KR20220116823A - 신규한 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
L, A, R1, n 및 R2는 명세서에서 정의한 바와 같다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
L, A, R1, n 및 R2는 명세서에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 신규한 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
오토탁신(Autotaxin; ATX)은 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스터라제 2(Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2; ENPP 2) 또는 리소포스포리파제 D로도 지칭되는 효소로서, 리소포스파티딜콜린(LPC)을 생활성 신호화 분자인 리소포스파티드산(LPA)으로 전환하는 데 중요한 분비 효소이다. 혈장 LPA 수준은 ATX 활성과 매우 연관되어 있고, ATX는 세포외 LPA의 중요한 공급원인 것으로 여겨진다.
ATX와 LPA는 종양 세포의 운동성을 촉진시키고, 혈관을 신생하는 특성을 가지며, 여러 종류의 종양에서 발현이 증가되는 것으로 알려져 있다. 또한, 이들은 천식이나 관절염 등과 같은 다양한 염증 매개 질환과 연관되는 것으로 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 오토탁신의 활성을 조절할 수 있는 신규한 구조의 화합물을 예의 연구한 결과, 후술할 화합물이 오토탁신의 활성을 조절하여 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
L은 결합, -O-, 또는 -NHCO-이고,
A는 C6-10 방향족 고리, N을 하나 포함하는 C3-10 헤테로지환족 고리, 또는 N을 하나 포함하는 C3-10 헤테로방향족 고리이고,
R1은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 -NHCH2-(O를 하나 포함하는 C3-10 헤테로지환족 고리)이고,
n은 0 내지 3의 정수이고,
R2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다:
바람직하게는, A는 벤젠, 피리딘, 인돌, 피페리딘, 피롤리딘, 또는 아제티딘이다.
바람직하게는, A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다:
상기에서,
R1은 앞서 정의한 바와 같고,
*1은 상기 화학식 1의 L에 연결되고,
*2는 상기 화학식 1의 (CH2)n에 연결된다.
바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 -NHCH2-(테트라하이드로퓨라닐)이다.
바람직하게는,
L은 O이고,
A는 벤젠, 피리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 또는 아제티딘이고,
R1은 수소, 또는 C1-4 알콕시이고,
R2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다:
바람직하게는, n은 0 또는 1이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 표시된다:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
A는 벤젠, 피페리딘, 피롤리딘, 또는 아제티딘이고,
R1은 수소, 또는 C1-4 알콕시이고,
n은 0 또는 1이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 하기와 같다:
1)
3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)프로파노익 애시드,
2)
1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)에타논,
3)
1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온,
4)
2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틱 애시드,
5)
1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에타논,
6)
3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노익 애시드,
7)
1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판-1-온,
8)
4-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)부타노익 애시드,
9)
1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-4-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)부탄-1-온,
10)
1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에타논,
11)
3-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노익 애시드,
12)
1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-3-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판-1-온,
13)
(2S,3S)-3-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-2-카르복스아미도)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술포닉 애시드,
14)
(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-2-일)메타논,
15)
1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-일)에타논,
16)
(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)메타논,
17)
3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조익 애시드,
18)
(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)메타논,
19)
3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)벤즈아미드,
20)
3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-N-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드,
21)
(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시페닐)메타논,
22)
(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(5-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)메타논,
23)
2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세틱 애시드,
24)
1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)에타논,
25)
2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세틱 애시드,
26)
1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)에타논, 및
27)
6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-N-(5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-카보닐)-2-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드.
또한, 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 금속염이며, 보다 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 세슘, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘염이다. 상기 금속염은, 무기 염기 또는 유기 염기를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 아세톤, 메탄올, 에탄올 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기 염기 또는 무기 염기를 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다. 또는, 염기가 부가된 반응 혼합물에서 용매를 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나 또 다른 유기 용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 금속염 뿐만 아니라 다양한 유기 염기를 사용하여 염을 제조할 수 있으며, 대표적으로 tris(hydroxymethyl)aminomethane을 사용하여 tris염을 제조할 수 있다. 또한 염기 아미노산을 사용하여 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다. 상기 아미노산 염으로는 예를 들면, 아르기닌, 히스타민, 라이신 등의 천연 아미노산 염을 제조하는 것이 제약상 적합하다.
한편, 약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1로 표시되는 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 후술할 실시예에서 구체화한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 오토탁신 활성 관련 질환의 예로는, 섬유화 질환, 증식성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경계 질환, 대사성 질환, 안구 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및/또는 이상 혈관형성 관련 질환 등을 들 수 있다.
구체적으로, 암, 비만, 당뇨병, 급성 신부전, 만성 신장병, 당뇨병성 신증, 급성 신장 이식 거부반응, 만성 동종이식 신증, 간 경화증, 간 출혈, 소양증, 비알코올성 지방간염, 급성 및 만성 간 이식 거부반응, 관절염, 아토피 피부염, 천식, 신경성 동통, 신경세포염증, 말초신경 신경장애, 자율신경 신경장애, 혈관염, 사르코이드증, 과민성 폐렴, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유도된 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 경피증, 포낭성 복막염, 신장 간질성 섬유증, 사구체 경화증, 비알코올성 간 지방증, 간 섬유증, 간 경화증, 증식성 및 비증식성 망막증, 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 녹내장, 만성소양증 등이 그 예이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다.
적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물들의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물들과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로즈와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 막 또는 뇌혈관(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)프로파노익 애시드의 제조
단계 1) 터트-부틸 3-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
100 mL 2구 플라스크에 4,6-디클로로피리미딘(2.0 g, 13.40 mmol) 및 DMF(20 mL)에 녹였다. 1-Boc-3-하이드록시아제티딘(2.79 g, 16.10 mol mL) 및 Cs2CO3(8.75 g, 26.80 mol)를 투입하고 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 2) 터트-부틸 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
100 mL 2구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 터트-부틸 3-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(3.20 g, 11.20 mmol) 및 DMSO(25 mL)에 녹였다. 2-아미노인단(2.10 g, 12.30 mol) 및 DIPEA(5.90 mL, 30.60 mol)을 투입하고 13시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(3.8 g, 수율: 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 5.73 (s, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.41-3.35 (dd, 2H), 2.91-2.86 (dd, 2H), 1.45 (s, 9H)
단계 3) 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-이움 클로라이드의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 2에서 제조한 터트-부틸 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(3.80 g, 9.90 mmol)을 DCM(30 mL)에 녹였다. 4 N 하이드로겐 클로라이드 용액(in 1,4-디옥산; 24.8 mL, 99.40 mol)을 천천히 투입하고 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축하고 메탄올(5 mL)을 넣어 혼합물을 용해시켰다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 천천히 넣어 고체를 석출시키고 여과 후 건조하여 목적 화합물(3.08 g, 수율: 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.65-4.52 (m, 3H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.48-3.43 (dd, 2H), 3.05-3.00 (dd, 2H)
단계 4) 메틸-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)프로파노에이트의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 3에서 제조한 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-이움 클로라이드(0.50 g, 1.60 mmol)을 DMF(10 mL)에 녹였다. K2CO3(0.65 g, 4.70 mol)와 메틸 3-브로모프로파노에이트(0.31 g, 1.90 mol)을 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 5) 3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)프로파노익 애시드의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 4에서 제조한 메틸-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)프로파노에이트(0.40 g, 1.10 mmol)을 THF(10 mL) 및 메탄올(10 mL)에 녹였다. 1 N KOH(10 mL)를 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 1 N HCl 수용액(10 mL)을 넣고 DCM:메탄올(90:10 mL)으로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 메탄올(3 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(30 mL)을 넣은 후 30분간 교반하였다. 형성된 고체를 에틸 아세테이트로 여과하여 목적 화합물(0.41 g, 수율: 100%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 3H), 3.89-3.60(m, 4H), 3.48-3.42 (dd, 2H), 3.05-3.00 (dd, 2H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.45-2.44 (m, 1H)
실시예 2: 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)에타논의 제조
단계 1) 터트-부틸-3-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
100 mL 2구 플라스크에 4,6-디클로로피리미딘(2.0 g, 13.40 mmol) 및 DMF(20 mL)에 녹였다. 터트-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(3.01 g, 16.10 mol mL) 및 Cs2CO3(8.75 g, 26.80 mol)를 투입하고 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 2) 터트-부틸 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
100 mL 2구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 터트-부틸 3-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(4.00 g, 14.00 mmol) 및 DMSO(25 mL)에 녹였다. 2-아미노인단(2.62 g, 15.40 mol) 및 DIPEA(7.30 mL, 42.00 mol)을 투입하고 15시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(3.2 g, 수율: 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 4H), 2.90-2.85 (dd, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
단계 3) 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-이움 클로라이드의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 2에서 제조한 터트-부틸 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(3.20 g, 7.80 mmol)을 DCM(50 mL)에 녹였다. 4 N 하이드로겐 클로라이드 용액(in 1,4-디옥산; 19.5 mL, 78.20 mol)을 천천히 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축하고 에탄올(5 mL)을 넣어 혼합물을 용해시켰다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 천천히 넣어 고체를 석출시키고 여과 후 건조하여 목적 화합물(2.18 g, 수율: 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.21-6.19 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.63-3.42 (m, 4H), 3.05-3.00 (dd, 2H), 2.51-2.03 (m, 2H)
단계 4) 메틸-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세테이트의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 3에서 제조한 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-이움 클로라이드(0.50 g, 1.50 mmol)을 DMF(10 mL)에 녹였다. K2CO3(0.60 g, 4.50 mol)와 메틸 2-브로모아세테이트(0.28 g, 1.80 mol)을 투입하고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(0.55 g, 수율: 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 4H), 5.72 (s, 1H), 5.49-5.48 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.74-3.68 (m, 5H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H)
단계 5) 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틱 애시드의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 4에서 제조한 메틸-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세테이트(0.55 g, 1.50 mmol)을 THF(10 mL) 및 메탄올(10 mL)에 녹였다. 1 N KOH(10 mL)를 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 1 N HCl 수용액(10 mL)을 넣고 DCM:메탄올(90:10 mL)으로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 메탄올(3 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(30 mL)을 넣은 후 30분간 교반하였다. 형성된 고체를 에틸 아세테이트로 여과하여 목적 화합물(0.50 g, 수율: 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.87-3.75 (m, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.95-2.89 (dd, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H)
단계 6) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)에타논의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 5에서 제조한 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틱 애시드(0.50 g, 1.40 mmol)와 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-이움 클로라이드(0.30 g, 1.90 mol)을 DMF(10 mL)에 녹였다. EDCI(0.44 g, 2.3 mol)와 DIPEA(0.8 mL, 4.5 mol)를 투입하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 톨루엔(100 mL)를 넣고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(0.02 g, 수율: 3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.45-4.42 (d, 2H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.51-3.50 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 4H), 2.76-2.67 (m, 5H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 1H)
실시예 3: 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 제조
단계 1) 메틸-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로파노에이트의 제조
100 mL 1구 플라스크에 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-이움 클로라이드(0.50 g, 1.40 mmol)을 DMF(20 mL)에 녹였다. K2CO3(0.60 g, 4.30 mol)와 메틸 3-브로모프로파노에이트(0.29 g, 1.70 mol)을 투입하고 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(0.42 g, 수율: 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 4H), 5.71 (s, 1H), 5.45-5.44 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40-3.34 (dd, 2H), 2.96-2.80 (m, 6H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H)
단계 2) 3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로파노익 애시드의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 메틸-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로파노에이트(0.54 g, 1.50 mmol)을 THF(10 mL) 및 메탄올(10 mL)에 녹였다. 1 N KOH(10 mL)를 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 1 N HCl 수용액(10 mL)을 넣고 DCM:메탄올(90:10 mL)으로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 메탄올(3 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(30 mL)을 넣은 후 30분간 교반하였다. 형성된 고체를 에틸 아세테이트로 여과하여 목적 화합물(0.37 g, 수율: 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.61-3.56 (t, 2H), 3.41-3.36 (dd, 2H), 2.96-2.86 (m, 4H), 2.71-2.37 (m, 2H)
단계 3) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 제조
100 mL 1구 플라스크에 상기 단계 2에서 제조한 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틱 애시드(0.37 g, 1.00 mmol)와 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-이움 클로라이드(0.32 g, 2.00 mol)을 DMF(10 mL)에 녹였다. EDCI(0.29 g, 1.5 mol)와 DIPEA(0.7 mL, 4.0 mol)를 투입하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 톨루엔(100 mL)를 넣고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(0.03 g, 수율: 6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 3H), 3.64-3.59 (m, 3H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 3H), 2.44-2.24 (m, 1H)
실시예 4: 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틱 애시드의 제조
단계 1) 터트-부틸-3-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
100 mL 2구 플라스크에 4,6-디클로로피리미딘(2.0 g, 13.40 mmol) 및 DMF(20 mL)에 녹였다. 터트-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(3.2 g, 16.10 mol mL) 및 Cs2CO3(8.75 g, 26.80 mol)를 투입하고 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 2) 터트-부틸-3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
100 mL 2구 플라스크에 상기 단계 1에서 제조한 터트-부틸 3-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.20 g, 10.20 mmol) 및 DMSO(25 mL)에 녹였다. 2-아미노인단(1.90 g, 11.20 mol) 및 DIPEA(5.30 mL, 30.60 mol)을 투입하고 15시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(3.8 g, 수율: 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.69-3.52 (m, 4H), 3.41-3.39 (dd, 2H), 2.90-2.87 (dd, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
단계 3) 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시) 피페리딘-1-이움 클로라이드의 제조
100 mL 1구 플라스크에 상기 단계 2에서 제조한 터트-부틸-3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(3.8 g, 9.30 mmol)을 DCM(40 mL)에 녹였다. 4 N 하이드로겐 클로라이드 용액(in 1,4-디옥산; 11.6 mL, 46.30 mol)을 천천히 투입하고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축하고 에탄올(5 mL)을 넣어 혼합물을 용해시켰다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 천천히 투입하고 여과 후 건조하여 목적 화합물(2.2 g, 수율: 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.32-6.27 (m, 1H), 5.51-5.50 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.55-3.43 (m, 4H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.05-3.00 (dd, 2H), 2.13-1.87 (m, 4H)
단계 4) 메틸-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세테이트의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 3에서 제조한 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.60 g, 1.70 mmol)을 DMF(20 mL)에 녹였다. K2CO3(0.72 g, 5.20 mol)와 메틸 2-브로모아세테이트(0.32 g, 2.10 mol)을 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 5) 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틱 애시드의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 4에서 제조한 메틸 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세테이트(0.50 g, 1.30 mmol)을 THF(10 mL) 및 메탄올(10 mL)에 녹였다. 1 N KOH(10 mL)를 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 1 N HCl 수용액(10 mL)을 넣고 DCM:메탄올(90:10 mL)으로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 메탄올(3 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(30 mL)을 넣은 후 30분간 교반하였다. 형성된 고체를 에틸 아세테이트로 여과하여 건조하고 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.29(t, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.61-3.47(m, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.01-1.91 (m, 3H)
실시예 5: 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에타논의 제조
100 mL 1구 플라스크에 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)아세틱 애시드(0.50 g, 1.40 mmol)와 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-이움 클로라이드(0.44 g, 2.70 mol)을 DMF(10 mL)에 녹였다. EDCI(0.39 g, 2.00 mol)와 DIPEA(0.9 mL, 5.40 mol)를 투입하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 톨루엔(100 mL)를 넣고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(0.04 g, 수율: 5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.38-3.35(m, 2H), 3.04-3.3.01 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 4H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H)
실시예 6: 3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노익 애시드의 제조
단계 1) 메틸-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노에이트의 제조
100 mL 1구 플라스크에 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.50 g, 1.40 mmol)을 DMF(20 mL)에 녹였다. K2CO3(0.60 g, 4.30 mol)와 메틸 3-브로모프로파노에이트(0.29 g, 1.70 mol)을 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(0.42 g, 수율: 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 4H), 5.72 (s, 1H), 5.17-5.13 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.40-3.34 (dd, 2H), 2.95-2.84 (m, 4H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.59-156 (m, 2H)
단계 2) 3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노익 애시드의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 메틸-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노에이트(0.40 g, 1.10 mmol)을 THF(10 mL) 및 메탄올(10 mL)에 녹였다. 1 N KOH(10 mL)를 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 1 N HCl 수용액(10 mL)을 넣고 DCM:메탄올(90:10 mL)으로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 메탄올(3 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(30 mL)을 넣은 후 30분간 교반하였다. 형성된 고체를 에틸 아세테이트로 여과하여 목적 화합물(0.40 g, 수율: 100%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.55-5.47 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.54-3.3.40 (m, 6H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 4H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 2H)
실시예 7: 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판-1-온의 제조
100 mL 1구 플라스크에 3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노익 애시드(0.34 g, 0.90 mmol)와 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-이움 클로라이드(0.29 g, 1.80 mol)을 DMF(10 mL)에 녹였다. EDCI(0.26 g, 1.30 mol)와 DIPEA(0.6 mL, 3.60 mol)를 투입하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 톨루엔(100 mL)를 넣고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(0.03 g, 수율: 7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 3H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 3H), 3.07-3.02 (m, 3H), 2.92-2.86 (m, 4H), 2.09-1.17 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H)
실시예 8: 4-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)부타노익 애시드의 제조
단계 1) 메틸-4-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)부타노에이트의 제조
100 mL 1구 플라스크에 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.50 g, 1.40 mmol)을 DMF(10 mL)에 녹였다. K2CO3(0.60 g, 1.70 mol)와 메틸-4-브로모부타노에이트(0.31 g, 1.70 mol)을 투입하고 상온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(0.5 g, 수율: 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 4H), 5.73 (s, 1H), 5.12-5.11 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.47-3.36 (dd, 2H), 2.90-2.85 (dd, 2H), 2.41-2.33 (m, 6H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.68-1.50 (m, 2H)
단계 2) 4-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)부타노익 애시드의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 메틸-4-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)부타노에이트(0.46 g, 1.10 mmol)을 THF(10 mL) 및 메탄올(10 mL)에 녹였다. 1 N KOH(10 mL)를 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 1 N HCl 수용액(10 mL)을 넣고 DCM:메탄올(90:10 mL)으로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 메탄올(3 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(30 mL)을 넣은 후 30분간 교반하였다. 형성된 고체를 에틸 아세테이트로 여과하여 목적 화합물(0.40 g, 수율: 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.66-3.60 (q, 2H), 3.43-3.41 (m, 3H), 3.29-3.28 (m, 2H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.99-2.93 (dd, 2H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H)
실시예 9: 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-4-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)부탄-1-온의 제조
100 mL 1구 플라스크에 4-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)부타노익 애시드(0.40 g, 1.40 mmol)와 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-이움 클로라이드(0.32 g, 2.00 mol)을 DMF(10 mL)에 녹였다. EDCI(0.44 g, 2.3 mol)와 DIPEA(0.8 mL, 4.5 mol)를 투입하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 톨루엔(100 mL)를 넣고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(0.03 g, 수율: 4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.38-3.32 (dd, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.93-2.87 (dd, 2H), 2.51-2.48 (t, 2H), 2.17-2.03 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 2H)
실시예 10: 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에타논의 제조
단계 1) 터트-부틸-4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
100 mL 2구 플라스크에 터트-부틸-4-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(2.27 g, 7.20 mmol) 및 DMSO(25 mL)에 녹였다. 2-아미노인단(1.35 g, 8.00 mol) 및 DIPEA(3.80 mL, 21.70 mol)을 투입하고 12시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(1.9 g, 수율: 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 4H), 5.67 (s, 1H), 5.24-5.21 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.40-3.34 (dd, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.26 (s, 9H)
단계 2) 4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-이움 클로라이드의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 터트-부틸-4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(1.9 g, 4.60 mmol)을 DCM(20 mL)에 녹였다. 4 N 하이드로겐 클로라이드 용액(in 1,4-디옥산; 11.6 mL, 46.30 mol)을 천천히 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축하고 메탄올(5 mL)을 넣어 혼합물을 용해시켰다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 천천히 투입하고 여과 후 건조하여 목적 화합물(1.6 g, 수율: 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.48-3.37 (m, 4H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H)
단계 3) 메틸-2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세테이트의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 2에서 제조한 4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-이움 클로라이드 (0.50 g, 1.40 mmol)을 DMF(10 mL)에 녹였다. K2CO3(0.60 g, 1.70 mol)와 메틸 2-브로모아세테이트(0.27 g, 1.70 mol)을 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(0.47 g, 수율: 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 5.12-5.08 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41-3.36 (dd, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.91-2.81 (m, 4H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H)
단계 4) 2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틱 애시드의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 3에서 제조한 메틸-2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세테이트(0.47 g, 1.20 mmol)을 THF(10 mL) 및 메탄올(10 mL)에 녹였다. 1 N KOH(10 mL)를 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 1 N HCl 수용액(10 mL)을 넣고 DCM:메탄올(90:10 mL)으로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 메탄올(3 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(30 mL)을 넣은 후 30분간 교반하였다. 형성된 고체를 에틸 아세테이트로 여과하여 건조하고 다음 반응을 진행하였다.
단계 5) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에타논의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 4에서 제조한 2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틱 애시드(0.26 g, 0.70 mmol)와 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-이움 클로라이드(0.27 g, 1.40 mol)을 DMF(10 mL)에 녹였다. EDCI(0.20 g, 1.15 mol)와 DIPEA(0.6 mL, 2.80 mol)를 투입하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 톨루엔(100 mL)를 넣고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(0.03 g, 수율: 10%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.71-4.57 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 2H), 4.12-3.93 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.64-3.43 (m, 4H), 3.38-3.36 (q, 2H), 3.16-3.13 (t, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 3H), 2.30-2.17 (m, 4H)
실시예 11: 3-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노익 애시드의 제조
단계 1) 메틸-3-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노에이트의 제조
100 mL 1구 플라스크에 4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-이움 클로라이드(0.50 g, 1.40 mmol)을 DMF(10 mL)에 녹였다. K2CO3(0.60 g, 1.70 mol)와 메틸 3-브로모프로파노에이트(0.29 g, 1.70 mol)을 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물(100 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 2) 3-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노익 애시드의 제조
100 mL 1구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 메틸-3-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노에이트(0.39 g, 1.00 mmol)을 THF(10 mL) 및 메탄올(10 mL)에 녹였다. 1 N KOH(10 mL)를 투입하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 1 N HCl 수용액(10 mL)을 넣고 DCM:메탄올(90:10 mL)으로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 메탄올(3 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(30 mL)을 넣은 후 30분간 교반하였다. 형성된 고체를 에틸 아세테이트로 여과하여 목적 화합물(0.34 g, 수율: 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.63-3.43 (m, 4H), 3.49-3.43 (m, 4H), 3.22-3.16 (m, 1H), 3.06-3.01 (dd, 2H), 2.96-2.93 (t, 1H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H)
실시예 12: 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-3-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판-1-온의 제조
100 mL 1구 플라스크에 3-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노익 애시드(0.34 g, 0.90 mmol)와 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-이움 클로라이드(0.29 g, 1.80 mol)을 DMF(10 mL)에 녹였다. EDCI(0.26 g, 1.30 mol)와 DIPEA(0.6 mL, 3.60 mol)를 투입하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 톨루엔(100 mL)를 넣고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(0.03 g, 수율: 7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.15-4.09 (q, 1H), 3.48-3.42 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 7H), 3.29-3.24 (m, 4H), 3.19-3.16 (m, 7H), 2.12-1.97 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 4H)
실시예 13: (2S,3S)-3-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-2-카르복스아미도)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술포닉 애시드의 제조
단계 1) 6-클로로-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-4-아민의 제조
250 mL 2구 플라스크에 4,6-디클로로피리미딘(3.0 g, 20.13 mmol) 및 2-아미노인단(5.12 g, 30.2 mmol)을 넣고 에탄올(30 mL)에 녹인 후, DIPEA(10.5 mL, 60.39 mmol)를 추가한 후, 밤새 가열 환류하며 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(150 mL)을 넣어 주면 고체 화합물이 생성된다. 감압 여과 후 건조하여 목적 화합물(3.25 g, 수율: 65 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.42-3.37 (dd, 2H), 2.91-2.86 (dd, 2H)
단계 2) 에틸 6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
50 mL 2구 플라스크에 단계 1에서 제조한 6-클로로-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-4-아민(1.0 g, 4.07 mmol), 에틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.93 g, 6.11 mmol), Pd(dppf)Cl2(172 mg, 0.21 mmol), K3PO4(1.74 g, 8.14 mmol)을 넣고 THF(20 mL), 에탄올(10 mL), 물(10 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 가열 환류하며 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(200 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(1.3 g, 3.26 mmol, 수율: 80.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.28-7.16 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.39-4.34 (q, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 1.39-1.34 (t, 3H)
단계 3) 6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-2-카르복실릭 애시드의 제조
50 mL 플라스크에, 단계 2에서 제조한 에틸 6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.3 g, 3.26 mmol), NaOH(652 mg, 16.3 mmol)을 넣고, THF(20 mL), 에탄올(10 mL), 물(10 mL)에 녹인 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(200 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(200 mL)로 2회 씻어준 후, 2N HCl을 넣어 pH 1로 맞춘 뒤, 에틸 아세테이트(200 mL)를 사용하여 추출을 진행한 후, 여과된 용액을 감압 농축 후 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 4) (2S,3S)-3-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-2-카르복스아미도)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술포닉 애시드의 제조
25 mL 플라스크에, 단계 3에서 제조한 6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-2-카르복실릭 애시드(200 mg, 0.54 mmol)을 넣고 DMF(2 mL)로 녹였다. 0℃에서 EDCI(207 mg, 1.08 mmol), DMAP(132 mg, 1.08 mmol)을 차례로 넣어주고 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸-1-(메틸술포닐)아제티딘-2-온(166 mg, 0.81 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹여 천천히 추가하였다. 2시간 교반 후 실온에서 교반한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(100 mg, 0.188 mmol, 수율: 34.9 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.89 (s, 1H), 9.34-9.32 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.67-4.62 (d, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 1.44-1.43 (d, 3H)
실시예 14: (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-2-일)메타논의 제조
25 mL 플라스크에 6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-2-카르복실릭 애시드(200 mg, 0.54 mmol)을 넣고 DMF(2 mL)로 녹였다. 0℃에서 EDCI(207 mg, 1.08 mmol), DMAP(132 mg, 1.08 mmol)을 차례로 넣어주고 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(174 mg, 1.08 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹여 천천히 추가하였다. 2시간 교반 후 실온에서 교반한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(88 mg, 0.184 mmol, 수율: 34.1 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 3H), 7.28-7.16 (m, 4H), 7.00 (s, 2H), 4.95-4.89 (m, 2H), 4.7 (s, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 4H)
실시예 15: 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-일)에타논의 제조
단계 1) 메틸 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트의 제조
250 mL 2구 플라스크에 메틸 2-(6-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트(4.3 g, 16.03 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(6.0 g, 24.04 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.0 g, 2.40 mmol), KOAc(6.3 g, 64.12 mmol)을 넣고 디옥산(43 mL)에 녹인 후, 3시간 동안 가열 환류하며 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(200 mL)와 에틸 아세테이트(400 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(3.2 g, 10.15 mmol, 수율: 63.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.74-7.62 (d, 1H), 7.58-7.56 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)
단계 2) 메틸 2-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트의 제조
50 mL 2구 플라스크에 6-클로로-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-4-아민(1.0 g, 4.07 mmol), 단계 1에서 제조한 메틸 2-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(2.0 g, 6.10 mmol), Pd(dppf)Cl2(500 mg, 0.61 mmol), K3PO4(1.7 g, 8.14 mmol)을 넣고 THF(20 mL), 에탄올(10 mL), 물(10 mL)에 녹인 후, 1시간 동안 가열 환류하며 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(200 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 여과된 용액을 감압 농축 후 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 3) 2-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세틱 애시드의 제조
50 mL 플라스크에, 단계 2에서 제조한 메틸 2-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(200 mg, 0.53 mmol), NaOH(106 mg, 2.6 mmol)을 넣고, THF(2 mL), 메탄올(1 mL), 물(1 mL)에 녹인 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(20 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 씻어준 후, 2N HCl을 넣어 pH 1로 맞춘 뒤, 에틸 아세테이트(20 mL)를 사용하여 추출을 진행한 후, 감압 농축하여, 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 4) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-일)에타논의 제조
25 mL 플라스크에 2-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세틱 애시드(300 mg, 0.78 mmol)을 넣고 DMF(2 mL)로 녹였다. EDCI(301 mg, 1.57 mmol), DMAP(194 mg, 1.57 mmol)을 차례로 넣어주고 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(151 mg, 0.94 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹여 천천히 추가하였다. 2시간 교반 후 실온에서 교반한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(121 mg, 0.24 mmol, 수율: 31.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.43-7.35 (t, 1H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.17-7.16 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.49-6.48 (d, 1H), 5.44-5.41 (d, 2H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.96-2.75 (m, 4H)
실시예 16: (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)메타논의 제조
단계 1) 에틸 4-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)벤조에이트의 제조
25 mL 플라스크에 4,6-디클로로피리미딘(500 mg, 3.35 mmol), 에틸 4-하이드록시벤조에이트(550 mg, 3.35 mmol), NaH(270 mg, 6.71 mmol)을 넣고 0℃에서 DMF(8 mL)에 녹인 후, 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(200 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(630 mg, 2.26 mmol, 수율: 67.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.16-8.13 (d, 2H), 7.23-7.20 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.43-4.37 (q, 2H), 1.42-1.38 (t, 3H)
단계 2) 에틸 4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조에이트의 제조
50 mL 2구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 에틸 4-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)벤조에이트(630 mg, 2.38 mmol), 2-아미노인단(610 mg, 3.57 mmol)을 넣고 DMSO(12 mL)에 녹인 후, DIPEA(1.24 mL, 7.14 mmol)를 추가한 후, 밤새 가열 환류하며 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(150 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(340 mg, 0.90 mmol, 수율: 38.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.11-8.08 (d, 2H), 7.26-7.18 (m, 6H), 5.85 (s, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.55 (brs, 1H)4.43-4.37 (m, 2H), 4.40-4.35 (q, 2H), 3.41-3.36 (dd, 2H), 2.92-2.87 (dd, 2H), 1.40-1.35 (t, 3H)
단계 3) 4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조익 애시드의 제조
50 mL 플라스크에, 단계 2에서 제조한 에틸 4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조에이트(340 mg, 0.90 mmol), KOH(150 mg, 2.71 mmol)을 넣고 THF(4 mL), 메탄올(4 mL), 물(4 mL)에 녹인 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(20 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 씻어준 후, 2N HCl을 넣어 pH 1로 맞춘 뒤, 에틸 아세테이트(20 mL)를 사용하여 추출을 진행한 후, 감압 농축하여, 목적 화합물(300 mg, 0.86 mmol, 수율: 95.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.25-7.23 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.88 (brs, 1H), 4.68 (brs, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.84-2.81 (d, 2H)
단계 4) (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)메타논의 제조
25 mL 플라스크에, 단계 3에서 제조한 4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조익 애시드(320 mg, 0.92 mmol)을 넣고 DMF(6 mL)로 녹였다. EDCI(530 mg, 2.76 mmol), DMAP(230 mg, 1.84 mmol)을 차례로 넣어주고 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘 (300 mg, 1.84 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹여 천천히 추가하였다. 2시간 교반한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(220 mg, 0.48 mmol, 수율: 52.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.43-7.35 (t, 1H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.17-7.16 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.49-6.48 (d, 1H), 5.44-5.41 (d, 2H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.96-2.75 (m, 4H)
실시예 17: 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조익 애시드의 제조
단계 1) 에틸 3-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)벤조에이트의 제조
25 mL 플라스크에 4,6-디클로로피리미딘(500 mg, 3.35 mmol), 에틸 3-하이드록시벤조에이트(670 mg, 4.02 mmol), Cs2CO3(2.19 g, 6.71 mmol)을 넣고 0℃에서 DMF(13 mL)에 녹인 후, 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(200 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(1.4 g, 수율: 98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.58-7.98 (m, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.55-7.51 (t, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.41-4.36 (q, 2H), 1.41-1.25 (t, 3H)
단계 2) 에틸 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조에이트의 제조
50 mL 2구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 에틸 3-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)벤조에이트(1.4 g, 2.38 mmol), 2-아미노인단(1.35 g, 7.93 mmol)을 넣고 DMSO(28 mL)에 녹인 후, DIPEA(2.76 mL, 15.86 mmol)를 추가한 후, 밤새 가열 환류하며 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(150 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(1.02 g, 수율: 51.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.80 (s, H), 7.50-7.46 (t, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 5.83 (s, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.40-4.34 (q, 2H), 3.41-3.36 (dd, 2H), 2.92-2.87 (dd, 2H), 1.40-1.36 (t, 3H)
단계 3) 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조익 애시드의 제조
50 mL 플라스크에, 단계 2에서 제조한 에틸 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조에이트(1.02 g, 2.71 mmol), KOH(460 mg, 8.15 mmol)을 넣고 THF(10 mL), 메탄올(10 mL), 물(10 mL)에 녹인 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(200 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(200 mL)로 2회 씻어준 후, 2N HCl을 넣어 pH 1로 맞춘 뒤, 에틸 아세테이트(200 mL)를 사용하여 추출을 진행한 후, 감압 농축하여, 목적 화합물(870 mg, 0.86 mmol, 수율: 95.4%)을 얻었다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (brs, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.84 (brs, 1H), 4.68 (brs, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H)
실시예 18: (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)메타논의 제조
25 mL 플라스크에 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조익 애시드(300 mg, 0.86 mmol)을 넣고 DMF(6 mL)로 녹였다. EDCI(490 mg, 2.59 mmol), DMAP(210 mg, 1.72 mmol)을 차례로 넣어주고 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(280 mg, 1.72 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹여 천천히 추가하였다. 2시간 교반한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(142 mg, 수율: 36 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.76 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 5H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.98 (brs, 1H), 4.76-4.46 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.80 (m, 4H)
실시예 19: 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)벤즈아미드의 제조
25 mL 플라스크에 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조익 애시드(200 mg, 0.57 mmol)을 넣고 DMF(5 mL)로 녹였다. EDCI(330 mg, 1.72 mmol), DMAP(140 mg, 1.15 mmol)을 차례로 넣어주고 6-아미노벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(130 mg, 0.86 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹여 천천히 추가하였다. 2시간 교반한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(100 mg, 수율: 35 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (brs, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.74-7.73 (m, 2H), 7.61-7.57 (t, 1H), 7.49-7.46 (dd, 1H), 7.40-7.38 (dd, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.09-7.07 (d, 1H), 5.85 (brs, 1H), 4.69 (brs, 1H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.89-2.73 (m, 2H)
실시예 20: 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-N-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드의 제조
25 mL 플라스크에 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조익 애시드(200 mg, 0.57 mmol)을 넣고 DMF(5 mL)로 녹였다. EDCI(330 mg, 1.72 mmol), DMAP(140 mg, 1.15 mmol)을 차례로 넣어주고 1H-테트라졸-5-아민 (73 mg, 0.86 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹여 천천히 추가하였다. 2시간 교반한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(210 mg, 수율: 88 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (brs, 1H), 7.99-7.97 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.65-7.61 (t, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 5.88 (brs, 1H), 4.75 (brs, 1H), 3.29-3.19 (dd, 2H), 2.84 (m, 2H)
실시예 21: (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시페닐)메타논의 제조
단계 1) 메틸 3-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시벤조에이트의 제조
25 mL 플라스크에 4,6-디클로로피리미딘(1.0 g, 6.71 mmol), 메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트(1.16 g, 6.37 mmol), Cs2CO3(4.37 g, 13.42 mmol)을 넣고 DMF(20 mL)에 녹인 후, 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(200 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(1.6 g, 수율: 81 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.02-7.99 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.06-7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
단계 2) 메틸 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시벤조에이트의 제조
50 mL 2구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 메틸 3-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시벤조에이트(800 mg, 2.71 mmol), 2-아미노인단(690 mg, 4.07 mmol)을 넣고 DMSO(16 mL)에 녹인 후, DIPEA(1.42 mL, 8.14 mmol)를 추가한 후, 밤새 가열 환류하며 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(150 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(680 mg, 수율: 64 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.03-6.99 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.17 (brs, 1H), 4.55 (brs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.42-3.36 (dd, 2H), 2.93-2.88 (dd, 2H)
단계 3) 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시벤조익 애시드의 제조
50 mL 플라스크에, 단계 2에서 제조한 메틸 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시벤조에이트(680 mg, 1.73 mmol), KOH(290 mg, 5.21 mmol)을 넣고 THF(8 mL), 메탄올(8 mL), 물(8 mL)에 녹인 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(200 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(200 mL)로 2회 씻어준 후, 2N HCl을 넣어 pH 1로 맞춘 뒤, 에틸 아세테이트(200 mL)를 사용하여 추출을 진행한 후, 감압 농축하여, 목적 화합물(480 mg, 수율: 79 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86-7.84 (dd, 1H), 7.65-7.63 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 2H), 5.81 (brs, 1H), 4.65 (brs, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H)
단계 4) (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시페닐)메타논의 제조
25 mL 플라스크에, 단계 3에서 제조한 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시벤조익 애시드(200 mg, 0.52 mmol)을 넣고 DMF(5 mL)로 녹였다. EDCI(300 mg, 1.58 mmol), DMAP(130 mg, 1.09 mmol)을 차례로 넣어주고 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(170 mg, 1.05 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹여 천천히 추가하였다. 2시간 교반한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(100 mg, 수율: 39 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.67 (brs, 1H), 8.13 (brs, 1H), 7.65-7.64 (d, 1H), 7.40-7.37 (dd, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.17-7.14 (m, 2H), 5.82 (brs, 1H), 4.71 (s, 3H), 3.79 (s, 5H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 4H)
실시예 22: (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(5-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)메타논의 제조
단계 1) 메틸 5-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)니코티네이트의 제조
25 mL 플라스크에 4,6-디클로로피리미딘(1.0 g, 6.71 mmol), 메틸 5-하이드록시니코티네이트(970 mg, 6.37 mmol), Cs2CO3(4.37 g, 13.42 mmol)을 넣고 DMF(20 mL)에 녹인 후, 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(200 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(920 mg, 수율: 51 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.98 (3H)
단계 2) 메틸 5-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)니코티네이트의 제조
50 mL 2구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 메틸 5-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)니코티네이트(923 mg, 3.47 mmol), 2-아미노인단(884 mg, 5.21 mmol)을 넣고 DMSO(20 mL)에 녹인 후, DIPEA(1.95 mL, 11.23 mmol)를 추가한 후, 밤새 가열 환류하며 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(150 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(500 mg, 수율: 39 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11-8.10 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.42 (brs, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.44-3.38 (dd, 2H), 2.94-2.89 (dd, 2H)
단계 3) 5-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)니코티닉 애시드의 제조
50 mL 플라스크에, 단계 2에서 제조한 메틸 5-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)니코티네이트(500 mg, 1.37 mmol), KOH(230 mg, 4.13 mmol)을 넣고 THF(10 mL), 메탄올(10 mL), 물(10 mL)에 녹인 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 씻어준 후, 2N HCl을 넣어 pH 1로 맞춘 뒤, 에틸 아세테이트(100 mL)를 사용하여 추출을 진행한 후, 감압 농축하여, 목적 화합물(380 mg, 수율: 79 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (brs, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.82 (d, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.01 (brs, 1H), 4.71 (brs, 1H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H)
단계 4) (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(5-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)메타논의 제조
25 mL 플라스크에, 단계 3에서 제조한 5-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)니코티닉 애시드(200 mg, 0.57 mmol)을 넣고 DMF(5 mL)로 녹였다. EDCI(330 mg, 1.72 mmol), DMAP(140 mg, 1.14 mmol)을 차례로 넣어주고 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(180 mg, 1.14 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹여 천천히 추가하였다. 2시간 교반한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(100 mg, 수율: 38 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.80 (brs, 1H), 8.57-8.50 (m, 2H), 8.20 (brs, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.01 (brs, 1H), 4.80-4.50 (m, 3H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 4H)
실시예 23: 2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세틱 애시드의 제조
단계 1) 메틸 2-(4-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트의 제조
25 mL 플라스크에 4,6-디클로로피리미딘(500 mg, 3.35 mmol), 메틸 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트(557 mg, 3.35 mmol), Cs2CO3(2.19 g, 6.71 mmol)을 넣고 0℃에서 DMF(13 mL)에 녹인 후, 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(200 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(394 mg, 수율: 42 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.38-7.36 (d, 2H), 7.11-7.09 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 2H)
단계 2) 메틸 2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트의 제조
50 mL 2구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 메틸 2-(4-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트(394 mg, 1.41 mmol), 2-아미노인단(360 mg, 2.12 mmol)을 넣고 DMSO(8 mL)에 녹인 후, DIPEA(0.74 mL, 4.24 mmol)를 추가한 후, 밤새 가열 환류하며 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(150 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(200 mg, 수율: 37 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.33-7.31 (d, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.11-7.07 (d, 2H), 5.77 (s, 1H) 5.19 (brs, 1H), 4.54 (brs, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.40-3.34 (dd, 2H), 2.91-2.86 (dd, 2H)
단계 3) 2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세틱 애시드의 제조
50 mL 플라스크에 메틸 2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트(200 mg, 0.53 mmol), KOH(89 mg, 1.59 mmol)을 넣고 THF(4 mL), 메탄올(4 mL), 물(4 mL)에 녹인 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(50 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 씻어준 후, 2N HCl을 넣어 pH 1로 맞춘 뒤, 에틸 아세테이트(5 mL)를 사용하여 추출을 진행한 후, 감압 농축하여, 목적 화합물(180 mg, 수율: 94 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (brs, 1H), 7.69-7.68 (d, 1H), 7.31-7.29 (d, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.29-3.23 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 2H)
실시예 24: 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)에타논의 제조
25 mL 플라스크에 2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세틱 애시드(200 mg, 0.55 mmol)을 넣고 DMF(5 mL)로 녹였다. EDCI(320 mg, 1.66 mmol), DMAP(140 mg, 1.10 mmol)을 차례로 넣어주고 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(180 mg, 1.10 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹여 천천히 추가하였다. 2시간 교반한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(100 mg, 수율: 39 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.6 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69-7.68 (t, 1H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.17-7.04 (m, 2H), 4.76-4.68 (s, 2H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.33-3.23 (m, 4H), 2.83-2.80 (d, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H)
실시예 25: 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세틱 애시드의 제조
단계 1) 메틸 2-(3-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트의 제조
25 mL 플라스크에 4,6-디클로로피리미딘(1.0 g, 6.71 mmol), 메틸 2-(3-하이드록시페닐)아세테이트(1.06 g, 6.37 mmol), Cs2CO3(4.37 g, 13.42 mmol)을 넣고 0℃에서 DMF(20 mL)에 녹인 후, 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(100 mL)와 에틸 아세테이트(200 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(780 mg, 수율: 41 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.43-7.39 (t, 1H), 7.24-7.22 (d, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)
단계 2) 메틸 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트의 제조
50 mL 2구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 메틸 2-(3-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트 (780 mg, 2.79 mmol), 2-아미노인단(710 mg, 4.19 mmol)을 넣고 DMSO(16 mL)에 녹인 후, DIPEA(1.46 mL, 8.39 mmol)를 추가한 후, 밤새 가열 환류하며 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(150 mL)와 에틸 아세테이트(300 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(410 mg, 수율: 39 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.37-7.34 (t, 1H), 7.25-7.13 (m, 5H), 7.08-7.04 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.19 (brs, 3H), 4.53 (brs, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.40-3.34 (dd, 2H), 2.91-2.85 (dd, 2H)
단계 3) 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세틱 애시드의 제조
50 mL 플라스크에, 단계 2에서 제조한 에틸 메틸 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트(410 mg, 1.09 mmol), KOH(180 mg, 3.27 mmol)을 넣고 THF(4 mL), 메탄올(4 mL), 물(4 mL)에 녹인 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(80 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(160 mL)로 2회 씻어준 후, 2N HCl을 넣어 pH 1로 맞춘 뒤, 에틸 아세테이트(160 mL)를 사용하여 추출을 진행한 후, 감압 농축하여, 목적 화합물(360 mg, 수율: 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (brs, 1H), 7.70-7.68 (d, 1H), 7.38-7.34 (t, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.04-7.01 (m, 2H), 5.88-5.73 (brs, 1H), 4.73-4.65 (brs, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.29-3.11 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 2H)
실시예 26: 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)에타논의 제조
25 mL 플라스크에 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세틱 애시드(200 mg, 0.55 mmol)을 넣고 DMF(5 mL)로 녹였다. EDCI(320 mg, 1.66 mmol), DMAP(140 mg, 1.10 mmol)을 차례로 넣어주고 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(180 mg, 1.10 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹여 천천히 추가하였다. 2시간 교반한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(100 mg, 수율: 39 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.8 (brs, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.69-7.68 (d, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.76 (brs, 1H), 4.73-4.61 (d, 3H), 3.93-3.88 (d, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H)
실시예 27: 6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-N-(5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-카보닐)-2-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
단계 1) 메틸 6-클로로피리미딘-4-카르복실레이트의 제조
100 mL 1구 플라스크에 6-클로로피리미딘-4-카르복실릭 애시드(5.0 g, 31.5 mmol)를 메탄올(20 mL)에 녹였다. KOH(3.5 g, 63.0 mol)를 투입하고 5시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 물(250 mL)를 넣고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.05 (s, 3H)
단계 2) 메틸 6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트의 제조
50 mL 2구 플라스크에, 단계 1에서 제조한 메틸 6-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (500 mg, 2.89 mmol), 2-아미노인단(983 mg, 5.79 mmol)을 넣고 에탄올(10 mL)에 녹인 후, DIPEA(1.12 mL, 8.67 mmol)를 추가한 후, 밤새 가열 환류하며 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(250 mL)와 에틸 아세테이트(300 mL)을 넣고 추출을 진행한 후, 컬럼 크로마토그라피로 목적 화합물(580 mg, 수율: 75.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (brs, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.19 (brs, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.46-3.40 (dd, 2H), 2.93-2.88 (dd, 2H)
단계 3) 6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복실릭 애시드의 제조
50 mL 플라스크에, 단계 2에서 제조한 메틸 6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(580 mg, 2.15 mmol), NaOH(344 mg, 8.61 mmol)을 넣고, THF(2 mL), 메탄올(1 mL), 물(1 mL)에 녹인 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(20 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 씻어준 후, 2N HCl을 넣어 pH 1로 맞춘 뒤, 에틸 아세테이트(30 mL)를 사용하여 추출을 진행한 후, 감압 농축하여, 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 4) 메틸 3-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미도)-4-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조
25 mL 1구 플라스크에 DMF(5 mL)를 채운 후 메틸 3-아미노-4-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트(300 mg, 1.19 mmol)를 투입 후 단계 3에서 제조한 6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복실릭 애시드(365 mg, 1.43 mmol)을 넣고 EDCI(276 mg, 1.78 mmol), DMAP(217 mg, 1.78 mmol)을 넣은 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 에틸 아세테이트(30 mL) 와 물(20 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(410 mg, 0.84 mmol, 수율: 70 %)을 얻었다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 4H), 6.72-6.70 (d, 1H), 5.89-5.87 (d, 1H), 4.86-4.83 (t, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.74 (q, 1H), 3.39-3.36 (m, 3H), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.85 (brs, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H)
단계 5) 3-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미도)-4-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조익 애시드의 제조
50 mL 플라스크에, 단계 4에서 제조한 메틸 3-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미도)-4-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트(200 mg, 0.42 mmol), NaOH(67 mg, 1.68 mmol)을 넣고, THF(2 mL), 메탄올(1 mL), 물(1 mL)에 녹인 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물이 있는 플라스크에 물(10 mL)을 넣고 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 씻어준 후, 2N HCl을 넣어 pH 1로 맞춘 뒤, 에틸 아세테이트(20 mL)를 사용하여 추출을 진행한 후, 감압 농축하여, 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 6) 6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-N-(5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-카보닐)-2-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
25 mL 1구 플라스크에 DMF(5 mL)를 채운 후, 단계 5에서 제조한 3-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미도)-4-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조익 애시드(150 mg, 0.31 mmol)를 투입 후 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드(76 mg, 0.47 mmol)을 넣고 EDCI(72 mg, 0.46 mmol), DMAP(56 mg, 0.46 mmol)을 넣은 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 에틸 아세테이트(15 mL) 와 물(5 mL)로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축 후 반응이 종결되면 톨루엔(100 mL)를 넣고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적 화합물(33 mg, 수율: 18 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.25-7.18 (m, 5H), 6.81-6.79 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.85-4.81 (m, 3H), 4.48 (s, 1H), 4.22-4.20 (d, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.46-3.40 (dd, 2H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 4H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.76-1.73 (m, 1H)
실험예: 인간 오토탁신 (Autotaxin)의 저해 활성 측정
본 발명에 따른 화합물의 오토탁신 저해 효능은 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine)을 기질로 사용하는 오토탁신 기반 생화학적 분석을 통해 측정하였다. 오토탁신은 리소포스파티딜콜린을 리소포스파티드산(lysophosphatidic acid)과 콜린(choline)으로 가수분해한다. 생성된 콜린을 콜린 옥시다아제(choline oxidase)와 퍼옥시다아제(peroxidase)를 이용한 효소적 방법으로 정량하였다. 콜린은 콜린 옥시다아제에 의해 산화되어 베타인(betaine)과 과산화수소(hydrogen peroxide)를 생성하고, 생성된 과산화수소는 형광 프로브(probe)와 과산화수소의 반응을 촉매하는 퍼옥시다아제를 이용하여 검출한다. 형광은 오토탁신에 의해 생성된 콜린의 양에 비례하여 증가한다.
구체적으로, 각 시험 화합물 용액(100 μM, 100% 다이메틸 설폭사이드)을 96-well round bottom plate(SPL)에서 다이메틸 설폭사이드로 10배씩 희석하였다. 시험 화합물 용액(100% 다이메틸 설폭사이드)을 시험 완충제(50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 500 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 mM CaCl2, 0.1% fatty acid free BSA)로 20배 희석하고, 희석된 시험 화합물 용액(5% 다이메틸 설폭사이드) 10 μL를 96-well clear bottom black plate에 분주하였다. 인간 오토탁신(Echelon)을 상기 시험 완충제에 희석하여 20 μL를 각각 첨가하였다. 인간 오토탁신은 최종 농도 1 μg/mL로 처리하였다. 상기 완충제로 희석한 250 μM 리소포스파티딜콜린(16:0, Avanti) 20 μL를 각각 첨가하고 상온에서 30분간 반응시켰다. 생성된 콜린은 콜린 분석 키트(Cell Biolabs)를 사용하여 정량화하였다. 30분 반응 후, 콜린 분석을 위해 제조사의 지시에 따라 제조한 콜린 옥시다아제, 퍼옥시다아제 및 형광 프로브 반응 혼합물 50 μL를 각 웰에 첨가하고 30분간 상온에서 반응시켰다. Flexstation 3 Microplate Reader로 형광을 측정하였다(Ex: 540 nm, Em: 590 nm). 저해 활성 백분율값(% inhibition)은 "100-(시험 화합물 형광 평균값÷용매 대조군 형광 평균값)×100"의 식으로 구하고, 저해활성 백분율값을 토대로 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1에서, IC50 값이 1 nM 이상 10 nM 미만은 +++으로, 10 nM 이상 100 nM 미만은 ++로, 100 nM 이상 500 nM 미만은 +로 나타내었다.
| Ex. No. | IC50 | Ex. No. | IC50 |
| 2 | ++ | 19 | ++ |
| 3 | + | 20 | ++ |
| 5 | ++ | 21 | ++ |
| 10 | ++ | 22 | +++ |
| 12 | + | 24 | ++ |
| 14 | ++ | 26 | +++ |
| 16 | ++ | 27 | + |
| 18 | ++ |
Claims (9)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
L은 결합, -O-, 또는 -NHCO-이고,
A는 C6-10 방향족 고리, N을 하나 포함하는 C3-10 헤테로지환족 고리, 또는 N을 하나 포함하는 C3-10 헤테로방향족 고리이고,
R1은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 -NHCH2-(O를 하나 포함하는 C3-10 헤테로지환족 고리)이고,
n은 0 내지 3의 정수이고,
R2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다:
.
- 제1항에 있어서,
A는 벤젠, 피리딘, 인돌, 피페리딘, 피롤리딘, 또는 아제티딘인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
상기에서,
R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
*1은 상기 화학식 1의 L에 연결되고,
*2는 상기 화학식 1의 (CH2)n에 연결된다.
- 제1항에 있어서,
R1은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 -NHCH2-(테트라하이드로퓨라닐)인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
L은 O이고,
A는 벤젠, 피리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 또는 아제티딘이고,
R1은 수소, 또는 C1-4 알콕시이고,
R2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제5항에 있어서,
n은 0 또는 1인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 표시되는,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
A는 벤젠, 피페리딘, 피롤리딘, 또는 아제티딘이고,
R1은 수소, 또는 C1-4 알콕시이고,
n은 0 또는 1이다.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
1) 3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)프로파노익 애시드,
2) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)에타논,
3) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1-온,
4) 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틱 애시드,
5) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에타논,
6) 3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노익 애시드,
7) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-3-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판-1-온,
8) 4-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)부타노익 애시드,
9) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-4-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)부탄-1-온,
10) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)에타논,
11) 3-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노익 애시드,
12) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-3-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판-1-온,
13) (2S,3S)-3-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-2-카르복스아미도)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술포닉 애시드,
14) (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-2-일)메타논,
15) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(6-(6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-일)에타논,
16) (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)메타논,
17) 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)벤조익 애시드,
18) (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)메타논,
19) 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)벤즈아미드,
20) 3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-N-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드,
21) (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시페닐)메타논,
22) (6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(5-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)메타논,
23) 2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세틱 애시드,
24) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(4-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)에타논,
25) 2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세틱 애시드,
26) 1-(6,7-디하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(3-((6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)에타논, 및
27) 6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-N-(5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-카보닐)-2-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210020155A KR20220116823A (ko) | 2021-02-15 | 2021-02-15 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210020155A KR20220116823A (ko) | 2021-02-15 | 2021-02-15 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
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|---|---|
| KR20220116823A true KR20220116823A (ko) | 2022-08-23 |
Family
ID=83092977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210020155A KR20220116823A (ko) | 2021-02-15 | 2021-02-15 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20220116823A (ko) |
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2021
- 2021-02-15 KR KR1020210020155A patent/KR20220116823A/ko active Search and Examination
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