KR20070107108A - 화학적 화합물 - Google Patents

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크레이그 존스톤
앨린 토마스 플로라이트
이아인 심슨
폴 로버트 오웬 화이트타모어
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아스트라제네카 아베
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Abstract

하기 화학식 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 글라이코겐 포스포릴라제 억제 활성을 보유하므로, 제2형 당뇨병 등의 증가된 글라이코겐 포스포릴라제 활성과 관련된 당뇨 상태의 치료에 유용하다. 또한, 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물도 기술되어 있다
[화학식 1]
Figure 112007064594807-PCT00168
.
글라이코겐 포스포릴라제의 억제 활성, 인단 아마이드 유도체

Description

화학적 화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 인단 아마이드 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스터에 관한 것이다. 이들 복소환 아마이드는 글라이코겐 포스포릴라제(glycogen phosphorylase) 억제 활성을 가지므로, 글라이코겐 포스포릴라제 활성의 증가와 관련된 질병 상태를 치료하는 데 가치가 있으며, 따라서 인간을 비롯한 온혈 동물의 치료 방법에 잠재적으로 유효하다. 본 발명은 또한 상기 복소환 아마이드 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 인간을 비롯한 온혈 동물의 글라이코겐 포스포릴라제 활성을 억제하는 의약의 제조에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
간은 흡수후 상태에서 혈당(glycaemia)을 조절하는 주요 장기이다. 또한, 혈장 글루코스의 외부 공급원에 대한 간의 반응은 비록 식후 혈당 농도에 대해서는 기여하는 바가 적지만, 정상혈당(euglycaemia)을 유지하는 능력에는 중요한 역할을 한다. 간의 글루코스 생성량(HGO: hepatic glucose output) 증가는, 제2형 당뇨병, 특히, FPG > 140 ㎎/㎗(7.8 mM)인 당뇨병에서 볼 수 있는 상승된 공복시 혈당(FPG: fasting plasma glucose) 수준을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다[문헌: Weyer et al., (1999), J Clin Invest 104: 787-794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262; De Fronzo, R.A. et al., (1992) Diabetes Care 15; 318-355; Reaven, G.M. (1995) Diabetologia 38:3-13].
현재의 경구 항당뇨병 요법은 FPG 수준을 정상적인 비당뇨병 범위 이내로 저하시키지 못하기 때문에, 또한, 상승된 FPG(및 glycHbA1c) 수준은 거대 혈관 질환[Charles, M.A. et al., (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al., (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J.E. et al., (2000) Diabetes Care 23, 34-39] 및 미소 혈관 질환[DCCT Research Group(1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986]의 양쪽 모두에 대한 위험 인자이기 때문에, 상승된 FPG 수준의 저하 및 정상화는 여전히 제2형 당뇨병에 있어서 치료 목표가 되고 있다.
밤새 금식한 후 HGO의 74%는 글라이코겐 분해로부터 유도되며, 나머지는 글루코스 생성 전구체로부터 유도되는 것으로 추정된다[Hellerstein et al., (1997) Am J Physiol, 272: E163]. 글라이코겐 포스포릴라제는 글루코스-1-포스페이트의 글라이코겐 분해에 의한 생성 과정의 주요 효소이며, 따라서 간 및 예컨대 근육 및 신경 조직 등의 기타 조직에 있어서의 글루코스 생성 과정의 주요 효소이다.
db/db 마우스 및 fa/fa 래트를 비롯한 당뇨병 동물 모델에서 간 글라이코겐 포스포릴라제 활성은 증가되어 있다[Aiston S et al., (2000), Diabetalogia 43, 589-597].
클로로인돌 억제제(CP91149 및 CP320626)에 의한 간 글라이코겐 포스포릴라제의 억제는 간세포내 글루카곤 자극 글라이코겐 분해 및 글루코스 생성의 양쪽 모두를 감소시키는 것으로 확인되었다[Hoover et al., (1998) J Med Chem 41, 2934- 8; Martin et al., (1998) PNAS 95, 1776-81]. 게다가, 이들 화합물로 치료한 후의 db/db 및 ob/ob 마우스에서는 투여량 의존 방식으로 혈장 글루코스 농도가 감소한다.
또한, 다른 글라이코겐 포스포릴라제 억제제인 Bay K 3401의 부재 또는 존재하에 글루카곤이 투여된 의식이 있는 개에 대한 연구에서, 제1형 및 제2형 당뇨병의 양쪽 모두에서와 같이 글루카곤의 순환 농도가 증가된 상태에서 이러한 제제가 잠재적 유용성을 보였다. Bay R 3401의 존재하에, 글루카곤 투여 후 간의 글루코스 생성량 및 동맥 혈장 글루코스 양은 현저하게 감소되었다[Shiota et al., (1997), Am J Physiol, 273: E868].
본 발명의 인단 아마이드는 글라이코겐 포스포릴라제 억제 활성을 가지므로, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈증 및 비만, 특히 제2형 당뇨병의 치료에 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 바람직한 물성, 예를 들어 양호한 용해성을 가진다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되지만, 단 이 화합물은 (+/-)-트랜스(trans)-(-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산이 아니다:
Figure 112007064594807-PCT00001
상기 식 중,
Z는 CH 또는 질소이고;
R4 및 R5는 모두 -S-C(R6)=C(R7)- 또는 -C(R7)=C(R6)-S-이며;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 카복시, 카바모일, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알카노일로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R1은 독립적으로 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, N-(1-4C)알킬카바모일, N,N-((1-4C)알킬)2카바모일, 설파모일, N-(1-4C)알킬설파모일, N,N-((1-4C)알킬)2설파모일, (1-4C)알킬S(O)b(여기서, b는 0, 1 또는 2임), -OS(O)2(1-4C)알킬, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, (1-4C)알카노일옥시, 하이드록시(1-4C)알킬, 플루오로메틸, 다이플루 오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 및 -NHSO2(1-4C)알킬로부터 선택되고; 또는
n이 2인 경우, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 그리고 1 또는 2개의 메틸기에 의해 임의로 치환되는 4 내지 7원 포화 고리를 형성할 수 있고;
Z1은
a) 화학식 -Y-COOH(여기서, Y는 (1-6C)알킬렌 또는 (3-6C)사이클로알킬렌이다); 또는
b) 화학식 -Y-COOH를 가지며, 여기서 Y는 (1-6C)알킬렌이고, 이 알킬렌은
i) -N(R7)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-(단, 헤테로원자는 카복시기에 인접하지 않아야 하고, R7은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 또는 (1-4C)알킬설포닐임)로부터 선택된 하나의 헤테로원자에 의해 개입되어 있고/있거나;
ii) 사이아노, 옥소, 하이드록실, (1-3C)알콕시, (1-3C)알카노일, (1-3C)알콕시(2-3C)알콕시, 하이드록시(1-3C)알킬, 하이드록시(2-3C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C)사이클로알킬(1-3C)알킬, (3-6C)사이클로알킬옥시, (3-6C)사이클로알킬(1-3C)알콕시, (1-3C)알킬S(O)c(여기서, c는 0, 1 또는 2임), -CON(R2)R3, -N(R2)COR3, -SO2N(R2)R3 및 -N(R2)SO2R3(여기서, R2 및 R3는 수소 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택됨)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 탄소 상에 치환되어 있고; 또는
상기 알킬렌기가 1개의 헤테로원자에 의해 개입되어 있는 경우, 그 알킬렌기는 부착되어 있는 탄소원자와 함께 (3-6C)사이클로알킬 고리를 형성하는 2개의 치환체에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수도 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 프로드럭에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물의 프로드럭의 적절한 예로는 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스터가 있다. 따라서, 다른 양상에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 생체내 가수분해 가능한 에스터에 관한 것이다.
앞서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 중 일부가 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성형 또는 라세미형으로서 존재할 수 있는 한, 본 발명은 그 정의에 글라이코겐 포스포릴라제 억제 활성을 갖는 임의의 이러한 광학 활성형 또는 라세미형을 포함한다는 사실을 이해할 필요가 있다. 광학 활성형의 합성법은 당해 기술분야에 널리 공지된 표준 유기화학 기법, 예를 들어 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미형의 분해에 의해 수행될 수 있다. 마찬가지로, 전술한 활성은 이하에 기술된 표준 실험실 기법을 이용해서 평가할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 토토머화 현상을 나타낼 수 있으며, 본 명세서 내의 화학식들은 가능한 토토머형 중 하나만을 나타낼 수 있다는 사실을 이해할 필요가 있다. 또, 본 발명은 글라이코겐 포스포릴라제 억제 활성을 갖는 임의의 토토머형을 포함하되, 화학식 내에 사용된 어느 한 토토머형에만 국한되는 것은 아니라는 것을 이해할 필요가 있다. 본 명세서 내의 화학식은 가능한 토토머형 중 하나만을 나타낼 수 있으며, 본 명세서는 본원에서 도식화할 수 있는 형태들뿐만 아니라, 나타낸 화합물의 모든 가능한 토토머형을 포함한다는 것을 이해할 필요가 있다.
또한, 화학식 1의 임의의 화합물 및 그의 염은 용매화된 형태뿐만 아니라, 비용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로도 존재할 수 있다는 것을 이해할 필요가 있다. 또, 본 발명은 글라이코겐 포스포릴라제 억제 활성을 갖는 그러한 모든 용매화된 형태들을 포함한다는 것을 이해할 필요가 있다.
또한, 화학식 1의 특정 화합물은 다형(polymorphism)으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 글라이코겐 포스포릴라제 억제 활성을 갖는 그러한 모든 형태들을 포함한다는 것을 이해할 필요가 있다.
본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다. 약학 조성물에 사용되는 염은 약학적으로 허용가능한 염이지만, 다른 염들이 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염으로는, 예를 들어 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물의 산 부가염을 들 수 있고, 이들은 이러한 염을 형성하기에 충분 히 염기성이다. 이러한 산 부가염으로는, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 음이온을 부여할 수 있는 무기산 또는 유기산, 예를 들어 할로겐화 수소(특히, 염산 또는 브롬화수소산, 특히 바람직하게는 염산), 또는 황산이나 인산, 또는 트라이플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 염을 포함한다. 적합한 염으로는 염산염, 브롬화 수소산염, 인산염, 황산염, 황산수소염, 알킬설폰산염, 아릴설폰산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 말레산염, 푸말산염, 숙신산염, 락트산염 및 주석산염을 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물이 충분히 산성인 경우, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 양이온을 부여할 수 있는 무기 염기 또는 유기 염기로 형성될 수 있다. 이와 같은 무기 염기 또는 유기 염기와의 염의 예로는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염, 또는 예를 들어 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 피페리딘, 모폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 부여하는 프로드럭의 형태로 투여될 수 있다. 프로드럭은 모체(parent) 화합물의 물리적 및/또는 약동학적 프로필을 변경 또는 개선시키는 데 사용될 수 있으며, 모체 화합물이 유도체화되어 프로드럭을 형성할 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유하는 경우에 형성될 수 있다. 프로드럭의 예로는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스터 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
카복시기 또는 하이드록시기를 함유하는 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스터는, 예를 들어 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 모 산 또는 모 알콜을 생성시키는 약학적으로 허용가능한 염이다.
카복시에 대하여 적합한 약학적으로 허용가능한 에스터는 (1-6C)알콕시메틸 에스터, 예를 들어 메톡시메틸; (1-6C)알카노일옥시메틸 에스터, 예를 들어 피발로일옥시메틸; 프탈리딜 에스터; (3-8C)사이클로알콕시카보닐옥시(1-6C)알킬 에스터, 예를 들어 1-사이클로헥실카보닐옥시에틸; 1,3-다이옥솔렌-2-오닐메틸 에스터, 예를 들어 5-메틸-1,3-다이옥솔렌-2-오닐메틸; 및 (1-6C)알콕시카보닐옥시에틸 에스터, 예를 들어 1-메톡시카보닐옥시에틸을 포함하며, 이들은 본 발명의 화합물 중 임의의 카복시기에서 형성될 수 있다.
하이드록시에 대하여 적합한 약학적으로 허용가능한 에스터로는 에스터의 생체내 가수 분해의 결과로서 모체 하이드록시기(들)를 부여하는, 무기 에스터, 예컨대 포스페이트 에스터(포스포르아마이드 환식 에스터 포함) 및 α-아실옥시알킬 에터 및 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에터의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-다이메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 하이드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스터 형성기의 선택예로는 (1-10C)알카노일, 예를 들어 아세틸; 벤조일; 페닐아세틸; 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (1-10C)알콕시카보닐(알킬 카보네이트 에스터를 부여함), 예를 들어 에톡시카보닐; 다이-(1-4C)알킬카바모일 및 N-(다이-(1-4C)알킬아미노에틸)-N-(1-4C)알킬카바모일(카바메이트를 부여함); 다이-(1-4C)알킬아미노아세틸 및 카복시아세틸을 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환기의 예로는, 메틸렌 결합기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3번 위치 또는 4번 위치에 결합된, 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 다이- ((1-4C)알킬)아미노메틸 및 모폴리노 또는 피페라지노를 포함한다. 그 밖의 바람직한 생체내 가수분해 가능한 에스터로는, 예를 들어 RAC(O)O(1-6C)알킬-CO-(여기서, RA는, 예를 들어 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 페닐임)를 포함한다. 이러한 에스터내 페닐기 상의 적합한 치환체로는, 예를 들어 4-((1-4C)알킬)피페라지노-(1-4C)알킬, 피페라지노-(1-4C)알킬 및 모폴리노-(1-4C)알킬을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 일반 용어 "알킬"에는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기를 칭하는 것은 직쇄 형태에만 특정되는 것이고, t-부틸과 같은 개별 분지쇄 알킬기를 칭하는 것은 분지쇄에만 특정되는 것이다. 예를 들어 "(1-4C)알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 t-부틸을 포함하며, "(1-6C)알킬"의 예는 "(1-4C)알킬"의 예에 부가해서, 펜틸, 2,3-다이메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실을 포함한다. 다른 일반 용어에도 마찬가지 관례가 적용되며, 예를 들어 "(2-4C)알케닐"에는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐을 포함하고, "(2-6C)알케닐"의 예로는 "(2-4C)알케닐"의 예에 부가해서, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-헥세닐을 포함한다. "(2-4C)알키닐"의 예로는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, "(2-6C)알키닐"의 예로는 "(2-4C)알키닐"의 예에 부가해서, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-메틸펜트-2-이닐을 포함한다.
"하이드록시(1-4C)알킬"이란 용어는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시아이소프로필 및 하이드록시부틸을 포함한다. "하이드록 시(1-3C)알킬"이란 용어는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시아이소프로필을 포함한다. "하이드록시에틸"이란 용어는 1-하이드록시에틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다. "하이드록시프로필"이란 용어는 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 3-하이드록시프로필을 포함하고, 이러한 마찬가지의 관례는 하이드록시부틸과 같은 용어에도 적용된다. "다이하이드록시(1-4C)알킬"이란 용어는 다이하이드록시에틸, 다이하이드록시프로필, 다이하이드록시아이소프로필 및 다이하이드록시부틸을 포함한다. "다이하이드록시프로필"이란 용어는 1,2-다이하이드록시프로필 및 1,3-다이하이드록시프로필을 포함한다. 이러한 마찬가지의 관례는 예를 들어 다이하이드록시아이소프로필 및 다이하이드록시부틸이란 용어에도 적용된다.
"할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다. "다이할로(1-4C)알킬"이란 용어는 다이플루오로메틸 및 다이클로로메틸을 포함한다. "트라이할로(1-4C)알킬"이란 용어는 트라이플루오로메틸을 포함한다.
"(1-3C)알콕시", "(1-4C)알콕시" 및 "-O(1-4C)알킬"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 아이소프로폭시를 포함한다. "(1-6C)알콕시"의 예로는 "(1-4C)알콕시"의 예에 부가해서, 부틸옥시, t-부틸옥시, 펜톡시 및 1,2-(메틸)2프로폭시를 포함한다. "하이드록시(2-3C)알콕시"의 예로는 1-하이드록시에톡시, 1-하이드록시프로폭시 및 2-하이드록시프로폭시를 포함하고; "(1-3C)알콕시(2-3C)알콕시"의 예로는 메톡시에톡시, 에톡시에톡시 및 메톡시프로폭시를 포함하며; "(1-3C)알카노 일" 및 "(1-4C)알카노일"의 예로는 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐을 포함한다. "(1-6C)알카노일"의 예로는 "(1-4C)알카노일"의 예에 부가해서, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일 및 1,2-(메틸)2프로피오닐을 포함한다. "(1-4C)알카노일옥시"의 예로는 포르밀옥시, 아세톡시 및 프로피온옥시를 포함한다. "(1-6C)알카노일옥시"의 예로는 "(1-4C)알카노일옥시"의 예에 부가해서, 부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시 및 1,2-(메틸)2프로피오닐옥시를 포함한다. "N-((1-4C)알킬)카바모일"의 예로는 메틸카바모일 및 에틸카바모일이 있다. "N,N-((1-4C)알킬)2카바모일"의 예로는 N,N-(메틸)2카바모일, N,N-(에틸)2카바모일 및 N-메틸-N-에틸카바모일이 있다. "N-((1-4C)알킬)설파모일"의 예로는 N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이 있다. "N,N-((1-4C)알킬)2설파모일"의 예로는 N,N-(메틸)2설파모일, N,N-(에틸)2설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이 있다. -NHSO2(1-4C)알킬의 예로는 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, 아이소프로필설포닐아미노 및 tert-부틸설포닐아미노가 있다.
"(1-4C)알킬S(O)b(여기서, b는 0, 1 또는 2임)", "(1-4C)알킬S(O)c(여기서, c는 0 내지 2임)", "(1-3C)알킬S(O)c(여기서, c는 0 내지 2임)" 및 "(1-4C)알킬S(O)d(여기서, d는 0 내지 2임)"의 예로는 독립적으로 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 메탄설피닐, 에탄설피닐, 프로판설피닐, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐 및 아이소프로판설포닐을 포함한다. "(1-4C)알킬S(O)b(1-4C)알킬-"(여기서, b는 0, 1 또는 2임)"의 예로는 메틸설포닐메틸, 메틸설피닐메틸, 메틸티오메틸, 에틸설포닐메틸, 에틸설피닐메틸 및 에틸티오메틸을 포함한다. "(1-4C)알킬설포닐"의 예로는 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐 및 아이소프로판설포닐을 포함한다. "-OSO2(1-4C)알킬"의 예로는 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, 프로필설포닐옥시, 아이소프로필설포닐옥시 및 tert-부틸설포닐옥시를 포함한다.
"(3-6C)사이클로알킬"의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. "(3-6C)사이클로알킬(1-3C)알킬"의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸을 포함한다. "(3-6C)사이클로알콕시"의 예로는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 포함한다. "(3-6C)사이클로알킬(1-3C)알콕시"의 예로는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시 및 사이클로헥실메톡시를 포함한다.
본 명세서 내에서 복합 용어는 -(1-4C)알킬SO2(1-4C)알킬과 같이 하나 이상의 작용기를 포함하는 기를 기술하는 데 이용된다. 이러한 용어는 각 성분 부분에 대해서 당업자가 이해하는 의미에 따라 해석될 필요가 있다.
확실하게 하기 위해서, 본 명세서에 있어서 기는 '상기 정의된' 또는 '앞에서 정의된'으로 규정한 경우, 해당 기는 처음에 나온 최광의의 정의뿐만 아니라 그 기에 대한 특정 정의의 각각 및 모두를 망라하는 것이다.
치환체가 알킬사슬 상에 2개의 치환체를 함유할 경우, 양쪽이 모두 헤테로원자(예를 들어, 2개의 알콕시 치환체)에 의해 결합되면, 이들 두 치환체는 알킬 사슬의 동일한 탄소 원자 상의 치환체가 아닌 것으로 이해할 필요가 있다.
소정의 기 상의 임의의 치환체는 예를 들어 4급화되지 않는 헤테로원자를 비롯해서 다른 언급이 없는 한 필요에 따라 이용가능한 소정의 원자에 부착될 수 있는 것으로 이해할 필요가 있다. 따라서, 하이드록시 치환된 (1-6C)알킬로는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸 및 3-하이드록시프로필을 포함한다.
확실하게 하기 위해서, Z1 = -Y-COOH[여기서, Y는 하나의 헤테로원자에 의해 개입된(그리고 임의적으로 또한 치환된) (1-6C)알킬렌임]인 경우, (1-6C)알킬렌기는 분지쇄일 수 있고, 소정의 임의의 치환체가 이 분지쇄 상에 있을 수 있으므로, Z1의 이 정의는 이하에 표시된 바와 같은 구조를 포함한다(여기서, Y는 에톡시에 의해 치환된 프로필렌임).
Figure 112007064594807-PCT00002
임의의 치환체가 "0, 1 또는 2"개의 기로부터 선택될 경우, 이 정의는 특정 기들 중의 하나로부터 선택된 모든 치환체를 포함하거나, 이 치환체는 2개 이상의 특정 기로부터 선택되는 것으로 이해할 필요가 있다.
질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 개입된 (1-6C)알킬렌기의 예로는 2가 라디칼인 -CH2XCH2-, -CH2XCH2CH2-, -CH2CH2XCH2-, -CH(Ra)XCH2-, -CH(Ra)XCH2CH2-, -CH(Ra)CH2XCH2-, -CH2CH(Ra)XCH2-, -CH2CH2XCH(Ra)-, -CH2XCH(Ra)CH2-, -CH2XCH2CH(Ra)-[여기서, X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 및 -N(Rc)(여기서, Rc는 메틸, 에틸, 포르밀, 아세틸 및 메탄설포닐로부터 선택됨)로부터 선택되고, Ra는 메틸 및 에틸로부터 선택됨]를 포함한다. 결합기의 오른쪽은 Z1내의 COOH기에 결합된다.
헤테로원자에 의해 개입된 (1-6C)알킬렌기의 또 다른 예로는 -CH2XCH2-, -CH2XCH2CH2-, -CH2CH2XCH2, -CH(Rf)XCH2-, -CH(Rf)XCH2CH2-, -CH(Rf)CH2XCH2-, -CH2CH(Rf)XCH2-, -CH2CH2XCH(Rf)-, -CH2XCH(Rf)CH2-, -CH2XCH(Rf)-, -CH2XCRf 2, -CH2XCH2CH2CH2-, -CH(CH2XCH2CH3)-, -CH(CH2XCH3)-, -CH(CH2CH2XCH3)-, -CH(CH2CH2XCH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH2XCH3)-, -CH(CH2XCH2CH3)CH2-, -CH(CH2XCH3)CH2-, -CH(CH2CH2XCH3)CH2-, -CH(CH2CH2XCH2CH3)CH2- 및 -CH(CH2CH2CH2XCH3)CH2-[여기서, X는 상기 정의된 바와 같고, 특히 -O-, -S- 및 -SO2-로부터 선택되며, Rf는 메틸 및 에틸로부터 선택됨]를 포함한다. 결합기의 오른쪽은 Z1내의 COOH기에 결합된다.
(1-6C)알킬렌기의 예로는 2가 라디칼인 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, -CH(Me)-, -CH(Et)-, -C(Me)2-, -CH2CH(Me)-, -CH2CH(Et)- 및 -CH2C(Me)2-를 포함한다. 결합기의 오른쪽은 Z1내의 COOH기에 결합된다.
(3-6C)사이클로알킬렌기의 예로는 사이클로프로프-1-일렌, 사이클로부트-1-일렌 및 사이클로펜트-1-일렌을 포함할 수 있다.
Y, R1, R4, R5, R6, R7, n 및 m의 특정 의미는 다음과 같다. 이러한 의미는 전술 또는 후술하는 정의, 청구의 범위, 발명의 양상 또는 실시형태 중 임의의 것으로서 적합한 경우에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서는, 화학식 1의 화합물이 제공되고, 다른 실시형태에서는 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 본 발명의 또 다른 실시형태에서는 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스터가 제공되며, 본 발명의 또 다른 실시형태에서는 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스터의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
또 다른 실시형태에서는, 화학식 1의 화합물의 전구 약물이 제공되고, 또 다른 실시형태에서는 화학식 1의 화합물의 전구 약물의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
Z의 특정 의미
i) 본 발명의 일 양상에서, Z가 CH인 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물이 제공된다.
ii) 본 발명의 다른 양상에서, Z는 질소이다.
R 4 및 R 5 의 특정 의미
i) 본 발명의 일 양상에서, R4와 R5가 함께 -S-C(R6)=C(R7)-인 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물이 제공된다.
ii) 본 발명의 또 다른 양상에서, R4와 R5가 함께 -C(R7)=C(R6)-S-이다.
R 6 및 R 7 의 특정 의미
i) 본 발명의 또 다른 양상에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로 또는 (1-6C)알킬로부터 선택된다.
ii) 특히, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 클로로, 브로모 또는 메틸로부터 선택된다.
iii) 특히, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 클로로로부터 선택된다.
iv) 더욱 특히, R6 및 R7 중의 한쪽은 클로로이다.
v) 일 실시형태에서, R6 및 R7 중의 한쪽은 클로로이고, 다른 쪽은 수소이 다.
vi) 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 양쪽 모두 클로로이다.
n의 특정 의미
i) 본 발명의 일 양상에 있어서, n은 0 또는 1이다.
ii) 일 양상에 있어서, 바람직하게는 n은 1이다.
iii) 다른 양상에 있어서, 바람직하게는 n은 0이다.
n이 2인 경우 R 1 의 특정 의미
i) n이 2인 경우, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 고리를 형성할 수 있는데, 이 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 이러한 고리는 5원 또는 6원 고리인 것이 적합하다.
ii) 일 실시형태에 있어서, 이러한 5원 또는 6원 고리는 2개의 O 원자를 함유한다(즉, 환식 아세탈).
iii) 2개의 R1기가 함께 이러한 환식 아세탈을 형성하는 경우, 일 양상에 있어서, 치환되어 있지 않다.
iv) 특히, 2개의 R1기는 함께 -O-CH2-O-기를 형성한다.
R 1 의 특정 의미
i) 본 발명의 다른 양상에 있어서, R1은 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다.
ii) 또 다른 양상에 있어서, R1은 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)b(여기서, b는 0, 1 또는 2임), -OS(O)2(1-4C)알킬, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다.
iii) 또 다른 양상에 있어서, R1은 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, -S(O)bMe(여기서, b는 0, 1 또는 2임), -OS(O)2Me, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다.
iv) 다른 양상에 있어서, R1은 (1-4C)알킬이다.
v) 특히, R1은 할로 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다.
vi) 다른 실시형태에 있어서, 바람직하게는 R1은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 -O-CH2-O-로부터 선택된다.
일 양상에 있어서, Y는 상기 옵션 a)로부터 선택된다.
다른 양상에 있어서, Y는 상기 옵션 b), 특히 b)i)로부터 선택된다.
상기 옵션 a) 중 Y의 특정 의미
i) 일 양상에 있어서, Y는 (3-6C)사이클로알킬렌이다.
ii) 다른 양상에 있어서, Y는 사이클로프로필렌, 메틸렌사이클로프로프-1-일, 메틸렌사이클로부트-1-일 또는 메틸렌사이클로펜트-1-일이다.
iii) 다른 양상에 있어서, Y는 (1-6C)알킬렌이다.
iv) 다른 양상에 있어서, Y는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, -CH(Me)-, -CH(Et)-, -C(Me)2-, -CH2CH(Me)-, -CH2CH(Et)- 및 -CH2C(Me)2-로부터 선택된다.
v) 또 다른 양상에 있어서, Y는 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택된다.
상기 옵션 b) 중 Y의 특정 의미
vi) Y의 특정 의미로는 -CH2XCH2-, -CH2XCH2CH2-, -CH2CH2XCH2, -CH(Ra)XCH2-, -CH(Ra)XCH2CH2-, -CH(Ra)CH2XCH2-, -CH2CH(Ra)XCH2-, -CH2CH2XCH(Ra)-, -CH2XCH(Ra)CH2-, -CH2XCH2CH(Rb)-[여기서, X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 및 -N(Rc)(여기서, Rc는 메틸, 에틸, 포르밀, 아세틸, 메탄설포닐로부터 선택되고, Ra는 메틸 및 에틸로부터 선택되며, Rb는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택됨], -CH2C(Me)2OCH2-, -CH2CH2OC(Me)2-, -CH2OC(Me)2CH2-, -CH2OCH2C(Me)2-, -CH(Rd)-(여기서, Rd는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시에틸, 사이 클로프로필메톡시, 메톡시에톡시 및 사이아노로부터 선택됨), -CH2CH(Re)-(여기서, Re는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필메톡시, 메톡시에톡시, 사이아노, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아미노설포닐, N-메틸아미노설포닐, N,N-다이메틸아미노설포닐, 메탄설폰아미도, N-메틸-메탄설폰아미도, 아세틸, 아세트아미도, N-메틸아세트아미도, 카바모일, N-메틸카바모일 및 N,N-다이메틸카바모일로부터 선택됨), 메틸렌사이클로프로프-1-일옥시메틸(-CH2C(CH2CH2)OCH2-), 에틸렌옥시사이클로프로프-1-일, 메틸렌옥시사이클로프로프-1-일메틸 및 메틸렌옥시메틸사이클로프로프-1-일을 포함한다.
vii) Y의 추가의 특정 의미로는 -CH2XCH2-, -CH2XCH2CH2-, -CH2CH2XCH2, -CH(Rf)XCH2-, -CH(Rf)XCH2CH2-, -CH(Rf)CH2XCH2-, -CH2CH(Rf)XCH2-, -CH2CH2XCH(Rf)-, -CH2XCH(Rf)CH2-, -CH2XCH(Rf)-, -CH2XCRf 2-, -CH2XCH2CH2CH2-[여기서, X는 -O-, -S- 및 -SO2-로부터 선택되고, Rf는 메틸 및 에틸로부터 선택됨], -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(Me)-, -CH(Rg)- 및 -CH(Rg)CH2-[여기서, Rg는 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 메톡시프로필, 사이클로프로필메틸, 아이소프로필메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택됨]를 포함한다.
viii) Y의 추가의 특정 의미로는 -CH2OCH2-, -CH2OCH(Me)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -CH(CH2CH(CH2CH2))-, -CH(CH2CH2OCH3)-, -CH(CH2CH2OCH2CH3)-, -CH(CH2CH2OCH3)CH2- 및 -CH(CH2CH2CH2OCH3)-를 포함한다.
상기 화합물의 특정 부류는 이하의 화학식 1' 및 1"의 것이다:
[화학식 1']
Figure 112007064594807-PCT00003
[화학식 1"]
Figure 112007064594807-PCT00004
식 중, R1 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 부류는 화학식 1' 및 1"의 것들로, 여기서, R1 및 Z1에서의 Y는 상기 설명된 정의의 배합을 이용해서 표 A 또는 B에 정의된 바와 같다. 예를 들어, 표 중 R1란에서의 'i'는 상기 R1에 대해 부여된 정의 (i)를 의미하고, 'I'는 상세한 설명의 초기에 화학식 1의 화합물에서의 변수에 대해 부여된 첫번째 정의를 의미한다. Y의 정의에 대해서, "b)i)"는 상세한 설명의 초기에 화학 식 1의 화합물에서의 옵션 b) 하에서의 변수에 대한 첫번째 정의를 의미하는 것으로 이해할 필요가 있다.
표 A
Figure 112007064594807-PCT00005
표 B
Figure 112007064594807-PCT00006
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 이하의 표 C에 정의된 것이다:
표 C
Figure 112007064594807-PCT00007
본 발명의 일 양상에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1A의 화합물이다(여기서, Z는 바람직하게는 CH이다):
Figure 112007064594807-PCT00008
화학식 1, 1' 및 1"에 대해서 상기 설명한 특정 의미, 양상 및 실시형태는 화학식 1A의 화합물에 대해서도 마찬가지로 적용되는 것으로 이해할 필요가 있다.
본 발명의 추가의 특정 화합물은 하기 화합물들(또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염) 중 임의의 하나 이상을 포함한다:
[((1R,2R)-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메톡시]아세트산;
[((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메톡시]아세트산;
(2R/S)-[((1R,2R)-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노} -2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메톡시]프로판산;
(2R/S)-[((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메톡시]프로판산;
3-((1R,2R)-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)프로판산;
3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일메틸설파닐}-프로피온산;
3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일메탄설포닐}-프로피온산;
((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산;
(3R)-3-사이클로프로필-2-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-프로피온산;
(3S)-3-사이클로프로필-2-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-프로피온산;
(2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-메톡시부탄산;
(2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-메톡시부탄산;
(2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아 미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-에톡시부탄산;
(2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-에톡시부탄산;
(2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-5-메톡시펜탄산;
(2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-5-메톡시펜탄산;
(3R)-3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-5-메톡시-펜탄산; 및
(3S)-3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-5-메톡시-펜탄산.
본 발명의 또 다른 특정 화합물은 하기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중 임의의 하나 이상을 포함한다:
[((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메톡시]아세트산;
(2R/S)-[((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메톡시]프로판산;
3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일메틸설파닐}-프로피온산;
3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인 단-1-일메탄설포닐}-프로피온산;
((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산;
(3R)-3-사이클로프로필-2-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-프로피온산;
(3S)-3-사이클로프로필-2-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-프로피온산;
(2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-메톡시부탄산;
(2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-메톡시부탄산;
(2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-에톡시부탄산;
(2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-에톡시부탄산;
(2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-5-메톡시펜탄산;
(2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-5-메톡시펜탄산;
(3R)-3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미 노]-인단-1-일}-5-메톡시-펜탄산; 및
(3S)-3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-5-메톡시-펜탄산.
본 발명의 또 다른 특정 화합물은 하기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중 임의의 하나 이상을 포함한다:
(2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-메톡시부탄산;
(2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-메톡시부탄산;
(2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-에톡시부탄산;
(2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-에톡시부탄산;
(2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-5-메톡시펜탄산;
(2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-5-메톡시펜탄산;
(3R)-3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-5-메톡시-펜탄산; 및
(3S)-3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미 노]-인단-1-일}-5-메톡시-펜탄산.
본 발명의 또 다른 양상은, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스터를 제조하는 방법(식중, Z, Z1, R1, R4, R5 및 n은 다른 언급이 없는 한 화학식 1에서 정의한 바과 같음)으로서,
a) 하기 화학식 2의 산 또는 그의 활성화된 유도체와 하기 화학식 3의 아민을 반응시키는 공정
을 포함하며, 그 후 필요에 따라,
ⅰ) 화학식 1의 한 화합물을 화학식 1의 다른 화합물로 전환시키는 공정;
ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 공정;
ⅲ) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 공정
을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112007064594807-PCT00009
Figure 112007064594807-PCT00010
.
상기 반응에 대한 구체적 반응 조건은 다음과 같다.
공정 a): 화학식 2의 산과 화학식 3의 아민을 적합한 커플링제 존재하에 함께 커플링시킬 수 있다. 임의로 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸, 다이메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘 등의 촉매의 존재하에, 임의로 트라이에틸아민, 다이-아이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-다이-알킬-피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-다이-tert-부틸피리딘 등의 염기의 존재하에, 당분야에 공지된 표준 펩타이드 커플링 시약, 또는 예를 들어 카보닐다이이미다졸, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이-이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 다이사이클로헥실-카보다이이미드(DCCI)를 적합한 커플링 시약으로서 사용할 수 있다. 적합한 용매로는 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 벤젠, 테트라하이드로퓨란 및 다이메틸폼아마이드를 포함한다. 커플링 반응은 적합하게는 -40 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
적합한 활성화 산 유도체로는 할라이드, 예를 들어 산 클로라이드 및 활성 에스터, 예를 들어 펜타플루오로페닐 에스터를 포함한다. 이러한 유형의 화합물과 아민의 반응은 당분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 이들은 염기, 예컨대 전술한 바와 같은 염기 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 전술한 바와 같은 용매 중에서 반응할 수 있다. 이 반응은 적합하게는 -40 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
Z가 CH인 화학식 2의 화합물은 이하의 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007064594807-PCT00011
.
화학식 2a의 화합물은 시판되거나 또는 공지된 화합물이거나, 또는 이들은 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
X가 질소인 화학식 2의 화합물은, 먼저, 예컨대 다이클로로메탄 등의 비활성 유기 용매 중에서 주위 온도(ambient temperature) 내지 환류 온도 범위에서 POCl3 또는 POBr3 등의 할로겐화제에 의해 옥소기를 염소 또는 브롬으로 전환시킨 후(예를 들어, 문헌[Nucleic Acid Chem. 1991, 4, 24-6] 참조), 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌 등의 비활성 유기 용매의 존재하에, 임의로는 18-크라운-6 등의 촉매의 존재하에 사이안화 칼륨 등의 사이아나이드 염을 사용하여 염소 또는 브롬기로 치환시킨 후(예를 들어, 문헌[J. Heterocycl. Chem 2000, 37(1), 119-126] 참조), 마지막으로, 예를 들어 염화수소 수용액 등의 산 수용액에 의해 사이아노기를 카복시기로 가수분해시킴으로써, 하기 화학식 4의 화합물로부터 제조할 수 있다(예를 들어, 문헌[Chem Pharm . Bull. 1986, 34 (9), 3635-43] 참조].
Figure 112007064594807-PCT00012
.
대안적으로는, X가 질소인 화학식 2의 화합물은, 염화 마그네슘의 존재하에, 용매로서 Cl3CCO2H를 이용해서 화학식 4의 화합물을 (Cl3CCO)2O 및 Cl3CCO2H와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 형성한 다음, 이 화학식 5의 화합물을, 예를 들어 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 주위 온도 내지 환류 온도 범위에서 가수분해시킴으로써 형성할 수 있다(예를 들어, 문헌[J Heterocycl . Chem . 1980, 17(2), 381-2] 참조):
Figure 112007064594807-PCT00013
.
상기 화학식 4의 화합물은 커티스(Curtis) 재배열에 대하여 알려진 조건(Tetrahedron 1999, 55, 6167)을 이용하여 하기 화학식 6 및 7의 화합물로부터 제조할 수 있다:
Figure 112007064594807-PCT00014
Figure 112007064594807-PCT00015
.
하기 화학식 8 및 화학식 9의 화합물은 각각 상기 화학식 6 및 화학식 7의 화합물로 전환시킨다. 이러한 전환은 동시에 일어나거나 또는 산이나 염기에 의해 유도될 수 있다:
Figure 112007064594807-PCT00016
Figure 112007064594807-PCT00017
.
상기 화학식 8 및 화학식 9의 화합물은 카복시기를 하기 화학식 10 또는 화학식 11의 화합물에 도입시켜 제조할 수 있다:
Figure 112007064594807-PCT00018
Figure 112007064594807-PCT00019
(식 중, P'는 부톡시카보닐 등의 아미노 보호기이다).
카복시기는 저온, 예를 들어 -10 내지 -78℃ 범위의 온도에서 THF 등의 비활성 유기 용매의 존재하에 n-부틸 리튬 등의 알킬 리튬 시약을 반응시킨 후, 필요에 따라 이하의 a) 또는 b) 단계들 중 어느 하나에 의해 상기 화학식 8 또는 화학식 9의 화합물을 형성함으로써 화학식 10 또는 화학식 11의 화합물에 도입된다:
a) 생성된 화합물을 이산화탄소와 반응시키는 단계; 또는
b) -10℃ 내지 주위 온도의 온도 범위에서 DMF와 반응시켜 대응하는 알데하이드를 형성하고, 표준 시약에 의해 이 알데하이드를 카복시로 산화시켜 상기 화학식 8 또는 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계.
화학식 10 및 화학식 11의 화합물은 커티스 반응에 대하여 알려진 조건을 이용하여 하기 화학식 12 및 화학식 13의 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112007064594807-PCT00020
Figure 112007064594807-PCT00021
.
상기 화학식 12 및 화학식 13의 화합물은 망간산 칼륨 또는 과요오드산 나트륨과 같은 표준 산화제를 사용하여 대응하는 알데하이드를 산화시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 12 또는 화학식 13의 화합물의 알데하이드 전구체는 당분야에 공지된 표준 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 12 또는 화학식 13의 다수의 화합물은 적절하게 하기 화학식 14 또는 화학식 15의 화합물로 적절한 R6 및 R7을 도입함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112007064594807-PCT00022
Figure 112007064594807-PCT00023
.
예를 들어, R6 및 R7이 둘 다 클로로인 경우, 상기 화학식 14 또는 15의 화합물은 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄과 같은 비활성 유기 염소화 용매 중에서 염화 알루미늄 또는 염화 철(III)의 존재하에 염소와 같은 염소화제로 염소화한 후, 수산화 나트륨 수용액과 같은 염기 수용액을 사용하여 처리할 수 있다. 단독 염소화 화합물은 상기와 같은 방식으로 형성될 수 있다.
하기 화학식 2b의 화합물은 하기 반응식 2에 예시된 바와 같이 제조될 수도 있다:
Figure 112007064594807-PCT00024
화학식 10의 화합물의 화학식 16의 화합물로의 전환은, 예를 들어 n-부틸 리튬 및 (CHO)N(알킬)2를 사용하는 유도 오쏘 리튬화 반응에 의해 수행될 수 있다(J. Org. Chem, 2001, Vol. 66, 3662-3670). 화학식 10의 화합물 내의 보호기 P'은 이 반응에 적절한 유도기일 필요가 있고, 예를 들어 -CO2tBu일 수 있다. 표준 방법에 따라 화학식 16의 화합물과 LCH2CO2R(여기서, L은 이탈기임)을 반응시켜, 보호기 P'을 대체 P"기(예컨대, -CO알킬)로 치환하면 화학식 17의 화합물이 형성된다. 이것은, 예를 들어 탄산 칼륨 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 염기를 사용하여 고리화될 수 있다.
화학식 3의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 반응식 3 내지 8에 따라 혹은 상기 구체예에서 사용된 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007064594807-PCT00025
(식 중, R17은 (1-6C)알킬이고, R18은 Y-에 관해 가변적이며, 예를 들어, Y가 -CH(CH3)-이면 R18은 CH3이거나, 또는 Y가 -CH(OCH3)-이면 R18은 OCH3임).
화합물 A(여기서, R1은 수소임)는 시판중인 [(1R,2R)-(-)-트랜스-1-아미노-2-인단올, Cas. 등록번호(Cas. Reg. No.):163061-73-2] 또는 [(1S,2S)-(-)-트랜스-1-아미노-2-인단올, Cas. 등록번호: 13286-59-4]이다. B형의 화합물은 반응식 3에서 상기 나타낸 것과 같이 문헌에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 3에 나타낸 방법은 표시된 것에 대해서 화합물 A, B 및 C의 반대의 거울상 이성질체에 동등하게 적용되는 것을 알 수 있다. 다음에, 화합물(C)는 적절한 산(2)에 결합되고, 이어서, 산보호기 R17은 예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 수산화 칼륨 등의 당분야에서 공지된 방법에 의해 제거된다.
마찬가지로, 반응식 4에 따른 방법을 이용할 수 있다:
Figure 112007064594807-PCT00026
(식 중, R9은 (1-6C)알킬이고, R8은 Y-에 관해 가변적이며, 예를 들어, Y가 -CH2C(O)NHCH2-이면 R8은 -CH2CO2R9임). 다음에, (C)는 적절한 산(2)에 결합되고, 이어서, 산보호기 R8은 예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 수산화 칼륨 등의 당분야에서 충분히 공지된 방법에 의해 제거된다.
화학식 3a의 화합물은 시판 중이거나, 또는 이들은 공지된 화합물이거나, 또는 당분야에서 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 화학식 19의 1차 아민(식 중, R은 H이거나 적절한 보호기임)으로부터 출발해서, R1은 아실화, (예를 들어, 아세톡시아세트산 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDAC)와 반응), 알킬화, 환원성 알킬화, 설폰화 또는 관련된 처리에 이어서, 필요에 따라 O-탈보호화에 의해 도입될 수 있다. 대안적으로는, R1은 이와 같이 해서 이미 도입된 기들 중의 작용기의 개질에 의해, 환원, 산화, 가수분해(예를 들어, 아세톡시기를 하이드록시기로 변환), 친핵치환, 아미드화 혹은 관련된 처리, 또는 이들 처리의 조합에 이어, 필요에 따라 O-탈보호에 의해 수득할 수 있다. 이러한 개질은 화학식 1의 하나의 화합물을 화학식 1의 다른 화합물로 변환하는 개질을 포함할 수 있는 것을 알 수 있을 것이다.
Figure 112007064594807-PCT00027
화학식 3의 아민은 대안적으로는 화학식 3a의 화합물의 제조에 대해 기재된 방법을 화학식 20의 화합물(여기서, W는 1개 또는 2개의 적절한 보호기를 가진 NH2 또는 질소 원자임)에 적용함으로써 수득될 수 있다.
Figure 112007064594807-PCT00028
.
Figure 112007064594807-PCT00029
(식 중, R1은 수소 또는 CO2R10이고; R10은 (1-6)C알킬 또는 적절하게 보호된 산이며; R11은 Y-에 관해 가변적이며, 예를 들어, Y가 -CH2CH(OCH3)-이면 R11은 -OCH3임). (C)는 적절한 산(2)에 결합되고, 이어서, 산보호기 R10은 예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 수산화 칼륨 등의 당분야에서 충분히 공지된 방법에 의해 제거된다.
Figure 112007064594807-PCT00030
(식 중, R12는 독립적으로 (1-6C)알킬 또는 카복시-보호기이고, R13은 Y-에 관해 가변적이며, 예를 들어, Y가 -CH2CH(CH2OCH3)-이면 R13은 -CH2OCH3이고; LG는 이탈기임). (C)는 적절한 산(2)에 결합되고, 이어서, 산보호기 R12는 예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 수산화 칼륨 등의 당분야에서 충분히 공지된 방법에 의해 제 거된다.
Figure 112007064594807-PCT00031
(식 중, R16은 (1-6C)알킬이고, R14 및 R15은 Y-에 관해 가변적이며, 예를 들어, Y가 -CH2OCH(CH3)CH2-이면 R14은 -CH3이고 R15은 H이고; LG는 이탈기임). 다음에, (C)는 적절한 산(2)에 결합되고, 이어서, 산보호기 R16은 예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 수산화 칼륨 등의 당분야에서 공지된 방법에 의해 제거된다.
본 발명의 화합물에서, 전술한 방법의 수행 전에 또는 그의 수행 직후에 다 양한 고리 치환체 중 임의의 것, 예를 들어 R1 및 R4가 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나, 또는 종래의 작용기 개질에 의해 도입될 수 있다는 사실과, 이러한 것이 본 발명의 방법 양상에 포함된다는 사실을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 반응은 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응 및 개질은, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화를 포함한다. 이러한 방법에 대한 시약 및 반응 조건은 화학업계에 널리 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체예로는 진한 질산을 사용하여 니트로기를 도입시키는 것, 예를 들어 아실 할라이드 및 루이스산(예컨대, 알루미늄 트라이클로라이드)을 사용하여 프리델 크라프트 조건하에 아실기를 도입시키는 것; 아실 할라이드 및 루이스산(예컨대, 알루미늄 트라이클로라이드)을 사용하여 프리델 크라프트 조건하에서 알킬기를 도입시키는 것; 그리고, 할로겐기를 도입시키는 것을 포함한다. 개질의 구체예로는, 예를 들어 니켈 촉매를 사용하는 촉매 수소화, 또는 철의 처리에 의해 염산 존재하에 가열하면서 니트로기를 아미노기로 환원시키는 것; 알킬티오를 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 산화시키는 것을 포함한다.
또한, 본 명세서에 기술된 반응들 중 일부에서는 화합물 중 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 보호가 필요하거나 또는 바람직한 경우와, 보호에 적합한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 표준 실행법에 따라서 종래의 보호기가 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 그러므로, 만약 반응물이 예컨대 아미노기, 카복시기 또는 하이드록시기를 포함한다면, 본 명세서에 기술된 몇몇 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노기 또는 알킬아미노기에 대한 적합한 보호기로는, 예를 들어 아실기, 예컨대 아세틸기와 같은 알카노일기, 예를 들어 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기 또는 t-부톡시카보닐기 등의 알콕시카보닐기, 예를 들어 벤질옥시카보닐기 등의 아릴메톡시카보닐기, 또는, 예를 들어 벤조일기 등의 아로일기가 있다. 전술한 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 달라질 수 있다. 그러므로, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 알콕시카보닐기 또는 아로일기는, 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물을 사용하는 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로는, 아실기, 예컨대 t-부톡시카보닐기는, 예를 들어 적합한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트라이플루오로아세트산을 사용한 처리법에 의해 제거될 수 있으며, 아릴메톡시카보닐기, 예컨대 벤질옥시카보닐기는, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐에 대한 수소화, 또는 루이스산, 예를 들어 보론 트리스(트라이플루오로아세테이트)를 사용한 처리법에 의해 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적합한 대안적 보호기로는, 예를 들어 알킬아민, 예컨대 다이메틸아미노프로필아민 또는 히드라진을 사용하는 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기가 있다.
하이드록시기에 대한 적합한 보호기로는, 예를 들어 아실기, 예컨대 아세틸 기 등의 알카노일기, 예컨대 벤조일기 등의 아로일기, 예컨대 벤질기 등의 아릴메틸기가 있다. 전술한 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라서 필연적으로 다양할 것이다. 그러므로, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 아로일기는, 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로는, 벤질기 등의 아릴메틸기는 탄소 상 팔라듐 등의 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카복시기에 대한 적합한 보호기로는, 예를 들어 에스터화기, 예를 들어 수산화 나트륨과 같은 염기를 사용하는 가수 분해에 의해 제거될 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 예를 들어 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산을 사용하는 처리에 의해 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소 상 팔라듐(palladium-on-carbon)과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기기 있다.
보호기는 화학업계에 충분히 공지되어 있는 통상의 기법을 사용하는 합성법의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제법에서 임의의 중간체는 신규의 것으로서, 본 발명의 또 다른 양상을 형성한다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 글라이코겐 포스포릴라제 억제 활성을 갖는다. 이러한 특성은, 예를 들어 다음에 제시한 바와 같은 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
분석
화합물의 활성은 EP 0 846 464 A2, Pesce 등의 일반 방법(Pesce, M A, Bodourian, S H, Harris, R C, and Nicho1Son, J F (1977) Clinical Chemistry 23, 1171-1717)에 기재된 바와 같이, 글라이코겐으로부터 글루코스-1-포스페이트의 생성을 다중 효소 커플링 분석에 의해 모니터링하는, 글라이코겐 분해에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하여 결정한다. 반응은 384웰 마이크로플레이트 포맷에서 50 ㎕ 부피로 수행하였다. 테칸 울트라 다기능 마이크로플레이트 판독기(Tecan Ultra Multifunctional Microplate Reader)에서 340 nM 여기, 465 ㎚ 방출로 공동인자 NAD의 NADH로의 전환에 의한 형광 변화를 측정하였다. 반응은 50 mM HEPES, 3.5 mM KH2PO4, 2.5 mM MgCl2, 2.5 mM 에틸렌 글라이콜-비스(b-아미노에틸 에터) N,N,N',N'-테트라아세트산, 100 mM KCl, 0.5 mM 다이티오에리트리톨을 함유하는 8 mM D-(+)-글루코스(pH 7.2), 분석 완충 용액 중에서 수행하였다. 6.25 mM NAD, 1.25 ㎎ 제3형 글라이코겐과 함께 시약 완충액 1.25 ㎎/㎖에서 30분 동안 인간 재조합 간 글라이코겐 포스포릴라제 α(hrl GPa) 20 nM을 분석 완충 용액에서 미리 항온처리하였다. 커플링 효소인 포스포글루코뮤타제 및 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제(Sigma)는 시약 완충액에서 웰당 0.25 유닛의 최종 농도로 준비하였다. 20 ㎕의 hrl GPa 용액을 1O ㎕ 화합물 용액에 첨가하고, 20 ㎕의 커플링 효소 용액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 테스트할 화합물은 분석 완충 용액 중의 5% DMSO 10 ㎕에서, 분석시 최종 농도 1% DMSO가 되도록 준비하였다. GPa의 비억제 활성은 분석 완충 용액 중의 5% DMSO 10 ㎕ 존재하에 측정하였으며, 최대 억제는 N- 에틸말레이미드 5 ㎎s ㎖-1 존재하에 측정하였다. 30℃에서 6 시간 후 상대 형광 유닛(RFU: Relative Fluoresence Unit)을 여기 340 nM, 방출 465 ㎚에서 측정하였다.
분석은 억제제의 테스트 농도 10 μM 또는 100 μM에서 수행되었다. 이들 농도의 하나 또는 양쪽 모두에서 유의적인 억제를 나타내는 화합물은, 효소 반응을 50% 억제하는 것으로 추정되는 농도인 IC50을 측정하기 위해 억제제의 테스트 농도의 범위를 사용하여 더 평가할 수 있다.
활성은 다음과 같이 계산한다:
% 억제 ＝ (1 - (화합물 RFU - 완전 억제된 RFU)/(억제되지 않은 비율 RFU - 완전 억제된 RFU)) ×100.
상기 분석으로 테스트하였을 때 본 발명의 화합물에 대한 전형적인 IC50 값은 100 μM 내지 1 nM의 범위이다. 예컨대 실시예 1은 IC50이 0.0191 ㎛인 것으로 확인되었고, 실시예 8은 IC50이 0.014 ㎛인 것으로 확인되었다.
화합물의 억제 활성은 래트의 1차 간세포에서 추가로 테스트하였다. Seglen(P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13:29-83)의 일반 방법인 콜라게나제 관류 기법에 의해 래트 간세포를 분리하였다. 넌클론(Nunclon) 6웰 배양 플레이트 상에서 10% 송아지 태아 혈청, NEAA(비필수 아미노산), 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신((100유닛/100ug)/㎖)을 포함하는 고농도 글루코스 DMEM(둘배코(Dulbeco)의 변형된 이글(Eagle) 배지)에서 4 내지 6 시간 동안 세포를 배양하였 다. 그 후 송아지 태아 혈청 없이 10 nM 인슐린 및 10 nM 덱사메타손을 함유한 DMEM 용액에서 간세포를 배양하였다. 배양 18 내지 20 시간 후 세포를 세척하고, 2.5 mM CaCl2 및 1% 젤라틴을 포함하는 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 중탄산염 완충액을 첨가하여 실험을 시작하였다. 테스트 화합물을 첨가하고, 5분 후 세포에 25 nM 글루카곤을 첨가하였다. 37℃, 95% O2/5% CO2에서 60분간 배양한 후에 크렙스-헨셀라이트 용액을 제거하고, 크렙스-헨셀라이트 용액의 글루코스 농도를 측정하였다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 상기에서 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스터를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 용도(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 유제, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소적 용도(예컨대, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여용(예컨대, 미세하게 분쇄된 분말 또는 액체 에어로졸), 흡입법(insufflation)에 의한 투여용(예컨대, 미세하게 분쇄된 분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 무균 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여를 위한 좌약)에 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 기술 분야에서 공지된 통상적인 약제학적 부형제를 사용하는 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구 용도로 의도된 조성 물은, 예컨대 1종 이상의 착색제, 감미제, 방향제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다. 일 양상에 있어서, 본 발명의 조성물은 경구 투약에 적합한 형태이다.
정제 제제에 대한 약학적 허용 부형제는, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알젠산 같은 과립화제 또는 붕해제; 전분과 같은 결합제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 활택제; 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 및 아스코르브산과 같은 항산화제를 포함한다. 정제 제제는 위장관 내에서 이들의 붕해 및 활성 성분의 후속 흡수를 조절하기 위해 또는 이들의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해, 어느 경우나, 본 기술 분야에서 공지된 통상적인 코팅제 및 방법을 사용하여 코팅하거나 또는 코팅하지 않을 수 있다.
경구 용도를 위한 조성물은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 활성 성분이 물 또는 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
수성 현탁액은, 1종 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검; 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스터의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸 렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스터의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스터의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 분산제 또는 습윤제와 더불어 미세하게 분말화된 활성 성분을 일반적으로 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 1종 이상의 보존제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트), 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 방향제 및/또는 감미제(예컨대, 슈크로스, 사카린 또는 아스파탐)도 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유) 또는 광유(에컨대, 액체 파라핀)에 활성 성분을 현탁시켜 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 또한 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜 등의 증점제를 포함할 수 있다. 전술한 바와 같은 감미제, 및 방향제는 맛이 좋은 경구용 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산 등의 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 전술한 것으로 예시될 수 있다. 감미제, 방향제 및 착색제와 같은 추가적인 부형제 역시 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 올 리브유 혹은 아라키스유 등의 식물유, 예컨대 액체 파라핀 등의 광유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는, 예컨대 아카시아 검 또는 트래거캔스 검 등의 천연 검, 대두 등의 천연 포스파티드, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스터 또는 부분 에스터(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스터와 에틸렌옥사이드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 슈크로스와 함께 제제화될 수 있으며, 또한 점활제(demulcent), 보존제, 방향제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
약학 조성물은 또한 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있으며, 이것은 전술한 1종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 용액 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미세하게 분쇄된 고체 또는 액적을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상적인 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 불소화 탄화수소류 또는 탄화수소류가 사용될 수 있으며, 에어로졸 장치는 활성 성분의 계량된 양을 분배하도록 통상적으로 배열된다.
제제에 대한 추가 정보는 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, Volume 5]의 25.2장에 기재되어 있다.
단일 제형을 제조하기 위한 1종 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료 대상 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여되기 위해 의도된 제제는 일반적으로, 예를 들어 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 더불어 0.5 ㎎ 내지 2 g의 활성 성분을 함유할 것이다. 투약 단위 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 함유할 것이다. 투여 경로 및 투약 요법에 대한 추가 정보는 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, Volume 5]의 25.3장을 참조하면 된다.
화학식 1의 화합물은 일반적으로 동물의 체표면적 1 ㎡ 당 5 내지 5000 ㎎의 범위 내의 단위 용량으로, 즉 대략 0.1 내지 100 ㎎/㎏으로 온혈 동물에 대해 투여될 것이며, 이것은 통상 치료적 유효량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 일반적으로 예를 들어 1 내지 250 ㎎의 활성 성분을 함유한다. 바람직하게는 1 내지 50 ㎎/㎏ 범위의 1일 투약량이 이용된다. 그러나 1일 투약량은 치료될 숙주, 특정 투여 경로 및 치료되는 질병의 심각성에 따라 달라질 것이다. 따라서, 최적 투여량은 특정 환자를 치료하고 있는 진료의가 결정할 수 있다.
본 명세서에 기재된 글라이코겐 포스포릴라제 활성의 억제는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 주제에 더하여 1종 이상의 다른 물질 및/또는 치료제의 사용을 더 포함할 수 있다. 이러한 병행 치료는 치료제의 개별 성분의 동시투여, 연속 투여 또는 별도 투여 방식으로 수행될 수 있다. 동시 치료는 단일 정제 또는 개별 정제로 이루어질 수 있다.
예를 들어, 제2형 당뇨병을 예방, 지연 혹은 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 이하의 1종 이상의 제제와 병용해서 투여될 수 있다:
1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
2) 설포닐우레아를 포함하는 인슐린 분비촉진제(예컨대, 글리벤클라미드, 글리피지드), 식이 글루코스 조절제(예컨대, 레파글리니드, 나테글리니드) 및 글루코키나제 활성제;
3) 인크레틴 작용을 향상시키는 제제(예컨대, 다이펩티딜 펩티다제 제4형 저해제, GLP-I 작용제)
4) PPAR감마 작용제를 포함하는 인슐린 민감제(예컨대, 피오글리타존 및 로시글리타존); 및 PPAR알파 및 감마 활성을 조합한 제제;
5) 간 글루코스 균형을 조절하는 제제(예컨대, 메트포민, 프럭토스 1, 6 비스포스파타제 저해제, 글라이코겐 신타제 키나제 저해제, 글루코키나제 활성제);
6) 장관으로부터의 글루코스 흡수를 저감시키도록 설계된 제제(예컨대, 아카보스);
7) 신장에 의한 글루코스의 재흡수를 방지하는 제제(SGLT 저해제);
8) 장기 고혈당증의 복합증을 치료하도록 설계된 제제(예컨대, 알도스 리덕타제 억제제);
9) 항비만 약물(예컨대, 시부트라민 및 오를리스타트);
10) 항고지혈증 약물, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제(스타틴, 예컨대 프라바스타틴); PPARα 작용제(피브레이트, 예컨대 젬피브로질); 담즙산 격리제(콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물 스타놀, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 그 유사체(나이아신 및 서방형 제제);
11) 항고혈압 약물, 예컨대 β차단제(예컨대, 아테놀올, 인데랄); ACE 억제제(예컨대, 리시노프릴); 칼슘 길항제(예컨대, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제(예컨대, 칸데사르탄), α길항제 및 이뇨 약물(예컨대, 푸로세미드, 벤즈티아지드);
12) 지혈 조절제, 예컨대 항트롬보틱, 피브린 분해 활성제 및 항혈소판 제제; 트롬빈 길항제; Xa 인자 억제제; VIIa 인자 억제제); 항혈소판 약물(예컨대. 아스피린, 클로피도그렐); 항혈액응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린;
13) 글루카곤의 작용을 상쇄시키는 제제; 및
14) 소염제, 예컨대 비스테로이드계 소염 약물(예컨대, 아스피린) 및 스테로이드계 소염 약물(예컨대, 코르티손).
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물의 치료 방법에 사용되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스터가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 의약으로서 사용되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스터가 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물의 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤형증, 심장 허혈증 및 비만을 치료하는 의약으로서 사용되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스터가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물의 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈증 및 비만을 치료하는 의약의 제조에 사용되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스터의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물의 제2형 당뇨병의 치료용 의약의 제조에 사용되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스터의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에게 화학식 1의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 상기 동물에서 글라이코겐 포스포릴라제 억제 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에게 화학식 1의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 상기 동물에서 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈증 및 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
이러한 본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에게 화학식 1의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 상기 동물에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
전술한 바와 같이, 특정 세포 증식 질환의 치료학적 또는 예방학적 치료법에 필요한 투여량은 치료할 숙주, 투여 경로 및 치료할 병세의 심각성에 따라 달라질 것이다. 단위 투여량의 범위는, 예를 들어 1 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 1 내지 50 ㎎/㎏으로 예상된다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 치료 의약에서의 그들의 용도 외에도, 신규 치료제 탐색의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서 세포 주기 활성 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화의 약리학적 도구로서 유용할 수도 있다.
전술한 기타 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조 특징에 있어서, 본 명세서에 기술된 본 발명의 화합물의 대안적이고 바람직한 구체예도 적용된다.
본 발명을 이하의 실시예에 의해 설명하며, 달리 언급되지 않는 한, 다음과 같이 정의된다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 주어지고; 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도 및 아르곤과 같은 불활성 기체의 대기하에 수행되었다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조되었고; 60℃까지의 욕조(bath) 온도로 감압(600 내지 4000 파스칼; 4.5 내지 30 mmHg) 하에 회전 증발기를 이용해서 용매의 증발이 수행되었다;
(iii) 크로마토그래피란 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 판 상에서 수행되었으며; 여기서 말하는 본드 엘루트(Bond Elut) 컬럼은 입자 크기가 40 미크론인 실리카를 10 g 또는 20 g 또는 50g 수용하는 컬럼을 의미하며, 실리카는 60 ㎖ 1회용 주사기에 수용되어 있고 다공성 디스크에 의해 지지되어 있으며, 바리안사(Varian: 미국 캘리포니아주의 하버시에 소재함)로부터 "Mega Bond Elut SI"라는 상표명으로 시판되고 있고; 여기서 말하는 바이오테이지(Biotage) 카트리지는 다이악스사(Dyax Corp.)(미국 버지니아주의 샬롯츠빌시 1500 아본 스트리트 익스텐디드에 소재함)의 분할사인 바이오테이지사(Biotage)에 의해 공급되는 KIP-SILTM 실리카(입자 크기 60 μ)를 32 내지 63 mM 함유하는 카트리지를 의미한다;
(iv) 일반적으로, 반응 경로는 TLC에 의해 추적하며, 반응 시간은 단지 예시를 위해 주어졌다;
(v) 수율은 단지 예시적으로 주어지며, 반드시 최적 공정 수행에 의해 얻어질 수 있는 것은 아니고; 만일 더 많은 물질이 필요한 경우에는 제법을 반복하였 다;
(vi) 주어진 NMR 데이터는 주 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이며, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 상대적인 백만분율(ppm)로 주어지며, 다른 언급이 없다면 용매로서 3중수소화 다이메틸 설폭사이드(DMSO-δ6)를 사용하여 300 ㎒에서 측정되었으며, 다른 용매(본문 중에 언급된 경우)는 중수소화 클로로폼 CDCl3를 포함한다;
(vii) 화학 기호는 그들의 일반적 의미를 가지며; SI 단위 및 기호가 사용되었다;
(viii) 감압은 파스칼(㎩) 단위의 절대 압력으로 주어지고; 상승된 압력은 바(bar) 단위의 게이지 압력으로 주어진다;
(ix) 용매 비는 부피:부피(v/v) 값으로 주어진다;
(x) 질량 스펙트럼(MS) 데이터는, HPLC 부품이 일반적으로 워터스 알리안스(Waters Alliance) HT(2790 & 2795) 장치를 구비하고 산성 용리액(예컨대, 물:아세토나이트릴의 50:50(v/v) 혼합물 내 1% 폼산 중의 물 0 - 95%/아세토나이트릴 5%의 구배를 이용하거나; 아세토나이트릴 대신에 메탄올을 갖춘 등가 용매계를 이용함), 또는 염기성 용리액(예컨대, 아세토나이트릴 혼합물 내 0.1% 880 암모니아 중 물 0 - 95%/아세토나이트릴 5%의 구배를 이용함)에 의해 용출하는 페몬에넥스 제미니(Phemonenex Gemini) C18 5㎛, 50×2 ㎜ 컬럼(또는 유사) 상에서 가동하는 LCMS 장치에서 생성하였고; 이때, MS 부품은 일반적으로 워터스 ZQ 스펙트로메터를 포함 하였다. 전자분무(ESI) 양 및 음 베이스 피크 강도용의 크로마토그램과, 220 내지 300 ㎚의 UV 토탈 흡수 크로마토그램이 생성되고, m/z에 대한 값이 부여된다; 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 기록되며, 다른 언급이 없다면 인용된 값은 (MH+)이다;
(xi) 이하의 약어가 사용될 수 있다:
RT: 체류시간;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
MeOH: 메탄올;
EtOH: 에탄올;
DCM: 다이클로로메탄;
HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸;
DIPEA: 다이-아이소프로필에틸아민;
EDCI(EDAC): 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드;
Et2O: 다이에틸에터;
THF: 테트라하이드로퓨란;
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드;
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트;
EDAC: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드;
TFA: 트라이플루오로아세트산;
DMTMM: 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드;
DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드;
NaHCO3: 중탄산나트륨;
NaHMDS: 나트륨 헥사메틸다이실라자이드;
mCPBA: 메타-클로로퍼벤조산;
DABCO: 다이아자-[2.2.2]바이사이클로-옥테인;
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피;
AcOH: 아세트산;
Boc: tert-부톡시카보네이트;
MeCN: 아세토나이트릴;
IPA: 아이소프로필 알코올;
DEA: 다이에틸아민;
TEA: 트라이에틸아민.
실시예 1: [((1R,2R)-2-{[(2- 클로로 -6H- 티에노[2,3-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 메톡시 ]아세트산
Figure 112007064594807-PCT00032
DCM(5 ㎖) 중의 tert-부틸 [((1R,2R)-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메톡시]아세테이트(중간체 5; 150 ㎎, 0.325 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)을 가하고, 이 반응물을 주위온도에서 2시간 교반하였다. 감압 하 증발 및 진공 중 건조에 의해 표제 화합물(100 ㎎, 76%)을 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00033
이하의 실시예는 적절한 tert-부틸 에스터(중간체 6)를 출발물질로서 이용해서 실시예 1의 방법에 의해 수행되었다.
실시예 2: [((1R,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[2,3-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 메톡시 ]아세트산
Figure 112007064594807-PCT00034
Figure 112007064594807-PCT00035
실시예 3: (2R/S)-[((1R,2R)-2-{[(2- 클로로 -6H- 티에노[2,3-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 메톡시 ]프로판산
Figure 112007064594807-PCT00036
DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 (2R/S)-[((1R,2S)-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메톡시]프로파노에이트(중간체 17; 410 ㎎, 0.98 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)을 가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 20시간 교반하였다. 감압 하 증발 및 진공 건조에 의해 표제 화합물(310 ㎎, 86%)을 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00037
이하의 실시예는 적절한 tert-부틸 에스터(중간체 18)를 이용해서 실시예 3의 방법에 의해 수행되었다.
실시예 4: (2R/S)-[((1R,2R)-2-{(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 메톡시 ]프로판산
Figure 112007064594807-PCT00038
Figure 112007064594807-PCT00039
실시예 5: 3-((1R,2R)-2-{[(2- 클로로 -6H- 티에노[2,3-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)프로판산
Figure 112007064594807-PCT00040
1,4-다이옥산:물(2 ㎖, 2:1) 중의 에틸 3-((1R,2R)-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)프로파노에이트(중간체 22; 150 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 수산화 나트륨 용액(540 ㎕, 2M 수용액, 1.08 mmol)을 가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 20시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 부분적으로 증발시키고(~0.5 부피까지), 잔사를 pH 2(2M HCl)로 산성화시 키고, 얻어진 석출물을 여과하고, 에터로 세척 후, 진공 중 건조시켜, 표제 화합물(120 ㎎, 86%)을 분말로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00041
실시예 6: 3-{(1R,2R)-2-[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5- 카보닐 )-아미노]-인단-1- 일메틸설파닐 }-프로피온산
Figure 112007064594807-PCT00042
3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일메틸설파닐}-프로피온산 메틸 에스터(중간체 30, 355 ㎎, 0.74 mmol)를 2M 수산화 나트륨 용액(1.84㎖, 3.68 mmol)으로 처리된 메탄올(5 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 증발시켜 메탄올을 제거하고, 2M HCl로 산성화시키고 나서, EtOAc(50 ㎖) 및 물(2×10 ㎖)로 세척하고 건조(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 진공 중 증발시켜, 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(336 ㎎, 97%).
Figure 112007064594807-PCT00043
실시예 7: 3-{(1R,2R)-2-[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5- 카보닐 )-아미노]-인단-1- 일메탄설포닐 }-프로피온산
Figure 112007064594807-PCT00044
3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일메틸설파닐}-프로피온산(실시예 6; 336 ㎎, 0.72 mmol)을 DCM(20 ㎖) 중에 용해시키고, 5℃까지 냉각시키고 나서 mCPBA(398 ㎎, 2.25 mmol)로 처리하였다. 5℃에서 1시간 교반 후, DMA(1 ㎖)를 첨가한 바, 투명한 용액을 제공하였고, 이어서, 감압 하 증발에 의해 DCM을 제거하였다. 얻어진 DMA 용액으로부터 역상 분취 HPLC(MeCN, 물, TFA)에 의해 표제 화합물을 단리하였다. 생성물 분획을 합하고 농축시킨 바, 고체 석출물이 생성되었고, 이것을 여과에 의해 회수하고, 물로 세척 후, 진공 하 건조시켜, 표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득하였다(177 ㎎, 49%).
Figure 112007064594807-PCT00045
실시예 8: ((1R,2R)-2-{(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-일)카보닐]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)아세트산
Figure 112007064594807-PCT00046
메틸 ((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)아세테이트(중간체 31; 581 ㎎, 1.4 mmol)를 MeOH(5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산 칼륨(500 ㎎)을 가하고, 이 현탁액을 60℃에서 19시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 나서 EtOAc(25 ㎖) 및 물(25 ㎖)을 가하였다. 유기상을 분리하고, 물(2×25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, 생성물을 진공 중 건조시켜, 표제 화합물(570 ㎎, 100%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00047
실시예 9 및 10: (3R)-3- 사이클로프로필 -2-{(1R,2R)-2-[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5- 카보닐 )-아미노]-인단-1-일}-프로피온산 및 (3S)-3-사 이클로 프로필-2-((1R,2R)-2-[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5- 카보닐 )-아미노]-인단-1-일}-프로피온산
Figure 112007064594807-PCT00048
카복실레이트(중간체 37; 222 ㎎, 0.48 mmol)에 대해서 알파 위치의 탄소 입체 형태에 있어서만 다른 산의 부분입체이성질체 혼합물을 이하의 조건 하에서 크로마토그래피를 실시하여 부분입체이성질체를 분리하였다:
컬럼: 머크(Merck) 50㎜ 10μm Kr60 실리카 번호 SAT001
용리액: 아이소-(헥산/HOAc 99.9/0.1)(CH2Cl2/MeOH/HOAc 100/2/0.1) 50/50
적절한 분획을 합하고 진공 중 증발시켜 제1용리 화합물(95 ㎎, 43%)과 제2용리 화합물(104 ㎎, 47%)을 고체로서 수득하였는 바, 그 중 한쪽은 (3R)-3-사이클로프로필-2-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-프로피온산이고, 다른 쪽은 (3S)-3-사이클로프로필-2-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-프로피온산이었다:
제1용리 화합물(실시예 9):
Figure 112007064594807-PCT00049
제2용리 화합물(실시예 10):
Figure 112007064594807-PCT00050
실시예 11 및 12: (2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-4- 메톡 시부탄산 및 (2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-4- 메톡시부탄산
Figure 112007064594807-PCT00051
다이메틸 ((1S,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)(2-메톡시에틸)말로네이트(중간체 42, 4.27 g, 7.92 mmol)를 THF(10 ㎖)에 용해시키고 나서 수소화 리튬(655 ㎎, 15.62 mmol) 및 물(5 ㎖)을 가하였다. 이 반응물을 150℃에서 50분간 마이크로파로 가열하고 나서 EtOAc(100 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 가하고, 2M HCl(10 ㎖)로 pH 1로 산성화시켰다. 이어서, 유기층을 분리하고, 염수(50 ㎖)로 세척하고 나서 스트리핑을 실시하여 갈색 발포체를 얻었다. 이 반응을 반복해서 행하고, 이 물질(5.4 g, 11.59 mmol)을 이하의 조건 하에 크로마토그래피를 실시하여 부분입체이성질체를 분리하였다:
컬럼: 10 ㎛ 머크 50㎜ 크로마실(Kromasil) Si 60-10 No. SAT0011
용리액: EtOAC/EtOH/TEA/HOAc 95/5/0.2/0.1
적절한 분획을 합하여, 증발시킨 후 각각의 부분입체이성질체를 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고, TFA(2 ㎖)로 산성화시키고 나서, 물(2×25 ㎖)로 세척하였다. 다음에, 생성물을 진공 중 건조시켜, 제1용리 화합물(1.756 ㎎, 33%)과 제2용리 화합물(2.012 g, 37%)을 고체로서 수득하였는 바, 그중 한쪽은 (2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-메톡시부탄산이고, 다른 한쪽은 (2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-메톡시부탄산이었다:
제1용리 화합물(실시예 11):
Figure 112007064594807-PCT00052
2용리 화합물(실시예 12):
Figure 112007064594807-PCT00053
실시예 13 및 14: (2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-4- 에톡시부탄산 및 (2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-4- 에톡시부탄산
Figure 112007064594807-PCT00054
다이메틸 ((1S,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)(2-에톡시에틸)말로네이트(중간체 45; 2.16 g, 3.91 mmol)를 THF(15 ㎖)에 용해시키고 나서, 수소화 리튬(655 ㎎, 15.62 mmol) 및 물(5 ㎖)을 가하였다. 이 반응물을 150℃에서 100분간 마이크로파로 가열하고 나서 EtOAc(100 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 가하고, 2M HCl(10 ㎖)로 pH 1로 산성화시켰다. 유기층을 분리시키고 나서, 염수(50 ㎖)로 세척하고 스트리핑해서 갈색 발포체를 수득하였다. 이 물질을 이하의 조건 하에 크로마토그래피를 실시하여 부분 입체이성질체를 분리하였다:
컬럼: 16㎛ 키로스 본드(Chirose Bond) C2 NCB(250㎜×4.6㎜) CT9014
용리액: 아이소-헥산/IPA/AcOH/DEA 35/65/0.2/0.1
적절한 분획을 합하고, 증발시키고 나서 각각의 부분입체이성질체를 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고, TFA(1.2 ㎖)로 산성화시키고 나서, 물(2×25 ㎖)로 세척하였다. 다음에, 생성물을 진공 중 건조시켜, 제1용리 화합물(975 ㎎, 56%)과 제2용리 화합물(620 ㎎, 36%)을 고체로서 수득하였는 바, 그중 한쪽은 (2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-에톡시부탄산이고, 다른 한쪽은 (2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-에톡시부탄산이었다.
제1용리 화합물(실시예 13):
Figure 112007064594807-PCT00055
제2용리 화합물(실시예 14):
Figure 112007064594807-PCT00056
실시예 15 및 16: (2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-5- 메톡시펜탄산 및 (2S)- 2-((1R,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-5- 메톡시펜탄산
Figure 112007064594807-PCT00057
상기 화합물은 중간체 46을 출발물질로서 이용해서 실시예 13 및 14와 마찬가지로 방법으로 제조하였다:
제1용리 화합물(실시예 15):
Figure 112007064594807-PCT00058
제2용리 화합물(실시예 16):
Figure 112007064594807-PCT00059
실시예 17 및 18: (3R)-3-{(1R,2R)-2-[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5- 카보닐 )-아미노]-인단-1-일}-5- 메톡시 - 펜탄산 및 (3S)-3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5- 카보닐 )-아미노]-인단-1-일}-5- 메톡시 - 펜탄산
Figure 112007064594807-PCT00060
3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-5-메톡시-펜탄산 메틸 에스터(중간체 52; 324 ㎎, 1.65 mmol)를 MeOH(10 ㎖)에 용해시키고, 2M 수산화 나트륨(1.65 ㎖, 3.28 mmol)으로 처리하였다. 주위 온도에서 24시간 교반 후, 이 혼합물을 감압 하에 증발시켜 메탄올을 제거하고, 물(20 ㎖)로 희석하고 나서, 2M HCl로 pH 4로 산성화시키고, EtOAc(2×20 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합해서, 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 검을 남겼다. 이것을 DCM에 용해시키고, 12g 실리카 컬럼에 적용하여, EtOAc-15AcOH/헥산 0-100%로 용리시켜 부분입체이성질체의 혼합물을 검(245 ㎎)으로서 수득하였다. 상기 부분입체이성질체를 이하의 조건 하에 크로마토그래피 방법으로 분리하였다:
컬럼: 머크 50㎜ 20㎛ 키랄팩 AD
용리액: MeCN/EtOH/HOAc 90/10/0.1
적절한 분획을 합하여, 증발시켜 제1용리 화합물(93 ㎎, 12%)과 제2용리 화합물(69 ㎎, 8.7%)을 고체로서 수득한 바, 한쪽은 (3R)-3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클 로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-5-메톡시-펜탄산이고 다른 한쪽은 (3S)-3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-5-메톡시-펜탄산이었다:
제1용리 화합물(실시예 17):
Figure 112007064594807-PCT00061
제2용리 화합물(실시예 18):
Figure 112007064594807-PCT00062
중간체 1: 2- 클로로 -6H- 티에노[2,3-b]피롤 -5- 카복실산
Figure 112007064594807-PCT00063
NaOH(15 ㎖, 2N 수용액)를 2-클로로-5-메톡시카보닐-6H-티에노[2,3-b]피롤(중간체 3, 777 ㎎, 3.6 mmol)의 MeOH(50 ㎖) 용액에 가하고, 이 혼합물을 환류하에 5시간 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 물(250 ㎖)을 가하고, 수상을 Et2O(2×50 ㎖)로 세척하고, HCl(2N)에 의해 pH 2로 산성화하고, EtOAc(3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합해서 물(2×50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(705 ㎎, 97%)을 연한 핑크색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00064
이하의 중간체는 2,3-다이클로로-5-메톡시카보닐-4H-티에노[3,2-b]피롤(중간체 4)을 에스터로서 이용해서 중간체 1의 방법에 의해 제조하였다:
중간체 2: 5- 카복시 -2,3- 다이클로로 -4H-티에노[3,2-b]피롤
Figure 112007064594807-PCT00065
1H NMR(CDCl3) δ: 7.0 (1H, s); MS m/z 234.
중간체 3: 2- 클로로 -5- 메톡시카보닐 -6H- 티에노[2,3-b]피롤
Figure 112007064594807-PCT00066
나트륨(659 ㎎, 28.7 mmol)을 건조 MeOH(20 ㎖)에 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하고 나서, -20℃까지 냉각하였다. 2-클로로티오펜-3-카복스알데하이드(Gronowitz et at, Tetrahedron Vol.32, 1976, p.1403; 1.17 g, 7.2 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트(3.3 g, 28.7 mmol)를 MeOH(10 ㎖) 용액으로서 가 하고, 이 반응물을 -20℃ 내지 10℃에서 16시간에 걸쳐 교반하였다. 이 반응물을 포화 염화암모늄 용액(300 ㎖)에 붓고 DCM(3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합해서 물(2×100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 자일렌(50 ㎖)에 재용해시키고, 환류하의 자일렌(150 ㎖)에 적가하고, 첨가 완료후에 더욱 30분간 환류하 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하여 황색 고체를 수득하였고, 이것을 재결정(25:75, EtOAC:아이소-헥산)하여 표제 화합물(1.06 g, 69%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00067
이하의 중간체는 4,5-다이클로로티오펜-2-카브알데하이드(DE 2814798 참조)를 알데하이드로서 이용해서 중간체 3의 방법에 의해 제조하였다:
중간체 4: 2,3- 다이클로로 -5- 메톡시카보닐 -4H- 티에노[3,2-b]피롤
Figure 112007064594807-PCT00068
Figure 112007064594807-PCT00069
중간체 5: tert -부틸 [((1R,2R)-2-{[(2- 클로로 -6H- 티에노[2,3-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 메톡시 ]아세테이트
Figure 112007064594807-PCT00070
HOBT(280 ㎎, 2.07 mmol), tert-부틸 {[(1R,2R)-2-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]메톡시}아세테이트(중간체 7; 575 ㎎, 2.07 mmol) 및 EDAC(496 ㎎, 2.6 mmol)를 DMA(5 ㎖) 중의 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산(중간체 1; 417 ㎎, 2.07 mmol)의 현탁액에 가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 20시간 교반하였다. 물(25 ㎖)을 가하고, 석출물을 여과하고, 물(2×20 ㎖)로 세척 후, 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 아이소-헥산:EtOAc, 1:1)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(150 ㎎, 16%)을 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00071
이하의 중간체는 tert-부틸 {[(1R,2R)-2-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]메톡시}아세테이트(중간체 7)를 아민으로서, 그리고 적절한 카복실산인 (2,3-다이클로로-6H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산(중간체 2)을 이용해서 중간체 5의 방법에 의해 제조하였다.
중간체 6: tert -부틸 [((1R,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 메톡시 ] 아세테 이트
Figure 112007064594807-PCT00072
Figure 112007064594807-PCT00073
중간체 7: tert -부틸 {[(1R,2R)-2-아미노-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 메톡시 } 아세테이트
Figure 112007064594807-PCT00074
THF(30 ㎖) 중의 tert-부틸 ({(1R,2R)-2-[({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일}메톡시)아세테이트(중간체 8; 3.5 g, 8.03 mmol)의 용액에 테트라-n-부틸 암모늄플루오라이드(8.8 ㎖, THF 중 1M, 8.8 mmol)를 가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 1시간 교반하였다. 염화암모늄 용액(25 ㎖, 포화 수용액)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2×25 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물(2.2 g, 100%)을 오일로서 수득하였다. MS m/z 278.
중간체 8: tert -부틸 ({(1R,2R)-2-[({[ tert -부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }카보닐)아미노]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일} 메톡시 )아세테이트
Figure 112007064594807-PCT00075
무수 DCM(20 ㎖) 중의 tert-부틸 ({(1R,2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일}메톡시)아세테이트(중간체 9; 2.8 g, 7.42 mmol) 및 2,6-루티딘(1.73 ㎖, 14.83 mmol)의 용액에 다이메틸 실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(2.6 ㎖, 11.1 mmol)를 가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 30 분간 교반하였다. 또, 염화암모늄 용액(20 ㎖, 포화 수용액)을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2×35 ㎖)로 추출하였다. 유기추출물을 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물(3.2 g, 100%)을 오일로서 수득하였다. MS m/z 458 (M+Na).
중간체 9: tert -부틸 ({(1R,2R)-2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노 ] -2,3-다이하이드로-1H- 인덴 -1-일} 메톡시 )아세테이트
Figure 112007064594807-PCT00076
DCM(35 ㎖) 중의 tert-부틸 [(1R,2R)-1-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]카바메이트(중간체 10; 2.63 g, 10.0 mmol)의 용액에 tert-부틸브로모아세테이트(2.0 ㎖, 12.5 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 수소 설페이트(850 ㎎, 2.5 mmol) 및 NaOH(9.6 ㎖, 50% w/v 수용성, 120.0 mmol)를 가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 3시간 교반하였다. 물(50 ㎖)을 가하고, 이 혼합물을 DCM(2×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기추출물을 물(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 (SiO2, 아이소-헥산:EtOAc, 3:1)에 의한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(350 ㎎, 93%)을 오일로서 수득하였다. MS m/z 400 (M+Na).
중간체 10: tert -부틸 [(1R,2R)-1-( 하이드록시메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-2-일] 카바메이트
Figure 112007064594807-PCT00077
테트라부틸암모늄 플루오라이드(10.0 ㎖, THF 중 2.0M, 20.0 mmol)를 THF(50 ㎖) 중의 tert-부틸 [(1R,2R)-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]카바메이트(중간체 11; 4.1 g, 10.9 mmol)의 용액에 가하고, 주위 온도에서 4시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖) 중에 용해시키고, 물(2×50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하 휘발성 물질을 제거하였다. 조 잔사를 분체화하고(4:1, 아이소-헥산:에틸 아세테이트), 여과, 건조시켜, 표제 화합물(1.5 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00078
중간체 11: tert -부틸 [(1R,2R)-1-({[ tert -부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }메틸)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -2-일] 카바메이트
Figure 112007064594807-PCT00079
(1R,2R)-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]아민(중간체 12; 3.1 g, 11.2 mmol) 및 트라이에틸아민(3.1 ㎖, 22.4 mmol)을 DCM(40 ㎖)에 용해시켰다. DCM(10 ㎖) 중의 다이-tert-부틸 다이카보네이트(2.9 g, 13.4 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 24시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(75 ㎖) 중에 용해시키고, 물(2×50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)에 의해 세척하고 나서, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하 휘발성 물질을 제거하였다. 조 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(16:1, 아이소-헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.2 g, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00080
중간체 12: [(1R,2R)-1-({[ tert -부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 } 메틸 )-2,3-다이하이드로-1H- 인덴 -2-일]아민
Figure 112007064594807-PCT00081
(1S,2S)-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트(중간체 13; 7.2g, 20.2 mmol)를 DMA(50 ㎖)에 용해시키고, 나트륨 아자이드(3.94 g, 60.6 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 7시간 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)에 붓고, 물(6×75 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 탄소 상 팔라듐(500 ㎎, 10% w/w)을 가하고, 이 혼합물을 수소 분위기 하에서 6시간 교반하였다. 셀라이트를 통한 여과에 이어서, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(5.2 g, 93%)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00082
중간체 13: (1S,2S)-1-({[ tert -부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 } 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -2-일 메탄설포네이트
Figure 112007064594807-PCT00083
(1S,2S)-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)인단-2-올(중간체 14; 6.3 g, 22.65 mmol) 및 트라이에틸아민(4.7 ㎖, 34.0 mmol)을 DCM(90 ㎖) 중에 5℃에서 용해시켰다. DCM(10 ㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(2.86 g, 24.9 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖) 중에 용해시키고, 물(2×50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고 나서, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하 휘발성 물질을 제거하였다. 조 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(6:1, 아이소-헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(7.2 g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00084
중간체 14: (1S,2S)-1-({[ tert -부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 } 메틸 )인단-2-올
Figure 112007064594807-PCT00085
(1S,2S)-1-(하이드록시메틸)인단-2-올(중간체 15; 9.0 g, 54.8 mmol) 및 이미다졸(4.5 g, 65.8 mmol)을 DCM(75 ㎖) 중에 10℃에서 용해하였다. DCM(25 ㎖) 중의 tert-부틸다이메틸클로로실란(9.1 g, 60.3 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도까지 가온하고, 2시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 용해시키고, 물(2×50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척시키고 나서, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하 휘발성 물질을 제거하였다. 조 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(16:1, 아이소-헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(9.5 g, 62%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00086
중간체 15: (1S,2S)-1-( 하이드록시메틸 )인단-2-올
Figure 112007064594807-PCT00087
메틸 (1R,2S)-2-하이드록시인단-1-카복실레이트(중간체 16; 10.56 g, 55.0 mmol)를 0℃, 질소분위기하에 건조 THF(100 ㎖) 중에 용해시켰다. LiBH4(55.0 ㎖, THF 중 2.0M, 110.0 mmol)를 가하고, 이 반응물을 0 내지 5℃에서 0.5시간 교반하고 나서, 실온까지 가온하고, 더욱 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하고, 유기상을 물(2×50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 감압 하 증발에 의해 제거하여, 표제 화합물(9.1g, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00088
중간체 16: 메틸 (1R,2S)-2- 하이드록시인단 -1- 카복실레이트
Figure 112007064594807-PCT00089
(문헌[Didier, E et al, Tetrahedron 47(27), 4941-4958, 1991] 참조)
탈이온수(20 ℓ)를 34℃까지 가온하고, 베이커스 효모(3 ㎏)를 가하고, 이 혼합물을 0.5시간 교반하였다. 메틸 2-옥소인단-1-카복실레이트(40g, 0.21 mmol)를 가하고, 얻어진 현탁액을 3일간 교반하고, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 수성 여과액을 에틸 아세테이트(4×2.5ℓ)로 추출하고, 유기추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과 후, 감압 하 휘발성 물질을 제거하였다. 조 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(4:1 아이소-헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제시키고, 용매를 증발시켜, 얻어진 고체를 아이소-헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 표제 화합물(10.8 g, 27%)을 무색 침상으로서 수득하였다. Mp = 72.5-73.5℃(lit = 73.2℃); [∝]D = +48.7°(C=1.0, CHCl3)(lit = +48.3°)
Figure 112007064594807-PCT00090
중간체 17: tert -부틸 (2R/S)-[((1R,2R)-2-{[(2- 클로로 -6H- 티에노[2,3-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 메톡시 ] 프로파노에이트
Figure 112007064594807-PCT00091
HOBT(185 ㎎, 1.37 mmol), tert-부틸 (2R/S)-{[(1R,2R)-2-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]메톡시}프로파노에이트(중간체 19; 400 ㎎, 1.37 mmol) 및 EDAC(328 ㎎, 1.71 mmol)를 DMA(5 ㎖) 중의 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복 실산(중간체 1; 276 ㎎, 1.37 mmol)의 현탁액에 가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 20시간 교반하였다. 물(25 ㎖)을 가하고, 석출물을 여과하고, 물(2×20 ㎖)로 세척 후 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 아이소-헥산:EtOAc, 2:1)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(410 ㎎, 63%)을 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00092
이하의 중간체는 tert-부틸 (2R/S)-{[(1R,2R)-2-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]메톡시}프로파노에이트(중간체 19)를 아민으로서 그리고 적절한 카복실산인 (2,3-다이클로로-6H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산(중간체 2)을 이용해서 중간체 17의 방법에 의해 제조하였다.
중간체 18: tert -부틸 (2R/S)-[((1R,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에 노[ 3,2-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 메톡시 ]프로파노에이트
Figure 112007064594807-PCT00093
Figure 112007064594807-PCT00094
중간체 19: tert -부틸 (2R/S)-{[(1R,2R)-2-아미노-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-1-일] 메톡시 ] 프로파노에이트
Figure 112007064594807-PCT00095
THF(50 ㎖) 중의 tert-부틸 (2R/S)-({(1R,2R)-2-[({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일}메톡시)프로파노에이트(중간체 20; 3.1 g, 7.0 mmol)의 용액에 테트라부틸 암모늄플루오라이드(9.0 ㎖, THF 중 1M, 9.0 mmol)를 가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 4시간 교반하였다. 포화 수용액 염화암모늄 용액(25 ㎖)을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2×25 ㎖)로 추출하였다. 유기추출물을 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물(1.6 g, 80%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00096
중간체 20: tert -부틸 (2R/S)-({(1R,2R)-2-[({[ tert -부틸( 다이메틸 )실릴] 옥 시 } 카보닐 )아미노]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일} 메톡시 ) 프로파노에이트
Figure 112007064594807-PCT00097
무수 DCM(25 ㎖) 중의 tert-부틸 (2R/S)-({(1R,2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일}메톡시)프로파노에이트(중간체 21; 2.75 g, 7.02 mmol) 및 2,6-루티딘(1.6 ㎖, 14.0 mmol)의 용액에 tert-부틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(2.4 ㎖, 10.54 mmol)를 가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 30분 교반하였다. 포화 수용액 염화암모늄 용액(20 ㎖)을 가하고, 얻어진 혼합물을 EtOAc(2×35 ㎖)로 추출하였다. 유기추출물을 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물(3.2 g, 100%)을 오일로서 수득하였다. MS m/z 472 (M+Na).
중간체 21: tert -부틸 (2R/S)-({(1R,2R)-2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일} 메톡시 ) 프로파노에이트
Figure 112007064594807-PCT00098
DCM(30 ㎖) 중의 tert-부틸 [(1R,2R)-1-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]카바메이트(중간체 10: 2.63 g, 10.0 mmol)의 용액에 tert-부틸-(2R/S)-브로모프로피오네이트(2.6 g, 12.5 mmol), 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(850 ㎎, 2.5 mmol) 및 수산화 나트륨(9.6 ㎖, 50% w/v 수용액, 120.0 mmol)을 가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 3시간 교반하였다. 물(50 ㎖)을 가하고, 이 혼합물을 DCM(2×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기추출물을 물(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 (SiO2, 아이소-헥산:EtOAc, 3:1)에 의한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 64%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00099
중간체 22: 에틸 3-((1R,2R)-2-{[(2- 클로로 -6H- 티에노[2,3-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 프로파노에이트
Figure 112007064594807-PCT00100
DMSO(8 ㎖) 및 물(300 ㎕) 중의 다이에틸 [((1R,2R)-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메틸]말로네이트(중간체 23; 500 ㎎, 1.02 mmol)의 용액에 염화 나트륨(230 ㎎, 4.09 mmol)을 가하고, 이 반응물을 160℃에서 20시간 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 아이소-헥산:EtOAc, 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(150 ㎎, 35%)을 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00101
중간체 23: 다이에틸 [((1R,2R)-2-{[(2- 클로로 -6H- 티에노[2,3-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 메틸 ] 말로네이트
Figure 112007064594807-PCT00102
-78℃의 무수 THF(15 ㎖) 중의 다이에틸 말로네이트(1.12 g, 7.0 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(7 ㎖, THF 중 1M, 7.0 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 10℃까지 가온하고, 무수 THF(15 ㎖) 중의 ((1R,2R)-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메틸 메탄설포네이트(중간체 24; 850 ㎎, 2.0 mmol)의 용액을 가하고, 이 반응물을 65℃에서 20시간 교반하였다. 포화 수용액 염화암모늄 용액(30 ㎖)을 가하고, 얻어진 혼합물을 EtOAc(2×30 ㎖)로 추출하였다. 유기추출물을 물(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과 후, 감압 하 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 아이소-헥산:EtOAc, 2:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(500 ㎎, 51%)을 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00103
중간체 24: ((1R,2R)-2-{[(2- 클로로 -6H- 티에노[2,3-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 메틸 메탄설포네이트
Figure 112007064594807-PCT00104
2-클로로-N-[(1R,2R)-1-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복스아마이드(중간체 26: 347 ㎎, 1.0 mmol) 및 트라이 에틸아민(350 ㎕, 2.5 mmol)을 THF(10 ㎖) 중에 용해시켰다. THF(5 ㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(126 ㎎, 1.1 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 24시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖) 중에 용해시키고, 물(2×10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고 나서, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물(370 g, 87%)을 담갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00105
중간체 25: ((1R,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노 -[3,2-b]피롤-5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 메틸 메탄설포네이트
Figure 112007064594807-PCT00106
2,3-다이클로로-N-[(1R,2R)-1-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복스아마이드(실시예 27; 1.2 g, 3.15 mmol) 및 트라이에틸아민(658 ㎕, 4.73 mmol)을 THF(20 ㎖) 중에 용해시켰다. THF(5 ㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(397 ㎎, 3.47 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이 트(50 ㎖) 중에 용해시키고, 물(2×10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고 나서, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물(1.45 g, 100%)을 담갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00107
중간체 26: 2- 클로로 -N-[(1R,2R)-1-( 하이드록시메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -2-일]-6H- 티에노[2,3-b]피롤 -5- 카복스아마이드
Figure 112007064594807-PCT00108
N-[(1R,2R)-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복스아마이드(중간체 28; 320 ㎎, 0.7 mmol)를 THF(10 ㎖) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(5 ㎖, THF 중 1M, 5.0 mmol)를 가하고 이 혼합물을 주위 온도에서 4시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(15 ㎖) 중에 용해시키고, 물(2×5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하고 나서, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔사를 결정화하여(에틸 아세테이트:아이소-헥산, 1:1) 표제 화합물(160 ㎎, 66%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00109
중간체 27: 2,3- 다이클로로 -N-[(1R,2R)-1-( 하이드록시메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -2-일]-4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5- 카복스아마이드
Figure 112007064594807-PCT00110
N-[(1R,2R)-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]-2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복스아마이드(중간체 29; 286㎎, 0.56 mmol)를 THF(5 ㎖) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2 ㎖, THF 중 1M, 2.0 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(15 ㎖) 중에 용해시키고, 물(2×5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하고 나서, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔사를 결정화하여(에틸 아세테이트) 표제 화합물(120 ㎎, 57%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00111
중간체 28: N-[(1R,2R)-1-({[ tert -부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 } 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -2-일]-2- 클로로 -6H- 티에노 -[2,3-b]피롤-5- 카복스아마이드
Figure 112007064594807-PCT00112
[(1R,2R)-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]아민(중간체 12; 277 ㎎, 1.0 mmol), 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산(중간체 1; 201 ㎎, 1.0 mmol) 및 DIPEA(174 ㎕, 1.0 mmol)를 DCM(10 ㎖) 중에 용해시켰다. HOBT(135 ㎎, 1 mmol) 및 EDCI(240 ㎎, 1.25 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖) 중에 용해시키고, 물(2×10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고 나서, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(6:1 아이소-헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(320 ㎎, 70%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00113
중간체 29: N-[(1R,2R)-1-({[ tert -부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 } 메틸 )-2,3-다 이하이 드로-1H- 인덴 -2-일]-2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5- 카복스아마이드
Figure 112007064594807-PCT00114
[(1R,2R)-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]아민(중간체 12; 277.0 ㎎, 1.0 mmol), 2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산(중간체 2; 236 ㎎, 1.0 mmol) 및 DIPEA(174 ㎕, 1.0 mmol)를 DCM(10 ㎖) 중에 용해시켰다. HOBT(135 ㎎, 1 mmol) 및 EDCI(240 ㎎, 1.25 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖) 중에 용해시키고, 물(2×10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)를 세척하고 나서, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(6:1, 아이소-헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물(286 ㎎, 56%)을 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00115
중간체 30: 3-((1R,2R)-2-[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-카보닐)-아미노]-인단-1- 일메틸설파닐 }-프로피온산 메틸 에스터
Figure 112007064594807-PCT00116
메틸 3-머캅토프로피오네이트(664 ㎕, 6 mmol)를 THF(15 ㎖) 중에 용해시키고, 얼음/물로 5℃까지 냉각하였다. NaHMDS(6 ㎖, THF 중 1M 용액)의 용액을 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 적가하고, 5℃에서 30분간 교반한 후, THF(5 ㎖) 중의 메탄설폰산(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일메틸 에스터(중간체 25; 916 ㎎, 2mmol)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 하룻밤 교반하였다. 이어서, 포화 암모늄 클로라이드(50 ㎖)를 가하고, 이 혼합물을 DCM(2×50 ㎖)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜, 갈색 오일을 얻었고, 이것을 실리카겔(40 g, EtOAc/헥산 구배 0-30%) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 정치시 결정화된 투명한 무색 오일으로서 표제 화합물을 수득하였다(770 ㎎, 80%).
Figure 112007064594807-PCT00117
중간체 31: 메틸 ((1R,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)아세테이트
Figure 112007064594807-PCT00118
2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산(중간체 2, 463 ㎎, 2.0 mmol), 메틸[(1R,2R)-2-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]아세테이트 하이드로클로라이드염(중간체 32, 500 ㎎, 2.1 mmol), 트라이에틸아민(0.63 ㎖, 4.5 mmol) 및 HOBT(307 ㎎, 2.3 mmol)를 DMF(20 ㎖) 중에 용해시켰다. EDAC(436 ㎎, 2.3 mmol)를 가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 19시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 EtOAc(15 ㎖)에 용해시켰다. 유기상을 물(3×15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척하고 나서, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(SiO2, 1:5 EtOAc:헥산 내지 3:2 EtOAc:헥산 구배)를 실시하여 표제 화합물(783 ㎎, 94%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00119
중간체 32: 메틸 [(1R,2R)-2-아미노-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 아세테이트 하이드로클로라이드
Figure 112007064594807-PCT00120
메틸 {(1R,2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일}아세테이트(중간체 33; 4.09 g, 13 mmol)를 DCM(20 ㎖) 중에 용해시키고, HCl(20 ㎖, 다이옥산 중 4M)로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 교반하였다. 다음에, 휘발성 물질을 감압 하 증발에 의해 제거하였다. 얻어진 백색 고체를 에터(70 ㎖)와 함께 교반하고, 여과에 의해 회수하여 표제 화합물(2.96 g, 91%)을 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00121
중간체 33: 메틸 {(1R,2R)-2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-2,3- 다이하 이드로-1H- 인덴 -1-일}아세테이트
Figure 112007064594807-PCT00122
물 4방울을 함유하는 DMSO(8 ㎖) 중의 다이메틸 {(1R,2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일}말로네이트(중간체 34; 630 ㎎, 1.73 mmol)에 염화 나트륨(405 ㎎, 6.93 mmol)을 가하고, 이 반응물을 160℃에서 46시간 가열하였다. 용매를 제네박 EZ-2 원심 증발기(Genevac EZ-2 centrifugal evaporator) 상에서 제거하고, 잔사를 물(25 ㎖) 및 EtOAc(25 ㎖)에 주입하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 1:2)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(360 ㎎, 68%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00123
중간체 34: 다이메틸 {(1R,2R)-2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-2,3- 다이하이 드로 -1H- 인덴 -1-일} 말로네이트
Figure 112007064594807-PCT00124
NaHMDS(6 ㎖, THF 중 1M, 6.00 mmol)를 THF(24 ㎖) 중의 (1S,2S)-1-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트(중간체 35, 1.79 g, 5.46 mmol)의 교반 용액에 내부 온도를 < 20℃로 유지하면서 가하였다. 30분 후, 다이메틸 말로네이트(0.69 ㎖, 6.00 mmol)를 가하고 나서 NaHMDS(6 ㎖, THF 중 1M, 6.00 mmol)를 가하고, 이 반응물을 50℃에서 18.5시간 가열하였다. 이 반응물을 냉각(실온)하고, 포화 수용액 염화암모늄 용액(50 ㎖) 및 Et2O(50 ㎖)로 반응중지시키고, 수층을 Et2O(50 ㎖)로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과 후, 진공 중 휘발성 물질을 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(SiO2, 용리액 구배: 1:3 내지 1:1 EtOAc:헥산)에 의해 표제 화합물(630 ㎎, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00125
중간체 35: (1S,2S)-1-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-2-일 메탄설포네이트
Figure 112007064594807-PCT00126
메실 클로라이드(2.24 ㎖, 30.03 mmol)를 DCM(100 ㎖) 중의 tert-부틸 [(1S,2S)-2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일]카바메이트(중간체 36, 6.80 g, 27.3 mmol) 및 트라이에틸아민(4.01 ㎖, 30.03 mmol)의 냉각(0℃) 용액에 가하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응은 포화 수성 중탄산 나트륨(100 ㎖)에 의해 중지시키고, 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과 후, 진공 중 휘발성 물질을 제거하였다. 조 생성물을 가온 Et2O(40 ㎖)와 함께 분체화하여, 냉각 후 여과하여, 표제 화합물(8.11 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00127
중간체 36: tert -부틸 [(1S,2S)-2- 하이드록시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 카바메이트
Figure 112007064594807-PCT00128
(1S,2S(+)-트랜스-1-아미노-2-인단올(CAS 등록번호 163061-74-3, 5.00 g, 33.55 mmol)에 THF(100 ㎖)에 이어서, 1M 수산화 나트륨(수용액)을 가하였다. 다음 에, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(7.30 g, 33.55 mmol)를 가하고, 16시간 교반하였다. THF를 진공 중 제거하고, 나머지 수층을 시트르산(5% w/v 수용액)으로 pH 2로 산성화시키고, EtOAc(150 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과 후, 진공 중 휘발성 물질을 제거하였다. 조 고형물을 고온 Et2O:헥산(1:1, 40 ㎖)과 함께 분체화하고, 이 현탁액을 냉각 후 여과시켜 표제 화합물(6.80 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00129
중간체 37: 3- 사이클로프로필 -2-{(1R,2R)-2-[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5- 카보닐 )-아미노]-인단-1-일}-프로피온산
Figure 112007064594807-PCT00130
3-사이클로프로필-2-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-프로피온산 메틸 에스터(중간체 38; 283 ㎎, 0.59 mmol)를 MeOH/THF(30 ㎖)에 용해시키고 나서, 2M NaOH(2.97 ㎖, 5.93 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 140℃에서 5분간 마이크로파로 가열하고 나서, EtOAc(30 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 가하고 2M HCl(5 ㎖)로 pH 1로 산성화시켰다. 유기층을 분리하고 나서 염수(50 ㎖)로 세척하고, 스트리핑하여, 표제 화합물(257 ㎎, 93%)을 크림색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00131
중간체 38: 3- 사이클로프로필 -2-{(1R,2R)-2-[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5- 카보닐 )-아미노]-인단-1-일}-프로피온산 메틸 에스터
Figure 112007064594807-PCT00132
2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산(중간체 2; 189 ㎎, 0.80 mmol), 2-((1R,2R)-2-아미노-인단-1-일)-3-사이클로프로필-프로피온산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(중간체 39; 250 ㎎, 0.84 mmol), 트라이에틸아민(1.53 ㎖, 11.0 mmol) 및 HOBT(125 ㎎, 0.93 mmol)를 DMF(15 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, EDAC(178 ㎎, 0.93 mmol)를 가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 19시간 교반하였다. 다음에, 물(15 ㎖)을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2×30 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 합하고 물(2×30 ㎖), 2M HCl(30 ㎖) 및 포화 수성 중탄산 나트륨(30 ㎖)으로 세척하고 나서, 용매를 진공 중 제거하여 표제 화합물(336 ㎎, 88%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00133
중간체 39: 2-((1R,2R)-2-아미노-인단-1-일)-3- 사이클로프로필 -프로피온산 메틸 에스터 하이드로클로라이드
Figure 112007064594807-PCT00134
상기 화합물은 중간체 40을 출발물질로서 이용해서 마찬가지 방법으로 제조하고, 중간체 32를 합성하는 데 이용하였다:
Figure 112007064594807-PCT00135
중간체 40: 2-((1R,2R)-2- tert - 부톡시카보닐아미노 -인단-1-일)-3- 사이클로프로필 -프로피온산 메틸 에스터
Figure 112007064594807-PCT00136
상기 화합물은 중간체 41을 출발물질로서 이용해서 마찬가지 방법으로 제조하고, 이것을 중간체 33을 합성하는 데 이용하였다.
Figure 112007064594807-PCT00137
중간체 41: 2-((1R,2R)-2- tert - 부톡시카보닐아미노 -인단-1-일)-3- 사이 클로프로필-프로피온산 메틸 에스터; 아세트산 메틸 에스터와의 컴파운드
Figure 112007064594807-PCT00138
NaHMDS(10.5 ㎖, THF 중 1M, 10.5 mmol)를 DMA(50 ㎖) 중의 다이메틸 {(1R,2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일}말로네이트(중간체 34; 3.82 g, 10.5 mmol)의 교반용액에 가하고, 이 용액을 30분간 교반하였다. 사이클로프로필메틸 브로마이드(1.1 ㎖, 11.6 mmol)를 가하고, 이어서, 요오드화 칼륨(1.9 g, 11.6 mmol)을 가한 후 100℃에서 2시간 가열하였다. 물(50 ㎖)을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2×100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 합하여 물(3×100 ㎖), 이어서 염수 2M(100 ㎖)로 세척하고 나서, 건조(MgSO4), 여과 후, 진공 중 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(SiO2, 용리액 구배: 0% 내지 25% EtOAc:헥산)에 의해 표제 화합물(2.53 g, 58%)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00139
중간체 42: 다이메틸 ((1S,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)(2- 메톡시에틸 )말 로네이트
Figure 112007064594807-PCT00140
2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산(중간체 2, 4.25 g, 18.0 mmol), 다이메틸 [(1S,2R)-2-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일](2-메톡시에틸)말로네이트 하이드로클로라이드(중간체 43, 4.25 g, 18.0 mmol), 트라이에틸아민(3.765 ㎖, 27.0 mmol) 및 HOBT(2.435 g, 18 mmol)를 DMA(50 ㎖)에 용해시켰다. EDAC(3.80g, 19.8 mmol)를 가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 19 시간 교반하였다. 이어서, 물(50 ㎖)을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2×100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 물(2×100 ㎖), 2M HCl(100 ㎖), 포화 수성 중탄산 나트륨(100 ㎖)으로 세척하고 나서, 용매를 진공 중 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(SiO2, 0:1 EtOAc:헥산 내지 1:1 EtOAc:헥산 구배)를 행하여 표제 화합물(5.071 g, 52%)을 고체로서 수득하였다. MS m/z 423.
중간체 43: 다이메틸 [(1S,2R)-2-아미노-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일](2- 메톡시에틸 ) 말로네이트 하이드로클로라이드
Figure 112007064594807-PCT00141
다이메틸 {(1S,2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일}(2-메톡시에틸)말로네이트(중간체 44, 1.64 g, 3.89 mmol)를 HCl(40 ㎖, 다이옥산 중 4M)로 처리하고 주위 온도에서 2시간 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하 증발에 의해 제거하고, 생성물을 진공 하 더욱 건조시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(1.435 g, 100%).
Figure 112007064594807-PCT00142
중간체 44: 다이메틸 {(1S,2R)-2[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일}(2- 메톡시에틸 ) 말로네이트
Figure 112007064594807-PCT00143
NaHMDS(10.08 ㎖, THF 중 1M, 10.08 mmol)를 THF(30 ㎖) 중의 (1S,2S)-1-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트(중간체 35, 3 g, 9.16 mmol)의 교반 용액에 내부 온도를 <5℃로 유지하면서 가하였다. 30분 후, 다이메틸 (2-메톡시에틸)말로네이트(참조: CA. 869089-20-3; 1.745 g, 9.16 mmol)를 가하고 나서 NaHMDS(5 ㎖, THF 중 1M, 5.00 mmol)를 가하고, 이 반응물을 실온에서 가온하고, 18.5시간 교반하였다. 이 반응은 포화 수용액 염화암모늄 용액(50 ㎖) 및 Et2O(50 ㎖)로 중지시키고, 수층을 Et2O(50 ㎖)로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과후, 진공 중 휘발성 물질을 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(SiO2, 용리액 구배: 0% 내지 30% EtOAc:헥산)에 의해 표제 화합물(1.64 g, 43%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS m/z 444 [M+Na].
중간체 45: 다이메틸((1S,2R)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)(2- 에톡시에틸 )말 로네이트
Figure 112007064594807-PCT00144
2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산(중간체 2; 1.18 g, 5.0 mmol), 다이메틸 [(1S,2R)-2-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일](2-에톡시에틸)말로네이트 하이드로클로라이드(중간체 47; 1.86 g, 5.0 mmol), 트라이에틸아민(1.53 ㎖, 11.0 mmol) 및 HOBT(742 ㎎, 5.5 mmol)을 DMF(50 ㎖)에 용해시켰다. EDAC(1.10 g, 5.5 mmol)를 가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 19시간 교반하였다. 물(50 ㎖)을 가하고 나서, 이 혼합물을 EtOAc(2×100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 합하여 물(2×100 ㎖), 2M HCl(100 ㎖) 및 포화 수성 중탄산 나트륨(100 ㎖)으로 세척 후, 용매를 진공 중 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(SiO2, DCM 내지 1:4 EtOAc:DCM 구배)에 의해 표제 화합물(2.22 g, 80%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00145
중간체 46: 다이메틸 ((1S,2)-2-{[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[3,2-b]피롤 -5-일) 카보닐 ]아미노}-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)(3- 메톡시프로필 )말로네이트
Figure 112007064594807-PCT00146
상기 화합물은 중간체 48를 출발물질로서 이용해서 중간체 45와 마찬가지 방법으로 제조하였다.
Figure 112007064594807-PCT00147
중간체 47: 다이메틸 [(1S,2R)-2-아미노-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일](2- 에톡시에틸 ) 말로네이트 하이드로클로라이드
Figure 112007064594807-PCT00148
다이메틸 {(1S,2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일}(2-에톡시에틸)말로네이트(중간체 49; 2.30 g, 5.28 mmol)를 DCM/MeOH(40 ㎖) 중에 용해시키고, HCl(20 ㎖, 다이옥산 중 4M)로 처리하고 나서, 주위 온도에서 1시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하 증발에 의해 제거하였다. 얻어진 검을 클로로폼(60 ㎖)과, 이어서 에터(60 ㎖)와 공비혼합하여 표제 화합물(1.87 g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00149
중간체 48: 다이메틸 [(1S,2R)-2-아미노-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일](3- 메톡시프로필 ) 말로네이트 하이드로클로라이드
Figure 112007064594807-PCT00150
상기 화합물은 중간체 50을 출발 물질로서 이용해서 중간체 47과 마찬가지 방법으로 제조하였다.
Figure 112007064594807-PCT00151
중간체 49: 다이메틸 {(1S,2R)-2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일}(2- 에톡시에틸 ) 말로네이트
Figure 112007064594807-PCT00152
NaHMDS(12.2 ㎖, THF 중 1M, 12.2 mmol)를 THF(70 ㎖) 중의 (1S,2S)-1-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설포네이트(중간체 35; 4.00 g, 12.2 mmol)의 교반 용액에 내부 온도를 <0 내지 5℃로 유지하면서 가하였다. 냉각조를 제거하고, 이 용액을 30분간 교반하였다(온도는 이제 12℃). 다음에, 반응물을 0℃로 냉각하고, 이어서 다이메틸 (2-에톡시에틸)말로네이트(CA. 163669-25-8)(2.70 g, 13.5 mmol)를 가하고 나서 내부 온도를 <0-3℃로 유지하면서 NaHMDS(6.12 ㎖, THF 중 1M, 6.12 mmol)를 가하였다. 온도를 5분간 유지하고 냉각조를 제거하고, 18시간 교반하였다. 이 반응은 1M 시트르산(100 ㎖) 및 EtOAc(200 ㎖)에 의해 중지시켰다. 분리된 유기 추출물을 물(100 ㎖), 이어서 포화 수성 중탄산 나트륨(100 ㎖)으로 세척하고 나서, 건조(MgSO4)시키고, 여과 후 진공 중 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(SiO2, 용리액 구배: 0% 내지 30% EtOAc:헥산)에 의해 표제 화합물(2.32 g, 44%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00153
중간체 50: 다이메틸 {(1S,2R)-2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일}(3- 메톡시프로필 ) 말로네이트
Figure 112007064594807-PCT00154
상기 화합물은 중간체 51 및 중간체 35를 출발물질로서 이용해서 중간체 49와 마찬가지 방법으로 제조하였다.
Figure 112007064594807-PCT00155
중간체 51: 다이메틸 (3- 메톡시프로필 ) 말로네이트
Figure 112007064594807-PCT00156
빙욕 중에서 냉각된 DMF(100 ㎖) 중의 NaH(광유 중의 60% 분산액, 2.44 g, 61 mmol)의 교반 현탁액에 다이메틸말로네이트(6.34 ㎖, 56 mmol)를 주의해서 가하 였다. 얻어진 반응물을 빙욕에서 30분간 교반하고 나서, 1-브로모-3-메톡시프로판(8.50 g, 56 mmol)으로 처리하였다. 다음에, 이 반응물을 60℃에서 3시간 가열하고 나서, 주위 온도에서 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(100 ㎖) 속에 붓고, 에터(2×150 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 에터층을 합하여 물(3×150 ㎖) 및 염수(150 ㎖)로 세척하고 나서, 건조(MgSO4), 여과, 증발시켜, 오일을 수득하였다. 이것을 1시간 정치시킨 바, 두 층으로 분리되었다. 바닥층을 분리하여 표제 화합물(8.15 g, 72%)을 수득하였다.
Figure 112007064594807-PCT00157
MS 질량이온은 보이지 않았다.
중간체 52: 3-{(1R,2R)-2-[(2,3- 다이클로로 -4H- 티에노[2,3-b]피롤 -5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-5- 메톡시 - 펜탄산 메틸 에스터
Figure 112007064594807-PCT00158
[(1R,2R)-1-(1-사이아노메틸-3-메톡시-프로필)-인단-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 53; 2.47 g, 7.18 mmol)를 다이옥산(50 ㎖), 진한 HCl(50 ㎖)을 가하고, 이 혼합물을 100℃까지 3시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 건조상태로 증발시키고, 진공 중 건조시켰다. 얻어진 고형물을 메탄올(75 ㎖)에 용해시키고, 다이옥산(25 ㎖) 중의 4M HCl을 가하였다. 주위 온도에서 2시간 교반한 후, 이 혼합물을 건조상태로 증발시켰다. 잔사를 메탄올(50㎖)로 2회 용해시키고, 재증발시키고, 최종적으로 고진공 하에 건조시켜, 3-(2-아미노-인단-1-일)-5-메톡시-펜탄산 메틸 에스터 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(2.19g).
조 물질을 DCM(50 ㎖)에 현탁시키고, 2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산(1.65 g, 7 mmol), HOBT(945 ㎎, 7 mmol) 및 DIPEA(6.085 ㎖, 35 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 EDCI(1.675 g, 8.75 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 72시간 교반하고 나서, 2M HCl(50 ㎖), 물(3×25 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜, 갈색 오일(3.8 g)을 남겼다. 이 조 물질을 실리카겔(EtOAc/DCM 0-50%) 상의 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 검으로서 단리하였다(324 ㎎, 9.3%). MS m/z 495
중간체 53: [(1R,2R)-1-(1- 사이아노메틸 -3- 메톡시 -프로필)-인단-1-일]- 카밤산 tert -부틸 에스터
Figure 112007064594807-PCT00159
메탄설폰산 2-((1R,2R)-2-tert-부톡시카보닐아미노-인단-1-일)-4-메톡시-부틸 에스터(중간체 54; 3.46 g, 8.38 mmol)를 DMSO(30 ㎖)에 용해시켰다. 사이안 화 나트륨(822 ㎎, 16.76 mmol)을 가하고 이 혼합물을 120℃에서 1시간 가열하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 물(100 ㎖)을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc(3×50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합해서, 물(2×50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 오일을 남겼다. 얻어진 조 물질을 실리카겔(EtOAc/헥산 0-50%) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(2.47g); MS m/z 245 M-Boc.
중간체 54: 메탄설폰산 2-((1R,2R)-2- tert - 부톡시카보닐아미노 -인단-1-일 ) -4- 메톡시 -부틸 에스터
Figure 112007064594807-PCT00160
[(1R,2R)-1-(1-하이드록시메틸-3-메톡시-프로필)-인단-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 55; 3 g, 8.96 mmol)를 DCM(50 ㎖)에 용해시키고, 빙수로 냉각시켰다. 트라이에틸아민을 가하고 나서, DCM(5 ㎖)중의 메탄설포닐 클로라이드(0.73 ㎖, 9.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 1M 시트르산 용액(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜, 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(3.4 g, 92%).
Figure 112007064594807-PCT00161
중간체 55: (1R,2R)-1-(1- 하이드록시메틸 -3- 메톡시 -프로필)-인단-2-일]- 카밤산 tert -부틸 에스터
Figure 112007064594807-PCT00162
2-((1R,2R)-2-tert-부톡시카보닐아미노-인단-1-일)-4-메톡시-부티르산 메틸 에스터(중간체 56; 4 g, 11.02 mmol)를 THF(20 ㎖) 중에 용해시키고, 질소 하에 교반하였다. 이 용액을 빙수조에서 냉각시키고, THF(10 ㎖, 20 mmol) 중의 수소화 붕소 리튬의 2M 용액으로 처리하였다. 이어서, 상기 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 4시간 후,수소화 붕소 리튬 용액 10 ㎖를 더욱 가하고, 주위 온도에서 더욱 18시간 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고, 시트르산으로 산성화시키고 EtOAc(2×100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합해서, 물(200 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 오일을 얻었고, 이것을 실리카겔(EtOAc/헥산 0-50%) 상의 크로마토그래피에 의해 더욱 정제하여, 표제 화합물을 오일로서(3g, 81%) 수득하였다.
MS m/z 236 (M-Boc).
중간체 56: 2-((1R,2R)-2- tert - 부톡시카보닐아미노 -인단-1-일)-4- 메톡시 -부티르산 메틸 에스터
Figure 112007064594807-PCT00163
2-((1S,2R)-2-tert-부톡시카보닐아미노-인단-1-일)-2-(2-메톡시-에틸)-말론산 다이메틸 에스터(8 g, 19 mmol)를 DMSO(100 ㎖) 중에 용해시키고, 물(4.56 ㎖) 및 염화 나트륨(4.45 g, 76 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 160℃까지 6시간 가열하고 나서, 물(500 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합해서, 물(2×100 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜, 검을 남기고, 이것을 EtOAc/헥산 구배(0-50%)로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 더욱 정제하여, 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(4.41 g, 64%). MS m/z 364.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(단, 상기 화합물은 (+/-)-트랜스-(-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산이 아니어야 함):
    [화학식 1]
    Figure 112007064594807-PCT00164
    상기 식 중,
    Z는 CH 또는 질소이고;
    R4 및 R5는 모두 -S-C(R6)=C(R7)- 또는 -C(R7)=C(R6)-S-이며;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 카복시, 카바모일, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알카노일로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R1은 독립적으로 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, N-(1-4C)알킬카바모일, N,N-((1-4C)알킬)2카바모일, 설파모일, N-(1-4C)알킬설파모일, N,N-((1-4C)알킬)2설파모일, (1-4C)알킬S(O)b(여기서, b는 0, 1 또는 2임), -OS(O)2(1-4C)알킬, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, (1-4C)알카노일옥시, 하이드록시(1-4C)알킬, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 및 -NHSO2(1-4C)알킬로부터 선택되거나; 또는
    n이 2인 경우, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 그리고 1 또는 2개의 메틸기에 의해 임의로 치환되는 4 내지 7원 포화 고리를 형성할 수 있고;
    Z1은
    a) 화학식 -Y-COOH(여기서, Y는 (1-6C)알킬렌 또는 (3-6C)사이클로알킬렌임); 또는
    b) 화학식 -Y-COOH이며, 여기서 Y는 (1-6C)알킬렌이고, 이 알킬렌은
    i) -N(R7)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-(단, 헤테로원자는 카복시기에 인접하지 않아야 하고, R7은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 또는 (1-4C)알킬설포닐임)로부터 선택된 하나의 헤테로원자에 의해 개입되어 있고/있거나;
    ii) 사이아노, 옥소, 하이드록실, (1-3C)알콕시, (1-3C)알카노일, (1-3C)알콕시(2-3C)알콕시, 하이드록시(1-3C)알킬, 하이드록시(2-3C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C)사이클로알킬(1-3C)알킬, (3-6C)사이클로알킬옥시, (3-6C)사이클로알킬(1-3C)알콕시, (1-3C)알킬S(O)c(여기서, c는 0, 1 또는 2임), -CON(R2)R3, -N(R2)COR3, -SO2N(R2)R3 및 -N(R2)SO2R3(여기서, R2 및 R3는 수소 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택됨)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 탄소 상에 치환되어 있고; 또는
    상기 알킬렌기가 1개의 헤테로원자에 의해 개입되어 있는 경우, 그 알킬렌기는 부착되어 있는 탄소원자와 함께 (3-6C)사이클로알킬 고리를 형성하는 2개의 치환체에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수도 있다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1"의 화합물인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1"]
    Figure 112007064594807-PCT00165
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n=0인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 상기 옵션 a)로부터 선택되는 것인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 상기 옵션 b)로부터 선택되는 것인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, Y는 -CH2XCH2-, -CH2XCH2CH2-, -CH2CH2XCH2, -CH(Rf)XCH2-, -CH(Rf)XCH2CH2-, -CH(Rf)CH2XCH2-, -CH2CH(Rf)XCH2-, -CH2CH2XCH(Rf)-, -CH2XCH(Rf)CH2-, -CH2XCH(Rf)-, -CH2XCRf 2-, -CH2XCH2CH2CH2-[여기서, X는 -O-, -S- 및 -SO2-로부터 선택되고, Rf는 메틸 및 에틸로부터 선택됨], -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(Me)-, -CH(Rg)- 및 -CH(Rg)CH2-[여기서, Rg는 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 메톡시프로필, 사이클로프로필메틸, 아이소프로필메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택됨]로부터 선택되는 것인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, Y는 -CH2OCH2-, -CH2OCH(Me)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -CH(CH2CH(CH2CH2))-, -CH(CH2CH2OCH3)-, -CH(CH2CH2OCH2CH3)-, -CH(CH2CH2OCH3)CH2- 및 -CH(CH2CH2CH2OCH3)-로부터 선택되는 것인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제4항에 있어서, Y가 (1-6C)알킬렌인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    [((1R,2R)-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메톡시]아세트산;
    [((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메톡시]아세트산;
    (2R/S)-[((1R,2R)-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메톡시]프로판산;
    (2R/S)-[((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메톡시]프로판산;
    3-((1R,2R)-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3- 다이하이드로-1H-인덴-1-일)프로판산;
    3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일메틸설파닐}-프로피온산;
    3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일메탄설포닐}-프로피온산;
    ((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산;
    (3R)-3-사이클로프로필-2-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-프로피온산;
    (3S)-3-사이클로프로필-2-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-프로피온산;
    (2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-메톡시부탄산;
    (2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-메톡시부탄산;
    (2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-에톡시부탄산;
    (2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-에톡시부탄산;
    (2R)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아 미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-5-메톡시펜탄산;
    (2S)-2-((1R,2R)-2-{[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-5-메톡시펜탄산;
    (3R)-3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-5-메톡시-펜탄산; 및
    (3S)-3-{(1R,2R)-2-[(2,3-다이클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카보닐)-아미노]-인단-1-일}-5-메톡시-펜탄산
    중의 임의의 하나 이상인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  11. 요법에 의한 인간과 같은 온혈 동물의 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 인간과 같은 온혈 동물의 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈증 또는 비만의 치료에서 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 인간과 같은 온혈 동물의 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈증 또는 비만의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 인간과 같은 온혈 동물의 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  16. 제1항에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    a) 하기 화학식 2의 산 또는 그의 활성화된 유도체를 하기 화학식 3의 아민와 반응시키는 단계
    를 포함하며, 이 후 필요한 경우,
    ⅰ) 화학식 1의 하나의 화합물을 화학식 1의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    ⅲ) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112007064594807-PCT00166
    [화학식 3]
    Figure 112007064594807-PCT00167
    (상기 식 중, Z, Z1, R1, R4, R5 및 n은 달리 특정되어 있지 않는 한 화학식 1에서 정의된 바와 같음)
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