CN102762101B - 取代的稠合咪唑衍生物、药物组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供取代的稠合咪唑衍生物，其制备方法，包含取代的稠合咪唑衍生物的药物组合物，和用于治疗炎症的方法。所述取代的稠合咪唑衍生物可以调控血红素加氧酶的活性或其量或者调控活性和量两者。

Description

取代的稠合咪唑衍生物、药物组合物及其使用方法
与有关申请的交叉引用
本申请要求2010年2月18日提交的美国临时专利申请No.61/305,724的优先权，通过援引将其全部内容并入本文，就如在本文中完全展开。
发明背景
发明领域
本发明提供取代的稠合咪唑衍生物，其可以用于控制炎性反应。此外，本发明提供化合物，药物组合物，其用来控制哺乳动物受试者中的血红素加氧酶的活性或量或者活性和量两者的使用方法。
相关技术简述
由于反应性氧类(ROS)引起的氧化应激的细胞损害已经展示牵涉于各种慢性疾病的发作或进展中，例如，心血管疾病，包括动脉硬化和高血压；糖尿病和与糖尿病有关的并发症，比如肾小球肾病；脑神经变性病症，比如阿尔茨海默病、帕金森病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和多发性硬化；哮喘，慢性阻塞性肺疾病，皮肤疾病，眼疾病，和癌症。增强防范氧化应激的能力可以用于预防这些疾病、延缓其进展或延缓其发作中的一种或多种。此外，由于与该类多种疾病相关的病原学多变，缓和氧化应激的一般策略是有益的。
细胞的基本生物化学过程产生ROS，包括超氧化物阴离子、羟基阴离子、氮氧化物、过氧基亚硝酸盐/酯，和过氧化氢。全部这些产物都发挥关键的细胞信号转导功能，但如果过度产生或不受控制也产生有害效果。许多疾病条件诱导持续水平的ROS，其与各种组织存在的慢性病理生理学变化的建立有关。这些并发症本身可以是疾病发病和死亡的主要驱动因素。
在普通生理学条件下，ROS的产生由明确界定且保守的组的细胞途径所抗衡，所述途径应答、限制并修复ROS导致的损害。该适应性基因组，称为阶段II系统，编码直接降解ROS的酶(例如，超氧化物歧化酶和过氧化氢酶)以及增加细胞的内源抗氧化剂分子包括谷胱甘肽和胆红素的水平。已知阶段II酶的实例包括谷胱甘肽S-转移酶(GST)，NAD(P)H：醌氧化还原酶1(NQO1)，谷氨酰基-半胱氨酰连接酶(GCL)，血红素加氧酶1(HMOX1)，和硫氧还蛋白还原酶1(TXNRD1)。称为抗氧化反应元件(ARE)的一般序列存在于这些阶段II酶各基因的启动子中，并且其表达通过转录因子Nrf2(NF-E2相关因子2)诱导。
在阶段II酶系统中，已发现HMOX1是关键组分。HMOX1的作用是将血红素代谢为胆红素、一氧化碳和游离铁，作为异化血红素的2步过程的第1步。第一且限速的反应是通过HMOX1从血红素制备胆绿素和一氧化碳。第二步是通过胆绿素还原酶从胆绿素制备胆红素。胆红素和一氧化碳均已显示可捕获ROS并具有有效的抗氧化和抗炎活性。诱导HMOX1产生的各种试剂已经显示具有在糖尿病、心血管疾病、高血压和肺功能模型中的有益活性。
HMOX1存在于人的肝、肾、脾和皮肤并且在特定的细胞类型，尤其是成纤维细胞和巨噬细胞中区域化。HMOX1以至少3个同种型存在，1个是组成型而另2个是可诱导型。血红素，重金属离子(例如锡、金、铂和汞)，过渡金属离子(例如铁、钴、铬和镍)，和亲电试剂(例如，天然产品比如莱菔硫烷和姜黄色素)全都能够诱导HMOX1产生。HMOX1和其它阶段II基因的诱导受许多转录因子控制，所述因子响应重金属、血红素和亲电试剂。在该过程中，转录因子Nrf2、Bach1、和Maf是特别重要的。此外，还存在辅助因子和调节分子，它们在调节阶段II基因诱导中是重要的。它们包括Keap1(用于遍在蛋白化的靶向Nrf2的衔接分子)，和2种线粒体的蛋白，DJ-1和费氏共济失调蛋白(frataxin)(FXN)，其在亲电试剂存在下增加Nrf2活化。作为对刺激的一般应激应答的一部分HMOX1也得以诱导，所述刺激是比如热休克、氧化应激和细胞因子比如白细胞介素-1(IL-1)，肿瘤坏死因子和IL-6。应激应答被认为是有益的，因为其导致保护易损细胞酶免于灭活。
发明概要
本发明提供式(I)的取代的稠合咪唑衍生物：
或其药学上可接受的盐，如本文所描述。在又一方面中，本发明提供可以减少氧化应激和/或炎症的药物组合物。在又一方面中，本发明提供制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐的方法。在又一方面中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在又一方面中，本发明提供治疗方法，其包括：向受试者给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用作诱导HMOX1产生和/或增加HMOX1活性的试剂，从而可以用来治疗至少部分与氧化应激相关的各种慢性疾病包括，但不限于：心血管疾病，包括动脉硬化和高血压；糖尿病和与糖尿病有关的并发症比如肾小球肾病；脑神经变性病症比如阿尔茨海默病、帕金森病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和多发性硬化；哮喘；慢性阻塞性肺疾病；皮肤疾病；眼疾病，包括黄斑变性、白内障、轻度视网膜病和早产儿视网膜病；和癌症。
附图说明
无
发明详述
下述定义期望澄清所定义的术语。如果本文所用的具体术语没有特别定义，术语不应被认为是不确定的。相反，所述未经定义的术语应按照本发明所属领域的普通技术人员理解的一般普通含义来解释。
如本文所用术语"烷基"是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃，其可以如本文进一步描述用允许的多个取代度任选地取代。如本文所用的"烷基"实例包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基，正戊基，新戊基，正己基，和2-乙基己基。
烷基中的碳原子数由短语"Cx-y烷基"表示，其是指如本文定义的烷基含有x至y(含x和y)个碳原子。从而，C1-6烷基代表具有1至6个碳原子的烷基链，例如包括但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基，正戊基，新戊基，和正己基。
如本文所用，术语"亚烷基"是指具有1至10个碳原子的直链或支链二价饱和烃残基，其可以如本文进一步描述用允许的多个取代度任选地取代。"亚烷基"如本文所用的实例包括，但不限于，亚甲基，亚乙基，亚正丙基，1-甲基亚乙基，2-甲基亚乙基，二甲基亚甲基，正亚丁基，1-甲基-正亚丙基，和2-甲基-正亚丙基。
亚烷基中的碳原子数由短语"Cx-y亚烷基"表示，其是指如本文定义的亚烷基含有x至y(包括x和y)个碳原子。相似术语定义也适用于其它术语和范围。从而，C1-4亚烷基代表具有1至4个碳原子的亚烷基链，例如包括但不限于，亚甲基，亚乙基，亚正丙基，1-甲基亚乙基，2-甲基亚乙基，二甲基亚甲基，正亚丁基，1-甲基-正亚丙基，和2-甲基-正亚丙基。
如本文所用，术语"环烷基"是指饱和3至10元环状烃环，其可以如本文进一步描述用允许的多个取代度任选地取代。所述"环烷基"基团是单环，双环，或三环。"环烷基"基团如本文所用的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降莰烷基，和金刚烷基。
环烷基中的碳原子数由短语"Cx-y环烷基"表示，其是指如本文定义的环烷基含有x至y(包括x和y)个碳原子。相似术语定义也适用于其它术语和范围。从而，C3-10环烷基代表具有3至10个碳的如上文描述的环烷基，例如包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降莰烷基，和金刚烷基。
如本文所用，术语"杂环"或"杂环基"是指任选经取代的一环或多环饱和环系，其含有一个或多个杂原子。所述"杂环"或"杂环基"基团可以如本文进一步描述用允许的多个取代度任选地取代。术语"杂环"或"杂环基"，如本文所用不包括含有一个或多个芳族环的环系。杂原子的实例包括氮、氧或硫原子，包括N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物。一般地，所述环是3至12元。所述环可以任选地稠合至又一杂环或环烷基环中的一个或多个。"杂环"基团，如本文所用的实例包括，但不限于，四氢呋喃，四氢吡喃，1,4-二噁烷，1,3-二噁烷，哌啶，吡咯烷，吗啉，四氢噻喃，和四氢噻吩，其中连接能够在所述环上的任意点发生，只要该连接是化学上可行的。从而，例如，"吗啉"是指吗啉-2-基，吗啉-3-基，和吗啉-4-基。
如本文所用，在"杂环"或"杂环基"是可能取代基的情况下，"杂环"或"杂环基"基团能够通过碳原子或任意杂原子连接，只要该点的连接是化学上可行的。例如，"杂环基"可包括吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，和吡咯烷-3-基。在"杂环"或"杂环基"基团含有环中的氮原子的情况下，通过氮原子的连接能够另选地用环名称加后缀"子基(-ino)"指出。例如，吡咯烷子基是指吡咯烷-1-基。
如本文所用术语"卤素"是指氟，氯，溴，或碘。
如本文所用，术语"氧代"是指>C=O取代基。在饱和基团上存在氧代取代基的情况下，比如氧代-取代的环烷基(例如，3-氧代-环丁基)，所述经取代的基团仍期望是饱和基团。
如本文所用术语"卤代烷基"是指如本文所定义的烷基，其用至少一个卤素取代。支化或直链"卤代烷基"基团如本文所用的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，和叔丁基，用一个或多个卤素例如氟、氯、溴和碘独立地取代。术语"卤代烷基"应理解为包括基团比如-CF3，-CH2-CF3，和-CF2Cl。
如本文所用，术语"芳基"是指6至10元环状，芳烃，其可以如本文进一步描述用允许的多个取代度任选地取代。"芳基"基团如本文所用的实例包括，但不限于，苯基和萘基。如本文所用，术语"芳基"也包括环系，其中苯基或萘基任选地与1至3个非芳族饱和的或不饱和的碳环稠合。例如，"芳基"会包括环系比如茚，其可能与芳族或非芳族环连接。
如本文所用，术语"杂芳基"是指5至14元任选经取代的单环或多环环系，其含有至少一个芳族环并且含有一个或多个杂原子。所述"杂芳基"基团可以如本文进一步描述用允许的多个取代度任选地取代。在含有至少一个芳族环和至少一个非芳族环的多环"杂芳基"基团中，所述芳族环不需含有杂原子。从而，例如"杂芳基"如本文所用会包括吲哚啉基。此外，连接点可以连接至环系中任意环，而与含有连接点的环是否芳族或含有杂原子无关。从而，例如，"杂芳基"如本文所用会包括吲哚啉-1-基，吲哚啉-3-基，和吲哚啉-5-基。可行时，杂原子的实例包括氮，氧，或硫原子，包括N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物。"杂芳基"基团如本文所用的实例包括，但不限于，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，1,2,4-三唑基，吡唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吲哚基，异吲哚基，苯并[b]噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，蝶啶基，和吩嗪基，其中连接能够在所述环上任意点发生，只要该连接是化学上可行的。从而，例如，"噻唑基"是指噻唑-2-基，噻唑-4-基，和噻唑-5-基。
如本文所用，在"杂芳基"是可能取代基的情况下，所述"杂芳基"基团能够经过碳原子或任意杂原子连接，只要该点的连接是化学上可行的。
如本文所用，术语"亚杂环基"是指任选经取代的二价杂环基(如前文所定义)。连接点可以连接至相同环原子或至不同的环原子，只要连接是化学上可行的。2个连接点能够各自独立地连接至碳原子或杂原子，只要连接是化学上可行的。实例包括，但不限于，其中星号指出连接点。
如本文所用，术语"亚杂芳基"是指任选经取代的二价杂芳基(如前文所定义)。连接点可以连接至相同环原子或至不同环原子，只要连接是化学上可行的。2个连接点能够各自独立地连接至碳原子或杂原子，只要连接是化学上可行的。实例包括，但不限于，其中星号指出连接点。
各种其它化学术语或缩写具有技术人员所理解的标准含义。例如："羟基"是指-OH；"甲氧基"是指-OCH3；"氰基"是指-CN；"氨基"是指-NH2；"甲基氨基"是指-NHCH3；"磺酰基"是指-SO2-；"羰基"是指-C(O)-；"羧基"或"羧基"是指-CO2H，等。此外，在一个名称描述多个部分的情况下，例如"甲基氨基羰基-甲基"先描述的部分比任何后描述的部分都更远离连接点。从而，术语比如"甲基氨基羰基甲基"是指-CH2-C(O)-NH-CH3。
如本文所用，术语"取代的"是指将指定部分的一个或多个氢用命名的一个或多个取代基取代，采用(除非另有说明)允许的多个取代度，条件是取代得到稳定的或化学上可行的化合物。稳定的化合物或化学上可行的化合物是这样的化合物，其在保持于约-80°C至约+40°C的温度，不存在水分或其它化学上反应性条件的情况下，化学结构保持至少1周基本不变；或者维持其完整性足够长，以用于对患者的治疗或预防性给药。如本文所用，短语"用一个或多个…取代"或"取代一次或多次…"是指取代基数目，其等于1至基于可能成键位置数的最大可能取代基数，条件是符合上述稳定性和化学可行性条件。
如本文所用，描述的各种官能团应理解为在具有连字符或破折号(-)或星号(*)的官能团处具有连接点。换言之，在-CH2CH2CH3的情况下，应理解连接点是左端的CH2基团。如果描述的基团没有星号或连字符，那么连接点通过所述基团的一般普通含义指出。
在任意变量在任一组分(例如Rd)或者多个组分中出现多于一次，其各次出现的定义独立于对其它出现的定义。
如本文所用，多原子二价种类从左至右地被阅读。例如，如果说明书或权利要求描述A-D-E且D定义为-OC(O)-，则由替换D产生的基团是：A-OC(O)-E而非A-C(O)O-E。
如本文所用，术语"任选"意指随后描述事件可以或可以不发生。
如本文所用，"给予"或"给药"意指引入，比如向受试者引入化合物或组合物。术语并不局限于任意特定的递送模式，且可包括例如静脉内递送、透皮递送、口服递送、鼻递送、和直肠递送。另外，取决于递送模式，所述给予能够由各种个体进行，包括例如，医护人员(例如医师、护士等)，药剂师，或受试者(即自己给药)。
如本文所用，"治疗"或"处理"或"医治"能够指下述中的一个或多个：延缓疾病或病症的进展，控制疾病或病症，延缓疾病或病症的发作，改善疾病或病症的一个或多个症状特征，或延缓疾病或病症或其特征症状的复发，取决于疾病或病症及其特征症状的性质。
如本文所用，"受试者"是指任意哺乳动物比如，但不限于，人类。在一种实施方式中，受试者是人类。在又一实施方式中，受试者是人类，其展示疾病或病症的一个或多个症状特征。术语"受试者"不需要其具有有关任意医院、诊所或研究设施的任意特别状态(例如，作为住院病人、研究参与者等)。
如本文所用，术语"化合物"包括游离酸，游离碱，及其任意盐。从而，短语比如"实施方式1的化合物"或"权利要求1的化合物"是指实施方式1或权利要求1分别涵盖的任意游离酸、游离碱及其任意盐。
如本文所用，术语"药物组合物"用来表示可以给予至哺乳动物宿主的组合物，其途径是例如经口、局部、经肠胃外、吸入喷雾或直肠，而其形式是含有常规非毒性载体、稀释剂、辅料、媒介物等的单元剂量配制剂。术语"肠胃外"包括皮下注射。
如本文所用，"取代的稠合咪唑衍生物"是指描述如下的式(I)涵盖的化合物。
本发明各方面包括取代的稠合咪唑衍生物，包含取代的稠合咪唑衍生物的药物组合物，制备取代的稠合咪唑衍生物的方法，制备包含取代的稠合咪唑衍生物的药物组合物的方法，及其使用方法。
在第一方面中，本发明提供取代的稠合咪唑衍生物，其诱导HMOX1产生，从而可以用来治疗至少部分与氧化应激有关的各种疾病。
在第一实施方式中(也即，实施方式1)，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X1、X2、X3、和X4之一是而X1、X2、X3和X4的剩余成员独立地是N或
G是氢，-C1-8烷基，-C3-10环烷基，-C1-6亚烷基-C3-10环烷基，杂环基，-C1-6亚烷基-C3-10杂环基，苯基，杂芳基，或NRh Rk，其中所述烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选由独立选自Rc的取代基取代一次或多次；或者G是-CH2Y3，-CH2CH2Y3，-CH2CH2CH2Y3，-CH(CH3)CH2Y3，-CH2CH(Y3)CH3，-CH(Y3)CH3，-CH2C(Y3)(CH3)2，-C(Y3)(CH3)2，或其中Y3是环丙基，-CF3，-OCF3，-OCH3，-OCH2CH3，-F，-Cl，-OH，-O(CH2)2-OH，-O(CH2)2-F，-SCH3，-S(O)2-CH3，-SCH2CH3，-S(O)2CH2CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，四氢吡喃-4-基，四氢呋喃-2-基，吗啉-2-基，吗啉-4-基，哌啶-1-基，4-羟基-哌啶-1-基，3-羟基-哌啶-1-基，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，四氢呋喃-2-基-甲基氧基，或-C(O)-Y4，其中Y4是-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OC(CH3)3，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，吗啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，或哌嗪-1-基；
L是-CH2-C(O)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-C(O)-O-，-SO2-，-C(O)-，亚杂芳基，任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次，或者亚杂环基，任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；或者基团-L-G是-氰基；
R1是氢，Ra，苯基，或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；
R2是Rb；
R3是氢，-C1-6烷基，或-C1-6亚烷基-C3-10环烷基，其中所述烷基，亚烷基，和环烷基任选由独立选自Rz的取代基取代一次或多次；
R4是-C1-6烷基或-C1-6亚烷基-C3-10环烷基，其中所述烷基，亚烷基，和环烷基任选由独立选自Ry的取代基取代一次或多次；
R6是氢，-C1-6烷基，-C1-6亚烷基-C3-10环烷基，其中所述烷基，亚烷基，和环烷基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；
Ra是
a)-卤素，
b)-C1-6烷基，
c)-C3-10环烷基，
d)-杂环基，
e)-氰基，
f)-CF3，
g)-OCF3，
h)-O-Rd，
i)-S(O)w-Rd，
j)-S(O)2O-Rd，
k)-NRdRe，
l)-C(O)-Rd，
m)-C(O)-O-Rd，
n)-OC(O)-Rd，
o)-C(O)NRdRe，
p)-C(O)-杂环基，
q)-NRdC(O)Re，
r)-OC(O)NRdRe，
s)-NRdC(O)ORd，或
t)-NRdC(O)NRdRe，
其中所述烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自Ry的取代基取代一次或多次；
Rb是
a)-卤素，
b)-C1-6烷基，
c)-C3-10环烷基，
d)-杂环基，
e)-苯基，
f)-杂芳基，
g)-氰基，
h)-CF3，
i)-OCF3，
j)-O-Rf，
k)-S(O)w-Rf，
l)-S(O)2O-Rf，
m)-NRfRg，
n)-C(O)-Rf，
o)-C(O)-O-Rf，
p)-OC(O)-Rf，
q)-C(O)NRfRg，
r)-C(O)-杂环基，
s)-NRfC(O)Rg，
t)-OC(O)NRfRg，
u)-NRfC(O)ORf，或
v)-NRfC(O)NRfRg，
其中所述烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选由独立选自Rz的取代基取代一次或多次；
Rc是
a)-卤素，
b)-C1-6烷基，
c)-C3-10环烷基，
d)-杂环基，
e)-氰基，
f)-CF3，
g)-OCF3，
h)-O-Rh，
i)-S(O)w-Rh，
j)-S(O)2O-Rh，
k)-NRhRk，
l)-C(O)-Rh，
m)-C(O)-O-Rh，
n)-OC(O)-Rh，
o)-C(O)NRhRk，
p)-C(O)-杂环基，
q)-NRhC(O)Rk，
r)-OC(O)NRhRk，
s)-NRhC(O)ORk，
t)-NRhC(O)NRhRk，
u)-NRhS(O)wRk，
v)-苯基，
w)-杂芳基，或
x)-O-(C1-4亚烷基)-O-(C1-4亚烷基)-N(Rh)C(O)-ORk，
其中所述亚烷基，烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；
Rd和Re独立地是氢，C1-6烷基，或C3-10环烷基，其中所述烷基和环烷基任选由独立选自Ry的取代基取代一次或多次；或者，如果Rd和Re均连接至相同氮原子，则与该氮原子一起可以任选地形成选自氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吡唑烷子基，咪唑烷子基，噁唑烷子基，异噁唑烷子基，噻唑烷子基，异噻唑烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，硫吗啉代，和氮杂环庚烷子基的杂环，其中各环任选由独立选自Ry的取代基取代一次或多次；
Rf和Rg独立地是氢，C1-6烷基，C3-10环烷基，苯基，或杂芳基，其中所述烷基，环烷基，苯基，和杂芳基任选由独立选自Rz的取代基取代一次或多次；或者，如果Rf和Rg均连接至相同氮原子，则与该氮原子一起可以任选地形成选自氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吡唑烷子基，咪唑烷子基，噁唑烷子基，异噁唑烷子基，噻唑烷子基，异噻唑烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，硫吗啉代，和氮杂环庚烷子基的杂环，其中各环任选由独立选自Rz的取代基取代一次或多次；
Rh和Rk独立地是氢，C1-6烷基，C3-10环烷基，杂环基，苯基，或杂芳基，其中所述烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；或者，如果Rh和Rk均连接至相同氮原子，则与该氮原子一起可以任选地形成选自氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吡唑烷子基，咪唑烷子基，噁唑烷子基，异噁唑烷子基，噻唑烷子基，异噻唑烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，硫吗啉代，和氮杂环庚烷子基的杂环，其中各环任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；
Ry是
a)-卤素，
b)-NH2，
c)-氰基，
d)-羧基，
e)-羟基，
f)-巯基，
g)-CF3，
h)-OCF3，
i)-C(O)-NH2，
j)-S(O)2-NH2，
k)氧代，
l)-C1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
m)-杂环基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
n)-C3-10环烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
o)-O-C1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
p)-O-C3-10环烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
q)-NH-C1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
r)-N(C1-6烷基)2，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
s)-C(O)-C1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
t)-C(O)-O-C1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
u)-S-C1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
v)-S(O)2-C1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
w)-C(O)-NH-C1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
x)-C(O)-N(C1-6烷基)2，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
y)-S(O)2-NH-C1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
z)-S(O)2-N(C1-6烷基)2，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
aa)-NH-C(O)-C1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，或
bb)-NH-S(O)2-C1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2；
Rx是
a)-Ry
b)-苯基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
c)-杂芳基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C1-6烷基，-NH2，-NH-C1-6烷基，和-N(C1-6烷基)2，
d)-O-苯基，
e)-O-杂芳基，
f)-C(O)-苯基，
g)-C(O)-杂芳基，
h)-C(O)-O-苯基，或
i)-C(O)-O-杂芳基；
Rz是
a)-Ry
b)-苯基，
c)-杂芳基；
d)-O-苯基，
e)-O-杂芳基，
f)-C(O)-苯基，
g)-C(O)-杂芳基，
h)-C(O)-O-苯基，或
i)-C(O)-O-杂芳基；
v是0至4的整数，和
w是0至2的整数。
实施方式2：根据实施方式1的化合物，其中
G是氢，-C1-8烷基，-C3-10环烷基，-C1-6亚烷基-C3-10环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，或NRhRk，其中所述烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选由独立选自Rc的取代基取代一次或多次；或G是-CH2Y3，-CH2CH2Y3，-CH2CH2CH2Y3，-CH(CH3)CH2Y3，-CH2CH(Y3)CH3，-CH(Y3)CH3，-CH2C(Y3)(CH3)2，-C(Y3)(CH3)2，或其中Y3是-环丙基，-CF3，-OCF3，-OCH3，-OCH2CH3，-F，-Cl，-OH，-O(CH2)2-OH，-O(CH2)2-F，-SCH3，-S(O)2-CH3，-SCH2CH3，-S(O)2CH2CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，四氢吡喃-4-基，四氢呋喃-2-基，吗啉-2-基，吗啉-4-基，哌啶-1-基，4-羟基-哌啶-1-基，3-羟基-哌啶-1-基，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，四氢呋喃-2-基-甲基氧基，或-C(O)-Y4，其中Y4是-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OC(CH3)3，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，吗啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，或哌嗪-1-基；
Rc是
a)-卤素，
b)-C1-6烷基，
c)-C3-10环烷基，
d)-杂环基，
e)-氰基，
f)-CF3，
g)-OCF3，
h)-O-Rh，
i)-S(O)w-Rh，
j)-S(O)2O-Rh，
k)-NRhRk，
l)-C(O)-Rh，
m)-C(O)-O-Rh，
n)-OC(O)-Rh，
o)-C(O)NRhRk，
p)-C(O)-杂环基，
q)-NRhC(O)Rk，
r)-OC(O)NRhRk，
s)-NRhC(O)ORk，
t)-NRhC(O)NRhRk，
u)-苯基，
v)-杂芳基，或
w)-O-(C1-4亚烷基)-O-(C1-4亚烷基)-N(Rh)C(O)-ORk，
其中所述亚烷基，烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；
Rh和Rk独立地是氢，C1-6烷基，C3-10环烷基，苯基，或杂芳基，其中所述烷基，环烷基，苯基，和杂芳基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；或者，如果Rh和Rk均连接至相同氮原子，则与该氮原子一起可以任选地形成选自氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吡唑烷子基，咪唑烷子基，噁唑烷子基，异噁唑烷子基，噻唑烷子基，异噻唑烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，硫吗啉代，和氮杂环庚烷子基的杂环，其中各环任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；和
Ry是
a)-卤素，
b)-NH2，
c)-氰基，
d)-羧基，
e)-C1-6烷基，任选用卤素取代一次或多次，
f)-杂环基，任选用卤素取代一次或多次，
g)-C3-10环烷基，任选用卤素取代一次或多次，
h)-O-C1-6烷基，任选用卤素取代一次或多次，
i)-O-C3-10环烷基，任选用卤素取代一次或多次，
j)-羟基，
k)-巯基，
l)-CF3，
m)-OCF3，
n)-C(O)-C1-6烷基，任选用卤素取代一次或多次，
o)-C(O)-O-C1-6烷基，任选用卤素取代一次或多次，
p)-S-C1-6烷基，任选用卤素取代一次或多次，或
q)-S(O)2-C1-6烷基，任选用卤素取代一次或多次。
实施方式3：根据实施方式2的化合物，其中
R3是氢。
实施方式4：根据实施方式2的化合物，其中
R3是甲基。
实施方式5：根据实施方式2的化合物，其中
R3是乙基。
实施方式6：根据实施方式2的化合物，其中
R3是异丙基。
实施方式7：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中
X3是而X1，X2，和X4是
实施方式8：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中
X3是和X1和X4是而X2是N。
实施方式9：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中
X3是和X1和X2是而X4是N。
实施方式10：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中
X3是和X2和X4是而X1是N。
实施方式11：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中
X2是而X1，X3，和X4是
实施方式12：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中
X2是和X1和X4是而X3是N。
实施方式13：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中
X2是和X1和X3是而X4是N。
实施方式14：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中
X2是和X3和X4是而X1是N。
实施方式15：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中
X2是而X1，X3，和X4中2个是N。
实施方式16：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中
X3是而X1、X2、和X4中2个是N。
实施方式17：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中
X2是而X1，X3，和X4是N。
实施方式18：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中
X3是而X1，X2，和X4是N。
实施方式19：根据实施方式2至18中任一的化合物，其中
v是0至2的整数。
实施方式20：根据实施方式2至18中任一的化合物，其中
v是0或1。
实施方式21：根据实施方式2至18中任一的化合物，其中
v是1。
实施方式22：根据实施方式2至18中任一的化合物，其中
v是1，而R2连接在苯并噻唑环的5-位或6-位。
实施方式23：根据实施方式2至18中任一的化合物，其中
v是1，而R2连接于苯并噻唑环的6-位。
实施方式24：根据实施方式2至18中任一的化合物，其中
v是2，而1个R2连接于苯并噻唑环的6-位。
实施方式25：根据实施方式2至18中任一的化合物，其中
v是2，而R2连接于苯并噻唑环的5-位和6-位。
实施方式26：根据实施方式2至25中任一的化合物，其中
R2是-卤素，-C1-6烷基，-CF3，-OCF3，-O-Rf，或-S(O)w-Rf，其中所述烷基任选由独立选自Rz的取代基取代一次或多次。
实施方式27：根据实施方式2至25中任一的化合物，其中
R2是-卤素，-甲基，-CF3，-OCF3，-SCF3，-O-杂芳基，或-S(O)2-CH3。
实施方式28：根据实施方式2至25中任一的化合物，其中
R2选自-Cl，-F，-CF3，和-OCF3。
实施方式29：根据实施方式2至25中任一的化合物，其中
R2是-OCF3。
实施方式30：根据实施方式2至25中任一的化合物，其中
R2是-CF3。
实施方式31：根据实施方式2至25中任一的化合物，其中
R2是-F。
实施方式32：根据实施方式2至25中任一的化合物，其中
R2是-Cl。
实施方式33：根据实施方式2至32中任一的化合物，其中
R4是-甲基，-乙基，-正丙基，-异丙基，-正丁基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，-(CH2)1-2-OCH3，-(CH2)1-2-F，-(CH2)1-2-Cl，-(CH2)1-2-OCF3，-(CH2)1-2-NH2，-(CH2)1-2-CN，-(CH2)1-2-OH，-(CH2)1-2-CF3，-(CH2)1-2-CO2H，-(CH2)1-2-SH，-(CH2)1-2-SCH3，-(CH2)1-2-S(O)2CH3，-(CH2)1-2-OCH2CH3，-(CH2)1-2-SCH2CH3，-(CH2)1-2-S(O)2CH2CH3，-(CH2)1-2-NH-CH3，或-(CH2)1-2-N(CH3)2。
实施方式34：根据实施方式2至33中任一的化合物，其中
R4是-甲基，-乙基，-异丙基，-异丁基，-CH2CH2-OCH3，-CH2CH2-F，或-CH2CH2-NH2。
实施方式35：根据实施方式2至34中任一的化合物，其中
R4是-甲基，-乙基，-异丙基，或-异丁基。
实施方式36：根据实施方式2至35中任一的化合物，其中
R4是-甲基。
实施方式37：根据实施方式2至35中任一的化合物，其中
R4是-乙基。
实施方式38：根据实施方式2至33中任一的化合物，其中
R4是-(CH2)2-OCH3，-(CH2)2-F，-(CH2)2-Cl，-(CH2)2-OCF3，-(CH2)2-NH2，-(CH2)2-CN，-(CH2)2-OH，-(CH2)2-CF3，-(CH2)2-CO2H，-(CH2)2-SH，-(CH2)2-SCH3，或-(CH2)2-S(O)2CH3。
实施方式39：根据实施方式2至38中任一的化合物，其中
R1独立地选自氢，-OCH3，-F，-Cl，-NH2，-氰基，-OH，-CF3，-OCF3，-SH，-S-C1-6烷基，-S(O)2-C1-6烷基，-CO2H，-NH-C1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，和-NH-C1-6烷基。
实施方式40：根据实施方式2至38中任一的化合物，其中
R1独立地选自-OCH3，-F，-CF3，-OCF3，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，和-N(CH3)(CH2CH3)。
实施方式41：根据实施方式2至38中任一的化合物，其中
R1独立地选自氢，-OCH3，和-F。
实施方式42：根据实施方式2至38中任一的化合物，其中
R1是氢。
实施方式43：根据实施方式2至41中任一的化合物，其中
不超过1个R1取代基不是氢。
实施方式44：根据实施方式2至43中任一的化合物，其中
G是氢，-C1-8烷基，-C3-10环烷基，-C1-6亚烷基-C3-8环烷基，杂环基，或NRh Rk，其中所述烷基，亚烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自Rc的取代基取代一次或多次；或者G是-CH2Y3，-CH2CH2Y3，-CH2CH2CH2Y3，-CH(CH3)CH2Y3，-CH2CH(Y3)CH3，-CH(Y3)CH3，-CH2C(Y3)(CH3)2，-C(Y3)(CH3)2，或其中Y3是-环丙基，-CF3，-OCF3，-OCH3，-OCH2CH3，-F，-Cl，-OH，-O(CH2)2-OH，-O(CH2)2-F，-SCH3，-S(O)2-CH3，-SCH2CH3，-S(O)2CH2CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，四氢吡喃-4-基，四氢呋喃-2-基，吗啉-2-基，吗啉-4-基，哌啶-1-基，4-羟基-哌啶-1-基，3-羟基-哌啶-1-基，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，四氢呋喃-2-基-甲基氧基，或-C(O)-Y4，其中Y4是-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OC(CH3)3，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，吗啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，或哌嗪-1-基；
L是-CH2-C(O)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-C(O)-O-，-SO2-，-C(O)-，或亚杂环基，任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；或者基团-L-G是-氰基；
R1是氢或Ra；
Rc是
a)-卤素，
b)-C1-6烷基，
c)-C3-10环烷基，
d)-杂环基，
e)-氰基，
f)-CF3，
g)-OCF3，
h)-O-Rh，
i)-S(O)w-Rh，
j)-S(O)2O-Rh，
k)-NRhRk，
l)-C(O)-Rh，
m)-C(O)-O-Rh，
n)-OC(O)-Rh，
o)-C(O)NRhRk，
p)-C(O)-杂环基，
q)-NRhC(O)Rk，
r)-OC(O)NRhRk，
s)-NRhC(O)ORk，
t)-NRhC(O)NRhRk，或
u)-O-(C1-4亚烷基)-O-(C1-4亚烷基)-N(Rh)C(O)-ORk，
其中所述亚烷基，烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；
Rh和Rk独立地是氢，C1-6烷基，或C3-10环烷基，其中所述烷基和环烷基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；或者，如果Rh和Rk均连接至相同氮原子，则与该氮原子一起可以任选地形成选自氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吡唑烷子基，咪唑烷子基，噁唑烷子基，异噁唑烷子基，噻唑烷子基，异噻唑烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，硫吗啉代，和氮杂环庚烷子基的杂环，其中各环任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；和
Rx是Ry。
实施方式45：根据实施方式2至44中任一的化合物，其中
-L-G不是-氰基。
实施方式46：根据实施方式2至45中任一的化合物，其中
-L-G是-C(O)NRhRk。
实施方式47：根据实施方式2至45中任一的化合物，其中
L是-C(O)N(R6)-或-C(O)-O-。
实施方式48：根据实施方式2至45中任一的化合物，其中
L是-C(O)N(R6)-。
实施方式49：根据实施方式2至45中任一的化合物，其中
L不是-CH2-C(O)N(R6)-。
实施方式50：根据实施方式2至45中任一的化合物，其中
L是-C(O)-O-。
实施方式51：根据实施方式2至45中任一的化合物，其中
L是-C(O)-。
实施方式52：根据实施方式2至45中任一的化合物，其中
L是-S(O)2-。
实施方式53：根据实施方式2至43中任一的化合物，其中
L是亚杂芳基，任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式54：根据实施方式2至53中任一的化合物，其中
R6是氢。
实施方式55：根据实施方式2至53中任一的化合物，其中
R6是氢或-甲基。
实施方式56：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是氢，-C1-8烷基，-C3-10环烷基，或-C1-6亚烷基-C3-8环烷基，其中所述烷基，环烷基，和亚烷基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式57：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是-H，-甲基，-乙基，-正丙基，-异丙基，-异丁基，-CH2Y3，-CH2CH2Y3，-CH2CH2CH2Y3，-CH(CH3)CH2Y3，-CH2CH(Y3)CH3，-CH(Y3)CH3，-CH2C(Y3)(CH3)2，或-C(Y3)(CH3)2，其中Y3是-环丙基，-CF3，-OCF3，-OCH3，-OCH2CH3，-F，-OH，-O(CH2)2-OH，-O(CH2)2-F，-SCH3，-S(O)2-CH3，-SCH2CH3，-S(O)2CH2CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，或C(O)-Y4，其中Y4是-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OC(CH3)3，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，或-N(CH2CH3)2。
实施方式58：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是-甲基，-乙基，-正丙基，-异丙基，或-异丁基，其各自任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：-CF3，-OCF3，-OCH3，-OCH2CH3，-F，-OH，-O(CH2)2-OH，-O(CH2)2-F，-SCH3，-SCH2CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，和-N(CH3)2。
实施方式59：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是H。
实施方式60：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是C1-8烷基，任选用卤素取代一次或多次。
实施方式61：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是C3-10环烷基，任选用卤素取代一次或多次。
实施方式62：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是杂环基，任选用卤素取代一次或多次。
实施方式63：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是-C1-6亚烷基-C3-10环烷基，任选用卤素取代一次或多次。
实施方式64：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是NRhRk。
实施方式65：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是-CH2-Rc。
实施方式66：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是-CH2CH2-Rc。
实施方式67：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是-CH2CH2CH2-Rc。
实施方式68：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是-CH(CH3)CH2Rc。
实施方式69：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是-CH2CH(Rc)CH3。
实施方式70：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是-CH(Rc)CH3。
实施方式71：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是-CH2C(Rc)(CH3)2。
实施方式72：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是-C(Rc)(CH3)2。
实施方式73：根据实施方式2至55中任一的化合物，其中
G是咪唑-2-基，噻唑-2yl，噁唑-2-基，吡唑1-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，吡咯-1-基，1H-1,2,4-三唑基-3-基，5-甲基-1H-1,2,4-三唑基-3-基，-(CH2)1-3-(咪唑-2-基)，-(CH2)1-3-(噻唑-2基)，-(CH2)1-3-(噁唑-2-基)，-(CH2)1-3-(吡唑1-基)，-(CH2)1-3-(呋喃-2-基)，-(CH2)1-3-(噻吩-2-基)，-(CH2)1-3-(吡咯-1-基)，-(CH2)1-3-(1H-1,2,4-三唑基-3-基)，或-(CH2)1-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑基-3-基)。
实施方式74：根据实施方式2至73中任一的化合物，其中
所述化合物是其游离(未成盐)形式。
实施方式75：根据实施方式2至73中任一的化合物，其中
所述化合物是药学上可接受的盐形式。
实施方式76：根据实施方式1至75中任一的化合物，其中
化合物中存在的任意"杂环基"基团选自：氮杂环丁烷-1-基，氮杂环丁烷-2-基，氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，吡唑烷-1-基，吡唑烷-3-基，吡唑烷-4-基，咪唑烷-1-基，咪唑烷-2-基，咪唑烷-4-基，噁唑烷-2-基，噁唑烷-3-基，噁唑烷-4-基，噁唑烷-5-基，异噁唑烷-2-基，异噁唑烷-3-基，异噁唑烷-4-基，异噁唑烷-5-基，噻唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，噻唑烷-4-基，噻唑烷-5-基，异噻唑烷-2-基，异噻唑烷-3-基，异噻唑烷-4-基，异噻唑烷-5-基，1,3-二氧杂环戊烷-2-基，1,3-二氧杂环戊烷-4-基，1,3-氧硫杂环戊烷-2-基，1,3-氧硫杂环戊烷-4-基，1,3-氧硫杂环戊-5-基，1,2-二硫杂环戊-3-基，1,2-二硫杂环戊-4-基，1,3-二硫杂环戊-2-基，1,3-二硫杂环戊-4-基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基，四氢吡喃-4-基，硫杂环己烷-2-基，硫杂环己烷-3-基，硫杂环己烷-4-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-基，吗啉-2-基，吗啉-3-基，吗啉-4-基，硫吗啉-2-基，硫吗啉-3-基，硫吗啉-4-基，1,4-二噁烷-2-基，1,3-二噁烷-2-基，1,3-二噁烷-4-基，1,3-二噁烷-5-基，1,4-二噻烷-2-基，1,3-二噻烷-2-基，1,3-二噻烷-4-基，1,3-二噻烷-5-基，1,2-二噻烷-3-基，1,2-二噻烷-4-基，氮杂环庚烷-1-基，氮杂环庚烷-2-基，氮杂环庚烷-3-基，和氮杂环庚烷-4-基，其中这些命名的环各自可以任选地用独立地选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，氰基，羧基，C1-4烷基，C3-10环烷基，羟基，巯基，-CF3，-OCF3，-O-C1-4烷基，-NH-C1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，-S-C1-4烷基，-S(O)2-C1-4烷基，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)O-C1-4烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH-C1-4烷基，和-C(O)N(C1-4烷基)2，并且其中在化学上可行时这些命名的环中任意一个的任意氮原子可以任选地氧化，而其中在化学上可行时这些命名的环中任意一个的任意硫原子可以任选地氧化1次或2次。
实施方式77：根据实施方式1至76中任一的化合物，其中
化合物中存在的任意"杂芳基"基团选自：1H-吡咯-1-基，1H-吡咯-2-基，1H-吡咯-3-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，1H-咪唑-1-基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，1H-咪唑-5-基，1H-吡唑-1-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基，1H-吡唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，1H-1,2,3-三唑-1-基，1H-1,2,3-三唑-4-基，1H-1,2,3-三唑-5-基，1H-1,2,4-三唑-1-基，1H-1,2,4-三唑-3-基，1H-1,2,4-三唑-5-基，呋咱-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪-2-基，1H-吲哚-1-基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，2H-异吲哚-1-基，2H-异吲哚-2-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，异喹啉-1-基，异喹啉-3-基，异喹啉-4-基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基，1H-苯并咪唑-1-基，1H-苯并咪唑-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并呋喃-3-基，苯并噻吩-2-基，和苯并噻吩-3-基，其中这些命名的环各自可以任选地用独立地选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，氰基，羧基，C1-4烷基，C3-10环烷基，羟基，巯基，-CF3，-OCF3，-O-C1-4烷基，-NH-C1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，-S-C1-4烷基，-S(O)2-C1-4烷基，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)O-C1-4烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH-C1-4烷基，-C(O)N(C1-4烷基)2，和苯基。
实施方式78：根据实施方式1至77中任一的化合物，其中
化合物中存在的任意"亚杂芳基"基团选自：1H-吡咯-2,5-二基，呋喃-2,5-二基，噻吩-2,5-二基，1H-咪唑-2,4-二基，1H-咪唑-2,5-二基，噁唑-2,4-二基，噁唑-2,5-二基，噻唑-2,4-二基，噻唑-2,5-二基，1H-1,2,4-三唑-3,5-二基，和2H-异吲哚-1,3-二基，其中这些命名的环各自可以任选地用独立地选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，氰基，羧基，-C1-4烷基，-C3-10环烷基，羟基，巯基，-CF3，-OCF3，-O-C1-4烷基，-NH-C1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，-S-C1-4烷基，-S(O)2-C1-4烷基，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)O-C1-4烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH-C1-4烷基，-C(O)N(C1-4烷基)2，和苯基。
实施方式79：根据实施方式1的化合物。
实施方式80：根据实施方式79的化合物，其中
R3是氢。
实施方式81：根据实施方式79的化合物，其中
R3是甲基。
实施方式82：根据实施方式79的化合物，其中
R3是乙基。
实施方式83：根据实施方式79的化合物，其中
R3是异丙基。
实施方式84：根据实施方式79至83中任一的化合物，其中
X3是而X1，X2，和X4是
实施方式85：根据实施方式79至83中任一的化合物，其中
X3是和X1和X4是而X2是N。
实施方式86：根据实施方式79至83中任一的化合物，其中
X3是和X1和X2是而X4是N。
实施方式87：根据实施方式79至83中任一的化合物，其中
X3是和X2和X4是而X1是N。
实施方式88：根据实施方式79至83中任一的化合物，其中
X2是而X1，X3，和X4是
实施方式89：根据实施方式79至83中任一的化合物，其中
X2是和X1和X4是而X3是N。
实施方式90：根据实施方式79至83中任一的化合物，其中
X2是和X1和X3是而X4是N。
实施方式91：根据实施方式79至83中任一的化合物，其中
X2是和X3和X4是而X1是N。
实施方式92：根据实施方式79至83中任一的化合物，其中
X2是而X1，X3，和X4中2个是N。
实施方式93：根据实施方式79至83中任一的化合物，其中
X3是而X1，X2，和X4中2个是N。
实施方式94：根据实施方式79至83中任一的化合物，其中
X2是而X1，X3，和X4是N。
实施方式95：根据实施方式79至83中任一的化合物，其中
X3是而X1，X2，和X4是N。
实施方式96：根据实施方式79至95中任一的化合物，其中
v是0，1或2。
实施方式97：根据实施方式79至95中任一的化合物，其中
v是1或2。
实施方式98：根据实施方式79至95中任一的化合物，其中
v是1。
实施方式99：根据实施方式79至95中任一的化合物，其中
v是1，而R2连接于苯并噻唑环的5-位或6-位。
实施方式100：根据实施方式79至95中任一的化合物，其中
v是1，而R2连接于苯并噻唑环的6-位。
实施方式101：根据实施方式79至95中任一的化合物，其中
v是2，而1个R2连接于苯并噻唑环的6-位。
实施方式102：根据实施方式79至95中任一的化合物，其中
v是2，而R2连接于苯并噻唑环的5-位和6-位。
实施方式103：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-卤素，-C1-6烷基，-CF3，-OCF3，-O-Rf，或-S(O)w-Rf，其中所述烷基任选由独立选自Rz的取代基取代一次或多次。
实施方式104：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-卤素，-甲基，乙基，异丙基，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-CF3，-OCF3，-SCF3，-S(O)2-CH3，-O-苯基，-O-(2-吡啶基)，-O-(3-吡啶基)，或-O-(4-吡啶基)。
实施方式105：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-卤素，-甲基，乙基，异丙基，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-CF3，-OCF3，-SCF3，-S(O)2-CH3，或-O-(3-吡啶基)。
实施方式106：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-Cl，-F，-CF3，或-OCF3。
实施方式107：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-OCF3。
实施方式108：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-CF3。
实施方式109：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-F。
实施方式110：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-Cl。
实施方式111：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-SO2CH3。
实施方式112：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是甲基，乙基，或异丙基。
实施方式113：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是甲基。
实施方式114：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-OCH2CH3。
实施方式115：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-O-苯基。
实施方式116：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-O-(2-吡啶基)，-O-(3-吡啶基)，或-O-(4-吡啶基)。
实施方式117：根据实施方式79至102中任一的化合物，其中
R2是-O-(3-吡啶基)。
实施方式118：根据实施方式79至117中任一的化合物，其中
R4是-甲基，-乙基，-正丙基，-异丙基，-正丁基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，-(CH2)1-2-OCH3，-(CH2)1-2-F，-(CH2)1-2-Cl，-(CH2)1-2-OCF3，-(CH2)1-2-NH2，-(CH2)1-2-CN，-(CH2)1-2-OH，-(CH2)1-2-CF3，-(CH2)1-2-CO2H，-(CH2)1-2-SH，-(CH2)1-2-SCH3，-(CH2)1-2-S(O)2CH3，-(CH2)1-2-OCH2CH3，-(CH2)1-2-SCH2CH3，-(CH2)1-2-S(O)2CH2CH3，-(CH2)1-2-NH-CH3，或-(CH2)1-2-N(CH3)2。
实施方式119：根据实施方式79至117中任一的化合物，其中
R4是-甲基，-乙基，-异丙基，-异丁基，-CH2CH2-OCH3，-CH2CH2-F，-CH2CH2-NH2，或-CH2CH2-NH-CH3。
实施方式120：根据实施方式79至117中任一的化合物，其中
R4是-甲基，-乙基，-异丙基，或-异丁基。
实施方式121：根据实施方式79至117中任一的化合物，其中
R4是甲基。
实施方式122：根据实施方式79至117中任一的化合物，其中
R4是-乙基。
实施方式123：根据实施方式79至117中任一的化合物，其中
R4是-异丙基。
实施方式124：根据实施方式79至117中任一的化合物，其中
R4是-异丁基。
实施方式125：根据实施方式79至117中任一的化合物，其中
R4是-CH2CH2-OCH3。
实施方式126：根据实施方式79至117中任一的化合物，其中
R4是-CH2CH2-F。
实施方式127：根据实施方式79至117中任一的化合物，其中
R4是-CH2CH2-NH2。
实施方式128：根据实施方式79至117中任一的化合物，其中
R4是-CH2CH2-NH-CH3。
实施方式129：根据实施方式79至128中任一的化合物，其中
R1独立地是氢，-OCH3，-F，-Cl，-NH2，-氰基，-OH，-CF3，-OCF3，-SH，-S-C1-6烷基，-S(O)2-C1-6烷基，-CO2H，-NH-C1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，或-NH-C1-6烷基。
实施方式130：根据实施方式79至128中任一的化合物，其中
R1独立地是-OCH3，-F，-CF3，-OCF3，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，或-N(CH3)(CH2CH3)。
实施方式131：根据实施方式79至128中任一的化合物，其中
R1独立地是氢，-OCH3，或-F。
实施方式132：根据实施方式79至128中任一的化合物，其中
R1是氢。
实施方式133：根据实施方式79至128中任一的化合物，其中
R1是-F。
实施方式134：根据实施方式79至128中任一的化合物，其中
R1是-OCH3。
实施方式135：根据实施方式79至128中任一的化合物，其中
R1是-N(CH2CH3)2。
实施方式136：根据实施方式79至135中任一的化合物，其中
不超过1个R1取代基不是氢。
实施方式137：根据实施方式79至136中任一的化合物，其中
G是氢，-C1-8烷基，-C3-10环烷基，-C1-6亚烷基-C3-10环烷基，杂环基，-C1-6亚烷基-C3-10杂环基，或NRhRk，其中所述烷基，亚烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自Rc的取代基取代一次或多次；或者G是-CH2Y3，-CH2CH2Y3，-CH2CH2CH2Y3，-CH(CH3)CH2Y3，-CH2CH(Y3)CH3，-CH(Y3)CH3，-CH2C(Y3)(CH3)2，-C(Y3)(CH3)2，或其中Y3是环丙基，-CF3，-OCF3，-OCH3，-OCH2CH3，-F，-Cl，-OH，-O(CH2)2-OH，-O(CH2)2-F，-SCH3，-S(O)2-CH3，-SCH2CH3，-S(O)2CH2CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，四氢吡喃-4-基，四氢呋喃-2-基，吗啉-2-基，吗啉-4-基，哌啶-1-基，4-羟基-哌啶-1-基，3-羟基-哌啶-1-基，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，四氢呋喃-2-基-甲基氧基，或-C(O)-Y4，其中Y4是-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OC(CH3)3，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，吗啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，或哌嗪-1-基；
L是-CH2-C(O)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-C(O)-O-，-SO2-，-C(O)-，或亚杂环基，任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；或者基团-L-G是-氰基；
R1是氢或Ra；
Rc是
a)-卤素，
b)-C1-6烷基，
c)-C3-10环烷基，
d)-杂环基，
e)-氰基，
f)-CF3，
g)-OCF3，
h)-O-Rh，
i)-S(O)w-Rh，
j)-S(O)2O-Rh，
k)-NRhRk，
l)-C(O)-Rh，
m)-C(O)-O-Rh，
n)-OC(O)-Rh，
o)-C(O)NRhRk，
p)-C(O)-杂环基，
q)-NRhC(O)Rk，
r)-OC(O)NRhRk，
s)-NRhC(O)ORk，
t)-NRhC(O)NRhRk，
u)-NRhS(O)wRk，或
v)-O-(C1-4亚烷基)-O-(C1-4亚烷基)-N(Rh)C(O)-ORk，
其中所述亚烷基，烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；
Rh和Rk独立地是氢，C1-6烷基，C3-10环烷基，或杂环基，其中所述烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；或者，如果Rh和Rk均连接至相同氮原子，则与该氮原子一起可以任选地形成选自氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吡唑烷子基，咪唑烷子基，噁唑烷子基，异噁唑烷子基，噻唑烷子基，异噻唑烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，硫吗啉代，和氮杂环庚烷子基的杂环，其中各环任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次；和
Rx是Ry。
实施方式137：根据实施方式79至136中任一的化合物，其中
-L-G不是-氰基。
实施方式138：根据实施方式79至136中任一的化合物，其中
L是-C(O)N(R6)-。
实施方式139：根据实施方式138的化合物，其中
R6是氢。
实施方式140：根据实施方式138的化合物，其中
R6是甲基。
实施方式141：根据实施方式140的化合物，其中
G是-N(CH3)2。
实施方式142：根据实施方式79至136中任一的化合物，其中
-L-G是-C(O)NRhRk。
实施方式143：根据实施方式142的化合物，其中
NRhRk是吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，4-甲基-哌嗪子基，或吗啉代，其中前述基团各自任选用-(CH2)1-3-OH取代1次。
实施方式144：根据实施方式143的化合物，其中
NRhRk是吡咯烷子基，4-(2-羟基乙基)-哌嗪子基，或4-(3-羟基丙基)-哌啶子基。
实施方式145：根据实施方式142的化合物，其中
NRhRk是N[(CH2)2-OH]2。
实施方式146：根据实施方式79至137中任一的化合物，其中
L不是-CH2-C(O)N(R6)-。
实施方式147：根据实施方式79至146中任一的化合物，其中
L不是亚杂环基。
实施方式148：根据实施方式79至136中任一的化合物，其中
L是-S(O)2-。
实施方式149：根据实施方式148的化合物，其中
G是甲基或-CF3。
实施方式150：根据实施方式79至136中任一的化合物，其中
L是亚杂芳基，任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式151：根据实施方式150的化合物，其中
-L-G是咪唑-2-基，1,2,4-三唑-3-基，或5-甲基-1,2,4-三唑-3-基。
实施方式152：根据实施方式79至136中任一的化合物，其中
L是-C(O)-O-。
实施方式153：根据实施方式152的化合物，其中
G是氢，或-C1-8烷基，其中所述烷基任选由独立选自Rc的取代基取代一次或多次。
实施方式154：根据实施方式153的化合物，其中
G是甲基或乙基。
实施方式155：根据实施方式153的化合物，其中
G是氢。
实施方式156：根据实施方式79至139中任一的化合物，其中
G是-C1-8烷基，-C3-10环烷基，-C1-6亚烷基-C3-10环烷基，杂环基，或-C1-6亚烷基-C3-10杂环基，其中所述烷基，亚烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自Rc的取代基取代一次或多次。
实施方式157：根据实施方式156的化合物，其中
G是-C1-8烷基，任选由独立选自Rc的取代基取代一次或多次。
实施方式158：根据实施方式157的化合物，其中
G是甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，或异丁基。
实施方式159：根据实施方式157的化合物，其中
G是甲基，乙基，或正丙基。
实施方式160：根据实施方式157的化合物，其中
G是2-氟乙基，2,2-二氟乙基，或2,2,2-三氟乙基。
实施方式161：根据实施方式157的化合物，其中
G是2-氰基乙基。
实施方式162：根据实施方式157的化合物，其中
G是-C1-8烷基，由-C(O)-O-Rh取代1次。
实施方式163：根据实施方式162的化合物，其中
G是-CH2-C(O)-O-Rh。
实施方式164：根据实施方式163的化合物，其中
Rh是氢或甲基。
实施方式165：根据实施方式162的化合物，其中
G是-CH2CH2-C(O)-O-Rh。
实施方式166：根据实施方式165的化合物，其中
Rh是氢或甲基。
实施方式167：根据实施方式162的化合物，其中
G是-C(CH3)2-C(O)-O-Rh。
实施方式168：根据实施方式167的化合物，其中
Rh是氢或甲基。
实施方式169：根据实施方式162的化合物，其中
G是-CH(CH3)-C(O)-O-Rh。
实施方式170：根据实施方式169的化合物，其中
Rh是氢或甲基。
实施方式171：根据实施方式157的化合物，其中
G是-C1-8烷基，由-C(O)NRhRk取代1次。
实施方式172：根据实施方式171的化合物，其中
G是CH2-C(O)-NRhRk。
实施方式173：根据实施方式172的化合物，其中
NRhRk是甲基氨基，二甲基氨基，或二乙基氨基。
实施方式174：根据实施方式172的化合物，其中
NRhRk是硫吗啉代或1,1-二氧代硫吗啉代。
实施方式175：根据实施方式172的化合物，其中
NRhRk是吗啉代，吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，或4-甲基哌嗪子基。
实施方式176：根据实施方式172的化合物，其中
NRhRk是吡咯烷子基，3-羟基-吡咯烷子基，3-甲氧基-吡咯烷子基，3-氨基-吡咯烷子基，3-(甲基氨基)-吡咯烷子基，3-(二甲基氨基)-吡咯烷子基，2-(羟基甲基)-吡咯烷子基，2-(二甲基氨基羰基)-吡咯烷子基或3,4-二羟基-吡咯烷子基。
实施方式177：根据实施方式172的化合物，其中
NRhRk是哌嗪子基，4-甲基哌嗪子基，4-(甲磺酰基)-哌嗪子基，或4-(二甲基氨基磺酰基)-哌嗪子基。
实施方式178：根据实施方式172的化合物，其中
NRhRk是哌啶子基，3-羟基哌啶子基，4-羟基哌啶子基，2-(羟基甲基)-哌啶子基，3-(羟基甲基)-哌啶子基，4-(羟基甲基)-哌啶子基，3-甲氧基-哌啶子基，4-(甲氧基甲基)-哌啶子基，4-(氟甲基)-哌啶子基，4-(三氟甲基)-哌啶子基，4-氰基-哌啶子基，4-氨基甲酰基-哌啶子基，4-(甲基氨基)-哌啶子基，4-(二甲基氨基)-哌啶子基，4-(甲基氨基甲基)-哌啶子基，或4-(二甲基氨基甲基)-哌啶子基。
实施方式179：根据实施方式172的化合物，其中
NRhRk是NHRk，其中Rk是2-羟基丙基，2-(甲磺酰基)-乙基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，1-甲基哌啶-4-基，哌啶-3-基，或1-甲基哌啶-3-基。
实施方式180：根据实施方式172的化合物，其中
NRhRk是N(CH3)Rk，其中Rk是2-羟基乙基，四氢吡喃-4-基，吡咯烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基，或哌嗪-3-基。
实施方式181：根据实施方式172的化合物，其中
NRhRk是N(CH2CH2OH)2。
实施方式182：根据实施方式171的化合物，其中
G是-(CH2)2-3-C(O)-N(CH3)2。
实施方式183：根据实施方式171的化合物，其中
G是-(CH2)3-C(O)-(4-甲基哌嗪子基)。
实施方式184：根据实施方式171的化合物，其中
G是-CH(CH3)-C(O)-NRhRk，其中NRhRk是甲基氨基，二甲基氨基，4-甲基哌嗪子基，或吗啉代。
实施方式185：根据实施方式171的化合物，其中
G是-C(CH3)2-C(O)-N(CH3)2。
实施方式186：根据实施方式157的化合物，其中
G是-CH-[C(O)-N(CH3)2]-[CH2OH]，-CH-[C(O)-N(CH3)2]-[(CH2)4-NH2]，或-CH-[C(O)-N(CH3)2]-[(CH2)4-N(CH3)2]。
实施方式187：根据实施方式157的化合物，其中
G是-C1-8烷基，由-O-Rh取代1次。
实施方式188：根据实施方式187的化合物，其中
G是-(CH2)2-O-Rh。
实施方式189：根据实施方式188的化合物，其中
Rh是氢，甲基，或乙基。
实施方式190：根据实施方式188的化合物，其中
Rh是三氟甲基，2-氟乙基，3-氟丙基，或2,2-二氟乙基。
实施方式191：根据实施方式188的化合物，其中
Rh是四氢呋喃-2-基甲基。
实施方式192：根据实施方式188的化合物，其中
Rh是2-羟基乙基。
实施方式193：根据实施方式188的化合物，其中
Rh是3-羟基丙基。
实施方式194：根据实施方式188的化合物，其中
Rh是2-甲氧基乙基。
实施方式195：根据实施方式188的化合物，其中
Rh是2-(2-羟基乙氧基)-乙基。
实施方式196：根据实施方式188的化合物，其中
Rh是2-羟基丙基或1-羟基丙-2-基。
实施方式197：根据实施方式188的化合物，其中
Rh是2-氰基乙基，2-(甲基羰基氨基)-乙基，或2-(甲磺酰基氨基)-乙基。
实施方式198：根据实施方式188的化合物，其中
Rh是2-氨基乙基，2-(甲基氨基)-乙基，或2-(二甲基氨基)-乙基。
实施方式199：根据实施方式188的化合物，其中
Rh是氨基甲酰基甲基。
实施方式200：根据实施方式187的化合物，其中
G是-(CH2)3-O-Rh。
实施方式201：根据实施方式200的化合物，其中
Rh是氢，甲基，或乙基。
实施方式202：根据实施方式200的化合物，其中
Rh是2-羟基乙基。
实施方式203：根据实施方式187的化合物，其中
G是-(CH2)4-OH，-(CH2)5-OH，-CH2C(CH3)2-OH，-CH2C(CH3)2-OCH3，-CH2C(CH3)2-CH2-OH，-CH(CH3)-CH2-OCH3，-(CH2)3C(CH3)2-CH2-OH，-(CH2)2CH(CH3)-CH2-OH，或-(CH2)2CH(CH3)-OH。
实施方式204：根据实施方式187的化合物，其中
G是-CH2CH(CH3)-O-Rh。
实施方式205：根据实施方式204的化合物，其中
Rh是氢，甲基，或乙基。
实施方式206：根据实施方式157的化合物，其中
G是-CH2-CH(OH)-CH2-OH。
实施方式207：根据实施方式157的化合物，其中
G是-C1-8烷基，由-NRhRk取代1次。
实施方式208：根据实施方式207的化合物，其中
G是-(CH2)2-NRhRk。
实施方式209：根据实施方式208的化合物，其中
NRhRk是氨基，甲基氨基，或二甲基氨基。
实施方式210：根据实施方式208的化合物，其中
NRhRk是甲基羰基氨基。
实施方式211：根据实施方式208的化合物，其中
NRhRk是(二甲基氨基)甲基羰基氨基，羟基甲基羰基氨基，或1-羟基乙基羰基氨基。
实施方式212：根据实施方式208的化合物，其中
NRhRk是甲磺酰基氨基。
实施方式213：根据实施方式208的化合物，其中
NRhRk是哌啶子基，4-羟基哌啶子基，或3-羟基哌啶子基。
实施方式214：根据实施方式208的化合物，其中
NRhRk是哌啶子基，4,4-二氟哌啶子基，或3,3-二氟哌啶子基。
实施方式215：根据实施方式208的化合物，其中
NRhRk是2-氧代-吡咯烷子基，2-氧代-咪唑烷子基，或3-氧代-哌嗪子基。
实施方式216：根据实施方式208的化合物，其中
NRhRk是哌嗪子基，4-甲基哌嗪子基，吗啉代，或1,1-二氧代-硫吗啉代。
实施方式217：根据实施方式207的化合物，其中
G是-(CH2)3-NRhRk。
实施方式218：根据实施方式217的化合物，其中
NRhRk是氨基，二甲基氨基，或二乙基氨基。
实施方式219：根据实施方式217的化合物，其中
NRhRk是哌啶子基，4-甲基哌嗪子基，或吗啉代。
实施方式220：根据实施方式207的化合物，其中
G是-(CH2)4-NRhRk。
实施方式221：根据实施方式220的化合物，其中
NRhRk是氨基，二甲基氨基，或二乙基氨基。
实施方式222：根据实施方式156的化合物，其中
G是-C1-6亚烷基-杂环基，其中所述亚烷基和杂环基任选由独立选自Rc的取代基取代一次或多次。
实施方式223：根据实施方式222的化合物，其中
G是-CH2-杂环基，其中所述杂环基任选用选自Rc的取代基取代1次。
实施方式224：根据实施方式223的化合物，其中
所述杂环基是四氢吡喃-4-基，四氢呋喃-2-基，1,4-二噁烷-2-基，吗啉-2-基，四氢吡喃-2-基，哌啶-4-基，1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基，1-(二甲基氨基甲基羰基)-哌啶-4-基，哌嗪-2-基，或1-甲基-哌嗪-2-基。
实施方式225：根据实施方式156的化合物，其中
G是C3-10环烷基，任选由独立选自Rc的取代基取代一次或多次。
实施方式226：根据实施方式225的化合物，其中
G是4-羟基-环己基，4-羧基-环己基，或4-(二甲基氨基羰基)-环己基。
实施方式227：根据实施方式225的化合物，其中
G是1-羧基-环丙基，1-(乙氧基羰基)-环丙基，或1-(二甲基氨基-羰基)-环丙基。
实施方式228：根据实施方式156的化合物，其中
G是C1-6亚烷基-C3-10环烷基，其中所述亚烷基和环烷基任选由独立选自Rc的取代基取代一次或多次。
实施方式229：根据实施方式228的化合物，其中
G是-CH2-(4-羟基-环己基)。
实施方式230：根据实施方式228的化合物，其中
G是-(CH2)2-(4-羟基-环己基)。
实施方式231：根据实施方式228的化合物，其中
G是-CH2-[4-(羟基甲基)-环己基]。
实施方式232：根据实施方式156的化合物，其中
G是杂环基，任选由独立选自Rc的取代基取代一次或多次。
实施方式233：根据实施方式232的化合物，其中
G是哌啶-4-基，1-甲基-哌啶-4-基，1-羧基-哌啶-4-基，1-(甲磺酰基)-哌啶-4-基，1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基，1-(二甲基-氨基羰基)哌啶-4-基，或1-(二甲基氨基甲基羰基)-哌啶-4-基。
实施方式234：根据实施方式232的化合物，其中
G是哌啶-3-基或1-(二甲基氨基甲基羰基)-哌啶-3-基。
实施方式235：根据实施方式232的化合物，其中
G是1,1-二氧代-四氢噻吩-3-基。
实施方式236：根据实施方式232的化合物，其中
G是吡咯烷-3-基，1-甲基-吡咯烷-3-基，1-(2-羟基乙基)-吡咯烷-3-基，1-(2-羟基丙基)-吡咯烷-3-基，1-(2-羟基-2-甲基丙基)-吡咯烷-3-基，1-(1-羟基乙基羰基)-吡咯烷-3-基，1-(2-羧基乙基)-吡咯烷-3-基，或1-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-吡咯烷-3-基。
实施方式237：根据实施方式157的化合物，其中
G是-C1-8烷基，由-S-Rh取代1次。
实施方式238：根据实施方式237的化合物，其中
G是-(CH2)2-S-Rh。
实施方式239：根据实施方式238的化合物，其中
Rh是甲基或乙基。
实施方式240：根据实施方式238的化合物，其中
Rh是2-羟基乙基。
实施方式241：根据实施方式237的化合物，其中
G是-(CH2)3-S-Rh。
实施方式242：根据实施方式241的化合物，其中
Rh是甲基。
实施方式243：根据实施方式157的化合物，其中
G是-C1-8烷基，由-SO2-Rh取代1次。
实施方式244：根据实施方式243的化合物，其中
G是-(CH2)2-SO2-Rh。
实施方式245：根据实施方式244的化合物，其中
Rh是甲基或乙基。
实施方式246：根据实施方式244的化合物，其中
Rh是2-羟基乙基。
实施方式247：根据实施方式243的化合物，其中
G是-(CH2)3-SO2-Rh。
实施方式248：根据实施方式247的化合物，其中
Rh是甲基。
实施方式249：根据实施方式156的化合物，其中
G是-CH(CH3)-NRhRk，其中NRhRk是吡咯烷子基，哌啶子基，4-甲基-哌嗪子基，吗啉代，或二甲基氨基。
实施方式250：根据实施方式156的化合物，其中
G是1-(2-羟基丙基)-吡咯烷-3-基或1-(1-羟基乙基羰基)-吡咯烷-3-基。
实施方式251：根据实施方式156的化合物，其中
G是1-(二甲基氨基甲基羰基)-哌啶-4-基。
实施方式252：根据实施方式156的化合物，其中
G是-(CH2)3-5-OH。
实施方式253：根据实施方式156的化合物，其中
G是4-羟基-环己基甲基。
实施方式254：根据实施方式156的化合物，其中
G是-(CH2)2-NHC(O)-CH2-N(CH3)2。
实施方式255：根据实施方式156的化合物，其中
G是4-羟基-环己基甲基。
实施方式256：根据实施方式156的化合物，其中
G是-CH2-C(O)-NRhRk，其中NRhRk是3-羟基-吡咯烷子基或3-(二甲基-氨基)-吡咯烷子基。
实施方式257：根据实施方式156的化合物，其中
G是-CH2-C(O)-NRhRk，其中NRhRk是吗啉代。
实施方式258：根据实施方式156的化合物，其中
G是-CH2-C(O)-NRhRk，其中NRhRk是4-羟基-哌啶子基，4-甲氧基-哌啶子基，4-(羟基甲基)-哌啶子基，3-羟基-哌啶子基，3-甲氧基-哌啶子基，3-(羟基甲基)-哌啶子基，或4,4-二氟哌啶子基。
实施方式259：根据实施方式156的化合物，其中
G是-CH2-C(O)-NRhRk，其中NRhRk是二甲基氨基。
实施方式260：根据实施方式156的化合物，其中
G是-(CH2)2-O-(CH2)2-OH。
实施方式261：根据实施方式156的化合物，其中
G是-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3。
实施方式262：根据实施方式156的化合物，其中
G是-CH2-CH(CH3)-OH。
实施方式263：根据实施方式79至136中任一的化合物，其中
L是C(O)NH，而G是被杂芳基取代1次的C1-8烷基，其中所述杂芳基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式264：根据实施方式263的化合物，其中
G是-CH2-(2-呋喃基)，-CH2-(2-噻吩基)，-CH2-(2-噁唑基)，或-CH2-(2-噻唑基)。
实施方式265：根据实施方式263的化合物，其中
G是-(CH2)2-3-(1-吡咯基)，-(CH2)2-3-(1-吡唑基)，或-(CH2)2-3-(1-咪唑基)。
实施方式266：根据实施方式79至136中任一的化合物，其中
L是C(O)NH，而G是被苯基取代1次的C1-8烷基，其中所述苯基任选由独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式267：根据实施方式266的化合物，其中
G是-(-CH2)1-2-(4-羟基苯基)或-(-CH2)1-2-(4-甲氧基-3-羟基苯基)。
实施方式268：根据实施方式79至136中任一的化合物，其中
L是C(O)NH，而G是-CH2-C(O)NH-CH2-(4-羟基苯基)。
实施方式269：根据实施方式79至136中任一的化合物，其中
L是C(O)NH，而G是-CH2-C(O)-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶子基]。
实施方式270：根据实施方式1至269中任一的化合物，其中所述化合物是游离酸或游离碱形式。
实施方式271：根据实施方式1至269中任一的化合物，其中所述化合物是药学上可接受的盐形式。
实施例中的各途径说明合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法。技术人员将理解本发明化合物可以通过并非本文具体描述的那些方法来制备：调整本文描述的方法和/或例如通过本领域已知方法进行调整。
具有有用生物学活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的实例列于实施例部分和表1中。式(I)化合物或其药学上可接受的盐增加HMOX1水平或活性的能力用下述生物学测试确定。在如下所示的化学结构中，有时使用标准化学缩写。包括Me=甲基，Et=乙基，OMe=甲氧基，OEt=乙氧基，等。应注意，在某些情况下，名称可以描述化合物的盐形式。在这些情况下制得化合物的盐形式，而相应结构可以不显示存在平衡离子。对于以盐酸盐形式制得的化合物，其命名或结构都不期望描述平衡离子间的任意特定化学计量关系。
表1
增加HMOX1水平或活性的化合物能够用于治疗可以至少部分与氧化应激有关的疾病或病症比如但不限于心血管疾病，包括动脉硬化和高血压；糖尿病和与糖尿病有关的并发症比如肾小球肾病；脑神经变性病症比如阿尔茨海默病、帕金森病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和多发性硬化；哮喘；慢性阻塞性肺疾病；皮肤疾病；眼疾病，包括黄斑变性、白内障、轻度视网膜病和早产儿视网膜病；和癌症。
因此，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗这些疾病中的一种或多种。
在一种实施方式中，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在又一实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含实施方式1至271中任一的化合物(或盐)(如上所述)。在又一实施方式中，药物组合物包含实施方式1至271中任一的化合物(或盐)和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。
在一种实施方式中，含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂，含锭，糖锭，水性或油性悬浮液，可分散粉剂或颗粒剂，乳液，硬或软胶囊，或者糖浆剂或酏剂。期望用于口服使用的组合物可以根据任意已知方法制备，并且所述组合物可以含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以便提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有活性成分，其与适于制备片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未经包覆的或它们可以通过已知技术包覆以延缓胃肠道中的崩解和吸收，由此提供较更长时间段的持续作用。例如，可以使用延时物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们还可以通过描述于U.S.专利号4,356,108；4,166,452；和4,265,874的技术包覆以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。
在又一实施方式中，用于口服用途的配制剂还可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合，或者作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
在又一实施方式中，组合物可以包含含水悬浮液。含水悬浮液可以含有活性化合物，其与适于制备含水悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂是助悬剂，例如羧甲纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂比如卵磷脂，或氧化烯烃与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物比如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以含有一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，比如蔗糖或糖精。
另外，油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮于矿物油比如液体石蜡中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如上述那些和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂比如维生素C来防腐。
适于通过加水制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性化合物。适宜的分散或润湿剂和助悬剂是诸如上文已提及的那些。还可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液状石蜡，或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的胶类，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂，卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐混合物的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和矫味剂。
在又一实施方式中，本发明的药物组合物可以包含糖浆或酏剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。所述配制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射的含水或含油悬浮液形式。该悬浮液可以根据已知方法用上述的适宜分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水，林格溶液，和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发油方便地用作溶剂或悬浮介质。出于该意图，可以应用任意温和非挥发油，使用合成甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸可用于可注射剂制备中。
本发明的药物组合物还可以是用于直肠给药本发明化合物的栓剂形式。这些组合物能够这样制备：将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在普通温度下是固体，但在直肠温度是液体，从而在直肠中熔化以释放药物。例如，所述物质包括可可油和聚乙二醇。
在一种实施方式中，对于局部用途可以使用含有本发明化合物的霜剂，软膏剂，胶冻，溶液或悬浮液等。出于本申请的意图，局部施用将包括漱口剂和含漱剂。
在一种实施方式中，式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以以脂质体递送系统比如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡形式给予。脂质体可以自各种磷脂比如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中碱性或酸性基团在结构中存在，也包括在本发明范围内。术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的盐，其不是生物学或其它方面不希望的并且通过将游离碱与适宜的有机或无机酸反应或者通过将酸与适宜的有机或无机碱反应来一般地制备。代表性的盐包括下述盐：乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，依地酸钙，樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，棒酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，依地酸盐，乙二磺酸盐，依托酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰对氨苯基胂酸盐(glycolylarsanilate)，己基间苯二酚盐(hexyl resorcinate)，海巴明(hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，马来酸一钾盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-甲基葡萄糖胺，草酸盐，双羟萘酸盐(扑酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，聚半乳糖醛酸盐，钾盐，水杨酸盐，钠盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，单宁酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐，甲苯磺酸盐，三乙碘化物，三甲基铵盐和戊酸盐。在存在酸性取代基比如-COOH的情况下，能够形成铵盐、吗啉鎓盐、钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等，用作剂型。在存在碱性基团比如氨基或者碱性杂芳基残基比如吡啶基的情况下，能够形成酸盐，比如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，三氟乙酸盐，三氯乙酸盐，乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙酮酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，甲磺酸盐，乙烷磺酸盐，苦味酸盐等，和包括涉及Stephen M.Berge，等人，J.Pharm.Sci.，Vol 66(1)，pp.1-19(1977)中所述的药学上可接受的盐的酸。
从而，在又一实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在又一实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含实施方式1至271中任一的化合物(或盐)和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于医药中。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)，用于医药中。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种医药学上有效的活性化合物组合，用于同时、相继或依次给药的用途。本发明也提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)，与一种或多种医药学上有效的活性化合物组合，用于同时、相继或依次给药的用途。所述医药学上有效的活性成分的实例包括，但不限于，Nrf2活化剂，抗氧化剂，解毒剂，和抗炎剂。在一种实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含实施方式1至271中任一的化合物(或盐)和至少一种选自Nrf2活化剂，抗氧化剂，解毒剂，和抗炎剂的其它医药学上有效的活性成分。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)，与至少一种选自Nrf2活化剂、抗氧化剂、解毒剂、和抗炎剂的其它医药学上有效的活性成分组合，用于同时、相继或依次给药的用途。
Nrf2活化剂的实例包括莱菔硫烷，勒木党碱，15dPGJ2，黄腐酚，姜黄色素，鼠尾草酚，花姜酮，异硫氰酸酯(盐)，α-硫辛酸，奥替普拉(4-甲基-5-[2-吡嗪基]-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮)，1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮，和2,3-丁基-4-羟基茴香醚。
抗氧化剂的实例包括维生素C，维生素E，类胡萝卜素，类视黄醇(retinold)，多酚，类黄酮，木酚素，硒，丁羟茴醚，乙二胺四乙酸盐，依地酸钙钠，乙酰半胱氨酸，普罗布考，和tempo。
解毒剂的实例包括二甲基caprol，谷胱甘肽，乙酰半胱氨酸，甲硫氨酸，碳酸氢钠，去铁胺甲磺酸盐，依地酸钙钠，曲恩汀盐酸盐，青霉胺，和药用炭。
抗炎剂包括甾族抗炎剂和非甾体抗炎剂。甾族抗炎剂的实例包括乙酸可的松，氢化可的松，乙酸帕拉米松，泼尼松龙，泼尼松龙，甲基氢化泼尼松，地塞米松，曲安西龙，和倍他米松。非甾体抗炎剂的实例包括水杨酸非甾体抗炎剂比如阿司匹林，二氟尼柳(difiunisal)，阿司匹林+维生素C，和阿司匹林二铝酸盐；芳基酸非甾体抗炎剂比如双氯芬酸钠，舒林酸，芬布芬，吲哚美辛，吲哚美辛法呢基，阿西美辛，马来酸丙谷美辛，氨芬酸钠(anfenac sodium)，萘丁美酮(nabmeton)，莫苯唑酸，和etodorag；灭酸非甾体抗炎剂比如甲芬那酸，氟芬那酸铝，托芬那酸，和夫洛非宁；丙酸非甾体抗炎剂比如布洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，萘普生，普拉洛芬，非诺洛芬钙，thiaprofen，奥沙普秦，洛索洛芬钠，阿明洛芬，和扎托洛芬；昔康类非甾类抗炎剂比如吡罗昔康，安吡昔康，替诺昔康，氯诺昔康，和美洛昔康；以及碱性非甾体抗炎剂比如噻拉米特盐酸盐，依匹唑，和依莫法宗。
使用方法
式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以用于治疗可通过活化转录因子Nrf2，通过增加HMOX1活性和/或量，或通过减少受试者中的ROS量治疗的疾病或病症。所述治疗可以是全身性或靶向性的，例如靶向人体中单核细胞和巨噬细胞存在的可诱导的血红素加氧酶。
可以通过活化转录因子Nrf2，通过增加HMOX1活性和/或量，或通过减少受试者中的ROS量治疗的疾病或病症的实例包括脑神经变性病症，眼疾病，皮肤疾病，哮喘，癌症，动脉硬化以及与其有关的疾病或病症。脑神经变性病症的实例包括阿尔茨海默病，帕金森病，和肌萎缩性侧索硬化。此外，眼疾病的实例包括年龄相关性黄斑变性，白内障，轻度视网膜病，和早产儿视网膜病。慢性炎性疾病的特定实例包括脉管炎，肺支气管炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，肝炎，胰腺炎，皮炎，食管炎，溃疡性结肠炎，克罗恩病，和结膜炎。可以治疗的病症的其它实例包括血栓形成和肾疾病。因此，本发明提供治疗方法，其包括向受试者给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐以便治疗上述疾病或病症之一。
在一种实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括向人类给药实施方式1至271中任一的化合物(或盐)。在又一实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括向人类给药至少0.1毫克的实施方式1至271中任一的化合物(或盐)。
在又一实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括向人类给药实施方式1至271中任一的化合物(或盐)以治疗慢性炎症。在又一实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括向人类给药实施方式1至271中任一的化合物(或盐)以治疗选自类风湿性关节炎，慢性炎性肠病，多发性硬化，哮喘，气道炎性疾病，腱炎，和慢性脑炎的疾病或病症。
在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)，用于医药中。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)，用于治疗慢性炎症。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)，用于预防慢性炎症。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)，用于治疗选自类风湿性关节炎，慢性炎性肠病，多发性硬化，哮喘，气道炎性疾病，腱炎，和慢性脑炎的疾病或病症。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)，用于预防选自类风湿性关节炎，慢性炎性肠病，多发性硬化，哮喘，气道炎性疾病，腱炎，和慢性脑炎的疾病或病症。
在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)用于制备药物的用途，所述药物用于治疗慢性炎症。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)用于制备药物的用途，所述药物用于预防慢性炎症。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)用于制备药物的用途，所述药物用于治疗选自类风湿性关节炎，慢性炎性肠病，多发性硬化，哮喘，气道炎性疾病，腱炎，和慢性脑炎的疾病或病症。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)用于制备药物的用途，所述药物用于预防选自类风湿性关节炎，慢性炎性肠病，多发性硬化，哮喘，气道炎性疾病，腱炎，和慢性脑炎的疾病或病症。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)用于制备药物的用途，所述药物用于预防选自类风湿性关节炎，慢性炎性肠病，多发性硬化，哮喘，气道炎性疾病，腱炎，和慢性脑炎的疾病或病症。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)用于制备药物的用途，所述药物用于预防选自类风湿性关节炎，慢性炎性肠病，多发性硬化，哮喘，气道炎性疾病，腱炎，和慢性脑炎的疾病或病症。
在又一实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括向人类给药实施方式1至271中任一的化合物(或盐)以增加受试者中HMOX1的活性或量。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)用于制备药物的用途，所述药物用于增加人类中HMOX1的活性或量。
在又一实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括向人类给药实施方式1至271中任一的化合物(或盐)以治疗选自下述的疾病或病症：心血管疾病，包括动脉硬化，外周血管病，血栓形成，缺血-再灌注事件，充血性心力衰竭，原发和继发的肺动脉高血压和高血压；肾疾病比如急性肾小管坏死(acute tubular necrosis)；肾小球肾炎，包括与糖尿病有关的并发症，包括肾小球肾病和对透析的支持性医护包括维护动脉瘘管(supportive carefor dialysis including maintenance of arterial fistulas)；肺疾病，包括支气管炎，支气管扩张症(bronchiecstasis)，慢性阻塞性肺疾病，肺水肿，哮喘，气肿，肉瘤样病；肝疾病，包括导致结瘢和纤维化的那些比如胆汁淤积、乙型肝炎和丙型肝炎感染、肝硬化；自身免疫性疾病及其并发症，包括类风湿性关节炎，强直性椎关节强硬，全身性红斑狼疮，硬皮病和牛皮癣；脑神经变性病症，包括阿尔茨海默病，帕金森病，ALS(肌萎缩性侧索硬化)和多发性硬化；皮肤疾病；眼疾病，包括黄斑变性，白内障，轻度视网膜病，和糖尿病性视网膜病，早产；和癌症；对移植包括移植存活力的支持性医护和减少缺血损害。
在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)，用于选自下述的疾病或病症的治疗：心血管疾病，包括动脉硬化，外周血管病，血栓形成，缺血-再灌注事件，充血性心力衰竭，原发和继发肺动脉高血压和高血压；肾疾病比如急性肾小管坏死；肾小球肾炎，包括与糖尿病有关的并发症，包括肾小球肾病和对透析的支持性医护，包括维护动脉瘘管；肺疾病，包括支气管炎，支气管扩张症，慢性阻塞性肺疾病，肺水肿，哮喘，气肿，肉瘤样病；肝疾病，包括导致结瘢和纤维化的那些比如胆汁淤积、乙型肝炎和丙型肝炎感染、肝硬化；自身免疫性疾病及其并发症，包括类风湿性关节炎，强直性椎关节强硬，全身性红斑狼疮，硬皮病和牛皮癣；脑神经变性病症，包括阿尔茨海默病，帕金森病，ALS(肌萎缩性侧索硬化)和多发性硬化；皮肤疾病；眼疾病，包括黄斑变性，白内障，轻度视网膜病，和糖尿病性视网膜病，早产；和癌症；对移植包括移植存活力的支持性医护和减少缺血损害。
在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)，用于预防选自下述的疾病或病症：心血管疾病，包括动脉硬化，外周血管病，血栓形成，缺血-再灌注事件，充血性心力衰竭，原发和继发肺动脉高血压和高血压；肾疾病比如急性肾小管坏死；肾小球肾炎，包括与糖尿病有关的并发症，包括肾小球肾病和对透析的支持性医护包括维护动脉瘘管；肺疾病，包括支气管炎，支气管扩张症，慢性阻塞性肺疾病，肺水肿，哮喘，气肿，肉瘤样病；肝疾病，包括导致结瘢和纤维化的那些比如胆汁淤积、乙型肝炎和丙型肝炎感染、肝硬化；自身免疫性疾病及其并发症，包括类风湿性关节炎，强直性椎关节强硬，全身性红斑狼疮，硬皮病和牛皮癣；脑神经变性病症，包括阿尔茨海默病，帕金森病，ALS(肌萎缩性侧索硬化)和多发性硬化；皮肤疾病；眼疾病，包括黄斑变性，白内障，轻度视网膜病，和糖尿病性视网膜病，早产；和癌症；对移植包括移植存活力的支持性医护和减少缺血损害。
在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)用于制备药物的用途，所述药物用于治疗选自下述的疾病或病症：心血管疾病，包括动脉硬化，外周血管病，血栓形成，缺血-再灌注事件，充血性心力衰竭，原发和继发肺动脉高血压和高血压；肾疾病比如急性肾小管坏死；肾小球肾炎，包括与糖尿病有关的并发症，包括肾小球肾病和对透析的支持性医护包括维护动脉瘘管；肺疾病，包括支气管炎，支气管扩张症，慢性阻塞性肺疾病，肺水肿，哮喘，气肿，肉瘤样病；肝疾病，包括导致结瘢和纤维化的那些比如胆汁淤积，乙型肝炎和丙型肝炎感染，肝硬化；自身免疫性疾病及其并发症，包括类风湿性关节炎，强直性椎关节强硬，全身性红斑狼疮，硬皮病和牛皮癣；脑神经变性病症，包括阿尔茨海默病，帕金森病，ALS(肌萎缩性侧索硬化)和多发性硬化；皮肤疾病；眼疾病，包括黄斑变性，白内障，轻度视网膜病，和糖尿病性视网膜病，早产；和癌症；对移植包括移植存活力的支持性医护和减少缺血损害。
在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至271中任一的化合物(或盐)用于制备药物的用途，所述药物用于预防选自下述的疾病或病症：心血管疾病，包括动脉硬化，外周血管病，血栓形成，缺血-再灌注事件，充血性心力衰竭，原发和继发肺动脉高血压和高血压；肾疾病比如急性肾小管坏死；肾小球肾炎，包括与糖尿病有关的并发症，包括肾小球肾病和对透析的支持性医护，包括维护动脉瘘管；肺疾病，包括支气管炎，支气管扩张症，慢性阻塞性肺疾病，肺水肿，哮喘，气肿，肉瘤样病；肝疾病，包括导致结瘢和纤维化的那些比如胆汁淤积，乙型肝炎和丙型肝炎感染，肝硬化；自身免疫性疾病及其并发症，包括类风湿性关节炎，强直性椎关节强硬，全身性红斑狼疮，硬皮病和牛皮癣；脑神经变性病症，包括阿尔茨海默病，帕金森病，ALS(肌萎缩性侧索硬化)和多发性硬化；皮肤疾病；眼疾病，包括黄斑变性，白内障，轻度视网膜病，和糖尿病性视网膜病，早产；和癌症；对移植包括移植存活力的支持性医护和减少缺血损害。
在上述方法或用途各自中，实施方式中1至271中任一的化合物(或盐)可以作为上述药学配制剂的一部分给予至受试者。
实施例
制备本发明化合物的方法中所用的一般程序描述如下。
一般实验部分
LC-MS数据这样获得：在平行MUXTM系统上用梯度洗脱，运行4个1525二元HPLC泵，配有Mux-UV 2488多通道UV-Vis检测器(于215和254nM记录)和Leap Technologies HTS PAL自动采样器，用Sepax GP-C18，4.6 x 50mm；5微米颗粒尺寸柱。通常，自25%B(97.5%乙腈，2.5%水，0.05%TFA)和75%A(97.5%水，2.5%乙腈，0.05%TFA)至100%B进行3分钟的梯度。系统通过接口与用电喷雾离子化的WatersMicromass ZQ质谱仪联用。使用MassLynx软件。全部MS数据都以正模式获得，除非另有指明。报告的m/z数据对于M+离子一般精确到约±1。
1H NMR数据在Mercury 400MHz光谱仪上获得，化学位移用残余溶剂质子信号(例如，CDCl3中残余的CHCl3)作参考或用TMS信号作内标。在某些实验中使用微波加热程序，在这些情况下，使用微波合成系统(CEM，Matthews，NC，USA)，其包括在升高的温度使用加压的玻璃反应容器。
全部试剂和溶剂包括无水溶剂都是可商购的并且作为接受的形式使用，除非另有指明。格氏试剂和有机锂试剂的任意溶液都是可商购的并且作为接受的形式以及在其标签所列的浓度下使用。在大多数情况中，用磁力搅拌设备和磁力搅拌子搅拌反应。使用空气敏感试剂的全部反应都在惰性气体下进行。对于不用微波产生设备加热的反应，实验部分中报告的反应温度是指置于反应容器周围的油浴或冷却浴的温度。对于用微波产生设备进行的反应，温度是指微波设备报告的温度。
缩写
下文是说明书中所用的一些通用缩写的定义。说明书还可以使用含义在有关领域熟知的其它缩写。
AcOH=乙酸
DCM=二氯甲烷
DIEA=二异丙基乙胺
DMAP=N,N'-二甲基氨基吡啶
DME=1,2-二甲氧基乙烷
DMF=N,N'-二甲基甲酰胺
DMSO=二甲亚砜
DPPA=叠氮化磷酸二苯酯
EDC=1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
1H NMR=质子核磁共振分析
HBTU=2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl=盐酸
LC/MS=液相色谱-质谱分析
MeOH=甲醇
OAc=乙酸根
THF=四氢呋喃
thioCDI=1,1’-硫羰基二咪唑
TLC=薄层色谱法
rt或RT=室温
h=小时
min=分
M=摩尔浓度
N=当量浓度
uL=ul=微升
mL=ml=毫升
ug=微克
mg=毫克
g=克
一般程序A：邻-或对-硝基卤代芳烃的Ipso取代
向硝基卤代芳烃的DMF溶液加入胺或醇钠，在室温下将反应混合物搅拌16小时。将其倾至水中，用乙酸乙酯萃取。经合并的有机萃取物用水洗涤，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，在真空下浓缩，提供产品，不再对其进一步纯化并将其直接用于后续步骤。
一般程序B：将硝基还原为胺
将10%Pd/C加入硝基化合物的甲醇溶液。所得混合物在室温下在H2气氛下搅拌16小时。然后，将内容物过滤通过C盐垫或硅胶，将固体用甲醇分次洗涤。将滤液和洗涤物合并并蒸发，提供相应的胺，不再对其进一步纯化并将其直接用于后续步骤。
一般程序C：形成氨基苯并噻唑
向苯胺的乙酸悬浮液加入异硫氰酸钾，在室温下将反应混合物搅拌10分钟。然后，在20分钟内将溴(1.5mL在乙酸(20mL)中的溶液)加入。在室温下将反应混合物搅拌24小时，然后倾倒至冰水中，用28%氢氧化铵水溶液调为碱性，将所得沉淀过滤，用水洗涤，减压干燥，提供所希望的取代的氨基苯并噻唑。产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
一般程序D：形成硫脲并将其转化为氨基苯并咪唑
将1,1’-硫羰基咪唑加入胺的DMF(10mL)溶液，在90-100℃将反应混合物搅拌(1-24小时)。在室温下向该反应混合物加入EDC，在60℃搅拌5分钟。在室温下向该反应混合物加入取代的苯二胺，在90℃搅拌16小时。然后，将反应混合物冷却至室温，倾至冰水中，过滤收集固体。这样获得的粗制产品通过与DCM-甲醇(9:1)研磨来纯化。
一般程序E：水解苯甲酸酯
将LiOH的水溶液加入酯的1:1THF/MeOH溶液，在60℃将所得混合物搅拌16小时。在反应完成之后，在真空下浓缩混合物。所得悬浮液的pH通过逐滴加入6N HCl调节至pH~3，过滤收集沉淀，用水洗涤，在真空下干燥。所希望的羧酸不加纯化地使用。
一般程序F：用HBTU作偶联剂形成酰胺
向羧酸的无水DMF(5-10mL)溶液加入DIEA随后HBTU，在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后加入胺，在室温下搅拌反应16小时。内容物用冰水稀释，产品沉淀。随后用水和DCM/甲醇洗涤过滤之后或者通过硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯(80:20至60:40)洗脱，分离出纯产品。
一般程序G：烷基腈还原
在氮气氛下，将氢化铝锂悬浮于无水醚(50mL)，冷却至0℃。滴加腈的无水醚(12.5mL)溶液，在室温下将反应混合物搅拌过夜。在冷却和激烈搅拌下，加入水(3mL)，氢氧化钠(20%，3mL)，和水(10mL)。倾析醚溶液，残余物用醚(2 x 12.5mL)洗涤。合并醚部分，在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩。
一般程序H：醇的氟化
向冷却至0℃的醇的DCM悬浮液逐滴加入二(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物。让反应返回室温，搅拌6小时。然后，将其冷却至0℃，滴加水(3mL)。水相用DCM(2 x 3mL)萃取。经合并的有机物在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩。
一般程序I：形成咪唑
步骤1：将芳基腈(按一般程序D获得的产品)溶于无水乙醇(25mL)，在-10℃30分钟内向该溶液仔细地导入盐酸气体。密封反应混合物，在室温下搅拌16h，提供芳基乙基亚氨酸酯(aryl ethylimidate)。然后将该粗制产品不加纯化地用于后续步骤。
步骤2：向芳基乙基亚氨酸酯的EtOH(10mL)溶液加入氨基乙醛缩二乙醇和AcOH。然后，将该混合物加热至60℃，搅拌2h。然后，将反应混合物冷却，并在真空下浓缩。将该粗制物质再次溶于EtOH(10ml)，将盐酸(0.2mL，6N在水中)加入混合物，在85℃回流16h。在反应完成之后，然后在真空下浓缩混合物，用三乙胺碱化，通过硅胶色谱法用DCM：MeOH(95:5至80:20)纯化，提供希望的咪唑。(53-76%收率)。
一般程序J：形成三唑
方法A：向苯甲酰胺的甲苯(10mL)溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛，并加热至110℃且回流3h。然后，将反应混合物冷却，并在真空下浓缩。然后，将该残余物溶于AcOH(2mL)，加入肼(1.0M THF溶液)，将该溶液加热至100℃并在该温度搅拌4h。在反应完成之后，将混合物浓缩，倾至冷的饱和碳酸氢钠溶液(25mL)中，用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。经合并的有机萃取物用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空下浓缩。然后，将该残余物通过硅胶色谱法用DCM：乙酸乙酯(70:30至50:50)作为洗脱系统纯化，提供所希望的三唑类(58-66%收率)。
方法B：向芳基乙基亚氨酸酯的EtOH(10mL)溶液加入甲酰肼或乙酰肼。然后，将反应混合物回流4h。在真空下浓缩混合物，通过硅胶色谱法用DCM：乙酸乙酯(70:30至40:60)纯化，提供希望的三唑类(47-61%收率)。
一般程序K：形成甲基酯
向用冰浴冷却至0℃的苯甲酸的甲醇溶液逐滴加入亚硫酰氯。然后，将反应混合物在50℃加热5小时。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。分开各相，水相用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机物在硫酸钠上干燥，然后过滤。蒸发溶剂，提供纯的甲基酯。
一般程序L：除去叔-Boc基团，提供芳基胺
在室温下将芳基氨基-叔丁基酯的DCM(10mL)溶液加入盐酸(3当量，4.0N二噁烷溶液)，搅拌3h。在反应完成之后，在真空下浓缩混合物，残余物用醚(10ml)洗涤，除去不希望的有机杂质，然后与DCM:己烷(2:8)研磨，提供所希望的胺，其是盐酸盐(77-85%收率)。
一般程序M：自烷基硫化物形成烷基砜
在-10℃，将烷基硫化物的DCM溶液加入过氧乙酸(2当量，32重量%乙酸溶液)。然后在室温下将反应混合物搅拌2-6小时。在反应完成之后，将混合物倾至饱和碳酸氢钠溶液(25mL)中，用DCM(25mL)萃取，在硫酸钠上干燥，在真空下浓缩。然后，将残余物与DCM:己烷(2:8)研磨，提供所希望的砜。如果必需，将残余物通过硅胶色谱法用DCM：乙酸乙酯(80:20至60:40)作为洗脱系统纯化，提供所希望的砜(88-96%收率)。
一般程序N：用DPPA作偶联剂形成酰胺
向羧酸的无水DMF溶液加入DIEA随后加入DPPA，在室温下将反应混合物搅拌30分钟。然后加入胺，在室温下搅拌反应2小时。内容物用冰水稀释，产品沉淀。随后用水和DCM/甲醇洗涤过滤之后或者通过硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂之后，分离得到纯产品。
一般程序O：Fmoc脱保护
在室温下，向胺的芴甲基(fluroenylmethyl)氨基甲酸酯的DMF溶液加入20%(v/v)哌啶。然后，将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。分开各相，水相用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机物在硫酸钠上干燥，然后过滤。蒸发溶剂，粗制化合物通过快速色谱法用DCM:甲醇作为洗脱剂纯化。
一般程序P：还原胺化
在室温下向胺的DCM溶液加入醛和三乙酰氧基硼氢化钠。然后，将反应混合物搅拌2-8小时。将反应加入DCM和饱和碳酸氢钠水溶液。分开各相，水相用DCM萃取两次。经合并的有机物在硫酸钠上干燥，然后过滤。蒸发溶剂，将粗制化合物通过快速色谱法用DCM:甲醇作为洗脱剂纯化。
一般程序Q：形成磺酰胺
向0℃的胺的DCM溶液加入三乙胺随后逐滴加入磺酰氯。然后，在0℃将反应混合物搅拌20分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应加入DCM和饱和碳酸氢钠水溶液。分开各相，水相用DCM萃取两次。经合并的有机物在硫酸钠上干燥，然后过滤。蒸发溶剂，将粗制化合物通过快速色谱法用DCM:甲醇作为洗脱剂纯化。
一般程序R：形成酰胺
向0℃的胺的DCM溶液加入三乙胺随后逐滴加入酰氯。然后，在0℃将反应混合物搅拌20分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应加入DCM和饱和碳酸氢钠水溶液。分开各相，水相用DCM萃取两次。经合并的有机物在硫酸钠上干燥，然后过滤。蒸发溶剂，将粗制化合物通过快速色谱法用DCM:甲醇作为洗脱剂纯化。
一般程序S：醇/胺的烷基化
在室温下，向醇/胺的二噁烷或DMF溶液加入二苄基-(2-氯-乙基)-胺，随后加入50%(w/w)KOH水溶液或DIEA和催化量的溴化四丁基铵。在55℃，将反应混合物搅拌8小时。将反应加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取。分开各相，经合并的有机物在硫酸钠上干燥，然后过滤。蒸发溶剂，将粗制化合物通过快速色谱法用己烷:乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。
一般程序T：胺的脱苄基化
在室温下，向二苄基胺的甲醇溶液加入Pd-C 20%重量。于60 PSI在室温下使反应混合物经受氢气氛12-24小时。将反应混合物过滤通过C盐，用甲醇洗涤。蒸发滤液以分离纯化合物。
一般程序U：将烷基卤转化为叠氮化物
向烷基溴的无水DMF溶液加入叠氮化钠，在室温下将反应混合物搅拌16小时。在反应完成之后，将内容物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩。
一般程序V：将醇转化为甲苯磺酸酯
向醇的吡啶溶液加入DMAP，将反应混合物冷却至0℃。加入对-甲苯磺酰氯，在0℃将反应混合物继续搅拌3小时。在反应完成之后，将内容物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl，饱和碳酸氢钠水溶液，然后用水洗涤。然后，将其在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩。
一般程序W：甲苯磺酸酯和醇的反应
向醇和甲苯磺酸酯的甲苯溶液加入50%NaOH水溶液和硫酸氢四丁基铵。在80℃，将反应混合物搅拌3小时，然后在50℃搅拌16小时。在反应完成之后，加入氯化铵水溶液，将反应混合物进一步用乙酸乙酯稀释。分开各相，水相用乙酸乙酯萃取。经合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩。
一般程序X：采用醇开环环氧化物
向醇和环氧化物的无水DMF溶液加入氢氧化钾，在室温下将反应混合物搅拌16小时，然后在60℃再搅拌24小时。在反应完成之后，将内容物真空浓缩。纯产品通过硅胶色谱法得以分离。
实施例1：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲 基酰胺
4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸(825mg)这样制备：按一般程序A，起始自4-氟-3-硝基-苯甲酸(1.0g)和甲胺(2M的THF溶液，8.1mL)的THF溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
合成N-甲基-4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酰胺(375mg)这样制备：按一般程序F，起始自4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸(500mg)，HBTU(1.45g)，DIEA(0.89mL)，和甲胺(2M的THF溶液，8.1mL)。通过硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。
3-氨基-N-甲基-4-甲基氨基-苯甲酰胺(460mg)这样制备：按一般程序B，起始自N-甲基-4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酰胺(535mg)和Pd/C(10%重量，54mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(74mg)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-N-甲基-4-甲基氨基-苯甲酰胺(460mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(499mg)，1,1'-硫羰基-二咪唑(454mg)，和EDC(611mg)。LC/MS：m/z 423.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(bs，1H)，8.42(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.75(d，2H)，7.50(d，1H)，7.36(d，1H)，3.68(bs，3H)，2.81(d，3H)。
实施例2：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲 酯
4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)这样制备：按一般程序A，起始自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)和甲胺(2M的THF溶液，6.95mL)的DMF溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(677mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)和Pd/C(10%重量，82mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.47g)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(1.5g)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(1.62g)，1,1'-硫羰基-二咪唑(1.48g)，和EDC(1.99g)。LC/MS：m/z 423.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.20(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(bs，1H)，7.78-7.63(m，1H)，7.51(d，1H)，7.35(d，2H)，3.86(s，3H)，3.63(bs，3H)。
实施例3：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(185mg)这样制备：按一般程序E，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(200mg)和氢氧化锂(80mg)。LC/MS：m/z 409.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.16(s，1H)，7.95(s，1H)，7.86(d，1H)，7.78-7.61(m，2H)，7.51(d，1H)，7.37(d，1H)，3.67(s，3H)，未观察到-COOH质子信号。
实施例4：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 乙氧基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺(27mg)这样制备：按一般程序N，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(90mg)，2-乙氧基乙胺(20mg)，DPPA(61mg)，和DIEA(28mg)。LC/MS：m/z 481.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.37(bs，1H)，8.47(s，1H)，8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76(d，1H)，7.71(d，1H)，7.47(d，1H)，7.35(s，1H)，3.62(bs，3H)，3.54-3.37(m，6H)，1.11(t，3H)。
实施例5：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸环 丙基甲基-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲基-酰胺(24mg)这样制备：按一般程序N，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(90mg)，环丙烷-甲胺(16mg)，DPPA(48uL)，和DIEA(39uL)。LC/MS：m/z 462.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.16(bs，1H)，8.30(s，1H)，7.87(s，1H)，7.68(s，1H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.26(d，1H)，7.12(d，1H)，3.40(bs，3H)，2.94(t，2H)，0.89-0.78(m，1H)，0.21(d，2H)，0.02(d，2H)。
实施例6：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙 基酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺(17mg)这样制备：按一般程序N，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，乙胺(2M的THF溶液，123uL)，DPPA(53uL)，和DIEA(43uL)。LC/MS：436.9m/z(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.43(s，1H)，8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79-7.65(m，2H)，7.46(d，1H)，7.35(s，1H)，3.62(bs，3H)，3.30-3.23(m，2H)，1.13(t，3H)，未观察到-NH质子信号。
实施例7：
[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吡 咯烷-1-基-甲酮
[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮(34mg)这样制备：按一般程序N，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，吡咯烷(17mg)，DPPA(53uL)，和DIEA(43uL)。LC/MS：m/z 462.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.28(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.80-7.56(m，2H)，7.42(s，2H)，7.33(d，1H)，3.63(s，3H)，3.55-3.33(m，4H)，1.95-1.74(m，4H)。
实施例8：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 甲氧基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(22mg)这样制备：按一般程序N，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，2-甲氧基-乙胺(18mg)，DPPA(53uL)，和DIEA(43uL)。LC/MS：m/z 466.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.36(bs，1H)，8.47(s，1H)，8.08(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76(s，1H)，7.71(d，1H)，7.47(d，1H)，7.34(d，1H)，3.62(bs，3H)，3.53-3.38(m，4H)，3.27(s，3H)。
实施例9：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 氟-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氟-乙基)-酰胺(31mg)这样制备：按一般程序N，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，2-氟乙胺盐酸盐(24mg)，DPPA(53uL)，和DIEA(43uL)。LC/MS：m/z 454.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.37(bs，1H)，8.67(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.49(d，1H)，7.34(d，1H)，4.61(t，1H)，4.49(t，1H)，3.62(bs，3H)，3.58-3.48(m，2H)。
实施例10：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 羟基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(27mg)这样制备：按一般程序N，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，乙醇胺(15mg)，DPPA(53uL)，和DIEA(43uL)。LC/MS：m/z 452.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.37(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.81-7.56(m，2H)，7.46(d，1H)，7.34(d，1H)，4.72(s，1H)，3.64(s，3H)，3.58-3.48(m，2H)，3.40-3.32(m，2H)，未观察到-NH质子信号。
实施例11：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3- 吡唑-1-基-丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-吡唑-1-基-丙基)-酰胺(99mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-胺二盐酸盐(50mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 517.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.36(bs，1H)，8.48(s，1H)，8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.81-7.63(m，3H)，7.47(d，1H)，7.43(d，1H)，7.35(d，1H)，6.22(t，1H)，4.18(t，2H)，3.62(bs，3H)，3.26(q，2H)，2.09-1.97(m，2H)。
实施例12：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸丙 基酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸丙基酰胺(86mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(100mg)，丙胺(16mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 450.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.38(bs，1H)，8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(d，1H)，7.72(d，1H)，7.46(d，1H)，7.34(d，1H)，3.62(bs，3H)，3.22(q，2H)，1.60-1.45(m，2H)，0.90(t，3H)。
实施例13：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3- 羟基-丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺(98mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，3-氨基-1-丙醇(20mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 466.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.40(bs，1H)，8.39(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78-7.60(m，2H)，7.45(d，1H)，7.34(d，1H)，4.48(s，1H)，3.63(bs，3H)，3.48(q，2H)，3.38-3.30(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)。
实施例14：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3- 乙氧基-丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-乙氧基-丙基)-酰胺(97mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，3-乙氧基-丙胺(28mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 494.9。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.36(bs，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78-7.64(m，2H)，7.46(d，1H)，7.34(d，1H)，3.62(bs，3H)，3.45-3.37(m，4H)，3.36-3.31(m，2H)，1.83-1.70(m，2H)，1.10(t，3H)。
实施例15：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸吗 啉-4-基酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸吗啉-4-基酰胺(100mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，4-氨基吗啉(28mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 493.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.40(bs，1H)，9.49(s，1H)，8.02(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78-7.59(m，2H)，7.47(d，1H)，7.34(d，1H)，3.78-3.56(m，7H)，2.93-2.84(m，4H)。
实施例16：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 (2,2,2-三氟-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺(102mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，2,2,2-三氟乙基胺(27mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 490.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.40(bs，1H)，9.05(s，1H)，8.12(s，1H)，7.90(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(d，1H)，7.51(d，1H)，7.34(d，1H)，4.18-4.01(m，2H)，3.62(bs，3H)。
实施例17：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(四 氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(91mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，4-氨基-甲基四氢吡喃盐酸盐(41mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 507.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.47(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.77(d，1H)，7.73(d，1H)，7.48(d，1H)，7.35(d，1H)，3.86(d，2H)，3.63(bs，3H)，3.28(t，2H)，3.18(t，2H)，1.91-1.62(m，1H)，3.28(d，2H)，1.30-1.14(m，2H)，未观察到-NH质子信号。
实施例18：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(四 氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺(73mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，四氢糠基胺(27mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 492.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.37(bs，1H)，8.47(s，1H)，8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.77(d，1H)，7.72(d，1H)，7.47(d，1H)，7.34(d，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.78(q，1H)，3.74-3.57(m，5H)，3.38-3.31(m，1H)，2.00-1.73(m，3H)，1.68-1.53(m，1H)。
实施例19：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3- 甲氧基-丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺(91mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，3-甲氧基-丙胺(24mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 480.9。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.37(bs，1H)，8.42(s，1H)，8.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78-7.63(m，2H)，7.46(d，1H)，7.34(d，1H)，3.62(bs，3H)，3.38(t，2H)，3.34-3.27(m，2H)，3.24(s，3H)，1.82-1.71(m，2H)。
实施例20：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(86mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，1-甲氧基-2-丙胺(24mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 480.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(bs，1H)，8.18(s，1H)，8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76(d，1H)，7.71(d，1H)，7.46(d，1H)，7.34(d，1H)，4.30-4.15(m，1H)，3.62(bs，3H)，3.42(dd，1H)，3.29(dd，1H)，3.27(s，3H)，1.14(d，3H)。
实施例21：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 羟基-丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-丙基)-酰胺(67mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，1-氨基-2-丙醇(20mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 466.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.40(bs，1H)，8.35(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86-7.66(m，2H)，7.48(d，1H)，7.36(d，1H)，4.77(d，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.64(bs，3H)，3.29-3.17(m，2H)，1.09(d，3H)。
实施例22：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺(68mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，2-甲氧基-2-甲基-丙胺(58mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 494.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.40(bs，1H)，8.17(t，1H)，8.08(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，1H)，7.73(d，1H)，7.48(d，1H)，7.36(d，1H)，3.64(bs，3H)，3.36(d，2H)，3.18(s，3H)，1.14(d，6H)。
实施例23：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(765mg)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(991mg)，2-氨基-6-(三氟甲基)苯并噻唑(1.0g)，1,1'-硫羰基二咪唑(1.09g)，和EDC(1.32g)。LC/MS：m/z 407.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.37(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.97(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.62-7.43(m，2H)，3.86(s，3H)，3.62(bs，3H)。
实施例24：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(434mg)这样制备：按一般程序E，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(765mg)和氢氧化锂(316mg)。LC/MS：m/z 393.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.77(bs，1H)，12.49(bs，1H)，8.34-8.14(m，2H)，7.93-7.73(m，2H)，7.67(d，1H)，7.52(d，1H)，3.64(bs，3H)。
实施例25：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲 氧基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(78mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，2-甲氧基-乙胺(21mg)，HBTU(116mg)，和DIEA(67uL)。LC/MS：m/z 450.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.45(bs，1H)，8.47(s，1H)，8.24(s，1H)，8.09(s，1H)，7.78(s，2H)，7.67(d，1H)，7.48(d，1H)，3.66(bs，3H)，3.51-3.39(m，4H)，3.27(s，3H)。
实施例26：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基 酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺(77mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(100mg)，乙胺(2M的THF溶液，254uL)，HBTU(116mg)，和DIEA(67uL)。LC/MS：m/z 421.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.46(bs，1H)，8.42(s，1H)，8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.74(s，2H)，7.64(d，1H)，7.48(d，1H)，3.66(bs，3H)，3.30(q，2H)，1.13(t，3H)。
实施例27：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟 基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(91mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，乙醇胺(17mg)，HBTU(116mg)，和DIEA(67uL)。LC/MS：m/z 436.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.46(bs，1H)，8.38(s，1H)，8.24(s，1H)，8.09(s，1H)，7.77(s，2H)，7.67(d，1H)，7.48(d，1H)，4.72(t，1H)，3.65(bs，3H)，3.52(q，2H)，3.34(q，2H)。
实施例28：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(842mg)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(650mg)，2-氨基-6-氯-苯并噻唑(556mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(715mg)，和EDC(865mg)。LC/MS：m/z 373.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(bs，1H)，8.19(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84(s，1H)，7.64(s，1H)，7.50(d，1H)，7.38(d，1H)，3.86(s，3H)，3.62(bs，3H)。
实施例29：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(250mg)这样制备：按一般程序E，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(842mg)和氢氧化锂(379mg)。LC/MS：m/z 359.9。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.12(s，1H)，7.92(d，1H)，7.83(d，1H)，7.55(s，1H)，7.48(d，1H)，7.38(dd，1H)，3.65(s，3H)，未观察到-COOH和-NH质子信号。
实施例30：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙 基)-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(9mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(90mg)，乙醇胺(17mg)，HBTU(114mg)，和DIEA(66uL)。LC/MS：m/z 402.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.35(bs，1H)，8.36(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(s，1H)，7.63(s，1H)，7.45(d，1H)，7.37(dd，1H)，4.72(t，1H)，3.63(bs，3H)，3.52(q，2H)，3.34(q，2H)。
实施例31：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基- 乙基)-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(51mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(90mg)，2-甲氧基乙胺(21mg)，HBTU(114mg)，和DIEA(66uL)。LC/MS：m/z 416.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.36(bs，1H)，8.46(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.75(s，1H)，7.64(s，1H)，7.46(d，1H)，7.38(dd，1H)，3.62(bs，3H)，3.50-3.39(m，4H)，3.27(s，3H)。
实施例32：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺(64mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(90mg)，乙胺(2M的THF溶液，251uL)，HBTU(114mg)，和DIEA(66uL)。LC/MS：m/z 386.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.38(bs，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(s，1H)，7.72(d，1H)，7.57(bs，1H)，7.44(d，1H)，7.37(dd，1H)，3.64(bs，3H)，3.30(q，2H)，1.13(t，3H)。
实施例33：
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(579mg)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(650mg)，2-氨基-5,6-二氟苯并噻唑(560mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(715mg)，和EDC(865mg)。LC/MS：m/z 375.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.51(bs，1H)，8.25(s，1H)，8.19(s，1H)，7.85(s，1H)，7.68(d，1H)，7.52(d，1H)，3.86(s，3H)，3.67(bs，3H)。
实施例34：
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(265mg)这样制备：按一般程序E，起始自2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(579mg)和氢氧化锂(260mg)。LC/MS：m/z361.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.75(bs，1H)，12.35(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.96(t，1H)，7.85(d，1H)，7.57(s，1H)，7.48(d，1H)，3.62(bs，3H)。
实施例35：
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰 胺
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺(55mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(90mg)，乙胺(2M的THF溶液，250uL)，HBTU(114mg)，和DIEA(65uL)。LC/MS：m/z 388.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.34(bs，1H)，8.42(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.55(s，1H)，7.45(d，1H)，3.62(s，3H)，3.30(q，2H)，1.13(t，3H)。
实施例36：
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基- 乙基)-酰胺
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(71mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(90mg)，乙醇胺(17mg)，HBTU(114mg)，和DIEA(65uL)。LC/MS：m/z 404.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.34(bs，1H)，8.38(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(t，1H)，7.76(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46(d，1H)，4.72(t，1H)，3.62(bs，3H)，3.52(q，2H)，3.34(q，2H)。
实施例37：
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧 基-乙基)-酰胺
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(60mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(90mg)，2-甲氧基乙胺(21mg)，HBTU(114mg)，和DIEA(65uL)。LC/MS：m/z 418.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.34(bs，1H)，8.48(t，1H)，8.05(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.77(d 1H)，7.58(dd，1H)，7.47(d，1H)，3.61(bs，3H)，3.50-3.39(m，4H)，3.27(s，3H)。
实施例38：
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲 基酰胺
3-甲基氨基-4-硝基-苯甲酸(1.1g)这样制备：按一般程序A，起始自3-氯-4-硝基-苯甲酸(1.0g)和甲胺(2M的THF溶液，8.1mL)的THF溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
N-甲基-3-甲基氨基-4-硝基-苯甲酰胺(407mg)这样制备：按一般程序N，起始自3-甲基氨基-4-硝基-苯甲酸(500mg)，DPPA(550uL)，DIEA(445uL)，和甲胺(2M的THF溶液，2.55mL)。
4-氨基-N-甲基-3-甲基氨基-苯甲酰胺(298mg，86%)这样制备：按一般程序B，起始自N-甲基-3-甲基氨基-4-硝基-苯甲酰胺(407mg)和Pd/C(10%重量，40mg)。粗制产品直接用于后续步骤。
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(11mg)这样制备：按一般程序D，起始自4-氨基-N-甲基-3-甲基氨基-苯甲酰胺(298mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(303mg)，1,1'-硫羰基-二咪唑(329mg)，和EDC(398mg)。LC/MS：m/z 422.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.39(s，1H)，8.01(s，1H)，7.88(s，1H)，7.69(s，1H)，7.54(d，1H)，7.45(s，1H)，7.33(d，1H)，6.73(d，1H)，3.63(bs，3H)，3.46(s，3H)。
实施例39：
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸(750mg)这样制备：按一般程序A，起始自2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸(1.0g)和甲胺(2M的THF溶液，2.46mL)的THF溶液。
2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺这样制备：按一般程序F，起始自2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸(75mg)，HBTU(159mg)，DIEA(92uL)，和2-甲氧基乙胺(26mg)。粗制产品不加进一步纯化地直接用于后续步骤。
5-氨基-2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基氨基-苯甲酰胺(72mg)这样制备：按一般程序B，起始自2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺和Pd/C(10%重量，10mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(41mg)这样制备：按一般程序D，起始自5-氨基-2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基氨基-苯甲酰胺(72mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑(59mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(64mg)，和EDC(77mg)。LC/MS：m/z 484.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.35(bs，1H)，8.16(s，1H)，7.91(d，1H)，7.88(s，1H)，7.73(d，1H)，7.50(d，1H)，7.36(d，1H)，3.61(bs，3H)，3.51-3.40(m，4H)，3.30(s，3H)。
实施例40：
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧 酸甲酯
2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(440mg)这样制备：按一般程序K，起始自2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸(500mg)和亚硫酰氯(233uL)。
2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸(375mg)这样制备：按一般程序A，起始自2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(440mg)和甲胺(2M的THF溶液，1.01mL)的DMF溶液。
5-氨基-2-氟-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(115mg)这样制备：按一般程序B，起始自2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯(150mg)和Pd/C(10%重量，15mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(140mg)这样制备：按一般程序D，起始自5-氨基-2-氟-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(115mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(115mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(126mg)，和EDC(153mg)。LC/MS：m/z 441.8。
实施例41：
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧 酸
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(121mg)这样制备：按一般程序E，起始自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(140mg)和氢氧化锂(53mg)。LC/MS：m/z 427.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.01(d，1H)，7.95(s，1H)，7.61(d，1H)，7.48(d，1H)，7.38(d，1H)，3.65(s，3H)，未观察到-COOH和-NH质子信号。
实施例42：
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧 酸乙基酰胺
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸乙基酰胺(65mg)这样制备：按一般程序F，起始自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，乙胺(2M的THF溶液，235uL)，HBTU(107mg)，和DIEA(62uL)。LC/MS：m/z454.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.34(bs，1H)，8.17(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(s，1H)，7.73(s，1H)，7.48(s，1H)，7.36(d，1H)，3.61(bs，3H)，3.33-3.21(m，2H)，1.14(t，3H)。
实施例43：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 吗啉-4-基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(92mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，4-(2-氨基-乙基)吗啉(36uL)，HBTU(112mg)，和DIEA(65uL)。LC/MS：m/z 521.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.40(bs，1H)，8.11(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79(d，1H)，7.73(d，1H)，7.52(d，1H)，7.36(d，1H)，3.85-3.48(m，7H)，2.89(s，2H)，2.73(s，2H)，2.51-2.48(m，4H)。
实施例44：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 三氟甲氧基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-三氟甲氧基-乙基)-酰胺(87mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，2-(三氟甲氧基)乙胺盐酸盐(45mg)，HBTU(112mg)，和DIEA(65uL)。LC/MS：m/z 520.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.41(bs，1H)，8.72(s，1H)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，1H)，7.74(d，1H)，7.51(d，1H)，7.36(d，1H)，4.23(t，2H)，3.81-3.55(m，5H)。
实施例45：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(244mg)这样制备：按一般程序G，起始自丙酮氰醇(3.34g)和氢化铝锂(3.13g)。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(97mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(24mg)，HBTU(112mg)，和DIEA(65uL)。LC/MS：m/z 480.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(bs，1H)，8.18(t，1H)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(d，1H)，7.73(d，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，4.60(s，1H)，3.64(s，3H)，3.29(d，2H)，1.14(s，6H)。
实施例46：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺(220mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(250mg)，2-(2-氨基乙氧基)乙醇(71mg)，HBTU(279mg)，和DIEA(160uL)。LC/MS：m/z 496.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(bs，1H)，8.47(t，1H)，8.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(d，1H)，7.73(d，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，4.61(t，1H)，3.64(s，3H)，3.57(t，2H)，3.51(t，2H)，3.49-3.41(m，4H)。
实施例47：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-酰胺(53mg)这样制备：按一般程序H，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺(50mg)和二(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(47uL)。LC/MS：m/z 498.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(bs，1H)，8.51(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86-7.62(m，2H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，4.63-4.46(m，1H)，3.80-3.69(m，2H)，3.68-3.52(m，6H)，3.46(q，2H)。
实施例48：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(呋 喃-2-基甲基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺(108mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，糠基胺(26mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 489.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.37(bs，1H)，8.92(s，1H)，8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.57(s，1H)，7.47(d，1H)，7.34(d，1H)，6.39(dd，1H)，6.27(d，1H)，4.48(d，2H)，3.62(s，3H)。
实施例49：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 ([1,4]二噁烷-2-基甲基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸([1,4]二噁烷-2-基甲基)-酰胺(88mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，c-[1,4]二噁烷-2-基-甲胺(32mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 508.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.38(bs，1H)，8.52(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87-7.61(m，2H)，7.49(d，1H)，7.37(d，1H)，3.85-3.21(m，12H)。
实施例50：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 ((S)-2-羟基-丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺(70mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(20mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 466.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(s，1H)，8.36(s，1H)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(d，1H)，7.73(d，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，4.77(d，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.64(bs，3H)，3.27-3.20(m，2H)，1.09(d，3H)。
实施例51：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 ((R)-2-羟基-丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((R)-2-羟基-丙基)-酰胺(78mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(20mg)，HBTU(111mg)，和DIEA(64uL)。LC/MS：m/z 466.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(s，1H)，8.36(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86-7.65(m，2H)，7.48(d，1H)，7.36(d，1H)，4.77(d，1H)，3.89-3.77(m，1H)，3.64(bs，3H)，3.26-3.19(m，2H)，1.09(d，3H)。
实施例52：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(反 式-4-羟基-环己基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(反式-4-羟基-环己基)-酰胺(42mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，反式-4-氨基-环己醇(23mg)，HBTU(84mg)，和DIEA(48uL)。LC/MS：m/z506.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.40(s，1H)，8.17(s，1H)，8.08(s，1H)，7.92(s，1H)，7.82-7.64(m，2H)，7.47(d，1H)，7.36(d，1H)，4.57(d，1H)，3.81-3.68(m，1H)，3.64(bs，3H)，3.46-3.35(m，1H)，1.92-1.78(m，4H)，1.39(q，2H)，1.26(q，2H)。
实施例53：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-乙基]-酰胺(21mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-乙胺(29mg)，HBTU(84mg)，和DIEA(48uL)。LC/MS：m/z 536.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(s，1H)，8.46(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.83-7.65(m，2H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.64(bs，3H)，3.61-3.52(m，2H)，3.49-3.38(m，5H)，1.94-1.68(m，2H)，1.60-1.47(m，1H)。
实施例54：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 乙氧基-丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-丙基)-酰胺(31mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，2-乙氧基-丙胺(21mg)，HBTU(84mg)，和DIEA(48uL)。LC/MS：m/z 494.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(s，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.92(s，1H)，7.83-7.66(m，2H)，7.48(d，1H)，7.36(d，1H)，3.79-3.43(m，5H)，3.41-3.30(m，2H)，3.29-3.18(m，1H)，1.14-1.08(m，6H)。
实施例55：
2-({[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰 基]-氨基}-甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯
2-({[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(76mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，2-氨基甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(44mg)，HBTU(84mg)，和DIEA(48uL)。LC/MS：m/z 607.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.41(s，1H)，8.59(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85-7.63(m，2H)，7.50(d，1H)，7.37(d，1H)，3.95-3.78(m，2H)，3.76-3.58(m，5H)，3.56-3.45(m，1H)，3.44-3.35(m，4H)，1.22(s，9H)。
实施例56：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(吗 啉-2-基甲基)-酰胺盐酸盐
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(吗啉-2-基甲基)-酰胺二盐酸盐(57mg)这样制备：按一般程序L，起始自2-({[1-甲基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(63mg)和HCl(4M的二噁烷溶液，260uL)。LC/MS：m/z 507.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.37(bs，2H)，8.68(t，1H)，8.11(s，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.64(d，1H)，7.52(d，1H)，7.38(d，1H)，4.04-3.86(m，2H)，3.76(t，1H)，3.69(s，3H)，3.52-3.31(m，2H)，3.28(d，1H)，3.18(d，1H)，3.06-2.90(m，1H)，2.80(q，1H)。
实施例57：
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺(52mg)这样制备：按一般程序F，起始自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，2-乙氧基乙胺(17mg)，HBTU(80mg)，和DIEA(46uL)。LC/MS：m/z 498.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.35(bs，1H)，8.14(d，1H)，7.92(s，1H)，7.89(d，1H)，7.73(d，1H)，7.50(d，1H)，7.37(s，1H)，3.60(bs，3H)，3.56-3.41(m，6H)，1.14(t，3H)。
实施例58：
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧 酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(32mg)这样制备：按一般程序F，起始自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，甘氨酸二甲基酰胺乙酸盐(32mg)，HBTU(80mg)，和DIEA(46uL)。LC/MS：m/z 511.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(bs，1H)，8.19-8.00(m，2H)，7.93(s，1H)，7.74(d，1H)，7.54(d，1H)，7.36(d，1H)，4.18(d，2H)，3.61(bs，3H)，3.01(s，3H)，2.89(s，3H)。
实施例59：
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(21mg)这样制备：按一般程序F，起始自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，4-(2-氨基乙基)吗啉(25mg)，HBTU(80mg)，和DIEA(46uL)。LC/MS：m/z 539.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.38(bs，1H)，9.54(s，1H)，8.41(s，1H)，7.95(s，1H)，7.74(s，1H)，7.56(s，1H)，7.36(d，1H)，4.01(d，2H)，3.80-3.51(m，7H)，3.25-3.09(m，2H)，2.53-2.49(m，4H)。
实施例60：
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(2-羟基-丙基)-酰胺
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-丙基)-酰胺(52mg)这样制备：按一般程序F，起始自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，1-氨基-2-丙醇(15mg)，HBTU(80mg)，和DIEA(46uL)。LC/MS：m/z 484.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.93(bs，1H)，12.35(bs，1H)，8.02(s，1H)，7.93(s，1H)，7.73(d，1H)，7.51(d，1H)，7.36(d，1H)，4.79(s，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.61(bs，3H)，3.29-3.17(m，2H)，1.10(d，3H)。
实施例61：
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑 -5-羧酸甲酯
2-甲氧基-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯(120mg)这样制备：按一般程序A，起始自2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯(200mg)和甲醇钠(190mg)的DMF溶液。
5-氨基-2-甲氧基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(95mg)这样制备：按一般程序B，起始自2-甲氧基-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯(120mg)和Pd/C(10%重量，12mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(80mg)这样制备：按一般程序D，起始自5-氨基-2-甲氧基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(95mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(82mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(90mg)，和EDC(108mg)。LC/MS：m/z 453.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.24，(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(s，1H)，7.71(d，1H)，7.36(d，1H)，7.24(s，1H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)，3.64(s，3H)。
实施例62：
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑 -5-羧酸
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(60mg)这样制备：按一般程序E，起始自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(80mg)和氢氧化锂(30mg)。LC/MS：m/z 439.8。
实施例63：
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑 -5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(37mg)这样制备：按一般程序F，起始自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(60mg)，甘氨酸二甲基酰胺乙酸盐(25mg)，HBTU(63mg)，和DIEA(36uL)。LC/MS：m/z 523.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.29(bs，1H)，8.84(t，1H)，8.26(s，1H)，7.90(s，1H)，7.72(d，1H)，7.35(d，1H)，7.30(s，1H)，4.21(d，2H)，4.04(s，3H)，3.65(s，3H)，3.00(s，3H)，2.91(s，3H)。
实施例64：
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑 -5-羧酸乙基酰胺
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺(37mg)这样制备：按一般程序F，起始自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，乙胺(2M的THF溶液，171uL)，HBTU(78mg)，和DIEA(45uL)。LC/MS：m/z 466.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.25(s，1H)，8.22(t，1H)，8.10(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，1H)，7.34(d，1H)，7.24(s，1H)，3.98(s，3H)，3.64(s，3H)，3.39-3.30(m，2H)，1.14(t，3H)。
实施例65：
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑 -5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺(72mg)这样制备：按一般程序F，起始自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，2-乙氧基乙胺(17mg)，HBTU(78mg)，和DIEA(45uL)。LC/MS：m/z 510.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.27(s，1H)，8.34(t，1H)，8.16(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，1H)，7.35(d，1H)，7.26(s，1H)，4.0(s，3H)，3.64(s，3H)，3.56-3.43(m，6H)，1.16(t，3H)。
实施例66：
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑 -5-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(69mg)这样制备：按一般程序F，起始自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，4-(2-氨基乙基)吗啉(25mg)，HBTU(78mg)，和DIEA(45uL)。LC/MS：m/z 551.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.27(bs，1H)，8.50(bs，1H)，8.18(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，1H)，7.35(d，1H)，7.28(s，1H)，4.02(s，3H)，3.76-3.55(m，7H)，3.38-3.27(m，4H)，2.52-2.49(m，4H)。
实施例67：
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑 -5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(55mg)这样制备：按一般程序F，起始自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，2-甲氧基-乙胺(14mg)，HBTU(78mg)，和DIEA(45uL)。LC/MS：m/z 496.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.26(s，1H)，8.32(s，1H)，8.15(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，1H)，7.34(s，1H)，7.26(s，1H)，4.00(s，3H)，3.64(s，3H)，3.51-3.47(m，4H)，3.31(s，3H)。
实施例68：
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑 -5-羧酸(2-羟基-丙基)-酰胺
6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(2-羟基-丙基)-酰胺(56mg)这样制备：按一般程序F，起始自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，1-氨基-2-丙醇(14mg)，HBTU(78mg)，和DIEA(45uL)。LC/MS：m/z 496.6。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.27(s，1H)，8.32(t，1H)，8.16(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，1H)，7.35(d，1H)，7.26(s，1H)，4,85(d，1H)，4.00(s，3H)，3.85-3.76(m，1H)，3.64(s，3H)，3.43-3.34(m，1H)，3.24-3.14(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例69：
6-二乙基氨基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并 咪唑-5-羧酸甲酯
2-二乙基氨基-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.2g)这样制备：按一般程序A，起始自2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.0g)和二乙胺(683uL)的DMF溶液。
5-氨基-2-二乙基氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(1.015g)这样制备：按一般程序B，起始自2-二乙基氨基-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.2g)和Pd/C(10%重量，120mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
6-二乙基氨基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.26g)这样制备：按一般程序D，起始自5-氨基-2-二乙基氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(1.015mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(656mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(714mg)，和EDC(865mg)。LC/MS：m/z494.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.21(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.80-7.56(m，2H)，7.34(d，1H)，7.25(s，1H)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H)，3.13-2.97(m，4H)，0.96(t，6H)。
实施例70：
6-二乙基氨基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并 咪唑-5-羧酸
6-二乙基氨基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(175mg)这样制备：按一般程序E，起始自6-二乙基氨基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(300mg)和氢氧化锂(102mg)。LC/MS：m/z 480.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.45(bs，1H)，8.25(bs，1H)，7.96(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80-7.62(m，1H)，7.38(d，1H)，3.68(s，3H)，3.41-3.25(m，4H)，0.94(t，6H)，未观察到-COOH质子信号。
实施例71：
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -6-羧酸乙酯
6-甲基氨基-5-硝基-烟酸乙酯(911mg)这样制备：按一般程序A，起始自6-氯-5-硝基-烟酸乙酯(1.0g)和甲胺(2M的THF溶液，3.25mL)的DMF溶液。
5-氨基-6-甲基氨基-烟酸乙酯(723mg)这样制备：按一般程序B，起始自6-甲基氨基-5-硝基-烟酸乙酯(911mg)和Pd/C(10%重量，90mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(560mg)这样制备：按一般程序D，起始自5-氨基-6-甲基氨基-烟酸乙酯(723mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(735mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(802mg)，和EDC(969mg)。LC/MS：m/z 437.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.44(s，1H)，7.94(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(s，1H)，7.52(d，1H)，7.37(d，1H)，4.33(q，2H)，3.65(s，3H)，1.36(t，3H)。
实施例72：
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -6-羧酸
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(58mg，62%)这样制备：按一般程序E，起始自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(100mg)和氢氧化锂(38mg)。LC/MS：m/z 409.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.00(s，1H)，8.16(s，1H)，7.95(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.52(d，1H)，7.37(d，1H)，3.68(s，3H)。
实施例73：
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(38mg)这样制备：按一般程序F，起始自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(58mg)，2-甲氧基乙胺(12mg)，HBTU(65mg)，和DIEA(37uL)。LC/MS：m/z 466.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.49(t，1H)，8.09(s，1H)，7.94(s，1H)，7.78(d，1H)，7.64(d，1H)，7.50(d，1H)，7.37(d，1H)，3.67(s，3H)，3.54-3.40(m，4H)，3.29(s，3H)。
实施例74：
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -6-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(25mg)这样制备：按一般程序F，起始自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(48mg)，甘氨酸二甲基酰胺乙酸盐(21mg)，HBTU(53mg)，和DIEA(31uL)。LC/MS：m/z 493.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.46(t，1H)，8.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.81(s，1H)，7.73(s，1H)，7.51(d，1H)，7.36(d，1H)，4.13(d，2H)，3.65(bs，3H)，3.03(s，3H)，2.87(s，3H)。
实施例75：
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -6-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺(52mg)这样制备：按一般程序F，起始自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(75mg)，2-乙氧基乙胺(18mg)，HBTU(83mg)，和DIEA(48uL)。LC/MS：m/z 480.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.41(bs，1H)，8.47(t，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.76(d，1H)，7.48(d，1H)，7.36(d，1H)，3.66(s，3H)，3.56-3.39(m，6H)，1.13(t，3H)。
实施例76：
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -6-羧酸乙基酰胺
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸乙基酰胺(58mg)这样制备：按一般程序F，起始自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(75mg)，2-乙胺(2M的THF溶液，183uL)，HBTU(83mg)，和DIEA(48uL)。LC/MS：m/z 436.6。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(bs，1H)，8.44(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81-7.65(m，1H)，7.48(d，1H)，7.36(d，1H)，3.64(s，3H)，3.40-3.23(m，2H)，1.15(t，3H)。
实施例77：
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(28mg)这样制备：按一般程序F，起始自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(75mg)，4-(2-氨基乙基)吗啉(26mg)，HBTU(83mg)，和DIEA(48uL)。LC/MS：m/z 466.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.39(bs，1H)，8.48(bs，1H)，8.09(s，1H)，7.94(d，1H)，7.81-7.66(m，1H)，7.51(d，1H)，7.35(d，1H)，3.83-3.23(m，11H)，2.51-2.48(m，4H)。
实施例78：
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -6-羧酸(2-羟基-丙基)-酰胺
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(2-羟基-丙基)-酰胺(56mg)这样制备：按一般程序F，起始自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(75mg)，1-氨基-2-丙醇(15mg)，HBTU(83mg)，和DIEA(48uL)。LC/MS：m/z 466.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.36(s，1H)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(d，1H)，7.73(d，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，4.77(d，1H)，3.89-3.77(m，1H)，3.64(s，3H)，3.27-3.16(m，2H)，1.10(d，3H)。
实施例79：
{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]- 氨基}-乙酸甲酯
{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸甲酯(36mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，甘氨酸甲酯(27mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 481。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.85(br，1H)，8.08(s，1H)，7.91(m，2H)，7.81-7.70(m，2H)，7.49(d，1H)，7.35(d，1H)，4.03(d，2H)，3.65(s，3H)，和3.62(s，3H)。
实施例80：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二 甲基氨基甲酰基甲基-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(41mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，2-氨基-N,N-二甲基-乙酰胺(0.33ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 494。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.42(t，1H)，8.09(s，1H)，7.90(m，1H)，7.78(br，1H)，7.72(br，1H)，7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34(m，1H)，4.11(d，2H)，3.63(s，3H)，和3.00(d，6H)。
实施例81：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 ((S)-1-乙基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-乙基氨基甲酰基-乙基)-酰胺(37mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，(S)-2-氨基-N-乙基-丙酰胺(0.37ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 508。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.38(d，1H)，8.13(s，1H)，7.92(s，2H)，7.86(br，1H)，7.73(br，1H)，7.48(d，1H)，7.36(d，1H)，4.46(p，1H)，3.66(s，3H)，3.12-3.09(m，2H)，1.34(d，3H)，和1.04(t，3H)，未观察到NH质子信号。
实施例82：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 二甲基氨基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(42mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，N,N-二甲基-乙二胺(0.29ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 480。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.16(t，1H)，7.81(s，1H)，7.61(d，1H)，7.49(d，1H)，7.29(d，1H)，7.15(d，1H)，7.07(d，1H)，3.56(s，3H)，3.32(m，2H)，2.85(m，2H)，2.41(t，1H)，2.17(s，6H)。
实施例83：
{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]- 氨基}-乙酸
{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(211mg)这样制备：按一般程序E，起始自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸甲酯(240mg)，和LiOH(1.0ml，2.0N的水溶液)。LC/MS：m/z 467。
实施例84：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基 酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(29mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(39mg)，甲胺(0.2ml，2.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.2ml)。LCMS：m/z 407；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.52(d，1H)，7.93(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(d，1H)，7.54(d，1H)，7.30(d，1H)，7.22-7.16(m，2H)，3.57(s，3H)，和2.87(d，3H)。
实施例85：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙 氧基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺(36mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(39mg)，2-乙氧基-乙胺(0.1ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 465；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.40(t，1H)，7.99(s，1H)，7.82(d，1H)，7.66(d，1H)，7.44(br，2H)，7.36(d,1H)，7.30(dd，1H)，3.61(s，3H)，3.46(q，2H)，3.41(t，2H)，2.82(m 2H)，和1.07(t，3H)。
实施例86：
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰 胺
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(26mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(36mg)，甲胺(0.2ml，2.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.2ml)。LCMS：m/z 375；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.30(d，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，1H)，7.60(d，1H)，7.49(m，2H)，7.29(d，1H)，3.62(s，3H)，和2.80(d，3H)。
实施例87：
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧 基-乙基)-酰胺
2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺(31mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(36mg)，2-乙氧基-乙基胺(0.1ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.2ml)。LCMS：m/z 433；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.46(m，1H)，8.21(s，1H)，8.06(s，1H)，7.76(m，1H)，7.65(d，1H)，7.48(m，2H)，3.66(s，3H)，3.47(t，2H)，2.88(m，4H)，和1.09(t，3H)。
实施例88：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺
1-甲基-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(30mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(36mg)，甲胺(0.2ml，2.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.2ml)。LCMS：m/z 373；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.63(d，1H)，8.24(d，1H)，7.84(m，1H)，7.71(t，1H)7.52(d，1H)，7.22(m 2H)，5.24(m，1H)，3.65(s，3H)，和2.81(d，3H)。
实施例89：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基- 乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺(33mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(36mg)，2-乙氧基-乙胺(0.1ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 431；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.26(t，1H)，7.80(s，1H)，7.65(t，1H)，7.56(br，2H)，7.48(d，1H)，7.18(m，1H)，7.14(d，1H)，3.54(s，3H)，3.46(q，2H)，3.38(m 2H)，3.24(t，2H)，和1.08(t，3H)。
实施例90：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1- 甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺(42mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(60mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 570。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.32(br，1H)，8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(br，1H)，7.46(d，1H)，7.34(d，1H)，3.92(br，1H)，3.63(s，3H)，3.58(m，2H)，2.87(s，3H)，2.82(m，2H)，1.83(m，2H)，和1.62(m，2H)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例91：
{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]- 氨基}-乙酸叔丁酯
{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯(41mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，甘氨酸叔丁酯(44mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 523。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.76(t，1H)，8.20(br，1H)，8.12(m，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，1H)，7.73(d，1H)，7.46(d，1H)，7.31(d，1H)，3.90(d，2H)，3.65(s，3H)，和1.42(s，9H)。
实施例92：
4-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰 基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(46mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(67mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 592。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.26(d，1H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(br，1H)，7.47(d，1H)，7.35(d，1H)，3.97(br，1H)，3.91(m，2H)，3.66(s，3H)，2.82(m，2H)，1.81(m，2H)，1.42(s，9H)，和1.41(m，2H)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例93：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸哌 啶-4-基酰胺盐酸盐
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(15mg)这样制备：按一般程序L，使用4-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(30mg)，和盐酸(0.1ml，4.0N的二噁烷溶液)。LC/MS：m/z 492。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.21(br，1H)，9.00(br，1H)，8.42(m，1H)，8.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.72(br，1H)，7.45(d，1H)，7.36(d，1H)，3.52(s，3H)，3.32(m，4H)，2.92(q，4H)，和1.79(m，2H)。
实施例94：
3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰 基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(44mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(67mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 592。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.22(m，1H)，8.06(s，1H)，7.87(s，1H)，7.73(br，1H)，7.53(br，1H)，7.43(d，1H)，7.32(d，1H)，3.82(br，1H)，3.65(s，3H)，3.20(m，2H)，2.80(m，2H)，1.81(m，1H)，和1.39(s，9H)和1.03(d，4H)。
实施例95：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸哌 啶-3-基酰胺盐酸盐
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸哌啶-3-基酰胺盐酸盐(13mg)这样制备：按一般程序L，使用3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(30mg)，和盐酸(0.1ml，4.0N的二噁烷溶液)。LC/MS：m/z 492。
实施例96：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(噻 唑-2-基甲基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(噻唑-2-基甲基)-酰胺(44mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，2-氨基甲基-噻唑(38mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 506。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.36(br，1H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.82(br，1H)，7.75(d，1H)，7.63(d，1H)，7.54(d，1H)，7.36(d，1H)，4.77(d，2H)，和3.67(s，3H)。
实施例97：
3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰 基]-氨基}-丙酸甲酯
3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(33mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，3-氨基-丙酸甲酯(35mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 495。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.53(t，1H)，8.12(br，1H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.42(m，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，1H)，3.65(s，3H)，3.62(s，3H)，3.04(m，2H)，和2.62(t，2H)。
实施例98：
3-{[2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰 基]-氨基}-丙酸
3-{[2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(200mg)这样制备：按一般程序E，起始自3-{[2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(247mg)，和LiOH(1.0ml，2.0N的水溶液)。LC/MS：m/z 481。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.51(t，1H)，8.10(br，1H)，8.06(s，1H)，7.92(s，1H)，7.75(d，1H)，7.64(br，1H)，7.46(d，1H)，7.34(d，1H)，3.63(s，3H)，3.46(m，2H)，和2.58(t，2H)，未观察到-COOH质子信号。
实施例99：
1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲 酯
4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)这样制备：按一般程序A，起始自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)和甲胺(2M的THF溶液，6.95mL)的DMF溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(677mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)和Pd/C(10%重量，82mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.35g)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(0.9g)，2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯并噻唑(1.17g)，1,1'-硫羰基二咪唑(1.07g)，和EDC(1.15g)。LC/MS：m/z 424。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.16(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(br，1H)，7.78-7.63(m，1H)，7.50(d，1H)，7.36(d，2H)，3.66(s，3H)，和3.58(s，3H)。
实施例100：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 乙酰氨基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺(44mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺(34mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 494。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.40(s，1H)，7.98(m，2H)，7.81(s，1H)，7.64(d，1H)，7.51(br，1H)，7.35(m，1H)，7.25(d，1H)，3.62(s，3H)，3.22(t，4H)，和1.81(s，3H)，未观察到-NH质子信号。
实施例101：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 甲硫基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺(82mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(82mg)，2-甲硫基-乙胺(30mg)，HBTU(76mg)，和DIEA(0.2ml)。LC/MS：m/z 483。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.58(s，1H)，8.09(s，1H)，7.91(m，1H)，7.47(m，2H)，7.48(d，1H)，7.37(d，1H)，3.64(s，3H)，3.48(q，2H)，2.68(t，2H)，和2.12(s，3H)，未观察到-NH质子信号。
实施例102：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 甲磺酰基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(37mg)这样制备：按一般程序M，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺(48mg)，和过氧乙酸(0.1ml，32重量%乙酸溶液)。LC/MS：m/z 515。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.68(t，1H)，8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.75(m，2H)，7.52(d，1H)，7.44(d，1H)，7.37(d，1H)，3.72(m，2H)，3.63(s，3H)，3.40(t，2H)，和3.06(s，3H)。
实施例103：
(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰 基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(92mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(82mg)，(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(64mg)，HBTU(76mg)，和DIEA(0.2ml)。LC/MS：m/z 552。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.40(br，1H)，8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.73(m，2H)，7.46(d，1H)，7.34(d，1H)，6.91(t，1H)，4.24(t，2H)，3.64(s，3H)，3.14-3.09(q，2H)，和1.36(s，9H)，未观察到-NH质子信号。
实施例104：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 氨基-乙基)-酰胺盐酸盐
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺盐酸盐(27mg)这样制备：按一般程序L，使用(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(55mg)，和盐酸(0.1ml，4.0N的二噁烷溶液)。LC/MS：m/z 452。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.63(br，1H)，8.42(br，1H)，8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(m，2H)，7.44(d，1H)，7.35(d，1H)，4.19(t，2H)，3.64(s，3H)，和3.08(m，2H)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例105：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 甲基氨基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺(28mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，N-甲基-乙二胺(25mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 466。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.43(br，1H)，8.20(br，1H)，7.95(s，1H)，7.88(m，1H)，7.69(m，2H)，7.56(d，1H)，7.38(d，1H)，7.23(d，1H)，3.59(s，3H)，3.44(m，2H)，2.98(m，2H)，和2.70(d，3H)。
实施例106：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸三 甲基酰肼
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸三甲基酰肼(33mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，N,N,N’-三甲基肼二盐酸盐(49mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 466。
实施例107：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 乙基硫基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙基硫基-乙基)-酰胺(72mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(82mg)，2-乙硫基-乙胺(34mg)，HBTU(76mg)，和DIEA(0.2ml)。LC/MS：m/z 497。
实施例108：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3- 甲硫基-丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-甲硫基-丙基)-酰胺(69mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(82mg)，3-甲硫基-丙胺(38mg)，HBTU(76mg)，和DIEA(0.2ml)。LC/MS：m/z 497。
实施例109：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 乙烷磺酰基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙基磺酰基-乙基)-酰胺(36mg)这样制备：按一般程序M，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(2-乙基硫基-乙基)-酰胺(50mg)，和过氧乙酸(0.1ml，32重量%乙酸溶液)。LC/MS：m/z 529。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.72(br，1H)，8.09(d，1H)，7.92(m，1H)，7.75(t，2H)，7.50(m，1H)，7.37(d，1H)，3.72(m，1H)，3.63(s，3H)，3.50(m，2H)，3.40(t，2H)，3.16(q，2H)，和1.24(t，3H)。
实施例110：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3- 甲磺酰基-丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-甲磺酰基-丙基)-酰胺(37mg)这样制备：按一般程序M，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-甲硫基-丙基)-酰胺(48mg)，和过氧乙酸(0.1ml，32重量%乙酸溶液)。LC/MS：m/z 529。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.40(br，1H)，8.56(t，1H)，8.10(d，1H)，7.91(s，1H)，7.79(d，1H)，7.73(d，1H)，7.50(d，1H)，7.37(d，1H)，3.64(s，3H)，3.19(t，2H)，2.99(s，3H)，1.99(t，2H)，和1.31(t，2H)。
实施例111：
2-(5-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)这样制备：按一般程序A，使用4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)和甲胺(2M的THF溶液，6.95mL，13.9)的DMF(5mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(677mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)和Pd/C(10%重量)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-甲基-2-(5-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.16g)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(0.9g)，2-氨基-5-氟-苯并噻唑(0.84g)，1,1'-硫羰基二咪唑(1.07g)，和EDC(1.15g)。LC/MS：m/z 358。
实施例112：
2-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)这样制备：按一般程序A，使用4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)和甲胺(2M的THF溶液，6.95mL)的DMF(5mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(677mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)和Pd/C(10%重量，82mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-甲基-2-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.26g)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(0.9g)，2-氨基-6-氟-苯并-噻唑(0.84g)，1,1'-硫羰基二咪唑(1.07g)，和EDC(1.15g)。LC/MS：m/z 358。
实施例113：
2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)这样制备：按一般程序A，使用4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)和甲胺(2M的THF溶液，6.95mL)的DMF(5mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(677mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)和Pd/C(10%重量，82mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.64g)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(0.9g)，2-氨基-6-甲磺酰基-苯并噻唑(1.14g)，1,1'-硫羰基二咪唑(1.07g)，和EDC(1.15g)。LC/MS：m/z 418。
实施例114：
1-甲基-2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)这样制备：按一般程序A，使用4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)和甲胺(2M的THF溶液，6.95mL)的DMF(5mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(677mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)和Pd/C(10%重量，82mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-甲基-2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.47g)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(0.9g)，2-氨基-6-甲基-苯并噻唑(0.82g)，1,1'-硫羰基二咪唑(1.07g)，和EDC(1.15g)。LC/MS：m/z 354。
实施例115：
1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲 基酰胺
1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(27mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，甲胺(0.2ml，2.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 423。
实施例116：
1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 甲氧基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(35mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，2-甲氧基-乙胺(0.1ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 467。
实施例117：
2-(5-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
2-(5-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1.53g)这样制备：按一般程序E，起始自2-(5-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.78g)，和LiOH(10.0ml，2.0N的水溶液)。LC/MS：m/z 344。
实施例118：
2-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
2-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1.49g)这样制备：按一般程序E，起始自2-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.78g)，和LiOH(10.0ml，2.0N的水溶液)。LC/MS：m/z 344。
实施例119：
2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1.75g)这样制备：按一般程序E，起始自2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(2.08g)，和LiOH(10.0ml，2.0N的水溶液)。LC/MS：m/z 404。
实施例120：
1-甲基-2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
1-甲基-2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1.55g)这样制备：按一般程序E，起始自1-甲基-2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.76g)，和LiOH(10.0ml，2.0N的水溶液)。LC/MS：m/z 340。
实施例121：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 (1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰胺(39mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺(30mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 527；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.72(br，1H)，8.09(d，1H)，7.92(d，1H)，7.78-7.63(m，2H)，7.48(d，1H)，7.34(d，1H)，4.72(m，1H)，3.62(s，3H)，3.52(m，1H)，3.38(m，1H)，3.20(m，1H)，3.08(m，1H)，2.43(t，2H)，和2.25(m，1H)。
实施例122：
2-(5-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺
2-(5-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(24mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(5-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(34mg)，甲胺(0.2ml，2.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 357。
实施例123：
2-(5-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基- 乙基)-酰胺
2-(5-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(32mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(5-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(34mg)，2-甲氧基-乙胺(0.1ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 401；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.46(t，1H)，8.05(d，1H)，7.95(s，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.42(d，1H)，7.30(d，1H)，6.99(t，1H)，3.65(s，3H)，3.51-3.42(m，2H)，3.36(d，2H)，和2.73(s，3H)。
实施例124：
2-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺
2-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(26mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(34mg)，甲胺(0.2ml，2.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 357。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.31(m，1H)，7.93(d，1H)，7.63(d，2H)，7.50-7.42(m，1H)，7.38-7.28(m，1H)，7.12(t，2H)，3.60(s，3H)，和2.78(d，3H)。
实施例125：
2-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基- 乙基)-酰胺
2-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(29mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(34mg)，2-甲氧基-乙胺(0.1ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 401；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.44(m，1H)，8.06(br，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.66(br，1H)，7.45(d，1H)，7.20(t，1H)，3.61(s，3H)，3.44(m，4H)，和3.26(s，3H)，未观察到-NH质子信号。
实施例126：
2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基 酰胺
2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(34mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(40mg)，甲胺(0.2ml，2.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 417；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.45(m，1H)，8.04(br，1H)，8.00(m，1H)，7.93(s，1H)，7.71(t，2H)，7.43(d，1H)，7.18(t，1H)，3.63(s，3H)，3H)，3.27(s，3H)，和2.87(s，3H)。
实施例127：
2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲 氧基-乙基)-酰胺
2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(33mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(40mg)，2-甲氧基-乙胺(0.1ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 461；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.36(t，1H)，8.14(br，1H)，7.94(d，2H)，7.66(d，1H)，7.59(d，1H)，7.44(d，1H)，7.25(d，1H)，3.61(s，3H)，3.45(m，4H)，3.27(s，3H)，和2.87(s，3H)。
实施例128：
2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺
2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(26mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(34mg)，甲胺(0.2ml，2.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 353。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.32(m，1H)，8.00(br，1H)，7.66(d，1H)，7.55(s，2H)，7.38(m，2H)，7.14(d，1H)，3.63(s，3H)，2.87(d，3H)，和2.35(s，3H)。
实施例129：
2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基 -乙基)-酰胺
2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(29mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(34mg)，2-甲氧基-乙胺(0.1ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LCMS：m/z 397。
实施例130：
2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲 硫基-乙基)-酰胺
2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺(41mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(80mg)，2-甲硫基-乙胺(0.2ml)，HBTU(76mg)，和DIEA(0.2ml)。LCMS：m/z 477。
实施例131：
2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲 磺酰基-乙基)-酰胺
2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(36mg)这样制备：按一般程序M，使用2-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺(48mg)，和过氧乙酸(0.1ml，32重量%乙酸溶液)。LC/MS：m/z 509。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.68(m，2H)，8.35(s 1H)，8.08(br，1H)，7.93(s，1H)，7.84(m，2H)，7.76(br，1H)，3.70(m，2H)，3.66(s，3H)，3.40(t，2H)，3.20(s，3H)，和2.87(d，3H)。
实施例132：
1-甲基-2-(6-三氟甲基硫基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 甲酯
4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)这样制备：按一般程序A，起始自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)和甲胺(2.0M的THF溶液，6.95mL)的DMF(5mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(677mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(822mg)和Pd/C(10%重量)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-甲基-2-(6-三氟甲基硫基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸甲酯(1.43g)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(0.9g)，6-三氟甲基硫基-苯并噻唑-2-基胺(1.25g)，1,1'-硫羰基二咪唑(1.07g)，和EDC(1.15g)。LC/MS：m/z 440。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.23(s，2H)，7.89(br，1H)，7.76(br，1H)，7.69(d，2H)，7.54(d，1H)，3.88(s，3H)，和3.68(s，3H)。
实施例133：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基 甲酰基甲基-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(33mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(36mg)，2-氨基-N,N-二甲基-乙酰胺乙酸盐(48mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 444。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.70(br，1H)，8.44(t，1H)，8.11(s，1H)，7.94(m，1H)，7.80(m，1H)，7.66(br，1H)，7.50(d，1H)，7.38(d，1H)，4.12(d，2H)，3.61(s，3H)，3.03(s，3H)，和2.87(s，3H)。
实施例134：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲 基氨基甲酰基甲基-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(38mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(39mg)，2-氨基-N,N-二甲基-乙酰胺乙酸盐(48mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 478。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.49(br，1H)，8.46(t，1H)，8.25(s，1H)，8.14(s，1H)，7.82(m，2H)，7.68(m，1H)，7.53(d，1H)，4.13(d，2H)，3.66(s，3H)，3.04(s，3H)，和2.87(s，3H)。
实施例135：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺(38mg)这样制备：按一般程序F，使用3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(48mg)，二甲基胺(0.3ml，1.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 508。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.41(t，1H)，8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，7.73(m，2H)，7.46(m，1H)，7.35(d，1H)，7.34(m，1H)，3.66(s，3H)，3.51-3.46(q，2H)，2.98(s，3H)，2.84(s，3H)，和2.62(t，2H)。
实施例136：
3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰 基]-氨基}-丙酸叔丁酯
3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯(38mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(39mg)，β-丙氨酸叔丁酯(42mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 537。
实施例137：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(41mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，2-氨基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(0.30ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 549。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.48(t，1H)，8.10(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(d，1H)，7.78(d，1H)，7.64(br，1H)，7.48(d，1H)，7.36(d，1H)，4.14(d，2H)，3.67(s，3H)，3.61(m，2H)，3.48(m，4H)，2.89(s，3H)，和2.32(m，2H)。
实施例138：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-酰胺(39mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，2-氨基-1-吗啉-4-基-乙酮(0.28ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 536。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.50(t，1H)，8.10(s，1H)，7.92(m，1H)，7.79(br，1H)，7.74(br，1H)，7.50(d，2H)，7.38(m，1H)，4.16(d，2H)，3.66(s，3H)，3.62(m，2H)，3.58(t，2H)，3.52(t，2H)，和3.48(t，2H)。
实施例139：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲 基氨基甲酰基甲基-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(47mg)这样制备：按一般程序F，使用{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(47mg)，甲胺(0.2ml，1.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)，对一般程序F进行微小修饰，其中最后在0℃搅拌下将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 480。
实施例140：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二 乙基氨基甲酰基甲基-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二乙基氨基甲酰基甲基-酰胺(48mg)这样制备：按一般程序F，使用{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(47mg)，二乙胺(0.2ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)，对一般程序F进行次要修饰，其中最后在0℃搅拌下将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 522。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.45(t，1H)，8.08(s，1H)，7.90(m，2H)，7.78(br，1H)，7.66(br，1H)，7.48(d，1H)，7.34(d，1H)，4.13(d，2H)，3.66(s，3H)，3.38-3.28(m，4H)，和1.05(t，6H)。
实施例141：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(46mg)这样制备：按一般程序F，使用{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(47mg)，吡咯烷(0.14ml)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)，对一般程序F进行次要修饰，其中最后在0℃搅拌下将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 520。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.32(t，1H)，7.82(s，1H)，7.61(m，2H)，7.52(d，1H)，7.28(m，1H)，7.17(m，1H)，7.09(m，1H)，4.02(d，2H)，3.57(s，3H)，3.49(t，2H)，3.34(m 2H)，1.91(p，2H)，和1.79(p，2H)。
实施例142：
4-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5- 羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
4-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(58mg)这样制备：按一般程序F，使用{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(47mg)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(34mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)，对一般程序F进行次要修饰，其中最后在0℃搅拌下将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 635。
实施例143：
(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5- 羰基]-氨基}-丙酸甲基酯
(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(39mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，L-丙氨酸甲酯盐酸盐(42mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 495。
实施例144：
1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰 基]-氨基}-环丙烷羧酸乙酯
1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸乙酯(45mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，1-氨基-环丙烷羧酸乙酯盐酸盐(50mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 521。
实施例145：
2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪 唑-5-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(43mg)这样制备：按一般程序F，使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(41mg)，2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(46mg)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)。LC/MS：m/z 509。
实施例146：
(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5- 羰基]-氨基}-丙酸
(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(83mg)这样制备：按一般程序E，起始自(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(99mg)，和LiOH(0.5ml，2.0N的水溶液)。LC/MS：m/z 481。
实施例147：
1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰 基]-氨基}-环丙烷羧酸
1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸(91mg)这样制备：按一般程序E，起始自1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸乙酯(104mg)，和LiOH(0.5ml，2.0N的水溶液)。LC/MS：m/z 493。
实施例148：
2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪 唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(88mg)这样制备：按一般程序E，起始自2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(102mg)，和LiOH(0.5ml，2.0N的水溶液)。LC/MS：m/z 495。
实施例149：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 ((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺(46mg)这样制备：按一般程序F，使用(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(48mg)，二甲基胺(0.3ml，1.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)，对一般程序F进行次要修饰，其中最后在0℃搅拌下将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 508。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.39(d，1H)，7.98(s，1H)，7.95(s，1H)，7.76(m，1H)，7.66(m，1H)，7.45(br，1H)，7.30(m，1H)，7.22(d，1H)，4.93(p，1H)，3.62(s，3H)，2.87(d，6H)，和1.31(d，3H)。
实施例150：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1- 二甲基氨基甲酰基-环丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1-二甲基氨基甲酰基-环丙基)-酰胺(48mg)这样制备：按一般程序F，使用1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸(49mg)，二甲基胺(0.3ml，1.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)，对一般程序F进行次要修饰，其中最后在0℃搅拌下将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 520[M+2]。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.92(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(m，1H)，7.72(d，1H)，7.60(br，1H)，7.46(d，1H)，7.33(d，1H)，7.24(m，1H)，3.66(s，3H)，2.87(d，6H)，1.26(t，2H)，和1.01(t，2H)。
实施例151：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1- 二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺(47mg)这样制备：按一般程序F，使用2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(49mg)，二甲基胺(0.3ml，1.0M的THF溶液)，HBTU(38mg)，和DIEA(0.1ml)，对一般程序F进行次要修饰，其中最后在0℃搅拌下将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 522。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.54(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，1H)，7.64(br，1H)，7.47(d，1H)，7.36(d，1H)，3.67(s，3H)，2.87(d，6H)，和1.49(s，6H)，未观察到-NH质子信号。
实施例152：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺盐酸盐
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺二盐酸盐(42mg)这样制备：按一般程序L，使用4-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(63mg)，和盐酸(0.25ml，4.0N的二噁烷溶液)。LC/MS：m/z 535。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.55(br，1H)，9.48(br，1H)，8.64(t，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.84(d，1H)，7.66(d，1H)，7.57(d，1H)，7.40(d，1H)，4.21(d，2H)，3.79(m，2H)，3.73(m，2H)，3.71(s，3H)，3.16(m，2H)，和3.07(m，2H)。
实施例153：
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲 酯
4-乙基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(4.0g)这样制备：按一般程序A，起始自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(5.0g)的乙胺(2.0M的THF溶液，50mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-乙基氨基-苯甲酸甲酯(3.2g)这样制备：按一般程序B，起始自4-乙基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(4.0g)和Pd/C(20%重量，800.0mg)的MeOH:EtOAc(1:1，30.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(3.70g)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-乙基氨基-苯甲酸甲酯(3.0g)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(4.4g)，1,1'-硫羰基二咪唑(3.5g)，和EDC(3.6g)。LCMS：m/z 438；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.25和8.05(0.59和0.53，1H，m)，7.93(2H，m)，7.75(1H，m)，7.59(1H，m)，7.38-7.37(1H，m)，4.25-4.23(2H，m)，3.88(3H，s)，1.35-1.31(3H，t)，未观察到-NH质子信号。
实施例154：
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2.1g)这样制备：按一般程序E，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(3.5g)和氢氧化钠(2.0N溶液，8.0mL)。LCMS：m/z 424；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.17(1H，m)，7.96(1H，m)，7.75(1H，m)，7.88-7.85(1H，m)，7.65-7.63(1H，m)，7.59-7.57(1H，m)，7.40-7.37(1H，m)，4.26-4.25(2H，q)，1.35-1.32(3H，t)，未观察到-COOH质子信号。
实施例155：
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲 基酰胺
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(50.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，甲胺(2.0M的THF溶液，1mL)，DPPA(82.0mg)，和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 437；和1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.93(1H，d)，7.73-7.70(2H，m)，7.64-7.63(1H，d)，7.40-7.38(1H，m)，7.25-7.22(1H，m)，4.25-4.23(2H，q)，2.95(3H，s)，1.41-1.38(3H，t)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例156：
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙 基酰胺
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸乙基酰胺(53.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(100.0mg)，乙胺(2.0M的THF溶液，1mL)，DPPA(85.0mg)，和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 451；和1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.95(1H，d)，7.75-7.73(2H，m)，7.65-7.64(1H，d)，7.42-7.40(1H，m)，7.26-7.24(1H，m)，4.27-4.25(2H，q)，3.47-3.42(2H，q)，1.42-1.39(3H，t)，1.27-1.24(3H，t)未观察到2个-NH质子信号。
实施例157：
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 乙氧基-乙基)-酰胺
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺(60.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，2-乙氧基-乙胺(30.0mg)，DPPA(85.0mg)，和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 495；和1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.96(1H，d)，7.77-7.75(2H，m)，7.65(1H，d)，7.43-7.41(1H，m)，7.26-7.24(1H，m)，4.27-4.26(2H，q)，3.66-3.64(2H，m)，3.59-3.55(4H，m)，1.43-1.39(3H，t)，1.23-1.20(3H，t)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例158：
1-异丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H苯并咪唑-5-羧酸 甲酯
4-异丙基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(900.0mg)这样制备：按一般程序A，起始自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)和异丙基胺(325.0mg)的DMF(10.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-异丙基氨基-苯甲酸甲酯(700.0mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-异丙基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(900.0mg)和Pd/C(20%重量，180.0mg)的MeOH:EtOAc(1:1，10.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-异丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(580.0mg)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-异丙基氨基-苯甲酸甲酯(700.0mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(930.0mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(700.0mg)，和EDC(770.0mg)的DMF(8.0mL)溶液。LCMS：m/z 452；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.27和8.05(0.6和0.47，1H，m)，7.93(1H，m)，7.84(1H，m)，7.73(2H，m)，7.37(1H，m)，5.15(1H，m)，3.88(3H，s)，1.58-1.57(6H，d)，未观察到-NH质子信号。
实施例159：
1-异丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
1-异丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(500.0mg)这样制备：按一般程序E，起始自1-异丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(580.0mg)和氢氧化锂(2.0N溶液，3.0mL)，MeOH(2.0mL)和THF(2.0mL)。LCMS：m/z 438；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.17(1H，m)，7.96(1H，m)，7.84-7.82(1H，m)，7.72-7.70(1H，m)，7.64-7.61(1H，m)，7.40-7.37(1H，m)，5.16-5.13(1H，m)，1.59-1.58(6H，d)，未观察到-NH质子和-COOH信号。
实施例160：
1-异丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 甲基酰胺
1-异丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(44.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-异丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(100.0mg)，甲胺(2.0M的THF溶液，0.5mL)，HBTU(130.0mg)和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 451；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.40(1H，m)，8.10(1H，m)，7.92(1H，m)，7.75-7.68(2H，m)，7.37-7.35(1H，m)，5.17-5.12(1H，m)，2.82-2.80(3H，s)，1.58-1.57(6H，d)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例161：
1-异丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 乙基酰胺
1-异丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺(50.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-异丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(100.0mg)，乙胺(2.0M的THF溶液，0.5mL)，HBTU(130.0mg)和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 465；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.43(1H，m)，8.11(1H，m)，7.92(1H，m)，7.71-7.67(2H，m)，7.36-7.35(1H，m)，5.15-5.12(1H，m)，3.32(2H，m)，1.58-1.57(6H，d)，1.16-1.13(3H，t)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例162：
1-异丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 甲酯
4-异丁基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(950.0mg)这样制备：按一般程序A，起始自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)和异丁基胺(402.0mg)的DMF(10.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-异丁基氨基-苯甲酸甲酯(790.0mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-异丁基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(950.0mg)和Pd/C(20%重量，190.0mg)的MeOH:EtOAc(1:1，10.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-异丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(660.0mg)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-异丁基氨基-苯甲酸甲酯(790.0g)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(930.0mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(700.0mg)，和EDC(770.0mg)的DMF(8.0mL)溶液。LCMS：m/z 466；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.25和8.05(0.6和0.46，1H，m)，7.98-7.88(2H，m)，7.75-7.73(1H，m)，7.60-7.58(1H，m)，7.38-7.37(1H，m)，4.00-3.98(2H，m)，3.88(3H，s)，2.29-2.28(1H，m)，0.92-0.86(6H，m)，未观察到-NH质子信号。
实施例163：
1-异丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
1-异丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(570.0mg)这样制备：按一般程序E，起始自1-异丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(660.0mg)和氢氧化锂(2.0N溶液，3.0mL)MeOH(1.0mL)和THF(3.0mL)。LCMS：m/z 452；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.16(1H，m)，7.97-7.94(1H，m)，7.85-7.82(1H，m)，7.57-7.55(2H，m)，7.39-7.37(1H，m)，4.03-4.01(2H，d)，2.29-2.24(1H，m)，0.93-0.91(6H，d)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例164：
1-异丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 甲基酰胺
1-异丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(40.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-异丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(100.0mg)，甲胺(2.0M的THF溶液，0.5mL)，HBTU(130.0mg)和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 465；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.40(1H，m)，8.09(1H，m)，7.91(1H，m)，7.72(1H，m)，7.54(1H，m)，7.35(1H，m)，4.00-3.99(2H，m)，2.81-2.80(3H，d)，1.23(1H，m)，0.95-0.92(6H，m)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例165：
1-异丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 乙基酰胺
1-异丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺(47.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-异丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(100.0mg)，乙胺(2.0M的THF溶液，0.5mL)，HBTU(130.0mg)和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 479和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.43(1H，m)，8.09(1H，m)，7.91(1H，m)，7.73(1H，m)，7.54(1H，m)，7.37-7.35(1H，m)，4.04-4.00(2H，m)，3.32(2H，m)，2.28(1H，m)，1.16-1.13(3H，t)，0.95-0.91(6H，m)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例166：
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪 唑-5-羧酸
4-(2-甲氧基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(960.0mg)这样制备：按一般程序A，起始自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)和2-甲氧基-乙胺(413.0mg)的DMF(10.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酸甲酯(800.0mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-(2-甲氧基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(960.0mg)和Pd/C(20%重量，190.0mg)的MeOH:EtOAc(1:1，10.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(829.0mg)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酸甲酯(800.0mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(930.0mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(700.0mg)，和EDC(770.0mg)的DMF(8.0mL)溶液。
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(723.0mg)这样制备：按一般程序E，起始自1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(829.0mg)和氢氧化钠(2.0N溶液，3.0mL)MeOH(1.0mL)和THF(3.0mL)。LCMS：m/z 454；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.14(1H，s)，7.95(1H，m)，7.84-7.82(1H，m)，7.63(1H，br.m)，7.51(1H，m)，7.55-7.52(1H，m)，7.39-7.36(1H，m)，4.39-4.36(2H，t)，3.74-3.71(2H，t)，3.24(3H，s)，未观察到-COOH质子信号。
实施例167：
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪 唑-5-羧酸甲基酰胺
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(46.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，甲胺(2.0M的THF溶液，0.5mL)，HBTU(130.0mg)和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 467；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.39(1H，br.s)，8.07(1H，br.s)，7.92(1H，br.s)，7.74-7.72(1H，br.m)，7.51-7.49(1H，m)，7.37-7.35(1H，m)，4.35(4H，br.s)，3.73-3.72(2H，br.t)，3.24(3H，s)，2.82-2.80(3H，d)。
实施例168：
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪 唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(42.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，2-甲氧基-乙胺(26.0mg)，HBTU(130.0mg)和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 511；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.47(1H，br.s)，8.08(1H，br.s)，7.93(1H，br.s)，7.74-7.72(1H，br.m)，7.51(1H，m)，7.37-7.35(1H，m)，4.35(2H，br.s)，3.73-3.72(2H，br.t)，3.53-3.43(4H，m)，3.29(3H，s)，3.24(3H，s)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例169：
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪 唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺(49.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，2-乙氧基-乙胺(30.0mg)，HBTU(130.0mg)和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 525；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.44(1H，br.s)，8.06(1H，br.s)，7.91(1H，br.s)，7.71(1H，br.m)，7.49-7.47(1H，m)，7.35-7.34(1H，m)，4.34(2H，br.s)，3.72-3.69(2H，br.t)，3.52-3.40(6H，m)，3.22(3H，s)，1.13-1.09(3H，t)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例170：
1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5- 羧酸甲基酰胺
4-(2-氟-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(854.0mg)这样制备：按一般程序A，起始自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)，DIEA(2.0mL)和2-氟-乙胺(335.0mg)的DMF(10.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-(2-氟-乙基氨基)-苯甲酸甲酯(657.0mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-(2-氟-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(854.0mg)和Pd/C(20%重量，170.0mg)的MeOH:EtOAc(1:1，10.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(550.0mg)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-(2-氟-乙基氨基)-苯甲酸甲酯(657.0mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(819.0mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(623.0mg)，和EDC(670.0mg)的DMF(6.0mL)溶液。
1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(475.0mg)这样制备：按一般程序E，起始自1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(550.0mg)和氢氧化钠(2.0N溶液，3.0mL)MeOH(1.0mL)和THF(3.0mL)。LCMS：m/z 441(M+2)+和1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.16(1H，m)，8.06-8.03(1H，m)，7.96(1H，m)，7.86-7.84(1H，m)，7.57-7.52(1H，m)，7.44-7.37(2H，m)，4.89-4.75(2H，m)，4.59-4.51(2H，m)(未观察到-COOH质子信号)。
1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(39.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，甲胺(2.0M的THF溶液，0.5mL)，HBTU(130.0mg)和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 455；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.35-8.34(1H，m)，8.13-8.08(1H，m)，8.02-8.01(1H，m)，7.90-7.80(1H，m)，7.74-7.68(1H，m)，7.51-7.36(2H，m)，4.87-4.83(1H，m)，4.51-4.45(1H，m)，3.30(3H，s)，2.80-2.79(2H，d)，未观察到-NH质子信号。
实施例171：
1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5- 羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(49.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，2-甲氧基-乙胺(26.0mg)，HBTU(130.0mg)和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 499。
实施例172：
1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5- 羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺
1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺(50.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-(2-氟-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，2-乙氧基-乙胺(31.0mg)，HBTU(130.0mg)和DIEA(0.1mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 513。
实施例173：
1-(2-氨基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑 -5-羧酸甲基酰胺盐酸盐
4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(650.0mg)这样制备：按一般程序A，起始自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(542.0mg)和(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(500.0mg)的DMF(3.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-苯甲酸甲酯(525.0mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(650.0mg)和Pd/C(20%重量，130.0mg)的MeOH:EtOAc(1:1，6.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(374.0mg)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-苯甲酸甲酯(525.0mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑(585.0mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(445.0mg)，和EDC(480.0mg)的DMF(2.0mL)溶液。
1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(327.0mg)这样制备：按一般程序E，起始自1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(374.0mg)和氢氧化钠(2.0N溶液，1.0mL)MeOH(0.5mL)和THF(2.0mL)。
{2-[5-甲基氨基甲酰基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(39.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75.0mg)，甲胺(2.0M的THF溶液，0.5mL)，HBTU(80.0mg)和DIEA(0.05mL)的DMF(1.0mL)溶液。
1-(2-氨基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并-咪唑-5-羧酸甲基酰胺盐酸盐(16.0mg)这样制备：使用4.0M HCl-二噁烷：DCM(2:1，1.0mL)。LCMS：m/z 452；和1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.35-8.34(1H，m)，8.06-8.05(1H，m)，7.89-7.62(5H，m)，7.42-7.37(2H，m)，4.63-4.60(2H，m)，3.50(1H，m)，2.98-2.96(3H，d)，2.89-2.85(2H，m)。
实施例174：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺
4-乙基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(8.3g)这样制备：按一般程序A，起始自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0g)，DIEA(1.6mL)和乙胺盐酸盐(4.5g)的DMF(50.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-乙基氨基-苯甲酸甲酯(6.4g)这样制备：按一般程序B，起始自4-乙基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(8.3g)和Pd/C(20%重量，170mg)的MeOH:EtOAc(1:1，50.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(926.0mg)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-乙基氨基-苯甲酸甲酯(1.06g)，2-氨基-6-氯-苯并噻唑(1.0g)，1,1'-硫羰基二咪唑(979.0mg)，和EDC(1.05g)的DMF(5.0mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(803.0mg)这样制备：按一般程序E，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(926.0mg)和氢氧化钠(2.0N溶液，2.0mL)MeOH(1.0mL)和THF(2.0mL)。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(77.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(150.0mg)，甲胺(2.0M的THF溶液，1.0mL)，HBTU(190mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 387；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.40(1H，br.s)，8.08(1H，br.s)，7.95(1H，m)，7.73(2H，m)，7.51(1H，m)，7.41-7.38(1H，m)，4.21(1H，bs.s)，2.82-2.80(3H，d)，1.34-1.30(3H，t)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例175：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺(70.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(150.0mg)，乙胺(2.0M的THF溶液，1.0mL)，HBTU(190.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 401；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.44(1H，m)，8.08(1H，m)，7.95-7.92(1H，m)，7.75-7.64(2H，m)，7.53-7.51(1H，m)，7.41-7.38(1H，m)，4.21-4.19(2H，m)，3.32-3.28(2H，m)，1.34-1.32(3H，t)，1.17-1.13(3H，t)，未观察到-NH质子信号。
实施例176：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氟-乙基)- 酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氟-乙基)-酰胺(75.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(150.0mg)，2-氟-乙胺(38.0mg)，HBTU(190.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 419+。
实施例177：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基- 乙基)-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(68.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(150.0mg)，2-甲氧基-乙胺(45.0mg)，HBTU(190.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 431；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.46(1H，br.s)，8.08(1H，br.s)，7.92(1H，br.s)，7.76-7.65(2H，m)，7.51(1H，m)，7.40-7.38(1H，m)，4.22(2H，br.s)，3.50-3.43(4H，m)，3.29(3H，s)，1.33-1.30(3H，t)，未观察到-NH质子信号。
实施例178：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-2- 甲基-丙基)-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺(73.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(150.0mg)，2-甲氧基-2-甲基-丙胺(61.0mg)，HBTU(190.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 459；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18-8.16(1H，m)，8.08(1H，m)，7.92-7.91(1H，m)，7.79-7.77(1H，m)，7.67-7.65(1H，m)，7.54-7.52(1H，m)，7.40-7.37(1H，m)，4.21-4.20(2H，m)，3.37-3.35(2H，d)，3.18(3H，s)，1.34-1.30(3H，t)，1.14(6H，s)，未观察到-NH质子信号。
实施例179：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基- 乙基)-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺(79.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(150.0mg)，2-乙氧基-乙胺(53.0mg)，HBTU(190.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 445；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.47(1H，br.s)，8.08(1H，br.s)，7.92(1H，br.s)，7.76-7.63(2H，m)，7.52(1H，m)，7.40-7.38(1H，m)，4.22(2H，m)，3.53-3.41(6H，m)，1.34-1.30(3H，t)，1.14-1.11(3H，t)，未观察到-NH质子信号。
实施例180：
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基 酰胺
4-乙基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(8.3g)这样制备：按一般程序A，起始自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0g)，DIEA(1.6mL)和乙胺盐酸盐(4.5g)的DMF(50.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-乙基氨基-苯甲酸甲酯(6.4g)这样制备：按一般程序B，起始自4-乙基氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(8.3g)和Pd/C(20%重量，170mg)的MeOH:EtOAc(1:1，50.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(840.0mg)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-乙基氨基-苯甲酸甲酯(970.0mg)，6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺(1.0g)，1,1'-硫羰基二咪唑(890.0mg)，和EDC(970.0mg)的DMF(5.0mL)溶液。
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(770.0mg)这样制备：按一般程序E，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(840.0mg)和氢氧化钠(2.0N溶液，2.0mL)MeOH(1.0mL)和THF(2.0mL)。
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(75.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(150.0mg)，甲胺(2.0M的THF溶液，1.0mL)，HBTU(200.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 421。
实施例181：
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基 酰胺
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺(70.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(150.0mg)，乙胺(2.0M的THF溶液，1.0mL)，HBTU(200.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 435；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.45-8.39(1H，m)，8.29-8.25(1H，m)，8.12-8.08(1H，m)，7.82-7.67(3H，m)，7.57-7.50(1H，m)，4.26-4.22(2H，m)，3.31-3.29(2H，m)，1.35-1.32(3H，t)，1.17-1.13(3H，t)，未观察到-NH质子信号。
实施例182：
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲 氧基-乙基)-酰胺
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(64.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(150.0mg)，2-甲氧基-乙胺(38.0mg)，HBTU(200.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 465；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.50(1H，m)，8.25(1H，br.s)，8.12(1H，br.，s)，7.82-7.78(2H，m)，7.70-7.68(1H，m)，7.57-7.54(1H，m)，4.24(2H，m)，3.51-3.43(4H，m)，3.29(3H，s)，1.35-1.31(3H，t)，未观察到-NH质子信号。
实施例183：
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙 氧基-乙基)-酰胺
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺(66.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(150.0mg)，2-乙氧基-乙胺(45.0mg)，HBTU(200.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 479。
实施例184：
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲 氧基-2-甲基-丙基)-酰胺
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺(78.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(150.0mg)，2-甲氧基-2-甲基-丙胺(50.0mg)，HBTU(200.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 493；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.25(1H，br.s)，8.20-8.17(1H，m)，8.11(1H，br.，s)，7.81(1H，m)，7.70(1H，m)，7.57(1H，m)，4.25(2H，m)，3.37-3.35(2H，d)，3.32(2H，s)，3.18(3H，s)，1.35-1.32(3H，t)，1.14(6H，s)。
实施例185：
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲 硫基-乙基)-酰胺
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺(67.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(150.0mg)，2-甲硫基-乙胺(45.0mg)，HBTU(200.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 481；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.59(1H，br.s)，8.26(1H，br.s)，8.11(1H，br.，s)，7.76-7.68(2H，m)，7.56(1H，m)，4.25(2H，bs.s)，3.51-3.46(2H，q)，3.32(2H，s)，2.70-2.66(2H，t)，2.12(3H，s)，1.35-1.32(3H，t)。
实施例186：
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二 甲基氨基甲酰基甲基-酰胺
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(45.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，2-氨基-N,N-二甲基-乙酰胺(25.0mg)，HBTU(190.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 508；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.19(1H，br.s)，7.88(1H，br.s)，7.68(1H，br.，s)，7.55(1H，br.，s)，7.34-7.24(2H，m)，7.13(1H，m)，4.19-4.16(2H，m)，4.12-4.10(2H，d)，3.03(3H，s)，2.88(3H，s)，1.31-1.27(3H，t)，未观察到-NH质子信号。
实施例187：
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲 基氨基甲酰基甲基-酰胺
1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(40.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，2-氨基-N,N-二甲基-乙酰胺(25.0mg)，HBTU(190.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 492；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.25(1H，m)，7.88-7.84(2H，m)，7.51-7.49(1H，m)，7.37-7.28(2H，m)，7.19-7.18(1H，m)，4.18-4.15(2H，m)，4.11-4.09(2H，m)，3.03(3H，s)，2.87(3H，s)，1.29-1.23(3H，t)，未观察到-NH质子信号。
实施例188：
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪 唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(35.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，2-氨基-N,N-二甲基-乙酰胺(25.0mg)，HBTU(190.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 537.6；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.59(1H，m)，7.90(1H，br.s)，7.72(1H，br.，s)，7.56-7.54(1H，m)，7.38-7.31(2H，m)，7.18(1H，m)，4.30-4.27(2H，t)，4.11-4.10(2H，d)，3.70-3.67(2H，t)，3.25(3H，s)，3.03(3H，s)，2.87(3H，s)，未观察到-NH质子信号。
实施例189：
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪 唑-5-羧酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(45.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-(2-甲氧基-乙基)2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，2-氨基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(40.0mg)，HBTU(190.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 593；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.49-8.46(1H，m)，8.09(1H，br.s)，7.95-7.93(2H，m)，7.74(1H，m)，7.53-7.50(1H，m)，7.37-7.34(1H，m)，4.37-4.36(2H，m)，4.16-4.14(2H，d)，3.74-3.71(2H，t)，3.48-3.46(4H，m)，3.24(3H，s)，2.36-2.28(4H，m)，2.20(3H，s)，未观察到-NH质子信号。
实施例190：
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(50.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-乙基-2-(6-三氟甲氧基苯并-噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，2-氨基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(40.0mg)，HBTU(190.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 563；和1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.51-8.48(1H，m)，8.12(1H，br.s)，7.93(1H，br.，s)，7.74-7.71(2H，m)，7.55(1H，m)，7.37(1H，m)，4.26(2H，bs.s)，4.16-4.15(2H，m)，3.51-3.50(4H，m)，2.40-2.33(4H，m)，2.24(3H，s)，1.35-1.31(3H，t)，未观察到-NH质子信号。
实施例191：
1-乙基-2-[6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基胺(2.1g)这样制备：使用4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺(2.0g)和KCNS(3.3g)的乙酸(45.0ml)溶液。在室温下搅拌反应20分钟。将溴(0.3mL)的3.0ml乙酸溶液缓慢地加入，在室温下搅拌反应8-10小时。反应混合物用水稀释(100.0ml)，过滤沉淀，干燥。沉淀用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-乙基-2-[6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(155.0mg)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-乙基氨基-苯甲酸甲酯(160.0mg)，6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基胺(200.0mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(200.0mg)，和EDC(200.0mg)的DMF(2.0mL)溶液。
1-乙基-2-[6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(133.0mg)这样制备：按一般程序E，起始自1-乙基-2-[6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(155.0mg)和氢氧化钠(2.0N溶液，1.0mL)MeOH(0.5mL)和THF(1.0mL)。
1-乙基-2-[6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(61.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-乙基-2-[6-(吡啶-3-基氧基)-苯并噻唑-2-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(133.0mg)，2-甲氧基-乙胺(38.0mg)，HBTU(200.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 490。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.44(1H，m)，8.38-8.32(2H，m)，8.07(1H，m)，7.76-7.68(2H，m)，7.51-7.45(1H，m)，7.40-7.39(2H，m)，7.12-7.10(1H，m)，4.20-4.17(2H，m)，3.48-3.42(3H，m)，3.26(3H，s)，1.48-1.46(1H，m)，1.32-1.28(3H，t)，未观察到2个-NH质子信号。
实施例192：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺(50.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-醇(72.0mg)，HBTU(200.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 421。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.00(1H，m)，7.80-7.77(1H，m)，7.65(1H，m)，7.41-7.39(1H，m)，7.26-7.24(1H，m)，3.90(1H，m)，3.75-3.72(2H，t)，3.69(3H，s)，3.37(1H，m)，3.18(2H，m)，2.07-2.02(2H，m)，1.83-1.78(2H，m)，1.32-1.29(2H，m)，0.90-0.87(2H，m)，未观察到2个-NH和-OH质子信号。
实施例193：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺(38.0mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100.0mg)，1-(2-氨基-乙基)-哌啶-3-醇(72.0mg)，HBTU(200.0mg)和DIEA(0.2mL)的DMF(1.0mL)溶液。LCMS：m/z 536。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.90(1H，m)，7.72-7.65(2H，m)，7.61(1H，m)，7.33-7.30(1H，m)，7.23-7.21(1H，m)，3.78-3.74(1H，m)，3.64(3H，s)，3.60-3.56(2H，t)，2.99-2.96(1H，m)，2.81-2.78(1H，m)，2.72-2.69(2H，t)，2.30-2.22(2H，m)，1.92-1.83(2H，m)，1.63-1.58(1H，m)，1.37-1.34(1H，m)，未观察到2个-NH和-OH质子信号。
实施例194
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-腈
4-甲基氨基-3-硝基-苄腈(1.69mg)这样制备：按一般程序A，起始自甲基4-氟-3-硝基苄腈(1.66g)和甲胺(2M的THF溶液，10.0mL)的DMF溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
3-氨基-4-甲基氨基-苄腈(1.23mg)这样制备：按一般程序B，起始自4-甲基氨基-3-硝基-苄腈(1.33g)和Pd/C(10%重量，133mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-腈(2.12g)这样制备：按一般程序D，起始自3-氨基-4-甲基氨基-苄腈(1.1g)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑(1.75g)，1,1'-硫羰基二咪唑(1.78g)，和EDC(1.9g)。LC/MS：m/z 391。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.97(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78(br，1H)，7.60(d，2H)，7.55(br，1H)，7.39(d，1H)，和3.72(s，3H)。
实施例195
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-6-腈
3-甲基氨基-4-硝基-苄腈(1.58mg)这样制备：按一般程序A，起始自甲基3-氟-4-硝基苄腈(1.66g)和甲胺(2M的THF溶液，10.0mL)的DMF溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
4-氨基-3-甲基氨基-苄腈(1.17mg)这样制备：按一般程序B，起始自3-甲基氨基-4-硝基-苄腈(1.33g)和Pd/C(10%重量，133mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-6-腈(2.27g)这样制备：按一般程序D，起始自4-氨基-3-甲基氨基-苄腈(1.1g)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑(1.75g)，1,1'-硫羰基二咪唑(1.78g)，和EDC(1.9g)。LC/MS：m/z 391。
实施例196：
[5-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-(6-三氟甲氧基-苯并噻 唑-2-基)-胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-腈(2.27g)这样制备：按一般程序D，起始自4-氨基-3-甲基氨基-苄腈(1.1g)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(1.75g)，1,1'-硫羰基二咪唑(1.78g)，和EDC(1.9g)。将该产品与DCM-甲醇(9:1)研磨，随后用于后续步骤。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰亚氨酸(carboximidic acid)乙酯(630mg)按一般程序I步骤1制备自1-甲基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-腈(778mg)和氨基乙醛缩二乙醇(0.53ml)和AcOH(0.6ml)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
[5-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(316mg)这样制备：按一般程序I步骤2，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰亚氨酸乙酯(435mg)，AcOH(0.5ml)，和稀盐酸(5.0ml，1.0N的水溶液)。LC/MS：m/z 432。
实施例197：
[1-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基)-胺
[1-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(106mg)这样制备：按一般程序J方法B，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰亚氨酸乙酯(218mg)和甲酰肼(18mg)。LC/MS：m/z 433。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.06(br，1H)，8.12(s，1H)，7.99(m，2H)，7.88(d，2H)，7.46(d，1H)，4.48(br，1H)，和3.63(s，3H)，未观察到-NH质子信号。
实施例198：
[1-甲基-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(5-三氟甲 氧基-苯并噻唑-2-基)-胺
[1-甲基-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(112mg)这样制备：按一般程序J方法B，使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰亚氨酸乙酯(218mg)和乙酰肼(18mg)。LC/MS：m/z 447。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.86(br，1H)，9.65(s，2H)，9.05(br，1H)，8.92(m，1H)，7.99(d，1H)，7.88(s，2H)，3.42(s，3H)，和1.81(s，3H)。
实施例199：
(1-乙基-5-三氟甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-(6-三氟甲氧基-苯并噻 唑-2-基)-胺
(1-乙基-5-三氟甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(399mg)这样制备：按一般程序D，使用N1-乙基-4-三氟甲磺酰基-苯-1,2-二胺(187mg)，6-三氟-甲氧基-2-氨基-苯并噻唑(234mg)，1,1'-硫羰基-二咪唑(213mg)，和EDC(287mg)。LC/MS：m/z 512。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.12(br，1H)，7.98(s，1H)，7.88(m，1H)，7.85(s，1H)，7.46(br，1H)，7.40(d，2H)，4.12(q，2H)，和1.34(t，3H)。
实施例200：
1-[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]- 乙酮
1-(4-甲基氨基-3-硝基-苯基)-乙酮(153mg)这样制备：按一般程序A，起始自甲基1-(4-氟-3-硝基-苯基)-乙酮(183mg)和甲胺(2M的THF溶液，1.0ml)的DMF(5mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-(3-氨基-4-甲基氨基-苯基)-乙酮(66mg)这样制备：按一般程序B，起始自1-(4-甲基氨基-3-硝基-苯基)-乙酮(97mg)和Pd/C(10%重量，10mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酮(69mg)这样制备：按一般程序D，起始自1-(3-氨基-4-甲基氨基-苯基)-乙酮(41mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑(59mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(44mg)，和EDC(48mg)。LC/MS：m/z 408。
实施例201：
(5-甲磺酰基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2- 基)-胺
(4-甲磺酰基-2-硝基-苯基)-甲基-胺(182mg)这样制备：按一般程序A，起始自1-氟-4-甲磺酰基-2-硝基-苯(219mg)和甲胺(2M的THF溶液，1.0ml)的DMF(5mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
4-甲磺酰基-N1-甲基-苯-1,2-二胺(76mg)这样制备：按一般程序B，起始自(4-甲磺酰基-2-硝基-苯基)-甲基-胺(115mg)和Pd/C(10%重量，10mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
(5-甲磺酰基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(72mg)这样制备：按一般程序D，起始自4-甲磺酰基-N1-甲基-苯-1,2-二胺(50mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(59mg)，1,1'-硫羰基-二咪唑(44mg)，和EDC(48mg)。LC/MS：m/z 444。
实施例202：
2-[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]- 乙酰胺
2-(3-甲基氨基-4-硝基-苯基)-乙酰胺(727.0mg)这样制备：按一般程序A，起始自2-(3-氯-4-硝基-苯基)-乙酰胺(1.0g)的甲胺(2.0M的THF溶液，20mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
2-(4-氨基-3-甲基氨基-苯基)-乙酰胺(554mg)这样制备：按一般程序B，起始自2-(3-甲基氨基-4-硝基-苯基)-乙酰胺(727.0mg)和Pd/C(20%重量，140.0mg)的MeOH:EtOAc(1:1，10.0mL)溶液。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
2-[3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙酰胺(240mg)这样制备：按一般程序D，起始自2-(4-氨基-3-甲基氨基-苯基)-乙酰胺(554mg)，2-氨基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑(600.0mg)，1,1'-硫羰基二咪唑(600.0mg)，和EDC(600.0mg)的DMF(6.0ml)溶液。LCMS：m/z 423。
实施例203和204，如表1所示，通过类似下文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例203：415.8。实施例204：415.8。
实施例205：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 ((R)-2-羟基-丙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((R)-2-羟基-丙基)-酰胺(30mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(70mg)，(R)-1-氨基-丙-2-醇(70mg)，HBTU(200mg)，和DIEA(100uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 449.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.44-8.41(t，1H)，8.29(s，1H)，8.12(s，1H)，7.83-7.80(d，1H)，7.71(s，2H)，7.54-7.52(d，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，3.25-3.22(m，2H)，1.10-1.08(d，3H)，未观察到-NH和OH质子信号。
实施例206至213，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例206：449.7。实施例207：443.8。实施例208：477.7。实施例209：403.7。实施例210：437.7。实施例211：446.4。实施例212：460.0。实施例213：412.0。
实施例214：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-羟基-丙 基)-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺(136mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(179mg)，3-氨基-丙-1-醇(40mg)，HBTU(209mg)，和DIEA(200uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 415.5。
实施例215至219，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例215：429.9。实施例216：465.7。实施例217：495.0。实施例218：444.9。实施例219：479.6。
实施例220：
2-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-羟基- 丁基)-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-羟基-丁基)-酰胺(37mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(70mg)，4-氨基-丁烷-1-醇(20mg)，HBTU(80mg)，和DIEA(70uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 429.6。
实施例221，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是463.8。
实施例222：
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧 酸(4-羟基-丁基)-酰胺
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-羟基-丁基)-酰胺(44mg)这样制备：一般程序F，起始自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(50mg)，4-氨基-1-丁醇(12mg)，HBTU(53mg)，和DIEA(31uL)。LC/MS：m/z 497.1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.34(bs，1H)，8.19(s，1H)，7.94(s,1H)，7.89-7.59(m，2H)，7.58-7.40(m，1H)，7.36(d，1H)，4.44(s，1H)，3.62(s，3H)，3.49-3.39(m，2H)，3.32-3.20(m，2H)，1.67-1.36(m，4H)。
实施例223：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 ((R)-4-羟基-3-甲基-丁基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((R)-4-羟基-3-甲基-丁基)-酰胺(45mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(80mg)，(R)-4-氨基-2-甲基-丁烷-1-醇(25mg)，HBTU(80mg)，和DIEA(70uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 493.6。
实施例224和225，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例224：443.9。实施例225：455.8。
实施例226：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5- 羟基-戊基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羟基-戊基)-酰胺(59mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，5-氨基-1-戊醇(21mg)，HBTU(84mg)，和DIEA(48uL)。LC/MS m/z 495.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.38(bs，1H)，8.53-8.33(m,1H)，8.09(s,1H)，7.91(s，1H)，7.83-7.66(m，2H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，4.38(s,1H)，3.64(s,3H)，3.41(q，2H)，3.27(q，2H)，1.63-1.41(m，4H)，1.41-1.28(m，2H)。
实施例227至231，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例227：443.8。实施例228：477.9。实施例229：523.1。实施例230：513.5。实施例231：543.6。
实施例232：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(反 式-4-羟基-环己基甲基)-酰胺
反式-4-氨基甲基-环己醇盐酸盐(342mg)这样制备：按一般程序L，使用反式-N-Boc-4-氨基甲基-环己醇(500mg)和氯化氢(5.45mL，4.0M的1,4-二噁烷溶液)。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(反式-4-羟基-环己基甲基)-酰胺(60mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，反式-4-氨基甲基-环己醇盐酸盐(34mg)，HBTU(84mg)，和DIEA(48uL)。LC/MS：m/z 521.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.40(bs，1H)，8.47-8.35(m，1H)，8.08(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80-7.65(m，2H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，4.49(s，1H)，3.63(s，3H)，3.11(t，2H)，1.92-1.68(m，3H)，1.66-1.18(m，4H)，1.17-0.88(m，3H)。
实施例233和234，如表1所示，通过类似上文对实施例232描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例233：469.9。实施例234：503.8。通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备
实施例235：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基- 乙氧基)-乙基]-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺(72mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(92mg)，2-(2-氨基乙氧基)-乙醇(30mg)，HBTU(116mg)，和DIEA(67uL)。LC/MS：m/z 446.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.38(bs，1H)，8.47(t，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.84-7.58(m，2H)，7.48(d，1H)，7.40(d，1H)，4.63(t，1H)，3.64(s，3H)，3.56(t，2H)，3.51(t，2H)，3.49-3.41(m，4H)。
实施例236：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2- 羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺(87mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，2-(2-氨基乙氧基)-乙醇(30mg)，HBTU(116mg)，和DIEA(67uL)。LC/MS：m/z480.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.48(bs，1H)，8.48(t，1H)，8.27(s，1H)，8.11(s，1H)，7.78(d，1H)，7.69(d，1H)，7.51(d，1H)，7.36(d，1H)，3.68(s，3H)，3.57(t，2H)，3.52(t，2H)，3.49-3.41(m，4H)，未观察到-OH质子信号。
实施例237和238，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例237：514.7。实施例238：496.7。
实施例239，如表1所示，通过类似下文对实施例240描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是538.8。
实施例240：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧 酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺盐酸盐
(2-{2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-5-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基甲酰基]-苯并咪唑-1-基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(73mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(145mg)，2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇(35mg)，HBTU(125mg)，和DIEA(100uL)的DMF(1mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺二盐酸盐(60mg)这样制备：按一般程序L，起始自(2-{2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-5-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基甲酰基]-苯并咪唑-1-基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(73mg)，在4M HCl二噁烷(1mL)溶液中。LC/MS：m/z 488.5。
实施例241至243，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例241：539.4。实施例242：510.0。实施例243：459.9。
实施例244，如表1所示，通过类似下文对实施例245描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是510.7。
实施例245：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-乙基]-酰胺(5mg)这样制备：按一般程序X，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(100mg)，1,2-环氧-2-甲基-丙烷(19mg)，和KOH(19mg)的DMF溶液。LC/MS：m/z 524.7。
实施例246：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(3-羟基-丙氧基)-乙基]-酰胺
甲苯-4-磺酸3-苄氧基-丙基酯(14.4g)这样制备：按一般程序V，起始自3-苄氧基-1-丙醇(8.4g)，对-甲苯磺酰氯(12.52g)，和DMAP(84mg)。
二苄基-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-乙基]-胺(860mg)这样制备：按一般程序W，起始自甲苯-4-磺酸3-苄氧基-丙基酯(1.33g)，N,N-二苄基-2-氨基乙醇(1.0g)，50%氢氧化钠水溶液(1.66g，在1.66mL水中)，和硫酸氢四丁基铵(141mg)。
3-(2-氨基-乙氧基)-丙-1-醇(229mg)这样制备：按一般程序B，起始自二苄基-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-乙基]-胺(860mg)和Pd/C(86mg)。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-羟基-丙氧基)-乙基]-酰胺(85mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(82mg)，3-(2-氨基-乙氧基)-丙-1-醇(48mg)，HBTU(91mg)，和DIEA(52uL)。LC/MS：m/z 510.0。
实施例247，如表1所示，通过类似下文对实施例249描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是513.1。
实施例248，如表1所示，通过类似上文对实施例246描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是459.9。
实施例249：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-氟-丙 氧基)-乙基]-酰胺
二苄基-[2-(3-氟-丙氧基)-乙基]-胺(770mg)这样制备：按一般程序S，起始自二苄基-(2-氯-乙基)-胺(1g)，3-氟-丙-1-醇(295mg)，50%(w/w)KOH溶液(4.25mL)和溴化四丁基铵(130mg)的二噁烷(4.25mL)溶液。
2-(3-氟-丙氧基)-乙胺(94mg)这样制备：按一般程序T，起始自二苄基-[2-(3-氟-丙氧基)-乙基]-胺(450mg)和Pd-C(90mg)的甲醇(1.5mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-氟-丙氧基)-乙基]-酰胺(12mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(55mg)，2-(3-氟-丙氧基)-乙胺(50mg)，HBTU(60mg)，和DIEA(50uL)的DMF(800uL)溶液。LC/MS：m/z 463.0。
实施例250：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [3-(2-羟基-乙氧基)-丙基]-酰胺
甲苯-4-磺酸2-苄氧基-乙基酯(11.3g)这样制备：按一般程序V，起始自2-苄氧基乙醇(9.57g)，对-甲苯磺酰氯(16.73g)，和DMAP(96mg)。
二苄基-[3-(2-苄氧基-乙氧基)-丙基]-胺(378mg)这样制备：按一般程序W，起始自甲苯-4-磺酸2-苄氧基-乙基酯(1.0g)，3-二苄基氨基-丙-1-醇(1.08g)，50%氢氧化钠水溶液(1.3g，在1.3mL水中)，和硫酸氢四丁基铵(111mg)。
2-(3-氨基-丙氧基)-乙醇(49mg)这样制备：按一般程序B，起始自二苄基-[3-(2-苄氧基-乙氧基)-丙基]-胺(378mg)和Pd/C(38mg)。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[3-(2-羟基-乙氧基)-丙基]-酰胺(41mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(82mg)，2-(3-氨基-丙氧基)-乙醇(49mg)，HBTU(91mg)，和DIEA(52uL)。LC/MS：m/z 509.8。
实施例251至256，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例251：528.9。实施例252：529.0。实施例253：535.0。实施例254：535.1。实施例255：485.0。实施例256：539.5。
实施例257，如表1所示，通过类似上文对实施例47描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是481.8。
实施例258和259，如表1所示，通过类似上文对实施例249描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例258：516.8。实施例259：465.8。
实施例260：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-酰胺
1-叠氮基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷(607mg)这样制备：按一般程序U，起始自1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷(1.0g)和叠氮化钠(1.07g)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙胺(425mg)这样制备：按一般程序B，起始自1-叠氮基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷(607mg)和10%Pd/C(60mg)。粗制产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-酰胺(44mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(75mg)，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙胺(24mg)，HBTU(84mg)，和DIEA(48uL)。LC/MS：m/z 511.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.40(bs，1H)，8.50(t，1H)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，1H)，7.74(d，1H)，7.50(d，1H)，7.36(d，1H)，3.64(s，3H)，3.59-3.53(m，4H)，3.49-3.41(m，4H)，3.25(s，3H)。
实施例261和262，如表1所示，通过类似上文对实施例260描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例261：461.0。实施例262：493.7。
实施例263和264，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例263：520.8。实施例264：520.8。
实施例265：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(2-氰基-乙氧基)-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基]-酰胺(54mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(82mg)，3-(2-氨基-乙氧基)-丙腈盐酸盐(60mg)，HBTU(91mg)，和DIEA(52uL)。LC/MS：m/z 506.0。
实施例266：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-氰基- 乙氧基)-乙基]-酰胺
[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(430mg)这样制备：起始自(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(320mg)的丙烯腈(1.5mL)溶液。将反应加热至50℃，持续1小时。将反应加至乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。分相，将水相用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机物在硫酸钠上干燥，然后过滤。蒸发溶剂，粗制化合物通过快速色谱法用己烷：乙酸乙酯梯度纯化。
3-(2-氨基-乙氧基)-丙腈盐酸盐(300mg)这样制备：按一般程序L，起始自[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(430mg)，在2M HCl的醚(2mL)溶液中。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基]-酰胺(60mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(70mg)，3-(2-氨基-乙氧基)-丙腈盐酸盐(100mg)，HBTU(85mg)，和DIEA(100uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 456.0。
实施例267：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 氨基甲酰基甲氧基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氨基甲酰基甲氧基-乙基)-酰胺(20mg)在固相上这样制备：起始自[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-乙氧基]-乙酸(204mg)，HBTU(230mg)，DIEA(100uL)和Rink酰胺树脂(320mg)的DMF(20mL)溶液。在室温下搅拌反应1小时，然后用DMF(3x各20mL)洗涤。然后，在室温下将反应与20%(v/v)哌啶的DMF(10mL)溶液搅拌1小时。反应用DMF(3x各20mL)洗涤。在后续步骤中，在室温将反应与1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(244mg)，HBTU(230mg)和DIEA(100uL)的DMF(10mL)溶液搅拌2小时，用DMF(3x各20mL)洗涤。在最终步骤中，将反应与TFA(10mL)搅拌30分钟，然后过滤。蒸发滤液，粗制化合物通过快速色谱法用DCM：10%甲醇/DCM梯度洗脱纯化。LC/MS：m/z508.6。
实施例268：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺
[2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(106mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(80mg)，[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(80mg)，HBTU(95mg)，和DIEA(70uL)的DMF(1mL)溶液。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺(70mg)这样制备：按一般程序O，起始自[2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(106mg)，20%(v/v)的哌啶的DMF(1.5mL)溶液。LC/MS：m/z 494.5。
实施例269和270，如表1所示，通过类似上文对实施例268描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例269：444.7。实施例270：445.7。
实施例271：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺盐酸盐
[2-(2-二苄基氨基-乙氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg)这样制备：按一般程序S，起始自二苄基-(2-氯-乙基)-胺(400mg)，(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(525mg)，50%(w/w)KOH溶液(1.8mL)和溴化四丁基铵(57.7mg)的二噁烷(1.8mL)溶液。
[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg)这样制备：按一般程序T，起始自[2-(2-二苄基氨基-乙氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg)和Pd-C(40mg)的甲醇(1.5mL)溶液。
甲基-[2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(69mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(82mg)，[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(87mg)，HBTU(91mg)，和DIEA(52uL)。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺二盐酸盐(53mg)这样制备：按一般程序L，使用甲基-[2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(60mg)和氯化氢(250uL，4.0M的1,4-二噁烷溶液)。LC/MS：m/z 509.0。
实施例272，如表1所示，通过类似上文对实施例271描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是458.9。
实施例273：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺
[2-(2-二苄基氨基-乙氧基)-乙基]-二甲基-胺这样制备：按一般程序S，起始自二苄基-(2-氯-乙基)-胺(640mg)，2-二甲基氨基-乙醇(325mg)，50%(w/w)KOH溶液(3mL)和溴化四丁基铵(95mg)的二噁烷(3mL)溶液。
[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-二甲基-胺(100mg)这样制备：按一般程序T，起始自[2-(2-二苄基氨基-乙氧基)-乙基]-二甲基-胺(430mg)和Pd-C(86mg)的甲醇(1mL)溶液。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺(25mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(93mg)，[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-二甲基-胺(60mg)，HBTU(103mg)，和DIEA(59uL)。LC/MS：m/z 523.0。
实施例274，如表1所示，通过类似上文对实施例273描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是473.0。
实施例275：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(2-乙酰氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-乙酰氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺(25mg)这样制备：按一般程序R，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺(50mg)，乙酰氯(1-2滴)和三乙胺(30uL)的DCM(1mL)溶液。LC/MS：m/z 536.5。
实施例276：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺(22mg)这样制备：按一般程序Q，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺(50mg)，甲磺酰氯(1-2滴)和三乙胺(30uL)的DCM(1mL)溶液。LC/MS：m/z 572.4。
实施例277，如表1所示，通过类似下文对实施例278描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是477.7。
实施例278：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基- 乙烷磺酰基)-乙基]-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙基硫基)-乙基]-酰胺(70mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(70mg)，2-(2-氨基-乙基硫基)-乙醇(50mg)，HBTU(150mg)，和DIEA(100uL)的DMF(1mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙烷磺酰基)-乙基]-酰胺(40mg)这样制备：按一般程序M，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙基硫基)-乙基]-酰胺(60mg)和32重量%过氧乙酸溶液(100uL)的DCM(1mL)溶液。LC/MS：m/z 493.8。
实施例279：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-氟-乙 基氨基)-乙基]-酰胺盐酸盐
N,N-二苄基-N'-(2-氟-乙基)-乙烷-1,2-二胺(160mg)这样制备：按一般程序S，起始自二苄基-(2-氯-乙基)-胺(520mg)，2-氟-乙胺盐酸盐(250mg)，DIEA(900uL)和溴化四丁基铵(60mg)的DMF(2mL)溶液。
(2-二苄基氨基-乙基)-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(216mg)这样制备：起始自N,N-二苄基-N'-(2-氟-乙基)-乙烷-1,2-二胺(160mg)，Boc2O(146mg)和三乙胺(170uL)的DCM(1mL)溶液。在室温下搅拌反应1小时。将反应加至DCM和饱和碳酸氢钠溶液。分相，经合并的有机物在硫酸钠上干燥，然后过滤。蒸发滤液，分离出化合物，不再进一步纯化。
(2-氨基-乙基)-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(95mg)这样制备：按一般程序T，起始自(2-二苄基氨基-乙基)-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(216mg)和Pd-C(40mg)的甲醇(1mL)溶液。
(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙基)-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(70mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(70mg)，(2-氨基-乙基)-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(90mg)，HBTU(100mg)，和DIEA(70uL)的DMF(1.5mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-氟-乙基氨基)-乙基]-酰胺二盐酸盐(65mg)这样制备：按一般程序L，起始自(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙基)-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(70mg)，在4M HCl的二噁烷(1mL)溶液中。LC/MS：m/z 446.6。
实施例280至284，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例280：482.9。实施例281：481.5。实施例282：539.0。实施例283：570.8。实施例284：496.9。
实施例285，如表1所示，通过类似下文对实施例286描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是479.6。
实施例286：
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺
3-甲基氨基-4-硝基-苯甲酸乙酯(2.8g)这样制备：按一般程序A，起始自3-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(3g)和2M甲胺的THF(15mL)溶液的DMF(15mL)溶液。
4-氨基-3-甲基氨基-苯甲酸乙酯(2.1g)这样制备：按一般程序B，起始自3-甲基氨基-4-硝基-苯甲酸乙酯(2.8g)和Pd-C(560mg)的甲醇(25mL)溶液。
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(2.8g)这样制备：按一般程序D，起始自6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺(2.9g)，4-氨基-3-甲基氨基-苯甲酸乙酯(2.1g)，thioCDI(2.2g)和EDC(2.4g)的DMF(30mL)溶液。
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2.5g)这样制备：按一般程序E，起始自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(2.8g)和2N NaOH(6mL)的甲醇：THF(1:1，12mL)溶液。
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺(50mg)这样制备：按一般程序F，起始自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(80mg)，2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇(24mg)，HBTU(80mg)，和DIEA(70uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 495.5。
实施例287，如表1所示，通过类似下文对实施例288描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是429.6。
实施例288：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基- 乙氧基)-乙基]-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(1.2g)这样制备：按一般程序D，起始自6-氯-苯并噻唑-2-基胺(1.2g)，4-氨基-3-甲基氨基-苯甲酸乙酯(1.2g)，thioCDI(1g)和EDC(1.1g)的DMF(20mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(1g)这样制备：按一般程序E，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(1.2g)和2N NaOH(5mL)的甲醇：THF(1:1，20mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺(40mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(70mg)，2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇(23mg)，HBTU(80mg)，和DIEA(70uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 445.6。
实施例289至291，如表1所示，通过类似上文对实施例55描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例289：476.6。实施例290：426.6。实施例291：426.5。
实施例292：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(R)-1-(2-羟 基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(R)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺(25mg)这样制备：起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺二盐酸盐(200mg)，2-溴-乙醇(50uL)和Cs2CO3(300mg)的DMF(1mL)溶液。将反应加热至50℃，持续8小时。过滤反应，通过硅胶色谱法用DCM：10%甲醇/DCM(100:0至0:100)洗脱纯化，提供纯的产品。LC/MS：m/z 470.6。
实施例293：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(2-羟 基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺(20mg)这样制备：起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(S)-吡咯烷-3-基酰胺二盐酸盐(200mg)，2-溴-乙醇(50uL)和Cs2CO3(300mg)的DMF(1mL)溶液。将反应加热至50℃，持续8小时。过滤反应，通过硅胶色谱法用DCM10%甲醇/DCM(100:0至0:100)洗脱纯化，提供纯的产品。LC/MS：m/z 470.8。
实施例294：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [1-((R)-2-羟基-丙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺
3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5羰基]-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(408mg)，3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(220mg)，HBTU(457mg)，和DIEA(350uL)的DMF(3mL)溶液。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸吡咯烷-3-基酰胺二盐酸盐(330mg)这样制备：按一般程序L，起始自3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5羰基]-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg)，在4M HCl的二噁烷(2mL)溶液中。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-((R)-2-羟基-丙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺(15mg)这样制备：使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸吡咯烷-3-基酰胺二盐酸盐(47mg)，(R)-2-甲基-环氧乙烷(过量)和DIEA(35uL)的DMF(1mL)溶液。在80℃搅拌反应过夜。纯产品通过硅胶色谱法用DCM：(10%)甲醇/DCM(100:0至0:100)洗脱得以分离。LC/MS：m/z 534.6。
实施例295：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [(R)-1-((R)-2-羟基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(R)-1-((R)-2-羟基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺(20mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(50mg)，(R)-1-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-羟基-丙-1-酮(100mg)，HBTU(150mg)，和DIEA(100uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 498.6。
实施例296：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [(R)-1-((R)-2-羟基-丙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺
[(R)-1-((R)-2-羟基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(500mg)这样制备：按一般程序F，起始自(R)-2-羟基-丙酸(200mg)，(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(372mg)，HBTU(800mg)，和DIEA(400uL)的DMF(4mL)溶液。
[(R)-1-((R)-2-羟基-丙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(244mg)制备自[(R)-1-((R)-2-羟基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(500mg)和1M硼烷的THF(6mL)溶液。在室温下将反应搅拌30分钟，然后在50℃搅拌8小时。将反应加至甲醇(20mL)。蒸发溶剂，粗制化合物通过快速色谱法用DCM：甲醇梯度纯化。
(R)-1-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-丙-2-醇二盐酸盐(140mg)这样制备：按一般程序L，起始自[(R)-1-((R)-2-羟基-丙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(244mg)和DCM(2mL)，在4M HCl的二噁烷(2mL)溶液中。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(R)-1-((R)-2-羟基-丙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺(20mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(60mg)，(R)-1-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-丙-2-醇(100mg)，HBTU(180mg)，和DIEA(100uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 484.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.43(m，1H)，8.08(s，1H)，7.93-7.92(d，1H)，7.75(br。m，1H)，7.47-7.45(br。d，1H)，7.40-7.37(m，1H)，4.52-4.42(m，2H)，3.77-3.73(m，1H)，3.66(s，3H)，2.92-2.78(m，2H)，2.63-2.60(m，2H)，2.46-2.43(m，2H)，2.19-2.14(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)1.07-1.06(d，3H)，未观察到-NH和OH质子信号。
实施例297，如表1所示，通过类似上文对实施例296描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是518.7。
实施例298：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺(16mg)这样制备：使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸吡咯烷-3-基酰胺二盐酸盐(47mg)，2,2-二甲基-环氧乙烷(过量)和DIEA(70uL)的DMF(1mL)溶液。在80℃搅拌反应过夜。纯产品通过硅胶色谱法用DCM：(10%)甲醇/DCM(100:0至0:100)洗脱得以分离。LC/MS：m/z 548.7。
实施例299，如表1所示，通过类似上文对实施例266描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是498.5。
实施例300：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(2-甲磺酰 基氨基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺
[2-(3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(56mg)这样制备：按一般程序P，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸吡咯烷-3-基酰胺二盐酸盐(84mg)，(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(40mg)，和Na(OAc)3BH(65mg)的DCM(2mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(2-氨基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺三盐酸盐(46mg)这样制备：按一般程序L，起始自[2-(3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(56mg)，在4M HCl的二噁烷(1mL)溶液中。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺(15mg)这样制备：按一般程序Q，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(2-氨基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺二盐酸盐(46mg)，甲磺酰氯(1-2滴)和三乙胺(30uL)的DCM(1mL)溶液。LC/MS：m/z 547.6。
实施例301：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(180mg)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg)，HBTU(200mg)，和DIEA(1.2mL)的DMF(2mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸哌啶-4-基酰胺二盐酸盐(150mg)这样制备：按一般程序L，起始自4-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg)，在4M HCl的二噁烷(2mL)溶液中。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺(52mg)这样制备：按一般程序P，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸哌啶-4-基酰胺二盐酸盐(145mg)，[1，4]二噁烷-2,5-二醇(55mg)，和Na(OAc)3BH(95mg)的DCM(2mL)溶液。LC/MS：m/z 528.6。
实施例302，如表1所示，通过类似上文对实施例55描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是454.5。
实施例303：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(2-羟基- 乙基)-哌啶-4-基甲基]-酰胺
4-({[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(155mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(150mg)，4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg)，HBTU(200mg)，和DIEA(1.2mL)的DMF(2mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺二盐酸盐(150mg)这样制备：按一般程序L，起始自4-({[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(155mg)，在4M HCl的二噁烷(2mL)溶液中。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-酰胺(35mg)这样制备：按一般程序P，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺二盐酸盐(135mg)，[1,4]二噁烷-2,5二醇(65mg)，和Na(OAc)3BH(95mg)的DCM(2mL)溶液。LC/MS：m/z 498.5。
实施例304：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-酰胺
4-({[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(180mg)，4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg)，HBTU(200mg)，和DIEA(1.2mL)的DMF(2mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺二盐酸盐(145mg)这样制备：按一般程序L，起始自4-({[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg)，在4M HCl的二噁烷(2mL)溶液中。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-酰胺(45mg)这样制备：按一般程序P，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺二盐酸盐(136mg)，[1,4]二噁烷-2,5-二醇(54mg)，和Na(OAc)3BH(95mg)的DCM(2mL)溶液。LC/MS：m/z 542.7。
实施例305，如表1所示，通过类似下文对实施例306描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是520.6。
实施例306：
[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-[4-(2-羟基- 乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(315mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(358mg)，2-哌嗪-1-基-乙醇(143mg)，HBTU(419mg)，和DIEA(350uL)的DMF(3mL)溶液。LC/MS：m/z 470.6。
实施例307，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是533.5。
实施例308，如表1所示，通过类似下文对实施例313描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是511.5。
实施例309和310，如表1所示，通过类似上文对实施例55描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例309：441.6。实施例310：441.8。
实施例311和312，如表1所示，通过类似下文对实施例313描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例311：526.9。实施例312：526.7。
实施例313：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(2-二甲基 氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(716mg)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg)，HBTU(952mg)，和DIEA(700uL)的DMF(5mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸哌啶-4-基酰胺二盐酸盐(750mg)这样制备：按一般程序L，起始自4-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg)，在4M HCl的二噁烷(5mL)溶液中。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺(52mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸哌啶-4-基酰胺二盐酸盐(88mg)，二甲基氨基-乙酸(26mg)，HBTU(95mg)，和DIEA(70uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 525.5。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.40-8.38(d，1H)，8.11(s，1H)，7.96(m，1H)，7.80-7.78(d，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.43-7.40(d，1H)，4.43-4.25(m，2H)，4.09-4.08(br。m，1H)，3.68(s，3H)，3.67-3.65(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，2.93-2.82(m，6H)，1.96-1.89(m，2H)，1.59-1.46(m，2H)，1.30-1.25(m，1H)，未观察到-NH质子信号。
实施例314和315，如表1所示，通过类似上文对实施例313描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例314：539.7。实施例315：583.7。
实施例316：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((R)-1-甲基- 吡咯烷-3-基)-酰胺
(R)-3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(70mg)，(R)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(45mg)，HBTU(95mg)，和DIEA(70uL)的DMF(1mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺二盐酸盐(45mg)这样制备：按一般程序L，起始自(R)-3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55mg)，在4M HCl的二噁烷(1mL)溶液中。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺(42mg)这样制备：按一般程序P，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺二盐酸盐(51mg)，37%甲醛(500uL)，和Na(OAc)3BH(40mg)的DCM(500uL)溶液。LC/MS：m/z 440.5。
实施例317：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-甲基- 吡咯烷-3-基)-酰胺
(S)-3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(65mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(70mg)，(S)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(46mg)，HBTU(95mg)，和DIEA(70uL)的DMF(1mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(S)-吡咯烷-3-基酰胺二盐酸盐(51mg)这样制备：按一般程序L，起始自(S)-3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(65mg)，在4M HCl的二噁烷(1mL)溶液中。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺(35mg)这样制备：按一般程序P，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(S)-吡咯烷-3-基酰胺二盐酸盐(45mg)，37%甲醛(500uL)，和Na(OAc)3BH(32mg)的DCM(500uL)溶液。LC/MS：m/z 440.7。
实施例318至321，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例318：469.8。实施例319：455.8。实施例320：519.6。实施例321：442.8。
实施例322：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺(57mg)这样制备：按一般程序Q，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺二盐酸盐(75mg)，甲磺酰氯(16mg)，和三乙胺(62uL)。LC/MS：m/z529.6。
实施例323：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-乙基]-酰胺(62mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺二盐酸盐(60mg)，N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(18mg)，HBTU(57mg)，和DIEA(33uL)。LC/MS：m/z 536.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.37(bs，1H)，8.48(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80-7.65(m，2H)，7.49(d，1H)，7.37(d，1H)，3.76-3.46(m，5H)，2.97(s，2H)，2.89(s，2H)，2.25(s，6H)。
实施例324：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-二甲基 氨基-乙酰氨基)-乙基]-酰胺
(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(290mg)这样制备：按一般程序F，使用2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(300mg)，(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(147mg)，HBTU(380mg)，和DIEA(219uL)。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺二盐酸盐(225mg)这样制备：按一般程序L，使用(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(250mg)和氯化氢(1.25mL，4.0M的1,4-二噁烷溶液)。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-乙基]-酰胺(64mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺二盐酸盐(75mg)，N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(24mg)，HBTU(79mg)，和DIEA(46uL)。LC/MS：m/z 486.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.38(bs，1H)，8.64-8.44(m，1H)，8.22(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.83-7.59(m，2H)，7.55-7.45(m，1H)，7.41(d，1H)，3.79-3.56(m，5H)，3.44-3.34(m，2H)，3.20-3.09(m，2H)，2.71(s，6H)。
实施例325和326，如表1所示，通过类似上文对实施例313描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例325：508.0。实施例326：524.0。
实施例327至334，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例327：502.9。实施例328：501.5。实施例329：518.5。实施例330：519.6。实施例331：483.7。实施例332：527.7。实施例333：519.0。实施例334：468.9。
实施例335：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4,4-二氟 -哌啶-1-基)-乙基]-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2,2-二甲氧基-乙基)-酰胺(700mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(716mg)，2,2-二甲氧基-乙胺(265mg)，HBTU(952mg)，和DIEA(700uL)的DMF(5mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氧代-乙基)-酰胺(574mg)这样制备：起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2,2-二甲氧基-乙基)-酰胺(700mg)，在4M HCl的二噁烷(3mL)溶液中。将反应加热至50℃，持续5小时。蒸发溶剂，提供粗制产品。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺(45mg)这样制备：按一般程序P，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氧代-乙基)-酰胺(80mg)，4,4-二氟-哌啶(36mg)，和Na(OAc)3BH(65mg)的DCM(2mL)溶液。LC/MS：m/z 504.5。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.97-8.88(m，1H)，8.14-8.12(m，1H)，7.97-7.96(m，1H)，7.88-7.80(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，4.08-4.05(m，1H)，3.74-3.69(m，7H)，3.57-3.47(m，1H)，3.46-3.17(m，3H)，2.46-2.43(m，3H)，未观察到-NH质子信号。
实施例336，如表1所示，通过类似上文对实施例335描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是504.7。
实施例337和338，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例337：534.0。实施例338：483.8。
实施例339，如表1所示，通过类似上文对实施例55描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是469.9。
实施例340至342，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例340：470.8。实施例341：504.7。实施例342：568.8。
实施例343至347，如表1所示，通过类似上文对实施例104描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例343：401.8。实施例344：464.9。实施例345：414.8。实施例346：478.9。实施例347：428.8。
实施例348至362，如表1所示，通过类似上文对实施例205描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例348：492.4。实施例349：442.6。实施例350：476.6。实施例351：520.5。实施例352：470.5。实施例353：504.5。实施例354：468.5。实施例355：547.5。实施例356：497.5。实施例357：531.4。实施例358：534.9。实施例359：484.9。实施例360：534.4。实施例361：564.8。实施例362：593.0。
实施例363，如表1所示，通过类似下文对实施例364描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是422.7。
实施例364：
2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基 氨基甲酰基甲基-酰胺
4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸(25g)这样制备：按一般程序A，起始自4-氟-3-硝基-苯甲酸(25g)和2M甲胺的THF(100mL)溶液。
4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酰氯(4.3g)这样制备：起始自4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸(4g)的亚硫酰氯(20mL)溶液。将反应加热至80℃，持续8小时。蒸发溶剂以分离纯的化合物，不加进一步纯化。
(4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酰基氨基)-乙酸叔丁酯(1.2g)这样制备：起始自4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酰氯(1g)，氨基-乙酸叔丁酯(721mg)，三乙胺(1.4mL)的DCM(10mL)溶液。在0℃搅拌反应1小时。将反应加至DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)。分相，水相用DCM萃取两次。经合并的有机物在硫酸钠上干燥，然后过滤。蒸发溶剂，粗制化合物通过快速色谱法用DCM：甲醇梯度纯化。
(4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酰基氨基)-乙酸(800mg)这样制备：起始自(4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酰基氨基)-乙酸叔丁酯(1.2g)，在4M HCl-二噁烷(2mL)和DCM(2mL)中。在室温下搅拌反应8小时。蒸发溶剂以分离纯的化合物，不加进一步纯化。
N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酰胺(800mg)这样制备：按一般程序F，起始自(4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酰基氨基)-乙酸(800mg)，2M二甲胺的THF(3mL)溶液，HBTU(1.5g)，和DIEA(1.3mL)的DMF(2mL)溶液。
3-氨基-N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基氨基-苯甲酰胺(700mg)这样制备：按一般程序B，起始自N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酰胺(800mg)和Pd-C(160mg)的甲醇(10mL)溶液。
2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(15mg)这样制备：按一般程序D，起始自6-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺(100mg)，3-氨基-N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基氨基-苯甲酰胺(150mg)，thioCDI(150mg)和EDC(150mg)的DMF(3mL)溶液。LC/MS：m/z 452.6。
实施例365：
2-(6-异丙基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基 氨基甲酰基甲基-酰胺
2-(6-异丙基-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(12mg)这样制备：按一般程序D，起始自6-异丙基-苯并噻唑-2-基胺(150mg)，3-氨基-N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基氨基-苯甲酰胺(200mg)，thioCDI(200mg)和EDC(200mg)的DMF(3mL)溶液。LC/MS：m/z 450.6。
实施例366：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺(24mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(80mg)，2-氨基-N,N-二甲基-乙酰胺(40mg)，HBTU(95mg)，和DIEA(70uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 486.5。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.57-8.56(m，1H)，8.11(s，1H)，8.01-8.00(d，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.63-7.61(d，1H)，7.57-7.54(d，1H)，7.46-7.44(m，1H)，4.43-4.40(t，2H)，4.14-4.13(d，2H)，3.75-3.72(t，2H)，3.24(s，3H)，3.04(s，3H)，2.87(s，3H)，未观察到-NH质子信号。
实施例367：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧 酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺盐酸盐
4-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基氨基]-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.7g)这样制备：按一般程序A，起始自4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(1g)，(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.2g)和DIEA(1.7mL)的THF(20mL)溶液。
3-氨基-4-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基氨基]-苯甲酸甲酯(1.4g)这样制备：按一般程序B，起始自4-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基氨基]-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.7g)和Pd-C(350mg)的甲醇:EtOAc(1:1，20mL)溶液。
1-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.9g)这样制备：按一般程序D，起始自6-氯-苯并噻唑-2-基胺(920mg)，3-氨基-4-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基氨基]-苯甲酸甲酯(1.4g)，thioCDI(900mg)和EDC(960mg)的DMF(15mL)溶液。
1-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1.7g)这样制备：按一般程序E，起始自1-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.9g)和2N NaOH(5mL)的甲醇:THF(1:1，10mL)溶液。
{2-[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-5-(二甲基氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(146mg)，2-氨基-N,N-二甲基-乙酰胺(50mg)，HBTU(125mg)，和DIEA(100uL)的DMF(1mL)溶液。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺二盐酸盐(60mg)这样制备：按一般程序L，起始自{2-[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-5-(二甲基氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70mg)，在4M HCl的二噁烷(1mL)溶液中。LC/MS：m/z 485.5。
实施例368：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 ((S)-1-二甲基氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺
(S)-3-羟基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸乙酯(213mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(200mg)，L-丝氨酸乙酯盐酸盐(91mg)，HBTU(223mg)，和DIEA(128uL)。
(S)-3-羟基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(152mg)这样制备：按一般程序E，起始自(S)-3-羟基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸乙酯(200mg)和氢氧化锂(64mg)。
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺(68mg)这样制备：按一般程序F，起始自(S)-3-羟基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(50mg)，二甲胺(56uL，2M的THF溶液)，HBTU(46mg)，和DIEA(27uL)。LC/MS：m/z 524.0。
实施例369：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 ((S)-5-氨基-1-二甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺盐酸盐
(S)-6-叔-丁氧基羰基氨基-2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酰氨基)-己酸甲酯(300mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(392mg)，(S)-2-氨基-6-叔-丁氧基羰基氨基-己酸甲酯(280mg)，HBTU(400mg)，和DIEA(400uL)的DMF(2mL)溶液。
(S)-6-叔-丁氧基羰基氨基-2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酰氨基)-己酸(260mg)这样制备：按一般程序E，起始自(S)-6-叔-丁氧基羰基氨基-2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酰氨基)-己酸甲酯(300mg)和2N NaOH(2mL)的MeOH:THF(1:1，2mL)溶液。
[(S)-5-二甲基氨基甲酰基-5-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg)这样制备：按一般程序F，起始自(S)-6-叔-丁氧基羰基氨基-2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酰氨基)-己酸(260mg)，2M二甲胺的THF(1mL)溶液，HBTU(400mg)，和DIEA(400uL)的DMF(2mL)溶液。
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[((S)-5-氨基-1-二甲基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺二盐酸盐(150mg)这样制备：按一般程序L，起始自[(S)-5-二甲基氨基甲酰基-5-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酰氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg)，在4M HCl的二噁烷(1mL)和DCM(2mL)溶液中。LC/MS：m/z 547.8。
实施例370：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 ((S)-5-二甲基氨基-1-二甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[((S)-5-二甲基氨基-1-二甲基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺(20mg)这样制备：按一般程序P，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[((S)-5-氨基-1-二甲基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺二盐酸盐(70mg)，37%甲醛溶液(500uL)，和Na(OAc)3BH(100mg)的DCM(1mL)和DMF(500uL)溶液。LC/MS：m/z 575.7。
实施例371至377，如表1所示，通过类似上文对实施例135描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例371：456.6。实施例372：490.6。实施例373：498.7。实施例374：532.7。实施例375：545.5。实施例376：471.9。实施例377：526.8。
实施例378，如表1所示，通过类似上文对实施例83描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是484.8。
实施例379，如表1所示，通过类似上文对实施例135描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是512.7。
实施例380至382，如表1所示，通过类似下文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例380：428.7。实施例381：462.8。实施例382：473.7。
实施例383，如表1所示，通过类似上文对实施例278描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是522.0。
实施例384至386，如表1所示，通过类似下文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例384：485.7。实施例385：499.8。实施例386：512.8。
实施例387，如表1所示，通过类似上文对实施例152描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是498.4。
实施例388，如表1所示，通过类似上文对实施例316描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是512.7。
实施例389至393，如表1所示，通过类似下文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例389：570.6。实施例390：524.1。实施例391：473.7。实施例392：554.0。实施例393：513.8。
实施例394，如表1所示，通过类似上文对实施例152描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是499.0。
实施例395，如表1所示，通过类似下文对实施例399描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是512.7。
实施例396，如表1所示，通过类似上文对实施例152描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是513.0。
实施例397和398，如表1所示，通过类似下文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例397：468.5。实施例398：535.7。
实施例399：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-羟基- 吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(102mg)这样制备：按一般程序F，起始自{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(100mg)，3-吡咯烷醇(23mg)，HBTU(109mg)，和DIEA(63uL)。LC/MS：m/z 485.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.40(bs，1H)，8.54(q，1H)，8.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.82(d，1H)，7.67(d，1H)，7.51(d，1H)，7.39(d，1H)，5.04(d，1H)，4.32(d，1H)，4.15-3.97(m，2H)，3.63(s，3H)，3.62-3.51(m，2H)，3.50-3.33(m，2H)，2.05-1.70(m，2H)。
实施例400至410，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例400：484.7。实施例401：484.7。实施例402：518.7。实施例403：518.7。实施例404：529.8。实施例405：529.8。实施例406：549.7。实施例407：551.8。实施例408：498.7。实施例409：498.7。实施例410：532.7。
实施例411至414，如表1所示，通过类似上文对实施例152描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例411：484.5。实施例412：533.4。实施例413：547.5。实施例414：547.5。
实施例415：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(45mg)这样制备：按一般程序F，起始自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(95mg)，二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺(20mg)，HBTU(85mg)，和DIEA(70uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 561.4。
实施例416：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(35mg)这样制备：按一般程序F，起始自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(95mg)，二甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺(20mg)，HBTU(85mg)，和DIEA(70uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 561.6。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67-8.66(m，1H)，8.12(s，1H)，7.96(s，1H)，7.84-7.82(d，1H)，7.66-7.64(d，1H)，7.55-7.53(d，1H)，7.40-7.37(d，1H)，4.09-4.07(m，3H)，3.86-3.80(m，2H)，3.69(s，3H)，3.57(s，2H)，2.82-2.78(m，6H)，2.30-2.27(m，2H)，未观察到-NH质子信号。
实施例417和418，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例417：512.8。实施例418：512.9。
实施例419：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((S)-2-二 甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(S)-1-(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(114mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，L-脯氨酸甲酯盐酸盐(44mg)，HBTU(109mg)，和DIEA(63uL)。
(S)-1-(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(54mg)这样制备：按一般程序E，起始自(S)-1-(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(90mg)和氢氧化锂(29mg)。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((S)-2-二甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(23mg)这样制备：按一般程序F，起始自(S)-1-(2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(33mg)，二甲胺(35uL，2M的THF溶液)，HBTU(29mg)，和DIEA(17uL)。LC/MS：m/z 540.7。
实施例420，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是535.7。
实施例421：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-吗啉-4-基 -2-氧代-乙基)-酰胺
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-酰胺(75mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg)，2-氨基-1-吗啉代-1-乙酮盐酸盐(56mg)，HBTU(127mg)，和DIEA(73uL)。LC/MS：m/z 485.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.38(bs，1H)，8.53(t，1H)，8.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.81(d，1H)，7.67(d，1H)，7.51(d，1H)，7.40(d，1H)，4.16(d，2H)，3.64(s，3H)，3.63-3.60(m，2H)，3.58(t，2H)，3.55-3.50(m，2H)，3.50-3.45(m，2H)。
实施例422至424，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例422：518.7。实施例423：501.6。实施例424：533.8。
实施例425，如表1所示，通过类似上文对实施例152描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是484.8。
实施例426至430，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例426：498.7。实施例427：531.7。实施例428：543.8。实施例429：562.7。实施例430：591.8。
实施例431：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(63mg)这样制备：按一般程序F，起始自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(75mg)，3-羟基哌啶(18mg)，HBTU(73mg)，和DIEA(42uL)，对一般程序F进行修饰，其中作为最终试剂将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 549.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.53-8.42(m，1H)，8.11(s，1H)，7.94(s，1H)，7.79(d，1H)，7.66(bs，1H)，7.51(d，1H)，7.37(d，1H)，4.19-4.08(m，4H)，3.75-3.60(m，5H)，3.20(dd，1H)，3.05(t，1H)，2.01-1.95(m，2H)，1.57-1.27(m，2H)，未观察到-NH质子信号。
实施例432至434，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例432：532.7。实施例433：498.7。实施例434：532.7。
实施例435：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(65mg)这样制备：按一般程序F，起始自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(75mg)，4-羟基哌啶(18mg)，HBTU(73mg)，和DIEA(42uL)，对一般程序F进行修饰，其中作为最终试剂将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 549.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.41(t，1H)，8.11(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(bs，1H)，7.51(d，1H)，7.37(d，1H)，4.15(d，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.78-3.69(m，2H)，3.68(s，3H)，3.20(t，1H)，3.04(t，1H)，1.84-1.67(m，2H)，1.45-1.20(m，2H)，未观察到-NH质子信号。
实施例436：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-羟基- 哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸甲酯(513mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(500mg)，甘氨酸甲酯盐酸盐(193mg)，HBTU(634mg)，和DIEA(364uL)。
{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(300mg)这样制备：按一般程序E，起始自{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸甲酯(493mg)和氢氧化锂(192mg)。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(77mg)这样制备：按一般程序F，起始自{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(100mg)，4-羟基哌啶(27mg)，HBTU(109mg)，和DIEA(63uL)，对一般程序F进行修饰，其中作为最终试剂将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 499.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.48(t，1H)，8.11(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(d，1H)，7.67(d，1H)，7.51(d，1H)，7.39(d，1H)，4.80(d，1H)，4.15(d，2H)，3.98-3.88(m，1H)，3.76-3.68(m，2H)，3.63(s，3H)，3.20(t，1H)，3.05(t，1H)，1.85-1.65(m，2H)，1.46-1.20(m，2H)，未观察到-NH质子信号。
实施例437至439，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例437：532.6。实施例438：542.9。实施例439：563.8。
实施例440：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(72mg)这样制备：按一般程序F，起始自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(75mg)，3-哌啶甲醇(20mg)，HBTU(73mg)，和DIEA(42uL)，对一般程序F进行修饰，其中作为最终试剂将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 563.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.41(bs，1H)，8.53-8.40(m，1H)，8.10(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87-7.60(m，2H)，7.50(d，1H)，7.36(d，1H)，4.73-4.50(m，1H)，4.43-4.01(m，3H)，3.82(d，1H)，3.67(s，3H)，3.31-3.16(m，2H)，3.06-2.87(m，1H)，2.86-2.34(m，1H)，1.82-1.41(m，3H)，1.40-1.10(m，2H)。
实施例441：
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(73mg)这样制备：按一般程序F，起始自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(75mg)，4-哌啶甲醇(20mg)，HBTU(73mg)，和DIEA(42uL)，对一般程序F进行修饰，其中作为最终试剂将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 563.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.48(t，1H)，8.11(s，1H)，7.94(s，1H)，7.79(d，1H)，7.67(bs，1H)，7.51(d，1H)，7.37(d，1H)，4.37(d，1H)，4.14(d，2H)，3.92(d，1H)，3.67(s，3H)，3.27(d，2H)，3.02(t，1H)，2.58(t，1H)，1.78-1.55(m，3H)，1.20-0.90(m，2H)，-OH和未观察到-NH质子信号。
实施例442至444，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例442：514.2。实施例443：557.8。实施例444：512.8。
实施例445：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-((S)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((S)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(77mg)这样制备：按一般程序F，起始自{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(100mg)，(S)-3-甲氧基-哌啶盐酸盐(37mg)，HBTU(101mg)，和DIEA(58uL)，对一般程序F进行修饰，其中作为最终试剂将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 546.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.51(bs，1H)，8.57-8.47(m，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，7.89-7.66(m，3H)，7.54(d，1H)，4.33-4.15(m，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.81-3.56(m，4H)，3.55-3.44(m，1H)，3.43-3.18(m，6H)，2.01-1.21(m，4H)。
实施例446：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [2-((R)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸甲酯(5.0g)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5.0g)，甘氨酸甲酯盐酸盐(1.76g)，HBTU(5.8g)，和DIEA(3.34mL)。
{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(4.22g)这样制备：按一般程序E，起始自{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸甲酯(5.0g)和氢氧化锂(1.81g)。
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((R)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(30mg)这样制备：按一般程序F，起始自{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(80mg)，(R)-3-甲氧基-哌啶(100mg)，HBTU(200mg)，和DIEA(100uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 546.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.54-8.53(m，1H)，8.28(s，1H)，8.12(s，1H)，7.83-7.81(d，1H)，7.71(m，2H)，7.56-7.54(d，1H)，4.24-4.18(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.73-3.71(m，1H)，3.70(s，3H)，3.52-3.47(m，1H)，3.38-3.34(m，2H)，3.31-3.25(m，4H)，1.88-1.81(m，1H)，1.71-1.62(m，1H)，1.45-1.36(m，1H)，未观察到-NH质子信号。
实施例447，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是576.5。
实施例448，如表1所示，通过类似上文对实施例47描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是566.2。
实施例449至452，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例449：600.5。实施例450：557.6。实施例451：575.5。实施例452：626.4。
实施例453和454，如表1所示，通过类似上文对实施例152描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例453：561.5。实施例454：513.0。
实施例455和456，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例455：575.4。实施例456：526.7。
实施例457，如表1所示，通过类似上文对实施例152描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是526.0。
实施例458和459，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例458：589.5。实施例459：541.0。
实施例460，如表1所示，通过类似上文对实施例152描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是526.1。
实施例461，如表1所示，通过类似上文对实施例399描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是540.7。
实施例462，如表1所示，通过类似下文对实施例463描述的那些的程序制备。该实施例的观察m/z值是456.7。
实施例463：
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸 ((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(863mg)这样制备：按一般程序F，起始自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(750mg)，L-丙氨酸甲酯盐酸盐(293mg)，HBTU(870mg)，和DIEA(500uL)。
(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(743mg)这样制备：按一般程序E，起始自(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(850mg)和氢氧化锂(299mg)。
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺(25mg)这样制备：按一般程序F，起始自(S)-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(100mg)，二甲胺(119uL，2M的THF溶液)，HBTU(98mg)，和DIEA(57uL)，对一般程序F进行修饰，其中作为最终试剂将DIEA缓慢加至反应混合物。LC/MS：m/z 490.6。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.56(d，1H)，8.28(s，1H)，8.13(s，1H)，7.84(d，1H)，7.71(d，2H)，7.53(d，1H)，5.00-4.87(m，1H)，3.70(s，3H)，3.07(s，3H)，2.86(s，3H)，1.32(d，3H)，未观察到-NH质子信号。
实施例464至468，如表1所示，通过类似上文对实施例463描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例464：511.8。实施例465：498.7。实施例466：532.7。实施例467：456.6。实施例468：490.7。
实施例469：
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(R)-1-甲基 -2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(R)-2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(508mg)这样制备：按一般程序F，起始自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(500mg)，D-丙氨酸甲酯盐酸盐(214mg)，HBTU(634mg)，和DIEA(364uL)。
(R)-2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(341mg)这样制备：按一般程序E，起始自(R)-2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(475mg)和氢氧化锂(180mg)。
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(R)-1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺(20mg)这样制备：按一般程序F，起始自(R)-2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(50mg)，1-甲基-哌嗪(50mg)，HBTU(150mg)，和DIEA(100uL)的DMF(1mL)溶液。LC/MS：m/z 511.7。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.82-8.67(m，1H)，8.12(m，1H)，7.97(s，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，5.02-4.96(m，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.35-4.19(m，1H)，3.69(s，3H)，3.62-3.51(m，2H)，3.45(m，1H)，3.28(m，1H)，3.10(m，1H)，2.78-2.77(d，3H)，1.44-1.35(m，3H)，未观察到-NH质子信号。
实施例470至472，如表1所示，通过类似上文对实施例463描述的那些的程序制备。这些实施例的观察m/z值如下。实施例470：545.7。实施例471：498.7。实施例472：532.7。
对于上述472个实施例中的每个，本发明提供单独的实施方式，其包括所述化合物的游离酸或碱以及所述游离酸或碱的药学上可接受的盐。对于这些实施方式中的每个，本发明提供：(i)又一实施方式，其中化合物是游离酸或碱形式，和(ii)又一实施方式，其中化合物是药学上可接受的盐形式。这些实施方式中的任意一种可以用来制备上述药物组合物中的任意一种，并且还可以用于上文描述的治疗方法或医药用途中的任意一种。
生物学测试
细胞培养。普通人类成纤维细胞(NHLF)得自Lonza。在加湿的5%CO2气氛中在37℃，将细胞培养物保持在成纤维细胞生长培养基(FGM-2)中，其中添加2%胎牛血清(FBS)、成纤维细胞生长因子(hFGF-B)0.5mL、胰岛素0.5mL、庆大霉素/两性霉素-B 0.5mL。在处理之前，细胞生长至80%汇合度(confluence)。
HMOX1蛋白质测试。将NHLF细胞生长至80%汇合度，通过用HEPES 1次收获，然后进行胰蛋白酶化。将相等数量(2 X 103细胞/孔)的NHLF细胞在384孔optilux组织培养(BD)板中铺板。在FGM-2培养基中温育细胞过夜，随后暴露于化合物。将细胞用媒介物(DMSO)或化合物(溶于媒介物)处理16小时。细胞用1XPBS洗涤2X，用4%低聚甲醛固定15分钟。然后，将经固定的细胞用0.1%Triton X-100透化，并用5%BSA的1X PBS 0.05%吐温-20溶液封闭15分钟。用HO-1抗体(abcam)以1:300稀释在1%BSA的1X PBS溶液中免疫染色1小时。将细胞用1X PBS洗涤2X，用1%BSA的1X PBS溶液中二抗羊抗小鼠Alexa 4881:400稀释(Invitrogen)；Hoechst 1:2000(Invitrogen)温育1小时。将板用1X PBS洗涤5X，用GE InCell 1000在Hoechst Ex.360Em.535；Alexa 488Ex.480Em.535读取。用GE InCell分析仪软件分析结果。血红素加氧酶数据代表相对经DMSO处理细胞的变化倍数。
下表2，显示实施例1至472相对DMSO的变化倍数。通常，倍数指示数据针对5μM浓度报告(也即，化合物相对溶剂总体积的微摩尔数，其中所述溶剂是约99.2%培养基和0.8%DMSO)。在某些情况下，报告的数据针对3μM浓度，将其用星号(*)指出。
表2
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  1   19.37   237   30.64
  2   6.51   238   33.00
  3   12.49   239   10.00＊
  4   11.94   240   35.42
  5   8.33   241   23.66
  6   9.45   242   28.05＊
  7   5.40   243   15.23＊
  8   18.32   244   28.03
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  9   11.16   245   33.15
  10   19.89   246   76.46
  11   25.0   247   28.30
  12   16.16   248   58.71
  13   20.09   249   31.19
  14   22.0   250   25.12＊
  15   22.8   251   29.56
  16   30.0   252   13.12
  17   21.4   253   26.56
  18   20.15   254   47.43
  19   21.09   255   49.33
  20   18.64   256   48.00
  21   19.59   257   21.87
  22   18.70   258   24.65
  23   4.11   259   25.35＊
  24   20.66   260   27.12
  25   27.15   261   35.68
  26   15.49   262   40.00＊
  27   23.25   263   19.88
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  28   10.1   264   22.92
  29   13.94   265   55.03
  30   21.43   266   57.00
  31   23.57   267   58.80
  32   12.64   268   28.35
  33   11.65   269   19.94＊
  34   15.44   270   14.61
  35   12.36   271   69.86
  36   13.8   272   86.54
  37   16.4   273   25.27
  38   18.0   274   65.90
  39   18.2   275   77.38
  40   11.8   276   61.20
  41   33.3   277   38.27＊
  42   34.7   278   36.50＊
  43   29.6   279   89.23
  44   12.1   280   38.78
  45   12.5   281   35.61
  46   17.9   282   51.74
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  47   11.3   283   30.24
  48   15.8   284   47.38
  49   23.1   285   55.89
  50   11.1   286   61.15
  51   9.9   287   49.29
  52   10.0   288   47.00
  53   20.1   289   44.56
  54   18.5   290   22.54
  55   4.5   291   17.04
  56   16.1   292   39.03
  57   32.0   293   29.39
  58   32.8   294   29.42
  59   49.8   295   29.00＊
  60   39.8   296   34.59＊
  61   12.1   297   24.35＊
  62   20.3   298   21.11
  63   9.8   299   16.66
  64   18.9   300   26.20
  65   10.2   301   27.79
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  66   20.8   302   63.71
  67   18.7   303   25.65
  68   21.1   304   24.67
  69   4.7   305   41.67
  70   21.4   306   38.71
  71   4.2   307   31.52
  72   11.9   308   24.33
  73   20.6   309   21.46
  74   11.1   310   24.55
  75   29.0   311   77.35
  76   22.5   312   68.84
  77   31.4   313   22.90
  78   28.6   314   79.73
  79   17.6   315   75.66
  80   23.2   316   18.15
  81   17.0   317   16.33
  82   17.0   318   11.94
  83   1.25   319   23.92
  84   19.0   320   20.00
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  85   11.6   321   15.32＊
  86   9.7   322   35.99
  87   12.1   323   112.89
  88   13.0   324   27.89
  89   23.7   325   32.38
  90   8.1   326   34.26
  91   10.1   327   31.94
  92   3.4   328   29.38
  93   11.3   329   52.23
  94   1.2   330   37.67
  95   11.2   331   70.08
  96   12.0   332   55.85
  97   19.2   333   14.47
  98   13.8   334   13.38＊
  99   8.5   335   18.89
  100   25.9   336   16.14
  101   11.2   337   12.73＊
  102   22.6   338   13.58＊
  103   9.0   339   10.63＊
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  104   16.3   340   14.40＊
  105   17.5   341   32.78＊
  106   23.8   342   36.81＊
  107   18.6   343   21.06
  108   18.3   344   25.74＊
  109   20.9   345   26.44＊
  110   26.3   346   12.94＊
  111   17.6   347   15.34＊
  112   17.5   348   22.00＊
  113   27.6   349   29.00＊
  114   5.1   350   24.00＊
  115   1.5   351   25.00＊
  116   22.3   352   20.00＊
  117   28.8   353   23.00＊
  118   14.1   354   17.00＊
  119   22.1   355   26.00＊
  120   1.7   356   19.00＊
  121   29.6   357   22.00＊
  122   26.1   358   11.85＊
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  123   12.7   359   17.37＊
  124   22.9   360   34.28
  125   25.9   361   28.80
  126   4.6   362   13.00
  127   12.4   363   10.00
  128   32.7   364   27.84＊
  129   31.0   365   20.05＊
  130   5.3   366   18.79
  131   6.8   367   25.41
  132   5.8   368   48.03
  133   45.9   369   22.41＊
  134   54.5   370   19.27＊
  135   49.6   371   28.96＊
  136   5.7   372   25.50＊
  137   6.0   373   32.01＊
  138   11.0   374   34.21＊
  139   18.8   375   19.45＊
  140   19.3   376   19.09
  141   23.1   377   20.33
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  142   15.2   378   24.92
  143   22.4   379   21.70
  144   7.3   380   29.98＊
  145   7.1   381   28.17＊
  146   3.7   382   20.56
  147   1.8   383   16.40
  148   12.0   384   26.01
  149   38.7   385   24.52
  150   41.6   386   58.28
  151   41.3   387   19.90
  152   15.0   388   21.98
  153   4.0   389   38.56
  154   27.1   390   46.35
  155   24.3   391   38.65
  156   21.0   392   24.86
  157   22.1   393   61.30
  158   1.7   394   37.58
  159   26.7   395   72.02
  160   22.9   396   36.00
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  161   19.1   397   25.00＊
  162   --   398   31.70
  163   26.3   399   20.83
  164   20.5   400   15.00＊
  165   17.9   401   27.00＊
  166   22.4   402   23.99＊
  167   24.2   403   24.84＊
  168   21.9   404   26.14
  169   24.4   405   21.37
  170   23.0   406   31.02
  171   22.8   407   7.73
  172   21.4   408   25.00＊
  173   21.4   409   29.00＊
  174   26.2   410   24.69＊
  175   28.7   411   16.03
  176   25.8   412   47.58
  177   30.3   413   31.81
  178   25.7   414   25.66
  179   24.4   415   74.76
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  180   12.4   416   96.58
  181   23.0   417   62.81
  182   13.0   418   63.33
  183   --   419   28.03
  184   9.5   420   32.96
  185   11.2   421   32.19
  186   20.2   422   25.01＊
  187   18.4   423   30.20
  188   18.3   424   24.93
  189   24.6   425   20.31
  190   23.4   426   25.06
  191   33.8   427   17.02＊
  192   28.8   428   24.35
  193   11.1   429   21.39
  194   6.0   430   22.68
  195   4.4   431   49.44
  196   11.4   432   27.30＊
  197   18.0   433   29.00＊
  198   12   434   34.56＊
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  199   1.5   435   30.22
  200   22.9   436   29.26
  201   26.5   437   47.08＊
  202   15.6   438   25.91
  203   18.69＊   439   84.18
  204   19.33＊   440   28.18
  205   33.08＊   441   73.59
  206   27.00＊   442   34.92
  207   11.85＊   443   39.76
  208   26.50＊   444   32.00＊
  209   14.21＊   445   36.43＊
  210   29.92＊   446   31.28＊
  211   46.15   447   58.35
  212   48.81   448   36.74
  213   48.56   449   22.97
  214   42.36   450   51.05＊
  215   16.00＊   451   51.29
  216   31.60＊   452   71.66
  217   20.72   453   81.11
  实施例编号   HMOX1诱导倍数   实施例编号   HMOX1诱导倍数
  218   39.16   454   62.24
  219   39.99   455   80.42
  220   61.89   456   67.35
  221   26.00＊   457   39.92
  222   49.93   458   68.49
  223   44.74   459   41.98
  224   15.51＊   460   27.54
  225   17.67＊   461   27.11
  226   23.32   462   20.02＊
  227   14.03＊   463   26.67＊
  228   26.00＊   464   27.17＊
  229   14.43   465   20.37＊
  230   29.79   466   22.38＊
  231   30.24   467   22.31＊
  232   32.95   468   26.33＊
  233   28.00＊   469   26.08＊
  234   30.90＊   470   24.52＊
  235   37.73   471   17.36＊
  236   45.74   472   22.98＊

Claims (36)

1.化合物，该化合物是
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((R)-2-羟基-丙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙磺酰基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-甲磺酰基-丙基)-酰胺；
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺；
1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((R)-2-羟基-丙基)-酰胺；
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((R)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；或
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
或它们药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，该化合物是3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，该化合物是3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，该化合物是
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；或
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
或它们药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，该化合物是6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酰胺或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，该化合物是
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺；或
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-酰胺；
或它们药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，该化合物是
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺；或
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((R)-2-羟基-丙基)-酰胺；
或它们药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，该化合物是2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烷磺酰基-乙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-甲磺酰基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，该化合物是2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，该化合物是1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，该化合物是1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((R)-2-羟基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1的化合物，该化合物是2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺或其药学上可接受的盐。
20.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺或其药学上可接受的盐。
21.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-酰胺或其药学上可接受的盐。
22.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-酰胺或其药学上可接受的盐。
23.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
24.权利要求1的化合物，该化合物是2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
25.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
26.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基氨基甲酰基甲基-酰胺或其药学上可接受的盐。
27.权利要求1的化合物，该化合物是
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((R)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；或
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
或它们药学上可接受的盐。
28.权利要求1的化合物，该化合物是
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；或
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
或它们药学上可接受的盐。
29.权利要求1的化合物，该化合物是
2-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；或
1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
或它们药学上可接受的盐。
30.药物组合物，其包含权利要求1～29任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
31.权利要求30的药物组合物，该药物组合物还包含医药学上有效的活性成分，所述成分选自Nrf2活化剂、抗氧化剂、解毒剂和抗炎剂。
32.权利要求1～29任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗选自下述的疾病、障碍或病症：(i)心血管疾病；(ii)糖尿病和与糖尿病相关的并发症；(iii)脑神经变性疾病；(iv)哮喘；(v)慢性阻塞性肺疾病；(vi)皮肤疾病；(vii)眼疾病；以及(viii)癌症。
33.权利要求32的用途，其中所述心血管疾病是动脉硬化或高血压。
34.权利要求32的用途，其中所述与糖尿病相关的并发症是肾小球肾病。
35.权利要求32的用途，其中所述脑神经变性疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化或多发性硬化。
36.权利要求32的用途，其中所述眼疾病是黄斑变性、白内障、轻度视网膜病或早产儿视网膜病。
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