KR20030025305A - 글루코겐 포스포릴라제 억제제로서의 비시클릭 피롤릴아미드 - Google Patents

글루코겐 포스포릴라제 억제제로서의 비시클릭 피롤릴아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 보유하며, 이에 따라 증가된 글리코겐 포스포릴라제 활성과 관련된 질병 상태를 치료하는 데 유효한 것을 특징으로 하는 화학식 I의 헤테로시클릭 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르에 대해 개시한다. 상기 헤테로시클릭 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물의 제조 방법에 대해서도 개시한다. 상기 화학식 I에서 -X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5-, -CR4=CR5-S-, -O-CR4=CR5-, -CR4=CR5-O-, -N=CR4-S-, -S-CR4=N-, -NR6-CR4=CR5- 및 -CR4=CR5-NR6- 중에서 선택된다.

Description

글루코겐 포스포릴라제 억제제로서의 비시클릭 피롤릴 아미드{BICYCLIC PYRROLYL AMIDES AS GLUCOGEN PHOSPHORYLASE INHIBITORS}
간은 소화 후 상태에서 혈당을 조절하는 주요 기관이다. 또한, 혈장 글루코스의 외생 공급원에 대한 간의 반응은 식사 후 혈당 농도에 기여하는 데 있어서는 더 적은 역할을 하지만, 정상 혈당을 유지하는 능력에 있어서 중요하다. 증가된 간 글루코스 생산(HGO)은 제2형 당뇨병 환자, 특히 FPG > 140 mg/dl(7.8 mM)인 환자에서 관찰되는 증가된 공복시 혈장 글루코스(FPG) 농도를 유지하는 데 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다(Weyer et al,(1999), J Clin Invest 104: 787-794;Clore & Blackgard(1994), Diabetes 43: 256-262; De Fronzo, R. A., et al,(1992) Diabetes Care 15; 318-355; Reaven, G. M.(1995) Diabetologia 38; 3-13).
현재 이용되고 있는 항당뇨병 경구 요법은 FPG 농도를 정상적인 비당뇨병 수준으로 떨어뜨리지 못하며, 상승된 FPG(및 glycHbA1c) 농도는 대혈관 질환(Charles, M. A. et al(1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al(1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J.E. et al(2000) Diabetes Care 23, 34-39) 및 소혈관 질환(DCCT Research Group(1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986) 모두에 대해 위험 인자이기 때문에, 상승된 FGP 농도의 감소 및 정상화는 제2형 당뇨병에 있어서 치료 목표로 남아 있다.
하룻밤 절식한 후 HGO의 74%는 글리코겐 분해로부터 유래되며, 나머지는 글루코스 신생합성 전구체로부터 유래되는 것으로 추측된다(Hellerstein et al(1997) Am J Physiol, 272: E163). 글리코겐 포스포릴라제는 간 및 다른 조직, 예컨대 근육 및 신경 조직에서의 글루코스-1-포스페이트의 글리코겐 분해에 의한 글루코스 생성에 있어서 주요 효소이다.
간 글리코겐 포스포릴라제 활성은 db/db 마우스 및 fa/fa 래트를 비롯하여 당뇨병 동물 모델에서 증가되어 있다(Aiston S et al(2000). Diabetalogia 43, 589-597).
클로로인돌 억제제(CP91149 및 CP320626)를 사용하여 간의 글리코겐 포스포릴라제를 억제하는 것은 간 세포에서의 글루카곤에 의해 자극된 글리코겐 분해와 글루코스 생산 모두를 감소시키는 것으로 확인되었다(Hoover et al(1998) J MedChem 41, 2934-8; Martin et al(1998) PNAS 95, 1776-81, WO 96/39384 및 WO 96/39385). 또한, db/db 및 ob/ob 마우스에서 상기 화합물로 처리하면 혈장 글루코스 농도는 용량 의존적 방식으로 감소된다.
다른 글리코겐 포스포릴라제 억제제인 Bay K 3401의 부재 및 존재 하에 의식이 있는 개에 글루카곤을 투여하는 실험에서는 제1형 및 제2형 당뇨병 환자 모두에서와 마찬가지로 글루카곤의 순환 농도가 증가된 경우 상기 제제가 유용성이 있을 수 있는 것으로 나타났다. Bay R 3401의 존재 하에서는, 글루카곤 투여 후의 간의 글루코스 생산 및 동맥 혈장 글루코스 농도는 현저히 감소되었다(Shiota 등(1997), Am J Physiol, 273:E868).
ES 2,081,747은 4H-티에노[3,2-b]피롤 및 4H-티에노[2,3-b]피롤의 특정 아미드 유도체가 CCK 길항제이며, 위 분비 장애의 치료 및 식욕 조절에 있어서 유용하다는 것을 개시한다. 이 문헌에 개시된 화합물은 본 발명의 화합물 청구에서 제외된다.
US 3,706,810은 티에노[3,2-b]피롤-5-카르복사미드의 특정 N-(아미노알킬)유도체가 진통제 및 항우울제로서 유용하다는 것을 개시한다. 이 문헌에 개시된 화합물은 본 발명의 화합물 청구에서 제외된다.
US 4,751,231은 특정 티에노[2,3-b]피롤-5-설폰아미드가 안압 상승 및 녹내장의 치료에 유용하다는 것을 개시한다. 특정 아미드는 중간물질로서 개시되어 있다. 이 문헌에 개시된 화합물들은 본 발명의 화합물 청구에서 제외된다.
US 4,794,120은 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 히드라지드 및 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 히드라지드를 항생제, 진균제 및 원생동물살생제인 상응하는 (5-니트로-2-푸라닐)메틸렌히드라지드의 제조에서 중간물질로서 사용하는 것에 대해 개시한다. 이 문헌에 개시된 화합물들은 본 발명의 화합물 청구에서 제외된다.
공계류중인 출원 EP 1088824는 하기 화학식 A의 화합물, 이의 입체이성체, 약학적 허용 염 또는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약학적 허용 염이 당뇨병, 인슐린 내성, 당뇨병 신경병증, 당뇨병 신장병증, 당뇨병 망막증, 백내장, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 아테롬성경화증, 또는 조직 허혈의 치료에 유용하다는 것에 대해 개시한다.
상기 식에서,
Q는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
각 z 및 X는 독립적으로 (C, CH 또는 CH2), N, O 또는 S이고;
X1은 NRa, -CH2-, O 또는 S이고;
각 ----는 독립적으로 결합이 있거나, 또는 없는 것이며, 단, 두개의 ----이 동시에 결합인 것은 아니며;
R1은 수소, 할로겐, -OC1-C8알킬, -SC1-C8알킬, -C1-C8알킬, -CF3, -NH2-, -NHC1-C8알킬, -N(C1-C8알킬)2, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2C1-C8알킬, -C2-C8알케닐, 또는 -C2-C8알키닐이고;
각 Ra및 Rb는 독립적으로 수소 또는 -C1-C8알킬이고;
Y는이거나, 또는 없는 것이며;
R2및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-C8알킬, -CN, -C≡C-Si(CH3)3, -OC1-C8알킬, -SC1-C8알킬, -CF3, -NH2, -NHC1-C8알킬, -N(C1-C8알킬)2, -N02, -C02H, -CO2C1-C8알킬, -C2-C8알케닐, 또는 -C2-C8알키닐이거나, 또는 R2및 R3는 이들이 결합되어 있는 고리 상의 원자와 함께 0∼3개의 이종원자 및 0∼2개의 이중 결합을 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하며;
R4는 -C(=O)-A이고;
A는 -NRdRd, -NRaCH2CH2ORa,
이고;
각 Rd는 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
각 Rc은 독립적으로 수소, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, 또는 -NRaRa이고; 각 n은 독립적으로 1∼3이다. 상기 화합물들은 본 출원에서 청구하지 않는다.
본 발명은 헤테로시클릭 아미드 유도체, 이의 약학적 허용 염 및 생체내 가수분해성 에스테르에 관한 것이다. 상기 헤테로시클릭 아미드는 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 보유하며, 이에 따라 증가된 글리코겐 포스포릴라제 활성과 관련된 질병 상태를 치료하는 데 유효하기 때문에 인간을 비롯한 온혈 동물의 치료 방법에 잠재적 유용성을 갖는다. 본 발명은 또한 상기 헤테로시클릭 아미드 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 인간을 비롯한 온혈 동물에서 글리코겐 포스포릴라제 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에 사용되는 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 헤테로시클릭 아미드는 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 보유하며, 따라서 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈 및 비만, 특히 제2형 당뇨병의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
상기 식에서,
-X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5-, -CR4=CR5-S-, -0-CR4=CR5-, -CR4=CR5-O-, -N=CR4-S-, -S-CR4=N-, -NR6-CR4=CR5- 및 -CR4=CR5-NR6- 중에서 선택되고;
이때 R4및 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노중에서 독립적으로 선택되고;
R6는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릭기 및 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되며; 이때 R1은 P 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 R 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 설파모일아미노, N-(C1-6알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 및 -E-F-G-H 기 중에서 선택되고;
이때 E 및 G는 직접 결합, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NRa-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -S02NRa-, -NRaS02-, -NRaC(O)NRb-, -OC(O)NRa-,-NRaC(O)O-, -NRaS02NRb-, -S02NRaC(O)- 및 -C(O)NRaSO2- 중에서 독립적으로 선택되고; 이때 Ra및 Rb는 수소, 또는 V기로 임의로 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
F는 하나 이상의 Q 또는 직접 결합으로 임의로 치환된 C1-6알킬렌이고;
H는 아릴, C3-8시클로알킬 및 헤테로시클릭기 중에서 선택되며; 이때 H는 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 T 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R3는 수소 또는 C1-6알킬이고;
n은 0∼4에서 선택되며; 이때 R1의 의미는 같거나 다를 수 있고; R3의 의미는 같거나 다를 수 있으며;
P, S 및 Q는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(0)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 중에서 독립적으로 선택되며; 이때 P, S 및 Q는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭 기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 U 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, N-벤질카르바모일, 및 4-히드록시피페리디노카르보닐 중에서 선택되고;
R, T 및 U는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 페닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 독립적으로 선택되고, 이때 R, T 및 U는 V중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며; 단,
i) -X-Y-Z-가 -S-CH=CH-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 아미노, 1-페닐-5-메틸-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)디온-3-일, 1-메틸-5-페닐-2-옥소-2,3-디히드로-1H- 벤조(E)(1,4)디아제핀-3-일, 2-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸, 3-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일)프로필, 2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-모르폴리노에틸 또는 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸일 수는 없으며;
ii) -X-Y-Z-가 -CH=CH-S-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 아미노 또는 1-메틸-5-페닐-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조(E)(1,4)디아제핀-3-일일 수는 없으며;
iii) -X-Y-Z-가 -CH=C(S02NH2)-S-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 메틸 또는 이소부틸일 수는 없으며;
iv) -X-Y-Z-가 앞서 정의한 바와 같고, n이 1이고, R1이 아릴메틸, 치환된 아릴메틸, (헤테로시클릭기)메틸 및 치환된(헤테로시클릭기)메틸이고, R3가 수소인경우, R2는 -C(=O)-A기 또는 -CH(OH)-C(=O)-A기[이때 A는 NRdRd, -NRaCH2CH2ORa, 또는
이다]는 아니며;
각 Ra및 Rb는 독립적으로 수소 또는 -C1-C8알킬이고;
각 Rd는 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
각 Rc는 독립적으로 수소, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, 또는 -NRaRa이고; 각 n은 독립적으로 1∼3이고;
X1은 NRa, -CH2-, O 또는 S이다.
본 발명의 다른 양태는 아래와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
화학식 I
상기 식에서,
-X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5-, -CR4=CR5-S-, -0-CR4=CR5-, -CR4=CR5-O-, -N=CR4-S-, -S-CR4=N-, -NR6-CR4=CR5- 및 -CR4=CR5-NR6- 중에서 선택되고;
이때 R4및 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되고;
R6는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릭기 및 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되고; 이때 R1은 P 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 R 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 설파모일아미노, N-(C1-6알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 및 -E-F-G-H- 기 중에서 선택되고;
이때 E 및 G는 직접 결합, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NRa-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -SO2NRa-, -NRaSO2-, -NRaC(O)NRb-, -OC(O)NRa-, -NRaC(O)O-, -NRaSO2NRb-, -S02NRaC(O)- 및 -C(O)NRaSO2- 중에서 독립적으로 선택되고; 이때 Ra및 Rb는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
F는 하나 이상의 Q 또는 직접 결합으로 임의로 치환된 C1-6알킬렌이고;
H는 아릴, C3-8시클로알킬 및 헤테로시클릭기 중에서 선택되며; 이때 H는 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 T 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R3는 수소 또는 C1-6알킬이고;
n은 0∼4이고; 이때 R1의 의미는 같거나 다를 수 있고; R3의 의미는 같거나 다를 수 있으며;
P, S 및 Q는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 중에서 독립적으로 선택되고; 이때 P, S 및 Q는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 U 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택되며;
R, T 및 U는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 페닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 독립적으로 선택되며; 단,
i) -X-Y-Z-가 -S-CH=CH-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 아미노, 1-페닐-5-메틸-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)디온-3-일, 1-메틸-5-페닐-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조(E)(1,4)디아제핀-3-일, 2-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸, 3-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일)프로필, 2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-모르폴리노에틸 또는 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸일 수는 없으며;
ii) -X-Y-Z-가 -CH=CH-S-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 아미노 또는 1-메틸-5-페닐-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조(E)(1,4)디아제핀-3-일일 수는 없으며;
iii) -X-Y-Z-가 -CH=C(SO2NH2)-S-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 메틸 또는 이소부틸일 수는 없으며;
iv) -X-Y-Z-가 앞서 정의한 바와 같고, n이 1이고, R1이 아릴메틸, 치환된 아릴메틸, (헤테로시클릭기)메틸 및 치환된 (헤테로시클릭기)메틸이고, R3가 수소인 경우, R2는 -C(=O)-A기 또는 -CH(OH)-C(=O)-A기[이때 A는 NRdRd, -NRaCH2CH2ORa, 또는
이다]는 아니며;
각 Ra및 Rb는 독립적으로 수소 또는 -C1-C8알킬이고;
각 Rd는 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
각 Rc는 독립적으로 수소, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, 또는 -NRaRa이고; 각 n은 독립적으로 1∼3이며;
X1은 NRa, -CH2-, O 또는 S이다.
본 명세서에서, "알킬"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함하지만, "프로필"과 같은 개개의 알킬기를 칭할 때에는 직쇄 형태에만 한정된다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 C1-4알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개개의 알킬기를 칭할 때에는 직쇄 형태에만 한정되며, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄 알킬기를 칭할 때에는 분지쇄 형태에만 한정된다. 유사한 방식이 다른 라디칼에도 적용되며, 예컨대 "아릴C1-6알킬"은 아릴C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 칭하는 것이다.
임의의 치환기가 "하나 이상의" 기에서 선택되는 경우, 이 정의는 모든 치환기가 특정 기 중 하나로부터 선택되는 것, 또는 치환기가 특정 기 중 2 이상으로부터 선택되는 것을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
"헤테로시클릭기"는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된 4∼12개의 원자를 함유하는 모노 또는 비시클릭 고리이며, 상기 원자 중 적어도 하나는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 이는 다른 언급이 없다면 탄소 또는 질소에 결합될 수 있으며, 이때 -CH2-기는 -C(O)-로 임의로 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물(들)을 형성할 수 있다. "헤테로시클릭기"의 적절한 예로는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-디옥솔라닐, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 2-옥사졸리디노닐, 5-이속사졸로닐, 벤즈-3-아제피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 3-피라졸린-5-오닐, 테트라히드로피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온이 있다. 바람직하게는 "헤테로시클릭기"는 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-디옥소라닐, 이소티아졸리디닐, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-옥사졸리디노닐, 5-이속사졸로닐, 벤즈-3-아제피닐, 히단토이닐, 1,4-벤조디옥사닐, 티오모르폴리노, 3-피라졸린-5-오닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 및 2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온이다.
"아릴"은 부분적으로 포화되거나 불포화된 탄소수 4∼12의 모노 또는 비시클릭 고리이며, 이때 -CH2-기는 -C(O)-로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게 아릴은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸(테트랄리닐) 또는 인다닐이다. 보다 바람직하게는 아릴은 페닐, 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 가장 바람직하게는 아릴은 페닐, 또는 나프틸이다.
"C1-6알카노일옥시"의 한 예는 아세톡시이다. "C1-6알콕시카르보닐"의 예로는 C1-4알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐을 들 수 있다. "C1-6알콕시카르보닐아미노"의 예로는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n- 및 t-부톡시카르보닐아미노를 들 수 있다. "C1-6알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 들 수 있다. "C1-6알카노일아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 들 수 있다. "C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다]"의 예로는 C1-4알킬설포닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 들 수 있다. "C1-6알킬설포닐아미노"의 예로는 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노 및 프로필설포닐아미노를 들 수 있다. "C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노"의 예로는 메틸설포닐-N-메틸아미노, 에틸설포닐-N-메틸아미노 및 프로필설포닐-N-에틸아미노를 들 수 있다. "C1-6알카노일"의 예로는 C1-4알카노일, 프로피오닐 및 아세틸을 들 수 있다. "N-(C1-6알킬)아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노를 들 수 있다. "N,N-(C1-6알킬)2아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 들 수 있다. "C2-6알케닐"의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이 있다. "C2-6알키닐"의 예로는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 있다. "N-(C1-6알킬)설파모일"의 예로는 N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이 있다. "N-(C1-6알킬)2설파모일"의 예로는 N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이 있다. "N-(C1-6알킬)카르바모일"의 예로는 N-(C1-4알킬)카르바모일, 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 있다. "N,N-(C1-6알킬)2카르바모일"의 예로는 N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이 있다. "C3-8시클로알킬 고리"의 예로는 시클로프로필 및 시클로헥실이 있다. "(헤테로시클릭기)C1-6알킬"의 예로는 피리딜메틸, 3-모르폴리노프로필 및 2-피리미드-2-일에틸을 들 수 있다. "C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬"의 예로는 시클로프로필메틸 및 2-시클로헥실프로필을 들 수 있다. "N-(C1-6알킬)설파모일아미노"의 예로는 N-(메틸)설파모일아미노 및 N-(에틸)설파모일아미노가 있다. "N-(C1-6알킬)2설파모일아미노"의 예로는 N,N-(디메틸)설파모일아미노 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일아미노가 있다. "C1-6알킬설포닐아미노카르보닐"의 예로는 메틸설포닐아미노카르보닐, 에틸설포닐아미노카르보닐 및 프로필설포닐아미노카르보닐을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적 허용 염은, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가염이 있다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적절한 약학적 허용 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염, 또는 생리적 허용 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.
카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는, 예컨대 인간 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모산 또는 모알코올을 생성하는 약학적 허용 에스테르이다. 카르복시의 경우 적절한 약학적 허용 에스테르로는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 들 수 있으며, 본 발명의 화합물 내의 임의의 카르복시기에 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해성 분해의 결과로서 모 히드록시기를 생성하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 있다. 히드록시의 경우 생체내 가수분해성 에스테르 형성기로 선택될 수 있는 것에는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카보네이트 에스테르를 형성함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카바메이트를 형성함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다. 벤조일 상의 치환기의 예로는 고리 질소 원자로부터메틸렌기를 통해 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 있다.
화학식 I의 몇몇 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성체 중심(E- 및 Z-이성체)를 포함할 수 있으며, 본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 보유하는 이와 같은 광학 이성체, 부분입체이성체 및 기하 이성체 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 보유하는 화학식 I의 화합물의 임의의 모든 호변이성체에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 보유하는 상기와 같은 모든 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
R1, R2, R3, -X-Y-Z- 및 n의 바람직한 의미는 다음과 같다. 이러한 의미는 정의, 청구범위 또는 전술한 또는 후술하는 구체예 중 어느 것에 적절한 곳에서 사용될 수 있다.
-X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5-, -CR4=CR5-S-, -O-CR4=CR5- 및 -N=CR4-S- 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
-X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5- 및 -CR4=CR5-S- 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 한 양태에서, -X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5-에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, -X-Y-Z-는 -CR4=CR5-S-에서 선택되는 것이 바람직하다.
바람직하게는 R4및 R5는 수소, 할로 또는 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는 R4및 R5는 수소, 클로로, 브로모 또는 메틸 중에서 독립적으로 선택된다.
구체적으로 R4및 R5는 수소 또는 클로로 중에서 독립적으로 선택된다.
보다 구체적으로 R4및 R5둘 다 클로로이다.
-X-Y-Z-는 -S-C(Cl)=C(Cl)-, -S-C(Cl)=CH-, -S-CH=C(Cl)-, -S-C(Br)=CH-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -O-CH=CH-, -N=C(Me)-S- 및 -S-CH=CCl- 중에서 선택되는 것이 바람직하다. -X-Y-Z-는 -S-C(Cl)=C(Cl)-, -S-C(Cl)=CH-, -S-CH=C(C1)-, -S-C(Br)=CH-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -O-CH=CH- 및 -N=C(Me)-S- 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
-X-Y-Z-는 -S-C(Cl)=C(Cl)-, -S-C(Cl)=CH- 및 -S-CH=C(Cl)- 중에서 선택되는 것이 가장 바람직하다.
특히 -X-Y-Z-는 -S-C(Cl)=C(Cl)- 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, R6는 수소인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서 R6는 C1-6알킬인 것이 바람직하다.
바람직하게는 R1은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 아릴C1-6알킬 및 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되며; 이때 R1은 P 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
P는 히드록시 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 중에서 선택된다.
더 바람직하게는 R1은 수소, 히드록시, 메틸, 메톡시카르보닐, 벤질 및 이미다졸-4-일메틸 중에서 선택되며; 이때 R1은 P 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
P는 히드록시 및 메실-N-(메틸)아미노 중에서 선택된다.
구체적으로 R1은 수소, 히드록시, 메틸, 메톡시카르보닐, 메실-N-(메틸)아미노메틸, 벤질, 히드록시메틸 및 이미다졸-4-일메틸 중에서 선택된다.
보다 구체적으로 R1은 수소, 메실-N-(메틸)아미노메틸 또는 벤질 중에서 선택된다.
바람직하게는 R2는 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐 및 -E-F-G-H 기 중에서 선택되며;
이때 E 및 G는 직접 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -NRa-, -C(O)NRa-, -NRaSO2- 및 -NRaC(O)O- 중에서 독립적으로 선택되고; 이때 Ra는 수소이며;
F는 하나 이상의 Q 또는 직접 결합으로 임의로 치환된 C1-6알킬렌이고;
H는 아릴, C3-8시클로알킬 및 헤테로시클릭기 중에서 선택되며; 이때 H는 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 T 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
S는 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노 및 아릴 중에서 선택되며; 이때 S는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
Q는 히드록시이고;
V는 카르바모일이고;
T는 C1-4알킬 또는 페닐 중에서 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는 R2는 N,N-디메틸카르바모일, N,N-디메틸설파모일아미노, 메실아미노카르보닐 및 -E-F-G-H 기 중에서 선택되고;
이때 E 및 G는 직접 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -NRa-, -C(O)NRa-, -NRaS02- 및 -NRaC(O)O- 중에서 독립적으로 선택되며; 이때 Ra는 수소이고;
F는 하나 이상의 Q 또는 직접 결합으로 임의로 치환된 메틸렌이고;
H는 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 티오모르폴리노, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 모르폴리닐, 2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-오닐, 5-옥소-3-피라졸리닐, 2-옥사졸리디노닐, 5-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-2-오닐, 5-옥소-2-이속사졸리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조티아졸릴, 2,5-디옥소이미다졸리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 1,3-디옥솔라닐 및 티에닐 중에서 선택되며; 이때 H는 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 T 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
S는 플루오로, 클로로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 설파모일, 우레이도, 메틸, 에틸, 메톡시, N,N-디메틸아미노, 아세트아미도 및 페닐 중에서 선택되고; 이때 S는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
Q는 히드록시이고;
V는 카르바모일이고;
T는 메틸 또는 페닐 중에서 독립적으로 선택된다.
특히 R2는 N,N-디메틸카르바모일, N,N-디메틸설파모일아미노, 메실아미노카르보닐, 2-메톡시페닐, 페녹시, 2-페닐시클로프로필, 티엔-2-일, 4-플루오로페닐, 벤조일, 티오모르폴리노, 아닐리노카르보닐, 피리드-2-일아미노, 티아졸-2-일, 벤질설포닐아미노, 2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온-3-일, 1-페닐-2,3-디메틸-5-옥소-3-피라졸린-4-일, 3-페닐-2-옥사졸리디논-5-일, 5-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-2-오닐, 3-페닐-5-옥소-2-이속사졸린-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 벤조티아졸-2-일, 2,5-디옥소이미다졸리딘-3-일, 나프트-2-일아미노카르보닐, 페닐, 4-설파모일펜에틸, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-설파모일페닐, 아닐리노, 4-히드록시페닐, 퀴놀린-3-일, 4-클로로페닐, 2-메톡시피리드-5-일, 3-메틸이소티아졸-5-일, 3-트리플루오로메틸피리드-2-일, 테트라졸-5-일, 벤질옥시카르보닐아미노, 벤즈이미다졸-2-일, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일,피리다진-2-일, 피리다진-3-일옥시, 피리드-2-일, 이미다졸-5-일, 4-아세트아미도페녹시, 2-우레이도티아졸-4-일, 벤질티오, 2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일, 4-카르바모일메틸페녹시, (N-벤질카르바모일메틸), 펜에틸, 3-페닐프로필, [2-(2-히드록시페닐)에틸], -(α,α-디메틸펜에틸), (1-페닐시클로부틸)메틸), (β-메틸펜에틸), (1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일), 벤질, (N-벤질-N-메틸카르바모일메틸), (N-메틸-N-페닐카르바모일메틸), [N-(2-시아노에틸)-N-페닐카르바모일메틸], [N-(4-메톡시페닐)카르바모일메틸], [N-(4-플루오로페닐)카르바모일메틸], [N-(4-니트로페닐)카르바모일메틸], [N-(2,6-디메틸페닐)카르바모일메틸], [N-메틸-N-(4-메틸페닐)카르바모일메틸], [N-메틸-N-(3-메틸페닐)카르바모일메틸], [N-(3-클로로페닐)-N-메틸카르바모일메틸], [N-(2-히드록시에틸)-N-페닐카르바모일메틸], [N-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)카르바모일메틸], [N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일-메틸], [N-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸], [N-(3-히드록시프로필)카르바모일메틸], [N-(4-히드록시부틸)카르바모일메틸], {N-[비스(히드록시메틸)메틸]카르바모일메틸}, [N-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일메틸], [N-(4-히드록시메틸페닐)-카르바모일메틸], [N-(5-이소퀴놀릴)카르바모일메틸], [N-(3-히드록시메틸페닐]-카르바모일메틸], {N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]카르바모일-메틸}, [N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-카르바모일메틸], [(1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀릴)카르보닐-메틸], [N-(2-시아노에틸)-N-메틸카르바모일메틸], [N-(4-히드록시피페리디노)-카르바모일메틸], (N-시클로펜틸카르바모일메틸), (N-이소프로필-카르바모일메틸), (N-이소프로필-N-메틸카르바모일메틸), (티오모르폴린-카르보닐메틸), (모르폴리노-카르보닐메틸),[(1,1-디옥소티오모르폴리노)카르보닐-메틸], [(1-옥소티오모르폴리노)-카르보닐메틸], (2-인다닐), (벤즈[1,2]옥사졸-3-일메틸), {2-[2-(히드록시메틸)페닐]-에틸}, (4-페닐이속사졸-3-일메틸), {2-[2-(2-모르폴리노-에톡시)페닐]에틸}, {2-[2-(메톡시카르보닐-메톡시)페닐]에틸}, {2-[2-(카르복시-메톡시)페닐]에틸}, [2-(3-메톡시페닐)에틸], (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일), {2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸}, {2-[2-(카르바모일메톡시)페닐]에틸}, {2-[2-(N-메틸카르바모일메톡시)페닐]에틸}, {2-[2-(N,N-디메틸카르바모일메톡시)페닐]에틸}, 2-[2-(모르폴리노카르보닐메톡시)-페닐]에틸, 2-[2-(N-벤질카르바모일메톡시)페닐]에틸, 2-[2-(4-히드록시피페리디노카르보닐메톡시)-페닐]에틸, [1-(5-에톡시카르보닐-1,3,4-옥사디아조-2-일)-2-페닐에틸], [1-(4-메톡시카르보닐-옥사조-5-일)-2-페닐에틸], [2-페닐에틸-1-(피리드-3-일)], [2-페닐에틸-1-(3-페닐-1,2,4-옥사디아조-5-일)], (1-히드록시인단-2-일), [(1S,2S)-2-인단-1-올], [(1R,2R)-2-인단-1-올], (3-인다닐), (1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일), (6-플루오로-1-히드록시인단-2-일), (7-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일), -(3-메틸이속사졸-5-일)메틸], (4-히드록시-1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일), -{N-메틸-N-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)메틸]카르바모일메틸}, (3-메틸이속사졸-5-일)메틸], (4-히드록시-1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일), {N-메틸-N-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)메틸]카르바모일메틸}, (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일), (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일), (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일), (3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[2]아제핀-4-일),(1-메톡시인단-2-일), {1-[N-(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]인단-2-일}, (1-아미노인단-2-일)], (1-아세트아미도인단-2-일), [1-(메탄설폰아미도)인단-2-일], [1-(메틸아미노)인단-2-일], 또는 [1-(N-메틸아세트아미도)인단-2-일] 중에서 선택된다.
보다 구체적으로 R2는 N,N-디메틸카르바모일, N,N-디메틸설파모일아미노, 메실아미노카르보닐, 2-메톡시페닐, 페녹시, 2-페닐시클로프로필, 티엔-2-일, 4-플루오로페닐, 벤조일, 티오모르폴리노, 아닐리노카르보닐, 피리드-2-일아미노, 티아졸-2-일, 벤질설포닐아미노, 2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)온-3-일, 1-페닐-2,3-디메틸-5-옥소-3-피라졸린-4-일, 3-페닐-2-옥사졸리디논-5-일, 5-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-2-오닐, 3-페닐-5-옥소-2-이속사졸린-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 벤조티아졸-2-일, 2,5-디옥소이미다졸리딘-3-일, 나프트-2-일아미노카르보닐, 페닐, 4-설파모일펜에틸, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-설파모일페닐, 아닐리노, 4-히드록시페닐, 퀴놀린-3-일, 4-클로로페닐, 2-메톡시피리드-5-일, 3-메틸이소티아졸-5-일, 3-트리플루오로메틸피리드-2-일, 테트라졸-5-일, 벤질옥시카르보닐아미노, 벤즈이미다졸-2-일, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일옥시, 피리드-2-일, 이미다졸-5-일, 4-아세트아미도페녹시, 2-우레이도티아졸-4-일, 벤질티오, 2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일 및 4-카르바모일메틸페녹시 중에서 선택된다.
가장 구체적으로 R2는 N,N-디메틸카르바모일, 페녹시, 2-페닐시클로프로필,티엔-2-일, 4-플루오로페닐, 벤조일, 티오모르폴리노, 아닐리노카르보닐, 피리드-2-일아미노 또는 티아졸-2-일 중에서 선택된다.
바람직하게는 R3는 수소이다.
n은 0∼3에서 선택되는 것이 바람직하며, 이때 R1의 의미는 같거나 다를 수 있고, R3의 의미는 같거나 다를 수 있다.
보다 바람직하게는 n은 0∼2 중에서 선택되며; 이때 R1의 의미는 같거나 다를 수 있고, R3의 의미는 같거나 다를 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 바람직하게는 n은 2이며, 이때 R1의 의미는 같거나 다를 수 있고, R3의 의미는 같거나 다를 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, n은 1인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 양태에서, n은 0인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은
-X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5-, -CR4=CR5-S-, -O-CR4=CR5- 및 -N=CR4-S- 중에서 독립적으로 선택되고;
R4및 R5는 수소, 할로 또는 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R1은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 아릴C1-6알킬 및 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되며; 이때 R1은 P 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
P는 히드록시 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 중에서 선택되고;
R2는 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐 및 -E-F-G-H 기 중에서 선택되며;
이때 E 및 G는 직접 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -NRa-, -C(O)NRa-, -NRaS02- 및 -NRaC(O)O- 중에서 독립적으로 선택되고; 이때 Ra는 수소이며;
F는 하나 이상의 Q 또는 직접 결합으로 임의로 치환된 C1-6알킬렌이고;
H는 아릴, C3-8시클로알킬 및 헤테로시클릭기 중에서 선택되며; 이때 H는 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 T 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
S는 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노 및 아릴 중에서 선택되며; 이때 S는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
Q는 히드록시이고;
V는 카르바모일이고;
T는 C1-4알킬 또는 페닐 중에서 독립적으로 선택되며;
R3는 수소이고;
n은 0∼3에서 선택되고; 이때 R1의 의미는 같거나 다를 수 있으며; 단,
i) -X-Y-Z-가 -S-CH=CH-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 1-페닐-5-메틸-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)디온-3-일, 1-메틸-5-페닐-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조(E)(1,4)디아제핀-3-일, 2-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸, 3-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일)프로필, 2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸 또는 2-모르폴리노에틸일 수는 없으며;
ii) -X-Y-Z-가 -CH=CH-S-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 1-메틸-5-페닐-2-옥소-2,3 디히드로-1H-벤조(E)(1,4)디아제핀-3-일일 수는 없으며;
iii) -X-Y-Z-가 앞에서 정의한 바와 같고, n이 1이고, R1이 아릴메틸, 치환된 아릴메틸, (헤테로시클릭기)메틸 및 치환된(헤테로시클릭기)메틸이고, R3가 수소인 경우, R2는 -C(=O)-A기 또는 -CH(OH)-C(=O)-A기[이때 A는 NRdRd, -NRaCH2CH2ORa, 또는
이다]는 아니며;
각 Ra및 Rb는 독립적으로 수소 또는 -C1-C8알킬이고;
각 Rd는 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
각 Rc는 독립적으로 수소, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, 또는 -NRaRa이고; 각 n은 독립적으로 1∼3이며,
X1은 NRa, -CH2-, O 또는 S인 것인 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
-X-Y-Z-는 -S-C(Cl)=C(Cl)-, -S-C(Cl)=CH-, -S-CH=C(Cl)-, -S-C(Br)=CH-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -O-CH=CH- 및 -N=C(Me)-S- 중에서 선택되고;
R1은 수소, 히드록시, 메틸, 메톡시카르보닐, 메실-N(메틸)아미노메틸 및 히드록시메틸 중에서 선택되고;
R2는 N,N-디메틸카르바모일, N,N-디메틸설파모일아미노, 메실아미노카르보닐, 2-메톡시페닐, 페녹시, 2-페닐시클로프로필, 티엔-2-일, 4-플루오로페닐, 벤조일, 티오모르폴리노, 아닐리노카르보닐, 피리드-2-일아미노, 티아졸-2-일, 벤질설포닐아미노, 2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온-3-일, 1-페닐-2,3-디메틸-5-옥소-3-피라졸린-4-일, 3-페닐-2-옥사졸리디논-5-일, 5-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로벤조[B]아제핀-2-오닐, 3-페닐-5-옥소-2-이속사졸린-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 벤조티아졸-2-일, 2,5-디옥소이미다졸리딘-3-일, 나프트-2-일아미노카르보닐, 페닐, 4-설파모일펜에틸, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-설파모일페닐, 아닐리노, 4-히드록시페닐, 퀴놀린-3-일, 4-클로로페닐, 2-메톡시피리드-5-일, 3-메틸이소티아졸-5-일, 3-트리플루오로메틸피리드-2-일, 테트라졸-5-일, 벤질옥시카르보닐아미노, 벤즈이미다졸-2-일, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일옥시, 피리드-2-일, 이미다졸-5-일, 4-아세트아미도페녹시, 2-우레이도티아졸-4-일, 벤질티오, 2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일 및 4-카르바모일메틸페녹시 중에서 선택되며;
R3는 수소이고;
n은 0∼3에서 선택되며; 이때 R1의 의미는 같거나 다를 수 있는 것인 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
바람직한 제1 구체예에서, 본 발명은
-X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-S- 중에서 선택되고;
이때 R4및 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(0)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되며;
n은 0이고;
R2는 -E-F-G-H 기이고;
이때 E, F 및 G는 각각 직접 결합이고;
H는 벤즈 고리에 임의로 융합된 C3-12시클로알킬이며, 이때 H는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(0)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 S기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 이때 S는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, N-벤질카르바모일, 및 4-히드록시피페리디노카르보닐 중에서 선택되는 것인 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
R2, R4및 R5의 바람직한 의미는 하기하는 바와 같다. 이러한 의미는 정의, 청구범위 또는 전술한 또는 후술하는 구체예 중 어느 것에 적절한 곳에서 사용될 수 있다.
바람직한 제1 양태에서, R4및 R5는 수소, 할로 또는 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
상기의 바람직한 제1의 양태에서, H는 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 또는 시클로프로필 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 H는 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 가장 바람직하게는 H는 인다닐이다.
상기의 바람직한 제1의 양태에서, S는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, C3-8시클로알킬 및 아릴 중에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 S는 히드록시, 아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알콕시카르보닐아미노 중에서 선택된다.
바람직한 제2의 양태에서, 본 발명은
-X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-S- 중에서 선택되고;
이때 R4및 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되며;
n은 0이고;
R2는 -E-F-G-H 기이며;
이때 E, F 및 G는 각각 직접 결합이고;
H는 하기 화학식의 시클릭 아미드이며;
상기 식에서, k와 l의 합이 2 또는 3이 되도록 k는 0, 1, 2 또는 3이고, l은 0, 1, 2 또는 3이며, 이때 k 또는 l에 의해 한정되는 탄소 원자 중 하나는 황으로치환될 수 있고, H는 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, T 중에서 선택된 기로 질소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;
S는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 중에서 선택되며; 이때 S는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 U 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
T 및 U는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 페닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 독립적으로 선택되고, 이때 T 및 U는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;
V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, N-벤질카르바모일 및 4-히드록시피페리디노카르보닐 중에서 선택되는 것인 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
R4, R5및 H의 바람직한 의미는 하기하는 바와 같다. 이러한 의미는 정의, 청구범위 또는 전술한 또는 후술하는 구체예 중 어느 것에 적절한 곳에서 사용될 수 있다.
상기의 바람직한 제2의 양태에서, 바람직하게는 R4및 R5는 수소, 할로 또는 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
상기의 바람직한 제2의 양태에서, 바람직하게는 H는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤즈[1,5]티아제핀-3-일, 2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[b]아제피닐 또는 3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[c]아제피닐이며, 이들 각각은 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환되며, S는 히드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시 중에서 선택되고, 이들 각각은 T 중에서 선택된 기로 질소 상에서 임의로 치환되며, 이때 T는 C1-4알킬 또는 C1-4알카노일 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는 H는 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일, 4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤즈[1,5]티아제핀-3-일, 5-히드록시-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[b]아제핀-4-일, 2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[b]아제핀-3-일 또는 3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[c]아제핀-4-일이다.
본 발명의 바람직한 제3의 양태에서, 본 발명은
-X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-S- 중에서 선택되고; 이때 R4및 R5는 수소, 할로 또는 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
n은 1이고;
R1은 수소 또는 아릴C1-6알킬 중에서 선택되고;
R2는 -E-F-G-H 기 중에서 선택되고;
이때 E, F 및 G는 각각 직접 결합이며;
H는 산소 및 황 중에서 선택된 하나 또는 두개의 고리 원자와 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 불포화 5원 헤테로시클릭기이며, 이때 H는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬 및 아릴 기 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 S로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R3는 수소 또는 C1-6알킬인 것인 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
R1, R3및 H의 바람직한 의미는 하기하는 바와 같다. 이러한 의미는 정의, 청구범위 또는 전술한 또는 후술하는 구체예 중 어느 것에 적절한 곳에서 사용될 수 있다.
이러한 바람직한 제3의 양태에서, 바람직하게는 R1은 수소 또는 벤질 중에서 선택되며, 보다 바람직하게는 벤질이다.
이러한 바람직한 제3의 양태에서, 바람직하게는 R3는 수소이다.
이러한 바람직한 제3의 양태에서, 바람직하게는 H는 1,3,4-옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴이다. 보다 바람직하게는 H는 5-에톡시카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 4-페닐이속사졸-3-일, 3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 4-메톡시카르보닐옥사졸-5-일 또는 3-메틸이속사졸-5-일이다.
이러한 바람직한 제3의 양태에서, 바람직하게는 H는 할로, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알콕시카르보닐, C3-8시클로알킬 및 아릴 기 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 S로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는 S는 C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐 또는 페닐이다.
바람직한 제4의 양태에서, 본 발명은
-X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-S- 중에서 선택되고; 이때 R4및 R5는 수소, 할로 또는 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
n은 O이고;
R2는 -E-F-G-H 기이고;
이때 E은 직접 결합이며;
F는 메틸렌이고;
이때 G는 -C(O)NRa-이고, 이때 Ra는 수소, 또는 V기로 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
H는 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있는아릴이고;
S는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 중에서 선택되고; 이때 S는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;
V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐,N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, N-벤질카르바모일, 및 4-히드록시피페리디노카르보닐 중에서 선택되는 것인 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
R1, R2, R3, -X-Y-Z 및 n의 바람직한 의미는 하기하는 바와 같다. 이러한 의미는 정의, 청구범위 또는 전술한 또는 후술하는 구체예 중 어느 것에 적절한 곳에서 사용될 수 있다.
상기의 바람직한 제4의 양태에서, 바람직하게는 H는 아릴이다.
상기의 바람직한 제4의 양태에서, 바람직하게는 V는 시아노 또는 히드록시이다.
본 발명의 구체적인 화합물은 아래와 같다:
2,3-디클로로-5-[N-(2-페녹시에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-티에닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(2-페닐-1-시클로프로필)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(N-페닐카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{2-[(2-피리딜)아미노]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)-1-(티아졸-2-일)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(티오모르폴리노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-[N-(벤조일메틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
3-클로로-5-[N-(N-페닐카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
3-클로로-5-{N-[2-(티오모르폴리노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
3-클로로-5-{N-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)-1-(티아졸-2-일)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
3-클로로-5-[N-(벤조일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
3-클로로-5-{N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
3-클로로-5-{N-[2-(2-티에닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
3-클로로-5-[N-(2-페닐-1-시클로프로필)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
3-클로로-5-{N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
3-클로로-5-[N-(2-페녹시에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
3-클로로-5-{N-[2-(1-페닐메탄설폰아미도)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
3-클로로-5-[N-(4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤즈[1,5]티아제핀-3-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-[N-(벤조일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-[N-(2-페닐-1-시클로프로필)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-[N-(N-페닐카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-(N-{2-[(2-피리딜)아미노]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-{N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-[N-(2-페녹시에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-{N-[2-(2-티에닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-{N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-{N-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)-1-(티아졸-2-일)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-{N-[2-(티오모르폴리노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(2,3-디메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(4-설파모일페닐메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(2-히드록시-1-펜에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-(2-[(3-트리플루오로메틸피리드-2-일)아미노]에틸)카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[3-(5-테트라졸릴)프로필]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(5-옥소-3-페닐-4,5-디히드로이속사졸-4-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(5-히드록시-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[b]아제핀-4-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-{N-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-[N-(1-벤질-2-히드록시에틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(페닐아미노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤 ;
2,3-디클로로-5-[N-(β-(R)-히드록시-α-메틸펜에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(β-히드록시펜에틸)카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시-1-(메톡시카르보닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-(이미다조[1,2-a]피리드-2-일)카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-{N-[(벤즈티아졸-2-일)메틸]카르바모일}-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[(6-트리플루오로메틸피리드-3-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-(2-[(2-피리다지닐)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-히드록시-3-페녹시프로필)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(3-메틸이소티아졸-5-일)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(피리다진-3-일옥시)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-(N-{2-[(3-트리플루오로메틸피리드-2-일)아미노]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(4-설파모일페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-피리딜)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-(2-[1-히드록시메틸-2-(4-이미다졸릴)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-(2-[(3-퀴놀릴)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-{N-[3-(4-아세트아미도페녹시)-2-히드록시프로필]카르바모일}-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[3-(N-메틸설포닐카르바모일)프로필]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(2-{[2-(구아니디노)티아졸-4-일]메틸티오}에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-{N-[2-벤질티오-1-(히드록시메틸)에틸]카르바모일}-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(디메틸아미노설포닐아미노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
(S)-2,3-디클로로-5-{N-[(2-옥소-3-페닐-2,3,4,5-테트라히드로옥사졸-5-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{2-[3-(카르바모일메틸)페녹시]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-(N-{[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-(N-벤질카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-펜에틸카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(3-페닐프로필)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-히드록시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(α,α-디메틸펜에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(1-페닐시클로부틸)메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(β-메틸펜에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-[N-(N-벤질카르바모일메틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-[N-(N-벤질-N-메틸카르바모일메틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-시아노에틸)-N-페닐카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-메톡시페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-플루오로페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-니트로페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(2,6-디메틸페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-메틸-N-(4-메틸페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-메틸-N-(3-메틸페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(3-클로로페닐)-N-메틸카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-히드록시에틸)-N-페닐카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(3-히드록시프로필)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-히드록시부틸)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{N-[비스(히드록시메틸)메틸]카르바모일메틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-히드록시메틸페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(5-이소퀴놀릴)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(3-히드록시메틸)페닐]카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]카르바모일메틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[(1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀릴)카르보닐메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-시아노에틸)-N-메틸카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-히드록시피페리디노)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(N-시클로펜틸카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(N-이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(N-이소프로필-N-메틸카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(티오모르폴리노카르보닐메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(모르폴리노카르보닐메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]-피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[(1,1-디옥소티오모르폴리노)카르보닐메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[(1-옥소티오모르폴리노)카르보닐메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-[N-(2-인다닐)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤;
5-[N-(벤즈[1,2]옥사졸-3-일메틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(히드록시메틸)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(4-페닐이속사졸-3-일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(메톡시카르보닐메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-(N-{2-[2-(카르복시메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-(N-{2-[2-(카르바모일메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(N-메틸카르바모일메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(N,N-디메틸카르바모일메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(모르폴리노카르보닐메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-(N-{2-[2-(N-벤질카르바모일메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(4-히드록시피페리디노카르보닐메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
(S)-2-클로로-5-{N-[α-(5-에톡시카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜에틸]카르바모일}-6H-티에노[2,3-b]피롤;
(S)-2-클로로-5-{N-[α-(4-메톡시카르보닐옥사졸-5-일)펜에틸]카르바모일}-6H-티에노[2,3-b]피롤;
2-클로로-5-{N-[α-(3-피리딜)펜에틸]카르바모일}-6H-티에노[2,3-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[α-(3-피리딜)펜에틸)]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
(S)-2-클로로-5-{N-[α-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)펜에틸]카르바모일}-6H-티에노[2,3-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-((1S,2S)-1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-((1R,2R)-1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-[N-(1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(6-플루오로-1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(7-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(2-인다닐)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(4-히드록시-1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{N-메틸-N-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)메틸]카르바모일메틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2-클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤;
2-클로로-5-[N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤;
2-클로로-5-[N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤;
2-클로로-5-[N-(3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[2]아제핀-4-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤;
2,3-디클로로-5-[N-(1-메톡시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-(N-{1-[N-(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]인단-2-일}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-[N-(1-아미노인단-2-일)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
5-[N-(1-아세트아미도인단-2-일)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[1-(메탄설폰아미도)인단-2-일]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
2,3-디클로로-5-{N-[1-(메틸아미노)인단-2-일]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤; 및
2,3-디클로로-5-{N-[1-(N-메틸아세트아미도)인단-2-일]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는
(a) 하기 화학식 II의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 III의 아민을 반응시키는 단계; 및 그 후 필요에 따라
(i) 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(iii) 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테를 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서, R1, R2, R3, -X-Y-Z- 및 n은 다른 언급이 없다면 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 반응을 위한 구체적인 반응 조건은 아래와 같다.
공정 (a)화학식 II의 산과 화학식 III의 아민을 적절한 커플링제의 존재 하에 결합시킬 수 있다. 적절한 커플링제로서는 당분야에 공지된 표준 펩티드 커플링제, 또는 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디-이미드 히드로클로라이드 및 디시클로헥실-카르보디이미드를, 경우에 따라 1-히드록시벤조트리아졸, 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매의 존재 하에, 경우에 따라 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디-알킬-피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재 하에 사용할 수 있다. 적절한 용매로는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드를 들 수 있다. 커플링 반응은 -40∼40℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다.
적절한 활성화 산 유도체로는 산 할라이드, 예컨대 산 클로라이드, 및 활성 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 에스테르를 들 수 있다. 이러한 유형의 화합물과 아민의 반응은 당분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 이들은 전술한 바와 같은 염기와 전술한 바와 같은 적절한 용매의 존재 하에 반응시킬 수 있다. 이 반응은 -40∼40℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다.
화학식 II의 산은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
화학식 IIa의 화합물과 화학식 III의 아민은 시판되는 것을 구입한 것이거나, 또는 공지된 화합물이거나, 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조한다.
본 발명의 화합물의 각종 고리 치환기 중 일부는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나, 또는 전술한 공정 전 또는 직후에 통상의 작용기 변형에 의해 생성될 수 있으며, 이러한 것들은 본 발명의 방법의 양태에 속하는 것이다. 이러한 반응 및 변형의 예로는 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 있다. 이러한 방법을 위한 시약과 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적 예로는 진한 질산을 사용하는 니트로기의 도입, 예컨대 프리델 크래프트 조건 하에 아실 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용하는 아실기의 도입, 프리델 크래프트 조건 하에 알킬 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용하는 알킬기의 도입, 및 할로게노기의 도입을 들 수 있다. 변형의 구체적 예로는, 예컨대 니켈 촉매를 사용한 촉매적 수소화 또는 염산의 존재 하에 철의 가열 처리에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원, 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 들 수 있다.
또, 본 명세서에서 언급한 반응의 일부에서는 화합물 내의 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 바람직하고 필요한 경우가 있다는 것을 이해할 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우와 적절한 보호 방법의 예들은 당업자가 주지하고 있는 사항이다. 통상의 보호기는 표준 방식에 따라 사용할 수 있다(T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 참조). 따라서, 반응물질이 아미노, 카르복시 또는 히드록시 기와 같은 기를 포함하는 경우, 전술한 반응 중 일부에서는 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노기 또는 알킬아미노기에 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, 또는 아로일기, 예컨대 벤조일기가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 물론 사용되는 보호기에 따라 달라진다. 따라서, 예컨대 알카노일기 또는 알콕시카르보닐기와 같은 아실기 또는 아로일기는, 예컨대 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적절한 염기를 사용하여 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 또는, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산을 사용하는 처리에 의해 제거할 수 있고, 벤젤옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해, 또는 루이스산[예, 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)]을 사용한 처리에 의해 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한적절한 다른 보호기의 예로는 알킬아민(예, 디메틸아미노프로필아민) 또는 히드라진을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기가 있다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예컨대 알카노일기(예, 아세틸기), 아로일기, 예컨대 벤조일기, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 물론 사용된 보호기에 따라 달라진다. 따라서, 아실기(예, 알카노일) 또는 아로일기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 또는, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거할 수 있다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기의 예로는 에스테르화기, 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기가 있다.
보호기는 화학 분야에 주지된 통상의 기법을 이용하여 합성의 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
전술한 바와 같이 본 발명에서 정의한 화합물은 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 보유한다. 이러한 특성은, 예를 들어 후술하는 방법을 이용하여 평가할 수 있다.
분석
화합물의 활성은 글리코겐 합성의 유도, 즉 무기 포스페이트 방출에 의한 글루코스-1-포스페이트에서 글리코겐으로의 전환에 있어서의 화합물의 억제 활성을 측정함으로써 결정하며, 이에 대해서는 EP 0 846 464 A2에 기술되어 있다. 반응은 100 ㎕ 용량의 96웰 마이크로플레이트 포맷에서 수행하였다. 무기 포스페이트 형성으로 인한 흡광도의 변화는 문헌[Nordlie R.C 및 Arion W.J, Methods of Enzymology, 1966, 619-625]의 일반적 방법으로 Labsystems iEMS Reader MF에서 620 nM에서 측정하였다. 반응은 50 mM HEPES, 2.5 mM MgCl2, 2.25 mM 에틸렌 글리콜-비스(b-아미노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산, 100 mM KCl, 0.5 mM 디티오트레이톨을 함유하는 2 mM D-(+)-글루코스(pH 7.2) 중에서 이루어지며, 분석 완충액은 0.1 mg III형 글리코겐, 토끼 근육 유래의 글리코겐 포스포릴라제 a(GPa) 0.15 ㎍ 및 0.5 mM 글루코스-1-포스페이트를 함유한다. GPa는 III형 글리코겐을 2.5 mg/㎖로 함유하는 분석 완충액 중에서 30분간 예비 항온처리한다. 분석 완충액 25 ㎕에 효소 용액 40 ㎕를 첨가하고, 2 mM 글루코스-1-포스페이트 25 ㎕를 첨가하여 반응을 개시한다. 테스트할 화합물은 분석 완충액 중 10% DMSO 10 ㎕ 존재 하에 준비하며, 분석시 최종 농도가 1% DMSO가 되게 한다. 억제되지 않은 GPa 활성은 분석 완충액 중 10% DMSO 10 ㎕ 중에서 측정하고, 최대 억제율은 30 μM CP320626 존재 하에 측정한다[Hoover 등(1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin 등(1998) PNAS 95, 1776-81]. 산성 몰리브덴산암모늄 용액 50 ㎕, 1% 나트륨 라우릴 설페이트를 함유하는 3.48% H2SO412 ㎍/㎖ 및 10 ㎍/㎖ 아스코르브산을 첨가하여 30분 후 반응을 중단시킨다. 30분 후 실온에서 620 nm에서 흡광도를 측정한다.
분석은 억제제의 테스트 농도 10 μM 또는 100 μM에서 수행한다. 상기 농도 중 하나 또는 둘 다에서 현저한 억제를 나타내는 화합물을 IC50, 즉 효소 반응을 50%까지 억제하는 것으로 예상되는 농도를 결정하기 위한 억제제의 테스트 농도 범위를 이용하여 추가로 평가할 수 있다.
활성은 다음과 같이 계산한다.
% 억제율 = (1-(화합물의 OD620 - 완전히 억제된 경우의 OD620)/(억제되지 않은 비율의 OD620 - 완전히 억제된 경우의 OD620)) x 100
OD620 = 620 nM에서의 흡광도
상기 분석에서 테스트하였을 때 본 발명의 화합물의 통상적인 IC50값은 100 μM∼1 nM이다.
대안으로, 화합물의 활성은 화합물의 글리코겐 분해에 대한 억제 활성을 측정함으로써 결정하며, 글리코겐으로부터의 글루코스-1-포스페이트의 생성은 다중효소 결합 분석에 의해 모니터한다. 이에 대해서는 EP 0 846 464 A2, Pesce 등의 일반적 방법[Pesce, M A, Bodourian, S H, Harris, R C, 및 Nicholson, J F(1977) Clinical Chemistry 23, 1171-1717]에 기재되어 있다. 반응은 50 ㎕ 용량의 384 웰 마이크로플레이트 포맷에서 수행하였다. 보조 인자 NAD에서 NADH로의 전환으로 인한 형광의 변화는 여기 파장 340 nM, 방출 파장 465 nM에서 Tecan Ultra Multifunctional Microplate Reader에서 측정한다. 반응은 분석 완충액인 50 mMHEPES, 3.5 mM KH2PO4, 2.5 mM MgCl2, 2.5 mM 에틸렌 글리콜-비스(b-아미노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산, 100 mM KCl, 0.5 mM 디티오트레이톨을 함유하는 8 mM D-(+)-글루코스(pH 7.2) 중에서 수행한다. 인간 재조합 간 글리코겐 포스포릴라제 a(hrl GPa) 20 nM을 6.25 mM NAD, 1.25 mg의 III형 글리코겐(1.25 mg/㎖), 시약 완충액을 함유하는 분석 완충액 중에서, 예컨대 30분간 예비 항온처리한다. 커플링 효소인 포스포글루코뮤타제 및 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제(시그마)는 시약 완충액 중에서 준비하며, 최종 농도가 웰당 0.25 유닛이 되게 한다. hrl GPa 용액 20 ㎕를 10 ㎕ 화합물 용액에 첨가하고, 20 ㎕의 커플링 효소 용액을 첨가하여 반응을 개시시킨다. 테스트할 화합물을 분석 완충액 중에 5% DMSO 10 ㎕로 제조하고, 분석시 최종 농도가 1% DMSO가 되게 한다. GPa의 비억제 활성은 분석 완충액 중의 5% DMSO 10 ㎕의 존재 하에 측정하며, 5 mg/㎖ N-에틸말레이미드의 존재 하에 최대 억제율을 측정한다. 30℃에서 6 시간 후 여기 파장 340 nm 및 방출 파장 465 nm에서 상대적 형광 단위(RFU)를 측정한다.
억제제의 테스트 농도 10 μM 또는 100 μM에서 분석을 수행한다. 상기 농도 중 하나 또는 둘 다에서 현저한 억제를 나타내는 화합물을 IC50, 즉 효소 반응을 50%까지 억제하는 것으로 예상되는 농도를 결정하기 위한 억제제의 테스트 농도 범위를 이용하여 추가로 평가할 수 있다.
활성은 다음과 같이 계산한다.
% 억제율 = (1-(화합물의 RFU - 완전히 억제된 경우의 RFU)/(억제되지 않은비율의 RFU - 완전히 억제된 경우의 RFU)) x 100
상기 분석에서 테스트하였을 때 본 발명의 화합물의 통상적인 IC50값은 100 μM∼1 nM이다.
화합물의 억제 활성은 래트 1차 간세포에서 추가로 테스트하였다. 래트 간세포는 Seglen의 일반적 방법인 콜라게나제 관류 기법으로 분리하였다[P.O. Seglen, Methods Cell Biology(1976) 1329-83]. 세포를 10% 소 태아 혈청 NEAA, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신((100 유닛/100 ㎍)/㎖)을 함유하는 고농도 글루코스를 포함한 DMEM 중에서 Nuncoln 6웰 배양 플레이트에서 4∼6 시간 동안 배양하였다. 그 후 간세포를 소 태아 혈청을 함유하지 않고, 10 nM 인슐린 및 10 nM 덱사메타손을 함유하는 DMEM 용액 중에서 배양하였다. 배양 18∼20 시간 후, 세포를 세척하고, 2.5 mM CaCl2및 1% 젤라틴을 함유하는 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 중탄산염 완충액을 첨가함으로써 실험을 개시하였다. 테스트 화합물을 첨가하고, 5분 후 세포에 25 nM 글루카곤을 첨가하였다. 37℃, 95% O2/5% CO2에서 60분간 항온처리한 후 크렙스-헨셀레이트 용액을 제거하고, 크렙스-헨셀레이트 용액 중의 글루코스 농도를 측정하였다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐, 비경구주사(정맥, 피하, 근육, 혈관 주사 또는 주입)에 적합한 형태, 예컨대 멸균액, 현탁액 또는 에멀젼, 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림, 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌약의 형태일 수 있다.
일반적으로 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 동물의 신체 면적 1 m2당 5∼5000 mg의 범위 내의 단위 용량, 즉 약 0.1∼100 mg/kg으로 온혈 동물에게 투여되며, 이는 대체로 치료적 유효량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 일반적으로, 예컨대 1∼250 mg의 활성 성분을 함유한다. 1일 용량은 1∼50 mg/kg 범위로 이용하는 것이 바람직하다. 그러나, 1일 용량은 치료할 숙주, 구체적인 투여 경로, 치료하려는 질병의 심각도에 따라 달라지는 것이 당연하다. 따라서, 임의의 특정 환자를 치료 중인 의사에 의해 최적 투여량이 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 인간을 비롯한 온혈 동물의 치료에 의한 처치 방법에 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 인간을 비롯한 온혈 동물에서글리코겐 포스포릴라제 억제 효과를 생성하는 데 사용되는 약제의 제조에 있어서의 아래와 같이 정의되는 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공한다.
상기 식에서,
-X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5-, -CR4=CR5-S-, -0-CR4=CR5-, -CR4=CR5-0-, -N=CR4-S-, -S-CR4=N-, -NR6-CR4=CR5- 및 -CR4=CR5-NR6- 중에서 선택되고;
이때 R4및 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되고;
R6는 수소 또는 C1-6알킬이며;
R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릭기 및 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되며; 이때 R1은 P 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 R 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노,N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 설파모일아미노, N-(C1-6알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 및 -E-F-G-H 기 중에서 선택되고;
이때 E 및 G는 직접 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NRa-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -SO2NRa-, -NRaS02-, -NRaC(O)NRb-, -OC(O)NRa-, -NRaC(O)O-, -NRaSO2NRb-, -SO2NRaC(O)- 및 -C(O)NRaSO2- 중에서 독립적으로 선택되며; 이때 Ra및 Rb는 수소 또는 V기로 임의로 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
F는 하나 이상의 Q 또는 직접 결합으로 임의로 치환된 C1-6알킬렌이고;
H는 아릴, C3-8시클로알킬 및 헤테로시클릭기 중에서 선택되며; 이때 H는 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 T 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R3는 수소 또는 C1-6알킬이고;
n은 0∼4이며; 이때 R1의 의미는 같거나 다를 수 있고, R3의 의미는 같거나 다를 수 있으며;
P, S 및 Q는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 중에서 독립적으로 선택되며; 이때 P, S 및 Q는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 U 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, N-벤질카르바모일, 및 4-히드록시피페리디노카르보닐 중에서 선택되고;
R, T 및 U는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 페닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 독립적으로 선택되며; 단,
-X-Y-Z-가 앞서 정의한 바와 같고, n이 1이고, R1이 아릴메틸, 치환된 아릴메틸, (헤테로시클릭기)메틸 및 치환된(헤테로시클릭기)메틸이고, R3가 수소인 경우, R2는 -C(=O)-A기 또는 -CH(OH)-C(=O)-A기[이때 A는 NRdRd, -NRaCH2CH20Ra, 또는
이다]는 아니며;
각 Ra및 Rb는 독립적으로 수소 또는 -C1-C8알킬이고;
각 Rd는 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
각 Rc는 독립적으로 수소, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, 또는 -NRaRa이고; 각 n은 독립적으로 1∼3이고,
X1은 NRa, -CH2-, O 또는 S이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 인간을 비롯한 온혈 동물에서의 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고클루카곤혈증, 심장 허혈 또는 비만의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 상기의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 인간을 비롯한 온혈 동물에서의 제2형 당뇨병의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 화학식 I'의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 글리코겐 포스포릴라제 억제 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 치료를 요하는인간을 비롯한 온혈 동물에게 화학식 I'의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고클루카곤혈증, 심장 허혈 또는 비만의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 인간을 비롯한 온혈 동물에게 화학식 I'의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 상기 동물에서의 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 세포 증식 질환의 치료적 또는 예방적 처치에 요구되는 양의 크기는 전술한 바와 같이 치료 대상 숙주, 투여 경로 및 치료하고자 하는 질병의 심각도에 따라 달라질 것이다. 예컨대 1∼100 mg/kg, 바람직하게는 1∼50 mg/kg의 단위 용량을 사용한다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용 염은 치료 의약에서의 용도 외에도, 신규 치료제 탐색의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험 동물에서 세포 주기 활성의 억제제 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서의 약학적 도구로서 유용하다.
전술한 기타의 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에서는, 전술한 본 발명의 화합물의 다른 바람직한 구체예도 적용된다.
이하에서는 본 발명을 하기의 비제한적인 실시예에 의해 설명한다. 다른 언급이 없다면
(i) 온도는 셀시우스 도(℃)로 나타내고, 조작은 실온 또는 상온, 즉 18∼25℃의 온도에서 아르곤 등의 불활성 기체의 대기 하에 수행하였다.
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매의 증발은 회전 증발기를 사용하여 감압(600∼4000 파스칼; 4.5∼30 mmHg) 하에 조(bath) 온도 60℃ 이하에서 수행하였다.
(iii) 크로마토그래피란 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 말하며; 얇은 막 크로마토그래피(TLC)는 실리가 겔 플레이트 상에서 수행하였다. 본드 일루트(Bond Elut) 컬럼은 입도가 40 미크론인 실리카 10 g 또는 20 g 또는 50 g을 함유하는 컬럼을 의미하는 것으로, 상기 실리카는 60 ㎖ 1회용 주사기 중에 함유되어 있고 다공성 디스크로 지지되어 있으며, 이 컬럼은 미국 캘리포니아주 하버 시티 소재의 배리언에서 상표명 "Mega Bond Elut SI"로 시판된다. "Mega Bond Elut"는 상표명이다. 바이오티지(Biotage) 카트리지는 미국 버지니아주 22902 샤를롯스빌 애번 스트리트 익스텐디드 1500에 소재하는 다이액스 코포레이션의 지사인 바이오티지에 의해 시판되는 입도 60 Å의 KP-SILTM실리카를 32∼63 mM로 함유하는 카트리지를 의미한다.
(iv) 일반적으로 반응 과정 후에 TLC를 수행하였고, 반응 시간은 단지 예로 든 것에 불과하다.
(v) 수율은 단지 예를 든 것으로서, 반드시 성실하게 공정을 수행하여 얻을 수 있는 값은 아니며, 보다 많은 물질이 필요할 경우 제조를 반복하였다.
(vi) 제시한 NMR 데이터는 주요 진단 양성자에 대한 델타값의 형태로 나타낸것이며, 다른 언급이 없다면 용매로서 퍼듀트리오 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 300 MHz에서 측정한 값을, 내부 표준으로서 사용한 테트라메틸실란(TMS)에 대해 백만부당 해당 부(ppm)로 나타낸 것이다. (명세서의 표시된 곳의) 다른 용매는 중수소 클로로포름 CDCl3를 포함한다.
(vii) 화학 기호는 통상적인 의미를 가지며, SI 단위 및 기호를 사용하였다.
(viii) 감압은 파스칼(Pa)로 나타낸 절대 압력으로 표시하고, 승압은 바(bar)로 나타낸 게이지 압력으로 표시한다.
(ix) 용매 비율은 부피:부피(v/v)로 나타내었다.
(ix) 질량 스펙트럼(MS)은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학적 이온화(CI) 방식으로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 수행하였으며, 이때 표시된 이온화는 전자 충격(EI), 빠른 원자 충격(FAB) 또는 전자분무(ESP)에 의해 실시되었고, m/z에 대한 값을 기재하였다. 일반적으로 모질량을 나타내는 이온만을 기록하였고, 다른 언급이 없다면 인용된 값은 (M-H)-이다.
(x) 하기 약어를 사용하였다.
SM출발 물질;
EtOAc에틸 아세테이트;
MeOH메탄올;
DCM디클로로메탄;
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
DIAD디이소프로필 아조디카르복실레이트
HATU0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
TFA트리플루오로아세트산
DIPEA디-이소프로필에틸아민; 및
EDAC1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디-이미드 히드로클로라이드
실시예 #1
2,3-디클로로-5-[N-(2-페녹시에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9; 47 mg, 0.2 mmol)을 2-페녹시에틸아민(27 mg, 0.2 mmol), HOBT(27 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA(70 ㎖, 0.4 mmol)를 함유하는 DCM(10 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 교반한 후 EDAC(50 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 약 18 시간 동안 교반한 후 물로 세척하였다. 유기 분획을 농축시키고 본드 일루트 컬럼 상에서 정제하여(용출액 1:1 EtOAc/이소헥산) 회백색 고체로서 표제 화합물(32 mg)을 얻었다. NMR: 12.4(1H, br), 8.4(1H, t), 7.3(1H, d), 7.1(1H, s), 6.9(2H, m), 3.5(2H, m), 3.0(2H, t); m/z 353.2.
실시예 #2∼#9
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9) 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 #1의 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 #2:
2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-티에틸)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #3:2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #4:2,3-디클로로-5-[N-(2-페닐-1-시클로프로필)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #5:2,3-디클로로-5-{N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #6:2,3-디클로로-5-[N-(N-페닐카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #7:2,3-디클로로-5-(N-{2-[(2-피리딜)아미노]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #8:2,3-디클로로-5-{N-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)-1-(티아졸-2-일)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #9:2,3-디클로로-5-{N-[2-(티오모르폴리노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #10
5-[N-(벤조일메틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
2,3-디클로로-5-{N-[(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #17; 80 mg, 0.2 mmol)을 수성 염산(2.0 M, 1 ㎖)을 함유하는 아세톤(15 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 환류 하에 90분간 가열하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하여 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 잔류물을 물로 분쇄하였다. 형성된 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(20 mg)을 얻었다. NMR: 12.4(1H, s), 8.6(1H, t), 7.6-8.0(5H, m), 7.2(1H, s), 4.8(2H, d); m/z 351.1.
실시예 #11
3-클로로-5-[N-(N-페닐카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-3-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #7; 100 mg, 0.5 mmol)을 HOBT(68 mg, 0.5 mmol), DIPEA(176 ㎖, 1.0 mmol) 및 N-글리실아닐린(75 mg, 0.5 mmol)을 함유하는 DCM(6 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 정치시킨 후, EDAC(150 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 약 18 시간 동안 정치시킨 후 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜서 표제 화합물(112 mg, 67%)을 얻었다. NMR(CDCl3) 9.7(1H, br), 8.6(1H, br), 7.0-8.0(8H, m), 4.3(2H, d); m/z 332.1.
실시예 #12∼#21
5-카르복시-3-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #7) 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 #1의 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 #12:3-클로로-5-{N-[2-(티오모르폴리노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #13:3-클로로-5-{N-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)-1-(티아졸-2-일)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #14:3-클로로-5-[N-(벤조일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #15:
3-클로로-5-{N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #16:3-클로로-5-{N-2-(2-티에닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #17:
3-클로로-5-[N-(2-페닐-1-시클로프로필)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #18:
3-클로로-5-{N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #19:3-클로로-5-[N-(2-페녹시에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #20:3-클로로-5-{N-[2-(1-페닐메탄설폰아미도)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #21:
3-클로로-5-[N-(4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤즈[1,5]티아제핀-3-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #22
2-클로로-5-[N-(벤조일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #8; 50 mg, 0.25 mmol)을 HOBT(34 mg, 0.25 mmol), DIPEA(49 ㎖, 0.28 mmol) 및 2-아미노-1-페닐에타논(43 mg, 0.25 mmol)을 함유하는 DCM(7 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 교반한 후, EDAC(63 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 물을 첨가하자 고체가 침전되었다. 이 고체를 여과하고 물 및 DCM으로 세척한 후 감압 하에 건조시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(45 mg, 61%)을 얻었다. NMR: 11.9(1H, s), 8.6(1H, t), 7.1-8.1(7H, m), 4.8(2H, d); m/z 317.3.
실시예 #23∼#25
5-카르복시-2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #8) 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 #22의 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 #23:2-클로로-5-[N-(2-페닐-1-시클로프로필) 카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #24:
2-클로로-5-[N-(N-페닐카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #25:2-클로로-5-(N-{2-[(2-피리딜)아미노]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #26
2-클로로-5-{N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #8; 50 mg, 0.25 mmol)을 HOBT(34 mg, 0.25 mmol), DIPEA(49 ㎖, 0.28 mmol) 및 2-(2-메톡시페닐)에틸아민(43 mg, 0.25 mmol)을 함유하는 DCM(7 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 교반한 후, EDAC(63 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 여과한 후 농축시켜서 회백색 고체로서 표제 화합물(84 mg, 100%)을 얻었다. NMR(CDCl3): 9.7(1H, br), 6.9-7.2(5H, m), 6.5(1H, s), 6.3(1H, br), 3.9(3H, s), 3.7(2H, m), 3.0(2H, t); m/z 333.4.
실시예 #27∼#31
5-카르복시-2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #8) 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 #26의 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 #27:2-클로로-5-[N-(2-페녹시에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,4-b]피롤
실시예 #28:2-클로로-5-{N-[2-(2-티에닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #29:
2-클로로-5-{N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #30:2-클로로-5-{N-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)-1-(티아졸-2-일)에 틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #31:
2-클로로-5-{N-[2-(티오모르폴리노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3, 2-b]피롤
실시예 #32∼#69
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9)을 사용하고 실시예 #1의 방법을 이용하거나, 또는 5-카르복시-2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #8) 및 적절한 아민을 사용하고 실시예 #22의 방법을 이용하여 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 #32:2,3-디클로로-5-[N-(2,3-디메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #33:
2,3-디클로로-5-[N-(4-설파모일페닐메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #34:2,3-디클로로-5-[N-(2-히드록시-1-펜에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #35:2,3-디클로로-5-{N-(2-[(3-트리플루오로메틸피리드-2-일)아미노]에틸)카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #36:2,3-디클로로-5-{N-[3-(5-테트라졸릴)프로필]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #37:2,3-디클로로-5-[N-(5-옥소-3-페닐-4,5-디히드로이속사졸-4-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #38:2,3-디클로로-5-[N-(5-히드록시-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[b]아제핀-4-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #39:2-클로로-5-{N-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #40:2,3-디클로로-5-{N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #41:5-[N-(1-벤질-2-히드록시에틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #42:
2,3-디클로로-5-{N-[2-(페닐아미노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #43:2,3-디클로로-5-[N-(β-(R)-히드록시-α-메틸펜에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #44:
2,3-디클로로-5-[N-(β-히드록시펜에틸)카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #45:2,3-디클로로-5-{N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바모일}4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #46:2,3-디클로로-5-{N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #47:2,3-디클로로-5-{N-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시-1-(메톡시카르보닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #48:2,3-디클로로-5-{N-(이미다조[1,2-a]피리드-2-일) 카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #49:5-{N-[(벤즈티아졸-2-일)메틸]카르바모일}-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #50:2,3-디클로로-5-{N-[(6-트리플루오로메틸피리드-3-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #51:2,3-디클로로-5-{N-(2-[(2-피리다지닐)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #52:2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-히드록시-3-페녹시프로필)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #53:2,3-디클로로-5-{N-[N-(3-메틸이소티아졸-5-일)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #54:2,3-디클로로-5-{N-[2-(피리다진-3-일옥시)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #55:2-클로로-5-(N-{2-[(3-트리플루오로메틸피리드-2-일)아미노]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #56:2,3-디클로로-5-{N-[2-(4-설파모일페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #57:
2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-피리딜)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #58:2,3-디클로로-5-{N-(2-[1-히드록시메틸-2-(4-이미다졸릴)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #59:
2,3-디클로로-5-{N-(2-[(3-퀴놀릴)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #60:5-{N-[3-(4-아세트아미도페녹시)-2-히드록시프로필]카르바모일}-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #61:2,3-디클로로-5-{N-[3-(N-메틸설포닐카르바모일)프로필]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #62:2,3-디클로로-5-[N-(2-{[2-(구아니디노)티아졸-4-일]메틸티오}에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #63:2,3-디클로로-5-{N-[2-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #64:5-{N-[2-벤질티오-1-(히드록시메틸)에틸]카르바모일}-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #65:2,3-디클로로-5-{N-[2-(디메틸아미노설포닐아미노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #66:2,3-디클로로-5-{N-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #67:(S)-2,3-디클로로-5-{N-[(2-옥소-3-페닐-2,3,4,5-테트라히드로옥사졸-5-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #68:2,3-디클로로-5-(N-{2-[3-(카르바모일메틸)페녹시]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #69:5-(N-{[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #70
5-(N-벤질카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9, 118 mg, 0.5 mmol)을 벤질아민(55 mg, 0.5 mmol), 1-HOBT(68 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA(258 ㎕, 2 mmol)를 함유하는 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 교반한 후 EDAC(125 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 약 16 시간 동안 교반한 후 물로 세척하였다. 유기 분획을 농축시키고, 본드-일루트 실리카 컬럼 크로파토그래피(용출액: 디클로로메탄-디클로로메탄/메탄올 5% 구배)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(121 mg, 75%)을 얻었다. NMR: 12.4(1H, br), 8.8(1H, t), 7.3(5H, m), 7.1(1H, s), 4.5(2H, d); m/z 323.27.
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9) 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 #70의 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 #71:2,3-디클로로-5-(N-펜에틸카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #72:2,3-디클로로-5-[N-(3-페닐프로필)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #73:2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-히드록시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #74:
2,3-디클로로-5-[N-(α,α-디메틸펜에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #75:2,3-디클로로-5-[N-(1-페닐시클로부틸)메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #76:
2,3-디클로로-5-[N-(β-메틸펜에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #77:2,3-디클로로-5-[N-(1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #78:5-[N-(N-벤질카르바모일메틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #79:
5-[N-(N-벤질-N-메틸카르바모일메틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #80:
2,3-디클로로-5-[N-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #81:2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-시아노에틸)-N-페닐카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #82
2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-메톡시페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
테트로히드로푸란(THF)(6 ㎖) 중의 5-(N-카르복시메틸카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #12, 150 mg, 0.51 mmol) 및 4-메톡시아닐린(69mg, 0.56 mmol)의 용액을 상온에서 30분간 교반하였다. 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMTMM)(142 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 물(15 ㎖)에 부어서 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 1 N 시트르산 용액(15 ㎖), 중탄산나트륨 용액(15 ㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜서 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. NMR: 12.4(1H, s), 9.9(1H, s), 8.6(1H, t), 7.5(2H, d), 7.2(1H, s), 6.85(2H, d), 4.0(2H, d), 3.7(3H, s); m/z 396.38.
2,3-디클로로-5-[N-카르복시메틸카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 # 12) 및 적절한 시판되는 아민을 사용하여 실시예 #82의 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 #83:2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-플루오로페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #84:2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-니트로페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #85:2,3-디클로로-5-{N-[N-(2,6-디메틸페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #86:2,3-디클로로-5-{N-[N-메틸-N-(4-메틸페닐)카르바모일메틸]-카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #87:2,3-디클로로-5-{N-[N-메틸-N-(3-메틸페닐)카르바모일메틸]-카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #88:2,3-디클로로-5-{N-[N-(3-클로로페닐)-N-메틸카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #89:2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-히드록시에틸)-N-페닐카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #90:2,3-디클로로-5-{N-[N-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #91:2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #92:2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #93:2,3-디클로로-5-{N-[N-(3-히드록시프로필)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #94:2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-히드록시부틸)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #95:2,3-디클로로-5-(N-{N-[비스(히드록시메틸)메틸]카르바모일메틸}-카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #96:2,3-디클로로-5-{N-[N-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #97
2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-히드록시메틸페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
THF(6 ㎖) 중의 5-(N-카르복시메틸카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #12)(150 mg, 0.51 mmol), 및 4-아미노벤질 알코올(70.5 mg, 0.56 mmol)의 용액을 상온에서 30분간 교반하였다. 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMTMM)(142 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후 물(15 ㎖)에 부었다. 형성된 침전물을 여과로 분리하고, 물 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(149 mg, 73%)을 얻었다. NMR: 12.42(1H, br), 9.9(1H, s), 8.6(1H, t), 7.5(2H, d), 7.2(2H, d), 7.1(1H, s), 5.0(1H, br), 4.4(2H, s), 4.0(2H, d); m/z 396.21.
5-(N-카르복시메틸카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #12) 및 적절한 시판되는 아민을 사용하여 실시예 #97의 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 #98:2,3-디클로로-5-{N-[N-(5-이소퀴놀릴)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #99:2,3-디클로로-5-{N-[N-(3-히드록시메틸)페닐]카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #100:2,3-디클로로-5-(N-{N-(4-(2-히드록시에틸)페닐]카르바모일메틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #101:2,3-디클로로-5-{N-[N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #102:2,3-디클로로-5-{N-[(1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀릴)카르보닐메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #103:2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-시아노에틸)-N-메틸카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #104:2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-히드록시피페리디노)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #105:
2,3-디클로로-5-[N-(N-시클로펜틸카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #106:
2,3-디클로로-5-[N-(N-이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #107:2,3-디클로로-5-[N-(N-이소프로필-N-메틸카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #108:
2,3-디클로로-5-[N-(티오모르폴리노카르보닐메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #109:2,3-디클로로-5-[N-(모르폴리노카르보닐메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #110
2,3-디클로로-5-{N-[(1,1-디옥소티오모르폴리노)카르보닐메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤, 및
실시예 #111
2,3-디클로로-5-{N-[(1-옥소티오모르폴리노)카르보닐메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
디클로로메탄(5 ㎖) 중의 m-클로로퍼벤조산(mCPBA)(14 mg, 0.85 mmol)의 용액을 디클로로메탄 중의 2,3-디클로로-5-[N-(티오모르폴리노카르보닐메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤(실시예 #108)의 현탁액에 적가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 5% 나트륨 메타비설파이트 용액(5 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 수분간 교반하였다. 에틸 아세테이트(2 x 15 ㎖)로 수성 층을 추출하고, 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 용액(2 x 15 ㎖)으로 세척하고 농축시켰다. 2가지 성분의 혼합물을 본드-일루트 실리카 컬럼 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄-디클로로메탄/메탄올 5% 구배)를 사용하여 분리하여 백색 분말 형태인 극성이 더 적은 생성물(설폰)(57 mg, 33%)과 백색 고체 형태인 극성이 더 큰 생성물(설폭시드)(62 mg, 37%)을 얻었다.
NMR:(설폰) 12.43(1H, br), 8.4(1H, t), 7.1(1H, s), 4.2(2H, d), 3.9(4H, br), 3.3(2H, br), 3.1(2H, br); m/z 408.33.
NMR:(설폭시드) 12.42(1H, br), 8.4(1H, t), 7.1(1H, s), 4.2(3H, m), 3.9(2H, d), 3.6(1H, m), 2.9(4H, m).
실시예 #112
2-클로로-5-[N-(2-인다닐)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤
5-카르복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 #10; 101 mg, 0.5 mmol)을 2-아미노인단(68 mg, 0.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)(68 mg, 0.5 mmol)및 DIPEA(355 ㎕, 2.0 mmol)를 함유하는 디클로로메탄(6 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 교반한 후, EDAC(125 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 약 16 시간 동안 교반한 후 물로 세척하였다. 유기 분획을 농축시키고, 본드-일루트 실리카 컬럼 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄-디클로로메탄/메탄올 2.5% 구배)를 사용하여 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(96 mg, 61%)을 얻었다. NMR: 11.80(1H, br), 8.3(1H, t), 7.2(5H, m), 7.0(1H, s), 4.6(1H, m), 4.7(1H, d), 3.2(2H, m), 2.9(2H, m); m/z 315.46.
실시예 #113
5-[N-(벤즈[1,2]옥사졸-3-일메틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9; 118 mg, 0.5 mmol)을 HOBT(83 mg, 0.55 mmol), DIPEA(52 ㎕, 0.30 mmol) 및 1,2-벤즈이속사졸-3-메틸아민(Eur. J. Med. Chem-Chimica Therapeutica, Jan.-Feb.-10, No. 1 p32)(89 mg, 0.6 mmol)을 함유하는 DMF(5 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 교반하고 EDAC(106 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 물을 첨가하자 고체가 침전되었다. 이 고체를 여과하고 물로 세척한 후 감압 하에 건조시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(174 mg)을 얻었다. 1H NMR: 4.9(2H, s), 7.1(1H, s), 7.4(1H, t), 7.6(1H, t), 7.8(1H, d), 8.0(1H, d), 9.2(1H, s), 12.5(1H, s); m/z 366(M+H);
HPLC Hichrome C18 컬럼 아세토니트릴/물/0.1% TFA 5∼95%, 7.5분간, Rt 4.9분 m/z 366(M+H).
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9) 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 #113의 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 #114:2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(히드록시메틸)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #115:2,3-디클로로-5-[N-(4-페닐이속사졸-3-일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #116:2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #117:2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(메톡시카르보닐메톡시)페닐]에틸}-카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #118
5-(N-{2-[2-(카르복시메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
2:1 THF:메탄올(2 ㎖)에 용해시킨 2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(메톡시카르보닐메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤(실시예 #117, 100 mg, 0.25 mmol)을 1 N 수산화리튬 용액(0.25 ㎖, 0.25 mmol)으로 처리한 후, 용액이 막 유백광을 낼 때까지 물을 첨가한 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 증발시켜서 유기 용매를 제거한 후 용액을 여과하고 2 N HCl로 산성화하여 진한 백색 침전물을 얻었으며, 이를 여과로 분리하고 물로 세척하고 감압 하에 오산화인으로 건조시켜서 표제 화합물(83 mg)을 얻었다.
1H NMR: 2.9(2H, q), 3.5(2H, q), 4.7(2H, s), 6.8(2H, m), 7.1(1H, s), 7.2(2H, m), 8.4(1H, m), 12.4(1H, s);
HPLC Hichrome C18 컬럼 아세토니트릴/물/0.1% TFA 5∼95%, 7.5분간, Rt 4.47분 m/z 413(M+H).
실시예 #119
2,3-디클로로-5-{N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9; 100 mg, 0.42 mmol)을 DCM 10 ㎖ 중에 현탁시켰다. DCM(750 ㎕, 1.5 mmol) 중의 2 M 옥살릴 클로라이드 용액을 적가한 후, DMF 한 방울을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 DCM으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시킨 후 톨루엔과 공비시켜서 황색 고체를 얻었으며, 이를 질소 하에 DCM(6.9 ㎖)에 용해시켰다. 탄산칼슘(60 mg, 0.6 mmol)을 첨가한 후, 3-메톡시펜에틸아민(90 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 DCM으로 세척한 후, 0.1 M HCl로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(98 mg)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3): 2.9(2H, t), 3.7(2H, t), 3.9(3H, s), 6.0(1H, m), 6.6(1H, s), 6.8(3H, m), 7.2(2H, m), 9.9(1H, s), m/z 369(M+H).
실시예 #120
2,3-디클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
3-아미노히드로카르보스티릴(Arch. Biochem & Biophys. 1963 109 48)을 4-아미노벤질 알코올 대신에 사용하고, 5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9)을 5-(N-카르복시메틸카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤 대신에 사용하여 실시예 #97에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR: 3.0(2H, d), 4.7(1H, q), 6.9(3H, m), 7.2(2H, m), 8.5(1H, d), 10.35(1H, s);
HPLC Hichrome C18 컬럼 아세토니트릴/물/0.1% TFA 5∼95%, 7.5분간, Rt 4.44분 m/z 380(M+H).
실시예 #121
2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-히드록시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b] 피롤(실시예 73, 177.5 mg, 0.5 mmol)을 메톡시에탄올(38 ㎕, 0.5 mmol) 및 트리페닐포스핀(131 mg, 0.5 mmol)과 함께 질소 하에 THF 3 ㎖에 용해시키고, 형성된 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, DIAD(98 ㎕, 0.5 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하면서 처리한 다음, 밤새 실온으로 가온하였다. 증발 건조시킨 후, 이 혼합물을 DCM으로 용출시키면서 20 g 본드 일루트 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 디에틸 에테르 20 ㎖에 넣고, 2 N NaOH(3 x 5 ㎖), 물(5 ㎖) 및 포화 염수(5 ㎖)로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 증발시켜서 표제 화합물(45 mg)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3): 3.0(2H, t), 3.5(3H, s), 3.7(2H, m), 3.9(2H, m), 4.2(2H, m), 6.6(1H, m), 6.8(1H, s), 6.9(2H, m), 7.2(2H, m), 9.9(1H, s); HPLC Hichrome C18 컬럼 아세토니트릴/물/0.1% TFA 5∼95%, 7.5분간, Rt 5.02분 m/z 411(M-H).
실시예 #122
5-(N-{2-[2-(카르바모일메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-(N-{2-[2-(카르복시메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(실시예 #118, 124 mg, 0.3 mmol)을 HOBT(50 mg, 0.33 mmol), DIPEA(140 ㎕, 0.69 mmol) 및 염화암모늄(18 mg, 0.36 mmol)을 함유하는 DMF(3 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 교반하고, EDAC(64 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 물을 첨가하자 고체가 침전되었다. 이 고체를 여과하고 물로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(111 mg)을 얻었다. 1H NMR: 2.9(2H, q), 3.5(2H, q), 4.5(2H, s), 6.8(2H, m), 7.0(1H, s), 7.2(2H, m), 7.5(1H, s), 7.6(1H, s), 8.4(1H, m), 12.4(1H, s);
HPLC Hichrome C18 컬럼 아세토니트릴/물/0.1% TFA 5∼95%, 7.5분간, Rt 4.37분 m/z 412(M+H).
5-(N-{2-[2-(카르복시메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(실시예 #118) 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 #122의 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 #123:2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(N-메틸카르바모일메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #124:2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(N,N-디메틸카르바모일메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #125:2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(모르폴리노카르보닐메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #126:5-(N-{2-[2-(N-벤질카르바모일메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #127:2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(4-히드록시피페리디노카르보닐메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #128
(S)-2-클로로-5-{N-[α-(5-에톡시카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜에틸]카르바모일}-6H-티에노[2,3-b]피롤
5-카르복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 #10 172 mg, 0.86 mmol)을 HOBT(115 mg, 0.86 mmol), DIPEA(331 mg, 2.57 mmol) 및 에틸(S)-5-(α-아미노펜에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트(방법 #16; 322 mg, 0.86 mmol)를 함유하는 DCM(10 ㎖)에 용해시켰다. EDAC(205 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 묽은 염산 및 물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨 후, 미정제 물질을 본드 일루트 컬럼 크로마토그래피(용출액 - DCM/에틸 아세테이트 구배 0∼20%)로 정제하여 표제 화합물(104 mg, 27%)을 얻었다. NMR 1.3(3H, t); 3.3-3.5(2H, m); 4.4(2H, q); 5.5-5.6(1H, m); 7.05(1H, s); 7.15(1H, s); 7.27-7.35(5H, m); 8.95(1H, d); 11.84(1H, s) m/z 444.9.
실시예 #129
(S)-2-클로로-5-{N-[α-(4-메톡시카르보닐옥사졸-5-일)펜에틸]카르바모일}-6H-티에노[2,3-b]피롤
5-카르복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 #10, 100 mg, 0.5 mmol)을 HOBT(68 mg, 0.5 mmol), DIPEA(193 mg, 1.5 mmol) 및 메틸(S)-5-(α-아미노펜에틸)옥사졸-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트(방법 #32, 230 mg, 0.5 mmol)를 함유하는 DCM(10 ㎖)에 용해시켰다. EDAC(143 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75 ㎖)로 희석시키고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 본드 일루트 실리카 컬럼 크로마토그래피(용출액 - DCM/에틸 아세테이트 구배 0∼50%)로 정제하여 표제 화합물(147 mg, 34%)을 얻었다. NMR 3.05-3.15(1H, m); 3.2-3.25(1H, m); 3.8(3H, s); 5.85-5.95(1H, m); 7.1(1H, s); 7.15(1H, s); 7.15-7.25(5H, m); 7.75(1H, d); 8.4(1H, s); 11.74(1H, s); m/z 429.
실시예 #130
2-클로로-5-{N-[α-(3-피리딜)펜에틸]카르바모일}-6H-티에노[2,3-b]피롤
5-카르복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 #10, 100 mg, 0.5 mmol)을 HOBT(68 mg, 0.5 mmol), DIPEA(193 mg, 1.5 mmol) 및 α-(3-피리딜)펜에틸아민 디히드로클로라이드(J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1988; 135 mg, 0.5 mmol)를 함유하는 DCM(10 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 EDAC(143 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석시키고, 물(20 ㎖)을 첨가하고, 묽은 염산을 가하여 pH를 7로 조절하였다. 유기 분획을 분리하여 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 본드 일루트 실리카 컬럼 크로마토그래피(용출액 - 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체로서 표제 화합물(128 mg, 67%)을 얻었다. NMR 3.0-3.2(2H, m); 5.2-5.3(1H, m); 7.05(1H, s); 7.1-7.2(2H, m); 7.2-7.4(5H, m); 7.8(1H, d); 8.4(1H, d); 8.55-8.65(2H, m); 11.71(1H, s); m/z 381.
실시예 #131
2,3-디클로로-5-{N-[α-(3-피리딜)펜에틸)]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9, 118 mg, 0.5 mmol)을 HOBT(68 mg, 0.5 mmol), DIPEA(193 mg, 1.5 mmol), α-(3-피리딜)펜에틸)아민 디히드로클로라이드(J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1988; 135 mg, 0.5 mmol)를 함유하는 DCM(10 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 EDAC(143 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석시키고, 물(20 ㎖)을 첨가하고, 묽은 염산을 가하여 pH를 7로 조절하였다. 유기 분획을 분리하여 물과 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 본드 일루트 실리카 컬럼 크로마토그래피(용출액 - 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체로서 표제 화합물(72 mg, 34%)을 얻었다. NMR 3.0-3.3(2H, m); 5.2-5.3(1H, m); 7.1-7.2(2H, m); 7.2-7.4(5H, m); 7.85(1H, dt); 8.4(1H, dd); 8.6(1H, s); 8.75(1H, d); 12.28(1H, s); m/z 417.
실시예 #132
(S)-2-클로로-5-{N-[α-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)펜에틸]카르바모일}-6H-티에노[2,3-b]피롤
5-카르복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 #10, 201 mg, 1 mmol)을 HOBT(148 mg, 1.1 mmol), DIPEA(387 mg, 3 mmol) 및 (S)-5(α-아미노펜에틸)-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸 트리플루오로아세테이트(방법 #18, 379 mg, 1 mmol)를 함유하는 DCM(15 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 EDAC(238 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 DCM(50 ㎖)으로 희석시키고, 묽은 염산 및 물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨 후, 미정제 물질을 본드 일루트 실리카 컬럼 크로마토그래피(용출액 - DCM/에틸 아세테이트 구배 0∼20%)로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 26%)을 얻었다. NMR 3.3-3.6(2H, m); 5.5-5.7(1H, m); 7.1(1H, s); 7.15-7.4(6H, m); 7.55-7.65(3H, m); 8.05(2H, d); 9.05(1H, d); 11.9(1H, s); m/z 449.
실시예 #133
2,3-디클로로-5-[N-(1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9, 329 mg, 1.4 mmol)을 HOBT(189 mg, 1.4 mmol), DIPEA(0.5 ㎖, 2.8 mmol) 및 2-아미노인단-1-올(방법 #36, 250 mg, 1.4 mmol)을 함유하는 DCM(20 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1분간 교반하고, EDAC(306 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 형성된 용액을 물(20 ㎖)로 세척하고 수성 층을 DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(70 mg, 14%)을 얻었다. NMR: 2.8(1H, dd), 3.2(1H, dd), 4.4(1H, quin), 5.1(1H, d), 7.1(1H, s), 7.2-7.4(4H, m), 8.7(1H, d), 12.4(1H, s); m/z 366(M-H).
실시예 #134
2,3-디클로로-5-[N-((1S,2S)-1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #135
2,3-디클로로-5-[N-((1R,2R)-1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
2,3-디클로로-5-[N-(1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤(실시예 #133)로 하기 조건 하에 예비 HPLC를 실시하여 백색 고체 형태의 2,3-디클로로-5-[N-((1S,2S)-1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤(9 mg) 및 백색 고체 형태의 2,3-디클로로-5-[N-((1R,2R)-1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤(12 mg)을 얻었다.
장치 P.E. 시리즈 200 시스템 1
컬럼 Chiralpak AD(250 mm x 4.6 mm) No. ADOOCE-AJ052
용출액 MeOH
오븐 온도 상온
유속 1 ㎖/분
파장 254 nm
샘플 농도 EtOH 중 1 mg/㎖ + 초음파 처리
실시예 #136
2-클로로-5-[N-(1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤
5-카르복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 #10; 280 mg, 1.4 mmol)을 HOBT(189 mg, 1.4 mmol), DIPEA(0.5 ㎖, 2.8 mmol) 및 2-아미노인단-1-올(방법 #36, 250 mg, 1.4 mmol)을 함유하는 DCM(20 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1분간 교반하고, EDAC(306 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 형성된 용액을 물(20 ㎖)로 세척하고 수성 층을 DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(78 mg, 17%)을 얻었다. NMR: 2.8(1H, dd), 3.2(1H, dd), 4.4(1H, quin), 5.1(1H, t), 5.6(1H, d), 7.1(1H,s), 7.2-7.4(5H, m), 8.4(1H, d), 11.8(1H, s); m/z 331(M-H).
실시예 #137
2,3-디클로로-5-[N-(1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9; 216 mg, 0.9 mmol)을 HOBT(122 mg, 0.9 mmol), DIPEA(0.3 ㎖, 1.8 mmol) 및 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-올(방법 #39, 150 mg, 0.9 mmol)을 함유하는 DCM(15 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1분간 교반하고, EDAC(206 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 형성된 용액을 물(20 ㎖)로 세척하고, DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하여 감압 하에 농축시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(70 mg, 14%)을 얻었다. NMR 1.8(1H, m), 2.0(1H, qd), 2.9(1H, m), 3.3(1H, qd), 4.4(1H, quin), 4.9(1H, m), 5.2(1H, s), 5.8(1H, brs), 6.8(1H, s), 7.0(1H, dd), 7.1(1H, d), 7.(1H, s), 7.5(1H, d), 10.1(1H, brs) m/Z 380(M-H).
실시예 #138
2,3-디클로로-5-[N-(6-플루오로-1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9; 141 mg, 0.6 mmol)을 HOBT(81 mg, 0.6 mmol), DIPEA(0.2 ㎖, 1.2 mmol) 및 2-아미노-6-플루오로-1-인단올(방법 #38, 100 mg, 0.6 mmol)을 함유하는 DCM(10 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1분간 교반한 후 EDAC(138 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 물(20 ㎖)로 세척하고, 수성 층을 DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하여 감압 하에 농축시켜서 백색 고체를 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(이소헥산:에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(70 mg, 14%)을 얻었다. NMR 3.0(1H, dd), 3.3(1H, m), 4.6(1H, q), 4.9(1H, t), 5.5(1H, d), 4.9(1H, m), 6.9-7.2(4H, m), 8.1(1H, d), 12.4(1H, brs); m/Z 383(M-H).
실시예 #139
2,3-디클로로-5-[N-(7-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9; 216 mg, 0.9 mmol)을 HOBT(122 mg, 0.9 mmol), DIPEA(0.3 ㎖, 1.8 mmol) 및 2-아미노-7-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌[Farmaco, Ed. Sci.(1985), 40(6), 422-428), 204 mg, 0.9 mmol]을 함유하는 DCM(20 ㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 1분간 교반하고, EDAC(206 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 형성된 용액을 물(20 ㎖)로 세척하고, 수성 층을 DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하여 감압 하에 농축시켜서 갈색 고체로서 표제 화합물(100 mg, 27%)을 얻었다. NMR 3.0(1H, dd), 3.1(1H, dd), 3.3(2H, m), 4.8(1H, q), 5.8(1H, s), 6.9-7.2(4H, m), 8.6(1H, d), 12.2(1H, brs); m/z 408(M-H).
실시예 #140
2,3-디클로로-5-[N-(2-인다닐)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9, 45 mg, 0.19 mmol)을 2-아미노인단(28 mg, 0.21 mmol), 디-이소프로필에틸아민(0.1 ㎖, 0.57 mmol) 및 HATU(80 mg, 0.21 mmol)을 함유하는 DMF(10 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 상온에서 약 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고 물(x 5)로 세척하였다. 수성 상을 건조시키고 여과하고 농축시킨 후, 용출액으로서 이소-헥산 중의 에틸 아세테이트의 농도 구배(0∼50%)를 이용하여 잔류물을 실리카 본드-일루트 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. m/z351.
실시예 #140의 방법과 유사한 방법을 이용하여 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다.
실시예 #141:2,3-디클로로-5-[N-(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #142:
2,3-디클로로-5-[N-(4-히드록시-1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #143:2,3-디클로로-5-(N-{N-메틸-N-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)메틸]카르바모일메틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
실시예 #144
2-클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤
5-카르복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 #10; 101 mg, 0.5 mmol)을 3-아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논[J Med Chem(1986) 29 (12) 2427-32](99 mg, 0.5 mmol), HOBT(68 mg, 0.5 mmol) 및 Et3N(55 mg, 0.5 mmol)을 함유하는 DMF(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 교반한 후, EDAC(96 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 약 18 시간 동안 교반한 후, 물(50 ㎖)에 부어서 세게 교반하고 여과하였다. 회수한 고체를 물로 세척하고 건조시켜서 비결정질 고체로서 표제 화합물(161 mg)을 얻었다. NMR(DMSOd6): 11.96(1H, s), 10.36(1H, s), 8.50(1H, d), 7.20(2H, m), 7.19(1H, s), 7.09(1H, s), 6.96(1H, m), 6.91(1H, m), 4.72(1H, m), 3.08(2H, m); MH+346.14.
실시예 #145
2-클로로-5-[N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤
5-카르복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 #10; 157 mg, 0.78 mmol)을 3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린[J Med Chem(1982) 25(1) 68-70](115 mg, 0.78 mmol) 및 HOBT(105 mg, 0.78 mmol)를 함유하는 DMF(4 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 교반한 후 EDAC(149 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 약 64 시간 동안 교반한 후, 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기물을 물, 포화 수성 NaHCO3, 물, 포화 염수로 세척하고 건조시켰다. 유기물을 여과하고 농축시키고 플루오로켐 실리카 40-63 μ 60A(용출액 40:60 EtOAc/이소헥산) 상에서 크로마토그래피하여 비결정질 고체로서 표제 화합물(44 mg)을 얻었다. NMR(DMSOd6): 11.94(1H, s), 8.04(1H, d), 7.16(1H, s), 7.06(1H, s), 6.90(2H, m), 6.48(2H, m), 5.8(1H, br), 4.18(1H, m), 3.05(1H, t), 2.85(2H, m); MH+332.17.
실시예 #146
2-클로로-5-[N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤
5-카르복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 #10; 80 mg, 0.4 mmol)을 3-아미노-3,4-디히드로-1-카르보스티릴[JCS 1965 1080-1087](71 mg, 0.4 mmol) 및 HOBT(54 mg, 0.4 mmol)를 함유하는 DMF(2 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 교반한 후 EDAC(77 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반한 후 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기물을 물, 포화 수성 NaHCO3, 물, 포화 염수로 세척하고 건조시켰다. 유기물을 여과하고, 농축시키고, EtOAc로부터 재결정화하여 비결정질 고체로서 표제 화합물(66 mg)을 얻었다. NMR 11.96(1H, s), 8.54(1H, d), 7.30(2H, m), 7.17(2H, m), 7.08(2H, m), 4.68(1H, m), 3.32(3H, s), 3.14(1H, m), 3.04(1H, m); m/z(MH+) 360.14.
실시예 #147
2-클로로-5-[N-(3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[2]아제핀-4-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤
5-카르복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 #10; 101 mg, 0.5 mmol)을 4-아미노-1,2,4,5-테트라히드로-3H-2-벤즈아제핀-3-온 히드로클로라이드[CAS 등록 번호 148842-85-7](107 mg, 0.5 mmol), HOBT(68 mg, 0.5 mmol) 및 Et3N(101 mg, 1.0 mmol)을 함유하는 DMF(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 교반한 후EDAC(96 mg, 0.5 mmol)를 첨가한 다음, 상온에서 18 시간 동안 교반하고 나서, 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기물을 물, 포화 수성 NaHCO3, 물, 포화 염수로 세척하고 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜셔 비결정질 고체로서 표제 화합물(26 mg)을 얻었다. NMR: 11.92(1H, s), 8.33(1H, t), 8.29(1H, d), 7.2(6H, m), 5.30(1H, m), 4.83(1H, dd), 3.98(1H, dd), 3.20(2H, m); m/z(MH+) 360.19.
실시예 #148
2,3-디클로로-5-[N-(1-메톡시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9, 145 mg, 0.613 mmol), 트랜스-2-아미노-1-메톡시인단(방법 #40, 100 mg, 0.163 mmol), DIPEA(0. 105 ㎖, 0.613 mmol), 및 HOBT(83 mg, 0.613 mmol)를 디클로로메탄(5 ㎖) 중에서 1분간 교반하였다. EDAC(147 mg, 0.766 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트(25 ㎖)를 첨가한 후 물로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 백색 분말로서 표제 화합물(180 mg, 77%)을 얻었다. NMR 2.8(1H, dd), 3.3(1H, dd), 3.35(3H, s), 4.1-4.2(1H, m), 5.35-5.45(1H, m), 7.1-7.3(4H, m), 7.15(1H, s), 8.7(1H, d); m/z 380.9/382.9(M+H).
실시예 #149
2,3-디클로로-5-(N-{1-[N-(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]인단-2-일}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9, 1.18 g, 5.0 mmol), (1R,2R)-2-아미노-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]인단(방법 #43, 1.25 g, 5.0 mol), DIPEA(0.855 ㎖, 5.0 mmol), 및 HOBT(675 mg, 5.0 mmol)를 디클로로메탄(50 ㎖) 중에서 1분간 교반하였다. 여기에 EDAC(1.2 g, 6.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 희석시키고, 여과하고 건조시켜서 연녹색 분말로서 표제 화합물(1.95 g, 85%)을 얻었다. NMR 1.4(9H, s), 2.8(1H, dd), 3.2(1H, dd), 4.5-4.7(1H, m), 5.1-5.2(1H, m), 7.05-7.3(5H, m), 7.4(1H, d), 8.6(1H, d), 12.4(1H, s).
실시예 #150
5-[N-(1-아미노인단-2-일)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
2,3-디클로로-5-(N-{1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]인단-2-일}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤(실시예 #149, 1.0 g, 2.15 mmol)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 분리된 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 연녹색 분말로서 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염(800 mg, 78%)을 얻었다. NMR 3.05(1H, dd), 3.4(1H, dd), 4.6-4.85(2H, m), 7.2(1H, d), 7.3-7.45(3H, m), 7.55(1H, d), 8.6(3H, broad s), 8.8(1H, d), 12.5(1H, s).
실시예 #151
5-[N-(1-아세트아미도인단-2-일)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
트리에틸아민(1O1 mg, 1.O mmol)을 디클로로메탄(4 ㎖) 중의 5-[N-(1-아미노인단-2-일)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤 트리플루오로아세트산염(실시예 #150, 240 mg, 0.5 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, 디클로로메탄(1 ㎖) 중의 아세틸 클로라이드(47 mg, 0.6 mmol)를 첨가하여 이 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였으며, 이때 백색 고체가 침전되었다. 반응물을 여과하고 미정제 물질을 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(50 mg, 25%)을 얻었다. NMR 1.87(3H, s), 2.82(1H, dd),3.22(1H, dd), 4.45-4.62(1H, m), 5.38-5.5(1H, m), 7.02-7.27(4H, m), 7.1(1H, s), 8.35(1H, d), 8.59(1H, d), 12.36(1H, broad s); m/z 406.13/408.8(M-H).
실시예 #152
2,3-디클로로-5-{N-[1-(메탄설폰아미도)인단-2-일]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9, 236 mg, 1.O mmol), (1R,2R)-2-아미노-1-메탄설폰아미도인단(방법 #42, 226 mg, 1.O mol), DIPEA(0.174 ㎖, 1.O mmol), 및 HOBT(135 mg, 1.O mmol)를 디클로로메탄(1O ㎖) 중에서 1분간 교반하였다. EDAC(240 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(2 x 25 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 발포체로서 표제 화합물(400 mg, 90%)을 얻었다. NMR 2.84(1H, dd), 2.99(3H, s), 3.22(1H, dd), 4.44-4.64(1H, m), 4.89-5.0(1H, m), 7.14(1H, s), 7.16-7.36(4H, m), 7.84(1H, d), 8.64(1H, d), 12.43(1H, broad s); m/z 442.2/444.0(M-H).
실시예 #153
2,3-디클로로-5-{N-[1-(메틸아미노)인단-2-일]카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
디클로로메탄(20 ㎖) 중의 2,3-디클로로-5-[N-(1-{N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸아미노}인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #44, 900 mg, 1.87 mmol)을 트리플루오로아세트산(2 ㎖)으로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 증발시킨 후, 클로로포름과 동시 증발시키고, 건조시켜서 연갈색 발포체로서 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염(850 mg, 92%)을 얻었다. NMR 2.75(3H, s), 3.02(1H, dd), 3.5(1H, dd), 4.7-4.95(2H, m), 7.15(1H, s), 7.28-7.48(3H, m), 7.6(1H, d), 8.68(1H, d), 9.1(2H, broad s); m/z 380.4/382.4(M+H).
실시예 #154
2,3-디클로로-5-{N-[1-(N-메틸아세트아미도)인단-2-일]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
5℃에서 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 2,3-디클로로-5-{N-[1-(메틸아미노)인단-2-일]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤 트리플루오로아세트산염(실시예 #153, 390 mg, 0.79 mmol)을 트리에틸아민(0.33 ㎖, 2.37 mmol) 및 아세틸 클로라이드(68 mg,0.86 mmol)로 처리하였다. 5℃에서 15분간 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온하고 2 시간 더 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨과 물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켜서 연갈색 발포체로서 표제 화합물(270 mg, 80%)을 얻었다. NMR: 표제 화합물의 회전이성체의 약 1:1 비를 나타낸다; 2.05(1.5H, s), 2.1(1.5H, s), 2.6(1.5H, s), 2.8(1.5H, s), 2.9-3.08(1H, m), 3.12-3.3(1H, m), 4.7-4.9(1H, m), 5.24(0. 5H, d), 6.14(0. 5H, d), 6.94-7.35(5H, m), 8.6(0. 5H, d), 8.68(0. 5H, d), 12.38(0.5H, broad s), 12.46(0.5H, broad s); m/z 421.9/423.9(M+H).
출발 물질의 제조
상기 실시예의 출발 물질은 시판되는 것을 구입한 것이거나, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조되는 것이다. 예로서 하기 반응을 나타내었으나, 이는 상기 반응에 사용된 출발 물질 중 일부의 제조에만 국한되는 것은 아니다.
방법 #1
3-클로로-5-메톡시카르보닐-4H-티에노[3,2-b]피롤
메탄올성 나트륨 메톡시드 용액(28%)(5 ㎖, 25.9 mmol)을 MeOH(5 ㎖)로 희석시키고, 질소 하에 -25℃로 냉각시켰다. MeOH(20 ㎖) 중의 4-클로로-2-티오펜카르복스알데히드(J Heterocyclic Chem, 1976,13, 393; 1.1 g, 7.5 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트(3.0 g, 26.1 mmol)를 적가하였으며, 이때 온도를 -25℃로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 약 16 시간에 걸쳐 용액을 5℃로 가온하였다. 이 용액을 포화 수성 염화암모늄(250 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 DCM을 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 0℃로 냉각시켰다. 잔류물을 크실렌(30 ㎖)에 넣고, 이 용액을 환류 하에 크실렌(120 ㎖)에 적가하였다. 이 용액을 환류 하에 30분간 가열한 후 냉각 및 농축시켰다. 혼합물을 결정화(EtOAc/이소헥산)하고, 이소헥산 중의 5∼50% EtOAc의 구배 용매를 사용하여 용출시키면서 본드 일루트 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물(640 mg, 40%)을 얻었다. NMR(CDCl3) 9.1(1H, br), 7.1(2H, s), 3.9(3H, s); m/z 214.3.
방법 #2∼#4
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 #1로 하기 화합물들을 제조하였다.
방법 #5
N-벤질-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미드
N-(tert-부톡시카르보닐)글리신(875 mg, 5 mmol)을 DIPEA(3.5 ㎖, 20 mmol) 및 벤질아민(536 mg, 5 mmol)을 함유하는 DMF(7 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 정치시킨 후, 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(2.09 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 약 18 시간 동안 정치시킨 후, 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(50 ㎖) 사이에서 분배하였다. 층들을 분리하고, 황산마그네슘을 사용하여 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 본드-일루트 실리카 컬럼 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄-디클로로메탄/메탄올 5% 구배)로 정제하여 오일로서 표제 화합물(1.32 g, 정량적)을 얻었다. NMR:(CDCl3): 7.2(5H, m), 6.3(1H, br), 5.0(1H, br), 4.4(2H, d), 3.8(2H, d), 1.4(9H, s); m/z 265.4.
방법 #6
2-아미노-N-벤질아세트아미드
0℃에서 디클로로메탄(6 ㎖) 중의 N-벤질-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미드(방법 #5, 1.18 g, 4.47 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.4 ㎖)을 첨가하고, 형성된 용액을 교반하면서 밤새 실온으로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 본드-일루트 SCX 컬럼 크로마토그래피(용출액: 메탄올/디클로로메탄(1:1) -> 메탄올/디클로로메탄(1:1)/암모니아 5%)로 정제하여 오일로서 표제 화합물(215 mg, 29%)을 정제하였다. NMR:(CDCl3): 7.2(6H, m), 4.4(1. 4H, d), 4.3(0.6H, d), 3.4(2H, br); m/z 165.17
방법 #7
5-카르복시-3-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
3-클로로-5-메톡시카르보닐-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #1; 0.61 g, 2.83 mmol)을 MeOH(10 ㎖)에 첨가하고, 환류 하에 가열하였다. 수성 수산화리튬(2.0 M, 3.0 ㎖, 6.0 mmol)을 분할하여 45분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 30분간 가열한 후, 냉각 및 농축시켰다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 이 용액을 수성 염산(2.0 M, 3.0 ㎖)을 사용하여 중화시켰다. 이 용액을 EtOAc를 사용하여 추출하고, 합한 유기 층들을 농축시켜서 황색 고체로서 표제 화합물(0.57 g, 100%)을 얻었다. NMR: 12.4(1H, br), 7.4(1H, s), 7.0(1H, s); m/z 200.3.
방법 #8∼#10
적절한 출발 물질을 사용하고 방법 #7의 과정을 이용하여 하기 화합물들을 제조하였다.
방법 #11
2,3-디클로로-5-[N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9, 4.0 g, 16.95 mmol)을 디클로메탄(200 ㎖) 중의 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드(2.60 g, 18.64 mmol) 및 DIPEA의 용액에 첨가한 후, HOBT(2.29 g, 16.95 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 질소 하에서 15분간 교반한 후, EDAC(3.89 g, 22.03 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 약 16 시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물 및 에테르로 세척하고 건조시켰다(4.79 g, 88%). NMR:12.45(1H, br), 8.75(1H, t), 7.1(1H, s), 4.1(2H, q), 4.0(2H, d), 1.2(3H, t); m/z 321.2.
방법 #12
5-(N-카르복시메틸카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤
2 N 수산화나트륨 용액(14.3 ㎖, 28.7 mmol)을 테트라히드로푸란(THF)(100 ㎖) 중의 2,3-디클로로-5-[N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #11, 4.60 g, 14.33 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 형성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 '진공' 하에 농축시키고, 잔류물을 물(250 ㎖)로 희석시키고, 이 용액에 2 N 염산을 첨가하여 pH를 2로 조절한 후, 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과하고 농축시켜서 백색 분말(3.34 g, 80%)을 얻었다. NMR: 12.6(1H, br), 12.4(1H, br), 8.6(1H, t), 7.1(1H, s), 3.9(2H, d); m/z 291.17.
방법 #13
N-(2-시아노에틸)-N-페닐-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미드
방법 #5와 유사한 절차에 의해 아닐리노프로피오니트릴을 사용하여 투명한 오일로서 표제 화합물(598 mg, 39%)을 얻었다; NMR:(CDCl3): 7.4(3H, m), 7.2(2H, m), 5.2(1H, br), 3.9(2H, t), 3.6(2H, d), 2.6(2H, t), 1.3(9H, s); m/z 304.51.
방법 #14
2-아미노-N-(2-시아노에틸)-N-페닐아세트아미드
방법 #6과 유사한 절차에 의해 N-(2-시아노에틸)-N-페닐-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미드(방법 #13)를 이용하여 투명한 오일(222 mg, 60%)을 얻었다. NMR:(CDCl3): 7.4(3H, m), 7.2(1H, d), 7.1(1H, d), 3.9(2H, t), 3.1(1.33 H, s), 3.0(0.67H, s), 2.65(1.33H, t), (0.67H, t); m/z 204.31.
방법 #15
N-[(2-아미노-2-(2-티아졸릴)]에틸-N-메틸메탄설폰아미드
2-브로모티아졸(6.9 g, 42.0 mmol)을 무수 디에틸 에테르(15 ㎖)에 용해시켜서 -70℃에서 디에틸 에테르(40 ㎖) 중의 부틸 리튬(1.6 M, 29.7 ㎖, 47.5 mmol)에적가하였다. 이 혼합물을 -70℃에서 30분간 교반한 후, 무수 THF(70 ㎖) 중의 에틸 2-(N-메틸메탄설폰아미도)아세테이트(Ger Offen, 1976, 27pp; 7.6 g, 39.0 mmol)의 저온 용액을 첨가하였다. 이 용액을 -70℃에서 30분 더 교반한 후 상온으로 가온시켰다. 수성 염화암모늄(10%, 200 ㎖)을 첨가하고, 이 용액을 디에틸 에테르를 사용하여 추출하였다. 수성 층을 산성화화고 디에틸 에테르를 사용하여 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물(5.30 g, 22.6 mmol)을 피리딘(18 ㎖) 및 히드록시아민 히드로클로라이드(1.88 g, 27.1 mmol)를 함유하는 에탄올(100 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 불활성 대기에서 환류시키면서 2.5 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 수성 염산(2.0 M)을 사용하여 이 혼합물의 pH를 4로 산성화하였다. 용액으로부터 침전된 고체를 여과하여 물로 세척하였다. 생성물을 오산화인의 존재 하에 감압 하에 건조시켰다. 무수 고체(4.34 g, 17.4 mmol)를 아세트산에 용해시키고, 5% 탄소상 로듐(40% w/w, 1.7 g)을 첨가하였다. 이 용액을 수소 대기 하에 5 바에서 48 시간 동안 진탕시켰다. 반응기를 불활성 기체를 사용하여 정화시켜서 수소를 제거하고 용액을 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수성 염산(5.0 M) 및 에탄올(50 ㎖, 1:1)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 백색 침전물을 여과하여 히드로클로라이드염으로 표제 화합물(3.16 g)을 얻었다.
방법 #16
에틸 (S)-5-(□-아미노펜에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
에틸 (S)-5-[□-[(tert-부톡시카르보닐아미노)펜에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(Borg 등, J. Org. Chem. 1995, 60, 3112; 350 mg)를 트리플루오로아세트산(5 ㎖)에 용해시키고, 상온에서 1 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜서 유리질의 고체(322 mg)를 얻었다. NMR 1.75(3H, t); 3.2-3.4(2H, m); 4.4(2H, q); 5.2(1H, t); 7.1-7.4(5H, m); 8.8-9.2(3H, bs).
방법 #17
2,3-디클로로-5-{N-[(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일메틸아민 히드로클로라이드(65 mg, 0.3 mmol) 및 5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9; 71 mg, 0.3 mmol)을 DIPEA(175 ㎖, 1.0 mmol) 및 HOBT(40 mg, 0.3 mmol)를 함유하는 DCM(10 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 1분간 교반한 후 EDAC(75 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 이용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이소헥산 중의 20∼40% EtOAc를 사용하여 용출시키면서 본드 일루트 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 백색 고체로서 표제 화합물(100 mg)이 분리되었다. NMR: 12.4(1H, s), 8.2(1H, s), 7.2(1H, s), 4.0(2H, m), 3.7(2H, m), 3.6(2H, d); m/z 395.2.
방법 #18
(S)-5-(□-아미노펜에틸)-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸 트리플루오로아세테이트
BOC-페닐알라닌(614 mg, 2.32 mmol)을 얼음/물로 냉각시킨 DCM(20 ㎖)에 용해킨 디시클로헥실 카르보디이미드(239 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 0∼5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 페닐아미드옥심(104 mg, 0.77 mmol) 및 피리딘(10 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다. 그 후 반응 혼합물을 소용량이 되도록 증발시켜서 에틸 아세테이트에 용해시키고, 묽은 시트르산, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(4:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시킴) (S)-5-[□-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜에틸]-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸(274 mg)을 얻었다. NMR 1.2-1.4(9H, s), 3.1-3.3(2H, m); 5.1-5.2(1H, m); 7.2-7.3(5H, m); 7.5-7.6(3H, m); 7.8(1H, d); 7.95-8.05(2H, m); m/z 364.
(S)-5-[□-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜에틸]-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸(274 mg)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖)에 용해시키고, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 증발시키고 진공 하에 건조시킨 후 연황색 고체로서 표제 화합물(232 mg)을 얻었다. NMR 3.2-3.5(2H, m); 5.15(1H, t); 7.1-7.3(5H, m); 7.4-7.6(3H, m); 7.9(2H, d); 9.0(3H, s); m/z 266.
방법 #19
3-(1H-테트라졸-5-일)프로필아민
4-{[(페닐아세틸)옥시]아미노}부탄아미드(J. Biol. Chem., 1971, 246, 6683)(16 g)를 무수 피리딘(150 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 -10℃로 냉각시켰다. DCM(16.5 ㎖) 중의 POCl3(8.1 ㎖)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, pH가 5가 될 때까지 물로 희석시켰다. 이 용액을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 묽은 수성 염산 및 물로 세척한 후 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 얻어진 고체(9.2 g, 42.8 mmol)를 무수 DMF(30 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 증기조에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 고온 용액에 염화암모늄(2.22 g, 41.5 mmol)을 나트륨 아지드(2.68 g, 56.3 mmol)와 함께 첨가하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 48 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하고, 수성 중탄산칼륨을 사용하여 pH가 8이 되도록 염기성화하였다. EtOAc를 사용하여 수성 층을세척한 후 묽은 염산을 사용하여 산성화하였다. 백색 고체가 여과되었다. 이 고체(3.0 g, 11.5 mmol)를 아세트산(50 ㎖) 및 물 5 ㎖에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(5%, 400 mg)을 첨가하고, 이 용액을 수소 대기 하에 6.5 시간 동안 진탕시켰다. 현탁액을 여과시키고 아세트산으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 이소프로판올로 처리하여, 백색 고체로서 표제 화합물(1.37 g, 94%)을 얻었다.
방법 #20
2-아미노-N-(2-히드록시-3-페녹시프로필)아세트아미드
N-벤질옥시카르보닐글리신(2.09 g)을 톨루엔(40 ㎖) 및 DMF(5 방울)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(1.3 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디에틸 에테르(25 ㎖)로 희석시키고, 디에틸 에테르(25 ㎖) 중의 1-아미노-3-페녹시-2-프로판올(1.67 g)의 용액에 적가하였다. 수산화나트륨(0.4 g)을 물(1.5 ㎖)에 용해시켜서 상기 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 48 시간 이상 동안 교반한 후 여과하였다. 분리된 점성 고체를 포화 중탄산나트륨 수용액(100 ㎖)에 첨가하고, 15분간 교반한 후 여과하였다. 고체를 EtOAc/휘발유 혼합물로부터 재결정화하였다. 이렇게 형성된 화합물(650 mg)을 MeOH(10 ㎖)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(5%, 50 mg)과 아세트산(1 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 수소대기 하에 4 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과물을 농축시켜서 유성 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 EtOH/디에틸 에테르 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.
방법 #21
2-아미노-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)아세트아미드
N-t-부톡시카르보일글리신(1.92 g, 1.1 mmol)을 무수 EtOAC(20 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 -25℃로 냉각시켰다. N-메틸 모르폴린(1.1 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 2분간 교반한 후 에틸 클로로포르메이트(1.08 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 이 용액으로부터 백색 고체가 침전되었다. 5-아미노-3-메틸이소티아졸 히드로클로라이드(1.5 g, 1.0 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민(1.01 g, 1.0 mmol) 및 무수 EtOAC(10 ㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 17 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물 (271 mg, 0.1 mmol)을 EtOAc(3 ㎖)에 용해시켰다. 에탄올성 HC1(1 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물이 백색 고체로서 침전되었으며, 이를 여과로 분리하였다(220 mg, 92%).
방법 #22
2-(피리다진-3-일옥시)에틸아민
에탄올아민(6.0 ㎖)을 무수 크실렌(100 ㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 수소화나트륨(3 g)과 함께 상온에서 교반하였다. 20분 후, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 3,6-디클로로피리다진(15.0 g)을 첨가하였다. 이 용액을 상온으로 가온시키고, 15 시간 동안 교반한 후 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 첨가하여 이를 여과하였다. 에탄올성 HCl을 첨가하고, 백색 고체를 여과하였다. 이 화합물(550 mg)을 MeOH(130 ㎖)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(5%, 200 mg)을 첨가하였다. 이 현탁액을 수소 대기 하에 6 시간 동안 교반한 후 이를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하엿다. 표제 화합물이 백색 고체(340 mg)로서 분리되었다.
방법 #23
1-(2-아미노에틸)이미다졸리딘-2,4-디온
에틸렌 디아민(30 ㎖)을 디-t-부틸 디카르보네이트(13.5 g)와 함께 DCM(130 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 상온에서 30분간 교반한 후 용매를 따라 내었다. 잔류물을 물로 세척하고 건조시켰다. 생성물(6.1 g)을 에탄올(15 ㎖)에 용해시켰다. 수성 수산화나트륨(1 M, 61 ㎖) 중의 클로로아세트산(5.77 g) 용액을 적가한후, 더 많은 수산화나트륨 수용액(1 M, 31 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 17 시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르로 세척하였다. 벤질 클로로포르메이트(5 g)를 수성 상에 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성 시트르산(30%)을 사용하여 수성 층을 산성화하였다. 이 용액을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척한 후 물로 세척한 다음, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/휘발유 혼합물을 사용하여 분쇄하였으며, 필요한 중간물질이 백색 고체로서 분리되었다. 보다 대규모의 반복 수행 후에 이 고체(28 g)를 탄소상 팔라듐(10%, 4.6 g)을 함유하는 에탄올(250 ㎖)에 용해시켰다. 이 현탁액을 반응이 완료될 때까지 수소 대기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물(3 g)을 물(30 ㎖) 중의 시안산칼륨(1.3 g)으로 처리하고, 이 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 과량의 진한 염산을 첨가하고, 이 혼합물을 단시간 동안 가열한 후 농축시켰다. 잔류물을 물(50 ㎖)에 첨가하여 이를 염기성 Amberlite(등록상표명) IRA 수지에 로딩하였다. 이 수지를 용출물이 중성으로 나타날 때까지 물로 세척하였다. 묽은 수성 염산을 사용하여 수지로부터 미정제 생성물을 용출시켰다. 산성 분획을 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 분쇄하였다. 오렌지색 결정체로서 표제 화합물(950 mg)이 분리되었다.
방법 #24
N-(4-아미노부티릴)메탄설폰아미드
4-프탈이미도부티릴 클로라이드(J Am. Chem. Soc., 1981, 103, 6750)(1.27 g)를 메탄 설폰아미드(480 mg)와 함께 100℃에서 아르곤 하에 15분간 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시켜서 17 시간 동안 정치시켰다. 잔류물을 에탄올로 분쇄하여 필요한 중간물질을 얻었다. 고체(4 g)를 상온에서 2 시간 동안 물(100 ㎖) 중의 수산화칼륨(75 g)으로 처리하였다. 용액의 pH가 9가 될 때까지 진한 염산을 첨가하였다. 이 용액을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층들을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르/휘발유 혼합물을 사용하여 분쇄하고 여과하였다. 잔류물(5.7 g)을 물(150 ㎖)에 넣고, pH가 1이 될 때까지 묽은 염산(1 M)을 첨가하였다. 이 혼합물을 증기조에서 1 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수성 상을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/에탄올 혼합물을 사용하여 분쇄하여 표제 화합물(1.5 g)을 얻었다.
방법 #25
2-[3-(2-아미노에톡시)페닐]아세트아미드
3-히드록시페닐아세트산(30.4 ㎖)을 MeOH(160 ㎖)에 용해시켰다. 진한 황산(1.6 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시켜서 소용량으로 만든 다음, 톨루엔(120 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층들의 부피를 반으로 줄인 후, 암모니아 용액(180 ㎖)과 함께 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 건조시켰다. 잔류물(24 g)을 1,2-디브로모에탄(20 ㎖)및 수산화나트륨(6 g)을 함유하는 MeOH(400 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 환류 하에 36 시간 동안 가열한 후 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기 상을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 5% MeOH를 용출액으로 사용하여 중압 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 중간물질(7.5 g)을 에탄올(300 ㎖)과 암모니아 용액(500 ㎖)에 용해시켰다. 반응기를 밀폐시키고, 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반한 후 2.5 시간 동안 정치시켰다. 이 용액을 농축시키고, DCM 중의 25% MeOH를 용출액으로 사용하여 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.1 g)을 얻었다.
방법 #26
(트랜스)-4-아미노-5-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온
무수 톨루엔(33 ㎖) 및 에탄올(2.2 ㎖)을 칼륨이 용해될 때까지 칼륨(0.3 g)과 함께 가열하였다. 3,4-디히드로-1H-1-벤즈아제핀-2,5-디온(J. Org. Chem., 1972, 37, 208)(11.6 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 2분간 가열한 다음,상온으로 냉각시켰다. 부틸 니트라이트(1.7 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후 3일간 정치시켰다. 용매를 따라 내고, 클로로포름 중의 5% MeOH를 용출액으로 사용하여 잔류물을 Fluorisil(등록상표명) 컬럼에 통과시켰다. 생성물(1.0 g)을 탄소상 팔라듐(5%, 500 mg)을 함유하는 물(40 ㎖) 및 MeOH(14 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 수소 대기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에탄올을 사용하여 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 #27
(2R,5S)-2-아미노메틸-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-메틸모르폴린
에탄올(500 ㎖) 중의 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(메틸아미노)에탄올(Synthesis, 1979, 423)(28.65 g) 및 옥시란-2-카르복사미드(Bull. Chem. Soc. Jpn., 1989, 62, 3202)(14.0 g) 용액을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르를 사용하여 분쇄하였다. 백색 고체를 여과하였다. 이 생성물(3.0 g)을 상온에서 트리플루오로아세트산(30 ㎖)에 분할하여 첨가하였다. 이 용액을 45분간 교반한 후 농축시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 잔류물을 염기성화하였다. 이 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔류 오일을 용출액으로서 EtOAc 중의 MeOH 구배를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 필요한 중간물질의시스- 및 트랜스-이성체 둘 다를 얻었다. 트랜스-이성체(1.6 g)를 무수 디에틸 에테르(180 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 Soxhlet 장치를 사용하여 수산화알루미늄리튬(2.0 g)과 함께 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시키고, 물과 수산화나트륨 용액(3 M, 2 ㎖)을 첨가한 후, 물(6 ㎖)을 더 첨가하였다. 금속 잔류물을 여과로 제거하고, 여과물을 DCM을 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에탄올을 사용하여 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
방법 #28
N-메틸-N-페닐-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미드
N-메틸아닐린을 사용하여 방법 #5와 유사한 방법에 의해 연오렌지색 오일(771 mg, 58%)을 얻었다; NMR:(CDCl3): 7.4(3H, m), 7.1(2H, m), 5.3(1H, br), 3.6(2H, br), 3.2(3H, s), 1.4(9H, s); m/z 265.42
방법 #29
N-벤질-N-페닐-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미드
N-벤질메틸아민을 사용하여 방법 #5와 유사한 방법에 의해 연황색 오일(670mg, 48%)을 얻었다; NMR:(CDCl3): 7.2(5H, m), 5.5(1H, br), 4.6(1.33H, s), 4.4(0.67H, s), 3.9(2H, br), 2.9(1H, s), 2.8(2H, s), 1.4(9H, s); m/z 279.50
방법 #30
2-아미노-N-메틸-N-페닐아세트아미드
N-메틸-N-페닐-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미드(방법 #28)를 사용하여 방법 #6과 유사한 방법에 의해 투명한 오일로서 표제 화합물(231 mg, 56%)을 얻었다; NMR: (CDCl3): 7.3(3H, m), 7.1(2H, d), 3.2(3H, s), (2H, br); m/z 165. 17
방법 #31
2-아미노-N-메틸-N-벤질아세트아미드
N-벤질-N-페닐-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미드(방법 #29)를 사용하여 방법 #6과 유사한 방법에 의해 투명한 오일로서 표제 화합물(256 mg, 73%)을 얻었다; NMR:(CDCl3): 7.3(5H, m), 4.6(1.33H, s), 4.4(0.67H, s), 3.4(2H, br), 2.95(1.33H, s), 2.8(2.34H, s), (1.33H, s); m/z 179.23
방법 #32
메틸(S)-5-(□-아미노펜에틸)옥사졸-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
메틸(S)-5-[□-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜에틸]-옥사졸-4-카르복실레이트(Tett. Lett., 1982, 23, 235; 417 mg)를 트리플루오로아세트산(3 ㎖)에 용해시키고, 상온에서 1 시간 동안 정치시킨 후 농축시켜서 오일을 얻었다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(281 mg)을 얻었다; NMR 3.1-3.25(1H, m); 3.3-3.4(1H, m); 3.7(3H, s); 5.2-5.3(1H, m); 7.05(2H, d); 7.2-7.3(3H, m); 8.7(1H, s); 8.75-8.85(3H, bs)
방법 #33
3-아미노메틸-4-페닐이속사졸
질소 하에 THF 10 ㎖에 용해시킨 4-페닐이속사졸-3-카르복시실산 에틸 에스테르(JOC 50 13 2372 1983; 404 mg, 1.86 mmol)를 THF(1.86 ㎖, 3.72 mmol) 중의 2 M 리튬 보로하이드라이드로 처리하였다. 형성된 혼합물을 0℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 비등이 멈출 때까지 1 M 아세트산을 적가하고, 추가분의 물 20 ㎖를 첨가하고, 형성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 처리하고, 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액(10 ㎖) 및 포화 염수(10 ㎖)로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 증발시켜서 3-히드록시메틸-4-페닐이속사졸(295 mg)을 얻었다; NMR(CDCl3): 4.9(2H, d), 7.3-7.5(5H, m), 8.5(1H, s)m/z 176(M+H)
3-히드록시메틸-4-페닐이속사졸(295 mg, 1.68 mmol)을 질소 하에서 프탈아미드(292 mg, 1.68 mmol) 및 트리페닐포스핀(440 mg, 1.68 mmol)과 함께 THF 5 ㎖에 용해시키고, 형성된 교반 용액을 0℃로 냉각시키고 DIAD(330 ㎕, 1.68 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하면서 처리한 후, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 증발 건조시킨 후, 1:1의 DCM:헥산으로 용출시키면서 20 g 본드 일루트 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피로 혼합물을 정제하여 4-페닐-3-프탈이미도메틸이속사졸(316 mg)을 얻었다: m/z 305(M+H). 이를 메탄올 3 ㎖에 용해시키고, 히드라진 히드레이트(114 ㎕, 2.4 mmol)로 처리한 후 30분간 환류시켰다. 형성된 현탁액을 여과하고, 고체를 에탄올(2 x 5 ㎖)로 세척한 후 여과물을 증발 건조시키고, 이 잔류물을 2 N HCl에 첨가하고, 임의의 불용성 물질을 여과에 의해 다시 제거하였다. 포화 중탄산나트륨으로 여과물을 염기성화하고 에틸 아세테이트(3 x lO ㎖)로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 물(5 ㎖) 및 포화 염수(5 ㎖)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 증발시켜서 3-아미노메틸-4-페닐이속사졸(130 mg)을 얻었다; NMR(CDCl3): 4.1(2H, s), 7.3-7.5(5H, m), 8.4(1H, s); m/z 175(M+H)
방법 #34
2-[2-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에틸아민
DCM 60 ㎖에 용해시킨 2-(2-히드록시페닐)에틸아민(1.73 g, 1O mmol)을 물 중의 중탄산나트륨(1.68 g, 20 mmol) 용액으로 처리하고, 이 에멀젼을 얼음조에서 세게 교반한 후, 벤질 클로로포르페이트(1.785 g, 10.5 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM 상을 제거하고 수성 상을 DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 그 후 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 증발시켰으며, 생성물을 DCM으로 용출시키면서 20 g 실리카 본드 일루트 상에서 크로마토그래피로 정제하여 N-(벤질옥시카르보닐)-2-(2-히드록시페닐)에틸아민(1.4 g)을 얻었다; NMR(CDCl3): 2.8(2H, q), 3.4(2H, q), 5.1(3H, m), 6.4(1H, s), 6.8(2H, m), 7.1(2H, m), 7.3-7.4(5H, m)
DMF 5 ㎖에 용해시킨 N-(벤질옥시카르보닐)-2-(2-히드록시페닐)에틸아민(542 mg, 2 mmol)을 탄산칼륨(325 메쉬, 350 mg, 2.5 mmol) 및 2-클로로에틸 p-톨루엔설포네이트(484 ㎕, 2.6 mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 물 10 ㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 20 ㎖)로추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰으며, 생성물을 DCM으로 용출시키면서 20 g 실리카 본드 일루트 상에서 크로마토그래피로 정제하여 N-(벤질옥시카르보닐)-2-[2-(2-클로로에톡시)페닐]에틸아민(450 mg)을 얻었다; NMR(CDCl3): 2.9(2H, q), 3.5(2H, m), 3.8(2H, m), 4.2(2H, m), 4.9(1H, b), 5.1(2H, s), 6.8(1H, d), 6.9(1H, t), 7.1(2H, m), 7.3-7.4(5H, m) HPLC Hichrome C18 컬럼 아세토니트릴/물/0.1% TFA 5∼95%, 7.5분간, Rt 4.98분
NMP 3 ㎖에 용해시킨 N-(벤질옥시카르보닐)-2-[2-(2-클로로에톡시)페닐]에틸아민(110 mg, 0.33 mmol)을 모르폴린(174 ㎕, 2 mmol)과 함께 80℃에서 밤새 가열하였다. 물(5 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 추출하고, 유기 상을 물(2 x 5 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜서 N-(벤질옥시카르보닐)-2-[2-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에틸아민(143 mg)을 얻었다; NMR(CDCl3): 2.5(4H, q), 2.8(4H, m), 3.4(2H, q), 3.7(4H, q), 4.1(2H, t), 5.0(2H, s), 5.3(1H, b), 6.8(2H, m), 7.1(1H, d), 7.2(1H, t), 7.3-7.4(5H, m) HPLC Hichrome C18 컬럼 아세토니트릴/물/0.1% TFA 5∼95%, 7.5분간, Rt 3.73분 m/z 385(M+H)
메탄올에 용해시킨 N-(벤질옥시카르보닐)-2-[2-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에틸아민(143 mg)을 10% 탄소상 팔라듐으로 처리하고, 2 시간 동안 수소화하였다. 고체를 여과로 제거하고, 메탄올(2 x 2 ㎖)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시키고, 톨루엔과 2회 공비시켜서 표제 화합물(83 mg, m/z 251 (M+H))을 얻었으며,이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 #35
메틸 2-[2-(2-아미노에틸)페녹시]아세테이트
DMF 6 ㎖에 용해시킨 N-(벤질옥시카르보닐)-2-(2-히드록시페닐)에틸아민(참조: 방법 #34: 718 mg, 2.65 mmol)을 탄산칼륨(-325 메쉬, 397 mg, 4.0 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트(362 ㎕, 3.7 mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 물 10 ㎖를 첨거하고, 이 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜서 메틸 2-{2-[2-(벤질옥시카르보닐(아미노)에틸)]페녹시}아세테이트(847 mg)를 얻었다; NMR(CDCl3): 2.8(2H, q), 3.5(2H, m), 3.8(3H, s), 4.6(2H, s), 5.1(3H, m), 6.7(1H, d), 6.9(1H, t), 7.17.4(7H, m)
p-톨루엔설폰산(190 mg, 1 mmol)과 함께 메탄올에 용해시킨 메틸 2-{2-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸]페녹시}아세테이트(343 mg, 1 mmol)를 탄소상 10% 팔라듐으로 처리하고 2 시간 동안 수소화하였다. 이 고체를 여과로 제거하고, 메탄올(2 x 2 ㎖)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시키고, 톨루엔과 2회 공비시켜서 메틸 2-[2-(2-아미노에틸)페녹시]아세테이트(403 mg, m/z 210(M+H))를 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 #36
2-아미노인단-1-올
이소아밀 니트라이트(15 ㎖, 108 mmol)를 45℃에서 메탄올(380 ㎖) 중의 인단-1,2-디온(12 g, 90 mmol)의 용액에 첨가한 후, 진한 HC1(12 ㎖)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 과량의 이소아밀 니트라이트(1 ㎖) 및 진한 HCl(1 ㎖)을 첨가하고, 이 현탁액을 15분 더 교반하였다. 실온으로 냉각시키자 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 저온 메탄올(40 ㎖)로 세척한 후, 디에틸 에테르(40 ㎖)로 세척하여 백색 고체로서 인단-1,2-디온-2-옥심(6.2 g, 43%)을 얻었다. NMR: 3.8(2H, s), 7.4(1H, t), 7.6(1H, d), 7.7(2H, t); m/z 162(M+H)
에탄올(470 ㎖) 및 4 M HCl/디옥산(36 ㎖) 중의 인단-1,2-디온-2-옥심(6.2 g, 39 mmol) 용액을 실온 및 40 psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 에탄올(30 ㎖)로 세척하고 감압 하에 농축시켜서 10 g의 회백색 고체를 얻었으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(5 g, 86%)을 얻었다. NMR: 2.8(1H, dd), 3.2(1H, dd), 3.7(1H, q), 5.1(1H, t), 6.0(1H, d), 7.1-7.3(4H, m), 8.6(2H, s)
방법 #37
2-아미노-N-메틸-N-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)메틸아세트아미드
에탄올(100 ㎖) 중의 테트라론(1 당량, 100 mmol, 15 g) 및 메틸아민 히드로클로라이드(2.5 당량, 250 mmol, 15 g) 및 파라포름알데히드(1 당량, 100 mmol, 3 g)를 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하여 고체로서 2-(메틸아미노메틸)-3,4-디히드로-1-(2H)-나프탈레논(14 g)을 얻었다.
2-(메틸아미노메틸)-3,4-디히드로-1-(2H)-나프탈레논(1 당량, 20 mmol, 4.5 g), HOBT(1 당량, 20 mmol, 2.7 g), N-벤질옥시카르보닐글리신(1 당량, 20 mmol, 4.18 g), 트리에틸아민(1.25 당량, 25 mmol, 3 ㎖) 및 디시클로헥실카르보디-이미드(1 당량, 20 mmol, 4.12 g)를 디클로로메탄(130 ㎖)에 용해시키고, 이를 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 첨가한 후, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 중의 브롬화수소 용액 중에 30분간 정치시켰다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 용매를 따라 내었다. 잔류물을 암모니아 용액으로 처리하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름을 농축시키고 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 #38
2-아미노-6-플루오로-1-인단올
물(13 ㎖) 중의 탄산나트륨(0.8 g, 7.2 mmol) 용액에 4-플루오로페닐알라닌(1.3 g, 7.2 mmol)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(10 ㎖) 중의 N-에톡시카르보닐프탈아미드(1.6 g, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 2상 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리해서 버리고, 수성 상을 진한 HCl를 가하여 pH 2로 산성화하였다. 그 후 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하고 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켜서 백색 고체로서 3-(4-플루오로페닐)-2-프탈이미도프로파논산(2 g, 89%)을 얻었다; NMR 3.3(1H, dd), 3.5(1H, dd), 5.1(1H, dd), 6.3(1H, brs), 7.0(2H, t), 7.1(2H, dd), 7.8(4H, s).
DCM(20 ㎖) 중의 3-(4-플루오로페닐)-2-프탈이미도프로파논산(2.0 g, 6.4 mmol) 용액에 티오닐클로라이드(0.6 ㎖, 6.4 mmol) 및 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄(2.6 g, 19.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다, 형성된 혼합물을 얼음 및 진한 HC1(20 ㎖)에 부어서 10분간 교반하였다. 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(2 x 20 ㎖), 포화 탄산수소나트륨(1 x 20 ㎖) 및 물(1 x 20 ㎖)로 세척하였다. 그 후 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 백색 고체로서 6-플루오로-2-프탈아미도-인단-1-온(1 g, 53%)을 얻었다. NMR 3.3(1H, dd), 3.5(1H, dd), 5.1(1H, dd), 6.8(1H, t), 7.0(1H, dd), 7.7-8.0(5H, m); m/z 296(M+H)
나트륨 보로하이드라이드(512 mg, 14 mmol)를 이소프로판올/물(6:1, 10.5 ㎖) 중의 6-플루오로-2-프탈아미도-인단-1-온(800 mg, 2.7 mmol) 용액에 첨가하고, 이 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후 과량의 아세트산을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 용액을 60℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜서 백색 고체를 얻었으며, 이를 Dowex 50wx2(3% 암모니아를 함유하는 1:1의 물:메탄올)를 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(141 mg, 31%)을 얻었다; NMR 3.3(1H, dd), 3.5(1H, dd), 4.8(1H, m), 4.9(1H, d), 6.8-7.4(3H, m); m/Z 168(M+H)
방법 #39
2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-올
물(13 ㎖) 중의 탄산나트륨(0.8 g, 7.2 mmol) 용액에 호모페닐알라닌(1.3 g, 7.2 mmol)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(10 ㎖) 중의 N-에톡시카르보닐프탈아미드(1.6 g, 7.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 2상 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하여 버리고 수성 상에 진한 HCl을 가하여 pH 2로 산성화하였다. 그 후 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켜서 백색 고체로서 4-페닐-2-프탈이미도부탄산(1.5 g, 67%)을 얻었다; m/z 308(M-H).
DCM(20 ㎖) 중의 4-페닐-2-프탈이미도부탄산(1.5 g, 4.9 mmol)에 티오닐크로라이드(0.4 ㎖, 4.9 mmol) 및 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄(2.0 g, 14.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 얼음 및 진한 HC1(20 ㎖)에 부어서 10분간 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 물(2 x 20 ㎖), 포화 탄산수소나트륨(1 x 20 ㎖) 및 물(1 x 20 ㎖)로 세척하였다. 그 후 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜서 백색 고체로서 2-프탈아미도-3,4-디히드로-(2H)-나프탈렌-1-온(880 mg, 62%)을 얻었다. NMR 2.3(1H, m), 2.7(1H, m), 3.1(1H, dt), 3.3(1H, m), 5.2(1H, dd), 7.3-8.0(8H, m); m/z 292(M+H)
이소프로판올/물(6:1, 11.5 ㎖) 중의 2-프탈아미도-3,4-디히드로-(2H)-나프탈렌-1-온(880 mg, 3 mmol) 용액에 나트륨 보로하이드라이드(567 mg, 15 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후 과량의 아세트산을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 용액을 6 시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켜서 백색 고체를 얻었으며, 이를 Dowex 50wx2(3% 암모니아를 함유하는 1:1의 물:메탄올)를 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(150 mg, 30%)을 얻었다. NMR 2.8(1H, dd), 3.0(1H, dd), 3.3(1H, m), 3.5(1H, m), 4.5(1H, m), 4.8(1H, d), 7.17.4(4H, m); m/z 164(M+H)
방법 #40
(+/-)트랜스-2-아미노-1-메톡시인단
무수 DMF(120 ㎖) 중의 (+/-)트랜스-2-브로모-1-히드록시인단(21.0 g, O.1 mol) 및 칼륨 프탈아미드(42.0 g, 0.22 mol)를 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시켜서 오일을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트로 분쇄하고 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 2:1 이소-헥산:에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-트랜스-1-히드록시-2-프탈아미도 인단(17.7 g, 63%)을 연황색 비결정질 분말로서 얻었다. NMR 2.8(1H, dd), 3.15(1H, dd), 4.8-5.0(1H, m), 5.4(1H, d), 5.45(1H, d), 7.0-7.3(4H, m), 7.75-8.95(4H, m).
무수 테트라히드로푸란(20 ㎖) 중의 (+/-)트랜스-1-히드록시-2-프탈이미도인단(1.4 g, 5.0 mmol) 용액에 60% 수소화나트륨(300 mg, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 요오드화메틸(0.62 ㎖, 1O.O mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 더 교반한 후, 테트라히드로푸란(1O ㎖) 및 에틸 아세테이트(75 ㎖) 중의 5% 물을 첨가하였다. 이 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 백색 고체로서 (+/-)-트랜스-1-메톡시-2-프탈이미도인단(1.2 g, 82%)을 얻었다. NMR 2.85(1H, dd), 3.25(3H, s), 3.5(1H, dd), 4.5-4.65(1H, m), 5.55(1H, d), 7.05-7.3(4H, m), 7.85(4H, s).
에탄올 중의 (+/-)-트랜스-1-메톡시-2-프탈이미도인단(850 mg, 2.9 mmol) 및 히드라진 히드레이트(5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 3% 수산화암모늄을 함유하는 50% 수성 메탄올을 사용하여 용출시키면서 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50W X2 H+형태)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(400 mg, 85%)을 얻었다. NMR 2.8(1H, dd), 3.35(3H, s), 3.38(1H, dd), 4.05-4.15(1H, m), 4.5-4.6(1H, m), 7.2-7.35(3H, m), 7.45-7.55(1H, m); m/z 164(M+H).
방법 #41
(1R,2S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]-2-히드록시인단
(1R,2S)-1-아미노-2-히드록시인단(1O.O g, 67.1 mmol)을 디클로로메탄(550 ㎖) 및 트리에틸아민(18.7 ㎖, 134.2 mmol)에 용해시켰다. 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(18.3 g, 83.9 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 에틸 아세테이트(200 ㎖)를 첨가하고, 이 용액을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 4:1의 이소헥산:에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(16.1 g, 96%)을 얻었다; NMR 1.42(9H, s), 2.78(1H, dd), 3.0(1H, dd), 4.3-4.42(1H, m), 4.78-4.9(1H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.3(1H, d), 7.0-7.25(4H, m).
방법 #42
(1R,2R)-2-아미노-1-메탄설폰아미도인단
(1R,2S)-1-아미노-2-히드록시인단(3.0 g, 20 mmol)을 10℃에서 무수 테트라히드로푸란(40 ㎖) 및 트리에틸아민(8.4 ㎖, 60.0 mmol)에 용해시켰다. 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시킨 메탄 설포닐 클로라이드(5.O g, 44.0 mmol)를 내부 온도가 15℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후 물로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시켜서 연황색 고체로서 (1R,2S)-1-메탄설폰아미도-2-메틸설포닐옥시인단(5.7 g, 93%)을 얻었다. NMR: 3.0-3.35(2H, m), 3.1(3H, s), 3.25(3H, s), 5.05-5.2(1H, m), 5.3-5.4(1H, m), 7.2-7.4(4H, m), 7.85-8.0(1H,m). m/z 304.2(M-H).
(1R,2S)-1-메탄설폰아미도-2-메틸설포닐옥시인단(2.0 g, 6.56 mmol)을 무수 디메틸 아세트아미드(20 ㎖)에 용해시켰다. 나트륨 아지드(1.7 g, 26.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석시키고, 물(6 x 50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜서 여과하였다. 10% 활성탄상 팔라듐을 첨가하고 이 혼합물을 수소 대기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 셀라이트에 통과시켜 여과한 후 증발시켜서 연녹색 고체로서 표제 화합물(1.25 g, 83%)을 얻었다. NMR(CDCl3): 1.68(2H, broad s), 2.67(1H, dd), 3.2(3H, s), 3.23(1H, dd), 4.5-4.6(1H, m), 4.6-4.8(1H, m), 7.15-7.35(4H, m); m/z 227.4(M+H).
방법 #43
(1R,2R)-2-아미노-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]인단
(1R,2S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]-2-히드록시인단(방법 #41, 7.5 g, 30.1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(90 ㎖) 및 트리에틸아민(6.3 ㎖, 45.0 mmol)에 용해시켰다. 무수 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시킨 메탄설포닐 클로라이드(3.78 g, 33.0 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트(250 ㎖)를 첨가하였다. 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 유기 용액을 증발시켜서 백색 고체로서 (1R,2S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]-2-메탄설포닐옥시인단(9.7 g, 98%)을 얻었다. NMR 1.45(9H, s), 3.05-3.35(2H, m), 3.18(3H, s), 5.15-5.25(1H, m), 5.28-5.38(1H, m), 7.157.22(4H, m), 7.45(1H, d).
(1R,2S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]-2-메탄설포닐옥시인단(3.5 g, 10.7 mmol)을 무수 디메틸 아세트아미드(50 ㎖)에 용해시켰다. 나트륨 아지드(3.5 g, 53.9 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석시키고, 물(6 x 50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 10% 활성탄상 팔라듐을 첨가하고, 이 혼합물을 수소 대기 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과시킨 후 증발시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(2.6 g, 98%)을 얻었다. NMR: 1.45(9H, s), 2.5(1H, dd), 3.0(1H, dd), 3.23.45(3H, m), 4.5-4.6(1H, m), 7.0-7.25(5H, m).
방법 #44
2,3-디클로로-5-[N-(1-{N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸아미노}인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤
디클로로메탄(50 ㎖) 중의 (1R,2S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]-2-히드록시인단(방법 #41, 7.0 g, 28.1 mmol) 용액에 3,4-디히드로-2H-피란(4.7 g,56.2 mmol) 및 피리디늄 톨루엔-4-설포네이트(1OO mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석시키고, 물(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 백색 고체로서 (1R,2S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]-2-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]인단(8.9 g, 96%)을 얻었다. NMR 1.25-1.85(6H, m), 1.45(9H, d), 2.85-3.1(2H, m), 3.35-3.5(1H, m), 3.68-3.9(1H, m), 4.35-5.1(3H, m), 6.8(1H, dd), 7.1-7.3(4H, m).
10℃에서 (1R,2S)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]-2-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]인단(4.0 g, 12.0 mmol)을 무수 DMA(25 ㎖)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(575 mg, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 요오드화메틸(2.0 g, 14.4 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 3 시간 더 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석시키고, 물(6 x 50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜서 오일로서 (1R,2S)-1-{N-[(1,1-디메틸에톡시)]카르보닐-N-메틸-아미노}-2-(테트라히드로피란-2-일)옥시인단(4.1g, 98%)을 얻었다. NMR 1.4-1.9(6H, m), 1. 5(9H, d), 2.7(3H, dd), 2.85-3.3(2H, m), 3.47-3.6(1H, m), 3.72-4.0(1H, m), 4.7-5.0(2H, m), 5.5-5.84(1H, m), 7.15-7.35(4H, m); m/z 348.6(M+H).
메탄올(50 ㎖) 중의 (1R,2S)-1-{N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸아미노}-2-(테트라히드로피란-2-일)옥시인단(4.0 g, 11.5 mmol) 용액에 톨루엔-4-설폰산(100 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨(50 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 오일로서 (1R,2S)-1-{N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸아미노}-2-히드록시인단(3.0 g, 100%)을 얻었다. NMR 1.45(9H, s), 2.6(3H, s), 2.75(1H,. dd), 3.05(1H, dd), 4.4-4.57(1H, m), 5. 0-5. 12(1H, m), 5.34(1H, dd), 7.03-7.33(4H, m).
무수 테트라히드로푸란(40 mmol) 중의 (1R,2S)-1-{N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸아미노}-2-히드록시인단(3.0 g, 11.4 mmol) 용액에 트리에틸아민(2.4 ㎖, 17.1 mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드(1.44 g, 12.55 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 증발시키고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석시켰다. 유기 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 연황색 시럼을 얻었다. 이 미정제 물질을 4:1의 이소-헥산:에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 투명한 무색의 시럽으로서 (1R,2S)-1-{N[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸-아미노}-2-메탄설포닐옥시인단(3.1 g, 80%)을 얻었다. NMR(CDCl3): 1.54(9H, s), 2.7(3H, d), 3.0(3H, s), 3.16-3.42(2H, m), 5.35-5.51(1H, m), 5.78(1H, dd), 7.2-7.35(4H, m); m/z 342.5(M+H).
(1R,2S)-1-{N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸-아미노}-2-메탄설포닐옥시인단(3.0 g, 8.8 mmol)을 무수 DMA(30 ㎖)에 용해시키고, 나트륨 아지드(2.3 g, 35.2 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃로 6 시간 동안 가열하고, 냉각시키고,에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석시켰다. 이 용액을 물(6 x 50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 10% 활성탄상 팔라듐을 첨가하고, 이 혼합물을 수소 대기 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 크로마토트래피로 정제하여 오일로서 (1R,2S)-2-아미노-1-{N-[(1,1-디메틸에톡시)]카르보닐-N-메틸-아미노}인단(1.2 g, 55%)을 얻었다. NMR 1.36-1.56(9H, m), 2.6(3H, s), 2.7-2.87(1H, m), 3.2-3.35(1H, m), 4.37-4.54(1H, m), 5.4-5.7(1H, m), 6.93-7.1(1H, m), 7.12-7.5(4H, m); m/z 263.48(M+H).
5-카르복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 #9, 472 mg, 2.0 mmol), (1R,2S)-2-아미노-1-{N-[(1,1-디메틸에톡시)]카르보닐-N-메틸-아미노}인단(524 mg, 2.0 mmol), DIPEA(0.348 ㎖, 2.0 mmol) 및 HOBT(270 mg, 2.0 mmol)를 실온에서 디클로로메탄(10 ㎖) 중에서 2분간 교반하였다. EDAC(480 mg, 2.5 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응액을 증발시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 연갈색 발포체로서 표제 화합물(900 mg, 94%)을 얻었다. NMR 1.2-1.45(9H, m), 2.77(3H, s), 2.9-3.26(2H, m), 4.7-4.94(1H, m), 5.5-5.8(1H, m), 6.9-7.34(5H, m), 8.55-8.73(1H, m), 12.25(1H, broad s); m/z 480.3/482.1(M+H).
실시예 155
아래에서는 사람에게 치료용 또는 예방용으로 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르(이하 화합물 X)를 함유하는 대표적인 약학 제형을 제시한다.
(a): 정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토스 Ph.Eur 182.75
크로스카멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이트스(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b): 정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토스 Ph.Eur 223.75
크로스카멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(c) 정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토스 Ph.Eur 93.25
크로스카멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이트스(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0
(d): 캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토스 Ph.Eur 488.5
스테아르산마그네슘 1.5
(e): 주사제 I (50 mg/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0% w/v
0.1 M 염산 (pH 7.6으로 조절)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용 물 100%까지
(f): 주사제 II (10 mg/㎖)
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
주사용 물 100%까지
(g): 주사제 III (1 mg/㎖, pH 6으로 완충시킴)
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용 물 100%까지
주
상기 제제는 제약 업계에 공지된 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 정제 (a)∼(c)는 통상의 방식으로 장용피 코팅하여, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 코팅을 제공할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르:
    화학식 I
    상기 식에서,
    -X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5-, -CR4=CR5-S-, -0-CR4=CR5-, -CR4=CR5-O-, -N=CR4-S-, -S-CR4=N-, -NR6-CR4=CR5- 및 -CR4=CR5-NR6- 중에서 선택되고;
    이때 R4및 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노중에서 독립적으로 선택되고;
    R6는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릭기 및 (헤테로시클릭기)C1-6알킬 중에서 선택되며; 이때 R1은 P 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 R 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노,N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 설파모일아미노, N-(C1-6알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 및 -E-F-G-H 기 중에서 선택되고;
    이때 E 및 G는 직접 결합, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NRa-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -S02NRa-, -NRaS02-, -NRaC(O)NRb-, -OC(O)NRa-, -NRaC(O)O-, -NRaS02NRb-, -S02NRaC(O)- 및 -C(O)NRaSO2- 중에서 독립적으로 선택되고; 이때 Ra및 Rb는 수소, 또는 V기로 임의로 치환된 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
    F는 하나 이상의 Q 또는 직접 결합으로 임의로 치환된 C1-6알킬렌이고;
    H는 아릴, C3-8시클로알킬 및 헤테로시클릭기 중에서 선택되며; 이때 H는 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 T 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R3는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    n은 0∼4에서 선택되며; 이때 R1의 의미는 같거나 다를 수 있고; R3의 의미는 같거나 다를 수 있으며;
    P, S 및 Q는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(0)a[이때 a 는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 중에서 독립적으로 선택되며; 이때 P, S 및 Q는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 U 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, N-벤질카르바모일, 및 4-히드록시피페리디노카르보닐 중에서 선택되고;
    R, T 및 U는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 페닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 독립적으로 선택되고, 이때 R, T 및 U는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며; 단,
    i) -X-Y-Z-가 -S-CH=CH-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 아미노, 1-페닐-5-메틸-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)디온-3-일, 1-메틸-5-페닐-2-옥소-2,3-디히드로-1H- 벤조(E)(1,4)디아제핀-3-일, 2-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸, 3-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일)프로필, 2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-모르폴리노에틸 또는 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸일 수는 없으며;
    ii) -X-Y-Z-가 -CH=CH-S-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 아미노 또는1-메틸-5-페닐-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조(E)(1,4)디아제핀-3-일일 수는 없으며;
    iii) -X-Y-Z-가 -CH=C(S02NH2)-S-인 경우, R2-(CR1R3)n-은 메틸 또는 이소부틸일 수는 없으며;
    iv) -X-Y-Z-가 앞서 정의한 바와 같고, n이 1이고, R1이 아릴메틸, 치환된 아릴메틸, (헤테로시클릭기)메틸 및 치환된(헤테로시클릭기)메틸이고, R3가 수소인 경우, R2는 -C(=O)-A기 또는 -CH(OH)-C(=O)-A기[이때 A는 NRdRd, -NRaCH2CH2ORa, 또는
    이다]는 아니며;
    각 Ra및 Rb는 독립적으로 수소 또는 -C1-C8알킬이고;
    각 Rd는 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    각 Rc는 독립적으로 수소, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, 또는 -NRaRa이고; 각 n은 독립적으로 1∼3이고;
    X1은 NRa, -CH2-, O 또는 S이다.
  2. 제1항에 있어서,
    -X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-S- 중에서 선택되고;
    이때 R4및 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(0)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되며;
    n은 0이고;
    R2는 -E-F-G-H 기이고;
    이때 E, F 및 G는 각각 직접 결합이고;
    H는 벤즈 고리에 임의로 융합된 C3-12시클로알킬이며, 이때 H는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(0)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 S기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 이때 S는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
    V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, N-벤질카르바모일, 및 4-히드록시피페리디노카르보닐 중에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염.
  3. 제1항에 있어서,
    -X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-S- 중에서 선택되고;
    이때 R4및 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되며;
    n은 0이고;
    R2는 -E-F-G-H 기이며;
    이때 E, F 및 G는 각각 직접 결합이고;
    H는 하기 화학식의 시클릭 아미드이며;
    상기 식에서, k와 l의 합이 2 또는 3이 되도록 k는 0, 1, 2 또는 3이고, l은 0, 1, 2 또는 3이며, 이때 k 또는 l에 의해 한정되는 탄소 원자 중 하나는 황으로 치환될 수 있고, H는 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, T 중에서 선택된 기로 질소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;
    S는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 중에서 선택되며; 이때 S는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함한다면 그 질소는 U 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    T 및 U는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 페닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 독립적으로 선택되고, 이때 R, T 및 U는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;
    V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, N-벤질카르바모일 및 4-히드록시피페리디노카르보닐 중에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
  4. 제1항에 있어서,
    -X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-S- 중에서 선택되고; 이때 R4및 R5는 수소, 할로 또는 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
    n은 1이고;
    R1은 수소 또는 아릴C1-6알킬이고;
    R2는 -E-F-G-H 기 중에서 선택되고;
    이때 E, F 및 G는 각각 직접 결합이며;
    H는 산소 및 황 중에서 선택된 하나 또는 두개의 고리 원자와 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 불포화 5원 헤테로시클릭기이며, 이때 H는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬 및 아릴 기 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 S기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
    R3는 수소 또는 C1-6알킬인 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염.
  5. 제1항에 있어서,
    -X-Y-Z-는 -S-CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-S- 중에서 선택되고; 이때 R4및 R5는 수소, 할로 또는 C1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
    n은 O이고;
    R2는 -E-F-G-H 기이고;
    이때 E은 직접 결합이며;
    F는 메틸렌이고;
    이때 G는 -C(O)NRa-이고, 이때 Ra는 수소, 또는 V기로 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
    H는 S 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있는아릴이고;
    S는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일, C1-6알킬S(O)a[이때 a는 0∼2이다], C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노, C3-8시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기 중에서 선택되고; 이때 S는 V 중에서 선택된 하나 이상의 기로 탄소 상에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;
    V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, N-벤질카르바모일, 및 4-히드록시피페리디노카르보닐 중에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염.
  6. 2,3-디클로로-5-[N-(2-페녹시에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-티에닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(2-페닐-1-시클로프로필)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(N-페닐카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{2-[(2-피리딜)아미노]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)-1-(티아졸-2-일)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(티오모르폴리노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-[N-(벤조일메틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    3-클로로-5-[N-(N-페닐카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    3-클로로-5-{N-[2-(티오모르폴리노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    3-클로로-5-{N-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)-1-(티아졸-2-일)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    3-클로로-5-[N-(벤조일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    3-클로로-5-{N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    3-클로로-5-{N-[2-(2-티에닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    3-클로로-5-[N-(2-페닐-1-시클로프로필)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    3-클로로-5-{N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    3-클로로-5-[N-(2-페녹시에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    3-클로로-5-{N-[2-(1-페닐메탄설폰아미도)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    3-클로로-5-[N-(4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤즈[1,5]티아제핀-3-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-[N-(벤조일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-[N-(2-페닐-1-시클로프로필)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-[N-(N-페닐카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-(N-{2-[(2-피리딜)아미노]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-{N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-[N-(2-페녹시에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-{N-[2-(2-티에닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-{N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-{N-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)-1-(티아졸-2-일)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-{N-[2-(티오모르폴리노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(2,3-디메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(4-설파모일페닐메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(2-히드록시-1-펜에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-(2-[(3-트리플루오로메틸피리드-2-일)아미노]에틸)카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[3-(5-테트라졸릴)프로필]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(5-옥소-3-페닐-4,5-디히드로이속사졸-4-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(5-히드록시-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[b]아제핀-4-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-{N-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-[N-(1-벤질-2-히드록시에틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(페닐아미노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤 ;
    2,3-디클로로-5-[N-(β-(R)-히드록시-α-메틸펜에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(β-히드록시펜에틸)카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시-1-(메톡시카르보닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-(이미다조[1,2-a]피리드-2-일)카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-{N-[(벤즈티아졸-2-일)메틸]카르바모일}-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[(6-트리플루오로메틸피리드-3-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-(2-[(2-피리다지닐)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-히드록시-3-페녹시프로필)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(3-메틸이소티아졸-5-일)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(피리다진-3-일옥시)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-(N-{2-[(3-트리플루오로메틸피리드-2-일)아미노]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(4-설파모일페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-피리딜)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-(2-[1-히드록시메틸-2-(4-이미다졸릴)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-(2-[(3-퀴놀릴)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-{N-[3-(4-아세트아미도페녹시)-2-히드록시프로필]카르바모일}-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[3-(N-메틸설포닐카르바모일)프로필]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(2-{[2-(구아니디노)티아졸-4-일]메틸티오}에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-{N-[2-벤질티오-1-(히드록시메틸)에틸]카르바모일}-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(디메틸아미노설포닐아미노)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    (S)-2,3-디클로로-5-{N-[(2-옥소-3-페닐-2,3,4,5-테트라히드로옥사졸-5-일)메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{2-[3-(카르바모일메틸)페녹시]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-(N-{[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-(N-벤질카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-펜에틸카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(3-페닐프로필)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(2-히드록시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(α,α-디메틸펜에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(1-페닐시클로부틸)메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(β-메틸펜에틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-[N-(N-벤질카르바모일메틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-[N-(N-벤질-N-메틸카르바모일메틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-시아노에틸)-N-페닐카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-메톡시페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-플루오로페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-니트로페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(2,6-디메틸페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-메틸-N-(4-메틸페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-메틸-N-(3-메틸페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(3-클로로페닐)-N-메틸카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-히드록시에틸)-N-페닐카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(3-히드록시프로필)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-히드록시부틸)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{N-[비스(히드록시메틸)메틸]카르바모일메틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-히드록시메틸페닐)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(5-이소퀴놀릴)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(3-히드록시메틸)페닐]카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]카르바모일메틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[(1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀릴)카르보닐메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(2-시아노에틸)-N-메틸카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[N-(4-히드록시피페리디노)카르바모일메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(N-시클로펜틸카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(N-이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(N-이소프로필-N-메틸카르바모일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(티오모르폴리노카르보닐메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(모르폴리노카르보닐메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]-피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[(1,1-디옥소티오모르폴리노)카르보닐메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[(1-옥소티오모르폴리노)카르보닐메틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-[N-(2-인다닐)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤;
    5-[N-(벤즈[1,2]옥사졸-3-일메틸)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(히드록시메틸)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(4-페닐이속사졸-3-일메틸)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(메톡시카르보닐메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-(N-{2-[2-(카르복시메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-(N-{2-[2-(카르바모일메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(N-메틸카르바모일메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(N,N-디메틸카르바모일메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(모르폴리노카르보닐메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-(N-{2-[2-(N-벤질카르바모일메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{2-[2-(4-히드록시피페리디노카르보닐메톡시)페닐]에틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    (S)-2-클로로-5-{N-[α-(5-에톡시카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜에틸]카르바모일}-6H-티에노[2,3-b]피롤;
    (S)-2-클로로-5-{N-[α-(4-메톡시카르보닐옥사졸-5-일)펜에틸]카르바모일}-6H-티에노[2,3-b]피롤;
    2-클로로-5-{N-[α-(3-피리딜)펜에틸]카르바모일}-6H-티에노[2,3-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[α-(3-피리딜)펜에틸)]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    (S)-2-클로로-5-{N-[α-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)펜에틸]카르바모일}-6H-티에노[2,3-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-((1S,2S)-1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-((1R,2R)-1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-[N-(1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(6-플루오로-1-히드록시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(7-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(2-인다닐)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(4-히드록시-1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{N-메틸-N-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)메틸]카르바모일메틸}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2-클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤;
    2-클로로-5-[N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤;
    2-클로로-5-[N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤;
    2-클로로-5-[N-(3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[2]아제핀-4-일)카르바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-[N-(1-메톡시인단-2-일)카르바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-(N-{1-[N-(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]인단-2-일}카르바모일)-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-[N-(1-아미노인단-2-일)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    5-[N-(1-아세트아미도인단-2-일)카르바모일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[1-(메탄설폰아미도)인단-2-일]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤;
    2,3-디클로로-5-{N-[1-(메틸아미노)인단-2-일]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤; 및
    2,3-디클로로-5-{N-[1-(N-메틸아세트아미도)인단-2-일]카르바모일}-4H-티에노[3,2-b]피롤
    중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염.
  7. 전술한 바와 같은 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르와, 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 약제로서의 용도.
  9. 인간을 비롯한 온혈 동물에서 글리코겐 포스포릴라제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는, 전술한 바와 같은 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도.
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5271699A1 (es) * 2000-01-24 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para el tratamiento de cardiomiopatia utilizando inhibidores de la glucogeno fosforilasa
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
PE20020856A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
GB0205166D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10215908B4 (de) * 2002-04-11 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10215907A1 (de) * 2002-04-11 2003-11-06 Aventis Pharma Gmbh Acyl-4-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
DE10225635C1 (de) * 2002-06-07 2003-12-24 Aventis Pharma Gmbh N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DK1375477T3 (da) * 2002-06-17 2010-01-25 Saltigo Gmbh Fremgangsmåde til fremstilling af mono-N-sulfonylerede diaminer
WO2004007437A1 (de) * 2002-07-11 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Harnstoff- und urethan-substituierte acylharnstoffe, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388535A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
GB0222912D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
GB0222909D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
EP1562899A2 (en) * 2002-11-07 2005-08-17 Pfizer Products Inc. N-(indole-2-carbonyl)amides as anti-diabetic agents
BRPI0409465A (pt) * 2003-04-17 2006-05-02 Pfizer Prod Inc derivados de carboxamida como agentes antidiabéticos
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
CA2525502C (en) * 2003-05-21 2012-12-18 Prosidion Limited Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
WO2004113345A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Japan Tobacco Inc. 縮合ピロール化合物及びその医薬用途
GB0318464D0 (en) * 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318463D0 (en) * 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0319759D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0319690D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005020986A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic amide derivatives which posses glycogen phosphorylase inhibitory activity
WO2005020985A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Astrazeneca Ab Indolamide derivatives which possess glycogen phosphorylase inhibitory activity
GB0320422D0 (en) * 2003-08-30 2003-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ548212A (en) 2003-12-29 2010-07-30 Sepracor Inc Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006055462A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
US7365061B2 (en) 2004-11-15 2008-04-29 Bristol-Myers Squibb Company 2-Amino-3-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006055435A1 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
US7214704B2 (en) 2004-11-15 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company 2-Amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
DE602005008099D1 (de) * 2004-12-02 2008-08-21 Prosidion Ltd Pyrrolopyridin-2-karbonsäureamid-derivat zur verwendung als inhibitor gegen glykogenphosphorylase
WO2006059163A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Prosidion Limited Treatment of diabetes with glycogen phosphorylase inhibitors
JP2008526999A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病治療用ベータ−セクレターゼインヒビターとして活性な置換へテロ環含有三級カルビナミン
KR20070107108A (ko) * 2005-02-05 2007-11-06 아스트라제네카 아베 화학적 화합물
EP1848693A1 (en) * 2005-02-05 2007-10-31 AstraZeneca AB Indan-amide derivatives with glycogen phosphorylase inhibitory activity
KR101381768B1 (ko) 2006-01-06 2014-04-07 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트랄론-기재 모노아민 재흡수 저해제
JP5432526B2 (ja) 2006-01-06 2014-03-05 サノビオン ファーマシューティカルズ インク モノアミン再取り込み阻害剤としてのシクロアルキルアミン
AU2007233041B2 (en) 2006-03-31 2013-05-02 Sepracor Inc. Preparation of chiral amides and amines
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US8492405B2 (en) 2006-10-18 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase-activating fused heterocyclic compounds and methods of treating diabetes and obesity
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
NZ580429A (en) 2007-05-31 2012-04-27 Sepracor Inc Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100152200A1 (en) * 2008-11-17 2010-06-17 The Regents Of The University Of Michigan Alphavirus inhibitors and uses thereof
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
CA2988601C (en) * 2015-07-02 2021-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic lactams and methods of use thereof
US9815850B2 (en) * 2016-02-05 2017-11-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3526219B1 (en) 2016-10-17 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
EP3781571B1 (en) 2018-04-20 2024-01-17 F. Hoffmann-La Roche AG N-[4-oxo-2,3-dihydro-pyrido[3,2-b][1,4]oxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazole-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
US20230127046A1 (en) * 2019-11-27 2023-04-27 Riken G9a INHIBITOR

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3706810A (en) * 1970-09-15 1972-12-19 American Cyanamid Co N-morpholinoalkyl-thieno(3,2-b)pyrrole-5-carboxamides
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
US4720503A (en) * 1985-08-02 1988-01-19 Merck & Co., Inc. N-substituted fused-heterocyclic carboxamide derivatives as dual cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
FR2601368B1 (fr) * 1986-07-08 1989-04-07 Synthelabo Derives de nitrofuranne, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE3629545A1 (de) * 1986-08-30 1988-03-10 Bayer Ag Dihydropyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4751231A (en) * 1987-09-16 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents
ES2081747B1 (es) * 1993-09-07 1997-01-16 Esteve Labor Dr Amidas derivadas de tienopirroles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
US6107329A (en) * 1995-06-06 2000-08-22 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
US5952322A (en) * 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5998463A (en) * 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
JP2002506073A (ja) * 1998-03-12 2002-02-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ プロテイン・チロシン・ホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅｓ）のモジュレーター
DK1088824T3 (da) * 1999-09-30 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Bicykliske pyrrolylamider som glycogen phosphorylase inhibitorer
CO5271699A1 (es) * 2000-01-24 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para el tratamiento de cardiomiopatia utilizando inhibidores de la glucogeno fosforilasa
US6555569B2 (en) * 2000-03-07 2003-04-29 Pfizer Inc. Use of heteroaryl substituted N-(indole-2-carbonyl-) amides for treatment of infection
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use

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Publication number Publication date
SK2592003A3 (en) 2003-08-05
HK1055299A1 (en) 2004-01-02
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