TWI421074B - 嘧啶基吲哚啉化合物、含有其之醫藥組成物及嘧啶基吲哚啉化合物之使用 - Google Patents

嘧啶基吲哚啉化合物、含有其之醫藥組成物及嘧啶基吲哚啉化合物之使用 Download PDF

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TWI421074B
TWI421074B TW097139503A TW97139503A TWI421074B TW I421074 B TWI421074 B TW I421074B TW 097139503 A TW097139503 A TW 097139503A TW 97139503 A TW97139503 A TW 97139503A TW I421074 B TWI421074 B TW I421074B
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Takeshi Shida
Takayuki Baba
Koji Matsumoto
Kazumasa Aoki
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

嘧啶基吲哚啉化合物、含有其之醫藥組成物及嘧啶基吲哚啉化合物之使用 (技術分野)
本發明為有關具有降血糖作用之新穎嘧啶基吲哚啉化合物或其藥學容許鹽、及以這些化合物或其藥學容許鹽為有效成分含有之醫藥組成物。
糖尿病為由於胰島素作用不足而以慢性之高血糖狀態為主要特徵之代謝性疾病。糖尿病之治療一般與飲食療法及運動療法一起施行藥物療法。係為糖尿病治療藥之一種之經口降血糖劑採用改善胰島素抵抗性之雙胍(Biguanide)劑或噻唑啶二酮劑、促進由胰臟β細胞之胰島素分泌之磺醯脲劑或克力尼多(glinides)系藥劑、抑制糖吸收之α-葡糖酶抑制劑等。
但於雙胍劑有乳酸酸血症，於噻唑啶二酮劑有體重增加和浮腫，於磺醯脲劑及克力尼多系藥劑有低血糖或長期使用而致二次性無效，於α-葡糖酶抑制劑有下痢等副作用之報告。故殷望開發解決如此間題之經口降血糖劑。
近年也開發具有新穎構造之作為經口降血糖劑之嘧啶化合物、哌啶-1-羧酸酯化合物等(參照如專利文獻1~4等)。
【專利文獻1】國際公開第05/7647號小冊
【專利文獻2】國際公開第05/121121號小冊
【專利文獻3】美國專利申請公開第2007/167473號說明書
【專利文獻4】國際公開第07/3962號小冊
本發明以提供具有與以往作為經口降血糖劑之有效成分使用之化合物不同構造而具有優異降血糖作用之嘧啶基吲哚啉系化合物或其藥學容許鹽、及對1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他原因之高血糖症、耐糖能衰竭(impaired glucose tolerance：IGT)、糖尿病關連疾病(例如肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風)、或糖尿病併發症(例如視網膜症、腎症、神經障礙、白內障、足壞疽、感染症、酮症)具有優異治療效果及/或預防效果之醫藥組成物為目的。
本發明提供：
(1)一種如下式(I)化合物或其藥學容許鹽，
[式中，p為1或2，R1 為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C2~C6炔基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C2~C6烯基、胺基或單或二(C1~C6烷基)胺基，取代基群α為鹵原子、羥基、C1~C6烷氧基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、胺基、單或二(C1~C6烷基)胺基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之芳基及可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之雜芳基而成之群，取代基群β為鹵原子、羥基、C1~C6烷基及C1~C6烷氧基而成之群，m為0~3之整數，R2 相同或不同為鹵原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷氧基C1~C6烷基，n為0~4之整數，R3 相同或不同為鹵原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷氧基C1~C6烷基，R4 及R5 各自獨立為氫原子、鹵原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷氧基C1~C6烷基，R6 為-C(O)O-R6a 、-C(O)-R6b 或-S(O)2 -R6c ，R6a 為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C2~C6炔基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C2~C6烯基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之芳基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之雜芳基，R6b 為氫原子、可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C2~C6炔基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C2~C6烯基、胺基、單或二(C1~C6烷基)胺基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之芳基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之雜芳基，R6c 為C1~C6烷基，R7 為氫原子、鹵原子或C1~C6烷基]。
(2)R1 為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、胺基或單或二(C1~C6烷基)胺基之前述(1)記載之化合物或其藥學容許鹽；
(3)R1 為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基或可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基之前述(1)或(2)記載之化合物或其藥學容許鹽；
(4)m為0之前述(1)~(3)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽；
(5)m為1、R2 為鹵原子之前述(1)~(3)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽；
(6)n為0之前述(1)~(5)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽；
(7)n為1、R3 為鹵原子之前述(1)~(5)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽；
(8)R4 為氫原子之前述(1)~(7)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽；
(9)R5 為氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基之前述(1)~(8)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽；
(10)R5 為氫原子或C1~C6烷氧基之前述(1)~(9)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽；
(11)R6 為-C(O)O-R6a 之前述(1)~(10)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽；
(12)R6a 為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之芳基或可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之雜芳基之前述(1)~(11)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽；
(13)R6 為-C(O)-R6b 之前述(1)~(10)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽；
(14)R6b 為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基或可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之芳基之前述(1)~(10)項中任一項或前述(13)記載之化合物或其藥學容許鹽；
(15)R6b 為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基之前述(1)~(10)項中任一項或前述(13)或(14)記載之化合物或其藥學容許鹽；
(16)R6 為-S(O)2 -R6c 之前述(1)~(10)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽；
(17)R6c 為C1~C4烷基之前述(1)~(10)項中任一項或前述(16)記載之化合物或其藥學容許鹽；
(18)R7 為氫原子、氟原子或C1~C3烷基之前述(1)~(17)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽；
(19)一種如下式(II)化合物或其藥學容許鹽，
[式中，R1 為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C2~C6炔基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C2~C6烯基、胺基或單或二(C1~C6烷基)胺基，取代基群α為鹵原子、羥基、C1~C6烷氧基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、胺基、單或二(C1~C6烷基)胺基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之芳基及可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之雜芳基而成之群，取代基群β為鹵原子、羥基、C1~C6烷基及C1~C6烷氧基而成之群，m為0~3之整數，R2 相同或不同為鹵原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷氧基C1~C6烷基，n為0~4之整數，R3 相同或不同為鹵原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷氧基C1~C6烷基，R4 及R5 各自獨立為氫原子、鹵原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷氧基C1~C6烷基，R6a 為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C2~C6炔基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C2~C6烯基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之芳基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之雜芳基，R7 為氫原子、鹵原子或C1~C6烷基]。
(20)由以下而成之群選擇之化合物：4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丁酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丁酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環戊酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸1-乙基丙酯；4-([6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丙基甲酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸3-呋喃基甲酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸1-環丙基乙酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2-氟乙酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2-二氟乙酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯；1-(6-{[1-(3-甲基丁醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉；4-({5-甲氧基-6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯；4-({5-甲氧基-6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯；4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丁酯；4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第二丁酯；4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丁酯；4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丙基甲酯；4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2-二氟乙酯；4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯；4-[(6-{5-[(2-氟乙基)磺醯基]吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-({6-[5-(丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-({6-[5-(丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯；4-({6-[5-(環丁磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-({6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-({6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯；及順-3-氟-4-[6-(5-甲磺醯基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯；
(21)以如前述(1)~(20)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽為有效成分含有之醫藥組成物；
(22)治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病或糖尿病關連疾病之前述(21)記載之醫藥組成物；
(23)治療及/或預防肥胖之前述(21)記載之醫藥組成物；
(24)製造醫藥組成物之前述(1)~(20)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽之使用；
(25)醫藥組成物為治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病或糖尿病關連疾病之組成物之前述(24)記載之使用；
(26)醫藥組成物為治療及/或預防肥胖之組成物之前述(24)記載之使用；
(27)治療及/或預防疾病之方法，以前述(1)~(20)項中任一項記載之化合物或其藥學容許鹽之藥理有效量投與哺乳動物；
(28)疾病為1型糖尿病、2型糖尿病或糖尿病關連疾病之前述(27)記載之方法；
(29)疾病為肥胖之前述(27)記載之方法；及
(30)哺乳動物為人之前述(27)~(29)項中任一項記載之方法。
由本發明可提供具有優異降血糖作用之嘧啶基吲哚啉系化合物或其藥學容許鹽、及對1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、其他原因之高血糖症、耐糖能衰竭(impaired glucose tolerance：IGT)、糖尿病關連疾病(例如肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風等)或糖尿病併發症(例如視網膜症、腎症、神經障礙、白內障、足壞疽、感染症、酮症等)具有優異治療效果及/或預防效果之醫藥組成物。
 (實施發明之最佳形態)
本說明書中，S(O)p 之「p」為於硫原子結合之氧原子之數。
本說明書中，「C1~C6烷基」乃指碳數1~6個之直鏈狀或分岐鏈狀烷基、例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
本說明書中，「C3~C7環烷基」乃指碳數3~7個之飽和環狀烴基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
本說明書中，「C2~C6炔基」乃指碳數2~6個之直鏈狀或分岐鏈狀炔基、例如乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-己炔基等。
本說明書中，「C2~C6烯基」乃指碳數2~6個之直鏈狀或分岐鏈狀烯基、例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。
本說明書中，「單或二(C1~C6烷基)胺基」乃指1個或2個之前述「C1~C6烷基」為胺基結合之基。單(C1~C6烷基)胺基可為例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、戊胺基、異戊胺基、2-甲基丁胺基、新戊胺基、1-乙基丙胺基、己胺基、異己胺基、4-甲基戊胺基、3-甲基戊胺基、2-甲基戊胺基、1-甲基戊胺基等、二(C1~C6烷基)胺基可為例如二甲胺基、二乙胺基、N-乙基-N-甲胺基、二丙胺基、二丁胺基、二戊胺基、二己胺基等。
本說明書中，「鹵原子」乃指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中，「C1~C6烷氧基」乃指前述「C1~C6烷基」於氧原子結合之基、例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基等。
本說明書中，「芳基」乃指碳數5~14個之芳香族烴基、例如苯基、茚基、萘基、菲基、蔥基等。
本說明書中，「雜芳基」乃指含有1~5個由氧原子、硫原子及氮原子而成之群選擇之同一或不同雜原子之5~8員之芳香族雜環、例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、噻吩甲基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三哚基、噻二唑基、咪唑并噻唑基、苯并異唑基、色烯基、喹啉基、苯并噻吩甲基、喹喏啉基、苯并三基等。
本說明書中，「C1~C6烷氧基C1~C6烷基」乃指前述「C1~C6烷氧基」於前述「C1~C6烷基」取代之基、例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基等。
「藥學容許鹽」乃指本發明之化合物與酸或鹼反應而形成之鹽。
鹽可為氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；鹽酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽等有機鹽等胺鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等。
式(I)或(II)之本發明之化合物放置於大氣中或再結晶，則吸收水分而吸附水形成水合物之狀況，如此水合物也包含於本發明之鹽。
式(I)或(II)之本發明之化合物於其分子內有不對稱碳原子之狀況，故有光學異構體存在。這些異構體及這些異構體之混合物皆以單一之式，即以式(I)或(II)表示。故式(I)或(II)之本發明之化合物皆含光學異構體及光學異構體之任意比例之混合物。
式(I)或(II)中R1 宜可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、胺基或單(C1~C6烷基)胺基，較宜可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基或可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基，更宜甲基、乙基、丙基、異丁基、2-氟乙基或環丁基。
式(I)或(II)中m宜為0或1，較宜為0。
式(I)或(II)中R2 相同或不同為宜為鹵原子。
式(I)或(II)中n宜為0或1，較宜為0。
式(I)或(II)中R3 相同或不同為宜為鹵原子。
式(I)或(II)中R4 宜為氫原子。
式(I)或(II)中R5 宜氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，較宜氫原子或C1~C6烷氧基，更宜氫原子或甲氧基。
式(I)或(II)中R6a 宜為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之芳基或可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之雜芳基，較宜為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基或可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之雜芳基，更宜為異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-乙基丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、環戊基甲基、1-環丙基乙基、環戊基、環丁基或3-呋喃基甲基。
式(I)中R6b 宜為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基或可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之芳基，較宜為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基，更宜為異丁基。
式(I)中R6c 宜為C1~C4烷基，較宜為丁基。
式(I)或(II)中R7 宜為氫原子、氟原子或C1~C3烷基，較宜為氫原子或甲基。
式(I)之本發明化合物之具體例可為例如下述表1記載之化合物，但本發明不受這些化合物限定。下述表1中，使用以下之簡稱。
Aly：烯丙基
Bn：苄基
Bu：丁基
cBu：環丁基
cHp：環庚基
cHx：環己基
cPn：環戊基
cPr：環丙基
Et：乙基
Ety：乙炔基
Fur：呋喃基
Hx：正己基
iBu：異丁基
iPr：異丙基
Me：甲基
NPn：2,2-二甲基-1-丙基
Ph：苯基
Pn：正戊基
Prpe：丙烯基
Pyr：吡啶基
sBu：第二丁基
tBu：第三丁基
R2 之欄「-」乃示m為0、R3 之欄中「-」乃示n為0。
上述例示化合物中，以4、6、8、9、11、13、19、26、28、34、53、54、69、262、264、305、307、308、310、313、325、326、355、391、396、503或617之化合物較佳，以4、8、19、34、53、54、69、262、264、305、313或617之化合物更較佳。
式(I)之本發明之化合物可例如依後述方法製造。於以下之製造方法中吲哚啉系中間體、哌啶中間體及嘧啶系中間體可參照例如J. Med. Chem,41,1998,1598-1612、Bioorg. Med. Chem. Lett.,2002,12,3105-3110、Chem. Pharm. Bull.,1993,41,529-538、J. Org. Chem.,53,(1988),2947-2052、WO2003/47586、WO2006/76243等製造。上述各中間體也可使用市售之吲哚啉衍生物、哌啶衍生物及嘧啶衍生物。
後述方法中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R6a 、R6b 、R6c 、R7 、m、n及p同式(I)中定義，R6’ 為由前述R6 之定義去除-C(O)O-第三丁基之基，Ra 為可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基，Boc為第三丁氧基羰基，tBu為第三丁基。
後述方法之各工程之反應中，成為反應基質之化合物具有阻礙目的反應之基(例如胺基、羥基、羧基等)之場合，必要時可施行於這些基導入保護基及去除導入之保護基。這些保護基只要為通常使用之保護基則無特限，可為例如T. H. Greene,P. G. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition,1999年,John Wiley & Sons,Inc.等記載之保護基。這些保護基之導入反應、及該保護基之去除反應可依上述文獻記載之方法等常法施行。
後述方法之各工程之反應中使用之溶劑，只要不阻礙反應而使出發原料某程度溶解則無特限，例如己烷、戊烷、石油醚、環己烷等脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基戊酮、環己酮等酮類；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈等腈類；乙酸、丙酸等羧酸類；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇類；甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞碸、環丁碸等亞碸類；水；這些混合物等。
後述方法之各工程之反應中反應溫度依溶劑、出發原料、試藥等而異，反應時間依溶劑、出發原料、試藥、反應溫度等而不同。
後述方法之各工程之反應中，反應終了後，各工程之目的化合物可依常法由反應混合物單離。目的化合物可例如(i)必要時濾除觸媒等不溶物，(ii)於反應混合物加水及不與水混和之溶劑(例如二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯等)來萃取目的化合物，(iii)將有機層水洗，以無水硫酸鎂等乾燥劑乾燥，(iv)蒸除溶劑而得。所得目的化合物必要時可依常法例如再結晶、再沈澱、矽膠柱層析等來更精製。或將各工程之目的化合物不精製而就此供其次之反應使用。
A法之說明。
(A-1工程)
A-1工程為令化合物(1)於鹼之存在下，與化合物(2)反應來製造化合物(3)之工程。
使用之鹼可為例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等，宜為第三丁醇鉀或氫化鈉，較宜為第三丁醇鉀。
使用之溶劑可為例如四氫呋喃、二烷、環戊基甲基醚、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等，宜為四氫呋喃或二甲基甲醯胺，較宜為四氫呋喃。
反應溫度為0~120℃，宜為0~60℃。反應時間為10分~12小時，宜為30分~6小時。
(A-2工程)
A-2工程為令A-1工程所得化合物(3)，依使用鈀觸媒之Buchwald-Hartwig反應，與化合物(4)反應來製造式(I)化合物之工程。
使用之鈀觸媒、配體、鹼及反應條件只要為通常Buchwald-Hartwig反應使用之試藥及條件則無特限，係記載於例如A. R. Muci,S. L. Buchwald,Top. Curr. Chem. 2002年，219卷，p.131等。
鈀觸媒較佳為乙酸鈀(II)或鈀(0)二亞苄基丙酮，更較宜為乙酸鈀(II)。
配體較佳為三環己膦、1,3-雙(苯膦酸基)丙烷、2,2’-雙(二苯磷烷基)-1,1’-聯萘基、2-(二環己膦酸基)聯苯或2-二環己膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯，更較宜為2-二環己膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯。
鹼較佳為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，更較宜為碳酸鉀。
溶劑較佳為甲苯或二烷，更較宜為1,4-二烷。
反應溫度宜為20~150℃。反應時間宜為30分~12小時。
式(I)中p為2之本發明之化合物可依以下之B法製造。
(B-1工程)
B-1工程為令化合物(5)於酸之存在下，與化合物(1)反應後，於氧化劑之存在下氧化來製造化合物(6)之工程。
使用之酸可為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等，宜為濃鹽酸。
氧化中使用之氧化劑可為例如過氧化氫水、過乙酸、過三氟乙酸、二甲基二茂烷、Oxon(商品名)、間氯過苯甲酸、雙(過氧酞酸)鎂六水合物、過錳酸鉀、鉻(VI)氧化物等，宜為間氯過苯甲酸。
與化合物(1)之反應中使用之溶劑可為例如丙酮、丁酮、四氫呋喃、二烷、環戊基甲基醚與水之混合物等，宜為丙酮和水之混合物。
氧化中使用之溶劑可為例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，宜為二氯甲烷。
與化合物(1)之反應中反應溫度為0~150℃，宜為0~100℃。與化合物(1)之反應中反應時間為15分~24小時，宜為30分~12小時。
氧化中反應溫度為-30~50℃，宜為-10~30℃。氧化中反應時間為5分~10小時，宜為10分~5小時。
(B-2工程)
B- 2工程為令B-1工程所得化合物(6)於鹼之存在下，與化合物(2)反應來製造化合物(7)之工程。
使用之鹼可為例如氫化鈉、氫化鉀等，宜為氫化鈉。
使用之溶劑可為例如四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等，宜為四氫呋喃。
反應溫度為0~120℃，宜為0~80℃。
反應時間為10分~24小時，宜為30分~6小時。
式(I)中R6 不為Boc之本發明之化合物，可以式(I)中R6 為Boc之本發明之化合物為中間體，依以下之C法製造。
C法為令化合物(8)中Boc基去除後，於鹼之存在下，與化合物(9)反應來製造化合物(10)之方法。
化合物(8)中Boc基之去除使用之試藥可為例如T. H. Greene,P. G. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition,1999年，John Wiley & Sons,Inc.等所記載之可去除Boc基之試藥等，宜為三氟乙酸或鹽酸-乙酸乙酯。
Boc基之去除中使用之溶劑可為例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二烷等，宜為二氯甲烷或乙酸乙酯。
Boc基之去除中反應溫度為0~100℃，宜為0~50℃。
Boc基之去除中反應時間為5分~24小時，宜為10分~6小時。
使用之鹼可為例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、2,6-二甲基吡啶、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等，宜為三乙胺或二異丙基乙胺，較宜為二異丙基乙胺。
與化合物(9)之反應中使用之溶劑可為例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯等，宜為二氯甲烷或四氫呋喃，較宜為二氯甲烷。
與化合物(9)之反應中反應溫度為-30~100℃，宜為-20~50℃。
與化合物(9)之反應中反應時間為5分~24小時，宜為10分~12小時。
D法為令化合物(8)中Boc基去除後，於縮合劑及鹼之存在下，與化合物(11)反應來製造化合物(12)之方法。
Boc基之去除為可與C法之Boc基之去除同樣施行。使用之縮合劑只要為醯胺化反應使用則無特限，可為R. C. Larock,Comprehensive Organic Transformations.第二版，1999年,John Wiley & Sons,Inc.等記載之縮合劑。具體例為：
(i)二乙基磷醯氰等磷酸酯類與下述鹼之組合；
(ii)1,3-二環己基碳化二亞胺、1,3-二異丙基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(WSC)等碳化二亞胺類；這些碳化二亞胺類與下述鹼之組合；這些碳化二亞胺類與N-羥基丁二醯亞胺等N-羥基化合物之組合；
(iii)1,1’-羧基二咪唑(CDI)等咪唑類；
(iv)氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉(DMT-MM)；及
(v)O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基烏龍六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基烏龍六氟磷酸酯(HBTU)等磷酸酯類；，宜為DMT-MM。
使用之鹼可為例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、2,6-二甲基吡啶、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等，宜為二異丙基乙胺。
與化合物(11)之反應中使用之溶劑可為例如醇類、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等，宜為醇類或二甲基甲醯胺，較宜為二甲基甲醯胺。
與化合物(11)之反應中反應溫度為0~100℃，宜為0~50℃。
與化合物(11)之反應中反應時間為30分~96小時，宜為1~12小時。
E法為化合物(8)中Boc基去除後，與參照WO2006/4142等製造之化合物(13)反應來製造化合物(14)之方法。
Boc基之去除為C法之Boc基之去除同樣施行。
使用之鹼可為例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、2,6-二甲基吡啶、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，宜為碳酸鉀。
與化合物(13)之反應中使用之溶劑可為例如四氫呋喃、二烷、環戊基甲基醚、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、甲苯等，宜為1,4-二烷。
與化合物(13)之反應中反應溫度為0~150℃，宜為10~100℃。
與化合物(13)之反應中反應時間為30分~24小時，宜為1~12小時。
製造化合物(14)之別法為F法。F法包括令化合物(8)中Boc基去除後，與1,1’-羧基二咪唑反應來製造化合物(15)之F-1工程，及令F-1工程所得化合物(15)與化合物(16)反應來製造化合物(14)之F-2工程之方法。
(F-1工程)
Boc基之去除可與C法之Boc基之去除同樣施行。
與1,1’-羰基二咪唑之反應中使用之溶劑可為例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、環戊基甲基醚、甲苯等，宜為四氫呋喃。
與1,1’-羰基二咪唑之反應中反應溫度為0~100℃，宜為10~50℃。
與1,1’-羰基二咪唑之反應中反應時間為10分~12小時，宜為30分~6小時。
(F-2工程)
使用之溶劑可為例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、環戊基甲基醚、甲苯等，宜為四氫呋喃。
反應溫度為-20~100℃，宜為0~50℃。
反應時間為10分~12小時，宜為30分~6小時。
G法為化合物(8)中Boc基去除後，與化合物(17)反應來製造化合物(18)之方法。
Boc基之去除，與C法之Boc基之去除同樣施行。
與化合物(17)之反應中使用之溶劑可為例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯等，宜為二氯甲烷。
與化合物(17)之反應中反應溫度為-10~60℃，宜為0~40℃。
與化合物(17)之反應中反應時間為10分~12小時，宜為20分~6小時。
上述方法所得式(I)或(II)之本發明之化合物或其藥學容許鹽作為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、其他原因之高血糖症、耐糖能衰竭(impaired glucose tolerance：IGT)、糖尿病關連疾病(例如肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風等)或糖尿病併發症(例如視網膜症、腎症、神經障礙、白內障、足壞疽、感染症、酮症等)之治療及/或預防所用醫藥組成物之有效成分有用。
含有式(I)或(II)之本發明之化合物或其藥學容許鹽之醫藥組成物投與哺乳動物(例如人、馬、牛、猪等，宜為人)時，可全身或局部、經口或非經口投與。
本發明之醫藥組成物可依投與方法選擇適切形態，通常使用之各種製劑之調製法調製。
經口用之醫藥組成物之形態可為錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。如此形態之醫藥組成物之調製可作為添加劑將通常使用之賦形劑、結合劑、崩壞劑、滑澤劑、膨潤劑、膨潤補助劑、被覆劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、溶解補助劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、稀釋劑、濕潤劑等必要時適宜選擇，依常法製造。
非經口用之醫藥組成物之形態可為注射劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、濕布劑、貼劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑、點鼻劑、座劑、吸入劑等。如此形態之醫藥組成物之調製可作為添加劑將通常使用之安定化劑、防腐劑、溶解補助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、著香劑、凝膠化劑、中和劑、溶解補助劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝化劑、增粘劑、濕潤劑、充填劑、吸收促進劑、懸浮化劑、結合劑等必要時適宜選擇，依常法製造。
式(I)或(II)之本發明之化合物或其藥學容許鹽之投與量依症狀、年齡、體重等而不同，經口投與時，可1日1~數回，成人每人每回依化合物換算量1~2000mg，宜為1~400mg，非經口投與之時，可1日1~數回，成人每人每回依化合物換算量0.01~500mg，宜為0.1~300mg。
以下舉參考例、實施例、製劑例及試驗例更詳細說明本發明，但本發明之範圍不受這些限定。
【實施例】
以下，己烷為正己烷、THF為四氫呋喃、DMF為二甲基甲醯胺。
(參考例1)5-(異丁硫基)吲哚啉
於硫化鈉九水合物(1.84g，7.66mmol)之水(2.8mL)溶液，加硫氰酸吲哚啉-5-基酯(文獻J. Med. Chem.,1998年，41卷，p.1598記載之化合物，1.33g，7.55mmol)之乙醇(14mL)溶液，於50℃攪拌2小時。於反應液加異丁基碘(1.2mL，10.4mmol)之乙醇(2.4mL)溶液，於50℃攪拌2小時。反應液加水，以乙醚來萃取3回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=90:10-80:20-55:45，V/V)精製，得標題茶色油狀化合物(0.65g，產率：41%)。
1 H- NMR(400MHz，CDCl3 )6ppm：7.20(1H,s),7.12-7.10(1H,m),6.55(1H,d,J=8Hz),3.80(1H,brs),3.57(2H,t,J=8Hz),3.01(2H,t,J=8Hz),2.66(2H,d,J=7Hz),1.82-1.72(1H,m),0.99(6H,d,J=7Hz).
(參考例2)5-(乙硫基)吲哚啉
參考例1記載之方法之異丁基碘代之以碘乙烷而同樣反應,得標題褐色油狀化合物(125mg，產率：61%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：7.08(1H,s),6.97(1H,d,J=8Hz),6.43(1H,s),5.63(1H,s),3.42(2H,td,J=8Hz,1Hz),2.89(2H,t,J=8Hz),2.71(2H,q,J=7Hz),1.12(3H,t,J=7Hz).
(參考例3)5-(異丙硫基)吲哚啉
參考例1記載之方法之異丁基碘代之以2-碘丙烷而同樣反應，得標題褐色油狀化合物(109mg，產率：50%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：7.08(1H,s),6.99(1H,d,J=8Hz),6.43(1H,d,J=8Hz),5.69(1H,brs),3.42(2H,t,J=9Hz),3.05(1H,sept,J=6Hz),2.89(2H,t,J=8Hz),1.14(6H,d,J=6Hz).
(參考例4)5-(丙硫基)吲哚啉
參考例1記載之方法之異丁基碘代之以1-碘丙烷(122μL,1.25mmol)而同樣反應，得標題茶色油狀化合物(151mg，產率：69%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：7.07(1H,s),6.97(1H,d,J=8Hz),6.42(1H,d,J=8Hz),5.62(1H,brs),3.42(2H,t,J=8Hz),2.88(2H,t,J=8Hz)，2.68(2H,t,J=7Hz),1.47(2H,dt,J=14Hz,7Hz),0.92(3H,t,J=7Hz).
(參考例5)5-[(3-氯丙基)硫基]吲哚啉
參考例1記載之方法之異丁基碘代之以1-氯-3-碘丙烷(344μL，3.20mmol)而同樣反應,得標題淡黃色油狀化合物(51.3mg，產率：28%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：7.20(1H,m),7.12(1H,m),6.56(1H,d,J=8Hz),3.65(2H,t,J=6Hz),3.58(2H,t,J=8Hz),3.02(2H,t,J=9Hz),2.89(2H,t,J=7Hz),1.99(2H,m,J=6Hz).
(參考例6)5-(環戊硫基)吲哚啉
參考例1記載之方法之異丁基碘代之以碘環戊烷(457μL,3.95mmol)而同樣反應,得標題無色油狀化合物(311mg,產率：40%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：7.35-7.06(2H,m),6.54(1H,m),3.82(1H,brs),3.57(2H,m),3.01(2H,m),2.76(1H,m),2.00-1.16(8H,m).
(參考例7)5-{[2-(苄基氧基)乙基]硫基)吲哚啉
參考例1記載之方法之異丁基碘代之以苄基(2-碘乙基)醚(文獻Tetrahedron Lett.,1987年,28卷,p.3091記載之化合物,962mg，3.67mmol)而同樣反應,得標題淡緑色油狀化合物(338mg,產率：48%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：7.36-7.25(5H,m),7.20(1H,m),7.12(1H,m),6.53(1H,d,J=8Hz),4.51(2H,s),3.80(1H,brs),3.64-3.53(4H,m),3.03-2.93(4H,m).
(參考例8)5-(環丁硫基)吲哚啉及5-[(環丙基甲基)硫基]吲哚啉
參考例1記載之方法之異丁基碘代之以溴環丁烷而同樣反應，得粗生成物。所得粗生成物以分取HPLC[Inertsi1 ODS-3(30mmi. d. ×250mm)；GL科學公司，水：乙腈=95：5-0：100(梯度)]精製，得無色油狀化合物5-[(環丙基甲基)硫基]吲哚啉(低極性，81.4mg：產率13%)，及無色油狀化合物5-(環丁硫基)吲哚啉(極性，62.9mg，產率：10%)。
5-[(環丙基甲基)硫基]吲哚啉1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：7.24(1H，s)，7.16(1H,d,J=8Hz),6.57(1H,d,J=8Hz),3.58(2H,t,J=8Hz),3.02(2H,t,J=8Hz),2.70(2H,d,J=7Hz),1.04-0.95(1H,m),0.55-0.50(2H,m),0.20-0.16(2H,m).
5-(環丁硫基)吲哚啉1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：7.16(1H,s),7.08(1H,d,J=8Hz),6.57(1H,d,J=8Hz),3.86(1H,brs),3.69-3.56(3H,m),3.02(2H,t,J=8Hz),2.32-2.24(2H,m),2.07-1.97(2H,m),1.91-1.87(2H,m).
(參考例9)6-氟-5-(甲硫基)吲哚啉
於6-氟吲哚啉(600mg，4.37mmol)，及硫氰酸鉀(1.28g，13.1mmol)之甲醇(13.2mL)溶液，於0℃加溴(235μL，9.19mmol)之飽和溴化鈉-甲醇(3.0mL)溶液，而攪拌1.5小時。於0℃反應溶液加水、碳酸鈉來中和後，以乙醇萃取3回。有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=19：1-4：1，V/V)精製，得無色油狀化合物。
用所得化合物、參考例1記載之方法之異丁基碘代之以碘甲烷而同樣反應，得標題褐色油狀化合物(472mg，產率：59%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：7.07(1H,s),6.28(1H,d,J=11Hz),5.91(1H,brs),3.49-3.43(2H,m),2.87(2H,t,J=8Hz),2.29(3H,s).
(參考例10)6-甲氧基-5-(甲硫基)吲哚啉
用6-甲氧基吲哚啉(文獻J. Med. Chem.,2004年,47卷,p.5451記載之化合物，1.29g，8.65mmol)，與參考例9記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(535mg，產率：32%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：6.93(1H,s),6.20(1H,s),5.56(1H,brs),3.71(3H,s),3.41(2H,t,J=8Hz),2.83(2H,t,J=8Hz),2.22(3H,s).
(參考例11)5-(異丁磺醯基)吲哚啉鹽酸鹽
於參考例1製造之5-(異丁硫基)吲哚啉(0.65g，3.13mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液，加二碳酸二(第三丁酯)(790μL，3.44mmol)及三乙胺(620μL，4.44mmol)，於室溫攪拌18小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：10-80：20，V/V)精製，得淡黃色油狀化合物。
於所得化合物之二氯甲烷(20mL)溶液，0℃加間氯過苯甲酸(約65%，1.69g，6.37mmol)，攪拌1小時。於反應液加10%亞硫酸鈉水溶液，以二氯甲烷萃取3回，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=80：20-60：40，V/V)精製，得白色粉狀化合物。
於所得化合物之乙酸乙酯(10mL)懸浮液，加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(10mL)，於室溫攪拌1.5小時，放置14小時。令反應液過濾，所得粗生成物以乙酸乙酯，及二異丙基醚混合溶劑洗淨，得標題淡赤色粉狀化合物(445mg，產率：52%)。
1 H- NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：7.43-7.40(2H,m),6.71-6.57(1H,m),3.59-3.55(1H,m),3.04-3.00(4H,m),2.00-1.90(1H,m),0.95(6H,d,J=7Hz).
(參考例12)5-(環戊磺醯基)吲哚啉
用參考例6製造之5-(環戊硫基)吲哚啉(311mg，1.42mmol)，與參考例11記載之方法同樣反應，得N-Boc吲哚啉中間體。
於所得化合物之二氯甲烷(20mL)溶液加三氟乙酸(5mL)，於室溫攪拌1小時。將反應溶液減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=70：30-50：50，V/V)精製，得標題無色油狀化合物(208mg，產率：58%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：7.55-7.50(2H,m),6.60(1H,d,J=9Hz),4.41(1H,s),3.70(2H,t,J=9Hz),3.44(1H,m),3.09(2H,t,J=9Hz)，2.02(2H,m),1.88(2H,m),1.74(2H,m),1.58(2H,m).
(參考例13)5-{[2-(苄基氧基)乙基]磺醯基}吲哚啉
用參考例7製造之5-{[2-(苄基氧基)乙基]硫基}吲哚啉(338mg，1.18mmol)，與參考例12記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(316mg，產率：65%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：7.54-5.48(2H,m),7.34-7.17(5H,m),6.57(1H,d,J=7Hz),4.54(1H,s),4.42(2H,s),3.82(2H,t,J=6Hz),3.64(2H,t,J=9Hz),3.38(2H,t,J=6Hz),3.00(2H,t,J=9Hz).
(參考例14)5-[(3-氯丙基)磺醯基]吲哚啉
於參考例5製造之5-[(3-氯丙基)硫基]吲哚啉(230mg，1.01mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液，加三乙胺(283μL，2.02mmol)、二碳酸二(第三丁酯)(331mg，1.52mmol)，於室溫攪拌40分。於反應溶液加二甲胺基吡啶(25mg，0.245mmol)，於室溫攪拌1.5小時。於反應溶液加二碳酸二(第三丁酯)(110mg，0.504mmol)，於室溫攪拌30分。於反應溶液加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2回，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=49：1-4：1，V/V)精製，得無色油狀化合物。
於所得化合物之二氯甲烷(10mL)溶液，於0℃加間氯過苯甲酸(428mg，2.48mmol)，於0℃攪拌1小時。於反應溶液加飽和亞硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1-1：1，V/V)精製，得標題白色粉狀化合物(193mg)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：7.97(1H,brs),7.71(1H,dd,J=7Hz,1Hz),7.64(1H,d,J=1Hz),4.07(2H,t,J=9Hz),3.62(2H,t,J=6Hz),3.23(2H,t,J=7Hz),3.17(2H,t,J=9Hz),2.19(2H,m),1.58(9H,s).
(參考例15)5-(環丙磺醯基)吲哚啉
於參考例5製造之5-[(3-氯丙基)磺醯基]吲哚啉(80.2mg，0.223mmol)之THF(5mL)溶液，於-78℃加六甲基二矽烷鉀(0.5M甲苯溶液，892μL，0.446mmol)邊昇溫至室溫邊攪拌1小時。於反應溶液加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=7：3，V/V)精製，得白色粉狀化合物。
於所得化合物之二氯甲烷(4mL)溶液加三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌1小時。反應溶液減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：2，V/V)精製，得標題白色粉狀化合物(20.8mg，產率：42%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：7.58-7.50(2H,m),6.61(1H,m),4.16(1H,s),3.70(2H,t,J=8Hz),3.09(2H,t，J=7Hz),2.42(1H,m),1.28(2H,m),0.98(2H,m).
(參考例16)5-[(環丙基甲基)磺醯基]吲哚啉
用參考例8製造之5-[(環丙基甲基)硫基]吲哚啉(81.4mg，0.396mmol)，與參考例11同樣反應，得標題白色粉狀化合物(57mg，產率：59%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：7.51(1H,brs),7.42(1H,s),7.41(1H,d,J=9Hz),6.57(1H,d,J=8Hz),3.57(2H,t,J=8Hz),3.04(2H,d,J=7Hz),3.01(2H,t,J=9Hz),0.86-0.77(1H,m),0.45-0.42(2H,m),0.12-0.09(2H,m).
(參考例17)5-(環丁磺醯基)吲哚啉
用參考例8製造之5-(環丁硫基)吲哚啉(62.9mg，0.306mmol)，與參考例11同樣反應，得標題白色粉狀化合物(57.0mg，產率：69%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：7.37(1H,s),7.36(1H,d,J=7Hz),6.55(1H,d,J=8Hz),6.42(1H,brs),3.87(1H,quint,J=8Hz),3.56(2H,t,J=8Hz),3.00(2H,t,J=9Hz),2.29-2.21(2H,m),2.11-2.04(2H,m),1.92-1.77(2H,m).
(參考例18)1-乙醯基-N,N-二苄基吲哚啉-5-磺醯胺
於1-乙醯基吲哚啉-5-磺醯氯(273mg，1.05mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液加二苄胺(302μL，1.57mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應溶液加三乙胺(441μL，3.15mmol)，於室溫攪拌20分。於反應溶液加三乙胺(147μL，1.05mmol)，及二苄胺(100μL，0.521mmol)，於室溫攪拌終夜。反應溶液加水，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析[(i)己烷：乙酸乙酯=1：1，V/V；(ii)乙酸乙酯]精製，得白色粉狀化合物。
於所得化合物之甲醇(10mL)溶液加氫氧化鉀(277mg，4.94mmol)，加熱回流下攪拌12.5小時。於反應溶液加飽和氯化銨，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：2，V/V)精製，得標題白色粉狀化合物(386mg，產率：100%)。
l H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：7.54(1H,d,J=8Hz),7.49(1.H,s),7.25-7.18(6H,m),7.13-7.05(4H,m),6.58(1H,dd,J=8Hz,1Hz),4.28(4H,S),4.18(1H,brs),3.69(2H,td,J=8Hz,1Hz),3.06(2H,t,J=8Hz).
(參考例19)1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉
於2,4-二氯嘧啶(1.22g，8.19mmol)，及5-甲硫基吲哚啉(文獻J. Med. Chem.,1998年,41卷,p.1598記載之化合物，1.63g，9.86mmol)之丙酮(12mL)，及水(3mL)混合溶液加濃鹽酸(810μL，9.86mmol)，於80℃攪拌1.5小時.。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，濾取析出物，所得粗生成物以水、二異丙基醚洗淨，得黃色粉狀化合物。
於所得化合物之二氯甲烷(95mL)溶液、0℃加間氯過苯甲酸(約65%，3.96g，14.9mmol)，攪拌2小時。於反應液加10%亞硫酸鈉水溶液，以二氯甲烷萃取3回，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以二異丙基醚，及乙酸乙酯混合溶劑洗淨，得標題白色粉狀化合物(2.18g，產率：86%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.67(1H,s),8.63(1H,d,J=9Hz),7.83(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.77(1H,m),6.68(1H,s),4.13(2H,t,J=9Hz),3.37(2H,t,J=9Hz),3.06(3H,s).
(參考例20)1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(乙磺醯基)吲哚啉
用參考例2製造之5-(乙硫基)吲哚啉(120mg，0.669mmol)，與參考例19記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(122mg，產率：56%)。
l H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.69(1H,s),8.59(1H,d,J=9Hz),7.74(2H,brs),7.11(1H,s),4.17(2H,t,J=9Hz),3.32(2H,t,J=9Hz),3.23(2H,q,J=7Hz),1.10(3H,t,J=7Hz).
(參考例21)1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(丙磺醯基)吲哚啉
用參考例4製造之5-(丙硫基)吲哚啉(148mg，0.766mmol),與參考例19記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(125mg，產率：49%)。
l H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：8.69(1H,S),8.59(1H,d,J=9Hz),7.76-7.73(2H,m),7.11(1H,s),4.17(2H,t,J=9Hz),3.34-3.30(2H,m),3.24-3.20(2H,m),1.61-1.51(2H,m),0.91(3H,t,J=7Hz).
(參考例22)1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(異丙磺醯基)吲哚啉
用參考例3製造之5-(異丙硫基)吲哚啉(100mg，0.517mmol)，與參考例19記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(63mg，產率：38%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.69(1H,s),8.60(1H,d,J=9Hz),7.71(1H,d,J=9Hz),7.70(1H,s),7.11(1H,s),4.18(2H,t,J=9Hz),3.37-3.31(3H,m),1.16(6H,d,J=7Hz).
(參考例23)1-(6-氯嘧啶-4-基)-6-氟-5-(甲磺醯基)吲哚啉
用參考例9製造之6-氟-5-(甲硫基)吲哚啉(250mg，1.36mmol)，與參考例19記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(289mg，產率：65%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.73(1H,s),8.40(1H,d,J=13Hz),7.68(1H,d,J=7Hz),7.16(1H,s),4.20(2H,t,J=9Hz),3.32(3H,s),3.32-3.26(2H,m).
(參考例24)6-氯-1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉
用6-氯-5-(甲硫基)吲哚啉(文獻J. Med. Chem.,1997年,40卷,p.3494記載之化合物，380mg，1.90mmol)，與參考例19記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(454mg，產率：69%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.76(1H,s),8.67(1H,s),7.89(1H,s),7.15(1H,s),4.19(2H,t,J=9Hz),3.32(3H,s),3.31-3.29(2H,m).
(參考例25)1-(6-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-5-(甲磺醯基)吲哚啉
用參考例10製造之6-甲氧基-5-(甲硫基)吲哚啉(532mg，2.72mmol)，與參考例19記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(421mg，產率：43%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：8.70(1H,s),8.40(1H,s),7.63(1H,s),7.10(1H,s),4.16(2H,t,J=9Hz),3.97(3H,s),3.21(2H,t,J=9Hz),3.19(3H,s).
(參考例26)1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉
用5-甲硫基吲哚啉(文獻J. Med. Chem.,1998年，41卷，p.1598記載之化合物，454mg，2.75mmol)及4,6-二氯-2-甲基嘧啶(672mg，4.12mmol)，與參考例19記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(223mg，產率：25%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.64(1H,d,J=9Hz),7.83(1H,d,J=9Hz),7.76(1H,s),6.51(1H,s),4.11(2H,t,J=9Hz),3.35(2H,t,J=9Hz),3.05(3H,s),2.66(3H,s).
(參考例27)5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉鹽酸鹽
於以下之實施例1製造之4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.04g，2.19mmol)之乙酸乙酯(10mL)懸浮液加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(20mL)，於室溫攪拌1小時。反應液過濾，所得粗生成物以乙酸乙酯洗淨，得標題白色粉狀化合物(898mg，產率：等量)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm:8.96(2H,brs),8.56-8.53(2H,m),7.75-7.73(2H,m),6.28(1H,s),5.36-5.31(1H,m),6.28(1H,s),5.36-5.31(1H,m),4.10(2H,t,J=9Hz),3.29(2H,t,J=9Hz),3.27-3.23(2H,m),3.15(3H,s),3.15-3.10(2H,m),2.19-2.14(2H,m),1.95-1.87(2H,m).
(參考例28)5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉
於以下之實施例1製造之4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(630mg,1.33mmol)之乙酸乙酯(3.15mL)懸浮液於0℃加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(9.45mL)而攪拌1小時。減壓蒸除溶劑。於所得殘渣加1N氫氧化鈉水溶液(20mL),濾取析出物,以水洗淨,得標題白色粉狀化合物(489mg,產率：99%)。
l H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.54(1H,d,J=9Hz),8.52(1H,s),7.73(2H,s),6.20(1H,s),5.15-5.10(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.28(2H,t,J=9Hz),3.14(3H,S),2.97-2.94(2H,m),2.56(2H,t,J=10Hz),1.95-1.93(2H,m),1.53-1.45(2H,m).
(參考例29)1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉
於參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(103mg,0.275mmol)之THF(2.06mL)溶液,加1,1’-羰基二咪唑(67.0mg,0.413mmol),於室溫攪拌1小時。減壓蒸除反應液之溶劑，於殘渣加水攪拌，濾取析出物，以水洗淨，得標題白色粉狀化合物(105mg，產率：82%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.56(1H,S),8.55(1H,d,J=9Hz),8.05(1H,s),7.74(1H,s),7.73(1H,d,J=7Hz),7.49(1H,s),7.04(1H,s),6.25(1H,s),5.39-5.35(1H,m),4.10(2H,t,J=9Hz),3.79-3.74(2H,m),3.49-3.44(2H,m),3.30-3.27(2H,m),3.15(3H,s),2.13-2.07(2H,m),1.83-1.75(2H,m).
(參考例30)5-(乙磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉
用以下之實施例30製造之4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.58g，5.58mmol)，與參考例28記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(1.72g，產率：79%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,d，J=9Hz),8.52(1H,s),7.69(1H,d,J=9Hz),7.68(1H,s),6.21(1H,s),5.15-5.10(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.30-3.26(3H,m),3.22(2H,q,J=7Hz),2.96(2H,dt,J=13Hz,4Hz),2.57(2H,td,J=11Hz,1Hz),1.97-1.94(2H,m),1.49(2H,t,J=9Hz,4Hz),1.10(3H,t,J=7Hz).
(參考例31)5-(乙磺醯基)-1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羧基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉
用參考例30製造之5-(乙磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(1.96g，5.05mmol)，與參考例29記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(1.98g，產率：81%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.56(1H,s),8.05(1H,s),7.69(1H,d,J=7Hz),7.68(1H,s),7.49(1H,s),7.04(1H,s),6.25(1H,S),5.40-5.35(1H,m),4.10(2H,t,J=9Hz),3.79-3.74(2H,m),3.49-3.44(2H,m),3.29(2H,t,J=9Hz),3.21(2H,q,J=7Hz),2.13-2.08(2H,m),1.83-1.75(2H,m),1,10(3H,t,J=7Hz).
(參考例32)1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]-5-(丙磺醯基)吲哚啉鹽酸鹽
用實施例36製造之4-({6-[5-(丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.19g,2.37mmol),與參考例27記載之方法同樣反應,得標題白色粉狀化合物(1.07g,產率：等量)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：8.96(2H,brs),8.56-8.54(2H,m),7.71-7.68(2H,m),6.28(1H,s),5.36-5.30(1H,m),6.28(1H,S),5.36-5.30(1H,m),4.10(2H,t,J=9Hz),3.31-3.08(8H,m),2.19-2.14(2H,m),1.99-1.87(2H,m),1.60-1.50(2H,m),0.91(3H,t,J=7Hz).
(參考例33)1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羧基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(丙磺醯基)吲哚啉
於參考例32製造之1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]-5-(丙磺醯基)吲哚啉鹽酸鹽(450mg,1.03mmol)之THF(9.00mL)溶液,加三乙胺(286μL,2.05mmol),及1,1’-羰基二咪唑(249mg,1.54mmol),於室溫攪拌3小時。令反應液減壓蒸除溶劑，於殘渣加水攪拌，濾取析出物，以水洗淨，得標題白色粉狀化合物(291mg，產率：57%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：8.56(1H,s),8.55(1H,d,J=9Hz),8.05(1H,s),7.69(1H,d,J=7Hz),7.68(1H,s),7.49(1H,s),7.05(1H,s),6.25(1H,s),5.40-5.34(1H,m),4.10(2H,t,J=9Hz),3.80-3.74(2H,m),3.49-3.43(2H,m),3.31-3.27(2H,m),3.21-3.18(2H,m),2.14-2.07(2H,m),1.84-1.76(2H,m),1.60-1.51(2H,m),0.91(3H,t,J=7Hz).
(參考例34)1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]-5-(丙磺醯基)吲哚啉
於參考例33製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(丙磺醯基)吲哚啉(180mg，0.363mmol)之乙二醇(3.6mL)溶液，加2N氫氧化鈉水溶液(363mL，0.726mmol)，於100℃攪拌2.5小時。於反應溶液加水，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得標題白色粉狀化合物(106mg，產率：73%)。
l H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.54(1H,d,J=9Hz),8.53(1H,s,),7.69(1H,d,J=6Hz),7.68(1H,s),6.21(1H,s),5.18-5.11(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.21-3.17(4H,m),2.99(2H,dt,J=13Hz,5Hz),2.67-2.60(2H,m),2.00-1.95(2H,m),1.60-1.49(4H,m),0.91(3H,t,J=7Hz).
(參考例35)1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羧基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(異丙磺醯基)吲哚啉
用以下之實施例32製造之4-({6-[5-(異丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(272mg，0.541mmol)，與參考例28記載之方法同樣反應，得白色粉狀化合物。
用所得化合物，與參考例33記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(240mg，產率：91%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.56(1H,s),8.05(1H,s),7.66(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,s),7.49(1H,s),7.04(1H,s),6.25(1H,s),5.40-5.35(1H,m),4.10(2H,t,J=9Hz),3.79-3.74(2H,m),3.49-3.44(2H,m),3.31-3.28(3H,m),2.13-2.07(2H,m),1.83-1.75(2H,m),1.16(6H,d,J=7Hz).
(參考例36)5-(異丁磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉
用以下之實施例25製造之4-({6-[5-(異丁磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.08g，4.03mmol)，與參考例30記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(1.60g，產率：95%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.54(1H,d,J=9Hz),8.52(1H,s),7.70-7.69(2H,m),6.20(1H,s),5.15-5.10(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.28(2H,t,J=9Hz),3.13(2H,d,J=7Hz),2.98-2.94(2H,m),2.59-2.54(2H,m),2.03-1.93(3H,m),1.53-1.45(2H,m),0.97(6H,d,J=6Hz).
(參考例37)1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(異丁磺醯基)吲哚啉
用參考例36製造之5-(異丁磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(900mg，2.16mmol)，與參考例33記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(965mg，產率：88%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.56(1H,s),8.55(1H,d,J=9Hz),8.05(1H,s),7.71(1H,d,J=9Hz),7.70(1H,s),7.49(1H,s),7.04(1H,s),6.25(1H,s),5.40-5.35(1H,m),4.10(2H,t,J=9Hz),3.79-3.74(2H,m),3.49-3.44(2H,m),3.31-3.27(2H,m),3.13(2H,d,J=6Hz),2.13-2.07(2H,m),2.03-1.95(1H,m),1.83-1.77(2H,m),0.96(6H,d,J=7Hz).
(參考例38)5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉
用以下之實施例56製造之4-[(6-{5-[(環丙基甲基)磺醯基]吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基]氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.36g，2.64mmol)，與參考例30記載之方法同樣反應，得白色粉狀化合物(621mg，產率：57%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.52(1H,s,),7.69(1H,d,J=8Hz),7.68(1H,s),6.20(1H,s),5.16-5.09(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.28(2H,t,J=9Hz),3.17(2H,d,J=7Hz),2.96(2H,dt,J=13Hz,4Hz),2.60-2.54(2H,m),1.98-1.92(2H,m),1.54-1.45(2H,m),0.88-0.79(1H,m),0.47-0.43(2H,m),0.13-0.09(2H,m).
(參考例39)5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉
用參考例38製造之5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(122mg，0.293mmol)，與參考例33記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(121mg，產率：81%)。
l H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.56(1H,s),8.55(1H,d,J=9Hz),8.05(1H,s),7.70(1H,d,J=8Hz),7.69(1H,s),7.49(1H,s),7.04(1H,s),6.25(1H,s),5.40-5.35(1H,m),4.11(2H,t,J=9Hz),3.79-3.74(2H,m),3.49-3.44(2H,m),3.31-3.27(2H,m),3.18(2H,d,J=7Hz),2.12-2.08(2H,m),1.83-1.77(2H,m),0.87-0.80(1H,m),0.47-0.43(2H,m),0.13-0.10(2H,m).
(參考例40)4-[(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
於2,4-二氯-3-甲基嘧啶(1.60g，9.82mmol)之THF(20mL)溶液，加4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.47g，12.3mmol)及第三丁醇鉀(1.42g，12.7mmol)，攪拌2小時。於反應液加水，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=80：20-60：40，V/V)精製，得標題無色油狀化合物(3.07g，產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.39(1H,s),5.36-5.31(1H,m),3.75-3.69(2H,m),3.75-3.69(2H,m),3.39-3.33(2H,m),2.23(3H,s),2.02-1.95(2H,m),1.80-1.72(2H,m),1.48(9H,s).
(參考例41)4-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
用2,4-二氯嘧啶(3.14g，15.6mmol)，與參考例40記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(3.22g，產率：66%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.55(1H,s),6.76(1H,s),5.34-5.28(1H,m),3.79-3.75(2H,m),3.32-3.26(2H,m),2.02-1.96(2H,m),1.78-1.69(2H,m),1.48(9H,s).
(參考例42)4-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸異丙酯
用2,4-二氯嘧啶(4.19g，28.1mmol)，與參考例40記載之方法之4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯代之以4-羥基哌啶-1-羧酸異丙酯(5.25g，28.1mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(5.88g，產率：70%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：8.55(1H,s),6.76(1H,s),5.35-5.31(1H,m),4.93(1H,sept,J=6Hz),3.81-3.79(2H,m),3.36-3.31(2H,m),2.01-1.96(2H,m),1.78-1.72(2H,m),1.26(6H,d,J=6Hz).
(參考例43)4-[(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
用2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(302mg，1.50mmol)，與參考例40記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(357mg，產率：69%)。
l H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.27(1H,s),5.40-5.34(1H,m),3.91(3H,s),3.78-3.72(2H,m),3.39-3.33(2H,m),2.04-1.97(2H,m),1.48(9H,s).
(參考例44)4-{[6-(5-{[2-(苄基氧基)乙基]磺醯基}吲哚啉-1-基)嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
用參考例41製造之4-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(397mg,1.27mmol)、實施例56記載之方法之5-[(環丙基甲基)磺醯基]吲哚啉代之以參考例13製造之5-{[2-(苄基氧基)乙基]磺醯基}吲哚啉(316mg,0.998mmol)而同樣反應,得標題淡黃色油狀化合物(486mg,產率：82%)。
l H-NMR(400MHz,CDC13 )δppm：8.53(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.74(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.63(1H,m),7.27-7.21(3H,m),7.18-7.13(2H,m),5.98(1H,d,J=1Hz),5.32(1H,m),4.40(2H,s),3.99(2H,t,J=9Hz),3.85(2H,t,J=6Hz),3.81(2H,m),3.42(2H,t,J=6Hz),3.28(2H,m),3.16(2H,t,J=9Hz),2.01(2H,m),1.73(2H,m),1.48(9H,s).
(參考例45)4-[(6-{5-[(二苄胺基)磺醯基]吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
用參考例41製造之4-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(185mg,0.591mmol)、實施例56記載之方法之5-[(環丙基甲基)磺醯基]吲哚啉代之以參考例18製造之1-乙醯基-N,N-二苄基吲哚啉-5-磺醯胺(187mg，0.493mmol)而同樣反應，得標題無色油狀化合物(269mg，產率：83%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.52(1H,d,J=8Hz),8.51(1H,s),7.74(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.57(1H,S),7.25-7.20(6H,m),7.12-7.07(4H,m),5.98(1H,s),5.32(1H,m),4.31(4H,S),4.05(2H,t,J=9Hz),3.81(2H,m),3.33-3.22(4H,m),2.01(2H,m),1.73(2H,m),1.48(9H,s).
(實施例1)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：8)
於氫化鈉(礦物油63%分散物，以下稱氫化鈉(63%)、281mg，7.38mmol)之THF(15mL)懸浮液，於0℃加4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.24g，6.16mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液加參考例19製造之1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(1.87g，6.04mmol)，及THF(5mL)，於70℃攪拌4小時。於反應液加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析[(i)己烷：乙酸乙酯=50：50，V/V；(ii)乙酸乙酯]精製，所得粗生成物以水、二異丙基醚洗淨，得標題白色粉狀化合物(2.03g，產率：71%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,d,J=2Hz),5.98(1H,d,J=1Hz),5.35-5.29(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.83-3.77(2H,m),3.33-3.25(4H,m),3.04(3H,s),2.03-1.97(2H,m),1.77-1.69(2H,m),1.48(9H,s)；MS(ESI)m/z：475[M+H]+ .
(實施例2)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：4)
於實施例1製造之4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(188mg，0.396mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液加三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌2小時。反應溶液減壓蒸除溶劑，所得殘渣之二氯甲烷(2.5mL)溶液於0℃加氯甲酸異丙酯(68μL，0.60mmol)，及三乙胺(276μL，1.98mmol)，於室溫攪拌。1.5小時後，於反應液加氯甲酸異丙酯(100μL，0.878mmol)，及三乙胺(410μL，2.94mmol)，更攪拌1小時。反應液加水，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析[(i)己烷：乙酸乙酯=70：30-50：50，V/V；(ii)乙酸乙酯]精製，得標題白色粉狀化合物(82.8mg，產率：45%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,d,J=2Hz),5.98(1H,d,J=1Hz),5.36-5.30(1H,m),4.94(1H,sept,J=6Hz),4.07(2H,t,J=9Hz),3.87-3.80(2H,m),3.36-3.29(4H,m),3.06(3H,S),2.03-1.98(2H,m),1.78-1.70(2H,m),1.26(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：461[M+H]+ .
(實施例3)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2-氟乙酯(例示化合物編號：34)
於參考例27製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉鹽酸鹽(188mg，0.396mmol)之二氯甲烷(2mL)懸浮液，於0℃加二異丙基乙胺(178μL，0.997mmol)，及氯甲酸(2-氟乙基)(33μL，0.350mmol)，於室溫攪拌80分。反應液加水，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析[(i)己烷：二氯甲烷=1：1，V/V；(ii)己烷：乙酸乙酯：二氯甲烷=2：1：2-1：1：1-2：2：1，V/V；(iii)乙酸乙酯：二氯甲烷=1：1，V/V]精製，得標題白色粉狀化合物(58.8mg，產率：38%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,d,J=2Hz),5.99(1H,d，J=1Hz),5.38-5.35(1H,m),4.70-4.68(1H,m),4.58-4,56(1H,m),4.40-4.38(1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.88-3.82(2H,m),3.44-3.38(2H,m),3.32(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.06-2.00(2H,m),1.82-1.74(2H,m)；MS(ESI)m/z：465[M+H]+ .
(實施例4)4-[4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-4-氧丁-2-醇(例示化合物編號：97)
於參考例27製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉鹽酸鹽(224mg，0.545mmol)之乙醇(3mL)懸浮液，加3-羥基丁酸(61μL，0.66mmol)、二異丙基乙胺(102μL，0.571mmol)，及氯化4-(二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉(235mg，0.849mmol)，於室溫攪拌3日。於反應液加水，以二氯甲烷萃取3回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以薄層矽膠層析(二氯甲烷：甲醇=1：1，V/V)精製，所得粗生成物以二異丙基醚洗淨，得標題灰白色泡狀化合物(174mg，產率：69%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,brs),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,d,J=2Hz),5.99(1H,brs),5.42-5.37(1H,m),4.24-3.30(9H,m),3.04(3H,s),2.55-2.31(2H,m),2.08-2.00(2H,m),1.84-1.76(2H,m),1.24(3H,d,J=7Hz)；MS(FAB)m/z：461[M+H]+ .
(實施例5)苄基4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸酯(例示化合物編號：49)
於參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(100mg，0.267mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液，於0℃加二異丙基乙胺(93μL，0.53mmol)，及氯甲酸苄酯(57μL，0.40mmol)，於室溫攪拌1小時。反應溶液加水，以二氯甲烷萃取3回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=5：1-1：1，V/V)精製，所得粗生成物以二異丙基醚洗淨，得標題白色粉狀化合物(67.3mg，產率：50%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,brs),7.38-7.37(5H,m),5.98(1H,d,J=1Hz),5.37-5.31(1H,m),5.15(2H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.89-3.82(2H,m),3.43-3.37(2H,m),3.31(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.05-1.98(2H,m),1.80-1.72(2H,m)；MS(CI)m/z：509[M+H]+ .
(實施例6)丁基4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸酯(例示化合物編號：5)
於參考例28製造之5.-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(100mg，0.267mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液，於0℃加二異丙基乙胺(186μL，1.07mmol)，及氯甲酸丁酯(51μL，0.40mmol)，於室溫攪拌1小時。反應溶液加水，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=5：1-1：2，V/V)精製，得標題白色粉狀化合物(53.9mg，產率：43%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,brs),5.98(1H,d,J=1Hz),5.36-5.31(1H,m),4.10(2H,t,J=7Hz),4.07(2H,t,J=9Hz),3.87-3.80(2H,m),3.38-3.29(4H,m),3.04(3H,s),2.05-1.98(2H,m),1.79-1.71(2H,m),1.67-1.60(2H,m),1.45-1.35(2H,m),0.95(3H,t,J=7Hz)；MS(CI)m/z：475[M+H]+ .
(實施例7)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸丙酯(例示化合物編號：3)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(100mg，0.267mmol)、實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸丙酯(45μL，0.40mmol)同樣反應，得標題白色粉狀化合物(58.6mg，產率：48%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.52(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,brs),5.99(1H,S),5.37-5.32(1H,m),4.10-4.05(4H,m),3.05(3H,S),2.05-1.98(2H,m),1.80-1.63(4H,m),0.96(3H,t,J=7Hz)；MS(CI)m/z：461[M+H]+ .
(實施例8)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙酯(例示化合物編號：40)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(100mg,0.267mmol)、實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸甲氧基乙酯(46μL，0.40mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(79.6mg，產率：63%)。
l H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,brs),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,brs),5.99(1H,S),5.37-5.31(1H,m),4.28-4.25(2H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.88-3.82(2H,m),3.64-3.61(2H,m),3.41-3.30(4H,m),3.41(3H,s),3.05(3H,s),2.05-1.98(2H,m),1.81-1.72(4H,m)；MS(CI)m/z：477[M+H]+ .
(實施例9)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第二丁酯(例示化合物編號：7)
於2-丁醇(86mg，0.93mmol)之THF(3.5mL)溶液加第三丁醇鉀(174mg，1.55mmol)，於室溫30分之攪拌後，加參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg，0.311mmol)之THF(3mL)溶液，於室溫攪拌2小時。於反應溶液加飽和氯化銨水溶液和水，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=5：1-1：2，V/V)精製，得標題白色泡狀化合物(20.0mg，產率：14%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：8.59(1H,d,J=9Hz),8.52(1H,s),7.80(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.73(1H,d,J=2Hz),5.99(1H,d,J=1Hz),5.37-5.32(1H,m),4.80-4.76(1H,m),4.08(2H,t,J=9Hz),3.87-3.82(2H,m),3.37-3.30(4H,m),3.05(3H,s),2.04-1.99(2H,m),1.79-1.71(2H,m),1.55(2H,s),1.24(3H,d,J=6Hz),0.93(3H,t,J=7Hz)；MS(CI)m/z：475[M+H]+ .
(實施例10)2-環丙基4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸乙酯(例示化合物編號：30)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg，0.311mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以2-環丙基乙醇(56μL，0.93mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(44.7mg，產率：30%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.73-7.72(1H,m),5.99(1H,s),5.37-5.31(1H,m),4.18(2H,t,J=7Hz),4.07(2H,t,J=9Hz),3.88-3.81(2H,m),3.40-3.30(4H,m),3.05(3H,s),2.06-1.99(2H,m),1.80-1.73(2H,m),1.58-1.53(2H,m),0.76-0.70(1H,m),0.49-0.45(2H,m),0.11-0.07(2H,m)；MS(CI)m/z：487[M+H]+ .
(實施例11)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸(1-甲基環丙基)甲酯(例示化合物編號：24)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg，0.311mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以(1-甲基環丙基)甲醇(91μL，0.93mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(50.3mg，產率：33%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.52(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,brs),5.99(1H,d,J=1Hz),5.38-5.32(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.90(2H,s),3.90-3.83(2H,m),3.41-3.29(4H,m),3.04(3H,s),2.06-2.00(2H,m),1.81-1.72(2H,m),1.14(3H,s),0.51-0.48(2H,m),0.37-0.34(2H,m)；MS(CI)m/z：487[M+H]+ .
(實施例12)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2，2-二氟乙酯(例示化合物編號：53)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg，0.311mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以2,2-二氟乙醇(76.5mg，0.933mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(105mg，產率：70%)。
1 H-NMR(500MHz，CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),1.51.(1H,s),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,brs),5.99(1H,S),5.97(1H,tt,J=55Hz,4Hz),5.38-5.34(1H,m),4.30(2H,td,J=14Hz,4Hz),4.07(2H,t,J=9Hz),3.85-3.79(2H,m),3.45-3.40(2H,m),3.32(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,S),2.06-1.99(2H,m),1，82-1.75(2H,m)；MS(CI)m/z：483[M+H]+ .
(實施例13)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)啶-1-羧酸環庚酯(例示化合物編號：23)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg，0.311mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以環庚醇(149μL，1.24mmol)而同樣反應，得粗生成物。所得粗生成物以分取HPLC[Inertsil ODS-3(30mmi.d.×250mm)，GL科學公司，水：乙腈=95：5-0：100(梯度)]精製，得標題白色粉狀化合物(18.0mg，產率：8%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.52(1H,s),7.80(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.73(1H,brs),5.99(1H,s),5.36-5.32(1H,m),4.90-4.85(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.87-3.83(2H,m),3.37-3.30(4H,m),3.05(3H,s),2.03-2.00(2H,m),1.95-1.89(2H,m),1.75-1.45(12H,m)；MS(CI)m/z：515[M+H]+ .
(實施例14)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環己酯(例示化合物編號：22)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg，0.311mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以環己醇(131μL，1.24mmol)而同樣反應，得粗生成物。所得粗生成物以分取HPLC[Inertsil ODS-3(30mmi.d.× 250mm)，GL科學公司，水：乙腈=95：5-0：100(梯度)]精製，得標題白色粉狀化合物(22.2mg，產率：11%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,d,J=2Hz),5.98(1H,d,J=1Hz),5.36-5.31(1H,m),4.73-4.67(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.87-3.81(2H,m),3.37-3.29(4H,m),3.04(3H,s),2.05-1.98(2H,m),1.90-1.84(2H,m),1.79-1.68(4H,m),1.55-1.25(6H,m)；MS(FAB)m/z：501[M+H]+ .
(實施例15)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸1-環丙基乙酯(例示化合物編號：28)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羧基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg，0.311mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以1-環丙基乙醇(90μL，0.93mmol)而同樣反應，得標題白色泡狀化合物(56.1mg，產率：37%)。
1 H-NMR(500MHz，CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,d,J=2Hz),5.98(1H,d,J=1Hz),5.37-5.31(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.88-3.82(2H,m),3.38-3.29(4H,m),3.04(3H,s),2.05-1.98(2H,m),1.79-1.71(2H,m),1.32(3H,d,J=6Hz),1.02-0.94(1H,m),0.54-0.39(3H,m),0.27-0.22(1H,m)；MS(CI)m/z：487[M+H]+.
(實施例16)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2-呋喃基甲酯(例示化合物編號：25)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg， 0.311mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以2-呋喃基甲醇(81μL，0.93mmol)而同樣反應，得標題白色泡狀化合物(18.0mg，產率：2%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,d,J=1Hz),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,brs),6.42-6.36(2H,m),5.97(1H,d,J=1Hz),5.36-5.30(1H,m),5.09(2H,s),4.06(2H,t,J=9Hz),3.86-3.77(2H,m),3.40-3.29(4H,m),3.04(3H,s),2.05-1.86(2H,m),1.80-1.70(2H,m)；MS(CI)m/z：499[M+H]+ .
(實施例17)二4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丙基甲酯(例示化合物編號：29)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg，0.311mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以二環丙基甲醇(72μL，0.93mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(45.7mg，產率：29%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,brs),5.99(1H,s),5.37-5.32(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.91-3.83(3H,m),3.38-3.29(4H,m),3.04(3H,s),2.05-1.99(2H,m),1.80-1.71(2H,m),1.11-1.04(2H,m),0.58-0.41(6H,m),0.36-0.30(2H,m)；MS(FAB)m/z：513[M+H]+ .
(實施例18)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸1-苯基乙酯(例示化合物編號：52)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羧基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg，0.311mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以DL-1-苯基乙醇(113μL，0.933mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(60.5mg，產率：37%)。
1 H-NMR(500MHz，CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.73(1H,brs),7.37-7.36(5H,m),5.98(1H,s),5.84(1H,q,J=6Hz),5.36-5.32(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.90-3.83(2H,m),3.44-3.30(4H,m),3.05(3H,s),2.04-1.99(2H,m),1.80-1.72(2H,m),1.56(3H,d,J=6Hz)；MS(CI)m/z：523[M+H]+ .
(實施例19)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸3-呋喃基甲酯(例示化合物編號：26)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg，0.311mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以3-呋喃基甲醇(81μL，0.93mmol)而同樣反應，得標題白色泡狀化合物(11.6mg，產率：7%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,brs),7.48(1H,brs),7.41-7.40(1H,m),6.45(1H,brs),5.98(1H,s),5.36-5.31(1H,m),5.02(2H,s),4.06(2H,t,J=9Hz),3.86-3.78(2H,m),3.40-3.29(4H,m),3.04(3H,s),2.05-1.97(2H,m),1.79-1.71(2H,m)；MS(FAB)m/z：499[M+H]+ .
(實施例20)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環戊基甲酯(例示化合物編號：21)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羧基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg，0.311mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以環戊基甲醇(101μL，0.933mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(36.8mg，產率：24%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,d,J=1Hz),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,d,J=2Hz),5.98(1H,s),5.36-5.31(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.98(2H,d,J=7Hz),3.86-3.81(2H,m),3.38-3.29(4H,m),3.04(3H,s),2.22(1H,quintet,J=7Hz),2.05-1.98(2H,m),1.79-1.64(8H,m),1.32-1.25(2H,m)；MS(CI)m/z：501[M+H]+ .
(實施例21)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2-氟-1-(氟甲基)乙酯(例示化合物編號： 55)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羧基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(150mg， 0.311mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以1,3-二氟丙-2-醇(72μL，0.93mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(65.8mg，產率：43%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.73(1H,d,J=2Hz),5.98(1H,s),5.39-5.33(1H,m),5.15(1H,tt,J=20Hz,5Hz),4.70-4.57(4H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.86-3.80(2H,m),3.45-3.39(2H,m),3.32(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.06-2.00(2H,m),1.83-1.76(2H,m)；MS(CI)m/z：497[M+H]+ .
(實施例22)4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丁酯(例示化合物編號： 307)
用實施例30製造之4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(154mg,0.315mmol)、實施例2記載之方法之氯甲酸異丙酯,及三乙胺代之以氯甲酸異丁酯(130μL,1.00mmol),及二異丙基乙胺(560μL,3.14mmol)而同樣反應,得標題灰白色粉狀化合物(94.2mg,產率：61%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.75(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.68(1H,d,J=2Hz),5.98(1H,d,J=1Hz),5.36-5.32(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.88(2H,d,J=6Hz),3.88-3.82(2H,m),3.39-3.30(4H,m),3.10(2H,q,J=7Hz),2.05-1.99(2H,m),1.95(1H,sept,J=7Hz),1.79-1.72(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz),0.95(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：489[M+H]+ .
(實施例23)4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丁酯(例示化合物編號： 310)
於參考例31製造之5-(乙磺醯基)-1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羧基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉(109mg，0.226mmol)之THF(2.5mL)懸浮液，加環丁醇(90μL，1.15mmol)，及第三丁醇鉀(50mg，0.446mmol)，於室溫攪拌1小時。反應液加水，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析[(i)己烷：乙酸乙酯=50：50，V/V；(ii)乙酸乙酯]精製，所得粗生成物以二異丙基醚洗淨，得標題白色粉狀化合物(34.6mg，產率：32%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.75(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.68(1H,d,J=2Hz),5.98(1H,d,J=1Hz),5.36-5.30(1H,m),4.98-4.91(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.85-3.80(2H,m),3.38-3.29(4H,m),3.10(2H,q,J=7Hz),2.39-2.31(2H,m),2.12-1.98(4H,m),1.81-1.55(4H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：487[M+H]+ .
(實施例24)4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第二丁酯(例示化合物編號：308)
用參考例31製造之5-(乙磺醯基)-1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉(179mg，0.371mmol)、實施例23記載之方法之環丁醇代之以2-丁醇(170μL，1.85mmol)而同樣反應，得標題白色泡狀化合物(55.1mg，產率：30%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.75(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.68(1H,d,J=2Hz),5.98(1H,d,J=1Hz),5.37-5.31(1H,m),4.77(1H,sext,J=6Hz),4.07(2H,t,J=9Hz),3.87-3.82(2H,m),3.37-3.25(4H,m),3.10(2H,q,J=7Hz),2.04-1.99(2H,m),1.79-1.73(2H,m),1.66-1.52(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz),1.23(3H,d,J=6Hz),0.92(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：489[M+H]+ .
(實施例25)4-({6-[5-(異丁磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：481)
於2-二環己膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(37.2mg，0.0945mmol)之1,4-二烷(7.5mL)溶液，加乙酸鈀(11.3mg，0.0503mmol)，於室溫攪拌10分之溶液加於參考例41製造之4-[(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(143mg，0.456mmol)、參考例11製造之5-異丁磺醯基吲哚啉鹽酸鹽(123mg，0.446mmol)及碳酸鉀(1.12g，8.10mmol)之1,4-二烷(7.5mL)懸浮液，於100℃攪拌1小時，於120℃攪拌1小時。反應液以矽藻土(商品名)過濾，濾液以10%鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析[(i)己烷：乙酸乙酯=50：50，V/V；(ii)乙酸乙酯]和薄層矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=1：1，V/V)精製，得標題白色粉狀化合物(12.6mg，產率：5%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.75(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.68(1H,d,J=2Hz),5.98(1H,d,J=1Hz),5.35-5.28(1H,m),4.06(2H,t,J=9Hz),3.82-3.77(2H,m),3.33-3.25(4H,m),2.97(2J,d,J=6Hz),2.25-2.17(1H,m),2.03-1.97(2H,m),1.77-1.69(2H,m),1.48(9H,s),1.05(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：517[M+H]+ .
(實施例26)4-({5-甲基-6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：202)
用參考例40製造之4-[(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(291mg，0.888mmol)，及5-甲磺醯基吲哚啉(162mg，0.821mmol)，與實施例25記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(365mg，產率：91%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.43(1H,s),7.71-7.67(2H,m),6.70(1H,d,J=8Hz),5.40-5.34(1H,m),4.20(2H,t,J=9Hz),3.78-3.72(2H,m),3.42-3.35(2H,m),3.22(2H,t,J=8Hz),3.03(3H,s),2.05(3H,s),2.05-1.99(2H,m),1.84-1.76(2H,m),1.49(9H,s)；MS(ESI)m/z：489[M+H]+ .
(實施例27)4-({6-[5-(丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丁酯(例示化合物編號：390)
用參考例32製造之1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]-5-(丙磺醯基)吲哚啉鹽酸鹽(199mg，0.453mmol)、實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸異丁酯而同樣反應，得標題白色泡狀化合物(193mg，產率：85%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.75(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.68(1H,s),5.98(1H,s),5.37-5.31(1H,m),4.06(2H,t,J=9Hz),3.88(2H,d,J=7Hz),3.88-3.81(2H,m),3.39-3.29(4H,m),3.07-3.03(2H,m),2.05-1.90(3H,m),1.80-1.69(4H,m),0.99(3H,t,J=7Hz),0.95(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：　503[M+H]+ .
(實施例28)4-({5-甲基-6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：200)
用實施例26製造之4-({5-甲基-6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(208mg’0.426mmol)、實施例2記載之方法之三乙胺代之以二異丙基乙胺(380μL,2.13mmol)而同樣反應,得標題白色泡狀化合物(177mg,產率：88%)。
l H-NMR(400MHz,CDC13 )δppm：8.43(1H,S),7.71-7.67(2H,m),6.70(1H,d,J=8Hz),5.42-5.36(1H,m),4.95(1H,sept,J=6Hz),4.19(2H,t,J=8Hz),3.81-3.76(2H,m),3.46-3.40(2H,m),3.22(2H,t,J=8Hz),3,03(3H,s),2.06-2.00(2H,m),2.05(3H,s),1.85-1.77(2H,m),1.27(6H,d,J=6Hz)；MS(FAB)m/z：　475[M+H]+ .
(實施例29)4-({6-[5-(異丁磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯(例示化合物編號：486)
用參考例37製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(異丁磺醯基)吲哚啉(260mg,0.509mmo1)、實施例23記載之方法之環丁醇代之以2,2,2-三氟乙醇(185μL，2.54mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(217mg，產率：79%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.75(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.69(1H,s),5.99(1H,s),5.40-5.34(1H,m),4.54-4.47(2H,m),4.07(2H,t,J=8Hz),3.86-3.80(2H,m),3.48-3.42(2H,m),3.31(2H,t,J=9Hz),2.97(2H,d,J=7Hz),2.26-2.16(1H,m),2.06-2.01(2H,m),1.84-1.77(2H,m),1.05(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：543[M+H]+ .
(實施例30)4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：309)
用參考例20製造之1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(乙磺醯基)吲哚啉(114mg，0.551mmol)，與實施例1記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(79.0mg，產率：35%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.54(1H,s),7.69(1H,d,J=9Hz),7.68(1H,s),6.23(1H,s),5.29-5.24(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),4.03(2H,q,J=7Hz),3.71(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.28(2H,t,J=9Hz),3.21(2H,q,J=7Hz),1.99-1.95(2H,m),1.60-1.53(2H,m),1.41(9H,s),1.10(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：489[M+H]+ .
(實施例31)4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：305)
用參考例30製造之5-(乙磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(56.0mg，0.143mmol)、實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸異丙酯(20.0mg，0.158mmol)而同樣反應，得標題白色泡狀化合物(65.0mg，產率：96%)。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.54(1H,s),7.69(1H,d,J=9Hz),7.68(1H,s),6.23(1H,s),5.31-5.25(1H,m),4.78(1H,sept,J=6Hz),4.09(2H,t,J=9Hz),3.74(2H,dt,J=14Hz,6Hz),3.30-3.18(6H,m),2.01-1.94(2H,m),1.62-1.54(2H,m),1.20(6H,d,J=6Hz),1.10(3H,t,J=7Hz)；MS(FAB)m/z：475[M+H]+ .
(實施例32)4-({6-[5-(異丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：414)
用參考例22製造之1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(異丙磺醯基)吲哚啉(60.0mg，0.178mmol)，與實施例1記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(84.0mg，產率：94%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.54(1H,s)，7.65(1H,d,J=9Hz),7.64(1H,S),6.24(1H,s),5.30-5.24(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.75-3.69(2H,m),3.41-3.25(3H,m),3.19-3.14(2H,m),1.99-1.95(2H,m),1.60-1.53(2H,m),1.41(9H,s),1.15(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：503[M+H]+ .
(實施例33)4-({6-[5-(異丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：412)
用實施例32製造之4-({6-[5-(異丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(80.0mg，0.159mmol)，與實施例28記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(64.0mg，產率：82%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,s),7.66(1H,d,J=9Hz),7.65(1H,s),6.24(1H,s),5.31-5.25(1H,m),4.78(1H,sept,J=6Hz),4.10(2H,t,J=9Hz),3.78-3.72(2H,m),3.38-3.19(5H,m),2.01-1.96(2H,m),1.63-1.54(2H,m),1.20(6H,d,J=6Hz),1.16(6H,d,J=7Hz)；MS(FAB)m/z：488[M+H]+ .
(實施例34)4-({6-[6-氟-5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：133)
用參考例23製造之1-(6-氯嘧啶-4-基)-6-氟-5-(甲磺醯基)吲哚啉(286mg，0.873mmol)，與實施例1記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(141mg，產率：33%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )6ppm：8.58(1H,s),8.38(1H,d,J=13H),7.62(1H,d,J=8Hz),6.28(1H,s),5.30-5.25(1H,m),4.12(2H,t,J=9Hz),3.73-3.69(2H,m),3.27-3.14(7H,m),1.99-1.95(2H,m),1.69-1.64(2H,m),1.38(9H,s)；MS(ESI)m/z：492[M+H]+ .
(實施例35)4-({6-[6-氟-5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：131)
用實施例34製造之4-({6-[6-氟-5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(86.0mg，0.175mmol)，與實施例28記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(56.0mg，產率：68%)。
1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6 )δppm：8.58(1H,s),8.37(1H,d,J=13H),7.62(1H,d,J=7Hz),6.28(1H,s),5.31-5.26(1H,m),4.78(1H,sept,J=6Hz),4.12(2H,t,J=9Hz),3.74(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.28(2H,t,J=9Hz),3.25(3H,s),3.21-3.13(2H,m),2.00-1.94(2H,m),1.61-1.50(2H,m),1.41(6H,d,J=6Hz)；MS(FAB)m/z： 479[M+H]+ .
(實施例36)4-({6-[5-(丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號： 391)
用參考例21製造之1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(丙磺醯基)吲哚啉(122mg,0.542mmol),與實施例1記載之方法同樣反應,得標題白色粉狀化合物(84.0mg,產率： 46%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.54(1H,s),7.69(1H,d,J=9Hz),7.68(1H,s),6.23(1H,S),5.27(1H,sept,J=4Hz),4.09(2H,t,J=9Hz),3.72(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.28(2H,t,J=9Hz),3.21-3.13(4H,m),2.00-1.94(2H,m),1.61-1.50(4H,m),1.41(9H,S),0.91(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：503[M+H]+ .
(實施例37)2,2-二甲基4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸丙酯(例示化合物編號：18)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(45.0mg，0.151mmol)、實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸新戊酯(26mg，0.17mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(32.0mg，產率：54%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.54(1H,S),8.54(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,s),7.73(1H,d,J=9Hz),6.24(1H,s),5.32-5.27(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.77(2H,brs),3.72(2H,s),3.30-3.22(4H,m),3.15(3H,s),2.02-1.99(2H,m),1-63-1.57(2H,m),0.91(9H,s)；MS(ESI)m/z：　489[M+H]+ .
(實施例38)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸苯酯(例示化合物編號：46)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(49.0mg，0.162mmol)、實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸苯酯(28mg，0.18mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(23.0mg，產率：36%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.56(1H,s),8.55(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,s),7.73(1H,d,J=9Hz),7.39(2H,t,J=7Hz),7.23(1H,t,J=8Hz),7.14(2H,d,J=8Hz),6.27(1H,s),5.38-5.33(1H,m),4.11(2H,t,J=9Hz),3.95(1H,brs),3.81(1H,brs),3.50(1H,brs),3.37-3.27(3H,m),3.15(3H,s),2.09(2H,brs),1.73(2H,brs)；MS(ESI)m/z：495[M+H]+ .
(實施例39)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丁酯(例示化合物編號：6)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(47.0mg，0.154mmol)、實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸異丁酯(23mg，0.17mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(30.0mg，產率：51%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.54(1H,s),8.54.(1H,d,J=9Hz),7.73(1H,S),7.72(1H,d,J=9Hz),6.24(1H,s),5.31-5.26(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.79(2H,d,J=6Hz),3.79-3.74(2H,m),3.29-3.21(4H,m),3.15(3H,s),2.02-1.97(2H,m),1.87(1H,sept,J=6Hz),1.63-1.56(2H,m),0.90(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：475[M+H]+ .
(實施例40)4-({6-[5-(丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：389)
用實施例36製造之4-({6-[5-(丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(65.0mg，0.129mmol)，與實施例28記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(42.0mg，產率：66%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,d,J=8Hz),8.54(1H,s),7.69(1H,d,J=8Hz),7.68(1H,s),6.23(1H,s),5.30-5.26(1H,m),4.78(1H,sept,J=6Hz),4.09(2H,t,J=9Hz),3.77-3.72(2H,m),3.32-3.18(6H,m),2.00-1.95(2H,m),1.62-1.51(4H,m),1.19(6H,d,J=6Hz),0.91(3H,t,J=8Hz)；MS(ESI)m/z：489[M+H]+ .
(實施例41)5-(甲磺醯基)-1-(6-{[1-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉(例示化合物編號：81)
於3,3,3-三氟丙酸(63mg，0.50mmol)之二氯甲烷(1.9mL)溶液，於0℃加草醯氯(65μL，0.74mmol)，及1滴之DMF，於室溫3.5小時之攪拌後，由反應溶液蒸除溶劑。所得殘渣稱為醯氯化合物。
於實施例1製造之4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(469mg，0.988mmol)之二氯甲烷(9.38mL)溶液，於0℃加三氟乙酸(2.35mL)，於室溫攪拌1小時後，由反應溶液蒸除溶劑。於所得殘渣之一部分(150mg)及二異丙基乙胺(431μL，2.48mmol)之THF(450μL)溶液，於0℃加先前製造之醯氯化合物之THF(3.0mL)溶液，於室溫攪拌3小時。於反應液加飽和氯化銨水溶液和水，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以分取用薄層矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=1：2，V/V)精製，得標題白色泡狀化合物(13mg，產率：11%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,s),8.55(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,s),7.73(1H,d,J=9Hz),6.25(1H,s),5.35-5.31(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.95-3.90(1H,m),3.74-3.66(3H,m),3.40-3.35(1H,m),3.30-3.25(3H,m),3.15(3H,s),2.06-1.96(2H,m),1.72-1.65(1H,m),1.61-1.54(1H,m)；MS(FAB)m/z：485[M+H]+ .
(實施例42)1-(6-{[1-(丁磺醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號：126)
於實施例1製造之4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(145mg，0.306mmol)之二氯甲烷(2.90mL)溶液，於0℃加三氟乙酸(727μL)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，於所得殘渣及二異丙基乙胺(1.07mL，6.14mmol)之二氯甲烷(3.70mL)溶液，於0℃加1-丁磺醯氯(72.0mg，0.461mmol)之二氯甲烷(1.85mL)溶液，於0℃攪拌1小時後，於80℃攪拌3小時。減壓蒸除溶劑，加甲醇而濾取析出物，所得粗生成物以甲醇洗淨，得標題白色粉狀化合物(125mg，產率：82%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,s),8.54(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,s),7.73(1H,d,J=9Hz),6.25(1H,s),5.29-5.22(1H,m),4.10(2H,t,J=9Hz),3.49-3.43(2H,m),3.28(2H,t,J=9Hz),3.21-3.15(2H,m),3.15(3H,s),3.08-3.04(2H,m),2.10-2.03(2H,m),1.78-1.62(4H,m),1.46-1.37(2H,m),0.91(3H,t,J=7Hz)；MS(FAB)m/z：495[M+H]+ .
(實施例43)4-({6-[6-氯-5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：155)
用參考例24製造之6-氯-1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(353mg，1.03mmol)、實施例1記載之方法之4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯代之以4-羥基哌啶-1-羧酸異丙酯(288mg，1.54mmol)同樣反應，得標題白色粉狀化合物(446mg，產率：88%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.65(1H,s),8.60(1H,s),7.83(1H,s),6.27(1H,s),5.31-5.26(1H,m),4.78(1H,sept,J=6Hz),4.11(2H,t,J=9Hz),3.74(2H,dt,J=13Hz,5Hz),3.30(3H,s),3.29-3.18(4H,m),2.00-1.96(2H,m),1.61-1.55(2H,m),1.20(6H,d,J=6Hz)；MS(FAB)m/z：495[M+H]+ .
(實施例44)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丙基甲酯(例示化合物編號：19)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(102mg，0.218mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以環丙基甲醇(26μL，0.33mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(49.0mg，產率：48%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,s),8.54(1H,d,J=9Hz),7.74-7.72(2H,m),6.24(1H,s),5.31-5.26(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.86(2H,d,J=7Hz),3.76(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.33-3.20(4H,m),3.15(3H,s),2.01-1.98(2H,m),1.64-1.57(2H,m),1.14-1.06(1H,m),0.52-0.48(2H,m),0.28-0.25(2H,m)；MS(ESI)m/z：473[M+H]+ .
(實施例45)1-{6-[(1-苄醯基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-4-基}-5-(甲磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號：84)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(50.0mg，0.134mmol)、實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以苄醯氯(19μL，0.16mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(24.0mg，產率：38%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,s),8.54(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,s),7.73(1H,d,J=7Hz),7.46-7.45(3H,m),7.43-7.40(2H,m),6.24(1H,s),5.39-5.34(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),4.06(1H,brs),3.56(1H,brs),3.41(1H,brs),3.30-3.25(3H,m),3.15(3H,s),2.08(1H,brs),1.99(1H,brs),1.68(2H,brs)；MS(ESI)m/z：479[M+H]+ .
(實施例46)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸乙酯(例示化合物編號：2)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(90.0mg，0.240mmol)、實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸乙酯(34μL，0.36mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(75.0mg，產率：70%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.54(1H,s),8.54(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,s),7.73(1H,d,J=7Hz),6.24(1H,s),5.30-5.25(1H,m),4.09(2H,t,J=8Hz),4.05(2H,q,J=7Hz),3.75(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.28(2H,t,J=9Hz),3.24(2H,brs),3.15(3H,s),2.01-1.96(2H,m),1.63-1.56(2H,m),1.19(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：447[M+H]+ .
(實施例47)2-氯4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸乙酯(例示化合物編號：36)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(250mg，0.668mmol)、實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸2-氯乙酯(103μL，1.00mmol)而同樣反應,得標題白色粉狀化合物(229mg，產率：71%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：8.54(1H,s),8.54(1H,d,J=9Hz),7.73-7.72(2H,m),6.24(1H,s),5.33-5.27(1H,m),4.27(2H,t,J=5Hz),4.09(2H,t,J=9Hz),3.82(2H,dd,J=6Hz,5Hz),3.80-3.74(2H,m),3.31-3.24(4H,m),3.15(3H,s),2.03-1.95(2H,m),1.66-1.57(2H,m)；MS(ESI)m/z：481[M+H]+ .
(實施例48)1-(6-{[1-(環丙基乙醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號：78)
於參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(70.0mg，0.187mmol)及環丙基乙酸(28.0mg，0.280mmol)之DMF(4.20mL)溶液,於室溫加氯化4-(4,4-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉(72mg，0.262mmol)，於室溫攪拌6小時。於反應溶液加水，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析[(i)己烷：乙酸乙酯=9：1，V/V；(ii)乙酸乙酯]精製，得標題白色泡狀化合物(71.0mg，產率：84%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,s),8.54(1H,d,J=9Hz),7.74-7.72(2H,m),6.24(1H,s),5.34-5.29(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.98-3.94(1H,m),3.75-3.70(1H,m),3.36-3.26(3H,m),3.22-3.17(1H,m),3.15(3H,s),2.28(2H,d,J=7Hz),2.04-1.95(2H,m),1.67-1.51(2H,m),1.00-0.92(1H,m),0.47-0.43(2H,m),0.13-0.11(2H,m)；MS(FAB)m/z：457[M+H]+ .
(實施例49)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環戊酯(例示化合物編號：11)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羧基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(162mg，0.346mmol)、實施例9記載之方法之2-丁醇代之以環戊醇(94μL，1.04mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(104mg，產率：62%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.54(1H,s),8.54(1H,d,J=9Hz),7.74-7.72(2H,m),6.23(1H,s),5.30-5.25(1H,m),5.01-4.98(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.75-3.70(2H,m),3.28(2H,t,J=9Hz),3.24-3.18(2H,m),3.15(3H,s),1.99-1.95(2H,m),1.82-1.77(2H,m),1.67-1.53(8H,m)；MS(ESI)m/z：　487[M+H]+ .
(實施例50)1-(6-{[1-(環丙基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號：67)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(100mg，0.267mmol)，依實施例48記載之方法之環丙基乙酸代之以環丙烷羧酸(32μL，0.40mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(61.0mg，產率：52%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,s),8.55(1H,d,J=9Hz),7.74-7.72(2H，m),6.24(1H,s),5.36-5.31(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),4.06-3.95(2H,m),3.52(1H,brs),3.28(2H,t,J=9Hz),3.21(1H,brs),3.15(3H,s),2.09-1.96(3H,m),1.66(1H,brs),1.54(1H,brs),0.73-0.69(4H,m)；MS(ESI)m/z：　443[M+H]+ .
(實施例51)1-(6-{[1-(異丁磺醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號：127)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(100mg，0.267mmol)，依實施例42記載之方法之1-丁磺醯氯代之以異丁磺醯氯(54μL，0.40mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(117mg，產率：89%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,s),8.55(1H,d,J=9Hz),7.74-7.72(2H,m),6.25(1H,s),5.28-5.23(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.46-3.42(2H,m),3.28(2H,t,J=9Hz),3.18-3.14(2H,m),3.15(3H,s),2.93(2H,d,J=7Hz),2.17-2.03(3H,m),1.78-1.72(2H,m),1.05(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：495[M+H]+ .
(實施例52)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丁酯(例示化合物編號：9)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(170mg，0.363mmol)，依實施例9記載之方法之2-丁醇代之以環丁醇(86μL，1.1mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(109mg，產率：64%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,s),8.55(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,s),7.73(1H,d,J=6Hz),6.24(1H,s),5.30-5.25(1H,m),4.86-4.80(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.76-3.73(2H,m),3.28(2H,t,J=9Hz),3.23(2H,brs),3.15(3H,s),2.27-2.22(2H,m),2.03-1.95(4H,m),1.71(1H,q,J=10Hz),1,63-1.51(3H,m)；MS(FAB)m/z：473[M+H]+ .
(實施例53)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸1-乙基丙酯(例示化合物編號：13)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(176mg，0.376mmol)，依實施例9記載之方法之2-丁醇代之以3-戊醇(122μL，1.13mmol)而同樣反應，得標題白色泡狀化合物(93.0mg，產率：51%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.54(1H,s),8,54(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,s),7.73(1H,d,J=5Hz),6.24(1H,s),5.32-5.27(1H,m),4.56-4.51(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.79-3.76(2H,m),3.28(2H,t,J=9Hz),3.24(2H,brs),3.15(3H,s),2.01-1.97(2H,m),1.61-1.46(6H,m),0.85(3H,d,J=7Hz),0.84(3H,d,J=7Hz)；MS(FAB)m/z：489[M+H]+ .
(實施例54)1-(6-{[1-(乙磺醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號： 122)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(100mg,0.267mmol),依實施例42記載之方法之1-丁磺醯氯代之以乙磺醯氯(38μL,0.40mmol)而同樣反應,得標題白色粉狀化合物(102mg,產率： 82%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.55(1H,s),8.55(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,s),7.73(1H,d,J=7Hz),6.26(1H,s),5.28-5.24(1H,m),4.09(2H,t,J=8Hz),3.49-3.45(2H,m),3.28(2H,t,J=9Hz),3.21-3.16(2H,m),3.15(3H,s),3.09(2H,q,J=7Hz),2.08-2.03(2H,m),1.77-1.70(2H,m),1.23(3H,t,J=6Hz)；MS(FABm/z：467[M+H]+ .
(實施例55)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丁基甲酯(例示化合物編號：20)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羧基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(176mg，0.376mmol)，依實施例9記載之方法之2-丁醇代之以環丁基甲醇(107μL，1.13mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(136mg，產率：74%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.54(1H,s),8.54(1H,d,J=9Hz),7.74-7.71(2H,m),6.24(1H,s),5.31-5.25(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.98(2H,d,J=7Hz),3.76(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.28(2H,t,J=9Hz),3.24(2H,brs),3.15(3H,s),2.62-2.50(1H,m),2.03-1.96(4H,m),1,92-1.69(4H,m),1.63-1.54(2H,m)；MS(FAB)m/z：487[M+H]+ .
(實施例56)4-[(6-{5-[(環丙基甲基)磺醯基]-吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基]氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：537)
於參考例16製造之5-[(環丙基甲基)磺醯基]吲哚啉(55.0mg,0.201mmol)、參考例41製造之4-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(76.0mg,0.241mmol)、碳酸鉀(555mg,4.02mmol)、2-二環己膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(16.0mg,0.040mmol)之1,4-二烷(10.0mL)懸浮液，加乙酸鈀(5.0mg,0.020mmol)，於氮雰圍下，加熱回流1小時。令反應溶液過濾，於濾液加氯化銨水溶液，以乙酸萃取3回。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1-3：2，V/V)精製，得標題白色粉狀化合物(102mg，產率：99%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.54(1H,s),7.70(1H,d,J=8Hz),7.69(1H,s),6.23(1H,s),5.29-5.24(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.75-3.70(2H,m),3.28(2H,t,J=9Hz),3.17(2H,d,J=7Hz),3.17(2H,brs),2.00-1.95(2H,m),1.60-1.53(2H,m),1.41(9H,s),0.87-0.80(1H,m),0.47-0.43(2H,m),0.13-0.10(2H,m)；MS(FAB)m/z：515[M+H]+ .
(實施例57)4-({6-[5-(環丁磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：503)
用參考例17製造之5-(環丁磺醯基)吲哚啉(55.0mg,0.208mmol)與實施例56記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(73.0mg，產率：71%)。
l H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.54(1H,s),7.66(1H,d,J=9Hz),7.65(1H,s),6.23(1H,s),5.29-5.24(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),4.04-3.97(1H,m),3.75-3.70(2H,m),3.28(2H,t,J=9Hz),3.17(2H,brs),2.35-2.27(2H,m),2.15-2.08(2H,m),2.00-1.81(4H,m),1.60-1.53(2H,m),1.41(9H,s)；MS(FAB)m/z：515[M+H]+ .
(實施例58)4-({6-[6-甲氧基-5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：251)
用參考例25製造之1-(6-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-5-(甲磺醯基)吲哚啉(200mg，0.589mmol)與實施例1記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(184mg，產率：62%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.55(1H,s),8.38(1H,s),7.58(1H,s),6.23(1H,s),5.30-5.24(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.95(3H,s),3.72(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.22-3.12(4H,m),3.17(3H,s),2.00-1.94(2H,m),1.61-1.52(2H,m),1.41(9H,s)；MS(FAB)m/z：505[M+H]+ .
(實施例59)4-({6-[6-甲氧基-5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：249)
用實施例58製造之4-({6-[6-甲氧基-5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(153mg，0.303mmol)，與參考例28記載之方法同樣反應，得白色粉狀化合物。用所得化合物與實施例31記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(120mg，產率：82%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.55(1H,s),8.38(1H,s),7.58(1H,s),6.23(1H,s),5.31-5.26(1H,m),4.78(1H,sept,J=6Hz),4.07(2H,t,J=9Hz),3.95(3H,s),3.74(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.26-3.16(4H,m),3.17(3H,s),2.01-1.94(2H,m),1.61-1.54(2H,m),1.19(6H,d,J=6Hz)；MS(FAB)m/z：491[M+H]+ .
(實施例60)4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2-二氟乙酯(例示化合物編號：325)
用參考例31製造之5-(乙磺醯基)-1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羧基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉(300mg，0.622mmol)，與實施例12記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(233mg，產率：76%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,s),7.69(1H,d,J=6Hz),7.68(1H,s),6.25(1H,tt,J=55Hz,3Hz),6.24(1H,s),5.33-5.28(1H,m),4.31(2H,td,J=16Hz,3Hz),4.09(2H,t,J=9Hz),3.76(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.34-3.27(4H,m),3.21(2H,q,J=7Hz),2.03-1.99(2H,m),1.66-1.59(2H,m),1.10(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：497[M+H]+ .
(實施例61)4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯(例示化合物編號：326)
用參考例31製造之5-(乙磺醯基)-1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉(300mg，0.622mmol)，依實施例9記載之方法之2-丁醇代之以2,2,2-三氟乙醇(187mg，1.87mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(233mg，產率：58%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,s),7.69(1H,d,J=7Hz),7.68(1H,s),6.25(1H,s),5.34-5.29(1H,m),4.72(2H,q,J=9Hz),4.09(2H,t,J=9Hz),3.76(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.34-3.27(4H,m),3.21(2H,q,J=7Hz),2.04-1.99(2H,m),1.67-1.60(2H,m),1.10(3H,t,J=7Hz)：MS(ESI)m/z：515[M+H]+ .
(實施例62)4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸3-呋喃基甲酯(例示化合物編號：315)
用參考例31製造之5-(乙磺醯基)-1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羧基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉(200mg，0.414mmol)，與實施例19記載之方法同樣反應，得標題白泡狀化合物(107mg，產率：50%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.54(1H,s),7.73(1H,s),7.69(1H,d,J=7Hz),7.68(1H,s),7.65(1H,s),6.53(1H,s),6.23(1H,s),5.30-5.25(1H,m),4.94(2H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.77-3.74(2H,m),3.30-3.19(6H,m),1.99-1.97(2H,m),1.62-1.56(2H,m),1.10(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：513[M+H]+ .
(實施例63)5-(乙磺醯基)-1-(6-{[1-(3-甲基丁醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉(例示化合物編號：328)
用參考例30製造之5-(乙磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(200mg，0.515mmol)，依實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以異戊醯氯(69μL，0.57mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(195mg，產率：80%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,s),7.69(1H,d,J=7Hz),7.68(1H,s),6.24(1H,s),5.34-5.29(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),4.00-3.95(1H,m),3.79-3.74(1H,m),3.37-3.16(6H,m),2.22(2H,d,J=7Hz),2.04-1.95(3H,m),1.65-1.49(2H,m),1.10(3H,t,J=7Hz),0.91(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：473[M+H]+ .
(實施例64)4-({6-[5-(丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯(例示化合物編號： 396)
用參考例33製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧.基}嘧啶-4-基)-5-(丙磺醯基)吲哚啉(140mg, 0.282mmol),與實施例61記載之方法同樣反應,得標題白色粉狀化合物(89.0mg,產率：60%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,s),7.69(1H,d,J=7Hz),7.68(1H,s),6.24(1H,s),5.33-5.29(1H,m),4.72(2H,q,J=9Hz),4.09(2H,t,J=9Hz),3.76(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.36-3.26(4H,m),3.19(2H,t,J=8Hz),2.04-2.00(2H,m),1.67-1.60(2H,m),1.59-1.51(2H,m),0.91(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：529[M+H]+ .
(實施例65)1-(6-{[1-(3-甲基丁醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(丙磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號： 397)
用參考例32製造之1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]-5-(丙磺醯基)吲哚啉鹽酸鹽(200mg,0.456mmol),與實施例63記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(107mg，產率：48%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,s),7.69(1H,d,J=7Hz),7.68(1H,s),6.24(1H,s),5.34-5.29(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),4.00-3.95(1H,m),3.79-3.74(1H,m),3.37-3.26(3H,m),3.21-3.16(3H,m),2.22(2H,d,J=7Hz),2.04-1.95(3H,m),1.65-1.49(4H,m),0.91(3H,t,J=6Hz),0.90(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：487[M+H]+ .
(實施例66)4-({6-[5-(異丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯(例示化合物編號：419)
用參考例35製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(丙磺醯基)吲哚啉(140mg，0.282mmol)，與實施例61記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(136mg，產率：91%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,S),7.65(1H,d,J=7Hz),7.64(1H,s),6.25(1H,s),5.33-5.29(1H,m),4.72(2H,q,J=9Hz),4.09(2H,t,J=9Hz),3.76(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.37-3.27(5H,m),2.05-2.00(2H,m),1.67-1.60(2H,m),1.16(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：529[M+H]+ .
(實施例67)1-(6-{[1-(3,3-二甲基丁醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號：73)
用參考例27製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉鹽酸鹽(150mg，0.365mmol)，依實施例3記載之方法之氯甲酸(2-氟乙酯)代之以第三丁基乙醯氯(76μL，0.55mmol)而同樣反應，得標題白色泡狀化合物(149mg，產率：86%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,s),7.74(1H,s),7.73(1H,d,J=7Hz),6.24(1H,s),5.34-5.29(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),4.02-3.97(1H,m),3.85-3.80(1H,m),3.41-3.36(1H,m),3.29(2H,t,J=9Hz),3.22-3.17(1H,m),3.15(3H,s),2.26(2H,s),2.05-1.94(2H,m),1.66-1.50(2H,m),1.00(9H,s)；MS(ESI)m/z：473[M+H]+ .
(實施例68)4-({6-[5-(丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丙基甲酯(例示化合物編號：392)
用參考例33製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(丙磺醯基)吲哚啉(205mg，0.413mmol)，與實施例44記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(145mg，產率：70%)。
1 H-NMR(500MHz,DMsO-d6 )δPPm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,s),7.69(1H,d,J=7Hz),7.68(1H,s),6.24(1H,s),5.31-5.26(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.86(2H,d,J=7Hz),3.79-3.75(2H,m),3.30-3.18(6H,m),2.01-1.98(2H,m),1.64-1.51(4H,m),1.14-1.06(1H,m),0.91(3H,t,J=7Hz),0.52-0.48(2H,m),0.28-0.25(2H,m)；MS(ESI)m/z：　501[M+H]+ .
(實施例69)4-({6-[5-(異丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丙基甲酯(例示化合物編號：415)
用參考例35製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(異丙磺醯基)吲哚啉(184mg，0.371mmol)，與實施例44記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(72.0mg，產率：39%)。
l H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.54(1H,s),7.65(1H,d,J=7Hz),7.64(1H,s),6.24(1H,s),5.31-5.26(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.85(2H,d,J=7Hz),3.79-3.75(2H,m),3.34-3.22(5H,m),2.01-1.98(2H,m),1.64-1.56(2H,m),1.15(6H,d,J=7Hz),1.13-1.06(1H,m),0.52-0.48(2H,m),0.28-0.25(2H,m)；MS(ESI)m/z：　501[M+H]+ .
(實施例70)4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2-氟乙酯(例示化合物編號：317)
用參考例30製造之5-(乙磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(101mg,0.260mmol),依實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸(2-氟乙酯)(28μL,0.29mmol)而同樣反應，得標題白色泡狀化合物(108mg，產率：87%)。
l H- NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,S),7.69(1H,d,J=7Hz),7.68(1H,s),6.24(1H,s),5.32-5.27(1H,m),4.61(2H,dt,J=48Hz,4Hz),4.26(2H,dt,J=30Hz,4Hz),4.09(2H,t,J=9Hz),3.77(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.30-3.19(6H,m),2.03-1.97(2H,m),1,65-1.58(2H,m),1.10(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：479[M+H]+ .
(實施例71)4-({6-[5-(丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2-氟乙酯(例示化合物編號：393)
用參考例34製造之1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]-5-(丙磺醯基)吲哚啉(103mg，0.256mmol)，與實施例70記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(61.0mg，產率：48%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.54(1H,s),7.69(1H,d,J=7Hz),7.68(1H,s),6.24(1H,s),5.32-5.27(1H,m),4.61(2H,dt,J=48Hz,4Hz),4.26(2H,dt,J=30Hz,4Hz),4.09(2H,t,J=9Hz),3.77(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.31-3.18(6H,m),2.02-1.99(2H,m),1,65-1.51(4H,m),0.91(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：493[M+H]+ .
(實施例72)4-({6-[5-(異丁磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2-氟乙酯(例示化合物編號：483)
用參考例36製造之5-(異丁磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(101mg，0.242mmol),與實施例70記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(113mg,產率：92%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,s),7.71(1H,d,J=6Hz),7.70(1H,s),6.24(1H,s),5.32-5.27(1H,m),4.61(2H,dt,J=48Hz,4Hz),4.26(2H,dt,J=30Hz,4Hz),4.09(2H,t,J=9Hz),3.80-3.75(2H,m),3.30-3.26(4H,m),3.12(2H,d,J=6Hz),2.03-1.95(3H,m),1.65-1.58(2H,m),0.97(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：507[M+H]+ .
(實施例73)4-({6-[5-(異丁磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：479)
用參考例36製造之5-(異丁磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(100mg，0.240mmol)，與實施例31記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(119mg，產率：99%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.54(1H,d,J=9Hz),8.54(1H,s),7.71(1H,d,J=7Hz),7.70(1H,s),6.23(1H,s),5.30-5.25(1H,m),4.78(1H,sept,J=6Hz),4.09(2H,t,J=9Hz),3.74(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.30-3.20(4H,m),3.12(2H,d,J=6Hz),2.03-1.94(3H,m),1.62-1.55(2H,m),1.19(6H,d,J=6Hz),0.97(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：503[M+H]+ .
(實施例74)4-[(6-{5-[(環丙基甲基)磺醯基]-吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基]氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：535)
用參考例38製造之5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(150mg，0.360mmol)，與實施例31記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(177mg，產率：98%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.55(1H,d，J=7Hz),8.54(1H,s),7.70(1H,d,J=8Hz),7.69(1H,s),6.23(1H,s),5.31-5.26(1H,m),4.78(1H,sept,J=6Hz),4.10(2H,t,J=9Hz),3.74(2H,dt,J=14Hz,5Hz),3.30-3.26(2H,m),3.24-3.20(2H,m),3.17(2H,d，J=7Hz),2.01-1.95(2H,m),1,62-1.55(2H,m),1.19(6H,d,J=6Hz),0.87-0.85(1H,m),0.47-0.43(2H,m),0.13-0.10(2H,m)；MS(ESI)m/z：501[M+H]+ .
(實施例.75)4-[(6-{5-[(環丙基甲基)磺醯基]-吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基]氧基)哌啶-1-羧酸2-氟乙酯(例示化合物編號：539)
用參考例38製造之5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(150mg，0.360mmol)，與實施例70記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(182mg，產率：92%)。
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δPPm：8.56(1H,d,J=6Hz),8.55(1H,s),7.70(1H,d,J=8Hz),7.69(1H,s),6.24(1H,s),5.32-5.27(1H,m),4.61(2H,dt,J=48Hz,4Hz),4.26(2H,dt,J=30Hz,4Hz),4.10(2H,t,J=9Hz),3.79-3.75(2H,m),3.30-3.26(4H,m),3.17(2H,d,J=7Hz),2.03-1.98(2H,m),1,65-1.58(2H,m),0.87-0.85(1H,m),0.47-0.43(2H,m),0.13-0.10(2H,m)；MS(ESI)m/z：505[M+H]+ .
(實施例76)4-[(6-{5-[(環丙基甲基)磺醯基]-吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基]氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯(例示化合物編號：542)
用參考例39製造之5-[(環丙基甲基)磺醯基]-1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉(70.0mg，0.696mmol)，與實施例61記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(99.0mg，產率：79%)。
l H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,s),7.70(1H,d,J=8Hz),7.69(1H,s),6.24(1H,s),5.34-5.29(1H,m),4.72(2H,q,J=9Hz),4.10(2H,t,J=9Hz),3.76(2H,dt,J=14Hz,4Hz),3.30-3.26(4H,m),3.17(2H,d,J=7Hz),2.04-2.00(2H,m),1.67-1.60(2H,m),0.87-0.85(1H,m),0.47-0.43(2H,m),0.13-0.10(2H,m)；MS(ESI)m/z：541[M+H]+ .
(實施例77)1-(6-{[1-(甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號：98)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(114mg，0.304mmol)，依實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以甲氧基乙醯氯(32μL，0.34mmol)而同樣反應，得標題白色泡狀化合物(108mg，產率：79%)。
l H-NMR(500MHz，DMSO-d6 )δppm：8.55(1H,s),8.55(1H,d,J=9Hz),7.74(1H,s),7.73(1H,d,J=7Hz),6.24(1H,s),5.35-5.30(1H,m),4.11-4.08(4H,m),3.95-3.90(1H,m),3.69-3.65(1H,m),3.29(3H,s),3.29-3.26(4H,m),3.15(3H,s),2.04-1.96(2H,m),1.69-1.52(2H,m)；MS(ESI)m/z：469[M+H]+ .
(實施例78)4-({6-[5-(環丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：437)
用參考例15製造之5-(環丙磺醯基)吲哚啉(30.3mg，0.136mmol)，與實施例56記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(63.2mg，產率：93%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,s),7.74(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.67(1H,s),5.98(1H,s),5.31(1H,m),4.06(2H,t,J=8Hz),3.80(2H,m),3.31(2H,t,J=8Hz),3.28(2H,m),2.45(1H,m),2.00(2H,m),1.73(2H,m),1.47(9H,s),1.33(2H,m),1.00(2H,m)；MS(ESI)m/z：501[M+H]+ .
(實施例79)4-({6-[5-(環戊磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：526)
用參考例12製造之5-(環戊磺醯基)吲哚啉(102mg，0.406mmol)，與實施例56記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(189mg，產率：88%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.56(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,s),7.73(1H,d,J=9Hz),7.67(1H,s),5.98(1H,s),5.31(1H,m),4.06(2H,t,J=9Hz),3.80(2H,m),3.47(1H,m),3.34-3.23(4H,m),2.11-1.95(4H,m),1.88(2H,m),1.81-1.66(4H,m),1.60(2H,m),1.48(9H,s)；MS(ESI)m/z：528[M+H]+ .
(實施例80)4-({6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：617)
用5-甲亞磺醯基吲哚啉(116mg，0.641mmol)，與實施例56記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(146mg，產率：50%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.48(1H,d,J=9Hz),8.43(1H,s),7.50(1H,s),7.37(1H,dd,J=9Hz,1Hz),5.89(1H,s),5.26(1H,m),3.98(2H,t,J=9Hz),3.75(2H,m),3.28-3.18(4H,m),2.66(3H,s),1.95(2H,m),1.68(2H,m),1.43(9H,s)；MS(ESI)m/z：459[M+H]+ .
(實施例81)4-({6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：615)
用5-甲亞磺醯基吲哚啉(329mg，1.79mmol)，依實施例56記載之方法之4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯代之以參考例42製造之4-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸異丙酯(535mg，1.79mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(467mg，產率：59%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.42(1H,d,J=9Hz),8.36(1H,s),7.42(1H,s),7.31(1H,dd,J=9Hz,1Hz),5.83(1H,s),5.22(1H,m),4.83(1H,m),3.90(2H,t,J=9Hz),3.73(2H,m),3.24(2H,m),3.17(2H,t,J=9Hz),2.60(3H,s),1.91(2H,m),1.64(2H,m),1.16(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：445[M+H]+ .
(實施例82)4-({5-甲氧基-6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：264)
用5-甲磺醯基吲哚啉(199mg，1.01mmol)，依實施例56記載之方法之4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯代之以參考例43製造之4-[(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(347mg，1.01mmol)而同樣反應，得標題灰白色泡狀化合物(431mg，產率：85%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.23(1H,s),7.73-7.70(3H,m),5.38(1H,m),4.34(2H,t,J=8Hz),3.79(2H,m),3.77(3H,s),3.36(2H,m),3.24(2H,t,J=9Hz),3.03(3H,s),2.04(2H,m),1.83(2H,m),1.48(9H,s)；MS(ESI)m/z：505[M+H]+ .
(實施例83)4-({5-甲氧基-6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：262)
用實施例82製造之4-({5-甲氧基-6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(369mg，0.731mmol)，與實施例28記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(209mg，產率：58%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.23(1H,s),7.73-7.71(3H,m),5.39(1H,m),4.94(1H,m),4.34(2H,t,J=8Hz),3.83(2H,m),3.77(3H,s),3.40(2H,m),3.24(2H,t,J=9Hz),3.03(3H,s),2.05(2H,m),1.84(2H,m),1.27(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：491[M+H]+ .
(實施例84)4-[(6-{5-[(2-羥基乙基)磺醯基]吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：373)
於參考例44製造之4-{[6-(5-{[2-(苄基氧基)乙基]磺醯基}吲哚啉-1-基)嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(486mg，0.817mmol)之甲醇(10mL)及乙酸乙酯(10mL)混合溶液加氫氧化鈀(100mg)，於氫雰圍下攪拌19.5小時。反應液以矽藻土(商品名)過濾，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：2-4：1，V/V)精製，得標題白色泡狀化合物(330mg，產率：80%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.61(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.76(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.70(1H,s),5.99(1H,s),5.32(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.99(2H,m),3.80(2H,m),3.36-3.23(6H,m),2.85(1H,t,J=6Hz),2.00(2H,m),1.73(2H,m),1.48(9H,s)；MS(ESI)m/z：505[M+H]+ .
(實施例85)4-[(6-{5-[(2-氟乙基)磺醯基]吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：355)
於實施例84製造之4-[(6-{5-[(2-羥乙基)磺醯基]吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(43.1mg，0.0855mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液，-78℃加(二乙胺基)三氟化硫(DAST，34μL，0.260mmol)，於-78℃攪拌1小時，於0℃邊昇溫邊更攪拌30分。於反應溶液加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷： 乙酸乙酯=4：1-7：3，V/V)精製，得標題白色泡狀化合物(17.0mg，產率：39%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.59(1H,d,J=8Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.77(1H,d,J=9Hz,2Hz),7.70(1H,s),5.98(1H,s),5.32(1H,m),4..81(2H,dt,J=47Hz,5Hz),4.07(2H,t,J=9Hz),3.80(2H,m),3.50(2H,dt,J=22Hz,5Hz),3.35-3.23(4H,m),2.00(2H,m),1.73(2H,m),1.48(9H,s)；MS(ESI)m/z：507[M+H]+ .
(實施例86)4-[(6-{5-[(2-氯乙基)磺醯基]吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號： 364)
於實施例84製造之4-[(6-{5-[(2-羥乙基)磺醯基]吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(49.9mg，0.0990mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液,加四氯化碳(58μL，0.601mmol)、三苯膦(52mg,0.198mmol),於室溫攪拌終夜。由反應溶液減壓蒸除溶劑,所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1-7：3,V/V)精製,得標題白色泡狀化合物(32.3mg，產率：62%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.60(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.74(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.67(1H,s),5.99(1H,s),5.32(1H,m),4.08(2H,t,J=9Hz),3.80(2H,m),3.74(2H,t,J=7Hz),3.51(2H,t,J=7Hz),3.36-3.23(4H,m),2.00(2H,m),1.73(2H,m),1.48(9H,s)；MS(ESI)m/z：524[M+H]+ .
(實施例87)4-({6-[5-(胺磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：562)
令參考例45製造之4-[(6-{5-[(二苄胺基)磺醯基]吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(269mg，0.410mmol)之濃硫酸(5mL)溶液於室溫攪拌終夜。反應溶液於0℃加2N氫氧化鈉水溶液、二碳酸二(第三丁酯)(1.1g，5.0mmol)而於室溫攪拌。3小時後，加THF(100mL)、二碳酸二(第三丁酯)(1.1g，5.0mmol)，於室溫攪拌30分。反應溶液以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1，V/V)精製，得標題白色粉狀化合物(151mg，產率：77%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.53(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J=1Hz),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,s),5.97(1H,d,J=1Hz),5.31(1H,m),4.72(2H,s),4.05(2H,t,J=8Hz),3.80(2H,m),3.33-3.24(4H,m),2.00(2H,m),1.73(2H,m),1.48(9H,S)；MS(ESI)m/z：476[M+H]+ .
(實施例88)4-[(6-{5-[(二甲胺基)磺醯基]吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：604)
於N,N-二甲基吲哚啉-5-磺醯胺(120mg，0.531mmol)，及參考例42製造之4-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸異丙酯(79.6mg，0.266mmol)之丙酮(8mL)，及水(2mL)混合溶液，加濃鹽酸(235μL，2.66mmol)，於80℃攪拌15小時。於反應溶液加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1-1：1，V/V)精製.，得標題淡黃色粉狀化合物(77.2mg，產率：59%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.55(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,s),7.63(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.57(1H,s),5.97(1H,s),5.33(1H,m),4.94(1H,m),4.05(2H,t,J=9Hz),3.83(2H,m),3.38-3.26(4H,m),2.70(6H,s),2.01(2H,m),1.74(2H,m),1.26(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：490[M+H]+ .
(實施例89)4-({6-[5-(胺磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：560)
用參考例42製造之4-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸異丙酯(239mg，0.800mmol)，依實施例88記載之方法之N，N-二甲基吲哚啉-5-磺醯胺代之以吲哚啉-5-磺醯胺(106mg，0.533mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(17.0mg，產率：7%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.53(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,s)，7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,s),5.97(1H,s),5.33(1H,m),4.94(1H,m),4.72(2H,s),4.05(2H,t,J=9Hz),3.83(2H,m),3.33(2H,m),3.30(2H,t,J=9Hz),2.01(2H,m),1.74(2H,m),1.26(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：462[M+H]+ .
(實施例90)4-[(6-{5-[(甲胺基)磺醯基]吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：583)
用參考例42製造之4-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸異丙酯(214mg，0.714mmol)，依實施例88記載之方法之N,N-二甲基吲哚啉-5-磺醯胺代之以N-甲基吲哚啉-5-磺醯胺(101mg，0.476mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(20.0mg，產率：9%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.55(1H,d,J=8Hz),8.51(1H,s),7.73(1H,d,J=8Hz),7.64(1H,s),5.98(1H,s),5.37(1H,m),4.94(1H,m),4.37(1H,m),4.06(2H,t,J=8Hz),3.83(2H,m),3.38-3.28(4H,m),2.66(3H,d,J=5Hz),2.03(2H,m),1.76(2H,m),1.24(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：476[M+H]+ .
(實施例91)4-({2-甲基-6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(例示化合物編號：193)
用參考例26製造之1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(67.3mg，0.203mmol)，與實施例1記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(49.1mg，產率：72%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.60(1H,d,J=9Hz),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.70(1H,s),5.79(1H,s),5.34(1H,m),4.04(2H,t,J=9Hz),3.77(2H,m),3.34-3.24(4H,m),3.03(3H,m),2.56(3H,s),1.98(2H,m),1.72(2H,m),1.48(9H,s)；MS(ESI)m/z：489[M+H]+ .
(實施例92)1-(6-{[1-(3-甲基丁醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號：69)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(843mg，2.25mmol)，與實施例63記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(961mg，產率：93%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,s),7.76(1H,d,J=9Hz),7.70(1H,s),5.98(1H,s),5.38(1H,m),4.06(2H,t,J=9Hz),4.04(1H,m),3.76(1H,m),3.43(2H,m),3.30(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.25(2H,d,J=7Hz),2.13(1H,m),2.05(2H,m),1.76(2H,m),0.99(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：459[M+H]+ .
(實施例93)4-氟4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸苯酯(例示化合物編號：47)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(133mg，0.356mmol)，依實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸4-氟苯酯(55μL，0.430mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(150mg，產率：82%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.59(1H,d,J=9Hz),8.52(1H,s),7.79(1H,d,J=9Hz),7.73(1H,s),7.12-7.01(4H,m),6.01(1H,s),5.41(1H,m),4.08(2H,t,J=9Hz),4.03-3.84(2H,m),3.64-3.43(2H,m),3.32(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.10(2H,m),1.88(2H,m)；MS(ESI)m/z：513[M+H]+ .
(實施例94)4-甲氧基4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸苯酯(例示化合物編號：48)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(135mg，0.361mmol)，依實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸4-甲氧基苯酯(65μL，0.437mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(166mg，產率：88%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δPPm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.52(1H,s),7.79(1H,d,J=9Hz),7.73(1H,s),7.03(2H,d,J=9Hz),6.88(2H,d,J=9Hz),6.01(1H,s),5.41(1H,m),4.08(2H,t,J=9Hz),4.03-3.85(2H,m),3.80(3H,s),3.63-3.43(2H,m),3.32(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.09(2H,m),1.86(2H,m)；MS(ESI)m/z：525[M+H]+ .
(實施例95)N,N-二甲基-4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧醯胺(例示化合物編號：114)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(63.3mg，0.169mmol)，依實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以二甲基胺甲醯氯(19μL，0.206mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(66.1mg，產率：88%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,m),5.98(1H,s),5.32(1H,m),4.06(2H,t,J=9Hz),3.55(2H,m),3.31(2H,t,J=9Hz),3.13(2H,m),3.04(3H,s),2.85(6H,s),2.05(2H,m),1.79(2H,m)；MS(ESI)m/z：446[M+H]+ .
(實施例96)5-(甲磺醯基)-1-(6-{[1-(3-苯基丙醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉(例示化合物編號：93)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(118mg，0.316mmol)，依實施例48記載之方法之環丙基乙酸代之以3-苯基丙酸(90mg，0.602mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(150mg，產率：94%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.49(1H,s),7.77(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.70(1H,s),7.34-7.18(5H,m),5.97(1H,s),5.34(1H,m),4.05(2H,t,J=9Hz),3.98(1H,m),3.66(1H,m),3.49(1H,m),3.33(1H,m),3.29(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.99(2H,t,J=8Hz),2.67(2H,t,J=7Hz),2.03-1.87(2H,m),1.81-1.61(2H,m)；MS(ESI)m/z：507[M+H]+ .
(實施例97)1-[6-({1-[3-(4-甲氧基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}氧基)嘧啶-4-基]-5-(甲磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號：95)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(148mg，0.396mmol)，依實施例48記載之方法之環丙基乙酸代之以3-(4-甲氧基苯基)丙酸(107mg，0.594mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(178mg，產率：84%)。
l H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,s),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,s),7.15(2H,d,J=9Hz),6.84(2H,d,J=9Hz),5.98(1H,s),5.35(1H,m),4.06(2H,t,J=9Hz),4.00(1H,m),3.79(3H,s),3.66(1H,m),3.47(1H,m),3.38-3.26(3H,m),3.04(3H,s),2.93(2H,t,J=8Hz),2.63(2H,t,J=7Hz),2.04-1.89(2H,m),1.81-1.61(2H,m)；MS(ESI)m/z：537[M+H]+ .
(實施例98)1-[6-({1-[3-(4-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-基}氧基)嘧啶-4-基]-5-(甲磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號：94)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(179mg，0.479mmol)，依實施例48記載之方法之環丙基乙酸代之以3-(4-氟苯基)丙酸(121mg，0.720mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(183mg，產率：73%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.49(1H,s),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.71(1H,s),7.19(2H,m),6.98(2H,m),5.98(1H,s),5.36(1H,m),4.06(2H,t,J=9Hz),4.00(1H,m),3.66(1H,m),3.48(1H,m),3.39-3.26(3H,m),3.04(3H,s),2.96(2H,t,J=7Hz),2.64(2H,t,J=7Hz),2.04-1.85(2H,m),1.81-1.62(2H,m)；MS(ESI)m/z：525[M+H]+ .
(實施例99)1-(6-{[1-(3-環丙基丙醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(例示化合物編號：79)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(112mg，0.299mmol)，依實施例48記載之方法之環丙基乙酸代之以3-環丙基丙酸(209mg，1.83mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(62.9mg，產率：44%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,S),5.99(1H,s),5.38(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),4.03(1H,m),3.77(1H,m),3.50-3.38(2H,m),3.31(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.48(2H,t,J=8Hz),2.12-1.96(2H,m),1.85-1.68(2H,m),1.56(2H,m),0.74(1H,m),0.45(2H,m),0.08(2H,m)；MS(ESI)m/z：471[M+H]+ .
(實施例100)5-(甲磺醯基)-1-(6-{[1-(4,4,4-三氟丁醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉(例示化合物編號：82)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(220mg,0.588mmol),依實施例48記載之方法之環丙基乙酸代之以4,4,4-三氟丁酸(107mg,0.754mmol)而同樣反應,得標題白色粉狀化合物(135mg，產率：46%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.73(1H,s),5.99(1H,s),5.40(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.98(1H,m),3.73(1H,m),3.52(1H,m),3.43(1H,m),3.32(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.65-2.46(4H,m),2.13-1.97(2H,m),1.88-1.73(2H,m)；MS(ESI)m/z：499[M+H]+ .
(實施例101)N-異丙基-4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧醯胺(例示化合物編號： 106)
於參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(78.1mg,0.209mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液加異氰酸異丙酯(31μL,0.315mmol),於室溫攪拌30分。反應溶液加水,以乙酸乙酯萃取3回,所得有機層以無水硫酸鈉乾燥,減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(乙酸乙酯)精製,得標題白色粉狀化合物(87.3mg,產率： 91%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,s),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.71(1H,s),5.98(1H,s),5.33(1H,m),4.31(1H,d,J=7Hz),4.06(2H,t,J=9Hz),3.99(1H,m),3.70(2H,m),3.31(2H,t,J=9Hz),3.25(2H,m),3.04(3H,s),2.03(2H,m),1.77(2H,m),1.17(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：　460[M+H]+ .
(實施例102)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸1-甲基環戊酯(例示化合物編號：16)
於1-甲基環戊醇(671mg,6.70mmol)之甲苯(30mL)溶液加1,1’-羧基二咪唑(1.09g,6.70mmol),於室溫攪拌4.5小時。反應溶液減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1,V/V)精製,得無色油狀化合物(417mg)。以下稱此化合物為咪唑化合物。
於參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(82.9mg,0.222mmo1)之二烷(10mL)溶液加碳酸鉀(153mg,1.11mmol),及咪唑化合物(129mg,0.665mmol),加熱回流8小時。於反應溶液加飽和氯化銨水溶液,以乙酸乙酯萃取,所得有機層以無水硫酸鈉乾燥,減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1-3：2,V/V)精製,得標題白色粉狀化合物(46.8mg,產率：42%)。
l H-NMR(400MHz,CDC13 )δPPm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,s),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.71(1H,S),5.98(1H,s),5.32(1H,m),4.06(2H,t,J=9Hz),3.80(2H,m),3.34-3.24(4H,m),3.04(3H,s),2.14(2H,m),2.00(2H,m),1.79-1.60(8H,m),1.59(3H,s)；MS(ESI)m/z：501[M+HJ+ .
(實施例103)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2-氟-1-甲基乙酯(例示化合物編號：56)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(47，7mg，0.128mmol)，依實施例102記載之方法之1-甲基環戊醇代之以1-氟-2-丙醇而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(27.8mg，產率：45%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,s),5.98(1H,s),5.35(1H,m),5.06(1H,m),4.44(2H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.84(2H,m),3.38(2H,m),3.31(2H,d,J=9Hz),3.04(3H,s),2.02(2H,m),1.77(2H,m),1.31(3H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：479[M+H]+ .
(實施例104)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯(例示化合物編號：54)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(300mg，0.640mmol)，與實施例61記載之方法同樣反應，得標題白色泡狀化合物(217mg，產率：68%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δPPm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,s),5.99(1H,s),5.37(1H,m),4.52(2H,qd,J=9Hz,2Hz),4.06(2H,t,J=9Hz),3.83(2H,m),3.46(2H,m),3.31(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.03(2H,m),1.81(2H,m)；MS(ESI)m/z：501[M+H]+ .
(實施例105)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基丙酯(例示化合物編號：14)
於實施例1製造之4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(430mg，0.881mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液加三氟乙酸(2mL)，於室溫攪拌2小時。反應溶液減壓蒸除溶劑，用所得殘渣之一部分(201mg)，依實施例102記載之方法之1-甲基環戊醇代之以2-甲基-2-丁醇而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(50.4mg，產率：19%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,s),5.98(1H,s),5.32(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.80(2H,m),3.31(2H,d,J=9Hz),3.29(2H,m),3.04(3H,s),2,00(2H,m),1.80(2H,q,J=7Hz),1.73(2H,m),1.45(6H,s),0.91(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：489[M+H]+ .
(實施例106)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸1-甲基環己酯(例示化合物編號：17)
用實施例1製造之4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(430mg，0.881mmol)，依實施例105記載之方法之2-甲基-2-丁醇代之以1-甲基環己醇而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(78.5mg，產率：34%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,s),5.98(1H,s),5.33(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.84(2H,m),3.36-3.26(4H,m),3.04(3H,s),2.19(2H,m),2.02(2H,m),1.74(2H,m),1.62-1.23(8H,m),1.50(3H,s)；MS(ESI)m/z：515[M+H]+ .
(實施例107)4-甲氧基苄4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸4-甲氧基苄酯(例示化合物編號：51)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(180mg，1.60mmol)，依實施例9記載之方法之2-丁醇代之以4-甲氧基苄醇(100μL，0.802mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(167mg，產率：81%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,d,J=1Hz),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.71(1H,s),7.32(2H,m),6.88(2H,m),5.97(1H,s),5.33(1H,m),5.08(2H,s),4.06(2H,t,J=9Hz),3.84(2H,m),3.81(3H,s),3.37(2H,m),3.30(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.00(2H,m),1.75(2H,m)；MS(ESI)m/z：539[M+H]+ .
(實施例108)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸4-氟苄酯(例示化合物編號：50)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(170mg，0.363mmol)，依實施例9記載之方法之2-丁醇代之以4-氟苄醇(100μL，0.917mmol)而同樣反應，得標題白色泡狀化合物(50.4mg，產率：26%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,m),7.36(2H,m),7.05(2H,m),5.99(1H,d,J=1Hz),5.34(1H,m),5.11(2H,s),4.06(2H,t,J=9Hz),3.84(2H,m),3.39(2H,m),3.31(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.02(2H,m),1.76(2H,m)；MS(ESI)m/z：527[M+H]+ .
(實施例109)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸(2，2-二氟環丙基)甲酯(例示化合物編號：57)
用參考例29製造之1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(240mg，0.513mmol)，依實施例9記載之方法之2-丁醇代之以2,2-二氟環丙基甲醇(199mg，1.84mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(194mg，產率：74%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,d,J-1Hz),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,m),5.99(1H,d,J=1Hz),5.35(1H,m),4.28(1H,m),4.10-4.02(3H,m),3.83(2H,m),3.39(2H,m),3.31(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,S),2.08-1.95(3H,m),1.77(2H,m),1.52(1H,m),1.23(1H,m)；MS(ESI)m/z：509[M+H]+ .
(實施例110)4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-I-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丙基甲酯(例示化合物編號： 313)
用參考例31製造之5-(乙磺醯基)-1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉(97.9mg’0.203mmol),與實施例44記載之方法同樣操作,得標題白色粉狀化合物(44.1mg,產率： 45%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )6PPm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.74(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.68(1H,s),5.99(1H,s),5.34(1H,m),4.07(2H,t,J=9Hz),3.93(2H,d,J=7Hz),3.86(2H,m),3.37(2H,m),3.31(2H,t,J=9Hz),3.10(2H,q,J=7Hz),2.03(2H,m),1.76(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz),1.15(1H,m),0.57(2H,m),0.29(2H,m)；MS(ESI)m/z：487[M+H]+ .
(實施例111)4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環戊酯(例示化合物編號： 312)
用參考例31製造之5-(乙磺醯基)-1-(6-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)吲哚啉(130mg，0.269mmol),與實施例49記載之方法同樣反應,得標題白色粉狀化合物(85.6mg,產率： 64%)。
l H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,s),7.74(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.67(1H,s),5.98(1H,s),5.33(1H,m),5.12(1H,m),4.06(2H,t,J=9Hz),3.81(2H,m),3.37-3.27(4H,m),3.10(2H,q,J=7Hz),2.01(2H,m),1.86(2H,m),1.79-1.66(6H,m),1.60(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：501[M+H]+ .
(實施例112)rac-cis-2-甲基-4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(例示化合物編號：299)
於rac-cis-4-羥基-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(文獻J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1,1998年,20卷,p.3365記載之化合物，152mg，0.610mmol)之THF(10mL)溶液，加氫化鈉(63%)(49mg，1.23mmo1)，於室溫攪拌30分。於反應溶液加參考例19製造之1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(227mg，0.733mmol)，攪拌10.5小時。於反應溶液加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=7：3-3：2，V/V)精製，得標題白色粉狀化合物(271mg，產率：85%)。
l H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.78(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.71(1H,m),7.39-7.27(5H,m),5.96(1H,s),5.50(1H,m),5.15(2H,d,J=2Hz),4.49(1H,m),4.13-3.99(3H,m),3.39-3.25(3H,m),3.03(3H,S),2.05-1.95(2H,m),1.87-1.76(2H,m)1.33(3H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：　523[M+H]+ .
(實施例113)rac-cis-2-甲基-4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：295)
於實施例112製造之rac-cis-2-甲基-4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(71mg,0.519mmol)之甲醇(5mL),及乙酸乙酯(5mL)混合溶液加氫氧化鈀(300mg),於氫雰圍下攪拌2小時。反應液以矽藻土(商品名)過濾,減壓蒸除溶劑。於所得殘渣之二氯甲烷(10mL)溶液0℃加二異丙基乙胺(447μL,2.63mmol)、氯甲酸異丙酯(218μL,1.56mmol),於室溫邊昇溫邊攪拌30分。於反應溶液加飽和氯化銨水溶液,以乙酸乙酯萃取3回,所得有機層以無水硫酸鈉乾燥,減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=7：3~3：2,V/V)精製,得標題白色粉狀化合物(39.8mg,產率：16%)。
l H-NMR(400MHz,CDC13 )δPPm：8.59(1H,d,J=9Hz),8.52(1H,s),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.73(1H,m),5.97(1H,s),5.50(1H,m),4.95(1H,m),4.43(1H,m),4.09(2H,t,J=9Hz),3.99(1H,m),3.35-3.24(3H,m),3.04(3H,s),2.02-1.94(3H,m),1.87-1.76(1H,m),1.30(3H,d,J=7Hz),1.26(6H,dd,J=6Hz,1Hz)；MS(ESI)m/z：　475[M+H]+ .
(實施例114)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸烯丙酯(例示化合物編號：31)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(518mg，1.39mmol)，依實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸烯丙酯(220μL，2.08mmol)而同樣反應，得標題白色粉狀化合物(522mg，產率：82%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.57(1H,d,J=9Hz),8.50(1H,d,J=1Hz),7.77(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.71(1H,s),5.99(1H,s),5.96(1H,m),5.34(1H,m),5.32(1H,m),5.22(1H,m),4.62(2H,m),4.06(2H,t,J=9Hz),3.85(2H,m),3.39(2H,ddd,J=13Hz,9Hz,4Hz),3.31(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.02(2H,m),1.77(2H,m)；MS(ESI)m/z：459[M+H]+ .
(實施例115)4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸丙-2-炔-1-酯(例示化合物編號：33)
用參考例28製造之5-(甲磺醯基)-1-[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]吲哚啉(408mg，1.09mmol)，依實施例6記載之方法之氯甲酸丁酯代之以氯甲酸炔丙酯(159μL，1.63mmol)而同樣反應，得標題淡黃色粉狀化合物(338mg，產率：68%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.58(1H,d,J=9Hz),8.51(1H,s),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.72(1H,d,J=1Hz),5.99(1H,s),5.96(1H,m),5.35(1H,m),4.73(1H,d,J=2Hz),4.07(2H,t,J=9Hz),3.83(2H,m),3.42(2H,ddd,J=13Hz,9Hz,4Hz),3.31(2H,t,J=9Hz),3.04(3H,s),2.48(1H,t,J=2Hz),2.02(2H,m),1.78(2H,m)；MS(ESI)m/z：457[M+H]+ .
(實施例116)4-({6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯(例示化合物編號：626)
令實施例80製造之4-({6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(604mg，1.32mmol)，與參考例32記載之方法同樣反應，得黃色油狀化合物(511mg)。用所得油狀化合物之一部分(293mg)，與實施例61記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(103mg，產率：28%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：8.53(1H,d,J=9Hz),8.49(1H,s),7.57(1H,s),7.43(1H,d,J=9Hz),5.96(1H,s),5.39-5.34(1H,m),4.54-4.47(2H,m),4.04(2H,t,J=9Hz),3.85-3.79(2H,m),3.48-3.42(2H,m),3.31(2H,t,J=9Hz),2.71(3H,s),2.06-1.99(2H,m),1.85-1.75(2H,m)；MS(ESI)m/z：485[M+H]+ 。
(實施例117)順-3-氟-4-[6-(5-甲磺醯基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-嘧啶-4--基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：665) (117a)順-3-氟-4-[6-(5-甲磺醯基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-嘧啶-4--基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯
於順-3-氟-4-羥基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(315mg,1.43mmol)、參考例19製造之1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉(296mg，0.956mmol)之THF(12mL)溶液加氫化鈉(109mg，2.87mmol)，於氮雰圍下加熱回流2小時30分。於反應液加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以乙醚、乙酸乙酯洗淨，得標題黃色粉狀化合物(326.8mg，產率：70%)。
(117b)順-3-氟-4-[6-(5-甲磺醯基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-嘧啶-4--基氧基]-啶-1-羧酸異丙酯
於前述(117a)製造之化合物(311mg，0.632mmol)加4N鹽酸乙酸溶液(10ml)，於室溫攪拌45分。濾取析出之固體，以乙酸乙酯洗淨化合物(364.9mg)。於所得化合物(130mg)之二氯甲烷(2mL)懸浮液，加N,N-二異丙基乙胺(108μL，1.13mmol)及氯甲酸異丙酯(38μL，0.338mmol)，於室溫攪拌。於反應液加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：2~2：1，V/V)精製，得所得粗生成物以甲醇洗淨，得標題白色粉狀化合物(85.7mg，產率：80%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.59(1H,d,J=8.6Hz),8.50(1H,s),7.79(1H,d,J=8.6Hz),7.73(1H,s),6.08(1H,s),5.45-5.34(1H,m),4.95(1H,qu,J=5.9Hz),4.91(1H,d,J=47.7Hz),4.33(1H,brs),4.18-4.07(1H,m),4.07(2H,t,J=8.8Hz),3.37-3.26(1H,m),3.32(2H,t,J=8.8Hz),3.15(1H,brs),3.05(3H,s),2.17-2.06(1H,m),1.96-1.88(1H,m),1.27(6H,d,J=5.9Hz).
(實施例118)4-({6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丙基甲酯(例示化合物編號：620)
令實施例80製造之4-({6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(604mg,1.32mmol)，與參考例32記載之方法同樣反應，得黃色泡狀化合物(511mg)。用所得油狀化合物之一部分(214mg)，與實施例44記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(19.3mg，產率：8%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δPPm：8.53(1H,d,J=9Hz),8.49(1H,s),7.57(1H,s),7.43(1H,d,J=8Hz),5.95(1H,s),5.36-5.31(1H,m),4.04(2H,t,J=9Hz),3.93(2H,d,J=7Hz),3.88-3.83(2H,m),3.39-3.34(2H,m),3.31(2H,t,J=9Hz),2.71(3H,s),2.04-1.99(2H,m),1.79-1.73(2H,m),1.17-1.11(1H,m),0.57-0.54(2H,m),0.30-0.27(2H,m)；MS(ESI)m/z：457[M+H]+ 。
(實施例119)4-({5-甲氧基-6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯(例示化合物編號：637) (119a)4-({5-甲氧基-6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
用5-甲亞磺醯基吲哚啉(276mg,1.52mmol)，依實施例56記載之方法之第三丁基4-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸酯代之以參考例43製造之4-[(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(576mg,1.68mmol)而同樣反應，得黃色油狀化合物。
於0℃所得油狀化合物之二氯甲烷(7.5mL)溶液，加乙醯氯(125μL,1.76mmol)，及二異丙基乙胺(630μL,3.53mmol)，於室溫攪拌2.5小時。反應液加水，以乙酸乙酯萃取3回，所得有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析[(i)乙酸乙酯；(ii)乙酸乙酯：甲醇=98：2-96：4-93：7-90：10,v/v]精製、用一部分(293mg)，與實施例61記載之方法同樣反應，得標題黃色油狀化合物(283mg，產率：38%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δPPm：8.21(1H,s),7.77(1H,d,J=9Hz),7.55(1H,s),7.39(1H,J=9Hz),5.39-5.33(1H,m),4.32(2H,t,J=9Hz),3.81-3.74(2H,m),3.76(3H,s),3.39-3.32(2H,m),3.23(2H,t,J=9Hz),2.71(3H,s),2.07-2.02(2H,m),1.87-1.79(2H,m),1.48(9H,s)；MS(ESI)m/z：489[M+H]+ 。
(119b)4-({5-甲氧基-6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯
用(119a)製造之4-({5-甲氧基-6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(108mg，0.221mmol)，與實施例28記載之方法同樣反應，得標題白色粉狀化合物(80.1mg，產率：76%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δPPm：8.21(1H,s),7.77(1H,d,J=9Hz),7.55(1H,s),7.39(1H,d,J=9Hz),5.40-5.35(1H,m),4.94(1H,sept,J=6Hz),4.32(2H,t,J=9Hz),3.86-3.80(2H,m),3.76(3H,s),3.43-3.36(2H,m),3.24(2H,t,J=9Hz),2.71(3H,s),2.08-2.02(2H,m),1.88-1.80(2H,m),1.27(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：475[M+H]+ 。
(製劑例)
實施例所得化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂1g以混合機混合後，以打錠機來打錠，得錠劑。
(試驗例1)小鼠oGTT(oral glucose tolerance test)試驗
秤量2.0~8.0mg之被檢化合物後，投入瑪瑙乳鉢，化合物邊粉碎邊加0.5%甲基纖維素溶液，而調製1mg/ml之懸浮液。小鼠C57/BL6J(雄，6~8週齡)由日本查爾斯河公司購入，於籠飼育至9~13週齡，由試驗實施日之前日17~18點鐘施行絕食。試驗實施日當日由尾靜脈採血後，將先前調製之懸浮液經口投與。投與30分後更由尾靜脈採血(以此時之血漿血清值為Pre值)後，經口投與20~30%葡萄糖溶液10ml/kg之用量，施行葡萄糖負荷。葡萄糖負荷後，更於15、30、60及120分之時點由尾靜脈採血。離心採集之血液來分離血漿。以GlucoloaderGXT(Shino Test公司)測定pre值，葡萄糖負荷後15、30、60及120分之血漿血糖值，而算出對媒液投與群之血糖值之AUC降低率(%)。對於媒液投與群，化合物之懸浮液代之以0.5%甲基纖維素溶液投與。
(試驗例2)大鼠血中化合物濃度測定試驗
秤量20~50mg之被檢化合物後，投入瑪瑙乳鉢，將化合物邊粉碎邊加0.5%甲基纖維素溶液，而調製2.5mg/ml之懸浮液。F344大鼠(雄，5~7週齡)由日本查爾斯河公司購入，於試驗實施日之前日17~18點鐘施行絕食。試驗實施日當日測定大鼠之體重後，將被檢化合物以10mg/kg之用量經口投與，投與後0.5、1、2、4、6、24小時後，由尾靜脈採血。離心採集血液來分離血漿。血漿予以除蛋白處理後，供液體層析．質量分析機而算出血漿中之化合物濃度。
(試驗例3)大鼠oGTT(oral glucose tolerance test)試驗
將200mg之被檢化合物秤量後，投入瑪瑙乳鉢，將化合物邊粉碎邊加0.5%甲基纖維素溶液，來調製7.5mg/ml之懸浮液。調製別之用量之懸浮液時，將先前調製之懸浮液用0.5%甲基纖維素溶液順次稀釋，來調製目的之懸浮液。將Zucker fatty大鼠及Zucker Diabetic Fatty大鼠(雄，8~12週齡)由日本查爾斯河公司購入，試驗前將投與群間之基礎血糖值及體重成同一水準地調整群。試驗實施日之前日15~18點鐘大鼠施行絕食。試驗實施日當日由尾靜脈採血後，將先前調製之懸浮液經口投與。投與30分後更由尾靜脈採血(此時之血漿血清值作為pre值)後，將20%葡萄糖溶液以4ml/kg之用量經口投與，施行葡萄糖負荷。葡萄糖負荷後，更於30分、1、2及4小時之時點由尾靜脈採血。將採集之血液離心而分離血漿。pre值為於葡萄糖負荷後30分、1、2及4小時之血漿血糖值以Glucoloader GXT(ShinoTest公司)測定，算出對媒液投與群之血糖值之AUC降低率(%)。對媒液投與群，將化合物之懸浮液代之以0.5%甲基纖維素溶液來投與。
 (產業上之利用可能性)
本發明之化合物或其藥學容許鹽作為治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、其他原因之高血糖症、耐糖能衰竭(impaired glucose tolerance：IGT)、糖尿病關連疾病、糖尿病併發症等之醫藥組成物之有效成分有用。

Claims (11)

  1. 一種如下式(I)化合物或其藥學容許鹽， 〔式中，p為1或2，R1 為甲基、乙基、丙基、異丁基、2-氟乙基或環丁基，m為0，n為0，R4 及R5 各自獨立為氫原子，R6 為-C(O)O-R6a ，R6a 為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之C1~C6烷基，取代基群α為由鹵原子、羥基、C1~C6烷氧基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、胺基、單或二(C1~C6烷基)胺基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之芳基及可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之雜芳基而成之群，芳基為苯基、茚基、萘基、菲基或蒽基，雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、噻吩甲基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、 吡唑基、咪唑基、三基、噻二唑基、咪唑并噻唑基、苯并異唑基、色烯基、喹啉基、苯并噻吩甲基、喹喏啉基或苯并三基，取代基群β為由鹵原子、羥基、C1~C6烷基及C1~C6烷氧基而成之群，R7 為氫原子、鹵原子或C1~C6烷基〕。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6a 為異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-乙基丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、環戊基甲基、1-環丙基乙基、環戊基、環丁基或3-氟甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R7 為氫原子、氟原子或C1~C3烷基。
  4. 一種如下式(II)化合物或其藥學容許鹽， 〔式中，R1 為甲基、乙基、丙基、異丁基、2-氟乙基或環丁基，m為0，n為0，R4 及R5 各自獨立為氫原子，R6a 為可有由取代基群α選擇之取代基1~3個之 C1~C6烷基，取代基群α為由鹵原子、羥基、C1~C6烷氧基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之C3~C7環烷基、胺基、單或二(C1~C6烷基)胺基、可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之芳基及可有由取代基群β選擇之取代基1~3個之雜芳基而成之群，芳基為苯基、茚基、萘基、菲基或蒽基，雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、噻吩甲基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三基、噻二唑基、咪唑并噻唑基、苯并異唑基、色烯基、喹啉基、苯并噻吩甲基、喹喏啉基或苯并三基，取代基群β為由鹵原子、羥基、C1~C6烷基及C1~C6烷氧基而成之群，R7 為氫原子、鹵原子或C1~C6烷基〕。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R6a 為異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-乙基丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、環戊基甲基、1-環丙基乙基、環戊基、環丁基或3-氟甲基。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R7 為氫原子、氟原子或C1~C3烷基。
  7. 由以下而成之群選擇之化合物：4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丁酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸1-乙基丙酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丙基甲酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸3-呋喃基甲酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸1-環丙基乙酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2-氟乙酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2-二氟乙酯；4-({6-[5-(甲磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯；1-(6-{[1-(3-甲基丁醯基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)-5-(甲磺醯基)吲哚啉；4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丙酯；4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸異丁酯； 4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第二丁酯；4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丙基甲酯；4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2-二氟乙酯；4-({6-[5-(乙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯；4-[(6-{5-[(2-氟乙基)磺醯基]吲哚啉-1-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-({6-[5-(丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-({6-[5-(丙磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯；4-([6-[5-(環丁磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-({6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-({6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯；順-3-氟-4-[6-(5-甲磺醯基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙酯；及4-({6-[5-(甲亞磺醯基)吲哚啉-1-基]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-羧酸環丙基甲酯。
  8. 一種醫藥組成物，其係含有以如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥學容許鹽為有效成分。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用以治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病或糖尿病關連疾病。
  10. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥學容許鹽之使用，用以製造醫藥組成物。
  11. 如申請專利範圍第10項之使用，其中醫藥組成物為治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病或糖尿病關連疾病之組成物。
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