PT1797099E - Compostos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina - Google Patents

Description

ΕΡ 1 797 099/ΡΤ DESCRIÇÃO "Compostos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina"

Campo da invenção A invenção refere-se de um modo geral ao campo dos moduladores dos receptores da serotonina (5-hidroxi- triptamina, ou 5-HT), por exemplo, antagonistas, e mais especialmente a novos compostos de piperidinilamino-tieno [2,3-d]pirimidina, que são também moduladores de 5-HT, e à utilização destes compostos, por exemplo, no tratamento, modulação e/ou prevenção de condições fisiológicas associadas à acção da serotonina, tal como no tratamento de doenças vasculares, por exemplo, angina, enxaqueca, hipertensão pulmonar e hipertensão arterial sistémica.

Antecedentes da invenção

Tem-se demonstrado que o sistema de neurotransmissão serotonérgica influencia uma variedade de funções fisiológicas, manifestando-se em vários distúrbios, como transtornos alimentares, esquizofrenia, neuralgia e distúrbios de dependência; depressão, transtornos obsessivos compulsivos, distúrbios de pânico, ansiedade, disfunções sexuais causadas pelo sistema nervoso central, distúrbios do sono e de absorção dos alimentos, alcoolismo, dor, défices de memória, depressão unipolar, distimia, depressão bipolar, resistência ao tratamento da depressão, depressão em doentes com patologia médica, distúrbio do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios alimentares, fobia social, transtorno disfórico pré-menstrual, hipertensão pulmonar e hipertensão sistémica.

Os moduladores do receptor 5-HT, por exemplo, antagonistas, agonistas parciais ou agonistas, e/ou os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs) como a fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina, lorazepam, imipramina, citalopram e nortriptilina, podem ser usados no tratamento das doenças anteriores e também de vasodilatação, contracção do músculo liso, broncoespasmo, distúrbios cerebrais, tais como distúrbios vasculares como a 2 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ angina e a enxaqueca; e distúrbios neuropatológicos, incluindo a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer. Estes compostos são também adequados para a modulação do sistema cardiovascular e de distúrbios pulmonares, incluindo hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar. Além disso, intervêm na regulação da circulação cerebral e, como tal, representam agentes eficazes para controlar enxaquecas. São também adequados para a profilaxia e o controlo dos efeitos de enfarte cerebral (apoplexia cerebral), como o acidente vascular cerebral ou a isquemia cerebral. São também apropriados para o controlo de doenças do tracto intestinal que se caracterizam por distúrbios do sistema serotonérgico e por perturbações do metabolismo de hidratos de carbono. A trazodona controla as acções da 5-HT e tanto a fluoxetina como a fluvoxamina facilitam a neurotransmissão serotonérgica através da inibição potente e selectiva da recaptação de serotonina pelos neurónios pré-sinápticos. A 3-cloroimipramina inibe a recaptação da 5-HT e da norepinafrina. Actualmente, os outros compostos de interesse para utilização como antidepressivos incluem a zimeldina, a bupropiona e a nomifensina.

Os inibidores da serotonina do tipo 2 (5-HT2) medeiam a acção de vários fármacos usados no tratamento de, por exemplo, esquizofrenia, transtornos alimentares, percepção, depressão, enxaquecas, hipertensão, ansiedade, alucinações e disfunções gastrointestinais. Os subtipos dos receptores 5-HT2a, b ou c apresentam uma homologia considerável aos niveis genético, estrutural e funcional, e todos são receptores acoplados à proteína G (RAPG) . Os receptores 5-HT2a foram encontrados em alta densidade no córtex cerebral e nas regiões interneuronais e, em menor densidade, no hipocampo, striatum, outras regiões cerebrais, plaquetas e músculo liso vascular e uterino.

Os receptores 5-HT2b estão amplamente distribuídos nos tecidos periféricos de mamífero, por exemplo, coração, músculo esquelético e músculo vascular, tecido adiposo, intestino, ovário, útero, testículos, fígado, pulmão, pâncreas, traqueia, baço, timo, tiróide, próstata e glândulas salivares, bem como no SNC, por exemplo, no córtex cerebral e 3 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ por todo ο cérebro. A serotonina liga-se ao receptor com uma afinidade de 2-10 nM (Rotman et al. 2000; Kursar et al. 1994) . Os receptores 5-HT2b estão presentes em muitos leitos vasculares e foram localizados no músculo liso vascular e nas células endoteliais vasculares em seres humanos (Ullmer et al. 1995; Marcos et al. 2004). O receptor foi caracterizado inicialmente nas células musculares lisas (CML) gástricas (fundus) do rato como sendo o receptor responsável por mediar as contracções induzidas pela serotonina (5-HT) neste tecido (Kursar et al. 1994). A Patente US 6 222 034 descreve uma classe de compostos de 3,4,5,6,7,8-hexa-hidropirido(4',3':4,5)tieno[2,3—d]— pirimidina substituídos em 3, que são utilizados como antagonistas de 5HTiB e de 5HTiA. A Patente US 6 159 962 descreve uma classe de derivados de 3,4-di-hidrociano[2,3-d]pirimidina substituídos em 3 e especifica a sua utilização como antagonistas selectivos de 5HT1b e 5HT1A. A Patente US 4 146 716 descreve uma classe de derivados de cianopirimidina e a sua utilização como reguladores do crescimento das plantas e para combater doenças fúngicas, virais e bacterianas em plantas e pragas de insectos.

Em WO 2004/089312 são descritos compostos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina como antagonistas do receptor 5-HT.

Resumo da invenção A invenção é como definida nas reivindicações anexadas. A presente invenção refere-se a novos compostos moduladores de 5-HT, por exemplo, antagonistas, agonistas parciais ou agonistas, que podem ser usados para tratar, prevenir ou curar doenças relacionadas com a 5-HT, tais como no tratamento de doenças vasculares, por exemplo, angina, enxaqueca, hipertensão pulmonar e hipertensão arterial sistémica. Em especial, verificou-se que certos compostos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina são eficazes 4 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ moduladores do receptor 5-HT. Numa concretização, estes compostos incluem os da fórmula

(IV) em que

Ri e R2 podem ser independentemente halogéneos, incluindo F, Cl, Br, I; ou arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos; R3 pode ser H, halogéneo, CN, NH2, alquilo inferior, OR7, NHR7, N (R7) 2, ou arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos; R4 pode ser H, R7, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos. Q é qualquer um entre

em que R8 pode ser hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior e * indica os pontos de fixação.

Rs e R6 são seleccionados independentemente de hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo inferior, alquilo inferior substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N (R7) 2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo, R7-haloalcoxi, ou

Rs e R6, em conjunto com seus carbonos ligados formam um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros insaturado substituído ou 5 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ não substituído, ou formam anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 membros saturado substituído ou não substituído, em que o anel carbocíclico pode ser um anel biarilo fundido ou um anel heterocarbocíclico compreendendo pelo menos um heteroátomo escolhido entre 0, N, S e P; e o anel substituído compreende pelo menos um hidrogénio, halogéneo, C00H, CN, NH2, N02, OH, alquilo inferior, alquilo inferior substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, COOR7, CONHR7, C0N(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo ou R7-haloalcoxi, R7 é alquilo (Ci-Cô) substituído ou não substituído, cicloalquilo (C3-C6) ou ciclo-heteroalquilo (C3-C6) ; n é 2, 3, 4 ou 5, em que um grupo arilo ou heteroarilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo composto de halogéneo, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, nitro e trifluorometilo; em que um alquilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo composto por alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcinilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halogéneo, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro, sulfidrilo, sulfonamido e trifluorometilo. A invenção proporciona igualmente um ou mais sais e/ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do composto da Fórmula IV.

Noutra concretização, os compostos da invenção incluem ainda os da fórmula 6 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

em que

Ri e R2 são independentemente hidrogénio, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo(Ci-C6) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N(R7)2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo, R7-haloalcoxi; R3 é independentemente H, halogéneo, CN, NH2, alquilo (Ci-C6) , R7, 0R7, NHR7, N(R7)2 ou arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos; R4 é H, R7, ou arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos. Q é seleccionado entre

em que R4 é hidrogénio, halogéneo ou alquilo (Ci-Cô) e * indica os pontos de fixação. R5 e R6 são seleccionados independentemente de hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo (Ci-C6) , alquilo(Οχ-Οε) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N (R7)2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo, R7-haloalcoxi, ou R5 e R6, em conjunto com seus carbonos ligados, formam um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros insaturado substituído ou não substituído, ou formam anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 membros saturado substituído ou não substituído, em que 7 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ ο anel carbocíclico pode ser um anel heterocarbocíclico compreendendo pelo menos um heteroátomo escolhido entre 0, N, S, - em que o anel substituído compreende pelo menos um hidrogénio, halogéneo, C00H, CN, NH2, N02, OH, alquilo (Ci-C6) , alquilo(Οχ-Οε) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, C00R7, CONHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N(R7)2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo ou R7-haloalcoxi, em que R7 é alquilo (Οι-Οε) substituído ou não substituído, ou um cicloalquilo (C3-C6) ou ciclo-heteroalquilo (C3-C6) , e - n é 2, 3, 4 ou 5, em que um grupo arilo ou heteroarilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo composto de halogéneo, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, nitro e trifluorometilo; em que um alquilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo composto por alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcinilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halogéneo, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro, sulfidrilo, sulfonamido e trifluorometilo; ou um seu sal e/ou éster farmaceuticamente aceitável.

Noutra concretização, os compostos da invenção incluem ainda aqueles da Fórmula II 8 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 8 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Ο*). em que Ri pode ser halogéneo, alquilo inferior, ciano ou tri-halometilo, cada R2 pode ser independentemente hidrogénio, tri-halometilo, carboxilato, uma amida ou um grupo sulfonilo, e n é 1 ou 2, na condição de que quando n é 1, R2 não é hidrogénio e quando n é 2, nenhum dos grupos R2 é hidrogénio, ou um seu sal e/ou éster farmaceuticamente aceitável. Exemplos de amidas incluem os grupos amido, N-metilamido e dimetilamido; exemplos de grupos sulfonilo incluem trifluorometilsulfonilo, sulfonilo e metilsulfonilo.

Esta concretização engloba sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula II, incluindo os sais de maleato, cloridrato e fumarato.

Na invenção estão incluídos compostos específicos da fórmula

em que com

Ri e R2 são independentemente um ou mais grupos entre hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído com halogéneo, alquilo inferior, cicloalquilo(Ci-Cô) , ciclo-heteroalquilo-(C3-C6) , arilo, arilo ou heteroarilo substituídos 9 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ halogéneo; ou Ri e R2 tomados em conjunto formam um cicloalquilo(C5-C7) ou um anel ciclo-heteroalquilo(C5-C7) ; R3 e R3' são independentemente H, halogéneo, CN ou R5;

Cy é heteroarilo; e R4 é hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído com halogéneo, alquilo inferior, CN, COOH, COOR5, 0R5, CONH2, CONHR5, CON(R5)2, NRs não substituído ou substituído com halogéneo, SOOR5 não substituído ou substituído com halogéneo, arilo, arilo ou heteroarilo substituídos com halogéneo, cicloalquilo (Ci-C6) ou ciclo-heteroalquilo (C3-C4) ; em que R5 é um alquilo inferior substituído ou não substituído, em que um alquilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcinilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halogéneo, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro, sulfidrilo, sulfonamido e triflurometilo; R6 é hidrogénio e alquilo (Ci-6) ; e n é 1, 2, 3, 4 ou 5. Sais e/ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula V são igualmente proporcionados.

Os compostos da invenção são desejavelmente antagonistas dos receptores 5-HT, por exemplo, antagonistas dos receptores 5-HT2 incluindo os receptores 5-HT2A, B ou c e desejavelmente antagonistas do receptor 5-HT2B.

Em determinadas concretizações de um composto da Fórmula VI, Ri é hidrogénio e R2 é halogéneo; ou R4 é alquilo (Ci_6) e R2 é halogéneo; ou R4 e R2 são alquilo (Ci_6) ; ou um entre Ri e R2 é alquilo (Ci-6) e o outro é hidrogénio; ou Ri é benzilo não substituído ou substituído com halogéneo e R2 é hidrogénio ou halogéneo, ou Ri e R2 são cada um hidrogénio. De preferência, Cy é pirimidinilo ou piridinilo, R4 é hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído com halogéneo, alquilo (Ci-β) , CN, COOH, COOR5, 0R5, CONH2, CONHR5, CON(R5)2, NR5 não substituído ou 10 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ substituído com halogéneo, SOOR5 não substituído ou substituído com halogéneo, cicloalquilo (Ci_6) , ciclo-hetero-alquilo(C3-Ce) , arilo, arilo ou heteroarilo não substituídos ou substituídos com halogéneo; e R6 é hidrogénio.

Em certas concretizações de um composto da Fórmula VI, R4 é F, n é 1, 2 ou 3, R3 e R3, são independentemente H ou R5, e R6 é H.

Em certas concretizações de um composto da Fórmula VI, Cy é piridinilo substituído ou não substituído, R4 é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo ou R5, R3 e R3, são independentemente hidrogénio ou R5; e Rí é hidrogénio.

Numa outra concretização, os compostos da invenção também podem ser agonistas parciais dos receptores 5-HT, por exemplo, agonistas parciais dos receptores 5-HT2, incluindo os receptores 5-HT2a,b ou c e desejavelmente agonistas parciais do receptor 5-HT2B.

Noutra concretização, os compostos da invenção podem ser igualmente agonistas dos receptores 5-HT, por exemplo, agonistas dos receptores 5-HT2, incluindo os receptores 5-HT2a, b ou c e desejavelmente agonistas dos receptores 5-HT2B.

Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com as Fórmulas II, III, IV ou VI e um transportador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser usada para tratar depressão, doenças do sistema nervoso central, disfunção eréctil, hipertensão arterial sistémica, hipertensão pulmonar ou afecções associadas com distúrbios vasculares, por exemplo, angina, enxaqueca, hipertensão pulmonar e hipertensão arterial sistémica. São igualmente proporcionados vários compostos de acordo com as Fórmulas II, III, IV e VI, para utilização no tratamento de uma afecção que é aliviada por tratamento com um antagonista de 5-HT2B. As afecções mitigadas pelo tratamento com um antagonista de 5-HT2B incluem, mas não lhes estando limitadas, por exemplo, hipertensão arterial 11 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ pulmonar, enxaqueca, falha cardíaca congestiva (FCC), hipertensão arterial, doenças do tracto gastrointestinal, restenose, asma, doença obstrutiva das vias respiratórias, hiperplasia prostática, disfunção eréctil, priapismo, dor inflamatória, dor neuropática, dor de cancro, dor aguda ou dor crónica; asma alérgica, síndrome do intestino irritável, esfíncter esofágico inferior hipertónico, distúrbios de motilidade, hiperplasia prostática benigna, depressão, ansiedade, transtorno de hiperactividade com défice de atenção, obesidade, distúrbios do sono, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tumores carcinóides, teratocarcinoma, acromegalia, um distúrbio do CNS ou distúrbios vasculares, por exemplo, angina, enxaqueca, hipertensão pulmonar e hipertensão arterial sistémica.

Um outro aspecto da invenção, proporciona um composto da seguinte Fórmula IV:

em que

Ri e R2 são independentemente hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo inferior, alquilo (Ci_6) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N(R7)2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo, R7-haloalcoxi, ou

Ri e R2, em conjunto com os seus carbonos ligados formam um cicloalquilo (C4-C7) ou um anel ciclo-heteroalquilo (C4-C7) substituídos ou não substituídos, - em que um heteroátomo no anel ciclo-heteroalquilo-(C4-C7) compreende pelo menos um entre 0, N e S, e - em que o cicloalquilo (C4-C7) ou anel ciclo-heteroalquilo (C4-C7) substituídos compreendem pelo menos um 12 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ substituinte seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo (Ci_6) , alquilo (Ci_6) substituído, cicloalquilo (Ci_6) ou ciclo-heteroarilo (Ci_6) substituídos ou não substituídos, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, r7, coor7, conhr7, CON(R7)2, or7, NHR7, N(R7)2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo e R7-haloalcoxi; R3 é independentemente H, halogéneo, CN, NH2, alquilo inferior, R7, 0R7, NHR7, N(R7)2, ou arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos; R4 é H, R7, ou arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos; Q é escolhido entre

em que R8 é hidrogénio, halogéneo ou alquilo (Ci-e) e * indica os pontos de fixação, R5 e R6 são seleccionados independentemente de hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo (Ci_6) , alquilo (Ci-5) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N (R7)2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo e R7-haloalcoxi; ou R5 e R6, em conjunto com seus carbonos ligados formam um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros insaturado substituído ou não substituído, ou formam anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 membros saturado substituído ou não substituído, em que o anel carbocíclico pode ser um anel heterocarbocíclico compreendendo pelo menos um heteroátomo escolhido entre 0, N, S, em que o anel substituído compreende pelo menos um hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo (Ci-C6) , 13 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ alquilo(Ci-C6) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N (R7) 2/ R7-alcoxi, R7-haloalquilo ou R7-haloalcoxi, em que R7 é alquilo (Ci-C6) substituído ou não substituído, ou um cicloalquilo (C3-C6) ou ciclo-heteroalquilo (C3-C6) , e n é 2, 3, 4 ou 5, em que um grupo arilo ou heteroarilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo composto de halogéneo, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, nitro e trifluorometilo; e em que um alquilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo composto por alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcinilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halogéneo, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro, sulfidrilo, sulfonamido e trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de falha cardíaca congestiva (FCC), insuficiência cardíaca, restenose, asma, doença obstrutiva das vias respiratórias, hiperplasia prostática, priapismo, disfunção eréctil, dor inflamatória, dor neuropática, dor de cancro, dor aguda ou dor crónica, síndrome do intestino irritável, esfíncter esofágico inferior hipertónico, distúrbios de motilidade, hiperplasia prostática benigna, transtorno de hiperactividade com défice de atenção, obesidade, tumores carcinóides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia ou acromegalia.

Um outro aspecto da invenção proporciona um composto da seguinte fórmula: 14 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

em que X é halogéneo; R3 é hidrogénio, halogéneo, ciano ou tri-halometilo; e n é 1 ou 2, na condição de que quando n é 1, R3 não é hidrogénio, e quando n é 2, nenhum dos grupos R3 é hidrogénio; ou um seu sal e/ou éster f armaceut icamente aceitável, para utilização no tratamento falha cardíaca congestiva (FCC), insuficiência cardíaca, restenose, asma, doença obstrutiva das vias respiratórias, hiperplasia prostática, priapismo, disfunção eréctil, dor inflamatória, dor neuropática, dor de cancro, dor aguda ou dor crónica, síndrome do intestino irritável, esfíncter esofágico inferior hipertónico, distúrbios de motilidade, hiperplasia prostática benigna, transtorno de hiperactividade com défice de atenção, obesidade, tumores carcinóides, teratocarcinoma, hiper-prolactinemia ou acromegalia.

Como referido anteriormente, os compostos da invenção podem ter actividade antagonística nos receptores 5-ΗΤ2βλ que irá neutralizar o mecanismo de retroalimentação negativa induzido pela inibição da recaptação de serotonina; prevê-se assim que isto irá melhorar o efeito da actividade inibidora da recaptação de serotonina dos compostos da invenção.

Descrição detalhada da invenção

As características e outros pormenores da invenção serão agora descritos mais concretamente com referência aos 15 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ desenhos que vêm junto e como indicado nas reivindicações. Será reconhecido que determinadas concretizações descritas aqui são dadas a titulo de ilustração e não como limitações da invenção. As principais características desta invenção podem ser utilizadas em várias concretizações sem se afastar do âmbito de aplicação da invenção. Todas as partes e percentagens estão em peso a menos que especificado de outra forma.

Definições

Por razões de conveniência, certos termos utilizados no pedido, exemplos e reivindicações anexadas são definidas aqui. "Modulador dos receptores 5-HT" ou "modulador de 5-HT" inclui compostos que exercem um efeito nos receptores 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 ou 5-HT7, incluindo os subtipos de cada tipo de receptor, como 5-HTiA, b, c, d, e ou f; 5-HT2a, b ou c; e 5-HT5a ou b- Os moduladores de 5-HT podem ser agonistas, agonistas parciais ou antagonistas. "Tratamento" inclui qualquer efeito, por exemplo, mitigação, redução, modulação ou eliminação, que resulte numa melhoria da afecção, doença, distúrbio, etc. "Alquilo" inclui grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquilo de cadeia linear (por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo), grupos alquilo de cadeia ramificada (por exemplo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, isoamilo), grupos cicloalquilo, por exemplo, aliciclicos (por exemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo), grupos cicloalquilo substituídos com grupos alquilo e grupos alquilo substituídos com grupos cicloalquilo. "Alquilo" inclui ainda grupos alquilo que possuem átomos de oxigénio, azoto, enxofre ou fósforo no lugar de um ou mais átomos de carbono da cadeia principal do hidrocarboneto. Em certas concretizações, um alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada tem seis ou menos átomos de carbono na sua cadeia principal (por exemplo, C1-C6 para a cadeia linear, C3-C6 para a cadeia ramificada) e de 16 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ preferência, quatro ou menos. Da mesma forma, os grupos cicloalquilo preferidos têm três a oito átomos de carbono na sua estrutura de anel e, mais preferencialmente, têm cinco ou seis carbonos na estrutura de anel. "Ci-C6" inclui grupos alquilo contendo um a seis átomos de carbono. 0 termo "alquilo" também inclui "grupos alquilo não substituídos" e "grupos alquilo substituídos", o último dos quais refere-se a fracções alquilo com substituintes no lugar de um hidrogénio num ou mais carbonos da cadeia principal do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alcenilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo e ureido), amidino, imino, azido, carboxilato, ciano, halógeneos, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalcoxilo, acetamida, alquilacetamida, cicloalquilacetamida, amina, cicloamina, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfidrilo, sulfonamido, trifluorometilo, alquilarilo ou uma fracção aromática ou heteroaromática, ou qualquer outro substituinte ou seu equivalente aqui revelado. Os grupos cicloalquilo podem ser ainda mais substituídos, por exemplo, com os substituintes aqui descritos ou seus equivalentes conhecidos na arte. Um grupo "alquilarilo" ou "aralquilo" é um alquilo substituído com um arilo (por exemplo, fenilmetilo (benzilo)). "Alquilo" inclui também as cadeias laterais dos aminoácidos naturais e sintéticos.

Uma fracção "substituída" não limita o tipo de substituinte. Como aqui empregue, um substituinte inclui qualquer uma ou mais das fracções químicas aqui divulgadas, ou qualquer equivalente conhecido na arte. "Arilo" inclui grupos com aromaticidade, incluindo grupos aromáticos "não conjugados", ou de anel único, de 5 e 17 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 6 membros, que podem incluir desde zero a quatro heteroátomos, bem como sistemas "conjugados" ou multiciclicos, com pelo menos um anel aromático. Exemplos de grupos arilo incluem benzeno, fenilo, benzoxazol, benzotiazol, benzo[d] [1,3]dioxol, naftilo, quinolinilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, piridinilo, pirazina, piridazina e pirimidina e assim por diante. Além disso, o termo "arilo" inclui grupos arilo multiciclicos, por exemplo, triciclicos, biciclicos, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naptridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina ou indolizina. Estes grupos arilo com heteroátomos na estrutura de anel também podem ser designados "grupos arilo heterociclos", "heterociclos", "heteroarilos" ou "heteroaromáticos". 0 anel aromático pode ser substituído em uma ou mais das posições de anel, com substituintes conforme descritos atrás, por exemplo, halogéneo, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alcenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo e ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, ou uma fracção aromática ou heteroaromática, ou outro substituinte aqui divulgado, ou seu equivalente. Os grupos arilo também podem ser fundidos ou ligados em ponte com anéis alicíclicos ou heterocíclicos não aromáticos, a fim de formar um sistema multicíclico (por exemplo, tetralina, metilenodioxifenilo). "Alcenilo" inclui grupos alifáticos insaturados, semelhantes em comprimento e eventual substituição aos grupos alquilo descritos atrás, mas que contêm pelo menos uma dupla 18 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ ligação. Por exemplo, o termo "alcenilo" inclui grupos alcenilo de cadeia linear (por exemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo), grupos alcenilo de cadeia ramificada, grupos cicloalcenilo, por exemplo, aliciclicos (por exemplo, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, ciclo-octenilo), grupos cicloalcenilo substituídos com grupos alquilo ou alcenilo e grupos alcenilo substituídos com grupos cicloalquilo ou cicloalcenilo. 0 termo "alcenilo" inclui ainda grupos alcenilo com átomos de oxigénio, azoto, enxofre ou fósforo no lugar de um ou mais carbonos da cadeia principal do hidrocarboneto. Em certas concretizações, um grupo alcenilo de cadeia linear ou cadeia ramificada tem seis ou menos átomos de carbono na sua cadeia principal (por exemplo, C2-C6 para a cadeia linear, C3-C6 para a cadeia ramificada). Da mesma forma, os grupos cicloalcenilo podem ter três a oito átomos de carbono na sua estrutura de anel, e mais de preferência cinco ou seis carbonos na estrutura de anel. 0 termo "C2-C6" inclui grupos alcenilo com dois a seis átomos de carbono. 0 termo "alcenilo" também inclui "grupos alcenilo não substituídos" e "grupos alcenilo substituídos", em que o último se refere a fracções alcenilo com substituintes no lugar de um hidrogénio ou de um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquilo, grupos alcinilo, halogéneos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo e ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, ou uma fracção aromática ou heteroaromática. 19 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ "Alcinilo" inclui grupos de hidrocarbonetos alifáticos insaturados semelhantes no comprimento e na eventual substituição aos alquilos descrito atrás, mas que contenham pelo menos uma ligação tripla. Por exemplo, "alcinilo" inclui grupos alcinilo de cadeia linear (por exemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo), grupos alcinilo de cadeia ramificada e grupos alcinilo substituídos com grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo. 0 termo "alcinilo" inclui ainda grupos alcinilo com átomos de oxigénio, azoto, enxofre ou fósforo no lugar de um ou mais carbonos na cadeia principal do hidrocarboneto. Em certas concretizações, um grupo alcinilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada tem seis ou menos átomos de carbono na sua cadeia principal (por exemplo, C2-C6 para a cadeia linear, C3-C6 para a cadeia ramificada). 0 termo "C2-C6" inclui grupos alcinilo com dois a seis átomos de carbono. 0 termo "alcinilo" também inclui "alcinilos não substituídos" e "alcinilos substituídos", em que o último se refere a fracções alcinilo com substituintes no lugar de um hidrogénio ou de um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquilo, grupos alcinilo, halogéneos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo e ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, heterociclilo, alquilarilo, ou uma fracção aromática ou heteroaromática. A menos que o número de carbonos seja especificado, "alquilo inferior" inclui um grupo alquilo, conforme atrás definido, mas com um a dez, de preferência, com um a seis, átomos de carbono na estrutura da sua cadeia principal. 20 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ "Alcenilo inferior" e "alcinilo inferior" têm comprimentos de cadeia de, por exemplo, 2 a 5 átomos de carbono. "Acilo" inclui compostos e fracções que contêm um radical acilo (CH3CO-) ou um grupo carbonilo. "Acilo substituído" inclui grupos acilo em que um ou mais dos átomos de hidrogénio são alquilo, grupos alquilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, substituídos com, por exemplo, grupos alcinilo, halogéneos, hidroxilo, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, fosfinato, arilamino, (incluindo alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo e ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo ou uma fracção aromática ou heteroaromática. "Acilamino" inclui grupos em que uma fracção acilo está ligada a um grupo amino. 0 termo inclui, por exemplo, os grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo e ureido. "Aroílo" inclui compostos e grupos com uma fracção arilo ou heteroaromática ligada a um grupo carbonilo. Exemplos de grupos aroílo incluem fenilcarboxi, naftilcarboxi, etc. "Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" e "tioalcoxi-alquilo" compreendem grupos alquilo, como descrito atrás, que incluem ainda átomos de oxigénio, azoto ou enxofre no lugar de um ou mais átomos de carbono na cadeia principal de hidrocarboneto, por exemplo, átomos de oxigénio, azoto ou enxofre. 0 termo "alcoxi" inclui grupos alquilo, alcenilo e alcinilo, substituídos e não substituídos, ligados covalentemente a um átomo de oxigénio. Exemplos de grupos alcoxi são os grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, 21 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ butoxi e pentoxi. Exemplos de grupos alcoxi substituídos incluem grupos alcoxi halogenados. Os grupos alcoxi podem ser substituídos com grupos como alcenilo, alcinilo, halogéneo, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo e ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo ou uma fracção aromática ou heteroaromática. Exemplos de grupos alcoxi substituídos com halogéneo incluem, mas não lhes estando limitados, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi e triclorometoxi.

Os termos "heterociclilo" ou "grupo heterocíclico" incluem estruturas de anel fechado, por exemplo, de 3 a 10, ou de 4 a 7 átomos de anel, que incluem um ou mais heteroátomos. Os grupos heterociclilo podem ser saturados ou insaturados e incluem pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina, piperizina, morfolina, lactonas, lactamas, como azetidinonas e pirrolidinonas, sultamas, sultonas e assim por diante. O anel heterocíclico pode ser substituído em uma ou mais posições, com os substituintes atrás descritos, por exemplo, halogéneo, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo e ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo ou uma fracção aromática ou heteroaromática. 22 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ Ο termo "tiocarbonilo" ou "tiocarboxi" inclui compostos e fracções que contêm um carbono ligado por uma dupla ligação de um átomo de enxofre. 0 termo "éter" inclui compostos ou fracções que contêm um oxigénio ligado a dois átomos de carbono diferentes ou heteroátomos. Por exemplo, o termo inclui "alcoxialquilo" que se refere a um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo ligado covalentemente a um átomo de oxigénio, que por sua vez está ligado covalentemente a outro grupo alquilo. 0 termo "éster" inclui compostos e fracções que contêm um carbono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigénio que está ligado ao carbono de um grupo carbonilo. 0 termo "éster" inclui grupos alcoxicarboxi como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc. Os grupos alquilo, alcenilo ou alcinilo são como atrás definidos. 0 termo "tioéter" inclui compostos e fracções que contêm um átomo de enxofre ligado a dois carbonos diferentes ou heteroátomos. Exemplos de tioéteres incluem, mas não lhes estando limitados, os grupos alquiltioalquilo, alquiltioalcenilo e alquiltioalcinilo. 0 termo "grupos alquiltioalquilo" inclui compostos com um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo ligado a um átomo de enxofre, que por sua vez está ligado a um grupo alquilo. Da mesma forma, os termos "alquiltioalcenilo" e "alquiltioalcinilo" referem-se a compostos ou fracções em que um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo está ligado a um átomo de enxofre, que por sua vez está ligado covalentemente a um grupo alcinilo. 0 termo "hidroxi" ou "hidroxilo" inclui grupos com um -OH ou -0“. 0 termo "halogéneo" inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. 0 termo "peralogenado" refere-se geralmente a um grupo onde todos os hidrogénios estão substituídos com átomos de halogéneo. "Policiclilo" ou "radical policíclico" refere-se a dois ou mais anéis cíclicos (por exemplo, cicloalquilo, 23 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ cicloalcenilo, cicloalcinilo, arilo e/ou heterociclilo), nos quais dois ou mais carbonos são comuns aos dois anéis adjacentes. Os anéis que estão unidos por átomos não adjacentes são denominados anéis "em ponte". Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído com os substituintes atrás descritos, por exemplo, halogéneo, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo e ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo ou uma fracção aromática ou heteroaromática. "Heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento diferente de carbono ou de hidrogénio. Exemplos de heteroátomos incluem azoto, oxigénio, enxofre e fósforo.

Note-se que a estrutura de alguns dos compostos da invenção inclui átomos de carbono assimétricos. Assim, é subentendido que os isómeros decorrentes de tal assimetria (por exemplo, todos os enantiómeros e diastereómeros) estão incluídos no âmbito da invenção, salvo indicação em contrário. Tais isómeros podem ser obtidos numa forma substancialmente pura, por meio de técnicas clássicas de separação e por síntese estereoquimicamente controlada. Além disso, as estruturas, outros compostos e fracções considerados neste pedido também incluem todos os seus tautómeros. Os alcenos podem incluir qualquer geometria E ou Z, se for caso disso.

Terapia de combinação (ou "co-terapia") inclui a administração de um modulador de 5-HT da invenção e pelo menos um segundo agente como parte de um regime de tratamento específico destinado a causar um efeito benéfico resultante da co-acção destes agentes terapêuticos. 0 efeito benéfico da 24 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ combinação inclui, mas não lhe estando limitado, a co-acção farmacocinética ou farmacodinâmica que resulta da combinação de agentes terapêuticos. A administração destes agentes terapêuticos em associação é geralmente realizada durante um período de tempo definido (normalmente minutos, horas, dias ou semanas, dependendo da combinação seleccionada). A "terapia de combinação" pode ser, mas geralmente não é, destinada a abranger a administração de dois ou mais destes agentes terapêuticos como parte de regimes separados de monoterapia que, por acaso e arbitrariamente, resultam nas combinações da presente invenção. A "terapia de combinação" destina-se a abranger a administração destes agentes terapêuticos de forma sequencial, ou seja, em que cada agente terapêutico é administrado numa altura diferente, bem como a administração destes agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma forma praticamente simultânea. A administração praticamente simultânea pode ser feita, por exemplo, pela administração ao indivíduo de uma única cápsula tendo uma relação fixa de cada agente terapêutico, ou em várias cápsulas individuais para cada um dos agentes terapêuticos. A administração praticamente simultânea ou sequencial de cada agente terapêutico pode ser efectuada por quaisquer vias apropriadas, incluindo, mas não lhes estando limitadas, as vias oral, intravenosa, intramuscular e absorção directa através dos tecidos da membrana mucosa. Os agentes terapêuticos podem ser administrados pela mesma ou diferentes vias. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação seleccionada pode ser administrado por injecção intravenosa, enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados por via oral. Em alternativa, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por via oral ou por injecção intravenosa. A sequência em que os agentes terapêuticos são administrados não é estritamente importante. A "terapia de combinação" pode igualmente compreender a administração dos agentes terapêuticos conforme atrás descrito, em combinação adicional com outros princípios biologicamente activos e terapias de não fármacos (por exemplo, cirurgia ou radioterapia.) Sempre que a terapia de combinação compreende ainda um tratamento com não fármacos, o tratamento com não fármacos pode ser realizado em qualquer altura adequada, desde que o efeito benéfico resultante da 25 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ co-acção da combinação dos agentes terapêuticos e do tratamento com não fármacos seja alcançado. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico é ainda alcançado quando o tratamento com não fármacos é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou mesmo semanas.

Uma terapia de combinação adequada inclui o tratamento de hipertensão arterial pulmonar (HAP) pela administração de um ou mais compostos da invenção, por exemplo, compostos da Fórmula III, com outros vasodilatadores, como a prostaciclina epoprostenol (FLOLAN); bosentan (TRACLEER®) ; dinitrato de isosorbida (DILATRATO-SR, ISO-BID, ISONATE, ISORBID, ISORDIL, ISOTRATE, SORBITRATE); mononitrato de isorbida (IMDUR); hidralazina (APRESOLINE); treprostinil (REMODULIN); inibidores da fosfodiesterase do tipo 5 (PDE5) como sildenafil; e bloqueadores dos canais de cálcio, nos regimes de administração adequados.

Um "grupo aniónico", como aqui empregue, refere-se a um grupo que está carregado negativamente ao pH fisiológico. Os grupos aniónicos preferidos incluem carboxilato, sulfato, sulfonato, sulfinato, sulfamato, tetrazolilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ou fosforotiotato ou os seus equivalentes funcionais. Os "equivalentes funcionais" dos grupos aniónicos destinam-se a incluir bioisoésteres, por exemplo, os bioisoésteres de um grupo carboxilato. Os bioisoestéres englobam tanto os equivalentes bioisoestéricos clássicos como os equivalentes bioisoestéricos não clássicos. Na arte, são conhecidos bioisoésteres clássicos e não clássicos (ver, por exemplo, Silverman, R.B. "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Inc: San Diego, Califórnia, 1992, pp. 19-23). Um grupo aniónico especialmente preferido é um carboxilato. 0 termo "grupo heterocíclico" destina-se a incluir estruturas de anel fechado, em que um ou mais dos átomos no anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, azoto, ou oxigénio ou enxofre. Os grupos heterociclicos podem ser saturados ou insaturados e os grupos heterociclicos, tais como pirrol e furano, podem ter carácter aromático. Estes incluem estruturas de anéis fundidos, como a quinolina e 26 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ isoquinolina. Outros exemplos de grupos heterocíclicos incluem piridina e purina. Os grupos heterocíclicos também podem ser substituídos em um ou mais átomos constituintes com, por exemplo, um halogéneo, um alquilo inferior, um alcenilo inferior, um alcoxi inferior, um alquiltio inferior, um alquilamino inferior, um alquilcarboxilo inferior, um nitro, um hidroxilo, -CF3, -CN ou semelhantes. A presente invenção refere-se a novos compostos que são moduladores de 5-HT, por exemplo, antagonistas e/ou ISRSs, que podem ser usados para tratar, prevenir ou curar doenças relacionadas com a 5-HT. Em especial, constatou-se que certos compostos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina são eficazes moduladores do receptor 5-HT e/ou ISRSs.

Os compostos da invenção podem também ser antagonistas do receptor 5-HT, por exemplo, antagonistas dos receptores 5-HT2, incluindo os receptores 5-HT2a/-b ou c e desejavelmente antagonistas do receptor 5-HT2B.

Está incluída na invenção a utilização dos compostos aqui divulgados no fabrico de um medicamento para tratamento de uma afecção que pode ser aliviada por tratamento com um antagonista de 5-ΗΤ2β· Numa concretização, a afecção é seleccionada entre hipertensão arterial pulmonar, enxaqueca, hipertensão arterial, doenças do tracto gastrointestinal, restenose, asma, doença obstrutiva das vias respiratórias, hiperplasia prostática e priapismo. Numa concretização relacionada, a afecção compreende dor inflamatória, dor neuropática, dor do cancro, dor aguda ou dor crónica. Numa variante de uma concretização, a afecção compreende asma alérgica, síndrome do intestino irritável, esfíncter esofágico inferior hipertónico, distúrbios de motilidade ou hiperplasia benigna da próstata. Numa outra concretização, a afecção compreende depressão, ansiedade, transtorno de hiperactividade com défice de atenção, obesidade, distúrbios do sono, doença de Alzheimer ou doença de Parkinson.

Em várias concretizações, o composto é um antagonista do receptor 5-HT e pode ser um antagonista do receptor 5-HT2, incluindo por exemplo um antagonista do receptor 5-HT2 a, b ou c· Um composto preferido é um antagonista do receptor 5-HT2b· 27 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de hipoxia, hipertensão arterial pulmonar (HAP) e outras síndromes de HAP induzida por hipoxia causadas pela doença pulmonar obstrutiva crónica, mal de montanha e doença das válvulas cardíacas. (Outras afecções incluem falha cardíaca congestiva (FCC), doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), esclerodermia, cardiopatia valvular, cor pulmonale, estados pulmonares hipóxicos crónicos, anemia falciforme, hipertensão portal, doença da altitude, anomalias congénitas do coração e síndrome da angústia respiratória). Vários estudos têm sugerido um papel da 5-HT na etiologia de HAP. Além disso, os níveis circulantes de 5-HT estão aumentados (10-30 vezes) tanto na HAP primária como na HAP associada à ingestão de anorexígenos. Recentemente, foi demonstrado que a 5-HT não só é um potente vasoconstritor pulmonar, como também um factor de amplificação do crescimento, que possivelmente desempenha um papel crucial na proliferação das células do músculo liso vascular pulmonar. Foi demonstrado que células isoladas do músculo liso e células endoteliais das artérias pulmonares expressam o RNAm de vários receptores 5-HT. Assim, através da activação dos seus receptores cognatos, a 5-HT tem um efeito duplo nos leitos vasculares pulmonares, contribuindo para a vasoconstrição e para a remodelação vascular associadas à HAP .

Os receptores 5-HT2B que se encontram nas artérias pulmonares de ratos e seres humanos estão sobre-expressos em pacientes com HAP. Além disso, os metabolitos de anorexígenos como o Redux ou o Fen-Fen têm sido associados a um risco aumentado de HAP primária e são potentes agonistas do receptor 5-HT2B. Num recente estudo pivô, que utilizou o modelo de hipertensão pulmonar em ratos hipóxicos crónicos, Lanuai e os seus colegas (2002) mostraram que os antagonistas de 5-HT2b podem prevenir a hipertrofia arterial na HAP induzida por hipoxia em ratos, através do bloqueio da proliferação de células musculares lisas. Ratos com os receptores 5-HT2B geneticamente inactivos não exibiram o aumento hipoxia-dependente na hipertensão arterial pulmonar e na remodelação pulmonar que se observou em ratos selvagens. Além disso, Teoh et ai. (2005) revelaram recentemente que a expressão da proteína dos receptores 5-HT2B estava aumentada 28 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ em artérias retiradas de ratos expostos a doenças hipóxicas durante 16 a 48 horas, sugerindo que os receptores 5-HT2B desempenham um papel crucial na HAP induzida por hipoxia. Em geral, estes resultados sugerem que os antagonistas de 5-HT2b têm o potencial para induzir vasodilatação pulmonar selectiva e sustentada em pacientes com hipertensão pulmonar primária ou hipóxica, sem ter um efeito marcado na pressão arterial sistémica e, portanto, proporcionam tratamento agudo e crónico para a HAP.

Os novos compostos da invenção, tais como os da Fórmula III, são muito selectivos. Por exemplo, o 5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo ("Composto A") é um antagonista muito selectivo e potente (Ki=l,8 nM) do receptor 5-HT2B, com uma afinidade pelo receptor 500 vezes superior à afinidade por todos os outros subtipos do receptor 5-HT, excepto o receptor 5-HTia (Kí=100 nM) . Este composto não exibiu quase nenhuma afinidade (Κι>1 μΜ) pelos mais de 51 receptores testados, inclusive os RAPG, os canais de iões e as tirosina-cinases dos receptores; está activo no receptor D4.4 da dopamina (Ki=5,4 nM) e exibe actividade moderada em relação aos receptores D3 da dopamina (Ki -310 nM) . No entanto, o bloqueio dos receptores D3 e D4 da dopamina não está associado a efeitos colaterais extrapiramidais. O Composto A aparenta ser um antagonista fraco do receptor D2 da dopamina (Cl5o=0,67 μΜ) e não exibiu qualquer actividade em relação aos receptores Dl e D5 da dopamina (Kj_>5 μΜ) . O Composto A exibiu ligação moderada aos receptores ol e o2 (K1=100 nM e 110 nM, respectivamente). No entanto, em ensaios funcionais, o composto demonstrou uma actividade agonista muito fraca em relação aos receptores σ (EC50%10 μΜ) .

Em ensaios de funcionalidade in vitro, o composto A inibe de forma potente a formação de fosfato de inositol induzida pela 5-HT, com uma CIso = 0,79 nM, sem afectar os níveis basais de inositol (indicando que o composto não possui qualquer actividade agonista inversa) . No ensaio com fundus do estômago de rato, o composto inibiu a resposta contráctil induzida por 5-HT com uma CI50 calculada de -27 nM. Numa série de estudos in vitro concebidos para testar o efeito do composto A na muscularização vascular induzida por 29 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 5-ΗΤ, ο composto inibiu a activação (CI50«12nM) induzida por 5-HT da cinase de proteínas activadas por agentes mitogénicos (MAPK) e reduziu acentuadamente a incorporação da timidina (CIso^únM) nas células do ovário de hamster chinês (CHO) que expressavam o receptor humano 5-HT2b· Estes estudos confirmam que os inibidores do receptor 5-HT2B têm o potencial para bloquear a actividade mitogénica mediada pela 5-HT através deste receptor e, portanto, indicam que compostos da invenção podem ser eficazes inibidores da remodelação pulmonar vascular mediada pelos receptores 5-HT2B. 0 Composto A foi também capaz de inibir as contracções induzidas pela 5-HT em anéis endoteliais de artéria pulmonar desprovidos de endotélio, de ratos normóxicos e hipóxicos, com CI50S de aproximadamente 5 nM e uma inibição máxima de 60 a 7 0% da contracção induzida por 5-HT. O efeito vasodilatador do composto A foi confirmado pela medição da pressão sistólica ventricular direita (PSVD) no modelo de hipertensão pulmonar em ratos hipóxicos crónicos após a administração de PRX-08066 (50 mg/kg i.p.). A administração do composto (60 minutos antes da medição) produziu uma diminuição brusca da PSVD (dose humana equivalente de «4-5 mg/kg ou 300 mg), semelhante à obtida após a administração do antagonista do receptor 5-HT2B RS-127445 (Roche/Sintex; 20 mg/kg i.p.). O composto também exibiu uma inibição de 41,87% para o canal hERG a 1 μΜ (CI50 estimado de 1,4 μΜ) , que compara favoravelmente com outros agentes serotonérgicos (por exemplo, as CIsos para hERG de ondansetron, citalopram, fluoxetina são de 0,81 μΜ (Kurishev et ai. 2000), 3, 97 μΜ e 1,50 μΜ (Witchel et ai. 2002), respectivamente.

Em conjunto, estes resultados sugerem que os compostos da invenção, como os da Fórmula III, podem ser utilizados para tratar pacientes com HAP, com um rápido efeito na tolerância de exercício (qualidade de vida) devido à sua acção vasodilatadora directa e selectiva nas células do músculo liso pulmonar (PSMC), e como um agente modificador de doença pela inibição do progresso da doença devido ao bloqueio do efeito mitogénico prejudicial mediado pela 5-HT nas células do músculo liso arterial pulmonar. A falha cardíaca congestiva (FCC) é uma área importante de necessidade médica. A insuficiência cardíaca é normalmente 30 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ uma condição crónica, que está muitas vezes associada à remodelação do coração, levando ao alargamento do miocárdio (hipertrofia). Estas alterações inadequadas conduzem ao aumento de morbilidade e de mortalidade e, por isso, há necessidade de novos tratamentos nesta área. A remodelação cardíaca (hipertrofia ventricular e dilatação) é um prelúdio à insuficiência cardíaca e uma característica de insuficiência cardíaca estabelecida. A remodelação do miocárdio está associada ao crescimento de miócitos, desregulação da função miocítica e apoptose miocítica. A hipertrofia patológica é frequentemente mediada pela sobre-expressão dos mediadores sistémicos e/ou locais, tais como a angiotensina II e a endotelina. Estes mediadores activam os receptores acoplados à proteína Gq, que alegadamente desempenham um papel importante na resposta hipertrófica cardíaca. Tem-se constatado que a activação sustentada ou excessiva da via de sinalização mediada pela proteína Gq resulta em hipertrofia e apoptose miocíticas.

Estudos por Nebigil et al. constataram o papel do receptor 5-HT2b no desenvolvimento cardíaco. A desactivação do gene leva à morte embrionária e neonatal causada por defeitos cardíacos. Os recém-nascidos sobreviventes exibiam uma hipoplasia ventricular grave causada pela deficiente capacidade proliferativa dos miócitos e os ratos adultos exibiam consistentemente desorganização estrutural dos miócitos e dilatação ventricular. A remoção dos receptores acoplados à proteína Gq em ratos leva a cardiomiopatia com disfunção ventricular esquerda, dilatação e uma estrutura de tecido anormal, consistente com a de cardiomiopatia dilatada, mas nenhuns sinais morfológicos de hipertrofia ou de expressão de genes relacionada com hipertrofia foram encontrados. Constatou-se que a sobre-expressão do receptor 5-HT2b no coração de ratos pode conduzir a hipertrofia cardíaca, acompanhada de proliferação mitocondrial e actividade enzimática. Crê-se que a sobre-expressão dos receptores acoplados à proteína Gq, incluindo os receptores 5-HT2b ou as suas moléculas de sinalização GQ, fosfolipase C, ou p39 MAPK, pode desencadear uma resposta hipertrófica (opcionalmente incluindo hipertrofia extensa) conducente a hipertrofia cardíaca. Um estudo por Rotman et al. sugere que a activação dos receptores 5-HT2B pode produzir cardiopatia 31 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ valvular, mas os compostos serotonérgicos que não são específicos para o receptor 5-HT2b não são susceptíveis de produzir cardiopatia valvular. A miotonia é induzida por qualquer um de vários factores ou uma combinação dos mesmos, por exemplo, síndromes cérvico-omo-braquiais acompanhadas por rigidez ou dor no pescoço, ombro, braço, músculos esqueléticos lombares e dorsais devido a postura anormal, fadiga, alterações no esqueleto com o envelhecimento, etc., periartrite do ombro associada a inflamação dos tecidos que constituem a articulação do ombro causada por alterações na articulação do ombro devido a trauma, e similar, e paralisia espástica em que o tónus muscular acelerado dos membros dificulta os movimentos voluntários. Em concreto, a paralisia espástica é uma doença associada ao tónus muscular dos membros, rigidez, dificuldade em andar, etc. e, portanto, restringe seriamente vida diária. Estas doenças têm sido tratadas com relaxantes musculares centrais ou periféricos, por exemplo, relaxantes musculares centrais, como Tolperisone na forma de cloridrato, Baclofeno, Tizanidina na forma de cloridrato, Clorzoxazone e Diazepam; e relaxantes musculares periféricos tais como cloreto de suxametónio, brometo de pancurónio e dantroleno sódico.

Os relaxantes musculares centrais actuam selectivamente no sistema nervoso central, a fim de relaxar os músculos. Por conseguinte, prevê-se que esta acção no centro superior exiba um efeito relaxante muscular mais potente. No entanto, isto tem vários efeitos secundários, incluindo sintomas extrapiramidais e manifestações neurológicas, tais como sonolência, indolência e atonia. Acredita-se que os compostos da invenção, por exemplo, os da Fórmula III, podem ser utilizados como um relaxante muscular e podem evitar os problemas atrás mencionados.

Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I, que é eficaz para o tratamento de estados associados com distúrbios vasculares, por exemplo, angina, enxaqueca, hipertensão pulmonar e hipertensão arterial sistémica. 32 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Um outro aspecto da invenção é um método de tratamento de doenças associadas com distúrbios vasculares, por exemplo, angina, enxaqueca, hipertensão pulmonar e hipertensão arterial sistémica.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de uma grande variedade de estados clínicos que se caracterizam pelo excesso ou pela falta de serotonina, por exemplo, hipofunção ou hiperfunção serotonérgicas. Estes estados incluem esquizofrenia e outros transtornos psicóticos, por exemplo, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafectivo, distúrbio delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico compartilhado e transtornos psicóticos com delírios ou alucinações; distúrbios gastrointestinais, como a doença de Crohn, distúrbios alimentares, neuralgia e transtornos de dependência; transtornos obsessivos compulsivos, distúrbios de pânico, disfunções sexuais causadas pelo sistema nervoso central, distúrbios do sono e de absorção dos alimentos, alcoolismo, dor, défices de memória, depressão unipolar, distimia, depressão bipolar, depressão resistente a tratamento, depressão em doentes com patologia médica, distúrbio do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios alimentares, fobia social, transtorno disfórico pré-menstrual, transtornos do humor, tais como depressão ou transtornos especialmente depressivos, por exemplo, distúrbios depressivos major recorrentes ou de episódios únicos e distúrbios distímicos, ou transtornos bipolares, por exemplo, transtorno bipolar I, transtorno bipolar II e transtorno ciclotímico, transtornos de ansiedade, como o transtorno do pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem histórico de transtorno do pânico, fobias específicas, por exemplo, fobias a animais específicos, fobias sociais, distúrbios de stress, incluindo o transtorno do stress pós-traumático e transtorno do stress agudo e distúrbios de ansiedade generalizada; delírio, demência e transtornos amnésticos e outros transtornos cognitivos ou neurodegenerativos, tais como a doença de Alzheimer, demência senil, demência do tipo Alzheimer, demência vascular e outras demências, por exemplo, devido à doença de HIV, traumatismo craniano, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, ou devido a várias 33 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ etiologias; a doença de Parkinson e outros distúrbios nos movimentos extrapiramidais, como distúrbios de movimento induzidos por medicamentos, por exemplo, parkinsonismo induzido por neurolépticos, sindrome maligna dos neurolépticos, distonia aguda induzida por neurolépticos, acatisia aguda induzida por neurolépticos, discinesia tardia induzida por neurolépticos, tremor postural induzido por medicamentação; distúrbios associados a substâncias resultantes do uso do álcool, anfetaminas (ou substâncias do tipo anfetamina), cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inalantes e propulsores de aerossóis, nicotina, opióides, derivados de fenilglicidina, sedativos, hipnóticos e ansiolíticos, em que os distúrbios associados a substâncias incluem dependência e abuso, intoxicação, abstinência, delírio de intoxicação, delírio de abstinência, demência persistente, transtornos psicóticos, transtornos do humor, transtornos de ansiedade, disfunção sexual e distúrbios do sono; epilepsia; sindrome de Down; doenças desmielinizantes tais como MS e ALS e outros distúrbios neuropatológicos como neuropatia periférica, por exemplo, neuropatia diabética e induzida por quimioterapia, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigémeo, neuralgia segmentar ou intercostal e outras neuralgias; e distúrbios vasculares cerebrais devido a danos cardiovasculares agudos ou crónicos, como enfarte cerebral, hemorragia subaracnóide ou edema cerebral.

Os compostos da invenção podem ser utilizados no tratamento das doenças anteriores, bem como para vasodilatação, contracções do músculo liso, broncoespasmos, distúrbios cerebrais tais como distúrbios vasculares, por exemplo, distúrbios do fluxo sanguíneo causados por vasodilatação, e doenças vasoespáticas tais como angina, dor de cabeça vascular, enxaqueca e doença de Reinaud; hipertensão pulmonar e hipertensão arterial sistémica; e distúrbios neuropatológicos, incluindo a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer; modulação do sistema cardiovascular; profilaxia e controle dos efeitos das ocorrências de enfarte cerebral (apoplexia cerebral), como o acidente vascular cerebral ou a isquemia cerebral; e para o controlo de distúrbios do tracto intestinal caracterizados por distúrbios do sistema serotonérgico e também por perturbações do metabolismo de hidratos de carbono. 34 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Os compostos podem ser igualmente úteis no tratamento de uma variedade de outras afecções, incluindo afecções somáticas relacionados com o stress; distrofia simpática reflexa, tal como a sindrome do ombro/mão; distúrbios da função da bexiga como cistite, hiperrreflexia do detrusor e incontinência; e dor ou nocicepção imputável a, ou associada com, qualquer uma das doenças anteriores, especialmente a transmissão de dor na enxaqueca.

No tratamento de determinadas doenças pode ser desejável empregar os compostos da invenção em conjunto com outro agente farmacologicamente activo. Os compostos da invenção podem ser apresentados em conjunto com outro agente terapêutico, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial. Estas preparações combinadas podem estar na forma de, por exemplo, uma embalagem dupla.

Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou outro antagonista de 5-HT e/ou ISRSs, por exemplo, um antagonista de 5-HT3, como ondansetron, granisetron, tropisetron ou zatisetron. Além disso, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com um corticosteróide anti-inflamatório, tal como a dexametasona. Por outro lado, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com um agente quimioterápico, tal como um agente alquilante, um antimetabolito, um inibidor mitótico ou um antibiótico citotóxico, conforme descrito atrás. Em geral, as formas de dosagem actualmente disponíveis dos conhecidos agentes terapêuticos serão adequadas para utilização nestas combinações.

De acordo com um aspecto adicional ou alternativo, a invenção proporciona os compostos da invenção para utilização no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de distúrbios fisiológicos relacionados com excesso ou falta de serotonina, por exemplo, hipofunção ou hiperfunção serotonérgicas.

Os compostos da invenção podem ser usados em métodos de tratamento ou prevenção de distúrbios fisiológicos associados 35 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ com ο excesso ou a falta de serotonina, por exemplo, hipofunção ou hiperfunção serotonérgicas, método esse que compreende a administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou uma composição que compreende um composto da invenção.

Para tratar ou prevenir enxaqueca, os compostos da invenção podem ser utilizados em conjunto com outros agentes anti-enxaqueca, tais como ergotaminas ou agonistas de 5-HTi, nomeadamente sumatriptano ou rizatriptano. Da mesma forma, para o tratamento da hiperalgesia comportamental, os compostos da invenção podem ser usados em conjunto com um antagonista do N-metil-D-aspartato (NMDA), tal como a dizocilpina.

Será ainda reconhecido que para tratar ou prevenir a depressão e/ou ansiedade, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um agente antidepressivo ou anti-ansiedade. As classes de agentes antidepressivos adequados para utilização na invenção são: inibidores da recaptação da noradrenalina, inibidores selectivos da recaptação da serotonina, inibidores da monoamina-oxidase, inibidores reversíveis da monoamina-oxidase, inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina, antagonistas do factor de libertação da corticotropina (FLC), antagonistas dos adrenoreceptores β e antidepressivos atípicos. Outra classe de agente antidepressivos para uso na invenção é constituída pelos antidepressivos noradrenérgicos e certos antidepressivos serotonérgicos, como a mirtazapina. Entre os exemplos adequados de inibidores da recaptação da noradrenalina constam: amitripdilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, reboxetina e protriptilina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Entre os exemplos de inibidores selectivos da serotonina adequados constam: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Entre os exemplos adequados dos inibidores da monoamina-oxidase constam: isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina e selegilina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Entre os exemplos adequados dos inibidores reversíveis da monoamina-oxidase constam a moclobemida e os seus sais farmaceuticamente 36 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ aceitáveis. Entre os exemplos adequados dos inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina constam a venlafaxina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Entre os exemplos adequados de antagonistas do factor de libertação da corticotropina (FLC) constam os compostos descritos nos Pedidos Internacionais de Patentes WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 e WO 94/13677. Entre os exemplos adequados de antidepressivos atípicos constam: bupropiona, lítio, nefazoedona, sibutramina, trazodona e viloxazina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros antidepressivos para utilização invenção incluem: adinozolam, alaproclato, aminaptina, combinação amitriptilina/clordiazepóxido, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, fefuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropiona, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dasepinil, deanol, demexiptilina, dibenzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, setazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotracen, idazoxan, indalpina, indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprano, minaprina, mirtazapina, montirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozano, pinazepam, pirindol, pizotilina, ritaserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianoptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, viqualina, zimelidina e zometapina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como a erva de S. João ou Hipericum perforatum, ou seus extractos. Os agentes antidepressivos preferidos incluem os inibidores selectivos da recaptação da serotonina, em especial, a fluoxetina, a fluvoxamina, a paroxetina e a sertralina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

As classes adequadas de agentes anti-ansiedade para utilização na invenção incluem as benzodiazepinas e os agonistas ou antagonistas de 5-HTiA, especialmente os agonistas parciais de 5-HTiA e os antagonistas do factor de libertação da corticotropina (FLC). Para além das benzodiazepinas, as outras classes adequadas dos agentes 37 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ anti-ansiedade são os fármacos sedativos-hipnóticos de nonbenzodiazepina, tais como zolpidem; fármacos estabilizantes do humor, como clobazam, gabapentina, lamotrigina, loreclezol, oxcarbamazepina, estiripentol e vigabatrina; e barbitúricos. As benzodiazepinas adequadas para utilização na invenção incluem alprazolam, clordizepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorezepam, oxazepam e prazepam e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos adequados de agonistas ou antagonistas de 5-HTiA para utilização na invenção incluem, em particular, os agonistas parciais de 5-HTiA, buspirona, flesinoxano, gepirona, ipsapirona e pindolol, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outra classe de agente anti-ansiedade para utilização na invenção consiste de compostos com actividade colinérgica muscarinica. Os compostos adequados desta classe incluem antagonistas dos receptores colinérgicos muscarinicos Ml, tais como os compostos descritos nos Pedidos de Patentes Europeias n.2s 0709093, 0709094 e 0773021 e o Pedido de Patente Internacional 96 WO/12711. Outra classe de agente anti-ansiedade para utilização na invenção consiste de compostos que actuam nos canais iónicos. Os compostos adequados desta classe incluem carbamazepina, lamotrigina e valproato e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Por conseguinte, num outro aspecto da invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto de invenção e um antidepressivo ou um agente anti-ansiedade, juntamente com pelo menos um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. sao

Os agentes anti-psicóticos apropriados para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem fenotiazinas, por exemplo, clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoperazina; tioxantenos, por exemplo, clorprotixeno ou tiotixeno; dibenzazepinas heterociclicas, por exemplo, clozapina ou olanzapina; butirofenonas, por exemplo, haloperidol; difenilbutilpiperidinas, por exemplo, pimozida; e indolonas, por exemplo, molindoleno. Outros agentes anti-psicóticos incluem loxapina, sulpirida e risperidona. Será reconhecido que quando os agentes anti-psicóticos 38 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ utilizados em combinação com os compostos da invenção, podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, cloridrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, cloridrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, cloridrato de trifluoperazina, cloridrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina e cloridrato de molindona. A perfenazina, o clorprotixeno, a clozapina, a olanzapina, o haloperidol, a pimozida e a risperidona são comummente utilizados na forma de não sal.

As outras classes de agentes anti-psicóticos para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem antagonistas dos receptores da dopamina, especialmente os antagonistas dos receptores D2, D3 e D4 da dopamina e os agonistas dos receptores muscarinicos Ml. Um exemplo de um antagonista dos receptores D3 de dopamina é o composto PNU-99194A. Um exemplo de um antagonista dos receptores D4 de dopamina é PNU-101387. Um exemplo de um agonista dos receptores muscarinicos Ml é a xanomelina.

Outra classe de agentes anti-psicóticos para utilização em combinação com os compostos da invenção consiste dos antagonistas do receptor 5-HT2A, cujos exemplos são o MDL100907 e a fananserina. Também para utilização em combinação com os compostos da invenção são os antagonistas da serotonina e da dopamina (ASDs), que alegadamente combinam a actividade antagonista dos receptores da dopamina e 5-HT2a e cujos exemplos são a olanzapina e a ziperasidona.

Portanto, num outro aspecto da invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção e um agente anti-psicótico, juntamente com pelo menos um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da invenção e outro agente farmacologicamente activo podem ser administrados ao paciente simultânea ou sequencialmente, ou em combinação. Será reconhecido que ao utilizar a combinação da invenção, o composto da invenção e o outro agente farmacologicamente 39 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ activo podem estar no mesmo transportador farmaceuticamente aceitável e, portanto, serem administrados simultaneamente. Podem também estar em transportadores farmacêuticos separados, tais como formas farmacêuticas orais que são tomadas simultaneamente. 0 termo "combinação" refere-se ainda ao caso em que os compostos são proporcionados em formas farmacêuticas separadas e são administrados em sequência.

Os compostos da invenção podem ser administrados a pacientes (animais e seres humanos) que necessitam deste tratamento em doses que proporcionarão a melhor eficácia farmacêutica. Será reconhecido que a dose necessária para uma determinada aplicação varia de paciente para paciente, não só com o composto em particular ou a composição seleccionada, mas também com a via de administração, a natureza da afecção a ser tratada, a idade e condição do paciente, medicação simultânea ou dietas especiais seguidas pelo paciente, e outros factores que os peritos na especialidade reconhecerão, com a dose adequada sendo, em última análise, ao critério do médico assistente.

No tratamento de uma condição associada a um excesso ou falta de serotonina, por exemplo, hipofunção ou hiperfunção serotonérgicas, um nivel de dosagem adequado será cerca de 0,001 a 50 mg/kg de peso corporal do paciente por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. De preferência, o nivel de dose será de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia. Mais de preferência, de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia. Por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma doença do sistema nervoso central, um nivel adequado de dosagem é cerca de 0,001 a 10 mg/kg por dia, de preferência de 0, 005 a 5 mg/kg por dia e especialmente de 0,01 a 1 mg/kg por dia. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência, 1 ou 2 vezes por dia.

Será reconhecido que a quantidade do composto da invenção requerida em qualquer tratamento varia não só com os específicos compostos ou com a composição seleccionada, mas também com a via de administração, a natureza da afecção a ser tratada e a idade e condição do paciente e será ao critério do médico do assistente. 40 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

As composições e terapias de combinação da invenção podem ser administradas em combinação com uma variedade de excipientes farmacêuticos, incluindo agentes estabilizantes, transportadores e/ou formulações de encapsulação conforme aqui descrito.

As composições aquosas da presente invenção incluem uma quantidade eficaz dos péptidos da invenção, dissolvida ou dispersa num transportador ou meio aquoso farmaceuticamente aceitável. "Farmacêutica ou farmacologicamente aceitáveis" incluem entidades moleculares e composições que não produzem uma reacção nociva adversa, alérgica ou qualquer outra reacção inconveniente quando administradas a um animal ou ser humano, conforme o caso. "Transportador farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e de retardamento da absorção e afins. A utilização de tais meios e agentes como substâncias farmacêuticas activas é bem conhecida na arte. Excepto na medida em que qualquer meio convencional ou agente seja incompatível com o princípio activo, a sua utilização nas composições terapêuticas é contemplada. Os ingredientes activos adicionais também podem ser incorporados nas composições.

Para administração aos seres humanos, as preparações devem atender aos padrões de esterilidade, pirogenicidade, segurança geral e pureza exigidos pelo Office of Biologics da FDA.

As composições e terapias de combinação da invenção serão geralmente formuladas para administração parentérica, por exemplo, para injecção pelas vias intravenosa, intramuscular, subcutânea, intralesional ou até mesmo intraperitoneal. A preparação de uma composição aquosa contendo uma composição da invenção ou um componente ou princípio activo será conhecida pelos peritos na especialidade à luz da presente divulgação. Normalmente, estas composições podem ser preparadas como composições injectáveis, quer na forma de soluções ou suspensões 41 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ líquidas; em formas sólidas adequadas para a preparação de soluções ou suspensões mediante a adição de um líquido antes da injecção; e na forma de emulsões.

As formas farmacêuticas adequadas para injecção compreendem soluções ou dispersões aquosas esterilizadas; as formulações incluem óleo de gergelim, óleo de amendoim ou propilenoglicol aquoso; e pós esterilizados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis esterilizadas. Em todos os casos, a forma deve ser esterilizada e deve ser fluida ao ponto de ser facilmente injectável. Deve ser estável nas condições de fabrico e de armazenagem e deve ser preservada contra a acção contaminante dos microrganismos, tais como bactérias e fungos.

As soluções de compostos activos na forma de base livre ou de sais farmacologicamente aceitáveis podem ser preparadas em água convenientemente misturada com um tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas, e em óleos. Em condições normais de armazenagem e utilização, estas preparações contêm um conservante para impedir o crescimento de microrganismos.

As composições terapêuticas ou farmacológicas da presente invenção geralmente incluem uma quantidade eficaz do componente(s) da terapia de combinação, dissolvida ou dispersa num meio farmaceuticamente aceitável. Meios ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e de retardamento da absorção e afins. A utilização destes meios e agentes como substâncias activas farmacêuticas é bem conhecida na arte. Princípios activos adicionais também podem ser incorporados nas composições terapêuticas da presente invenção. A preparação das composições farmacêuticas ou farmacológicas será conhecida pelos peritos na especialidade à luz da presente divulgação. Normalmente, essas composições podem ser preparadas como composições injectáveis, quer na forma de soluções ou suspensões líquidas; como formas sólidas 42 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injecção; como comprimidos ou outros sólidos para administração por via oral; como cápsulas de libertação prolongada; ou qualquer outra forma utilizada correntemente, incluindo cremes, loções, colutórios, inalantes e afins.

As soluções injectáveis esterilizadas são preparadas pela incorporação dos compostos activos, na quantidade necessária e em solventes adequados, com vários dos outros ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido de esterilização por filtração. Em geral, as dispersões são preparadas pela incorporação de vários ingredientes activos esterilizados num veiculo estéril, que contém o meio básico de dispersão e os outros ingredientes necessários entre aqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injectáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são técnicas de secagem a vácuo e liofilização, que produzem um pó do princípio activo com qualquer ingrediente adicional desejado, a partir de uma sua solução previamente esterilizada por filtração. A preparação de soluções mais ou muito concentradas para injecção intramuscular é igualmente contemplada. A este respeito, a utilização de DMSO como solvente é preferida pois resulta numa penetração extremamente rápida, proporcionando concentrações elevadas do(s) composto(s) activo(s) ou agente(s) numa área pequena. A utilização de formulações estéreis, tais como lavagens à base de soluções salinas, por cirurgiões, médicos ou trabalhadores em cuidados de saúde, para limpar uma área específica no campo cirúrgico pode também ser especialmente útil. As formulações terapêuticas de acordo com a presente invenção podem ser reconstituídas na forma de colutórios, ou em conjunto com reagentes antifúngicos. Contemplam-se igualmente formas inaladoras. As formulações terapêuticas da invenção podem também ser preparadas em formas adequadas para administração tópica, como cremes e loções.

Os conservantes adequados para utilização numa solução deste tipo incluem cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, clorobutanol, timerosal e assim por diante. Os 43 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ tampões adequados incluem ácido bórico, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio, borato de sódio e borato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, acetato de sódio, bifosfato sódico e afins, em quantidade suficiente para manter o pH entre cerca de 6 e 8, e de preferência, entre cerca de 7 e 7,5. Os agentes de tonicidade adequados são dextrano 40, dextrano 70, dextrose, glicerina, cloreto de potássio, propilenoglicol, cloreto de sódio e similares, em que o equivalente de cloreto de sódio da solução oftálmica está na gama de 0,9±0,2%. Os antioxidantes e estabilizantes adequados incluem bissulfito sódico, metabissulfito sódico, tiossulfito sódico, tioureia e assim por diante. Os agentes humectantes e clarificadores incluem polisorbato 80, polisorbato 20, poloxâmero 282 e tiloxapol. Os agentes adequados de aumento de viscosidade incluem dextrano 40, dextrano 70, gelatina, glicerina, hidroxietilcelulose, hidroxmetilpropilcelulose, lanolina, metilcelulose, petrolato, polietilenoglicol, álcool polivinilico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose e afins.

Após formulação, os agentes terapêuticos serão administrados de forma compatível com a formulação de dosagem e numa quantidade farmacologicamente eficaz. As formulações são administradas facilmente numa variedade de formas farmacêuticas, tais como o tipo de soluções injectáveis descritas atrás, mas cápsulas de libertação de fármacos e outras formas podem também ser empregues.

Neste contexto, a quantidade de princípio activo e o volume de composição administrados dependem do animal a ser tratado. As quantidades precisas do composto activo necessárias para administração dependem da opinião do médico e são pertinentes a cada indivíduo.

Normalmente, utiliza-se um volume mínimo da composição necessária para dispersar os compostos activos. Os regimes de administração adequados são também variáveis, mas poderiam ser estabelecidos pela administração inicial do composto e monitorização dos resultados e, em seguida, dando outras doses controladas em mais intervalos. Por exemplo, para a administração parentérica, uma solução aquosa devidamente tamponada, e se necessário, isotónica, seria preparada e 44 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ utilizada para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea ou mesmo intraperitoneal. Uma dose poderia ser dissolvida em 1 ml de solução isotónica de NaCl e adicionada a 1000 ml de fluido para hipodermoclise ou injectada no local proposto de perfusão (ver, por exemplo, Remington's Farmaceutical Sciences, 15a ed., pp. 1035-1038 e 1570-1580).

Em certas concretizações, os compostos activos podem ser administrados por via oral. Isso está previsto para os agentes gue são geralmente resistentes, ou gue se tornam resistentes, à proteólise pelas enzimas digestivas. Prevê-se que estes compostos incluam agentes quimicamente concebidos ou modificados; péptidos dextrógiros; e formulações de péptidos e lipossomas em cápsulas de libertação prolongada para evitar degradação pela peptidase e lipase.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos que são formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, os ácidos clorídrico ou fosfórico, ou com ácidos orgânicos, como os ácidos mandélico acético, oxálico, tartárico e assim por diante. Os sais formados com grupos carboxilo livres também podem ser derivadas de bases inorgânicas, tais como, por exemplo, hidróxido de sódio, de potássio, de amónio, de cálcio ou férrico, e bases orgânicas como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína e afins. O transportador pode também ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e similares), suas misturas adequadas e óleos vegetais. Uma boa fluidez pode ser mantida, por exemplo, utilizando um revestimento, tal como lecitina, mantendo a granulometria necessária no caso de dispersão, e utilizando tensioactivos. A prevenção da acção de microrganismos pode ser conseguida com diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e assim por diante. Em muitos casos, é preferível incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injectáveis pode ser conseguida através da utilização de composições de agentes retardadores da absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. 45 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

As soluções injectáveis estéreis são preparadas incorporando os compostos activos, na quantidade necessária e no solvente adequado, com vários dos outros ingredientes enumerados atrás, conforme necessário, seguido de esterilização por filtração. Em geral, as dispersões são preparadas incorporando vários princípios activos esterilizados num transportador estéril, que contém o meio básico de dispersão e os outros ingredientes requeridos daqueles atrás enumerados. No caso de pós estéreis, para a preparação de soluções injectáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são técnicas de secagem a vácuo e de liofilização, que produzem um pó do principio activo e de qualquer outro ingrediente desejado a partir de uma sua solução previamente esterilizada por filtração. A preparação de soluções mais ou muito concentradas para injecção directa é igualmente contemplada, em que é prevista a utilização de DMSO como solvente para se obter uma penetração extremamente rápida, proporcionando concentrações elevadas dos agentes activos numa área pequena.

Após formulação, as soluções serão administradas de forma compatível com a formulação de dosagem e numa quantidade terapeuticamente eficaz. As formulações são administradas facilmente numa variedade de formas farmacêuticas, tais como o tipo de soluções injectáveis descritas atrás, mas cápsulas de libertação de fármacos e outras formas podem também ser empregues.

Para administração parentérica de uma solução aquosa, por exemplo, a solução deve ser devidamente tamponada, se necessário, e o líquido diluente deve ser primeiro tornado isotónico com solução salina ou glicose suficientes. Estas soluções aquosas específicas são especialmente adequadas para administração por via intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Neste contexto, os meios aquosos estéreis que podem ser empregues serão conhecidos pelos peritos na especialidade à luz da presente revelação.

Para além das formulações para administração parentérica, como injecção intravenosa ou intramuscular, 46 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ outras formas farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, comprimidos ou outros sólidos para administração por via oral; formulações lipossómicas; cápsulas de libertação prolongada; e qualquer outra forma utilizada correntemente, incluindo cremes.

Outras formulações adequadas para outros modos de administração incluem supositórios. Para serem utilizados nos supositórios, os aglutinantes e transportadores tradicionais podem incluir, por exemplo, polialquilenoglicóis ou triglicéridos; estes supositórios podem ser formados a partir de misturas que contêm o ingrediente activo na gama de 0,5% a 10%, de preferência de l%-2%.

As formulações orais incluem excipientes normalmente utilizados como, por exemplo, qualidades farmacêuticas de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio e assim por diante. Estas composições assumem a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, formulações de libertação sustentada ou pós. As formulações orais dos compostos da invenção, por exemplo, dos compostos da Fórmula III, podem desejavelmente ser formuladas para serem administradas uma ou duas vezes por dia.

Em determinadas concretizações definidas, as composições farmacêuticas orais compreendem um diluente inerte ou transportador comestível assimilável, ou podem estar encerradas numa cápsula de gelatina de invólucro mole ou duro, ou podem estar compactadas em comprimidos, ou podem ser incorporadas directamente nos alimentos diários. Para administração terapêutica oral, os compostos activos podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos digeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e similares. Estas composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto activo. A percentagem das composições e preparações pode, naturalmente, variar e pode ser convenientemente entre cerca de 2 e cerca de 75% do peso da unidade, ou de preferência entre 25 a 60%. A quantidade de compostos activos nestas composições terapeuticamente úteis é de forma a obter uma dosagem adequada. 47 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e afins podem também conter o seguinte: um aglutinante, como goma adragante, goma arábica, amido de milho, ou gelatina; excipientes, como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, como amido de milho, fécula de batata, ácido algínico e afins; um lubrificante, como estearato de magnésio; um agente edulcorante, como sacarose, lactose ou sacarina; ou um agente para dar sabor, como hortelã-pimenta, óleo de Wintergreen ou sabor de cereja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, esta pode conter um transportador líquido, para além dos materiais do tipo anterior. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de outra forma modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com laca, açúcar ou ambos. Um xarope de elixir pode conter sacarose como edulcorante, metilparabeno e propilparabeno como conservantes, um corante e sabor, tal como sabor de cereja ou de laranja.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser usadas sob a forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, na forma sólida, semi-sólida ou líquida, contendo um ou mais dos compostos da invenção como princípios activos, em mistura com um transportador ou excipiente orgânico ou inorgânico, adequado para aplicações externas, entéricas ou parentéricas. 0 princípio activo pode ser formulado com, por exemplo, os habituais transportadores não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis utilizados em comprimidos, grânulos, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões e qualquer outra forma adequada para uso. Os transportadores que podem ser usados são a água, glicose, lactose, goma arábica, gelatina, manitol, pasta de amido, trisilicato de magnésio, talco, amido de milho, queratina, sílica coloidal, fécula de batata, ureia e outros transportadores adequados para a formulação de preparações, na forma sólida, semi-sólida ou líquida, e também agentes auxiliares, estabilizantes, espessante e corantes, assim como perfumes. 0 composto activo da presente invenção está incluído na composição farmacêutica em quantidade suficiente para produzir o efeito desejado na afecção. 48 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Na preparação de composições sólidas, como comprimidos, o principal ingrediente activo é misturado com um transportador farmacêutico, por exemplo, os ingredientes convencionais para a formação de comprimidos, como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto de invenção ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e não tóxico. Ao referir a estas composições de pré-formulação como homogéneas, significa que o princípio activo está disperso uniformemente por toda a composição, para que a composição possa ser facilmente subdividida em unidades de dosagem igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em unidades de dosagem do tipo atrás descrito, contendo 0,1 a cerca de 500 mg do princípio activo da invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou, caso contrário, formulados de forma a proporcionar uma forma farmacêutica que ofereça a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente interno e um componente externo de dosagem, sendo este último sob a forma de um invólucro do primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe de forma intacta para o duodeno, ou retarda a sua libertação. Podem utilizar-se vários materiais nestas camadas entéricas ou revestimentos, que incluem diferentes ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas nas quais as composições da invenção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por injecção incluem soluções aquosas, xaropes com sabores adequados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões com óleos aceitáveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, ou com um agente de solubilização ou emulsionante adequado para utilização intravenosa, bem como elixires e transportadores farmacêuticos semelhantes. Os agentes de dispersão ou 49 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas naturais e sintéticas, tais como goma adragante, goma arábica, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.

As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas e pós. As composições liquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados conforme indicado atrás. Preferencialmente, as composições são administradas por via respiratória oral ou nasal para se obter um efeito local ou sistémico. As composições em solventes farmaceuticamente aceitáveis e preferivelmente esterilizados podem ser nebulizadas utilizando gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas directamente do dispositivo nebulizador, ou então o dispositivo nebulizador pode estar equipado com uma máscara facial, resguardo ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições de solução, suspensão ou pó podem ser administradas preferencialmente por via oral ou nasal, de dispositivos que proporcionam a formulação numa forma apropriada.

Para o tratamento das afecções clinicas e doenças atrás indicadas, o composto desta invenção poderá ser administrado pelas vias oral, tópica, parentérica, rectal, por pulverizador de inalação, em formulações de unidades de dosagem contendo transportadores, adjuvantes e veículos convencionais não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui empregue, o termo parentérico inclui injecções pelas vias subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesternal ou técnicas de perfusão.

Os métodos de preparação dos compostos da invenção estão ilustrados a seguir e nos exemplos seguintes. Os exemplos que seguem são dados para efeitos de ilustração da invenção e não para limitar o âmbito ou o espírito da invenção. 50 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Esquema Geral 1 50 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ HCOgNHi HCCNHj refluxo Í10*12h (70*90%) SOCyDMF<C8f.) refluxo M-6h (80-95%)

Ri_.COOEtΛ,' 2

JP

3 Rs«H 4A s N R,

u NaBH(OAc)a. ÔffT-NH R/^Re AcOH.DCM (VHN-^^T m=0ouZ;in*1 y gk-H). R4BB0Cs I DlEA. MeCN. 10-18 h Re «4 I (Y=> Cl, Br, OMa) ρ,-(* 25% TFA-DCMCh _/» <^N^Re ou m Ha-E|2°/16h n R4-M'^í (85^5%) 8 9 frj % 2M HCI-EIjOnjOG K, RCOOH. ROH ’ (7094%)

1a k»1.2.3™4 1b i» 1/2,1,2,3 du 4 q. l«"0n R* « IHCfli, ou *Ν * IRCOOHJi

Ra DlEA/MeCN/ refluxo (55-70%) 10 R>

Preparação 1:

HCOgNHt

3 R» HCONHRs refluxo Í10-12Í1 (70-90%)

Uma mistura do derivado 2 de aminoéster (1 mmole ) e formato de amónio (1,5 mmole) em formamida (4 ml) foi aquecida ao refluxo durante 12 h. 0 fim da reacção foi monitorizado por meio de TLC. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e, em seguida, foi vertida sobre gelo (50 g) para dar um precipitado cremoso. 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado em acetona/água, resultando no composto 3 com rendimentos de 70-90%. 51 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Preparação 2: 51 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

,R® (80-95%) Ν R3 3 4

Uma mistura do derivado 3 de tieno[2,3-d]pirimidin-4-ol(3,7 mmole), cloreto de tionilo (5,5 ml) e DMF seco (0,5 ml) foi aquecida ao refluxo durante 4 h. A mistura reaccional foi resfriada até à temperatura ambiente e o excesso de cloreto de tionilo foi removido por destilação a vácuo. Ao residuo resultante, acrescentou-se 200 g de gelo e extraiu-se com diclorometano (3x100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em silica (100% DCM) para dar o composto 4, 4-cloro-tieno[2,3-d]-pirimidina, com rendimentos de 80-95%.

Preparação 3:

O

m«=0°u2;n = 1 AeOH/16h (90-95%) a,=Boc 8 6 A uma mistura do derivado 5 de 4-N-Boc-aminopiperidina (10 mmole) e do aldeído aromático 6 (10 mmole) em 40 ml de DCM ou DCE (1,2-dicloroetano) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (15 mmole), seguido de ácido acético (20 mmole), sob atmosfera de N2. A mistura turva resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e extinguida com uma solução aquosa de NaHC03. O produto foi extraído com EtOAc, seco (Na2S04) e o solvente foi evaporado para se obter o produto 8 com rendimentos de 90-95%. 52 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ Preparação 4:

fVHN^SíT m®Q°u2;n*1 Κή = Βοο 5 Υ

Re^Ra 7

MeCN/DlEA/ refluxo 6-12Η (80-94%) (Y = Cl, Br, OMs) (Re» Me, i-Bu)

8 A uma mistura da 4-N-Boc-aminopiperidina 5 (10 mmole) e de N, N-diisopropiletilamina (30 mmole) em 30 ml de CH3NC e sob atmosfera de azoto, adicionou-se o intermediário 7 (10 mmole) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 16 h. A mistura reaccional foi extinguida com uma solução aquosa de NaHC03 e o produto foi extraído com EtOAc. O extracto orgânico foi seco (Na2S04) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o produto 8 com rendimentos de 80-94%.

Preparação 5:

RpN

25% TFA-DCM/2H ou 2M HCVEt20/16h 8 R^cOoc (85-95%)

A protecção N-Boc do derivado 8 de 4-N-Boc-aminobenzilpiperidina em bruto foi removida quer por tratamento com TFA a 25% em DCM à temperatura ambiente durante 2 h, ou com HC1 2M em solução de Et20 à temperatura ambiente, durante 16-20 h. Em ambos os casos, o solvente foi evaporado, seguido da adição de Et20 seco. O precipitado resultante foi filtrado, lavado várias vezes com Et30 seco e seco sob vácuo para dar os sais correspondentes do derivado 9 de 4-amino-l-benzilpiperidina. A base livre foi isolada ou formada in situ no passo de acoplamento seguinte. 53 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Preparação 6:

A uma solução da 4-aminopiperidina 9 (1 mmole) em acetonitrilo (5 ml) e sob N2, adicionou-se N,N-diisopropil-etilamina (4 mmole), seguido da clorotienopirimidina 4 (1 mmole). A solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 24-48 h (monitorizado por TLC). 0 solvente foi evaporado e o sólido resultante foi dissolvido em EtOAc (20 ml) e lavado com solução aquosa de NaHCCd (10 ml) e salmoura (10 ml) . A camada orgânica foi seca (Na2S04), concentrada e purificada por cromatografia em sílica (MeOH a 1% em DCM) para dar o composto 10 com rendimentos de 55-60%.

Preparação 7:

A uma solução do composto 10 (1 mmole) em DCM seco (1 ml) adicionou-se HC1 2M em éter (10 ml) a 0°C e agitou-se à mesma temperatura durante 1 h. O produto precipitado foi filtrado, lavado com Et20 seco e foi seco sob vácuo para dar os compostos puros la com rendimentos de 90-94%. 54 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Preparação 8: 54 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

À solução do composto 10 (1 mmole) em EtOH seco/DCM (2 ml) adicionou-se ácido maleico (1 mmole) em EtOH (5 ml) à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com éter dietílico (5 ml) e arrefecida até 0°C ao longo de 6 a 8 horas. 0 produto precipitado foi filtrado, lavado com Et20 seco e seco sob vácuo para dar os compostos puros lb com rendimentos de 70-94%.

Esquema Geral 2

O X (Re°H) Λ s NaBH(OAc)j, 0½¾ AcQH, 18 h (30-95%)

13

X.

Ri

10 X 1 MeCN, DIEA. refluxo 6-12 h (SO-04%) TFA/DCM, rt 2 h

OU 2MHCUEbO. R. CHjCt2,0°C, 16 h (85-07¾)

Preparação 9:

4 55 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ A uma solução da l-Boc-4-amino-piperidina 11 (2 mmole), em acetonitrilo (5 ml), adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (4 mmole) e agitou-se durante 5 minutos à temperatura ambiente sob N2. A clorotienopirimidina 4 foi adicionada à mistura e o conteúdo foi aquecido ao refluxo durante 16 h (monitorizado por TLC). 0 solvente foi evaporado e ao resíduo adicionou-se EtOAc (20 ml) e água (10 ml) . A camada orgânica foi seca (MgSCg) e concentrada para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica (MeOH a 1% em DCM), originando os produtos puros 12 com rendimentos de 55 a 70%.

Preparação 10:

25% TFA-CH2CÍZ. 2h 2M HOEtjO, 16h 12

A protecção Boc de 12 foi removida, quer por tratamento com TFA a 25% em DCM, à temperatura ambiente e durante 2h, ou com HC1 2M em solução de Et20 à temperatura ambiente, durante 16-20 h. Em ambos os casos, o solvente foi evaporado seguido pela adição de Et20 seco. O precipitado resultante foi filtrado, lavado várias vezes com Et20 seco e seco sob vácuo para dar os sais 13 com rendimentos de 95-97%. A base livre correspondente foi isolada ou formada in situ no passo de acoplamento que se seguiu.

Preparação 11:

« 1® A uma mistura do composto 13 (10 mmole) e do aldeído 6 (10 mmole) em 40 ml de DCM ou DCE (1,2-dicloroetano) sob atmosfera de azoto, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de 56 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ sódio (15 mmole), seguido de ácido acético (20 mmole), à temperatura ambiente. A mistura turva resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi extinguida pela adição de NaHC03 aquoso, e o produto foi extraído com EtOAc. O extracto de EtOAc foi seco (MgS04) e o solvente foi evaporado para dar o produto bruto. Purificação com gel de sílica ou cristalização resultou nos produtos puros 10 com rendimentos de 90-95%.

Preparação 12:

A uma mistura do composto 13 (10 mmole) e de N,N-diisopropiletilamina (30 mmole) em 30 ml de CH3CN, adicionou-se o intermediário 7 (10 mmole) à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada ao refluxo durante 16 h. A mistura reaccional foi extinguida com NaHC03 aquoso e o produto foi extraído com EtOAc. O extracto orgânico foi seco (Na2S04) e o solvente foi evaporado para dar o produto 10 com rendimentos de 80-94%. A seguir dão-se exemplos não limitativos das condições de reacção para as várias composições englobadas pela invenção. Sempre que os compostos apresentados nos exemplos que seguem não estejam abrangidos pelo âmbito das reivindicações anexadas, serão dados como exemplos de referência somente para fins ilustrativos. 57 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 1 Ν- (1-(3,5-Diflaorobenzil)piperidin-4-il)-6-isopropil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato

O composto do título foi preparado (36 mg, 75%) a partir de N-(1-(3, 5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-6-isopropiltieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina (38 mg, 0,095 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,25 (s, 1H) , 7,65 (bs, lh) , 7,35 (m, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 4,20 (m, 3H) , 3,30 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,30 (d, 6H); MS (ESI) m/z: Calculado: 402,5. Observado: 403,2 (M++l).

Exemplo 2 N- (1-(3,5-Difluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno-[2,3d]pirimidin-4-amina, monomaleato

O composto do título foi preparado (10 mg, 64%) a partir de 7/-(1-(3,5-dif luorobenzil) piperidinil) -6-clorotieno [2,3-d] pirimidin-4-amina (12 mg, 0,03 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 833 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,18 (m, 3H) , 6,23 (s, 2H, maleato) , 4,38 (m, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 3,51 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,93 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para C18H18CIF2N4S, 395, 09. Observado: 395, 0 (M++l) . 58 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 3 Ν-(1-(3-Fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina, monomaleato

0 composto do título foi preparado (35 mg, 79%) a partir de N- (1-(3-fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina (34 mg, 0,09 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7, 7,36-24 (m, 3H) , 6,26 (s, 2H, maleato), 4,40 (m, lh), 4,33 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,93 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para Ci8Hi9ClFN4S, 377,1. Observado: 377,2 (M++l).

Exemplo 4 N-(1-(2-Fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina, monomaleato

O HPj^JCOjH NH O composto do título foi preparado (80 mg, 96%) a partir de N- (1-(2-fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina (64 mg, 0,17 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 7,47 (s, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 6,25 (s, 2H, maleato), 4,41 (m, 3H), 3,59 (d, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,32 (d, 2H) , 1,95 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para Ci8Hi9ClFN4S, 377,1. Observado: 377,2 (M++l). 59 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 5 Ácido 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- piperidin-l-il)metil)benzóico, monomaleato

0 composto do título foi preparado (45 mg, 85%) a partir do ácido 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-l-il)metil)benzóico (41 mg, 0,10 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8 . ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7, 92 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,50 (s, 1H) 7,42 (d, 1H), 7,33 (t, 1H) , 6, 02 (s, 2H, maleato), 4,11 (m, 1H) , 3,60 (s, 2H), 2, 98 (d, 2H) , 2,21 (t, 2H) , 2,01 (d, 2H) , 1,69 (m, 2H) ; MS (ESI) m/ z : Calculado ' para C19 H20CIN4O2S, 403, 1. Observado: 403,2 (M++l).

Exemplo 6 3- ( (4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il)-metil)benzamida, monomaleato CONH,

O

NH O composto do título foi preparado (17 mg, 94%) a partir de 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-l-il) metil) benzamida (14 mg, 0,04 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 7, 78 (d, 1H) , 7,61 (t, 1H) , . 7,50 (s, 1H) , 6,27 (s, 2H, maleato) , 4 ,44 (m, 3H) , 3, 60 (d, 2H) , 3,27 (t, 2H) , 2,32 (d, 2H) , 1, 99 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C19H21CIN5OS, 402,1;

Observado: 402,2 (M++l). 60 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 7 3-((4-( 6-Clorotieno[2,3—d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo, monomaleato

• HOjC^JCO*H 0 composto do titulo foi preparado (25 mg, 94%) a partir de 3- ( (4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo (20 mg, 0,05 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H), 7, 86 (m, 2H), 7, 69 (t, 1H), 7,47 (s, 1H) , 6,26 (s, 2H, maleato) f 4,39 (m, 1H) , 4,36 (s, 2H), 3, 52 (m, 2H) , 3,17 (m, 2H), 2, 31 (m, 2H), 1, 93 (m, 2H); MS (ESI) m/ z: Calculado para Ci9H19 CIN5S, 384,1;

Observado: 384,2 (M++l),

Exemplo 8 5-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo, monomaleato

CN

fj · HOJCv=JMaH ~cx5 O composto do titulo foi preparado (86 mg, 99%) a partir de 5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo (67 mg, 0,17 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 7,50 (t, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 4,38 (m, 1H) , 4,30 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,13 (m, 2H) , 2,31 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para Ci9Hi8C1FN5S , 402,1; Observado: 402,2 (M++l) . 61 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 9 6-Cloro-N- (1-((piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)tieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina, monomaleato

O composto do título foi preparado (117 mg, 91%) a partir de 6-cloro-N-(1-((piridin_3-il)metil)piperidin-4-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,27 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 8,64 (brs, 1H) , 8,60 (d, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 4,22-4,18 (m, 1H), 3,59-3,29 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,50-2,47 (m, 2H) , 2,11-2,07 (m, 2H) , 1,79-1, 66 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z:

Calculado: 475,95; Observado: 360,2 (M++l).

Exemplo 10 N- (1-(3,5-Difluorobenzil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato

O composto do título foi preparado (66 mg, 39%) a partir de 77-(1-(3,5-difluorobenzil) -piperidin-4-il) - 6-cloro-5- (4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (140 mg, 0,28 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,40 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,40 (t, 2H) , 7,10 (m, 3H) , 6,25 (s, 2H) , 4,20 (m, 3H) , 3,30 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , MS (ESI) m/z:

Calculado: 488,1; Observado: 489,2 (M++l), 62 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 11 6-Cloro-N-(1-((pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)tieno-[ 2,3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato

0 composto do título foi preparado (100 mg, 64%) a partir de 6-cloro-N-(1-((pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)tieno[2,3-d]piiridin-4-amina (119 mg, 0,33 mmole), seguindo o procedimento descrito para a preparação a Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 9,25 (s, 1H) , 8,95 (s, 2H) , 8,35 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 6,25 (s, 2H) , 4,35 (m, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 360,09; Observado: 361,1 (M++l).

Exemplo 12 3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo, monomaleato

O composto do título foi preparado (100 mg, 64%) a partir de 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-l-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo (119 mg, 0.33 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. ’ή RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,35 (s, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 6,25 (s, 2H) , 4,40 (m, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , MS (ESI) m/z:

Calculado: 401,09; Observado: 402,1 (M++l). 63 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 13 Ν- (1-(3-Clorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina, monomaleato ci

0 composto do título foi preparado (62 mg, 69%) a partir de N-(1-(3-clorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno-[2,3- d]pirimidin-4-amina (70 mg, 0,18 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,40 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,45 (m, 4H) , 6,25 (s, 2H) , 4,30 (m, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 392,06; Observado: 393,2 (M++l) .

Exemplo 14 3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il) metil) -N-metilbenzamida, monomaleato

O composto do título foi preparado (71 mg, 96%) a partir de N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-6-cloro- tieno [ 2 ,3 -d] p ir imidin- -4- -ami na (58 mg, 0,14 mmc >le) , seguindo procedimento descrito na Prepai ração 8 . XH RMN (400 MHz CD3OD) δ ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,34 (s, 1H) , V, 98 (s 1H), 7, 91 (d, 1H), 7, 69 (d, 1H) , 7, 60 (t, 1H) , 7 ,L 17 (s, 1H) 6,26 (s r 2H, maleato) r 4,4( 0 (m, 3H) , 3,55 (d , 2H) , 3,28 (t 2H), 2, 94 (S, 3H), 2, 34 (d, 2H) , 1, 91 (m, 2H) ; MS (ESI) m/ z

Calculado para C20H23CIN5OS, 416,13; Observado: 416,2 (M++l). 64 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 15 3-((4-( 6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-N,N-dimetilbenzamida, monomaleato

0 composto do título foi preparado (82 mg, 97%) a partir de 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1-il) met il) -N, iV-dimetilbenzamida (67 mg, 0,16 mmole) , seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 6,26 (s, 2H, maleato) , 4,37 (m, 3H) , 3,55 (d, 2H) , 3,26 (t, 2H) ,

3,13 (s, 3H), 3,01 (s, 3H) , 2,33 (d, 2H) , 1,91 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C21H25CIN5OS, 430,15; Observado: 430,3 (M++l) .

Exemplo 16 N- (1-(3-(Metilsulfonil)benzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato

O composto do título foi preparado (50 mg, 76%) a partir de N- (1- (3-(metilsulfonil)benzil)piperidin-4-il)-6- clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (53 mg, 0,12 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,35 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (t, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 6,25 (s, 2H) , 4,40 (m, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 3,10-3,25 (m, 5H) , 2,30 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H), MS (ESI) m/z: Calculado: 436,98; Observado: 437,2 (M++l). 65 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 17 IV— (1 — (3-Trif luorometil) benzil) piperidin-4-il) -6-clorotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato ÇFa

H

HOzC^COzH 0 composto do título foi preparado (25 mg, 79%) a partir de 77-(1- (3-t rif luoromet il) benzil) piperidin-4-il) -6-cloro-

tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (25 mg, 0,06 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,37 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) 7,81 (m, 2H) , 7,74 (m, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 6,26 (s, 2H) , 4,96 (bs, 3H) , 4,41 (m, 2H) , 3,53 (m, 3H) , 3,24 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 426,2; Observado: 427,2 (M++l).

Exemplo 18 77-(1- (3-Trif luoromet il sul fonil) benzil) piperidin-4-il) -6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato

O composto do título foi preparado (150 mg, 81%) a partir de 77-(1-(3-trifluorometilsulfonil) benzil) piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (153 mg, 0,31 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,38 (s, 2H) , 8,21 (s, 1H) 8,16 (d, 1H) , 7,93 (t, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 6,26 (s, 2H) , 4,95 (bs, 3H) , 4,44 (s, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 3,59 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 2,23 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), MS (ESI) m/z: Calculado: 490,2;

Observado: 491,2 (M++l). 66 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 19 Ν- (1- (3,5-Difluorobenzil)piperidin-4-il)-6-isopropil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

0 composto do título foi preparado (110 mg, 93%) a partir de N-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-6- isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,25 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : 8 8,50 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,30 (m, 3H) , 2,35 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H), 1,40 (d, 6H), MS (ESI) m/z:

Calculado: 402,5; Observado: 403,1 (M++l).

Exemplo 20 N- (1-(3,5-Difluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3— d]pirimidin-4-amina, cloridrato

O composto do titulo foi preparado (39 mg, 66%) a partir de N- (1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il) - 6-cloro tieno [ 2, 3-d] pirimidin-4-amina (50 mg, 0,13 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,27 (d, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 4,56 (s, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 3,62 (d, 2H) , 3,29 (d, 2H) , 2,35 (d, 2H) , 2,05 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para

Ci8Hi8C1F2N4S , 395, 09; Observado: 395, 0 (M++l). 67 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 21 Ν- (1-(3-Fluorobenzil)piperidin4-il)-6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-amina, cloridrato

0 composto do título foi preparado (62 mg, 90%) a partir de N— (1- (3 — fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-cloro-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (58 mg, 0,15 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,55 (dt, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,28 (t, 2H) , 4,56 (m, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 3,62 (d, 2H) , 3,29 (d, 2H) , 2,35 (d, 2H) , 2,04 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C18H19CIFN4S, 377,1; Observado: 377,2 (M++l).

Exemplo 22 N- (1- (1- (3-Fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

O composto do título foi preparado (66 mg, 73%) a partir de N-(l-(l-(3-fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutil- tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (77 mg, 0,186 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,65 (s, 1H) , 7,40-7, 60 (m, 5H) , 4,55 (m, 2H), 3,95 (d, 1H) , 3,40 (d, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,25-2,45 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,85 (d, 3H) , 1,00 (d, 6H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 412,57;

Observado: 413,1 (M++l). 68 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 23 Ν- (1-(1-(3,5-Difluorofenilmetil)piperidin-4-il)-6-isobutil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

0 composto do título foi preparado (77 mg, 53%) a partir de N-(1-(1-(3,5-difluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6- isobutilt ieno [ 2,3-d]pirimidin-4- -amina (125 mg, 0 ,29 mmole) , segu indo o pr ocedimento geral descri' bo na Prepa .ração 7 . ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8, 65 9s , 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7, 15 (m, 1H) , 4,60 (m, 2H) , 3,95 (d, 1H) , 3, 45 (d, 1H) , 3, 05- -3,25 (m, 2H), 2,85 (d, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 2, 30 (m, 2H) , 2,00 (m, 1H) , 1,80 (d, 3H) , 1,00 (d, 6H) , MS (ESI) m/ z :

Calculado: 430,56; Observado: 431,1 (M++l).

Exemplo 24 4-N-(3-(1-(3-Fluorofenil)etilamino)propilamino)-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina, cloridrato e

O composto do título foi preparado (186 mg, 54%) a partir de 4-N-(3-(1-(3-fluorofenil)etilamino)propilamino)-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina (262 mg, 0,76 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,60 (s, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 4,45 9 (q, 1H) , 3,80 (m, 2H) , 2,80-3,10 (m, 6H) , 2,15 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 1,65 (d, 3H); MS (ESI) m/z: Calculado: 384,51; Observado: 385, 1 (M++l) . 69 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 25 4 —IV— (3- (3-Fluorobenzilamino) propilamino) - 5, 6,7, 8-tetra-hidrobenzo[ 4,5]tieno[2,3-d]pirimidina, cloridrato

0 composto do título foi preparado (105 mg, 61%) a partir de 4-N-(3-(3-fluorobenzilamino)propilamino)-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina (145 mg, 0,39 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,65 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (m, 2H) , 7,10 (m, 1H) , 4,25 (s, 2H) , 3,90 (t, 2H) , 320 (t, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,95 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 370,49; Observado: 371,1 (M++l).

Exemplo 26 N- (3-(1-(3-Fluorofenil)etilamino)propi1)-6-isobutiltieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

O composto do título foi preparado (142 mg, 76%) a partir de N-(3-(1-(3-fluorofenil)etilamino)propil)-isobutil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (157 mg, 0,4 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz CD3OD ) : δ 8, 60 (s, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7, 15 (m 1H) , 4,45 (m b 1H) , 3,80 (m, 2H), 3,10 (m, 1H) , 2, 95 (m, 1H) 2,85 (d, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 2,00 (m, 1H), 1,70 (d, 3H) , 1, 01 (d, 6H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 386,53; Observado: 387,1 (M++l) . 70 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 27 Ν- (1- (1- (2,4,6-Trifluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutiltieno[2,3-d] pirimidin-4-amina, cloridrato

O composto do título foi preparado (90 mg, 71%) a partir de N-(1-(1- (2,4,6-trifluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6- isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (110 mg, 0,25 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,05 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 5,00 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 3, 65-3, 90 (m, 2H) , 3,10-3,35 (m, 2H) , 2,85 (d, 2H), 2,10-2,45 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 1,90 (d, 3H) , 1,05 (d, 6H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 448,55; Observado: 449, 1 (M++l) .

Exemplo 28 N- (1- (1- (2,6-Difiuorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

O composto do título foi preparado (105 mg, 87%) a partir de Λ/-(1-(1-(2, 6-difluorofenil) etil) piperidin-4-il)-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (104 mg, 0,24 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,65 (s, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,20 (t, 2H) , 5,00 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 3,70 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,10-2,45 (m, 4H) , 2,00 (m, 1H) , 1,90 (d, 3H) , 1,00 (d, 6H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 430,56; Observado: 431,2 (M++l). 71 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 29 IV— (1 — (Ciclo-hexilmetil) piperidin-4-il) -5, 6-dimetiltieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

0 composto do título foi preparado (83 mg, 85%) a partir de IV— (1 — (ciclo-hexilmetil) piperidin-4-il) -5, 6-dimetil- tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (81 mg, 0,23 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,68 (s, 1H), 4,70 (m, 1H) , 3,71 (d, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 3,01 (d, 2H) , 2,61 (s, 3H), 2,53 (s, 3H) , 2, 40-2,20 (m, 4H) , 1,88-1,71 (m, 6H) , 1,39-1,26 (m, 3H) , 1,09 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2oH3iN4S, 359,23; Observado: 359,2 (M++l) .

Exemplo 30 N- (1- (3-Fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

O composto do título foi preparado (98 mg, 70%) a partir de N-(1-(3-fluorobenzil)piperidin-4-il) - 6-cloro-5- metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (119 mg, 0,3 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : 8 8,05 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 3,65 (m, 2H) ,

3,25 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 2,35 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 390,91; Observado: 391,2 (M++l). 72 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 31 2-((4-( 6-Cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-l-il)metil)benzonitrilo, cloridrato

0 composto do título foi preparado (94 mg, 80%) a partir de 2-((4-(6-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-l-il)metil)benzonitrilo (100 mg, 0,25 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,70 (s, 1H) , 7,95 (m, 2H) , 7,85 (t, 1H) , 7,75 (t, 1H) , 4,70 (m, 1H) , 4,60 (s, 2H) , 3,70 (d, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 2,15-2,45 (m, 4H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 397,92; Observado: 398,1 (M++l).

Exemplo 32 77-(1- (2-Metoxibenzil) piperidin-4-il) -6-cloro-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

O composto do título foi preparado (129 mg, 95%) a partir de N-(1-(2-metoxibenzil)pipendin-4-il)-6-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (115 mg, 029 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,90 (s, 1H) , 7,50 (m, 2H), 7,15 (m, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,65 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 2,35 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H), MS (ESI) m/z: Calculado: 402, 94; Observado: 403,3 (M++l) . 73 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 33 Ν- (1- (3-Fluorobenzil)piperidin4-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

0 composto do título foi preparado (427 mg, 91%) a partir de Λ/-(1-(3-fluorobenzil) piperidin-4-il)-5, 6,7, 8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (396 mg, 1 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,75 (s, 1H) , 7,58-7,49 (m, 1H) , 7,48-7,40 (m, 2H) , 7,60 (t, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,61 (m, 2H) , 3,30 (t, 2H) , 3,24-3,12 (m, 2H) , 2,99-2,81 (m, 2H) , 2,41-2,29 (m, 4H) , 2,02-1,91 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 396,5; Observado: 397,5 (M++l).

Exemplo 34 N- (1- (1- (3-Fluorofenil)etil)piperidin-4-il)5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

O composto do título foi preparado (213 mg, 91%) a partir de Λ/-(1-(1-(3-f luorofenil) etil) piperidin-4-il) - 5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0,47 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,67 (s, 1H) , 7,57- 7,43 (m, 3H) , 7,26 (t, 1H) , 4,62 (m, 1H) , 4,53 (q, 1H) , 3,18-3,01 (m, 2H) , 2,91 (t, 2H) , 2,56-2,39 (m, 4H) , 1, 96-1, 95 (m, 4H), 1,83 (d, 3H); MS (ESI) m/z: Calculado: 410,5; Observado: 411,2 (M++l) . 74 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 35 Ν- (1- (1- (3-Fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-5,6-dimetil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

0 composto do título foi preparado (149 mg, 84%) a partir de Λ/-(1-(1-(3-fluorofenil) etil) piperidin-4-il)-5, 6-dimetiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (150 mg, 0,39 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (s, 1H) , 7,37-7,22 (m, 1H) , 7,17-7,03 (m, 3H), 4,51-4,37 (m, 1H), 4,20 (q, 1H), 3,70-3,56 (m, 4H), 2,64 (s, 3H) , 2,62 (s, 3H), 2,54-2,49 (m, 2H) , 2,02-1, 89 (m, 2H) , 1,82 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 384,5; Observado: 385,2 (M++l) .

Exemplo 36 N- (1- (1- (3,5-Difluorofenil)etil)piperidin-4-il)5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno [2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

O composto do título foi preparado (93 mg, 89%) a partir de N- (1-(1-(3,5-difluorofenil)etil)piperidin-4-il) 5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (90 mg, 0,21 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 1H) , 4,83 (bs, 3H) , 4,63 (m, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 3,91 (m, 1H), 3,51-2,87 (m, 4H), 2,39-1,85 (m, 11H), 1,81 (d, 3H); MS (ESI) m/z: Calculado: 428, 5; Observado: 429,1 (M++l). 75 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 37 Ν- (1- (2-Fluorobenzil)piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato po

2HCI O composto do título foi preparado (208 mg, 88%) a partir de Λ7-(1-(2-fluorobenzil) piperidin-4-il) 5, 6, 7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0,50 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,72 (s, 1H) , 7,58-7,49 (m, 1H) , 7,48-7,40 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,61 (m, 2H) , 3,30 (t, 2H) , 3,04-3,12 (m, 2H) , 2,89-2,91 (m, 2H) , 2,21-2,39 (m, 4H) , 1,91-2,02 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 396,5; Observado: 397,5 (M++l).

Exemplo 38 N- (1- (4-Fluorobenzil)piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

O composto do título foi preparado (132 mg, 89%) a partir de JV-(1-(4-f luorobenzil) piperidin4-il) 5, 6,7, 8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (125 mg, 0,31 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,71 (s, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 2H) , 4,64 (m, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 3,78-3, 65 (m, 2H) , 3,59-3,41 (m, 4H), 2,95-2,87 (m, 4H), 2,45-2,31 (m, 4H) , 2,15-2,01 (m, 4H); MS (ESI) m/z: Calculado: 396,5; Observado: 397,5 (M++l). 76 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 39 3-((4-(5,6,7,8-Tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il)metil)benzonitrilo, cloridrato

0 composto do título foi preparado (194 mg, 91%) a partir de 3-( (4-(5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il)metil)benzonitrilo (180 mg, 0,44 mmole), seguindo o procedimento descrito na

Preparação 7 . 1H RMN (4 00 MHz, CD3OD) δ 8, 70 (s, 1H) , 8 , 02 (s, 1H), 7 , 96 (d, 1H), 7, 90 (d, 1H) , 7,70 (t, 1H) , 4, 71 (m, 1H) , 4,45 1 :s, 2H) , 3,62- -3, 59 (m, 2H) , 3, 07 (t, 2H) , 2, 90 (t, 2H) , 2,34-2,15 (m, 4H) , 1, 98-1, 92 (m, 6H) ; MS (ESI) m/z:

Calculado: 403,5; Observado: 404,3 (M++l),

Exemplo 40 N-(1-(1-(3-Fluorofenil)etil)piperidin-4-il)tieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina, cloridrato

9 NH 2HQ cò O composto do título foi preparado (246 mg, 82%) a partir de JV-(1-(1-(3-f luorofenil) etil) piperidin-4-il) - tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (250 mg, 0,70 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,70 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H) , 7,22-7,14 (m, 3H), 4,69-4,50 (m, 1H), 4,52 (q, 1H), 3,50-3,37 (m, 4H), 2,39-1,85 (d, 2H) , 1,80 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 356,4; Observado: 357,2 (M++l). 77 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 41 2- (3-Fluorofenil)-2-(4-(5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il)propanonitrilo, cloridrato

F

0 composto do título foi preparado (533 mg, 92%) a partir de 2-(3-fluorofenil)-2-[4-((5,6,7,8-tetra-hidrobenzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]piperidin-l-il)propanonitrilo (500 mg, 1,14 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,11 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 2H) , 7,07 (t, 1H) , 6,92 (t, 1H) , 4,01-3,91 (m, 1H) , 3,26-3,10 (m, 4H) , 2,57-2,42 (m, 4H) , 2, 06-1, 99 (m, 4H) , 1,44 (s, 3H), MS (ESI) m/z: Calculado: 508,48;

Observado: 436,1 (M++l, base livre).

Exemplo 42 N- (1- (2-(3-Fluorofenil)propan-2-il)piperidin-4-il)5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, cloridrato

F

O composto do título foi preparado (109 mg, 91%) a partir de Λ/-(1-(2-(3-fluorofenil) propan-2-il) piperidin-4-il)5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,235 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,55 (s, 1H) , 7,43-7,29 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,18-3,01 (m, 2H) , 2,91 (t, 2H) , 2,56-2,39 (m, 4H) , 1, 96-1, 95 (m, 4H) , 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H); MS (ESI) m/z: Calculado: 424,5; Observado: 425,1 (M++l). 78 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 43 Ν- (1- (3,5-Difluorobenzil)piperidin-4-il)tieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina, cloridrato

0 composto do título foi preparado (177 mg, 82%) a partir de N- (1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina (180 mg, 0,5 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 3H) , 4,66 (m, 1H) , 3,91 (s, 2H) , 3,50-3,37 (m, 4H) , 2,39-1,85 (d, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 360,42; Observado: 361,1 (M++l) .

Exemplo 44 N- (1- (3,5-Difluorobenzil)piperidin-4-il)-6-isopropiltieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (264 mg, 56%) a partir de 4-cloro-6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidina (0,25 g, 1,18 mmole) e de 1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-amina (0,4 g, 1,77 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na

Preparação 6. RMN (400 MHz, CDCI3): S 8,40 (s, 1H), 6, 90 (m, 2H) , 6 , 80 (S, 1H) , 6,70 (m, , 1H), 4,95 (d, 1H), 4,20 (m, 1H) , 3,50 (s, 2H) , 3, 20 (m, 1H) , 2,85 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1, 60 (m, 2H), 1,40 (d, 6H) , MS (ESI) m/ z :

Calculado: 402,5; Observado: 403,1 (M++l). 79 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 45 Ν- (1- (3,5-Difluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina

0 composto do título foi preparado (0,80 g, 51%) a partir de cloridrato de 6-cloro-iV- (piperidin-4-il) tieno [2,3-d]pirimidin-4-amina (1,38 g, 4,05 mmole) e de 1-(bromometil)- 3,5-difluorobenzeno O > OO g, 4,05 mmole), seguindo 0 procedimento geral descrito na Preparação 12 . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8,44 (s, 1H), 6, 99 (s, 1H) , 6,89 (d, 2H), 6,70 (t, 1H), 4,89 (d, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 3,50 (s, 2H) , 2,86 (d, 2H) , 2,24 (t, 2H) , 2,01 (d, 2H), 1,59 (m, 2H); MS (ESI) m/z:

Calculado para Ci8Hi8ClF2N4S, 395, 09; Observado: 395, 0 (M++l) .

Exemplo 46 3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo

“w O composto do título foi preparado (282 mg, 75%) a partir de cloridrato de 6-cloro-iV- (piperidin-4-il) tieno [2,3-d]pirimidin-4-amina (333 mg, 0,98 mmole) e de 3-(bromometil)-benzonitrilo (191 mg, 0,98 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8.44 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,20 (m, 1H) , 3,56 (s, 2H) , 2,85 (d, 2H), 2,25 (dt, 2H), 2,12 (d, 2H), 1,59 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para C19H19CIN5S, 384,1; Observado: 384,2 (M++l). 80 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 47 5- ( (4- ( 6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo

O composto do título foi preparado (392 mg, 41%) a partir de cloridrato de 6-cloro-iV- (piperidin-4-il) tieno [2,3-d]pirimidin-4-amina (655 mg, 2,4 mmole) e de 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (399 mg, 2,7 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 11. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,43 (s, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,16 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,93 (d, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 3,50 (s, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,23 (dt, 2H), 2,10 (d, 2H), 1,59 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para C19H18CIFN5S, 402, 1; Observado: 402,2 (M++l) .

Exemplo 48 N- (1- (3-Fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-metiltieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (119 mg, 91%) a partir de 6-cloro-5-metil-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]- pirimidin-4-amina (95 mg, 0,336 mmole) e de 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (70 mg, 0,37 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,40 (s, 1H), 7,30 (m, 1H) , 7,10 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 5,30 (d, 1H), 4,05 (m, 1H) , 3,55 (s, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), MS (ESI) m/z:

Calculado: 390,91; Observado: 391,2 (M++l). 81 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 49 2-((4-( 6-Cloro-5-metiltieno[ 2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-l-il)metil)benzonitrilo

0 composto do título foi preparado (100 mg, 75%) a partir de 6-cloro-5-metil-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-amina (95 mg, 0,336 mmole) e de 2-(bromometil)benzonitrilo (73 mg, 0,37 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7, 35 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,7 (s, 2H), 2,85 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,40 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 397, 92; Observado: 398,2 (M++l).

Exemplo 50 N- (1-(2-Metoxibenzil)piperidin-4-il-6-cloro-5-metiltieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (115 mg, 85%) a partir de 6-cloro-5-metil-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina (95 mg, 0,336 mmole) e de 1-(clorometil)-2-metoxibenzeno (58 mg, 0,37 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,40 (s, 1H), 7,35 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 5,35 (d, 1H), 4,25 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,60 (s, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H), 2,35 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 402, 94; Observado: 403,2 (M++l) . 82 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 51 Ν- (1- (3-Fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina

0 composto do título foi preparado (58 mg, 53%) a partir de cloridrato de 6-cloro-N- (piperidin-4-il)tieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina (100 mg, 0,29 mmole) e de 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (55 mg, 0,29 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,98 (s, 1H) , 6,95 (dt, 1H) , 4,85 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,23 (dt, 2H), 2,09 (d, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para C18H19CIFN4S, 377,1; Observado: 377,2 (M++l) .

Exemplo 52 N- (1- (2-Fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (65 mg, 37%) a partir de cloridrato de 6-cloro-iV-(piperidin-4-il) tieno [ 2,3-d] -pirimidin-4-amina (160 mg, 0,47 mmole) e de 2-fluoro-benzaldeído (58 mg, 0,47 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 11. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,43 (s, 1H) , 7,37 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,13 (t, 1H) , 7, 07 (t, 1H) , 6, 97 (s, 1H) , 4, 85 (d, 1H) , 4,16 (m, 1H) , 3, 63 (s, 2H) , 2, 92 (d, 2H) , 2,29 (t, 2H) , 2,08 (d, 2H) , 1, 61 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para Ci8H19C1FN4S, 377,1; Observado: 377,2 (M++l) . 83 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 53 3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzoato de metilo

0 composto do título foi preparado (430 mg, 33%) a partir de 6-cloro-iV- (piperidin-4-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina (848 mg, 3,15 mmole) e de 3-(bromometil) benzoato de metilo (867 mg, 3,76 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 6, 98 (s, 1H) , 4,8 3 (d, 1H) , 4, 18 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H), 3,58 (s, 2H) , 2,87 (d, 2H) , 2,24 (dt, 2H), 2,11 (d, 2H) , 1,59 (m, 2H) ; MS (ESI ) m/ z : Calculado para C20H22CIN4O2S , 417,1;

Observado: 417,2 (M++l).

Exemplo 54 Ácido 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- piperidin-l-il)metil)benzóico

3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il) metil) benzoato de metilo (127 mg, 0,3 mmole) foi aquecido numa solução de MeOH a 25% em H20, a 90°C, durante 3 h, na presença de Li0H-H20 (12,7 mg, 0,3 mmole) . O solvente foi removido sob pressão reduzida; o resíduo foi dissolvido in MeOH e filtrado. O filtrado foi evaporado para se obter o produto com um rendimento de 7 9% (97 mg) . ΧΗ RMN (400 MHz,

CD3OD) δ 8,27 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,33 (t, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,59 (s, 2H) , 2,98 (d, 2H) , 2,20 (t, 2H) , 2,00 (d, 2H) , 1,68 (m, 2H) ; MS 84 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ (ESI) m/z: Calculado para C19H20CIN4O2S, 403, 1; Observado: 403,2 (M++l) .

Exemplo 55 3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzamida

Ácido 3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-l-il)metil)benzóico (60 mg, 0,15 mmole) foi aquecido em 5 ml de cloreto de tionilo a 80°C, durante 3 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o cloreto de tionilo foi removido por evaporação rotativa; o resíduo foi dissolvido em 10 ml de DCM e ΝΗ3(9) foi borbulhado a 0°C, durante 1 h. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica, com MeO a 5% em DCM, para se obter 0 produto do título (14 mg, 23% ). 1 H RMN (400 MHz, CD 3OD) δ 8,30 (s, 1H), 7, 98 (s , 1H) , 7,86 (m, 1H) , 7, 66 (d, 1H) , 754 (m, 2H) , 4 ,26 (m, 1H) , 3,97 (s, 2H) , 3,22 (d, 2H) , 2, 64 (m, 2H ), 2,13 (d, 2H) , 1, 85 (m, 2H) ; MS (ESI) m/ z :

Calculado para C19H21CIN5OS, 402,1; Observado: 402,2 (M++l).

Exemplo 56 N- (1-(1-(3-Fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (291 mg, 64%) a partir de 4-cloro-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidina (250 mg, 1,1 mmole) e de 1-(1-(3-fluorofenil)etil)piperidin-4-amina 85 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ (0,49 mg, 2,2 mmole), seguindo ο procedimento geral descrito na Preparação 6. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, 1H) , 7,25 (m, 1H), 7,05 (m, 2H) 1 , 6, 95 (m, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 5, 00 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H), 3, 45 (m, 1H) , 3, 00 (d, 1H) , 2,80 (d, 1H) , 2,70 (d, 2H), 1,85-2, 25 (m, 5H) , 1,45- -1, 65 (m, 2H) , 1,35 (d, 3H) , 0,95 (d, 6H) , MS (ES :i) m/ z : Calculado : 412 ,57;

Observado: 413,3 (M++l).

Exemplo 57 N- (1-(1-(3,5-Difluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do titulo foi preparado (127 mg, 69%) a partir de 6-isobutil-N-piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (125 mg, 0,43 mmole) e de metanossulfonato de 1-(3,5-difluorofenil)etilo (243 mg, 1,03 mmole) seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, 1H) , 6,90 (m, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 6,70 (m, 1H) , 4,95 (d, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 2,70 (d, 2H), 2,20 (m, 4H), 1,95 (m, 1H) , 1,55 (m, 2H) , 1,35 (d, 3H) , 0,95 (d, 6H) , MS (ESI) m/z:

Calculado: 430,56; Observado: 431,1 (M++l).

Exemplo 58 2 - (3-Fluorofenil)-2-(4-(5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il-amino)piperidin-l-il)propanonitrilo

F 9

—_ NH 86 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ A uma mistura de N-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (2,86 g, 10 mmole) e de 3-fluorofenilacetofenona (1,38 g, 10 mmole) em DCM seco (25 mL) adicionou-se isopropóxido de titânio (2,85 g, 10 mmole) à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. Uma solução de cianeto de dietilalumínio 1 M em tolueno (1,2 ml, 10 mmole) foi adicionada à solução anterior e a mistura foi deixada sob agitação durante 24 h. A reacção foi extinguida pela adição de uma solução aquosa de NaHC03 (15 ml) e a camada orgânica foi separada, seca e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do titulo (4,3 g, 100%) na forma de um pó amarelo claro. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,01 (s, 1H) , 7,35-724 (m, 2H) , 6,99 (t, 1H) , 6,78 (t, 1H) , 4,21 (brs, 1H, NH) , 3,91-3,86 (m, 1H) , 3,11-3,03 (m, 2H) , 2,91 (t,

2H) , 2,49-2,27 (m, 4H) , 2,00-1, 92 (m, 4H) , 1,42 (s, 3H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 435,56; Observado: 436,2 (M++l).

Exemplo 59 N- (1- (2 - (3-Fluorofenil)propan-2-il)piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

F

2-(3-Fluorofenil)-2-(4-(5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]— tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il)propanonitrilo (435 mg, 1 mmole) foi dissolvido in THF seco (20 mL) e foi adicionado a uma solução 1 M de MeMgBr em éter butilico (1,7 mL, 12 mmole) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi vertida numa solução fria saturada de NH4C1 (10 ml) e extraída com DCM (2x25 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia em sílica (MeOH a 2% em DCM) deu o composto do título (331 mg, 78%). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7,94 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H) , 6,83 (t, 1H) , 3,81-3,72 (m, 1H) , 3,08-3,01 (m, 2H) , 2,81 (t, 2H) , 2,36-2,20 (m, 4H) , 1,96-1,95 (m, 4H) , 1,31 (s, 3H), 130 (s, 3H), MS (ESI) m/z: Calculado: 424, 5; Observado: 425,1 (M++l). 87 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 60 6-Cloro-JV- (1- ( (piridin-3-il) metil) piperidin-4-il) tieno [2,3-d] -pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (338 mg, 94%) a partir de 6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (341 mg, 1,0 mmole) e de 3-piridinacarboxaldeído (107 mg, 1,0 mmo1e] > , seguindo 0 procedimento geral descrito na Preparação 11. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : 8,57 (d, 1H) , 8,52 (dd, 1H) , 8,43 (s , 1H) , 7, 68-7, 65 (m, 1H) , 7,2 9(d, 1H), 7,02 (s, 1H) , 5, 14 (d, 1H) , 4,21-4,17 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (d, 2H) , 2,43 (t, 2H) , 2,10-2,07 (m, 2H), 1, 62-1,52 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 359, 88; Observado: 360,2 (M++l). Exemplo 61 N- (1-(3,5-Difluorobenzil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-(4-fluoro-fenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (140 mg, 49%) a partir de 4,6-dicloro-5-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (175 mg, 0,59 mmole) e de 1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-amina (170 mg, 0,7 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 6. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,45 (s, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 6,85 (m, 2H) , 6,65 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 4,05 (bs, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 2,40 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,15 (m, 1H), MS (ESI) m/z: Calculado: 488,1; Observado: 489,2 (M++l). ΕΡ 1 797 099/ΡΤ ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 8 8

Exemplo 62 6-Cloro-N-(1-((pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina

0 composto do título foi preparado (119 mg, 45%) a partir de 6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0,74 mmole) e de pirimidina-5-carbaldeído (80 mg, 0,74 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 11. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,05 (s, 1H), 8,65 (s, 2H) , 8,35 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,50 (bs, 1H), 4,10 (m, 1H) , 3,45 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,50 (m, 2H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 360,09; Observado: 361,1 (M++l) ,

Exemplo 63 3- ( (4 - (6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo

CN

O composto do título foi preparado (119 mg, 45%) a partir de 6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (150 mg, 0,56 mmole) e de 4-fluoro-3-formilbenzonitrilo (83 mg, 0,56 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 11. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,45 (s, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 5,00 (d, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 3,60 (s, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 401,09; Observado: 402,1 (M++l). 89 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 64 IV— (1 — (3-Clorobenzil) piperidin-4-il) - 6-clorotieno [2,3-d] -pirimidin-4-amina ci

O composto do título foi preparado (70 mg, 43%) a partir de 6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (110 mg, 0,41 mmole) e de 1-(bromometil)-3-clorobenzeno (93 mg, 0,45 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,45 (s, 1H) , 735 (s, 1H) , 7,10 (m, 4H) , 5,25 (d, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 3,50 (s, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 392,06; Observado: 393,2 (M++l).

Exemplo 65 4-N-(3-(1-(3-Fluorofenil)etilamino)propilamino)-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo(4,5)tieno[2,3-d]pirimidina

O composto do título foi preparado (291 mg, 100%) a partir de 5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina (172 mg, 0,76 mmole) e de N-l-(1-(3-fluorofenil)etil)propano-1,3-diamina (150 mg, 0,76 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 6. ΧΗ RMN ( 400 MHz, CDC13 ) : 8,35 (s, 1H), 7,25 (m, 1H) , 7,05 (m, 2H), 6, 95 (m, 1H) , 5, (bs, 1H) , 3,60-3,80 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2, (m, 1H) , 2,55 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 6H) , 1,40 (d, 3H) r (ESI) m/z: Calculado: 384,51; Observado: 385,1 (M++l). 90 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 66 4-Ν- (3- (3-Fluorobenzilamino)propilamino)-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina

F

O composto do título foi preparado (145 mg, 69%) a partir de 3-N-(5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]-pirimidina-4-il)-1,3-diaminopropano (150 mg, 0,57 mmole) e de 3-fluorobenzaldeído (70 mg, 0,57 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 3. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,40 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H), 6,20 (bs, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,80 (m, 6H), 1,80 (m, 6H), 1,70 (bs, 1H), MS (ESI) m/z: Calculado: 370,49; Observado: 371,1 (M++l).

Exemplo 67 N- (3- (1- (3-Fluorofenil)etilamino)propi1)-6-isobutiltieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (157 mg, 62%) a partir de 4-cloro-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidina (150 mg, 0,662 mmole) e N-l-(1-(3-fluorofenil)etil)propano-1,3-diamina (130 mg, 0,662 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 6. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,40 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,95 (m, 1H) , 6,75 (bs, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,70 (d, 2H) , 2,65 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,45 (d, 3H), 0,95 (d, 6H), MS (ESI) m/z: Calculado: 386,53; Observado: 387,1 (M++l). 91 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 68 Ν- (1- (1- (2,4,6-Trifluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

0 composto do título foi preparado (110 mg, 55%) a partir de 6-isobutil-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]- pirimidin-4-amina (130 mg, 0,45 mmole) e de metanossulfonato de 1-(2,4, 6-trifluorofenil)etilo (228 mg, 0,9 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,65 (m, 2H) , 4,95 (d, 1H) , 4,15 9q, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,00 (m, 2H) , 2,70 (d, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,90 (m, 1H) , 1,55 (d, 3H) , 1,25-1, 65 (m, 2H) , 0,95 (d, 6H) , MS (ESI) m/z:

Calculado: 448,55; Observado: 449,2 (M++l).

Exemplo 69 N- (1-(1-(2,6-Difluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (104 mg, 54%) a partir de 6-isobutil-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (130 mg, 0,45 mmole) e de metanossulfonato de 1-(2,6-difluorofenil)etilo (211 mg, 0,9 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC1 3) · 8 8,40 (s, 1H) , 7, 10 (m, 1H) , 6, 90 (m, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 4, 90 (d, 1H) , 4,25 (q, 1H) , 4, 05 (m, 1H) , 3,05 (m, 2H) , 2,70 (d, 2H) , 2,15 (m, 1H) , 2,10 (m, 3H) , 1,95 (m, 1H) , 1,40 (d, 3H) , 1,45- -1, 65 (m, 2H) , 0, 95 (d, 6H) , MS (ESI) m/ z :

Calculado: 430,56; Observado: 431,2 (M++l). 92 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 70 Ν- (1- (Ciclo-hexilmetil)piperidin-4-il)-5,6-dimetiltieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (81 mg, 28%) a partir de 4-cloro-5,6-dimetiltieno[2,3-d]pirimidina (325 mg, 1,21 mmole) e de dicloridrato de 1-(ciclo-hexilmetil)piperidin-4-amina (160 mg, 0,81 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 6. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 (s, 1H) , 5,36 (d, 1H) , 4,22 (m, 1H), 2,80 (d, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 7H) , 1,79-1,45 (m, 6H) , 120 (m, 4H) , 0,88 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C20H31N4S, 359,23; Observado: 359,2 (M++l) .

Exemplo 71 3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-N-metilbenzamida

Ácido 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-l-il)metil)benzóico (118 mg, 0,29 mmole) foi aquecido em 3 ml de cloreto de tionilo a 80°C, durante 3h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o cloreto de tionilo foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 25 mL de DCM, seguido da adição de cloridrato de metilamina (60 mg, 0,88 mmole) e de DIEA (227 mg, 1,76 mmole). A mistura reaccional foi deixada sob agitação, à temperatura ambiente, durante 16 h e foi 93 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ lavada com 25 ml de água. A camada de DCM foi seca com Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida; o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica, com MeOH a 5% em DCM, para se obter 58 mg de produto com um rendimento de 48%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,43 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H), 7,39 (t, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,22 (bs, 1H) , 4,96 (bs, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 3,57 (s, 2H) , 3,03 (d, 3H) , 2,87 (d, 2H) , 2,23 (t, 2H) , 2,08 (d, 2H) , 1,59 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z:

Calculado para C20H23CIN5OS, 416,13; Observado: 416,2 (M++l) .

Exemplo 72 3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il)-metil-N, JV-dimet ilbenzamida

Ácido 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-l-il)metil)benzóico (104 mg, 0,26 mmole) foi aquecido em 3 ml de cloreto de tionilo a 80°C, durante 3h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o cloreto de tionilo foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 25 mL de DCM, seguido da adição de cloridrato de metilamina (63 mg, 0,77 mmole) e de DIEA (200 mg, 1,55 mmole) . A mistura reaccional foi deixada sob agitação, à temperatura ambiente, durante 16 h e foi extraída com 25 ml de água. A camada de DCM foi seca com Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida; o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica, com MeOH a 5% em DCM, para se obter 67 mg de produto com um rendimento de 60%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,43 (s, 1H) , 7,33 (m, 4H) , 7,03 (s, 1H), 5,03 (d, 1H) , 4,17 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,99 (s, 3H) , 2,86 (d, 2H) , 2,22 (t, 2H) , 2,19 (d, 2H) , 1,55 (dq, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C21H25CIN5OS, 430, 15; Observado: 430,2 (M++l). 94 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 73 Ν-(1-(3-(Metilsulfonil)benzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (70 mg, 43%) a partir de 6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,37 mmole) e de 1-(bromometil)-3-(metilsulfonil)benzeno (139 mg, 0,55 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,50 (t, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 5,25 (d, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 3,60 (s, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,80 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), MS (ESI) m/z: Calculado: 436,98; Observado: 437,2 (M++l).

Exemplo 74 N- (1-(3-Trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do título foi de dicloridrato de 6-c d] pirimidin-4-amina (32 mg, (trifluorometil)benzilo (34 procedimento geral descrito MHz, CDCI3) : δ 8,43, (s, 1H) , (m, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 4,96 preparado (25 mg, 49%) a partir oro-N- (piperidin-4-il)tieno[2,3-0,12 mmole) e de brometo de 3- mg, 0,14 mmc )le) , seguindo 0 na Preparação 12 . ΧΗ RMN ( 400 7, 65 (s, 1H) 7 ,57 (m, 2H) , 7 ,44 (d, 1H), 4,22 (m, 1H) , 3,61 (s, 95 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 2Η) , 2,89 (m, 2Η) , 2,36-2,11 (m, 4Η) , 1,62 (m, 2Η) , MS (ESI) m/z: Calculado: 426, 2; Observado: 427,2 (M++l).

Exemplo 75 N- (1-(3-Trifluorometilsulfonil)benzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

0 composto do título foi preparado (153 mg, 60%) a partir de dicloridrato de 6-cloro-iV- (piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (140 mg, 0,52 mmole) e de 1-(bromometil)-3-(trifluorometilsulfonil)benzeno (190 mg, 0,63 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. RMN (41 00 MHz, CDC13) : δ 8,41 (s, 1H) , 8, 06 (s, 1H) 7, 94 (d , 1H), 7,81 (d, 1H) , 7,63 (t, 1H) , 7,02 (s, , 1H), 5,09 (d, 1H, 4,22 (m, 1H) , 3, 61 (s, 2H), 2,82 (m, 2H) , 2,33 (m, 2H) , 2, 16 (m, 2H), 1, 61 (m, 2H) , MS (ES I) m/ z : Calculado: 490, 2; Observado: 491 ,2 (M++l) .

Exemplo 76 {1-[1-(3-Fluorofenil)etil]-4-metilpiperidin-4-il}—(5, 6,7,8 — tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina

9

Λ O composto do título foi preparado (97 mg, 81%) a partir de (4-metilpiperidin-4-il)-(5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]— tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amina (150 mg, 0,28 mmole) e de éster 1-(3-fluorofenil)etílico do ácido metanossulfónico 96 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ (61,1 mg, 0,28 mmole), seguindo ο procedimento descrito na Preparação 12. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 8,38 (s, 1H), 7,20 (s, 1H) , 6, 89-6, 79 (m, 3H) , 3,91 (q, 1H) , 2, 80-2,74(m, 4H) , 2,20-2,09 (Μ, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1, 89-1,85 (m, 4H) , 1,55 (m, 4H) , 1,31 (s, 3H) ; MS (SEI): m/z: Calculado: 424,2;

Observado: 425,2 (M++l).

Exemplo 77 4- (4-(3-(4-Fluorofenil)propil)piperazina-l-il) (5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina

O composto do titulo foi preparado (150 mg, 49%) a partir de N- (piperidina-4-il) (5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidina bis(ácido trifluoroacético) (370 mg, 0,72 mmole) e de metanossulfonato de 1-(2,6-difluoro-fenil)etilo (190 mg, 0,79 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparaçao 12. 1ti RMN (400 MHz, CDC1 3) : δ 8,30 (s, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H) , 6, 80 (t, 2H), 5, 17 (d, 1H) , 4,24 (q, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 2, 90 (t, 2H), 2,70 (t, 2H) , 2,36- 2,11 (m, 4H), 2,09-1,87 (m, 4H) , 1,59 (d, 3H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 428, 5; Observado: 429,1 (M++l).

Exemplo 78 6-Cloro-5-metil-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do titulo foi preparado (289 mg, 64%) a partir de 4-(6-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (611 mg, 1,6 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 10. H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,40 (s, 1H) , 5,30 (d, 1H) , 4,25 (m, 97 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 1Η) , 3,15 (m, 2Η) , 2,85 (m, 2Η) , 2,55 (s, 3Η) , 2,15 (m, 2Η) , 1, 95 (bs, 1Η) , 1,45 (m, 2Η) .

Exemplo 79 3-(5,6,7,8-Tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il) -1,3-diaminopropano

Uma solução de 4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]-tieno[2,3—d]pirimidina (0,5 g, 2,43 mmole) em 1,3-diamina-propano (5 ml) foi aquecida a 80°C por 1 dia. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e, a seguir, foi diluida com água (50 ml) . A solução transparente foi arrefecida e mantida a 0°C durante a noite. O sólido resultante foi filtrado e seco para se obter o composto do titulo (0,3 g, 52%) na forma de um sólido de cor castanha. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,20 (s, 1H) , 3,65 (t, 2H), 2,95 (m, 2H) , 2,80 (m, 4H) , 1, 80-2,00 (m, 6H), MS (ESI) m/z: Calculado: 262, 37; Observado: 263, 1 (M++l) .

Exemplo 80 6-Isobutil-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (628 mg, 94%) a partir de 4-(6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (900 mg, 2,3 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 10. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,45 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 4,95 (d, 1H), 4,30 (m, 1H) , 3,20 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,40 (bs, 2H), 2,15 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 1,50 (m, 2H) , 1,00 (d, 6H) . 98 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 81 (4-Metil-piperidin-4-il) -(5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina

0 composto do título foi preparado (179 mg, 97%) a partir de éster terc-butílico do ácido 4-metil-4-(5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (140 mg, 0,35 mmole), seguindo o procedimento descrito para a Preparação 10. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,51 (bs, 2H) , 8,27 (s, 1H) , 3,15 (m, 2H) , 3,03 (m, 4H) , 2,77 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H), 1,82 (m, 6H), 1,51 (s, 3H) ; MS (ESI): m/z: Calculado: 302,2; Observado: 303, 1 (M++l).

Exemplo 82

Cloridrato de 6-cloro-./V-(piperidin-4-il) tieno [ 2,3-d] - pirimidin-4-amina

-2HCI O composto do título foi preparado (1,2 g, 99%) a partir de 4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidina-1-carboxilato de 1-butilo (1,4 g, 3,7 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 10. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 3,24 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,03 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para ChHi4C1N4S, 269, 06; Observado: 269, 1 (M++l). 99 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 83 4- ( 6-Cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

0 composto do título foi preparado (611 mg, 82%) a partir de 4,6-dicloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (425 mg, 1,94 mmole) e de 4-aminopiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (582 mg, 2,9 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 9. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, 1H) , 5,25 (d, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 2,15 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,35-1,55 (m, 2H) .

Exemplo 84 4-(6-Isobutiltieno[2,3-d]pirimidin4-ilamino)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

O composto do título foi preparado (337 mg, 65%) a partir de 4-cloro-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidina (300 mg, 1,32 mmole) e de 4-aminopiperidina-l-carboxilato de tert- butilo ( 4 0 0 mg, 1, 99 mmo1e] ) , seguindo o procedimento descrito na Preparação 9. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8, 1H) , 6,80 (s, 1H), 4,95 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 4,15 (m 2,95 (m, 2H), 2,75 (d, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) (s, 9H), 1,40-1,50 (m, 2H) , 0, 95 (d, 6H) . 100 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 85 4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidina-1-carboxilato de t-butilo

Uma mistura de 4-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- piperidina-l-carboxilato de t-butilo (1,00 g, 3,00 mmole) e N-clorosuccinimida (0,39 g, 3,00 mmole) foi aguecida em 50 ml de ácido acético durante 3 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o ácido acético foi removido sob pressão reduzida e o resíduo remanescente foi repartido em NaOH 1 M e DCM. A camada de DCM foi seca com Na2SC>4 e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica, com MeOH a 5% em DCM, para se obter 0,78 g do produto (71% de rendimento) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,45 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 4,94 (d, 1H) , 4,32 (m, 1H) , 4,15 (m, 2H) , 2,94 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,44 (m, 2H); MS (ESI) m/z: Calculado para C16H21CIN4O2S, 368,11; Observado: 368, 8 (M++l).

Exemplo 86 Éster tert-butílico do ácido 4-metil-4-(5, 6, 7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidina-1-carboxílico

HO O composto do título foi preparado (373,9 mg, 93%) a partir de 4-cloro-5, 6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina (224 mg, 1 mmole) e do éster tert-butílico do ácido 4-amino-4-metilpiperidina-l-carboxílico (235,4 mg, 1,1 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 9. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 8,39 (s, 1H) , 3,33 (m, 4H) , 101 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 3,10 (m, 2Η) , 2,87 (m, 2Η) , 1,93 (m, 4Η) , 1,66 (m, 4Η) , 1,40 (s, 9Η), 1,22 (s, 3Η); MS (ESI) m/z: Calculado: 402, 6; Observado: 403,2 (M++l).

Exemplo 87 1-(3,5-Difluorobenzil)piperidin-4-amina

O composto do título foi preparado (1,92 g, 85%) a partir de 1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (3,26 g, 10 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 5. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD): δ 6,90 (m, 2H) , 6,75 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,85 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H) , MS (ESI) m/z:

Calculado: 226,27; Observado: 227,1 (M++l).

Exemplo 88 N-1-(1-(3-fluorofenil)etil)propano-1,3-diamina

F

O composto do título foi preparado (0,66 g, 100%) a partir de 3-(1-(3-fluorofenil)etilamino)propilcarbamato de tert-butilo (1 g, 3,38 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 10. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 7,35 (m, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 3,75 (g, 1H) , 2,85 (m, 2H) , 2,55 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 1,75 (m, 2H) , 1,35 (d, 3H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 196,26; Observado: 197,0(M++1). 102 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 89 3-(1-(3-Fluorofenil)etilamino)propilcarbamato de tert-butilo

F

Uma solução de 3-aminopropilcarbamato de tert-butilo (0,7 g, 4,05 mmole) e de 1-(3-fluorofenil)etanona (0,5 g, 3,6 mmole) em isopropóxido de titânio (IV) (1,8 mL, 6 mmole) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foi diluída com metanol (10 mL) e a seguir boro-hidreto de sódio (0,22 g, 5,76 mmole) foi adicionado cuidadosamente e agitou-se durante 10 minutos. A mistura reaccional foi extinguida com solução de NaOH 0,1 N (10 mL) . Filtrou-se através de celite e lavou-se com diclorometano (2x20 mL). A camada orgânica foi separada, seca com CaCl2 e evaporada para dar o produto do título (1,07 g, 100%) na forma de um líquido espesso. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7,30 (m, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 5,10 (bs, 1H), 3,75 (q, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,45 (m, 1H) , 1,60 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,35 (d, 3H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 296,38; Observado: 297,0 (M++l).

Exemplo 90

Dicloridrato de 1-(ciclo-hexilmetil)piperidin-4-amina

P o — NHj O composto do título foi preparado (1,17 g, 71%) a partir de 1-(ciclo-hexilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (1,82 g, 6,17 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 5. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,69 (dt, 2H) , 3,49 (m, 1H) , 3,11 (t, 2H) , 2,98 (d, 2H) , 2,24 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H), 1, 90-1,70 (m, 4H), 1,43-1,19 (m, 4H), 1,06 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C12H25N2, 197,2;

Observado: 197,2 (M++l). 103 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 91 1-(Ciclo-hexilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de t-butilo

O composto do título foi preparado (1,83 g, 83%) a partir de piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (1,50 g, 7,48 mmole) e de ciclo-hexanocarbaldeído (0,84 g, 7,48 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 3. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 4,80 (bs, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 3,63 (m, 2H) , 2,53 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,00-1,61 (m, 9H) , 1,44 (s, 9H) , 1,23 (m, 4H) , 0,95 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z:

Calculado para C17H33N2O2, 297,25; Observado: 297,1 (M++l).

Exemplo 92 1-(3,5-Difluorobenzil)piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo

F

'F NHBoc O composto do título foi preparado (3,3 g, 100%) a partir de piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (2 g, 10 mmole) e de 3,5-difluorobenzaldeído (1,42 g, 10 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 3. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 6,85 (m, 2H) , 6,65 (m, 1H) , 4,45 (bs, 1H) , 3,50 (m, 1H), 3,05 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,45 (m, 11H), MS (ESI) m/z: Calculado: 326,38;

Observado: 327,0 (M++l). 104 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 93 4-Cloro-6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidina

O composto do título foi preparado (13 g, 80%) a partir de 6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ol (15 g, 0,077 mole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 2. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,80 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 3,30 (m, 1H), 1,45 (d, 6H), MS (ESI) m/z: Calculado: 212,7; Observado: 213,2 (M++l) .

Exemplo 94 4-Cloro-6-isobutiltieno[2,3-d]piridina

O composto do título foi preparado (0,96 g, 88%) a partir de 6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ol (1 g, 4,8 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 2. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,95 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 2,80 (d, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,05 (d, 6H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 226,73; Observado: 227,1 (M++l).

Exemplo 95 4-Cloro-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina

O composto do título foi preparado (6,3 g, 90%) a partir de 5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ol (6,5 g, 32 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 2. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,71 (s, 1H) , 3,10 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 1,94 (m, 4H) ; MS (ESI): m/z:

Calculado: 224; Observado: 225 (M++l). 105 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 96 4,6-Dicloro-5-metiltieno[ 2,3-d]pirimidina

Cl O composto do título foi preparado (428 mg, 98%) a partir de 6-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ol (400 mg, 2,0 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 2. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,80 (s, 1H) , 2,65 (s, 3H) .

Exemplo 97 4,6-Dicloro-5-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina

A uma solução de 4-cloro-5-(4 — fluorofenil)tieno[2,3-d]-pirimidina (1 g, 4,06 mmole) em ácido acético (15 mL) , adicionou-se N-clorosuccinimida (1,08 g, 8,1 mmole) e a mistura foi agitada a 90°C durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (30 mL) e lavado com solução saturada de NaHC03 (3x20 mL) . A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica para se obter o produto do título (200 mg, 16%) na forma de um sólido amarelo claro. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13 e CDC13) : δ 8,85 (s, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 297, 95; Observado: 299,2 (M++l) . 106 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 98 6-Isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ol

O composto do título foi preparado (3,58 g, 82%) a partir de 2-amino-5-isobutiltiofeno-3-carboxilato de etilo (4,68 g, 21 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,50 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H), 2,80 (d, 2H), 1,95 (m, 1H) , 1,00 (d, 6H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 208,28; Observado: 209,2 (M++l).

Exemplo 99 6-Isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ol

OH

0 composto do título foi preparado (15 g, 70%) a partir de 2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carboxilato de etilo (23,5 g, 0,11 mole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 1. ^ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,40 (d, 6H), MS (ESI) m/z: Calculado: 194,25; Observado: 195,3 (M++l).

Exemplo 100 6-Cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ol

Gás de cloro foi borbulhado numa solução de 5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ol (2 g, 12 mmole) em ácido acético (30 mL) à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi agitada à mesma temperatura durante 2 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 40°C, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (30 mL) e lavado com solução saturada de NaHC03 (3x20 mL) . A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio para se obter o composto do 107 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ título na forma de um sólido amarelo claro (2 g, 82%). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13 e CD3OD) : δ 7,90 (s, 1H) , 2,55 (s, 3H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 200,65; Observado: 201,3 (M++l).

Exemplo 101 6-Cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ol O composto do título foi preparado (3,38 g, 75%) a partir de 2-amino-5-cloro-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo (5 g, 27 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 1. 1E RMN (400 MHz, CD30D) : δ 8,00 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,55 (s, 3H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 166,2;

Observado: 167,1 (M++l).

Exemplo 102 5,6,7,8-Tetra-hidrobenzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ol

O composto do título foi obtido com um rendimento de 92% seguindo o procedimento descrito na Preparação 1. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,35 (bs, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 2,88 (t, 2H) , 2,74 (t, 2H) , 1,74-1, 82 (m, 4H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 206,2; Observado: 207,2 (M++l).

Exemplo 103 N-(1-(4-Fluoro-3-metoxibenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato

nooq_COOH 108 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ Ο composto do título foi preparado (40 mg, 49%) a partir de N- (1-(4-fluoro-3-metoxibenzil)piperidin-4-il)-6-cloro-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (64 mg, 0,16 mmole), seguindo o procedimento descrito na Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, cd3 OD) : δ 8 , 35 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7, 15- -7,30 (m, 2H), 7, 10 (m, 1H) , 6, 25 (s, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3, 55 ( m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , MS (ESI ) m/ z : Calculado: 406, , 90; Observado: 407, „2 (M++l) .

Exemplo 104 N- (1-(4-Fluoro-3-metoxibenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (64 mg, 43%) a partir de 6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,37 mmole) e de 4-fluoro-3-metoxibenzaldeído (57 mg, 0,37 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na

Preparação 11. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,45 (s, 1H) , 7,00 (m, 3H) , 6,85 (m, 1H) , 5,00 (d, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,50 (s, 2H, 2,90 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , MS (ESI) m/z: Calculado: 406, 90; Observado: 407,2 (M++l) .

Exemplo 105 N- (l-((Benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)metil)-4-piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato

109 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ Ο composto do título foi preparado (42 mg, 48%) a partir de 77- (l-((benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)metil)piperidin-4-il) -6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (69 mg, 0,17 mmole), seguindo o procedimento descrito para a Preparação 8. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,35 (s, 1H) , 7,50 (s, 1M, 7,05 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 6,25 (s, 2H) , 6,00 (s, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 4,25 (s, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H), MS (ESI) m/z: Calculado: 402, 90; Observado: 403,2 (M++l) .

Exemplo 106 77-(1-( (Benzo[d] [l,3]dioxol-5-il) metil) piperidin4-il) -6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

O composto do título foi preparado (69 mg, 47%) a partir de 6-cloro-N-(piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,37 mmole) e de 5-(clorometil)benzo[d][l,3]dioxol (63 mg, 0,37 mmole), seguindo o procedimento geral descrito na Preparação 12. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,75-7,05 (m, 2H) , 5,95 (s, 2H) , 5,85 (d, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 3,65 (s, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), MS (ESI) m/z: Calculado: 402,90; Observado: 403,2 (M++l). 110 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Exemplo 107 110 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ R2

4 EÍ3NI *PrOH ou MeCN / refluxo 155-70%

Ar 1 -60,

Esquema 2 - Síntese geral de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidinas

Rt ,COOEt HCO2NH4 R H9 socia R « VjL R2-^S^NH2 HCONH2 R2“ 94% cat DMF 90% s-Nr 2 3 4 NHBoc 1 Ar-ÍCH2)nCHO NHBOC r π 6 ^ ( Λ 10% TFA-DCM π H 6 NaBH(OAc>3 ' CHaCfe 90-95% V 7 85-95% \ 8 0 composto 2, 2-amino-3-carboxitiofeno de etilo, é refluxado com formato de amónio e formamida para dar o intermediário cíclico 3, que é então tratado com cloreto de tionilo para dar o derivado de cloro 4. A aminopiperidina 5 protegida por Boc é alquilada redutivamente com uma variedade de arilaldeídos 6, para dar os intermediários correspondentes 7. A desprotecção de 7 por tratamento com ácido trifluoracético resulta no intermediário de amina livre 8. O refluxo de uma mistura dos intermediários principais 4 e 8 em i-propanol ou acetonitrilo na presença de trietilamina resulta no composto final 1.

Prevê-se que tenham uma boa actividade os compostos da invenção que se seguem, produzidos de acordo com o método sintético atrás descrito: 111 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

(5,6,7,8-Tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)- [ 1-(4-trifluorometilbenzil)piperidin-4-il]-amina

(1-Fenetilpiperidin-4-il)-(5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina

[1- (3-Fenilpropil)piperidin-4-il]-(5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina

Exemplo 108

Actividade dos compostos

Os compostos da invenção foram produzidos de acordo com a respectiva sintese indicada acima, e as suas actividade e selectividade foram determinadas. Constatou-se que estes compostos eram activos (por exemplo, em concentrações de 112 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ cerca de 0,1 a cerca de 10 μΜ) e moduladores selectivos de 5-HT2b· Os resultados dos testes estão apresentados nas Tabelas A e B. Como tal, prevê-se que os compostos sejam úteis como moduladores dos receptores 5-ΗΤ2Β, por exemplo, no tratamento de uma grande variedade de doenças clinicas que se caracterizam por excesso ou falta de serotonina, por exemplo, hipofunção ou hiperfunção serotonérgicas. Estas doenças incluem aquelas atrás indicadas, assim como doenças associadas com distúrbios vasculares, por exemplo, asma alérgica, sindrome do intestino irritável, esfincter esofágico inferior hipertónico, distúrbios de motilidade ou hiperplasia prostática benigna, distúrbios do SNC, transtorno de hiperactividade com défice de atenção, obesidade, distúrbios do sono, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, ansiedade, depressão, esquizofrenia, damos neuronais, acidente vascular cerebral, enxaqueca, angina, hipertensão incluindo hipertensão pulmonar e hipertensão arterial sistémica, distúrbios do tracto gastrointestinal, restenose, asma, doenças obstrutiva das vias respiratórias, dor, incluindo dor inflamatória, dor neuropática, dor de cancro, dor aguda ou dor crónica, hiperplasia da próstata e priapismo. 113 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

Tabela dos Resultados Biológicos

# Estrutura Nome Quimlco Ki HLM tl/2 Outros Resultados de Actividade BI P N—(1—benzilpiperidin-4-il)— 5,6, 7, 8—tetra—hidrobenzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina 13 nM ( 5HT2b) <15 min CI50 (Funcional) : 110 nM (Antagonista a 0,11 uM) Rato pK: 11/2: 60 min (p. o .) B2 ξ N-(1-(4—fluorobenzil)-piperidin4—il)5,6,7,8-tetra— hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin—4—amina 8,2 nM ( 5HT2b) B3 A ç >—V m N-(1—(3—fluorobenzil)piperidin-4—il)5,6,7,8-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin—4—amina 2,3 nM (5HT2b) 240 nM (D2S) 4,3 min CI50 (Funcional) : 100 nM (Antagonista a 0,10 uM) CI50 (IP3) : 22,46 nM hERG (% inibição a 1 uM): 58,5 B4 ç Rb N- (1-(2-fluorobenzil)piperidin-4—il)-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina 6,3 nM ( 5HT2b) hERG(% Inibição no pulmão: 58,5 B5 Λ vOT N-metil-N-(l-metilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina -2%/10 nM 11%/100 nM 67%/1000nM B 6 r° $ N-(l-benilpiperidin-4-il)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina 7,7 nM ou 38%/10 nM 91%/100nM 101%/1000nM <15 min B7 jS % 2-(4-(5-feniltieno[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)-piridin-3-ol 3%/10 nM 4%/100 nM 30%/1000nM B8 / N- (l-benzilpiperidin-4-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina 35 nM ou 13%/10 nM 62%/100 nM 96%/1000nM B9 „ Ah 6b N- (l-benzilpipendin-4-il)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina 38 nM ou 15%/10 nM 62%/100 nM 97%/1000 nM 114 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

# Estrutura Nome Quimico Ki HLM ti/2 Outros Resultados de Actividade ΒΙΟ Ç __ ΝΗ N-(l-(l-(3-fluorofenil)etil) piperidin-4-il)-(5,6,1,8-tetra-hidrobenzo[ 4,5]tleno [2,3-d]-pirimidin-4-amina, dicloridrato 4,0 nM ( 5HT2b) <15 min Β11 3- ( (4-(5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d] -pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo, dicloridrato 5HT2b : 35%/lnM 82%/10nM 101%/100nM <15 min hERG (% Inibição a 1 uM) : 44,9 Β12 yÒ ç câ N- (1- (1- (3-fluorofenil)etil) -piperidin-4-il)tieno[2, 3-d]-pirimidin-4-amina, dicloridrato 14 nM (5-HT2B) 25 0 nM (D2S) 11 min hERG (% Inibição a 1 uM): 58,5 Β13 yÒ 9 N- (1- (1- (3-fluorofenil)etil)-piperidin-4-il)-5,6-dimetiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 4, 6 nM <15 min Β14 yÒ St -Rb N- (1- (1- (3-fluorofenil)etil)-piperidin-4-ii)-6-isobutii-tieno[2,3-d] pirimidin-4-amina, dicloridrato 0,97 nM <15 min Rato pK:%F = 4% ti/2: 0,5 h (p. o . ) ; 0,5 h (i v. ) hERG (% Inibição a 1 uM) : 7 6,1 CI50 (Funcional) : 5,3 uM Β15 çÒ Q N- (1- (1-(3-fluorofenil)etil)4-metiipiperidin-4-il·)-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 1,2 uM <15 min Β16 \ò 9 %> N- (1-(1-(3-fluorofenil)-3-metilbutil)piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 8 4 nM <15 min Β17 γά, ç 9à N— ¢1-(1-(3,5 — difluorofenil)etil) piperidin-4-11)5,6,7,8-tetra-hidrobenzo [4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 3,2 nM <15 min CI50 (Funcional) : 1,3 uM 115 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ # Estrutura Nome Quimico Ki HLM ti/2 Outros Resultados de Actividade Β18 γά, Ç ΜΗ "χφ Ν-(1-(1-(3,5-difluorofenil)-etil)piperidin-4-il)-β-isobutiltieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 4,2 nM 7 min CI50 (Funcional) : 5,7 uM Rato pK:% F = 3% ti/2: 0,4h (p . o . ) ; 0,2 h (i . v . ) hERG (% Inibição a 1 uM): 31% Ligação a Proteina = 93,8% Β19 4ÇT' Õ* ΝΗ N- (1- (1- (2,4,6-trifluorofenil)-etil)piperidin-4-il)-6-isobutiltieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 7 0 nM <15 min hERG (% Inibição a 1 uM): 50,2 Β20 29 φ1 ΝΗ N-(1-(1-(2, 6-difluorofenil)-etil)piperidin-4-il)-6-rsobutiltieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 2 0 nM <15 min hERG (% Inibição a 1 uM): 73,4 Β21 ο N- (1-(1-(2,6-difluorofenil)-et11)piperidin-4-il)-5, 6,7,8-tetra-hidrobenzo[4, 5]tieno-[2, 3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 52 nM <15 min Β22 9?' N- (1-(1-{2,4,6-trifluorofenil)-et11)piperidin-4-il)-5, 6,7,8-tetra-hidrobenzo[4, 5]tieno-[2, 3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 7 2 nM Β23 uò 2- (3-fluorofenil)-2-(4-(5,6,7,8-tetra-hidrobenzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il) propanonitrilo, dicloridrato 12 0 nM <15 min Β24 ν6 9 N-(1-(2-(3-fluorofenil)propan-2-ii)piperidin-4-il)-5,6,1,8-tetra-hidro-benzo-[4,5]-tieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 15 nM <15 min 116 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

# Estrutura Nome Quimico Ki HLM ti/2 Outros Resultados de Actividade Β25 A Ν-(3-(3-fluorobenzilamino)-propil)-5,6,7, 8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina, dicloridrato 17 nM <15 min Β26 γ0 N-(3-(l-(3-fluorofenil) etilamino)propil)-5, 6, 7 , 8-tetra-hidrobenzo[4, 5]tieno-[2( 3-d]pirimidin-4-amina f dicloridrato 44 nM <15 min Β27 yÒ 9 N- (3 - (1-(3-fluorofenil) etrlamino)propil)-6-isobutiltieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 15 0 nM <15 mm Β28 WyÒ Φ N- (1- (2,2,2-trifluoro-l-(3-fluorofenil)etil)piperidin -4-il)5,6,7, 8-tetra-hidrobenzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 0,95 uM 11 min Β29 7 φ N— (3 r 5-difluorobenzil)-1-(6-isobutiltieno[2, 3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-amina, dicloridrato 1,3 uM 18 min Β30 Á Φ ΝΗ α> N— (1-(3,5-difluorobenzil·)-piperidin-4-il)tieno[2,3-d] -pirimidin-4-amina, dicloridrato 18 nM (5HT2b) 19 min CI50 (Funcional) : 1,6 uM Rato pK:% F = 17% t1/2: 0,8 h (p.o. ) hERG (% Inibição a 1 uM): 62 Β31 Α N—(1-(3,5-difluorobenzil·)-piperidin-4-il·)-b-isopropil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 0,99 nM ( 5HT2b) 23 0 nM (D2S) 8 min CI50 (Funcional) : 0,83 uM Rato pK:% F = 10% t1/2: 0,5 h (p.o.) Β32 L- ““W*" N—(1-(3,5-difluorobenzil·)-piperidin-4-il·)-6-isopropiltieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato 0,57 nM ( 5HT2b) CI50 (Funcional) : 0,45 uM CI50 (IP3) : 1,53 nM 117 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ # Estrutura Nome Quimico Ki HLM ti/2 Outros Resultados de Actividade Β33 N- (1-(3,5- difluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 1,9 nM ( 5HT2b) 13 min hERG (% Inibição a 1 uM): 22,8 Β34 ¢- N- (1-(3,5-difluorobenzil) -piperidin-4-il)-6-clorotieno-[2, 3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato 0,79 nM ( 5HT2b) 66 nM (D2S) 140 nM (D3) 3 5 nM <5HTiA) 2 6 0nM (5HT2a) 2,4/6, 6 nM (σΐ) 3,4 nM (D4,4) Actividade funcional: CI50: 0,68 uM (5HT2b) CI50 : 17,2 nM (D2l) Ciso: 63,3 nM (D2s) CI50: Não Activo (5HT2a) CI50 : Não Activo (5HTia) CI50: 0 , 74 nM (IP3) Rato pK:%F = 29,1% t1/2: 1,1 h (p.o. ) ; 0,4 h (i.v.) hERG (% Inibição a 1 uM): 29,4% Ligação a Proteina = 99% Teste AMES: Negativo Β35 i N- (1-ciclo-hexilmetil)piperidin -4-il)-5,6-dimetiltieno-[2,3-d]pirimidm-4-amina, dicloridrato 7,8 nM (5 -HI2b) <15 min hERG (%Inibição a 1 uM): 91,7 Β36 2- ( (4-(5,6-dimetiltieno[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-ii)metil)benzonitrilo, dicloridrato 210 nM (5—HT2b) hERG (% Inibição a 1 uM): 21,7 Β37 i N- (1-(3-fluorobenzil)piperidin-4-ii)-6-cloro-5-metiltieno-[2, 3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 2,5 nM (5-HT2b) 11 min Β38 N- (1-(3-fluorobenzil) piperidin4-il)-6-cloro-5-metiltieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato 1,8 nM ( 5HT2b) 170 nM (D2S) CI50 (Funcional) : 560 nM CI50 (IP3) : 2,27 nM Rato pK:% F = 18,2% t1/2: 0, 9 h (p.o. ) ; 0,4 h (i.v.) hERG (% inibição a 1 uM): 78,1% Ligação a Proteina = 93,8% Β39 ? -w 2- ( (4-(6-cloro-5-metiitieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il)metil) benzonitrilo, dicloridrato 8 0 nM ( 5HT2b) <15 min 118 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ # Estrutura Nome Quimico Ki HLM ti/2 Outros Resultados de Actividade Β40 75 ν9 -to N-(1-(2-metoxibenzil) piperidin-4-il)-6-cloro-5-metiltieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, dicloridrato 6, 1 nM ( 5HT2b) <15 min Β41 £ N- (1- (3-fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2, 3-d]-pirimidin-4-amina, dicloridrato 2,8 nM ( 5HT2B) 10 min Β42 Ύ· «βς^βοΗ N-(1-(3-fluorobenzil)-piperidin4-il) -6-cloro-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato 1,1 nM ( 5HT2b) 170 nM (D2S) 25 0 nM (Na can) 26 nM (D3) 6,7 nM (σΐ) 17 nM (5HT1a) 5 2 nM (5HT2a) 4,7 nM (D4,4) Actividade Funcional: CI50 : 110 nM (5HT2B) CI50: 162 nM (D2L) CI50: 2 92 nM (D2S) CI50: 340 nM (5HT2A) CI50: Não Activo (5HTiA) CI50 (IP3): 1,70 nM Teste AMES: Negativo Rato pK:% F = 22,4% t1/2: 1,2 h (p . 0 . ) ; 0,4 h (i.v.) hERG (% Inibição no pulmão): 50,1% Ligação Proteina: 98,3% Β43 CN to 3- ( (4-(6-clorotieno[2,3-d] pirimidin-4-iiamino)piperidin-1-11)metil) benzonitrilo, monomaleato 0,57 nM ( 5HT2b) I uM (D2S) II nM (σΐ) 25 nM(D4,4) 280 nM <5HTiA) 970 nM(Naf) 1.2 uM(Dl) 1.3 uM(D3) 22 min Actividade funcional: CI50 : 17,5 nM (5HI2B) CE50 (agonista) : 920 nM (D2) CI50: Sem actividade antagonista (D2) CI50 (IP3) : 1,48 nM Teste AMES: Negativo Rato pK:%F= 17,2% ti/2: 1,53 h (p . 0 . ) ; 0,74 h (i.v.) Ratinho pK:%F=87% ti/2: 2 6 min (i . v . ) ; 3 0 min (i.p.) hERG (%Inibição 1 uM): 47,3% Ligação Proteina: 98,2% Β44 f S Ácido 3-( (4-(6-clorotieno-[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) piperidin-l-il)metil)benzóico, dicloridrato 2 60 nM ( 5HT2b) Β45 ÇONHj to 0 NH 3- ( (4 - (6-clorotieno[2,3-d] pirimidin-4-ilamino) piperidin-l-il) metil) benzam!da, monomaleato 170 nM ( 5HT2b) 86 min 119 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ # Estrutura Nome Quimico Ki HLM ti/2 Outros Resultados de Actividade Β46 "90 ç» o-çò N- (1- (2-fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2, 3-d]-pirimidin-4-amina, monomaleato 4,3 nM (5HI2b) <15 min hERG (% Inibição a luM) : 3 9,5 Β47 A 0 NH β-cloro-N-(1-( (piridin-3-il)metil)pipendin-4-il)tieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato 51 nM ( 5HT2b) >10 uM (D2S) 12 min Β48 N— (1-(3,5-difluorobenzil) piperidin-4-il)-6-cloro-5-(4-fluorofenil)tieno[2, 3-d]-pirimidin-4-amina, monomaleato 15 0 nM ( 5HT2b) 1,1 uM (D2S) 5HTiA: não activo <15 min Β49 JÔ NH ~co β-cloro-N-(1-((pirimidin-5-11)metil)piperidin-4-il)-tieno [2,3-d] pirimidin-4-amma, monomaleato 170 nM ( 5HT2b) 60 min Β50 5-((4-(6-clorotieno[2, 3-d]-pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-11)metil)-2-fluoro-benzonitrilo, monomaleato 1,8 nM ( 5HT2b) 2,2 nM ( 5HT2b) 100 nM ( 5HT1a) 670 nM(D2S) 5,4 nM (D4,4) 28 min CI50 (Funcional) : 27 nM Rato pK:%F= 22,57% ti/2: 0,89 h (p . o . ) ; 0,62 h (1. v. ) hERG (% Inibição a 1 uM): 23,7 Teste AMES: Negativo Β51 cV NH 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-11)metil)-4-fluoro-benzonitrilo, monomaleato 0,74 nM ( 5HT2b) 10 min Β52 > 9 NH N- (1-(3-clorobenzil)piperidin-4-11)-6-clorotieno[2,3-d] -pirimidin-4-amina, monomaleato 0,74 nM ( 5HT2b) 11 min 120 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ # Estrutura Nome Quimico Ki HLM ti/2 Outros Resultados de Actividade Β53 A φ —S ΜΗ Ν- (1- (3-fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-isopropil-tieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato 13 nM ( 5HT2b) 8 min Β54 β Ρ ΝΗ N-(1-(3-(trifluorometil)benzil) piperidin-4-il)-6-cloro-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato 5,7 nM ( 5HT2b) 16 min Β55 3-( (4-(6-clorotieno[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-N-metilbenzamida, monomaleato 25 nM ( 5HT2b) NA (D2S) 330 nM (D4) NA: Não activo 34 min Β56 -α5 N- ¢1-¢3- (trifluorometilsulfonil) -benzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato 4 5 nM ( 5HT2b) 3, 1 uM (D2S) 180 nM (D4) <15 min Β57 ί* & <2 -CP 3- ( (4 - (6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-11)metil)-N,N-dimet11benzam!da, monomaleato 5 0 nM ( 5HT2b) NA* (D2S) 540 nM (D4) *NA: Não activo 24 min Β58 ^5Γ ~α5 N-(1-(3-(metilsulfonil)benzil) piperidin-4-il)-6-clorotieno[2, 3-d]pirimidin-4-amina, monomaleato 4 5 nM ( 5HT2b) >1OuM (D2S) 430 nM (D4) 27 min 121 ΕΡ 1 797 099/ΡΤ

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Lisboa, 2010-11-11

Claims (24)

1. ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 1/12 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula

   NH (R2)„ n' |(R1>

   em que Rx é seleccionado do grupo composto por halogéneo, alquilo (Ci-5) , ciano e tri-halometilo; cada R2 é independentemente hidrogénio, tri-halometilo, carboxilato, um grupo amida ou sulfonilo; e n é 1 ou 2, na condição de que quando n é 1, R2 não é hidrogénio e quando n é 2, nenhum dos grupos R2 é hidrogénio; ou um seu sal e/ou éster farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composto da fórmula Rs

   em que Ri e R2 são independentemente halogéneo, arilo não substituído, heteroarilo não substituído, ou um grupo arilo ou heteroarilo substituído; R3 é independentemente H, halogéneo, CN, NH2, alquilo (Ci-Cô) , R7, 0R7, NHR7, N(R7)2 ou arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos; R4 é H, R7, ou arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos; ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 2/12 Q é seleccionado de

   em que R8 é hidrogénio, halogéneo ou alquilo (Ci_6) e * indica os pontos de fixação, R5 e R6 são seleccionados independentemente de hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo (Ci-6) , alquilo(C1-6) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo e R7-haloalcoxi; ou R5 e R6, em conjunto com seus carbonos ligados formam um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros insaturado substituído ou não substituído, ou formam anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 membros saturado substituído ou não substituído, em que o anel carbocíclico pode ser um anel hetero-carbocíclico compreendendo pelo menos um heteroátomo escolhido entre 0, N, S, - em que o anel substituído compreende pelo menos um hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo (Ci-Cô) , alquilo (Ci-Cô) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, C00R7, CONHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N(R7)2, R7-alcoxi, R7-halo- alquilo ou R7-haloalcoxi; em que R7 é alquilo(Ci-Cô) substituído ou não substituído, ou um cicloalquilo (C3-C6) ou ciclo-heteroalquilo (C3-C6) ; n é 2, 3, 4 ou 5, em que um grupo arilo ou heteroarilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo composto por halogéneo, hidroxilo, alcoxi, alquil-carboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, nitro e trifluorometilo; e em que um alquilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo composto por alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcinilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 3/12 acilamino, carboxilato, ciano, halogéneo, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro, sulfidrilo, sulfonamido e trifluorometilo; ou um seu sal e/ou éster farmaceuticamente aceitável,
3. 3. Composto da fórmula

   em que Ri e R2 são independentemente hidrogénio, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo (Ci-C6) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N (R7) 2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo, R7-haloalcoxi; R3 é independentemente H, halogéneo, CN, NH2, alquilo (C1-C6) , R7, 0R7, NHR7, N(R7)2 ou arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos; R4 é H, R7, ou arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos; Q é seleccionado de

   em que R8 é hidrogénio, halogéneo ou alquilo (Ci-6) e * indica os pontos de fixação. R5 e R6 são seleccionados independentemente de hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo (Ci-6) , alquilo (Ci-δ) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N (R7)2r R7-alcoxi, R7-haloalquilo, R7-haloalcoxi, ou Rs e R6, em conjunto com seus carbonos ligados formam um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros insaturado substituído ou ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 4/12 não substituído, ou formam anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 membros saturado substituído ou não substituído, em que o anel carbocíclico pode ser um anel hetero-carbocíclico compreendendo pelo menos um heteroátomo escolhido entre 0, N, S, - em que o anel substituído compreende pelo menos um hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo (Ci-δ) , alquilo (Ci-6) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, C00R7, CONHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N(R7)2, R7-alcoxi, R7-halo- alquilo ou R7-haloalcoxi, em que R7 é alquilo (Ci-C6) substituído ou não substituído ou um cicloalquilo (C3-C6) ou ciclo-heteroalquilo (C3-C5) ; e - n é 2, 3, 4 ou 5, em que um grupo arilo ou heteroarilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo composto por halogéneo, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, nitro e trifluorometilo e ciano; em que um alquilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo composto por alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcinilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halogéneo, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro, sulfidrilo, sulfonamido e trifluorometilo. ou um seu sal e/ou éster farmaceuticamente aceitável
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que n é 2 ou 3.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o referido alquilo (Ci-6) é alquilo (C1-C5) .
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o referido composto é um antagonista do receptor 5-HT2B. ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 5/12
7. 7. Composto seleccionado do grupo constituído por: 3- ( (4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo; 5- ((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo; N-(1-(2-fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina; 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzoato de metilo; Ácido 3-((4 -(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) piperidin-l-il)metil)benzóico; 3- ( (4 - (6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il) metil)benzamida; N- (1-(1-(3-fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 6- cloro-iV- (1- (piridina-3-il) - (metil) piperidin-4-il) tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina; N- (1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 6-cloro-N-(1-((pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina; 3- ( (4 - (6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il) metil)-4-fluorobenzonitrilo; N- (1-(3-clorobenzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina; 2 - (4 - (5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il) 5-(trifluorometil)piridin-3-ol; N- (1-(4-fluoro-3-metoxibenzil)piperidin-4-il)-6-cloro-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N- (1-((benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)metil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 3- ( (4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il) metil)benzonitrilo; 5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il ) metil)-2-fluorobenzonitrilo; 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il) metil) -ΛΤ-metilbenzamida; 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il) metil) -N, ii-dimetilbenzamida; N- (1-(3-(metilsulfonil)benzil)piperidin-4-il)-6-cloro-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 6/12 Ν- (1-(3-trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)-6-cloro-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(1-(3-trifluorometilsulfonil)benzil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N- (l-benzilpiperidin-4-il)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N- (l-benzilpiperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N- (l-benzilpiperidin-4-il)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; e N— (1—(3-fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-isopropil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
8. 8. Composto da fórmula

   em que Ri e R2 são independentemente um ou mais grupos entre hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído com halogéneo, alquilo (Ci-Cô) , cicloalquilo (Ci-Cô) , ciclo-heteroalquilo (C3-C6) , arilo, arilo ou heteroarilo substituídos com halogéneo; ou Ri e R2 tomados em conjunto formam um cicloalquilo (C5-C7) ou um anel ciclo-heteroalquilo(C5-C7) ; R3 e R3' são independentemente H, halogéneo, CN ou R5; Cy é heteroarilo; e R4 é hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído com halogéneo, alquilo (Ci-C6) , CN, COOH, COOR5, 0R5, CONH2, CONHR5, CON(R5)2, NR5 não substituído ou substituído com halogéneo, SOOR5 não substituído ou substituído com halogéneo, arilo, arilo ou heteroarilo substituídos com halogéneo, cicloalquilo (Ci-C6) ou ciclo-heteroalquilo (C3-C6) ; em que R5 é um alquilo (C1-C6) substituído ou não substituído, em que um alquilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 7/12 grupo constituído por alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcinilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halogéneo, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro, sulfidrilo, sulfonamido e trifluorometilo; R6 é hidrogénio ou alquilo (Ci-β) ; e nél, 2, 3, 4 ou 5; e seus sais e/ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que (a) Ri é hidrogénio e R2 é um halogéneo; (b) em que Ri é alquilo (Ci-6) e R2 é halogéneo; (c) em que Ri e R2 são alquilo (Ci-ô) ; (d) em que um entre Ri e R2 é alquilo (C1-6) e o outro é hidrogénio; (e) em que Ri é benzilo não substituído ou substituído com halogéneo e R2 é hidrogénio ou halogéneo; ou (f) em que Ri e R2 são cada um hidrogénio.
10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Cy é pirimidinilo, ou piridinilo, R4 é hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído com halogéneo, alquilo (C1-6), CN, COOH, COOR5, 0R5, C0NH2, CONHR5, CON (R5) 2r NR5 não substituído ou substituído com halogéneo, S00R5 não substituído ou substituído com halogéneo, cicloalquilo(Ci-C6) , ciclo- heteroalquilo (C3-C6) , arilo, arilo ou heteroarilo não substituídos ou substituídos com halogéneo; e Rè é hidrogénio.
11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, em que R4 é flúor, n é 1, 2 ou 3, e R3 e R3- são independentemente hidrogénio ou R5; e R6 é hidrogénio. mais ou
12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, em que Cy é piridinilo substituído ou não substituído, R4 é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo ou R5, R3 e R3' são independentemente hidrogénio ou R5; e Rô é hidrogénio; em que um grupo arilo ou heteroarilo substituído pode ser substituído com um ou mais subst ituintes ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 8/12 seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alcoxi, alguilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxi-carboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, nitro, trifluorometilo e ciano.
13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 3, numa quantidade eficaz para tratar depressão, um distúrbio do SNC, enxaqueca, hipertensão arterial pulmonar ou disfunção eréctil, compreendendo ainda um transportador farmacêutico.
14. 14. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que é um sal de maleato, cloridrato ou fumarato.
15. 15. Composto 5-( (4-( 6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il-amino)piperidin-l-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
16. 16. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um transportador farmaceuticamente aceitável.
17. 17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, em que o composto é 5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-l-il)meti1-2-fluorobenzonitrilo.
18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, para utilização no tratamento de hipertensão arterial pulmonar, disfunção eréctil, hipertensão arterial sistémica, falha cardíaca congestiva (FCC), enxaqueca, hipertensão arterial, doenças do tracto gastrointestinal, restenose, asma, doença obstrutiva das vias respiratórias, hiperplasia prostática, priapismo, dor inflamatória, dor neuropática, dor de cancro, dor aguda, dor crónica, síndrome do intestino irritável, esfíncter esofágico inferior hipertónico, distúrbios de motilidade, hiperplasia prostática benigna, depressão, ansiedade, transtorno de hiperactividade com défice de atenção, obesidade, distúrbios do sono, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tumores carcinóides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia, acromegalia, um distúrbio do CNS ou qualquer outra afecção que é mitigada por tratamento com um antagonista de 5-HT2B· ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 9/12
19. 19. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes no fabrico de um medicamento para tratamento de hipertensão arterial pulmonar, disfunção eréctil, hipertensão arterial sistémica, falha cardíaca congestiva (FCC), enxaqueca, hipertensão arterial, doenças do tracto gastrointestinal, restenose, asma, doença obstrutiva das vias respiratórias, hiperplasia prostática, priapismo, dor inflamatória, dor neuropática, dor de cancro, dor aguda, dor crónica, síndrome do intestino irritável, esfíncter esofágico inferior hipertónico, distúrbios de motilidade, hiperplasia prostática benigna, depressão, ansiedade, transtorno de hiperactividade com défice de atenção, obesidade, distúrbios do sono, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tumores carcinóides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia, acromegalia, distúrbio do CNS ou qualquer outra afecção que é mitigada por tratamento com um antagonista de 5-HT2B.
20. 20. Composto 5-( (4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il-amino)piperidin-l-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de hipertensão arterial pulmonar.
21. 21. Composto 5-( (4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il-amino)piperidin-l-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de hipertensão arterial sistémica.
22. 22. Composto de acordo com a seguinte fórmula:

    em que Ri e R2 são independentemente hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo inferior, alquilo (Ci-β) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N (R7) 2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo, R7-haloalcoxi; ou ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 10/12 Ri e R2, em conjunto com os seus carbonos ligados formam um cicloalquilo (C4-C7) ou um anel ciclo-heteroalquilo (C4-C7) substituídos ou não substituídos, - em que um heteroátomo no anel ciclo-heteroalquilo (C4-C7) compreende pelo menos um entre 0, N e S, e - em que o cicloalquilo (C4-C7) ou anel ciclo-hetero alquilo (C4-C7) substituídos compreendem pelo menos um substituinte seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo (Ci-6) , alquilo (Ci-6) substituído, cicloalquilo (Ci-6) ou ciclo-heteroarilo (C4-6) substituídos ou não substituídos, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, C00R7, C0NHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N(R7)2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo e R7-haloalcoxi; R3 é independentemente H, halogéneo, CN, NH2, alquilo inferior, R7, 0R7, NHR7, N(R7)2, ou arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos; R4 é H, R7, ou arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos; Q é escolhido de

    em que R8 é hidrogénio, halogéneo ou alquilo (Ci_6) e * indica os pontos de fixação; R5 e R6 são seleccionados independentemente de hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo (C1-6) , alquilo (Ci-6) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, C00R7, C0NHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N(R7)2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo, R7-haloalcoxi; ou R5 e R6, em conjunto com seus carbonos ligados formam um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros insaturado substituído ou não substituído, ou formam anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 membros saturado substituído ou não substituído, em que o anel carbocíclico pode ser um anel heterocarbocíclico que compreende pelo menos um heteroátomo escolhido entre 0, N e S, ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 11/12 em que ο anel substituído compreende pelo menos um hidrogénio, halogéneo, COOH, CN, NH2, N02, OH, alquilo (Ci_6) , alquilo (Ci-6) substituído, arilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, 0R7, NHR7, N (R7)2, R7-alcoxi, R7-haloalquilo ou R7-haloalcoxi, em que R7 é alquilo(Ci-C6) substituído ou não substituído, ou um cicloalquilo (C3-C6) ou ciclo-heteroalquilo (C3-C6) ; n é 2, 3, 4 ou 5, ou é ramificado; em que um grupo arilo ou heteroarilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo composto por halogéneo, hidroxilo, alcoxi, alquil-carboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, nitro e trifluorometilo; e em que um alquilo substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo composto por alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcinilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halogéneo, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro, sulfidrilo, sulfonamido e trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de falha cardíaca congestiva (FCC), insuficiência cardíaca, restenose, asma, doença obstrutiva das vias respiratórias, hiperplasia prostática, priapismo, disfunção eréctil, dor inflamatória, dor neuropática, dor de cancro, dor aguda, dor crónica, síndrome do intestino irritável, esfíncter esofágico inferior hipertónico, distúrbios de motilidade, hiperplasia prostática benigna, transtorno de hiperactividade com défice de atenção, obesidade, tumores carcinóides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia ou acromegalia. ΕΡ 1 797 099/ΡΤ 12/12
23. 23. Composto representado pela seguinte fórmula: X

    (III) (R3)n em que X é halogéneo; R3 é hidrogénio, halogéneo, ciano, ou tri-halometilo; e n é 1 ou 2, na condição de quando n é 1, R3 não é hidrogénio, e quando n é 2, nenhum dos grupos R3 é hidrogénio; ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de falha cardíaca congestiva (FCC), insuficiência cardíaca, restenose, asma, doença obstrutiva das vias respiratórias, hiperplasia prostática, priapismo, disfunção eréctil, dor inflamatória, dor neuropática, dor de cancro, dor aguda, dor crónica, síndrome do intestino irritável, esfíncter esofágico inferior hipertónico, distúrbios de motilidade, hiperplasia prostática benigna, transtorno de hiperactividade com défice de atenção, obesidade, tumores carcinóides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia ou acromegalia.
24. 24. Composto de acordo com as reivindicações 22 ou 23, em que a utilização é o tratamento de falha cardíaca congestiva (FCC). Lisboa, 2010-11-11