JP5814948B2 - 置換縮合イミダゾール誘導体、その医薬組成物、及び使用の方法 - Google Patents

置換縮合イミダゾール誘導体、その医薬組成物、及び使用の方法 Download PDF

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Description

関連出願への相互参照
本出願は、その内容が本明細書に十分説明されるかのようにその全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願番号６１／３０５，７２４（２０１０年２月１８日出願）に対する優先権を主張する。
技術分野
本発明は、炎症反応の制御に有用であり得る、置換縮合イミダゾール誘導体を提供する。加えて、本発明は、哺乳動物の被検者においてヘム−オキシゲナーゼの活性又は量、又は活性と量の両方を制御するための化合物、医薬組成物、及びその使用の方法を提供する。
活性酸素種（ＲＯＳ）によって引き起こされる酸化ストレスによる細胞傷害は、様々な慢性疾患（例えば、動脈硬化症及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；糖尿病と糸球体腎症のような糖尿病関連合併症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症のような脳神経変性疾患；喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚疾患、眼疾患、及び癌）の発症又は進行に関与することが証明されている。酸化ストレスから防護する能力を高めることは、これらの疾患を予防すること、その進行を遅らせること、又はその発症を遅らせることの１以上において有用であり得る。さらに、様々な病因がこの多様な疾患のセットに関連しているので、酸化ストレスを緩和する全般的な戦略が有益であろう。
細胞の基本的な生化学は、過酸化アニオン、ヒドロキシルアニオン、酸化窒素、過酸化亜硝酸、及び過酸化水素が含まれるＲＯＳを産生する。これらの産物のいずれも重要な細胞シグナル伝達ニーズに役立つが、過剰産生されるか又は看過されたままであれば、有害な効果も及ぼす。多くの疾患状態は、多様な組織の内部で見られる慢性の病態生理学的な変化の確立に関連している、永続的なＲＯＳのレベルを誘導する。これらの合併症は、それら自体が、疾患の罹病率及び死亡率の主たる推進因子であり得る。
正常な生理学的条件下で、ＲＯＳの産生は、ＲＯＳによる傷害に応答し、制限し、それを修復する細胞経路の十分に明確化されて保存されたセットによって均衡される。フェーズＩＩ酵素系と呼ばれる、この適応遺伝子セットは、ＲＯＳを直接分解する酵素（例、スーパーオキシダーゼジスムターゼ及びカタラーゼ）、並びにグルタチオン及びビリルビンが含まれる細胞の内因性抗酸化分子のレベルを高める酵素をコードする。既知のフェーズＩＩ酵素の例には、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）、グルタミル−システイニルリガーゼ（ＧＣＬ）、ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ１）、及びチオレドキシンレダクターゼ１（ＴＸＮＲＤ１）が含まれる。これらフェーズＩＩ酵素の各遺伝子のプロモーターには、抗酸化反応エレメント（ＡＲＥ）と呼ばれる共通配列が存在して、その発現は、転写因子、Ｎｒｆ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２）によって誘導される。
フェーズＩＩ酵素系の中で、ＨＭＯＸ１は、重要な構成要素であることがわかってきた。ＨＭＯＸ１の役割は、ヘムを異化する２工程プロセスの第一工程として、ヘムをビリルビン、一酸化炭素、及び遊離鉄へ代謝することである。第一の、そして律速の反応は、ＨＭＯ１による、ヘムからのビリベルジンと一酸化炭素の産生である。第二の工程は、ビリベルジンレダクターゼによる、ビリベルジンからのビリルビンの産生である。ビリルビンと一酸化炭素は、ともにＲＯＳを捕捉して、強力な抗酸化及び抗炎症活性を有することが示されている。ＨＯＭＸ１の産生を誘導する薬剤は、糖尿病、心臓血管系疾患、高血圧症、及び肺機能のモデルにおいて有益な活性を有することが示されてきた。
ＨＭＯＸ１は、ヒトの肝臓、腎臓、脾臓、及び皮膚に見出されて、さらに特定の細胞種、特に線維芽細胞とマクロファージへ定位されてきた。ＨＭＯＸ１は、少なくとも３つのアイソフォーム（１つが構成的で、他の２つが誘導的）で存在する。ヘム、重金属イオン（例、スズ、金、白金、及び水銀）、遷移金属イオン（例、鉄、コバルト、クロム、及びニッケル）、及び求電子体（例、スルホラファン及びクルクミンのような天然産物）は、いずれもＨＭＯＸ１の産生を誘導することができる。ＨＭＯＸ１と他のフェーズＩＩ遺伝子の誘導は、重金属、ヘム、及び求電子体に反応するいくつかの転写因子によって制御されている。転写因子のＮｒｆ２、Ｂａｃｈ１、及びＭａｆは、このプロセスに特に重要である。加えて、フェーズＩＩ遺伝子の誘導を調節するのに重要である補因子及び調節分子がある。これらには、Ｋｅａｐ１（ユビキチン化のためにＮｒｆ２に標的指向するアダプター分子）と２つのミトコンドリアタンパク質、ＤＪ−１及びフラタキシン（ＦＸＮ）（求電子体の存在下でＮｒｆ２活性化を高めるのに役立つ）が含まれる。ＨＭＯＸ１はまた、熱ショック、酸化ストレス、並びにインターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子、及びＩＬ−６のようなサイトカインといった刺激への全身ストレス反応の一部として誘導される。このストレス反応は、それにより易損性の細胞酵素が不活性化から護られる点で有益であると見られている。
本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）：
Figure 0005814948
の置換縮合イミダゾール誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供する。別の側面において、本発明は、酸化ストレス及び／又は炎症を抑える可能性がある医薬組成物を提供する。別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩の製造の方法を提供する。別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を被検者へ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、ＨＭＯＸ１の産生を誘導する、及び／又はその活性を高める薬剤として有用であるので、酸化ストレスと少なくとも一部関連している様々な慢性疾患（限定されないが、動脈硬化症及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；糖尿病と糸球体腎症のような糖尿病関連合併症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症のような脳神経変性疾患；喘息；慢性閉塞性肺疾患；皮膚疾患；黄斑変性、白内障、光網膜症、及び未熟児網膜症が含まれる眼疾患；及び癌が含まれる）を治療するのに有用であり得る。
該当なし
以下の定義は、定義される用語を明確化するためのものである。本明細書に使用される特別な用語が具体的に定義されないとしても、その用語が不確定であるとみなしてはならない。むしろ、そのような未定義の用語は、本発明が指向される技術分野（複数）の当業者にとって簡明で通常の意味に従って解釈されるべきである。
本明細書に使用するように、「アルキル」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。本明細書に使用する「アルキル」の例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、及び２−エチルヘキシルが含まれる。
アルキル基中の炭素原子数は、本明細書に定義されるようなアルキル基がｘ〜ｙを含む炭素原子を含有することを意味する、「Ｃｘ−ｙアルキル」という句によって表される。従って、Ｃ１−６アルキルは、１〜６の炭素原子を有するアルキル鎖を表して、例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが含まれる。
本明細書に使用するように、「アルキレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価飽和炭化水素残基を意味する。本明細書に使用する「アルキレン」の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、ジメチルメチレン、ｎ−ブチレン、１−メチル−ｎ−プロピレン、及び２−メチル−ｎ−プロピレンが含まれる。
アルキレン基中の炭素原子数は、本明細書に定義されるようなアルキレン基がｘ〜ｙを含む炭素原子を含有することを意味する、「Ｃｘ−ｙアルキレン」という句によって表される。類似の用語法が他の用語及び範囲にも同様に適用される。従って、Ｃ１−４アルキレンは、１〜４の炭素原子を有するアルキレン鎖を表して、例えば、限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、ジメチルメチレン、ｎ−ブチレン、１−メチル−ｎ−プロピレン、及び２−メチル−ｎ−プロピレンが含まれる。
本明細書に使用するように、「シクロアルキル」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、飽和で３〜１０員の環式炭化水素環を意味する。そのような「シクロアルキル」基は、単環式、二環式、又は三環式である。本明細書に使用する「シクロアルキル」基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボニル、及びアダマンチルが含まれる。
シクロアルキル基中の炭素原子数は、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基がｘ〜ｙを含む炭素原子を含有することを意味する、「Ｃｘ−ｙシクロアルキル」という句によって表される。類似の用語法が他の用語及び範囲にも同様に適用される。従って、Ｃ３−１０シクロアルキルは、３〜１０の炭素を有する、上記に記載のようなシクロアルキル基を表して、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルが含まれる。
本明細書に使用するように、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、１以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環又は多環式の飽和環系を意味する。このような「複素環」又は「ヘテロシクリル」基は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい。本明細書に使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語には、１以上の芳香族環を含有する環系が含まれない。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、又はイオウの原子が含まれて、Ｎ−オキシド、酸化イオウ、及び二酸化イオウも含まれる。典型的には、その環は、３〜１２員である。このような環は、別の複素環式環（複数）又はシクロアルキル環（複数）の１以上へ縮合していてもよい。本明細書に使用する「複素環式」基の例には、限定されないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが含まれて、ここで付加は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、前記環上のどの点でも起こり得る。従って、例えば、「モルホリン」は、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、及びモルホリン−４−イルを意味する。
本明細書に使用するように、「複素環」又は「ヘテロシクリル」が可能な置換基として引用されるとき、「複素環」又は「ヘテロシクリル」基は、その点での付加が化学的に実現可能である程度で、炭素原子又はあらゆるヘテロ原子のいずれを介しても付加することができる。例えば、「ヘテロシクリル」には、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、及びピロリジン−３−イルが含まれよう。「複素環」又は「ヘテロシクリル」基が環中に窒素原子を含有する場合、窒素原子を介した付加は、代替的に、「−イノ（ino）」の接尾辞をその環名とともに使用することによって示してよい。ピロリジノは、ピロリジン−１−イルを意味する。
本明細書に使用するように、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書に使用するように、「オキソ」という用語は、＞Ｃ＝Ｏ置換基を意味する。オキソ置換基が、オキソ置換シクロアルキル基（例、３−オキソ−シクロブチル）の場合のように、他の点では飽和した基に出現する場合、その置換された基は、依然として飽和した基であるとみなされる。
本明細書に使用するように、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。本明細書に使用する分岐鎖又は直鎖「ハロアルキル」基の例には、限定されないが、１以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで独立的に置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。「ハロアルキル」という用語には、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、及び−ＣＦ２Ｃｌのような基が含まれると解釈されたい。
本明細書に使用するように、「アリール」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、６〜１０員の環式芳香族炭化水素を意味する。本明細書に使用する「アリール」基の例には、限定されないが、フェニル及びナフチルが含まれる。本明細書に使用するように、「アリール」という用語には、フェニル又はナフチル基が１〜３の非芳香族で飽和又は不飽和の炭素環式環と縮合していてもよい環系も含まれる。例えば、「アリール」には、芳香族又は非芳香族のいずれの環（複数）への付加が可能な、インデンのような環系が含まれよう。
本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環を含有して、１以上のヘテロ原子も含有する、置換されていてもよい５〜１４員の単環又は多環式の環系を意味する。そのような「ヘテロアリール」基は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい。少なくとも１つの芳香族環と少なくとも１つの非芳香族環を含有する多環式の「ヘテロアリール」基において、芳香族環（複数）は、ヘテロ原子を含有する必要がない。従って、例えば、本明細書に使用する「ヘテロアリール」には、インドリルが含まれよう。さらに、付加点は、その付加点を含有する環が芳香族であるか、又はヘテロ原子を含有するかにかかわらず、その環系内のどの環に対してでもよい。従って、例えば、本明細書に使用する「ヘテロアリール」には、インドリン−１−イル、インドリン−３−イル、及びインドリン−５−イルが含まれよう。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、又はイオウ原子が含まれて、実現可能な場合、Ｎ−オキシド、酸化イオウ、及び二酸化イオウが含まれる。本明細書に使用する「ヘテロアリール」基の例には、限定されないが、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プテリジニル、及びフェナジニルが含まれ、ここで付加は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、前記環上のどの点でも起こり得る。従って、例えば、「チアゾリル」は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イルを意味する。
本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」が可能な置換基として引用されるとき、「ヘテロアリール」基は、その点での付加が化学的に実現可能である程度で、炭素原子又はあらゆるヘテロ原子のいずれを介しても付加することができる。
本明細書に使用するように、「ヘテロシクリレン」という用語は、置換されていてもよい二価のヘテロシクリル基（上記に定義されるような）を意味する。付加点は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、同一の環原子に対しても、異なる環原子に対してでもよい。２つの付加点は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、それぞれ独立して、炭素原子又はヘテロ原子のいずれに対してもあり得る。例には、限定されないが、
Figure 0005814948
［式中、アステリスクは、付加点を示す］が含まれる。
本明細書に使用するように、「ヘテロアリーレン」という用語は、置換されていてもよい二価のヘテロアリール基（上記に定義されるような）を意味する。付加点は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、同一の環原子に対しても、異なる環原子に対してでもよい。２つの付加点は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、それぞれ独立して、炭素原子又はヘテロ原子のいずれに対してもあり得る。例には、限定されないが、
Figure 0005814948
［式中、アステリスクは、付加点を示す］が含まれる。
他の様々な化学用語又は略語が当業者にとって標準的なその意味を有する。例えば：「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し；「メトキシ」は−ＯＣＨ３を意味し；「シアノ」は−ＣＮを意味し；「アミノ」は−ＮＨ２を意味し；「メチルアミノ」は−ＮＨＣＨ３を意味し；「スルホニル」は−ＳＯ２−を意味し；「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を意味し；「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈを意味する、等である。さらに、ある名称が多数の部分を引用する場合（例、「メチルアミノカルボニル−メチル」）、より先頭に引用される部分は、どの後の引用部分よりも付加点から離れている。従って、「メチルアミノカルボニルメチル」のような用語は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３を意味する。
本明細書に使用するように、「置換（された）」という用語は、指定された部分の１以上の水素が、列挙された単数又は複数の置換基で置換されることを意味し、他に述べなければ、その置換が安定しているか又は化学的に実現可能な化合物をもたらすという条件で、多数の度合いの置換が許容される。安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、湿気又は他の化学的に反応性の条件の非存在下に約−８０℃〜約＋４０℃の温度で保存されるときに、少なくとも１週の間、その化学構造が実質的には変化しないもの、又は患者への療法的又は予防的投与に有用であるのに十分長い間その完全性を維持する化合物のことである。本明細書に使用するように、「１以上の・・・で置換された」又は「・・・で１回以上置換された」という句は、上記の安定性及び化学的実現性の条件が満たされることを条件として、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な１〜最大数の置換基に等しい置換基の数に関連する。
本明細書に使用するように、表される様々な官能基は、ハイフン又はダッシュ（−）又はアステリスク（＊）を有する官能基に付加点を有すると理解されよう。言い換えると、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の場合、付加点は、左端のＣＨ２基にあると理解されよう。ある基がアステリスクもダッシュも無しに引用されるならば、付加点は、引用される基の簡明で通常の意味によって示される。
どの可変基も、どの１つの構成要素（例、Ｒｄ）又は多数の構成要素において１回より多く出現する場合、その各出現での定義は、他のあらゆる出現時のその定義とは無関係である。
本明細書に使用するように、多原子の二価分子種は、左から右へ読むべきである。例えば、明細書又は特許請求項にＡ−Ｄ−Ｅと引用されて、Ｄが−ＯＣ（Ｏ）−として定義されるならば、Ｄを置き換えて生じる基は、Ａ−ＯＣ（Ｏ）−Ｅであって、Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｅではない。
本明細書に使用するように、「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続して記載される事象（複数）が起きても起きなくてもよいことを意味する。
本明細書に使用するように、「投与する」又は「投与すること」は、被検者へ化合物又は組成物を導入することのように、導入することを意味する。この用語は、ある特定の送達形式に限定されず、例えば、静脈内送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、及び直腸送達を含めることができる。さらに、送達の形式に依存して、投与することは、例えば、医療専門家（例、医師、看護師、等）、薬剤師、又は被検者（即ち、自己投与）を含めて、様々な個人によって行うことができる。
本明細書に使用するように、「治療する」又は「治療すること」又は「治療」は、疾患又は状態とその特徴的な症状の本質に依存して、疾患又は状態の進行を遅らせること、疾患又は状態を制御すること、疾患又は状態の発症を遅らせること、疾患又は状態を特徴付ける１以上の症状を改善すること、又は疾患又は状態又はその特徴的な症状の再発を遅らせることの１以上を意味することができる。
本明細書に使用するように、「被検者」は、限定されないが、ヒトのようなあらゆる哺乳動物を意味する。１つの態様において、被検者は、ヒトである。別の態様において、被検者は、疾患又は状態を特徴付ける１以上の症状を示すヒトである。「被検者」という用語は、どの病院、診療所、又は研究施設に関して特別な状況を有する（例えば、入院患者、試験参加者、等として）ことを被検者に要求しない。
本明細書に使用するように、「化合物」という用語には、遊離酸、遊離塩基、及びこれらのあらゆる塩が含まれる。従って、「態様１の化合物」又は「特許請求項１の化合物」のような句は、態様１又は特許請求項１によりそれぞれ含まれる、あらゆる遊離酸、遊離塩基、及びそれらのあらゆる塩を意味する。
本明細書に使用するように、「医薬組成物」という用語は、哺乳動物の宿主へ、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーにより、又は直腸より、慣用の無害な担体、希釈剤、アジュバント、媒体、等を含有する単位投与製剤において投与され得る組成物を意味する。「非経口」という用語には、皮下注射剤が含まれる。
本明細書に使用するように、「置換縮合イミダゾール誘導体」は、下記に記載する、式（Ｉ）に含まれる化合物を意味する。
本発明の側面には、置換縮合イミダゾール誘導体、置換縮合イミダゾール誘導体を含んでなる医薬組成物、置換縮合イミダゾール誘導体を作製する方法、置換縮合イミダゾール誘導体を含んでなる医薬組成物を作製する方法、及びこれらの使用の方法が含まれる。
第一の側面において、本発明は、ＨＭＯＸ１の産生を誘導するので、酸化ストレスが少なくとも一部関連している様々な疾患を治療するのに有用であり得る置換縮合イミダゾール誘導体を提供する。
第一の態様（即ち、態様１）において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005814948
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つは、
Figure 0005814948
であり、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の残るメンバーは、独立して、Ｎ又は
Figure 0005814948
であり；
Ｇは、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、又はＮＲｈＲｋであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＧは、−ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、又は
Figure 0005814948
｛式中、Ｙ３は、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｆ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、テトラヒドロフラン−２−イル−メチルオキシ、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４であり、ここでＹ４は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、又はピペラジン−１−イルである｝であり；
Ｌは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロアリーレン、又はＲｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロシクリレンである；又は基：−Ｌ−Ｇは、−シアノであり；
Ｒ１は、水素、Ｒａ、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｒｂであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒａは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−シアノ、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＣＦ３、
ｈ）−Ｏ−Ｒｄ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｄ、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｄ、
ｋ）−ＮＲｄＲｅ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、
ｎ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｄ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｑ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｓ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、又は
ｔ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒｂは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−フェニル、
ｆ）−ヘテロアリール、
ｇ）−シアノ、
ｈ）−ＣＦ３、
ｉ）−ＯＣＦ３、
ｊ）−Ｏ−Ｒｆ、
ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｆ、
ｌ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｆ、
ｍ）−ＮＲｆＲｇ、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｓ）−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、
ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｕ）−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ、又は
ｖ）−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒｃは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−シアノ、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＣＦ３、
ｈ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈ、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｈ、
ｋ）−ＮＲｈＲｋ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｎ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｑ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｓ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
ｔ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｕ）−ＮＲｈＳ（Ｏ）ｗＲｋ、
ｖ）−フェニル、
ｗ）−ヘテロアリール、又は
ｘ）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲｄとＲｅは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｄとＲｅがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｆとＲｇは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｆとＲｇがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｙは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−ＮＨ２、
ｃ）−シアノ、
ｄ）−カルボキシ、
ｅ）−ヒドロキシ、
ｆ）−チオール、
ｇ）−ＣＦ３、
ｈ）−ＯＣＦ３、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、
ｋ）オキソ、
ｌ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、
ｍ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ヘテロシクリル、
ｎ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｏ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｐ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｑ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
ｒ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｓ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
ｔ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｕ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
ｖ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
ｗ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
ｘ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｙ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
ｚ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ａａ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は
ｂｂ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｘは、
ａ）−Ｒｙ
ｂ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−フェニル；
ｃ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ヘテロアリール；
ｄ）−Ｏ−フェニル、
ｅ）−Ｏ−ヘテロアリール、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、又は
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリールであり；
Ｒｚは、
ａ）−Ｒｙ；
ｂ）−フェニル、
ｃ）−ヘテロアリール；
ｄ）−Ｏ−フェニル、
ｅ）−Ｏ−ヘテロアリール、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、又は
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリールであり；
ｖは、０〜４の整数であり、そして
ｗは、０〜２の整数である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
態様２：Ｇが、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、又はＮＲｈＲｋであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＧは、−ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、又は
Figure 0005814948
｛式中、Ｙ３は、−シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｆ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、テトラヒドロフラン−２−イル−メチルオキシ、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４であり、ここでＹ４は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、又はピペラジン−１−イルである｝であり；
Ｒｃは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−シアノ、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＣＦ３、
ｈ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈ、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｈ、
ｋ）−ＮＲｈＲｋ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｎ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｑ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｓ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
ｔ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｕ）−フェニル、
ｖ）−ヘテロアリール、又は
ｗ）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；そして
Ｒｙは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−ＮＨ２、
ｃ）−シアノ、
ｄ）−カルボキシ、
ｅ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、
ｆ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、−ヘテロシクリル、
ｇ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｈ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｉ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｊ）−ヒドロキシ、
ｋ）−チオール、
ｌ）−ＣＦ３、
ｍ）−ＯＣＦ３、
ｎ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
ｏ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｐ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、又は
ｑ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルである、態様１に従う化合物。
態様３：Ｒ３が水素である、態様２に従う化合物。
態様４：Ｒ３がメチルである、態様２に従う化合物。
態様５：Ｒ３がエチルである、態様２に従う化合物。
態様６：Ｒ３がイソプロピルである、態様２に従う化合物。
態様７：Ｘ３が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４が
Figure 0005814948
である、態様２〜６のいずれにも従う化合物。
態様８：Ｘ３が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１とＸ４が
Figure 0005814948
であり、そしてＸ２がＮである、態様２〜６のいずれにも従う化合物。
態様９：Ｘ３が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１とＸ２が
Figure 0005814948
であり、そしてＸ４がＮである、態様２〜６のいずれにも従う化合物。
態様１０：Ｘ３が
Figure 0005814948
であって、Ｘ２とＸ４が
Figure 0005814948
であり、そしてＸ１がＮである、態様２〜６のいずれにも従う化合物。
態様１１：Ｘ２が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４が
Figure 0005814948
である、態様２〜６のいずれにも従う化合物。
態様１２：Ｘ２が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１とＸ４が
Figure 0005814948
であり、そしてＸ３がＮである、態様２〜６のいずれにも従う化合物。
態様１３：Ｘ２が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１とＸ３が
Figure 0005814948
であり、そしてＸ４がＮである、態様２〜６のいずれにも従う化合物。
態様１４：Ｘ２が
Figure 0005814948
であって、Ｘ３とＸ４が
Figure 0005814948
であり、そしてＸ１がＮである、態様２〜６のいずれにも従う化合物。
態様１５：Ｘ２が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４のうち２つがＮである、態様２〜６のいずれにも従う化合物。
態様１６：Ｘ３が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４のうち２つがＮである、態様２〜６のいずれにも従う化合物。
態様１７：Ｘ２が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４がＮである、態様２〜６のいずれにも従う化合物。
態様１８：Ｘ３が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４がＮである、態様２〜６のいずれにも従う化合物。
態様１９：ｖが０〜２の整数である、態様２〜１８のいずれにも従う化合物。
態様２０：ｖが０又は１である、態様２〜１８のいずれにも従う化合物。
態様２１：ｖが１である、態様２〜１８のいずれにも従う化合物。
態様２２：ｖが１であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の５位又は６位のいずれかに付く、態様２〜１８のいずれにも従う化合物。
態様２３：ｖが１であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の６位に付く、態様２〜１８のいずれにも従う化合物。
態様２４：ｖが２であり、そして１つのＲ２がベンゾチアゾール環の６位に付く、態様２〜１８のいずれにも従う化合物。
態様２５：ｖが２であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の５位と６位に付く、態様２〜１８のいずれにも従う化合物。
態様２６：Ｒ２が、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｒｆ、又は−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｆであり、ここで該アルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２〜２５のいずれにも従う化合物。
態様２７：Ｒ２が、−ハロゲン、−メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｏ−ヘテロアリール、又は−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である、態様２〜２５のいずれにも従う化合物。
態様２８：Ｒ２が、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３より選択される、態様２〜２５のいずれにも従う化合物。
態様２９：Ｒ２が−ＯＣＦ３である、態様２〜２５のいずれにも従う化合物。
態様３０：Ｒ２が−ＣＦ３である、態様２〜２５のいずれにも従う化合物。
態様３１：Ｒ２が−Ｆである、態様２〜２５のいずれにも従う化合物。
態様３２：Ｒ２が−Ｃｌである、態様２〜２５のいずれにも従う化合物。
態様３３：Ｒ４が、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−イソプロピル、−ｎ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２−Ｆ、−（ＣＨ２）１−２−Ｃｌ、−（ＣＨ２）１−２−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２−ＣＮ、−（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１−２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）１−２−ＳＨ、−（ＣＨ２）１−２−ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２−ＳＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−ＣＨ３、又は−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２である、態様２〜３２のいずれにも従う化合物。
態様３４：Ｒ４が、−メチル、−エチル、−イソプロピル、−イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｆ、又は−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２である、態様２〜３３のいずれにも従う化合物。
態様３５：Ｒ４が、−メチル、−エチル、−イソプロピル、又は−イソブチルである、態様２〜３４のいずれにも従う化合物。
態様３６：Ｒ４が−メチルである、態様２〜３５のいずれにも従う化合物。
態様３７：Ｒ４が−エチルである、態様２〜３５のいずれにも従う化合物。
態様３８：Ｒ４が、−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｆ、−（ＣＨ２）２−Ｃｌ、−（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＳＨ、−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、又は−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、態様２〜３３のいずれにも従う化合物。
態様３９：Ｒ１が、水素、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、及び−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルより独立して選択される、態様２〜３８のいずれにも従う化合物。
態様４０：Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）より独立して選択される、態様２〜３８のいずれにも従う化合物。
態様４１：Ｒ１が、水素、−ＯＣＨ３、及び−Ｆより独立して選択される、態様２〜３８のいずれにも従う化合物。
態様４２：Ｒ１が水素である、態様２〜３８のいずれにも従う化合物。
態様４３：１以下のＲ１置換基が水素でない、態様２〜４１のいずれにも従う化合物。
態様４４：Ｇが、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はＮＲｈＲｋであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＧが、−ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、又は
Figure 0005814948
｛式中、Ｙ３は、−シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｆ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、テトラヒドロフラン−２−イル−メチルオキシ、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４であり、ここでＹ４は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、又はピペラジン−１−イルである｝であり；
Ｌは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＲｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロシクリレンである；又は基：−Ｌ−Ｇは、−シアノであり；
Ｒ１は、水素又はＲａであり；
Ｒｃは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−シアノ、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＣＦ３、
ｈ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈ、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｈ、
ｋ）−ＮＲｈＲｋ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｎ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｑ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｓ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
ｔ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、又は
ｕ）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；そして
Ｒｘは、Ｒｙである、態様２〜４３のいずれにも従う化合物。
態様４５：−Ｌ−Ｇが−シアノでない、態様２〜４４のいずれにも従う化合物。
態様４６：−Ｌ−Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋである、態様２〜４５のいずれにも従う化合物。
態様４７：Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、態様２〜４５のいずれにも従う化合物。
態様４８：Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である、態様２〜４５のいずれにも従う化合物。
態様４９：Ｌが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−でない、態様２〜４５のいずれにも従う化合物。
態様５０：Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、態様２〜４５のいずれにも従う化合物。
態様５１：Ｌが−Ｃ（Ｏ）−である、態様２〜４５のいずれにも従う化合物。
態様５２：Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−である、態様２〜４５のいずれにも従う化合物。
態様５３：Ｌが、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロアリーレンである、態様２〜４３のいずれにも従う化合物。
態様５４：Ｒ６が水素である、態様２〜５３のいずれにも従う化合物。
態様５５：Ｒ６が水素又は−メチルである、態様２〜５３のいずれにも従う化合物。
態様５６：Ｇが、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びアルキレン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様５７：Ｇが、−Ｈ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−イソプロピル、−イソブチル、−ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、又は−Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２であり、ここでＹ３は、−シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｆ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）−Ｙ４であり、ここでＹ４は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様５８：Ｇが、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−イソプロピル、又は−イソブチルであり、ここでそれぞれは、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｆ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｎ（ＣＨ３）２より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様５９：ＧがＨである、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様６０：Ｇが、ハロゲンで１回以上置換されていてもよいＣ１−８アルキルである、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様６１：Ｇが、ハロゲンで１回以上置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルである、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様６２：Ｇが、ハロゲンで１回以上置換されていてもよいヘテロシクリルである、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様６３：Ｇが、ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルである、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様６４：ＧがＮＲｈＲｋである、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様６５：Ｇが−ＣＨ２−Ｒｃである、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様６６：Ｇが−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒｃである、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様６７：Ｇが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｒｃである、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様６８：Ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒｃである、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様６９：Ｇが−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｃ）ＣＨ３である、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様７０：Ｇが−ＣＨ（Ｒｃ）ＣＨ３である、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様７１：Ｇが−ＣＨ２Ｃ（Ｒｃ）（ＣＨ３）２である、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様７２：Ｇが−Ｃ（Ｒｃ）（ＣＨ３）２である、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様７３：Ｇが、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、ピロール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−イル、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−イル、−（ＣＨ２）１−３−（イミダゾール−２−イル）、−（ＣＨ２）１−３−（チアゾール−２−イル）、−（ＣＨ２）１−３−（オキサゾール−２−イル）、−（ＣＨ２）１−３−（ピラゾール−１−イル）、−（ＣＨ２）１−３−（フラン−２−イル）、−（ＣＨ２）１−３−（チオフェン−２−イル）、−（ＣＨ２）１−３−（ピロール−１−イル）、−（ＣＨ２）１−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−イル）、又は−（ＣＨ２）１−３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−イル）である、態様２〜５５のいずれにも従う化合物。
態様７４：その遊離（非塩）型である、態様２〜７３のいずれにも従う化合物。
態様７５：医薬的に許容される塩の形態である、態様２〜７３のいずれにも従う化合物。
態様７６：その中に存在するどの「ヘテロシクリル」基も、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、オキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−４−イル、オキサゾリジン−５−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソオキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−４−イル、イソオキサゾリジン−５−イル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−４−イル、チアゾリジン−５−イル、イソチアゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−４−イル、イソチアゾリジン−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、チアン−２−イル、チアン−３−イル、チアン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、及びアゼパン−４−イルからなる群より選択され、ここでこれらの列挙した環のそれぞれは、ハロゲン、−ＮＨ２、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく、そしてここでこれらの列挙した環のいずれにもあるどの窒素原子も、化学的に実現可能である場合は酸化されていてもよく、そしてここでこれらの列挙した環のいずれにもあるどのイオウ原子も、化学的に実現可能である場合は１回又は２回酸化されていてもよい、態様１〜７５のいずれにも従う化合物。
態様７７：その中に存在するどの「ヘテロアリール」基も、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、２Ｈ−イソインドール−１−イル、２Ｈ−イソインドール−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、及びベンゾチオフェン−３−イルからなる群より選択され、ここでこれらの列挙した環のそれぞれは、ハロゲン、−ＮＨ２、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びフェニルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１〜７６のいずれにも従う化合物。
態様７８：その中に存在するどの「ヘテロアリーレン」基も、１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル、１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイル、１Ｈ−イミダゾール−２，５−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、オキサゾール−２，５−ジイル、チアゾール−２，４−ジイル、チアゾール−２，５−ジイル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル、及び２Ｈ−イソインドール−１，３−ジイルからなる群より選択され、ここでこれらの列挙した環のそれぞれは、ハロゲン、−ＮＨ２、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びフェニルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１〜７７のいずれにも従う化合物。
態様７９：態様１に従う化合物。
態様８０：Ｒ３が水素である、態様７９に従う化合物。
態様８１：Ｒ３がメチルである、態様７９に従う化合物。
態様８２：Ｒ３がエチルである、態様７９に従う化合物。
態様８３：Ｒ３がイソプロピルである、態様７９に従う化合物。
態様８４：Ｘ３が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４が
Figure 0005814948
である、態様７９〜８３のいずれにも従う化合物。
態様８５：Ｘ３が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１とＸ４が
Figure 0005814948
であり、そしてＸ２がＮである、態様７９〜８３のいずれにも従う化合物。
態様８６：Ｘ３が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１とＸ２が
Figure 0005814948
であり、そしてＸ４がＮである、態様７９〜８３のいずれにも従う化合物。
態様８７：Ｘ３が
Figure 0005814948
であって、Ｘ２とＸ４が
Figure 0005814948
であり、そしてＸ１がＮである、態様７９〜８３のいずれにも従う化合物。
態様８８：Ｘ２が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４が
Figure 0005814948
である、態様７９〜８３のいずれにも従う化合物。
態様８９：Ｘ２が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１とＸ４が
Figure 0005814948
であり、そしてＸ３がＮである、態様７９〜８３のいずれにも従う化合物。
態様９０：Ｘ２が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１とＸ３が
Figure 0005814948
であり、そしてＸ４がＮである、態様７９〜８３のいずれにも従う化合物。
態様９１：Ｘ２が
Figure 0005814948
であって、Ｘ３とＸ４が
Figure 0005814948
であり、そしてＸ１がＮである、態様７９〜８３のいずれにも従う化合物。
態様９２：Ｘ２が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４のうち２つがＮである、態様７９〜８３のいずれにも従う化合物。
態様９３：Ｘ３が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４のうち２つがＮである、態様７９〜８３のいずれにも従う化合物。
態様９４：Ｘ２が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４がＮである、態様７９〜８３のいずれにも従う化合物。
態様９５：Ｘ３が
Figure 0005814948
であって、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４がＮである、態様７９〜８３のいずれにも従う化合物。
態様９６：ｖが、０、１又は２である、態様７９〜９５のいずれにも従う化合物。
態様９７：ｖが１又は２である、態様７９〜９５のいずれにも従う化合物。
態様９８：ｖが１である、態様７９〜９５のいずれにも従う化合物。
態様９９：ｖが１であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の５位又は６位のいずれかに付く、態様７９〜９５のいずれにも従う化合物。
態様１００：ｖが１であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の６位に付く、態様７９〜９５のいずれにも従う化合物。
態様１０１：ｖが２であり、そして１つのＲ２がベンゾチアゾール環の６位に付く、態様７９〜９５のいずれにも従う化合物。
態様１０２：ｖが２であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の５位と６位に付く、態様７９〜９５のいずれにも従う化合物。
態様１０３：Ｒ２が、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｒｆ、又は−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｆであり、ここで該アルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様７９〜０２のいずれにも従う化合物。
態様１０４：Ｒ２が、−ハロゲン、−メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（２−ピリジル）、−Ｏ−（３−ピリジル）、又は−Ｏ−（４−ピリジル）である、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１０５：Ｒ２が、−ハロゲン、−メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、又は−Ｏ−（３−ピリジル）である、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１０６：Ｒ２が、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１０７：Ｒ２が−ＯＣＦ３である、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１０８：Ｒ２が−ＣＦ３である、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１０９：Ｒ２が−Ｆである、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１１０：Ｒ２が−Ｃｌである、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１１１：Ｒ２が−ＳＯ２ＣＨ３である、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１１２：Ｒ２が、メチル、エチル、又はイソプロピルである、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１１３：Ｒ２がメチルである、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１１４：Ｒ２が−ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１１５：Ｒ２が−Ｏ−フェニルである、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１１６：Ｒ２が、−Ｏ−（２−ピリジル）、−Ｏ−（３−ピリジル）、又は−Ｏ−（４−ピリジル）である、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１１７：Ｒ２が−Ｏ−（３−ピリジル）である、態様７９〜１０２のいずれにも従う化合物。
態様１１８：Ｒ４が、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−イソプロピル、−ｎ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２−Ｆ、−（ＣＨ２）１−２−Ｃｌ、−（ＣＨ２）１−２−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２−ＣＮ、−（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１−２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）１−２−ＳＨ、−（ＣＨ２）１−２−ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２−ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２−ＳＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ−ＣＨ３、又は−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２である、態様７９〜１１７のいずれにも従う化合物。
態様１１９：Ｒ４が、−メチル、−エチル、−イソプロピル、−イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、又は−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３である、態様７９〜１１７のいずれにも従う化合物。
態様１２０：Ｒ４が、−メチル、−エチル、−イソプロピル、又は−イソブチルである、態様７９〜１１７のいずれにも従う化合物。
態様１２１：Ｒ４がメチルである、態様７９〜１１７のいずれにも従う化合物。
態様１２２：Ｒ４が−エチルである、態様７９〜１１７のいずれにも従う化合物。
態様１２３：Ｒ４が−イソプロピルである、態様７９〜１１７のいずれにも従う化合物。
態様１２４：Ｒ４が−イソブチルである、態様７９〜１１７のいずれにも従う化合物。
態様１２５：Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３である、態様７９〜１１７のいずれにも従う化合物。
態様１２６：Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｆである、態様７９〜１１７のいずれにも従う化合物。
態様１２７：Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２である、態様７９〜１１７のいずれにも従う化合物。
態様１２８：Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３である、態様７９〜１１７のいずれにも従う化合物。
態様１２９：Ｒ１が、独立して、水素、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、又は−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルである、態様７９〜１２８のいずれにも従う化合物。
態様１３０：Ｒ１が、独立して、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、又は−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である、態様７９〜１２８のいずれにも従う化合物。
態様１３１：Ｒ１が、独立して、水素、−ＯＣＨ３、又は−Ｆである、態様７９〜１２８のいずれにも従う化合物。
態様１３２：Ｒ１が水素である、態様７９〜１２８のいずれにも従う化合物。
態様１３３：Ｒ１が−Ｆである、態様７９〜１２８のいずれにも従う化合物。
態様１３４：Ｒ１が−ＯＣＨ３である、態様７９〜１２８のいずれにも従う化合物。
態様１３５：Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、態様７９〜１２８のいずれにも従う化合物。
態様１３６：１以下のＲ１置換基が水素でない、態様７９〜１３５のいずれにも従う化合物。
態様１３７：Ｇが、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０ヘテロシクリル、又はＮＲｈＲｋであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＧが、−ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｙ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、又は
Figure 0005814948
｛式中、Ｙ３は、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｆ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、テトラヒドロフラン−２−イル−メチルオキシ、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４であり、ここでＹ４は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、又はピペラジン−１−イルである｝であり；
Ｌは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＲｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロシクリレンである；又は基：−Ｌ−Ｇは、−シアノであり；
Ｒ１は、水素又はＲａであり；
Ｒｃは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−シアノ、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＣＦ３、
ｈ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈ、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｈ、
ｋ）−ＮＲｈＲｋ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｎ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｑ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｓ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
ｔ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｕ）−ＮＲｈＳ（Ｏ）ｗＲｋ、又は
ｖ）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；そして
Ｒｘは、Ｒｙである、態様７９〜１３６のいずれにも従う化合物。
態様１３７：−Ｌ−Ｇが−シアノでない、態様７９〜１３６のいずれにも従う化合物。
態様１３８：Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である、態様７９〜１３６のいずれにも従う化合物。
態様１３９：Ｒ６が水素である、態様１３８に従う化合物。
態様１４０：Ｒ６がメチルである、態様１３８に従う化合物。
態様１４１：Ｇが−Ｎ（ＣＨ３）２である、態様１４０に従う化合物。
態様１４２：−Ｌ−Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋである、態様７９〜１３６のいずれにも従う化合物。
態様１４３：ＮＲｈＲｋが、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチル−ピペラジノ、又はモルホリノであり、ここで上述のそれぞれは、−（ＣＨ２）１−３−ＯＨで１回置換されていてもよい、態様１４２に従う化合物。
態様１４４：ＮＲｈＲｋが、ピロリジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジノ、又は４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペリジノである、態様１４３に従う化合物。
態様１４５：ＮＲｈＲｋがＮ［（ＣＨ２）２−ＯＨ］２である、態様１４２に従う化合物。
態様１４６：Ｌが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−でない、態様７９〜１３７のいずれにも従う化合物。
態様１４７：Ｌがヘテロシクリレンでない、態様７９〜１４６のいずれにも従う化合物。
態様１４８：Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−である、態様７９〜１３６のいずれにも従う化合物。
態様１４９：Ｇがメチル又は−ＣＦ３である、態様１４８に従う化合物。
態様１５０：Ｌが、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロアリーレンである、態様７９〜１３６のいずれにも従う化合物。
態様１５１：−Ｌ−Ｇが、イミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、又は５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルである、態様１５０に従う化合物。
態様１５２：Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、態様７９〜１３６のいずれにも従う化合物。
態様１５３：Ｇが、水素又は−Ｃ１−８アルキルであり、ここで該アルキル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１５２に従う化合物。
態様１５４：Ｇがメチル又はエチルである、態様１５３に従う化合物。
態様１５５：Ｇが水素である、態様１５３に従う化合物。
態様１５６：Ｇが、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０ヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様７９〜１３９のいずれにも従う化合物。
態様１５７：Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルである、態様１５６に従う化合物。
態様１５８：Ｇが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はイソブチルである、態様１５７に従う化合物。
態様１５９：Ｇが、メチル、エチル、又はｎ−プロピルである、態様１５７に従う化合物。
態様１６０：Ｇが、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、又は２，２，２−トリフルオロエチルである、態様１５７に従う化合物。
態様１６１：Ｇが２−シアノエチルである、態様１５７に従う化合物。
態様１６２：Ｇが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈによって１回置換された−Ｃ１−８アルキルである、態様１５７に従う化合物。
態様１６３：Ｇが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈである、態様１６２に従う化合物。
態様１６４：Ｒｈが水素又はメチルである、態様１６３に従う化合物。
態様１６５：Ｇが−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈである、態様１６２に従う化合物。
態様１６６：Ｒｈが水素又はメチルである、態様１６５に従う化合物。
態様１６７：Ｇが−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈである、態様１６２に従う化合物。
態様１６８：Ｒｈが水素又はメチルである、態様１６７に従う化合物。
態様１６９：Ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈである、態様１６２に従う化合物。
態様１７０：Ｒｈが水素又はメチルである、態様１６９に従う化合物。
態様１７１：Ｇが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋによって１回置換された−Ｃ１−８アルキルである、態様１５７に従う化合物。
態様１７２：ＧがＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｈＲｋである、態様１７１に従う化合物。
態様１７３：ＮＲｈＲｋが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノである、態様１７２に従う化合物。
態様１７４：ＮＲｈＲｋがチオモルホリノ又は１，１−ジオキソチオモルホリノである、態様１７２に従う化合物。
態様１７５：ＮＲｈＲｋが、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又は４−メチルピペラジノである、態様１７２に従う化合物。
態様１７６：ＮＲｈＲｋが、ピロリジノ、３−ヒドロキシ−ピロリジノ、３−メトキシ−ピロリジノ、３−アミノ−ピロリジノ、３−（メチルアミノ）−ピロリジノ、３−（ジメチルアミノ）−ピロリジノ、２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジノ、２−（ジメチルアミノカルボニル）−ピロリジノ、又は３，４−ジヒドロキシ−ピロリジノである、態様１７２に従う化合物。
態様１７７：ＮＲｈＲｋが、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−（メチルスルホニル）−ピペラジノ、又は４−（ジメチルアミノスルホニル）−ピペラジノである、態様１７２に従う化合物。
態様１７８：ＮＲｈＲｋが、ピペリジノ、３−ヒドロキシピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、２−（ヒドロキシメチル）−ピペリジノ、３−（ヒドロキシメチル）−ピペリジノ、４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジノ、３−メトキシ−ピペリジノ、４−（メトキシメチル）−ピペリジノ、４−（フルオロメチル）−ピペリジノ、４−（トリフルオロメチル）−ピペリジノ、４−シアノ−ピペリジノ、４−カルバモイル−ピペリジノ、４−（メチルアミノ）−ピペリジノ、４−（ジメチルアミノ）−ピペリジノ、４−（メチルアミノメチル）−ピペリジノ、又は４−（ジメチルアミノメチル）−ピペリジノである、態様１７２に従う化合物。
態様１７９：ＮＲｈＲｋがＮＨＲｋであり、ここでＲｋは、２−ヒドロキシプロピル、２−（メチルスルホニル）−エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、又は１−メチルピペリジン−３−イルである、態様１７２に従う化合物。
態様１８０：ＮＲｈＲｋがＮ（ＣＨ３）Ｒｋであり、ここでＲｋは、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、又はピペラジン−３−イルである、態様１７２に従う化合物。
態様１８１：ＮＲｈＲｋがＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２である、態様１７２に従う化合物。
態様１８２：Ｇが−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２である、態様１７１に従う化合物。
態様１８３：Ｇが−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジノ）である、態様１７１に従う化合物。
態様１８４：Ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｈＲｋであり、ここでＮＲｈＲｋは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、４−メチルピペラジノ、又はモルホリノである、態様１７１に従う化合物。
態様１８５：Ｇが−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２である、態様１７１に従う化合物。
態様１８６：Ｇが、−ＣＨ−［Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２］−［ＣＨ２ＯＨ］、−ＣＨ−［Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２］−［（ＣＨ２）４−ＮＨ２］、又は−ＣＨ−［Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２］−［（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）２］である、態様１５７に従う化合物。
態様１８７：Ｇが、−Ｏ−Ｒｈによって１回置換された−Ｃ１−８アルキルである、態様１５７に従う化合物。
態様１８８：Ｇが−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒｈである、態様１８７に従う化合物。
態様１８９：Ｒｈが、水素、メチル、又はエチルである、態様１８８に従う化合物。
態様１９０：Ｒｈが、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、又は２，２−ジフルオロエチルである、態様１８８に従う化合物。
態様１９１：Ｒｈがテトラヒドロフラン−２−イルメチルである、態様１８８に従う化合物。
態様１９２：Ｒｈが２−ヒドロキシエチルである、態様１８８に従う化合物。
態様１９３：Ｒｈが３−ヒドロキシプロピルである、態様１８８に従う化合物。
態様１９４：Ｒｈが２−メトキシエチルである、態様１８８に従う化合物。
態様１９５：Ｒｈが２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチルである、態様１８８に従う化合物。
態様１９６：Ｒｈが、２−ヒドロキシプロピル又は１−ヒドロキシプロプ−２−イルである、態様１８８に従う化合物。
態様１９７：Ｒｈが、２−シアノエチル、２−（メチルカルボニルアミノ）−エチル、又は２−（メチルスルホニルアミノ）−エチルである、態様１８８に従う化合物。
態様１９８：Ｒｈが、２−アミノエチル、２−（メチルアミノ）−エチル、又は２−（ジメチルアミノ）−エチルである、態様１８８に従う化合物。
態様１９９：Ｒｈがカルバモイルメチルである、態様１８８に従う化合物。
態様２００：Ｇが−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｒｈである、態様１８７に従う化合物。
態様２０１：Ｒｈが、水素、メチル、又はエチルである、態様２００に従う化合物。
態様２０２：Ｒｈが２−ヒドロキシエチルである、態様２００に従う化合物。
態様２０３：Ｇが、−（ＣＨ２）４−ＯＨ、−（ＣＨ２）５−ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＨ、又は−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨである、態様１８７に従う化合物。
態様２０４：Ｇが−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｒｈである、態様１８７に従う化合物。
態様２０５：Ｒｈが、水素、メチル、又はエチルである、態様２０４に従う化合物。
態様２０６：Ｇが−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨである、態様１５７に従う化合物。
態様２０７：Ｇが、−ＮＲｈＲｋによって１回置換された−Ｃ１−８アルキルである、態様１５７に従う化合物。
態様２０８：Ｇが−（ＣＨ２）２−ＮＲｈＲｋである、態様２０７に従う化合物。
態様２０９：ＮＲｈＲｋが、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノである、態様２０８に従う化合物。
態様２１０：ＮＲｈＲｋがメチルカルボニルアミノである、態様２０８に従う化合物。
態様２１１：ＮＲｈＲｋが、（ジメチルアミノ）メチルカルボニルアミノ、ヒドロキシメチルカルボニルアミノ、又は１−ヒドロキシエチルカルボニルアミノである、態様２０８に従う化合物。
態様２１２：ＮＲｈＲｋがメチルスルホニルアミノである、態様２０８に従う化合物。
態様２１３：ＮＲｈＲｋが、ピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、又は３−ヒドロキシピペリジノである、態様２０８に従う化合物。
態様２１４：ＮＲｈＲｋが、ピペリジノ、４，４−ジフルオロピペリジノ、又は３，３−ジフルオロピペリジノである、態様２０８に従う化合物。
態様２１５：ＮＲｈＲｋが、２−オキソ−ピロリジノ、２−オキソ−イミダゾリジノ、又は３−オキソ−ピペラジノである、態様２０８に従う化合物。
態様２１６：ＮＲｈＲｋが、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、モルホリノ、又は１，１−ジオキソ−チオモルホリノである、態様２０８に従う化合物。
態様２１７：Ｇが−（ＣＨ２）３−ＮＲｈＲｋである、態様２０７に従う化合物。
態様２１８：ＮＲｈＲｋが、アミノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノである、態様２１７に従う化合物。
態様２１９：ＮＲｈＲｋが、ピペリジノ、４−メチルピペラジノ、又はモルホリノである、態様２１７に従う化合物。
態様２２０：Ｇが−（ＣＨ２）４−ＮＲｈＲｋである、態様２０７に従う化合物。
態様２２１：ＮＲｈＲｋが、アミノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノである、態様２２０に従う化合物。
態様２２２：Ｇが−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクリルであり、ここで該アルキレン及びヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１５６に従う化合物。
態様２２３：Ｇが−ＣＨ２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、Ｒｃより選択される置換基で１回置換されていてもよい、態様２２２に従う化合物。
態様２２４：ヘテロシクリル基が、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、モルホリン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（ジメチルアミノメチルカルボニル）−ピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、又は１−メチル−ピペラジン−２−イルである、態様２２３に従う化合物。
態様２２５：Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルである、態様１５６に従う化合物。
態様２２６：Ｇが、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、４−カルボキシ−シクロヘキシル、又は４−（ジメチルアミノカルボニル）−シクロヘキシルである、態様２２５に従う化合物。
態様２２７：Ｇが、１−カルボキシ−シクロプロピル、１−（エトキシカルボニル）−シクロプロピル、又は１−（ジメチルアミノ−カルボニル）−シクロプロピルである、態様２２５に従う化合物。
態様２２８：ＧがＣ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキレン及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１５６に従う化合物。
態様２２９：Ｇが−ＣＨ２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）である、態様２２８に従う化合物。
態様２３０：Ｇが−（ＣＨ２）２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）である、態様２２８に従う化合物。
態様２３１：Ｇが−ＣＨ２−［４−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキシル］である、態様２２８に従う化合物。
態様２３２：Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロシクリルである、態様１５６に従う化合物。
態様２３３：Ｇが、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−カルボキシ−ピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（ジメチル−アミノカルボニル）ピペリジン−４−イル、又は１−（ジメチルアミノメチルカルボニル）−ピペリジン−４−イルである、態様２３２に従う化合物。
態様２３４：Ｇがピペリジン−３−イル又は１−（ジメチルアミノメチルカルボニル）−ピペリジン−３−イルである、態様２３２に従う化合物。
態様２３５：Ｇが１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルである、態様２３２に従う化合物。
態様２３６：Ｇが、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ピロリジン−３−イル、１−（１−ヒドロキシエチルカルボニル）−ピロリジン−３−イル、１−（２−カルボキシエチル）−ピロリジン−３−イル、又は１−（２−メチルスルホニルアミノ−エチル）−ピロリジン−３−イルである、態様２３２に従う化合物。
態様２３７：Ｇが、−Ｓ−Ｒｈによって１回置換された−Ｃ１−８アルキルである、態様１５７に従う化合物。
態様２３８：Ｇが−（ＣＨ２）２−Ｓ−Ｒｈである、態様２３７に従う化合物。
態様２３９：Ｒｈがメチル又はエチルである、態様２３８に従う化合物。
態様２４０：Ｒｈが２−ヒドロキシエチルである、態様２３８に従う化合物。
態様２４１：Ｇが−（ＣＨ２）３−Ｓ−Ｒｈである、態様２３７に従う化合物。
態様２４２：Ｒｈがメチルである、態様２４１に従う化合物。
態様２４３：Ｇが、−ＳＯ２−Ｒｈによって１回置換された−Ｃ１−８アルキルである、態様１５７に従う化合物。
態様２４４：Ｇが−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−Ｒｈである、態様２４３に従う化合物。
態様２４５：Ｒｈがメチル又はエチルである、態様２４４に従う化合物。
態様２４６：Ｒｈが２−ヒドロキシエチルである、態様２４４に従う化合物。
態様２４７：Ｇが−（ＣＨ２）３−ＳＯ２−Ｒｈである、態様２４３に従う化合物。
態様２４８：Ｒｈがメチルである、態様２４７に従う化合物。
態様２４９：Ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＲｈＲｋであり、ここでＮＲｈＲｋは、ピロリジノ、ピペリジノ、４−メチル−ピペラジノ、モルホリノ、又はジメチルアミノである、態様１５６に従う化合物。
態様２５０：Ｇが１−（２−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−３−イル又は１−（１−ヒドロキシエチルカルボニル）−ピロリジン−３−イルである、態様１５６に従う化合物。
態様２５１：Ｇが１−（ジメチルアミノメチルカルボニル）−ピペリジン−４−イルである、態様１５６に従う化合物。
態様２５２：Ｇが−（ＣＨ２）３−５−ＯＨである、態様１５６に従う化合物。
態様２５３：Ｇが４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルである、態様１５６に従う化合物。
態様２５４：Ｇが−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である、態様１５６に従う化合物。
態様２５５：Ｇが４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルである、態様１５６に従う化合物。
態様２５６：Ｇが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｈＲｋであり、ここでＮＲｈＲｋは、３−ヒドロキシ−ピロリジノ又は３−（ジメチル−アミノ）−ピロリジノである、態様１５６に従う化合物。
態様２５７：Ｇが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｈＲｋであり、ここでＮＲｈＲｋはモルホリノである、態様１５６に従う化合物。
態様２５８：Ｇが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｈＲｋであり、ここでＮＲｈＲｋは、４−ヒドロキシ−ピペリジノ、４−メトキシ−ピペリジノ、４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジノ、３−ヒドロキシ−ピペリジノ、３−メトキシ−ピペリジノ、３−（ヒドロキシメチル）−ピペリジノ、又は４，４−ジフルオロピペリジノである、態様１５６に従う化合物。
態様２５９：Ｇが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｈＲｋであり、ここでＮＲｈＲｋはジメチルアミノである、態様１５６に従う化合物。
態様２６０：Ｇが−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨである、態様１５６に従う化合物。
態様２６１：Ｇが−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である、態様１５６に従う化合物。
態様２６２：Ｇが−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨである、態様１５６に従う化合物。
態様２６３：ＬがＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｇは、ヘテロアリール基によって１回置換されたＣ１−８アルキルであり、ここで該ヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様７９〜１３６のいずれにも従う化合物。
態様２６４：Ｇが、−ＣＨ２−（２−フリル）、−ＣＨ２−（２−チエニル）、−ＣＨ２−（２−オキサゾリル）、又は−ＣＨ２−（２−チアゾリル）である、態様２６３に従う化合物。
態様２６５：Ｇが、−（ＣＨ２）２−３−（１−ピロリル）、−（ＣＨ２）２−３−（１−ピラゾリル）、又は−（ＣＨ２）２−３−（１−イミダゾリル）である、態様２６３に従う化合物。
態様２６６：ＬがＣ（Ｏ）ＮＨであり、そしてＧは、フェニル基によって１回置換されたＣ１−８アルキルであり、ここで該フェニル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様７９〜１３６のいずれにも従う化合物。
態様２６７：Ｇが−（−ＣＨ２）１−２−（４−ヒドロキシフェニル）又は−（−ＣＨ２）１−２−（４−メトキシ−３−ヒドロキシフェニル）である、態様２６６に従う化合物。
態様２６８：ＬがＣ（Ｏ）ＮＨであり、そしてＧが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）である、態様７９〜１３６のいずれにも従う化合物。
態様２６９：ＬがＣ（Ｏ）ＮＨであり、そしてＧが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ピペリジノ］である、態様７９〜１３６のいずれにも従う化合物。
態様２７０：遊離酸又は遊離塩基の形態である、態様１〜２６９のいずれにも従う化合物。
態様２７１：医薬的に許容される塩の形態である、態様１〜２６９のいずれにも従う化合物。
実施例中の経路は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を合成する方法を例解する。当業者は、本発明の化合物が本明細書に具体的に記載される方法とは別の方法によって、本明細書に記載の方法の適用、及び／又は例えば、当該技術分野で知られた方法によるその適用によって作製し得ることを理解されよう。
有用な生物学的活性を有する、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の例を「実施例」のセクションと表１に収載する。以下に記載の「生物学的アッセイ」を使用して、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＨＭＯＸ１のレベル又は活性を高める能力を立証した。下記に示す化学構造では、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ＯＭｅ＝メトキシ、ＯＥｔ＝エトキシ、等を含めて、標準的な化学の略語が使用される場合がある。いくつかの例では、その名称が化合物の塩型を引用する場合があることに注意されたい。こういった例では、対応する構造が対イオンの存在を示さない場合があるとしても、その化合物の塩型を作製した。塩酸塩の形態で作製した化合物では、どの名称も構造も対イオン間の特別な化学量論関係を引用するものではない。
表１
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ＨＭＯＸ１のレベル又は活性を高める化合物は、限定されないが、動脈硬化症及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；糖尿病と糸球体腎症のような糖尿病関連合併症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症のような脳神経変性疾患；喘息；慢性閉塞性肺疾患；皮膚疾患；黄斑変性、白内障、光網膜症、及び未熟児網膜症が含まれる眼疾患；及び癌のような、酸化ストレスと少なくとも一部関連している可能性がある疾患又は状態を治療するのに潜在的に有用である。
故に、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、これら疾患の１以上の治療に有用であり得る。
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２７１（上記に引用した）のいずれもの化合物（又は塩）を含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様において、該医薬組成物は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）と医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はこれらの混合物を含む。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠剤、水性又は油性の懸濁液剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として、経口使用に適した形態であり得る。経口使用に企図される組成物は、どの既知の方法に従って製造してもよくて、そのような組成物は、医薬品として洗練されて美味な調製品を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適している無害な医薬的に許容される賦形剤と混合して含有してよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒及び崩壊剤（例えば、コーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア）；及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク）である。錠剤は、被覆しなくても、あるいは、それらは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、それによってより長い期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によって被覆してもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を利用してよい。それらはまた、制御放出用の浸透療法錠剤を成形するために、米国特許第４，３５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆してよい。
別の態様において、経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセル剤、又は有効成分が水又はオイル媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提示してよい。
別の態様において、該組成物は、水性懸濁液剤を含む場合がある。水性懸濁液剤は、活性化合物を水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合して含有してよい。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム）であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然に存在するホスファチド、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチルレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。水性懸濁液剤はまた、１以上の着色剤、１以上の香味剤、及び１以上の甘味剤（ショ糖又はサッカリンのような）を含有してよい。
また、油性懸濁液剤は、有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油）に、又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁させることによって製剤化してよい。油性懸濁液剤は、濃化剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してよい。美味な経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してよい。
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散可能な散剤及び顆粒剤は、活性化合物を分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤と混合して提供する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記に言及したものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在してよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば、流動パラフィン）、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン）、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。乳剤はまた、甘味剤と香味剤を含有してよい。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、シロップ剤又はエリキシル剤を含む場合がある。シロップ剤とエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖）とともに製剤化してよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤、及び着色剤を含有してよい。この医薬組成物は、注射可能な無菌の水性又は油性懸濁液剤の形態であってよい。この懸濁液剤は、上記に記載の好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して、既知の方法に従って製剤化してよい。この無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無害な希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤）であってよい。利用し得る、許容される担体及び溶媒には、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、簡便には、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として利用する。この目的のために、合成のモノ若しくはジグリセリドを使用して、どの無刺激性の不揮発性油も利用してよい。加えて、注射可能製剤の調製には、オレイン酸のような脂肪酸が使用される。
本発明の医薬組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与用の坐剤の形態であり得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であるので、直腸中で融けてその薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができる。このような材料には、例えば、ココア脂とポリエチレングリコールが含まれる。
ある態様において、局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤、又は懸濁液剤、等が利用され得る。この適用の目的には、局所適用剤に、洗口剤と含漱剤が含まれる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩はまた、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与され得る。リポソーム剤は、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような多様なリン脂質より成形され得る。
塩基性又は酸性の基が構造中に存在する、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩も、本発明の範囲内に含まれる。「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的にも、他の点でも、望まれないものではなくて、一般的には、その遊離塩基を好適な有機又は無機酸と反応させることによって、又はその酸を好適な有機又は無機塩基と反応させることによって製造される、本発明の化合物の塩を意味する。代表的な塩には、以下の塩が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム、及び吉草酸塩。−ＣＯＯＨのような酸性の置換基が存在する場合、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩、等を剤形としての使用に生成することができる。アミノのような塩基性の基又はピリジルのような塩基性へテロアリール残基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩、等のような酸性塩には、Stephen M. Berge, et al., J. Pharm. Sci., Vol 66 (1), pp.1-19 (1977) に引用される医薬的に許容される塩に関連した酸が含まれる。
このように、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と１以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）と１以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）を医薬品における使用に提供する。
さらに本発明は、１以上の医学的に有効な活性化合物と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、同時的、後続的、又は連続的な投与への使用を提供する。本発明はまた、１以上の医学的に有効な活性化合物と組み合わせた、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）の、同時的、後続的、又は連続的な投与への使用を提供する。このような医学的に有効な有効成分の例には、限定されないが、Ｎｒｆ２アクチベータ、抗酸化剤、解毒剤、及び抗炎症剤が含まれる。１つの態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）と、Ｎｒｆ２アクチベータ、抗酸化剤、解毒剤、及び抗炎症剤より選択される少なくとも１つの他の医学的に有効な有効成分を含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２アクチベータ、抗酸化剤、解毒剤、及び抗炎症剤より選択される少なくとも１つの他の医学的に有効な有効成分と組み合わせた、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）の、同時的、後続的、又は連続的な投与への使用を提供する。
Ｎｒｆ２アクチベータの例には、スルホラファン、アビシン、１５ｄＰＧＪ２、キサントフモール、クルクミン、カルノソール、ゼルンボン、イソチオシアネート、α−リポ酸、オルチプラズ（４−メチル−５−［２−ピラジニル］−１，２−ジチオール−３−チオン）、１，２−ジチオール−３−チオン、及び２，３−ブチル−４−ヒドロキシアニソールが含まれる。
抗酸化剤の例には、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カロテノイド、レチノイド、ポリフェノール、フラボノイド、リグナン、セレン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸塩、二ナトリウムカルシウム、アセチルシステイン、プロブコール、及びｔｅｍｐｏが含まれる。
解毒剤の例には、ジメチルカプロール、グルタチオン、アセチルシステイン、メチオニン、炭酸水素ナトリウム、メシル酸デフェロキサミン、エデト酸二ナトリウムカルシウム、塩酸トリエンチン、ペニシラミン、及び医薬用木炭が含まれる。
抗炎症剤には、ステロイド性抗炎症剤と非ステロイド性抗炎症剤が含まれる。ステロイド性抗炎症剤の例には、酢酸コーチゾン、ヒドロコーチゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、メチルプレドニン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、及びベタメタゾンが含まれる。非ステロイド性抗炎症剤の例には、アスピリン、ジフルニサール、アスピリン＋アスコルビン酸、及びジアルミン酸アスピリンのようなサリチル酸非ステロイド性抗炎症剤；ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、フェンブフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、ナブメトン、モフェゾラク、及びエトドラグのようなアリール酸非ステロイド性抗炎症剤；メフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、及びフロクタフェニンのようなフェナム酸非ステロイド性抗炎症剤；イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、及びザルトプロフェンのようなプロピオン酸非ステロイド性抗炎症剤；ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、及びメロキシカムのようなオキシカム非ステロイド性抗炎症剤；及び、塩酸チアラミド、エピリゾール、及びエモルファゾンのような塩基性非ステロイド性抗炎症剤が含まれる。
使用の方法
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物は、被検者において、転写因子のＮｒｆ２の活性化によって、ＨＭＯＸ１の活性及び／又は量を高めることによって、又はＲＯＳの量を低下させることによって治療可能である疾患又は状態の治療に使用し得る。この治療は、全身性又は標的指向性であり得て、例えば、人体中の単球及びマクロファージに見出される誘導型ヘム−オキシゲナーゼへ標的指向することができる。
被検者において、転写因子のＮｒｆ２の活性化によって、ＨＭＯＸ１の活性及び／又は量を高めることによって、又はＲＯＳの量を低下させることによって治療可能であり得る疾患又は状態の例には、脳神経変性疾患、眼疾患、皮膚疾患、喘息、癌、動脈硬化症と、これらに関連した疾患又は状態が含まれる。脳神経変性疾患の例には、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症が含まれる。さらに、眼疾患の例には、加齢黄斑変性、白内障、光網膜症、及び未熟児網膜症が含まれる。慢性炎症性疾患の具体例には、脈管炎、肺気管支炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、肝炎、膵炎、皮膚炎、食道炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び結膜炎が含まれる。治療可能であり得る状態のさらなる例には、血栓症と腎臓の疾患が含まれる。このように、本発明は、上記に列挙した疾患又は状態の１つを治療するために、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を被検者へ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。
１つの態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）の少なくとも０．１ミリグラムをヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性炎症を治療するために態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、慢性関節リウマチ、慢性炎症性腸疾患、多発性硬化症、喘息、気道炎症疾患、腱炎、及び脳の慢性炎症より選択される疾患又は状態を治療するために態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。
別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）を医薬品における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）を慢性炎症の治療における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）を慢性炎症の予防における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）を慢性関節リウマチ、慢性炎症性腸疾患、多発性硬化症、喘息、気道炎症疾患、腱炎、及び脳の慢性炎症より選択される疾患又は状態の治療における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）を慢性関節リウマチ、慢性炎症性腸疾患、多発性硬化症、喘息、気道炎症疾患、腱炎、及び脳の慢性炎症より選択される疾患又は状態の予防における使用に提供する。
別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）の、慢性炎症の治療用医薬品の製造への使用を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）の、慢性炎症の予防用医薬品の製造への使用を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）の、慢性関節リウマチ、慢性炎症性腸疾患、多発性硬化症、喘息、気道炎症疾患、腱炎、及び脳の慢性炎症より選択される疾患又は状態の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）の、慢性関節リウマチ、慢性炎症性腸疾患、多発性硬化症、喘息、気道炎症疾患、腱炎、及び脳の慢性炎症より選択される疾患又は状態の予防用医薬品の製造への使用を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）の、慢性関節リウマチ、慢性炎症性腸疾患、多発性硬化症、喘息、気道炎症疾患、腱炎、及び脳の慢性炎症より選択される疾患又は状態の予防用医薬品の製造への使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）の、慢性関節リウマチ、慢性炎症性腸疾患、多発性硬化症、喘息、気道炎症疾患、腱炎、及び脳の慢性炎症より選択される疾患又は状態の予防用医薬品の製造への使用を提供する。
別の態様において、本発明は、被検者においてＨＭＯＸ１の活性又は量を高めるために態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）の、ヒトにおいてＨＭＯＸ１の活性又は量を高めるための医薬品の製造への使用を提供する。
別の態様において、本発明は、動脈硬化症、末梢血管系疾患、血栓症、虚血−再灌流イベント、鬱血性心不全、原発性及び続発性肺動脈高血圧症、及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；急性細尿管壊死のような腎疾患；糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症を含む糸球体腎炎と、動脈瘻の維持が含まれる透析の補助ケア；気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、肺浮腫、喘息、肺気腫、サルコイドーシスが含まれる肺疾患；胆汁鬱滞のような瘢痕化及び線維症をもたらす肝疾患、Ｂ型及びＣ型肝炎感染症、肝硬変が含まれる肝疾患；慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、及び乾癬が含まれる自己免疫疾患とその合併症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患；皮膚疾患；黄斑変性、白内障、光網膜症、及び糖尿病の網膜症、未熟児網膜症が含まれる眼疾患；及び癌；移植片生存能の向上と虚血傷害の抑制が含まれる移植用の補助ケアより選択される疾患又は状態を治療するために態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。
別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）を、動脈硬化症、末梢血管系疾患、血栓症、虚血−再灌流イベント、鬱血性心不全、原発性及び続発性肺動脈高血圧症、及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；急性細尿管壊死のような腎疾患；糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症を含む糸球体腎炎と、動脈瘻の維持が含まれる透析の補助ケア；気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、肺浮腫、喘息、肺気腫、サルコイドーシスが含まれる肺疾患；胆汁鬱滞のような瘢痕化及び線維症をもたらす肝疾患、Ｂ型及びＣ型肝炎感染症、肝硬変が含まれる肝疾患；慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、及び乾癬が含まれる自己免疫疾患とその合併症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患；皮膚疾患；黄斑変性、白内障、光網膜症、及び糖尿病の網膜症、未熟児網膜症が含まれる眼疾患；及び癌；移植片生存能の向上と虚血傷害の抑制が含まれる移植用の補助ケアより選択される疾患又は状態の治療における使用に提供する。
別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）を、動脈硬化症、末梢血管系疾患、血栓症、虚血−再灌流イベント、鬱血性心不全、原発性及び続発性肺動脈高血圧症、及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；急性細尿管壊死のような腎疾患；糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症を含む糸球体腎炎と、動脈瘻の維持が含まれる透析の補助ケア；気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、肺浮腫、喘息、肺気腫、サルコイドーシスが含まれる肺疾患；胆汁鬱滞のような瘢痕化及び線維症をもたらす肝疾患、Ｂ型及びＣ型肝炎感染症、肝硬変が含まれる肝疾患；慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、及び乾癬が含まれる自己免疫疾患とその合併症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患；皮膚疾患；黄斑変性、白内障、光網膜症、及び糖尿病の網膜症、未熟児網膜症が含まれる眼疾患；及び癌；移植片生存能の向上と虚血傷害の抑制が含まれる移植用の補助ケアより選択される疾患又は状態の予防における使用に提供する。
別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）の、動脈硬化症、末梢血管系疾患、血栓症、虚血−再灌流イベント、鬱血性心不全、原発性及び続発性肺動脈高血圧症、及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；急性細尿管壊死のような腎疾患；糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症を含む糸球体腎炎と、動脈瘻の維持が含まれる透析の補助ケア；気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、肺浮腫、喘息、肺気腫、サルコイドーシスが含まれる肺疾患；胆汁鬱滞のような瘢痕化及び線維症をもたらす肝疾患、Ｂ型及びＣ型肝炎感染症、肝硬変が含まれる肝疾患；慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、及び乾癬が含まれる自己免疫疾患とその合併症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患；皮膚疾患；黄斑変性、白内障、光網膜症、及び糖尿病の網膜症、未熟児網膜症が含まれる眼疾患；及び癌；移植片生存能の向上と虚血傷害の抑制が含まれる移植用の補助ケアより選択される疾患又は状態の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
別の態様において、本発明は、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）の、動脈硬化症、末梢血管系疾患、血栓症、虚血−再灌流イベント、鬱血性心不全、原発性及び続発性肺動脈高血圧症、及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；急性細尿管壊死のような腎疾患；糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症を含む糸球体腎炎と、動脈瘻の維持が含まれる透析の補助ケア；気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、肺浮腫、喘息、肺気腫、サルコイドーシスが含まれる肺疾患；胆汁鬱滞のような瘢痕化及び線維症をもたらす肝疾患、Ｂ型及びＣ型肝炎感染症、肝硬変が含まれる肝疾患；慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、及び乾癬が含まれる自己免疫疾患とその合併症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患；皮膚疾患；黄斑変性、白内障、光網膜症、及び糖尿病の網膜症、未熟児網膜症が含まれる眼疾患；及び癌；移植片生存能の向上と虚血傷害の抑制が含まれる移植用の補助ケアより選択される疾患又は状態の予防用医薬品の製造への使用を提供する。
上記に記載の方法又は使用のいずれでも、態様１〜２７１のいずれもの化合物（又は塩）を、上記に記載のような医薬製剤の一部として被検者へ投与してよい。
本発明の化合物を製造するための方法で使用する一般手順を下記に記載する。
実験全般のセクション
ＬＣ−ＭＳデータは、Ｍｕｘ−ＵＶ２４８８マルチチャネルＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２１５ｎｍ及び２５４ｎｍで記録する）とＳｅｐａｘ ＧＰ−Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ，粒径５ミクロン）カラムを使用する Leap Technologies ＨＴＳ ＰＡＬ Ａｕｔｏサンプラーを取り付けた４台のＷａｔｅｒｓ（登録商標）１５２５バイナリーＨＰＬＣポンプを操作する、並列ＭＵＸＴＭシステムでの勾配溶出を使用して入手する。全般に、３分の勾配を２５％ Ｂ（９７．５％アセトニトリル、２．５％水、０．０５％ ＴＦＡ）及び７５％ Ａ（９７．５％水、２．５％アセトニトリル、０．０５％ ＴＦＡ）〜１００％ Ｂへ操作する。このシステムは、エレクトロスプレーイオン化を使用するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計とインターフェイスしている。ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを利用する。すべてのＭＳデータは、他に注記しなければ、ポジティブモードで入手した。報告するｍ／ｚデータは、Ｍ＋イオンに対して約±１の範囲内で概ね正確である。
１Ｈ ＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎ（登録商標）Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ分光計で入手して、化学シフトは、残留溶媒プロトンシグナル（例、ＣＤＣｌ３中の残留ＣＨＣｌ３）又は内部標準としてのＴＭＳシグナルのいずれかを使用して参照した。ある実験ではマイクロ波加熱手順を使用して、これらの事例では、加圧されたガラス反応容器の上昇温度での使用が含まれる、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波合成システム（ＣＥＭ，ノースカロライナ州マシューズ、アメリカ）を使用した。
すべての試薬と（無水溶媒が含まれる）溶媒が市販されていて、他に記載しなければ、受領したまま使用した。グリニャール試薬及び有機リチウム試薬のすべての溶液剤が市販されていて、受領したまま、そしてそれらのラベルに収載される濃度で使用した。反応物は、ほとんどの場合、磁気撹拌装置と磁気撹拌子を使用して撹拌する。空気に敏感な試薬を使用する反応は、すべて不活性気体の下で操作した。マイクロ波発生装置を使用して加熱しない反応では、実験の部で報告する反応温度は、反応容器の周囲に置かれた油浴又は冷却浴の温度を意味する。マイクロ波発生装置を使用して実施する反応では、その温度は、マイクロ波装置によって報告される温度を意味する。
略語
以下は、本明細書において使用するいくつかの通常の略語の定義である。本明細書では、その意味が当該技術分野でよく知られている他の略語をが利用する場合もある。
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
１Ｈ ＮＭＲ＝プロトンＮＭＲ分析
ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ＝塩酸
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法分析
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＯＡｃ＝酢酸（イオン）
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
チオＣＤＩ＝１，１’−チオカルボニルジイミダゾール
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｒｔ又はＲＴ＝室温
ｈ＝時間
ｍｉｎ＝分
Ｍ＝モル濃度
Ｎ＝規定濃度
μＬ＝μｌ＝マイクロリットル
ｍＬ＝ｍｌ＝ミリリットル
μｇ＝マイクログラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｇ＝グラム
一般手順Ａ：ｏ又はｐ−ニトロハロアレーンのＩｐｓｏ置換
ニトロハロアレーンのＤＭＦ溶液へアミン又はナトリウムアルコキシドを加えて、この反応混合物を室温で１６時間撹拌する。これを水へ注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空下に濃縮して生成物を得て、これをさらに精製せずに、次の工程に直接使用する。
一般手順Ｂ：ニトロ基のアミンへの還元
このニトロ化合物のメタノール溶液へ１０％ Ｐｄ／Ｃを加える。生じる混合物をＨ２雰囲気下に室温で１６時間撹拌する。次いで、この内容物をセライトのパッド又はシリカゲルに通して濾過して、固形物を数分量のメタノールで洗浄する。濾液と洗液を合わせて蒸発させて対応するアミンを得て、これをさらに精製せずに、次の工程に直接使用する。
一般手順Ｃ：アミノベンゾチアゾールの生成
このアニリンの酢酸懸濁液へイソチオシアン酸カリウムを加えて、この反応混合物をそのまま室温で１０分間撹拌した。次いで、臭素の溶液（酢酸（２０ｍＬ）中１．５ｍＬ）を２０分にわたり加える。この反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、氷冷水の上へ注ぎ、２８％水酸化アンモニウム水溶液でアルカリ性にして、生じる沈殿を濾過し、水で洗浄して減圧下に乾燥させて、所望の置換アミノベンゾチアゾールを得る。この生成物は、さらに精製せずに次の工程に使用する。
一般手順Ｄ：チオ尿素生成とアミノベンゾイミダゾールへのその変換
アミンのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ１，１’−チオカルボニルイミダゾールを加えて、この反応混合物を９０〜１００℃で（１〜２４時間）撹拌する。この反応混合物へ室温でＥＤＣを加えて、６０℃で５分間撹拌する。この反応混合物へ室温で置換フェニレンジアミンを加えて、９０℃で１６時間撹拌する。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、氷冷水へ注いで、固形物を濾過によって採取する。このように入手した粗生成物をＤＣＭ−メタノール（９：１）での摩砕によって精製する。
一般手順Ｅ：安息香酸エステルの加水分解
エステルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）溶液へＬｉＯＨの水溶液を加えて、生じる混合物を６０℃で１６時間撹拌する。反応の完了後、この混合物を真空下に濃縮する。生じる懸濁液のｐＨを６Ｎ ＨＣｌの滴下によって約３のｐＨへ調整して、沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄して真空下に乾燥させる。この所望のカルボン酸を精製せずに使用する。
一般手順Ｆ：ＨＢＴＵをカップリング試薬として使用するアミド生成
カルボン酸の乾燥ＤＭＦ（５〜１０ｍＬ）溶液へＤＩＥＡに続いてＨＢＴＵを加えて、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、アミンを加えて、この反応物を室温で１６時間撹拌する。この内容物を氷水で希釈して、生成物を沈殿させる。純粋な生成物を、濾過後に、後続の水及びＤＣＭ／メタノールでの洗浄で、又はヘキサン／酢酸エチル（８０：２０〜６０：４０）を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるいずれかで単離する。
一般手順Ｇ：アルキルニトリル還元
水素化アルミニウムリチウムを乾燥エーテル（５０ｍＬ）に懸濁させて、窒素雰囲気下に０℃へ冷やす。乾燥エーテル（１２．５ｍＬ）中のニトリルを滴下して、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。冷やして、激しく撹拌しながら、水（３ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２０％，３ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）を加える。このエーテル溶液をデカントして、残渣をエーテル（２ｘ１２．５ｍＬ）で洗浄する。このエーテル分量を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮する。
一般手順Ｈ：アルコールのフッ素化
０℃へ冷やした、このアルコールのＤＣＭ懸濁液へビス（２−メトキシエチル）アミノイオウ・三フッ化物を滴下する。この反応物をそのまま室温へ戻して、６時間撹拌する。次いで、これを０℃へ冷やして、水（３ｍＬ）を滴下する。水相をＤＣＭ（２ｘ３ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮する。
一般手順Ｉ：イミダゾール生成
工程１：先のアリールニトリル（一般手順Ｄに従って入手した生成物）を無水エタノール（２５ｍＬ）に溶かして、この溶液へ塩化水素ガスを−１０℃で３０分以内に注意深くカニューレ注入する。この反応混合物を密封して、室温で１６時間撹拌して、エチルイミド酸アリールを得る。次いで、この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用する。
工程２：エチルイミド酸アリールのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液へアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールとＡｃＯＨを加える。次いで、この混合物を６０℃まで加熱して、２時間撹拌する。次いで、この反応混合物を冷却して、真空下に濃縮する。この粗製の材料を再びＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶かして、この混合物へ塩酸（０．２ｍＬ，水中６Ｎ）を加えて、８５℃で１６時間還流する。次いで、この反応の完了後、この混合物を真空下に濃縮してトリエチルアミンで塩基性にして、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５〜８０：２０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のイミダゾール（収率：５３〜７６％）を得る。
一般手順Ｊ：トリアゾール生成
方法Ａ：ベンズアミドのトルエン（１０ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを加えて、１１０℃まで加熱して、３時間還流させる。次いで、この反応混合物を冷却して、真空下に濃縮する。次いで、この残渣をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えて、この溶液を１００℃まで加熱して、この温度で４時間撹拌する。この反応の完了後、この混合物を濃縮して、冷たい飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）と塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮する。次いで、この残渣を、ＤＣＭ：酢酸エチル（７０：３０〜５０：５０）を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のトリアゾール（収率：５８〜６６％）を得る。
方法Ｂ：エチルイミド酸アリールのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液へギ酸又は酢酸ヒドラジドを加える。次いで、この反応混合物を４時間還流させる。この混合物を真空下に濃縮して、ＤＣＭ：酢酸エチル（７０：３０〜４０：６０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のトリアゾール（収率：４７〜６１％）を得る。
一般手順Ｋ：メチルエステル生成
氷浴を使用して０℃へ冷やした、この安息香酸のメタノール溶液へ塩化チオニルを滴下する。次いで、この反応混合物を５０℃で５時間加熱する。溶媒を蒸発させて、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加える。相を分離させて、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過する。溶媒を蒸発させて、純粋なメチルエステルを得る。
一般手順Ｌ：ｔ−Ｂｏｃ基を外してアリールアミンを得ること
アリールアミノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を塩酸（３当量で、ジオキサン中４．０Ｎ溶液）へ室温で加えて、３時間撹拌する。この反応の完了後、この混合物を真空下に濃縮して、残渣をエーテル（１０ｍｌ）で洗浄して、望まれない有機不純物を除去してから、ＤＣＭ：ヘキサン（２：８）で摩砕して、所望のアミン（収率：７７〜８５％）を塩酸塩として得る。
一般手順Ｍ：アルキルスルホンのアルキルスルフィドからの生成
アルキルスルフィドのＤＣＭ溶液に過酢酸（２当量、酢酸中３２重量％溶液）を−１０℃で加える。次いで、この反応混合物を室温で２〜６時間撹拌する。この反応の完了後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）へ注いでＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮する。次いで、残渣をＤＣＭ：ヘキサン（２：８）で摩砕して、所望のスルホンを得る。必要ならば、ＤＣＭ：酢酸エチル（８０：２０〜６０：４０）を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して、所望のスルホン（収率：８８〜９６％）を得る。
一般手順Ｎ：ＤＰＰＡをカップリング試薬として使用するアミド生成
カルボン酸の乾燥ＤＭＦ溶液へＤＩＥＡに続いてＤＰＰＡを加えて、この反応混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、先のアミンを加えて、この反応物を室温で２時間撹拌する。この内容物を氷水で希釈して、生成物を沈殿させる。純粋な生成物を、濾過後に、後続の水及びＤＣＭ／メタノールでの洗浄で、又はヘキサン／酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるいずれかで単離する。
一般手順Ｏ：Ｆｍｏｃ脱保護化
アミンのカルバミン酸フルオレニルメチルのＤＭＦ溶液へ室温で２０％（ｖ／ｖ）ピペリジンを加える。次いで、この反応混合物２時間撹拌する。この反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ加える。相を分離させて、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過する。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、ＤＣＭ：メタノールを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
一般手順Ｐ：還元的アミノ化
アミンのＤＣＭ溶液へ室温でアルデヒドとトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加える。次いで、この反応混合物を２〜８時間撹拌する。この反応物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ加える。相を分離させて、水相をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過する。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、ＤＣＭ：メタノールを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
一般手順Ｑ：スルホンアミド生成
アミンのＤＣＭ溶液へ０℃でトリエチルアミンを加えて、塩化スルホニルの滴下を続ける。次いで、この反応混合物を０℃で２０分間撹拌してから、室温で３０分間撹拌する。この反応物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ加える。相を分離させて、水相をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過する。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、ＤＣＭ：メタノールを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
一般手順Ｒ：アミド生成
アミンのＤＣＭ溶液へ０℃でトリエチルアミンを加えて、塩化アシルの滴下を続ける。次いで、この反応混合物を０℃で２０分間撹拌してから、室温で３０分間する。この反応物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ加える。相を分離させて、水相をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過する。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、ＤＣＭ：メタノールを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
一般手順Ｓ：アルコール／アミンのアルキル化
アルコール／アミンのジオキサン又はＤＭＦ溶液へ室温でジベンジル−（２−クロロ−エチル）−アミンに続いて５０（ｗ／ｗ）％ ＫＯＨ水溶液又はＤＩＥＡと触媒量の臭化テトラブチルアンモニウムを加える。この反応混合物を５５℃で８時間撹拌する。この反応物を飽和塩化ナトリウム溶液へ加えて、酢酸エチルで抽出する。相を分離させて、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過する。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
一般手順Ｔ：アミンの脱ベンジル化
ジベンジルアミンのメタノール溶液へ室温でＰｄ−Ｃ（２０重量％）を加える。この反応混合物を６０ＰＳＩの水素雰囲気へ室温で１２〜２４時間処する。この反応混合物をセライトに通して濾過して、メタノールで洗浄する。濾液を蒸発させて、純粋な化合物を単離する。
一般手順Ｕ：ハロゲン化アルキルのアジドへの変換
臭化アルキルの乾燥ＤＭＦ溶液へアジ化ナトリウムを加えて、この反応混合物を室温で１６時間撹拌する。この反応の完了後、内容物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮する。
一般手順Ｖ：アルコールのトシラートへの変換
アルコールのピリジン溶液へＤＭＡＰを加えて、この反応混合物を０℃へ冷やす。塩化ｐ−トルエンスルホニルを加えて、この反応混合物を０℃で３時間撹拌し続ける。この反応の完了後、内容物を酢酸エチルで希釈して、１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして次いで水で洗浄する。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮する。
一般手順Ｗ：トシラートとアルコールの反応
アルコール及びトシラートのトルエン溶液へ５０％ ＮａＯＨ水溶液と硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加える。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌してから、５０℃で１６時間撹拌する。この反応の完了後、塩化アンモニウム水溶液を加えて、この反応混合物を酢酸エチルでさらに希釈する。相を分離させて、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮する。
一般手順Ｘ：アルコールでのエポキシド開環
アルコール及びエポキシドの乾燥ＤＭＦ溶液へ水酸化カリウムを加えて、この反応混合物を室温で１６時間撹拌してから、６０℃でさらに２４時間撹拌する。この反応の完了後、内容物を真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な生成物を単離する。
実施例１：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
ＴＨＦ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（１．０ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，８．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸（８２５ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸（５００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１．４５ｇ）、ＤＩＥＡ（０．８９ｍＬ）、及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，８．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンズアミド（３７５ｍｇ）の合成を製造した。ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、精製を行った。
Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンズアミド（５３５ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，５４ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−ベンズアミド（４６０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−アミノ−Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−ベンズアミド（４６０ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（４９９ｍｇ）、１，１’−チオカルボニル−ジイミダゾール（４５４ｍｇ）、及びＥＤＣ（６１１ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（７４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 423.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.68 (bs, 3H), 2.81 (d, 3H)。
実施例２：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，６．９５ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，８２ｍｇ）より出発し一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（６７７ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（１．６２ｇ）、１，１’−チオカルボニル−ジイミダゾール（１．４８ｇ）、及びＥＤＣ（１．９９ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．４７ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 423.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.78-7.63 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (bs, 3H)。
実施例３：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ）と水酸化リチウム（８０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１８５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 409.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78-7.61 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), -COOH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例４：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ）、２−エトキシエチルアミン（２０ｍｇ）、ＤＰＰＡ（６１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（２８ｍｇ）より出発し、一般手順Ｎに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（２７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 481.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.54-3.37 (m, 6H), 1.11 (t, 3H)。
実施例５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ）、シクロプロパン−メチルアミン（１６ｍｇ）、ＤＰＰＡ（４８μＬ）、及びＤＩＥＡ（３９μＬ）より出発し、一般手順Ｎに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド（２４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 462.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.16 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.40 (bs, 3H), 2.94 (t, 2H), 0.89-0.78 (m, 1H), 0.21 (d, 2H), 0.02 (d, 2H)。
実施例６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，１２３μＬ）、ＤＰＰＡ（５３μＬ）、及びＤＩＥＡ（４３μＬ）より出発し、一般手順Ｎに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド（１７ｍｇ）を製造した。LC/MS: 436.9 m/z (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.30-3.23 (m, 2H), 1.13 (t, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例７：
［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、ピロリジン（１７ｍｇ）、ＤＰＰＡ（５３μＬ）、及びＤＩＥＡ（４３μＬ）より出発し、一般手順Ｎに従うことによって、［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（３４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 462.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.28 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.56 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.55-3.33 (m, 4H), 1.95-1.74 (m, 4H)。
実施例８：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（１８ｍｇ）、ＤＰＰＡ（５３μＬ）、及びＤＩＥＡ（４３μＬ）より出発し、一般手順Ｎに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（２２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 466.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.36 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.53-3.38 (m, 4H), 3.27 (s, 3H)。
実施例９：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−フルオロ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−フルオロエチルアミン塩酸塩（２４ｍｇ）、ＤＰＰＡ（５３μＬ）、及びＤＩＥＡ（４３μＬ）より出発し、一般手順Ｎに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−フルオロ−エチル）−アミド（３１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 454.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.58-3.48 (m, 2H)。
実施例１０：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、エタノールアミン（１５ｍｇ）、ＤＰＰＡ（５３μＬ）、及びＤＩＥＡ（４３μＬ）より出発し、一般手順Ｎに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（２７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 452.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１１：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−プロピル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−アミン二塩酸塩（５０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−プロピル）−アミド（９９ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 517.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.36 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.63 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.62 (bs, 3H), 3.26 (q, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H)。
実施例１２：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸プロピルアミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、プロピルアミン（１６ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸プロピルアミド（８６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 450.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.22 (q, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。
実施例１３：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、３−アミノ−１−プロパノール（２０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（９８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.63 (bs, 3H), 3.48 (q, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H)， 1.76-1.64 (m, 2H)。
実施例１４：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−エトキシ−プロピル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、３−エトキシ−プロピルアミン（２８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−エトキシ−プロピル）−アミド（９７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 494.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.36 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.45-3.37 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.10 (t, 3H)。
実施例１５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、４−アミノモルホリン（２８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド（１００ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 493.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.78-3.56 (m, 7H), 2.93-2.84 (m, 4H)。
実施例１６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（１０２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 490.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.62 (bs, 3H)。
実施例１７：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、４−アミノ−メチルテトラヒドロピラン塩酸塩（４１ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（９１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 507.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.63 (bs, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 1.91-1.62 (m, 1H), 3.28 (d, 2H), 1.30-1.14 (m, 2H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１８：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、テトラヒドロフルフリルアミン（２７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド（７３ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 492.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.78 (q, 1H), 3.74-3.57 (m, 5H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.00-1.73 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 1H)。
実施例１９：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、３−メトキシ−プロピルアミン（２４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド（９１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 480.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H)。
実施例２０：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、１−メトキシ−２−プロピルアミン（２４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（８６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 480.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.14 (d, 3H)。
実施例２１：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、１−アミノ−２−プロパノール（２０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（６７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 466.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.66 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.29-3.17 (m, 2H), 1.09 (d, 3H)。
実施例２２：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−メトキシ−２−メチル−プロピルアミン（５８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド（６８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 494.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.36 (d, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.14 (d, 6H)。
実施例２３：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（９９１ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール（１．０ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０９ｇ）、及びＥＤＣ（１．３２ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７６５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 407.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.62-7.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (bs, 3H)。
実施例２４：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７６５ｍｇ）と水酸化リチウム（３１６ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４３４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 393.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.77 (bs, 1H), 12.49 (bs, 1H), 8.34-8.14 (m, 2H), 7.93-7.73 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.64 (bs, 3H)。
実施例２５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（２１ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１６ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６７μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（７８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 450.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.45 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.66 (bs, 3H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.27 (s, 3H)。
実施例２６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，２５４μＬ）、ＨＢＴＵ（１１６ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６７μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド（７７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 421.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.46 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.66 (bs, 3H), 3.30 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)。
実施例２７：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、エタノールアミン（１７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１６ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６７μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（９１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 436.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.46 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.72 (t, 1H), 3.65 (bs, 3H), 3.52 (q, 2H), 3.34 (q, 2H)。
実施例２８：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（６５０ｍｇ）、２−アミノ−６−クロロ−ベンゾチアゾール（５５６ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７１５ｍｇ）、及びＥＤＣ（８６５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８４２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 373.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (bs, 3H)。
実施例２９：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８４２ｍｇ）と水酸化リチウム（３７９ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２５０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 359.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), -COOH と-NH プロトンのシグナルは、観測されなかった。
実施例３０：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ）、エタノールアミン（１７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６６μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（９ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 402.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.35 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.72 (t, 1H), 3.63 (bs, 3H), 3.52 (q, 2H), 3.34 (q, 2H)。
実施例３１：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ）、２−メトキシエチルアミン（２１ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６６μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（５１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 416.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.36 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.27 (s, 3H)。
実施例３２：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，２５１μＬ）、ＨＢＴＵ（１１４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６６μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド（６４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 386.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.30 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)。
実施例３３：
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（６５０ｍｇ）、２−アミノ−５，６−ジフルオロベンゾチアゾール（５６０ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７１５ｍｇ）、及びＥＤＣ（８６５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５７９ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 375.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.51 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (bs, 3H)。
実施例３４：
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５７９ｍｇ）と水酸化リチウム（２６０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２６５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 361.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.75 (bs, 1H), 12.35 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H)。
実施例３５：
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，２５０μＬ）、ＨＢＴＵ（１１４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６５μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド（５５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 388.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.34 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)。
実施例３６：
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ）、エタノールアミン（１７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６５μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（７１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 404.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.34 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.72 (t, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.52 (q, 2H), 3.34 (q, 2H)。
実施例３７：
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ）、２−メトキシエチルアミン（２１ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６５μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（６０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 418.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.34 (bs, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.77 (d 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.61 (bs, 3H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.27 (s, 3H)。
実施例３８：
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
ＴＨＦ中の３−クロロ−４−ニトロ−安息香酸（１．０ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，８．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、３−メチルアミノ−４−ニトロ−安息香酸（１．１ｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−メチルアミノ−４−ニトロ−安息香酸（５００ｍｇ）、ＤＰＰＡ（５５０μＬ）、ＤＩＥＡ（４４５μＬ）、及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，２．５５ｍＬ）より出発し、一般手順Ｎに従うことによって、Ｎ−メチル−３−メチルアミノ−４−ニトロ−ベンズアミド（４０７ｍｇ）を製造した。
Ｎ−メチル−３−メチルアミノ−４−ニトロ−ベンズアミド（４０７ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，４０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、４−アミノ−Ｎ−メチル−３−メチルアミノ−ベンズアミド（２９８ｍｇ，８６％）を製造した。この粗生成物を次の工程に直接使用した。
４−アミノ−Ｎ−メチル−３−メチルアミノ−ベンズアミド（２９８ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（３０３ｍｇ）、１，１’−チオカルボニル−ジイミダゾール（３２９ｍｇ）、及びＥＤＣ（３９８ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（１１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 422.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.63 (bs, 3H), 3.46 (s, 3H)。
実施例３９：
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
ＴＨＦ中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸（１．０ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，２．４６ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸（７５０ｍｇ）を製造した。
２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸（７５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１５９ｍｇ）、ＤＩＥＡ（９２μＬ）、及び２−メトキシエチルアミン（２６ｍｇ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミドを製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミドとＰｄ／Ｃ（１０重量％，１０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチルアミノ−ベンズアミド（７２ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチルアミノ−ベンズアミド（７２ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール（５９ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（６４ｍｇ）、及びＥＤＣ（７７ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（４１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 484.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.35 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.61 (bs, 3H), 3.51-3.40 (m, 4H), 3.30 (s, 3H)。
実施例４０：
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸（５００ｍｇ）と塩化チオニル（２３３μＬ）より出発し、一般手順Ｋに従うことによって、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４４０ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４４０ｍｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，１．０１ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸（３７５ｍｇ）を製造した。
２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１５０ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，１５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（１１５ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（１１５ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（１１５ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１２６ｍｇ）、及びＥＤＣ（１５３ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１４０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 441.8。
実施例４１：
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１４０ｍｇ）と水酸化リチウム（５３ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１２１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 427.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.01 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), -COOH と -NH プロトンのシグナルは、観測されなかった。
実施例４２：
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，２３５μＬ）、ＨＢＴＵ（１０７ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６２μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド（６５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 454.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.34 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.61 (bs, 3H), 3.33-3.21 (m, 2H), 1.14 (t, 3H)。
実施例４３：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、４−（２−アミノ−エチル）モルホリン（３６μＬ）、ＨＢＴＵ（１１２ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６５μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド（９２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 521.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.85-3.48 (m, 7H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.51-2.48 (m, 4H)。
実施例４４：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミン塩酸塩（４５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１２ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６５μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−アミド（８７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 520.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.41 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.81-3.55 (m, 5H)。
実施例４５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
アセトンシアノヒドリン（３．３４ｇ）と水素化アルミニウムリチウム（３．１３ｇ）より出発し、一般手順Ｇに従うことによって、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（２４４ｍｇ）を製造した。
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（２４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１２ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６５μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド（９７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 480.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 1.14 (s, 6H)。
実施例４６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２５０ｍｇ）、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（７１ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２７９ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１６０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド（２２０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 496.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H)。
実施例４７：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エチル］−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド（５０ｍｇ）とビス（２−メトキシエチル）アミノイオウ・三フッ化物（４７μＬ）より出発し、一般手順Ｈに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エチル］−アミド（５３ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 498.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.62 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.63-4.46 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 6H), 3.46 (q, 2H)。
実施例４８：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、フルフリルアミン（２６ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド（１０８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 489.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.62 (s, 3H)。
実施例４９：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（［１，４］ジオキサン−２−イルメチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、ｃ−［１，４］ジオキサン−２−イル−メチルアミン（３２ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（［１，４］ジオキサン−２−イルメチル）−アミド（８８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 508.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.61 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.85-3.21 (m, 12H)。
実施例５０：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル−アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（２０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（７０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.27-3.20 (m, 2H), 1.09 (d, 3H)。
実施例５１：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル−アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（２０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（７８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.65 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.26-3.19 (m, 2H), 1.09 (d, 3H)。
実施例５２：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール（２３ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４８μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド（４２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 506.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.64 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.46-3.35 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.39 (q, 2H), 1.26 (q, 2H)。
実施例５３：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−エチル］−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−エチルアミン（２９ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４８μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−エチル］−アミド（２１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 536.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.64 (bs, 3H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 5H), 1.94-1.68 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 1H)。
実施例５４：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−プロピル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、２−エトキシ−プロピルアミン（２１ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４８μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−プロピル）−アミド（３１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 494.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83-7.66 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.79-3.43 (m, 5H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 6H)。
実施例５５：
２−（｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、２−アミノメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４８μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 607.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.63 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 5H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 4H), 1.22 (s, 9H)。
実施例５６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（モルホリン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩
２−（｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ）とＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，２６０μＬ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（モルホリン−２−イルメチル）−アミド二塩酸塩（５７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 507.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.37 (bs, 2H), 8.68 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.76 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.31 (m, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.06-2.90 (m, 1H), 2.80 (q, 1H)。
実施例５７：
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、２−エトキシエチルアミン（１７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４６μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（５２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 498.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.35 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.60 (bs, 3H), 3.56-3.41 (m, 6H), 1.14 (t, 3H)。
実施例５８：
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、グリシンジメチルアミドアセテート（３２ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４６μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド（３２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 511.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.19-8.00 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.61 (bs, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。
実施例５９：
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（２５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４６μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド（２１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 539.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.80-3.51 (m, 7H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.53-2.49 (m, 4H)。
実施例６０：
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、１−アミノ−２−プロパノール（１５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４６μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（５２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 484.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.93 (bs, 1H), 12.35 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.61 (bs, 3H), 3.29-3.17 (m, 2H), 1.10 (d, 3H)。
実施例６１：
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ中の２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ）及びナトリウムメトキシド（１９０ｍｇ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、２−メトキシ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１２０ｍｇ）を製造した。
２−メトキシ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１２０ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，１２ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、５−アミノ−２−メトキシ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（９５ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
５−アミノ−２−メトキシ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（９５ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（８２ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（９０ｍｇ）、及びＥＤＣ（１０８ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 453.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.24, (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)。
実施例６２：
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ）と水酸化リチウム（３０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 439.8。
実施例６３：
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ）、グリシンジメチルアミドアセテート（２５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（６３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（３６μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド（３７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 523.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.29 (bs, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (s, 3H)。
実施例６４：
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，１７１μＬ）、ＨＢＴＵ（７８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４５μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド（３７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 466.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.25 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 1.14 (t, 3H)。
実施例６５：
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、２−エトキシエチルアミン（１７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４５μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（７２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 510.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.27 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 6H), 1.16 (t, 3H)。
実施例６６：
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（２５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４５μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド（６９ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 551.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.27 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.76-3.55 (m, 7H), 3.38-3.27 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 4H)。
実施例６７：
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（１４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４５μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（５５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 496.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.31 (s, 3H)。
実施例６８：
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、１−アミノ−２−プロパノール（１４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４５μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（５６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 496.6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.27 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 4,85 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 1.10 (d, 3H)。
実施例６９：
６−ジエチルアミノ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ中の２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ）及びジエチルアミン（６８３μＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、２−ジエチルアミノ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．２ｇ）を製造した。
２−ジエチルアミノ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．２ｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，１２０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、５−アミノ−２−ジエチルアミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（１．０１５ｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
５−アミノ−２−ジエチルアミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（１．０１５ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（６５６ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７１４ｍｇ）、及びＥＤＣ（８６５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、６−ジエチルアミノ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．２６ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 494.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.21 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.56 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.13-2.97 (m, 4H), 0.96 (t, 6H)。
実施例７０：
６−ジエチルアミノ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
６−ジエチルアミノ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ）と水酸化リチウム（１０２ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、６−ジエチルアミノ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１７５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 480.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.45 (bs, 1H), 8.25 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.62 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.41-3.25 (m, 4H), 0.94 (t, 6H), -COOH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例７１：
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル（１．０ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，３．２５ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、６−メチルアミノ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル（９１１ｍｇ）を製造した。
６−メチルアミノ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル（９１１ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，９０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、５−アミノ−６−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（７２３ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
５−アミノ−６−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（７２３ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（７３５ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８０２ｍｇ）、及びＥＤＣ（９６９ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５６０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 437.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.44 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37(d, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.36 (t, 3H)。
実施例７２：
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）と水酸化リチウム（３８ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（５８ｍｇ，６２％）を製造した。LC/MS: m/z 409.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.00 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.68 (s, 3H)。
実施例７３：
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（５８ｍｇ）、２−メトキシエチルアミン（１２ｍｇ）、ＨＢＴＵ（６５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（３７μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（３８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.49 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.29 (s, 3H)。
実施例７４：
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４８ｍｇ）、グリシンジメチルアミドアセテート（２１ｍｇ）、ＨＢＴＵ（５３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（３１μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド（２５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 493.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.65 (bs, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)。
実施例７５：
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７５ｍｇ）、２−エトキシエチルアミン（１８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４８μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（５２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 480.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.41 (bs, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.56-3.39 (m, 6H), 1.13 (t, 3H)。
実施例７６：
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７５ｍｇ）、２−エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，１８３μＬ）、ＨＢＴＵ（８３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４８μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド（５８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 436.6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.65 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40-3.23 (m, 2H), 1.15 (t, 3H)。
実施例７７：
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７５ｍｇ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（２６ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４８μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド（２８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.81-7.66 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.83-3.23 (m, 11H), 2.51-2.48 (m, 4H)。
実施例７８：
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７５ｍｇ）、１−アミノ−２−プロパノール（１５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４８μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（５６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 466.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 1.10 (d, 3H)。
実施例７９：
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、グリシンメチルエステル（２７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（３６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 481. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 及び3.62 (s, 3H)。
実施例８０：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０．３３ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド（４１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 494. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.42 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), 及び 3.00 (d, 6H)。
実施例８１：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−エチルカルバモイル−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−エチル−プロピオンアミド（０．３７ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−エチルカルバモイル−エチル）−アミド（３７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 508. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.38 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.86 (br, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.46 (p, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.12-3.09 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), 及び 1.04 (t, 3H), NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例８２：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン（０．２９ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（４２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 480. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.41 (t, 1H), 2.17 (s, 6H)。
実施例８３：
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（２４０ｍｇ）とＬｉＯＨ（１．０ｍｌ，２．０Ｎ水溶液）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（２１１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 467。
実施例８４：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３９ｍｇ）、メチルアミン（０．２ｍｌ，ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（２９ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 407; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.52 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 及び 2.87 (d, 3H)。
実施例８５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３９ｍｇ）、２−エトキシ−エチルアミン（０．１ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（３６ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 465; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (t, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (br, 2H), 7.36 (d,1H), 7.30 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.82 (m, 2H), 及び 1.07 (t, 3H)。
実施例８６：
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３６ｍｇ）、メチルアミン（０．２ｍｌ，ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（２６ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 375; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.30 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 及び 2.80 (d, 3H)。
実施例８７：
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３６ｍｇ）、２−エトキシ−エチルアミン（０．１ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（３１ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 433; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.88 (m, 4H), 及び 1.09 (t, 3H)。
実施例８８：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
１−メチル−２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３６ｍｇ）、メチルアミン（０．２ｍｌ，ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（３０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 373; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.63 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.71 (t, 1H) 7.52 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 及び 2.81 (d, 3H)。
実施例８９：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３６ｍｇ）、２−エトキシ−エチルアミン（０．１ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（３３ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 431; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.56 (br, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 及び 1.08 (t, 3H)。
実施例９０：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（６０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド（４２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 570. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 及び1.62 (m, 2H), ２つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例９１：
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、グリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 523. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.76 (t, 1H), 8.20 (br, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 及び 1.42 (s, 9H)。
実施例９２：
４−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、４−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 592. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.97 (br, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 及び1.41 (m, 2H), ２つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例９３：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩
４−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ）と塩酸（０．１ｍｌ，ジオキサン中４．０Ｎ溶液）を使用して、一般手順Ｌに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩（１５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 492. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.21 (br, 1H), 9.00 (br, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 2.92 (q, 4H), 及び1.79 (m, 2H)。
実施例９４：
３−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、３−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 592. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.22 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.53 (br, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 及び1.39 (s, 9H), 及び 1.03 (d, 4H)。
実施例９５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド塩酸塩
３−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ）と塩酸（０．１ｍｌ，４．０Ｎジオキサン溶液）を使用して、一般手順Ｌに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド塩酸塩（１３ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 492。
実施例９６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（チアゾール−２−イルメチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、２−アミノメチル−チアゾール（３８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（チアゾール−２−イルメチル）−アミド（４４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 506. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.36 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 2H), 及び 3.67 (s, 3H)。
実施例９７：
３−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（３５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、３−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３３ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 495. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.53 (t, 1H), 8.12 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 及び 2.62 (t, 2H)。
実施例９８：
３−｛［２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３−｛［２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２４７ｍｇ）とＬｉＯＨ（１．０ｍｌ，２．０Ｎ水溶液）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、３−｛［２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（２００ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 481. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.51 (t, 1H), 8.10 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (br, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 及び 2.58 (t, 2H), -COOH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例９９：
１−メチル−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，６．９５ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，８２ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（６７７ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．９ｇ）、２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（１．１７ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ）、及びＥＤＣ（１．１５ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−メチル−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．３５ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 424. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.78-7.63 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 及び3.58 (s, 3H)。
実施例１００：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−アセトアミド（３４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド（４４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 494. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.22 (t, 4H), 及び 1.81 (s, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１０１：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８２ｍｇ）、２−メチルチオ−エチルアミン（３０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７６ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド（８２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 483. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 2.68 (t, 2H), 及び 2.12 (s, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１０２：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド（４８ｍｇ）と過酢酸（０．１ｍｌ，酢酸中３２重量％溶液）を使用して、一般手順Ｍに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルスルホニル−エチル）−アミド（３７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 515. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 及び 3.06 (s, 3H)。
実施例１０３：
（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８２ｍｇ）、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７６ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 552. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.14-3.09 (q, 2H), 及び 1.36 (s, 9H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１０４：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド塩酸塩
（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ）と塩酸（０．１ｍｌ，４．０Ｎジオキサン溶液）を使用して、一般手順Ｌに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド塩酸塩（２７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 452. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.63 (br, 1H), 8.42 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 及び 3.08 (m, 2H), ２つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１０５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、Ｎ−メチル−エチレンジアミン（２５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド（２８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 466. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (br, 1H), 8.20 (br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 及び2.70 (d, 3H)。
実施例１０６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸トリメチルヒドラジド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルヒドラジン二塩酸塩（４９ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸トリメチルヒドラジド（３３ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 466。
実施例１０７：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８２ｍｇ）、２−エチルチオ−エチルアミン（３４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７６ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド（７２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 497。
実施例１０８：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８２ｍｇ）、３−メチルチオ−プロピルアミン（３８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７６ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド（６９ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 497。
実施例１０９：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エタンスルホニル−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド（５０ｍｇ）と過酢酸（０．１ｍｌ，酢酸中３２重量％溶液）を使用して、一般手順Ｍに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エチルスルホニル−エチル）−アミド（３６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 529. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72 (br, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.75 (t, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 及び1.24 (t, 3H)。
実施例１１０：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−メタンスルホニル−プロピル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド（４８ｍｇ）と過酢酸（０．１ｍｌ，酢酸中３２重量％溶液）を使用して、一般手順Ｍに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−メタンスルホニル−プロピル）−アミド（３７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 529. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (br, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.99 (t, 2H), 及び1.31 (t, 2H)。
実施例１１１：
２−（５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，６．９５ｍＬ，１３．９ミリモル）を使用して、一般手順Ａに従うことによって、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（６７７ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．９ｇ）、２−アミノ−５−フルオロ−ベンゾチアゾール（０．８４ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ）、及びＥＤＣ（１．１５ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−メチル−２−（５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．１６ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 358。
実施例１１２：
２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，６．９５ｍＬ）を使用して、一般手順Ａに従うことによって、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，８２ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（６７７ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．９ｇ）、２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾチアゾール（０．８４ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ）、及びＥＤＣ（１．１５ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−メチル−２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．２６ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 358。
実施例１１３：
２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，６．９５ｍＬ）を使用して、一般手順Ａに従うことによって、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，８２ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（６７７ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．９ｇ）、２−アミノ−６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール（１．１４ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ）、及びＥＤＣ（１．１５ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．６４ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 418。
実施例１１４：
１−メチル−２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，６．９５ｍＬ）を使用して、一般手順Ａに従うことによって、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，８２ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（６７７ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．９ｇ）、２−アミノ−６−メチル−ベンゾチアゾール（０．８２ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ）、及びＥＤＣ（１．１５ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−メチル−２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．４７ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 354。
実施例１１５：
１−メチル−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
１−メチル−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、メチルアミン（０．２ｍｌ，ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（２７ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 423。
実施例１１６：
１−メチル−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（０．１ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（３５ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 467。
実施例１１７：
２−（５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−（５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．７８ｇ）とＬｉＯＨ（１０．０ｍｌ，２．０Ｎ水溶液）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、２−（５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．５３ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 344。
実施例１１８：
２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．７８ｇ）とＬｉＯＨ（１０．０ｍｌ，２．０Ｎ水溶液）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．４９ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 344。
実施例１１９：
２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．０８ｇ）とＬｉＯＨ（１０．０ｍｌ，２．０Ｎ水溶液）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．７５ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 404。
実施例１２０：
１−メチル−２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−メチル−２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．７６ｇ）とＬｉＯＨ（１０．０ｍｌ，２．０Ｎ水溶液）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−メチル−２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．５５ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 340。
実施例１２１：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオフェン−３−イル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミン（３０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド（３９ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 527; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72 (br, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.43 (t, 2H), 及び 2.25 (m, 1H)。
実施例１２２：
２−（５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
２−（５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３４ｍｇ）、メチルアミン（０．２ｍｌ，ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−（５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（２４ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 357。
実施例１２３：
２−（５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−（５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３４ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（０．１ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−（５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（３２ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 401; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H), .3.36 (d, 2H), 及び2.73 (s, 3H)。
実施例１２４：
２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３４ｍｇ）、メチルアミン（０．２ｍｌ，ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（２６ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 357. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.31 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.12 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 及び 2.78 (d, 3H)。
実施例１２５：
２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３４ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（０．１ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（２９ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 401; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (m, 1H), 8.06 (br, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.66 (br, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 及び3.26 (s, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１２６：
２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４０ｍｇ）、メチルアミン（０．２ｍｌ，ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（３４ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 417; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (m, 1H), 8.04 (br, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3H), 3.27 (s, 3H), 及び 2.87 (s, 3H)。
実施例１２７：
２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４０ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（０．１ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（３３ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 461; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.36 (t, 1H), 8.14 (br, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 及び 2.87 (s, 3H)。
実施例１２８：
２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３４ｍｇ）、メチルアミン（０．２ｍｌ，ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（２６ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 353. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (m, 1H), 8.00 (br, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (d, 3H), 及び 2.35 (s, 3H)。
実施例１２９：
２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３４ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（０．１ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（２９ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 397。
実施例１３０：
２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド
２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ）、２−メチルチオ−エチルアミン（０．２ｍｌ）、ＨＢＴＵ（７６ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド（４１ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 477。
実施例１３１：
２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルスルホニル−エチル）−アミド
２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド（４８ｍｇ）と過酢酸（０．１ｍｌ，酢酸中３２重量％溶液）を使用して、一般手順Ｍに従うことによって、２−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルスルホニル−エチル）−アミド（３６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 509. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (m, 2H), 8.35 (s 1H), 8.08 (br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.76 (br, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 及び 2.87 (d, 3H)。
実施例１３２：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，６．９５ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８２２ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（６７７ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．９ｇ）、６−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１．２５ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ）、及びＥＤＣ（１．１５ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．４３ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 440. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23 (s, 2H), 7.89 (br, 1H), 7.76 (br, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 及び3.68 (s, 3H)。
実施例１３３：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３６ｍｇ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド酢酸塩（４８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド（３３ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 444. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.70 (br, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.66 (br, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 及び 2.87 (s, 3H)。
実施例１３４：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３９ｍｇ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド酢酸塩（４８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド（３８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 478. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.49 (br, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 及び 2.87 (s, 3H)。
実施例１３５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
３−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（４８ｍｇ）、ジメチルアミン（０．３ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド（３８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 508. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.41 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51-3.46 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 及び 2.62 (t, 2H)。
実施例１３６：
３−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３９ｍｇ）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、３−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 537。
実施例１３７：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、２−アミノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン（０．３０ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（４１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 549. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.48 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (br, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 及び2.32 (m, 2H)。
実施例１３８：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、２−アミノ−１−モルホリン−４−イル−エタノン（０．２８ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミド（３９ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 536. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.50 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 及び 3.48 (t, 2H)。
実施例１３９：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（４７ｍｇ）、メチルアミン（０．２ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆのわずかな変更（ここでは、ＤＩＥＡを、０℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド（４７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 480。
実施例１４０：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジエチルカルバモイルメチル−アミド
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（４７ｍｇ）、ジエチルアミン（０．２ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆのわずかな変更（ここでは、ＤＩＥＡを、０℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジエチルカルバモイルメチル−アミド（４８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 522. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.78 (br, 1H), 7.66 (br, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 4H), 及び 1.05 (t, 6H)。
実施例１４１：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（４７ｍｇ）、ピロリジン（０．１４ｍｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆのわずかな変更（ここでは、ＤＩＥＡを、０℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（４６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 520. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 1.91 (p, 2H), 及び 1.79 (p, 2H)。
実施例１４２：
４−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（４７ｍｇ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆのわずかな変更（ここでは、ＤＩＥＡを、０℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、４−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 635。
実施例１４３：
（Ｓ）−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４２ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、（Ｓ）−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３９ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 495。
実施例１４４：
１−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、１−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 521。
実施例１４５：
２−メチル−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４６ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、２−メチル−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（４３ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 509。
実施例１４６：
（Ｓ）−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（９９ｍｇ）とＬｉＯＨ（０．５ｍｌ，２．０Ｎ水溶液）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、（Ｓ）−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（８３ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 481。
実施例１４７：
１−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸
１−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０４ｍｇ）とＬｉＯＨ（０．５ｍｌ，２．０Ｎ水溶液）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸（９１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 493。
実施例１４８：
２−メチル−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２−メチル−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１０２ｍｇ）とＬｉＯＨ（０．５ｍｌ，２．０Ｎ水溶液）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、２−メチル−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（８８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 495。
実施例１４９：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
（Ｓ）−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（４８ｍｇ）、ジメチルアミン（０．３ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆのわずかな変更（ここでは、ＤＩＥＡを、０℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド（４６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 508. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.39 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.93 (p, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.87 (d, 6H), 及び 1.31 (d, 3H)。
実施例１５０：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−シクロプロピル）−アミド
１−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸（４９ｍｇ）、ジメチルアミン（０．３ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆのわずかな変更（ここでは、ＤＩＥＡを、０℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−シクロプロピル）−アミド（４８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 520 [M+2]. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (br, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.87 (d, 6H), 1.26 (t, 2H), 及び1.01 (t, 2H)。
実施例１５１：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミド
２−メチル−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（４９ｍｇ）、ジメチルアミン（０．３ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を使用して、一般手順Ｆのわずかな変更（ここでは、ＤＩＥＡを、０℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミド（４７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 522. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (br, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.87 (d, 6H), 及び 1.49 (s, 6H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１５２：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミド塩酸塩
４−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ）と塩酸（０．２５ｍｌ，４．０Ｎジオキサン溶液）を使用して、一般手順Ｌに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミド二塩酸塩（４２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 535. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.55 (br, 1H), 9.48 (br, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 及び3.07 (m, 2H)。
実施例１５３：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（５．０ｇ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−エチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４．０ｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１，３０．０ｍＬ）中の４−エチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４．０ｇ）及びＰｄ／Ｃ（２０重量％，８００．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−エチルアミノ−安息香酸メチルエステル（３．２ｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−アミノ−４−エチルアミノ−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（４．４ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（３．５ｇ）、及びＥＤＣ（３．６ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３．７０ｇ）を製造した。LCMS: m/z 438; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 及び 8.05 (0.59 及び 0.53, 1H, m), 7.93 (2H, m), 7.75 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.38-7.37 (1H, m), 4.25-4.23 (2H, m), 3.88 (3H, s), 1.35-1.31 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１５４：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ）と水酸化ナトリウム（２．０Ｎ溶液、８．０ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２．１ｇ）を製造した。LCMS: m/z 424; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.17 (1H, m), 7.96 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.88 -7.85 (1H, m), 7.65-7.63 (1H, m), 7.59-7.57 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 4.26-4.25 (2H, q), 1.35-1.32 (3H, t) -COOH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１５５：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１ｍＬ）、ＤＰＰＡ（８２．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（５０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 437; 及び 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.93 (1H, d), 7.73-7.70 (2H, m), 7.64-7.63 (1H, d), 7.40-7.38 (1H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 4.25-4.23 (2H, q), 2.95 (3H, s), 1.41-1.38 (3H, t), 2 -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１５６：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１ｍＬ）、ＤＰＰＡ（８５．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド（５３．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 451; 及び 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.95 (1H, d), 7.75-7.73 (2H, m), 7.65-7.64 (1H, d), 7.42-7.40 (1H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 4.27-4.25 (2H, q), 3.47-3.42 (2H, q), 1.42-1.39 (3H, t),1.27-1.24 (3H, t) 2 -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１５７：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、２−エトキシ−エチルアミン（３０．０ｍｇ）、ＤＰＰＡ（８５．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（６０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 495; 及び 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.96 (1H, d), 7.77-7.75 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.43-7.41 (1H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 4.27-4.26 (2H, q), 3.66-3.64 (2H, m), 3.59-3.55 (4H, m), 1.43-1.39 (3H, t),1.23-1.20 (3H, t), ２つの-NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１５８：
１−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ）及びイソプロピルアミン（３２５．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−イソプロピルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（９００．０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１，１０．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（９００．０ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（２０重量％，１８０．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−イソプロピルアミノ−安息香酸メチルエステル（７００．０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の３−アミノ−４−イソプロピルアミノ−安息香酸メチルエステル（７００．０ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（９３０．０ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７００．０ｍｇ）、及びＥＤＣ（７７０．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５８０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 452; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.27 及び 8.05 (0.6 及び 0.47, 1H, m), 7.93 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.73 (2H, m), 7.37 (1H, m), 5.15 (1H, m), 3.88 (3H, s), 1.58-1.57 (6H, d), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１５９：
１−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５８０．０ｍｇ）、水酸化リチウム（２．０Ｎ溶液、３．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５００．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 438; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.17 (1H, m), 7.96 (1H, m), 7.84-7.82 (1H, m), 7.72-7.70 (1H, m), 7.64-7.61 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 5.16-5.13 (1H, m), 1.59-1.58 (6H, d), -NH プロトン と -COOH のシグナルは、観測されなかった。
実施例１６０：
１−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．５ｍＬ）、ＨＢＴＵ（１３０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（４４．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 451; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (1H, m), 8.10 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.75-7.68 (2H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 5.17-5.12 (1H, m), 2.82-2.80 (3H, s), 1.58-1.57 (6H, d), ２つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１６１：
１−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．５ｍＬ）、ＨＢＴＵ（１３０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド（５０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 465; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (1H, m), 8.11 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.71-7.67 (2H, m), 7.36-7.35 (1H, m), 5.15-5.12 (1H, m), 3.32 (2H, m), 1.58-1.57 (6H, d), 1.16-1.13 (3H, t), ２つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１６２：
１−イソブチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ）及びイソブチルアミン（４０２．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−イソブチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（９５０．０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１，１０．０ｍＬ）中の４−イソブチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（９５０．０ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（２０重量％，１９０．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−イソブチルアミノ−安息香酸メチルエステル（７９０．０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の３−アミノ−４−イソブチルアミノ−安息香酸メチルエステル（７９０．０ｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（９３０．０ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７００．０ｍｇ）、及びＥＤＣ（７７０．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−イソブチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６６０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 466; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 及び 8.05 (0.6 及び 0.46, 1H, m), 7.98-7.88 (2H, m), 7.75-7.73 (1H, m), 7.60-7.58 (1H, m), 7.38-7.37 (1H, m), 4.00-3.98 (2H, m), 3.88 (3H, s), 2.29-2.28 (1H, m), 0.92-0.86 (6H, m), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１６３：
１−イソブチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−イソブチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６６０．０ｍｇ）、水酸化リチウム（２．０Ｎ溶液、３．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−イソブチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５７０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 452; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (1H, m), 7.97-7.94 (1H, m), 7.85-7.82 (1H, m), 7.57-7.55 (2H, m), 7.39-7.37 (1H, m), 4.03-4.01 (2H, d), 2.29-2.24 (1H, m), 0.93-0.91 (6H, d), ２つの-NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１６４：
１−イソブチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−イソブチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．５ｍＬ）、ＨＢＴＵ（１３０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−イソブチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（４０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 465; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (1H, m), 8.09 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.35 (1H, m), 4.00-3.99 (2H, m), 2.81-2.80 (3H, d), 1.23 (1H, m), 0.95-0.92 (6H, m), ２つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１６５：
１−イソブチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−イソブチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．５ｍＬ）、ＨＢＴＵ（１３０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−イソブチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド（４７．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 479 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (1H, m), 8.09 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 4.04-4.00 (2H, m), 3.32 (2H, m), 2.28 (1H, m), 1.16-1.13 (3H, t), 0.95-0.91 (6H, m), ２つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１６６：
１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ）及び２−メトキシ−エチルアミン（４１３．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（９６０．０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１，１０．０ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（９６０．０ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（２０重量％，１９０．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（８００．０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の３−アミノ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（８００．０ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（９３０．０ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７００．０ｍｇ）、及びＥＤＣ（７７０．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８２９．０ｍｇ）を製造した。
１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８２９．０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（２．０Ｎ溶液、３．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７２３．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 454; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.14 (1H, s), 7.95 (1H, m), 7.84-7.82 (1H, m), 7.63 (1H, br. m), 7.51 (1H, m), 7.55-7.52 (1H, m), 7.39-7.36 (1H, m), 4.39-4.36 (2H, t), 3.74-3.71 (2H, t), 3.24 (3H, s), -COOH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１６７：
１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．５ｍＬ）、ＨＢＴＵ（１３０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（４６．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 467; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.39 (1H, br. s), 8.07 (1H, br. s), 7.92 (1H, br. s), 7.74-7.72 (1H, br. m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 4.35 (4H, br. s), 3.73-3.72 (2H, br. t), 3.24 (3H, s), 2.82-2.80 (3H, d)。
実施例１６８：
１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（２６．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１３０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（４２．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 511; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47 (1H, br. s), 8.08 (1H, br. s), 7.93 (1H, br. s), 7.74-7.72 (1H, br. m), 7.51 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 4.35 (2H, br. s), 3.73-3.72 (2H, br. t), 3.53-3.43 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.24 (3H, s), ２つの-NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１６９：
１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、２−エトキシ−エチルアミン（３０．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１３０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（４９．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 525; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (1H, br. s), 8.06 (1H, br. s), 7.91 (1H, br. s), 7.71 (1H, br. m), 7.49-7.47 (1H, m), 7.35-7.34 (1H, m), 4.34 (2H, br. s), 3.72-3.69 (2H, br. t), 3.52-3.40 (6H, m), 3.22 (3H, s), 1.13-1.09 (3H, t), ２つの-NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１７０：
１−（２−フルオロ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ）、ＤＩＥＡ（２．０ｍＬ）、及び２−フルオロ−エチルアミン（３３５．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−（２−フルオロ−エチルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８５４．０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１，１０．０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−エチルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８５４．０ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（２０重量％，１７０．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−（２−フルオロ−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（６５７．０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の３−アミノ−４−（２−フルオロ−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（６５７．０ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（８１９．０ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（６２３．０ｍｇ）、及びＥＤＣ（６７０．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−（２−フルオロ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５５０．０ｍｇ）を製造した。
１−（２−フルオロ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５５０．０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（２．０Ｎ溶液、３．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−（２−フルオロ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４７５．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 441 (M+2)+ 及び 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.16 (1H, m), 8.06-8.03 (1H, m), 7.96 (1H, m), 7.86-7.84 (1H, m), 7.57- 7.52 (1H, m), 7.44-7.37 (2H, m), 4.89-4.75 (2H, m), 4.59-4.51 (2H, m) (-COOH プロトンシグナルは、観測されなかった)。
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．５ｍＬ）、ＨＢＴＵ（１３０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−（２−フルオロ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（３９．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 455; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.35-8.34 (1H, m), 8.13-8.08 (1H, m), 8.02-8.01 (1H, m), 7.90-7.80 (1H, m), 7.74-7.68 (1H, m), 7.51-7.36 (2H, m), 4.87-4.83 (1H, m), 4.51-4.45 (1H, m), 3.30 (3H, s), 2.80-2.79 (2H, d), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１７１：
１−（２−フルオロ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（２６．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１３０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−（２−フルオロ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（４９．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 499。
実施例１７２：
１−（２−フルオロ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、２−エトキシ−エチルアミン（３１．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１３０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−（２−フルオロ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（５０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 513。
実施例１７３：
１−（２−アミノ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド塩酸塩
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（５４２．０ｍｇ）及び（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（６５０．０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１，６．０ｍＬ）中の４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（６５０．０ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（２０重量％，１３０．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（５２５．０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３−アミノ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（５２５．０ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール（５８５．０ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４４５．０ｍｇ）、及びＥＤＣ（４８０．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３７４．０ｍｇ）を製造した。
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３７４．０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（２．０Ｎ溶液、１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３２７．０ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５．０ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．５ｍＬ）、ＨＢＴＵ（８０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、｛２−［５−メチルカルバモイル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９．０ｍｇ）を製造した。
４．０Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン：ＤＣＭ（２：１，１．０ｍＬ）を使用して、１−（２−アミノ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド塩酸塩（１６．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 452; 及び 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.35-8.34 (1H, m), 8.06-8.05 (1H, m), 7.89-7.62 (5H, m), 7.42-7.37 (2H, m), 4.63-4.60 (2H, m), 3.50 (1H, m), 2.98-2.96 (3H, d), 2.89-2.85 (2H, m)。
実施例１７４：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１０．０ｇ）、ＤＩＥＡ（１．６ｍＬ）、及びエチルアミン塩酸塩（４．５ｇ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−エチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８．３ｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１，５０．０ｍＬ）中の４−エチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８．３ｇ）及びＰｄ／Ｃ（２０重量％，１７０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−エチルアミノ−安息香酸メチルエステル（６．４ｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３−アミノ−４−エチルアミノ−安息香酸メチルエステル（１．０６ｇ）、２−アミノ−６−クロロ−ベンゾチアゾール（１．０ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（９７９．０ｍｇ）、及びＥＤＣ（１．０５ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９２６．０ｍｇ）を製造した。
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９２６．０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（２．０Ｎ溶液、２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８０３．０ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０．０ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１．０ｍＬ）、ＨＢＴＵ（１９０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（７７．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 387; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (1H, br. s), 8.08 (1H, br. s), 7.95 (1H, m), 7.73 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.41-7.38 (1H, m), 4.21 (1H, bs. s), 2.82-2.80 (3H, d), 1.34-1.30 (3H, t), ２つの-NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１７５：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０．０ｍｇ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１．０ｍＬ）、ＨＢＴＵ（１９０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド（７０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 401; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (1H, m), 8.08 (1H, m), 7.95-7.92 (1H, m), 7.75-7.64 (2H, m), 7.53-7.51 (1H, m), 7.41-7.38 (1H, m), 4.21-4.19 (2H, m), 3.32-3.28 (2H, m), 1.34-1.32 (3H, t), 1.17-1.13 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１７６：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−フルオロ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０．０ｍｇ）、２−フルオロ−エチルアミン（３８．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１９０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−フルオロ−エチル）−アミド（７５．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 419+。
実施例１７７：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０．０ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（４５．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１９０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（６８．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 431; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (1H, br. s), 8.08 (1H, br. s), 7.92 (1H, br. s), 7.76-7.65 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 4.22 (2H, br. s), 3.50-3.43 (4H, m), 3.29 (3H, s), 1.33-1.30 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１７８：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０．０ｍｇ）、２−メトキシ−２−メチル−プロピルアミン（６１．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１９０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド（７３．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 459; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18-8.16 (1H, m), 8.08 (1H, m), 7.92-7.91 (1H, m), 7.79-7.77 (1H, m), 7.67-7.65 (1H, m), 7.54-7.52 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 4.21-4.20 (2H, m), 3.37-3.35 (2H, d), 3.18 (3H, s), 1.34-1.30 (3H, t), 1.14 (6H, s), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１７９：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０．０ｍｇ）、２−エトキシ−エチルアミン（５３．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１９０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（７９．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 445; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47 (1H, br. s), 8.08 (1H, br. s), 7.92 (1H, br. s), 7.76-7.63 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 4.22 (2H, m), 3.53-3.41 (6H, m), 1.34-1.30 (3H, t), 1.14-1.11 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１８０：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１０．０ｇ）、ＤＩＥＡ（１．６ｍＬ）、及びエチルアミン塩酸塩（４．５ｇ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−エチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８．３ｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１，５０．０ｍＬ）中の４−エチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８．３ｇ）及びＰｄ／Ｃ（２０重量％，１７０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−エチルアミノ−安息香酸メチルエステル（６．４ｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３−アミノ−４−エチルアミノ−安息香酸メチルエステル（９７０．０ｍｇ）、６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１．０ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８９０．０ｍｇ）、及びＥＤＣ（９７０．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８４０．０ｍｇ）を製造した。
１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８４０．０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（２．０Ｎ溶液、２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７７０．０ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０．０ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１．０ｍＬ）、ＨＢＴＵ（２００．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（７５．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 421。
実施例１８１：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０．０ｍｇ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１．０ｍＬ）、ＨＢＴＵ（２００．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド（７０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 435; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45-8.39 (1H, m), 8.29-8.25 (1H, m), 8.12-8.08 (1H, m), 7.82-7.67 (3H, m), 7.57-7.50 (1H, m), 4.26-4.22 (2H, m), 3.31-3.29 (2H, m), 1.35-1.32 (3H, t), 1.17-1.13 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１８２：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０．０ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（３８．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（６４．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 465; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.50 (1H, m), 8.25 (1H, br. s), 8.12 (1H, br., s), 7.82-7.78 (2H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.57-7.54 (1H, m), 4.24 (2H, m), 3.51-3.43 (4H, m), 3.29 (3H, s), 1.35-1.31 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１８３：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０．０ｍｇ）、２−エトキシ−エチルアミン（４５．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（６６．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 479。
実施例１８４：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０．０ｍｇ）、２−メトキシ−２−メチル−プロピルアミン（５０．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド（７８．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 493; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (1H, br. s), 8.20-8.17 (1H, m), 8.11 (1H, br., s), 7.81 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.57 (1H, m), 4.25 (2H, m), 3.37-3.35 (2H, d), 3.32 (2H, s), 3.18 (3H, s), 1.35-1.32 (3H, t), 1.14 (6H. s)。
実施例１８５：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０．０ｍｇ）、２−メチルスルファニル−エチルアミン（４５．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド（６７．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 481; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.59 (1H, br. s), 8.26 (1H, br. s), 8.11 (1H, br., s), 7.76-7.68 (2H, m), 7.56 (1H, m), 4.25 (2H, bs. s), 3.51-3.46 (2H, q), 3.32 (2H, s), 2.70-2.66 (2H, t), 2.12 (3H, s), 1.35-1.32 (3H, t)。
実施例１８６：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２５．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１９０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド（４５．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 508; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.19 (1H, br. s), 7.88 (1H, br. s), 7.68 (1H, br., s), 7.55 (1H, br., s), 7.34-7.24 (2H, m), 7.13 (1H, m), 4.19-4.16 (2H, m), 4.12-4.10 (2H, d), 3.03 (3H, s), 2.88 (3H, s), 1.31-1.27 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１８７：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２５．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１９０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド（４０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 492; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (1H, m), 7.88-7.84 (2H, m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.37-7.28 (2H, m), 7.19-7.18 (1H, m), 4.18-4.15 (2H, m), 4.11-4.09 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.87 (3H, s), 1.29-1.23 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１８８：
１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２５．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１９０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド（３５．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 537.6; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.59 (1H, m), 7.90 (1H, br. s), 7.72 (1H, br., s), 7.56-7.54 (1H, m), 7.38-7.31 (2H, m), 7.18 (1H, m), 4.30-4.27 (2H, t), 4.11-4.10 (2H, d), 3.70-3.67 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.87 (3H, s), -NHプロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１８９：
１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、２−アミノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン（４０．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１９０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（４５．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 593; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.49-8.46 (1H, m), 8.09 (1H, br. s), 7.95-7.93 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.53-7.50 (1H, m), 7.37-7.34 (1H, m), 4.37 -4.36 (2H, m), 4.16-4.14 (2H, d), 3.74-3.71 (2H, t), 3.48-3.46 (4H, m), 3.24 (3H, s), 2.36-2.28 (4H, m), 2.20 (3H, s), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１９０：
１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、２−アミノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン（４０．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１９０．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（５０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 563; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.51-8.48 (1H, m), 8.12 (1H, br. s), 7.93 (1H, br., s), 7.74-7.71 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.37 (1H, m), 4.26 (2H, bs. s), 4.16-4.15 (2H, m), 3.51-3.50 (4H, m), 2.40-2.33 (4H, m), 2.24 (3H, s), 1.35-1.31 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１９１：
１−エチル−２−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
酢酸（４５．０ｍｌ）中の４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（２．０ｇ）及びＫＣＮＳ（３．３ｇ）を使用して、６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（２．１ｇ）を製造した。この反応物を室温で２０分間撹拌した。３．０ｍｌの酢酸中の臭素（０．３ｍＬ）をゆっくり加えて、この反応物を室温で８〜１０時間撹拌した。この反応混合物を水（１００．０ｍｌ）で希釈して、沈殿を濾過して乾燥させた。この沈殿を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３−アミノ−４−エチルアミノ−安息香酸メチルエステル（１６０．０ｍｇ）、６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（２００．０ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２００．０ｍｇ）、及びＥＤＣ（２００．０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−エチル−２−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１５５．０ｍｇ）を製造した。
１−エチル−２−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１５５．０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（２．０Ｎ溶液、１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−エチル−２−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１３３．０ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−エチル−２−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１３３．０ｍｇ）、２−メトキシ−エチルアミン（３８．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−エチル−２−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（６１．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 490. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (1H, m), 8.38-8.32 (2H, m), 8.07 (1H, m), 7.76-7.68 (2H, m), 7.51-7.45 (1H, m), 7.40-7.39 (2H, m), 7.12-7.10 (1H, m), 4.20-4.17 (2H, m), 3.48-3.42 (3H, m), 3.26 (3H, s), 1.48-1.46 (1H, m), 1.32-1.28 (3H, t), ２つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１９２：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−オール（７２．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド（５０．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 421. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00 (1H, m), 7.80-7.77 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.41-7.39 (1H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.75-3.72 (2H, t), 3.69 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.18 (2H, m), 2.07-2.02 (2H, m), 1.83-1.78 (2H, m), 1.32-1.29 (2H, m), 0.90-0.87 (2H, m), ２つの -NH と -OH のプロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１９３：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ）、１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−３−オール（７２．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００．０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド（３８．０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 536. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.90 (1H, m), 7.72-7.65 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 7.23-7.21 (1H, m), 3.78-3.74 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.60-3.56 (2H, t), 2.99-2.96 (1H, m), 2.81-2.78 (1H, m), 2.72-2.69 (2H, t), 2.30-2.22 (2H, m), 1.92-1.83 (2H, m), 1.63-1.58 (1H, m), 1.37-1.34 (1H, m), ２つの -NH と -OH のプロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１９４
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（１．６６ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，１０．０ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１．６９ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１．３３ｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，１３３ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−メチルアミノ−ベンゾニトリル（１．２３ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−アミノ−４−メチルアミノ−ベンゾニトリル（１．１ｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール（１．７５ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ）、及びＥＤＣ（１．９ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（２．１２ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 391. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (br, 1H), 7.39 (d, 1H), 及び 3.72 (s, 3H)。
実施例１９５
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
ＤＭＦ中のメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１．６６ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，１０．０ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、３−メチルアミノ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（１．５８ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−メチルアミノ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（１．３３ｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，１３３ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、４−アミノ−３−メチルアミノ−ベンゾニトリル（１．１７ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−アミノ−３−メチルアミノ−ベンゾニトリル（１．１ｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール（１．７５ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ）、及びＥＤＣ（１．９ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル（２．２７ｇ）を製造した。LC/MS: m/z 391。
実施例１９６：
［５−（１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
４−アミノ−３−メチルアミノ−ベンゾニトリル（１．１ｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（１．７５ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ）、及びＥＤＣ（１．９ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（２．２７ｇ）を製造した。この生成物をＤＣＭ−メタノール（９：１）で摩砕した後で、次の工程に使用した。
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（７７８ｍｇ）、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．５３ｍｌ）、及びＡｃＯＨ（０．６ｍｌ）より、一般手順Ｉの工程１に従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシミド酸エチルエステル（６３０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシミド酸エチルエステル（４３５ｍｇ）、ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）、及び希塩酸（５．０ｍｌ，１．０Ｎ水溶液）より出発し、一般手順Ｉの工程２に従うことによって、［５−（１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン（３１６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 432。
実施例１９７：
［１−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシミド酸エチルエステル（２１８ｍｇ）とギ酸ヒドラジド（１８ｍｇ）を使用して、一般手順Ｊの方法Ｂに従うことによって、［１−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン（１０６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 433. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.06 (br, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 4.48 (br, 1H), 及び 3.63 (s, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例１９８：
［１−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシミド酸エチルエステル（２１８ｍｇ）と酢酸ヒドラジド（１８ｍｇ）を使用して、一般手順Ｊの方法Ｂに従うことによって、［１−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン（１１２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 447. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.86 (br, 1H), 9.65 (s, 2H), 9.05 (br, 1H), 8.92 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 及び1.81 (s, 3H)。
実施例１９９：
（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
Ｎ１−エチル−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１８７ｍｇ）、６−トリフルオロメトキシ−２−アミノ−ベンゾチアゾール（２３４ｍｇ）、１，１’−チオカルボニル−ジイミダゾール（２１３ｍｇ）、及びＥＤＣ（２８７ｍｇ）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって、（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン（３９９ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 512. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.12 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (br, 1H), 7.40 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 及び 1.34 (t, 3H)。
実施例２００：
１−［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル１−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（１８３ｍｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，１．０ｍｌ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、１−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（１５３ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
１−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（９７ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，１０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、１−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェニル）−エタノン（６６ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
１−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェニル）−エタノン（４１ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール（５９ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４４ｍｇ）、及びＥＤＣ（４８ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノン（６９ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 408。
実施例２０１：
（５−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−フルオロ−４−メタンスルホニル−２−ニトロ−ベンゼン（２１９ｍｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，１．０ｍｌ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、（４−メタンスルホニル−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン（１８２ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
（４−メタンスルホニル−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン（１１５ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％，１０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、４−メタンスルホニル−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（７６ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−メタンスルホニル−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（５９ｍｇ）、１，１’−チオカルボニル−ジイミダゾール（４４ｍｇ）、及びＥＤＣ（４８ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、（５−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン（７２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 444。
実施例２０２：
２−［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−アセトアミド
メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，２０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（１．０ｇ）より始めて、一般手順Ａに従うことによって、２−（３−メチルアミノ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（７２７．０ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１，１０．０ｍＬ）中の２−（３−メチルアミノ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（７２７．０ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（２０重量％，１４０．０ｍｇ）より始めて、一般手順Ｂに従うことによって、２−（４−アミノ−３−メチルアミノ−フェニル）−アセトアミド（５５４ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＤＭＦ（６．０ｍｌ）中の２−（４−アミノ−３−メチルアミノ−フェニル）−アセトアミド（５５４ｍｇ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール（６００．０ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（６００．０ｍｇ）、及びＥＤＣ（６００．０ｍｇ）より始めて、一般手順Ｄに従うことによって、２−［３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセトアミド（２４０ｍｇ）を製造した。LCMS: m/z 423。
実施例２０３及び２０４は、表１に示すように、実施例２０５についての下記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２０３：４１５．８。実施例２０４：４１５．８。
実施例２０５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ）、（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（７０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（３０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 449.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44-8.41 (t, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83-7.80 (d, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.54-7.52 (d, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.25-3.22 (m, 2H), 1.10-1.08 (d, 3H), -NH とOH のプロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例２０６〜２１３は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２０６：４４９．７。実施例２０７：４４３．８。実施例２０８：４７７．７。実施例２０９：４０３．７。実施例２１０：４３７．７。実施例２１１：４４６．４。実施例２１２：４６０．０。実施例２１３：４１２．０。
実施例２１４：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１７９ｍｇ）、３−アミノ−プロパン−１−オール（４０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２０９ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（２００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（１３６ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 415.5。
実施例２１５〜２１９は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２１５：４２９．９。実施例２１６：４６５．７。実施例２１７：４９５．０。実施例２１８：４４４．９。実施例２１９：４７９．６。
実施例２２０：
２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ）、４−アミノ−ブタン−１−オール（２０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド（３７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 429.6。
実施例２２１は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４６３．８である。
実施例２２２：
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド
６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ）、４−アミノ−１−ブタノール（１２ｍｇ）、ＨＢＴＵ（５３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（３１μＬ）より出発し、一般手順Ｆによって、６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド（４４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 497.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ12.34 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s,1H), 7.89-7.59 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 1.67-1.36 (m, 4H)。
実施例２２３：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ）、（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−ブタン−１−オール（２５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−アミド（４５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 493.6。
実施例２２４及び２２５は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２２４：４４３．９。実施例２２５：４５５．８。
実施例２２６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、５−アミノ−１−ペンタノール（２１ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４８μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド（５９ｍｇ）を製造した。LC/MS m/z 495.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ12.38 (bs, 1H), 8.53-8.33 (m,1H), 8.09 (s,1H), 7.91 (s, 1H), 7.83-7.66 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.38 (s,1H), 3.64 (s,3H), 3.41 (q, 2H), 3.27 (q, 2H), 1.63-1.41 (m, 4H), 1.41-1.28 (m, 2H)。
実施例２２７〜２３１は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２２７：４４３．８。実施例２２８：４７７．９。実施例２２９：５２３．１。実施例２３０：５１３．５。実施例２３１：５４３．６。
実施例２３２：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノメチル−シクロヘキサノール（５００ｍｇ）と塩化水素（５．４５ｍＬ，１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液）を使用して、一般手順Ｌに従うことによって、トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（３４２ｍｇ）を製造した。
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、トランス−４−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（３４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４８μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（６０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 521.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.47-8.35 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 1.92-1.68 (m, 3H), 1.66-1.18 (m, 4H), 1.17-0.88 (m, 3H)。
実施例２３３及び２３４は、表１に示すように、実施例２３２についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２３３：４６９．９。実施例２３４：５０３．８。
実施例２３５：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９２ｍｇ）、２−（２−アミノエトキシ）−エタノール（３０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１６ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６７μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド（７２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 446.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.58 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H)。
実施例２３６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−（２−アミノエトキシ）−エタノール（３０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１６ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６７μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド（８７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 480.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.48 (bs, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), -OH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例２３７及び２３８は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２３７：５１４．７。実施例２３８：４９６．７。
実施例２３９は、表１に示すように、実施例２４０についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５３８．８である。
実施例２４０：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド塩酸塩
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１４５ｍｇ）、２−（２−アミノ−エトキシ）−エタノール（３５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１２５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、（２−｛２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−５−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルカルバモイル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３ｍｇ）を製造した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）中の（２−｛２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−５−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルカルバモイル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド二塩酸塩（６０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 488.5。
実施例２４１〜２４３は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２４１：５３９．４。実施例２４２：５１０．０。実施例２４３：４５９．９。
実施例２４４は、表１に示すように、実施例２４５についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５１０．７である。
実施例２４５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−エチル］−アミド
ＤＭＦ中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（１００ｍｇ）、１，２−エポキシ−２−メチル−プロパン（１９ｍｇ）、及びＫＯＨ（１９ｍｇ）より出発し、一般手順Ｘに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−エチル］−アミド（５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 524.7。
実施例２４６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−エチル］−アミド
３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（８．４ｇ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１２．５２ｇ）、及びＤＭＡＰ（８４ｍｇ）より出発し、一般手順Ｖに従うことによって、トルエン−４−スルホン酸３−ベンジルオキシ−プロピルエステル（１４．４ｇ）を製造した。
トルエン−４−スルホン酸３−ベンジルオキシ−プロピルエステル（１．３３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−アミノエタノール（１．０ｇ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．６６ｍＬの水中１．６６ｇ）、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１４１ｍｇ）より出発し、一般手順Ｗに従うことによって、ジベンジル−［２−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−エチル］−アミン（８６０ｍｇ）を製造した。
ジベンジル−［２−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−エチル］−アミン（８６０ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（８６ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−（２−アミノ−エトキシ）−プロパン−１−オール（２２９ｍｇ）を製造した。
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８２ｍｇ）、３−（２−アミノ−エトキシ）−プロパン−１−オール（４８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５２μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−エチル］−アミド（８５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 510.0。
実施例２４７は、表１に示すように、実施例２４９についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５１３．１である。
実施例２４８は、表１に示すように、実施例２４６についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４５９．９である。
実施例２４９：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−フルオロ−プロポキシ）−エチル］−アミド
ジオキサン（４．２５ｍＬ）中のジベンジル−（２−クロロ−エチル）−アミン（１ｇ）、３−フルオロ−プロパン−１−オール（２９５ｍｇ）、５０（ｗ／ｗ）％ ＫＯＨ溶液（４．２５ｍＬ）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（１３０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｓに従うことによって、ジベンジル−［２−（３−フルオロ−プロポキシ）−エチル］−アミン（７７０ｍｇ）を製造した。
メタノール（１．５ｍＬ）中のジベンジル−［２−（３−フルオロ−プロポキシ）−エチル］−アミン（４５０ｍｇ）及びＰｄ−Ｃ（９０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｔに従うことによって、２−（３−フルオロ−プロポキシ）−エチルアミン（９４ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（８００μＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５５ｍｇ）、２−（３−フルオロ−プロポキシ）−エチルアミン（５０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（６０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−フルオロ−プロポキシ）−エチル］−アミド（１２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 463.0。
実施例２５０：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−プロピル］−アミド
２−ベンジルオキシエタノール（９．５７ｇ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１６．７３ｇ）、及びＤＭＡＰ（９６ｍｇ）より出発し、一般手順Ｖに従うことによって、トルエン−４−スルホン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル（１１．３ｇ）を製造した。
トルエン−４−スルホン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル（１．０ｇ）、３−ジベンジルアミノ−プロパン−１−オール（１．０８ｇ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬの水中１．３ｇ）、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１１１ｍｇ）より出発し、一般手順Ｗに従うことによって、ジベンジル−［３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−プロピル］−アミン（３７８ｍｇ）を製造した。
ジベンジル−［３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−プロピル］−アミン（３７８ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（３８ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、２−（３−アミノ−プロポキシ）−エタノール（４９ｍｇ）を製造した。
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８２ｍｇ）、２−（３−アミノ−プロポキシ）−エタノール（４９ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５２μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−プロピル］−アミド（４１ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 509.8。
実施例２５１〜２５６は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２５１：５２８．９。実施例２５２：５２９．０。実施例２５３：５３５．０。実施例２５４：５３５．１。実施例２５５：４８５．０。実施例２５６：５３９．５。
実施例２５７は、表１に示すように、実施例４７についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４８１．８である。
実施例２５８及び２５９は、表１に示すように、実施例２４９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２５８：５１６．８。実施例２５９：４６５．８。
実施例２６０：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−アミド
１−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン（１．０ｇ）とアジ化ナトリウム（１．０７ｇ）より出発し、一般手順Ｕに従うことによって、１−アジド−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン（６０７ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
１−アジド−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン（６０７ｍｇ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチルアミン（４２５ｍｇ）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５ｍｇ）、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチルアミン（２４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４８μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−アミド（４４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 511.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.49-3.41 (m, 4H), 3.25 (s, 3H)。
実施例２６１及び２６２は、表１に示すように、実施例２６０についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２６１：４６１．０。実施例２６２：４９３．７。
実施例２６３及び２６４は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２６３：５２０．８。実施例２６４：５２０．８。
実施例２６５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−シアノ−エトキシ）−エチル］−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８２ｍｇ）、３−（２−アミノ−エトキシ）−プロピオニトリル塩酸塩（６０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５２μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−シアノ−エトキシ）−エチル］−アミド（５４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 506.0。
実施例２６６：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−シアノ−エトキシ）−エチル］−アミド
アクリロニトリル（１．５ｍＬ）中の（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ）より出発し、［２−（２−シアノ−エトキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３０ｍｇ）を製造した。この反応物を５０℃まで１時間加熱した。この反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）へ加えた。相を分離させて、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過した。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、ヘキサン：酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
エーテル中２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中の［２−（２−シアノ−エトキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、３−（２−アミノ−エトキシ）−プロピオニトリル塩酸塩（３００ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ）、３−（２−アミノ−エトキシ）−プロピオニトリル塩酸塩（１００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−シアノ−エトキシ）−エチル］−アミド（６０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 456.0。
実施例２６７：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−カルバモイルメトキシ−エチル）−アミド
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−エトキシ］−酢酸（２０４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２３０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１００μＬ）、及びＲｉｎｋアミド樹脂（３２０ｍｇ）より出発し、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−カルバモイルメトキシ−エチル）−アミド（２０ｍｇ）を固相で製造した。この反応物を室温で１時間撹拌してから、ＤＭＦ（それぞれ２０ｍＬｘ３）で洗浄した。次いで、この反応物をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２０（ｖ／ｖ）％ピペリジンとともに室温で１時間撹拌した。この反応物をＤＭＦ（それぞれ２０ｍＬｘ３）で洗浄した。次の工程において、この反応物をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２４４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２３０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１００μＬ）とともに室温で２時間撹拌して、ＤＭＦ（それぞれ２０ｍＬｘ３）で洗浄した。最後の工程においてこの反応物をＴＦＡ（１０ｍＬ）とともに３０分間撹拌してから、濾過した。濾液を蒸発させて、粗製の化合物を、ＤＣＭ：ＤＣＭ中１０％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。LC/MS: m/z 508.6。
実施例２６８：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ）、［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（８０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、［２−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−エチル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０６ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の［２−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−エチル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０６ｍｇ）、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジンより出発し、一般手順Ｏに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−アミド（７０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 494.5。
実施例２６９及び２７０は、表１に示すように、実施例２６８についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２６９：４４４．７。実施例２７０：４４５．７。
実施例２７１：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−エチル］−アミド塩酸塩
ジオキサン（１．８ｍＬ）中のジベンジル−（２−クロロ−エチル）−アミン（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２５ｍｇ）、５０（ｗ／ｗ）％ ＫＯＨ溶液（１．８ｍＬ）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（５７．７ｍｇ）より出発し、一般手順Ｓに従うことによって、［２−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）を製造した。
メタノール（１．５ｍＬ）中の［２−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）及びＰｄ−Ｃ（４０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｔに従って、［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）を製造した。
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８２ｍｇ）、［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５２μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、メチル−［２−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９ｍｇ）を製造した。
メチル−［２−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ）と塩化水素（２５０μＬ，１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液）を使用して、一般手順Ｌに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−エチル］−アミド二塩酸塩（５３ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 509.0。
実施例２７２は、表１に示すように、実施例２７１についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４５８．９である。
実施例２７３：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−エチル］−アミド
ジオキサン（３ｍＬ）中のジベンジル−（２−クロロ−エチル）−アミン（６４０ｍｇ）、２−ジメチルアミノ−エタノール（３２５ｍｇ）、５０（ｗ／ｗ）％ ＫＯＨ溶液（３ｍＬ）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（９５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｓに従って、［２−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−エチル］−ジメチル−アミンを製造した。
メタノール（１ｍＬ）中の［２−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（４３０ｍｇ）及びＰｄ−Ｃ（８６ｍｇ）より出発し、一般手順Ｔに従って、［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（１００ｍｇ）を製造した。
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９３ｍｇ）、［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（６０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１０３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５９μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−エチル］−アミド（２５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 523.0。
実施例２７４は、表１に示すように、実施例２７３についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４７３．０である。
実施例２７５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−エチル］−アミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−アミド（５０ｍｇ）、塩化アセチル（１〜２滴）、及びトリエチルアミン（３０μＬ）より出発し、一般手順Ｒに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−エチル］−アミド（２５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 536.5。
実施例２７６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−エチル］−アミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−アミド（５０ｍｇ）、塩化メタンスルホニル（１〜２滴）、及びトリエチルアミン（３０μＬ）より出発し、一般手順Ｑに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−エチル］−アミド（２２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 572.4。
実施例２７７は、表１に示すように、実施例２７８についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４７７．７である。
実施例２７８：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−エチル］−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ）、２−（２−アミノ−エチルスルファニル）−エタノール（５０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１５０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−エチル］−アミド（７０ｍｇ）を製造した。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−エチル］−アミド（６０ｍｇ）及び３２重量％過酢酸溶液（１００μＬ）より出発し、一般手順Ｍに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−エチル］−アミド（４０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 493.8。
実施例２７９：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−エチル］−アミド塩酸塩
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジベンジル−（２−クロロ−エチル）−アミン（５２０ｍｇ）、２−フルオロ−エチルアミン塩酸塩（２５０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（９００μＬ）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（６０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｓに従うことによって、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ’−（２−フルオロ−エチル）−エタン−１，２−ジアミン（１６０ｍｇ）を製造した。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ’−（２−フルオロ−エチル）−エタン−１，２−ジアミン（１６０ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１４６ｍｇ）、及びトリエチルアミン（１７０μＬ）より出発し、（２−ジベンジルアミノ−エチル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１６ｍｇ）を製造した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液へ加えた。相を分離させて、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過した。濾液を蒸発させて、化合物をさらに精製せずに単離した。
メタノール（１ｍＬ）中の（２−ジベンジルアミノ−エチル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１６ｍｇ）及びＰｄ−Ｃ（４０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｔに従うことによって、（２−アミノ−エチル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ）、（２−アミノ−エチル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、（２−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）を製造した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）中の（２−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−エチル］−アミド二塩酸塩（６５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 446.6。
実施例２８０〜２８４は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２８０：４８２．９。実施例２８１：４８１．５。実施例２８２：５３９．０。実施例２８３：５７０．８。実施例２８４：４９６．９。
実施例２８５は、表１に示すように、実施例２８６についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４７９．６である。
実施例２８６：
３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸エチルエステル（３ｇ）及びＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（１５ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、３−メチルアミノ−４−ニトロ−安息香酸エチルエステル（２．８ｇ）を製造した。
メタノール（２５ｍＬ）中の３−メチルアミノ−４−ニトロ−安息香酸エチルエステル（２．８ｇ）及びＰｄ−Ｃ（５６０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、４−アミノ−３−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル（２．１ｇ）を製造した。
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（２．９ｇ）、４−アミノ−３−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル（２．１ｇ）、チオＣＤＩ（２．２ｇ）、及びＥＤＣ（２．４ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．８ｇ）を製造した。
メタノール：ＴＨＦ（１：１，１２ｍＬ）中の３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．８ｇ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２．５ｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ）、２−（２−アミノ−エトキシ）−エタノール（２４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド（５０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 495.5。
実施例２８７は、表１に示すように、実施例２８８についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４２９．６である。
実施例２８８：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１．２ｇ）、４−アミノ−３−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル（１．２ｇ）、チオＣＤＩ（１ｇ）、及びＥＤＣ（１．１ｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ）を製造した。
メタノール：ＴＨＦ（１：１，２０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１ｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ）、２−（２−アミノ−エトキシ）−エタノール（２３ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド（４０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 445.6。
実施例２８９〜２９１は、表１に示すように、実施例５５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例２８９：４７６．６。実施例２９０：４２６．６。実施例２９１：４２６．５。
実施例２９２：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド二塩酸塩（２００ｍｇ）、２−ブロモ−エタノール（５０μＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ）より出発し、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド（２５ｍｇ）を製造した。この反応物を５０℃まで８時間加熱した。この反応物を濾過して、ＤＣＭ：ＤＣＭ中１０％メタノール（１００：０〜０：１００）を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物を得た。LC/MS: m/z 470.6。
実施例２９３：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミド二塩酸塩（２００ｍｇ）、２−ブロモ−エタノール（５０μＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ）より出発し、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド（２０ｍｇ）を製造した。この反応物を５０℃まで８時間加熱した。この反応物を濾過して、ＤＣＭ：ＤＣＭ中１０％メタノール（１００：０〜０：１００）を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物を得た。LC/MS: m/z 470.8。
実施例２９４：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４０８ｍｇ）、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４５７ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（３５０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、３−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ）を製造した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中の３−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド二塩酸塩（３３０ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド二塩酸塩（４７ｍｇ）、（Ｒ）−２−メチル−オキシラン（過剰）、及びＤＩＥＡ（３５μＬ）を使用して、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−アミド（１５ｍｇ）を製造した。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。ＤＣＭ：ＤＣＭ中（１０％）メタノール（１００：０〜０：１００）を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な生成物を単離した。LC/MS: m/z 534.6。
実施例２９５：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ）、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン（１００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１５０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド（２０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 498.6。
実施例２９６：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（２００ｍｇ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７２ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）を製造した。
［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）とＴＨＦ中１Ｍボラン（６ｍＬ）より、［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４４ｍｇ）を製造した。この反応物を室温で３０分間撹拌してから、５０℃で８時間撹拌した。この反応物をメタノール（２０ｍＬ）へ加えた。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、ＤＣＭ：メタノール勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中の［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４４ｍｇ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−プロパン−２−オール二塩酸塩（１４０ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ）、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−プロパン−２−オール（１００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１８０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−アミド（２０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 484.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, 1H), 7.75 (br.m, 1H), 7.47-7.45 (br.d, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H) 1.07-1.06 (d, 3H), -NHと OH のプロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例２９７は、表１に示すように、実施例２９６についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５１８．７である。
実施例２９８：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド二塩酸塩（４７ｍｇ）、２，２−ジメチル−オキシラン（過剰）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）を使用して、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−アミド（１６ｍｇ）を製造した。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。ＤＣＭ：ＤＣＭ中（１０％）メタノール（１００：０〜０：１００）を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な生成物を単離した。LC/MS: m/z 548.7。
実施例２９９は、表１に示すように、実施例２６６についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４９８．５である。
実施例３００：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド二塩酸塩（８４ｍｇ）、（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ）、及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｐに従うことによって、［２−（３−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ）を製造した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）中の［２−（３−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド三塩酸塩（４６ｍｇ）を製造した。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド二塩酸塩（４６ｍｇ）、塩化メタンスルホニル（１〜２滴）、及びトリエチルアミン（３０μＬ）より出発し、一般手順Ｑに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド（１５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 547.6。
実施例３０１：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１８０ｍｇ）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、４−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）を製造した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中の４−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド二塩酸塩（１５０ｍｇ）を製造した。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド二塩酸塩（１４５ｍｇ）、［１，４］ジオキサン−２，５−ジオール（５５ｍｇ）、及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｐに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（５２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 528.6。
実施例３０２は、表１に示すように、実施例５５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４５４．５である。
実施例３０３：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ）、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、４−（｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５ｍｇ）を製造した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中の４−（｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、 ２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド二塩酸塩（１５０ｍｇ）を製造した。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド二塩酸塩（１３５ｍｇ）、［１，４］ジオキサン−２，５−ジオール（６５ｍｇ）、及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｐに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド（３５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 498.5。
実施例３０４：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１８０ｍｇ）、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、４−（｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）を製造した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中の４−（｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド二塩酸塩（１４５ｍｇ）を製造した。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド二塩酸塩（１３６ｍｇ）、［１，４］ジオキサン−２，５−ジオール（５４ｍｇ）、及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｐに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド（４５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 542.7。
実施例３０５は、表１に示すように、実施例３０６についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５２０．６である。
実施例３０６：
［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３５８ｍｇ）、２−ピペラジン−１−イル−エタノール（１４３ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４１９ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（３５０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（３１５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 470.6。
実施例３０７は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５３３．５である。
実施例３０８は、表１に示すように、実施例３１３についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５１１．５である。
実施例３０９及び３１０は、表１に示すように、実施例５５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３０９：４４１．６。実施例３１０：４４１．８。
実施例３１１及び３１２は、表１に示すように、実施例３１３についての下記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３１１：５２６．９。実施例３１２：５２６．７。
実施例３１３：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７１６ｍｇ）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９５２ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、４−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ）を製造した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中の４−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド二塩酸塩（７５０ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド二塩酸塩（８８ｍｇ）、ジメチルアミノ−酢酸（２６ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（５２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 525.5. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40-8.38 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.80-7.78 (d, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.43-7.40 (d, 1H), 4.43-4.25 (m, 2H), 4.09-4.08 (br.m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 6H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 1H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例３１４及び３１５は、表１に示すように、実施例３１３についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３１４：５３９．７。実施例３１５：５８３．７。
実施例３１６：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、（Ｒ）−３−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ）を製造した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−３−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド二塩酸塩（４５ｍｇ）を製造した。
ＤＣＭ（５００μＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド二塩酸塩（５１ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド（５００μＬ）、及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｐに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド（４２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 440.5。
実施例３１７：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ）、（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、（Ｓ）−３−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ）を製造した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミド二塩酸塩（５１ｍｇ）を製造した。
ＤＣＭ（５００μＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミド二塩酸塩（４５ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド（５００μＬ）、及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３２ｍｇ）より出発し、一般手順Ｐに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド（３５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 440.7。
実施例３１８〜３２１は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３１８：４６９．８。実施例３１９：４５５．８。実施例３２０：５１９．６。実施例３２１：４４２．８。
実施例３２２：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド二塩酸塩（７５ｍｇ）、塩化メタンスルホニル（１６ｍｇ）、及びトリエチルアミン（６２μＬ）より出発し、一般手順Ｑに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド（５７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 529.6。
実施例３２３：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エチル］−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド二塩酸塩（６０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（５７ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（３３μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エチル］−アミド（６２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 536.8.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.76-3.46 (m, 5H), 2.97 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.25 (s, 6H)。
実施例３２４：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エチル］−アミド
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ）、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３８０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（２１９μＬ）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって、（２−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ）を製造した。
（２−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ）と塩化水素（１．２５ｍＬ，１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液）を使用して、一般手順Ｌに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド二塩酸塩（２２５ｍｇ）を製造した。
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド二塩酸塩（７５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７９ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４６μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エチル］−アミド（６４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 486.9.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.64-8.44 (m, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.59 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 3.79-3.56 (m, 5H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.71 (s, 6H)。
実施例３２５及び３２６は、表１に示すように、実施例３１３についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３２５：５０８．０。実施例３２６：５２４．０。
実施例３２７〜３３４は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３２７：５０２．９。実施例３２８：５０１．５。実施例３２９：５１８．５。実施例３３０：５１９．６。実施例３３１：４８３．７。実施例３３２：５２７．７。実施例３３３：５１９．０。実施例３３４：４６８．９。
実施例３３５：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７１６ｍｇ）、２，２−ジメトキシ−エチルアミン（２６５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９５２ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミド（７００ｍｇ）を製造した。
４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（３ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミド（７００ｍｇ）より出発し、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−オキソ−エチル）−アミド（５７４ｍｇ）を製造した。この反応物を５０℃まで５時間加熱した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−オキソ−エチル）−アミド（８０ｍｇ）、４，４−ジフルオロ−ピペリジン（３６ｍｇ）、及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６５ｍｇ）より出発し、一般手順Ｐに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド（４５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 504.5. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.97-8.88 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 7H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.46-3.17 (m, 3H), 2.46-2.43 (m, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例３３６は、表１に示すように、実施例３３５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５０４．７である。
実施例３３７及び３３８は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３３７：５３４．０．実施例３３８：４８３．８。
実施例３３９は、表１に示すように、実施例５５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４６９．９である。
実施例３４０〜３４２は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３４０：４７０．８。実施例３４１：５０４．７。実施例３４２：５６８．８。
実施例３４３〜３４７は、表１に示すように、実施例１０４についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３４３：４０１．８。実施例３４４：４６４．９。実施例３４５：４１４．８。実施例３４６：４７８．９。実施例３４７：４２８．８。
実施例３４８〜３６２は、表１に示すように、実施例２０５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３４８：４９２．４。実施例３４９：４４２．６。実施例３５０：４７６．６。実施例３５１：５２０．５。実施例３５２：４７０．５。実施例３５３：５０４．５。実施例３５４：４６８．５。実施例３５５：５４７．５。実施例３５６：４９７．５。実施例３５７：５３１．４。実施例３５８：５３４．９。実施例３５９：４８４．９。実施例３６０：５３４．４。実施例３６１：５６４．８。実施例３６２：５９３．０。
実施例３６３は、表１に示すように、実施例３６４についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４２２．７である。
実施例３６４：
２−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（２５ｇ）とＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（１００ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸（２５ｇ）を製造した。
塩化チオニル（２０ｍＬ）中の４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸（４ｇ）より出発し、塩化４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾイル（４．３ｇ）を製造した。この反応物を８０℃まで８時間加熱した。溶媒を蒸発させて、さらに精製せずに、純粋な化合物を単離した。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾイル（１ｇ）、アミノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２１ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）より出発し、（４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ）を製造した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）へ加えた。相を分離させて、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過した。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、ＤＣＭ：メタノール勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ）より出発し、（４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（８００ｍｇ）を製造した。この反応物を室温で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、さらに精製せずに、純粋な化合物を単離した。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（８００ｍｇ）、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（３ｍＬ）、ＨＢＴＵ（１．５ｇ）、及びＤＩＥＡ（１．３ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンズアミド（８００ｍｇ）を製造した。
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンズアミド（８００ｍｇ）及びＰｄ−Ｃ（１６０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルアミノ−ベンズアミド（７００ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１００ｍｇ）、３−アミノ−Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルアミノ−ベンズアミド（１５０ｍｇ）、チオＣＤＩ（１５０ｍｇ）、及びＥＤＣ（１５０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、２−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド（１５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 452.6。
実施例３６５：
２−（６−イソプロピル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−イソプロピル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１５０ｍｇ）、３−アミノ−Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルアミノ−ベンズアミド（２００ｍｇ）、チオＣＤＩ（２００ｍｇ）、及びＥＤＣ（２００ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、２−（６−イソプロピル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド（１２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 450.6。
実施例３６６：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（４０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド（２４ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 486.5. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.57-8.56 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01-8.00 (d, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H), 7.57-7.54 (d, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 4.43-4.40 (t, 2H), 4.14-4.13 (d, 2H), 3.75-3.72 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例３６７：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド塩酸塩
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１ｇ）、（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ）、及びＤＩＥＡ（１．７ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルアミノ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．７ｇ）を製造した。
メタノール：ＥｔＯＡｃ（１：１，２０ｍＬ）中の４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルアミノ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．７ｇ）及びＰｄ−Ｃ（３５０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、３−アミノ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（９２０ｍｇ）、３−アミノ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ）、チオＣＤＩ（９００ｍｇ）、及びＥＤＣ（９６０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ）を製造した。
メタノール：ＴＨＦ（１：１，１０ｍＬ）中の１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．７ｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１４６ｍｇ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（５０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１２５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、｛２−［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−５−（ジメチルカルバモイルメチル−カルバモイル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）を製造した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）中の｛２−［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−５−（ジメチルカルバモイルメチル−カルバモイル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド二塩酸塩（６０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 485.5。
実施例３６８：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ）、Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（９１ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２２３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１２８μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（２１３ｍｇ）を製造した。
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ）と水酸化リチウム（６４ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（１５２ｍｇ）を製造した。
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（５０ｍｇ）、ジメチルアミン（５６μＬ，ＴＨＦ中２Ｍ）、ＨＢＴＵ（４６ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（２７μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（６８ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 524.0。
実施例３６９：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−５−アミノ−１−ジメチルカルバモイル−ペンチル）−アミド塩酸塩
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３９２ｍｇ）、（Ｓ）−２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル（２８０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル（３００ｍｇ）を製造した。
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１，２ｍＬ）中の（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル（３００ｍｇ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−ヘキサン酸（２６０ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−ヘキサン酸（２６０ｍｇ）、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（１ｍＬ）、ＨＢＴＵ（４００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、［（Ｓ）−５−ジメチルカルバモイル−５−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）を製造した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の［（Ｓ）−５−ジメチルカルバモイル−５−（２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）より出発し、一般手順Ｌに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（（Ｓ）−５−アミノ−１−ジメチルカルバモイル−ペンチルカルバモイル）−メチル］−アミド二塩酸塩（１５０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 547.8。
実施例３７０：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−５−ジメチルアミノ−１−ジメチルカルバモイル−ペンチル）−アミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（５００μＬ）中の１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（（Ｓ）−５−アミノ−１−ジメチルカルバモイル−ペンチルカルバモイル）−メチル］−アミド二塩酸塩（７０ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド溶液（５００μＬ）、及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１００ｍｇ）より出発し、一般手順Ｐに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（（Ｓ）−５−ジメチルアミノ−１−ジメチルカルバモイル−ペンチルカルバモイル）−メチル］−アミド（２０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 575.7。
実施例３７１〜３７７は、表１に示すように、実施例１３５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３７１：４５６．６。実施例３７２：４９０．６。実施例３７３：４９８．７。実施例３７４：５３２．７。実施例３７５：５４５．５。実施例３７６：４７１．９。実施例３７７：５２６．８。
実施例３７８は、表１に示すように、実施例８３についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４８４．８である。
実施例３７９は、表１に示すように、実施例１３５についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５１２．７である。
実施例３８０〜３８２は、表１に示すように、実施例３９９についての下記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３８０：４２８．７。実施例３８１：４６２．８。実施例３８２：４７３．７。
実施例３８３は、表１に示すように、実施例２７８についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５２２．０である。
実施例３８４〜３８６は、表１に示すように、実施例３９９についての下記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３８４：４８５．７。実施例３８５：４９９．８。実施例３８６：５１２．８。
実施例３８７は、表１に示すように、実施例１５２についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４９８．４である。
実施例３８８は、表１に示すように、実施例３１６についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５１２．７である。
実施例３８９〜３９３は、表１に示すように、実施例３９９についての下記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３８９：５７０．６。実施例３９０：５２４．１。実施例３９１：４７３．７。実施例３９２：５５４．０。実施例３９３：５１３．８。
実施例３９４は、表１に示すように、実施例１５２についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４９９．０である。
実施例３９５は、表１に示すように、実施例３９９についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５１２．７である。
実施例３９６は、表１に示すように、実施例１５２についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５１３．０である。
実施例３９７及び３９８は、表１に示すように、実施例３９９についての下記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例３９７：４６８．５。実施例３９８：５３５．７。
実施例３９９：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（１００ｍｇ）、３−ピロリジノール（２３ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１０９ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６３μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（１０２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 485.8.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.54 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.05-1.70 (m, 2H)。
実施例４００〜４１０は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４００：４８４．７。実施例４０１：４８４．７。実施例４０２：５１８．７。実施例４０３：５１８．７。実施例４０４：５２９．８。実施例４０５：５２９．８。実施例４０６：５４９．７。実施例４０７：５５１．８。実施例４０８：４９８．７。実施例４０９：４９８．７。実施例４１０：５３２．７。
実施例４１１〜４１４は、表１に示すように、実施例１５２についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４１１：４８４．５。実施例４１２：５３３．４。実施例４１３：５４７．５。実施例４１４：５４７．５。
実施例４１５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（９５ｍｇ）、ジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン（２０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（４５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 561.4。
実施例４１６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（９５ｍｇ）、ジメチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミン（２０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７０μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（３５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 561.6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.67-8.66 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.66-7.64 (d, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 7.40-7.37 (d, 1H), 4.09-4.07 (m, 3H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.82-2.78 (m, 6H), 2.30-2.27 (m, 2H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例４１７及び４１８は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４１７：５１２．８。実施例４１８：５１２．９。
実施例４１９：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（４４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１０９ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６３μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、（Ｓ）−１−（２−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１４ｍｇ）を製造した。
（Ｓ）−１−（２−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９０ｍｇ）と水酸化リチウム（２９ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、（Ｓ）−１−（２−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５４ｍｇ）を製造した。
（Ｓ）−１−（２−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３３ｍｇ）、ジメチルアミン（３５μＬ，ＴＨＦ中２Ｍ）、ＨＢＴＵ（２９ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１７μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（２３ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 540.7。
実施例４２０は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５３５．７である。
実施例４２１：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミド
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−アミノ−１−モルホリノ−１−エタノン塩酸塩（５６ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１２７ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７３μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミド（７５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 485.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ12.38 (bs, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H)。
実施例４２２〜４２４は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４２２：５１８．７。実施例４２３：５０１．６。実施例４２４：５３３．８。
実施例４２５は、表１に示すように、実施例１５２についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４８４．８である。
実施例４２６〜４３０は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４２６：４９８．７。実施例４２７：５３１．７。実施例４２８：５４３．８。実施例４２９：５６２．７。実施例４３０：５９１．８。
実施例４３１：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（７５ｍｇ）、３−ヒドロキシピペリジン（１８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４２μＬ）より出発し、一般手順Ｆの変更（ここでは、ＤＩＥＡを、最後の試薬として、反応混合物へゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（６３ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 549.8.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.53-8.42 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.19-4.08 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 5H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (t, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.57-1.27 (m, 2H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例４３２〜４３４は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４３２：５３２．７。実施例４３３：４９８．７。実施例４３４：５３２．７。
実施例４３５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（７５ｍｇ）、４−ヒドロキシピペリジン（１８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４２μＬ）より出発し、一般手順Ｆの変更（ここでは、ＤＩＥＡを、最後の試薬として、反応混合物へゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（６５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 549.7.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.41 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.20 (t, 1H), 3.04 (t, 1H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 2H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例４３６：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（１９３ｍｇ）、ＨＢＴＵ（６３４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（３６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（５１３ｍｇ）を製造した。
｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（４９３ｍｇ）と水酸化リチウム（１９２ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（３００ｍｇ）を製造した。
｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（１００ｍｇ）、４−ヒドロキシピペリジン（２７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１０９ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６３μＬ）より出発し、一般手順Ｆの変更（ここでは、ＤＩＥＡを、最後の試薬として、反応混合物へゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（７７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 499.8.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.48 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.20 (t, 1H), 3.05 (t, 1H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.46-1.20 (m, 2H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例４３７〜４３９は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４３７：５３２．６。実施例４３８：５４２．９。実施例４３９：５６３．８。
実施例４４０：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（７５ｍｇ）、３−ピペリジンメタノール（２０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４２μＬ）より出発し、一般手順Ｆの変更（ここでは、ＤＩＥＡを、最後の試薬として、反応混合物へゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（７２ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 563.8.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.41 (bs, 1H), 8.53-8.40 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.60 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.73-4.50 (m, 1H), 4.43-4.01 (m, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.31-3.16 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, 1H), 2.86-2.34 (m, 1H), 1.82-1.41 (m, 3H), 1.40-1.10 (m, 2H)。
実施例４４１：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（７５ｍｇ）、４−ピペリジンメタノール（２０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（７３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（４２μＬ）より出発し、一般手順Ｆの変更（ここでは、ＤＩＥＡを、最後の試薬として、反応混合物へゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（７３ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 563.8.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.48 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.27 (d, 2H), 3.02 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.78-1.55 (m, 3H), 1.20-0.90 (m, 2H), -OH 及び -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例４４２〜４４４は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４４２：５１４．２。実施例４４３：５５７．８。実施例４４４：５１２．８。
実施例４４５：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（１００ｍｇ）、（Ｓ）−３−メトキシ−ピペリジン塩酸塩（３７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１０１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５８μＬ）より出発し、一般手順Ｆの変更（ここでは、ＤＩＥＡを、最後の試薬として、反応混合物へゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（７７ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 546.7.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.51 (bs, 1H), 8.57-8.47 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89-7.66 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 4.33-4.15 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.81-3.56 (m, 4H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.43-3.18 (m, 6H), 2.01-1.21 (m, 4H)。
実施例４４６：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５．０ｇ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（１．７６ｇ）、ＨＢＴＵ（５．８ｇ）、及びＤＩＥＡ（３．３４ｍＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（５．０ｇ）を製造した。
｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（５．０ｇ）と水酸化リチウム（１．８１ｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（４．２２ｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（８０ｍｇ）、（Ｒ）−３−メトキシ−ピペリジン（１００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（３０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 546.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.54-8.53 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.56-7.54 (d, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例４４７は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５７６．５である。
実施例４４８は、表１に示すように、実施例４７についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５６６．２である。
実施例４４９〜４５２は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４４９：６００．５。実施例４５０：５５７．６。実施例４５１：５７５．５。実施例４５２：６２６．４。
実施例４５３及び４５４は、表１に示すように、実施例１５２についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４５３：５６１．５。実施例４５４：５１３．０。
実施例４５５及び４５６は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４５５：５７５．４。実施例４５６：５２６．７。
実施例４５７は、表１に示すように、実施例１５２についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５２６．０である。
実施例４５８及び４５９は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４５８：５８９．５。実施例４５９：５４１．０。
実施例４６０は、表１に示すように、実施例１５２についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５２６．１である。
実施例４６１は、表１に示すように、実施例３９９についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、５４０．７である。
実施例４６２は、表１に示すように、実施例４６３についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したｍ／ｚ値は、４５６．７である。
実施例４６３：
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７５０ｍｇ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２９３ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８７０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、（Ｓ）−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（８６３ｍｇ）を製造した。
（Ｓ）−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（８５０ｍｇ）と水酸化リチウム（２９９ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、（Ｓ）−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（７４３ｍｇ）を製造した。
（Ｓ）−２−｛［１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（１００ｍｇ）、ジメチルアミン（１１９μＬ，ＴＨＦ中２Ｍ）、ＨＢＴＵ（９８ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５７μＬ）より出発し、一般手順Ｆの変更（ここでは、ＤＩＥＡを、最後の試薬として、反応混合物へゆっくり加える）を伴って、一般手順Ｆに従うことによって、１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド（２５ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 490.6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.56 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 5.00-4.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.32 (d, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例４６４〜４６８は、表１に示すように、実施例４６３についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４６４：５１１。８．実施例４６５：４９８．７。実施例４６６：５３２．７。実施例４６７：４５６．６。実施例４６８：４９０．７。
実施例４６９：
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ）、Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２１４ｍｇ）、ＨＢＴＵ（６３４ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（３６４μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、（Ｒ）−２−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（５０８ｍｇ）を製造した。
（Ｒ）−２−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（４７５ｍｇ）と水酸化リチウム（１８０ｍｇ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、（Ｒ）−２−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（３４１ｍｇ）を製造した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−｛［２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（５０ｍｇ）、１−メチル−ピペラジン（５０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１５０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１００μＬ）より出発し、一般手順Ｆに従うことによって、２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（２０ｍｇ）を製造した。LC/MS: m/z 511.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.82-8.67 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.35-4.19 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.78-2.77 (d, 3H), 1.44-1.35 (m, 3H), -NHプロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例４７０〜４７２は、表１に示すように、実施例４６３についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したｍ／ｚ値は、以下の通りである：実施例４７０：５４５．７。実施例４７１：４９８．７。実施例４７２：５３２．７。
上記４７２の実施例のそれぞれについて、本発明は、該化合物の遊離酸又は塩基とその遊離酸又は塩基の医薬的に許容される塩が含まれる別個の態様を提供する。上記態様のそれぞれについて、本発明は、（ｉ）該化合物が遊離酸又は塩基の形態であるさらなる態様と、（ｉｉ）該化合物が医薬的に許容される塩の形態であるさらなる態様を提供する。これら態様のいずれも、上記に記載の医薬組成物のいずれも作製するのに使用してよく、上記に記載の治療又は療法的使用の方法のいずれにも使用してよい。
生物学的アッセイ
細胞培養。正常ヒト線維芽細胞（ＮＨＬＦ）をLonza より入手した。細胞の培養物は、２％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、線維芽細胞増殖因子（ｈＦＧＦ−Ｂ）０．５ｍＬ、インスリン０．５ｍＬ、ゲンタマイシン／アンホテリシン−Ｂ ０．５ｍＬを補充した Fibroblast Growth Medium（ＦＧＭ−２）培地において、５％ ＣＯ２の加湿雰囲気下に３７℃で維持した。細胞を８０％の集密度へ増殖させた後で、処置した。
ＨＭＯＸ１タンパク質アッセイ。ＮＨＬＦ細胞を８０％の集密度へ増殖させて、ＨＥＰＥＳで１回洗浄することによって収穫してから、トリプシン処理した。同数（ウェルに付き２Ｘ１０３個の細胞）のＮＨＬＦ細胞を３８４ウェルの optilux 組織培養（ＢＤ）プレート中でプレート培養した。細胞をＦＧＭ−２培地中で一晩インキュベートした後で、化合物へ曝露した。細胞を担体（ＤＭＳＯ）又は化合物（担体に溶かす）のいずれかで１６時間処理した。細胞を１ｘＰＢＳで２回洗浄して、４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。次いで、この固定した細胞を０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で透過処理して、１ｘＰＢＳ ０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０中の５％ ＢＳＡで１５分間ブロックした。ＨＯ−１抗体（abcam）を１ｘＰＢＳ中の１％ ＢＳＡで３００倍希釈して、免疫染色に１時間使用した。細胞を１ｘＰＢＳで２回洗浄して、二次抗体のヤギ抗マウス Alexa 488：４００倍希釈液（Invitrogen）；１ｘＰＢＳ中１％ ＢＳＡ中の Hoechst 1：２０００（Invitrogen）で１時間処理した。プレートを１ｘＰＢＳで５回洗浄して、GE InCell 1000 を使用して、Hoechst（Ｅｘ．３６０ Ｅｍ．５３５）；Alexa 488（Ｅｘ．４８０ Ｅｍ．５３５）で読み取った。GE InCell Analyzer ソフトウェアを使用して、結果を分析した。ヘムオキシダーゼデータは、ＤＭＳＯ処置細胞に対する変化倍数を表す。
以下の表２は、実施例１〜４７２についてのＤＭＳＯに対する変化倍数を示す。一般に、この誘導倍数データは、５μＭ濃度（即ち、全量に対してμモル数の化合物、ここで溶媒は約９９．２％の培地と０．８％ ＤＭＳＯである）で報告する。報告したデータが３μＭ濃度での例もあるが、それはアステリスク（＊）によって示す。
表２
Figure 0005814948
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 これらに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
［１］式（Ｉ）：
Figure 0005814948
 ［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つは、
Figure 0005814948
 であり、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の残るメンバーは、独立して、Ｎ又は
Figure 0005814948
 であり；
Ｇは、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０ヘテロシクリル、又はＮＲｈＲｋであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素又はＲａであり；
Ｒ２は、Ｒｂであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒａは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−シアノ、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＣＦ３、
ｈ）−Ｏ−Ｒｄ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｄ、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｄ、
ｋ）−ＮＲｄＲｅ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、
ｎ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｄ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｑ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｓ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、又は
ｔ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒｂは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−フェニル、
ｆ）−ヘテロアリール、
ｇ）−シアノ、
ｈ）−ＣＦ３、
ｉ）−ＯＣＦ３、
ｊ）−Ｏ−Ｒｆ、
ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｆ、
ｌ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｆ、
ｍ）−ＮＲｆＲｇ、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｓ）−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、
ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｕ）−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ、又は
ｖ）−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒｃは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−シアノ、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＣＦ３、
ｈ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈ、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｈ、
ｋ）−ＮＲｈＲｋ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｎ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｑ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｓ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
ｔ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｕ）−ＮＲｈＳ（Ｏ）ｗＲｋ、又は
ｖ）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲｄとＲｅは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−１０シクロアルキルより選択され、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｄとＲｅがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｆとＲｇは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｆとＲｇがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｙは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−ＮＨ２、
ｃ）−シアノ、
ｄ）−カルボキシ、
ｅ）−ヒドロキシ、
ｆ）−チオール、
ｇ）−ＣＦ３、
ｈ）−ＯＣＦ３、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、
ｋ）オキソ、
ｌ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、
ｍ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ヘテロシクリル、
ｎ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｏ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｐ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｑ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
ｒ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｓ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
ｔ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｕ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
ｖ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
ｗ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
ｘ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｙ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
ｚ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ａａ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は
ｂｂ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｘは、Ｒｙであり；
Ｒｚは、
ａ）−Ｒｙ；
ｂ）−フェニル、
ｃ）−ヘテロアリール；
ｄ）−Ｏ−フェニル、
ｅ）−Ｏ−ヘテロアリール、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、又は
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリールであり；
ｖは、０〜４の整数であり、そして
ｗは、０〜２の整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
［２］Ｒ３が水素である、［１］の化合物。
［３］Ｘ３が
Figure 0005814948
 であり、そしてＸ１、Ｘ２、及びＸ４がそれぞれ
Figure 0005814948
 である、［１］の化合物。
［４］ｖが１であり、Ｒ２がベンゾチアゾール環の６位に付く、［１］の化合物。
［５］Ｒ２が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、［１］の化合物。
［６］Ｒ１が水素である、［１］の化合物。
［７］Ｒ４がメチルである、［１］の化合物。
［８］Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、［１］の化合物。
［９］Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいＣ１−８アルキルである、［１］の化合物。
［１０］Ｇが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋによって１回置換されていてもよいＣ１−８アルキルである、［９］の化合物。
［１１］Ｇが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋである、［１０］の化合物。
［１２］Ｇが、−Ｏ−Ｒｈによって１回置換されていてもよいＣ１−８アルキルである、［９］の化合物。
［１３］Ｇが−（ＣＨ２）２−ＯＲｈである、［１２］の化合物。
［１４］Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルである、［１］の化合物。
［１５］［１］の化合物と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
［１６］Ｎｒｆ２アクチベータ、抗酸化剤、解毒剤、及び抗炎症剤からなる群より選択される医学的に有効な有効成分をさらに含む、［１５］の医薬組成物。
［１７］［１］の化合物又は［１５］の医薬組成物の、医薬品における使用。
［１８］ヒト被検者においてＨＭＯＸ−１の活性又は量を高めることを含む、［１７］の使用。
［１９］（ｉ）動脈硬化症及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；（ｉｉ）糖尿病と糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症；（ｉｉｉ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患；（ｉｖ）喘息；（ｖ）慢性閉塞性肺疾患；（ｖｉ）皮膚疾患；（ｖｉｉ）黄斑変性、白内障、光網膜症、及び未熟児網膜症が含まれる眼疾患；並びに（ｖｉｉｉ）癌からなる群より選択される疾患、障害、又は状態を治療することを含む、［１７］の使用。
［２０］（ｉ）動脈硬化症及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；（ｉｉ）糖尿病と糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症；（ｉｉｉ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患；（ｉｖ）喘息；（ｖ）慢性閉塞性肺疾患；（ｖｉ）皮膚疾患；（ｖｉｉ）黄斑変性、白内障、光網膜症、及び未熟児網膜症が含まれる眼疾患；並びに（ｖｉｉｉ）癌からなる群より選択される疾患、障害、又は状態を治療することに使用の医薬品の製造のための、［１］の化合物又は［１５］の医薬組成物の使用。

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005814948
     ［式中：
    Ｘ ３ は、
    Figure 0005814948
     であり、そして、Ｘ １ は、Ｎ又は
    Figure 0005814948
     であり、Ｘ ２ 及びＸ ４ は、独立して、
    Figure 0005814948
     であり；
    Ｇは、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０ヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
    Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり；
    Ｒ１は、水素、−ＯＣＨ ３ 、又は−Ｆであり；
    Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ ３ 、又は−ＯＣＦ ３ であり；
    Ｒ３は、水素又はメチルであり；
    Ｒ４は、−メチル、−エチル、−イソプロピル、−イソブチル、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＯＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｆ、又は−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＮＨ ２ であり；
    Ｒ６は、水素又はメチルであり；
    Ｒｃは、
    ａ）−ハロゲン、
    ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
    ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
    ｄ）−ヘテロシクリル、
    ｅ）−シアノ、
    ｆ）−ＣＦ３、
    ｇ）−ＯＣＦ３、
    ｈ）−Ｏ−Ｒｈ、
    ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈ、
    ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｈ、
    ｋ）−ＮＲｈＲｋ、
    ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、
    ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、
    ｎ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｈ、
    ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
    ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
    ｑ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
    ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
    ｓ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
    ｔ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
    ｕ）−ＮＲｈＳ（Ｏ）ｗＲｋ、又は
    ｖ）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
    ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
    Ｒｙは、
    ａ）−ハロゲン、
    ｂ）−ＮＨ２、
    ｃ）−シアノ、
    ｄ）−カルボキシ、
    ｅ）−ヒドロキシ、
    ｆ）−チオール、
    ｇ）−ＣＦ３、
    ｈ）−ＯＣＦ３、
    ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
    ｊ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、
    ｋ）オキソ、
    ｌ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、
    ｍ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ヘテロシクリル、
    ｎ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ３−１０シクロアルキル、
    ｏ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    ｐ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
    ｑ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
    ｒ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
    ｓ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
    ｔ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    ｕ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
    ｖ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
    ｗ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
    ｘ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
    ｙ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
    ｚ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
    ａａ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は
    ｂｂ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒｘは、Ｒｙであり；
    ｖは、１又は２であり、そして
    ｗは、０〜２の整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ３が水素である、請求項１の化合物。
  3. Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４がそれぞれ
    Figure 0005814948
     である、請求項２に記載の化合物。
  4. ｖが１であり、Ｒ２がベンゾチアゾール環の６位に付く、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２が−ＣＦ ３ である、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ１が水素である、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｒ４がメチルである、請求項３に記載の化合物。
  8. Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項３に記載の化合物。
  9. Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいＣ１−８アルキルである、請求項３に記載の化合物。
  10. Ｇが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋによって１回置換されていてもよいＣ１−８アルキルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｇが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋである、請求項１０に記載の化合物。
  12. ＮＲ ｈ Ｒ ｋ が、メチルアミノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノである、請求項１０又は１１に記載の化合物。
  13. Ｇが、−Ｏ−Ｒｈによって１回置換されたＣ１−８アルキルである、請求項９に記載の化合物。
  14. Ｇが−（ＣＨ２）２−ＯＲｈである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒｈが、水素、メチル、又はエチルである、請求項１に記載の化合物。
  16. 化合物が、
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
    ２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
    ６−フルオロ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
    ２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド；
    １−エチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド；
    １−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド；
    ２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−フルオロ−エチル）−アミド；
    ２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
    ２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−アミド；及び
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−エチル］−アミド；
    からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  17. 化合物が、
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−
    プロピル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    ２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    ２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    ２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミド；及び
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
    からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  18. 化合物が、
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド；
    ２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    ２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド；
    ２−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；及び
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
    からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  19. 化合物が、
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−エタンスルホニル−エチル）−アミド；及び
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−メタンスルホニル−プロピル）−アミド；
    からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  20. 化合物が、
    ３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド、
    又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  21. 化合物が、
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、
    又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  22. 化合物が、
    ３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、
    又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  23. 化合物が、
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド、
    又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  24. 化合物が、
    ６−メトキシ−１−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
    又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  25. 化合物が、
    ３−メチル−２−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
    又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  26. 化合物が、
    １−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド、
    又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  27. 請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
  28. Ｎｒｆ２アクチベータ、抗酸化剤、解毒剤、及び抗炎症剤からなる群より選択される医学的に有効な有効成分をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. （ｉ）心臓血管系疾患；（ｉｉ）糖尿病及び糖尿病関連合併症；（ｉｉｉ）脳神経変性疾患；（ｉｖ）喘息；（ｖ）慢性閉塞性肺疾患；（ｖｉ）皮膚疾患；（ｖｉｉ）眼疾患；並びに（ｖｉｉｉ）癌からなる群より選択される疾患、障害、又は状態を治療することに使用の医薬品の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  30. 心臓血管系疾患が、動脈硬化症及び高血圧症である、請求項２９に記載の使用。
  31. 糖尿病関連合併症が、糸球体腎症である、請求項２９に記載の使用。
  32. 脳神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、又は多発性硬化症ある、請求項２９に記載の使用。
  33. 眼疾患が、黄斑変性、白内障、光網膜症、又は未熟児網膜症である、請求項２９に記載の使用。
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