica, obstrucción del tracto intestinal orgánico, asma, hipertiroidismo, etc. Como inhibidores de acetilcolinesterasa, por ejemplo, la distigmina y la neostigmina, se han utilizado. Ya que los inhibidores de acetilcolinesterasa mejoran la actividad de la acetilcolina liberada de los extremos del nervio pélvico en la micción para mejorar la contracción del detrusor de la vejiga en la micción, se consideran fármacos excelentes cuando el mecanismo fisiológico de la micción se toma en consideración. Sin embargo, ya que la distigmina contrae el detrusor de la vejiga y también causa la contracción del esfínter de la uretra debido a su potente actividad de tipo nicotina para aumentar la resistencia de la uretra, la eficiencia del vaciado no es buena y afecta en términos de una aplicación clínica insuficiente. Adicionalmente , el riesgo del vaciado a alta presión también se indica (ver Documento No de Patente 4) .
Como fármacos para relajar el esfínter de la uretra y reducir la resistencia de la uretra, por ejemplo, los antagonistas del receptor al, tales como tamsulosina, prasozina, alfuzosina, naftopidil, urapidil, etc., se han utilizado y se ha reportado que son efectivos para mejorar los síntomas del sujeto, tales como la sensación de orina residual y nicturia. Sin embargo, ya que existen efectos antihipertensos que incluyen hipotensión ortostática, etc., como un efecto secundario, se deberá tener cuidado para la administraci·ó.-n del mismo. Adicionalmente, no ha habido ningú^n reporte que demuestre efectos satisfactorios en la vejiga con baja actividad.
Principalmente, los fármacos actualmente utilizados para el tratamiento de vejiga con baja actividad no son clínicamente satisfactorios en términos de efectos terapéuticos y seguridad.
Por el otro lado, el Documento de Patente 1 describe un compuesto para mejorar el flujo sanguíneo en los tejidos nerviosos de la cauda equina, representado por la fórmula (A) : en donde el anillo AA representa un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre o además puede tener sustituyentes , Xa e YA cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un átomo de carbono, DA representa un grupo hidrocarbonado que puede tener sustituyentes, EA representa un enlace, un átomo de oxígeno, o un átomo azufre que puede oxidarse, GA representa un enlace, un grupo hidrocarbonado que puede tener sustituyentes o un grupo heterocíclico que puede tener sustituyentes, JA representa un grupo ácido que puede estar protegido, y WA representa un grupo hidrocarbonado que puede tener sustituyentes . Adicionalmente , se describe que el compuesto representado por la fórmula (A) es efectiva para un trastorno de la vejiga causado por la compresión de la causa equina (ver Documento de Patente 1) .
Adicionalmente, un compuesto que tiene una regeneración nerviosa o actividad protectora, representado por la fórmula (B) : en donde E representa un átomo de oxígeno o un átomo azufre que puede estar oxidado, RB representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático de Ci-C8, R1B representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático de Ci-C4, y R1B representa un grupo hidrocarbonado que puede tener sustituyentes descritos (ver Documento de patente 2) .
El compuesto de la presente invención no ha sido descrito en ninguna literatura.
Adicionalmente, ni se describe ni se sugiere en ningún lugar: el compuesto de la presente invención actúa sobre el detrusor de la vejiga y el esfínter de la uretra para mejorar la contractibilidad del detrusor de la vejiga y relajar el esfínter de la uretra por el otro lado; puede mejorar la disfunción de la contracción de la vejiga o la disfunción del relajamiento de la uretra a través de ambas actividad; y exhibe una efectividad contra vejiga con baja actividad, incluyendo miogénica, inducida por fármaco, o relacionada con la edad, etc. Adicionalmente , ni se describe ni se sugiere que compuesto de la presente invención tenga poco riesgo de efectos secundarios en el sistema urinario, el sistema circulatorio y el sistema digestivo; y tiene excelentes farmacocinéticos , incluyendo grados de absorbencia oral, estabilidad metabólica y duración de la eficacia.
Documento de la Técnica Anterior Documentos de Patente Documento de Patente 1: Panfleto de la Publicación Internacional No. WO 2005/053707 Documento de Patente 2: Panfleto de la Publicación Internacional No. WO 2006/129788 Documentos No de Patente Documento No de Patente 1: Nursing Standard, Mayo 11-17 2005; 19(35); 57-64; pruebas 66-7 Documento No de Patente 2: Practice of Intractable and Chronic Dysnuria, Urology Views, vol. 2(5), págs . 57-65, 2004 Documento No de Patente 3: The standardization of terminology in functions of lower urinary tract: report from the International Continence Society (ICS) Standardization Steering Committee, Journal of The Japan Neurogenic Bladder Society, vol. 14(2), págs . 104-118, emitido el 20 de Diciembre, 2003 Documento No de Patente 4: Diagnosis and Therapy of Neurogenic Bladder, 2a Ed. , págs. 105-106, pág. 139, Igaku-Shoin Ltd. (1990) .
Breve Descripción de la Invención Problemas a Ser Resueltos por la Invención Ya que los agentes colinérgicos , los inhibidores de acetilcolinesterasa y los antagonistas del receptor al, que han sido utilizados para el tratamiento de vejiga con baja actividad, tienen solamente cualquiera de una actividad para mejorar la contractibilidad del detrusor de la vejiga o una actividad para relajar el esfínter de la uretra como sus mecanismos de acción, exhiben efectos insuficientes en términos de aplicación clínica. Además, ya que los fármacos actúan sobre el sistema nervioso autonómico, se ha indicado la expresión de efectos secundarios en órganos diferentes de la vejiga.
Bajo tales circunstancias, existe la necesidad de un fármaco que actúa sobre los músculos lisos involucrados en la micción, particularmente el detrusor de la vejiga y el esfínter de la uretra, para contraer la vejiga y relajar la uretra que logran muy altos efectos de micción.
Ya que enfermedades crónicas tales como vejiga con baja actividad, requieren la administración de fármacos a largo plazo, existe la necesidad de agentes terapéuticos que tengan poco riesgo de efectos secundarios que pueden administrarse oralmente cuando se toma en consideración la seguridad y la conveniencia de los pacientes .
Medios Para Resolver los Problemas Como resultado de una investigación extensiva, los inventores de la presente invención encontraron que el compuesto de la presente invención actúa sobre dos músculos lisos, es decir, el detrusor de la vejiga y el músculo liso de la uretra, para exhibir sorprendentemente dos actividades que mejoran la contracción del detrusor de la vejiga y relajan el esfínter de la uretra por el otro lado, y que pueden ser provistos como agentes terapéuticos muy potentes para vejiga con baja actividad para mejorar tanto la disfunción de la contracción de la vejiga como la disfunción del relajamiento de la uretra. Los inventores de la presente invención también encontraron que el compuesto de la presente invención exhibe poco riesgo de efectos secundarios sobre el sistema urinario, el sistema circulatorio y el sistema digestivo, y tiene excelentes farmacocinéticos que incluyen grado de absorbencia oral, estabilidad metabólica, duración de eficacia, etc., para lograr la presente invención.
Principalmente, la presente invención se refiere a: 1. Un compuesto representado por la fórmula (I) F en donde ·4,* representa una configuración a; ^ representa una configuración ß; y representa una configuración a, una configuración ß, o una de sus mezclas arbitrarias, una de sus sales uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, o una mezcla con uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina; 2. El compuesto del punto 1 anterior, en donde el compuesto es (1) ácido 2- t (2-{ (IR, 5R) -2-???-5- [ (1E) -7, 8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l , 7-octadien-l-il] ciclopentiljetil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico, (2) ácido 2- [ (2-{ (IR, 5R) -2-???-5- [ (1E,4S) -7, 8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-lí 7-octadien-l-il] ciclopentil}etil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico, o (3) ácido 2- [ (2-{ (IR, 5R) -2-OXO-5- [ (1E, 4R) -7, 8 , 8-trifluoro- -hidroxi-4-metil-l , 7-octadien-l- il] ciclopentiljetil) tiol] -1 , 3-tiazol-4-carboxílico 3. La mezcla en una proporción arbitraria del punto 1 anterior, en donde el compuesto es ácido 2- [(2-{ (IR, 5R) -2-OXO-5- [(lE,4S)-7,8, 8-trifluoro-4 -hidroxi -4 -metil-1, 7-octadien-l-il] ciclopentiljetil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico y el diaestereómero es ácido 2- [ (2-{ (IR, 5R) -2-oxo-5- [(lE,4S)-7,8, 8-trifluoro-4 -hidroxi-4 -metil-1 , 7-octadien-l-il] ciclopentiljetil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico; 4. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto representado por la fórmula (I) en donde todos los símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente en el punto 1, una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, una mezcla con uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina; 5. La composición farmacéutica del punto 4, anterior, en donde la composición farmacéutica es un agente para contraer el detrusor de la vejiga y relajar el esfínter de la uretra; 6. La composición farmacéutica del punto 5 anterior, en donde la composición farmacéutica es un agente para prevenir, tratar y/o mejorar la disfunción de la contracción de la vejiga y/o la disfunción del relajamiento de la uretra; 7. La composición farmacéutica del punto 6 anterior, en donde la disfunción de la contracción de la vejiga y/o la disfunción del relajamiento de la uretra es una vejiga con baja actividad; 8. Un medicamento que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) : F en donde todos los símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente en la reivindicación 1, una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, una mezcla con uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina, y por lo menos un fármaco seleccionado de los antagonistas del receptor al e inhibidores de acetilcolinesterasa en combinación; 9. Un método para contraer el detrusor de la vejiga y relajar el esfínter de la uretra, que comprende administrar, a un mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente en el punto 1, una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, una mezcla con uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina, 10. Un método para prevenir, tratar y/o mejorar la disfunción de la contracción de la vejiga y/o la disfunción del relajamiento de la uretra, que comprende administrar, a un mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I) : F en donde todos los símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente en el punto 1, una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, una mezcla con uno de sus diaestereomeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina; 11. El uso de un compuesto representado por la fórmula (I) : F en donde todos los símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente en el punto 1, una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, una mezcla con uno de sus diaestereomeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina, para la preparación del agente que contrae el detrusor de la vejiga y un agente para relajar el esfínter de la uretra. 12. El uso de un compuesto representado por la fórmula (I) : F en donde todos los símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente en el punto 1, una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, una mezcla con uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina, para la preparación de un agente para prevenir, tratar y/o mejorar la disfunción de la contracción de la vejiga y/o la disfunción de la relajación de la uretra; 13. Un compuesto representado por la fórmula (I): en donde todos los símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente en el punto 1, una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, una mezcla con uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina, para contraer el detrusor de la vejiga y relajar el esfínter de la uretra; y 14.- Un compuesto representado por la fórmula (I): en donde todos los símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente en el punto 1, una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, una mezcla con uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina, para prevenir, tratar y/o mejorar disfunción de la contracción de la vejiga y/o la disfunción del relajamiento de la uretra. Efectos de la Invención El compuesto de la presente invención tiene una actividad de contracción del detrusor de la vejiga y una actividad de relajamiento del esfínter de la uretra. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención puede utilizarse para mejorar la disfunción de la contracción de la vejiga y/o la disfunción de relajamiento de la uretra. De esta forma, el compuesto de la presente invención es efectivo como un agente para prevenir y/o tratar vejiga con baja actividad. Adicionalmente , el compuesto de la presente invención es efectivo como un agente para mejorar varios síntomas asociados con vejiga con baja actividad.
El compuesto de la presente invención tiene poco riesgo de efectos secundarios en el sistema urinario. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención no exhibe el síntoma de almacenamiento, es decir la reducción de la capacidad de la vejiga que ofrece un alto riesgo a pacientes que sufren de enfermedades urológicas, en una dosis efectiva.
Ya que el compuesto de la presente invención causa pocos cambios en la presión sanguínea o la frecuencia cardíaca en administraciones de altas dosis así como una dosis efectiva, el compuesto de la presente invención tiene poco riesgo de efectos secundarios en pacientes que sufren de enfermedades circulatorias, tales como hipertensión. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención tiene pocos efectos sobre la función cardiaca.
El compuesto de la presente invención no exhibe efectos secundarios en el sistema digestivo, por ejemplo, síntomas digestivos tales como diarrea, en la administración a una dosis efectiva.
El compuesto de la presente invención tiene una buena permeabilidad de membrana y una absorbencia oral superior .
El compuesto de la presente invención es estable contra el metabolismo hepático y tiene una baja depuración sistémica. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención puede ejercer una eficacia de fármacos obtenida.
Como se describe anteriormente, el compuesto de la presente invención tiene efectos de micción muy potentes, alta seguridad y farmacocinéticos superiores.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra el efecto del compuesto de la presente invención en un volumen urinario residual (gráfica superior) y la capacidad de la vejiga (gráfica inferior) en modelos de ve iga con baja actividad.
La Figura 2 muestra los efectos de un compuesto comparativo en el volumen urinario residual (gráfica superior) y la capacidad de la vejiga (gráfica inferior) en modelos de vejiga con baja actividad.
La Figura 3 muestra los efectos de la presente invención y un compuesto comparativo en la presión sanguínea en ratas normales .
La Figura 4 muestra los efectos de la presente invención y un compuesto comparativo en el corazón en ratas normales.
La Figura 5 muestra los efectos del compuesto de la presente invención en la presión sanguínea en ratas hipertensas .
La Figura 6 muestra los efectos del compuesto comparativo en la presión sanguínea en ratas hipertensas.
La Figura 7 muestra el funcionamiento cardiaco del compuesto de la presente invención (gráfica superior) y un compuesto comparativo (gráfica inferior) en monos cynomolgus .
La Figura 8 muestra los productos dobles del compuesto de la presente invención (gráfica superior) y un compuesto comparativo (gráfica inferior) en monos cynomolgus.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente; una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, una mezcla con uno de sus diaestereomeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina, y una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo.
A menos que se indique específicamente lo contrario en la presente, es evidente para el experto en la técnica que el símbolo donde ·*' representa una unión del lado más lejano del papel (es decir, configuración a) ; el símbolo ^ representa la unión de la parte frontal del papel (es decir, configuración ß) ; y el símbolo representa una configuración a, una configuración ß, o una mezcla de las dos.
Como el compuesto de la presente invención, (1) ácido 2- [ (2-{ (IR, 5R) -2-???-5- [ (1E) -7, 8, 8-trifluoro-4 -hidroxi-4-metil-l, 7-octadien-l-il] ciclopentil}etil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico, (2) acido 2 - [ (2 - { ( IR, 5R) -2-???-5 - [ (1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4 -hidroxi-4 -metil-1 , 7-octadien-l-il] ciclopentil}etil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico, o (3) ácido 2- [ (2-{ (IR, 5R) -2-OXO-5- [ (1E,4R) -7,8, 8-trifluoro-4 -hidroxi- -metil-1 , 7-octadien-l-il] ciclopentiljetil) tiol] -1, 3-tiazol-4-carboxílico, son preferibles. Específicamente 2- [ (2-{ (IR, 5R) -2-oxo-5- [ (1E, 4S) -7,8, 8 -trifluoro-4 -hidroxi- -metil- 1 , 7 -octadien- 1-il] ciclopentil}etil) tio] -1, 3 - iazol-4 -carboxílico es preferible .
Como una sal, se prefiere una sal soluble en agua. Los ejemplos de sales adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, potasio, sodio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, potasio, magnesio, etc.), sales de amonio, sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, monoetanolamina, dietanolamina, tri (hidroximetil) aminometano, lisina, arginina y N-metil-D-glucamina, etc.), y sales de adición de ácido.
Las sales de adición de ácido son las sales solubles en agua preferidas. Los ejemplos de sales de adición de ácido adecuadas incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, bromhidratos , yodhidratos, sulfatos, fosfatos y nitratos; y las sales de ácidos orgánicos, tales como acetatos, lactados, tartratos benzoatos, citratos, metansulfonatos , etansulfonatos , bencensulfonatos , toluensulfonatos , isetionatos, glucoronatos y gluconatos .
El compuesto representado por la fórmula (I) y sus sales también puede convertirse en solvatos correspondientes a través de métodos adecuados.
Se prefiere que los solvatos sean de baja toxicidad y solubles en agua. Los ejemplos de solvatos adecuados incluyen solvatos de agua y alcoholes (por ejemplo, etanol, etc . ) .
El profármaco del compuesto representado por la fórmula (I) , la sal del mismo o el solvato del mismo se refieren a un compuesto que se convierte in vivo en el compuesto representado por la fórmula (I), una de sus sales, o uno de sus solvatos, por ejemplo, mediante reacciones enzimáticas y reacciones con ácido gástrico. El profármaco del compuesto representado por la fórmula (I) , una de sus sales o uno de sus solvatos pueden ser, por ejemplo, un compuesto en el cual el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula (I) está acilado, alquilado, fosforilado, o borado (por ejemplo, el compuesto en el cual el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula (I) está acetilado, palmitoilado, propanoilado, piranoilado, succinilado, fumarilado o alanilado, dimetilaminoetil carbonilado) o un compuesto en el cual el grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula (I) está esterificado o amidado (por ejemplo, un compuesto en el cual grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula (I) , es metilo esterificado, etilo esterificado, propilo esterificado, isopropilo, esterificado, butilo esterificado, isobutilo esterificado, ter-butilo esterificado, fenilo esterificado, carboximetilo esterificado, dimetilaminometilo esterificado, pivaloiloximetilo esterificado, l-{ (etoxicarbonilo) oxi}etilo esterificado, ftalidilo esterificado, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metilo esterificado, 1- { [ (ciclohexiloxi) carbonil] oxi}etilo esterificado o metil amidado) . Estos compuestos pueden prepararse a través de métodos conocidos en la técnica. El profármaco del compuesto representado por la fórmula (I) puede estar ya sea en forma solvatada o no solvatada. El profármaco del compuesto representado por la fórmula (I) puede ser uno que se convierte en el compuesto representado por la fórmula (I) bajo condiciones fisiológicas, como se describe en "Development of Medicines", Vol. 7, "Molecular Designs" , págs . 163-198, publicado por HirokawaShoten en 1990.
El compuesto representado por la fórmula (I) puede marcarse con un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 35S, 18F, 35C1, 123I o 125I, etc.).
El profármaco del compuesto representado por la fórmula (I) , una de sus sales o uno de sus solvatos puede ser, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula en donde R1 representa un grupo alquilo de Ci-C , tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o ter-butilo, etc., y los símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (I) , una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos o la mezcla con uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria pueden convertirse en una ciclodextrina reticulada utilizando a-, ß- o ?-ciclodextrina o una de sus mezclas a través de cualquiera de los métodos descritos en las especificaciones de las Publicaciones de Patentes Japonesas Nos. JP-B-S50-3362, JP-B-S52-31404 y JP-B-S61-52146. Al convertir en un clatrato de ciclodextrina, ya que la estabilidad se aumenta y la solubilidad en el agua se disminuye, el compuesto es conveniente en el caso de utilizarse como un fármaco. La inclusión del compuesto representado por la fórmula (I) , una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus profármacos en ciclodextrina puede determinarse a través de calorimetría de exploración diferencia o análisis de difracción de rayos X en polvo.
La presente invención incluye una mezcla de diaestereómeros de un diaestereómero del compuesto representado por la fórmula (I) y el compuesto representado por la fórmula (I) en una proporción arbitraria.
Por ejemplo, el ácido ácido 2 - [ ( 2 - { ( IR, 5R) -2 -oxo-5-[(lE,4S)-7,8, 8-trifluoro-4 -hidroxi-4 -metil- 1 , 7-octadien-l-il] ciclopentiljetil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto como un diaestereómero.
En esta conexión, como la mezcla en una proporción arbitraria, la mezcla en donde una proporción de uno de sus diaestereómero al compuesto representado por la fórmula (I) es de 1 a 20% con base en el compuesto representado por la fórmula (I) es preferible. La mezcla en donde la proporción del compuesto representado por la fórmula (I) : el diaestereómero =9:1 es más preferido.
Métodos de preparación de los compuestos de la presente invención Los compuestos de la presente invención pueden preparase a través de métodos de modificación y combinación apropiados conocidos en la técnica, por ejemplo, los métodos descritos en los panfletos de la Publicación Internacional No. WO 2005/053707, Publicación Internacional No. WO 2006/129788 y Synlett 2002, No. 1, 239-242 y Comprehensive Organic Transíormations : A Guide to Functional Group Preparations , 2a Edición (Richard C. Larock, John iley & Sons Inc, 1999) , los métodos mostrados a continuación o los métodos mostrados en los Ejemplos.
Por ejemplo, el compuesto representado por fórmula (I) puede prepararse sometiendo un compuesto de la fórmula (II) : H en donde Ac representa un grupo acetilo, R representa un grupo protector para el grupo carboxilo (por ejemplo un grupo alquilo de Ci-C4, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o ter-butilo, etc.) y un compuesto de la fórmula (III) : F (III) en R 101 representa un grupo arilo (por ejemplo, 1-fenil-lH-tetrazolilo, fenilo, etc.), R102 es un grupo protector (por ejemplo, trimetilsililo, ter-butildimetilsililo, etc.), para las siguientes reacciones, y además la desprotección y la oxidación del grupo acetilo, seguido por la desprotección del grupo protector.
Las reacciones entre el compuesto representado por la fórmula (II) y el compuesto representado por la fórmula (III) son conocidas. Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base (por ejemplo, hexametildisilazida de potasio, diisopropilamida de litio o butil litio, etc.) en un solvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro, dimetoxietano , tolueno o dimetilformamida , etc.) a una temperatura de aproximadamente -100 a -20°C.
Las reacciones de desprotección de los grupos protectores, tales como el grupo acetilo, son conocidas en la técnica y se llevan a cabo a través del siguiente procedimiento .
Los ejemplos del grupo protector para el grupo carboxilo incluyen un grupo alquilo de Ci-C4, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o ter-butilo, un grupo alilo, un grupo triclorometilo, un grupo bencilo (Bn) , un grupo fenacilo, etc.
Los ejemplos del grupo detector para el grupo hidroxilo incluyen metilo, tritilo, metoximetilo (MO ) , 1-etoxietilo (EE) , metoxietoximetilo (MEM) , 2-tetrahidropiranilo (THP) , trimetilsililo (TMS) , trietilsililo (TES) , ter-butildimetilsililo (TBDMS o TBS) , ter-butildifenilsililo (TBDPS) , acetilo (Ac) , pivaloilo, benzoilo, bencilo (Bn) , p-metoxibencilo, aliloxicarbonilo (Alloc) o 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) , etc.
Además de estos grupos protectores cualquier grupo que pueda fácil y selectivamente desprotegerse puede utilizarse como el grupo protector para el grupo carboxilo o hidroxilo. Por ejemplo, pueden utilizarse los grupos protectores descritos en T. . Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
Las reacciones de desprotección de los grupos protectores para un grupo carboxilo o hidroxilo son bien conocidos en la técnica, por ejemplo: (1) Desprotección a través hidrólisis alcalina, (2) Desprotección bajo condiciones ácidas, (3) Desprotección a través de hidrogenólisis , (4) Desprotección utilizando grupos sililo, (5) Desprotección utilizando metales, y (6) Desprotección utilizando complejos metálicos. Estos métodos ahora se explicarán con mayor detalle . (1) Desprotección a través de hidrólisis alcalina se lleva a cabo, por ejemplo, utilizando un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc., un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de bario, hidróxido de calcio, etc.), un carbonato (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), una de sus soluciones acuosas, una de mezclas en un solvente orgánico (por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, dioxano, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 40 °C. (2) Desprotección bajo condiciones ácidas se lleva a cabo, por ejemplo, utilizando un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido p-tosllico, etc.), un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.), o una de sus mezclas (por ejemplo, bromuro ácido/ácido acético, etc.), en un solvente orgánico (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dioxanos, acetato de etilo, anisol, etc.), a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 100 °C. (3) La desprotección a través de hidrogenólisis se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente (por ejemplo, un solvente con base en éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxanos, dimetoxietano, dietil éter, etc.), un solvente a base de alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), un solvente a base de benceno (por ejemplo, benceno, tolueno, etc.), un solvente a base de cetona (por ejemplo, acetona, metil etil cetona, etc.), un solvente a base de nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), un solvente a base de amida (por ejemplo, dimetilformamida, etc.), agua, acetato de etilo, ácido acético o un solvente mixto de dos o más de estos) en la presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio-carbono, paladio negro, hidróxido de paladio, óxido de paladio, níquel Raney, etc.), y una atmósfera de hidrógeno o en la presencia de formiato de amonio bajo presión ambiental o bajo presión por compresión a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 200 °C. (4) La desprotección utilizando grupos' sililo puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando fluoruro de tetrabutilamonio en un solvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano o acetonitrilo, etc.) que son miscibles con agua a temperaturas de aproximadamente 0 a aproximadamente 40°C. (5) La desprotección utilizando metales puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un solvente ácido (por ejemplo, ácido acético, un regulador a un pH de aproximadamente 4.2 a aproximadamente 7.2, o una solución mixta de estos con un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano, etc.) en la presencia de polvo de zinc a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 40 °C si es necesario, con sonicación. (6) La desprotección utilizando complejos metálicos se lleva a cabo, por ejemplo, utilizando complejo metálico (por ejemplo, tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) , bicloruro de bis ( trifenilfosfino) paladio (II), acetato de paladio (II), o cloruro de tris (trifenilfosfino) rodio (I) ,. etc.) en un solvente orgánico (por ejemplo, dielorómetaño, dimetilformamida, tetrahidrofurano, etil acetato, acetonitrilo, dioxano o etanol, etc.) , agua o uno de sus solventes mixtos en la presencia de un agente de insuflación (por ejemplo, hidruro de tributilina, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina o pirrolidina, etc.), un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico o ácido 2-etilhexanoico, etc.) y/o un ácido orgánico (por ejemplo, 2 -etilhexanoato de sodio o 2 -etilhexnoato de potasio, etc.), con o sin un reactivo de fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, etc.) , a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 40 °C.
Además de estos, las reacciones de desprotección también puede llevarse a cabo, por ejemplo a través de los métodos descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, iley, New York, 1999.
Aunque pueden ser fácilmente conocidos por el experto en la técnica, mediante la selección de las reacciones de desprotección, el ingrediente activo deseado de la presente invención puede fácilmente prepararse.
La oxidación es conocida en la técnica y puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando el reactivo TEMPO (2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina 1-oxil) y un reoxidante (peróxido ácido acuoso, hipoclorito de sodio, ácido 3-cloroperbenzoico, diacetato de yodo benceno, peroximonosulfato de potasio (Oxone®) etc.) en un solvente orgánico (cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, agua, etc.) o uno de sus solventes mixtos en la presencia o ausencia de una sal de amonio cuaternaria (cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, etc.), en la presencia o ausencia de una sal inorgánica (bromuro de sodio, bromuro de potasio, etc.) o en la presencia o ausencia de una base orgánica (carbonato ácido de sodio, acetato de sodio, etc.) a una temperatura de aproximadamente -20 a aproximadamente 60 °C.
Los compuestos como materias primas de partida en las reacciones descritas en la presente especificación se conocen en la técnica o pueden fácilmente prepararse por los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula (II) puede preparase, por ejemplo, a través del método descrito en el panfleto de la Publicación Internacional No. WO 2006/129788. El compuesto representado por la fórmula (III) puede prepararse, por ejemplo, a través de los métodos descritos en los ejemplos descritos a continuación.
Las reacciones descritas en la presente especificación pueden llevarse a cabo utilizando un baño de agua, un baño de aceite, o un baño de arena o microondas en el caso de reacciones con calentamiento, que es evidente para el experto en la técnica.
En las reacciones descritas en la presente especificación, un reactivo sólido contenido en un polímero (por ejemplo, polietileno, poliacrilamida, polipropileno y polietilenglicol, etc.) pueden utilizarse de manera apropiada .
En las reacciones descritas en la presente especificación, los productos de reacción pueden purificarse a través de técnicas generales, por ejemplo, destilación bajo presión ambiental o reducida, cromatografía líquida de alto rendimiento utilizando gel de sílice o silicato de magnesio, cromatografía de capa delgada, cromatografía de resina de intercambio de ión, cromatografía de resina barredora, cromatografía de columna, lavado, recristalización, etc. La purificación puede llevarse a cabo después de cada reacción o después de varias reacciones.
Toxicidad El compuesto de la presente invención causa menos efectos secundarios y de esta forma es lo suficientemente seguro para utilizarse como fármaco.
Aplicaciones a medicamentos El compuesto de la presente invención actúa sobre los dos músculos lisos, es decir, el detrusor de la vejiga y el esfínter de la uretra, asociados con la vejiga con baja actividad. El compuesto de la presente invención tiene la habilidad de mejorar la contractibilidad del detrusor de la vejiga y el relajamiento del esfínter o de la uretra por el otro lado. Generalmente, los fármacos actúan sobre los músculos lisos que inducen la contracción de los músculos lisos en cualquier lado si los fármacos promueven la contracción o inducen la relajación de los músculos lisos en cualquier lugar si los músculos promueven la relajación. No existe tal compuesto como el compuesto de la presente invención que promueva la contracción de algunos músculos lisos mientras promueve el relajamiento de otros músculos lisos al mismo tiempo.
Ya que el compuesto de la presente invención actúa sobre los músculos lisos, particularmente el detrusor de la vejiga y el esfínter de la uretra, para promover la contracción del detrusor de la vejiga y el relajamiento del esfínter de la uretra, puede mejorar la disfunción de la contracción de la vejiga y la disfunción del relajamiento de la uretra y de esta forma es efectivo como un agente para prevenir y/o tratar vejiga con baja actividad. Adicionalmente , el compuesto de la presente invención es efectivo como un agente para mejorar varios síntomas asociados con vejiga con baja actividad, por ejemplo, lenta corriente de orina, corriente de orina dividida, corriente de orina bloqueada, micción retrasada, vaciado de presión abdominal, sensación de orina residual, incontinencia de sobreflujo, enuresis y/o goteo de orina después de la micción. El compuesto de la presente invención es particularmente efectivo como un agente para mejorar la corriente de orina dividida, la corriente de orina bloqueada, el vaciado de presión abdominal, la sensación de orina residual, incontinencia de sobre-flujo, enuresis y/o goteo de orina después de la micción.
El compuesto de la presente invención también es efectivo en la prevención y/o tratamiento de estenosis de canal espinal, espondilosis cervical, enfermedades del sistema nervioso periférico, enfermedades inmunitarias (esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, reumatismo articular crónico, enfermedades autoinmunitarias tales como eritematodos sistémicos, respuestas de rechazo después del trasplante de órgano, etc.) , enfermedades alérgicas (por ejemplo, asma bronquial, inflamación nasal alérgica, inflamación conjuntiva alérgica, dermatitis atópica, alergia a los alimentos, etc.), muerte de las células nerviosas, dismenorrea, nacimiento prematuro, aborto, calvicie, enfermedades de la retina neurales tales como glaucoma, disfunción eréctil, artritis, daño del pulmón, pulmón fibroide, enfisema, bronquitis, enfermedades respiratorias obstructivas crónicas, daño hepático, hepatitis aguda, cirrosis, infarto, nefritis (por ejemplo, nefritis aguda, nefritis crónica, etc.), disfunción renal, pancreatitis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, síndrome hemofagocítico, síndrome de activación de macrófago, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, daño por quemaduras, enfermedades granulomatosas sistémicas, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipercitoquinemia en diálisis, disfunción de múltiples órganos, enfermedades óseas (fractura ósea, refractura, fractura no tratable, disfunción de adhesión ósea, articulación falsa, osteoalisteresis , enfermedad de Paget ósea, espondilitis rígida, metástasis ósea cancerígena, deformaciones artrosis, ruptura de cartílago óseo en sus enfermedades similares, etc.
El compuesto de la presente invención y otros fármacos, pueden administrarse en combinación con otros fármacos con el propósito de (1) complementar y/o mejorar los efectos profilácticos y/o terapéuticos del compuesto, (2) mejorar los farmacocinéticos y la absorción del compuesto, reducir la dosis del compuesto, y/o (3) aliviar los efectos secundarios del compuesto.
Con respecto al agente de combinación del compuesto de la presente invención y otros fármacos, pueden administrarse en combinación con otros fármacos en la forma de una mezcla en la cual los dos ingredientes se mezclan en una preparación o en preparaciones separadas. La administración de dos ingredientes en preparaciones separadas incluye la administración simultánea y la administración con un intervalo de tiempo. En la administración con un intervalo de tiempo, es posible que el compuesto de la presente invención se administre por adelantado y los otros fármacos se administren después o si es posible que los otros fármacos se administren por adelantado y el compuesto de la presente invención se administre después, en donde los modos de administración de los dos ingredientes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Los ejemplos de fármacos adecuados para complementar y/o mejorar los efectos del compuesto de la presente invención incluyen inhibidores de acetilcolinesterasa (por ejemplo, distigmina y neostigmina, etc.) y antagonistas del receptor al (por ejemplo, tamsulosina, prazosina, alguzosina, naftopidil, urapidil, etc . ) .
No existe una limitación particular en la proporción en peso del compuesto de la presente invención para los otros f rmacos.
Los otros fármacos pueden ser una combinación de fármacos de la misma clase o pueden formar clases diferentes .
Los otros fármacos para complementar y/o mejorar los efectos del compuesto de la presente invención incluyen no solamente los fármacos actualmente encontrados y los fármacos que se encontrarán con base en los mecanismos hospederos .
En el caso en donde un agente de combinación del compuesto de la presente invención con los otros fármacos se usa para los propósitos anteriores, usualmente se administra sistémicamente o localmente, u oralmente o parenteralmente.
Aunque la dosis puede variar dependiendo de la clase de fármaco y puede depender de la edad, peso, síntoma, efectos terapéuticos previstos, métodos de administración, tiempo de tratamiento, etc., el compuesto de la presente invención puede usualmente administrarse oralmente a una dosis en el intervalo de 1 ng a 100 mg cada vez por un adulto una vez o varias veces por día, o puede administrarse parenteralmente a una dosis en intervalo de 0.1 ng a 10 mg cada vez por un adulto una vez o varias veces por día o alternativamente, puede administrarse continuamente de manera intravenosa durante un periodo de uno a 24 horas por día.
Ya que esta dosis puede variar dependiendo de varias condiciones como describe anteriormente, existe el caso en donde la dosis es insuficiente con una cantidad más pequeña que la dosis descrita anteriormente aunque existe el caso en donde la administración con un alcance mayor que el alcance descrito anteriormente es necesaria.
En el caso en donde el compuesto de la presente invención o el agente de combinación del compuesto de la presente invención y otro fármaco se administra, puede utilizarse como preparaciones sólidas internas o preparaciones liquidas internas para administración oral e inyectables, preparaciones externas, supositorios e inhalaciones, etc., para administración parenteral.
Los ejemplos de preparaciones sólidas internas adecuadas para la administración oral incluyen tabletas, pildoras, cápsulas, polvos y gránulos . Las cápsulas incluyen, cápsulas duras y cápsulas suaves.
Las preparaciones sólidas internar pueden prepararse utilizando solamente uno o más ingredientes activos o mezclando uno o más ingredientes activos con por ejemplo, un excipiente (lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón, etc.), un aglutinante (hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, metasilicato de magnesio, etc.), un disgregante (carboximetilcelulosa de sodio, etc.), un lubricante (estearato de magnesio, etc.), un estabilizante o un auxiliar de disolución (ácido glutámico, ácido asparagínico, etc.) con formulación a través de técnicas conocidas en la técnica. Si es necesario, las preparaciones sólidas pueden cubrirse con un agente de recubrimiento (por ejemplo, con azúcar, gelatina hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc . ) y pueden recubrirse con dos o más capas . Las cápsulas de materiales absorbibles, por ejemplo, gelatina, también se incluyen .
Los ejemplos de preparaciones liquidas internas adecuadas para administración oral incluyen soluciones acuosas farmacéuticamente aceptables, aceites de suspensión, agentes de emulsión, jarabes, elíxires, etc. En tales preparaciones líquidas, se disuelven una o más sustancias activas, se suspenden o emulsionan en un diluyente que generalmente se utiliza en la técnica (por ejemplo, agua destilada, etanol, o una de sus soluciones mixtas, etc.) . Las preparaciones líquidas pueden contener un agente de humectación, un agente de suspensión un agente de emulsión, un agente edulcorante, un agente saborizante, un agente aromático, un conservante, un regulador de pH, etc.
Las formulaciones externas para administración parental incluyen, por ejemplo, ungüentos, geles, cremas, cataplasmas, parches, linimentos, aerosoles, inhalaciones y aspersiones. Tales preparaciones incluyen una o más sustancias activas y se preparan a través de métodos conocidos o comúnmente utilizados en la técnica.
Los ungüentos se preparan a través de métodos conocidos o comúnmente utilizados en la técnica. Por ejemplo, un ungüento puede prepararse a través de trituración o fusión de una o más sustancias activas en una base. La base del ungüento se selecciona de las conocidas o comúnmente utilizadas en la técnica. Los ejemplos de tales bases de ungüento incluyen ácidos grasos superiores y ésteres de ácidos grasos superiores (ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, adipato, miristato, palmitato, estearato, oleato, etc.), ceras (cera de abeja, cera dura, ceresina, etc.), agentes tensioactivos (polioxietilenalquil éter fosfato, etc.), alcoholes superiores (etanol, alcohol cetoestearílico, etc.), aceite de silicona (dimetilposiloxano, etc.), hidrocarburos (vaselina hidrófoba, vaselina blanca, lanolina purificada, parafina líquida, etc.), glicoles (etilenglicol , dietilenglicol , propilenglicol , polietilenglicol , Macrogols, etc.), aceites vegetales (aceite de resino, aceite de olivo, aceite de ajonjolí, aceite de tortuga, etc.), aceites de animales (aceite de visón, aceite de huevo, escualano, escualeno, etc.), agua, aceleradores de absorción, y agentes antipicazón. Estas bases y ungüentos pueden utilizarse solas o como una mezcla de dos o más de las mismas. Los ungüentos además pueden incluir un humectante, un conservante, un estabilizante, un antioxidante, un sabor, etc.
Los geles se preparan a través de métodos conocidos o comúnmente utilizados en la técnica. Por ejemplo, un gel puede prepararse fundiendo una o más sustancias activas en una base. La base del gel se selecciona de las conocidas o comúnmente utilizadas en la técnica. Los ejemplos de tales bases de gel incluyen alcoholes inferiores (etanol, alcohol isopropílico, etc.), agentes de gelificación (carboximetilceluosa, hidroxietilcelulosa, hidropropilcelulosa, etilcelulosa, etc.), agentes neutralizantes (trietanolamina, diisopropanolamina, etc.), agentes tensioactivos (monoestearato de polietilenglicol, etc.), gomas, agua, aceleradores de absorción, y agentes anti-picazón. Los geles además pueden incluir un conservante, un antioxidante, un sabor, etc.
Las cremas se preparan por métodos conocidos o comúnmente utilizado en la técnica. Por ejemplo, una crema puede prepararse fundiendo o emulsionando una o más sustancias activas en una base. La base de la crema se selecciona de las conocidas o comúnmente utilizadas en la técnica. Los ejemplos de tales bases para crema incluyen ásteres de ácidos grasos superiores, alcoholes inferiores, hidrocarburos, alcoholes polihídricos (propilenglicol , 1,3-butilenglicol , etc.), alcoholes superiores (2-hexildecanol, cetanol, etc.), emulsionantes (éteres de polioxietilenalquilo, esteres de ácido graso, etc.), agua, aceleradores de absorción y agentes antipicazón. Estas bases de crema pueden utilizarse solas o en una mezcla de dos o más de las mismas . Las cremas además pueden incluir un conservante, un antioxidante, un sabor, etc.
Los cataplasmas se preparan a través de métodos conocidos o comúnmente utilizados en la técnica. Por ejemplo, un cataplasma puede prepararse fundiendo una o más sustancias activas en una base, amasando, seguido por recubrimiento uniforme sobre un soporte. Las bases de cataplasma se seleccionan de las conocidas comúnmente utilizadas en la técnica. Los ejemplos de tales bases de cataplasma incluyen espesantes (por ejemplo ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma arábiga, almidón, gelatina, metilcelulosa, etc.), agentes humectantes (por ejemplo, urea, glicerina, propilenglicol , etc.), rellenos (caolina, óxido de zinc, talco, potasio, magnesio, etc.), agua, aceleradores de absorción, adhesivos, agentes anti-picazón. Estas bases de cataplasma pueden utilizarse solas o como una mezcla de dos o más de las mismas. Los cataplasmas además pueden incluir un conservante, un antioxidante , un sabor, etc.
Los parches se preparan a través de métodos conocidos o comúnmente utilizados en la técnica. Por ejemplo, un parche puede separarse fundiendo una o más sustancias activas en una base y recubriendo uniformemente la fusión en un soporte. La base del parche se selecciona de las conocidas o comúnmente utilizadas en la técnica. Los ejemplos de bases de parches incluyen bases poliméricas, aceites y grasas, ácidos grasos superiores, espesantes y agentes anti-picazón. Estas bases parches pueden utilizarse solas o en combinación de dos o más de las mismas. Los parches además pueden incluir un conservante, un antioxidante, un sabor, etc.
Los linimentos se preparan a través de métodos conocidos o comúnmente utilizados en la técnica. Por ejemplo, un linimento puede prepararse mediante la disolución, suspensión o emulsión de una o más sustancias activas en una o más seleccionadas de agua, alcoholes (etanol, polietilenglicol , etc.), ácidos grasos superiores, glicerina, jabones, emulsionantes y agentes de suspensión. Los linimentos además pueden incluir un conservante, un antioxidante, un sabor, etc.
Los aerosoles, inhalaciones y aspersiones pueden contener un estabilizante, tal como bisulfito de sodio o un agente regulador del pH, por ejemplo, un agente isotónico tal cloruro de sodio, citrato de sodio o ácido cítrico, además del diluyente que comúnmente se utiliza en la técnica.
Las preparaciones inyectables para administración parenteral pueden ser, por ejemplo, soluciones, suspensiones, emulsiones, y preparaciones inyectables sólidas, que se disuelven o suspenden en solventes en uso. Tal preparación inyectable se utiliza mediante la disolución, suspensión o emulsión de una o más sustancias activas en un solvente. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen agua destilada inyectable, salina fisiológica, aceites vegetales, propilenglicol , polietilenglicol, alcoholes tales como etanol, y sus combinaciones. Las preparaciones inyectables pueden incluir estabilizantes, auxiliares de disolución (por ejemplo, ácido glutámico, ácido asparagínico , Polysolvate 80®, etc.), agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes tranquilizantes, reguladores de pH y conservantes. Las preparaciones inyectables se preparan a través de esterilización o desinfección en los pasos finales. Las preparaciones sólidas asépticas, por ejemplo, preparaciones sólidas liofilizadas , también pueden utilizarse a través de la desinfección o disolución en agua destilada inyectable aséptica u otros solventes antes de uso.
Los ejemplos de inhalación para administración parenteral incluyen aerosoles, polvos para inhalación o líquidos para inhalación. Los líquidos para inhalación pueden disolverse o suspenderse en agua u otro medio apropiado antes de uso.
Las inhalaciones se preparan a través de los métodos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, un líquido para inhalación se prepara seleccionando conservantes apropiados (cloruro de benzalconio parabeno, etc.), colorantes, reguladores de pH (fosfato sódico, acetato sódico, etc.), agentes isotónicos (cloruro de sodio, glicerina concentrada, etc.), espesantes (polímero de carboxivinilo, etc.), y factores de absorción, dependiendo de la necesidad.
Un polvo para inhalación se prepara seleccionando lubricantes apropiados (ácido esteárico, sus sales, etc.), aglutinantes (almidón, dextrina, etc.), excipientes (lactosa, celulosa, etc.), colorantes, conservantes (cloruro de benzalconio, parabeno, etc.), y factores de absorción, dependiendo de la necesidad.
Para administración de líquidos para inhalación, los aspersores (atomizadores, nebulizadores) se utilizan normalmente. Para la administración polvos para inhalación, los inhaladores para la administración de fármacos en polvo se utilizan normalmente.
Otras composiciones para administración parenteral incluyen, una o más sustancias activas y son por ejemplo, supositorios para administración intra-rectal y dispositivos intrauterinos para la administración intravaginal .
Ejemplos La presente invención se explicará en detalle mediante los Ejemplos. Sin embargo, la presente invención no está limitada por los Ejemplos.
Los solventes en paréntesis indicados en la posición separada por la cromatografía y TLC representan solventes de elución y desarrollo utilizados y su proporción es proporción en volumen.
Los datos NMR son datos """H-NMR en 300 MHz a menos que se especifique lo contrario. Los paréntesis en los datos NMR representan solventes utilizados para la medición.
Los compuestos utilizados en la presente fueron denominados por un programa de computadora que denomina nombres químicos de acuerdo con las reglas IUPAC, ACD/Nombre de Lote (marca comercial registrada) , o de acuerdo con la nomenclatura IUPAC. Por ejemplo se denominó ácido 2 - [ (2 - { (IR, 5R) -2 -oxo-5 - ( 1E , S) -7,8, 8- trifluoro-4-hidroxi4-metil-l , 7-octadien-l-il] ciclopentil }etil) tio] 1, 3 -tiazol-4 -carboxílico Ejemplos de Preparación Ejemplo 1: 4 , 5 , 5-trifluoro-N-metoxi-N-metil-4 -pentenamida (Compuesto 1) Se agregó clorhidrato de N, O-dimetilhidroxiamina (3.5 g) , clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (6.9 g) y trietilamina (9.2 mi) a una solución de ácido 4 , 5, 5-trifluoropent-4 -enoico (CAS No. 110003-22-0 (5.0 g) ) en solución de cloruro de metileno (64 mi) en un baño de agua fría y la agitación se llevó a cabo a temperatura ambiente durante la noche . La solución se reacción se concentró y diluyó con acetato de etilo. La solución diluida se lavó con 1N ácido clorhídrico, agua y salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró para obtener el compuesto del título (6.4 g) con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.50 (acetato de etilo : hexano = 1:2) ; NMR (CDC13) : d 2.51-2.77 (m, 4H) , 3.19 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) .
Ejemplo 2: 6 , 7 , 7 - trifluoro- 3 -oxo- 6 -heptenoato de etilo (Compuesto 2) Se agregó por goteo lentamente acetato de etilo (4.8 mi) a una solución de hexametildisilazida de litio/tetrahidrofurano (1M, 48 mi) a -78°C, seguido por agitación por 30 min. La solución del compuesto 1 (6.4 g) en tetrahidrofurano anhidro (33 mi) se agregó lentamente por goteo a la solución de reacción a la misma temperatura seguido por agitación por 30 min. Se agregó a la solución de reacción, 2N de ácido clorhídrico (30 mi) , seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 20.1 ? 15:1) para obtener el compuesto del título (4.94 g) que tiene las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.63 (acetato de etilo:hexano = 1:2) ; NMR (CDCI3) : d 1.29 (t, J=7.1Hz, 3H) , 2.50-2.71 (m, 2H) , 2.83 (t, J=7.2Hz, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 4.21 (q, 2H) .
Ejemplo 3: 6 , 7 , 7-trifluoro-6-hepten-l, 3-diol (Compuesto 3) Una solución del compuesto 2 (4.71 g) en ter-butil-metil-éter (52 mi) se agregó lentamente por goteo a hidruro de boro-litio (1.4) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente por 4 hr. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio bajo enfriamiento con hielo y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada; secó con sulfato de sodio; y concentró para obtener el compuesto del título (3.87 g) con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.31 (acetato de etilo:hexano = 2.1); NMR (CDC13) : d 1.66-1.83 (m, 4H) , 2.17-2.66 (m, 2H) , 3.71-4.06 (m, 3H) .
Ejemplo 4: 6 , 7 , 7-trifluoro-1- [ (1-fenil-1H-tetrazol-5- ) , 1) tio] -6-hepten-3-ol (Compuesto 4) El compuesto 3 (3.87 g) se disolvió en tolueno (50 mi) se agregó una solución acuosa de 2N de hidróxido de sodio (50 mi) , y bromuro de tetrabutilamonio (700 mg) y cloruro de cloruro de tosilo (4.10 g) se agregó al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación por 30 min. A la solución de reacción se agregó 1-fenil-lH-tetrazol-5-tiol (4.60 g) , seguido por agitación a 60°C durante la noche. La solución de reacción se vertió en agua y extrajo con ter-butil metil éter. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada; secó sobre sulfato de sodio; y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4:1 ? 7:3) para obtener el compuesto del título (5.43 g) con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.37 (acetato de etilo: hexano = 2:1); NMR (CDCI3) : d 1.64-1.83 (m, 2H) , 1.88-2.02 (m, 2R) , 2.31-2.61 (m, 2H) , 3.34-3.88 (m, 3H) , 7,46-7.69 (m, 5H) .
Ejemplo 5: 6, 7 , 7-trifluoro-1- [ (1-fenil-lH-tetrazol-5-il) tio] -6-hepten-3-ona (Compuesto 5) Se agregó bromuro de potasio (830 mg), 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-oxil (199 mg) y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (10%, 6.1 mi) a una solución de acetonitrilo (32 mi) del compuesto 4 (2.18 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación por 2 hrs . Se agregó una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio a la solución de reacción a la misma temperatura, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró para obtener el compuesto del título (2.17 g) con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.50 (acetato de etilo ¡hexano := 1 :2); NMR(CDC13) : d 2.48-2.77 (m, 4H) , 3.14 (t, J=6.4Hz, 2H) , 3.57 (t, J=6.4Hz, 2H) , 7.54 (s, SR) .
Ejemplo 6: 6 , , 7-trifluoro-3 -metil-1- [ (1-fenil-lH-tetrazol-5-il) tio] -6-hepten-3-ol (Compuesto 6) Una solución de bromuro de metilo/éter dietílico (3.0 M, 4.2 mi) se agregó a una solución de tetrahidrofurano 22 mi) del compuesto 5 (2.17 g) a -78°C. La solución mixta se agitó por 30 minutos a la misma temperatura min y por 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se agregó una solución de carbonato ácido de sodio a la solución bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro,- y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo 7:3) para obtener el compuesto del título (1.88 g) con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.39 (acetato de etilo:hexano = 1:2); NMR (CDC13) : d 1.29 (s, 3H) , 1.69-1.92 (m, 2H) , 1.99-2.19 (m, 2H) , 2.30-2.59 (m, 2H) , 3.33-3.67 (m, 2H) , 7.42-7.70 (m, 5H) .
Ejemplo 7: 6 , 7 , 7 -trifluoro-3 -metil-1- [ ( 1- fenil-lH-tetrazol-5-il) sulfonil] -6-hepten-3-ol (Compuesto 7) Se agregó heptamolibdeno de hexaamonio tetrahidratado y peróxido ácido acuoso (30%, 1.8 mi) a una solución de metanol (26 mi) del compuesto 6 (1.84 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró para obtener el compuesto del título (2.0 g) con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.41 (acetato de etilo : hexano=l : 2 ) ; NMR (CDC13) : d 1.30 (s, 3H) , 1.69-1.86 (m, 2H) , 2.06-2.24 (ra, 2H) , 2.30-2.57 (m, 2H) , 3.80-4.00 (m, 2H) , 7.51-7.78 (m, 5H) .
Ejemplo 8: 1-fenil-5- ( {6 , 7 , 7-trifluoro-3-metil-3- t (trimetilsilil) oxi] -6-hepten-l-il}sulfonil) -lH-tetrazol (Compuesto 8) Se agregó imidazol (524 mg) y cloruro de trimetilsililo (0.79 mi) a una solución del compuesto 7 (2.0 g) en dimetilformamida (11 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente por 5 hrs . La solución de reacción se vertió en agua y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada; secó sulfato de sodio anhidro; y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9.1) para obtener el compuesto 16 con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.72 (acetato de etilo:hexano = 1.2); NMR (CDCI3) : d 0.15 (s, 9H) . 1.35 (s, 3h) , 1.66-1.86 (m, 2H) , 1.96-2.1 (M, 2H) 2.25-2.46 (m, 2H) , 3.74-3.88 (m, 2H) , 7.56-7.67 (m, 3H) , 7.68-7.74 (m, 2H) .
Ejemplo 9: 2 - ( { 2 [ (IR, 2S, 5S) -2 - (acetiloxi) - 5 -formilciclopentil] etil}tio) -1, 3 -tiazol-4 -carboxilato de etilo (Compuesto 9) Se agregó trietilamina (3.7 mi) y complejo de trióxido de azufre-piridina (1.7 g) a una solución de sulfóxido de dimetilo (4.0 mi) /acetato de etilo (8.0 mi) de 2- ( {2- [ (IR, 2S, 5S) -2- (acetiloxi) -5- (hidroximetil) ciclopentil] etil}tio) -1, 3 -hiazol-carboxilato de etilo (500 mg) (véase compuesto 7 descrito en el panfleto de la Publicación Internacional No. WO 2006/129788) a 10°C, seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 min. A la solución de reacción se agregó, 1N de ácido clorhídrico, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró para obtener el compuesto del título (497 mg) con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.27 (hexano : acetato de etilo""2: 1) ; N R (CDC13) : d 1.32-1.49 (m, 3H) 1.78-2.15 (m, 9H) 2.35-2.51 (m, 1H) 2.69-2.84 (m, 1H) 3.10-3.31 (m, 2H) 4.32-4.48 (m, 2H) 5.29-5.37 (m, 1H) 8.02 (s, 1H) 9.67 (d, J=2.74 Hz, 1H) .
Ejemplo 10: 2- { [2- ( (IR, 2S, 5R) -2- (acetiloxi) -5- { (1 E) -7,8, 8-trifluoro-4-metil-4- (trimetilsilil) oxi] -1,7-octadien-l-il}ciclopentil) etil] tio} -1, 3 -tiazol-4 -carboxilato de etilo (Compuesto 10) Se agregó lentamente por goteo una solución de hexametildisilazida de potasio/tolueno (0.5 M, 4.8 mi) a 1,2-solución de dimetoxietano (8.0 mi) del compuesto 8 (1.13 g) a 78°C, seguido por agitación a la misma temperatura por 30 min. A la solución de reacción, se agregó lentamente una solución de 1 , 2 -dimetoxietano (5.0 mi) del compuesto 9 (461 mg) por goteo a la misma temperatura. Después de agitar a la misma temperatura por 30 min, la temperatura se elevó a 0°C. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (hexano : acetato de etilo = 8: 1) para obtener el compuesto (703 mg) con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.71 (acetato de etilo:hexano = 1:2); NMR (CDC13) : d 0.10 (s, 9H) , 1.396 (t, J=7.lHz, 3H) , 1.49-2.48 (m, 2H) , 4.40 (q, J=7.1Hz, 2H) , 5.18-5.53 (m, 3H)m, 8.02 (s, 1H) Ejemplo 11: ácido 2 - [ (2 - { ( IR, 2S , 5R) -2 -hidroxi- 5 - [ (1E) -7,8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l, 7-octadien-il] ciclopentil}etil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 11) Una solución de etanol (6.0 mi) del compuesto 10 (703 mg) , se agregó 2N se solución acuosa de hidróxido de sodio (2.4 mi) bajo enfriamiento con hielo; seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción, es agregó IN de ácido clorhídrico a la misma temperatura, seguido por agitación por 30 min. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró para obtener el compuesto del título (538 mg) con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.21(acetato de etilo : metanol = 5:1); NMR (CDC13) : d 1.19 (s, 3H) , 1.32-1.5 (m, 2H) , 1.61-1.92 (m, 4H) , 1.94-2.56 (m, 8H) , 2.81-2.99 (m, 1H) , 3.49-3.67 (m, 1H) , 4.56 (m, 1H) , 5.27-5.62 (m, 2H) , 8.08(s, 1H) .
Ejemplo 12: ácido 2- [ (2- { (IR, 2S, 5R) -2- (acetiloxi) - S- [ (1E) -7 , 8 , 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l, 7 -octadien- 1-il] ciclopentil }etil) tio] -1 , 3 -tiazol-4 -carboxílico (Compuesto 12) Se agregó ácido acético anhidro (0.33 mi) a una solución de piridina (6.0 mi) del compuesto 11 (538 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se vertió en IN de ácido clorhídrico y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró para obtener el compuesto del título (589 mg) con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.27 (acetato de etilo : metanol = 5:1); NMR(CDC13) : d 1.16-1.21 (m, 3H) , 1.34-2.54 (m, 17H) , 3.10-3.53 (m, 2H) , 5.33-5.61 (m, 3H) , 8.11 (s, 1H) .
Ejemplo 13: (IOS, 12E, 13aR, 16S, 16aR) - 10 -metil-8 -oxo- 10- (3,4,4-trifluoro-3-buten-l-il) -1, 10, 11, 13a, 14, 15, 16, 16a-octahidro-2H, 8H-7, 4- (azeno) ciclopenta [j ] 1, 5, 7] oxaditiaciclopentadecin-16 -il acetato (forma de baja polaridad: compuesto 13A) (10R, 12E, 13aR, 16S, 16aR) -10-metil- 8 -oxo-10- (3,4,4-trifluoro-3-buten-l-il) -1, 10 , 11 , 16a-octahidro-2H, 8H-7, 4-acetato (forma de alta polaridad: compuesto 13B) A una solución de tolueno (58 mi) del compuesto 12 (589 mg) , se agregó 4 , 4-dimetilaminopiridine a temperatura ambiente. La solución de reacción se calentó a 100°C, y se agregó a la misma cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoilo (0.37 mi) . Después de agitar por 15 minutos, se llevó a cabo el enfriamiento a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 15:1) para obtener el compuesto del títulos (compuesto 13A: 200 mg, compuesto 13B: 120 mg) con las siguientes propiedades físicas: Compuesto 13A: TLC: Rf 0.49 (acetato de etilo : hexano=l : 4 ) ; MR (CDC13) : d 1.32-2.22 (m, 14H) , 2.27-2.50 (m, 3H) , 2.55-2.75 (m, 2H) , 2.78-3.00 (m, 2H) , 3.22-3.40 (m, 1H) , 5.26-5.35 (m, 1H) , 5.37-5.50 (m, 1H) , 5.55-5.71 (m, 1H) , 7.98 (s, 1H) .
Compuesto 13B: TLC: Rf 0.46 (acetato de etilo : hexano=l : 4 ) ; NMR (CDCL3) : d 1.32-2.61 (m, 19H) , 2.80-3.01 (m, 2H) , 3.18-3.32 (m, 1H) , 5.26-5.36 (m, 1 H) , 5.44-5.69 (m, 2H) , 7.96 (s, 1H) .
Ejemplo 14: ácido 2- [ (2- { (IR, 2S, SR) -2-hidroxi-5- [ (1 E,4S) -7,8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l, 7-octadien-l-il] cIclopropil}etil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 14) El compuesto 13A (200 mg) se disolvió en un solvente mixto de metanol (1.0 mi) y tetrahidrofurano (2.0 mi) , y se agregaron 2N de solución acuosa de hidróxido de sodio (0.62 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se vertió en 1 N ácido clorhídrico y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró para obtener el compuesto del título (190 mg) con las siguientes propiedades físicas : TLC: Rf 0.21 (acetato de etilo : metanol = 5:1); NMR (CDC13) : d 1.19 (s, 3H) , 1.33-1.52 (m, 1.59-2.14 (m, 7H) , 2.20 (d, J==6.6Hz, 2H) , 2.25-2.51 (m, 3H) , 2.81-3.01 (m, 1H) , 3.50-3.67 (m, 1H) , 4.51-4.59 (m, 1H) , 5.31-5.54 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) .
Ejemplo 15: 2- [ (2- { (IR, 2S, 5R) - 2 -hidroxi-5 - [ (1E, 4S) -7,8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4- , 3-tiazol-4-carboxilato de metilo (Compuesto 15) Se agregó carbonato de potasio (340 mg) y yoduro de metilo (0.09 mi) a una solución de dimetilformamida (2.1 mi) del compuesto 14 (190 mg) seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se vertió en agua y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró para obtener el compuesto del título (196 mg) con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.36 (acetato de etilo:hexano = 1:1); NMR (CDCI3] ) : d 1.18 (s, 3H) , 1.29-1.49 (m, 2H) , 1.53-1.88 (m, 4H) , 1.91-2.11 (m, 3H) , 2.19 (d, J==6.2Hz, 2H) , 2.27-2.52 (m# 3H) , 2.82-2.97 (m, 1H) , 3.50-3.68 (m, 1H) , 3.92 (S, 3H) , 4,42-4.53 (m, 1H) , 5.30-5.51 (m, 2H) , 7.98 (s, 1H) .
Ejemplo 16; 2 - [ (2 - { ( IR, 5R) -2 -oxo-5 - [ ( 1E, 4S) - 7 , 8 , 8 -trifluoro-4 -hidroxi-4 -metil-1 , 7 -octadien-1-il] ciclopentil}etil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxilato de metilo (compuesto 16) Se agregó diisopropiletilamina (0.43 mi) y complejo de trióxido de azufre-piridina (196 mg) a solución de sulfóxido de dimetilo (1.4 mi) /acetato de etilo (2.8 mi) del compuesto 15 (196 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación por 15 min. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 N ácido clorhídrico, agua y salmuera saturada,- secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3:2) para obtener el compuesto del título (152 mg) con las siguientes propiedades físicas; TLC: Rf 0.45 (acetato de etilo:hexano = 1:1); NMR (CDC113) : d 1.16 (s, 3H) , 1.46-2.63 (m, 14H) , 3.37-3.49 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 5.45-5.57 (m, 1H) , 5.61-5.76 (m, 1H) , 8.01 (s, 1H) .
Ejemplo 17: ácido 2- [ (2- {lR, 5R) -2-oxo-5- [ (1E, S) -7,8, 8-trifluoro-4-hidroxi4-metil-l, 7 -octadien-1-il] ciclopentil}etil) tio] -1, 3 -tiazol-4 -carboxílico (Compuesto 17) El compuesto 16 (152 mg) se disolvió en 1,2-dimetoxie ano (2.0 mi) /agua (1.0 mi), se agregó al mismo hidróxido de litio (16.0 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura por 2 horas. La solución de reacción se vertió una solución acuosa al 5% de sulfato ácido de potasio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada; secó con sulfato de sodio anhidro; y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1 ? metanol : acetato de etilo 1:10) para obtener el compuesto del título (127 mg, aceite viscoso, amorfo) con las siguientes propiedades físicas: TLC: Rf 0.20 (acetato de etilo :metanol = 5:1); NMR (CDC13) : d 1.21 (s, 3H) , 1.55-1.80 (m, 3H) , 1.88-2.60 (m, 11H) , 3.37 (t, J=7.50 Hz, 2H) , 5.54 (dd, J- 14.82, 7.68Hz, 1H) , 5.62-5.76 (m, 1H) , 8.11 (s, 1H) .
Ejemplo 18: ácido 2- [(2- { (IR, 5R) -2-OXO-5- [ (1E, 4R) - 7,8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l, 7-octadien-l- il] ciclopentiljetil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto Se llevó a cabo el mismo procedimiento de los Ejemplos 14-15-16-17 excepto que se utilizó el compuesto 13B en lugar del compuesto 13A, para obtener el compuesto del título (57.3 mg, aceite viscoso, amorfo).
TLC: Rf 0.20 (acetato de etilo : metanol = 5:1); NMR(CDC12) : d 1.21 (5, 3H) , 1.56-1.79 (m, 3H) , 1.91-2.59(m, 11H) , 3.31-3.42 (m, 2H) , 5.54' (dd, J=15.57, 8.04Hz, 1?) , 5.61-5.77 (m, 1H) , 8.11 (s, 1H) .
Ejemplo 19: ácido 2- (2- { (IR, 5R) -2-OXO-5- [ (1E) - 7,8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l, 7-octadien-l-il] cyclopentil }etil) tio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto Se llevó a cabo el mismo procedimiento de los Ejemplos 15?16-?17 excepto que se utilizó el compuesto 11 en lugar del compuesto 14, para obtener el compuesto del título (7.6 mg, aceite viscoso, amorfo).
TLC: Rf 0.71 (acetato de etilo :metanol : ácido acético = 8:1:1); NMR (CDC13) : d 1.21 (s, 3.H), 1.56-1.80 (m, 3H) , 1.90-2.60 (m, 11H) , 3.18-3.62 (m, 2H) , 5.54 (dd, J=15.3, 7.8 Hz, 1H) , 5.60-5.75 (m, 1H) , 8.10 (s, 1H) .
Ejemplo 20: ácido 2- (2- { (1S, 5R) -2-???-5- [ (1E, 4S) -7,8, 8- rifluoro-4-hidroxi-4 -metil- 1 , 7 -octadien- 1-il] ciclopentil }etil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 20) TLC: Rf 0.50 (metanol : cloroformo = 1:9); NMR (CDC13) : d 8.13 (8, 1H) . 5.66 (dt, J=15, 6Hz . 1H) , 5.40 (dd, J=15, 9Hz, 1H) . 3.50-3.25 (m, 2H) , 3.15-3.05 (m. 1H) , 3.00-2.50 (m, 1H) , 2.50-2.25 (m, 4H) , 2.23 (d, J=6Hz, 2H) , 2.20-2.00 (m, 3H) , 2.00-1.85 (m, 1H) , 1.85-1.60 (m, 3H) , 1.21 (8, 3H) .
Ejemplo 21; 2- [ (2- { (IR, 4S) -2-OXO-5- [ (1 E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil] -1, 7-octadien-l-il] -3-ciclopenten-l-il}etil) io] -1, 3-tiazol-4-carboxilato de metilo (Compuesto 21) TLC: Rf 0.38 (acetato de etilo:hexano = 1:1); N R (CDCI3) : d 1.19 (s, 3H) , 1.60-1.80 (ra, 2H) , 1.95 (m, 1H) , 2.23 (d, J=7.5Hz, 2H) , 2.20-2.48 (ra, 4H) , 3.30 (m, 1H) , 3.44-3.58 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 5.48 (dd, J=15.0, 8.4Hz, 1H) , 5.84 (dt, J=15.0, 72Hz, 1H) , 6.17 (dd, J=5.7, 2.1Hz, 1H) , 7.49 (dd, J=5.7, 204Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) .
Ejemplo 22: Clatrato de ß-ciclodextrina 2-[(2-{ (IR, 5R) -2-OXO-5- [(lE,4S)-7,8, 8 -trifluoro-4 -hidroxi-4 -metil-1, 7-octadien-l-il] ciclopentil}etil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxilato de sodio (mezclar a una relación molar = 1:3) La sal de sodio del compuesto 17 (8.12 mg) p-ciclodextrina (56.88 mg) se pesó y disolvió en agua purificada (5 mi) . La solución se dejó reposar por 30 minutos; se secó por congelamiento; y secó bajo presión reducida a temperatura ambiente durante la noche para obtener el compuesto del título (64.8 mg) .
NMR (D20) Picos del 2-(2- (IR, 5R) -2-oxo-5- [ (1E, 4S) -7, 8 , 8-trifluoro-4-hidroxi4-metil-l, 7-octadien-l-il] ciclopentil} etil ) tio] -1 , 3 -tiazol-4 -carboxilato de sodio: 7.81 (s, 1H) , 5.57-5.40 (m, 2H) , 3.26-3.19 (m, 2H) , 2.49 (m, 1H) , 2.35-1.98 (m, 9H) , 1.83 (m, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 1.55-1.46 (m, 2H) , 1.01 (13, 3H) .
Picos de ß-ciclodextrina: 4.91 (d, J=3.6Hz, 1H) , 3.81-3.63 (m, 4H) , 3.51-3.41 (m,2H).
Ejemplos Biológicos Se demostró a través de los siguientes experimentos que el compuesto de la presente invención es un compuesto que tiene actividad para contraer la vejiga y relajar la uretra; causa menos efectos secundarios; y tiene buenos farmacocinéticos tales como absorbencia oral.
Adicionalmente , también se condujeron los siguientes ejemplos comparativos para demostrar que el compuesto de la presente invención tiene mejores farmacocinéticos tales como seguridad y absorbencia oral que los compuestos descritos en los documentos de la técnica anterior .
Compuesto comparativo A: ácido 2- (2- { (IR, 2R) -2-[ (1E,4S) -4-hidroxi-4, 7-dimetil-l, 7-octadien-l-il] -5-oxociclopentil}etil) tio] -1, 3 -tiazol-4 -carboxílico (la forma 4S del compuesto 18-6 descrito en el panfleto de la Publicación Internacional No. WO 20061129788) Compuesto comparativo B: ácido 2- [ (2- { (IR, 2R) -2- [ (1 E , 4S) -4-hidroxi4-metil-l-nonen-l-il] -5-oxociclopentiljetil) tio} -1, 3 -tiazol-4 -carboxílico (el compuesto 17-1 descrito en el panfleto de la Publicación Internacional No. WO 2006/129788) Compuesto comparativo C: ácido 2- [ (2- { (IR, 5R) -2-oxo-5- [ (1E,4S) -8, 8, 8-trifluoro-4 -hidroxi-4 -metil- 1-octenil] ciclopentil}etil) tio] -1, 3-tiazol-4 -carboxílico (la forma 4S del compuesto 18-1 descrito en el panfleto de la Publicación Internacional No. WO 2006/129788) Compuesto comparativo D: ácido 2- [ (2- { (IR, 2R) -2- [ (1 E, 4S) -4-hidroxi4-metil-l-il] -5-oxociclopentil}etil) tio] -1,3 -tiazol-4-carboxílico (la forma 4S del compuesto 32 descrito en el panfleto de la Publicación Internacional No. WO 2006/126788) Compuesto comparativo E: ácido 2- [ (2- { (4S) -2-oxo-4-[ (1E,4S) -8, 8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metíl-l-octenil] -1,3-oxazolidin-3-il}etil) sulfanil) -1, 3-tiazol-4-carboxílico descrito en el panfleto de la Publicación Internacional No. 02005/053707) (1) Evaluación de la actividad para contraer el detrusor de la vejiga y relajar el esfínter de la uretra Construcción de especímenes con incisiones Las ratas se anestesiaron con pentobarbital, seguido por incisión abdominal para remover las vejigas y las uretras. Los cuerpos de las vejigas se cortaron en la dirección longitudinal para preparar especímenes en tiras con un tamaño de aproximadamente 10 x 3 mm. Adicionalmente, cada una de las uretras también se cortó en la dirección longitudinal para preparar especímenes con un tamaño de aproximadamente 10 x 3 mm. Los especímenes preparados se suspendieron en regulador de pH Krebs (37°C( 5 mi) , que se airearon con un gas mixto de 95% de 02 y 5% de C02. Los valores de tensión de los especímenes se midieron utilizando un sistema Magnus equipado con un transductor isométrico y un amplificador, y los valores medidos de registraron en una computadora a través de un sistema de recolección de datos.
Efectos de los compuestos en vejigas Los especímenes se suspendieron con una carga de aproximadamente 0.5 g. Más de una hora después, se agregó cloruro de potasio (100 mmol/1) y la respuesta de contracción máxima se observó. Después de lavar con regulador de pH Krebs, los especímenes se suspendieron con una carga de aproximadamente 0.5 g para estabilización. Se agregó una solución de cloruro de potasio (7.5 mmol/1) para inducir la contracción de los especímenes. Después de que se estabilizó la respuesta de inducción de contracción, el compuesto de prueba se agregó en una forma acumulada y la respuesta se observó antes y después del tratamiento con el fármaco.
Efecto de los compuestos en uretras Los especímenes se suspendieron con una carga de aproximadamente 0.5 g. Más de una hora después, se agregó cloruro de potasio (100 mmol/1) a la suspensión y se observó la respuesta de contracción máxima. Después de lavar con regulador de pH Krebs, los especímenes se suspendieron con una carga de aproximadamente 0.5 g para estabilización. A continuación, se agregó fenilefrina (100 pmol/l) a la suspensión para inducir la contracción de los especímenes. Después de que se estabilizó la respuesta de inducción de contracción, el compuesto de prueba se agregó en una forma acumulada y la respuesta se observó antes y después del tratamiento con el fármaco.
Resultados Los resultados se dan en las Tablas 1 y 2.
Tabla 1 Contractibilidad del detrusor de la vejiga de acuerdo con la concentración del compuesto tratado (% de 7.5 mmol/1 KCI) 0 1 10 100 1 10 nmol/1 nmol/1 nmol/1 nmol/1 µp???/? µt???/? Vehículo (n=ll) 3 0 -4 -12 -14 -15 Compuesto 17 3 -2 23 100 180 259 (n=4) Tabla 2 Contractibilidad del esfínter de la uretra de acuerdo con la concentración del compuesto tratado (% de fenilefrina) 0 1 10 100 1 10 nmol/1 nmol/1 nmol/1 nmol/1 µp???/? pmol/l Vehículo (n=ll) -4 -11 -13 -25 -38 -44 Compuesto 17 5 -2 -9 -36 -83 -89 (n=4) De los resultados experimentales anteriores, el compuesto 17 contrajo el detrusor de la vejiga y relajó el esfínter de la uretra. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención actúa sobre la vejiga y la uretra para mejorar la disfunción de la contracción de la vejiga y la disfunción del relajamiento de la uretra, que es efectivo para vejiga con baja actividad. (2) Medición de volúmenes urinarios residuales y capacidades de la vejiga en modelos de vejiga con baja actividad .
Construcción de modelos de animal e introducción de catéteres Los modelos de vejiga con baja actividad se construyeron de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se anestesiaron ratas Wistar hembra (8 a 9 semanas de edad) mediante administración intraperitoneal de Somnopentilo (40 mg/kg) , seguido por rasurado dorsal, y se fijaron en posiciones abdominales. Cada una de las áreas dorsales se desinfectó con gluconato de clorhexidina (5% de líquido hibitane) . El área de la cintura se cortó en la parte media para exponer la columna espinal . Después del corte del proceso del quinto espinoso lumbar, se insertó una goma de silicón en la dirección del sexto lumbar de un orificio perforado por un mini- taladro. Con el propósito de evitar infecciones, después de finalizar la operación quirúrgica, se agregó por goteo bencilpenicilina potásica (25000 U/0.25 ml/cuerpo) en el área con la incisión. El músculo y la piel del área con la incisión se suturaron con hilos de seda, y se aplicó tintura de yodo en el área suturada. Después de la operación, se llevo a cabo el mantenimiento del vaciado mediante compresiones manuales tres veces diariamente. Con el propósito de evitar infecciones, se administró subcutáneamente penicilina potásica G (1.25 unidades/cuerpo). Más de 5 días antes de la evaluación cistométrica, se insertó un catéter para cistometrograma en la vejiga. Se llevó a cabo la anestesia con pentobarbital sódico (40 mg/kg mediante administración intraperitoneal) y la incisión a lo largo de la línea media del abdomen, seguido por incisión del ápice de la vejiga. Se insertó un catéter para el cistometrograma relleno de salina fisiológica en la vejiga desde un orificio del área apical, y se fijó mediante ligación utilizando hilos de sutura de seda. El otro extremo del catéter, se fijó al hipodermo dorsal. Las áreas con incisiones de la espalda baja y el abdomen se suturaron con hilos de seda. Se infundió Viccillin S500 (Meiji Co., Ltd., concentración de 10 mg /0.1 mi de agua destilada/rata) en el músculo del trasero.
Preparación de cistometría Las ratas se anestesiaron con éter y se alojaron en una jaula Bollmann dos semanas después de la construcción de los modelos. Al extremo frontal de cada uno de los catéteres de la vejiga, se conectó un transductor de presión a través de un grifo de tres vías, y la presión intra-vesical se registró utilizando un amplificador-grabador de presión de tensión. Un extremo del grifo de tres vías se conectó a una jeringa de instilación intra-vesical montada en una bomba de infusión, y el otro extremo se conectó a un tubo de extensión relleno con salina fisiológica, que se utilizó para la descarga de la orina residual. Las ratas tratadas se dejaron hasta que las ratas salieron de la anestesia.
Método experimental Se administró oralmente agua inyectable (grupo vehículo) y el compuesto de prueba (5 mg/kg) . Después de 1 hora, se inundó con salina fisiológica en la vejiga a una velocidad de flujo de 2 ml/h y se midieron los parámetros de vaciado (capacidad de la vejiga y volumen urinario residual) . Después de 1 hora de perfusión e inmediatamente después de la micción, se detuvo la perfusión y la orina residual en la vejiga se removió. Los parámetros de vaciado se calcularon para cada cistometría. Con respecto a los volúmenes de orina residuales, se compararon los valores del grupo vehículo y en donde se administró el compuesto. Con las capacidades de la vejiga, se compararon los valores del grupo normal y el grupo de prueba en donde el compuesto de prueba se administró.
Resultados Los resultados se muestran en las Figs . 1 y 2. El compuesto 17 no tuvo efecto en la capacidad de la vejiga a una dosis de (0.01 mg/kg) produciendo una reducción significativa en el volumen urinario residual de los modelos de vejiga con baja actividad. En contraste, el compuesto comparativo A produjo una reducción significativa en la capacidad de la vejiga a una dosis efectiva (0.01 mg/kg).
Se cree que una reducción en la capacidad de la vejiga en lugar del nivel normal conduce a un síntoma de almacenamiento en donde no se puede almacenar la orina, dando como resultado micción frecuente, que es un efecto secundario del sistema urinario.
De los resultados, el compuesto de la presente invención es efectivo como un agente terapéutico para vejiga con baja actividad y no causa efectos secundarios en el sistema urinario a una dosis efectiva. (3) Medición de las presiones sanguíneas y frecuencia cardíaca en ratas normales.
Método de medición Las presiones sanguíneas y frecuencias cardíacas de ratas Wistar hembra se midieron de acuerdo con el siguiente procedimiento. En el día de la medición, se llevó a cabo la inserción de catéteres para la medición de las presiones sanguíneas · frecuencias cardíacas bajo anestesia con éter. La parte trasera del cuello de cada rata se cortó; se introdujo un catéter de alimentación (Atom MedicalCorporation) relleno con salina fisiológica heparinizada desde la parte trasera del cuello; y se cerró la incisión quirúrgica. La medición se llevó a cabo en una jaula Bollmann bajo estado consciente, y las evaluaciones se realizaron después de confirmar que se estabilizaron los parámetros individuales. Después de confirmar la estabilización de la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca, el compuesto de prueba que se preparó utilizando agua inyectable conteniendo NaOH equimolar se administró oralmente a una dosis de 5 ml/kg.
El catéter que se extrajo de la parte trasera del cuello se conectó a un transductor de presión (DX-200, NIHON KOHDEN CORP.), y las presiones sanguíneas y frecuencias cardíacas se midieron utilizando un amplificador para medición de presión (Gould Instrument) . Las presiones sanguíneas y frecuencias cardíacas se registraron utilizando un registrador (LINEARC0RDERWR3320, GRAPHTEC) . Para cada individuo, los índices de aumento y disminución en la presión sanguínea y frecuencia cardíaca promedio antes de la administración y 30, 60, 120 y 180 minutos después de la administración se calcularon con respecto a los valores de cada individuo antes de la administración. Los cambios en la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca antes y después de la administración del compuesto de prueba se evaluaron.
Las Figs . 3 y 4 muestran los resultados obtenidos después de la administración del compuesto de la presente invención (0.3 mg/kg) y el compuesto comparativo (0.3 mg/kg) .
El compuesto 17 no tuvo ningún efecto en la presión sanguínea a una dosis de concentración de 0.3 mg/kg. Además, el compuesto 17 no tuvo ningún efecto en la presión sanguínea aún a una dosis de concentración de 1 mg/kg. En contraste, el compuesto comparativo A mostró una tendencia a aumentar la presión sanguínea a una dosis de concentración de 0.3 mg/kg, y a aumentar en aproximadamente 10% la presión sanguínea a una dosis de concentración de 1 mg/kg. Además, el compuesto comparativo B, el compuesto comparativo C y el compuesto comparativo D mostraron una tendencia a disminuir la presión sanguínea a una dosis de concentración de 0.3 mg/kg.
El compuesto 17 no tuvo ningún efecto en la frecuencia cardíaca a una dosis de concentración de 0.3 mg/kg. En contraste, el compuesto comparativo B, el compuesto comparativo C y el compuesto comparativo D produjeron un aumento de aproximadamente 20% en la frecuencia cardíaca a una dosis de concentración de 0.3 mg/kg.
Los resultados anteriores mostraron que el compuesto comparativo posee el riesgo de influenciar la presión sanguínea y frecuencia cardíaca, a pesar de que el compuesto de la presente invención tiene poco efecto en la presión sanguínea y frecuencia cardíaca.
Por consiguiente, el compuesto de la presente invención tiene poco riesgo de efectos secundarios en el sistema circulatorio. (4) Medición de presión sanguínea y frecuencia cardíaca en ratas hipertensas . se midieron las presiones sanguíneas y frecuencia cardíacas de ratas espontáneamente hipertensas macho. En el día de la medición, la introducción de catéteres para medición de presión sanguínea-frecuencia cardíaca y someter la administración de la sustancia se llevaron a cabo bajo anestesia con éter.
La parte trasera del cuello de cada rata se cortó, se introdujo un catéter de alimentación (Atom Medical Corporation) relleno con salina fisiológica heparinizada desde la parte trasera del cuello; el catéter se insertó en la arteria carótida común y en la vena yugular interna; y se cerró la incisión quirúrgica. Las mediciones se llevaron a cabo en una jaula Bollmann bajo estado consciente, y las evaluaciones se realizaron después de confirmar que se estabilizaron los parámetros individuales. Después de confirmar la estabilización de la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca, el compuesto de prueba se administró continuamente en forma intravenosa a una velocidad de flujo de 5 ml/kg por 30 minutos.
El catéter que se extrajo de la parte trasera del cuello se conectó a un transductor de presión (DX-200, NIHON KOHDEN CORP.), y las presiones sanguíneas y frecuencias cardíacas se midieron utilizando un amplificador de presión sanguínea (Gould Instrument) . Las presiones sanguíneas y frecuencias cardíacas se registraron utilizando un papel de registro (LINEARCORDER R3320, GRAPHTEC) . Las presiones sanguíneas y frecuencias cardíacas se convirtieron en valores en el papel de registro antes de la administración y 2.5, 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos después de la administración. Para cada individuo, los índices de aumento y disminución en los parámetros se evaluaron antes de la administración (valor a O minutos) .
Resultados Los resultados se muestran en las Figs . 5 y 6.
El compuesto 17 no tuvo ningún efecto en la presión sanguínea. En contraste, compuesto comparativo B reduces en aproximadamente 10% la presión sanguínea en la administración a una dosis de 100 ng/kg/min. Adicionalmente , reduce en aproximadamente 25% la presión sanguínea en la administración a una dosis de 300 ng/kg/min.
De los resultados, el compuesto de la presente invención tiene bajo riesgo de efectos secundarios en el sistema circulatorio en pacientes que sufren de enfermedad circulatoria tal como hipertensión. (5) Síntomas digestivos Utilizando ratas macho, de 6 semanas de edad, se observaron las ratas después de repetir la administración oral del compuesto de prueba a una dosis de 0.1 mg/kg por 4 días. Para un control, se administró agua inyectable que es un medio .
Resultados No se observaron síntomas digestivos tales como heces blandas en los grupos con administración del compuesto 17. En contraste, se observaron heces blandas en los grupos con administración del compuesto comparativo C desde el primer día después de la administración. De esta forma, el compuesto de la presente invención es seguro sin causar efectos secundarios en el sistema digestivo. (6) Evaluación de la permeabilidad de la membrana de fármacos (absorbencia oral) La permeabilidad de los fármacos a través de membranas artificiales se midió mediante el ensayo de permeabilidad de membrana artificial (PAMPA) bajo las siguientes condiciones. Para las mediciones, se utilizó un sistema PAMAP (pION) . La permeabilidad de la membrana se evaluó midiendo los coeficientes de permeabilidad de membrana a tres valores de pH y sumando los valores (PAMPA (SUM) (cm/seg) ) .
Longitud de onda: 190498 nm Tiempo de incubación: 4 hrs Temperatura de incubación: 25°C Donante: regulador de pH conteniendo 5% de DMSO pH : 3 puntos de 5.0, 6.2 y 7.4 Concentración del compuesto: 50 mol/l Resultados Los coeficientes de la permeabilidad de membrana del compuesto 17 fueron 59.3 cm/seg que mostraron muy buena permeabilidad de membrana. Por el otro lado, los coeficientes de la permeabilidad de membrana del compuesto comparativo E fueron 0.6 cm/sec y se podría saber que la permeabilidad de la membrana fue baja.
Los resultados sugieren que el compuesto de la presente invención tiene buena permeabilidad de membrana y es superior en absorbencia oral . (7) Evaluación de la depuración sistémica Se agregó hidróxido de sodio y agua, destilada inyectable a cada uno de los compuestos de prueba para preparar 1 mg/ml de solución acuosa. La solución acuosa se diluyó con salina fisiológica hasta que la concentración alcanzó 0.001 mg/ml y es administró rápidamente a una dosis de 0.001 mg/ml/kg al mono cynomolgus a través de la vena cefálica. Mediante jeringas heparinizadas , 2 min, 5 min, 15 min, 30 min, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 6 hr, 8 hr y 24 hr después de la administración, se extrajo la sangre de la vena cefálica (sitios no administrados) . Después de la centrifugación, se muestreó el plasma en sangre y se almacenó a -80°C antes del pre-tratamiento . El plasma en sangre se pre- trató mezclando con acetonitrilo y centrifugando para remover las proteínas seguido por la medición a través de LC/MS/MS. Los cambios de concentración de plasma en sangre se analizaron utilizando WinNonlin4.0.1 para evaluar la depuración sistémica del compuesto de prueba.
Resultados La depuración sistémica del compuesto 17 fue de 3.6 ml/min/kg, que demostró una lenta pérdida del cuerpo y una continua acción del fármaco. En contraste, la depuración sistémica del compuesto comparativo D fue de 23.9 ml/min/kg, que fue claramente una más alta depuración que la del compuesto 17 y se mostró una pérdida más rápida del cuerpo en comparación con el compuesto 17 (8) Evaluación de la estabilidad en células de hígado liofilizadas El medio KHEM510 que incluye células de hígado liofilizadas humanas después de la disolución (concentración final de células: 1 x 106 células/ml) y el compuesto de prueba (solución de acetonitrilo o metanol, concentración final = 1%) se incubaron a 37°C. Inmediatamente después de la reacción y con el paso del tiempo de reacción, algunas porciones se muestrearon del medio.
Las concentraciones del compuesto de prueba en las muestras se midieron por LC/MS/MS. El índice residual del compuesto de prueba con relación a inmediatamente después de la reacción se calcularon a través de la siguiente ecuación: Indice residual = la concentración del compuesto de prueba en la muestra después de la reacción x 100 (%) .
Los índices residuales se graficaron en una sola escala logarítmica contra el tiempo de reacción para calcular las constantes de índice de pérdida. La prueba se repitió (n=2) , y se promediaron los valores obtenidos.
Resultados Los resultados se muestran a continuación.
TABLA 3 Tiempo de reacción (h) 0 05 1 2 Compuesto 100 111 101 82.2 17 Indice Compuesto residual comparativo 100 91.5 78.1 62.3 B El índice residual del compuesto comparativo B fue de 80% o menos de 1 hr después de la reacción y de aproximadamente 60% 2 hr después de la reacción. En contraste, el índice residual del compuesto 17 fue de 100% 1 hr después de la reacción y 80% o más aún 2 hrs después de la reacción. Los resultados demuestran una alta estabilidad del compuesto de la presente invención contra el metabolismo en el hígado. (9) Efectos en la función cardíaca Se anestesiaron monos cynomolgus con pentobarbital (a una dosis inicial de 20-30 mg/kg mediante administración intravenosa; a una dosis de 4-5 mg/kg /hr mediante administración intravenosa) . Se insertó un tubo traqueal y los experimentos se llevaron a cabo ba o respiración artificial (aire fresco + oxígeno puro, volumen de ventilación: 10-15 ml/kg, frecuencia de ventilación: 10-15 veces/min) . En la posición de descanso, se abrió el tórax izquierdo entre el cuarto y quinto espacios intercostales.
La arteria carótida común (el origen de la arteria en descenso anterior izquierda o ramificación circunfleja) y el origen de la arteria principal en descenso se desprendió y los transductores para la medición del flujo sanguíneo se localizaron ahí. Las velocidades del flujo sanguíneo se midieron utilizando un fluxómetro de sanguíneo electrónico o un fluxómetro sanguíneo ultrasónico. Las presiones sanguíneas se midieron utilizando un transductor de presión en un estado en donde se insertó un catéter en la arteria femoral derecha. La presión interna ventricular izquierda se midió en un estado en donde se insertó un catéter desde la arteria femoral izquierda en el ventrículo izquierdo. El electrocardiograma se midió utilizando electrodos de aguja instalados en la axila derecha y el tórax izquierdo. Después de insertar los catéteres para la administración en las venas cefálicas derecha e izquierda y las venas femorales, el compuesto se prueba, pentobarbital (bajo anestesia) o una solución acuosa (SOLITA T3 conteniendo 1.2% de NaHC03)) se administraron a través de los mismos. El compuesto de prueba se administró en forma continua intravenosamente 30 min utilizando un sistema de infusión continua. Los datos de la presión sanguínea, la presión interna ventricular izquierda, la velocidad del flujo sanguíneo a través de la arteria coronaria y del electrocardiograma se capturaron simultáneamente en un sistema Power Lab (LabChart6, AD instruments) para medir/calcular la presión sanguínea promedio, la frecuencia cardíaca, la velocidad del flujo sanguíneo promedio, el volumen de pulsaciones, volumen de latidos (volumen de latidos/frecuencia cardíaca) , primera desviación máxima de la presión ventricular izquierda, resistencia máxima de los vasos sanguíneos periféricos (presión sanguínea/volumen de pulsaciones promedio) , funcionamiento cardíaco (presión sanguínea x volumen de latidos promedio) y producto doble (presión arterial sistólica x frecuencia cardíaca) , lo cual es indicativo del consumo de oxígeno del miocardio.
Se calcularon los promedios de todos los parámetros de evaluación durante 1 minuto, se obtuvieron antes de la administración, inmediatamente después de la administración, y a 10 min, 20 min y 30 min después de la administración, y los cambios en los promedios con relación al valor medido antes de la administración que se define como 100%.
Resultados El funcionamiento cardíaco y los productos dobles se muestran en las Figs . 7 y 8. El compuesto 17 no afectó el funcionamiento cardíaco a dosis de 30 ng/kg/min y 100 ng/kg/min. Adicionalmente , el compuesto , 17 no afectó los otros parámetros de la función cardíaca, incluyendo la velocidad de flujo sanguíneo a través de la arteria coronaria. En contraste, el compuesto comparativo B tuvo un efecto inhibidor en las funciones cardíacas.
De lo anterior, el compuesto de la presente invención es un compuesto seguro que no afecta las funciones cardíacas . (10) Efectos en modelos de disfunción de excreción urinaria Construcción de modelos de animal.
Los modelos de disfunción de excreción urinaria se construyeron de acuerdo con el siguiente procedimiento. Después de la anestesia de monos cynomolgus , la región del área suprapúbica del área abdominal se rasuró, seguido por la fijación en la posición dorsal. La región rasurada se desinfectó y se fijaron las cuatro piernas. Utilizando un bisturí electroquirúrgico , la región de la piel del área suprapúbica del área umbilical y la membrana peritoneal se cortaron secuencialmente , seguido por daño al nervio pélvico y remoción del útero. Después de la operación quirúrgica, se agregó por goteo salina fisiológica conteniendo viccilina en el área cortada. La membrana peritoneal y la piel del área cortada se suturaron con hilos de seda y se desinfectaron. La viccilina se administró durante 7 días consecutivos después de la cirugía. Se administró meloxicam una vez diariamente por 7 días consecutivos para manejar el dolor en el período perioperativo .
Método experimental Los monos cynomolgus se sentaron en sillas para monos, seguido por la retención de las manos y piernas con cuerdas. Se administró agua inyectable oralmente, y salina fisiológica y el compuesto de prueba (60 ng/kg/h) continuamente intravenosamente para permitir la micción libre. La velocidad de flujo urinario máxima se midió utilizando un sensor de peso de orina.
Resultados En el modelo de disfunción de excreción, el compuesto 17 mostró un 61% en la velocidad máxima urinaria sobre el grupo de vehículo. En el compuesto comparativo B y el compuesto comparativo D se demostró solamente 27% y 36% de mejora en la velocidad máxima urinaria sobre el grupo con vehículo.
De los resultados, se muestra que el compuesto de la presente invención es muy efectivo para promover la micción .
Los resultados obtenidos en los Ejemplos Biológicos (i) (10) revelaron que el compuesto de la presente invención tiene una actividad de contracción de la vejiga y una actividad de relajación de la uretra y una alta promoción de la actividad de micción. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención es un compuesto que es superior en seguridad y puede evitar todos los riesgos de los efectos secundarios en el sistema urinario, sistema circulatorio y sistema digestivo, que no podría lograrse a través de cualquiera de los compuestos descritos en la técnica anterior. Además, el compuesto de la presente invención tiene excelentes farmacocinéticos incluyendo la absorbencia oral y la estabilidad metabólica.
Ejemplos de Formulación Ejemplo de Formulación 1 El compuesto 17 (5.0 g) , carboximetil celulosa de calcio (20 g) , estearato de magnesio (10 g) y celulosa microcristalina (920 g) se mezclaron por un método general, seguido por compresión para producir 10,000 tabletas en donde estuvieron presentes 0.5 mg del ingrediente activo en cada una de las tabletas .
Ejemplo de Formulación 2 El compuesto 17 (2.0 g) , manitol (500 g) y agua destilada (10 L) es mezclaron por un método general, seguido por esterilización mediante un método general. Se rellenó un envase con 1 mi de la solución y se secó por congelamiento a través de un método general. Se obtuvo un total de 10,000 envases en donde estuvieron presentes 0.2 mg del ingrediente activo en cada envase.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto de la presente invención tiene una actividad de contracción del detrusor de vejiga y una actividad relajante del esfínter de la uretra. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención puede mejorar la disfunción de contracción de la vejiga y/o la disfunción de la relajación de la uretra y es particularmente efectivo como un agente para prevenir y/o tratar vejiga con baja actividad. Adicionalmente , el compuesto de la presente invención es efectivo como un agente para mejorar varios síntomas asociados con vejiga con baja actividad. Además, el compuesto de la invención es muy seguro y exhibe excelentes farmacocinéticos , incluyendo absorción oral, etc. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención es útil como un medicamento.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) (i) caracterizado porque representa una configuración a; ^ representa una configuración ß; y representa una configuración , una configuración ß, o una de sus mezclas arbitrarias, una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, o una mezcla de uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es (1) ácido 2- [ (2-{ (IR, 5R) -2-???-5- [ (1E) -7, 8, 8-trifluoro-4 -hidroxi-4 -metil-l, 7-octadien-l-il] ciclopentil}etil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico, (2) ácido 2- [ (2-{ (IR, 5R) -2-???-5- [ (1E,4S) -7, 8, 8- trifluoro-4-hidroxi- -metil-1, 7-octadien-l- il] ciclopentil}etil) tio] -1, 3 - iazol-4 -carboxílico, o (3) ácido 2- [ (2-{ (IR, 5R) -2-OXO-5- [ (1E,4R) -7, 8, 8- trifluoro-4 -hidroxi-4 -metil-1, 7-octadien-l- il] ciclopentiljetil) tiol] -1, 3 -tiazol-4 -carboxílico .
3. La mezcla en una proporción arbitraria de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es ácido 2 - [ (2 - { ( IR, 5R) -2 -oxo- 5 - [ ( 1E, 4S) -7 , 8 , 8 - trifluoro-4 -hidroxi-4 -metil-1, 7-octadien-l- il] ciclopentiljetil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico y el diaestereómero es ácido 2 - [ (2-{ (IR, 5R) -2 -oxo-5 - [ ( 1E, 4S ) - 7,8, 8 -trifluoro-4 -hidroxi-4 -metil- 1 , 7 -octadien-1- il] ciclopentiljetil) tio] -1, 3-tiazol-4-carboxílico.
4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende, como un ingrediente activo, un compuesto representado por la fórmula (I) en donde todos los símbolos tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1, una de sus sales, uno de sus solvatos, uno de sus profármacos, o una mezcla con uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina .
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracteriza porque es un agente para contraer el detrusor de la vejiga y relajar el esfínter de la uretra .
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque es un agente para prevenir, tratar y/o mejorar la disfunción de la contracción de la vejiga y/o la disfunción del relajamiento de la uretra;
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la disfunción de la contracción de la vejiga y/o la disfunción del relajamiento de la uretra es una vejiga con baja actividad;
8. Un medicamento caracterizado porque comprende el compuesto representado por la fórmula (I) : F en donde todos los símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente en la reivindicación 1, una de sus sales, uno de . sus solvatos, uno de sus profármacos, una mezcla con uno de sus diaestereómeros en una proporción arbitraria, o uno de sus clatratos de ciclodextrina, y por lo menos un fármaco seleccionado de los antagonistas del receptor al e inhibidores de acetilcolinesterasa en combinación.
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