BG107624A

BG107624A - Бициклени пиролил амиди като гликоген фосфорилазни инхибитори

Info

Publication number: BG107624A
Application number: BG107624A
Authority: BG
Inventors: Julie B. Bartlet; Sue Freeman; Peter Kenny; Andrew Morley; Raul Whittamore
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-09-06
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2004-01-30
Also published as: KR20030025305A; SK2592003A3; HK1055299A1; HUP0400784A2; CA2417594A1; CZ2003616A3; RU2003104013A; MXPA03001512A; CN1264846C; UA73781C2; AU2001282833B2; PL361024A1; JP2004508376A; EE200300083A; GB0021831D0; EP1317459A1; NO20031024D0; NO20031024L; IS6727A; CN1896078A

Description

Област на приложение

Настоящото изобретение се отнася до хетероциклени амидни w производни, техни фармацевтично приемливи соли и in vivo хидролизиращи се естери. Тези хетероциклени амиди притежават гликоген фосфорилазна инхибираща активност и съответно имат стойност в лечението на болестни състояния, свързани с увеличена гликоген фосфорилазна активност и така са потенциално полезни в методи за лечението на топлокръвно животно, такова като човек. Изобретението се отнася също до процеси за производството на такива хетероциклени амидни производни, до фармацевтични състави, които ги съдържат и до тяхното използване в производството на лекарствени средства за инхибиране на гликоген фосфорилазна активност в топлокръвно животно, Z такова като човек.

Предшестващо състояние на техниката

Черният дроб е главният орган, регулиращ гликемията в постабсорбиращото състояние. Допълнително, въпреки че има по-малка роля в приноса към нивата на глюкозата в кръвта след прием на храна, отговорът на черния дроб на екзогенни източници на плазмена глюкоза е ключ към способността за поддържане на еугликемия. Едно увеличено чернодробно глюкозно производство (HGO) се счита, че играе важна роля в поддържането на увеличени плазмени глюкозни нива на гладно (FPG), наблюдавани в диабетиците от тип 2; особено онези с FPG >140 mg/dl (7.8 mM). (Weyer et al., (1999), J Clin Invest 104: 787 - 794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256 - 262; De Fronzo, R. A., et al., (1992) Diabetes Care 15; 318 - 355; Reaven, G.M. (1995) Diabetologia 38; 3-13).

Тъй като настоящите перорални, анти-диабетни терапии не успяват да доведат FPG нивата до нормалния, не-диабетен обхват и тъй като увеличените FPG (и glycHbAlc) нива са рискови фактори и за макро- (Charles, М А. et al., (1996) Lancet 348,1657 - 1658; Coutinho, M. et al , (1999) Diabetes Care 22; 233 - 240; Shaw, J.E. et al., (2000) Diabetes Care 23, 34 - 39), и за микро-васкуларните заболявания (DCCT Research Group (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977 - 986); намаляването и нормализацията на увеличените FPG нива остава лечебна цел при диабета от тип 2.

Било е оценено, че след гладуване една нощ, 74 % от HGO е получено от гликогенолиза, а останалото е получено от глюконеогенни прекурсори (Hellerstein et al., (1997) Am J Physiol, 272: E163). Гликоген фосфорилазата е ключов ензим в отделянето чрез гликогенолиза, на глюкоза-1 -фосфат, и от тук глюкоза в черния дроб и също в други тъкани, такива като мускулна и невронна тъкан.

Чернодробната гликоген фосфорилазна активност е увеличена в модели на животни с диабет, включващи db/db мишка и fa/fa плъх (Alston S С et al., (2000). Diabetalogia 43, 589 - 597).

Било е показано, че инхибирането на чернодробна гликоген фосфорилаза с хлороиндолови инхибитори (СР91149 и СР320626) редуцира и глюкагон стимулирана гликогенолиза, и глюкозно производство в хепатоцити (Hoover et al., (1998) J Med Chem 41, 2934 - 8; Martin et al., (1998) PNAS 95, 1776 - 81, WO 96/39384 и WO 96/39385). Допълнително, плазмената глюкозна концентрация е намалена, по обусловен от дозата начин, в db/db и ob/ob мишки след лечение с тези съединения.

Изследвания в кучета в съзнание с глюкагоново натоварване в отсъствие и присъствие на друг гликоген фосфорилазен инхибитор, Bay К 3401, също показват потенциалната полезност на такива агенти, където

има увеличени циркулиращи нива на глюкагон, както и в двата, Тип 1 и Тип 2 диабет. В присъствието на Bay R 3401, чернодробното производство на глюкоза и артериалните плазмени глюкозни нива следващи глюкагоново натоварване бяха намалени значително (Shiota et al, (1997), Am J Physiol, 273: E868).

ES 2 081 747 разкрива, че определени амидни производни на 4Нтиено[3,2-Ь]пироли и 4Н-тиено[2,3-Ь]пироли са ССК антагонисти и са полезни в лечението на заболявания, свързани със стомашната секреция и в регулирането на апетита. Съединенията, разкрити в този документ са предмет на отказ от претенциите за съединения в настоящото изобретение.

US 3 706 810 разкрива, че определени Щаминоалкилови) производни на тиено[3,2-Ь]пирол-5-карбоксамид са полезни като аналгетични и анти-депресантни средства. Съединенията, разкрити в този документ са предмет на отказ от претенциите за съединения в настоящото изобретение.

US 4 751 231 разкрива, че определени тиено[2,3-Ь]пирол-5сулфонамиди са полезни в лечението на увеличено вътреочно налягане и глаукома. Някои амиди са разкрити като междинни съединения. Съединенията, разкрити в този документ са предмет на отказ от претенциите за съединения в настоящото изобретение.

US 4 794 120 разкрива хидразид на 4Н-тиено[3,2-Ь]пирол-5карбоксилна киселина и хидразид на 6Н-тиено[2,3-Ь]пирол-5-карбоксилна киселина като междинни съединения в получаването на съответните (5нитро-2-фуранил)метиленхидразиди, които са антибактериални, фунгицидни и протозоацидни. Съединенията, разкрити в този документ са предмет на отказ от претенциите за съединения в настоящото изобретение.

Съвместно висяща заявка ЕР 1 088 824 разкрива, че съединение с Формула А:

A.

или негов стереоизомер, фармацевтично приемлива сол или пролекарствено средство, или фармацевтично приемлива сол на пролекарственото средство, в която

Q е арил, заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил; всеки z и X са независимо (С, СН или СН₂), N, 0 или S;

X’eNR“,-CH₂-, OwwS;

всяка -- е независимо връзка или отсъства, при условие, че и двете — не са едновременно връзки;

R¹ е водород, халоген, -ОСгСвалкил, -БСгСвалкил, -СгС₈алкил, -CF₃, -NH₂, -NHCT-Свалкил, -М(СгСвалкил)₂, -NO₂, -CN, -СО₂Н, СОгСгСеалкил, -С₂-С₈алкенил или -С₂-С₈алкинил;

всеки R^a и R^b е независимо водород или -СгСвЗлкил;

ОН с<_

или отсъства;

R² и R³ са независимо водород, халоген, -СгСвалкил, -CN, -С^СSi(CH₃)₃, -ОСгС₈алкил, -SCi-Свалкил, -CF₃, -NH₂, -NHCi-Свалкил, -М(С₁-С₈алкил)₂, -NO₂, -СО₂Н, -СО₂СгС₈алкил, -С₂-С₈алкенил или -С₂-С₈алкинил, или R² и R³ заедно с атомите върху пръстена, към които те са присъединени, образуват пет или шест членен пръстен съдържащ от 0 до 3 хетероатома и от 0 до 2 двойни връзки;

R⁴ е -C(=O)-A;

A e -NR^dR^d, -NR^aCH₂CH₂OR^a,

ИЛИ

всеки R^d е независимо водород, СгС_валкил, СгС₈алкокси, арил, д заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил;

всеки R^c е независимо водород, ~C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a или -NR^aR^a; и всеки η е независимо 1-3, са полезни в лечението на диабет, инсулинова резистентност, диабетна невропатия, диабетна нефропатия, диабетна ретинопатия, катаракти, хипергликемия, хиперхолестеролемия, хипертензия, хиперинсулинемия, хиперлипидемия, атеросклероза или тъканна исхемия. Тези съединения са предмет на отказ от настоящата заявка.

Хетероциклените амиди от настоящото изобретение притежават гликоген фосфорилазна инхибираща активност и съответно се очаква да бъдат от полза в лечението на диабет тип 2, инсулинова резистентност, синдром X, хиперинсулинемия, хиперглюкагонемия, сърдечна исхемия и затлъстяване, особено диабет тип 2.

Настоящото изобретение осигурява съединение с Формула (I):

в която:

-Χ-Υ-Ζ- е избран от -S-CR⁴=R⁵-, -CR⁴=CR⁵-S-, -O-CR⁴=CR⁵-,

-cr⁴=cr⁵-o-, -n=cr⁴-s-, -s-cr⁴=n-, -NR⁶CR⁴=CR⁵- и -CR⁴=CR⁵-NR⁶-;

където R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С1_₆алкил, С₂₆алкенил, С₂-балкинил, С^алкокси, С^злканоил, С^алканоилокси, АНСъбалкил^мино, Л/,Л/-(С₁^алкил)₂амино, С^алканоиламино, /\/-(Сь₆алкил)карбамоил, Л/.АЦСцвалкил^карбамоил, С^алKnnS(O)_a където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С₁₆алкоксикарбониламино, Л/-(С₁₆алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С₁^алкил)₂сулфамоил, С^валкилсулфониламино и С₁.₆алкилсулфонил-Л/-(С1-валкил)амино;

R® е водород или С^алкил;

R¹ е избран от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^алкил, С₂^алкенил, С₂.₆алкинил, С^еалкокси, С₁₆алканоил, С^еалканоилокси, Л/-(Сь₆алкил)амино, Л/,Л/-(С₁.₆алкил)₂амино, С₁₆алканоиламино, А/-(С_1еалкил)карбамоил, А/,А/-(С1.₄алкил)₂карбамоил, С1_₆алкил8(О)_а където а е 0 до 2, Οϊ ₆алкоксикарбонил, С_и:алкоксикарбониламино, Л/-(С1^алкил)сулфамоил, Л/,/\/-(С₁.₆алкил)₂сулфамоил, Съеалкилсулфониламино, СъеалкилсулфонилЛ/-(С₁_валкил)амино, С₃₈циклоалкил, Сз-вЦиклоалкилСт-еалкил, арил, арилСьбалкил, хетероциклена група и (хетероциклена група)С1^алкил; където R¹ може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от Р и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -ΝΗ- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от R;

R² е избран от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С₁₆алкил, С₂₆алкенил, С₂. ₆алкинил, С|.₆алкокси, С₁₆алканоил, С^еалканоилокси, -А/-(С₁.₆алкил)амино, Л/,Л/-(С₁.₆алкил)₂амино, С_г6злканоиламино, А/-(С1.₆алкил)карбамоил, Λ/,/V(Смалкил)₂карбамоил, Л/-(С1₆алкил)-Л/-(С₁₆алкокси)карбамоил, С^ал килв(О)_а където а е 0 до 2, Сгбалкоксикарбонил, С^алкоксикарбониламино, Л/-(С₁₆алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С₁^алкил)₂сулфамоил, сулфамоиламино, Л/-(С₁_₆алкил)сулфамоиламино, Л/,Л/-(С₁.₆алкил)₂сулфамоиламино, С₁₆алкилсулфониламино, С₁₆алкилсулфониламинокарбонил, С_г6алкилсулфонил-А/-(С₁₆алкил)амино и група -E-F-G-H;

където Е и G са независимо избрани от директна връзка, -0-, -S-, -SO-, -S0₂-, -00(0)-, -0(0)0-, -С(О)-, -NR^a-, -NR^aC(O)-, -C(O)NR^a -SO2NR^a-, -NR^aSO2-, -NR^aC(O)NR^b, -OC(O)NR^a-, -NR^aC(O)O-, -NR^aSO2NR^b-, -SO2NR^aC(O)- и -C(O)NR^aSO₂-; където R^a и R^b са независимо избрани от водород или Ct (,алкил, който е евентуално заместен с група V;

F е С|_Салкилен евентуално заместен с един или повече Q или директна връзка;

Н е избран от арил, С₃.₈циклоалкил и хетероциклена група; където Н може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от S и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -NH- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от Т;

R³ е водород или С^алкил;

η е избран от 0-4; където стойностите на R¹ могат да бъдат еднакви или различни; и където стойностите на R³ могат да бъдат еднакви или различни;

Р, S и Q са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С₁₆алкил, С₂.₆алкенил, С₂₆алкинил, Cf ₆алкокси, С₁₆алканоил, С₁₆алканоилокси, Л/-(С1_₆алкил)амино, Л/.ЛНСг ₆алкил)₂амино, С₁₆алканоиламино, Л/-(С1_₆алкил)карбамоил, Л/,Л/-(С! _Балкил)₂карбамоил, ЛНСт-балкилНУЦС^алкокси^арбамоил, С₁₆алкил8(О)_акъдето а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С₁₆алкоксикарбониламино, Л/ЦСт ₆алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С₁._Балкил)₂сулфамоил, С^алкилсулфониламино, Сь₆алкилсулфонил-Л/-(С1.₆алкил)амино, С₃.₈циклоалкил, арил и хетероциклена група; където Р, S и Q могат да бъдат по избор и независимо заместени върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -NH- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от U;

V е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси, трифлуорометил, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, /\/-метил-Л/-етиламино, ацетиламино, Л/-метилкарбамоил, /V-етилкарбамоил, Л/,Л/-диметилкарбамоил, Λ/,Λ/диетилкарбамоил, Л/-метил-Л/-етилкарбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, /V-метилсулфамоил, /V-етилсулфамоил, Л/,Л/-диметилсулфамоил, Л/,Л/-диетилсулфамоил, /\/-метил-Л/-етилсулфамоил, морфолино, морфолинокарбонил, Л/-бензилкарбамоил и 4-хидроксипиперидинокарбонил;

R, Т и U са независимо избрани от С^алкил, Смалканоил, С, ₄алкилсулфонил, С_малкоксикарбонил, карбамоил, N-(C_{V 4}алкил)карбамоил, /\/,Л/-(С1.₄алкил)карбамоил, фенил, бензил, бензилоксикарбонил, бензоил и фенилсулфонил, където R, Т и U могат да бъдат евентуално и независимо заместени върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V;

или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер;

с ограниченията:

i) когато -X-Y-Z- е -S-CH=CH-, R^?-(CR¹R³)„- не може да бъде амино, 1 фенил-5-метил-1 Н-1,5-бензодиазепин-2,4(ЗН,5Н)дион-3-ил, 1-метил5-фенил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-бензо(Е)( 1,4)диазепин-3-ил, 2-(4- фенил-1,2,5,6-тетрахидропирид-1-ил)етил, 3-(4-фенил-1,2,5,6тетрахидропирид-1-ил)пропил, 2-(4-фенилпиперазин-1-ил)етил, 2-(N метиламино)етил, 2-мор-фолиноетил или 2-(Л/-метил-А/бензиламино)етил;

ii) когато -X-Y-Z- е -CH=CH-S-, R²-(CR¹R³)- не може да бъде амино или 1-метил-5-фенил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-бензо(Е)(1,4)диазепин3-и л;

iii) когато -X-Y-Z- е -CH=C(SO₂NH₂)-S-, R²-(CR²R³)_n- не може да бъде метил или изобутил; и iv) когато -X-Y-Z- е както първоначално е дефиниран, п е 1, R¹ е арилметил, заместен арилметил, (хетероциклена група)метил и заместена (хетероциклена група)метил и R³ е водород, то R² не е група -С(=О)-А или група -СН(ОН)-С(=О)-А, в която А е NR^dR^d, NR³CH₂CH₂OR^a, или

... (01 !.,)п [f / Λ

,(С11..)П

> или

N S0₂

V х ⁴ (СН₂)П-^ R^c всеки R^a и R^be независимо водород или -СгС₈алкил;

всеки R^d е независимо водород, С^Свалкил, С1-С₈алкокси, арил, заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил;

всеки R^c е независимо водород, -C(=O)OR^a, -0R^a, -SR^a или -NR^aR^a; и всеки η е независимо 1-3, и

X¹ е NR³, -СН₂-, 0 или S.

В друг аспект настоящото изобретение осигурява съединение с

Формула (I):

О (I) в която:

-X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=R⁵-, -CR⁴=R^r’-S-, -O-CR⁴=R⁵-, -CR⁴=R^S-O-, -N=CR⁴-S-, -S-CR⁴=N-, -NR⁶-CR⁴=CR⁵~ и -CR⁴=CR⁵-NR⁶-;

където R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, Ci _еалкил, С₂₆алкенил, С₂.₆алкинил, С₁₆алкокси, С1₆алканоил, С^алканоилокси, А/-(С₁.₆алкил)амино, А/.АНС^еалкил^амино, Съ₆алканоиламино, Л/-(С1₆алкил)карбамоил, М.А/^Събалкил^карбамоил, С^алкил8(О)_а където а е 0 до 2, С₁₆алкоксикарбонил, С^алкоксикарбониламино, А/-(С₁.₆алкил)сулфамоил, А/,А/-(С₁.₆алкил)₂сулфамоил, С_1балкилсулфониламино и С_ь6алкилсулфонил-А/-(С₁-балкил)амино;

R⁶ е водород или С^алкил,

R¹ е избран от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С₁₆алкил, С₂₆алкенил, С_{2 6}алкинил, С/ ₆алкокси, С₁₆алканоил, С1.₆алканоилокси, Л/-(С! _салкил)амино, ₆алкил)₂амино, Ci _Г1алканоиламино,

Л/-(С! _Оалкил)карбамоил, А/, А/-(С, ₄алкил)₂карбамоил, Ci_₆anKnnS(O)_a където а е 0 до 2, С₁₆алкоксикарбонил, С^алкоксикарбониламино, А/^С^алкил)сулфамоил, А/,А/-(С₁.₆алкил)₂сулфамоил, С^алкилсулфониламино, С₁.₆алкилсулфонил-А/-(С₁_₆алкил)амино, С₃.₈циклоалкил, С₃₈циклоалкилСт _г,алкил, арил, арилС^алкил, хетероциклена група и (хетероциклена група)С₁₆алкил; където R¹ може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от Р и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -NH- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от R;

R² е избран от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^балкил, С₂₆алкенил, С₂.₆алкинил, С₁₆алкокси, С_ьеалканоил, С^балканоилокси, А/-(С!.₆алкил)11 амино, Л/,Л/-(С! ₆алкил)₂амино, С_ь6алканоиламино, Л/-(С₁.₆алкил)карбамоил, Л/,Л/-(С₁..₄алкил)2карбамоил, /\/-(С₁.₆алкил)-Л/-(С₁₆алкокси)карбамоил,

С^алкил8(О)_а където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С^алкоксикарбониламино, Л/-(С₁₆алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С₁₆алкил)2сулфамоил, сулфамоиламино, Л/-(С_Г6алкил)сулфамоиламино, ^^-(С^еалкил)?сулфамоиламино, СЯвалкил-сулфониламино, С^алкилсулфониламинокарбонил, С1._балкилсулфонил-Л/-(С1.₆алкил)амино и група -E-F-G-H;

където Е и G са независимо избрани от директна връзка, -0-, -S-, -SO-, -S0₂-, -0С(0)-, -0(0)0-, -0(0)-, -NR^a-, -NR^aC(O)-, -C(O)NR^a-, -SO2NR^a-, -NR³-, -NR^aC(O)NR^b-, -OC(O)NR^a-, -NR^aC(O)O-, -NR^aSO2NR^b-, -SO2NR^aC(O)и -C(O)NR^aSO2-; в които R^a и R^b са независимо избрани от водород или Сь₆алкил;

F е С1_₆алкилен, евентуално заместен с един или повече Q или директна връзка;

Н е избран от арил, С₃₈циклоалкил и хетероциклена група; където Н може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от S и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -NH- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от Т;

R³ е водород или С₁₆алкил;

Р, S и Q са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^алкил, С₂.₆алкенил, С₂₆алкинил, С₁₆алкокси, Стеалканоил, С_Ь6алканоилокси, Л/-(С₁.₆алкил)амино, /\/,/\/-(С₁.₆алкил)₂амино₁ С₁₆алканоиламино, Л/-(С₁₆алкил)карбамоил, Λ/,ΛΗΟτ с>алкил)₂карбамоил, Л/-(С₁₆алкил)-Л/-(С1.₆алкокси)карбамоил,

Ci ₆алкилЗ(О)_а където а е 0 до 2, С₁₆алкоксикарбонил, С^алкокси13 или 1-метил-5-фенил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-бензо(Е)(1,4)диазепин-3-ил;

iii) когато -X-Y-Z- е -CH=C(SO₂NH₂)-S-, R²-(CR¹R³)_n- не може да бъде метил или изобутил; и iv) когато -X-Y-Z- е както първоначално е дефиниран, ле 1, R¹ е арилметил, заместен арилметил, (хетероциклена група)метил и заместена (хетероциклена група)метил и R³ е водород, то R² не е група -С(=О)-А или група -СН(ОН)-С(=О)-А, в която А е NR^dR^d, NR^AHR^aCH₂OR^a, или

всеки R^a и R^b е независимо водород или -С_гС_налкил, всеки R^d е независимо водород, С_гС_оалкил, СгС_палкокси, арил, заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил;

всеки R^c е независимо водород, -C(=O)OR^a -OR^a -SR^a или -NR^aR’; и всеки η е независимо 1-3, и

X¹ е NR^a, -СН₂-, О или S.

В това описание терминът “алкил” включва алкилови групи и с права, и с разклонена верига, но споменавания на индивидуални алкилови групи такива като “пропил” са специфични само за варианта с права верига. Например, “С₁₆алкил” включва С₁₄алкил, пропил, изопропил и третбутил. Обаче, споменавания на индивидуални алкилови групи такива като “пропил” са специфични само за варианта с права верига и споменавания на индивидуални алкилови групи с разклонена верига такива като “изопропил са специфични само за варианта с разклонена верига. Подобна условност се прилага за други радикали, например “арилСу ₆алкил” включва арилС^далкил, бензил, 1-фенилетил и 2-фенилетил. Терминът “хало се отнася до флуоро, хлоро, бромо и йодо.

Когато евентуалните заместители са избрани от “една или повече” групи, трябва да се разбира, че тази дефиниция включва всички заместители, които са избрани от една от специфицираните групи или заместителите са избрани от две или повече от специфицираните групи.

“Хетероциклена група” е наситен, частично наситен или ненаситен, моно или бициклен пръстен, съдържащ 4-12 атома, от които поне един атом е избран от азот, сяра или кислород, който може, освен ако не е специфицирано друго, да бъде свързан през въглерод или азот, където -СН₂- група може по избор да бъде заместена с -С(О)- и пръстенен серен атом може евентуално да бъде окислен до образуване на З-оксид(и). Примери и подходящи значения на термина “хетероциклена група” са морфолино, пиперидил, пиридил, пиранил, пиролил, имидазолил, тиазолил, индолил, хинолинил, тиенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,3-диоксоланил, тиадиазолил, пиперазинил, изотиазолидинил, 1,3,4-триазолил, тетразолил, пиролидинил, 2-оксазолидинонил, 5-изоксазолонил, бенз-3азепинил, 1,4-бензодиоксанил, тиоморфолино, пиролинил, хомопиперазинил, 3,5-диоксапиперидинил, З-пиразолин-5-онил, тетрахидропиранил, бензимидазолил, бензтиазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, 4-пиридон, 1-изохинолон, 2-пиролидон, 4-тиазолидон 2,3-дихидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)он. За предпочитане хетероциклена група е пиридил, имидазолил, тиазолил, хинолинил, тиенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,3-диоксоланил, изотиазолидинил, 1,3,4-триазолил, тетразолил, 2-оксазолидинонил, 5-изоксазолонил, бенз-3-азепинил, хидантоинил, 1,4-бензодиоксанил, тиоморфолино, З-пиразолин-5-онил, бензимидазолил, бензтиазолил, имидазо[1,2а]пиридил, пиримидил, пиразинил и 2,3-дихидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)он.

Арил” е частично наситен или ненаситен, моно или бициклен пръстен, съдържащ 4-12 въглеродни атома, където една -СН₂- група може по избор да бъде заместена с -С(О)-. За предпочитане арилът е фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил(тетралинил) или инданил. Попредпочитано арилът е фенил, нафтил или 1,2,3,4-тетрахидронафтил. Най-предпочитано арилът е фенил или нафтил.

Един пример на “С₁₆алканоилокси” е ацетокси. Примери на С_{г 6}алкоксикарбонил” включват С^алкоксикарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, н- и /npem.-бутоксикарбонил. Примери на “С^еалкоксикарбониламино” включват метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, н- и mpem.-бутоксикарбониламино. Примери на “С^еалкокси” включват метокси, етокси и пропокси. Примери на “С^балканоиламино” включват Г формамидо, ацетамидо и пропиониламино. Примери на “0ν6θπκππ8(Ο),_Ίкъдето а е 0 до 2”, включват С₁₄алкилсулфонил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил и етилсулфонил. Примери на С, ₆алкилсулфониламино” включват метилсулфониламино, етилсулфониламино и пропилсулфониламино. Примери на “С1.₆алкилсулфонил-Л/-(С_{1 6}алкил)амино” включват метилсулфонил-ЛАметиламино, етилсулфонил-Л/метиламино и пропилсулфонил-/\/-етиламино. Примери на Ci балканоил” включват С|.₄алканоил, пропионил и ацетил. Примери на “А/-(С| ₆алкил)амино” включват метиламино и етиламино. Примери на ^uN,N-(C_{b 6}алкил)₂амино включват ди-/\/-метиламино, ди-(Л/-етил)амино и /V-етил-А/метиламино. Примери на “С_2еалкенил’’ са винил, алил и 1-пропенил. Примери на “С_{2 6}алкинил” са етинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Примери на “Л/-(С₁.₆алкил)сулфамоил” са /У-(метил)сулфамоил и Л/-(етил)сулфамоил. Примери на Л/фС, ₆алкил)₂сулфамоил” са Л/,Л/-(диметил)сулфамоил и N(метил)-А/-(етил)сулфамоил. Примери на “Л/-(С₁.₆алкил)карбамоил са N(С₁.₄алкил)карбамоил, метиламинокарбонил и етиламинокарбонил. Примери на “Л/,Л/-(С1.₆алкил)₂карбамоил” са Л/,Л/-(С₁.₄алкил)карбамоил, диметиламинокарбонил и метилетиламинокарбонил. Примери на С_{3 8}циклоалкилов пръстен” са циклопропил и циклохексил. Примери на “(хетероциклена група^ балкил” включват пиридилметил, 3-морфолинопропил и 2-пиримид-2-илетил. Примери на С₃₈циклоалкилС₁₆циклоалкил” включват циклопропилметил и 2-циклохексилпропил. “Л/-(С1._балкил)сулфамоиламино са Л/-(метил)сулфамоиламино и Л/-(етил)сулфамоиламино. Примери на “Л/-(С₁₆алкил)₂сулфамоиламино” са Л/,Л/-(диметил)сулфамоиламино и Л/-(метил)-/\/-(етил)сулфамоиламино. Примери на “С^еалкилсулфониламинокарбонил” включват метилсулфониламинокарбонил, етилсулфониламинокарбонил и пропилсулфониламинокарбонил.

Подходяща фармацевтично приемлива сол на съединение от изобретението е например киселинна присъединителна сол на съединение от изобретението, което е достатъчно основно, напр. киселинна присъединителна сол напр. с неорганична или органична киселина, напр. солна, бромоводородна, сярна, фосфорна, трифлуорооцетна, лимонена или малеинова киселина. В допълнение подходяща фармацевтично приемлива сол на съединение от изобретението, което е достатъчно киселинно, е алкално-метална сол, например натриева или калиева, алкалоземно-метална сол, например калциева или магнезиева сол, амониева сол или сол с органична основа, която дава физиологично приемлив катион, например сол с метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2~хидроксиетил)амин.

In vivo хидролизиращ се естер на съединение с формулата (I) съдържащо карбокси или хидрокси група е например, фармацевтично приемлив естер, който се хидролизира в човешкото или животинско тяло, до получаване на първоначалната киселина или алкохол. Подходящи фармацевтично приемливи естери за карбокси включват С₁₆алкоксиметилови естери, например метоксиметилов, Ci валканоилоксиметилови естери например пивалоилоксиметилов, фталидилов естери, С₃.₈циклоалкоксикарбонилоксиС, ₆алкилови естери, например 1-циклохексилкарбонилоксиетил, 1,3-диоксолен-2-онилметилови естери например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; и С^валкоксикарбонилоксиетилови естери например 1-метоксикарбонилоксиетил и могат да бъдат образувани при всяка карбокси група в съединенията от това изобретение

In vivo хидролизиращ се естер на съединение с формулата (I) съдържащо хидрокси група включва неорганични естери като фосфатни естери и α-ацилоксиалкилови етери и свързани съединения, които като резултат от in vivo хидролизата на естера се разцепват до получаване на първоначалната хидрокси група. Примери на и-ацилоксиалкилови етери включват ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилокси-метокси. Една селекция на in vivo хидролизиращи се, естер образуващи групи за хидрокси включват алканоил, бензоил, фенилацетил и заместен бензоил и w фенилацетил, алкоксикарбонил (до получаване на алкил карбонатни естери), диалкилкарбамоил и Л/-(диалкиламиноетил)-А/-алкилкарбамоил (до получаване на карбамати), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примери на заместители на бензоил включват морфолино и пиперазино свързани от пръстенен азотен атом през метиленова група към 3-тата или 4-та позиция на бензоиловия пръстен.

Някои съединения с формулата (I) могат да имат хирални центрове и/или геометрични изомерни центрове (Е- и Z- изомери), и трябва да се разбира, че изобретението обхваща всички такива оптични, диастереоизомерни и геометрични изомери, които притежават гликоген С фосфорилазна инхибираща активност.

Изобретението се отнася до всяка и всички тавтомерни форми на съединенията с формула (I), които притежават гликоген фосфорилазна инхибираща активност.

Също трябва да бъде разбрано, че някои съединения с формулата (I) могат да съществуват в солватирана, а така също и в несолватирана форми като например, хидратирани форми. Трябва да се разбира, че изобретението обхваща всички такива солватирани форми, които притежават гликоген фосфорилазна инхибираща активност.

Предпочитани значения на R’, R², R³, -X-Y-Z- и η са както следва. Такива стойности могат да бъдат използвани, когато е подходящо с всяка от дефинициите, претенциите или изпълненията, дефинирани тук преди или след това.

За предпочитане -X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵-S-. -O-CR⁴=CR⁵- и -n=cr⁴-s-.

По-предпочитано -X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵- и -CR⁴=CR⁵-S-.

В един аспект на изобретението за предпочитане -X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵-.

В друг аспект на изобретението за предпочитане -X-Y-Z- е избран от -CR⁴=CR⁵-S-.

За предпочитане R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало или Ствалкил.

По-предпочитано R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хлоро, бромо или метил.

Специално R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород или хлоро. По-специално R⁴ и R⁵ са и двата хлоро.

За предпочитане -X-Y-Z- е избран от -S-C(CI)fC(CI)-, -S-C(CI)=CH-, -S-CH-C(CI)-, -S-C(Br)=CH-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -O-CH=CH-,

-N=C(Me)-S- и -S-CH=CCI-.

По-предпочитано -X-Y-Z- е избран от -S-C(CI>C(CI)-, -S-C(CI)=CH-, -S-CH=C(CI)-, -S-C(Br)=CH-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -O-CH=CH- и

-N=C(Me)-S-.

Най-предпочитано -X-Y-Z- е избран от -S-C(CI)=C(CI)-, -S-C(CI)=CH- и -S-CH=C(CI)-.

Специално -X-Y-Z- е избран от -S-C(CI)=C(CI)-.

В един аспект на изобретението, за предпочитане R⁶ е водород.

В друг аспект на изобретението, за предпочитане R⁶ е Ci ₆алкил.

За предпочитане R¹ е избран от водород, хидрокси, С^еалкил, С^еалкоксикарбонил, арилС_Ь6алкил и (хетероциклена група)С1.₆алкил; където R¹ може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от Р; и

Р е избран от хидрокси и С₁.₆алкилсулфонил-Л/-(С₁.балкил)амино.

По-предпочитано R¹ е избран от водород, хидрокси, метил, метоксикарбонил, бензил и имидазол-4-илметил; където R¹MOX<e да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от Р; и

Р е избран от хидрокси и мезил-Л/-(метил)амино.

Специално R¹ е избран от водород, хидрокси, метил, метоксикарбонил, мезил-Л/-(метил)аминометил, бензил, хидроксиметил и имидазол-4-илметил.

По-специално R¹ е избран от водород, мезил-Л/-(метил)аминометил или бензил.

За предпочитане R² е избран от А/.ЛЦСгдалкил^карбамоил, A/,N-(Ci ₆алкил)₂сулфамоиламино, Cy-балкилсулфониламинокарбонил и група -E-F-G-H;

където Е и G са независимо избрани от директна връзка, -0-, -S-, -С(0)-, -NR^a-, -C(O)NR^a-, -NR^aSO₂- и -NR^aC(O)O-; в които R^a е водород;

F е С₁₆алкилен, евентуално заместен с един или повече Q или директна връзка;

S е избран от хало, хидрокси, трифлуорометил, сулфамоил, уреидо, С₁₆алкил, С₁₆алкокси, /У,Л/-(С₁.₆алкил)₂амино, С₁₆алканоиламино и арил; където S може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V;

Q е хидрокси;

V е карбамоил; и

Т е независимо избран от С₁₄алкил или фенил.

Чии»

По-предпочитано R² е избран от Л/,Л/-диметилкарбамоил, Ν,Νдиметилсулфамоиламино, мезиламинокарбонил и група -E-F-G-H;

където Е и G са независимо избрани от директна връзка, -0-, -S-, -С(0)-, -NR’-, -C(O)NR^a -, -NR^aSO₂- и -NR^aC(O)O-; в които R^a е водород;

F е метилен по избор заместен с един или повече Q или директна връзка;

Н е избран от фенил, нафтил, циклопропил, тиоморфолино, пиридил, тиазолил, изотиазолил, морфолинил, 2,3-дихидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-онил, 5-оксо-З-пиразолинил, 2-оксазолидинонил, 5-хидрокси-1,3,4,5-тетрахидро-бензо[Ь]азепин-2-онил, 5-оксо-2-изоксазолинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, бензотиазолил, 2,5-диоксоимидазолидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, хинолинил, 1,3-диоксоланил и тиенил; където Н може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от S и където, ако една хетероциклена група съдържа -NH- остатък, Този азот може да бъде по избор заместен с група избрана от Т;

S е избран от флуоро, хлоро, хидрокси, трифлуорометил, сулфамоил, уреидо, метил, етил, метокси, А/,Л/-диметиламино, ацетамидо и фенил; където S може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V;

Q е хидрокси;

V е карбамоил; и

Т е независимо избран от метил или фенил.

Специално R² е избран от Л/,Л/-диметилкарбамоил, Л/,Л/-диметилсулфамоиламино, мезиламинокарбонил, 2-метоксифенил, фенокси,

2- фенилциклопропил, тиен-2-ил, 4-флуорофенил, бензоил, тиоморфолино, анилинокарбонил, пирид-2-иламино, тиазол-2-ил, бензилсулфониламино, 2,3-дихидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-3-ил, 1-фенил-2,3-диметил-5-оксо-

3- пиразолин-4-ил, 3-фенил-2-оксазолидинон-5-ил, 5-хидрокси-1,3,4,5тетрахидро-бензо[Ь]азепин-2-онил, 3-фенил-5-оксо-2-изоксазолин-4-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 2,5-диоксоимидазолидин-Зил, нафт-2-иламинокарбонил, фенил, 4-сулфамоилфенетил, 4-(/\/,Л/-диметиламино)фенил, 4-сулфамоилфенил, анилино, 4-хидроксифенил, хинолин-3-ил, 4-хлорофенил, 2-метоксипирид-5-ил, З-метилизотиазол-5ил, З-трифлуорометилпирид-2-ил, тетразол-5-ил, бензилоксикарбониламино, бензимидазол-2-ил, 2-трифлуорометилпирид-5-ил, пиридазин-2-ил, пиридазин-3-илокси, пирид-2-ил, имидазол-5-ил, 4-ацетамидофенокси, 2-уреидотиазол-4-ил, бензилтио, 2-фенил-1,3-диоксолан-2-ил, 4-карбамоилметилфенокси, (Л/-бензилкарбамоилметил), фенетил, 3-фенилпропил, [2-(2-хидроксифенил)етил], -(α,α-диметилфенетил), (1-фенилциклобутил)метил), ((1-метилфенетил), (1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил), бензил, (Л/-бензил-Л/-метилкарбамоилметил), (Л/-метил-Л/-фенилкарбамоилметил), [Л/-(2-цианоетил)-Л/-фенилкарбамоилметил], [М-(4-метоксифенил)карбамоилметил], [Л/-(4-флуорофенил)карбамоилметил], [Л/-(4-нитрофенил)карбамоилметил], [Л/-(2,6-диметилфенил)карбамоилметил], [/V-метил-А/ (4метилфенил)карбамоилметил], [Л/-метил-Л/-(3-метилфенил)карбамоилметил], [Л/-(3-хлорофенил) Л/-метилкарбамоилметил], [Л/-(2-хидроксиетил)/V-фенилкарбамоилметил], [Л/-( 1,1 -диметил-2-хидроксиетил)карбамоилметил], [А/-(2-хидроксиетил)-Л/-метилкарбамоил-метил], [Л/-(2-хидроксиетил)карбамоилметил], [Л/-(3-хидроксипропил)карбамоилметил], [Л/-(4хидроксибутил)карбамоил метил], {Л/-[бис(хидроксиметил)метил]карба моилметил}, [Л/-(2,3-дихидроксипропил)карбамоилметил], [М-(4-хидроксиметилфенил)-карбамоилметил], |Л/-(5-изохинолинил)карбамоил-метил], ]Л/(3-хидроксиметил)фенил]-карбамоилметил], (Л/-[4-(2-хидроксиетил)фенил]карбамоилметил}, [/\/-(2,4-дифлуорофенил)-/\/-метилкарбамоилметил], ](1,2,3,4-тетрахидро-1-хинолинил)карбонил-метил], [Л/-(2-цианоетил)-Л/-метилкарбамоилметил], [Л/-(4-хидроксипиперидино)карбамоилметил], (Л/-циклопентилкарбамоилметил), (АЛизопропил-карбамоилметил), (А/-изопропил-А/-метилкарбамоилметил), (тиоморфолин-карбонилметил), (морфолино-карбонилметил), [(1,1 -диоксотио-морфолино)карбонилметил], [(1-оксотиоморфолино)-карбонилметил], (2-инданил), (бенз[1,2]оксазол-3илметил), {2-[2-(хидроксиметил)фенил]-етил}, (4-фенилизоксазол-З-илметил), {2-[2-(2-морфолино-етокси)фенил]етил}, {2-[2-(метоксикарбонилметокси)фенил]етил}, {2-[2-(карбоксиметокси)фенил]етил}, [2-(3-метоксифенил)етил], (2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинол-З-ил), {2-[2-(2-метокси етокси)фенил]етил}, {2-[2-(кар-бамоилметокси)фенил]етил}, {2-[2-(И-метилкарбамоилметокси)фенил]-етил}, {2-[2-(М,М-диметилкарбамоил-метокси)фенил]етил), 2-[2-(морфо-линокарбонилметокси)фенил]етил, 2-(2-(Nбензилкарбамоилметокси)-фенил]етил, 2-[2-(4-хидроксипиперидинокарбонилметокси)фенил]етил, [1 -(5-етоксикарбонил-1,3,4-оксадиазо-2-ил)2-фенилетил], [1-(4-метокси-карбонил-оксазо-5-ил)-2-фенилетил], (2фенилетил-1-(пирид-3-ил)], [2-фенилетил-1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазо-5ил)], (1-хидроксииндаН’2Ил), [(1 в,25)2’ИНдан-1-ол], [(1 R_t2R)-2-HHflaH-1-on], (3-инданил), (1-хидрокси-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил), (6-флуоро-1хидроксииндан-2-ил), (7-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил), -(3метилизоксазол-5-ил)метил], (4-хидрокси-1,1 -диоксотетрахидротиофен-3ил), -{Л/-метил-Л/-[(1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил)метил]карбамоилметил}, (3-метил-изоксазол-5-ил)метил], (4-хидрокси-1,1-диоксотетрахидротиофен-3-ил), {Л/-метил-Л/-[(1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидронафт-2ил) метил]карбамоилметил}, (2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинол-3-ил), (1,2,3,4 тетрахидрохинол-3-ил), (1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинол-3-ил), (3оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1/7-бенз[2]азепин-4-ил), (1-метоксииндан-2-ил), {1[Л/-( 1,1 -диметилетокси)-карбониламино]индан-2-ил}, (1 -аминоиндан-2-ил), (1-ацетамидоиндан-2-ил), [1-(метансулфонамидо)индан-2-ил], [1-(метиламино)индан-2-ил] или [1-(Л/-метилацетамидо)индан-2-ил].

По-специално R² е избран от Л/,Л/-диметилкарбамоил, Л/,Л/-диметилсулфамоиламино, мезиламинокарбонил, 2-метоксифенил, фенокси, 2-фенилциклопропил, тиен-2-ил, 4-флуорофенил, бензоил, тиоморфолино, анилинокарбонил, пирид-2-иламино, тиазол-2-ил, бензилсулфониламино, 2,3-дихидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-3-ил, 1-фенил-2,3-диметил-5-оксо23

З-пиразолин-4-ил, 3-фенил-2-оксазолидинон-5-ил, 5-хидрокси-1,3,4,5тетрахидробензо[Ь]азепин-2-онил, 3-фенил-5-оксо-2-изоксазолин-4-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 2,5-диоксоимидазолидин-Зил, нафт-2-иламинокарбонил, фенил, 4-сулфа-моилфенетил, 4-(Л/,Л/-диметиламино)фенил, 4-сулфамоилфенил, анилино, 4-хидроксифенил, хинолин-3-ил, 4-хлорофенил, 2-метоксипирид-5-ил, З-метилизотиазол-5ил, З-трифлуорометилпирид-2-ил, тетразол-5-ил, бензилоксикарбониламино, бензимидазол-2-ил, 2-трифлуорометилпирид-5-ил, пиридазин-2-ил, пиридазин-3-илокси, пирид-2-ил, имидазол-5-ил, 4-ацетамидофенокси, _w 2-уреидотиазол-4-ил, бензилтио, 2-фенил-1,3-диЬксолан-2-ил и 4-карбамоилметилфенокси.

Най-специално R² е избран от Л/,Л/-диметилкарбамоил, фенокси, 2-фенилциклопропил, тиен-2-ил, 4-флуорофенил, бензоил, тиоморфолино, анилинокарбонил, пирид-2-иламино или тиазол-2-ил.

За предпочитане R³ е водород.

За предпочитане η е избран от 0-3; където стойностите на R¹ могат да бъдат еднакви или различни; и където стойностите на R³ могат да бъдат еднакви или различни.

По-предпочитано η е избран от 0-2; където стойностите на R¹ могат С· да бъдат еднакви или различни; и където стойностите на R³ могат да бъдат еднакви или различни.

В един аспект на изобретението за предпочитане η е 2; където стойностите на R¹ могат да бъдат еднакви или различни; и където стойностите на R³ могат да бъдат еднакви или различни.

В един аспект на изобретението за предпочитане η е 1.

В един аспект на изобретението за предпочитане п е 0.

В друг аспект на изобретението, предпочитани съединения от изобретението са всяко едно от Примерите, или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер.

Формула (I) (както е изобразена по-горе), в която:

-X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵-S-, -O-CR⁴=CR’- и -N=CR⁴-S-;

R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало или С^алкил;

R¹ е избран от водород, хидрокси, С^алкил, Ci ₆алкоксикарбонил, арилС₁₆алкил и (хетероциклена група)С1.₆алкил; където R¹ може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от Р; и

Р е избран от хидрокси и С₁.₆алкилсулфонил-Л/-(С1.₆алкил)амино,·

R² е избран от /У,Л/-(С1_4алкил)₂карбамоил, N,N-(C_VGan\<v\n)₂cynфамоиламино, С^балкилсулфониламинокарбонил и група -E-F-G-H;

където Е и G са независимо избрани от директна връзка, -0-, -S-, -С(0)-, -NR^a-, -C(O)NR^a-, -NR^aSO_?- и -NR^aC(O)O-; в които R^a е водород;

F е С₁₆ал1<илен, евентуално заместен с един или повече Q или директна връзка;

S е избран от хало, хидрокси, трифлуорометил, сулфамоил, уреидо, С_1балкил, С^алкокси, /V,/V-(Ci ₆алкил)₂амино, Ci ₆алканоиламино и арил; където S може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V;

Q е хидрокси;

V е карбамоил;и

Т е независимо избран от С_Ь4алкил или фенил;

R³ е водород;

п е избран от 0-3; където стойностите на R¹ могат да бъдат еднакви или различни;

с ограниченията:

i) когато -X-Y-Z- е -S-CH=CH-, R²-(CR¹R³)_n- не може да бъде 1фенил-5-метил-1Н-1,5-бензодиазепин-2,4(ЗН,5Н)дион-3-ил, 1-метил5-фенил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-бензо(Е)(1,4)диазепин-3-ил, 2-(4фенил-1,2,5,6-тетра-хидропирид-1-ил)етил, 3-(4-фенил-1,2,5,6тетрахидропирид-1-ил)пропил, 2-(4-фенилпиперазин-1-ил)етил или 2-морфолиноетил;

·*- ii) когато -X-Y-Z- е -CH=CH-S-, R²-(CR¹R³)n’ не може да бъде 1метил-5-фенил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-бензо(Е)(1,4)диазепин-3-ил; и iii) когато -X-Y-Z- е както първоначално е дефиниран, ne 1.R¹ е арилметил, заместен арилметил, (хетероциклена група)метил и заместена (хетероциклена група)метил и R³ е водород, то R² не е група -С(=О)-А или група -СН(ОН)-С(=О)-А, в която А е NR^dR^d, NR^aCH2CH₂OR³, или

f

всеки R^a- и R^b е независимо водород или -С_гС₈алкил;

всеки R^d е независимо водород, С^-Сфалкил, СгСеалкокси, арил, заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил;

всеки R^c е независимо водород, -C(=O)OR^a-, -OR^a, -SR^a или -NR^aR^a; и всеки η е независимо 1-3, и

X¹ е NR^a, -СН₂-, 0 или S.

В още един друг аспект настоящото изобретение осигурява съединение с Формула (I) (както е изобразена по-горе), в която:

-X-Y-Z- е избран от -S-C(CI)=C(CI)-, -S-C(CI)=CH-, -S-CH=C(CI)-,

-S-C(Br)=CH-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -O-CH=CH- и -N=C(Me)-S-;

R¹ е избран от водород, хидрокси, метил, метоксикарбонил, мезил-Л/-(метил)аминометил и хидроксиметил;

R² е избран от Л/,Л/-диметилкарбамоил, Λ/,/У-диметилсулфамоиламино, мезиламинокарбонил, 2-метоксифенил, фенокси, 2-фенилцикло

J пропил, тиен-2-ил, 4-флуорофенил, бензоил, тиоморфолино, анилинокарбонил, пирид-2-иламино, тиазол-2-ил, бензилсулфониламино, 2,3дихидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-3-ил, 1-фенил-2,3-диметил-5-оксо-3пиразолин-4-ил, 3-фенил-2-оксазолидинон-5-ил, 5-хидрокси-1,3,4,5-тетрахидро-бензо[Ь]азепин-2-онил, 3-фенил-5-оксо-2-изоксазолин-4-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 2,5-диоксоимидазолидин-Зил, нафт-2-иламинокарбонил, фенил, 4-сулфамоилфенетил, 4-(Л/,Л/-диметиламино)фенил, 4-сулфамоилфенил, анилино, 4-хидроксифенил. хинолин-3-ил, 4-хлорофенил, 2-метоксипирид-5-ил, З-метилизотиазол-5ил, З-трифлуорометилпирид-2-ил, тетразол-5-ил, бензилоксикарбониламино, бензимидазол-2-ил, 2-трифлуорометилпирид-5-ил, пиридазин-2-ил, пиридазин-3-илокси, пирид-2-ил, имидазол-5-ил, 4-ацет-амидофенокси, 2уреидотиазол-4-ил, бензилтио, 2-фенил-1,3-диоксолан-2-ил и 4-карбамоилметилфенокси;

R³ е водород; и η е избран от 0-3; където стойностите на R¹ могат да бъдат еднакви или различни;

или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер.

В един първи предпочитан аспект настоящото изобретение осигурява съединение с Формула (I) (както е изобразена по-горе), в която: -X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵- или -CR⁴=CR⁵-S-;

където R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С1-₆алкил, С₂-балкенил, С₂-балкинил, С₁₆алкокси, С1_₆алканоил, Съеалканоилокси, АНСъеалкил^мино, /V./V-iCveanKHn^aMHHO, С^алканоиламино, ЛНСъбалкил^арбамоил, Л/,Л/-(С_Ь6алкил)₂карбамоил, С₁₆алкилв(О)_а където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С^алкоксикарбониламино, Л/-(С₁₆алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С1._балкил)₂сулфамоил,

С^алкилсулфониламино и С1.₆алкилсулфонил-Л/-(С1.₆алкил)амино;

η е 0;

R² е група -E-F-G-H;

където Е, F и G са всеки директна връзка;

Н е С₃_1₂циклоалкил, който е по избор кондензиран към бензенов пръстен, в който Н може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи S, които са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^алкил, С₂. ₆алкенил, С₂-балкинил, С^алкокси, С^алканоил, С^алканоилокси, N-(C_{V 6}алкил)амино, Л/,Л/-(С1._балкил)₂амино, С^алканоиламино, Л/-(С1.₆алкил)карбамоил, Л/,Л/-(С1^алкил)₂карбамоил, /\/-(С₁.₆алкил)-/\/-(С1._еалкокси)карбамоил, С₁₆алкил5(О)_а където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С, ₆алкоксикарбониламино, Л/-(С₁₆алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С₁₆алкил)_?сулфамоил, С₁₆алкилсулфониламино, С_1балкилсулфонил-Л/-(С₁₆алкил)амино, С₃.₈циклоалкил, арил и хетероциклени групи; където S може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V;

V е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси, трифлуорометил, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, А/-метил-Л/-етиламино, ацетиламино, Л/-метилкарбамоил, А/-етилкарбамоил, Л/,Л/-диметилкарбамоил, Ν,Νдиетилкарбамоил, /\/-метил-/\/-етилкарбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, /V-метилсулфамоил, Л/-етилсулфамоил, /\/,Л/-диметилсулфамоил, Л/,Л/-диетилсулфамоил, /У-метил-/\/-етилсулфамоил, морфолино, морфолинокарбонил, /V-бензилкарбамоил, и 4-хидроксипиперидинокарбонил;

или негова фармацевтично приемлива сол.

Предпочитани значения на R², R⁴, и R⁵ са, както следва. Такива значения могат да бъдат използвани когато е подходящо с всяка от дефинициите, претенциите или изпълненията, дефинирани тук преди или след това.

В този първи предпочитан аспект, за предпочитане R⁴ и R са независимо избрани от водород, хало или С1_₆алкил.

В този първи предпочитан аспект, за предпочитане Н е инданил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил или циклопропил. По-предпочитано Н е инданил или 1,2,3,4-тетрахидронафтил. Най-предпочитано Н е инданил.

В този първи предпочитан аспект, за предпочитане S е независимо избран от хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, С_1балкил, Сь_балкокси, С^алканоил, Сь₆алканоилокси, А/-(С_г6алкил)амино N,N-(Ct ₆алкил)₂амино, С_1балканоиламино, А/-(С₁₆алкил)карбамоил, Λ/,Λ/(С1.₆алкил)₂карбамоил, Л/-(С1_₆алкил)-/\/-(С1.балкокси)карбамоил, С, ₆алкилв(О)_а където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С₁₆алкоксикарбониламино, С₃-₈циклоалкил и арил. По-предпочитано S е избран от хидрокси, амино, Ci ₆алкокси и С^еалкоксикарбониламино.

Във втори предпочитан аспект, настоящото изобретение осигурява съединение с Формула (I) (както е изобразена по-горе), в която:

-X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵- или -CR⁴=CR⁵-S-, където R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил. трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^алкил, С₂.₆алкенил, С₂.₆алкинил, С^алкокси, С ₁₆ал канон л. Ct-еалканоилокси, АНС^алкил^мино, А/.А/^С^балкил^амино, С₁₆алка29 ноиламино, Л/-(С₁_₆алкил)карбамоил, Л/,Л/-(С₁.₆алкил)₂карбамоил, С₁₆алкилв(О)_а където а е 0 до 2, С ^алкоксикарбонил, С₁₆алкоксикарбониламино, Л/-(С₁.₆алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С₁₆алкил)₂сулфамоил, С₁₆алкилсулфониламино и Сг₆алкилсулфонил-Л/-(Сг₆алкил)амино, η е 0;

R² е група -E-F-G-H;

където Е, F и G са всеки директна връзка; и

Н е цикличен амид с формула

в която k е 0,1,2 или 3 и I е 0,1, 2 или 3, така че сумата от k и I е 2 или 3, и където един от въглеродните атоми определени от k или I може да бъде заместен от сяра и където Н е по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от S и може да бъде независимо по избор заместен върху азотен атом с група избрана от Т;

S е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, Сь₆алкил, С₂-балкенил, С₂.₆алкинил, С^алкокси, С₁₆алканоил, Ci-балканоилокси, /\/-(С₁₆алкил)амино, Л/.Л/^С^валкил^амино, С^алнаноиламино, Л/-(С1.валкил)карбамоил, А/.ЛЦСгбалкил^карбамоил, Л/-(С] ₆алкил)-Л/-(С₁₆алкокси)карбамоил, С₁₆алкилЗ(О)_а където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С^алкоксикарбониламино, Л/-(С₁₆алкил)сулфамоил. Л/,Л/-(С₁₆алкил)₂сулфамоил, С1.₆алкилсулфониламино, С₁₆алкилсулфонилЛ/-(С₁₆алкил)амино, С₃.₈циклоалкил, арил и хетероциклена група; където S може да бъде по избор и независимо заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -NH- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от U;

Т и U са независимо избрани от С^алкил, С₁₄алканоил, С₁₄алкилсулфонил, С₁₄алкоксикарбонил, карбамоил, /\/-(С₁-₄алкил)карбамоил, Λ/,Λ/(С₁₄алкил)карбамоил, фенил, бензил, бензилоксикарбонил, бензоил и фенилсулфонил, където Т и U могат да бъдат по избор и независимо заместени върху въглероден атом с една или повече групи, избрани отА/.

V е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси трифлуорометил, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, А/-метил-Л/-етиламино, ацетиламино, /Vметилкарбамоил, /V-етилкарбамоил, А/,Л/-диметилкарбамоил, Л/,Л/-диетилкарбамоил, Л/-метил-Л/-етилкарбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, Л/-метилсулфамоил, Л/-етилсулфамоил, /V,/V-диметил сулфамоил, Л/,Л/-диетилсулфамоил, Л/-метил-Л/-етилсулфамоил, морфолино, морфолинокарбонил, /V-бензипкарбамоил и 4-хидроксипиперидинокарбонил;

Предпочитани значения на R⁴, R⁵ и Н са, както следва. Такива .q значения могат да бъдат използвани, когато е подходящо с всяка от дефинициите, претенциите или изпълненията, дефинирани тук преди или след това.

В този втори предпочитан аспект, за предпочитане R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало или С₁₆алкил.

В този втори предпочитан аспект, за предпочитане Н е 1,2,3,4тетрахидрохинолинил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолинил, 4-оксо-2,3,4,5тетрахидробенз[1,5]тиазепин-3-ил, 2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1 Нбенз[Ь]азепинил, 2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бенз[Ь]азепинил или З-оксо-2,3,4,5тетрахидро-1Н-бенз[с]азепинил, всеки по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от S, където S е избран от хидрокси, С_г6алкил или Сьеалкокси, и всеки независимо по избор заместен върху азотен атом с група, избрана от Т, където Т е избран от С₁₄алкил или Сьдалканоил.

По-предпочитано Н е 2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинол-3-ил, 1-метил2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинол-3-ил, 4-оксо-2,3,4,5-тетрахидробенз[1,5]тиазепин-3-ил, 5-хидрокси-2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бенз[Ь]азепин-4-ил, 2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-бенз[Ь]азепин-3-ил или 3-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-бенз[с]азепин-4-ил.

В трети предпочитан аспект настоящото изобретение осигурява съединение с Формула (I) (както е изобразена по-горе), в която:

-X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵- или -CR⁴=CR⁵-S-;

където R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало или С, _балкил, η е 1;

R¹ е водород или арилС^алкил;

R² е избран от а група -E-F-G-H;

където Е, F и G са всеки директна връзка;

Н е ненаситена петчленна хетероциклена група, съдържаща поне един азотен атом и един или два пръстенни атома, избрани от кислород и сяра, и където Н може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи S, които са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С, _еалкил, С₂₀алкенил, С₂балкинил, Ci ₆алкокси, С^алканоил, С₁₆алканоилокси, А/-(С₁₆алкил)амино, Л/,Л/-(С₁₆алкил)₂амино, С₁₆алканоиламино, Л/-(С1_₆алкил)карбамоил, Л/,Л/-(С₁.₆алкил)₂карбамоил, Л/-(С1-балкил)-Л/-(С₁.₆алкокси)карбамоил,

С, ₆ani<nnS(O)._g където а е 0 до 2, С₁₆алкоксикарбонил, С^еалкоксикарбониламино, A/-(Ci ₆алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С₁₆алкил)_?сулфамоип, С, ₆алкилсулфониламино, С₁.₆алкилсулфонил-Л/-(С₁₆алкил)амино,

С₃.₈циклоалкил и арилни групи;

R³ е водород или С^алкил;

или негова фармацевтично приемлива сол.

Предпочитани значения на R¹, R³ и Н са, както следва. Такива значения могат да бъдат използвани, когато е подходящо с всяка от дефинициите, претенциите или изпълненията, дефинирани тук преди или след това.

В този трети предпочитан аспект, за предпочитане R¹ е избран от водород или бензил, и по-предпочитано бензил.

В този трети предпочитан аспект, за предпочитане R³ е водород.

В този трети предпочитан аспект, за предпочитане Н е 1,3,4оксадиазолил, изоксазолил, охазолил или 1,2,4-оксадиазолил. Попредпочитано Н е 5-етоксикарбонил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 4-фенилизоксазол-3-ил, З-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 4-метоксикарбонилоксазол-5-ил или З-метилизоксазол-5-ил.

В този трети предпочитан аспект, за предпочитане Н може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи S, които са независимо избрани от хало, карбокси, Ci ₆алкил, С₁₆алкокси, С| ₆алканоилокси, ₆алкил)амино, /4/7-((^ балкил)₂амино, Ci ₆алканоиламино, С₁₆алкоксикарбонил, С₃.₈циклоалкил и арилни групи. За предпочитане S е С₁₆алкокси, С₁₆алкоксикарбонил или фенил.

В четвърти предпочитан аспект, настоящото изобретение осигурява съединение с Формула (I) (както е изобразена по-горе), в която:

-X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵- или -CR⁴=CR⁵-S-;

където R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало или С_{ь 6}алкил, η е 0;

R² е група -E-F-G-H;

където Е е директна връзка;

F е метилен;

където G е -C(O)NR^a-, в която R^a е избран от водород или С₁₆алкил, който е евентуално заместен с група V;

Н е арил, който може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от S;

S е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, Ск;алкил, С?«алкенил, С?(_;алкинил, Сп;алкокси, Cj «алканоил, Сп₆алканоилокси, /У-(С1_₆алкил)амино, A/,/V-(Ci ₆алкил)?амино,

Спеалканоиламино, /У-(С1.балкил)карбамоил, /У,Л/-(С₁₆алкил)₂карбамоил, N-(C_{y в}алкил)-Л/-(С1._балкокси)карбамоил, С₁₆алкил5(О)_а където а е 0 до 2, С1_₆алкоксикарбонил, С_1еалкоксикарбониламино, Л/-(Сг₆алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С_1балкил)₂сулфамоил, С^алкилсулфониламино, С1_₆алкилсулфонилА/-(С_1балкил)амино, Сз^циклоалкил, арилна и хетероциклена група; където S може да бъде по избор и независимо заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V ;

V е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси, трифлуорометил, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, Л/-метил-/У-етиламино, ацетиламино, Q /У-метилкарбамоил, А/-етилкарбамоил, /У,Л/-диметилкарбамоил, /\/,/\/-диетилкарбамоил, /У-метил-/У-етилкарбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, Л/-метилсулфамоил, /V-етилсулфамоил, А/./У-диметил сулфамоил, Λ/,/У-диетилсулфамоил, Л/-метил-Л/-етилсулфамоил. морфолино, морфолинокарбонил, /У-бензилкарбамоил и 4-хидроксипиперидинокарбонил;

или негова фармацевтично приемлива сол.

Предпочитани значения на R¹, R², R³, -X-Y-Z- и η са, както следва Такива значения могат да бъдат използвани, когато е подходящо с всяка от дефинициите, претенциите или изпълненията, дефинирани тук преди или след това.

4iSK

В този четвърти предпочитан аспект, за предпочитане Н е арил.

В този четвърти предпочитан аспект, за предпочитане V е циано или хидрокси.

Специфични съединения от настоящото изобретение са:

2.3- дихлоро-5-[Л/-(2-феноксиетил)карбамоил]-4/7-тиено[3,2-б]пирол;

2.3- дихлоро-5-{А/-[2-(2-тиенил)етил]карбамоил}-4М-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(2-метоксифенил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2б]пирол;

2.3- дихлоро-5-[А/-(2-фенил-1-циклопропил)карбамоил]-4/-/-тиено[3,2-

Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-[2-(4-флуорофенил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(Л/-фенилкарбамоилметил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(А/-{2-[(2-пиридил)амино]етил}карбамоил )-4/-/тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/\/-[2-(/\/-метилметансулфонамидо)-1-(тиазол-2ил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(тиоморфолино)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-

Ь]пирол;

5-[Л/-(бензоилметил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол;

3-хлоро-5-[Л/-(Л/-фенилкарбамоилметил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2Ь]пирол:

3-хлоро-5-[/\/-[2-(тиоморфолино)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

3-хлоро-5-{Л/-[2-(Л/-метилметансулфонамидо)-1-(тиазол-2-ил)етил] карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

3-хлоро-5-[Л/-(бензоилметил)карбамоил]-4/7-тиено[3,2-д]пирол,

3-хлоро-5-{/\/-[2-(2-метоксифенил)етил]карбамоил}-4/-/-тиено[3,2д]пирол;

*^_Μ· - , >

'ь ►·

’.Ά 3-хлоро-5-{Л/-[2-(2-тиенил)етил]карбамоил}-4Н*-тиено[3,2-Ь]пирол;

3-хлоро-5-[Л/-(2-фенил-1-циклопропил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

3-хлоро-5-{Л/-[2-(4-флуорофенил)етил]карбамоил}4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

3-хлоро-5-[А/-2-феноксиетил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

3-хлоро-5-{Л/-[2-(1-фенилметансулфонамидо)етил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

3-хлоро-5-[Л/-(4-оксо-2,3,4,5-тетрахидробенз[1,5]тиазепин-3Q ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлорр-5-[/У-(бензоилметил)карбамоил]-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-[Л/-(2-фенил-1-циклопропил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2д]пирол;

2-хлоро-5-[М-(/У-фенилкарбамоилметил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

2-хлоро-5-(/У-{2-[(2-пиридил)амино]етил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

2-хлоро-5-{Л/-[2-(2-метоксифенил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

£ 2-хлоро-5-[Л/-(2-феноксиетил)карбамоил]-4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-{Л/-[2-(2-тиенил)етил]карбамоил}-4^-тиено[3,2-/?]пирол;

2-хлоро-5-{/\/-[2-(4-флуорофенил)етил]карбамоил}-4^-тиено[3,2Ь]пирол;

2-хлоро-5-{Л/-[2-(Л/-метилметансулфонамидо)-1-(тиазол-2ил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-{/У-[2-(тиоморфолино)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2Ь)]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(2,3-диметил-5-оксо-1-фенил-2,5-дихидро-4Нпиразол-4-ил)карбамоил]-4Н -тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(4-сулфамоилфенилметил)карбамоил]-4Н- тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(2-хидрокси-1-фенетил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/У-(2-[(3-трифлуорометилпирид-2-ил)амино]етил)карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/\/-[3-(5-тетразолил)пропил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[А/-(5-оксо-3-фенил-4,5-дихидроизоксазол-4ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(5-хидрокси-2-оксо-2,3,4_>5-тетрахидро-1Нбенз[Ь]азепин-4-ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-{Л/-[3-(бензилоксикарбониламино)пропил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[(4-диметиламинофенил)метил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

5-[/У-(1-бензил-2-хидроксиетил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2д]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(фениламино)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3₁2д]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(р-(Я)-хидрокси-а-метилфенетил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[М-(р-хидроксифенетил)карбамоил)-4Л/-тиено[3,2-

6]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/У-[2-(4-хидроксифенил)етил]карбамоил} 4Η-ιиено[3,2 Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[(бензимидаЗол-2-ил)метил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/\/-[2-(4-хлорофенил)-2-хидрокси-1-(метоксикарбонил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-(имидазо[1,2-о]пирид-2-ил)карбамоил}-4/-/- тиено[3,2-Ь]пирол;

5-{Л/-[(бензтиазол-2-ил)метил]карбамоил}-2₎3-дихлоро-4Н-тиено[3,2Р]пирол;

2.3- дихлоро-5-{М-[(6-трифлуорометилпирид-3-ил)метил]карбамоил}4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2;3-дихлоро-5-{Л/-(2-[(2-пиридазинил)метил]карбамоил}-4^-^тиено1³-²Ь}пирол;

2.3- дихлоро-5-{/\/-[Л/-(2-хидрокси-3-феноксипропил)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь}пирол;

2.3- дихлоро-5-{ЛЛ[/У-(3-метилизотиазол-5-ил)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(пиридазин-3-илокси)етил]карбамоил}-4/-/тиено(3,2-Ь]пирол;

2-хлоро«5-(А/-{2-[(3-трифлуорометилпирид-2-ил)амино]етил} карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(4-сулфамоилфенил)етил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-6]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(2-пиридил)етил]карбамоил}-4^-тиено[3,2-

Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/У-(2-[1-хидроксиметил-2-(4-имидазолил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-£)]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-(2-[(3-хинолил)метил]карбамоил}-4Н-тибно[3,2-

Ь]пирол,

5-{/У-[3-(4-ацетамидофенокси)-2-хидроксипропил]карбамоил}-2,3дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/\/-[3-(Л/-метилсулфонилкарбамоил)пропил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[А/-(2-{[2-(гуанидино)тиазол-4-ил]метилтио}етил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)етил]карбамоил} -

4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

5-{/У-[2-бензилтио-1-(хидроксиметил)етил]карбамоил}-2,3-дихлоро4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(диметиламиносулфониламино)етил]карбамоил}-

4/-Атиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[(6-метоксипирид-3-ил)метил]карбамоил}-^:4Н- тиено[3,2-Ь]пирол;

(5)-2,3-дихлоро-5-{Л/-[(2-оксо-3-фенил-2,3,4,5-тетрахидрооксазол-5ил)метил]карбамоил}-4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-{2-[3-(карбамоилметил)фенокси]етил}карбамоил)4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

5-(/\/-{[6-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-4-метилморфолин-2-ил]метил}|<арбамоил)-2,3-дихлоро-4/-Атиено[3,2-Ь]пирол;

5-(Л/-бензилкарбамоил)-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-д]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-фенетилкарбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(3-фенилпропил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол·.

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(2-хидроксифенил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[А/-(а.С1-ДИметилфенетил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2- ^w Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[/У-(1-фенилцикпобутил)метил)карбамоил] ЛН тиено[3,2-б]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(р-метилфенетил)карбамоил]-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-( 1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

5-[/\/-(/\/-бензилкарбамоилметил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

5-[Л/-(Л/-бензил-Л/-метилкарбамоилметил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[А/-(А/-метил-/\/-фенилкарбамоилметил)карбамоил]-4Н- тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{А/-[Л/-(2-цианоетил)-Л/-фенилкарбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[А/-(4-метоксифенил)карбамоилметил]карбамоил}4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5- {Л/-[Л/-(4-флуорофенил)карбамоилметил]карбамоил} 4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{А/-[/У-(4-нитрофенил)карбамоилметил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(2,6-диметилфенил)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/У-[/У-метил-/У-(4-метилфенил)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/У-[/У-метил-/У-(3-метилфенил)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/\/-[Л/-(3-хлорофенил)-Л/-метилкарбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-[Л/-(2-хидроксиетил)-Л/-фенилкарбамоилметил]карбамоил}-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-[/\/-(1₍1-диметил-2-хидроксиетил)карбамоилметил] карбамоил}-4Н-тиено[3,2-д]пирол;

2.3- дихлоро-5-{А/-[Л/-(2-хидроксиетил)-Л/-метилкарбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(2-хидроксиетил)карбамоилметил]карбамоил}4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/\/-[Л/-(3-хидроксипропил)карбамоилметил]карбамоил}4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/У-[Л/-(4-хидроксибутил)карбамоилметил]карбамоил}4/7-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-{/\/-[бис(хидроксиметил)метил]карбамоилметил}- карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(2,3-дихидроксипропил)карбамоилметил]- карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/\/-[Л/-(4-хидроксиметилфенил)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-0]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(5-изохинолинил)карбамоилметил]карбамоил}4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2₍3’ДИХЛорО’5'{А/-[/\/-(3-хидроксиметил)фенил]карбамоилметил]карбамоил}-4^’^тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-{А/-[4-(2-хидроксиетил)фенил]карбамоилметил} карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(2,4-дифлуорофенил)-Л/-метил-карбамоилметил]карбамоил}-4/-7-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Д/-[(1,2,3,4-тетрахидро-1-хинолинил )карбонил метил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(2-цианоетил)-Л/-метилкарбамоилметил]карбамоил}-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{-А/-[/\/-(4-хидроксипиперидино)карбамоилметил]- карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[А/-(А/-циклопентилкарбамоилметил)карбамоил]-4/-/тиено[3,2-Ь]пирол;

2₎3-дихлоро-5-[/\/-(Л/-изопропилкарбамоилметил)карбамоил]-4/-/тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[/\/-(/У-изопропил-Л/-метилкарбамоилметил)карбамоил]4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(тиоморфолинокарбонилметил)карбамоил]-4Н- тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[/\/-(морфолинокарбонилметил)карбамоил]-4Н- тиено[3,2-Ь]пирол:

2.3- дихлоро-5-{Л/-[(1,1-диоксотиоморфолино)карбонилметил]- карбамоил}-4Н-тиено[3,2-й]-пирол;

2.3- дихлоро-5-{А/-[(1-оксотиоморфолино)карбонилметил]карбамоил}4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-[А/-(2-инданил)карбамоил]-6Н-тиено[2,3-б]пирол;

5-[А/-(бенз[1,2]оксазол-3-илметил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(/\/-{2-[2-(хидроксиметил)фенил]етил}карбамоил)-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[/У-(4-фенилизоксазол-3-илметил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-[2-[2-(2-морфолиноетокси)фенил]етил}карбамоил)4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(А/-{2-[2-(метоксикарбонилметокси)фенил]етил}карбамоил)-4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол;

5-(Л/-{2-[2-(карбоксиметокси)фенил]етил}карбамоил)-2,3-дихлоро-4Нтиено[3,2-£)]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(3-метоксифенил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинол-3-ил)карбамоил]4Н-тиено[3,2-д]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-{2-[2-(2-метоксиетокси)фенил]етил}карбамоил)-4Нтиено[3,2-д]пирол;

5-(/\/-{2-[2-(карбамоилметокси)фенил]етил}карбамоил)-2,3-дихлоро4Н-тиено[3,2-Ь]пирол,

2.3- дихлоро-5-(А/-{2-[2-(Л/-метилкарбамоилметокси)фенил]етил}карбамоил )-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-{2-[2-(Л/,/\/-диметилкарбамоилметокси)фенил]етил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(/\/-{2-[2-(морфолинокарбонилметокси)фенил]етил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

5-(/У-{2-[2-(/У-бензилкарбамоилметокси)фенил]етил}карбамоил)-2,3дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(/У-{2-[2-(4-хидроксипиперидинокарбонилметокси)фенил]етил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

(8)-2-хлоро-5-{Л/-[а-(5-етоксикарбонил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенетил]карбамоил}-6/-/-тиено[2,3-Ь]пирол;

(5)-2-хлоро-5-{Л/-[а-(4-метоксикарбонилоксазол-5-ил)фенетил]карбамоил}-6Н-тиено[2,3-Ь]пирол;

2-хлоро-5-{Л/-[а-(3-пиридил)фенетил]карбамоил}-6А7-тиено[2,3д]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[а-(3-пиридил)фенетил)]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-

Ь]пирол;

(5)-2-хлоро-5-{Л/-[а-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенетил]карбамоил^бН-тиено^.З-ЬЗпирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2б]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-((7$,28)-1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Р]пирол;

2.3- дихлоро-5-[А/-((7/?,2/?)-1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4Н- тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-[/\/-(1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-6Н-тиено[2,3Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(1-хидрокси-1,2,3,4-тетрахидронафт-2ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(6-флуоро-1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[/\/-(7-метокси-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидронафт-2ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[М-(2-инданил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Р]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(3-метилизоксазол-5-ил)метил]карбамоил]-4/-/- тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[А/-(4-хидрокси-1,1-диоксотетрахидротиофен-Зил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол,

2.3- дихлоро-5-(Л/-{Л/-метил-Л/-[(1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафт-2ил)метил]карбамоилметил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-[А/-(2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинол-3-ил)карбамоил]-6Нтиено[2,3-Ь]пирол;

2-хлоро-5-[А/-( 1,2,3,4-тетрахидрохинол-3-ил)карбамоил]-6Н-тиено[2,3Ь]пирол;

2-хлоро-5-[Л/-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинол-3ил)карбамоил]-6Н-тиено[2,3-б]пирол;

2-хлоро-5-[Л/-(3-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бенз[2]азепин-4ил)карбамоил]-6/-/-тиено[2,3-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[/\/-(1-метоксииндан-2-ил)карбамоил]-4/-/-тиено[3,2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(/\/-{1 -[/V-( 1,1 -диметилетокси)карбониламино]индан-2ил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

5-[Л/-(1-аминоиндан-2-ил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

5-[Л/-(1-ацетамидоиндан-2-ил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[1-(метансулфонамидо)индан-2-ил]карбамоил}-4/-/тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/\/-[1-(метиламино)индан-2-ил]карбамоил}-4/-/- тиено[3,2-д]пирол; и

2.3- дихлоро-5-{Л/-[1-(Л/-метилацетамидо)индан-2-ил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ь]пирол.

Предпочитани аспекти на изобретението са онези, които се отнасят до съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол.

Друг аспект от настоящото изобретение се отнася до процес за получаване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, или in vivo хидролизиращ се естер, който процес (където R¹, R^?, R³, -X-Y-Z- и п са, освен ако не е специфицирано друго, както са дефинирани във формула (I)), включва.

а) взаимодействие на киселина с формулата (II):

или нейно активирано производно; с амин с формула (III):

R¹H₂N~4b-R² (III) и след това, ако е необходимо.

i) превръщане на съединение с формулата (I) в друго съединение с формулата (I);

ii) отстраняване на всякакви защитни групи;

iii) образуване на фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер.

&

Специфичните реакционни условия за горната реакция са, както следва.

Процес а) киселини с формула (II) и амини с формула (III) могат да бъдат свързани заедно в присъствието на подходящ свързващ реагент. Стандартните пептидни свързващи реагенти, известни в областта, могат да бъдат използвани като подходящи свързващи реагенти, или например карбонилдиимидазол, 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбоди-имид хидрохлорид и дициклохексил-карбодиимид, евентуално в присъствието на катализатор, такъв като 1-хидроксибензотриазол, диметиламинопиридин или 4-пиролидинопиридин, евентуално в присъствието на основа, например триетиламин, ди-изопропилетиламин, пиридин, или 2,6-ди45 ал/шл-пиридини като 2,6-лутидин или 2,6-ди-л7рел7.-бутилпиридин. Подходящи разтворители включват диметилацетамид, дихлорометан, бензен, тетрахидрофуран и диметилформамид. Свързващата реакция може удобно да бъде осъществена при температура в обхвата от -40 до 40 °C.

Подходящи активирани киселинни производни включват киселинни халиди, например киселинни хлориди, и активни естери, например пентафлуорофенилни естери Взаимодействието на тези типове съединения с амини е добре известно в областта, например те могат да взаимодействат в присъствието на основа, такава като тези, описани погоре, и в подходящ разтворител, като тези, описани по-горе. Реакцията може удобно да бъде осъществена при температура в обхвата от -40 до 40 °C.

Киселините с формула (II) могат да бъдат получени съгласно Схема 1:

Схема 1

Съединенията с формула (На) и амините с формула (III) са търговски достъпни или те са известни съединения, или те се получават чрез процеси, известни в областта.

Ще бъде оценено, че някои от различните пръстенни заместители в съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат въведени чрез стандартни реакции на ароматно заместване или създадени чрез обичайни модификации на функционални групи или преди, или непосредствено след процесите, споменати по-горе, и като такива са

включени в този аспект на изобретението, отнасящ се до процеса. Такива реакции и модификации включват например въвеждането на заместител посредством реакция на ароматно заместване, редукция на заместители, алкилиране на заместители и окисляване на заместители. Реагентите и реакционните условия за такива процедури са добре известни в областта на химията. Специфични примери на реакции на ароматно заместване включват въвеждането на нитро група, като се използва концентрирана азотна киселина, въвеждането на ацилна група, като се използва например ацил халид и Люисова киселина (като алуминиев трихлорид) при условия на реакция на Фридел-Крафтс; въвеждането на алкилова група като се използва алкил халид и Люисова киселина (като алуминиев трихлорид) при условия на реакция на Фридел-Крафтс; и въвеждането на халогенна група. Специфични примери на модификации включват редукцията на нитро група до амино група например чрез каталитично хидриране с никелов катализатор или обработване с желязо в присъствието на солна киселина с нагряване; окисляване на алкилтио до алкилсулфинил или алкилсулфонил.

Ще бъде оценено също, че в някои от споменатите тук реакции, може да бъде необходимо/желано да се защитят някои чувствителни групи в съединенията. Случаите, в които защитата е необходима или желана и подходящите методи за защита, са известни на специалистите в областта Обичайните защитни групи могат да бъдат използвани в съответствие със стандартната практика (за илюстрация виж T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Така, ако реагиращите вещества включват групи като амино, карбокси или хидрокси, може да бъде желателно да се защити групата в някои от реакциите, споменати тук.

Подходяща защитна група за амино или алкиламино група е например, ацилна група, например алканоилна група като ацетил, алкоксикарбонилна група, например метоксикарбонилна, етокси47 карбонилна или mpem.-бутоксикарбонилна група, арилметокси-карбонилна група, например бензилоксикарбонилна, или ароилна група, например бензоил. Условията за отстраняване на защитата за горните защитни групи по необходимост ще се менят с избора на защитна група. Така например, ацилна група като алканоилна или алкоксикарбонилна група, или ароилна група, може да бъде отстранена например чрез хидролиза с подходяща основа като алкалнометален хидроксид, например литиев или натриев хидроксид. Алтернативно, ацилна група като третбутоксикарбонилна група може да бъде отстранена например чрез обработване с подходяща киселина като солна, сярна или фосфорна киселина или трифлуорооцетна киселина и една арилметоксикарбонилна група, такава като бензилоксикарбонилна група, може да бъде отстранена например чрез хидрогениране над катализатор, такъв като паладий върху въглен, или чрез обработване с Люисова киселина, например борен трис(трифлуороацетат). Подходяща алтернативна защитна група за първична амино група е например, фталоилова група, която може да бъде отстранена чрез обработване с алкиламин, например диметиламинопропиламин, или с хидразин.

Подходяща защитна група за хидрокси група е например ацилна група, например алканоилна група такава като ацетил, ароилна група, например бензоил, или арилметилова група, например бензил. Условията за отстраняване на защитата за горните защитни групи по необходимост ще се менят с избора на защитна група. Така например ацилна група като алканоилна или ароилна група може да бъде отстранена например чрез хидролиза с подходяща основа като алкалнометален хидроксид, например литиев или натриев хидроксид. Алтернативно арилметилова група като бензилна група може да бъде отстранена например чрез хидрогениране над катализатор, такъв като паладий върху въглен.

Подходяща защитна група за карбокси група е например, естерифицираща се група, например метилова или етилова група, която може да бъде отстранена например чрез хидролиза с основа като натриев хидроксид, или например трет.-бутилова група, която може да бъде отстранена например чрез обработване с киселина, например органична киселина като трифлуорооцетна киселина, или например бензилова група, която може да бъде отстранена например чрез хидрогениране над катализатор, такъв като паладий върху въглен.

Защитните групи могат да бъдат отстранени на всеки удобен етап от синтеза, като се използват обичайни техники, добре известни в областта на химията.

Както бе заявено тук преди, съединенията, дефинирани в настоящото изобретение, притежават гликоген фосфорилазна инхибираща активност. Това свойство може да бъде оценено например като се използва процедурата, изложена по-долу.

Анализ

Активността на съединенията се определя чрез измерване инхибиращия ефект на съединенията в направлението на гликогеновия синтез, превръщането на глюкоза-1 -фосфат в гликоген с освобождаването на неорганичен фосфат, както е описано в ЕР 0 846 464 А2. Реакциите бяха проведени във формат 96-ямкови микроплаки, в обем opl.100 Промяната в оптичната плътност поради образуването на неорганичен фосфат бе измерена при 620 пМ в устройство Labsystems iEMS Reader MF чрез общия метод на (Nordlie R.C and Arion W.J, Methods of Enzymology, 1966, 619-625). Реакцията е в 50 mM HEPES, 2.5 mM MgCI₂₎ 2.25 mM етиленгликол-бис(Ь-аминоетилетер)А/,Л/,Л/',/\/-тетраоцетна киселина, 100 mM KCI, 2 mM О-(+)-глюкоза, pH 7.2, съдържащ 0.5 mM дитиотреитол, анализният буферен разтвор, с 0.1 mg гликоген тип III, 0.15 pg гликоген фосфорилаза a (GPa) от заешки мускул и 0.5 тМ глюкоза-1-фосфат. GPa е предварително инкубирана в анализния буферен разтвор с гликогена тип III при 2.5 mg тГ¹ за 30 min. 40 pl от ензимния разтвор се добавят към 25pl

Чйм*-·

анализен буферен разтвор и реакцията започва с прибавянето на 25 μΙ 2 тМ глкжоза-1 -фосфат. Съединенията за изследване се приготвят в 10 μΙ 10 % DMSO в анализен буферен разтвор, с крайна концентрация от 1 % DMSO в пробата. Не-инхибираната активност на GPa е измерена в присъствието на 10 μΙ 10 % DMSO в анализен буферен разтвор и максималното инхибиране е измерено в присъствието на 30 μΜ СР320626 (Hoover et al., (1998) J Med Chem 41, 2934 - 8; Martin et al., (1998) PNAS 95, 1776 - 81). Реакцията се спира след 30 min с добавянето на 50 μΙ разтвор на кисел амониев молибдат, 12 pg ml·¹ в 3.48 % H₂SO₄ с 1 % натриев лаурил сулфат и 10pg ml ¹ аскорбинова киселина. След 30 min при стайна температура се измерва абсорбцията при 620 nm.

Анализът се осъществява при изследвана концентрация на инхибитора от 10 μΜ или 100 μΜ. Съединенията, показващи значително инхибиране при едната или и двете концентрации, могат да бъдат допълнително оценени, като се използва обхват от изследвани концентрации на инхибитора за определяне на 1С₅₀, концентрацията предсказана, че инхибира ензимната реакция с 50 %.

Активността се изчислява както следва:

% инхибиране = (1 - (OD620 на съединение - напълно инхибирана ОО620)/(не-инхибирана стойност на OD620 - напълно инхибирана OD620))-100.

OD620 = оптична плътност при 620 пМ.

Типичните 1С₅₀ стойности за съединения от изобретението, когато се изследват в горния анализ, са в обхвата 100μΜ до 1 пМ.

Активността на съединенията алтернативно се определя чрез измерване инхибиращия ефект на съединенията върху разрушаването на гликогена, продуцирането на глюкоза-1-фосфат от гликоген се проследява чрез изследване на мултиензимното свързване, както е описано в ЕР 0 846 464 А2, общ метод на Pesce et al., (Pesce, M A, Bodourian, S H, Harris, R C, and Nicholson, J F (1977) Clinical Chemistry 23, 1171 - 1717).

Реакциите бяха проведени във формат 384-ямкова микроплака, в обем от 50 μΙ. Промяната на флуоресценцията поради превръщането на кофактора NAD в NADH, се измерва при 340 пМ възбуждане, 465 nm излъчване, в устройство за четене на микроплаки Тесал Ultra Multifunctional Microplate Reader. Реакцията е в 50 mM HEPES, 3.5 тМ КН₂РО₄, 2.5 тМ МдС1_?, 2.5 тМ етиленгликол-бис(Ь-аминоетилетер)Л/,Л/,/\/',Л/'-тетраоцетна киселина, 100 mM KCI, 8 тМ О-(+)-глюкоза, pH 7.2, съдържащ 0.5 тМ дитиотреитол, анализният буферен разтвор. Човешка рекомбинантна чернодробна гликоген фосфорилаза a (hrl GPa) 20 пМ, се инкубира предварително в анализен буферен разтвор с 6.25 mM NAD, 1.25 mg гликоген тип III при 1.25 mg ml·¹ на реагента буфер, за 30 min. Свързващите ензими, фосфоглюкомутаза и глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа (Sigma) се приготвят в реагент буфер, крайна концентрация 0.25 Единици на ямка. 20 μΙ от hrl GPa разтвора се добавят към 10 μΙ разтвор на съединение и реакцията започва с добавянето на 20 μΙ разтвор на свързващ ензим. Съединенията за изследване се приготвят в 10 μΙ 5 % DMSO в анализен буферен разтвор, с крайна концентрация от 1 % DMSO в пробата. Не-инхибираната активност на GPa е измерена в присъствието на 10 μΙ 5 % DMSO в анализен буферен разтвор и максималното инхибиране е измерено в присъствието на 5 mg ml ' N-етилмалеимид След 6 часа при 30 °C се измерват относителните флуоресцентни единици (RFU) при 340 пМ възбуждане, 465 nm излъчване.

Анализът се осъществява при изследвана концентрация на инхибитора от 10 μΜ или 100 μΜ. Съединенията, показващи значително инхибиране при едната или и двете концентрации, могат да бъдат допълнително оценени като се използва обхват от изследвани концентрации на инхибитора за определяне на 1С₅₀, концентрацията предсказана, че инхибира ензимната реакция с 50 %.

Активността се изчислява както следва:

% инхибиране = (1 - (RFU на съединение - напълно инхибирани

RFU)/(He-HHxn6npaHa стойност на RFU - напълно инхибирани RFU))-100.

Типичните IC₅o стойности за съединенията от изобретението, когато се изследват в горния анализ, са в обхвата 100 μΜ до 1 пМ.

Инхибиращата активност на съединенията допълнително бе изследвана в първични хепатоцити от плъх. Плъшите хепатоцити бяха изолирани чрез колагеназна перфузионна техника, общ метод на Seglen (P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29 - 83). Клетките бяха култивирани на Nunclon шест ямкови културални плаки в DMEM с 10 % говежди зародишен серум, съдържащ високо ниво на глюкоза, NEAA, глутамин, пеницилин/стрептомицин ((100 единици/100 ug)/ml) за 4 до 6 часа. Хепатоцитите след това бяха култивирани в DMEM разтвора без говежди зародишен серум и с 10 пМ инсулин и 10 пМ дексаметазон. Експериментите бяха инициирани след 18-20 часа отглеждане, чрез промиване на клетките и прибавяне на Krebs-Henseleit бикарбонатен буфер съдържащ 2.5 mM СаС1₂ и 1 % желатин. Добавено бе изследваното съединение и 5 min по-късно клетките бяха провокирани с 25 пМ глюкагон. Разтворът на Krebs-Henseleit бе отстранен след 60 min инкубиране при 37 °C, 95 % О₂/5 % СО₂ и бе измерена концентрацията на глюкозата от разтвора на Krebs-Henseleit.

Съгласно допълнителен аспект на изобретението е осигурен фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер, както е дефинирано тук, в асоциация с фармацевтично приемлив разредител или носител.

Съставът може да бъде във форма подходяща за перорално приложение, например като таблетка или капсула, за парентерална инжекция (включително интравенозна, субкутанна, интрамускулна, интраваскуларна или инфузия) като стерилен разтвор, суспензия или емулсия, за рокално приложение като маз или крем или за ректално приложение като супозитории.

Изобщо, горните състави могат да бъдат приготвени по обичаен начин като се използват обичайни ексципиенти.

Съединението с формула (I) по правило ще бъде прилагано на топлокръвно животно при единична доза в обхвата 5 - 5000 mg на квадратен метър телесна площ на животното, т.е. приблизително 0.1 - 100 mg/kg, и това обикновено осигурява терапевтично ефективна доза Единична дозирана форма, такава като таблетка или капсула ще съдържа обикновено, например 1 - 250 mg от активния ингредиент. За предпочитане се използва дневна доза в обхвата от 1 - 50 mg/kg. Обаче дневната доза по необходимост ще варира в зависимост в зависимост от лекувания реципиент, специфичният път на приложение и тежестта на заболяването, което се лекува. Съответно оптималната доза може да бъде определена от практикуващия лекар, който лекува всеки отделен пациент.

Съгласно по-нататъшен аспект от настоящото изобретение, е предоставено съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер, както е дефинирано тук, за използване в метод за лечение на топлокръвно животно, такова като човек чрез терапия.

Съгласно допълнителен аспект от изобретението е предоставено съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол, или in vivo хидролизиращ се естер, както е дефинирано тук, за използване като лекарствено средство.

Съгласно друг аспект от изобретението е осигурено използването на съединение с формулата (Г):

в която:

-X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵-S-, -O-CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵-O-, -N=CR⁴-S-, -S-CR⁴=N-, -NR⁶-CR⁴=CR⁵- и -CR⁴=CR⁵-NR⁶-;

където R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, Сцвалкил, С₂.₆алкенил, С₂.₆алкинил, С1_₆алкокси, С₁₆алканоил, С₁₆алканоилокси, Л/-(С₁₆алкил)амино, N,N-(C^ ₆алкил)₂амино, С₁₆алканоиламино, Л/-(С₁₆алкил)карбамоил, Л/,Л/-(С₁.₆алкил)₂карбамоил, ** С₁₆алкил8(О)л където а е 0 до 2, С₁₆алкоксикарбонил, С, ₆алкоксикарбониламино, /\/-(С₁₆алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С1._балкил)₂сулфамоил, С_Ь6алкилсулфониламино и С₁.₆алкилсулфонил-Л/-(С1.₆алкил)амино;

R⁶ е водород или С₁₆алкил;

R¹ е избран от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, Ст ₆алкил, С₂-₆алкенил, С₂.₆алкинил, С₁₆алкокси, С₁₆алканоил, С_1балканоилокси, Л/-(С₁.₆алкил)амино, Л/,Л/-(С1.₆алкил)₂амино, С^балканоиламино, Л/-(С_{Ь 6}алкил)карбамоил, Л/,Л/-(С_малкил)₂карбамоил, С1_балкилв(О)_п където а е 0 до 2, С_Ьбалкоксикарбонил, C_{t е}алкоксикарбониламино, A/-(Ci _балкил)V сулфамоил, Л/,Л/-(С₁.₆алкил)₂сулфамоил, С^алкилсулфониламино, С₁₆алкилсулфонил-Л/-(С₁₆алкил)амино, С₃.₈циклоалкил, С₃₈циклоалкилС, ₆алкил, арил, арилС_1еалкил, хетероциклена група и (хетероциклена група)С₁.₆алкил; където R¹ може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от Р и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -NH- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от R;

R е избран от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^алкил, С₂.₆алкенил, С₂. ₆алкинил, С₁₆алкокси, С₁₆алканоил, Сц₆алканоилокси, Л/-(С₁₆алкил)амино,

Л/₍Л/-(С₁.балкил)₂амино, С1.₆алканоиламино, ЛНС^алкил^арбамоил, Λ/,Λ/(С1_4алкил)₂карбамоил, Л/-(С₁.₆алкил)-Л/-(С₁.₆алкокси)карбамоил, С₁₆алкилS(O)_a където а е 0 до 2, С^еалкоксикарбонил, С₁₆алкоксикарбониламино, Л/-(С1.₆алкил)сулфамоил, Л/.АНСьвалкил^сулфамоил, сулфамоиламино, A/-(Ci ₆алкил)сулфамоиламино, Л/₁Л/-(С₁.₆алкил)₂сулфамоиламино, C_{t 6}алкилсулфониламино, С₁₆алкилсулфониламинокарбонил, С^алкилсулфонил-Л/-(С1₆алкил)амино и група

-E-F-G-H;

където Е и G са независимо избрани от директна връзка, -0-, -S-, -SO-, -S0₂, -0С(0)-, -С(0)0-, -С(0)-, -NR^a-, -NR^aCO)-, -C(O)NR^a-, -SO2NR^a-, -NR^aSO2-, -NR^aC(O)NR^b-, -OC(O)NR^a-, -NR^aC(O)O-, -NR^aSO2NR^b-, -SO2NR^aC(O)- и -C(O)NR^aSO₂-; където R^a и R^b са независимо избрани от водород или С^балкил, който е евентуално заместен с група V;

F е С^еалкилен, евентуално заместен с един или повече Q, или директна връзка;

R³ е водород или Ст.балкил;

Р, S и Q са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С₁₆алкил, С₂.₆алкенил, С₂₆алкинил, С1_₆алкокси, С₁₆алканоил, С₁₆алканоилокси, А/-(С₁₆алкил)амино, Л/,Л/-(С_{Г 6}алкил)₂амино, С₁₆алканоиламино, ЛЦС^алкил^арбамоил, 1\!,1\ЦС< ₆алкил)₂карбамоил, Л/-(Сг₆алкил)-А/-(С1.₆алкокси)карбамоил, С₁₆алкилЗ(О),, където а е 0 до 2, C_{t 6}алкоксикарбонил, Ct ₆алкоксикарбониламино, Л/-(С1.₆злкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С₁₆алкил)₂сулфамоил, С₁₆алкилсулфониламино, С1.₆алкилсулфонил-/У-(С1.₆алкил)амино, С₃.₈циклоалкил, арил и хетероциклена група; където Р, S и Q могат да бъдат по избор и независимо заместени върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -NH- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от U;

V е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси, трифлуорометил, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, Л/-метил-Л/-етиламино, ацетиламино, Л/-метилкарбамоил, /V-етилкарбамоил, А/,Л/-диметилкарбамоил, А/,Л/-диетилкарбамоил, Л/-метил-/\/-етил карбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, Л/-метилсулфамоил, /V-етил сулфамоил, А/,Л/-диметилсулфамоил, /\/,Л/-диетилсулфамоил, Л/-метил-Л/-етилсулфамоил, морфолино, морфолинокарбонил, /V-бензилкарбамоил и 4-хидроксипиперидинокарбонил;

R, Т и U са независимо избрани от Смалкил, С₁.₄алканоил, С_!4алкилсулфонил, С_малкоксикарбонил, карбамоил, Л/-(Смалкил)карбамоил, Л/,Л/-(С₁.₄алкил)карбамоил, фенил, бензил, бензилоксикарбонил, бензоил и фенилсулфонил;

с ограничението, че когато -X-Y-Z- е както първоначално е дефиниран, η е 1, R¹ е арилметил, заместен арилметил, (хетероциклена група)метил и заместена (хетероциклена група)метил и R³ е водород, то R² не е група -С(=О)-А или група -СН(ОН)-С(=0)-А, в която А е NR^dR^d, -NR^aCH₂CH₂OR^a или където а е 0 до 2, Ci ₆алкоксикарбонил, С, ₆алкоксикарбониламино, М-(С₁.₆алкил)сулфамоил, М,М-(С₁₆алкил)₂сулфамоил, С₁₆алкилсулфониламино, С1.₆алкилсулфонил-/\А(С1.₆алкил)амино, С₃.₈циклоалкил, арил и хетероциклена група; където Р, S и Q могат да бъдат по избор и независимо заместени върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -NH- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от U ;

V е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси, трифлуорометил, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, М-метил-М-етиламино, ацетиламино, Л/-метилкарбамоил, /V-етилкарбамоил, Μ,Μ-диметилкарбамоил, N,М-диети лкарбамоил, М-метил-М-етилкарбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, М-метилсулфамоил, М-етилсулфамоил, М,М-диметилсулфамоил, Μ,Μ-диетилсулфамоил, М-метил-М-етилсулфамоил, морфолино, морфолинокарбонил, М-бензилкарбамоил и 4-хидроксипиперидинокарбонил;

R, Т и U са независимо избрани от С₁₄алкил, С₁₄алканоил, С_Ь4алкилсулфонил, С₁₄алкоксикарбонил, карбамоил, М-(С₁₄алкил)карбамоил, М,М-(С₁.₄алкил)карбамоил, фенил, бензил, бензилоксикарбонил, бензоил и фенилсулфонил;

с ограничението, че когато -X-Y-Z- е както първоначално е дефиниран, η е 1, R¹ е арилметил, заместен арилметил, (хетероциклена група)метил и заместена (хетероциклена група)метил и R³ е водород, то R² не е група -С(=О)-А или група -СН(ОН)-С(=0)-А, в която А е NR^dR^d, -NR^aCH₂CH₂OR^a или

всеки R^a и R^b е независимо водород или -С^Сеалкил:

всеки R^d е независимо водород, С^Свалкил, СгСвалкокси, арил.

заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил;

всеки R^c е независимо водород, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a или -NR^aR^a; и всеки η е независимо 1 - 3, и

- X¹ е NR^a, -СН₂-, 0 или S;

или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер, както са дефинирани тук преди, в производството на лекарствено средство за използване в продуцирането на гликоген фосфорилаза инхибиращ ефект в топлокръвно животно, такова като човек.

Съгласно този друг аспект от изобретението, е осигурено използването на съединение с формулата (Г) или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер, както е дефинирано тук, в производството на лекарствено средство за употреба в лечението на диабет тип 2, инсулинова резистентност, синдром X, хиперинсулинемия, w хиперглюкагонемия, сърдечна исхемия или затлъстяване в топлокръвно животно, такова като човек.

Съгласно този друг аспект от изобретението е осигурено използването на съединение с формулата (Г) или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер, както е дефинирано тук в производството на лекарствено средство за употреба в лечението на диабет тип 2 в топлокръвно животно, такова като човек.

Съгласно допълнителна особеност на този аспект от изобретението е осигурен метод за произвеждане на гликоген фосфорилаза инхибиращ ефект в топлокръвно животно, такова като човек, в нужда от такова лечение, който се състои в прилагането на това животно, на ефективно количество от съединение с Формула (Г)

Съгласно тази допълнителна особеност на този аспект от изобретението, е осигурен метод за лечение на диабет тип 2, инсулинова резистентност, синдром X, хиперинсулинемия, хиперглюкагонемия, сърдечна исхемия или затлъстяване в топлокръвно животно, такова каго човек, в нужда от такова лечение, който се състои в прилагането на това животно, на ефективно количество от съединение с Формула (Г)

Съгласно тази допълнителна особеност на този аспект от изобретението, е осигурен метод за лечение на диабет тип 2 в топлокръвно животно, такова като човек, в нужда от такова лечение, който се състои в прилагането на това животно, на ефективно количество от съединение с Формула (I’).

Както е заявено по-горе, размерът на изискваната доза за терапевтичното или профилактично лечение на специфично клетъчнопролиферационно заболяване по необходимост ще варира в зависимост от лекувания реципиент, начинът на приложение и тежестта на заболяването за лекуване. Има се предвид единична доза в обхвата например, 1-100 mg/kg, за предпочитане 1 - 50 mg/kg.

В допълнение към тяхното използване в терапевтичната медицина, съединенията с формула (I) и техните фармацевтично приемливи соли са полезни също като фармакологични средства в развитието и стандартизацията на in vitro и in vivo тестови системи за оценяването ефектите от инхибиторите на активността на клетъчния цикъл в лабораторни животни като котки, кучета, зайци, маймуни, плъхове и мишки, като част от проучванията за нови терапевтични средства.

В горното се прилагат също други особености на фармацевтичния състав, процес, метод, използване и производство на лекарствено средство, и алтернативни и предпочитани изпълнения на съединенията от изобретението.

Примери

Изобретението ще бъде илюстрирано сега чрез следващите, неограничаващи примери, в които, освен ако не е казано друго:

(i) температурите са дадени градуси Целзий (°C); операциите бяха проведени при стайна или температура на околната среда, което е при температура в обхвата от 18 - 25 °C и в атмосфера от инертен газ като аргон;

(ii) органичните разтвори бяха изсушени над безводен магнезиев сулфат; изпаряването на разтворителя бе проведено като се използва въртящ се изпарител при намалено налягане (600 - 4000 Паскала; 4,5 - 30 mmHg) с температура на банята от до 60 °C;

(iii) хроматография означава флаш хроматография върху силикагел; тънкослойната хроматография (TLC) бе осъществявана върху силикагелни плаки; когато е споменавана Bond Elut колона, това означава колона, съдържаща 10 g или 20 д, или 50 д силициев диоксид с размер на частиците 40 микрона, като силициевият диоксид се съдържа в спринцовка за еднократно приложение от 60 ml и поддържана от порьозен диск, придобита от Varian, Harbor City, California, USA под името “Mega Bond Elut SI”; “Mega Bond Elut” е търговска марка; когато е споменаван Biotage патрон, това означава патрон, съдържащ КР-SIL™ силициев диоксид, 60 ангстрьома, размер на частиците 32-63тМ, доставени от Biotage, поделение на Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA;

(iv) изобщо, ходът на реакциите бе проследяван с TLC и реакционните времена са дадени само за илюстрация;

(v) добивите са дадени само за илюстрация и не са непременно онези, които могат да бъдат получени при старателно развитие на процеса; получаванията бяха повторени, ако се е изисквал повече материал;

(vi) когато са дадени, NMR данните са във формата на делта

стойности за главните диагностични протони, дадени в части на милион (ppm) спрямо тетраметилсилан (TMS) като вътрешен стандарт, определени при 300 MHz, като се използва пердеутериодиметил сулфоксид (DMSO-δβ) като разтворител, освен ако друго не е отбелязано, други разтворители (когато са отбелязани в текста) включват деутериран хлороформ CDCI₃;

(vii) химичните символи имат техните обичайни значения; използвани са SI единици и символи;

(viii) намалените налягания са дадени като абсолютно налягане в Паскали (Ра); увеличените налягания са дадени като манометрични налягания в бар;

(ix) отношенията на разтворителите са дадени в части обем : обем (о/о);

(x) масспектрите (MS) бяха пускани в режим на химична йонизация (CI) с електронна енергия от 70 електрон волта с използване на пряко излагане на пробата; където е отбелязано, йонизацията бе осъществена чрез електронен импулс (EI), бързо атомно бомбардиране (FAB) или електроспрей (ESP); дадени са стойности за m/z; обикновено се докладват само йоните, които показват основната маса, и освен ако не е заявено друго, цитираната стойност е (М-Н)’;

(xi) Използвани са следните съкращения:

SM изходно вещество;

EtOAc етилацетат;

МеОН метанол;

DCM дихлорометан

НОВТ 1-хидроксибензотриазол

DIAD диизопропил азодикарбоксилат

HATU О-(7-азабензотриазол-1 -и л )-А/, Ν,Ν’,Ν тетрамети л у рониев хексафлуорофосфат

TFA трифлуорооцетна киселина

DIPEA ди-изопропилетиламин; и

EDAC 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид

Пример #1

2,3-Дихлоро-5-Г/У-(2-феноксиетил)карбамоил1-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9; 47 mg, 0.2 mmol) бе разтворен в DCM (10 ml) съдържащ 2-феноксиетиламин (27 mg, 0.2 mmol), НОВТ (27 mg, 0.2 mmol) и DIPEA (70 ml, 0.4 mmol). Сместа бе разбъркана за 1 min преди добавянето на EDAC (50 mg, 0.26 mmol). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда за приблизително 18 h преди да бъде промита с вода. Органичната фракция бе концентрирана и бе пречистена върху колона Bond Elut (елуент 1:1 ЕЮАс/изохексан) до получаване на съединението от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (32 mg). NMR: 12.4 (1Н, br), 8.4 (1H, t), 7.3 (1H, d), 7.1 (1H, s), 6.9 (2H, m), 3.5 (2H, m), 3.0 (2H, t); m/z 353.2.

Примери #2 - #9

Следващите съединения бяха получени чрез процеса от Пример #1 като се използват 5-карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9) и подходящия амин:

Пример #2: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[2-(2-тиенил)етил]карбамоил}-4Нтиено|3,2-Ь1пирол

Пример #3: 2,3-Дихлоро-5-{А/-[2-(2-метоксифенил)етил]карбамоил]4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #4: 2,3-Дихлоро-5-[Л/-(2-фекил-1-циклопропил)карбамоил]4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #5: 2,3-Дихлоро-5-(А/-[2-(4-флуорофенил)етил1карбамоил}4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #6: 2,3-Дихлоро-5-ГЛ/-(/У-фенилкарбамоилметил)карбамоил|4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #7: 2,3-Дихлоро-5-(Л/-{2-[(2-пиридил)амино]етил}карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #8: 2,3-Дихлоро-5-{/У-[2-(Л/-метилметансулфонамидо)-1w (тиазол-2-ил)етил1карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #9; 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[2-(тиоморфолино)етил1карбамоил)4Н-тиеноГ3.2-/Лпирол

Ех	R	NMR	M/z
#2		12.4 (1Н, br), 8.4 (1Н, t), 7.3 (1Н, d), 7.1 (1Н, s), 6.9 (2Н, т), 3.5 (2Н, т), 3.0 (2Н, t)	343.1
#3	/ 0	12.3 (1Н, s), 8.3 (1Н, t), 6.8 - 7.2 (5Н, т), 3.8 (ЗН, s), 3.4 (2Н, т), 2.8 (2Н, t)	367.3
		12.4 (1Н, S), 8.5 (1Н, d), 7.2 (5Н, т), 7.1	349.3
4		(1Н, s), 3.0 (1Н, т), 2.1 (1Н, т), 1.3 (2Н, т)
#5		12.3 (1Н, s), 8.4 (1Н, t), 7.3 (2Н, т), 7.1 (ЗН, т), 3.4 (2Н, т), 2.8 (2Н, t)	355.3
#6¹	дО ΗΝ^/^Ν Н	12.4 (1Н, S), 10.0 (1Н, s), 8.7 (1Н, br), 7.1 - 7.6 (5Н, т), 7.2(1Н, s), 4.1 (2Н, d)	366.2

#7^1,2	0 HN^-Z^N H	12.4 (1H, s), 8.4 (1H, s), 6.5 - 8.0 (5H, m), 6.6 (1H, s), 3.3 (4H,m)	353.3
#8³		(CDCI₃) 9.6 (1H, br), 7.8 (1H, m), 7.7 (1H,	451.2
		m), 7.3 (1H, m), 7.0 (1H, s), 5.6 (1H, m), 3.9
	V o=s^° \	(1H, m), 3.7 (1H, m), 2.9 (3H, s), 2.8 (3H, s)
#9		(CDCI3) 9.8 (1H, br), 6.9 (1H, br), 6.7 (1H, s), 4.1 (2H, m), 3.6 (2H, m), 2.8 (8H, m)	362.2

¹ Добавена бе вода и съединението от заглавието бе утаено като жълто твърдо вещество, което бе отфилтрувано, промито с вода, изсушено под намалено налягане и повече не бе пречиствано.

^? Амин: Eur J Med Chem, 1987, 22, 91.

³ Амин: Метод #15

Пример #10

5-[Л/-(Бензоилметил)карбамоил1-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

2,3-Дихлоро-5-{/\/-[(2-фенил-1,3-диоксолан-2-ил)метил]карбамоил}4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #17; 80 mg, 0.2 mmol) бе разтворен в ацетон (15 ml), съдържащ водна солна киселина (2.0 М, 1 ml). Сместа бе нагрявана под обратен хладник 90 min. Образуваната бяла утайка бе отфилтрувана и промита с ацетон. Филтратът бе концентриран и остатъкът стрит с вода. Образуваното твърдо вещество бе отфилтрувано и изсушено под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (20 mg). NMR: 12.4 (1Н, s), 8 6 (1H. t), 7.6 - 8.0 (5H, m), 7.2 (1Η, s), 4.8 (2H, d); m/z 351.1.

Пример #11

3-Хлоро-5-[/У-(/У-фенилкарбамоилметил)карбамоил1-4/-/-тиено[3,2/Япирол

5-1<арбокси-3-хлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #7; 100 mg, 0.5 mmol) бе разтворен в DCM (6 ml) съдържащ НОВТ (68 mg, 0.5 mmol), ^w DIPEA (176 ml, 1.0 mmol) и /У-глициланилин (75 mg, 0.5 mmol). Сместа бе оставена да престои една минута преди добавянето на EDAC (150 mg, 0.7 mmol). Разтворът бе оставен да престои приблизително 18 h преди да бъде промит с вода. Органичната фаза бе изсушена, филтрувана и концентрирана под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието (112 mg, 67 %). NMR (CDCI₃) 9.7 (1Н, br), 8.6 (1Н, br), 7.0 - 8.0 (8Н, m), 4.3 (2Н, d); m/z 332.1.

Примери #12 ·#21

Следващите съединения бяха получени чрез процеса от Пример #11 W като се използват 5-карбокси-3-хлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #7) и подходящия амин:

Пример #12: 3-Хлоро-5-{/У-[2-(тиоморфолино)етил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ь1пирол

Пример #13: 3-Хлоро-5-{/У-[2-(/У-метилметансулфонамидо)-1(тиазол-2-ил)етил]карбамоил}-4/-7-тиено[3,2-д1пирол

Пример #14: 3-Хлоро-5-[А/-(бензоилметил)карбамоил1-4/7-тиено[3,2Р]пирол

Пример #15: З-Хлоро-5- {Л/-[2-(2-метоксифенил)етил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ь!пирол

Пример #16: 3-Хлоро-5-{/У-[2-(2-тиенил)етил]карбамоил}-4/-/64 тиеноГЗ,2-Ь1пирол

Пример #17: 3-Хлоро-5Ч/У-(2-фенил-1-циклопропил)карбамоил1-4Нтиено[3,2-Ь1пирол

Пример #18: 3-Хлоро-5-(Л/-[2-(4-флуорофенил)етил1карбамоил}-4/-/тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #19: 3-Хлоро-5-[Л/-(2-феноксиетил)карбамоилМН-тиено[3,2Ь]пирол

Пример #20: 3-Хлоро-5-{/У-|2-(1-фенилметансулфонамидо)етил]карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #21: 3-Хлоро-5-{Л/-(4-оксо-2,3,4,5-тетрахидробензГ 1,5]тиазепин-3-л4)-карбамоил1-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

	Пр.	R	NMR	M/z
	#12	НЬК	Gz^s	(CDCI₃) 9.6 (1H, br), 7.0 (1H, s), 6.7 (1H, s), 6.6 (1H, br), 4.1 (2H, m), 3.5 (2H, m),	328.3
				2.7(84, m)
Чи»>	#13¹		o	(CDCI3) 9.5 (1H, br), 7.8 (1H, m), 7.6 (1H,	419.0
		HN-	Ji / I^s	m), 7.3 (1H, m), 7.0 (2H, 2 x s), 5.6 (1H,	(M+H)⁺
			o=s^° \	m), 3.9 (1H, m), 3.7 (1H, m), 2.9 (6H, 2 x s)
	#14			(CDCI3) 9.6 (1H, s), 7.0 - 8.0 (8H, m), 5.0	317.1
		HN·^	^Λο	(2H, m)
	#15		/ 0	(CDCI3) 9.6 (1H, br), 7.2 (2H, m), 7.0 (1H,	333.1
•		HN^		s), 6.9 (2H, m), 6.6 (1H, s), 6.3 (1H, br), 3.9 (3H, s), 3.7 (2H, m), 2.9 (2H, t)

#16		(CDCI₃) 9.8 (1Н, br), 6.9 - 7.2 (4Н, т). 6.7 (1Н, S), 6.2 (1Н, br), 3.8 (2Н, т), 3.2 (2Н, t)	309.1
#17		(CDCI3) 9.6 (1Н. br), 7.0 - 7.3 (6Н, т), 6.8 (1Н, S), 6.3 (1Н, br), 3.1 (1Н, т), 2.2 (1Н. т), 1.3 (2Н, т)	315.1
#18		(CDCI3) 9.5 (1Н. br), 7.0 - 7.2 (5Н, т), 6.6 (1Н, S), 5.9 (1Н, br), 3.7 (2Н, т), 2.9 ( 2НД)	321.1
#19	^Н D	(CDCI₃) 9.6 (1Н, br), 6.9 - 7.3 (6Н, т), 6.8	319.1
		(1Н, s), 6.5 (1Н, т), 4.2 (2Н, t), 3.8 (2Н, т)
#20	г	(CDCI3) 9.6 (1Н, S), 6.8 - 7.4 (9Н, т), 4.3 (2Н, s), 3.4 (2Н, т), 3.1 (2Н, т)	396.1
#21 ²	хь	(CDCI3) 9.7 (1Н, S), 8.0 (1Н, s), 7.7 (1Н, d),	378.1
	7.1 - 7.4 (4Н, т), 7.0 (1Н, s), 6.9 (1Н, s),	(М+Н)⁺
		4.9 (1Н, т), 4.0 (1Н, т), 3.0 (1Н, т)

¹ Амин: Метод #15 ² Амин: J Med Chem, 1985, 28, 1517

Пример #22

2-Хлоро-5ЧЛ/-(бензоилметил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

5-Карбокси-2-хлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #8; 50 mg, 0.25 mmol) бе разтворен в DCM (7 ml), съдържащ НОВТ (34 mg, 0.25 mmol), DIPEA (49 ml, 0.28 mmol) и 2-амино-1-фенилетанон (43 mg, 0.25 mmol). Сместа бе разбъркана за една минута и бе добавен EDAC (63 mg, 0.33 mmol). Сместа бе разбърквана при стайна температура приблизително 18 h. Към разтвора бе добавена вода и се утаи твърдо вещество. Това вещество бе отфилтрувано и бе промито с вода и DCM преди да бъде изсушено под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (45 mg, 61 %). NMR: 11.9 (1Н, s), 8.6 (1Н, t), 7.1 - 8.1 (7Н, m), 4.8 (2Н, d); m/z 317.3.

Примери #23 - #25

Следващите съединения бяха получени чрез процеса от Пример #22 като се използват 5-карбокси-2-хлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #8) и подходящия амин:

Пример #23: 2-Хлоро-5-[Л/-(2-фенил-1-циклопропил )карбамоил|-4Нтиено[3,2-Ь1пирол

Пример #24: 2-Хлоро-5-[Л/-(Л/-фенилкарба1У1оилметил)карбамоил|4Н-тиено|3,2-Ь1пирол

Пример #25: 2-Хлоро-5-(А/-{2-|(2-пиридил)амино1етил}карбамоил)4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пр.	R	NMR	M/z
#23	л ^HN 0	11.8 (1Η, s), 8.5 (1Н, d), 7.0 - 7.3 (7Η, m), 3.0 (1Н, m), 2.1 (1Н, m), 1.3 (2Н, m)	315.3
#24	Π	11.8 (1Н, s), 10.0 (1Η, br), 8.6 (1Н, br), 7.0 - 7.6 (7Η, m), 4.0 (2Н, d)	332.3
#25¹	D hn-W ^N Η	11.8 (1Н, s), 8.4 (1 Η, s), 6.4 - 8.0 (6Η, m), 6.6 (1Н, br), 3.4 (4Н, m)	319.3

¹Амин: Eur J Med Chem, 1987, 22, 91.

Пример #26

2-Хлоро-5-{Л/-|2-(2-метоксифенил)етил]карбамоил}-4/7-тиено[3₁2-

Ь1пирол

5-Карбокси-2-хлоро-4Н-тиено[3,2-Ь}пирол (Метод #8; 50 mg, 0.25 mmol) бе разтворен в DCM (7 ml) съдържащ НОВТ (34 mg, 0.25 mmol), DIPEA (49 ml, 0.28 mmol) и 2-(2-метоксифенил)етиламин (43 mg, 0.25 mmol). Сместа бе разбъркана за една минута и бе добавен EDAC (63 mg, 0.33 mmol). Сместа бе разбърквана при стайна температура приблизително 18 h. Реакционната смес бе промита с вода, органичната фаза бе изсушена, филтрувана и концентрирана до получаване на съединението от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (84 mg, 100 %). NMR (CDCI₃): 9.7 (1Н, br), 6.9 - 7.2 (5H, m), 6.5 (1H, s), .6.3 (1H, br), 3.9 (ЗН, s), 3.7 (2H, m), 3.0 (2H, t); m/z 333.4.

Примери #27 - #31

Следващите съединения бяха получени чрез процеса от Пример #26 като се използват 5-карбокси-2-хлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #8) и подходящия амин.

Пример #27: 2-Хлоро-5-[Л/-(2-феноксиетил)карбамоил1-4Н-тиеноГЗ,2Ь1пирол

Пример #28: 2-Хлоро-5-(Л/-[2-(2-тиенил)етил1карбамоил}-4Нтиено(3,2-Ь1пирол

Пример #29: 2-Хлоро-5-{/У-[2-(4-флуорофенил)етил1карбамоил)~4/-/S8 тиено[3,2-Ь|пирол

Пример #30: 2-Хлоро-5-(/У-[2-(/У-метилметансулфонамидо)-1(тиазол-2-ил)етил]карбамоил}-4/~/-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #31: 2-ХлОро-5-{/У-]2-(тиоморфолино)етил1карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ь1пирол

Пр.	R	NMR	M/z
#27	о	(CDCI₃) 9.5 (1H, s), 6.9 - 7.3 (6H, m), 6.7 (1H, s), 6.4 (1H, br), 4.2 (2H, m), 3.9 (2H, m)	319 3
#28		(CDCI3) 9.4 (1H, br), 6.6 - 7.2 (5H, m), 6.0 (1H, br), 3.7 (2H, m), 3.1 (2H, m)	309.3
#29		(CDCI3) 9.4 (1H, s), 7.0 - 7.2 (4H, m), 6.9 (1H, s), 6.6 (1H, s), 5.9 (1H, br), 3.7 (2H, m), 2.9 (2H, t)	321.3
#30 ¹	Ο S/ °Ί	11.9 (1H, br), 9.0 (1H, d), 7.8 (1H, m), 7.7 (1 Η), 7.2 (1H, s), 7.0 (1 Η, s), 5.6.(1 Η, m), 3.9 (1Н, m), 3.6 (1 Η, m), 2.9 (ЗН, s), 2.8 (ЗН, s)	417.2
#31		11.8 (1Н, s), 8.1 (1H,t), 6.8-7.4 (2H, m), 2.5-4.0(12H, m)	328.3

¹Амин: Метод #15

Примери #32 - #69

Следващите съединения бяха получени чрез процеса от Пример #1, като се използва 5-карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9) или Пример #22, като се използват 5-карбокси-2-хлоро-4Н-тиено[3,26]пирол (Метод #8) и подходящия амин:

Пример #32; 2,3-Дихлоро-5-[Л/-(2,3-диметил-5-оксо-1-фенил-2,5дихидро-1Н-пиразол-4-у|)карбамоил1-4/-/-тиеноГ3.2-61пирол

Пример #33: 2,3-Дихлоро-5-Г/У-(4-сулфамоилфенилметил)карбамоил]-4Н-тиено|3,2-Ь1пирол

Пример #34: 2,3-Дихлоро-5-[Л/-(2-хидрокси-1-фенетил)карбамоил]4Н-тиеноГЗ,2-Ь1пирол

Пример #35: 2,3-Дихлоро-5-{/У-(2-[(3-трифлуорометилпирид-2ил)амино1етил)карбамоил}-4Н-тиеноГЗ,2-Ь1пирол

Пример #36: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[3-(5-тетразолил)пропил1карбамоил}4Н-тиено[3,2-61пирол

Пример #37: 2,3-Дихлоро-5-[Л/-(5-оксо-3-фенил-4.5-дихидроизоксазол-4-ил)карбамоил1-4Н-тиено(3,2-Ь1пирол

Пример #38: 2,3-Дихлоро-5-[А/-(5-хидрокси-2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бенз№зепин-4-ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #39:2-Хлоро-5-{/У-[3-(бензилоксикарбониламино)пропил1карбамоилМН-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #40: 2,3-Дихлоро-5-{/У-|(4-диметиламинофенил)метил]карбамоилМН-тиеноО.г-^пирол

Пример #41: 5-Г/У-(1-Бензил-2-хидроксиетил)карбамоил1-2.3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #42: 2,3-Дихлоро-5-{А/-[2-(фениламино)етил1карба1Уюил}-4/-/тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #43: 2,3-Дихлоро-5-Г/У-(В-(/?)-хидрокси-а-метилфенетил)карбамоил]-4/7-тиено[3,2-61пирол

Пример #44: 3-Дихлоро-5-[А/-(В-хидроксифенетил)карбамоил)-4Нтиено|3,2-б]пирол

Пример #45: 2,3-Дихлоро-5-{/У-Г2-(4-хидроксифенил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-6)1 пирол

Пример #46: 2,3-Дихлоро-5-{/\/-[(бензимидазол-2-ил)метил]карбамоилН/-/-тиено[3,2-61пирол

Пример #47: 2,3-Дихлоро-5-(/\М2-(4~хлорофенил)-2-хидрокси-1(метоксикарбонил )етил]карбамоил}-4/'/-тиеноГЗ,2-Ь) 1 пирол

Пример #48: 2,3-Дихлоро-5-(Л/-(имидазо[1,2-а1пирид-2-ил)карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #49: 5-{А/-(Бензтиазол-2-ил)метил1карбамоил}-2,3-дихлоро4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #50: 2.3-Дихлоро-5-{/\/-[(6-триФлуорометилпирид-3-ил)метил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #51: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-(2-[(2-пиридазинил)метил1карбамоил}4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #52: 2.3-Дихлоро-5-(Л/-[/У-(2-хидрокси-3-Феноксипропил)карбамоилметил1карбамоилУ4Н-тиено13,2-Ь1пирол

Пример #53: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-ГА/-(3-метилизотиазол-5-ил)карбамоилметил1карбамоил}-4Н-тиено|3,2-Ь1пирол

Пример #54: 2,3-Дихлоро-5-{М-[2-(пиридазин-3-илокси)етил1карбамоил)-4Н-тиено(3,2-Ь1пирол

Пример #55: 2-Хлоро-5-(Д/-{2-[(3-трифлуорометилпирид-2-ил)амино]етил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #56: 2.3-Дихлоро-5-{/\Ч2-(4-сулФамоилФенил)етил]карбамоил}-4/-/-тиеноГЗ,2-Ь1пирол

Пример #57: 2,3-Дихлоро-5-(Л/-[2-(2-пиридил)етил1карбамоил}-4Нтиено[3,2-д]пирол

Пример______#58:_______2,3-Дихлоро-5-{/У-(2-И-хидроксиметил-2-(4имидазолил)етил]карбамоил} -4Н-тиено|3,2-б]пирол

Пример #59: 2,3-Дихлоро-5-(Л/-(2-[(3-хинолил)метил1карбамоил}-4Нтиено[3,2-б1пирол

Пример #60: 5-{/У-(3-(4-Ацетамидофенокси)-2-хидроксипропилкарбамоил)-2,3-дихлоро-4Н-тиено|3,2-Ь]пирол

Пример #61: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[3-(А/-метилсулфонилкарбамоил)пропил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-б1пирол

Пример #62: 2,3-Дихлоро-5-[Л/42Ч[2-(гуанидино)тиазол-4-ил]метилтио}етил)-карбамоил1-4Н-тиеноГЗ,2-Р1пирол

Пример #63: 2,3-Дихлоро-5-(Л/42-(2,4-диоксоимидазолидин-1ил)етил]карбамоил}-4/4-тиено|3,2-Ь1пирол

Пример #64: 54/У42-Бензилтио-14хидроксиметил)етил|карбамоил}-

2,3-дихлоро-4Н-тиено|3,2-Ь1пирол

Пример #65: 2.3-Дихлоро-54А/424диметиламиносулфониламино)етил1карбамоил}-4Н-тиеноГЗ,2-д1пирол

Пример #66: 2,3-Дихлоро-54Л/4(6-метоксипирид-3-ил)метил1карбамоилМН-тиено[3.2-Ь1пирол

Пример #67: (3)-2,3-Дихлоро-54Л/4(2-оксо-3-фенил-2,3,4,5-тетрахидрооксазол-5-ил)-метил1карбамоилУ4Н-тиено|3,2-Р1пирол

Пример #68: 2,3-Дихлоро-5-(/У42-|3-(карбамоилметил)фенокси1~ етил}карбамоил)-4Н-тиено|3,2-61пирол

Пример #69: 54/У4Г64БензоИ.31диоксол-5-ил)-4-метилморфолин-2ил!метил}-карбамоил)-2,3-дихлоро-4Н-тиеноГ3.2-Ь1пирол

CI

Пр.	R¹	R²	M/z (M+Hf	Амин
32		ci	421	Търговски наличен
³³		Cl	404	Търговски наличен

34	но.	Cl	355	Търговски
				наличен
35		Cl	423	Търговски
	CF₃			наличен
36	/—N __у Η	Cl	345	Метод #19
	ΗΝ—'
37	............................ 75 .....	Cl	394	Gazz. Chim.
				Ital.,1981,
	_η-α г/°			111,167
	ο^ζ
38	ο хЦ	Cl	410	Метод #26
	Ά-ο
	аминът и хидрокси групата са транс
	един към друг
39	и	H	393	Търговски наличен
40	........X	Cl	368	Търговски наличен
41	^он Г	Cl	369	Т ърговски
				наличен

4ts«a₽-

42	Η Η Ν ^Ν Ο	Cl	354	Търговски наличен
43	^hnV0 но	Cl	369	Търговски наличен
44	^HNvO	Cl	355	Търговски наличен
	/ но
45		Cl	355	Търговски наличен
46	X) hn-^A-n	Cl	365	Търговски наличен
47	110. / /Г ΗΝ-^χ^,Ο	Cl	448	Търговски наличен
	^Ο\
48	'ΧΟ	Cl	365	Търговски наличен
49	Jp HN-^Z^S	Cl	382	Търговски наличен
50	Zk .CR ίΐ ³	Cl	394	Търговски наличен
51	jy HN^_Z^N	Cl	327	Търговски наличен

ч»·

52		0	Cl	442	Метод #20
ΗΝ_χ A, / N 11	OH
53		11 .N		Cl	389	Метод #21
	^HN^ir o	v>-
		^~N
54		a		Cl	357	Метод #22
	HN^ZO ^N
55		F		H	388	Търговски
		F
		H				наличен
	HN^^'	’'iS

56	HN—y	/=\ /Р		Cl	418	Търговски
	\--				наличен
57				Cl	340	Търговски
	HN^
					наличен
58	HO	Ί rr-N		Cl	359	Търговски
	HN'	Λ
					наличен
		H
59				Cl	376	Търговски
	HN	yx M				наличен
60				Cl	442	Търговски
	HO UN-“'				наличен
61	⁰ °.· ·θ HN N' ° ⁴		Cl	398	Метод #24
		H

Пример #70

5-(/У-Бензилкарбамоил)-2.3-дихлоро-4Н-тиеноГЗ,2-Р]пирол

5-1<арбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9, 118 mg, 0,5 mmol) бе разтворен в дихлорометан (10 ml), съдържащ бензиламин (55 mg, 0.5 mmol), 1-НОВТ (68 mg, 0.5 mmol) и DIPEA (250I, 2 mmol).Сместа бе разбъркана за една минута преди добавянето на EDAC (125 mg, 0.65 mmol). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда приблизително 16 h преди да бъде промита с вода. Органичната фракция бе концентрирана и бе пречистена с използване на хроматография с колона Bond-Elut със силициев диоксид (елуент.дихлорометандихлорометан/метанол с 5 % градиент), до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (121 mg, 75 %).

NMR: 12.4 (1Н, br), 8.8 (1H, t), 7.3 (5H, m), 7.1 (1H, s), 4.5 (2H, d); m/z 323.27.

Следващите съединения бяха получени чрез процеса от Пример #70 като се използват 5-карбокси-2,3-дихлоро-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9) и подходящия амин:

Пример #71: 2,3-Дихлоро-5-(/\/-фенетилкарбамоил)-4Н-тиено[3,2Ь]пирол

Пример #72: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-(3-фенилпропил)карбамоил]-4А7С тиено[3,2-б]пирол

Пример #73: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[2-(2-хидроксифенил)етилкарбамоил}ДН-тиено^.г-^пирол

Пример #74: 2,3-Дихлоро-5-[Л/-(а,а-диметилфенетил)карбамоил|-4Нтиено[3,2-Ф]пирол

Пример #75: 2,3-Дихлоро-5-[Л/-(1-фенилциклобутил)метил)карбамоил]-4Н-тиено[3₁2-Ь]пирол

Пример #76: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-(6-метилфенетил)карбамоил1-4Нтиено|3,2-£>]пирол

Пример #77: 2,3-Дихлоро-5-[А/-(1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил)карбамоил]-4А/-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #78. 5-[Л/-(Л/-Бензилкарбамоилметил)карбамоил1-2,3-дихлоро-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #79: 5-[Л/-(Л/-Бензил-Л/-метилкарбамоилметил)карбамоил]2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #80: 2,3-Дихлоро-5-[/У-(/У-метил-Л/-фенилкарбамоилметил)карбамоил1-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #81: 2,3-Дихлоро-5-(/У-ГЛ/-(2-цианоетил)-Л/-фенилкарбамоилме ти1л]карбамоил}-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол

Пр.	R	NMR	M/z
#71		12.33 (1Н, br), 8.4 (1 Η, t), 7.3 (5Η, m), 7.1 (1Н, 8),3.5 (2Н, dd), 2.8 (2Н, t).	337.38
#72	^hn^0Q	12.35 (1Н, br), 8.3 (1H, t), 7.2 (5H, m), 7.1 (1H, s), 3.3 (2H, q), 2.6 (2H, t), 1.8 (2H,m).	351.40
#73	00	12.3 (1H, br), 8.3 (1H, t), 7.0 (3H, m), 6.8 (1H, d), 6.7 (1H, t), 3.4 (2H, q), 2.8	353.39
		(2H, t).
#74¹		12.3 (1H, br), 8.1 (1H, t), 7.3 (2H, t), 7.15 (3H, m), 7.05 (1H, s). 3.6 (2H, d), 2.4 (2H, m), 2.2 (2H, m), 2.0 (1H, m), 1.8 (1H, m).	377.44
#75 ²	0ό	12.25 (1H, br), 7.4 (1H, s), 7.1 (6H, m), 3.1 (2H, s), 1.3 (6H. s)	365.41

#76 ³	HKk	12.3 (1Н, br), 8.3 (1h, t), 7.2 (5Н, m),	без
		7.0(1Н, s), 3.4 (2Η, m), 3.0 (1Н, q),	масов
		1.2 (ЗН, d).	йон
#77	hn	12.35 (1Н, br), 8.2 (1 Η, d), 7.1 (1 Η, s),	363 35
		7.05 (4Η„ s), 4.2 (1Н, br), 3.1 (1Н, dd), 2.8 (ЗН, m), 2.0 (1Н, m), 1.8 (1Н, m).
#78 ⁴		12.4 (1Н, br), 8.6 (1H, t), 8.4 (1H, t), 7.3 (5H, m), 4.3 (2H, d), 3.9 (2H, d).	380.41
#79 ⁵		12.45 (1H, br), 8.4 (1H, m), 7.3 (5H,	394.44
	ПО	m), 7.2(1 H, m), 4.6 (0.6, s), 4.5 (1.4H, s), 4.2 (2H, m), 3.0 (2H, s), 2.8 (1H, s)
#80 ⁶	ΗΝ..Α ,О	12.4 (1H, br), 8.4 (1H, t), 7.4 (5H, m),	380.41
	1	7.1 (1H, s), 3.8 (2H, br), 3.2 (3H, s).
#81⁷	N	12.4 (1H, br), 8.4 (1H, t), 7.5 (5H, m), 7.1 (1H, s), 3.9 (2H, t), 3.7 (2H, br), 2.7 (2H, t).	419.41

¹Амин: J. Org. Chem.; 1976, 41(14), 2502 - 2503 ²Амин: J. Med. Chem.; 1993, 36(22), 3300 - 3307 ³ Амин: J. Am. Chem. Soc.; 1960, 82, 2577 ⁴ Амин: Метод #6 ⁵ Амин: Метод #31 ⁶ Амин: Метод #30 ' Амин: Метод #14

Пример #82

2,3-Дихлоро-5-{/У-[Л/-(4-метоксифенил)карбамоилметил]карбамоил}-

4Н-тиено[3,2-£)]пирол

Разтвор от 5-(Л/-карбоксиметилкарбамоил)-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2Ь]пирол (Метод #12, 150 mg, 0.51 mmol) и 4-метоксианилин (69 mg, 0.56 mmol) в тетрахидрофуран (THF) (6 ml) бе разбъркван при температура на околната среда 30 min. Добавен бе 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4метилморфолиниев хлорид (DMTMM) (142 mg, 0.51 mmol) и реакционната смес бе разбърквана при температура на околната среда цяла нощ, излята във вода (15 ml) и екстрахирана с етилацетат (3 х 15ml). Органичните екстракти бяха обединени и промити с 1 N разтвор на лимонена киселина (15 ml), разтвор на натриев бикарбонат (15 ml), изсушени над магнезиев сулфат, филтрувани и концентрирани до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество NMR: 12.4 (1Н, s), 9.9 (1Н, s), 8.6 (1Н, t), 7.5 (2Н, d), 7.2 (1Н, s), 6.85 (2Н, d), 4.0 (2Н, d), 3.7 (ЗН, s); m/z 396.38.

Следващите съединения бяха получени чрез процеса от Пример #82, като се използват 2,3-дихлоро-5-[Л/-карбоксиметилкарбамоил]-4/-/тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #12) и подходящия търговски наличен амин:

Пример #83: 2,3-Дихлоро-5-{/\/-[/\/-(4-флуорофенил)карбамоилметил]-карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #84: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[Л/-(4-нитрофенил)карбамоилметил]карбамоил}-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #85: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[А/-(2,6-диметилфенил)карбамоилметил]карбамоил}-4/-/-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #86: 2,3-Дихлоро-5-(/У-[/\/-метил-Л/-(4-метилфенил)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-£>1пирол

Пример #87: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-Г/\/-метил-/У-(3-метилфенил)карба80

моилметил]-карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #88: 2,3-Дихлоро-5-{/У-[А/-(3-хлорофенил)-/\/-метилкарбамоилметил]-карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #89: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[А/-(2-хидроксиетил-Л/-фенилкарбамоилметил]-карбамоил}-4/-/-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #90: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[А/-(1,1-диметил-2-хидроксиетил)|<арбамоилметил]-карбамоил}-4/-/-тиено[3.2-Ъ1пирол

Пример #91: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[Л/-(2-хидроксиетил)-Л/-метилкарбамоилметил]-карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ъ1пирол

Пример _#92: 2,3-Дихлоро-5-{/У-[Л/-(2-хидроксиетил)карбамоилметил1карбамоил}-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #93: 2,3-Дихлоро-5-{/У-[А/-(3-хидроксипропил)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #94: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[/У-(4-хидроксибутил)карбамоилметил1карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #95: 2,3-Дихлоро-5-(ЛЧА/-[бис(хидроксиметил)метил]карбамоилметилНкарбамоил)-4Н-тиеноГЗ,2-Ь]пирол

Пример #96: 2,3-Дихлоро-5-{/У-[Л/-(2,3-дихидроксипропил)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пр.	R	NMR	M/z
#83	Ό,	12.42 (1Н, br), 10.08 (1Н, br), 8.6 (1Н, 1), 7.6 (2Н, т), 7.1 (ЗН, т), 4.0 (2Н, d)	384.20
#84	0,	12.5 (1Н, br), 10.74 (1Н, br), 8.8 (1Н, t), 8.3 (2Н, d), 7.9 (2Н, d), 7.2 (1Н, s), 4.2 (2H,d).	411.36

#85	MU		12.45 (1 Η, br), 9.3 (1 Η. br), 8.7 (1 Η, t),	394.39
	ΙΊγί^	Ij	7.2 (1 Η, s), 7.1 (3Η, s), 4.1 (2Η, d), 2.1
			(6Η, s), s), 2.3 (ЗН, s)
#86		1Γ^Ί	12.4 (1 Η, br), 8.4 (1 Η, t), 7.3 (4Η, s). 7.1	394.11
		L <<JL	(1Н, s). 3.7 (2Η, br), 3.2 (ЗН, s), 2.3 (ЗН, s)
#87	/Ν.	С	12.4 (1Н, br), 8.4(1Н, t), 7.4(1H,t), 7.2	394.28
		(ЗН, m), 7.1 (1H, s), 3.8 (2H, br), 3.3 (ЗН, s), 2.3 (ЗН, s)

#88		Ο	12.4 (1H, br), 8.4 (1H, t), 7.5 (4H, m),	без масов
		7.1 (1H, s), (3.9, br), 3.2 (ЗН, s).	йон
#89	ΗΟ'^'		12.4 (1H, br), 8.4(1H,t), 7.4 (5H, m), 7.1 (1H, s), 4.7 (1H, br), 3.7 (4H, m), 3.5 (2H,d).	410.54

#90	ΗΝ^Χ	ρ--^υΗ	12.4 (1H, br), 8.4 (1H, t), 7.3 (1H, br), 7.1 (1H, s), 4.8 (1H, t), 3.8 (2H, d), 3.4 (1.3H, d),3.1(0.7H,d), 1.2 (6H, s)	362 33
#91	V	Χ^.ΟΗ	12.44 (1H, br), 8.3 (1H, br), 7.1 (1H, s),	348.30
			4.9 (0.5H, t), 4.6 (0.5H, t), 4.1 (2H, dd), 3.4 (4H, m), 3.0 (1.5H, s), 2.8 (0.5H, s)
#92	ΗΝ^		12.42 (1H, br), 8.5 (1H, t), 7.8 (1H, t), 7.1 (1H, s), 4.6 (1H, br), 3.8 (2H, d), 3.4	334.34
			(2H, br), 3.1 (2H,q).
#93	ΗΝ^	-^ΟΗ	12.41 (1H, br), 8.5(1H,t), 7.8 (1H, t),	348.38
			7.1 (1H. s),4.4(1H,t, br), 3.8 (2H, d), 3.4 (2H, q,br),3.1 (2H,q), 1.5 (2H, m).

#94

12.4 (1Н, br), 8.5 (1Н, t), 7.9 (1Н, t), 7.1 (1Н, s), 4.3 (1Η, t), 3.8 (2Н, d), 3.4 (2Н,

d), 3.1 (2Н, q, br),1.4 (4H, m).

362.36 #95 #96

12.42 (1H, br), 8.5 (1H, t), 7.6 (1H, d), 7.1 (1H, s), 4.6 (2H, br), 3.9 (2H, d), 3.7 (1H, m), 3.4 (4H, br).

12.4(14, br), 8.5 (1H.br), 7.8(1H,t), 7.1 (1H, s), 4.7 (1H, br) 4.5 (1H, br), 3.8 (2H, d), 3.5 (1H, m), 3.2 (3H, m), 3.0 (1H, m).

364.36

364.35

Пример #97

2,3-Дихлоро-5-{Л/-[Л/-(4-хидроксиметилфенил)карбамоил- метил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Разтвор от 5-(Л/-карбоксиметилкарбамоил)-2,3-дихлоро-4/-/-тиено[3,2Ь]пирол (Метод #12) (150 mg, 0.51 mmol) и 4-аминобензилов алкохол (70 5 mg, 0.56 mmol) в THF (6 ml) бе разбъркван при температура на околната среда 30 min. Добавен бе 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4метилморфолиниев хлорид (DMTMM) (142 mg, 0.51 mmol) и реакционната смес бе разбърквана при температура на околната среда цяла нощ, после излята във вода (15 ml). Получената утайка бе изолирана чрез филтруване, промита с вода, етер и изсушена in vacuo до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (149 mg, 73 %) NMR: 12.42 (1Н, br), 9.9 (1H, s), 8.6 (1H, t), 7.5 (2H, d), 7.2 (2H, d), 7.1 (1H, s), 5.0 (1H, br), 4.4 (2H, s), 4.0 (2H, d); m/z 396.21

Следващите съединения бяха получени чрез процеса от Пример #97 като се използват 5-(Л/-карбоксиметилкарбамоил)-2,3-дихлоро-4/7тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #12) и подходящия търговски наличен амин:

Пример #98: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[/У-(5-изохинолил)карбамоилмегил|карбамоил}-4/7-тиено[3,2-Р1пирол

Пример #99: 2,3-Дихлоро-5-{/У4/У-(3-хидроксиметил)фенил]-карбамоилметил1карбамоил}-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #100: 2,3-Дихлоро-5-(/У-{/У-[4-(2-хидроксиетил)фенил]карбамоилметил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #101: 2,3-Дихлоро-5-{Л/-[Л/-(2,4-дифлуорофенил)-/\/-метилкарбамоилметил]-карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #102: 2,3-Дихлоро-5-{/\Н(1,2,3,4-тетрахидро-1-хинолил)карбонилметил]-карбамоил}-4Н-тиено|3,2-Ь]пирол

Пример #103:______2,3-Дихлоро-5-{/\/-[/\/-(2-цианоетил)-Л/-метилкарбамоилметил]-карбамоил}-4/7-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #104: 2,3-Дихлоро-5-{/У-[/У-(4-хидроксипиперидино)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #105:___2,3-Дихлоро-5-[/\/-(Л/-циклопентилкарбамоилметил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #106: 2,3-Дихлоро-5-[Л/-(Л/-изопропилкарбамоилметил)карбамоил1-4Н- тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #107: 2,3-Дихлоро-5-[А/-(/\/-изопропил-Л/-метилкарбамоилметил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #108: 2,3-Дихлоро-5-[Л/-(тиоморфолинокарбонилметил)карбамоил]-4/7-тиено[3,2-£>]пирол

Пример #109: 2,3-Дихлоро-5-|Л/-(морфолинокарбонилметил)карбам оил]-4/7-тиено[3,2-д]пирол

Пр.	R	NMR	m/z
#98	ΝΗ όο	12.5 (1H. s), 8.7 (1H, t), 8.5 (1H. d), 8.0(3H, m), 7.7(1H, t), 7.1 (1H, s), 4.2 (2H, d).
#99		12.42 (1H, br), 9.9 (1H, s), 8.6 (1H, t), 7.55 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.2 (1H, t), 7.1 (1H, s), 7.0 (1H, d), 5.1 (1H.br), 4.4 (2H,s), 4.0 (2H.d)	396.19
#100	η^^0Η	12.41 (1H, br), 9.9 (1H, s), 8.6 (1H, t), 7.5 (1H, m), 7.1 (3H, m), 4.6 (1H, br), 4.0 (2H, d), 3.6 (2H, br), 2.6 (2H, t)	410.16
#101	F	12.4 (1H, br), 8.5 (1H. t), 7.7(1H,q), 7.5 (1H, dt), 7.2 (1H. t, br), 7.1 (1H,s), 3.8 (1H, m), 3.6 (1H, m), 3.1 (3H, s).	без масов йон
#102	00	12.41 (1H, br), 8.5 (1H, t), 7.6 (1H, d), 7.1 (,5H, m). 4.2 (2H, d), 3.7 (2H, t), 2.7 (2H, t),1.9 (2H, m).	406.18
#103	CN	12.42 (1H, br), 8.4 (1H, m), 7.1 (1H, s), 4.1(2H, m), 3.7 (0.5H, t), 3.6 (1.5H, t). 3.1 (2H, s), 2.9(1.5H, m), 2.7(1.5H, t).	357.27
#104	Cl	12.42 (1H. br). 8.4 (1H, t), 7.1 (1H, s), 4.7 (1H, br), 4.1 (2H, d), 3.9 (1H, m), 3.7 (2H, m). 3.2 (1H, m), 3.0 (1H, m), 1.7 (2H. m), 1.3 (2H. m).	376.26

#105		12.4 (1 Η, br), 8.45 (1Η, t), 7.8 (1H, d), 7.1 (1H, s), 4.0 (1H, m). 3.8 (2H, d), 1.8 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.4 (2H, m).	358.35
#106		12.4 (1H, br), 8.5(1H,t), 7.7 (1H, d), 7.1 (1H, s), 3.9 (1H, m), 3.8 (2H, d), 1.1 (6H,d).	332.34
#107		12.42 (1H, br), 8.3 (1H, m), 7.1 (1H, s), 4.6 (0.66H, m), 4.1 (2.33H, m), 2.8 (2H, s), 2.7 (1H, s). 1.15(2.44, d), 1.05 (3.6H, d).	346.34
#108	Ο	12.42 (1H. br). 8.4 (1H, t). 7.1 (1H. s), 4.2 (1H, d), 3.7 (4H, m), 2.7 (2H, br), 2.5 (2H, br).	без масов йон
#109	Ο	12.42 (1H, br), 8.4 (1H, t), 7.1 (1H, s), 4.2 (2H, d), 3.6 (4H, br), 3.5 (4H, br).	360.30

Пример #110

2.3- Дихлоро-5-{М-Г(1,1-диоксотиоморфолино)карбонилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]-пирол и

Пример #111

2.3- Дихлоро-5-{Л/4(1-оксотиоморфолино)карбонилметил1карбамоил)-

4Н-тиено|3,2-Ь1пирол

Разтвор от л?-хлоропербензоена киселина (тСРВА) (14 тд, 0.85 mmol) в дихлорометан (5 ml) бе добавен на капки към суспензия от 2,3дихлоро-5-[Л/-(тиоморфолинокарбонилметил)карбамоил]-4/-/-тиено[3,2Ь]пирол (пример #108) в дихлорометан и реакционната смес бе разбърквана при температура на околната среда един час. Прибавен бе 5 % разтвор на натриев метабисулфит (5 ml) и сместа бе разбърквана няколко минути. Водният слой бе екстрахиран с етилацетат (2 х 15 ml) и обединените органични екстракти бяха промити с разтвор на натриев бикарбонат (2x15 ml) и концентрирани. Двукомпонентната смес бе разделена като се използва хроматография с колона Bond Elute със силициев диоксид (елуент:дихлорометан-дихлорометан/метанол с 5 % градиент) до получаване на най-малко полярния продукт (сулфон) като бял прах (57 mg, 33 %) и по-полярния продукт (сулфоксид) като бяло твърдо вещество (62 mg, 37 %).

NMR: (сулфон) 12.43 (1Н, br), 8.4 (1Н, t), 7.1 (1Н. s), 4.2 (2Н, d), 3.9 (4Н, br), 3.3 (2Н, br), 3.1 (2Н, br); m/z 408.33.

NMR: (сулфоксид) 12.42 (1Н, br), 8.4 (1Н, t), 7.1 (1H, s), 4.2 (ЗН, m), 3.9 (2H, d), 3.6 (1H, m), 2.9 (4H, m).

Пример #112

2-Хлоро-5-ГАА(2-инданил)карбамоил)-6Н-тиено[2,3-Ь1пирол

5-Карбокси-2-хлоро-6/-/-тиено[2,3-Ь]пирол (Метод #10; 101 mg, 0.5 mmol) бе разтворен в дихлорометан (6 ml) съдържащ 2-аминоиндан (68 mg, 0.5 mmol), 1-хидроксибензотриазол (НОВТ) (68 mg, 0.5 mmol) и DIPEA (355 μΙ, 2.0 mmol). Сместа бе разбъркана за една минута преди добавянето на EDAC (125 mg, 0.65 mmol). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда приблизително 16 h преди да бъде промита с вода.

Органичната фракция бе концентрирана и бе пречистена чрез хроматография с колона Bond Elute със силициев диоксид (елуент: дихлорометан-дихлорометан/метанол с 2.5 % градиент), до получаване на съединението от заглавието като бежово твърдо вещество (96 mg, 61 %).

NMR: 11.80 (1Н, br), 8.3 (1H, t). 7.2 (5H, m), 7.0 (1H, s), 4.6 (1H, m), 4.7 (ΪΗ, d), 3.2 (2H, m), 2.9 (2H, m); m/z 315.46.

Пример #113

5-ГЛ/-(Бенз[ 1,2]оксазол-3-и лметил)карбамоил!-2.3-дихлоро-4/-/fтиено[3,2-Ь]пирол

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9; 118 mg, 0.5 mmol) бе разтворен в DMF (5 ml) съдържащ НОВТ (83 mg, 0.55 mmol), DIPEA (52 μΙ, 0.30 mmol) и 1,2-бензизоксазол-З-метиламин (Eur.J. Med.Chem-ChimicaTherapeutica, Jan.-Feb.-10, №1, p.32) (89 mg, 0.6 mmol). Сместа бе разбърквана една минута и бе добавен EDAC (106 mg, 0.55 mmol). Сместа бе разбърквана при стайна температура приблизително 18 h. Към разтвора бе добавена вода и се утаи твърдо вещество. Това вещество бе отфилтрувано и бе промито с вода преди да бъде изсушено под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (174 mg) 1Н NMR: 4.9 (2Н, s), 7.1 (1Н, s), 7.4 (1Н, t), 7.6 (1Н, t), 7.8 (1Н, d), 8.0 (1Н, d). 9.2 (1Н, s), 12.5 (1Н, s); m/z 366 (М+Н);

HPLC Hichrome С18 колона ацетонитрил/вода/0.1 %TFA 5-95 % в продължение на 7.5 min, Rt 4.9 min, m/z 366 (М+Н).

Следващите съединения бяха получени чрез процеса от Пример #113, като се използват 5-карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9) и подходящия амин:

Пример #114: 2.3-Дихлоро-5-(/У-{2-|2-(хидроксиметил)фенил]етил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #115: 2.3-Дихлоро-5-|АЧ4-фенилизоксазол-3-ил-метил)карбамоил1-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #116: 2,3-Дихлоро-5-(Л/-(2-[2-(2-морфолиноетокси)фенил1етил}карбамоил)-4Н-тиеноГ3.2-Ь1пирол

Пример #117: 2,3-Дихлоро-5-ЛЧ2-[2“(метоксикарбонилметокси)фенил]етил}-карбамоил)-4/-/~тиено[3,2-Ь]пирол

Пр.	R	NMR	Rt	M/z
#114¹	У	1H NMR : 2.9 (2H, q), 3.4 (2H, q), 4.6 (2H, d), 5.1 (1H,t), 7.1 (1H, s), 7.2 (3H, m), 7.4 (1H, m), 8.4 (1H, m)	4.55	369
#115 ²	^N ΝΗ	1H NMR : 4.7 (2H, s), 7.1 (1H, s), 7.4 (3H, m), 7.6 (2H, m). 8.8 (1H, t), 9.2 (1H, s)	5.01	392
#116 ³	Λ	1H NMR (CDCI3): 2.6 (4H, m), 2.8 (2H, t), 3.0 (2H. t). 3.7 (6H, m), 4.1(2H, t), 6.3 (1H,m), 6.6 (1H,s), 6.9 (2H, m), 7.2 (2H. m), 9.8 (1H, b)	4.26	468
#117 ⁴	COOMe s hn 1	(CDCI3): 3.0 (2H, q), 3.8 (2H, q), 3.9 (3H, s), 4.7 (2H, s), 6.6 (1H, s), 6.7 (1H.S), 6.8 (1H. d), 7.0(1H,t), 7.2 (2H, m)	4.47	413

¹ Амин: ЕР86-300884 ² Амин: Метод #33 ³ Амин: Метод #34 ⁴ Амин: Метод #35

Пример #118

5-(/У-{2-[2-(Карбоксиметокси)фенил1етил]карбамоил)-2,3-дихлоро-4Нтиено[3,2-Ь]пирол

2.3- Дихлоро-5-(Л/-{2-[2-(метоксикарбонилметокси)фенил]втил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Пример #117, 100 mg, 0.25 mmol) разтворен в 2 : 1 THF : метанол (2 ml), бе обработен с 1N разтвор на литиев хидроксид (0.25 ml, 0.25 mmol), последван от прибавянето на вода докато разтворът започна да опалесцира и после бе разбъркван 2 h при стайна температура. Органичните разтворители бяха отстранени чрез изпаряване под намалено налягане, разтворът отфилтруван, после подкислен с 2N HCI до получаване на гъста бяла утайка, която бе изолирана чрез филтруване, промита с вода и изсушена под намалено налягане над фосфорен пентаоксид до получаване на съединението от заглавието (83 mg).

1Н NMR: 2.9 (2Н, q), 3.5 (2Н. q), 4.7 (2Н, s), 6.8 (2Н, т), 7.1 (1Н, s), 7.2 (2Н. т), 8.4 (1Н, т), 12.4 (1Н, s);

HPLC Hichrome С18 колона ацетонитрил/вода/0.1 % TFA 5-95 % в продължение на 7.5 min, Rt 4.47 min, m/z 413 (M+H).

Пример #119

2.3- Дихлоро-5-{/У-|2-(3-метоксифенил)етил1карбамоил)-4/7-тиено[3,2-

Ь]пирол

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9; 100 mg, 0.42 mmol) бе суспендиран в DCM 10 ml; на капки бе прибавен 2М разтвор на оксалилхлорид в DCM (750 μΙ, 1.5 mmol), последван от една капка DMF и получената смес бе разбърквана цяла нощ при стайна температура. Суспензията бе филтрувана, остатъкът промит с DCM и филтратът изпарен до сухо под намалено налягане, а после подложен на азеотропна дестилация с толуен до получаване на жълто твърдо вещество, което бе разтворено в DCM (6.9 ml) в азотна атмосфера. Добавен бе калциев карбонат (60 mg, 0.6 mmol), последван от разтвор на 3-метоксифенетиламин (90 mg, 0.4 mmol) и сместа бе разбърквана при стайна температура цяла нощ. Сместа бе филтрувана, остатъкът промит с DCM последван от 0.1 М HCI, после вода до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (98 mg). 1Н NMR (CDCI₃): 2.9 (2Н, t),

3.7 (2Н, t), 3.9 (ЗН, s), 6.0 (1Н, т), 6.6 (1Н, s), 6.8 (ЗН, т), 7.2 (2Н, т), 9.9 (1H,s) m/z 369 (М+Н).

Пример #120

2,3-Дихлоро-5-Г/У-(2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинол-3-ил)карбамоил1-

Той бе получен като се следва процедурата, описана в Пример #97 с използване на 3-аминохидрокарбостирил (Arch. Biochem&Biophys. 1963 109 48), който бе използван вместо 4-аминобензилов алкохол, и 591 карбокси-2,3-дихлоро-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9), който бе използван вместо 5-(Л/-карбоксиметилкарбамоил)-2,3-дихлоро-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол до получаване на съединението от заглавието: 1Н NMR: 3.0 (2Н, d), 4.7 (1Н, q), 6.9 (ЗН, т), 7.2 (2Н. т), 8.5 (1Н. d), 10.35 (1Н, s);

HPL.C Nichrome С18 колона ацетонитрил/вода/0.1 %TFA 5 - 95 % в продължение на 7.5 min, Rt 4.44 min, m/z 380 (M+H).

Пример #121

2,3-Дихлоро-5-(/У-(2-[2-(2-метоксиетокси)фенил1-етил)карбамоил )-4/7- тиено[3,2-Ь1пирол

2,3-Дихлоро-5-{Л/-(2-(2-хидроксифенил)етил]карбамоил}-4^· тиено[3,2-Ь]пирол (Пример #73, 177.5 mg, 0.5 mmol) бе разтворен в 3 ml THF в азотна атмосфера заедно с метоксиетанол (38 μΙ, 0.5 mmol) и трифенилфосфин (131 mg, 0.5 mmol), полученият разбъркван разтвор бе охладен до 0 °C и обработен с DIAD (98 μΙ, 0.5 mmol) на капки в продължение на 30 min, после оставен да се затопли до стайна температура цяла нощ. След изпаряване до сухо сместа бе пречистена чрез хроматография на колона Bond Elute с 20 g силициев диоксид и елуиране с DCM. Продуктът бе поет в диетилетер 20 ml, промит с 2N NaOH (3x5 ml), вода (5 ml) и наситен солев разтвор (5 ml), после изсушен над магнезиев сулфат и изпарен под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието (45 mg) 1Н NMR (CDCI₃): 3.0 (2Н, t), 3.5 (ЗН, s),

3.7 (2Н, т), 3.9 (2Н, т), 4.2 (2Н, т), 6.6 (1Н. т), 6.8 (1Н, s), 6.9 (2Н, т), 7.2 (2Н,т), 9.9 (1Н, s);

HPLC Hichrome С18 колона ацетонитрил/вода/0.1 % ТРА 5 - 95 % в продължение на 7.5 min, Rt 5.02 min, m/z 411 (M-H).

Пример #122

5-(Л/-{2-[2-(Карбамоилметокси)фенил]етил)карбамоил)-2,3-дихлоро4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

NH₂

5-(Л/-{2-[2-(Карбоксиметокси)фенил]етил)карбамоил)-2,3~дихлоро-4/7тиено[3,2-Ь]пирол (Пример #118, 124 mg, 0.3 mmol) бе разтворен в DMF (3 ml) съдържащ НОВТ (50 mg, 0.33 mmol), DIPEA (140 μϊ, 0.69 mmol) и амониев хлорид (18 mg, 0.36 mmol). Сместа бе разбъркана за една минута и бе прибавен EDAC (64 mg, 0.33 mmol). Сместа бе разбърквана при стайна температура приблизително 18 h. Към разтвора бе добавена вода и се утаи твърдо вещество. Това вещество бе отфилтрувано и бе промито с вода преди да бъде изсушено под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (111 mg) 1Н NMR: 2.9 (2Н, q), 3.5 (2Н, q), 4.5 (2Н, s), 6.8 (2Н, т), 7.0 (1Н, s), 7.2 (2Н, т), 7.5 (1Н, s), 7.6 (1Н, s), 8.4 (1Н. т), 12.4 (1Н. S);

HPLC Hichrome С18 колона ацетонитрил / вода / 0.1 % ТРА 5 - 95 % в продължение на 7.5 min, Rt 4.37 min, m/z 412 (M+H).

Следващите съединения бяха получени чрез процеса от Пример #122, като се използват 5-(А/-{2-[2-(карбоксиметокси)фенил]етил} карбамоил)-2,3-дихлоро-4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол (Пример #118) и подходящия амин:

Пример #123: 2,3-Дихлоро-5-(ЛЧ2-[2-(Л/-метилкарбамоилметокси)фенил1етил)карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пример #124: 2,3-Дихлоро-5-(Л/-{2-[2-(Л/,Л/-диметилкарбамоил93 метокси)фенил]етил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

Пример #125: 2,3-Дихлоро-5-(Л/Ч2-|2-(морфолинокарбонилметокси)фенил!етил }карбамоил)-4Н-тиено|3,2-Ь]пирол

Пример #126: 5-(/У-{2-[2-(Л/-Бензилкарбамоилметокси)фенил1етил}карбамоил)-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-01пирол

Пример #127: 2,3-Дихлоро-5-(Л/-(2-|2-(4-хидроксипиперидинокарбонилметокси)фенил]етил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол

Пр.	R	NMR	Rt	M/z
#123	HN-^	1H NMR: 2.8 (ЗН, d), 2.9 (2H, q), 3.5 (2H. q), 4.5 (2H, s). 6.8 (2H, m), 7.1 (1H, s), 7.2 (2H. m), 8.0 (1H, m), 8.5 (1H. m), 12.2 (1H,s)	4.65	426
#124	г	1H NMR : 2.9 (5H, m), 3.0 (3H, s), 3.5 (2H, q), 4.8 (2H, s), 6.8 (2H, m), 7.0 (1H, s), 7.1 (2H, m), 8.4(14, m), 12.4 (1H.s)	4.57	440
#125		1H NMR: 2.9 (2H, q), 3.4 - 3.7 (10H, m), 4.8 (2H, s), 6.8 (2H, m), 7.0 (1H, s), 7.1 (2H. m), 8.3 (1H, m), 12.4 (1H, s)	4.5	484
#126	NIK ό	1HNMR: 2.9 (2H, q), 3.5 (2H, q), 4.4 (2H, d), 4.6 (2H, s), 6.9 (2H, m). 7.0 (1H ,s), 7.2 - 7.4 (7H, m), 8.4 (1H, m), 8.6 (1H. m), 12.4 (1H. s)	5.26	502

#127

1HNMR: 1.2- 1.5 (2Н, m), 1.6- 1.8 (2Н, m), 2.9 (2H.q), 3.1 (1H,q), 3.2 (1H, q), 3.5 (2H, q), 3.7 (2H, q), 3.9 (1H, m), 4.7 (1H, d), 4.8 (2H. s), 6.9 (2H, m). 7.1 (1H. s), 7.2 (2H, m), 8.0 (1H, s), 8.4(1H, m), 12.4 (1H, s)

4.2 496

Пример #128 ($)-2-Хлоро-5-{Л/-Га-(5-етоксикарбонил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)а- фенетил]карбамоил}-6Н-тиено|2,3-Ь]пирол

5-Карбокси-2-хлоро-6Н-тиено[2,3-Ь]пирол (Метод #10 172 mg, 0.86 mmol) бе разтворен в DCM (10 ml) съдържащ НОВТ (115 mg, 0.86 mmol), С DIPEA (331 mg, 2.57 mmol) и етилов (5)-5-(а-аминофенетил)-1,3,4оксадиазол-2-карбоксилат трифлуороацетат (Метод #16; 322 mg, 0.86 mmol). Добавен бе EDAC (205 mg,1.07 mmol) и сместа бе разбърквана при температура на околната среда 16 h. Реакционната смес бе филтрувана и филтратът промит с разредена солна киселина и вода. След изсушаване над магнезиев сулфат и концентриране, суровият материал бе пречистен чрез хроматография с колона Bond Elute със силициев диоксид (елуент DCM / етилацетат с градиент 0 - 20 %) до получаване на съединението от заглавието (104 mg, 27 %) NMR 1.3 (ЗН. t); 3.3 - 3.5 (2Н, m); 4.4 (2Н, q); 5.5 5.6 (1Н, m); 7.05 (1Н, s); 7.15 (1Н, s); 7.2 - 7.35 (5H, m); 8.95 (1H, d); 11.84 (1H, s); m/z 444.9.

Пример #129 ($)-2-Хпоро-5-{Л/-[а-(4-метоксикарбонилоксазол-5-ил)фенетил1карбамоил}-6Н-тиено[2.3-01пирол

5-Карбокси-2-хлоро-6Н-тиено[2,3-Ь]пирол (Метод #10, 100 mg, 0.5 mmol) бе разтворен в DCM (10 ml) съдържащ НОВТ (68 mg, 0.5 mmol), DIPEA (193 mg, 1.5 mmol) и метилов ($)-5-(а-аминофенетил)оксазол-4карбоксилат трифлуороацетат (Метод #32, 230 mg, 0.5 mmol). Добавен бе EDAC (143 mg, 0.75 mmol) и сместа бе разбърквана при температура на околната среда 4 h. Реакционната смес бе разредена с етилацетат (75 ml) промита с разредена лимонена киселина, вода и солев разтвор, изсушена над магнезиев сулфат и концентрирана. Суровият материал бе пречистен чрез хроматография с колона Bond Elute със силициев диоксид (елуент DCM / етилацетат, с градиент 0-50 %) до получаване на съединението от заглавието (147 mg, 34 %). NMR 3.05 - 3.15 (1Н. m); 3.2 - 3.25 (1H, m); 3.8 (ЗН, s); 5.85 - 5.95 (1H, m); 7.1 (1H, s); 7.15 (1H. s); 7.15 - 7.25 (5H, m); 7.75 (1H, d) 8.4 (1H, s); 11.74 (1H, s); m/z 429.

Пример #130

2-Хлоро-5-(Л/-|а-(3-пиридил)фенетил]карбамоил}-6Н-тиено[2,3Ь]пирол

5-Карбокси-2-хлоро-6Н-тиено[2,3-Ь]пирол (Метод #10, 100 mg, 0.5 mmol) бе разтворен в DCM (10 ml) съдържащ НОВТ (68 mg, 0.5 mmol), DIPEA (193 mg,1.5 mmol) и а-(3-пиридил)фенетиламин дихидрохлорид (J. Am. Chem. Soc., 1950, 72,1988; 135 mg, 0.5 mmol). Добавен бе EDAC (143 mg, 0.75 mmol) и сместа бе разбърквана при температура на околната среда 16 h. Реакционната смес бе разредена с етилацетат (50 ml), прибавена бе вода (20 ml) и pH бе нагласено до 7 с разредена солна киселина. Органичната фракция бе разделена, промита с вода и солев разтвор, изсушена над магнезиев сулфат и концентрирана. Суровият материал бе пречистен чрез хроматография с колона Bond Elute със силициев диоксид (елуент - етилацетат), до получаване на съединението от заглавието като твърдо вещество (128 mg, 67 %). NMR 3.0 - 3.2 (2Н, m); 5.2 - 5.3 (1Н, m); 7.05 (1H, s); 7.1 - 7.2 (2H, m); 7.2 - 7.4 (5H, m); 7.8 (1H, d);

8.4 (1H. d); 8.55 - 8.65 (2H, m); 11.71 (1H, s); m/z 381.

Пример #131

2,3-Дихлоро-5-{Л/-Га-(3-пиридил)фенетил)]карбамоил}-4/7-тиеноГ3₁2-

Ь]пирол

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ъ]пирол (Метод #9, 118 mg, 0.5 nmol) бе разтворен в DCM (10 ml) съдържащ НОВТ (68 mg, 0.5 mmol),

DIPEA (193 mg, 1.5 mmol), а-(3-пиридил)фенетил)амин дихидрохлорид (J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1988; 135 mg, 0.5 mmol). Прибавен бе EDAC (143 mg, 0.75 mmol) и сместа бе разбърквана при температура на околната среда 16 h. Реакционната смес бе разредена с етилацетат (100 ml), добавена бе вода (20 ml) и pH бе нагласено до 7 с разредена солна киселина. Органичната фракция бе разделена, промита с вода и солев разтвор, изсушена над магнезиев сулфат и концентрирана.

Суровият материал бе пречистен чрез хроматография с колона Bond Elute със силициев диоксид (елуент - етилацетат) до получаване на С съединението от заглавието като твърдо вещество (72 mg, 34 %).

NMR 3.0 - 3.3 (2Н, m); 5.2 - 5.3 (1Н. m); 7.1 - 7.2 (2H, m); 7.2 - 7.4 (5H, m); 7.85 (1H, dt); 8.4 (1H, dd); 8.6 (1H. s); 8.75 (1H, d); 12.28 (1H, s); m/z 417.

Пример #132 (5)-2-Хлоро-5-{/У-(а-(3-фенил-1₁2.4-оксадиазол-5-ил)фенетил]карбамоил}-6Н-тиено[2,3-Ъ]пирол

5-Карбокси-2-хлоро-6Н-тиено[2,3-Ь]пирол (Метод #10, 201 mg, 1 mmol) бе разтворен в DCM (15 ml) съдържащ НОВТ (148 mg, 1.1 mmol), DIPEA (387 mg, 3 mmol) и (5)-5(а-аминофенетил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазол трифлуороацетат (Метод #18, 379 mg, 1 mmol). Добавен бе EDAC (238 mg, 1.25 mmol) и сместа бе разбърквана при температура на околната среда 16 h. Реакционната смес бе филтрувана и филтратът разреден с DCM (50 ml), промит с разредена солна киселина и вода. След изсушаване над магнезиев сулфат и концентриране, суровият материал бе пречистен чрез хроматография с колона Bond Elute със силициев диоксид (елуент DCM/етилацетат с градиент 0 - 20 %) до получаване на съединението от заглавието (120 mg, 26 %);

NMR 3.3 - 3.6 (2Н, m); 5.5 - 5.7 (1Н. m); 7.1 (1H, s); 7.15 - 7.4 (6H, m);

7.55 - 7.65 (ЗН, m); 8.05 (2H, d); 9.05 (1H. d); 11.9 (1H, s); m/z 449.

Пример #133

2,3-Дихлоро-5-[Л/-(1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2Щпирол

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9, 329 mg, 1.4 mmol) бе разтворен в DCM (20 ml) съдържащ НОВТ (189 mg, 1.4 mmol), DIPEA (0.5 ml, 2.8 mmol) и 2-аминоиндан-1-ол (Метод #36, 250 mg, 1.4 mmol). Реакционната смес бе разбъркана за една минута и бе добавен EDAC (306 mg, 1.6 mmol). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура приблизително 18 h. Полученият разтвор бе промит с вода (20 ml) и водният слой бе екстрахиран с DCM (2 х 20 ml). Органичните екстракти бяха обединени, изсушени над магнезиев сулфат и концентрирани под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (70 mg, 14 %).

NMR: 2.8 (1Н, dd), 3.2 (1Н. dd). 4.4 (1Н. квин.), 5.1 (1Н, d), 7.1 (1Н, s), 7.2 - 7.4 (4Н, т), 8.7 (1Н, d), 12.4 (1Н. s); m/z 366 (М-Н).

Пример #134

2,3-Дихлоро-5-[/У-((/3,23)-1 -хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь1пирол

Пример #135

2,3-Дихлоро-5-[Л/-(( 1/?,2/?)-1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4Н- тиено[3,2-Ь]пирол

2,3-Дихлоро-5-[Л/-(1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-

Ь]пирол (Пример #133) бе подложен на препаративна HPLC при следните условия до получаване на 2,3-дихлоро-5-[Л/-((15,2$)-1-хидроксииндан-2ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол като бяло твърдо вещество (9 mg) и

2,3-дихлоро-5-[Л/-((1/?,2/?)-1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2Ь]пирол като бяло твърдо вещество (12 mg).

Устройство	Р.Е Серии 200 система 1
Колона	Chiralpak AD (250 mm х 4.6 mm) №.ADOOCE- AJ052
Елуент	MeOH
Температура на пещта	Температура на околната среда
Скорост на потока	1 ml/min
Дължина на вълната	254 nm
Концентрация на проба	1 mg/ml в EtOH + звукова обработка

Пример #136

100

2-Хлоро-5-|Л/-(1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил1-6/-/-тиено[2,3Ь1пирол

5-Карбокси-2-хлоро-6Н-тиено[2,3-Ь]пирол (Метод #10; 280 mg, 1.4 mmol) бе разтворен в DCM (20 ml) съдържащ НОВТ (189 mg, 1.4 mmol), DIPEA (0.5 ml, 2.8 mmol) и 2-аминоиндан-1-ол (Метод #36, 250 mg, 1.4 mmol). Реакционната смес бе разбъркана за една минута и бе добавен EDAC (306 mg, 1.6 mmol). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура приблизително 18 h. Полученият разтвор бе промит с вода (20 ml) и водният слой бе екстрахиран с DCM (2 х 20 ml). Органичните екстракти бяха обединени, изсушени над магнезиев сулфат и концентрирани под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (78 mg, 17%).

NMR: 2.8 (1Н, dd), 3.2 (1Н, dd), 4.4 (1H, квин.), 5.1 (1Н, t), 5.6 (1H, d), 7.1 (1H, s), 7.2 - 7.4 (5H, m), 8.4 (1H, d), 11.8 (1H, s); m/z 331 (M-H).

Пример #137

2,3-Дихлоро-5-[Л/-(1-хидрокси-1.2.3,4-тетрахидронафт-2- ил)карбамоил]-4Н-тиено[2,3-Ь1пирол

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[2,3-/>]пирол (Метод #9; 216 mg, 0.9 mmol) бе разтворен в DCM (15 ml) съдържащ НОВТ (122 mg, 0.9 mmol), DIPEA (0.3 ml, 1.8 mmol) и 2-амино-1,2.3,4-тетрахидронафт-1-ол (Метод #39,150 mg, 0.9 mmol). Реакционната смес бе разбъркана за една минута и бе прибавен EDAC (206 mg, 1.1 mmol). Реакционната смес бе разбърквана

101 при стайна температура приблизително 18 h. Полученият разтвор бе промит с вода (20 ml) и водният слой бе екстрахиран с DCM (2 х 20 ml). Органичните фракции бяха обединени и концентрирани под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (70 mg, 14 %). NMR 1.8 (1Н. m), 2.0 (1H, qd), 2.9 (1H, m), 3.3 (1 Η, qd), 4.4 (1H, квин.), 4.9 (1H. m), 5.2 (1Η, s), 5.8 (1Н, brs), 6.8 (1Н, s), 7.0 (1 Η, dd), 7.1 (1 Η, d), 7.2 (1 Η. s), 7.5 (1 Η. d) 10.1 (1Η, brs). m/Z 380 (M-H).

Пример #138:

2,3-Дихлоро-5-[Л/-(6-флуоро-1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4/7тиено[2,3-Ь1пирол

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[2,3-Ь]пирол (Метод #9; 141 mg, 0.6 mmol) бе разтворен в DCM (10 ml) съдържащ НОВТ (81 mg, 0.6 mmol), DIPEA (0.2 ml, 1.2 mmol) и 2-амино-в-флуоро-1-инданол (Метод #38, 100 mg, 0.6 mmol). Реакционната смес бе разбъркана за една минута и бе добавен EDAC (138 mg, 0.7 mmol). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура приблизително 18 h. Полученият разтвор бе промит с вода (20 ml) и водният слой бе екстрахиран с DCM (2 х 20 ml). Органичните фракции бяха обединени и концентрирани под намалено налягане до получаване на бяло твърдо вещество. Пречистването чрез флаш колонна хроматография (изохексан : етилацетат 1:1) даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (70 mg, 14 %). NMR 3.0 (1Н, dd), 3.3 (1H, m), 4.6 (1H. q), 4.9 (1H, t), 5.5 (1H. d), 4.9 (1H. m), 6.9 - 7.2 (4H, m), 8.1 (1H, d), 12.4 (1H, brs); m/Z 383 (M-H).

Пример #139

102

2,3-Дихлоро-5-ГЛ/-(7-метокси-1-оксо-1₁2,3.4-тетрахидронафт-2- ил)карбамоил1-4/7-тиено(2,3-Ь]пирол

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4/7-тиено[3.2-Ь]лирол (Метод #9; 216 mg, 0.9 mmol) бе разтворен в DCM (20 ml) съдържащ НОВТ (122 mg, 0.9 mmol), r DIPEA (0.3 ml, 1.8 mmol) и 2-амино-7-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетраw хидронафтален ((Farmaco, Ed. Sci.(1985), 40(6), 422 - 428), 204 mg, 0.9 mmol). Реакционната смес бе разбъркана за една минута и бе добавен EDAC (206 mg, 1.0 mmol). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура приблизително 18 h. Полученият разтвор бе промит с вода (20 ml) и водният слой бе екстрахиран с DCM (2 х 20 ml). Органичните фракции бяха обединени и концентрирани под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като кафяво твърдо вещество (100 mg, 27 %). NMR 3.0 (1Н, dd). 3.1 (1Н, dd), 3.3 (2Н, m), 4.8 (1Н, q), 5.8 (1Η, s), 6.9-7.2 (4Н, m), 8.6 (1Н, d), 12.2 (1Н, brs); m/z 408 (М-Н).

w

Пример #140

2,3-Дихлоро-5-[Л/-(2-инданил)карбамоил1-4Н-тиено[2,3-Ь1пирол

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено)2,3-Ь]пирол (Метод #9, 45 mg, 0.19 mmol) бе разтворен в DMF (10 ml) с 2-аминоиндан (28 mg, 0.21 mmol), диизопропилетиламин (0.1 ml, 0.57 mmol) и HATU (80 mg, 0.21 mmol). Смесите бяха разбърквани при температура на околната среда за приблизително 16 h. Сместа бе разпределена между вода и етилацетат и

103

бе промита с вода (х 5). Водната фаза бе изсушена, филтруване и концентрирана, и остатъкът пречистен чрез хроматография Bond-Elut със силициев диоксид, като се използва градиент от етилацетат в изохексан (0 - 50 %) като елуент до получаване на съединението от заглавието, m/z 351.

Като се следва процедура, подобна на процеса от Пример #140 бяха получени следните Примери:

Пример #141:

2.3- Дихлоро-5-]/У-(3-метилизоксазол-5-ил)метил1карбамоил1-4Нтиено[2,3-Ь1пирол

Пример #142:

2.3- Дихлоро-5-(А/-(4-хидрокси-1,1-диоксотетрахидротиофен-3ил)карбамоил!-4/-/-тиено[2,3-Ь1пирол

Пример #143:

2.3- Дихлоро-5-(/У-(Л/-метил-Л/4(1-оксо-1.2,3,4-тетрахидронафт-2ил)метил1карбамоилметил)карбамоил)-4Н-тиено|2,3-Ь1пирол

Пример	R	M/z
#141		329
#142		365

104

#143¹	о и о	0	491
¹Амин: Метод #2	Ι7

Пример #144

2-Хлоро-5-Г/У-(2-оксо-1.2,3.4-тетрахидрохинол-3-ил)карбамоил1-6/-/тиено[2,3-6]пирол

5-Карбокси-2-хлоро-6Н-тиено[2,3-Ь]пирол (Метод #10; 101 mg, 0.5 mmol) бе разтворен в DMF (2.5 ml) съдържащ 3-амино-3,4-дихидро-2(1Н)хинолинон [J Med Chem (1986) 29 (12) 2427 - 32] (99 mg, 0.5 mmol), HOBT (68 mg, 0.5 mmol) и Et₃N (55 mg, 0.5 mmol). Сместа бе разбъркана за 1 min преди добавянето на EDAC (96 mg, 0.5 mmol). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда приблизително 18 h преди да бъде излята във вода (50 ml), разбъркана енергично и филтрувана. Възстановеното твърдо вещество бе промито с вода, етер и изсушено до получаване на съединението от заглавието като аморфно твърдо вещество,.(161 mg). NMR (DMSOde): 11.96 (1Н, s), 10.36 (1Н, s), 8.50 (1Н, d), 7.20 (2Н. m), 7.19 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.96 (1H, m), 6.91 (1H,m), 4.72 (1H, m), 3.08 (2H, m); MH⁺346.14.

Пример #145

2-Χπορο-5-ίΛ/-( 1.2,3,4~тетрахид рохинол-3-ил)карбамоил]-6/-/тиено[2,3-6)1 пирол

105

5-Карбокси-2-хлоро-6Н-тиено[2,3-Ь]пирол (Метод #10; 157 mg, 0.78 mmol) бе разтворен в DMF (4 ml) съдържащ З-амино-1,2,3,4тетрахидрохинолин [J Med Chem (1982) 25 (1) 68 - 70] (115 mg, 0.78 mmol) и HOBT (105 mg, 0.78 mmol). Сместа бе разбъркана за 1 min преди добавянето на EDAC (149 mg, 0.78 mmol). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда приблизително 64 h преди да бъде разпределена между вода и EtOAc. Органичните вещества бяха промити с вода, наситен воден NaHCO₃, вода, наситен солев разтвор и изсушени. Органичните вещества бяха филтрувани, концентрирани и хроматографирани на Fluorochem силициев диоксид 40 - 63 μ 60А (елуент 40 : 60 EtOAc/изохексан) до получаване на съединението от заглавието като аморфно вещество (44 mg). NMR (DMSOd_e): 11.94 (1Н, s), 8.04 (1 Η, d), 7.16 (1 Η, s), 7.06 (1 Η, s). 6.90 (2Η. m), 6.48 (2Н. m), 5.8 (1Н, br), 4.18 (1Η, m), 3.05 (1Н, t), 2.85 (2Η, m); ΜΗ* 332.17.

Пример #146

2-Хлоро-5-ГА/-(1-метил-2-оксо-1.2.3.4-тетрахидрохинол-3ил)карбамоил]-6/-/-тиеноГ2.3-Ь1пирол

О

5-Карбокси-2-хлоро-6Н-тиено[2,3-Ь]пирол (Метод #10; 80 mg, 0.4 mmol) бе разтворен в DMF (2 ml) съдържащ 3-амино-3,4-дихидро-1карбостирил [JCS 1965 1080 - 1087] (71 mg, 0.4 mmol) и HOBT (54 mg, 0.4 mmol). Сместа бе разбъркана за 1 min преди добавянето на EDAC (77 mg,

106

0.4 mmol). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда приблизително 18 h преди да бъде разпределена между вода и ЕЮАс. Органичните вещества бяха промити с вода, наситен воден NaHCO₃, вода, наситен солев разтвор и изсушени. Органичните вещества бяха филтрувани, концентрирани и прекристализирани от ЕЮАс до получаване на съединението от заглавието като аморфно вещество (66 mg). NMR 11.96 (1Н, s), 8.54 (1Н, d). 7.30 (2Н, т), 7.17 (2Н, т), 7.08 (2Н, т), 4.68 (1Н, т), 3.32 (ЗН, s), 3.14 (1Н, т), 3.04 (1Н, т); m/z (МН⁺) 360.14.

Пример #147

2-Хлоро-5-[Л/-(3-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бенз[21азепин-4ил)карбамоил1-6Н-тиено[2,3-Ь1пирол

5-1<арбокси-2-хлоро-6Н-тиено(2,3-Ь]пирол (Метод #10; 101 mg, 0.5 mmol) бе разтворен в DMP (2.5 ml) съдържащ 4-амино-1,2,4,5-тетрахидроЗН-2-бензазепин-З-он хидрохлорид [CAS Reg № 148 842 - 85 - 7] (107 mg, 0.5 mmol), НОВТ (68 mg, 0.5 mmol) и Et₃N (101 mg, 1.0 mmol). Сместа бе разбъркана за 1 min преди добавянето на EDAC (96 mg, 0.5 mmol), после при температура на околната среда за приблизително 18 h, преди да бъде разпределена между вода и ЕЮАс. Органичните вещества бяха промити с вода, наситен воден NaHCO₃, вода, наситен солев разтвор и изсушени; филтрувани и изпарени до получаване на съединението от заглавието като аморфно вещество (26 mg). NMR: 11.92 (1Н, s), 8.33 (1Н, t), 8.29 (1Н, d), 7.2 (6Н, m), 5.30 (1Н, m), 4.83 (1Н, dd), 3.98 (1Н, dd), 3.20 (2Η, m); m/z (ΜΗ*) 360.19.

107

Пример #148

2,3-Дихлоро-5-[Л/-(1-метоксииндан-2-ил)карбамоил1-4/7-тиено[3,2-

Ь]пирол

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9, 145 mg, 0.613 mmol), транс-2-амино-1-метоксииндан (Метод #40, 100 mg, 0.163 mmol), DIPEA (0.105 ml, 0.613 mmol) и HOBT (83 mg, 0.613 mmol) бяха разбъркани в дихлорометан (5 ml) за една min. Прибавен бе EDAC (147 mg, 0.766 mmol) и сместа бе разбърквана при стайна температура 20 h. Реакционната смес бе изпарена, добавен бе етилацетат (25 ml) и после промита с вода. Органичният разтвор бе изсушен над магнезиев сулфат и изпарен до получаване на съединението от заглавието като бял прах (180 mg, 77 %). NMR 2.8 (1Н, dd), 3.3 (1H, dd), 3.35 (ЗН, s), 4.1 - 4.2 (1H, m), 5.35 5.45 (1H, m), 7.1 - 7.3 (4H, m). 7.15 (1H. s), 8.7 (1H, d); m/z 380.9 / 382.9 (M+H).

Пример #149

2,3-Дихлоро-5-(/У-(1-[/У-(1 J-Димeτилeτoκcи)κapбoнилaминolиндaн-2ил}κapбaмoил)-4/-/-τиeнoIЗ,2-b]πиpoл

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9, 1.18 g, 5.0 mmol), (1 /?,2/?)-2-амино-1 -[(1.1 -диметилетокси)карбониламино]индан

108 (Метод #43, 1.25 g, 5.0 mol), DIPEA (0.855 ml, 5.0 mmol), и HOBT (675 mg, 5.0 mmol) бяха разбъркани в дихлорометан (50 ml) за една min. Прибавен бе EDAC (1.2 д, 6.25 mmol) и сместа бе разбърквана при стайна температура 20 h. Реакционната смес бе разредена с дихлорометан (50 ml), филтрувана и изсушена до получаване на съединението от заглавието като бледозелен прах (1.95 д, 85 %). NMR 1.4 (9Н, s), 2.8 (1Н, dd), 3.2 (1Н, dd), 4.5 - 4.7 (1Н, т), 5.1 - 5.2 (1Н. т). 7.05 - 7.3 (5Н, т), 7.4 (1Н, d), 8.6 (1Н,

d), 12.4 (1H,s).

Пример #150

5-[Л/-(1-Аминоиндан-2-ил)карбамоил1-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2Ь]пирол

2,3-Дихлоро-5-(Л/-{1-((1,1-диметилетокси)карбониламино]индан-2ил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Пример #149, 1.0 д, 2.15 mmol) бе разтворен в дихлорометан (20 ml). Добавена бе трифлуорооцетна киселина (2 ml) и сместа бе разбърквана при стайна температура 24 h. Реакционната смес бе филтрувана и изолираното твърдо вещество промито с дихлорометан до получаване на трифлуорооцетно-киселата сол на съединението от заглавието като бледозелен прах (800 mg, 78 %). NMR 3.05 (1Н, dd), 3.4 (1H, dd), 4.6 - 4.85 (2H, m). 7.2 (1H, d), 7.3 - 7.45 (ЗН, m), 7.55 (1H, d), 8.6 (ЗН, широк s). 8.8 (1Н. d), 12.5 (1 Η, s)

Пример #151

5-[А/-(1-Ацетамидоиндан-2-ил)карбамоил1-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2Ь1пирол

109

Към суспензия от 5-[Л/-(1-аминоиндан-2-ил)карбамоил]-2,3-дихлоро4/7-тиено[3,2-Ь]пирол сол на трифлуорооцетна киселина (Пример #150, 240 mg, 0.5 mmol) в дихлорометан (4 ml), бе прибавен триетиламин (101 mg, 1.0 mmol), последван от ацетилхлорид (47 mg, 0.6 mmol) разтворен в дихлорометан (1 ml) и реакционната смес разбърквана при стайна температура 6 h, през което време се утаи бяло твърдо вещество. Реакционната смес бе филтрувана и суровият материал пречистен чрез хроматография върху силициев диоксид с хексан:етилацетат до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (50 mg, 25 %). NMR 1.87 (ЗН, s), 2.82 (1Н, dd), 3.22 (1H, dd), 4.45 - 4.62 (1H, m), 5.38 - 5.5 (1H, m), 7.02 - 7.27 (4H, m), 7.1 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.59 (1H, d), 12.36 (1H, широк s); m/z 406.13/408.8 (M-H).

Пример #152

2,3-Дихлоро-5-(/У-[ 1 -(метансулфонамидо)индан-2-ил!карбамоилН4Н- тиено[3,2-Ь1пирол

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9, 236 mg, 1.0 mmol), (1Я,2Я)-2-амино-1-метансулфонамидоиндан (Метод #42, 226 mg, 1.0 mol), DIPEA (0.174 ml, 1.0 mmol), и НОВТ (135 mg, 1.0 mmol) бяха разбъркани в дихлорометан (10 ml) за една минута. Прибавен бе EDAC

110 (240 mg, 1.25 mmol) и сместа бе разбърквана при стайна температура 20 h. Сместа бе разредена с етилацетат, промита с вода (2 х 25 ml), изсушена над магнезиев сулфат и изпарена до получаване на съединението от заглавието като пяна (400 mg, 90 %). NMR 2.84 (1Н, dd), 2.99 (ЗН, s), 3.22 (1H, dd), 4.44 - 4.64 (1H. m), 4.89 -5.0 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.16 - 7.36 (4H, m), 7.84 (1H, d), 8.64 (1H. d), 12.43 (1H, широк s); m/z 442.2 / 444.0 (М-Н).

Пример #153

2,3-Дихлоро-5-{/У-И-(метиламино)индан-2-ил1карбамоил}-4Н- тиено[3.2-Ь1пирол

2,3-Дихлоро-5-[Л/-(1-(Л/-[(1,1-диметилетокси)карбонил]-Л/метиламино)индан-2-ил)карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #44, 900 mg, 1.87 mmol) в дихлорометан (20 ml) бе обработен с трифлуорооцетна киселина (2 ml) при стайна температура за 1 час. Изпаряване, последвано от съвместно изпаряване с хлороформ и сушене, дадоха трифлуорооцетно-киселата сол на съединението от заглавието като бледокафява пяна (850 mg, 92 %). NMR 2.75 (ЗН, s), 3.02 (1Н, dd), 3.5 (1 Η. dd), 4.7 - 4.95 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.28 - 7.48 (3H, m), 7.6 (1H, d), 8.68 (1H, d), 9.1 (2H, широк s); m/z 380.4 / 382.4 (M+H).

Пример #154

2.3-Дихлоро-5-{А/-И-(Л/-метилацетамидо)индан-2-ил1карбамоил}-4Н- тиено[3,2-Ь]пирол

111

2,3-Дихлоро-5-{Л/-[1-(метиламино)индан-2-ил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ь]пирол трифлуорооцетно-кисела сол (Пример #153, 390 mg, 0.79 mmol) в дихлорометан (5 ml) при 5 °C бе обработена с триетиламин (0.33 ml, 2.37 mmol) и ацетилхлорид (68 mg, 0.86 mmol). След разбъркване при 5 °C за 15 min, реакционната смес бе оставена да се затопли до стайна температура и разбъркана допълнително 2 h. Сместа бе разредена с етилацетат (25 ml) и промита с наситен разтвор на натриев бикарбонат и вода. Сушене над магнезиев сулфат, последвано от изпаряване даде съединението от заглавието като бледокафява пяна (270 mg, 80 %). NMR: Показа приблизително 1:1 отношение на ротамери на съединението от заглавието; 2.05 (1.5Н, s), 2.1 (1.5Н, s), 2.6 (1.5Н, s), 2.8 (1.5Н, s), 2.9 - 3.08 (1H, m), 3.12 - 3.3 (1H, m), 4.7 - 4.9 (1H, m), 5.24 (0.5H, d), 6.14 (0.5H, d), 6.94 - 7.35 (5H, m), 8.6 (0.5H, d), 8.68 (0.5H, d), 12.38 (0.5H, широк s), 12.46 (0.5H, широк s); m/z 421.9/423.9 (M+H)

Получаване на изходните вещества

Изходните вещества за Примерите по-горе са или търговски налични, или са лесно получаващи се по стандартни методи от известни материали. Например следващите реакции са илюстрации, но не ограничения за получаването на някои от изходните вещества, използвани в горните реакции.

Метод #1

З-Хлоро-5-метоксикарбони л-4Н-тиено[3,2-Ъ11 пирол

112

Метанолен разтвор на натриев метоксид (28 %) (5 ml, 25.9 mmol) бе разреден с МеОН (5 ml) и бе охладен до -25 °C в азотна атмосфера. Разтвор от 4-хлоро-2-тиофенкарбоксалдехид (J Heterocyclic Chem, 1976, 13, 393; 1.1 g, 7.5 mmol) и метилов азидоацетат (3.0 g, 26.1 mmol) в МеОН (20 ml) бе прибавен на капки, поддържайки температурата при -25 °C. След приключване на добавянето, разтворът бе оставен да се затопли до 5 °C в продължение на период от приблизително 16 h. Разтворът бе прибавен към наситен воден разтвор на амониев хлорид (250 ml) и сместа бе екстрахирана с DCM. Обединените органични слоеве бяха концентрирани при 0 °C. Остатъкът бе поет в ксилен (30 ml) и този разтвор бе добавен на капки към ксилен (120 ml) под обратен хладник. Разтворът бе нагряван под обратен хладник 30 min преди да бъде охладен и концентриран. Съединението от заглавието бе пречистено с комбинация от кристализация (ЕЮАс/изохексан) и хроматография на колона Bond Elut и елуиране с градиент на разтворителя от 5 - 50 % EtOAc в изохексан (640 mg, 40 %). NMR (CDCI₃) 9.1 (1Н, br), 7.1 (2Н, s), 3.9 (ЗН, s); m/z 214.3.

Методи #2 - #4

Следващите съединения бяха получени чрез процеса от Метод #1 като се използват съответните изходни вещества

Мет.	Съединение	NMR (CDCI₃)	M/z
#2		9.1 (1Н, br), 7.0 (1H. s), 6.9 (1H, S), 3.9 (ЗН. S)	214.2
#3¹		9.2 (1H. br). 7.0 (1H, s), 3.9 (ЗН, s)	248.2

113

#4²

9.4 - 9.2 (1Н, br), 7.0 (1Н, s). 6.9 (1Н, S), 3.9 (ЗН, s)

214

Алдехид: DE 2814798

Алдехид: Aldehyde ref. Gronowrtz et al. Tetrahedron Vol.32 1976 p.

1403

Метод #5

Л/-Бензил-2-(тдет.-бутоксикарбониламино)ацетамид

4·»'

Л/-(трет.-Бутоксикарбонил)глицин (875 mg, 5 mmol) бе разтворен в

DMF (7 ml) съдържащ DIPEA (3.5 ml, 20 mmol) и бензиламин (536 mg, 5 mmol). Сместа бе оставена да престои за една минута преди добавянето на (9-(7-азабензотриазол-1-ил)-Л/,Л/,Л/*,/У-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU) (2.09 д, 5.5 mmol). Разтворът бе оставен да престои приблизително 18 h преди да бъде разпределен между етилацетат (50 ml) и вода (50 ml). Слоевете бяха разделени и органичната фаза изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана и пречистена с хроматография на колона Bond-Elute със силициев диоксид (елуент: дихлорометан-дихлорометан/метанол с 5 % градиент) до получаване на съединенията от заглавието като масло (1.32 д, количествен).

NMR: (CDCI₃): 7.2 (5Н, т). 6.3 (1Н. br), 5.0 (1Н, br), 4.4 (2Н, d), 3.8 (2Н, d), 1.4 (9Н, s); m/z 265.4.

Метод #6

2-Амино-Л/-бензилацетамид о

Към разтвор на /У-бензил-2-(трвт.-бутоксикарбониламино)ацетамид (Метод #5 ,1.18 д, 4.47 mmol) в дихлорометан (6 ml) при 0 °C, бе добавена

114 на капки трифлуорооцетна киселина (2.4 ml) и полученият разтвор оставен да се разбърква затопляйки се до стайна температура цяла нощ. Реакционната смес бе неутрализирана чрез добавяне на наситен разтвор на натриев бикарбонат и екстрахирана с дихлорометан. Обединените органични фази бяха изсушени над магнезиев сулфат, филтрувани, концентрирани и пречистени чрез Bond-Elute SCX колонна хроматография (елуент : метанол/дихлорометан (1 : 1), след това метанол / дихлорометан (1 : 1) / амоняк 5 %) до получаване на съединението от заглавието като масло (215 mg, 29 %). NMR: (CDCI₃): 7.2 (6Н, m), 4.4 (1.4Н, d), 4.3 (0.6H, d),

3.4 (2H, br); m/z 165.17.

Метод #7

5-Карбокси-3-хлоро-4Н-тиено!3.2-Ь]пирол

OH

Cl

3-Хлоро-5-метоксикарбонил-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #1; 0.61 g, 2.83 mmol) бе поет в МеОН (10 ml) и бе нагряван под обратен хладник. На порции, в продължение на 45 min бе добавен воден литиев хидроксид (2.0 М, 3.0 ml, 6.0 mmol). Сместа бе нагрявана под обратен хладник 30 min преди да бъде охладена и концентрирана. Прибавена бе вода (20 ml) и разтворът бе неутрализиран с водна солна киселина (2.0 М, 3.0 ml). Разтворът бе екстрахиран с ЕЮАс и обединените органични слоеве бяха концентрирани до получаване на съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (0.57 д, 100 %). NMR: 12.4 (1Н, Ьг), 7.4 (1Н, s), 7.0 (1Н, s); m/z 200.3.

Методи #8 - #10

Следващите съединения бяха получени чрез процеса от Метод #7 като се използват съответните изходни вещества.

115

Мет.	Съединение	NMR	M/z	SM
#8	“Ah	11.9 (1Н, Ьг). 7.0 (1Н, S), 6.9 (1H.S)	200.1	Метод #2
#9		7.0 (1Н, S)	234.2	Метод #3
#10	^с\|— ^s й ⁰	NMR 12.6- 12.7 (1Н, Ь), 12.0- 12.1 (1Н, Ь), 7.15 (1Н, S), 6.9 (1H.S)	183	Метод #4

Метод #11

2.3-Дихлоро-5-ГЛ/-(етоксикарбонилметил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-

Ь]пирол

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9, 4.0 g 16.95 mmol) бе прибавен към разтвор на хидрохлорид на глицин етилов естер (2.60 д, 18.64 mmol) и DIPEA в дихлорометан (200 ml), последван от НОВТ (2.29 g, 16.95 mmol). Разтворът бе разбъркан в азотна атмосфера за 15 min преди добавянето на EDAC (3.89 g, 22.03 mmol). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда приблизително 16 h. Получената бяла утайка бе изолирана чрез филтруване, промита с вода и етер и изсушена. (4.79 д, 88 %). NMR: 12.45 (1Н, Ьг), 8.75 (1Н, t), 7.1 (1Н, s),

4.1 (2Н, q), 4.0 (2Н, d), 1.2 (ЗН, t); m/z 321.2

Метод #12

5-(Л/-Карбоксиметилкарбамоил)-2,3-дихлоро-4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол

116

2N Разтвор на натриев хидроксид (14.3 ml, 28.7 mmol) бе добавен към суспензия от 2,3-дихлоро-5-[/У-(етоксикарбонилметил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь]пирол (Метод #11, 4.60 д, 14.33 mmol) в тетрахидрофуран (THF) (100 ml). Полученият разтвор бе разбъркван при стайна температура един час. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo, остатъкът разреден с вода (250 ml), разтворът нагласен до рН=2 с добавяне на 2N солна киселина и после екстрахиран с етилацетат (3 х 150 ml). Органичните екстракти бяха обединени, изсушени над натриев сулфат, после филтрувани и концентрирани до получаване на бял прах (3.34 д, 80 %); NMR: 12.6 <1Н, br), 12.4 (1Н, br), 8.6 (1Н, t), 7.1 (1H, s), 3.9 (2H, d); m/z 291.17.

Метод #13

А/-(2-Цианоетил)-Л/-фенил-2-(трет.-бутоксикарбониламино)ацетамид

Чрез процедура, подобна на Метод #5, бе получено съединението от заглавието като се използва анилинопропионитрил до получаване на бистро масло (598 mg, 39 %); NMR: (CDCI₃): 7.4 (ЗН, m), 7.2 (2Н, m), 5.2 (1Н, br), 3.9 (2Η, t), 3.6 (2Н, d), 2.6 (2Н. t), 1.3 (9Н, s); m/z 304.51.

Метод #14

2-Амино-/У-(2-цианоетил)-А/-фенилацетамид

117

Чрез процедура, подобна на Метод #6, бе получено съединението от заглавието като бе използван Л/-(2-цианоетил)-Л/-фенил-2-(трет.бутоксикарбониламино)ацетамид (Метод #13) до получаване на бистро масло (222 mg, 60 %); NMR: (CDCI₃): 7.4 (ЗН, m), 7.2 (1Н, d), 7.1 (1 Η, d), 3.9 (2Η, t), 3.1 (1.33Н, s), 3.0 (0.67H, s). 2.65 (1.33H, t), (0.67H, t); m/z 204.31.

Метод #15

ЛН(2-Амино-2-(2-тиазолил)]етил-А/-метилметансулфонамид

2-Бромотиазол (6.9 g, 42.0 mmol) бе разтворен в сух диетилетер (15 ml) и бе добавен на капки към бутиллитий (1.6 М, 29.7 ml, 47.5 mmol) в диетилетер (40 ml) при -70 °C. Сместа бе разбъркана за 30 min при -70 °C преди добавянето на студен разтвор на етилов 2-(Л/-метилметансулфонамидо)ацетат (Ger Often, 1976, 27рр; 7.6 g, 39.0 mmol) в сух THF (70 ml). Разтворът бе разбъркван допълнително 30 min при -70 °C преди да бъде оставен да се затопли до температура на околната среда. Прибавен бе воден амониев хлорид (10 %, 200 ml) и разтворът бе екстрахиран с диетилетер. Водният слой бе подкислен и екстрахиран повторно с диетилетер. Обединените органични слоеве бяха изсушени, филтрувани и концентрирани под намалено налягане. Остатъкът (5.30 д, 22.6 mmol) бе разтворен в етанол (100 ml), съдържащ пиридин (18 ml) и хидроксиламин

119

7.1 - 7.4 (5Н, m); 8.8 - 9.2 (ЗН, bs).

Метод #17

2,3-Дихлоро-5-(Л/-К2-фенил-1,3-диоксолан-2-ил)метил1карбамоил}-

4Н-тиено[3,2-Ь1пирол

2-Фенил-1,3-диоксолан-2-илметиламин хидрохлорид (65 mg, 0.3 mmol) и 5-карбокси-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод #9; 71 mg, 0.3 mmol) бяха разтворени в DCM (10 ml), съдържащ DIPEA (175 ml, 1.0 mmol) и НОВТ (40 mg, 0.3 mmol). Сместа бе разбъркана за една минута преди добавянето на EDAC (75 mg, 0.39 mmol). Разтворът бе разбъркван при стайна температура приблизително 18 h. Сместа бе концентрирана и хроматографирана на колона Bond Elul, при елуиране с 20 % - 40 % EtOAc в изохексан. Съединението от заглавието бе изолирано като бяло твърдо вещество (100 mg). NMR: 12.4 (1Н, s), 8.2 (1H, s), 7.2 (1H, s), 4.0 (2H, m), 3.7 (2H, m), 3.6 (2H, d); m/z 395.2.

Метод #18 ($)-5-(Р-Аминофенетил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазол трифлуороацетат

ВОС-Фенилаланин (614 mg, 2.32 mmol) бе разтворен в DCM (20 ml) охладен с лед / вода и бе добавен дициклохексил карбодиимид (239 mg, 1.16 mmol). След разбъркване при 0 - 5 °C за 1 час, реакционната смес бе филтрувана и концентрирана in vacuo. Прибавени бяха фениламидоксим

118 хидрохлорид (1.88 g, 27.1 mmol). Сместа бе нагрявана под обратен хладник в инертна атмосфера 2.5 h, преди да бъде охладена и концентрирана под намалено налягане. Остатъкът бе суспендиран във вода и охладен до 0 °C. Сместа бе подкислена до pH 4 с водна солна киселина (2.0 М). От разтвора се утаи твърдо вещество и бе отфилтрувано и промито с вода. Продуктът бе изсушен под намалено налягане в присъствието на фосфорен пентаоксид. Сухото твърдо вещество (4.34 д,

17.4 mmol) бе разтворено в оцетна киселина и бе добавен 5 % родий върху въглен (40 % т/т, 1.7 д). Разтворът бе разбъркан в атмосфера от водород С при 5 бара за 48 h. Реакционният съд бе освободен от водорода, като се използва инертен газ, и разтворът бе филтруван през Целит. Филтратът бе концентриран под намалено налягане. Остатъкът бе суспендиран в етанол и охладен до 0 °C. Прибавени бяха водна солна киселина (5.0 М) и етанол (50 ml, 1 : 1), и сместа бе разбърквана 30 min. Отфилтрувана бе бяла утайка до получаване на съединението от заглавието (3.16 д) като хидрохлоридна сол.

Метод #16

Етилов______Г$)-5-(П-аминофенетил)-1.3,4-оксадиазол~2-карбоксилат трифлуороацетат

Етилов (5)-5-[С-[(трет.-бутоксикарбониламино)фенетил]-1,3,4оксадиазол-2-карбоксилат, (Borg et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3112; 350 mg) бе разтворен в трифлуорооцетна киселина (5 ml.) и оставен да престоява при температура на околната среда 1 час. Реакционната смес бе концентрирана и изсушена под вакуум до получаване на стъкловидно вещество (322 mg) NMR 1.75 (ЗН, t); 3.2 - 3.4 (2Н, m); 4.4 (2Н, q); 5.2 (1Н, t);

120 (104 mg,0.77 mmol) и пиридин (10 ml), и сместа бе нагрята до кипене за 2 h. Реакционната смес след това бе изпарена до малък обем, разтворена в етилацетат, промита с разредена лимонена киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и солев разтвор, изсушена с магнезиев сулфат и изпарена до получаване на суров продукт, който бе пречистен с хроматография върху силикагел (елуиране с хексан / етилацетат 4 : 1) до ($)-5-[П-(трет.-бутоксикарбониламино)фенетил]-3-фенил-1,2,4оксадиазол (274 mg).

NMR 1.2 - 1.4 (9Н, s), 3.1 - 3.3 (2Н, m); 5.1 - 5.2 (1Н, m); 7.2 - 7.3 (5H, m); 7.5 - 7.6 (ЗН, m); 7.8 (1H, d); 7.95 - 8.05 (2H, m); m/z 364 (5)-5-[П-(трет.-Бутоксикарбониламино)фенетил]-3-фенил-1,2,4оксадиазол (274 mg) бе разтворен в трифлуорооцетна киселина (5 ml) и разбъркван при температура на околната среда 2 h. След изпаряване и изсушаване под вакуум бе получено съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество (232 mg). NMR 3.2 - 3.5 (2Н, m); 5.15 (1Н, t);

7.1 - 7.3 (5H, m); 7.4 - 7.6 (ЗН. m); 7.9 (2H. d); 9.0 (ЗН, s); m/z 266.

Метод #19

3-(1/-/-Тетразол-5-ил)пропиламин

4-{[(Фенилацетил)окси]амино}бутанамид (J. Biol. Chem., 1971, 246, 6683) (16 g) бе разтворен в сух пиридин (150 ml) и разтворът бе охладен до -10 °C. На капки, в продължение на 30 min бе прибавен разтвор от РОС1₃(8.1 ml) в DCM (16.5 ml). Сместа бе разбъркана при температура на околната среда за 1 час преди да бъде разредена с вода, докато pH достигна 5. Разтворът бе екстрахиран с EtOAc. Обединените органични слоеве бяха промити с разредена водна солна киселина и вода, преди да бъдат изсушени, филтрувани и концентрирани. Полученото твърдо вещество (9.2 д, 42.8 mmol) бе разтворено в сух DMF (30 ml) и разтворът

121 бе нагряван на парна баня 2 h. Към горещия разтвор бе прибавен амониев хлорид (2.22 д, 41.5 mmol), заедно с натриев азид (2.68 д, 56.3 mmol). Сместа бе охладена и оставена да се разбърква в продължение 48 h. Разтворът бе филтруван и направен основен до pH 8, с използване на воден разтвор на калиев бикарбонат. Водният слой бе промит с EtOAc преди да бъде подкислен с разредена водна солна киселина. Отфилтрувано бе бяло твърдо вещество. Това вещество (3.0 д, 11.5 mmol) бе разтворено в оцетна киселина (50 ml) и вода 5 ml. Добавен бе паладий върху въглен (5 %, 400 mg) и разтворът бе разклащан в атмосфера от водород 6.5 h. Суспензията бе филтрувана и промита с оцетна киселина. Филтратът бе концентриран и изсушен. Остатъкът бе обработен с изопропанол и съединението от заглавието бе отфилтрувано като бяло твърдо вещество (1.37 д, 94 %).

Метод #20

2-Амино-/У-(2-хидрокси-3-феноксипропил)ацетамид

ОН /У-Бензилоксикарбонилглицин (2.09 д) бе разтворен в толуен (40 ml) и DMF (5 капки). Добавен бе оксалилхлорид (1.3 ml) и сместа бе разбърквана при температура на околната среда 2 h. Разтворът бе разреден с диетилетер (25 ml) и бе добавен на капки към разтвор от 1-амино-Зфенокси-2-пропанол (1.67 д) в диетилетер (25 ml). Натриев хидроксид (0.4 д) бе разтворен във вода (1.5 ml) и бе добавен към сместа. Разтворът бе разбъркван повече от 48 h преди да бъде филтруван. Изолираното лепкаво твърдо вещество бе добавено към наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и бе разбърквано 15 min преди да бъде филтрувано. Веществото бе прекристализирано от EtOAc/петролна смес. Това получено съединение (650 mg) бе разтворено в МеОН (10 ml) и бе

122 добавен паладий върху въглен (5 %, 50 mg), заедно с оцетна киселина (1 ml). Разтворът бе разбъркван в атмосфера от водород 4 h преди да бъде филтруван. Филтратът бе концентриран до получаване на маслен остатък. Остатъкът бе прекристализиран от смес EtOH / диетилетер, до получаване на съединението от заглавието (200 mg).

Метод #21

2-Амино-А/-(3-метилизотиазол-5-ил)ацетамид

/\/-тре лг-Бутоксикарбонилглицин (1.92 д, 1.1 mmol) бе разтворен в сух EtOAc (20 ml) и разтворът бе охладен до -25 °C. Прибавен бе Л/-метил морфолин (1.1 д, 1.1 mmol) и сместа бе разбъркана за 2 min преди добавянето на етилов хлороформиат (1.08 д, 1.0 mmol). От разтвора се утаи бяло твърдо вещество. Добавена бе суспензия от 5-амино-Зметилизотиазол хидрохлорид (1.5 д, 1.0 mmol) в триетиламин (1.01 д, 1.0 mmol) и сух EtOAc (10 ml). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда 17 h преди да бъде филтрувана. Филтратът бе концентриран и остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография, като се използва диетилетер като елуент. Остатъкът (271 mg, 0.1 mmol) бе разтворен в EtOAc (3 ml). Добавена бе етанолна HCI (1 ml) и сместа бе разбърквана при температура на околната среда 2.5 h. Съединението от заглавието се утаи като бяло твърдо вещество и бе изолирано чрез филтрувано (220 mg, 92 %).

Метод #22

2-(Пиридазин-3-илокси)етиламин

123

Λ~Ν // н

Етаноламин (6.0 ml) бе суспендиран в сух ксилен (100 ml) и сместа бе разбърквана при температура на околната среда с натриев хидрид (3 д). След 20 min разтворът бе охладен до 0 °C. Добавен бе 3,6-дихлоропиридазин (15.0 д). Разтворът бе затоплен до температура на околната среда и бе разбъркван 15 h преди да бъде екстрахиран с хлороформ. Хлороформът бе концентриран и остатъкът бе поет в EtOAc преди да бъде филтруван. Добавена бе етанолна HCI и бе отфилтрувано бяло твърдо вещество. Това съединение (550 mg) бе разтворено в МеОН (130 ml) и бе добавен паладий върху въглен (5 %, 200 mg). Суспензията бе разбърквана в атмосфера от водород 6 h, преди да бъде филтрувана. Филтратът бе концентриран и остатъкът стрит с диетилетер. Съединението от заглавието бе изолирано като бяло твърдо вещество (340 mg).

Метод #23

1-(2-Аминоетил)имидазолидин-2,4-дион о

Етилен диамин (30 ml) бе разтворен в DCM (130 ml) с ди-трет.бутилов дикарбонат (13.5 д). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда 30 min преди разтворителят да бъде отдекантиран. Остатъкът бе промит с вода и изсушен. Продуктът (6.1 д) бе разтворен в етанол (15 ml). На капки бе добавен разтвор на хлорооцетна киселина (5.77 д) във воден разтвор на натриев хидроксид (1 М, 61 ml), последван от още воден натриев хидроксид (1 М, 31 ml). Сместа бе разбърквана 17 h преди да бъде промита с диетилетер. Към водната фаза бе прибавен бензинов хлороформиат (5 д) и сместа бе разбърквана при температура на околната среда 4 h. Разтворът бе промит с диетилетер и водният слой бе подкислен с водна лимонена киселина (30 %). Разтворът бе екстрахиран с EtOAc. Обединените органични слоеве бяха промити със солев разтвор, после с вода преди да бъдат изсушени, филтрувани и концентрирани. Остатъкът бе стрит с диетилетер/петролна смес и

124 необходимото междинно съединение бе изолирано като бяло твърдо вещество. Като се повтаря процедурата в по-голям мащаб, това вещество (28 д) бе разтворено в етанол (250 ml), съдържащ паладий върху въглен (10 %, 4.6 д). Суспензията бе разбърквана в атмосфера от водород, докато реакцията завърши. Сместа бе филтрувана и филтратът бе концентриран. Остатъкът (3 д) бе обработен с калиев цианат (1.3 д) във вода (30 ml) и сместа бе нагрявана под обратен хладник 2 h. Прибавен бе излишък от концентрирана солна киселина и сместа бе нагрята за кратко време преди да бъде концентрирана. Остатъкът бе поет във вода (50 ml) и бе натоварен на основна Amberlite⁵⁵ IRA смола. Смолата бе промита с вода докато бе установено, че елуентът е неутрален. За елуиране на суровия продукт от смолата бе използвана разредена водна солна киселина. Ккиселинните фракции бяха концентрирани и остатъкът бе стрит с етанол. Съединението от заглавието бе изолирано като оранжеви кристали (950 mg).

Метод #24 /У-(4-Аминобутирил)метансулфонамид

4-Фталимидобутирилхлорид (J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 6750) (1.27 g) бе нагрят с метансулфонамид (480 mg) при 100 °C за 15 min в атмосфера от аргон. Сместа бе охладена и оставена да стои 17 h. Остатъкът бе стрит с етанол до получаване на исканото междинно съединение. Веществото (4 д) бе обработено с калиев хидроксид (75 д) във вода (100 ml) при температура на околната среда, за 2 h. Добавена бе концентрирана солна киселина, докато pH на разтвора достигна 9. Разтворът бе екстрахиран с EtOAc. Обединените органични слоеве бяха концентрирани, а остатъкът бе стрит с диетилетер/петролна смес и филтруван. Остатъкът (5.7 д) бе поет във вода (150 ml) и бе добавена

125 разредена солна киселина (1 М). докато pH достигна 1. Сместа бе нагрята на парна баня за 1 час преди да бъде охладена и екстрахирана с ЕЮАс. Водната фаза бе концентрирана и остатъкът бе стрит с ЕЮАс/етанолна смес до получаване на съединението от заглавието (1.5 д).

Метод #25

2-|3-(2-Аминоетокси)фенил]ацетамид

З-Хидроксифенилоцетна киселина (30.4 ml) бе разтворена в МеОН (160 ml). Добавена бе концентрирана сярна киселина (1.6 ml) и сместа бе нагрявана под обратен хладник 6 h. Сместа бе концентрирана до малък обем преди добавянето на толуен (120 ml). Сместа бе промита с вода, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор. Обединените органични слоеве бяха намалени като обем до една втора, преди да бъдат разбъркани с амонячен разтвор (180 ml) за 16 h. Сместа бе концентрирана и филтрувана. Твърдото вещество бе промито с вода и бе изсушено. Остатъкът (24 д) бе разтворен в МеОН (400 ml) с 1,2-дибромоетан (20 ml) и натриев хидроксид (6 д). Разтворът бе нагряван под обратен хладник 36 h, преди да бъде концентриран. Остатъкът бе разпределен между вода и EtOAc. Органичната фаза бе отделена и концентрирана. Този остатък бе пречистен с течна хроматография със средно налягане, с 5 % МеОН в DCM като елуент. Пречистеното междинно съединение (7.5 д) бе разтворено в етанол (300 ml) с амонячен разтвор (500 ml). Реакционният съд бе херметизиран и сместа бе разбърквана при температура на околната среда 6 h, преди да бъде оставена да престоява за 2.5 дни. Разтворът бе концентриран и остатъкът пречистен с течна хроматография със средно налягане, с 25 % МеОН в DCM като елуент, до получаване на съединението от заглавието (4.1 д).

126

Метод #26 (транс)-4-Амино-5-хидрокси-1,3,4,5-тетрахидро-2/-/-1-бензазепин-2он

Безводен толуен (33 ml) и етанол (2.2 ml) бяха нагрети с калий (0.3 д), докато всичкият метал се разтвори. Прибавен бе 3,4-дихидро-1Н-1бензазепин-2,5-дион (J. Org. Chem., 1972, 37, 208) (11.6 g) и сместа бе нагрявана под обратен хладник 2 min, преди да бъде охладена до температура на околната среда. Добавен бе бутилнитрит (1.7 ml) и сместа бе разбърквана 4 h, преди да бъде оставена да стои 3 дни. Разтворителят бе декантиран и остатъкът бе пропуснат надолу във Fluorisil® колона, като се използва 5 % МеОН в хлороформ, като елуент. Продуктът (1.0 д) бе разтворен във вода (40 ml) и МеОН (14 ml), съдържащ паладий върху въглен (5 %, 500 mg). Сместа бе разбърквана в атмосфера от водород 1 час. Сместа бе филтрувана и филтратът бе концентриран. Остатъкът бе прекристализиран с етанол до получаване на съединението от заглавието.

Метод #27 i2f?,5S)-2-AMHHOMeTnn-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метилморфолин

Разтвор от 1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(метиламино)етанол (Synthesis, 1979, 423) (28.65 g) и оксиран-2-карбоксамид (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1989, 62, 3202) (14.0 g) в етанол (500 ml), бе нагряван под обратен хладник 1.5 h. Разтворът бе концентриран и остатъкът бе стрит с диетилетер. Отфилтруван бе бял прах. Този продукт (3.0 д) бе добавен на

127 порции към трифлуорооцетна киселина (30 ml) при температура на околната среда. Разтворът бе разбъркван 45 min преди да бъде концентриран. Остатъкът бе направен основен с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Сместа бе филтрувана и филтратът бе концентриран. Остатъчното масло бе пречистено с флаш колонна хроматография, като се използва градиент на МеОН в EtOAc като елуент, до получаване и на двата цис- и транс-изомера на исканото междинно съединение. Трансизомерът (1.6 д) бе разтворен в сух диетилетер (180 ml). Разтворът бе нагряван 16 h под обратен хладник, като се използва Soxhlet апаратура с литиево-алуминиев хидрид (2.0 д). Разтворът бе охладен и бе прибавена вода (2 ml) с разтвор на натриев хидроксид (3 М, 2 ml), последвани от още вода (6 ml). Металните остатъци бяха отстранени чрез филтруване и филтратът бе екстрахиран с DCM. Обединените органични слоеве бяха изсушени, филтрувани и концентрирани. Остатъкът бе стрит с етанол до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.

Метод #28 /У-Метил-Л/-фенил-2-(трет.-бутоксикарбониламино)ацетамид

Съединението от заглавието бе получено чрез процедура, подобна на тази от Метод #5, като се използва ЛАметиланилин до получаване на бледо-оранжево масло (771 mg, 58 %); NMR: (CDCI₃): 7.4 (ЗН, m), 7.1 (2Н, m), 5.3 (1Н, br), 3.6 (2Η, br), 3.2 (ЗН. s), 1.4 (9Н, s); m/z 265.42

Метод #29

Л/-Бензил-Л/-фенил-2-(трелг-бутоксикарбониламино)ацетамид

Съединението от заглавието бе получено чрез процедура, подобна

128 на тази от Метод #5, като се използва /V-бензилметиламин до получаване на жълто масло (670 mg, 48 %); NMR: (CDCI₃): 7.2 (5Н, m), 5.5(1 Н, br), 4.6 (1.33Η, s), 4.4 (0.67H, s), 3.9 (2H. br). 2.9 (1H. s). 2.8 (2H, s), 1.4 (9H, s); m/z 279.50

Метод #30

2-Амино-/У-метил-/У-фенилацетамид

Чрез процедура, подобна на тази от Метод #6, като се използва /\/-метил-/\/-фенил-2-(треп7.-бутоксикарбониламино)ацетамид (Метод #28) бе приготвено съединението от заглавието, до получаването му като бистро масло (231 mg, 56 %); NMR: (CDCI₃): 7.3 (ЗН, m), 7.1 (2Н, d), 3.2 (ЗН, s), (2Н, br); m/z 165.17

Метод #31

2-Амино-Л/-метил-/У-бензилацетамид

Чрез процедура, подобна на тази от Метод #6, като се използва /Vбензил-Л/-фенил-2-(трегп.-бутоксикарбониламино)ацетамид (Метод #29) бе приготвено съединението от заглавието, до получаването му като бистро масло (256 mg, 73 %); NMR: (CDCI₃): 7.3 (5Н, m), 4.6 (1.33Н, s), 4.4 (0.67H, s), 3.4 (2H, br), 2.95 (1.33H. s). 2.8 (2.34H, s). (1.33H, s); m/z 179.23

Метод #32

Метилов (8)-5-(¹1-аминофенетил)оксазол-4-карбоксилат трифлуороацетат

129

Ν

Ο \

Метилов (S)-5-[i !-(л7ре/п.-бутоксикарбониламино)фенетил]-оксазол-4карбоксилат (Tett. Lett., 1982, 23, 235; 417 mg) бе разтворен в трифлуорооцетна киселина (3 ml), престоя при температура на околната среда 1 час и бе концентриран до получаване на масло. Стриване с диетилетер даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. (281 mg); NMR 3.1 - 3.25 (1Н. m); 3.3 - 3.4 (1H, m); 3.7 (ЗН, s); 5.2 - 5.3 (1H, m); 7.05 (2H, d); 7.2 - 7.3 (ЗН, m); 8.7 (1H. s); 8.75 - 8.85 (ЗН, bs)

Метод #33

З-Аминометил-4-фенилизоксазол η₂ν

Етилов естер на 4-фенилизоксазол-З-карбоксилна киселина (JOC 50 13 2372 1983; 404 mg, 1.86 mmol), разтворен в THF 10 ml, в азотна атмосфера, бе обработен с 2М литиев борохидрид в THF (1.86 ml, 3.72 mmol). Получената смес бе разбърквана 5 h при 0 °C, после оставена да се затопли до стайна температура цяла нощ. Прибавена бе 1М оцетна киселина на капки, докато отделянето на газ престана, добавени бяха допълнителни 20 ml вода и полученият разтвор бе екстрахиран с етилацетат (3 х 20 ml), органичните екстракти бяха промити с наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml) и наситен солев разтвор (10 ml), изсушени с безводен магнезиев сулфат и изпарени до сухо под намалено налягане, до получаване на З-хидроксиметил-4-фенилизоксазол (295 mg);

130

NMR (CDCI₃): 4.9 (2H, d), 7.3 - 7.5 (5H, m), 8.5 (1H. s) m/z 176 (M+H).

З-Хидроксиметил-4-фенилизоксазол (295 mg, 1.68 mmol) бе разтворен в 5 ml THF, в азотна атмосфера заедно с фталимид (292 mg, 1.68 mmol) и трифенилфосфин (440 mg, 1.68 mmol), полученият разбъркван разтвор бе охладен до 0 °C и обработен с DIAD (330 μΙ, 1.68 mmol) на капки в продължение на 30 min, после оставен да се затопли до стайна температура цяла нощ. След изпаряване до сухо сместа бе пречистена чрез хроматография на колона Bond Elute с 20 g силициев диоксид при елуиране с 1 : 1 DCM : хексан, до получаване на 4-фенил-ЗL. фталимидометилизоксазол (316 mg): m/z 305 (М+Н). Той бе разтворен в метанол 3 ml, обработен с хидразин хидрат (114 μΙ, 2.4 mmol) и подложен на кипене под обратен хладник за 30 min. Получената суспензия бе филтрувана, твърдото вещество промито с етанол (2x5 ml) и после филтратът изпарен до сухо; този остатък бе поет в 2N HCI и всякакъв неразтворим материал отново отстранен чрез филтруване. Филтратът бе направен основен с наситен разтвор на натриев бикарбонат и екстрахиран с етилацетат (3x10 ml), обединените органични екстракти бяха промити с вода (5 ml) и наситен солев разтвор (5 ml), после изсушени над магнезиев сулфат и изпарени под намалено налягане до получаване на 3-аминоС метил-4-фенилизоксазол (130 mg); NMR (CDCI₃): 4.1 (2Н, s), 7.3 - 7.5 (5Н, m), 8.4 (1Н, s); m/z 175 (M+H).

Метод #34

2-[2-(2-Морфолиноетокси)фенил1етиламин

131

2-(2-Хидроксифенил)етиламин (1.73 g, 10 mmol) разтворен в 60 ml DCM бе обработен с разтвор на натриев бикарбонат (1.68 д, 20 mmol) във вода, емулсията бе разбърквана енергично в ледена баня и на капки, в продължение на 10 min бе добавен бензилов хлороформиат (1.785 д, 10.5 mmol), и сместа бе разбърквана цяла нощ при стайна температура. DCM фазата бе отстранена и водната фаза екстрахирана с DCM (2 х 20 ml). Обединените органични вещества след това бяха изсушени над магнезиев сулфат и изпарени под намалено налягане, продуктът бе пречистен с хроматография върху 20 g силициев диоксид Bond Elute, елуиране с DCM до получаване на Л/-(бензилоксикарбонил)-2-(2-хидроксифенил)етиламин (1.4 g); NMR (CDCI₃): 2.8 (2Н, q), 3.4 (2Н, q), 5.1 (ЗН, т), 6.4 (1Н, s), 6.8 (2Н, т), 7.1 (2Н, т), 7.3-7.4 (5Н, т).

/\/-(Бензилоксикарбонил)-2-(2-хидроксифенил)етиламин (542 тд, 2 mmol) разтворен в 5 ml DMF бе обработен с калиев карбонат (325 меша, 350 тд, 2.5 mmol) и 2-хлороетилов р-толуенсулфонат (484 μΙ, 2.6 mmol) и сместа бе разбърквана при 60 °C цяла нощ. След охлаждане бе прибавена 10 ml вода и сместа екстрахирана с диетилетер (3 х 20 ml), изсушена над магнезиев сулфат и изпарена под намалено налягане, продуктът бе пречистен с хроматография върху 20 g силициев диоксид Bond Elute, при С елуиране с DCM до получаване на Л/-(бензилоксикарбонил)-2-[2-(2хлороетокси)фенил]етиламин(450 mg); NMR (CDCI₃): 2.9 (2Н, q), 3.5 (2Н, m), 3.8 (2Н, m), 4.2 (2Н, m), 4.9 (1Н, b), 5.1 (2Н, s), 6.8 (1Н, d), 6.9 (1Η, t), 7.1 (2Н, m), 7.3 - 7.4 (5Н, m); HPLC Hichrome C18 колона ацетонитрил/вода/ 0.1 % TFA 5-95 %, в продължение на 7.5 min, Rt 4.98min.

/\/-(Бензилоксикарбонил)-2-[2-(2-хлороетокси)фенил]етиламин (110 mg, 0.33 mmol) разтворен в 3 ml NMP, бе нагряван c морфолин (174 μΙ, 2 mmol) при 80 °C цяла нощ. Добавена бе вода (5 ml) и сместа бе екстрахирана с етилацетат (30 ml), органичната фаза бе промита с вода (2 х 5 ml), изсушена над магнезиев сулфат и изпарена под намалено налягане до получаване на Л/-(бензилоксикарбонил)-2-[2-(2-морфолино132 етокси)фенил]-етиламин (143 mg); NMR (CDCI₃): 2.5 (4H, q), 2.8 (4H, m), 3.4 (2H, q), 3.7 (4H, q), 4.1 (2H, t). 5.0 (2H. s). 5.3 (1H, b), 6.8 (2H, m), 7.1 (1H, d), 7.2 (1H, t), 7.3 - 7.4 (5H, m); HPLC Hichrome C18 колона ацетонитрил/вода/0.1 % TFA 5 % - 95 %, в продължение на 7.5 min, Rt 3.73 min; m/z 385 (M+H).

Л/-(Бензилоксикарбонил)-2-[2-(2-морфолиноетокси)фенил]етиламин (143 mg) разтворен в метанол, бе обработен с 10 % паладий върху въглен и хидрогениран за 2 h. Твърдото вещество бе отстранено чрез филтруване, промито с метанол (2x2 ml), филтратът изпарен под намалено налягане и двукратно подложен на азеотропна дестилация с толуен до получаване на съединението от заглавието (83 mg) m/z 251 (М+Н), което бе използвано директно в следващия етап.

Метод #35

Метил 2-[2-(2-аминоетил)фенокси1ацетат

Л/-(Бензилоксикарбонил)-2-(2-хидроксифенил)етиламин (виж Метод #34: 718 mg, 2.65 mmol) разтворен в 6 ml DMF, бе обработен с калиев карбонат (-325 меша, 397 mg, 4.0 mmol) метилов бромоацетат (362 μΙ, 3.7 mmol) и сместа бе разбърквана цяла нощ при стайна температура. След охлаждане бе добавена вода 10 ml и сместа екстрахирана с диетилетер (3 х 20 ml), изсушена над магнезиев сулфат и изпарена под намалено налягане до получаване на метилов 2-{2-[2-(бензилоксикарбонил(амино)етил)]фенокси}ацетат (847 mg); NMR (CDCI₃): 2.8 (2Н, q), 3.5 (2Н, m), 3.8 (ЗН, s), 4.6 (2Н, s), 5.1 (ЗН, т), 6.7 (1Н. d), 6.9 (1Н, t), 7.1 - 7.4 (7Н, т)

Метилов 2-{2-[2-(бензилоксикарбониламино)етил]фенокси}ацетат (343 mg, 1 mmol) разтворен в метанол заедно с р-толуенсулфонова

133 киселина (190 mg, 1 mmol), бе обработен с 10 % паладий върху въглен и хидрогениран за 2 h. Твърдото вещество бе отстранено чрез филтруване, промито с метанол (2x2 ml), филтратът изпарен под намалено налягане и двукратно подложен на азеотропна дестилация с толуен до получаване на метилов 2-[2-(2-аминоетил)фенокси]ацетат (403 mg), m/z 210 (М+Н), който бе използван без допълнително пречистване.

Метод #36

2-Аминоиндан-1 -ол

ОН

I

Към разтвор на индан-1,2-дион (12 д, 90 mmol) в метанол (380 ml) при 45 °C бе добавен изоамилнитрит (15 ml, 108 mmol), последван от концентрирана HCI (12 ml) на капки в продължение на 5 min. Реакционната смес бе разбърквана 3 h при стайна температура. Добавен бе излишък от изоамилнитрит (1 ml) и концентрирана HCI (1 ml) и суспензията бе разбърквана допълнително 15 min. При охлаждане до стайна температура се образува бяла утайка. Утайката бе отфилтрувана и промита със студен метанол (40 ml), последван от диетилетер (40 ml), до получаване на индан1,2-дион-2-оксим като бяло твърдо вещество (6.2 д, 43 %). NMR: 3.8 (2Н, s),

7.4 (1Н, t), 7.6 (1 H,d), 7.7 (2Н, t); m/z 162 (М+Н).

Разтвор от индан-1,2-дион-2-оксим (6.2 д, 39 mmol) в етанол (470 ml) и 4М HCI/диоксан (36 ml), бе хидрогениран при стайна температура и 40 psi (1 psi = 6.9 kN/m²). Реакционната смес бе филтрувана през Целит, промита с етанол (30 ml) и концентрирана под намалено налягане до получаване на 10 g мръснобяло твърдо вещество, което бе прекристализирано от етанол до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (5 д, 86 %). NMR: 2.8 (1Н, dd), 3.2 (1Н. dd), 3.7 (1Н, q), 5.1 (1Н, t), 6.0 (1Н, d), 7.1 -7.3 (4Н, m), 8.6 (2Н, s).

134

Метод #37

2-Амино-Л/-мети л-Л/-( 1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил)метилацетамид

Тетралон (1 екв., 100 mmol, 15 g) и метиламин хидрохлорид (2.5 екв., 250 mmol, 15 g), и параформалдехид (1 екв., 100 mmol, 3 g) в етанол (100 ml) бяха нагрявани под обратен хладник 16 h. Реакционната смес бе охладена и филтрувана до получаване на 2-(метиламинометил)-

3,4,дихидро-1-(2Н)-нафталенон като твърдо вещество (14 д).

2-(Метиламинометил)-3,4,дихидро-1-(2/-/)-нафталенон (1 екв., 20 mmol, 4.5 g), НОВТ (1 екв., 20 mmol, 2.7 g), /V-бензилоксикарбонилглицин (1 екв., 20 mmol, 4.18 g), триетиламин (1.25 екв., 25 mmol, 3 ml) и дициклохексилкарбодиимид (1 екв., 20 mmol, 4.12 g) бяха разтворени в дихлорометан (130 ml) и бяха разбърквани при температура на околната среда 18 h, преди да бъдат охладени до 0 °C и филтрувани. Филтратът бе концентриран и остатъкът бе поет в етилацетат преди да бъде промит с воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушен, филтруван и концентриран. Остатъкът бе оставен да престоява в разтвор от бромоводород в оцетна киселина за 30 min. Сместа бе стрита с диетилетер и разтворителят бе отдекантиран. Остатъкът бе обработен с амонячен разтвор и той бе екстрахиран с хлороформ. Хлороформът бе концентриран и остатъкът прекристализиран от етанол до получаване на съединението от заглавието.

Метод #38

2-Амино-6-флуоро-1-инданол ч»>

135

Към разтвор на натриев карбонат (0.8 д, 7.2 mmol) във вода (13 ml) бе прибавен 4-флуорофенилаланин (1.3 д, 7.2 mmol), последван от разтвор на /V-етоксикарбонилфталамид (1.6 д, 7.2 mmol) в етилацетат (10 ml). Двуфазната реакционна смес бе разбърквана 24 h при стайна температура. Органичната фаза бе разделена и изоставена, а водната фаза бе подкислена с концентрирана HCI до pH 2. Водната фаза после бе екстрахирана с етилацетат (3 х 20 ml) и обединените екстракти изсушени над магнезиев сулфат, после концентрирани под намалено налягане до получаване на 3-(4-флуорофенил)-2-фталимидопропанова киселина като бяло твърдо вещество (2 д. 89 %); NMR 3.3 (1Н, dd), 3.5 (1Н, dd), 5.1 (1Н, dd), 6.3 (1Н, brs), 7.0 (2Н, t), 7.1 (2Н, dd), 7.8 (4Н, s).

Към разтвор на 3-(4-флуорофенил)-2-фталимидопропанова киселина (2.0 д, 6.4 mmol) в DCM (20 ml) бе прибавен тионилхлорид (0.6 ml, 6.4 mmol) и 1 капка DMF. Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 1 час. Добавен бе алуминиев хлорид (2.6 д, 19.2 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 3 h при стайна температура. Получената смес бе излята в лед и концентрирана HCI (20 ml), и бе разбърквана 10 min. Тази смес бе екстрахирана с DCM (3 х 20 ml) и обединените органични екстракти бяха промити с вода (2 х 20 ml), наситен разтвор на натриев бикарбонат (1 х 20 ml) и вода (1 х 20 ml). Органичната фаза после бе изсушена над магнезиев сулфат и концентрирана под намалено налягане до получаване на 6-флуоро-2-фталамидо-индан-1-он като бяло твърдо вещество (1 д, 53 %). NMR 3.3 (1Н, dd), 3.5 (1Н, dd), 5.1 (1Н, dd), 6.8 (1Н, t), 7.0 (1Н, dd), 7.7 - 8.0 (5Н, m); m/z 296 (М+Н).

Натриев борохидрид (512 mg, 14 mmol) бе добавен към разтвор на 6флуоро-2-фталамидо~индан-1-он (800 mg, 2.7 mmol) в изопропанол/вода

136 (6 : 1, 10.5 ml) и разтворът бе разбъркван при стайна температура 24 h. След това към реакционната смес бе прибавен излишък от оцетна киселина и полученият разтвор бе нагряван при 60 °C за 6 h. Реакционната смес после бе охладена до стайна температура и концентрирана под намалено налягане до получаване на бяло твърдо вещество, което бе пречистено чрез йонообменна хроматография, като се използва Dowex 50w х 2 (вода : метанол 1:1, съдържащи 3 % амоняк) до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (141 mg, 31 %); NMR 3.3 (1Н, dd), 3.5 (1H, dd), 4.8 (1H, m), 4.9 (1H, d), 6.8 - 7.4 (ЗН, m); m/Z 168 (M+H).

Метод #39

2-Амино-1,2,3,4-тетрахидронафт-1-ол

Към разтвор на натриев карбонат (0.8 д, 7.2 mmol) във вода (13 ml), бе прибавен хомофенилаланин (1.3 д, 7.2 mmol), последван от разтвор на Л/-етоксикарбонилфталамид (1.6 д, 7.2 mmol) в етилацетат (10 ml). Двуфазната реакционна смес бе разбърквана 24 h при стайна температура. Органичната фаза бе отделена и изоставена, а водната фаза бе подкислена с концентрирана HCI до pH 2. Водната фаза после бе екстрахирана с етилацетат (3 х 20 ml) и обединените екстракти изсушени над магнезиев сулфат, след това концентрирани под намалено налягане до получаване на 4-фенил-2-фталимидомаслена киселина като бяло твърдо вещество (1.5 д, 67 %); m/z 308 (М-Н).

Към разтвор на 4-фенил-2-фталимидомаслена киселина (1.5 д, 4.9 mmol) в DCM (20 ml) бе добавен тионилхлорид (0.4 ml, 4.9 mmol) и 1 капка DMF. Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 1 час. Прибавен бе алуминиев хлорид (2.0 д, 14.7 mmol) и реакционната смес бе

137 разбърквана 3 h при стайна температура. Получената смес бе излята в лед и концентрирана HCI (20 ml), и бе разбърквана 10 min. Тази смес бе екстрахирана с DCM (3 х 20 ml) и обединените органични екстракти бяха промити с вода (2 х 20 ml), наситен разтвор на натриев бикарбонат (1 х 20 ml) и вода (1 х 20 ml). Органичната фаза после бе изсушена над магнезиев сулфат и концентрирана под намалено налягане до получаване на 2фталамидо-3,4-дихидро-(2Н)-нафтален-1-он като бяло твърдо вещество (880 mg, 62 %). NMR 2.3 (1H.m). 2.7 (1Н. m), 3.1 (1 Η. dt), 3.3 (1 Η, m), 5.2 (1 Η, dd), 7.3 - 8.0 (8Η, m); m/z 292 (M+H).

Към разтвор на 2-фталамидо-3,4-дихидро-(2/-/)-нафтален-1-он (880 mg, 3 mmol) в изопропанол/вода (6:1, 11.5 ml) бе прибавен натриев борохидрид (567 mg, 15 mmol) и разтворът бе разбъркван при стайна температура 24 h. После бе добавен излишък от оцетна киселина към реакционната смес и полученият разтвор нагряван 6 h при 60 °C. Реакционната смес след това бе охладена до стайна температура и концентрирана под намалено налягане до получаване на бяло твърдо вещество, което бе пречистено чрез йонообменна хроматография, с използване на Dowex 50w х 2 (вода:метанол 1:1, съдържащ 3 % амоняк) до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (150 mg, 30 %). NMR 2.8 (1Н, dd), 3.0 (1Н, dd), 3.3 (1Н, m), 3.5 (1Н, m), 4.5 (1H, m), 4.8 (1H, d), 7.1 - 7.4 (4H, m); m/z 164 (M+H).

Метод #40 (+/-) транс-2-Амино-1 -метоксииндан

Разтвор от (+/-) транс-2-бромо-1-хидроксииндан (21.0 д, 0.1 mol) и калиев фталимид (42.0 д, 0.22 mol) в сух DMF (120 ml) бе нагряван 5 h при 100 °C. Реакционната смес бе охладена и изпарена до масло, което бе

138 стрито с етилацетат и филтрувано. Филтратите бяха изпарени и пречистени чрез хроматография върху силициев диоксид с 2 : 1 изохексан : етилацетат като елуент, до получаване на (+/-)-транс-1-хидрокси-2фталимидоиндан като бледожълт аморфен прах (17.7 д, 63 %). NMR 2.8 (1Н, dd), 3.15 (1Н, dd), 4.8 - 5.0 (1Н, т), 5.4 (1Н, d), 5.45 (1Н, d), 7.0 - 7.3 (4Н, гп), 7.75-8.95 (4Н, т).

Към разтвор на (+/-)транс-1-хидрокси-2-фталимидоиндан (1.4 д, 5.0 mmol) в сух тетрахидрофуран (20 ml) бе прибавен 60 % натриев хидрид (300 mg, 7.5 mmol). Сместа бе разбърквана при стайна температура 2 h и V после бе прибавен метилйодид (0.62 ml, 10.0 mmol). Сместа бе разбърквана допълнително 2 h и след това бяха добавени 5 % вода в тетрахидрофуран (10 ml) и етилацетат (75 ml). Разтворът бе промит с вода, изсушен над магнезиев сулфат и изпарен до получаване на (+/-)/пранс-1-метокси-2-фталимидоиндан като бяло твърдо вещество (1.2 д, 82 %). NMR 2.85 (1Н, dd), 3.25 (ЗН, s). 3.5 (1Н, dd), 4.5 - 4.65 (1Н, т), 5.55 (1Н, d), 7.05 - 7.3 (4Н, т), 7.85 (4Н, s).

Смес от (+/-)-транс-1-метокси-2-фталимидоиндан (850 mg, 2.9 mmol) и хидразинхидрат (5 ml) в етанол бе разбърквана при стайна температура 24 h. Сместа бе изпарена и пречистена чрез йонообменна хроматография С (Dowex 50W X 2 Н* форма) и съединението от заглавието елуирано с 50 % воден метанол, съдържащ 3 % амониев хидроксид до получаване на съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество (400 mg, 85 %). NMR 2.8 (1Н, dd), 3.35 (ЗН, s). 3.38 (1H, dd), 4.05 - 4.15 (1H, m), 4.5 -

4.6 (1H, m), 7.2 - 7.35 (ЗН, m), 7.45 - 7.55 (1H, m); m/z 164 (M+H).

Метод #41 (1 R,2S)-1 -[(1,1 -Диметилетокси)карбониламино1-2 хидроксииндан

139

(1/?,28)-1-Амино-2-хидроксииндан (10.0 g, 67.1 mmol) бе разтворен в дихлорометан (550 ml) и триетиламин (18.7 ml, 134.2 mmol). Добавен бе ди-трет.-бутилдикарбонат (18.3 д, 83,9 mmol) в дихлорометан (50 ml) и сместа бе разбърквана при стайна температура 20 h, после изпарена. Прибавен бе етилацетат (200 ml), разтворът бе промит с вода, изсушен над магнезиев сулфат и изпарен. Суровият продукт бе пречистен с хроматография върху силициев диоксид с 4:1 изохексан.етилацетат като елуент до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (16.1 д, 96 %); NMR 1.42 (9Н. s), 2.78 (1Н, dd), 3.0 (1Н, dd), 4.3 4.42 (1Н. т), 4.78 - 4.9 (1Н. т), 4.9 - 5.0 (1Н, т), 6.3 (1Н, d), 7.0 - 7.25 (4Н, т).

Метод #42 (1/?,2/?)-2-Амино-1-метансулфонамидоиндан

(1/?,2$)-1-Амино-2-хидроксииндан (3.0 д, 20 mmol) бе разтворен в сух тетрахидрофуран (40 ml) и триетиламин (8.4 ml, 60.0 mmol) при 10 °C. Прибавен бе метансулфонилхлорид (5.0 д, 44.0 mmol), разтворен в тетрахидрофуран (10 ml) при такава скопост, че вътрешната температура остана под 15 °C. След прибавянето сместа бе разбърквана при стайна температура 20 h и после изпарена. Към остатъка бе добавен етилацетат (100 ml) и сместа промита с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и после вода. Органичният разтвор бе изсушен над магнезиев сулфат и

140 изпарен до получаване на (1/?,25)-1-метансулфонамидо-2-метилсулфонилоксииндан като бледожълто твърдо вещество (5.7 д, 93 %). NMR: 3.0 - 3.35 (2Н, т), 3.1 (ЗН, s), 3.25 (ЗН, s), 5.05 - 5.2 (1Н, т), 5.3 - 5.4 (1Н, т), 7.2 - 7.4 (4Н, т), 7.85 - 8.0 (1Н, т). m/z 304.2 (М-Н).

(1/?,25)-1-Метансулфонамидо-2-метилсулфонилоксииндан (2.0 д, 6.56 mmol) бе разтворен в сух диметилацетамид (20 ml). Добавен бе натриев азид (1.7 д, 26.2 mmol) и сместа бе нагрята до 90 °C за 1 час. Реакционната смес бе охладена, разредена с етилацетат (100 ml), промита с вода (6 х 50ml), изсушена над магнезиев сулфат и филтрувана. Прибавен бе 10 % паладий върху активиран въглен и сместа бе разбърквана във водородна атмосфера 3 h. Филтруването през Целит, последвано от изпаряване даде съединението от заглавието като бледозелено твърдо вещество (1.25 д, 83 %). NMR (CDCI₃): 1.68 (2Н, широк s), 2.67 (1Н, dd), 3.2 (ЗН, s), 3.23 (1Н. dd), 4.5 - 4.6 (1Н, т), 4.6 - 4.8 (1Н, т), 7.15 - 7.35 (4Н, т); m/z 227.4 (М+Н).

Метод #43 (1 /?,2/?)-2-Амино-1 -[( 1,1 -д иметилетокси)карбониламино!индан

(1 /?,2S)-1 -[(1,1 -Диметилетокси)карбониламино]-2-хидроксииндан (Метод #41, 7.5 д, 30.1 mmol) бе разтворен в сух тетрахидрофуран (90 ml) и триетиламин (6.3 ml, 45.0 mmol). Добавен бе метан сулфонилхлорид (3.78 д, 33.0 mmol) разтворен в сух тетрахидрофуран (10 ml) и сместа бе разбърквана при стайна температура 20 h. Сместа бе изпарена и добавен етилацетат (250 ml). След промиване с вода и сушене над магнезиев сулфат, органичният разтвор бе изпарен до (1/?,25)-1-[(1,1-диметилетокси)карбониламино]-2-метансулфонилоксииндан като бяло твърдо

141 вещество (9.7 g, 98 %). NMR 1.45 (9H, s), 3.05 - 3.35 (2H, m), 3.18 (ЗН, s), 5.15 - 5.25 (1H, m), 5.28 - 5.38 (1H, m), 7.15 - 7.22 (4H, m), 7.45 (1H, d).

(17?,28)-1-[(1,1-Диметилетокси)карбониламино]-2-метансулфонилоксииндан (3.5 g, 10.7 mmol) бе разтворен в сух диметилацетамид (50 ml). Добавен бе натриев азид (3.5 д, 53.9 mmol) и сместа бе нагрята до 90 °C за 3 h. Реакционната смес бе охладена, разредена с етилацетат (150 ml), промита с вода (6 х 50 ml) и изсушена над магнезиев сулфат. Прибавен бе 10 % паладий върху активиран въглен и сместа бе разбърквана във водородна атмосфера 4 h. Филтруването през Целит, последвано от изпаряване даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (2.6 д, 98 %). NMR: 1.45 (9Н, s), 2.5 (1Н, dd), 3.0 (1Н, dd), 3.2 - 3.45 (ЗН, т), 4.5 - 4.6 (1Н, т), 7.0 - 7.25 (5Н, т).

Метод #44

2,3-Дихлоро-5-[Л/-(1-{А/-[(1.1-диметилетокси)карбонил1-Л/-метиламино)индан-2-ил)карбамоил]-4Н-тиено|3,2-Ь]пирол

CI

Към разтвор на (1Я,28)-1-[(1,1-диметилетокси)карбониламино]-2хидроксииндан (Метод #41, 7.0 д, 28.1 mmol) в дихлорометан (50 ml) бе прибавен 3,4-дихидро-2Н-пиран (4.7 д, 56.2 mmol) и пиридиниев толуен-4сулфонат (100 mg). Сместа бе разбърквана 4 h, разредена с етилацетат (200 ml), промита с вода (2 х 50 ml), изсушена над магнезиев сулфат и изпарена до получаване на (1Я,28)-1-[(1,1-диметилетокси)карбониламино]2-[(тетрахидропиран-2-ил)окси]индан като бяло твърдо вещество (8.9 д, 96 %). NMR 1.25 - 1.85 (6Н, т), 1.45 (9Н, d), 2.85 - 3.1 (2Н, т), 3.35 - 3.5 (1Н, т), 3.68-3.9 (1Н, т), 4.35 - 5.1 (ЗН, т). 6.8 (1Н, dd), 7.1 - 7.3 (4Н, т).

(1/?,28)-1-[(1,1-Диметилетокси)карбониламино]-2-[(тетрахидропиран142

2-ил)окси]индан (4.0 g, 12.0 mmol) бе разтворен в сух DMA (25 ml) при 10 °C и бе прибавен 60 % натриев хидрид (575 mg, 14.4 mmol). Сместа бе разбърквана при стайна температура 30 min и после добавен метилйодид (2.0 д, 14.4 mmol), след което реакционната смес бе разбърквана допълнително 3 h при стайна температура. Сместа бе разредена с етилацетат (50 ml), промита с вода (6 х 50 ml), изсушена над магнезиев сулфат и изпарена до получаване на (17?,2S)-1,1-диметилетокси)]карбонил-Л/-метил-амино}-2-(тетрахидропиран-2-ил)оксииндан като масло (4.1 д, 98 %). NMR 1.4 - 1.9 (6Н, т), 1.5 (9Н, d), 2.7 (ЗН, dd), 2.85 - 3.3 (2Н, С т), 3.47 - 3.6 (1Н. т), 3.72 - 4.0 (1Н, т). 4.7 - 5.0 (2Н, т), 5.5 - 5.84 (1Н, т),

7.15 - 7.35 (4Н, т); m/z 348.6 (М+Н).

Към разтвор на (1Я.25)-1-{М-[(1,1-диметилетокси)карбонил]-Л/метиламино}-2-(тетрахидропиран-2-ил)оксииндан (4.0 д, 11.5 mmol) в метанол (50 ml) бе прибавена толуен-4-сулфонова киселина (100 mg) и сместа бе разбърквана при стайна температура 2 h. Добавени бяха наситен воден разтвор натриев бикарбонат (50 ml) и вода (10 ml) и сместа екстрахирана с етилацетат. Органичният екстракт бе промит с вода, изсушен над магнезиев сулфат и изпарен до получаване на (1R,2S)-1 -{N[(1,1-диметилетокси)карбонил]-М-метиламино}-2-хидроксииндан като

Q масло (3.0 д, 100 %). NMR 1.45 (9Н, s). 2.6 (ЗН, s), 2.75 (1Н, dd), 3.05 (1Н, dd), 4.4 - 4.57 (1Н, т), 5.0 - 5.12 (1Н. т), 5.34 (1Н, dd), 7.03 - 7.33 (4Н, т).

Към разтвор от (1/?,23)-1-{М-[(1,1-диметилетокси)карбонил]-Л/метиламино}-2-хидроксииндан (3.0 д, 11.4 mmol) в сух тетрахидрофуран (40 mmol) бе прибавен триетиламин (2.4 ml, 17.1 mmol) и метан сулфонилхлорид (1.44 д, 12.55 mmol). Сместа бе разбърквана при стайна температура 1 час, изпарена и разредена с етилацетат (100 ml). Органичният разтвор бе промит с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и после вода, изсушен над магнезиев сулфат и изпарен до получаване на бледожълт сироп. Суровият материал бе пречистен с хроматография върху силициев диоксид с 4:1 изохексан:етилацетат като

143 елуент, до (1 R,2S)-1 -{N-[( 1,1 -д имети летокси)карбонил]-Л/-метил-амино}-2метансулфонилоксииндан като бистър безцветен сироп (3.1 д, 80 %). NMR (CDCI₃): 1.54 (9Н, s), 2.7 (ЗН, d). 3.0 (ЗН, s), 3.16 - 3.42 (2Н, т), 5.35 - 5.51 (1Н, т), 5.78 (1Н, dd), 7.2 - 7.35 (4Н. т); m/z 342.5 (М+Н).

(1/?,2£)-1-[А/-[(1,1-Диметилетокси)карбонил]-Л/-метил-амино}-2-метансулфонилоксииндан (3.0 д, 8.8 mmol) бе разтворен в сух DMA (30 ml) и прибавен натриев азид (2.3 д, 35.2 mmol). Сместа бе нагрята до 90 °C за 6 h, охладена и разредена с етилацетат (100 ml). Разтворът бе промит с вода (6 х 50 ml), изсушен над магнезиев сулфат и филтруван. Добавен бе 10 % паладий върху активиран въглен и сместа бе разбърквана във водородна атмосфера 4 Л. Сместа бе филтрувана, изпарена и пречистена чрез хроматография върху силициев диоксид с 10 % метанол в дихлорометан до получаване на (1/?,25)-2-амино-1-{Л/-[(1,1-диметилетокси)]карбонил-Л/-метил-амино}индан като масло (1.2 д, 55 %). NMR 1.36 - 1.56 (9Н, т), 2.6 (ЗН, s), 2.7 - 2.87 (1Н, т), 3.2 - 3.35 (1Н, т), 4.37 - 4.54 (1Н, т), 5.4 - 5.7 (1Н, т), 6.93 - 7.1 (1Н, т), 7.12 - 7.5 (4Н, т); m/z 263.48 (М+Н).

5-Карбокси-2,3-дихлоро-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол (Метод # 9, 472 mg, 2.0 mmol), (1/?,25)-2-амино-1-{А/-[(1,1-диметилетокси)]карбонил-Л/-метилQ амино}индан (524 mg, 2.0 mmol), DIPEA (0.348 ml, 2.0 mmol) и HOBT (270 mg, 2.0 mmol) бяха разбъркани в дихлорометан (10 ml) при стайна температура за 2 min. Прибавен бе EDAC (480 mg, 2.5 mmol) и сместа бе разбърквана при стайна температура 20 h. Реакционната смес бе изпарена, прибавен бе етилацетат (50 ml) и промита с вода. Органичната фаза бе изсушена над магнезиев сулфат и изпарена до получаване на съединението от заглавието като бледокафява пяна (900 mg, 94 %). NMR 1.2 - 1.45 (9Н, m), 2.77 (ЗН, s), 2.9 - 3.26 (2Н, m), 4.7 - 4.94 (1Н, m), 5.5 - 5.8 (1H, m), 6.9 - 7.34 (5H, m), 8.55 - 8.73 (1H, m), 12.25 (1H, широк s); m/z 480.3/482.1 (М+Н).

144

Пример 155

Следващото илюстрира представителни фармацевтични дозирани форми, съдържащи съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, или in vivo хидролизиращ се естер (оттук нататък: съединение X), за терапевтично или профилактично използване при хора:

(а): Таблетка I	mg/таблетка
Съединение X	100
Лактоза Ph.Eur	182.75
Кроскармелоза натрий	12.0
Паста от царевично нишесте (5 % т/о паста)	2.25
Магнезиев стеарат	3.0

(Ь): Таблетка II	mg/таблетка
Съединение X	50
Лактоза Ph.Eur	223.75
Кроскармелоза натрий	6.0
Царевично нишесте	15.0
Поливинилпиролидон (5 % т/о паста)	2.25
Магнезиев стеарат	3.0

(с): Таблетка III	mg/таблетка
Съединение X	1.0
Лактоза Ph.Eur	93.25
Кроскармелоза натрий	4.0
Паста от царевично нишесте (5 % т/о паста)	0.75
Магнезиев стеарат	1.0

145

(d): Капсула	Мд/капсула
Съединение X	10
Лактоза Ph.Eur	488.5
Магнезиев стеарат	1.5

(е): Инжекция I	(50 mg/ml)
Съединение X	5.0 % т/о
1М Разтвор на натриев хидроксид	15.0 % о/о
0.1М Солна киселина	(за регулиране pH до 7.6)
Полиетилен гликол 400	4.5 % т/о
Вода за инжекция	До 100 %

(f): Инжекция II	10 mg/ml
Съединение X	1.0% т/о
Натриев фосфат ВР	3.6 % т/о
0.1М Разтвор на натриев хидроксид	15.0%%
Вода за инжекция	До 100 %

(д): Инжекция III	(1 mg/ml, буферирана до pH 6)
Съединение X	0.1 % т/о
Натриев фосфат ВР	2.26 % т/о
Лимонена киселина	0.38 % т/о
Полиетиленгликол 400	3.5% т/о
Вода за инжекция	До 100 %

Забележка

Горните формулировки могат да бъдат получени с обичайни процедури, добре известни в областта на фармацията. Таблетките (а)-(с) могат да бъдат покрити еитеросолвентно с обичайни средства, например до получаване на покритие от целулозен ацетат фталат.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с Формула (I):

в която:

-X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵-S-, -O-CR⁴=CR⁵-, CR⁴=CR⁵-O-, -N=CR⁴-S-, -S-CR⁴=N-, -NR^s-CR⁴=CR⁵- и CR⁴=CR⁵-NR⁶-;

където R⁴ и R^s са независимо избрани от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^алкил, С₂^алкенил, С₂^алкинил, С^алкокси, С^алканоил, С^алканоилокси, Д/-(С1.₆алкил)амино, Л/,Л/-(С₁.₆алкил)₂амино,

С^еалканоиламино, Л/-(С₁.₆алкил)карбамоил, Л/,Л/-(С₁^алкил)₂карбамоил, Ci-₆anKHnS(O)_a където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С1.₆алкоксикарбониламино, Л/-(С₁^алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С1_балкил)₂сулфамоил, С_{г 6}алкилсулфониламино и С^алкилсулфонил-Л/ЧС^алкил^мино;

R® е водород или С^валкил;

R¹ е избран от водород, хало. нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, Сладнил, С2^алкенил, С2.балкинил, С1.€алкокси, С^алканоил, С^алканоилокси, А/-(С1^алкил)амино, Л/,Л/-(С1^алкил)гамино, С^алканоиламино, 6алкил)карбамоил, Л/,А^,-(С1^алкил)₂карбамоил, С^алкил8(О)_а където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С^алкоксикарбониламино, Л/-(С^алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С1.₆алкил)₂сулфамоил, С^алкилсулфониламино, С^ал147 килсулфонил-Л/-(С₁.₆алкил)амино, С₃._вциклоалкил, Сз^циклоалкилСт. ₆алкил, арил, арилС^алкил, хетероциклена група и (хетероциклена група)С1_₆алкил; където R¹ може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от Р и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -NH- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от R;

R² е избран от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^алкил, С₂-еалкенил, С С₂.₆алкинил, С^алкокси, С^алканоил, С^алканоилокси, N-(C^. ₆алкил)амино, Л/.АНС^алкил^мино, С^алканоиламино, Ν-(0_}. ₆алкил)карбамоил, Л/,Л/-(С₁.₄алкил)₂карбамоил, Л/-(С₁-₆алкил)-Л/-(С₁. ₆алкокси)карбамоил, С^балкилв^к където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С^алкоксикарбониламино, /У-(С₁.₅алкил)сулфамоил, N,N-(Ci. ₆алкил)₂сулфамоил, сулфамоиламино, Д/-(С₁^алкил)сулфамоиламино, Ν,Ν(С₁.₆алкил)₂сулфамоиламино, С ^алкилсулфонил амино, С^еалкилсулфониламинокарбонил, С1^алкилсулфонил-/У-(С₁^алкил)амино и група -E-F-G-H;

в която Е и G са независимо избрани от директна връзка, -0-, -S-, С -SO-, -SOr, -0С(0)-, -0(0)0-, -0(0)-, -NR⁸-, -NR⁸C(0)-, -C(O)NR^a-, -SO2NR^a-, -NR^aSO2~, -NR^aC(O)NR^b-, -0C(0)NR⁸-, -NR^aC(O)O-, -NR^aSO2NR^b-, -SO2NR^aC(O)- и -C(O)NR^aSO_r; където R^a и R^b са независимо избрани от водород или Ci-балкил, който е евентуално заместен с група V;

F е С^валкилен, евентуално заместен с един или повече Q или директна връзка;

Н е избран от арил, Сз^циклоалкил и хетероциклена група; където Н може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от S и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -NH- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от Т;

148

R³ е водород или С^алкил;

η е избран от 0-4; където стойностите на R¹ могат да бъдат еднакви или различни; и където стойностите на R³ могат да бъдат еднакви или различни;

Р, S и Q са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^алкил, С₂^алкенил, С₂^алкинил, С^алкокси, Сгбалканоил, С^алканоилокси, А/-(С_1ЧЗалкил)амино, N,N-(0^. ₆алкил)₂амино, С^еалканоиламино, Д/-(С1^алкил)карбамоил, N,N~(C_}._&anС кил)₂карбамоил, Л/-(С₁^алкил)-Л/-(Сьбалкокси)карбамоил, С₁.₆алкилв(О)_акъдето а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С^алкоксикарбониламино, Ν-(&. ₆алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С₁^алкил)₂сулфамоил, С^алкилсулфониламино, С₁1₆алкилсулфонил-Л/-(С₁^алкил)амино, С₃^циклоалкил, арил и хетероциклена група; където Р, S и Q могат да бъдат по избор и независимо заместени върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -ΝΗ- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от U;

V е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси, С трифлуорометил, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, А/-метил-Л/~етиламино, ацетиламино, Л/-метилкарбамоил, Л/-етилкарбамоил, /V./V-диметилкарбамоил, Λ/,/ν-диетилкарбамоил, А/-метил-А/-етилкарбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, Л/-метилсулфамоил, /V-етилсулфамоил, Л/,Л/-диметилсулфамоил, Л/,Л/-диетилсулфамоил, Л/-метил-Л/-етилсулфамоил, морфолино, морфолинокарбонил, /V-бензилкарбамоил и 4-хидроксипиперидинокарбонил;

R, Т и U са независимо избрани от С^алкил, С^алканоил,

149

С^алкилсулфонил, Cf ^алкоксикарбонил, карбамоил, ^-(С^алкил)карбамоил, Л/,Л/-(С1.₄алкил)карбамоил, фенил, бензил, бензилоксикарбонил, бензоил и фенилсулфонил, където R, Т и U могат да бъдат по избор и независимо заместени върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V;

или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер;

с ограниченията:

i) когато -X-Y-Z- е -S-CH=CH-, R²-(CR¹R³)_n- не може да бъде амино,

Ч* 1 -фенил-5-метил-1 Н-1,5-бензод иазепин-2,4(ЗН,5Н)дион-3-ил, 1 -метил-5фенил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-бензо(Е)(1,4)диазепин-3-ил, 2-(4-фенил1,2,5,6-тетрахидропирид-1-ил)етил, 3-(4-фенил-1,2,5,6-тетрахидропирид-1ил)пропил, 2-(4-фенилпиперазин-1-ил)етил, 2-(Л/-метиламино)етил, 2морфолиноетил или 2-(А/-метил-Л/-бензиламино)етил;

ii) когато -X-Y-Z- е -CH=CH-S-, R²-(CR¹R³)_n- не може да бъде амино или 1-метил-5-фенил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-бензо(Е)(1,4)диазепин-3-ил;

iii) когато -X-Y-Z- е -CH=C(SO₂NH₂)-S-, R²-(CR¹R³)_n- не може да бъде метил или изобутил; и iv) когато -X-Y-Z- е както първоначално е дефиниран, η е 1, R¹ е V арилметил, заместен арилметил, (хетероциклена група)метил и заместена (хетероциклена група)метил и R³ е водород, то R² не е група -С(=О)-А или група -СН(ОН)-С(=О)-А, в която А е NR^dR^d, -NR^aCH₂CH₂OR^a, или всеки R^a и R^b е независимо водород или -СгС₈алкил;

всеки R^d е независимо водород, С_гС₈алкил, СгС₈алкокси, арил, заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил;

150 всеки R^c е независимо водород, -C(=O)OR^a -OR^a, -SR^a или -NR^aR^a; и всеки η е независимо 1-3, и

X¹ е NR^a, -CH_r. О или S.
2. Съединение с Формула (I) съгласно претенция 1, в което:

-X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵- или -CR⁴=CR⁵-S-;

където R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^еалкил, С₂.₆алкенил, С₂.₆алкинил, С^алкокси, С^валканоил, С^алканоилокси, Л/-(С_Ь6алкил)амино, Л/,Л/-(С-|_₆алкил)₂амино,

С^алканоиламино, Л/-(С1__валкил)карбамоил, Л/,Л/-(С₁-₆алкил)₂карбамоил, C_v6anKnnS(O)_a където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С!^алкоксикарбониламино, Л/-(С^алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С₁^алкил)₂сулфамоил, С^алкилсулфониламино и С₁^алкилсулфонил-Л/-(С₁^алкил)амино;

η е 0;

R² е група -E-F-G-H;

в която Е, F и G са всеки директна връзка;

Н е Са.1₂циклоалкил, който е по избор кондензиран към бензенов пръстен, където Н може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи S, които са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^алкил, С₂-балкенил, Сг-еалкинил, С^балкокси, С^алканоил, С^алканоилокси, N-(Cy._Qanкил)амино, Л/,Л/-(С1.балкил)2амино, С^алканоиламино, Л/^С^еалкил)карбамоил, Л/,/\/-(С₁^алкил)₂карбамоил, Л/-(С₁^алкил)-Л/-(С₁.₆алкокси)карбамоил, С₁.₆алкил8(О)_а където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С^алкоксикарбониламино, Л/-(С₁.₆алкил)сулфамоил, /7,Л/-(С₁_₆алкил)₂сулфамоил, С^алкилсулфониламино, С₁.₈алкилсулфонилнил-Л/-(С1-₆алкил)амино, Сз_₈циклоалкил, арил и хетероциклена групи; при което S може да бъде по

151 избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V;

V е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси, трифлуорометил, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, /У-метил-Л/-етиламино, ацетиламино, /У-метилкарбамоил, /У-етилкарбамоил, /У,/У-диметилкарбамоил, /У,/У-диетилкарбамоил, Л/-метил-/У-етилкарбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, С етоксикарбонил, /У-метилсулфамоил, /У-етилсулфамоил, /У,/У-диметилсулфамоил, Λ/,/У-диетилсулфамоил, /У-метил-/У-етилсулфамоил, морфолино, морфолинокарбонил, /У-бензилкарбамоил и 4-хидроксипиперидинокарбонил;

или негова фармацевтично приемлива сол.
3. Съединение с Формула (I) съгласно претенция 1, в което:

-X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵- или -CR⁴=CR⁵-S-;

където R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало, нитро, циано, хидрокси, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^валкил, С₂.балкенил. С₂._еалкинил, С^алкокси, С^балканоил, С^балканоилокси, /У-(С1.₆алкил)амино, А/.АЧС^алкил^амино, С^алканоиламино, /У-ССьбалкил^арбамоил, /У,/У-(С₁^алкил)₂карбамоил. CveanKnnSiOJa където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С1.₆алкоксикарбониламино, Л/-(С,-балкил) сулфамоил, /У.ЛЦС^алкил^сулфамоил, Сцеалкилсулфониламино и С₁-балкилсулфонил-/У-(С₁^алкил)амино;

п е 0;

R² е група -E-F-G-H;

където Е, F и G са всеки директна връзка; и

Н е цикличен амид с формула

152 в която к е 0,1,2 или 3 и I е 0,1, 2 или 3, така че сумата от к и I е 2 или 3 и където един от въглеродните атоми определени от к или I може да бъде заместен от сяра, и където Н е по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от S и може да бъде независимо по избор заместен върху азотен атом с група избрана от Т;

S е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, Сьеалкил, С₂^алкенил, С₂^алкинил, С^алкокси, С^алканоил, Сьбалканоилокси, Л/-(С^алкил)амино, Л/,Д/-(С₁^алкил)₂амино, С^алканоиламино, /У-(С1._балкил)карбамоил, /У,/У-(С1.балкил)₂карбамоил, A/-(C_Veanкил)-Л/-(С₁^алкокси)карбамоил, С^алкил8(О)а където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, Сгвалкоксикарбониламино, Л/-(С₁^алкил)сулфамоил, Л/,Л/-(С1-балкил)₂сулфамоил, С ^алкилсулфониламино, С^алкилсулфонилЛ/-(С1_₆алкил)амино, Сз.₈циклоалкил, арил и хетероциклена група; където S може да бъде по избор и независимо заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V и където, ако споменатата хетероциклена група съдържа -NH- остатък, този азот може да бъде по избор заместен с група, избрана от U;

Т и U са независимо избрани от С^алкил, Смалканоил, С^алкилсулфонил, С^злкоксикарбонил, карбамоил, Л/-(С1^алкил)карбамоил, Л/,Л/-(С1.₄алкил)₂карбамоил, фенил, бензил, бензилоксикарбонил, бензоил и фенилсулфонил, където R, Т и U могат да бъдат по избор и независимо заместени върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V;

V е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси, трифлуорометил, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино,

153 диметиламино, диетиламино, Л/-метил-/У-етиламино, ацетиламино, Л/-метилкарбамоил, /V-етилкарбамоил, А/,Л/-диметилкарбамоил, Ν,Ν-диетилкарбамоил, /\/-метил-Л/-етилкарбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, /У-метилсулфамоил, /V-етилсулфамоил, Л/,Л/-диметилсулфамоил, Л/.ЛАдиетилсулфамоил, А/-метил-Л/-етилсулфамоил, морфолино, морфолинокарбонил, ЛАбензилкарбамоил и 4-хидроксипиперидинокарбонил;

или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер.
4. Съединение с Формула (I) съгласно претенция 1, в което:

-X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵- или -CR⁴=CR⁵-Sв което R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало или Ci. ₆алкил;

η е 1;

R¹ е водород или арилС^алкил;

R² е избран от а група -E-F-G-H;

където Е, F и G са всеки директна връзка;

Н е ненаситена петчленна хетероциклена група, съдържаща поне един азотен атом и един или два пръстенни атома, избрани от кислород и сяра, и където Н може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи S, които са независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^алкил, С₂^алкенил, С₂-балкинил, С ^алкокси, С^алканоил, С^алканоилокси, АЦС^алкил^мино, Л/,Л/-(С₁.₆алкил)₂амино, С^еалканоиламино, ЛЦС^алкил^арбамоил, Л/,Л/-(С1.₆алкил)₂карбамоил, ^-(С^алкил^ЛНС^алкокси^арбамоил, C_v6anKnnS(O)_a където а е 0 до 2, Сьеалкоксикарбонил, С^алкоксикарбониламино, Д/-(С₁.₆алкил)сулфамоил, /\/,Л/-(С₁^алкил)₂сулфамоил,

154

С^алкилсулфониламино, С1-еалкилсулфонил-/\/-(С₁-балкил)амино,

С₃.₈циклоалкил и арилни групи;

R³ е водород или С^алкил:

или негова фармацевтично приемлива сол.
5. Съединение с Формула (I) съгласно претенция 1, в което:

-X-Y-Z- е избран от -S-CR⁴=CR⁵- или -CR⁴=CR⁵-S-;

където R⁴ и R⁵ са независимо избрани от водород, хало или Ci-еалкил;

η е 0;

R² е група -E-F-G-H;

в която Е е директна връзка;

F е метилен;

където G е -C(O)NR^a-, в която R* е избран от водород или С^алкил, който е евентуално заместен с група V;

Н е арил, който може да бъде по избор заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от S;

S е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, уреидо, С^алкил, С^алкенил, С₂^алкинил, С^алкокси, С^алканоил, С^алканоилокси, /\/-(С1^алкил)амино, /\/,Л/-(С₁^алкил)₂амино, С^алканоиламино, Л/-(С_ь6алкил)карбамоил, Л/.ЛЦС^алкил^карбамоил, N-(Cy. ₆алкил)-Л/-(С₁.₆алкокси)карбамоил, Ci.6anKnnS(O)_B където а е 0 до 2, С^алкоксикарбонил, С^алкоксикарбониламино, /7-(С1^алкил)сулфамоил, Ν,Ν(С^алкил^сулфамоил, С_}.₆алкилсулфониламино, С1 .«алкил сулфон и л-Л/(С₁₆алкил)амино Сз__ециклоалкил, арил и хетероциклена група; където S може да бъде по избор и независимо заместен върху въглероден атом с една или повече групи, избрани от V;

V е избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси, трифлуорометил, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино,

155 диметиламино, диетиламино, /У-метил-/У-етиламино, ацетиламино, Л/-метилкарбамоил, Л/-етилкарбамоил, /У,Л/-диметилкарбамоил, Λ/,Λ/диетилкарбамоил, Л/-метил-/У-етилкарбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, /V-метилсулфамоил, /У-етилсулфамоил, Λ/,/У-диметилсулфамоил, /У,Л/-диетилсулфамоил, /У-метил-/У-етилсулфамоил, морфолино, морфолинокарбонил, /У-бензилкарбамоил, и 4-хидроксипиперидинокарбонил;

или негова фармацевтично приемлива сол.
6. Съединение, избрано от: 2₁3-дихлоро-5-[А/-(2-феноксиетил)карбамоил]-4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(2-тиенил)етил]карбамоил}-4^“Тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{А/-[2-(2-метоксифенил)етил]карбамоил}-4М-^тивно[3.2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[/У-(2-фенил-1-циклопропил)карбамоил]-4/-/-тиено[3,2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{А/-[2-(4-флуорофенил)етил]карбамоил}-4/-/-тиено[3,2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(/У-фенилкарбамоилметил)карбамоил]-4/-/тиено[3,2-Ъ]пирол;

2.3- дихлоро-5-(/У-{2-[(2-пиридил)амино]етил}карбамоил)-4Нтиено[3,2-Ъ]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-(2-(Л/-метилметансулфонамидо)-1-(тиазол-2ил)етил]карбамоил}-4^-тиено(3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-[2-(тиоморфолино)етил]карбамоил}-4^-^тиено[³ ₎2Ь]пирол;

5-[Л/-(бензоилметил)карбамоил}-2,3-дихлоро-4/-/-тиено[3,2-5]пирол; 3-хлоро-5-[Л/-(Л/-фенилкарбамоилметил)карбамоил]-4Н-тиено[3,25]пирол;

156

3-хлоро-5-{Л/-[2-(тиоморфолино)етил]карбамоил}-4/7-тиено[3,2Ь]пирол;

3-хлоро-5-{Л/-[2-(Л/-метилметансулфонамидо)-1-(тиазол-2ил)етил]карбамоилН^-™^ен°[³.2-Ь1пирол;

3-хлоро-5-[Л/-(бензоилметил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

3-хлоро-5-{Л/-[2-(2-метоксифенил)етил]карбамоил}-4А/-тиено[3₁2Ь]пирол;

3-хлоро-5-{Л/-[2-(2-тиенил)етил]карбамоил}-4^-ч'иено[3₁2-Ь]пирол;

3-хлоро-5-[Л/-(2-фенил-1-циклопропил)карбамоил]-4/-/-тиено[3,2С Ь]пирол;

3-хлоро-5-(Л/-[2-(4-флуорофенил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

3-хлоро-5-(/У-(2-феноксиетил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

3-хлоро-5-[Л/-[2-(1-фенил метансулфонамидо)етил]карбамоил}-4^· тиено[3,2-Ь]пирол;

3-хлоро-5-[Л/-(4-оксо-2,3₁4,5-тетрахидробенз[1,5]тиазепин-3ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-[Л/-(бензоилметил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-[Л/-(2-фенил-1-циклопропил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2С Ь]пирол;

2-хлоро-5-[Л/-(Л/-фенилкарбамоилметил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

2-хлоро-5-(Л/-{2-[(2-пиридил)амино]етил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

2-хлоро-5-{Л/-[2-(2-метоксифенил)етил]карбамоил}-4А/-тиено[3,2Ь]пирол;

2-хлоро-5-[Л/-(2-феноксиетил)карбамоил]-4А7-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-{Д/-[2-(2-тиенил)етил]карбамоил}-4А/-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-{Л/-[2-(4-флуорофенил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2/?]пирол;

157

2-хлоро-5-{Л/-[2-(Л/-метилметансулфонамидо)-1-(тиазол-2ил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-{/У-[2-(тиоморфолино)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(2,3-диметил-5-оксо-1-фенил-2,5-дихидро-1/-/пиразол-4-ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(4-сулфамоилфенилметил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[А/-(2-хидрокси-1-фенетил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-

G»· Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-(2-[(3-трифлуорометилпирид-2-ил)амино]етил)карбамоил}-4^’Тиено[3,2-Ь)пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[3-(5-тетразолил)пропил]карбамоил}-4М™^ено[³·²·

Р]пирол;

2.3- дихлоро-5-[А/-(5-оксо-3-фенил-4,5-дихидроизоксазол-4ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-6]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(5-хидрокси-2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Нбенз[Ь]азепин-4-ил)карбамоил]-4^-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-{Л/-[3-(бензилоксикарбониламино)пропил]карбамоил}-4^тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[(4-диметиламинофенил)метил]карбамоил}-4^тиено[3,2-Ь]пирол;

5-[Л/-(1-бензил-2-хидроксиетил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(фениламино)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-

Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(р-(Р)-хидрокси-а-метилфенетил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(р-хидроксифенетил)карбамоил)-4Н-тиено[3,2-

Ь]пирол;

158

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(4-хидроксифенил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-

Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[(бензимидазол-2-ил)метил]карбамоил}-4Н- тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{А/-[2-(4-хлорофенил)-2-хидрокси-1-(метоксикарбонил)етил]карбамоил}-4/-/-тиено (3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-(имидазо[1,2-а]пирид-2-ил)карбамоил}-4Н- тиено[3,2-Ь]пирол;

5-{А/-[(бензтиазол-2-ил)метил]карбамоил}-2₁3-дихлоро-4/7-тиено[3₁2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[(6-трифлуорометилпирид-3-ил)метил]карбамоил}-

4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{А/-(2-[(2-пиридазинил)метил]карбамоил}-4^-™ено[3,2-

Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(/У-[М-(2-хидрокси-3-феноксипропил)карбамоилметил]карбамоил}-4Н>тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Д/-[Л/-(3-метилизотиазол-5-ил)карбамоилметил]карбамоил}-4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол.·

2.3- дихлоро-5-{/У-[2-(пиридазин-3-илокси)етил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-(Л/-{2-[(3-трифлуорометилпирид-2-ил)амино]етил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/7-[2-(4-сулфамоилфенил)етил]карбамоил}-4/7тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-(2-(2-пиридил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2£>]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-(2-[1-хидроксиметил-2-(4-имидазолил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{А/-(2-[(3-хинолинил)метил]карбамоил}-4/-/-тиено[3,2Ь]пирол;

159

5-{/У-[3-(4-ацетамидофенокси)-2-хидроксипропил]карбамоил}-2,3дихлоро-4/-/-тиено[3,2*Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[3-(Л/-метилсулфонилкарбамоил)пропил]карбамоил}-4Н-тиено[3₁2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(2-{[2-(гуанидино)тиазол-4-ил]метилтио}етил)- карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)етил]карбамоил}4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол;

5-{Д/-[2-бензилтио-1-(хидроксиметил)етил]карбамоил}-2,3-дихлоро4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{А/-[2-(диметиламиносулфониламино)етил]карбамоил}4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-[(6-метоксипирид-3-ил)метил]карбамоил}-4Мтиено[3,2-Ь]пирол;

(8)-2,3-дихлоро~5-{А/-[(2-оксо-3-фенил-2,3,4,5-тетрахидрооксазол-5ил)метил]карбамоил}-4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-{2-[3-(карбамоилметил)фенокси]етил}карбамоил)4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

5-(Л/-{[6-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-4-метилморфолин-2-ил]метил}карбамоил)-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

5-(Л/-бензилкарбамоил)-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(А/-фенетилкарбамоил)-4А7-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(3-фенилпропил)карбамоил]-4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(2-хидроксифенил)етил]карбамоил}-4М-тиено[3₍2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(а,а-диметилфенетил)карбамоил]-4/-/-тиено[3,2-

Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(1-фенилциклобутил)метил)карбамоил]-4Н- тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(3-метилфенетил)карбамоил]-4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол;

160

2.3- дихлоро-5-[Л/-(1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил)карбамоил]-4/7- тиено[3,2-д]пирол;

5-[Л/-(Л/-бензилкарбамоилметил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

5-[/У-(/У-бензил-А/-метилкарбамоилметил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4/-/тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(Л/-метил-/У-фенилкарбамоилметил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(2-цианоетил)-Л/-фенилкарбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-£)]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[А/-(4-метоксифенил)карбамоилметил]карбамоил}-

4/7-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Д/-[Л/-(4-флуорофенил)карбамоилметил]карбамоил}-

4Н-тиено[3,2-Ь)пирол;

2.3- дихлоро-5-{А/-[/У-(4-нитрофенил)карбамоилметил]карбамоил}-4^“ тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/\/-[Л/-(2,6-диметилфенил)карбамоилметил]карбамоил}-4/-/-тиено[3,2-6]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/У-[/У-метил-Л/-(4-метилфенил)карбамоилметил]- карбамоил}-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/У-[А/-метил-/\/-(3-метилфенил)карбамоилметил]карбамоил}-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(3-хлорофенил)-Л/-метилкарбамоилметил]карбамоилН^-™^ен°[3.2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(2-хидроксиетил)-Л/-фенилкарбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/У-[Л/-(1,1-диметил-2-хидроксиетил)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/У-[Л/-(2-хидроксиетил)-Л/-метилкарбамоилметил]- карбамоил}-4/-Атиено[3,2-0]пирол;

161

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(2-хидроксиетил)карбамоилметил]карбамоил}4/7-тиено[3,2-Р]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[/\/-(3-хидроксипропил)карбамоилметил]карбамоил}-

4Н-тиено[3,2-Ъ]пирол;

2.3- дихлоро-5-{/У-[Л/-(4-хидроксибутил)карбамоилметил]карбамоил}-

4/-/-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-{Л/-[бис(хидроксиметил)метил]карбамоилметил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]лирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(2,3-дихидроксипропил)карбамоилметил]-

С- карбамоилН^-^тиен°[3.2-6]лирол;

23-дихлоро-5-{Л/-[А/-(4-хидроксиметилфенил)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-^тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[А/-(5-изохинолил)карбамоилметил]карбамоил}-4/7тиено[3,2-д]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(3-хидроксиметил)фенил]карбамоилметил]карбамоил}-4/-/-тиено[3,2-д]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-{Л/-[4-(2-хидроксиетил)фенил]карбамоилметил}карбамоил)-4Л/-тиено[3,2-£)]пирол,·

2₁3-дихлоро-5-{Л/-(Л/-(2,4-дифлуорофенил)-Л/-метил-карбамоилметил]карбамоил}-4^/-тиено[3,2-б1пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[(¹.2.3,4-тетрахидро-1-хинолинил)карбонилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3_|2-0]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(2-цианоетил)-/7-метилкарбамоилметил]карбамоил}-4^‘^тиено(3.2-6]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[Л/-(4-хидроксипиперидино)карбамоилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-£)]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(Л/-циклопентилкарбамоилметил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь]лирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(Д/-изопропилкарбамоилметил)карбамоил]-4/7- тиено[3,2-Ь]пирол;

162

23-дихлоро-5-[Л/-(Л/-изопропил-Л/-метилкарбамоилметил)карбамоил]4Н-тиено[3,2-Ь]лирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(тиоморфолинокарбонилметил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(морфолинокарбонилметил)карбамоил]-4/-/тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[(1,1-диоксотиоморфолино)карбонилметил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{М-((1-оксотиоморфолино)карбонилметил]карбамоил}~ 4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-[/У-(2-инданил)карбамоил]-6Н-тиено[2,3-Ь]пирол;

5-[Л/-(бенз[1,2]оксазол-3-илметил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4/-/тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5~(А/-{2-(2-(хидроксиметил)фенил]етил}карбамоил)-4/-/тиено[3,2-£)]пирол;

2.3- дихлоро-5-[/\/-(4-фенилизоксазол-3-илметил)карбамоил]-4/-/тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(/У-{2-[2-(2-морфолиноетокси)фенил]етил}карбамоил)4/7-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(/У-{2-[2-(метоксикарбонилметокси)фенил]етил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

5-(/У-{2-[2-(карбоксиметокси)фенил]етил}карбамоил)-2,3-дихлоро-4Нтиено[3,2-Ь]лирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[2-(3-метоксифенил)етил]карбамоил}-4Н-тиено[3,2Ъ]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинол-3-ил)карбамоил]4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-{2-[2-(2-метоксиетокси)фенил]етил}карбамоил)-4/-/тиено[3,2-Ь]лирол;

5-(Л/-{2-[2-(карбамоилметокси)фенил]етил}карбамоил)-2,3-дихлоро163

4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-{2-[2-(/У-метилкарбамоилметокси)фенил]етил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ь]лирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-{2-[2-(Л/,Л/-диметилкарбамоилметокси)фенил]етил}- карбамоил)-4Н-тиено[3,2-Ъ]пирол;

2_>3-дихлоро-5-(Л/-{2-[2-(морфолинокарбонилметокси)фенил]етил}карбамоил)-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол;

5-(/7-{2-[2-(/У-бензилкарбамоилметокси)фенил]етил}карбамоил)-2,3дихлоро-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

Q. 2,3-дихлоро-5-(Л/-{2-[2-(4-хидроксипиперидинокарбонилметокси)фенил]етил}карбамоил)-4/7-тиено[3,2-Ь]пирол;

(5)-2-хлоро-5-{Л/-[а-(5-етоксикарбонил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенетил]карбамоил}-6/7-тиено[2,3-Ь]пирол;

($)-2-хлоро-5-{М-[а-(4-метоксикарбонилоксазол-5-ил)фенетил]карбамоил}-6/7-тиено[2,3-Ь]пирол;

2-хлоро-5-{Л/-[«-(3-пиридил)фенетил]карбамоил}-6Н-тиено[2,3Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[а-(3-пиридил)фенетил)]карбамоил}-4^-тиено[3₁2-

Ь]пирол;

С* (5)-2-хлоро-5-{Л/-[а-(3-фенил-1,2,4~оксадиазол-5ил)фенетил]карбамоил}-6/7-тиено[2,3-д]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4/7-тиено[3,2Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-((1$,2$)-1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4/7тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-((1К,2Я)-1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-Ь]пирол;

2-хлоро-5-[Л/-(1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-6Н-тиено[2,3Ь]пирол;

2₁3-дихлоро-5-[Л/-(1-хидрокси-1,2,3,4-тетрахидронафт-2164 ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-6]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(6-флуоро-1-хидроксииндан-2-ил)карбамоил]-4Нтиено[3,2-6]пирол;

2.3- дихлоро-5-[ЛЛ(7-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафт-2ил)карбамоил]-4/7-тиено[3,2-6]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(2-инданил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-6]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Д/-(3-метилизоксазол-5-ил)метил]карбамоил]-4/-/тиено[3,2-6]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Д/-(4-хидрокси-1,1-диоксотетрахидротиофен-3-

С ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пирол;

2.3- дихлоро-5-(А/-{Л/-метил-Л/-[(1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафт-2ил)метил]карбамоилметил}карбамоил)-4Н-тиено[3,2-6]пирол;

2-хлоро-5-[/У-(2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинол-3-ил)карбамоил]-6Нтиено[2,3-6]пирол;

2-хлоро-5-[А/-(1,2,3,4-тетрахидрохинол-3-ил)карбамоил]-6/7-тиено[2,3Ь]пирол;

2-хл оро-5-[Л/-( 1-мети л-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохи но л-3ил)карбамоил]-6/7-тиено[2,3-6]пирол;

2-хлоро-5-[Л/-(3-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1/-/-бенз[2]азепин-4ил)карбамоил]-6Н-тиено[2,3-6]пирол;

2.3- дихлоро-5-[Л/-(1-метоксииндан-2-ил)карбамоил]-4Н-тиено[3,2-

6]пирол;

2.3- дихлоро-5-(Л/-{1-[Л/-(1,1-диметилетокси)карбониламино]индан-2ил}карбамоил)-4/7-тиено[3,2-6]пирол;

5-[Л/-(1-аминоиндан-2-ил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,26]пирол;

5-[А/-(1-ацетамидоиндан-2-ил)карбамоил]-2,3-дихлоро-4Н-тиено[3,26]пирол;

2.3- дихлоро-5-{Л/-[1-(метансулфонамидо)индан-2-ил]карбамоил}-4^- тиено[3,2-6]пирол;

165

2.3- дихлоро-5-{Л/-[1-(метиламино)индан-2-ил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ь]пирол; и

2.3- дихлоро-5-[А/-[1-(Л/-метилацетамидо)индан-2-ил]карбамоил}-4Нтиено[3,2-Ъ]лирол или негова фармацевтично приемлива сол.
7. Фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формулата (I), съгласно всяка една от претенции 1-6, или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер, както е

4^ дефинирано тук преди, в асоциация с фармацевтично приемлив разредител или носител.
8. Използване на съединение с формулата съгласно всяка една от претенции 1 до 6 или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер, като лекарствено средство.
9. Използване на съединение с формулата съгласно всяка една от претенции 1 до 6 или негова фармацевтично приемлива сол или in vivo хидролизиращ се естер, както е дефинирано тук преди, в производството ζ* на лекарствено средство за употреба в продуцирането на инхибиращ ефект на гликоген фосфорилаза в топлокръвно животно, такова като човек.