ES2797252T3 - Dihidronaftiridinas y compuestos relacionados útiles como inhibidores de quinasas para el tratamiento de enfermedades proliferativas - Google Patents

Dihidronaftiridinas y compuestos relacionados útiles como inhibidores de quinasas para el tratamiento de enfermedades proliferativas Download PDF

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Abstract

Un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad causada por la actividad cinasa de c-KIT, sus formas oncogénicas o sus polimorfos, en un paciente que lo necesita, en donde la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en tumores estromales gastrointestinales, cáncer de ovarios, melanoma, leucemia mieloide aguda, tumores de las células germinales del seminoma o disgerminoma, teratomas, mastocitosis y leucemia de mastocitos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: 1-(4-cloro-3-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cianofenil)urea, 1-(3-cianofenil)- 3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2-fluoro- 4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2,4- difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo- 1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro- 1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(3-clorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(3-cianofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)- 2,4-difluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4- difluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3- fluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4- cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-[4-cloro-5-(1-etil-7-metilamino- 2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea, 1-[4-cloro-5-(1-etil-7-metilamino-2-oxo- 1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea, 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2- fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(4- cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea, 1-(4- cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(5-(1- etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(2- metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(3- metoxipropilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(2,4-difluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(2- fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4- cloro-5-(1-etil-2-oxo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, (S)-1- (4-cloro-5-(1-etil-7-(1-metoxipropan-2-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5- (1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7- (ciclopropilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro- 5-(1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1- etil-2-oxo-7-(THF-3-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2- (metilsulfonil)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(1- metilpirrolidin-3-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2- metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2- (metilsulfonil)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro- 1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea, 1-(4-bromo-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2- fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3- fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4- metilfenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4- metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4- metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4- difluorofenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4- difluorofenil)urea, N-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2- cianoacetamida, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2- cianoacetamida, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, N-(3-(2- cloro-5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluorofenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-cloro-5- (1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea, 1-(3-cloro-5- fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 3-(3-(2-cloro- 4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)urea, (3-(2-cloro-4-fluoro-5- (3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamato de metilo, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3- fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-metoxiacetamida, 2-ciano-N-(3-(2,4-difluoro-5-(3- fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-ciano-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro- 1,6-naftiridin-7-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, (R)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3- fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida, (S)-N-(3-(2- cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirrolidina-2-carboxamida, N-(3-(2- cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil- 7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro- 5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4- metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cianofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((3- morfolinopropil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo- 1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5- (1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4- fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3- (morfolinometil)fenil)urea, (S)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7- il)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea, 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1- isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)- 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida, 3-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3- fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)- 1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)azetidina-1-carboxamida, 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3- fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(5-(3-(benzo[b]tiofen-3- il)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(2-bromo-4-fluoro-5- (3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3- fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(4- fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida, 3-(3-(5-(3-(3,5- difluorofenil)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(4-fluoro- 2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, N-(1-etil-3- (4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7- ((6-metilpiridin-3-il)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 3-(3-(2,4-difluoro- 5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(dimetilamino)-N-(1-etil-3-(4- fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-yodofenil)-3-fenilurea y 1-(5-(1-etil-7-((1-metil-1Hpirazol- 4-il)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea.

Description

DESCRIPCIÓN
Dihidronaftiridinas y compuestos relacionados útiles como inhibidores de quinasas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
Antecedentes de la invención
c-KIT (también conocido como KIT, CD117, y receptor del factor citoblástico) es una proteína tirosina quinasa transmembrana de 145 kDa que actúa como un receptor de tipo III (Pereira et al. J. Carcin. 2005, 4, pág. 19). El protooncogén c-KIT, situado en el cromosoma 4q11-21, codifica el receptor c-KIT, cuyo ligando es el factor citoblástico (SCF, factor de acero, ligando de kit, factor de crecimiento de mastocitos, Morstyn, G. et al. Oncology 1994, 51(2), pág. 205; Yarden, Y. et al. Embo. J. 1987, 6(11), pág. 3341). El receptor tiene actividad de proteína tirosina quinasa y su unión al ligando SCF conduce a la autofosforilación de c-KIT y su asociación con sustratos tales como la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). La fosforilación de la tirosina mediante las proteínas tirosina quinasas es de especial importancia en la señalización celular y puede mediar señales de los principales procesos celulares, tales como proliferación, supervivencia, diferenciación celular, apoptosis, unión, invasividad y migración. Los defectos en c-Kit son una causa del piebaldismo, una anomalía en el desarrollo genético autosómico dominante de la pigmentación caracterizado por manchas congénitas de piel blanca y cabello que carecen de melanocitos. Las mutaciones de aumento de función del gen c-KIT y la expresión de c-KIT fosforilado constitutivamente se encuentran en la mayoría de tumores estromales gastrointestinales (GIST) y mastocitosis. Además, prácticamente todos los seminomas/disgerminomas de las gónadas presentan una tinción c-KIT membranosa, y varios informes han aclarado que algunos (10-25 %) tienen una mutación den el gen c-KIT (Sakuma, Y. et al. Cancel Sci. 2004, 95(9), pág. 716). Los defectos en c-KIT también se han asociado a tumores testiculares incluidos los tumores de células germinales (GCT) y los tumores de células germinales testiculares (TGCT).
El papel de la expresión de c-KIT se ha estudiado en tumores hematológicos y sólidos, tales como las leucemias agudas (Cortes, J. et al. Cancel 2003, 97(11), pág. 2760) y GIST (Fletcher, J. et al. Hum. Pathol. 2002, 33(5), pág.
459). La importancia clínica de la expresión de c-KIT en tumores malignos se basa en estudios realizados con Gleevec® (imatinib mesilato, STI571 (inhibidor de la transducción de la señal número 571), Novartis Pharma AG Basel, Suiza) que inhibe específicamente los receptores de la tirosina quinasa (Lefevre, G. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(30), pág. 31769). Además, un hallazgo clínicamente relevante ha supuesto descubrir los efectos antitumorales de este compuesto en GIST, un grupo de tumores generalmente considerados como resistentes a la quimioterapia convencional (de Silva, C.M.; Reid, R. Pathol. Oncol. Res. 2003, 9(1), pp. 13-19). La mayoría de GIST tienen mutaciones activadoras primarias en los genes que dosifican los RTK estrechamente relacionados c-KIT (75-80 % de GIST) o PDGFRa (8 % de los GIST sin c-KIT mutado). Las mutaciones en c-KIT y PDGFRa son mutuamente excluyentes en GIST (Rubin et al. Lancet 2007, 369, pág. 1731). La mayoría de mutaciones primarias en c-KIT que producen GIST afectan la región yuxtamenbrana (JM) de la proteína codificada por el exón 11 (es decir V560D) y consiste en deleciones o inserciones, o mutaciones sin sentido en marco. Las mutaciones en el exón 11 de c-KIT se han identificado como mutaciones primarias en aproximadamente un 75 % de los GIST. Estas mutaciones en el dominio JM perturban el mecanismo de inhibición de la c-KIT quinasa, que conduce a una actividad quinasa constitutiva y eventos de transformación celular causantes de GIST (Chen, L.L. et al. Clin. Cancel Res. 2005, 11, pág. 3668-3677; Mol, C.D., et al. J. Biol. Chem. 2004, 279, pág. 31655-31663).
GIST muy frecuentemente se vuelve resistente a Gleevec®, y los tratamientos con moléculas pequeñas dirigidas molecularmente que se dirigen a las mutaciones secundarias de c-KIT resultan elusivos. Los pacientes de GIST con recidiva después de tratamiento con Gleevec® o Sutent® tienen enfermedad aún dirigida por mutaciones en c-KIT. Estas mutaciones secundarias se producen en los mismos alelos que la mutación primaria de la región JF, y representan por tanto formas de c-KIT incluso más agresivamente activadas que la mutación primaria original. Estas mutaciones secundarias de c-KIT identificadas en GIST conducen a una resistencia a fármacos adquirida. Las mutaciones secundarias se encuentran en el dominio extracelular de c-KIT (exón 9, es decir duplicación/inserción en AY501-502), bolsillo de unión a ATP (exón 13, es decir, K642E, V654A; exón 14, es decir T670I), y bucle de activación (exón 17, es decir, N822K, D816H, D816V, D820A). Estas diferentes mutaciones secundarias de c-KIT se han notificado: Heinrich, M.C. et al. J. Clin. Oncol. 2006, 24, pág. 4764-4774; Debiec-Rychter, M., et al. Gastroenterology 2005, 128, pág. 270-279; Wardelmann, E., et al. Lancet Oncol. 2005, 6, pág. 249-251; Antonescu, C. R., et al. Clin. Cancel. Res. 2005, 11, pág. 4182-4190. Sunitinib malato (Sutent™, Pfizer) es un inhibidor de múltiples RTK, especialmente en este contexto, c-KIT y PDGFRa, y se ha demostrado que es eficaz contra determinados mutantes de c-KIT resistentes al imatinib, tales como los mutantes del bolsillo de unión a ATP tales como V654A y T670I. Algunos mutantes resistentes a Gleevec® son también resistentes a sunitinib, tales como D816H y D816v que están situados en el bucle de activación del dominio catalítico de c-KIT codificado por el exón 17 (Corless et al. J. Clin. Oncol. 2004, 22, pág. 3813; Heinrich et al. J. Clin. Oncol. 2008, 26, pág. 5352; Gajiwala et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106:1542). La supervivencia promedio tras progresión debida a resistencia a Gleevec® sigue siendo relativamente corta.
Se ha demostrado que pueden surgir múltiples mutaciones secundarias complejas de c-KIT y que varían entre los pacientes individuales, habiéndose demostrado dicha variación en estado de las mutaciones de c-KIT mediante muestras de biopsia obtenidas de diferentes metástasis en progresión de cada paciente (Wardelmann, E., et al.
Lancet Oncol. 2005, 6, pág. 249-251; Fletcher, J. A. y Rubin, B.P., Curr. Opin en Genetics & Develop., 2007, 17, pág.
3-7). Esta compleja heterogeneidad mutacional de c-KIT entre los pacientes individuales desvalora una necesidad médica no satisfecha de identificar inhibidores de la quinasa c-KIT que sean eficaces para una amplia gama de mutaciones de c-KIT primarias y secundarias. Dicha amplia gama de inhibidores de c-KIT tendría un alto valor terapéutico en el tratamiento de pacientes con GIST resistente al tratamiento.
Sumario de la invención
La presente invención desvela la inesperada utilidad de los compuestos que inhiben la quinasa c-KIT para una amplia gama de mutaciones de c-KIT, incluidas las complejas apariciones de mutaciones primarias (KIT exón 9 o 11) y mutaciones secundarias KIT (exones 13, 14, 17 y 18) que pueden surgir en pacientes individuales con GIST resistente al tratamiento. Es también inesperada la utilidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la problemática mutación D816V en el exón 17 de c-KIT, para la que no existe en la actualidad ninguna terapia eficaz. Las mutaciones D816 en c-KIT han demostrado causar mastocitosis, leucemia de mastocitos, seminomas, disgerminomas, linfomas, y teratomas intracraneales (Ning, A. Q, Li, J., y Arceci, R. J. Leuk Lymphoma, 2001, 41, pág. 513-522; Beghini, A., et al. Blood, 2000, 95, pág. 726-727; Tian, Q., et al. Am J. Pathol. 1999, 154, pág. 1643­ 1647; Nagata, H., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 10560-10564; Longley, B. J., et al. Nat. Genet., 1996, 12, pág. 312-314). La presente invención también divulga nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por una mutación en c-KIT, incluidos nuevos compuestos para el tratamiento de GIST resistente al tratamiento, leucemia de mastocitos, o mastocitosis.
La presente invención se define de como en las reivindicaciones adjuntas.
En una realización, se divulgan los compuestos para su uso en un método para tratar una enfermedad causada por la actividad quinasa de c-KIT, sus formas oncogénicas, sus proteínas de fusión anómalas, o sus polimorfos, en la que c-KIT contiene una mutación sin sentido, mutación de inserción, o una mutación de deleción, codificada por exones que comprenden el Exón 9, el Exón 11, el Exón 13, el Exón 14, el Exón 17, o el Exón 18, que están presentes tanto individualmente como en combinación, que comprende la administración de un compuesto de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades se seleccionan entre tumores estromales gastrointestinales, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de mama, melanoma, cánceres renales, cánceres hepáticos, carcinomas de cuello de útero, metástasis de sitios del tumor primario, carcinoma papilar de tiroides, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, síndrome hipereosinófilo, cánceres colónicos, leucemia mieloide aguda, tumores de las células germinales del seminoma o disgerminoma, teratomas, mastocitosis, o leucemia de mastocitos, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente.
La presente invención proporciona los compuestos para su uso en un método tratar una enfermedad causada por la quinasa de c-KIT que comprende tumores estromales gastrointestinales, cáncer de ovarios, melanoma, carcinomas de cuello de útero, leucemia mieloide aguda, tumores de las células germinales del seminoma o disgerminoma, teratomas, mastocitosis, o leucemia de mastocitos, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(naftalen-1-il)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(naftalen-1-il)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,3-difluorofenil)urea, 1-(2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(naftalen-1-il)urea, 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(naftalen-1-il)urea, 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cianofenil)urea, 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(2,3-difluorofenil)urea, 1-(4-cloro-3-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cianofenil)urea, 1-(3-cianofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2-fluoro-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(3-clorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(3-cianofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-[4-cloro-5-(1-etil-7-metilamino-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea, 1-[4-cloro-5-(1-etil-7-metilamino-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(2-fluorofenil)-urea, 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-doro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1.6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-doro-5-(7-(2-(dimetilaiTiino)etilaiTiino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-doro-5-(7-(3-(dimetilairiino)propilaiTiino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(irietilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-doro-5-(1-etil-7-(irietilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)urea, 1-(4-doro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(4-doro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(2-metoxietilairiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilairiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(4-doro-5-(1-etil-7-(3-metoxipropilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1.6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(2,4-difluoro-5-(1-isopropil-7-(metilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-doro-5-(1-etil-2-oxo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilaiTiino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, (S)-1-(4-doro-5-(1-etil-7-(1-metoxipropan-2-ilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilairiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftindm-3-il)-2-fluoro-4-iTietilfeml)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7-(cidopropilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-doro-5-(1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-doro-5-(1-etil-2-oxo-7-(THF-3-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-doro-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(1-metilpirrolidin-3-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1.2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-doro-5-(1-etil-7-(metilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea, 1-(4-bromo-2-fluoro-5-(1-irietil-7-(iTietilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(irietilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofeniluera, N-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-femlureido)feml)-1-etil-2-oxo-1.2- dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cianoacetamida, N-(3-(2-doro-4-fluoro-5-(3-femlureido)feml)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1.6- naftiridin-7-il)-2-cianoacetamida, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftindin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, N-(3-(2-cloro-5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluorofenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-doro-5-(1-etil-7-(metilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeml)-3-(2,5-difluorofenil)urea, 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)urea, 1-(4-doro-5-(1-etil-7-(metilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeml)-3-(3-fluoro-5-iTietilfeml)urea, (3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamato de metilo, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-metoxiacetamida, 2-ciano-N-(3-(2,4-difluoro-5- (3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-ciano-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1.2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-doro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofeml)ureido)-2-iTietilfeml)-2-oxo-1.2- dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-doro-5-(1-etil-7-(metilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-femlureido)feml)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(3-(2-doro-4-fluoro-5-(3-femlureido)feml)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7-(metilairiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, (R)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida, (S)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirrolidina-2-carboxamida, N-(3-(2-cloro-4- fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1 -(4-cloro-5-(1 -etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cianofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((3-morfolinopropil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)urea, (S)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metila iTi ino)-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea, 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1 -isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1 -dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)aceta iTi ida, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida, 3-(1-etil-3- (4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)azetidina-1-carboxamida, 3-(3-(2-cloro-4- fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(5-(3-(benzo[b]tiofen-3-il)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(4-1luoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1, 6-naftiridin-7-il)formamida, 3-(3-(5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7-((6-metilpiridin-3-il)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 3-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(dimetilamino)-N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7-(metilairiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-yodofenil)-3-fenilurea, y 1-(5-(1-etil-7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)airiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente invención comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 1-(4-cloro-3-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cianofenil)urea, 1-(3-cianofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2-fluoro-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilairiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilairiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(3-clorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(irietilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(3-cianofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1- (benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1.2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1.2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(meti¡amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4- metilfenil)-3-fenilurea, 1-[4-cloro-5-(1-etil-7-metilamino-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea, 1-[4-doro-5-(1-etil-7-metilamino-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenN]-3-(2-fluoro-fenN)-urea, 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenN)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenN)urea, 1-(4-cloro-5-(7-(2-(dimetNamino)etilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(7-(3-(dimetNamino)propilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenN)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenN)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metNamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metNfenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(3-metoxipropilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenN)-3-fenilurea, 1 -(2,4-difluoro-5- (1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-2-oxo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, (S)-1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(1-metoxipropan-2-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7-(ciclopropilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-2-oxo-7-(THF-3-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(1-metilpirrolidin-3-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1 -(4-cloro-5-(1 -etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea, 1-(4-bromo-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)2- fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, N-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cianoacetamida, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cianoacetamida, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, N-(3-(2-doro-5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluorofenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea, 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-3- (5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1.2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)urea, (3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamato de metilo, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-metoxiacetamida, 2-ciano-N-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-ciano-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(l-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-hidroxiazetidina-1- carboxamida, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, (R)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1.2- dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida, (S)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirrolidina-2-carboxamida, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1.2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1 -(4-cloro-5-(1 -etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cianofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((3-morfolinopropil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)urea, (S)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea, 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1 -isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1 -dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida, 3-(1-etil-3- (4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)azetidina-1-carboxamida, 3-(3-(2-cloro-4- fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(5-(3-(benzo[b]tiofen-3-il)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida, 3-(3-(5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7-((6-metilpiridin-3-il)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 3-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(dimetilamino)-N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-yodofenil)-3-fenilurea, y 1-(5-(1-etil-7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por comodidad, se recogen aquí determinados términos empleados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones. Salvo que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente divulgación tienen el mismo significado que entiende de forma habitual una persona normalmente experta en la materia a la que pertenece esta divulgación. La definición inicial de un grupo o término proporcionado en la presente divulgación se aplica a dicho grupo o término en la totalidad de la presente divulgación de forma individual o como parte de otro grupo, salvo que se indique de otra forma.
Los compuestos de la presente divulgación incluyen todos y cada uno de los posibles estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, así como las formas cristalinas polimórficas de los compuestos divulgados y todos y cada uno de los posibles isómeros, estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. Por lo tanto, los términos "compuesto", "compuestos", "compuesto de ensayo", o "compuestos experimentales" tal como se usan en esta divulgación se refieren a los compuestos de la presente divulgación, y a todos y cada uno de los posibles isómeros, estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales, solvatos y polimorfos cristalinos de los mismos.
Definiciones
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo de cadena lineal, en el que la longitud de la cadena de alquilo se indica por un intervalo de números, En realizaciones ilustrativas, "alquilo" se refiere a una cadena de alquilo como se ha definido anteriormente que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de un alquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
El término "alquilo ramificado", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena alquílica en la que existe un punto de ramificación en la cadena, y el número total de átomos de carbono en la cadena se indica por un intervalo de números. En realizaciones ilustrativas, "alquilo ramificado" se refiere a una cadena de alquilo como se ha definido anteriormente que contiene 3, 4, 5, 6, o 7 átomos de carbono (es decir alquilo ramificado C3-C7). Los ejemplos de alquilo ramificado incluyen, aunque no de forma limitativa, iso-propilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-hexilo, y 3-hexilo.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -O-(alquilo), en el que alquilo es como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxi ramificado", como se usa en el presente documento, se refiere a -O-(alquilo ramificado), en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente.
El término "alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto alquilo intercalado entre otros dos átomos. En realizaciones ilustrativas, "alquileno" se refiere a un resto alquilo como se ha definido anteriormente que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquileno incluyen, aunque no de forma limitativa, -CH2, -CH2CH2-, y -CH2CH2CH2-. En realizaciones ilustrativas, los grupos alquileno están ramificados. El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de carbono que contiene un triple enlace carbono-carbono. En realizaciones ilustrativas, "alquinilo" se refiere a una cadena de carbono como se ha descrito anteriormente que contienen 2 o 3 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C3). Ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, aunque no de forma limitativa, etino y propino.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo cíclico, donde el anillo se caracteriza por electrones n deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre elementos del anillo, y en el que el número de átomos del anillo está indicado por un intervalo de números. En realizaciones ilustrativas, "arilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico como se ha descrito anteriormente que 6, 7, 8, 9, o 10 átomos en el anillo (es decir, arilo C6-C10). Los ejemplos de grupo arilo incluyen, aunque no de forma limitativa, benceno, naftaleno, tetralina, indeno, e indano.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de carbono monocíclico saturado, en el que el número de átomos en el anillo está indicado por un intervalo de números. En realizaciones ilustrativas, "cicloalquilo" se refiere a un anillo de carbono como se ha definido anteriormente que contiene 3, 4, 5, 6, 7, u 8 átomos en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-C8). Ejemplos de un grupo cicloalquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "halógeno" o "halo" tal como se usa en el presente documento se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo cíclico, en el que al menos uno de los átomos del anillo es un átomo de O, N o S, en el que el número de átomos en el anillo está indicado por un intervalo de números. Los restos heterociclilo tal como se definen en el presente documento tienen puntos de unión a C o N. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un átomo de N del anillo de heterociclilo es el átomo de unión del resto heterocíclico. En realizaciones ilustrativas, "heterociclilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico como se ha descrito anteriormente que contiene 4, 5 o 6 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo C4-C6). Los ejemplos de un grupo heterociclo de incluyen, aunque no de forma limitativa, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, pirano, tiopirano, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S-dióxido de tiomorfolina, oxazolina, tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tiano, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperazina, oxazina, ditiano, y dioxano.
El término "heteroarilo" como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo cíclico, donde al menos uno de los átomos del anillo es un átomo de O, N o S, el anillo se caracteriza por electrones n deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre elementos del anillo, y en el que el número de átomos del anillo está indicado por un intervalo de números. Los restos heteroarilo tal como se definen en el presente documento tienen puntos de unión a C o N. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un átomo de N del heteroarilo es el átomo de unión del resto heteroarilo. En realizaciones ilustrativas, "heteroarilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico como se ha descrito anteriormente que contiene 5 o 6 átomos en el anillo (es decir, heteroarilo C5-C6). Ejemplos de un grupo heteroarilo incluyen, aunque no de forma limitativa, pirrol, furano, tieno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, y triazina.
El término "sustituido" con respecto a un resto, como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente adicional que está unido al resto en cualquier ubicación aceptable del resto. Salvo que se indique de otra forma, los restos se pueden unir a través de un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, o cualquier otro átomo aceptable.
El término "sales" tal como se usa en el presente documento abarca sales farmacéuticamente aceptables habitualmente utilizadas para formar sales de metales alcalinos de ácidos libres y para formar sales de adición de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas se pueden preparar a partir de un ácido inorgánicos o un ácido orgánico. Las sales farmacéuticamente aceptables se divulgan en Stahl, P. H., Wermuth, C. G., Eds.
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zúrich, 2002. Los ejemplos no limitantes específicos de ácidos inorgánicos, son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónicos, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, sin limitaciones, compuestos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, y heterociclilos que contienen ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, 3-hidroxibutírico, galactárico o galacturónico. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos que contienen ácidos libres divulgados en el presente documento incluyen, sin limitaciones, sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas ilustrativas incluyen, aunque no de forma limitativa, sales adecuadas de metales alcalinos (grupo Ia), sales de metales alcalinotérreos (grupo IIa) y otros metales fisiológicamente aceptables. Dichas sales pueden prepararse a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales orgánicas ilustrativas se pueden preparar a partir de aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias y sales de amonio cuaternario, por ejemplo, trometamina, dietilamina, tetra-N-metilamonio, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína.
Los términos "administrar", "administrando" o "administración" tal como se usan en el presente documento, se refieren bien a administrar directamente un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una composición al sujeto.
El término "vehículo" tal como se usa en el presente documento abarca vehículos, excipientes, y diluyentes, significa un material, composición o vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante implicado en el arrastre o en el transporte de un agente farmacéutico desde un órgano, o parte del cuerpo, hasta otro órgano o parte del cuerpo.
El término "trastorno" se usa en la presente divulgación para significar, y se usa de manera indistinta con, los términos enfermedad, dolencia o afección, salvo que se indique de otra forma.
Las expresiones "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se utilizan indistintamente en la presente divulgación y se refieren a una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto, es capaz de reducir un síntoma de un trastorno en un sujeto. La cantidad real que comprende la "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo de numerosas condiciones, entre las que se incluyen, aunque no de forma limitativa, el trastorno particular que se va a tratar, la gravedad del trastorno, el tamaño y estado de salud del paciente, y la vía de administración. Un especialista médico puede determinar fácilmente la cantidad adecuada usando métodos conocidos en la técnica médica.
Los términos "aislado" y "purificado" tal como se unan en el presente documento se refieren a un componente separado del resto de componentes de una mezcla de reacción o de una fuente natural. En determinadas realizaciones, el aislado contiene al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 %, o al menos aproximadamente un 98 % d compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto por peso del aislado.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas farmacéuticas que son, según el criterio médico establecido, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Tal y como se usa en la presente divulgación, los términos "paciente" o "sujeto" incluyen, sin limitaciones, un ser humano o un animal. Los animales ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, mamíferos tales como ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, mono, chimpancé, babuino, o macaco.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significa la dosis del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I ilustrativo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, necesaria para inhibir la señalización c-KIT en un paciente de cáncer, y bien destruir las células diana o ralentizar o detener la progresión del cáncer en un paciente. Un médico determinará la dosificación exacta necesaria para tratar a un paciente y la duración del tiempo de tratamiento dependiendo del estadio y la gravedad de la enfermedad, así como las necesidades específicas y la respuesta del paciente individual y el compuesto concreto administrado. Aunque expresado como dosificación diaria, la pauta terapéutica se puede ajustar para proporcionar un efecto terapéutico más óptimo a un paciente. Además de la dosificación diaria, puede ser adecuada una dosificación dos veces al día (BID) o tres veces al día (TID). Actualmente se prefiere la dosificación BID.
Los términos "tratamiento", "tratar", y "en tratamiento", se emplean para incluir la totalidad del espectro de intervención contra el cáncer que el paciente padece, tal como la administración del principio activo para aliviar, ralentizar o invertir uno o más de los síntomas y retrasar la progresión del cáncer incluso aunque el cáncer no se elimine en realidad. Tratar puede ser curar, mejorar, o al menos mejorar parcialmente el trastorno. El paciente a tratar es un mamífero, en particular un ser humano.
El término "hidrato", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto divulgado en el presente documento asociado a agua en forma molecular, es decir, en el que el enlace H-OH no está escindido, y se puede representar, por ejemplo, mediante la fórmula R H2O, donde R es un compuesto divulgado en el presente documento. Un compuesto dado puede formar más de un hidrato incluidos, por ejemplo, monohidratos (RH 2O), dihidratos (R 2H2O), trihidratos (R 3H2O), y similares.
El término "solvato", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto divulgado en el presente documento asociado a disolvente en forma molecular, es decir, en el que el disolvente está enlazado de forma coordinada, y se puede representar, por ejemplo, mediante la fórmula R(disolvente), donde R es un compuesto divulgado en el presente documento. Un compuesto dado puede formar más de un solvato incluidos, por ejemplo, monosolvatos (R(disolvente)) o polisolvatos (Rn(disolvente)) en el que n es un número entero mayor de 1) incluidos, por ejemplo, disolvatos (R2(disolvente)), trisolvatos (R3(disolvente)), y similares, o hemisolvatos, tal como, por ejemplo, Rn/2(disolvente), Rn/3(disolvente), Rn/4(disolvente) y similares, en la que n es un número entero. En el presente documento, los disolventes incluyen disolventes mixtos, por ejemplo, metanol/agua, y como tal, los solvatos pueden incorporar uno o más disolventes dentro del solvato.
El término "hidrato ácido", como se usa en el presente documento, se refiere a un complejo que se puede formar mediante la asociación de un compuesto que tiene uno o más restos básicos con al menos un compuesto que tiene uno o más restos ácidos o mediante la asociación de un compuesto que tiene uno o más restos ácidos con al menos un compuesto que tiene uno o más restos básicos, estando asociado dicho complejo adicionalmente a moléculas de agua para formar un hidrato, en el que dicho hidrato es como se ha definido anteriormente y R representa el complejo anteriormente descrito en el presente documento.
Las definiciones estructurales, químicas y estereoquímicas están ampliamente tomadas de las recomendaciones de la IUPAC y, más específicamente, del Glosario de términos utilizados en química física orgánica (IUPAC Recommendations 1994) tal como se resume en Muller, P. Pure Appl. Chem. 1994, 66, pp. 1077-1184 y la terminología básica sobre estereoquímica (IUPAC Recommendations 1996) como se resume en Moss, G.P. Pure Appl. Chem. 1996, 68, págs. 2193-2222.
Los atropoisómeros se definen como una subclase de confórmeros que se pueden aislar como especies químicas independientes que surgen de la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo.
Los regioisómeros o isómeros estructurales se definen como isómeros que implican los mismos átomos en diferentes disposiciones.
Los enantiómeros se definen como uno de un par de entidades moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles.
Los diastereómeros o diastereoisómeros se definen como estereoisómeros diferentes de los enantiómeros. Los diastereómeros o diastereoisómeros son estereoisómeros no relacionados como imágenes especulares. Los diastereoisómeros se caracterizan por diferencias en las propiedades físicas, y por algunas diferencias en el comportamiento químico con respecto a reactivos tanto aquirales como quirales.
El término "tautómero", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos producidos por el fenómeno en el que un protón de un átomo de una molécula se intercambia por otro átomo. Véase March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4a ed., John Wiley & Sons, pág. 69-74 (1992). El tautomerismo se define como un isomerismo de la forma general
G-X-Y=Z ^ X = Y-Z-G
donde los isómeros (que se denominan tautómeros) se interconvierten de forma sencilla; los átomos que conectan los grupos X, Y, y Z son normalmente cualquiera de C, H, O, o S, y G es un grupo que se convierte en electrófugo o nucleófugo durante la isomerización. El caso más habitual, cuando el electrófugo es H+, también se denomina "prototropía". Los tautómeros también se definen como isómeros que surgen por tautomerismo, independientemente de si los isómeros se pueden aislar.
Los compuestos de la presente invención ilustrado preferentemente se formulan como una composición farmacéutica usando un vehículo farmacéuticamente aceptable y que se administrar mediante varias vías. Preferentemente, dichas composiciones son para su administración por vía oral. Dichas composiciones y procesos farmacéuticos para prepararlos son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE o F PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995). En una realización particular, la composición farmacéutica comprende 1-(3,3-dimetilbutil)-3-{2-fluoro-4-metil-5-[7-metil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos especialmente para el tratamiento del cáncer de una forma general o para un tipo de cáncer específico.
Los compuestos de la presente invención ilustrativos pueden reaccionar con numerosos ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Dichas sales farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas son bien conocidas en la materia. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, n.° 1, enero de 1977. Los compuestos se pueden preparar mediante varios procedimientos conocidos en la materia, así como los descritos más adelante. Las etapas de síntesis específicas se pueden combinar de diferentes formas para preparar los compuestos de Fórmula Ia. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos utilizados como materiales de partida iniciales en la síntesis de los compuestos de Fórmula Ia son bien conocidos y, si no están comercialmente disponibles, se sintetizan fácilmente usando las referencias específicas proporcionadas, según procedimientos convencionales habitualmente utilizados por los expertos en la materia, o encontrados en los textos de referencia generales.
Los ejemplos de procedimientos y métodos conocidos incluyen los descritos en los textos de referencia generales tales como Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, Volúmenes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 5a Edición, Michael B. Smith y Jerry March, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4a Edición, Parte B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey y Richard J. Sundberg, Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2000, etc., y referencias citadas en dichos documentos.
ChemDraw versión 10 o 12 (CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA) se usó para nombrar las estructuras de los compuestos intermedios y compuestos ilustrados.
Las siguientes abreviaturas se usan en la presente divulgación y tienen las definiciones siguientes: "ADP" es adenosina difosfato, "AIBN" es azobisisobutironitrilo, ATP es adenosina trifosfato, "BippyPhos" es 5-(di-tercbutilfosfino)-1’,3’,5’-trifenil-1’H-[1,4’]bipirazol, "BrettPhos Palladacicle" es cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2’-4'-6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II), "conc." es concentrado, "DBU" es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, "DCM" es diclorometano, "DIEA" N,N-diisopropiletilamina, "DMA" = N,N-dimetilacetamida, "DMAP" = 4-(dimetilamino)piridina, "DMF" es N,N dimetilformamida, "DMSO" es dimetilsulfóxido, "DPPA" es difenilfosfiril azida, "DTT" es ditiotreitol, "ESI" es ionización por electropulverización, "Et2O" es éter dietílico, "EtOAc" es acetato de etilo, "EtOH" es etanol, "GST" es glutatión S-transferasa, "h" es hora u horas, "Hex" es hexano, "CI50" la concentración semimáxima inhibidora, "IPA" se refiere a alcohol isopropílico, "KF/AhOa" es fluoruro potásico soportado en alúmina, "mCPBA" es ácido 3-cloroperbenzoico, "MeCN" es acetonitrilo, "MeOH" es metanol, "MHz" es megahertzio, "min" es minuto o minutos, "EM" es espectrometría de masas, MTBE es metil terc-butil éter, "NADH" es nicotinamida adenina dinucleótido, "NBS" es N-bromosuccinimida, "NMP" es 1-metil-2-pirrolidinona, "RMN" es resonancia magnética nuclear, "PBS" es solución salina tamponada con fosfato, "Pd/C" es paladio soportado sobre carbón activo, "Pd(OAc)2" es acetato de paladio (II), Pd2(dba)3 es tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), "éter pet" es éter de petróleo, "HPLC prep." es cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento, "TLC prep" es cromatografía en capa fina preparativa, "TA" es temperatura ambiente que también se conoce como "temp. ambiente", que se entiende consiste de un intervalo de temperaturas normal en el laboratorios comprendidas en 15-25 °C, "satd." es saturado, "t-butil-X-Phos" es 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, "TEA" es trietilamina, "TFA" es ácido trifluoroacético, "THF" es tetrahidrofurano, "Tris" es tris(hidroximetil)aminometano, "Xantphos" es 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, y "X-Phos" es 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo.
Química general
Los compuestos se preparan según los métodos de síntesis generales ilustrados en los esquemas siguientes y en los ejemplos adjuntos. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de estos esquemas son bien conocidas en la técnica y las sustituciones adecuadas de disolventes o correactivos están comprendidas en las capacidades de la técnica. Los expertos en la materia en la materia entenderán que los compuestos intermedios de la síntesis se pueden aislar y/o purificar mediante técnicas bien conocidas si se desea o es necesario, y que también será posible utilizar diferentes compuestos intermedios directamente en etapas posteriores con poca o ninguna purificación. Además, los expertos en la materia apreciarán que, en algunos casos, el orden en que se añaden los restos no es crítico. El orden de las etapas concreto necesario para producir los compuestos de Fórmula 1 depende del compuesto particular que se está sintetizando, el compuesto de partida, y la labilidad relativa de los restos sustituidos, como apreciará bien el químico normalmente experto. Todos los sustituyentes, salvo que se indique de otra forma, son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de contienen restos -NH. Los expertos en la materia entenderán bien que, en algunos casos, puede ser una ventaja utilizar un grupo protector de amina durante la síntesis para enmascarar temporalmente uno o más restos -NH. Dicho grupo protector se puede eliminar de cualquier compuesto intermedio posterior que conduzca a la síntesis del compuesto 1, usando condiciones normalizadas que consigan la eliminación de dicho grupo protector, los expertos en la materia estarán familiarizados con dichas condiciones. Cuando no se especifica en un esquema, los expertos en la materia entenderán que el resto Z1 representado en los esquemas siguientes puede opcionalmente contender un grupo protector de NH convencional que se puede eliminar en cualquier momento adecuado de la secuencia de síntesis. Por ejemplo, los compuestos intermedios en los que Z1 es aminometilo, se pueden obtener directamente mediante la introducción de metilamina en un esquema de síntesis o, como alternativa, mediante la introducción de una forma "protegida" de metilamina, por ejemplo 1-(4-metoxifenil)-N-metilmetanamina para proporcionar compuestos intermedios en los que Z1 es 1-(4-metoxifenil)-N-metilmetanamino. Incluso aunque no se dibuje específicamente, los esquemas siguientes incluyen de forma implícita la desprotección de cualquier resto Z1 protegido inmediatamente después de la introducción o, de forma opcional, en cualquier etapa posterior de la síntesis.
Esquema 1
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El Esquema 1 ilustra preparaciones generales de compuestos de fórmula 1 a partir de 7-cloro-naftiridinona 2. La conversión del cloruro 2 en el compuesto intermedio 3 Z1 sustituido puede llevarse a cabo por numerosos métodos conocidos de los expertos en la materia, cuya elección depende de la naturaleza específica de Z1. La conversión adicional del compuesto intermedio 3 en las ureas de fórmula 1 se lleva a cabo por uno de tres métodos. En una realización, la reacción de 3 con isocianatos de fórmula 4 proporciona ureas de fórmula 1 Muchos isocianatos (4) están comercialmente disponibles y los que no, se pueden preparar fácilmente a partir de las correspondientes aminas (9) por reacción de dichas aminas con fosgeno o un equivalente tal como trifosgeno o carbonil diimidazol. Las condiciones para realizar la transformación de 3 en 1 incluyen tratar 3 con 4 en un disolvente aprótico tal como DCM, THF o EtOAc, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo piridina, y opcionalmente con calentamiento de dichas mezclas. En una segunda realización, la reacción de 3 con carbamatos de fórmula 5 también proporciona ureas de fórmula 1 Las condiciones para realizar la transformación de 3 en 1 incluyen tratar 3 con 5 en un disolvente aprótico tal como 1,4-dioxano, t Hf o DMSO, en presencia de una base, por ejemplo N-metilpirrolidina, diisopropiletilamina, o trietilamina, y calentar la mezcla resultante. Los carbamatos (5) adecuados incluyen isopropenilcarbamato, 2,2,2,-tricloroetilcarbamato y fenil (o fenilo sustituido)carbamato. Estos carbamatos 5 se pueden preparar fácilmente por reacción con aminas 9 con el cloroformiato adecuado como conocen los expertos en la técnica. En una tercera realización, los ácidos carboxílicos de fórmula 5 se pueden someter a reordenamiento de Curtius en presencia de amina 3 para proporcionar ureas de fórmula 1 Las condiciones para realizar dicha transformación incluyen combinar amina 3, ácido carboxílico 5 y difenilfosforil azida (DPPA), y una base, por ejemplo trietilamina, y calentar dicha mezcla en un disolvente aprótico, tal como 1,4-dioxano, en un intervalo de temperatura de 50-120 °C para realizar el reordenamiento.
Además de estos métodos, el compuesto 3 también se puede convertir en 1 mediante un proceso en dos etapas, convirtiendo primero 3 en carbamato 8, seguido de reacción de carbamato 8 con amina 9. Como antes, los carbamatos (8) adecuados incluyen isopropenilcarbamato, 2,2,2,-tricloroetilcarbamato y fenil (o fenilo sustituido)carbamato. Estos carbamatos 8 se pueden preparar fácilmente por reacción de amina 3 con el cloroformiato adecuado 11 (por ejemplo, R= 2-propenilo, 2,2,2-tricloroetilo, o fenilo). En una realización, la reacción de amina 3 con cloroformiato de isopropenilo y bicarbonato sódico en un disolvente mixto de EtOAc y agua proporciona carbamato 8 (R=2-propenilo). El tratamiento adicional del carbamato 8 con amina 9 en un disolvente aprótico tal como 1,4-dioxano, THF o DMSO, en presencia de una base, por ejemplo N-metilpirrolidina, diisopropiletilamina, o trietilamina, y calentamiento de la mezcla resultante proporciona compuestos de fórmula 1 Por analogía con la conversión de 3 en 1 o de 3 en 8,7-cloro-naftiridinona 2 también se puede convertir en urea 7 o carbamato 10, respectivamente. La conversión adicional de urea 7 en urea 1 se lleva a cabo a continuación por reacción de 7 con una amina, amida, urea o ácido carbámico Z1 genérico en presencia de un catalizador de paladio (acoplamiento de tipo Buchwald), como se ilustra adicionalmente a continuación.
Esquema 2
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Figure imgf000013_0003
11 ÍP H) 15 p H
14(P Grupo protector) 11 Grupo protector)
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El Esquema 2 ilustra la preparación de compuestos de fórmula 15, compuestos de fórmula 1 en los que Z1 es -NHR4. En una realización, 7-cloro-naftiridinona 2 se hace reaccionar con amina 12a (P=H), o 12b (P es un grupo protector de amina habitual tal como 4-metoxibencilo o terc-butoxicarbonilo) para proporcionar 13 o 14 respectivamente. Las condiciones para la conversión de 2 en 13 o 14 incluyen calentar una amina de fórmula 12a o 12b con cloruro 2, opcionalmente en presencia de una base adicional, por ejemplo DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), y opcionalmente en presencia de irradiación de microondas. Cuando "P" representa a grupo protector, dicho grupo de 14 se puede eliminar en condiciones adecuadas conocidas del químico experto, por ejemplo por tratamiento con TFA cuando "P" es 4-metoxibencilo, para proporcionar 13. Usando uno de los tres métodos descritos en el Esquema 1, el compuesto 13 o 14 se puede convertir en ureas 15 o 16, respectivamente. Cuando "P" representa un grupo protector, dicho grupo de 16 se puede eliminar en condiciones adecuadas conocidas del químico experto para proporcionar 15. Como alternativa, tal como se describe en el Esquema 1, las aminas 13 o 14 se pueden convertir en los carbamatos 17 o 18. La reacción adicional de estos carbamatos con amina 9 proporciona ureas 15 o 16. Finalmente, las ureas 15 o 16 también se pueden preparar a partir del cloruro 7 (Esquema 1) por reacción con amina 12a o 12b en presencia de un catalizador de paladio adecuado, por ejemplo el catalizador preparado a partir de Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 [tris(dibencilidenoacetona)dipaladio] y un ligando tal como Xantphos [4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno] o BippyPhos [5-(di-íerc-butilfosfino)-1’,3’,5'-trifenil-1H[1,4’]bipirazol] en presencia de una base, por ejemplo K2CO3.
Esquema 3
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El Esquema 3 ilustra la preparación de 21 un compuesto de fórmula 1 en el que Z1 es -N(R4)COR8. Usando métodos descritos en el Esquema 2, el tratamiento de los cloruros 2 o 7 con una carbonilamina 19 genérica en presencia de un catalizador de paladio adecuado proporciona amidas, ureas, o carbamatos (de acuerdo con el resto R8) de fórmula 20 o 21 respectivamente. La conversión adicional de 20 en 21 se lleva a cabo, como se ha descrito anteriormente, por tratamiento de 20 con 4, 5, o 6. Como alternativa, 20 se puede convertir en primer lugar en el carbamato 22. Como se ha descrito anteriormente, el tratamiento adicional de 22 con amina 9 proporciona urea 21 E squem a 4
Figure imgf000015_0001
2Z (R8 es N(R4)2)
22 (R8 es R5)
El Esquema 4 ilustra preparaciones alternativas de 21, 27 y 28 partiendo del compuesto intermedio 15 (esquema 2). El tratamiento de 15 con un reactivo de carbonilación 23 de acuerdo con condiciones conocidas del experto en la materia da como resultado la urea 21 El resto X de 23 representa un grupo saliente generalizado. Los ejemplos de X-(CO)R823 incluyen cloruros de ácido (X=Cl, R8 =alquilo) o anhídridos (X=O(CO)R8), y cloroformiatos (X=Cl, R8 = alcoxi). Los expertos en la materia reconocerán que, cuando R8 es -NHR4, los isocianatos de fórmula R4-NCO se pueden sustituir por 23. Además, cuando R8 es una amina, las ureas 27 y 28 resultantes se pueden preparar por reacción de un carbamato 24 adecuado con amina 25 o amina heterocíclica 26, respectivamente. Los carbamatos adecuados incluyen alquilcarbamato, isopropenilcarbamato, 2,2,2,-tricloroetilcarbamato y fenil (o fenilo sustituido)carbamato. Estos carbamatos 24 se pueden preparar fácilmente por reacción de amina 15 con el cloroformiato adecuado 11 (por ejemplo, R= 2-propenilo, 2,2,2-tricloroetilo, o fenilo).
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El Esquema 5 ilustra la preparación general de 7-cloro-naftiridinonas 2. El tratamiento de 4,6-dicloronicotinato de etilo (29, véase: Ejemplo C3) con R1-NH2 30 proporciona la 4-aminopiridina 31 Las condiciones de esta transformación incluyen disolventes polares tales como DMF, THF, acetonitrilo, dioxano, agua o mezclas de los mismos en presencia de bases opcionalmente añadidas tal como trietilamina a temperaturas entre 0 °C y 100 °C. La reducción de 31, por ejemplo por tratamiento con hidruro de litio y aluminio en THF a temperaturas comprendidas entre 0°C y temperatura ambiente, proporciona alcohol 32. La oxidación de 32 con dióxido de manganeso proporciona el aldehído 33. La condensación de 33 con fenilacetato 34 proporciona el compuesto intermedio general 2. Las condiciones de esta transformación incluyen combinar 33 y 34 en DMF o DMAc en presencia de carbonato potásico o carbonato de cesio con calentamiento opcional (30-150 °C) durante un periodo de time comprendido entre 1 h y 4 días. Las condiciones alternativas incluyen combinar 33, 34 y fluoruro potásico soportado sobre alúmina en DMAc con agitación y/o sonicación opcional y/o calentamiento opcional (30-150 °C) durante un periodo de 10 min a 48 h.
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El Esquema 6 ilustra una preparación general del éster 34. La nitración del ácido fenilacético 35 sustituido en R2, por ejemplo por tratamiento con ácido nítrico y ácido sulfúrico proporciona 36. El ácido 36, a su vez, se convierte en éster etílico 37, por ejemplo por calentamiento en EtOH en presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico. Finalmente, la reducción del grupo nitro proporciona 34. Las condiciones adecuadas para esta transformación incluyen tanto hidrogenación sobre un catalizador de paladio o de níquel, o la reducción con polvo de hierro o de cinc en presencia de una fuente de protones, por ejemplo HCl etanólico, ácido acético, o formiato amónico. Los expertos en la materia reconocerán la existencia de numerosas preparaciones alternativas del fenilacetato de etilo general 34. Un método adicional se ilustra por la conversión del alcohol bencílico 38 en mesilato 39, homologación de mesilato 39 con cianuro a benzonitrilo 40, y conversión de nitrilo 40 en éster etílico 34 por tratamiento con EtOH y HCl. El alcohol 38 se puede obtener mediante reducción de un ácido o aldehído benzoico adecuadamente sustituido, una preparación de la muestra que se divulga más adelante (Ejemplo A45).
Ejemplos
La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes de la presente divulgación en alcance de los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas realizaciones y que no se pretende de este modo limitar el alcance de la divulgación.
Método general A: A una solución en agitación de ácido carboxílico (0,50 mmol, 1,00 equiv.) y DPPA (0,75 mmol, 1,50 equiv.) en 1,4-dioxano (5,0 ml) a TA se añadió TEA (1,5 mmol, 3,00 equiv.). Después de agitar durante 30 min a TA, se añadió la amina adecuada (0,76 mmol, 1,50 equiv.) y la mezcla se calentó a 100 °C. Después de 2 h, la reacción completada se enfrió a TA, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 3 M (1x), solución saturada de NaHCO3 (2x), y salmuera (1x), se secaron (MgSO4), se concentraron al vacío para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar como resultado la urea buscada.
Método general B: A una suspensión en agitación de isocianato (0,51 mmol, 1,00 equiv.) y piridina (0,0418 ml, 0,51 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (5 ml) a TA se añadió la amina adecuada (0,51 mmol, 1,00 equiv.). Se formó gradualmente una suspensión espesa. Después de 3,5 h, los sólidos se recogieron mediante filtración, se enjuagaron bien con DCM y se secaron en el filtro para dar como resultado la amina deseada.
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Ejemplo A1: Ejemplo A6 (1,61 g, 4,85 mmol), 4-metoxi-N-metilbencilamina (1,10 g, 7,28 mmol) y DBU (1,09 ml, 7,28 mmol) se combinaron en NMP (20 ml) y se calentaron a 180 °C bajo atmósfera de Ar durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se vertió en H2O (200 ml) y los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se enjuagaron bien con H2O. Los sólidos se secaron sobre el filtro hasta que estuvieron húmedos, se disolvieron en EtOAc, se secaron (MgSO4), y se evaporaron para dar como resultado la 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,06 g) en forma de una espuma quebradiza de color marrón levemente contaminada con EtOAc y NMP. Este producto se usó tal cual en la siguiente reacción.
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Ejemplo A2: Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo A8, el Ejemplo A1 (2,06 g, 4,61 mmol) se convirtió en 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,16 g, 73 % rendimiento en 2 etapas). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,36 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 6,94-6,92 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,87 (s a, 2 H), 4,12 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,94 (s, 3 H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 327,2 [M+H]+.
Figure imgf000017_0003
Ejemplo A3: Una mezcla en suspensión de Ejemplo B1 (3,5 g, 0,019 mol), Ejemplo C2 (4,4 g, 0,019 mol) y KF/Al2O3 (10 g) en DMA se agitó a TA durante 10 min, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para dar 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-7-cloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (4 g, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,75 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 4,26-4,24 (m, 2 H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 352,1 [M+Hf.
Figure imgf000017_0004
Ejemplo A4: Una mezcla de Ejemplo A3 (3 g, 8,5 mmol) y 1-(4-metoxifenil)-N-metilmetanamina (20 ml) se cargó en un recipiente precintado, y a continuación la mezcla se calentó a 200 °C durante una noche. Los compuestos volátiles se retiraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3 g, rendimiento del 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,47 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,18-7,17 (m, 3 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,84 (s, 2 H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 467,2 [M+H]+.
Figure imgf000018_0001
Ejemplo A5: A una solución de Ejemplo A4 (3 g, 6,2 mmol) en DCM (100 ml) se añadió TFA (20 ml) a TA, y la mezcla resultante se agitó a TA durante 6 h. La mezcla se extrajo con agua (2x) y la combinación de capas acuosas se neutralizó con NH3 H2O. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para dar 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1 g, rendimiento del 44 %). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 8,46 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,1 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 4,95 (s a, 2 H), 4,14 (m, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 347,2 [M+H]+.
Figure imgf000018_0002
Ejemplo A6: Ejemplo C1 (1,32 g, 6,25 mmol, 1,00 equiv.), Ejemplo B1 (1,15 g, 6,25 mmol, 1,00 equiv.) y KF/A^Oa (40,00 % en peso, 9,08 g, 62,5 mmol, 10,00 equiv.) se combinaron en DMA (35 ml) y se sonicaron durante 2 h. Los sólidos se retiraron por filtración a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtoAc. Los filtrados combinados se lavaron con H2O (3x) y la combinación de capas acuosas se volvió a extraer con EtOAc (1x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2x), se secaron (MgSO4), se evaporaron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-7-cloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,61 g, rendimiento del 78 %) en forma de una espuma quebradiza. EM (ESI) m/z: 332,0 [M+H]+.
Figure imgf000018_0003
Ejemplo A7: Una solución del Ejemplo A18 (22 g, 65,7 mmol), (4-metoxi-bencil)-metil-amina (14,9 g, 98,5 mmol) y DBU (15 g, 98,5 mmol) en NMP (120 ml) se calentó a 160 °C durante 5 h. La mezcla se vertió en 200 ml de agua con agitación y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó y a continuación se lavó con Et2O para dar 3-(5-amino-2,4-difluoro-fenil)-1-etil-7-[(4-metoxi-bencil)-metil-amino]-1H[1,6]naftiridin-2-ona (25 g, rendimiento del 85 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 88,51 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,19-7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,06 (t, J = 10,2 Hz, 1 H), 6,90-6,81 (m, 3 H), 6,32 (s, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 4,19 (c, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI): m/z 451,1 [M+H]+.
Figure imgf000018_0004
Ejemplo A8: Se añadió TFA (3,64 g, 32,0 mmol) al Ejemplo A7 (0,48 g, 1,06 mmol) y la mezcla se agitó durante 90 min a TA. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla de reacción se trató cuidadosamente con Na2CO3 sólido hasta que se volvió débilmente básica. El producto se extrajo con EtOAc (3x), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1x), a continuación salmuera y se secaron (Na2SO4) para dar como resultado el producto en bruto, que se agitó con DCM (2 ml) durante 2 h. La suspensión resultante se filtró, se lavó con DCM y se secó para dar como resultado 3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanquecino. (0,28 g, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,39 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,06-7,01 (m, 2 H), 6,79 (dd, J = 10,0, 7,6 Hz, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,84 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 331,0 [M+H]+.
Figure imgf000019_0001
Ejemplo A9: Una solución del Ejemplo A3 (1,90 g, 5,39 mmol), 4-metoxibencilamina (1,110, 8,09 mmol) y DBU (1,232, 8,09 mmol) en NMP (15 ml) se calentó a 150 °C durante una noche. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua, a continuación salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %) para dar la sal de TFA de 7-(4-metoxibencilamino)-3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona. La sal se trató con solución saturada de NaHCO3 (15 ml), se dejó reposar y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 7-(4-metoxibencilamino)-3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (901 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de), 81,10 (t, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 4,05-4,00 (m, 2 H), 4,50-4,45 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,28 (s, 1 H), 6,71-6,69 (m, 1 H), 6,87-6,85 (m, 2 H), 7,18-7,15 (m, 1 H), 7,28-7,26 (m, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H); EM (ES-API) m/z: 453,2 [M+H]‘.
Figure imgf000019_0002
Ejemplo A10: Ejemplo B2 (0,701 g, 3,53 mmol), Ejemplo C2 (0,817, 3,53 mmol), y KF al 40 % en alúmina (3,59 g, 24,7 mmol) se combinaron en DMA (5 ml) y la mezcla se sonicó durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml), el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua (2x), y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc\Hex) para dar como resultado 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-7-cloro-1-isopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,99 g, rendimiento del 77 %) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,87 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,55 (s, 2 H), 5,23 (s a, 1 H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 366,0 [M+H]+.
Figure imgf000019_0003
Ejemplo A11: (4-Metoxifenil)-N-metilmetanamina (0,56 g, 3,75 mmol) y DBU (0,52 ml, 3,75 mmol) se añadieron a una solución de Ejemplo A10 (0,98 g, 2,68 mmol) en NMP (10 ml) y la mezcla se calentó bajo atmósfera de Ara 155 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió a TA, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía (EtOAc\DCM) para dar como resultado 7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-isopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,78 g, rendimiento del 60 %) en forma de una espuma de color blanco. EM (ESI) m/z: 481,0 (M+H+)
Se añadió TFA (5,55 g, 48,7 mmol) a 7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-isopropil-I , 6-naftiridin-2(1H)-ona (0,78 g, 1,62 mmol) y la reacción se agitó durante 90 min a TA. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla de reacción se trató cuidadosamente con Na2CO3 sólido hasta que se volvió algo básica. La solución se extrajo con EtOAc (2x), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar como resultado 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-isopropil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,42 g, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido de color blanco amorfo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,34 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,17 (d, J = I I , 2 Hz, 1 H), 6,95 (c, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 5,08 (s a, 1 H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 361,0 [M+H]+.
Figure imgf000020_0001
Ejemplo A12: Una suspensión de Ejemplo A3 (1,50 g, 4,26 mmol) en 2-metoxietilamina (3 ml, 34.51 mm) se calentó a 120 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron para proporcionar 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(2-metoxietilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,56 g, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,36 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,07 (m, 2 H), 3,47 (m, 4 H), 3,25 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H); EM (ESI) m/z: 391,1 [M+H]'.
Figure imgf000020_0002
Ejemplo A13: Una mezcla de Ejemplo C5 (2,191, 7,94 mmol), Ejemplo B1 (1,538, 8,33 mmol) y KF en alúmina (40 % en peso) (9,22 g, 63,5 mmol) en DMA (40 ml) se sonicó durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un lecho poco profundo de gel de sílice y se enjuagó bien con EtOAc. El filtrado se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (1x), LiCl al 5 % (2x), a continuación salmuera (1x), se secó (MgSO4), y se concentró a sequedad para dar como resultado 3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)-7-cloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,793 g, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,77 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 4,27 (c, 2 H), 1,20 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 398,0 [M+H]+.
Figure imgf000020_0003
Ejemplo A14: Una suspensión de Ejemplo A13 (1,50 g, 3,78 mmol) en dioxano (15 ml) se trató con metilamina (40 % en agua) (26,4 ml, 303 mmol) en un tubo de presión y se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con una gran cantidad de salmuera, a continuación se diluyó con EtOAc hasta que se disolvieron todos los sólidos. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (1x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO3 (1x), se secaron (MgSO4) y se concentraron a sequedad. El sólido resultante se suspendió en MeCN/H2O, se congeló y se solubilizó para dar como resultado 3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,32 g, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN ^H (400 MHz, DMSO-de): 88,37 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 6,99 (c, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,11 (c, 2 H), 2,84 (d, 3 H), 1,19 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 393,0 [M+H]+.
Figure imgf000020_0004
Ejemplo A15: A una solución de Ejemplo A3 (1,00 g, 2,84 mmol) en DMF (10 ml) se añadió N,N-dimetiletanodiamina (0,250, 2,84 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 36 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en IPA para proporcionar 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,98 g, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,36 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 11 Hz, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,08 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 2,41 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,20 (s, 6 H), 1,18 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 404,2 [M+H]+.
Figure imgf000021_0001
Ejemplo A16: A una solución de Ejemplo A3 (1,00 g, 2,84 mmol) en DMF (10 ml) se añadió N,N-dimetilpropanoamina (0,870, 8,52 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 36 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y el disolvente se evaporó para proporcionar 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,10 g, rendimiento del 93 %) en forma de una espuma naranja. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,36 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,08 (m, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 2,26 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,05 (m, 6 H), 1,66 (m, 2 H), 1,18 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 418,22 [M+H]+.
Figure imgf000021_0002
Ejemplo A17: Una solución del Ejemplo A3 (0,25 g, 0,710 mmol) en THF (6 ml) se trató con dimetilamina (2 M en THF, 2,84 ml, 5,68 mmol) y se calentó a 80 °C durante una noche. Se añadió más cantidad de dimetilamina (2 M en THF, 5,68 ml, 11,36 mmol) durante 3 días y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C. La mezcla se repartió entre DCM y solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3x). La combinación de extractos orgánicos se secó (MgSO4) y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-7-(dimetilamino)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,21 g, rendimiento del 82 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,45 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 5,31 (s a, 2 H), 4,21 (c, 2 H), 3,14 (s, 6 H), 1,18 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 361,1 [M+H]-
Figure imgf000021_0003
Ejemplo A18: A una solución del Ejemplo B1 (19 g, 103,3 mmol) y Ejemplo C4 (20,3 g, 103,3 mmol) en DMF (150 ml) se añadió K2CO3 (28,5 g, 206,6 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla se vertió en agua (300 ml), se agitó a TA durante 10 min y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 3-(5-amino-2,4-difluoro-fenil)-7-cloro-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (22 g, rendimiento del 65 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,76 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,11 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 8,84 (dd, J = 10,0, 7,6 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,25 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
Figure imgf000021_0004
Ejemplo A19: A una suspensión del Ejemplo A18 (0,180, 0,536 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió 2-metoxietilamina (0,462, 5,36 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 20 h. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se agitó con agua (50 ml). El sólido se filtró, se lavó y se secó para proporcionar 3-(5-am¡no-2,4-d¡fluorofen¡l)-1-et¡l-7-(2-metoxiet¡lam¡no)-1,6-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,185 g, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 375,1 [M+H]+.
Figure imgf000021_0005
Ejemplo A20: Una mezcla de Ejemplo B2 (5 g, 25 mmol), Ejemplo C1 (5,3 g, 25 mmol) y CS2CO3 (21,4 g, 66 mmol) en DMF (50 ml) se calentó a 100 °C durante una noche. El sólido se retiró por filtración y la torta de filtro se lavó con DMF. Los extractos orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/éter pet) para dar 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-7-cloro-1-isopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,7 g, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,69 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 6,87-6,84 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,61-6,58 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,11-5,08 (s a, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 1,93 (s, 3 H), 1,50-1,48 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 346 [M H]+.
Figure imgf000022_0001
Ejemplo A21: Una mezcla de Ejemplo A20 y (4-metoxi-bencil)-metil-amina (4,5 g, 30 mmol) se calentó a 180 °C bajo atmósfera de N2 durante 8 h. El exceso de (4-metoxi-bencil)-metil-amina se retiró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se suspendió en una solución acuosa de ácido acético al 50 % y se agitó durante 30 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar 7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-isopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,0 g, rendimiento del 76,9 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-isopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,0 g, 2,2 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TFA (3 ml) a TA. La mezcla resultante se agitó a TA durante 6 h, a continuación se lavó con H2O (6x). Las capas acuosas combinadas se neutralizaron con NH3H2O, se extrajeron con DCM (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-isopropil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,5 g, rendimiento del 66,8 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,41 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,90 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 5,21 (s a, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 341,2 [M+H]+.
Figure imgf000022_0002
Ejemplo A22: Ejemplo A3 (0,50 g, 1,420 mmol), 4-aminotetrahidropirano (0,431, 4,26 mmol) y TEA (0,394, 2,84 mmol) se combinaron en NMP (5 ml) y la mezcla se calentó a 180 °C bajo irradiación de microondas durante 6 h. Se añadió más cantidad de 4-aminotetrahidropirano (0,2 ml) y la mezcla se calentó a 180 °C bajo irradiación de microondas durante 3 h más. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con LiCl al 5 %, a continuación salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para obtener 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,31 g, rendimiento del 52 %). EM (ESI) m/z: 417,1 [M+H]+.
Figure imgf000022_0003
Ejemplo A23: Ejemplo A3 (0,4 g, 1,14 mmol) y 3-metoxipropilamina (0,5 g, 5,69 mmol) se combinaron en NMP (5 ml) y se calentaron a 120 °C durante 24 h. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar como resultado 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(3-metoxipropilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (409 mg, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color naranja. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,36 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,09 (c, J = 68 Hz, 2 H), 3,41-3,30 (m, 4 H), 3,23 (s, 3 H), 1,80-1,73 (m, 2 H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 405,1 [M+H],
Figure imgf000023_0001
Ejemplo A24: Una solución del Ejemplo C4 (5 g, 23,2 mmol), Ejemplo B2 (4,6 g, 23,2 mmol) y CS2CO3 (15 g, 2 equiv.) en DMF se calentaron a 80 °C durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4), se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para dar 3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-7-cloro-1-isopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (4 g, rendimiento del 49 %). EM (ESI) m/z: 350,2 [M H]+.
Figure imgf000023_0002
Ejemplo A25: Una mezcla del Ejemplo A24 (4 g, 11,5 mmol) y metilamina (30 ml) se calentó a 100 °C en un recipiente precintado durante 12 h, a continuación se enfrió a TA. La mezcla se concentró y el residuo se lavó con EtOAc para dar 3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-isopropil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3,5 g, rendimiento del 90 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de), 88,40 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,05 (t, J = 10 Hz, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 6,81 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 5,10 (s a, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 2,87 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 345,1 [M H]+.
Figure imgf000023_0003
Ejemplo A26: Ejemplo A3 (0,150, 0,426 mmol) y (S)-(+)-1-metoxi-2-propilamina (0,228, 2,56 mmol) se combinaron en n Mp (4 ml) y se calentaron en el microondas a 180 °C durante 18 h. Después de un periodo de refrigeración, la reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de LiCl y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con solución saturada de LiCl (1x), H2O (1x), y salmuera (1x), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado (S)-3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(1-metoxipropan-2-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,13 g, rendimiento del 75 %). EM (ESI) m/z: 405,1 (M+H+), 407,1 (M+2+H+).
Figure imgf000023_0004
Ejemplo A27: Una solución del Ejemplo A6 (500 mg, 1,507 mmol) y ciclopropilamina (860 mg, 15,07 mmol) en EtOH (15 ml) se calentó a 100 °C en un recipiente precintado. Después de 20 h la mezcla de reacción se trató con más cantidad de ciclopropilamina (860 mg, 15,07 mmol) y DMAP catalítico (10 mg) y se calentó a 100 °C durante 23 h, después a 115 °C durante 10 días. La mezcla se enfrió a TA, se concentró a sequedad y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (30 ml) y se lavó sucesivamente con agua (30 ml), solución saturada de NaHCO3 (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). La solución acuosa se trató con solución saturada de NaHCO3 (5 ml) y se dejó reposar. Se formó un sólido, que se recogió por filtración para producir 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-7-(ciclopropilamino)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (124 mg, rendimiento del 23 %). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 8,36 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 4,18-4,12 (m, 2 H), 2,59 (m, 1 H), 1,94 (s, 3 H), 1,21 (t, 3 H), 0,75 (m, 2 H), 0,47 (m, 2 H); EM (ES-API) m/z: 353,1 [M+H]+.
Figure imgf000024_0001
Ejemplo A28: A una suspensión del Ejemplo A6 (0,500, 1,507 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió 2-metoxietilamina (2 ml, 23,22 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 40 h. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y el disolvente se evaporó para proporcionar 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-7-(2-metoxietilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (405 mg, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido de color naranja amarillento. EM (ESI) m/z: 371,2 [M+H]+.
Figure imgf000024_0002
Ejemplo A29: Una solución del Ejemplo A13 (0,500, 1,261 mmol) y 2-metoxi etilamina (0,947, 12,61 mmol) en NMP (5 ml) se calentó a 120 °C. Después de 4 h la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y el disolvente se evaporó para proporcionar 3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-7-(2-metoxietilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,486 g, rendimiento del 89 %) en forma de una masa de color parduzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,37 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 10 Hz, 1 H) 6,39 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,08 (m, 2 H), 3,50 (m, 4 H), 3,27 (s, 3 H), 1,18 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 435,1/437,1 [M+H]+.
Figure imgf000024_0003
Ejemplo A30: A una solución del EJEMPLO A3 (2,0 g, 5,7 mmol) en NMP (10 ml) se añadió tetrahidro-furan-3-ilamina (1,5 g, 17,2 mmol) y DBU (1,7 g, 11,4 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min y a continuación se calentó en el microondas a 180 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para dar 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(tetrahidrofurano-3-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,57 g, rendimiento del 25 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,39 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,46-4,42 (m, 1 H), 4,08 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,89-3,81 (m, 2 H), 3,75-3,69 (m, 1 H), 3,55-3,52 (m, 1 H), 2,22-2,17 (m, 1 H), 1,83-1,79 (m, 1 H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
Figure imgf000024_0004
Ejemplo A31: Ejemplo A13 (0,165, 0,416 mmol) y 2-(tiometil)etilamina (0,38 g, 4,16 mmol) se combinaron en NMP (2 ml) y la solución se calentó en el microondas a 180 °C durante 5 h. La mezcla se vertió en agua (30 ml) y la solución resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar como resultado 3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-7-(2-(metiltio)etilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,19 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,37 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,09 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,53 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 451,1 [M+H]+.
Figure imgf000025_0001
Ejemplo A32: Ejemplo A13 (2,5 g, 6,35 mmol) y 4-metoxibencilamina (50 ml) se combinaron y se calentaron a 140 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA, a continuación se vertió sobre agua. El sólido resultante se recogió por filtración, se secó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/éter pet) para dar 7-(4-metoxibencilamino)-3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,5 g, rendimiento del 81 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,35 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,51-7,48 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,06-4,01 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 1,10-1,07 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
Figure imgf000025_0002
Ejemplo A33: Ejemplo A32 (2,5 g, 13,8 mmol) en TFA (30 ml) se agitó a 50-60 °C durante 2 días. La mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (3x), después salmuera (3x). La capa orgánica se secó con Na2SO4, y se concentró para obtener el producto en bruto. Se añadió ácido clorhídrico (6 M, 100 ml) al residuo y la solución se lavó con EtOAc (3x). La capa acuosa se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (1x), se secaron y se concentraron para dar 7-amino-3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1 g, rendimiento del 53 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,56 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,37 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,89-5,03 (s a, 2 H), 4,14-4,08 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,25-1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
Figure imgf000025_0003
Ejemplo A34: Una solución del Ejemplo A6 (2,5 g, 7,5 mmol) y 4-metoxibencilamina (30 ml) se calentó a reflujo a 140 °C durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de ácido acético al 20 % y se agitó durante 0,5 h. La mezcla se filtró para proporcionar 7-(4-metoxibencilamino)-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona.
Se añadió TFA (2 ml, 26,9 mmol) a una solución de 7-(4-metoxibencilamino)-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona en DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 50 °C durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se lavó con agua y la combinación de capas acuosas se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y los extractos se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 7-amino-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,9 g, rendimiento del 46 %, en 2 etapas). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 88,30 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 6,83 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,40 (s, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,07 (c, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,94 (s, 3 H), 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 313,3 [M H]+.
Figure imgf000025_0004
Ejemplo A35: Ejemplo A9 (2 g, 4,4 mmol) en TFA (10 ml) se agitó a 60 °C durante una noche, enfrió a TA, se añadió a agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentraron al vacío, y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para dar como resultado 7-amino-3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (870 mg, rendimiento del 59 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,35 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,52 (s, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,09 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 333,2 [M H]+.
Figure imgf000026_0001
Ejemplo A36: Una solución del Ejemplo A18 (1 g, 3 mmol) en (4-metoxifenil)metanamina (10 ml) se calentó a 130 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se vertió en una mezcla de 1:1 ácido acético y agua (10 ml), se agitó durante 30 minutos, y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y el filtrado se concentró para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 7-(4-metoxibencilamino)-3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1 g, rendimiento del 69 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,40 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,57-7,54 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,08-7,03 (m, 1 H), 6,90 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 6,78-6,72 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,11-4,09 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 1,14-1,11 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
Figure imgf000026_0002
Ejemplo A37: A una solución del Ejemplo B3 (1 g, 5,5 mmol) y el Ejemplo C5 (1,53 g, 5,5 mmol) en DMA (10 ml) se añadió KF/AhOa (3 g), y la mezcla se agitó a TA durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se vertió sobre agua. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó al vacío y se lavó con MTBE para dar 3-(5-amino-2-bromo-4-fluoro-fenil)-7-cloro-1-metil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (1,5 g, rendimiento del 67 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,76 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 11,2, 1 H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 3,62 (s, 3 H).
Figure imgf000026_0003
Ejemplo A38: Una solución del Ejemplo B1 (6,0 g, 0,033 mol), 2-(3-amino-4-fluorofenil)acetato de etilo (6,4 g, 0,033 mol) y K2CO3 (9,17 g, 0,066 mol) en DMF (100 ml) se calentó a 80 °C durante una noche. la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3x), se secaron (MgSO4), se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía para proporcionar 3-(3-amino-4-fluorofenil)-7-cloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (7,0 g, rendimiento del 68 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,75 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,25 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 318,2 [M+H]+.
Figure imgf000026_0004
Ejemplo A39: Usando el procedimiento en 2 etapas del Ejemplo A4 y A5, el Ejemplo A38 (0,85 g, 2,7 mmol) y 4-metoxibencilmetilamina (10 ml) se combinaron para proporcionar 3-(3-amino-4-fluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,45 g, rendimiento del 32 %, 2 etapas). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 88,40 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,95 (m, 2 H), 6,76 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,14 (m, 2 H), 2,85 (s a, 3 H), 1,20 (t, J = 6,0, 3 H); EM (ESI) m/z (M+H+): 313,3.
Figure imgf000026_0005
Ejemplo A40: KF/Al2O3 (40 % en peso, 10 g, 69 mmol) se añadió a una solución de Ejemplo B2 (6 g, 30 mmol) y (3amino-4-fluorofenil)acetato de etilo (6 g, 30 mmol) en DMA (80 ml) y se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se vertió en agua, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et2O, y se secó al vacío para dar 3-(3-amino-4-fluorofenil)-7-cloro-1-isopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (7 g, rendimiento del 70 %). RMN 1H (400 Hz, DMSO-da): 88,71 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,11 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 5,15 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z: 332,0 [M+H]+.
Una mezcla de 3-(3-amino-4-fluorofenil)-7-cloro-1-isopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (4 g, 12,1 mmol) y (4-metoxibencil)metilamina (15 ml) se desgasificó a presión reducida, a continuación se calentó a 180 °C bajo atmósfera de N2 durante 4 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O. El precipitado se filtró, se lavó con Et2O y se secó al vacío para dar 3-(3-amino-4-fluoro-fenil)-1-isopropil-7-[(4-metoxibencil)-metil-amino]-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (5,3 g) en forma de un sólido contaminado con sal de HCl de (4-metoxibencil)metilamina.
La 3-(3-amino-4-fluoro-fenil)-1-isopropil-7-[(4-metoxibencil)-metil-amino]-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (5,3 g) anteriormente preparada se combinó con TFA (50 ml) en DCM (150 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. Los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida, el residuo se disolvió en HCl al 10 % y se lavó con EtOAc (3x). La capa acuosa se basificó (pH=11), se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 3-(3-amino-4-fluoro-fenil)-1-isopropil-7-metilamino-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (1,26 g, rendimiento del 32 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,36 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,72 (m, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 2,83 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 327,1 [M+H]+.
Figure imgf000027_0001
Ejemplo A41: Ejemplo C2 (3 g, 12,9 mmol), Ejemplo B3 (2,2 g, 12,9 mmol) y KF/AhO3 (40 %, 6 g, 41 mmol) se combinaron en DMA (40 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se lavó con Et2O para dar 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,6 g, rendimiento del 60 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 88,74 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H); EM (ESI) m/z: 338,1 [M+H]+.
Una mezcla de 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,5 g, 7,4 mmol) y 4-metoxi-N-metilbencilamina (4 ml) se calentó a 180 °C bajo atmósfera de N2 durante 3 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar 7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3 g, rendimiento del 89 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,47 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H) 7,22 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,86 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H) 4,87 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H); EM (ESI) m/z: 453,2 [M+H]+.
Una solución de 7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3 g, 6,6 mmol) en DCM (50 ml) se trató con TFA (20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en HCl al 10 % (50 ml) se lavó con EtOAc, se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,6 g, rendimiento del 72 %) RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 88,36 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 9,6 Hz, 1), 6,15 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,42 (s, 1 H), 2,84 (d, J = 4,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 333,1 [M+H]+
Figure imgf000027_0002
Ejemplo A42: Ejemplo B3 (3,2 g, 18,8 mmol), Ejemplo C6 (4,0 g, 18,8 mmol) y Cs2CO3 (12,3 g, 37,6 mmol) se combinaron en DMF (80 ml) y se calentaron a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (600 ml) y el precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar 3-(5-amino-2-clorofenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (5,0 g, rendimiento del 83 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,74 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,63 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J = 8,4 Hz, 2,8 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H).
Una mezcla de 3-(5-amino-2-clorofenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (5 g, 15,67 mmol), 4metoxibencilmetilamina (3,6 g, 23,5 mmol) y DBU (3,7 g, 23,5 mmol) en NMP (80 ml) se calentó a 180 °C bajo atmósfera de N2 durante 4 h. La reacción se enfrió a TA y se vertió en agua (600 ml). El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-clorofenil)-1-metil-1,6-na1tiridin-2(1H)-ona (6,5 g, rendimiento del 95 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,46 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,54-6,51 (m, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H).
Se añadió TFA (10 ml, 134 mmol) a una solución de 7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-clorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (4 g, 9,2 mmol) en DCM (50 ml) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en HCl, se lavó con EtOAc (3x), se neutralizó con solución saturada de Na2CO3 y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía para dar 3-(5-amino-2-clorofenil)-1-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,7 g, rendimiento del 58 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,36 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,06-7,00 (m, 2 H), 6,54-6,50 (m, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 314,9 [M H]+.
Figure imgf000028_0001
Ejemplo A43: Una solución de Ejemplo B3 (2 g, 11,8 mmol) en DMA (40 ml) se trató con Ejemplo C1 (2,5 g, 11,8 mmol), seguido de KF/AhO3 (40 % en peso, 10 g, 68 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se filtró, el filtrado se vertió en agua y el precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,5 g, rendimiento del 69 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 88,72 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H); EM (ESI) m/z: 318,0 [M H]+.
3-(5-Amino-4-fluoro-2-metilfenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,36 g, 4,28 mmol, 1,00 equiv.), 4-metoxi-N-metilbencilamina (0,971, 6,42 mmol, 1,50 equiv.) y DBU (0,960 ml, 6,42 mmol, 1,50 equiv.) se combinaron en NMP (20 ml) y se calentaron a 180 °C bajo atmósfera de Ar durante una noche. La mezcla se enfrió a TA y se vertió sobre H2O (200 ml). Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración, se enjuagaron muy bien con H2O, se secaron en el filtro hasta estar húmeros y a continuación se disolvieron en EtOAc. La solución se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó para dar como resultado 7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,86 g, rendimiento del 100 %) en forma de una espuma quebradiza de color marrón que se usó tal cual en la siguiente reacción. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,45 (s, 1 H), 7,63 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,86-6,82 (m, 1 H), 6,57 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1H), 4,88 (s a, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 3,69 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,94 (s, 3 H); EM (ESI) m/z: 433,3 [M+H]+.
7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,86 g, 4,3 mmol) y TFA (9,5 ml, 121 mmol) se combinaron y se agitaron a TA durante una noche. La mezcla se trató lentamente con Na2CO32 M hasta que la mezcla se volvió ligeramente básica, solo, a continuación se agitó a TA durante 1 h. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron abundantemente con H2O, se secaron parcialmente al aire y a continuación a alto vacío a 65 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (THF/EtOAc) para dar como resultado 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,86 g, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-de): 88,35 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 6,99 (c, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 4,87 (s a, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 2,84 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 1,94 (s, 3 H); EM (ESI) m/z: 313,2 [M+H]+.
Figure imgf000028_0002
Ejemplo A44: Ejemplo B3 (2 g, 9,3 mmol), Ejemplo C4 (1,6 g, 9,3 mmol) y KF/AhOs (40 %, 5 g, 34,4 mmol) se combinaron en DMA y se agitaron durante 10 min. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía para dar 3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2 g, rendimiento del 68 %). RMN ^H (300 MHz, DMSO-de): 88,41 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,81-6,75 (m, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 3,48 (s, 3 H); EM (ESI) m/z: 322,7 [M+H]+.
3-(5-Amino-2,4-difluorofenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,4 g, 7,5 mmol) y 4-metoxi-N-metilbencilamina (10 ml) se combinaron en un recipiente precintado que se calentó a 200 °C durante una noche. Los compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3 g, rendimiento del 91 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una solución de 7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3 g, 6,8 mmol) en DCM (100 ml) se trató con TFA (20 ml) y se agitó a TA durante 6 h. La mezcla se extrajo con agua y la combinación de capas acuosas se neutralizó con NH3 H2O. El precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (661 mg, rendimiento del 30 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 88,39 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,08-6,93 (m, 2 H), 6,80 (dd, J = 10,2, 8,1 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 317,0 [M+H]+.
Figure imgf000029_0001
Ejemplo A45: Una solución de 4-cloro-2-fluoroanilina (5,0 g, 34,3 mmol) en ácido acético (3 ml) se trató con anhídrido acético (6,45 ml, 68,7 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo, se agitó durante 2 h y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado N-(4-cloro-2-fluorofenil)acetamida (6,12 g, rendimiento del 95 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,80 (s, 1 H), 7,91 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 2,07 (s, 3 H).
Una solución a -78 °C de N-(4-cloro-2-fluorofenil)acetamida (2,00 g, 10,66 mmol) en THF (40 ml), bajo atmósfera de Ar, se trató con butillitio (16,66 ml, 26,7 mmol), se agitó a -78 °C durante 2,5 h, se trató lentamente con DMF (1,651 ml, 21,32 mmol), se agitó durante 15 min a -78 °C y se calentó lentamente a TA. La mezcla se agitó durante 2 h, se trató con solución saturada de NH4Cl, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado N-(4-cloro-2-fluoro-3-formilfenil)acetamida (1,1 g, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (ESI) m/z: 216,0 [M+H]+.
Una solución a 0 °C de N-(4-cloro-2-fluoro-3-formilfenil)acetamida (1,1 g, 5,10 mmol) en MeOH (10 ml) se trató en porciones con borohidruro sódico (0,193, 5,10 mmol), se agitó a 0 °C durante 0,5 h, después se calentó a TA y se concentró a sequedad. El residuo se trató con agua, se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado N-(4-cloro-2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)acetamida (1,05 g, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 218,0 [M+H]+.
A 0 °C, N-(4-cloro-2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)acetamida (1,05 g, 4,82 mmol) y TEA (1,003 ml, 7,24 mmol) en DCM (30 ml) se trataron lentamente con cloruro de metanosulfonilo (0,414, 5,31 mmol), se calentaron a TA y se agitaron durante 2 h. La mezcla se trató con solución saturada de NaHCO3, se extrajo con DCM (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado metanosulfonato de 3-acetamido-6-cloro-2-fluorobencilo (1,31 g, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (ESI) m/z: 296,0 [M+H]+.
Una solución de metanosulfonato de 3-acetamido-6-cloro-2-fluorobencilo (1,31 g, 3,54 mmol) en DMSO (10 ml) se trató con cianuro de sodio (0,868, 17,72 mmol), se agitó a TA durante una noche, se trató con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado N-(4-cloro-3-(cianometil)-2-fluorofenil)acetamida (630 mg, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (ESI) m/z: 227,0 [M+H]+.
Se burbujeó HCl gaseoso en EtOH (30 ml) a 0 °C, se añadió a N-(4-cloro-3-(cianometil)-2-fluorofenil)acetamida (0,28 g, 1,235 mmol) y se calentó a 80 °C durante 7 h. La mezcla se enfrió a TA, se concentró a sequedad y el residuo se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado 2-(3-amino-6-cloro-2-fluorofenil)acetato de etilo (250 mg, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (ESI) m/z: 232,1 [M+H]+.
Una solución de 2-(3-amino-6-cloro-2-fluorofenil)acetato de etilo (0,252 g, 1,089 mmol) en DMA (5 ml) se trató con Ejemplo B1 (0,201 g, 1,089 mmol) y KF soportado sobre alúmina (40 %, 1,107 g, 7,62 mmol) y se sonicó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de tierra de diatomeas y se enjuagó bien con EtOAc. El filtrado se lavó con éter, después salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado el 3-(3-amino-6-cloro-2-fluorofenil)-7-cloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona en bruto (450 mg, rendimiento del 117 %) en forma de un sólido de color blanco amorfo que se usó sin purificación adicional. EM (ESI) m/z: 352,0 [M+H]+.
Una solución de 3-(3-amino-6-cloro-2-fluorofenil)-7-cloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,45 g, 1,150 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con metilamina (40 % en agua, 7,14 g, 92 mmol) y se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con salmuera y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar como resultado 3-(3-amino-6-cloro-2-fluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (350 mg, rendimiento del 88 %) en forma de un sólido de color blanco amorfo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-dg): 68,41 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,07 (c, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 1 H), 6,77 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,15-4,13 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,87 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 347,1 [M+H]+.
Figure imgf000030_0001
Ejemplo A46: Usando el procedimiento en tres etapas del Ejemplo A42, Ejemplo B1 (3,5 g, 18,8 mmol), Ejemplo C6 (4,0 g, 18,8 mmol), Cs2CO3 (12,3 g, 37,6 mmol), 4-metoxibencilmetilamina (3,6 g, 23,5 mmol) y TFA (10 ml, 134 mmol) se combinaron para proporcionar 3-(5-amino-2-clorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,68 g, rendimiento del 27 % sobre 3 etapas). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 68,36 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,05 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1 H), 6,96 (c, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,54-6,50 (m, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,11 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 329,2 [M H]+.
Figure imgf000030_0002
Ejemplo A47: Una mezcla bifásica de Ejemplo A4 (1,00 g, 2,142 mmol) en EtOAc (25 ml) y solución saturada de NaHCO3 (25 ml) se trató con cloroformiato de isopropenilo (516 mg, 4,28 mmol) y se agitó vigorosamente a TA durante 3 h. Se añadió hexano (10 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó. Las capas del filtrado se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se combinó con el sólido aislado anteriormente para dar como resultado (4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)carbamato de prop-1-en-2-ilo (1,168 g, rendimiento del 98 %). EM (ESI) m/z: 551,2 [M+H]-
Figure imgf000030_0003
Ejemplo A48: Una solución bifásica de Ejemplo A2 (300 mg, 0,919 mmol) en EtOAc (10 ml) y solución saturada de NaHCO3 (10 ml) se trató con cloroformiato de isopropenilo (138 mg, 1,149 mmol) y se agitó a TA durante 6 h. Se añadió más cantidad de cloroformiato de isopropenilo (50 pl) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado (5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)carbamato de prop-1-en-2-ilo (378 mg, rendimiento del 100 %). EM (ESI) m/z: 411,2 [M+H]+.
Figure imgf000030_0004
Ejemplo A49: Una solución del Ejemplo A14 (0,75 g, 1,917 mmol) a 0 °C en una mezcla bifásica 1:1:1 de EtOAc/THF/solución saturada de NaHCO3 (90 ml) se trató con cloroformiato de isopropenilo (0,220 ml, 2,013 mmol), se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. Se añadió más cantidad de cloroformiato de isopropenilo (0,220 ml, 2,013 mmol), la mezcla se agitó a ta durante 3 h, a continuación se introdujo en la nevera durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado (4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)carbamato de prop-1-en-2-ilo (960 mg, rendimiento del 105 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,81 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,72-7,61 (m, 3 H), 7,04 (m, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,72 (d, J = 9,5 Hz, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,91 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 475,1 [M+H]+.
Figure imgf000031_0001
Ejemplo A50: Una solución del Ejemplo 21 (0,1 g, 0,221 mmol) en piridina (5 ml) se trató con cloroformiato de isopropenilo (0,027 ml, 0,243 mmol) y se agitó a TA durante una noche. Se añadió agua y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado (3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamato de prop-1-en-2-ilo (105 mg, rendimiento del 89 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 810,82 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 6,97 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,80-4,79 (m, 2 H), 4,21 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,96 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 536,1 [M+H]'.
Figure imgf000031_0002
Ejemplo A51: Una suspensión del Ejemplo A5 (0,154 g, 0,444 mmol) en EtOAc (2,5 ml) se trató con solución saturada de NaHCO3 (2,5 ml) y cloroformiato de isopropenilo (0,046 ml, 0,422 mmol) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a TA durante 3,5 h. Se añadió más cantidad de cloroformiato de isopropenilo (20 pl) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se diluyó con más cantidad de EtOAc y solución saturada de NaHCO3 y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en piridina (1,5 ml), se enfrió a 0 °C, se trató con cloroformiato de isopropenilo (15 pl) y se dejó calentar a TA. La mezcla se volvió a enfriar a 0 °C, se trató con más cantidad de cloroformiato de isopropenilo (7 pl) y se dejó calentar a TA. La mezcla se volvió a enfriar de nuevo a 0 °C, se trató con cloroformiato de isopropenilo (5 pl), se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con salmuera y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado (4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)carbamato de prop-1-en-2-ilo (141 mg, rendimiento del 74 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,80 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,73 (m, 2 H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 1,91 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), EM (ESI) m/z: 431,1 [M+H]+.
Figure imgf000031_0003
Ejemplo A52: Una mezcla de Ejemplo A10 (200 mg, 0,546 mmol) y piridina (173 mg, 2,184 mmol) en THF (5 ml) se trató con isocianato de 3-fluorofenilo (90 mg, 0,655 mmol) y se agitó a TA durante una noche. La mezcla se trató con agua y EtOAc y la mayoría de la capa acuosa se retiró. Se añadió DMF, la mezcla se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se dejó reposar a TA. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(7-cloro-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (153 mg, rendimiento del 56 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,31 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 5,12 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 503,1 [M+H]+.
Figure imgf000032_0001
Ejemplo A53: Una suspensión de Ejemplo A6 (0,161 g, 0,485 mmol) en EtOAc (2,5 ml) se trató con solución saturada de NaHCO3 (2,5 ml) seguido de cloroformiato de isopropenilo (0,080 ml, 0,728 mmol) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a TA durante 2 h. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado (5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)carbamato de prop-1-en-2-ilo (rendimiento del 100 % supuesto). EM (ESI) m/z: 416,1 [M+H]+.
Figure imgf000032_0002
Ejemplo A54: Una solución del Ejemplo A6 (0,200 g, 0,603 mmol) y TEA (0,126 ml, 0,904 mmol) en THF (6 ml) se trató con isocianato de fenilo (0,066 ml, 0,603 mmol y se agitó a TA durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (211 mg, rendimiento del 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,01 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,01-7,98 (m, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 2 H), 7,25 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 6,97-6,90 (m, 1 H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 451,1 [M+H]+.
Figure imgf000032_0003
Ejemplo A55: Una mezcla de Ejemplo A10 (700 mg, 1,911 mmol) y piridina (605 mg, 7,65 mmol) en THF (15 ml) se trató con isocianato de fenilo (250 mg, 2,103 mmol) y se agitó a TA durante 19 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se dejó reposar a TA. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(7-cloro-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (325 mg, rendimiento del 35 %). Rm N 1H (400 m Hz , DMSO-de): 8 9,10 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,73 (m, 1 H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,11 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 485,1 [M+H]+.
Figure imgf000032_0004
Ejemplo A56: Una solución del Ejemplo A6 (0,200 g, 0,603 mmol) y TEA (0,126 ml, 0,904 mmol) en THF (6 ml) se trató con isocianato de 3-fluorofenilo (0,083 ml, 0,723 mmol) y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex). El material se trató con DCM y el sólido se recogió mediante filtración. El filtrado se concentró a sequedad, se volvió a purificar por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) y se combinó con el sólido aislado para dar como resultado 1-(5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea (88 mg, rendimiento del 31 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,23 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,46 (dt, J = 12,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 7,05 (ddd, J = 8,2, 2,0, 0,9 Hz, 1 H), 6,77 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 469,1 [M+H]+.
Figure imgf000033_0001
Ejemplo A57: Una mezcla de Ejemplo A34 (0,3 g, 0,960 mmol), isocianato de fenilo (0,137, 1,153 mmol) y TEA (0,134, 0,960 mmol) en THF (5 ml) se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se trató con EtOAc al 30 %/Hex, se agitó durante varios minutos y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (350 mg, rendimiento del 84 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,01 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 2 H), 7,24-7,26 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,47 (s, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 4,09 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 432,1 [M+H]-.
Una solución de 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (0,35 g, 0,811 mmol) en piridina (5 ml) se trató con cloroformiato de isopropenilo (0,147 g, 1,217 mmol) y se agitó a TA durante 1 h. Se añadió agua, la mezcla se agitó durante 10 minutos y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado (1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamato de prop-1-en-2-ilo (360 mg, rendimiento del 86 %). Em (ESI) m/z: 516,2 [M+H]+.
Figure imgf000033_0002
Ejemplo B1: Una solución a 0 °C de Ejemplo C3 (4,4 g, 20 mmol) en MeCN (50 ml) se trató gota a gota con una solución de etilamina al 65 % en agua (2,7 g, 39 mmol), se calentó a TA y se agitó. La reacción se concentró y el residuo se lavó con agua para dar 6-cloro-4-(etilamino)nicotinato de etilo (3,9 g, rendimiento del 91 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,51 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 6,53 (m, 1 H), 4,19 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,78 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 229,1 [M+H]+.
Una solución a -50 °C de 6-cloro-4-(etilamino)nicotinato de etilo (3,9 g, 17 mmol) en THF (50 ml) se trató con LiAlH4 (3,6 g, 95 mmol), se dejó calentar hasta 0 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se inactivó con NaOH al 10 % (3,6 ml), se filtró y el filtrado se trató con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar (6-cloro-4-(etilamino)piridin-3-il)metanol (2,5 g, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 87,84 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,17 (m, 1 H), 5,25 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,44 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
A una solución de (6-cloro-4-(etilamino)piridin-3-il)metanol (2,5 g, 13,4 mmol) en DCM (30 ml) se añadió MnO2 (5,8 g, 67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 6-cloro-4-(etilamino)nicotinaldehído (2,2 g, rendimiento del 89 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 59,82 (s, 1 H), 8,51 (s a, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 3,28 (m, 2 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 185,0 [M H]+.
Figure imgf000033_0003
Ejemplo B2: Usando el procedimiento en tres etapas del Ejemplo B1, Ejemplo C3 (20 g, 91 mmol) e isopropilamina (60 % en agua, 18 g, 182 mmol) se convirtieron en 6-cloro-4-(isopropilamino)nicotinaldehído (16 g, rendimiento del 81 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,82 (s, 1 H), 8,43-8,39 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
Figure imgf000033_0004
Ejemplo B3: Una solución a 0 °C de 4,6-dicloronicotinato de etilo (5 g, 22,8 mmol) en MeCN (30 ml) se trató gota a gota con una solución acuosa de metilamina (65 %, 5,2 g, 45,6 mmol), se calentó a TA y se agitó durante 8 h. La mezcla se concentró a sequedad, el residuo se suspendió en H2O y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar 6-cloro-4(metilamino)nicotinato de etilo (4 g, rendimiento del 82 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 88,48 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 4,27 (c, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 5,1 Hz, 3 H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3 H).
Una solución a 0 °C de 6-cloro-4-(metilamino)nicotinato de etilo (4 g, 18,7 mmol) en THF (40 ml), bajo atmósfera de N2, se trató en porciones con LiAlH4 (1,4 g, 37,4 mmol), se agitó durante 20 min, a continuación, se trató cuidadosamente con agua seguido de NaOH 2 N. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró para dar como resultado (6-cloro-4-(metilamino)piridin-3-il)metanol (2,9 g, rendimiento del 91 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 87,96 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,39 (m, 2 H), 2,81-2,68 (m, 3 H).
Una mezcla de (6-cloro-4-(metilamino)piridin-3-il)metanol (2,9 g, 16,7 mmol) y MnO2 (11,7 g, 133,6 mmol) en DCM anhidro (25 ml) se agitó a 30 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar 6-cloro-4-(metilamino)nicotinaldehído (2,5 g, rendimiento del 87 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,83 (s, 1 H), 8,52 (s a, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 2,87 (d, J = 5,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 171,0 [M+H]+.
Figure imgf000034_0001
Ejemplo C1: A HNO3 fumante en agitación (90 % en peso, 30,0 ml, 643 mmol) a -15 °C se añadió ácido 4-fluoro-2-metilfenilacético (15 g, 89,2 mmol) en porciones de tal forma que la temperatura interna permaneció por debajo de -10 °C. Después de completar la adición, la reacción se agitó con calentamiento a 5 °C durante 15 min. La mezcla se vertió en hielo (400 g), se agitó vigorosamente hasta que el hielo se fundió por completo y el sólido resultante se recogió por filtración, en enjuagó bien con H2O y se secó sobre el filtro para dar como resultado el ácido 2-(4-fluoro-2-metil-5-nitrofenil)acético (18,43 g, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, acetona-de): 88,06 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,84 (s, 2 H), 2,44 (s, 3 H).
El ácido 2-(4-fluoro-2-metil-5-nitrofenil)acético (18,43 g, 86,5 mmol) y ácido H2SO4 conc. (4,00 ml) se combinaron en EtOH (300 ml) y se calentaron a 85 °C durante 2.5 h. La mezcla se enfrió a TA, se concentró, el residuo se disolvió en MTBE y se lavó con H2O (2x), después salmuera (2x), se secó (MgSO4), y se evaporó para dar como resultado 2-(4-fluoro-2-metil-5-nitrofenil)acetato de etilo (16,79 g, rendimiento del 81 %) en forma de un aceite naranja oscuro que se usó sin purificación adicional. EM (ESI) m/z: 242,0 (M+H)+.
Una solución de 2-(4-fluoro-2-metil-5-nitrofenil)acetato de etilo (16,79 g, 69,6 mmol) en EtOH (60 ml) se trató con Pd al 10 %/C (50 % húmedo, 7,41 g, 3,48 mmol) y se hidrogenó (3.5 atm) durante 2 h. Los sólidos se retiraron por filtración a través de tierra de diatomeas, se enjuagaron con EtOH y el filtrado se concentró para dar como resultado 2-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)acetato de etilo (13,18 g, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 86,80 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 4,05 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 212,2 (M+H)+.
Figure imgf000034_0002
Ejemplo C2: HNO3 (10,35 g, 98,6 mmol) se añadió gota a gota a una solución a -10 °C de ácido 2-(2-cloro-4-fluorofenil)acético (16,9 g, 89,6 mmol) en H2SO4 conc. (60 ml), se agitó a 0 °C durante 10 min, a continuación se vertió cuidadosamente en agua enfriada con hielo. El sólido de color crema se recogió por filtración y se secó para dar el ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil)acético (20,5 g, rendimiento del 98 %). Rm N 1H (400 Hz, DMSO-de): 8 12,71 (s a, 1 H), 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,85 (s, 2 H).
Una solución a 0 °C de ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil)acético (20,5 g, 88 mmol) en EtOH (150 ml) se trató con dicloruro de sulfurilo (21 g, 0.17 mol), a continuación se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se trató con solución saturada de Na2CO3 a pH 7-8. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar 2-(2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil)acetato de etilo (22,5 g, rendimiento del 98 %). r Mn 1H (400 Hz, DMSO-de): 8 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 4,09 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). Una solución de 2-(2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil)acetato de etilo (22,5 g, 86,2 mmol) en EtOH (200 ml) se agitó con Ni Raney (suspensión al 20 % en agua, 5,0 g, 17 mmol) en una atmósfera de hidrógeno (30 psi) durante 5 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar 2-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)acetato de etilo (19 g, rendimiento del 95 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 87,10 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,05 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 232,0 [M+H]+.
Figure imgf000035_0001
Ejemplo C3: éster dietílico del ácido 3-oxo-pentanodioico (101 g, 0,5 mmol), ortoformiato de trietilo (81,4 g, 0,55 mol) y anhídrido acético (102 g, 1 mol) se combinaron y se calentaron a 120 °C durante 2 h. La mezcla resultante se enfrió a TA y se disolvió en DCM (1 l). Después de enfriamiento adicional a 0 °C, se añadió amoniaco (30 %, 80 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante una noche. El producto se extrajo con agua (2x) y la capa acuosa se acidificó a pH 5 con HCl conc. El precipitado se recogió por filtración para dar como resultado 4,6-dihidroxinicotinato de etilo (60,0 g, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 87,99 (s, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 4,23 (c, J = 6,8, 14,0 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 184,1 [M+H]+.
4,6-Dihidroxinicotinato de etilo (60 g, 0,328 mol) se añadió lentamente a POCl3 (500 ml), a continuación se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se destiló a presión reducida para retirar el exceso de POCh. El residuo se vertió en agua enfriada con hielo y se agitó durante 30 minutos antes de extraer con EtOAc (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar 4,6-dicloronicotinato de etilo (65 g, rendimiento del 90 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 88,80 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 4,34 (c, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 220,1 [M+H]+.
Figure imgf000035_0002
Ejemplo C4: Una solución a 0 °C de ácido (2,4-difluoro-fenil)acético (14,5 g, 0,084 mol) en H2SO4 (60 ml) se trató gota a gota con HNO3 al 69 % (6 ml), se agitó a 0 °C durante 35 min, a continuación se vertió en agua enfriada con hielo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para dar el ácido (2,4-difluoro-5-nitro-fenil)acético (16 g, rendimiento del 88 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,30 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 3,75 (s, 2 H).
Una solución de ácido (2,4-difluoro-5-nitro-fenil)acético (16 g, 74 mmol) en EtOH (200 ml) y 98 % H2SO4 (14 ml) se calentó a reflujo a 80 °C durante 2,5 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, y la solución resultante se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para dar 2-(2,4-difluoro-5-nitrofenil)acetato de etilo (16 g, rendimiento del 89 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 88,22 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3 H).
Una mezcla de 2-(2,4-difluoro-5-nitrofenil)acetato de etilo (16 g, 130 mmol) y Pd al 10 %/C (1,6 g, 1,5 mmol) en EtOAc se hidrogenó (30 psi) a TA durante 12 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 2-(5-amino-2,4-difluorofenil)acetato de etilo (14 g, rendimiento del 99 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 86,98 (t, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,70 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,06 (m, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 1,16 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 216,2 [M+H]+.
Figure imgf000035_0003
Ejemplo C5: Ácido nítrico (16,00 ml, 322 mmol) se enfrió a -15 °C y se trató en porciones con ácido 2-bromo-4-fluorofenilacético (10,00 g, 42,9 mmol) manteniendo una temperatura interna de -10 °C a -5 °C. Tras finalizar la adición, la mezcla se calentó a 5 °C durante ~ 15 minutos, se vertió sobre hielo (200 ml), se agitó vigorosamente hasta que todo el hielo se hubo fundido, y a continuación se filtró y se enjuagó con agua. El sólido resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado el ácido 2-(2-bromo-4-fluoro-5-nitrofenil)acético (10,93 g, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color amarillo brillante. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,29 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 3,85 (s, 2 H).
Una solución de ácido 2-(2-bromo-4-fluoro-5-nitrofenil)acético (5,00 g, 17,98 mmol) en EtOH (100 ml) se trató con ácido sulfúrico concentrado (0,999, 17,98 mmol) y se calentó a 85 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA y el EtOH se retiró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en MTBE, se lavó con agua (2x) después salmuera (2x), se secó (MgSO4), y se concentró a sequedad. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado 2-(2-bromo-4-fluoro-5-nitrofenil)acetato de etilo (2,679 g, rendimiento del 49 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,33 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 4,12 (c, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 1,20 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 308,0 [M+H]+.
Una solución de 2-(2-bromo-4-fluoro-5-nitrofenil)acetato de etilo (2,127 g, 6,95 mmol) en EtOH (70 ml) se trató con polvo de hierro (3,88 g, 69,5 mmol) y solución saturada de cloruro de amonio (14,48 ml, 69,5 mmol) y se calentó a 55 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a TA, se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas, se enjuagó bien con EtOH y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante acuosa se trató con solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), y se concentraron para dar como resultado 2-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)acetato de etilo (1,792 g, rendimiento del 93 %) en forma de un aceite de color ámbar. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 57,25 (d, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,08 (c, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 1,18 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 278,0 [M+H]+.
Figure imgf000036_0001
Ejemplo C6: Una mezcla de ácido (2-clorofenil)acético (15 g, 88 mmol) en H2SO4 conc. (100 ml) se enfrió a -20 °C y se trató gota a gota con HNO3 conc. (9,4 g, 97 mmol). La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 0,5 h, se vertió en hielo-agua, y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el ácido (2-cloro-5-nitrofenil)acético (15 g, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,58 (s, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 7,96 (m, 1H), 4,12 (s, 2 H).
Cloruro de tionilo (16,7 g, 0.14 mol) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de ácido (2-cloro-5-nitro-fenil)acético (15 g, 0.07 mol) en EtOH (300 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se vertió en agua enfriada con hielo, y se extrajo con EtOAc (2x). La combinación de extractos orgánicos se lavó con salmuera, a continuación solución saturada de NaHCO3, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío para dar 2-(2-cloro-5-nitrofenil)acetato de etilo (17 g, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,35 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,10 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Polvo de hierro (2,5 g, 44,7 mmol) se añadió en porciones a una solución de 2-(2-cloro-5-nitrofenil)acetato de etilo (8 g, 4,68 mmol) y HCl conc. (12 M, 3,9 ml, 46,8 mmol) en EtOH (100 ml). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con solución saturada de Na2CO3 hasta pH 8. La torta de filtro se lavó adicionalmente con EtOAc y los filtrados combinados se repartieron entre EtOAc y agua. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar 2-(5-amino-2-clorofenil)acetato de etilo (5,6 g, rendimiento del 56 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 57,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,50 (s, J = 2,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,4 Hz, 2,8 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,05 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Figure imgf000036_0002
Ejemplo D1: Una mezcla de N-metilpiperazina (233 pl, 2,097 mmol) y DIEA (452 mg, 3,49 mmol) en THF (12 ml) a -20 °C ser trató gota a gota con una solución de (3-bromometil)fenilcarbamato de t-butilo (500 mg, 1,747 mmol) en THF (3 ml) y se agitó durante una noche mientras el baño de refrigeración caducaba. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO3, después salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado (3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (544 mg, rendimiento del 102 %). EM (ESI) m/z: 306,2 [M+H]+.
Una solución de (3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (544 mg, 1,781 mmol) en dioxano (10 ml) se trató con HCl (g) durante 10 min, a continuación se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar como resultado el triclorhidrato de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina en bruto (505 mg, rendimiento del 90 %) que se usó sin purificación adicional. EM (ESI) m/z: 306,2 [M+H]+.
Figure imgf000036_0003
Ejemplo D2: Una mezcla de 2-fluoro-5-nitrotolueno (0,750 g, 4,83 mmol), NBS (1,549, 8,70 mmol) y AIBN (0,159 g, 0,967 mmol) en trifluorotolueno (15 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, el sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno con ~80 % de pureza (956 mg, rendimiento del 63 %).
Una solución de 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno con ~80 % de pureza (0,956 g, 3,27 mmol) en THF (10 ml) se añadió lentamente gota a gota a una solución a -20 °C de 1-metilpiperazina (0,393 g, 3,92 mmol) y DIEA (1,142 ml, 6,54 mmol) en THF (20 ml), la mezcla se dejó calentar lentamente a TA y se agitó durante una noche. El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc, MeOH/DCM) para dar como resultado 1-(2-fluoro-5-nitrobencil)-4-metilpiperazina (577 mg, rendimiento del 70 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,28 (dd, J = 6,2, 3,0 Hz, 1 H), 8,21 (ddd, J = 9,0, 4,4, 3,0 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 2,48-2,25 (m a, 8 H), 2,14 (s, 3 H); EM (ESI) m/z: 254,1 [M+H]+.
Una solución de 1-(2-fluoro-5-nitrobencil)-4-metilpiperazina (0,577 g, 2,278 mmol) en EtOH (7 ml) se trató con solución saturada de NH4Cl (4,75 ml, 22,78 mmol) seguido de hierro (polvo) (1,272 g, 22,78 mmol) y la mezcla se calentó a 55 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA y se filtró por gravedad a través de papel de filtro, enjuagando bien con MeOH y DCM. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se trató con EtOAc y agua, después se concentró a sequedad de nuevo. El material resultante se trató con THF (20 ml), se sometió a sonicación durante varias horas, y el disolvente se decantó del sólido. El sólido se trató con más cantidad de THF (20 ml), se sometió a sonicación de nuevo y el disolvente se decantó. El sólido se trató con THF (20 ml) una tercera vez, se agitó vigorosamente durante una noche, a continuación el líquido se decantó. La combinación de líquidos decantados se concentró a sequedad, se trató con DCM, se filtró para retirar el sólido, y se concentró a sequedad para dar como resultado 4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina (382 mg, rendimiento del 75 %) muy higroscópica. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 86,81 (m, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 3,44 (s, 2 H), 3,32 (s, 8 H), 2,69 (s, 3 H); EM (ESI) m/z: 224,2 [M+H]+.
Figure imgf000037_0001
Ejemplo D3: Una mezcla de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (2,5 g, 16,12 mmol) y NBS (3,16 g, 17,73 mmol) en trifluorotolueno (45 ml) se trató con AIBN (66 mg, 0,403 mmol) y se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, el sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno (1,915 g, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,53-8,52 (m, 1 H), 8,28 (ddd, J = 9,1, 4,4, 3,0 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,80 (s, 2 H).
Una mezcla a -20 °C de DIEA (552 mg, 4,27 mmol) y morfolina (242 mg, 2,78 mmol) en THF (5 ml) se trató gota a gota con una solución de 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno (500 mg, 2,137 mmol) en THF (5 ml) y se agitó durante una noche a medida que el baño de refrigeración caducaba. La mezcla se trató con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado 4-(2-fluoro-5-nitrobencil)morfolina (414 mg, rendimiento del 81 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,30 (dd, J = 6,2, 3,0 Hz, 1 H), 8,21 (ddd, J = 9,0, 4,4, 3,0 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,61 (s, 2 H), 3,56 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 2,40 (t, J = 4,4 Hz, 4 H); EM (ESI) m/z: 241,1 [M+H]+.
Una mezcla de 4-(2-fluoro-5-nitrobencil)morfolina (414 mg, 1,723 mmol) en EtOAc (15 ml) se trató con Pd al 10 %/C (100 mg) y se hidrogenó (1 atm) durante 3 h. El sólido se retiró por filtración, se enjuagó con EtOAc y el filtrado se concentró a sequedad para dar como resultado 4-fluoro-3-(morfolinometil)anilina (200 mg, rendimiento del 55 %). EM (ESI) m/z: 211,1 [M+H]+.
Figure imgf000037_0002
Ejemplo 1: Usando el método general B, 1-isocianatonaftaleno (0,051 g, 0,3 mmol) y Ejemplo A2 (0,1 g, 0,3 mmol) se combinaron para dar como resultado 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(naftalen-1-il)urea en forma de un sólido de color blanco (0,115 g, rendimiento del 77 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,16 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,08-8,04 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,67-7,58 (m, 3 H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,21-4,16 (m, 2 H), 2,89 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 496,3 [M+H]+.
Figure imgf000038_0001
Ejemplo 2: Usando el método general B, 1-isocianatonaftaleno (0,045 g, 0,26 mmol) y Ejemplo A39 (0,1 g, 0,3 mmol) se combinaron para dar como resultado 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(na1:talen-1-il)urea en forma de un sólido de color blanco (0,062 g, rendimiento del 48 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,23 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 8,56-8,54 (m, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,71-7,59 (m, 3 H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36-7,34 (m, 2 H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 4,23 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 482,0 [M+H]+.
Figure imgf000038_0002
Ejemplo 3: Usando el método general B, 1-isocianatobenceno (0,05 g, 0,420 mmol) y Ejemplo A5 (0,146 g, 0,420 mmol) se combinaron para proporcionar 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,180 g, rendimiento del 92 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,16 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,08 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 4,18 (c, J = 5 Hz, 2 H), 2,89 (d, J = 5 Hz, 3 H), 1,24 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 466,0 [M+H]+.
Figure imgf000038_0003
Ejemplo 4: Usando el método general A, el ácido 2,3-difluorobenzoico (0,100 g, 0,633 mmol) y Ejemplo A5 (0,219 g, 0,633 mmol) se combinaron para proporcionar 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,3-difluorofenil)urea (0,172 g, rendimiento del 54 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,27 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,18-7,00 (m, 3 H), 6,27 (s, 1 H), 4,17 (c, J = 6 Hz, 2 H), 2,90 (d, J = 5,5 Hz, 3 H), 1,24 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 502,0 [M+H]+.
Figure imgf000038_0004
Ejemplo 5: Usando el método general B, isocianato de fenilo (0,036 g, 0,302 mmol) y Ejemplo A40 (0,1 g, 0,302 mmol) se combinaron para proporcionar 1-(2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea (0,94 g, rendimiento del 70 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,03 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,32 (m, 4 H), 7,03 (m, 2 H), 6,50 (s a, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 2,91 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,60 (d, J = 6 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 446,3 [M+H]+.
Figure imgf000038_0005
Ejemplo 6: Usando el método general B, 1-isocianatonaftaleno (0,05 g, 0,29 mmol) y Ejemplo A5 (0,1 g, 0,29 mmol) se combinaron para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(naftalen-1-il)urea en forma de un sólido de color blanco (0,121 g, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,26 (s a, 2 H), 8,48 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 7,6 Hz, 0,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,71-7,58 (m, 4 H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,11 (c, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 4,20 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 516,0 [M+H]1.
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 7: Usando el método general B, isocianato de fenilo (0,050 g, 0,420 mmol) se hizo reaccionar con Ejemplo A41 (0,070 g, 0,210 mmol) en EtOAc (2 ml) durante 13 h para proporcionar 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea (0,080 g, rendimiento del 84 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,08 (s, 1 H), 8,68 (s a, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 452,0 [M+H]+.
Figure imgf000039_0002
Ejemplo 8: Usando el método general B, 1-isocianatonaftaleno (0,050 g, 0,296 mmol) se hizo reaccionar con Ejemplo A41 (0,070 g, 0,210 mmol) en EtOAc (2 ml) a TA durante 13 h para proporcionar 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(naftalen-1-il)urea (0,07 g, rendimiento del 67 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,18 (s, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,60 (m, 3 H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 502,0 [M+H]1.
Figure imgf000039_0003
Ejemplo 9: Usando el método general B, 3-isocianatobenzonitrilo (0,050 g, 0,347 mmol) se hizo reaccionar con Ejemplo A41 (0,070 g, 0,210 mmol) en EtOAc (2 ml) durante 13 h para proporcionar 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cianofenil)urea (0,090 g, rendimiento del 90 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,42 (s, 1 H), 8,86 (s a, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,99 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 477,0 [M+H]+.
Figure imgf000039_0004
Ejemplo 10: Usando el método general A, ácido 2,3-difluorobenzoico (0,071 g, 0,449 mmol), TEA (0,091 g, 0,898 mmol), DPPA (0,124 g, 0,449 mmol) y Ejemplo A41 (0,100 g, 0,299 mmol) se combinaron para proporcionar 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(2,3-difluorofenil)urea (0,070 g, rendimiento del 48 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,26 (s a, 1 H), 9,22 (s a, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 7,04 (m, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 488,0 [M+H]+.
Figure imgf000040_0001
Ejemplo 11: Usando el método general B, 3-isocianatobenzonitrilo (0,070 g, 0,486 mmol) se hizo reaccionar con Ejemplo A42 (0,070 g, 0,222 mmol) en EtOAc (2 ml) durante 13 h para proporcionar 1-(4-cloro-3-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cianofenil)urea (55 mg, rendimiento del 54 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,13 (s, 1 H), 9,07 (s, 1H), 8,45 (s, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,47-7,44 (m, 3 H), 7,17 (m, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 290 (d, J = 4,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 459,0 [M+H]+.
Figure imgf000040_0002
Ejemplo 12: Usando el método general B, 3-isocianatobenzonitrilo (0,032 g, 0,224 mmol) se hizo reaccionar con Ejemplo A39 (0,070 g, 0,224 mmol) en EtOAc (5 ml) durante 20 h para proporcionar 1-(3-cianofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea (17 mg, rendimiento del 17 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,39 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,36 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1 H), 8,00 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,63 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,43 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1 H), 7,34­ 7,22 (m, 2 H), 7,03 (m, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 4,16 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 457,2 [M+H]+.
Figure imgf000040_0003
Ejemplo 13: Usando el método general A, ácido benzotiofeno-3-carboxílico (103 mg, 0,576 mmol), TEA (194 mg, 1,921 mmol), DPPA (165 mg, 0,600 mmol) y Ejemplo A43 (0,100 g, 0,299 mmol) se combinaron para proporcionar 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2-fluoro-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea (140 mg, rendimiento del 59 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,42 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,48 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 2,86 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 2,08 (s, 3 H); EM (ESI) m/z: 488,1 [M+H]+.
Figure imgf000040_0004
Ejemplo 14: Usando el método general A, ácido benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (0,101 g, 0,569 mmol), TEA (0,144 g, 1,423 mmol), DPPA (0,196 g, 0,711 mmol) y Ejemplo A44 (0,150 g, 0,474 mmol) se combinaron para proporcionar 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea (177 mg, rendimiento del 76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,39 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,26 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44­ 7,36 (m, 2 H), 7,12-7,10 (m, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 492,0 [M+H]'.
Figure imgf000040_0005
Ejemplo 15: Se añadió isocianato de 3-fluorofenilo (81 mg, 0,444 mmol) a una solución de Ejemplo A7 (200 mg, 0,444 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La reacción se trató con más cantidad de isocianato (10 mg) y se agitó a TA durante 4 h más. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua, solución saturada de NaHCO3, y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró al vacío, se purificó por cromatografía de fase inversa (MeCN/agua con TFA al 0,1 %) y se concentró parcialmente para dar una solución acuosa. La solución se diluyó con solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida para dar 1-(5-(7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (207 mg, rendimiento del 79 %, ~75 % puro) en forma de un sólido de color amarillo claro, que se usó sin purificación adicional. EM (ES-API) m/z: 588,2 [M+H]+.
Una solución de 1-(5-(7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (267 mg, 0,421 mmol) en TFA (3 ml) se agitó a TA durante 40 min. La mezcla se evaporó a presión reducida, se disolvió en EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO3, después salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró al vacío, se purificó por cromatografía de fase inversa (MeCN/agua con TFA al 0,1 %) y se concentró parcialmente para dar una solución acuosa. La solución acuosa se diluyó con solución saturada de NaHCO3 y se dejó precipitar. El sólido de color blanco se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (83 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,50 (s a, 1 H), 8,80 (s a, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,10-8,00 (m, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,40-7,30 (m, 2 H), 7,15-7,05 (m, 2 H), 6,80-6,70 (m, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 1,21 (m, 3 H); EM (ES-API) m/z: 468,1 [M+H]+.
Figure imgf000041_0001
Ejemplo 16: Se añadió isocianato de fenilo (58 mg, 0,488 mmol) a una solución de Ejemplo A7 (200 mg, 0,444 mmol) y piridina (140 mg, 1,776 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, agua y solución saturada de NaHCO3; el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y se secó al vacío para dar 1-(5-(7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (219 mg, rendimiento del 87 %). e M (ES-API) m/z: 570,2 [M+H]+.
Una solución de 1-(5-(7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (219 mg, 0,384 mmol) en TFA (2,0 ml) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4), se calentó a reflujo en MeOH (5 ml) con el agente desecante, se filtró para eliminar el agente desecante (mientras estaba caliente), se concentró al vacío y se trató con HCl 4 M/dioxano (0,2 ml). La mezcla se evaporó a presión reducida y a continuación se trituró con Et2O. El sólido se recogió por filtración, se purificó por cromatografía de fase inversa (MeCN/agua con TFA al 0,1 %) y se concentró al vacío para dar un residuo acuoso. La solución acuosa se trató con solución saturada de NaHCO3 y se dejó precipitar. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (87 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de), 89,01 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,42-7,24 (m, 5 H), 7,05-6,94 (m, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 1,20 (m, 3 H); EM (ES-API) m/z: 450,1 [M+H]+.
Figure imgf000041_0002
Ejemplo 17: Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 16, Ejemplo A7 (200 mg, 0,444 mmol) e isocianato de 3-clorofenilo (58 mg, 0,488 mmol) se combinaron para dar 1-(5-(7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-clorofenil)urea (229 mg, rendimiento del 85 %). EM (ES-API) m/z: 604,2 [M+H]+.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 16, 1-(5-(7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-clorofenil)urea (219 mg, 0,384 mmol) se convirtió en 1-(3-clorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea (98 mg, rendimiento del 53 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,20 (s a, 1 H), 8,65 (s a, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,08 (t, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,38­ 7,19 (m, 3 H), 7,05 (s, 1 H), 7,01-6,99 (m, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,14 (c, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 1,19 (t, 3 H); EM (ES-API) m/z: 488,1 [M+H]+.
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 18: Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 16, Ejemplo A7 (200 mg, 0,444 mmol) e isocianato de 3-cianofenilo (70 mg, 0,488 mmol) se combinaron para dar 1-(5-(7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-cianofenil)urea (240 mg, rendimiento del 91 %). EM (ES-API) m/z: 595,2 [M+H]+.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 16, 1-(5-(7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-cianofenil)urea (219 mg, 0,384 mmol) se convirtió en 1-(3-cianofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea (108 mg, rendimiento del 56 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,05 (s a, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,63-7,60 (m, 1 H), 7,49-7,33 (m, 3 H), 7,05 (s a, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,14 (c, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 1,20 (t, 3 H); EM (ES-API) m/z: 475,2 [M+H]+.
Figure imgf000042_0002
Ejemplo 19: Usando el método general A, ácido benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (113 mg, 0,636 mmol), TEA (245 mg, 2,422 mmol), DPPA (200 mg, 0,727 mmol) y Ejemplo A8 (200 mg, 0,605 mmol) se combinaron y se purificaron mediante precipitación para proporcionar 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea (153 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,51 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,23 (t, 1 H), 7,96-7,91 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,49-7,35 (m, 3 H), 7,07-7,05 (m, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,14 (c, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 1,21 (t, 3 H); EM (ES-API) m/z: 506,1 [M+H]+.
Figure imgf000042_0003
Ejemplo 20: DMF (0,2 ml) e isocianato de 3-fluorofenilo (67 mg, 0,486 mmol) se añadieron a una suspensión de Ejemplo A9 (200 mg, 0,442 mmol) y piridina (140 mg, 1,766 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se calentó, a continuación se enfrió a TA y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con EtOAc y se secó al vacío para dar 1-(5-(7-(4-metoxibencilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (206 mg, rendimiento del 79 %). EM (ES-API) m/z: 590,2 [M+H]+.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, 1-(5-(7-(4-metoxibencilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (204 mg, 0,346 mmol) se convirtió en 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (66 mg, rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,29 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,47-7,43 (m, 1 H), 7,32-7,26 (m, 1 H), 7,07-7,04 (m, 1 H), 6,81-6,76 (m, 1 H), 6,54 (s, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 4,08 (c, 2 H), 1,20 (t, 3 H); EM (ES-API) m/z: 470,1 [M+H]1.
Figure imgf000042_0004
Ejemplo 21: DMF (0,2 ml) e isocianato de fenilo (58 mg, 0,486 mmol) se añadieron a una suspensión de Ejemplo A9 (200 mg, 0,442 mmol) y piridina (140 mg, 1,766 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua y se calentó. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró al vacío, se purificó por cromatografía de fase inversa (MeCN/agua con TFA al 0,1 %) y se concentró para dar un residuo acuoso. El residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se dejó precipitar. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 1-(5-(7-(4-metoxibencilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea (56 mg, rendimiento del 22 %). EM (ES-API) m/z: 572,2 [M+H]+.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, 1-(5-(7-(4-metoxibencilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea (109 mg, 0,191 mmol) se convirtió en 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea (45 mg, rendimiento del 53 %). EM (ES-API) m/z: 452,1 [M+H]+.
Una solución de 25 mg/ml de ácido metanosulfónico en DCM (0,424 ml, 0,110 mmol) se añadió a una solución de 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea (45 mg, 0,100 mmol) en DCM (4 ml), la mezcla se agitó durante 15 min. y a continuación se evaporó a presión reducida para dar un sólido. El sólido se disolvió en MeCN y agua, se congeló y se liofilizó para obtener 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea metanosulfonato (1,4 equiv.) (53 mg, rendimiento del 97 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,12 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,90 (s a, 2 H), 7,60­ 7,56 (m, 1 H), 7,42-7,40 (m, 2 H), 7,28-7,24 (m, 2 H), 6,98-6,95 (m, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 4,12 (c, 2 H), 2,34 (s, ~4 H), 1,23 (t, 3 H); EM (ES-API) m/z: 452,1 [M+H]+.
Figure imgf000043_0001
Ejemplo 22: Ejemplo A11 (0,12 g, 0,33 mmol), TEA (0,046 ml, 0,33 mmol) e isocianato de fenilo (0,044 g, 0,36 mmol) se combinaron en THF (4 ml), se agitaron a TA durante 20 h, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/DCM) para dar como resultado 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea (97 mg, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,07 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,28-7,24 (m, 2 H), 6,98-6,94 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 5,31-4,82 (s a, 1 H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 480,2 [M+H]+.
Figure imgf000043_0002
Ejemplo 23: Una solución de piridina (0,248 ml, 3,06 mmol) e isocianato de fenilo (0,100 ml, 0,919 mmol) en DMF (0,4 ml) se añadió a una solución de Ejemplo A2 (0,25 g, 0,766 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó a TA. Después de 14 h, el sólido se filtró, se lavó con THF, y se secó al vacío para obtener 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (280 mg, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,00 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,25 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,14 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 446,2 [M+H]+.
Figure imgf000043_0003
Ejemplo 24: Una solución a 0 °C de Ejemplo A5 (200 mg 0,58 mmol) y piridina (68 mg, 0,87 mmol) en THF (20 ml) se trató con 1-fluoro-3-isocianato-benceno (80 mg, 0,58 mmol), se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar 1-[4-cloro-5-(1-etil-7-metilamino-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea (193 mg, rendimiento del 69 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,34 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,87-7,49 (s a, 1 H), 7,59 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI): m/z 484,1 [M H]+.
Figure imgf000044_0001
Ejemplo 25: Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 24, Ejemplo A5 (400 mg 1,16 mmol) y 1-fluoro-2-isocianato-benceno (158 mg, 1,16 mmol) se convirtieron en 1-[4-cloro-5-(1-etil-7-metilamino-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluorofenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea (144 mg, rendimiento del 26 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cy.’ 8 9,22 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,12 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,87-7,57 (s a, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI): m/z 484,1 [M H]+.
Figure imgf000044_0002
Ejemplo 26: Una solución de Ejemplo A45 (0,09 g, 0,260 mmol) en THF (3 ml) se trató con TEA (0,036, 0,260 mmol) e isocianato de fenilo (0,034, 0,285 mmol) y se agitó a TA durante una noche. Se añadió más cantidad de isocianato de fenilo (0,034 g, 0,285 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 5 h. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar como resultado 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (101 mg, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 89,08 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,20 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,46-7,45 (m, 2 H), 7,35 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,13 (c, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,16 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,88 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI): m/z 466,1 [M H]1.
Figure imgf000044_0003
Ejemplo 27: Una suspensión de Ejemplo A12 (0,300, 0,768 mmol) en EtOAc (6 ml) se trató con isocianato de fenilo (0,091, 0,768 mmol), se agitó a tA durante 13 h y el sólido resultante se recogió por filtración por succión. El sólido de color blanco se agitó en MeCN en ebullición durante 20 minutos seguido de agitación a TA durante 1 h. El sólido se recogió por filtración por succión, se lavó y se secó para proporcionar 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,233 g, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 510,2 [M+H]+.
Una suspensión de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, (0,233 g, 0,457 mmol) en MeCN (10 ml) se trató con ácido metanosulfónico (0,044 g, 0,457 mmol). El sólido cristalizado se filtró, se lavó y se secó para proporcionar metanosulfonato de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea en forma de un sólido de color blanco (0,210 g, rendimiento del 76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,13 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 2 H) 6,97 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 4,16 (m, 2 H), 3,57 (m, 4 H), 3,29 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 510,22 [M+H]+.
Figure imgf000044_0004
Ejemplo 28: A una suspensión del Ejemplo A12 (0,300 g, 0,768 mmol) en EtOAc (6 ml), se añadió (3-clorofenil)metanamina (0,105 g, 0,768 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 13 h y los sólidos de la mezcla de reacción se recogieron por filtración por succión. Los sólidos de color blanco se agitaron en MeCN a reflujo durante 20 minutos, seguido de agitación a TA durante 1 h. Los sólidos se filtraron, lavaron y secaron para proporcionar 1-(4-doro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (0,300 g, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 528,2 [M+H]+.
A una suspensión de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, (0,300 g, 0,568 mmol) en MeCN (10 ml) se añadió ácido metanosulfónico (0,055 g, 0,568 mmol). Después de agitar a TA durante 1 h, el disolvente se evaporó por completo y el residuo se cristalizó en EtOH para proporcionar 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea metanosulfonato en forma de un sólido de color blanco (0,295 g, rendimiento del 83 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,37 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,77 (m, 2 H), 4,15 (m, 2 H), 3,56 (m, 4 H), 3,30 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 528,2 [M+H]+.
Figure imgf000045_0001
Ejemplo 29: A una suspensión de Ejemplo A15 (0,300 g, 0,743 mmol) en EtOAc (6 ml) se añadió isocianato de fenilo (0,088 g, 0,743 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 13 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron y secaron para proporcionar 1-(4-cloro-5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (320 mg, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 524,2 [M+H]+.
A una suspensión de 1-(4-cloro-5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,260, 0,497 mmol) en MeOH (1 ml) se añadió HCl (1,25 M en MeOH) (0,875 ml, 1,094 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y el sólido restante se filtró, se lavó y se secó para proporcionar el diclorhidrato de 1-(4-cloro-5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (267 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,37 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,25 (m, 3 H), 6,95 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 3,63 (m, 2 H), 3,02 (s, 2 H), 2,64 (s, 6), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 523,2 [M+H]-.
Figure imgf000045_0002
Ejemplo 30: A una suspensión de Ejemplo A16 (0,320 g, 0,766 mmol) en EtOAc (6 ml) se añadió isocianato de fenilo (0,091 g, 0,766 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 13 h. El residuo obtenido después de la evaporación del disolvente se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (THF/EtOAc) para proporcionar 1-(4-cloro-5-(7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (132 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 537,2 [M+H]+.
A una suspensión de 1-(4-cloro-5-(7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,130, 0,242 mmol) en MeOH (1 ml) se añadió HCl (1,25 M en MeOH, 0,426 ml, 0,533 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró, se lavó y se secó para proporcionar el diclorhidrato de 1-(4-cloro-5-(7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (118 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,44 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,25 (m, 3 H), 6,96 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 2,75 (s, 6 H), 1,93 (m, 2 H), 1,18 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 537,2. [M+H]+.
Figure imgf000045_0003
Ejemplo 31: Una mezcla de Ejemplo A14 (0,120 g, 0,307 mmol) y TEA (0,043 ml, 0,307 mmol) en THF (3,0 ml) se trató con isocianato de fenilo (0,040 g, 0,337 mmol) y se agitó a TA durante 4 h. Durante los siguientes 4 días la mezcla se trató con más cantidad de isocianato de fenilo (0,056 ml) y se agitó a TA. El sólido resultante se filtró, se enjuagó con THF, a continuación se trituró con MeOH para dar como resultado 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (101 mg, rendimiento del 64,5 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,09 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,41 (d, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7,03 (m, 1 H), 6,96 (t, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,13 (c, 2 H), 2,86 (d, 3 H), 1,20 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 510,1 [M+H]+.
Figure imgf000046_0001
Ejemplo 32: Ejemplo A5 (0,2 g, 0,577 mmol), ácido benzotiofeno-3-carboxílico (0,134, 0,750 mmol) y TEA (0,322, 2,307 mmol) se suspendieron en dioxano (5 ml), se trataron con DPPA (0,186 ml, 0,865 mmol) y se calentaron a 100 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a TA y el precipitado se retiró por filtración y se secó para producir 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea (215 mg, rendimiento del 71 %), que se suspendió en MeCN (6 ml) a reflujo. Se añadió ácido metanosulfónico (0,027 ml, 0,412 mmol), seguido por la adición de MeOH (1 ml). La mezcla se enfrió a TA, se dejó reposar durante 2 h, se trató con Et2O (3 ml) y se sometió a sonicación durante 5 min. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para producir mesilato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea (209 mg, rendimiento del 82 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,48 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,01 (s a, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,17 (c, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 1,22 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 522,1 [M+H]+.
Figure imgf000046_0002
Ejemplo 33: Una solución de Ejemplo A46 (0,12 g, 0,365 mmol) en piridina (3 ml) se trató con isocianato de fenilo (0,044 ml, 0,401 mmol) y se agitó a TA durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad, el residuo se trató con MeCN, se sometió a sonicación y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea (166 mg, rendimiento del 102 %). EM (ESI) m/z: 448,1 [M+H]+.
Una suspensión de 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea (0,166 g, 0,371 mmol) en MeCN a reflujo (5 ml) se trató con ácido metanosulfónico (0,026 ml, 0,408 mmol), se enfrió a TA, se trató con agua, se congeló y se liofilizó. El material resultante se trató con EtOAc, se sometió a sonicación y se recogió por filtración para dar como resultado metanosulfonato de 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea (172 mg, rendimiento del 85 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,96 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,08 (s a, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,62 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,45-7,39 (m, 4 H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 448,1 [M+H]1.
Figure imgf000046_0003
Ejemplo 34: A una suspensión de Ejemplo A12 (0,200 g, 0,512 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió 1-fluoro-4-isocianatobenceno (0,093 g, 0,681 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron y se secaron para proporcionar 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea (0,220 g, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 528,2 [M+H]+.
Una suspensión de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea, (0,220 g, 0,417 mmol) en MeCN (10 ml) se trató con ácido metanosulfónico (0,044 g, 0,458 mmol) y se agitó a TA durante 20 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron y se secaron para proporcionar metanosulfonato de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea (212 mg, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSo-de): 89,16 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,28 (s a, 1 H), 8,19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 3,56 (m, 4 H), 3,30 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z:
528,2 [M+H]+.
Figure imgf000047_0001
Ejemplo 35: A una suspensión de Ejemplo A12 (0,200 g, 0,512 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió 1-fluoro-2-isocianatobenceno (0,093 g, 0,681 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron y se secaron para proporcionar 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)urea (0,220 g, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color blanco. MS(ESI) m/z:
528,1 [M+H]+.
Una suspensión de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)urea (0,220, 0,417 mmol) en MeCN (10 ml) se trató con ácido metanosulfónico (0,040 g, 0,417 mmol) y se agitó a TA durante 20 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron y se secaron para proporcionar metanosulfonato de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)urea (205 mg, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg): 59,22 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,18 (s a, 1 H), 8,10 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 3,56 (m, 4 H), 3,30 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 528,2 [M+H]+.
Figure imgf000047_0002
Ejemplo 36: A una suspensión de Ejemplo A19 (0,200 g, 0,534 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió isocianato de fenilo (0,085 g, 0,710 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron y se secaron para proporcionar 1-(5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (201 mg, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 494,2 [M+H]-.
A una suspensión de 1-(5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (0,200 g, 0,405 mmol) en MeCN (10 ml) se añadió ácido metanosulfónico (0,039 g, 0,405 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó en MeCN para proporcionar metanosulfonato de 1-(5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (190 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 Mhz, DMSO-cfe): 59,22 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,15 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,26 (m, 2 H), 6,96 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 3,56 (m, 4 H), 3,30 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 494,2 [M+H]1.
Figure imgf000047_0003
Ejemplo 37: A una suspensión de Ejemplo A28 (0,400 g, 1,080 mmol) en EtOAc (10 ml) se añadió isocianato de fenilo (0,171, 1,436 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron y se secaron para proporcionar 1-(5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (500 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 490,2 [M+H]-.
A una suspensión de 1-(5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (0,500 g, 1,021 mmol) en MeCN (10 ml) se añadió ácido metanosulfónico (0,098 g, 1,021 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron y se secaron para proporcionar metanosulfonato de 1-(5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea en forma de un sólido de color blanco (468 mg, rendimiento del 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 59,07 (s, 1 H), 8,54 (m, 2 H), 8,30 (s a, 1 H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,25 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,94 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,60 (m, 4 H), 3,30 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 490,2 [M+H]+.
Figure imgf000048_0001
Ejemplo 38: A una suspensión de Ejemplo A2 (0,09 g, 0,276 mmol) y TEA (0,038 ml, 0,276 mmol) en THF (3 ml) se añadió isocianato de 2-fluorofenilo (0,042 g, 0,303 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. El disolvente se retiró y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar como resultado 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(2-fluorofenil)urea (61 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,97 (s a, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,10 (t d, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,24-7,18 (m, 1 H), 7,14-7,07 (m, 2 H), 7,00-6,95 (m, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 4,14 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 464,2 [M+H]+.
Figure imgf000048_0002
Ejemplo 39: A una solución de Ejemplo A23 (0,105 g, 0,26 mmol) y TEA (0,036 ml, 0,26 mmol) en THF (3 ml) se añadió isocianato de fenilo (0,04 g, 0,337 mmol) y la suspensión se agitó a TA durante 2 h. La suspensión se filtró, se lavó con EtOAc y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(3-metoxipropilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,12 g, rendimiento del 88 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 59,08 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 7,42-7,40 (m, 2 H), 7,28-7,24 (m, 2 H), 7,08 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 4,11 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,41-3,31 (m, 4 H), 3,23 (s, 3 H), 1,81-1,75 (m, 2 H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 524,2 [M+H]+.
Figure imgf000048_0003
Ejemplo 40: A una suspensión de Ejemplo A25 (0,300 g, 0,871 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió isocianato de 3-fluorofenilo (0,119 g, 0,871 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron y se secaron para proporcionar 1-(2,4-difluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea (0,364 g, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 59,24 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,07 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,07 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,19 (s a, 1 H), 2,84 (s a, 3 H), 1,50 (d, J = 6 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 482,2 [M+H]'.
Figure imgf000048_0004
Ejemplo 41: Ejemplo A21 (0,20 g, 0,588 mmol) e isocianato de 3-fluorofenilo (0,081, 0,588 mmol) se combinaron en THF (5 ml), se trató con TEA (0,163 ml, 1,175 mmol) y se agitó a TA durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron simultáneamente con MeOH y la solución acuosa remanente se trató con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se secaron al vacío para obtener 1-(2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea. El material se suspendió en MeCN (3 ml), se trató con ácido metanosulfónico (1 M en DCM, 0,369 ml, 0,369 mmol), se calentó a reflujo y se dejó enfriar a TA. El disolvente se eliminó a continuación, se añadió Et2O, y el sólido se filtró y se lavó con Et2O para obtener metanosulfonato de 1-(2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea (190 mg, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-dej: 59,26 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,11 (s a, 1 H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 6,77 (m, 2 H), 3,36 (m, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 478,2 [M+H]'.
Figure imgf000049_0001
Ejemplo 42: Ejemplo A22 (0,15 g, 0,360 mmol) e isocianato de fenilo (0,051 g, 0,432 mmol) se combinaron en THF (5 ml), se trataron con TEA (0,100 ml, 0,720 mmol) y se agitó a TA durante una noche. El sólido se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó al vacío para obtener 1-(4-cloro-5-(1-etil-2-oxo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,135 g, rendimiento del 70 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,08 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (m, 3 H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 4,10 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,86 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 1,88 (m, 2 H), 1,44 (m, 2 H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 536,2 [M+H]+.
Figure imgf000049_0002
Ejemplo 43: Ejemplo A26 (0,13 g, 0,321 mmol) se disolvió en EtOAc (10 ml), se trató con isocianato de fenilo (0,037 ml, 0,337 mmol) y se agitó a TA durante una noche. El sólido precipitado se recogió por filtración, se enjuagó con EtOAc, y se secó sobre el filtro para dar como resultado (S)-1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(1-metoxipropan-2-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,138 g, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,03 (s, 1 H), 8,68 (s a, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,72 (s, 1 H), 7,52 (d, 1 H, J = 10,8 Hz), 7,42-7,40 (m, 2 H), 7,28-7,24 (m, 2 H), 6,98-6,92 (m, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 4,26-4,20 (m, 1 H), 4,09 (c, 2 H, J = 7,6 Hz), 3,40 (dd, 1 H, J = 4,0, 9,2 Hz), 3,34 (s, 3 H), 3,34-3,28 (m, 1 H), 1,19 (t, 3 H, J = 7,6 Hz), 1,15 (d, 3 H, J = 6,4 Hz); EM (ESI) m/z: 524,2 [M+H]+.
Figure imgf000049_0003
Ejemplo 44: Una solución de Ejemplo A2 (300 mg, 0,919 mmol) en piridina (5 ml) se trató gota a gota con isocianato de 3-fluorofenilo (139 mg, 1,011 mmol) y se agitó a TA. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua y el sólido remanente se recogió por filtración, se lavó con agua y EtOAc y se purificó por cromatografía de fase inversa (MeCN/agua con TFA al 0,1 %). Los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se dejó precipitar. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para producir 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea (214 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,23 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,30-7,24 (m, 1 H), 7,14-7,03 (m, 3 H), 6,78-6,74 (m, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,17-4,12 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,20 (t, 3 H); EM (ES-API) m/z: 463,9 [M+H]+.
Figure imgf000049_0004
Ejemplo 45: Una solución de Ejemplo A27 (124 mg, 0,352 mmol) en piridina (4 ml) se trató gota a gota con isocianato de 3-fluorofenilo (51 mg, 0,369 mmol) y se agitó a TA. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, el sólido remanente se recogió por filtración, se lavó con Et2O, se secó, y se purificó por cromatografía de fase inversa (MeCN/agua con TFA al 0,1 %). Los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x) caliente. Los extractos orgánicos combinados se secaron en caliente con Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color blanco que se secó a presión reducida para producir 1-(5-(7-(ciclopropilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea (75 mg, rendimiento del 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,22 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,47-7,44 (m, 1 H), 7,34-7,26 (m, 2 H), 7,15-7,11 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,80-6,72 (m, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 4,21-4,15 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,23 (t, 3 H), 0,79-0,74 (m, 2 H), 0,50-0,47 (m, 2 H); EM (ES-API) m/z: 490,2 [M+H]1.
Figure imgf000050_0001
Ejemplo 46: A una solución de Ejemplo A3 (2,1 g, 5,96 mmol) en NMP (10 ml) se añadió 1 -metil-piperidin-4-ilamina (1,36 g, 11,9 mmol) y DBU (1,7 g, 11,4 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min y a continuación se calentó a 180 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,50 g, rendimiento del 19,5 %) que tenía una pureza del 70 % (30 % de subproducto desmetilado) y que se utilizó sin purificación adicional.
Una solución de 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (200 mg, 0,465 mmol) y piridina (70 mg, 0,95 mmol) en DCM (5 ml) se trató gota a gota con isocianato de fenilo (112 mg, 0,93 mmol) y se agitó a TA en atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla se inactivó con MeOH (5 ml), se concentró a presión reducida y se purificó mediante separación con TLC prep para dar 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (120 mg, rendimiento del 47 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,16 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,02-6,94 (m, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 4,11­ 4,05 (m, 2 H), 3,81-3,78 (m, 1 H), 2,78-2,75 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,12-2,05 (m, 2 H), 1,90-1,88 (m, 2 H), 1,52-1,47 (m, 2 H), 1,21-1,18 (m, 3 H); EM (ESI) m/z: 549,3 [M H]+.
Figure imgf000050_0002
Ejemplo 47: Una solución de Ejemplo A30 (150 mg, 0,37 mmol) y piridina (59 mg, 0,74 mmol) en DCM (3 ml) se trató gota a gota con isocianato de fenilo (53 mg, 0,44 mmol) y se agitó a TA en atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla se filtró y la torta de filtro se purificó mediante separación por HPLC prep. para dar 1-(4-cloro-5-(1-etil-2-oxo-7-(THF-3-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (49 mg, rendimiento del 25 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,36 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,22-7,18 (m, 2 H), 6,97-6,91 (m, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 5,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,46 (s a, 1 H), 4,33 (c, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,01-3,95 (m, 2 H), 3,88-3,83 (m, 1 H), 3,75 (dd, J = 9,2 Hz, 2,8 Hz, 1 H), 2,39-2,32 (m, 1 H), 1,98-1,87 (m, 1 H), 1,40 (t, J = 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 522,1 [M H]1.
Figure imgf000050_0003
Ejemplo 48: 2-Metilsulfanil-etilamina (5 ml) y Ejemplo A3 (500 mg, 1,42 mmol) se añadieron a un tubo cerrado herméticamente y la mezcla se calentó a 130 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se trató con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron para dar 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(2-(metiltio)etilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (400 mg, rendimiento del 69 %) que se usó directamente sin purificación adicional.
A una solución de 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(2-(metiltio)etilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (400 mg, 0,99 mmol) en DCM (20 ml) se añadió isocianato de fenilo (200 mg, 1,68 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con Et2O para dar 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-(metiltio)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (200 mg, rendimiento del 39 %).
A una solución de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-(metiltio)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (200 mg, 0,38 mmol) en d Cm (20 ml) se añadió mCPBA al 85 % (169 mg, 0,84 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante 2 h y a continuación se añadió más cantidad de mCPBA (84 mg, 0,42 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h, se lavó sucesivamente con solución saturada de Na2SO3, solución saturada de NaHCO3, y salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y THF y se añadió NH4Cl (222 mg, 4,2 mmol), seguido de Zn en polvo (273 mg, 4,2 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a sequedad, se trató con agua, se extrajo con MeOH al 10 %/DCM y la capa orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC prep. para dar 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (96 mg, rendimiento del 45 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,75 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 6,94 (m, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 4,10 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,39 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI): m/z 557,8 [M H]+.
Figure imgf000051_0001
Ejemplo 49: Una solución del Ejemplo A3 (500 mg, 1,42 mmol), 1 -metilpirrolidin-3-ilamina (170 mg, 1,7 mmol) y DBU (383 mg, 2,84 mmol) en n Mp (5 ml) se calentó con un horno microondas a 160 °C durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(1-metilpirrolidin-3-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (500 mg, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(1-metilpirrolidin-3-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (500 mg, 1,20 mmol) y piridina (140 mg, 1,8 mmol) en DCM (20 ml) se añadió isocianato de fenilo (215 mg, 1,8 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche, se concentró, y se purificó mediante separación por HPLC prep para dar 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(1-metilpirrolidin-3-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (53 mg, rendimiento del 8,4 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 89,08 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,28-7,23 (m, 3 H), 6,98-6,95 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 4,11-4,09 (m, 2 H), 2,77-2,71 (m, 1 H), 2,65­ 2,61 (m, 1 H), 2,44-2,36 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,23-2,20 (m, 1 H), 1,68-1,62 (m, 1 H), 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 50: Una suspensión de Ejemplo A14 (0,150 g, 0,383 mmol) y TEA (0,053 ml, 0,383 mmol) en THF (2,5 ml) se trató con isocianato de 3-fluorofenilo (0,048 g, 0,422 mmol) y se agitó a TA, en una atmósfera de Ar, una noche. Se añadió más cantidad de isocianato de 3-fluorofenilo (0,024 ml, 0,55 equiv.), la mezcla se agitó a ta durante 6 h, a continuación se volvió a tratar con isocianato de 3-fluorofenilo (1 gota) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. El sólido resultante se filtró, se enjuagó con una pequeña cantidad de THF y se secó para dar como resultado 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (166 mg, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg): 89,30 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,29 (c, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 6,78 (m, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,13 (c, 2 H), 2,86 (d, 3 H), 1,21 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 528,1 [M+H]+.
Ejemplo 51: A una solución del Ejemplo A29 (0,131 g, 1,103 mmol) en DCM (5 ml) se añadió isocianato de fenilo (0,480 g, 1,103 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 2 h el disolvente se evaporó completamente y el residuo se cristalizó en MeCN para proporcionar 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,433 g, rendimiento del 70,8 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 554,1/556,1 [M+H]+.
A una suspensión de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,200 g, 0,361 mmol) en MeCN (4 ml) se añadió ácido metanosulfónico (0,035 g, 0,361 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. El disolvente se evaporó completamente y el residuo se cristalizó en MeCN para proporcionar metanosulfonato de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,160 g, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,23 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6,96 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 3,56 (m, 4 H), 3,30 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,21 (d, J = 6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 554,1/556,1 [M+H]+.
Figure imgf000052_0001
Ejemplo 52: Se añadió isocianato de fenilo (0,067 g, 0,56 mmol) a una solución del Ejemplo A31 (0,19 g, 0,43 mmol) y TEA (0,09 g, 0,87 mmol) en THF (3 ml) y se agitó a TA durante 1 h. La suspensión resultante se diluyó con MTBE (3 ml), se filtró, se lavó con MTBE y se secó para dar como resultado 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-(metiltio)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea en forma de un sólido de color blanco (0,18 g, rendimiento del 74 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,08 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,28-7,17 (m, 3 H), 6,96 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,11 (c, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,55 (c, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 570,1 [M+H]+.
A una suspensión de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-(metiltio)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,18 g, 0,31 mmol) en DCM (25 ml) se añadió mCPBA al 70-75 % (0,14 g, 0,63 mmol) y la suspensión se agitó a TA durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con una solución de Na2SO3 al 10 % (30 ml), las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar como resultado 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (115 mg, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-de): 8 9,08 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,28-7,24 (m, 3 H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 4,12 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,77 (c, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,39 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 602,1 [M+H]+.
Figure imgf000052_0002
Ejemplo 53: Una suspensión del Ejemplo A32 (0,278 g, 0,559 mmol) en THF (6 ml) se trató con TEA (0,097 ml, 0,699 mmol) seguido de isocianato de fenilo (0,061 ml, 0,559 mmol) y se agitó a TA durante una noche. Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración, se enjuagó con THF y se secó al vacío para dar como resultado 1-(5-(7-(4-metoxibencilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-ftuorofenil)-3-fenilurea (0,256 g, rendimiento del 74 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,08 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 8,4 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,69 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H, J = 10,8 Hz), 7,56-7,53 (m, 1 H), 7,42-7,39 (m, 2 H), 7,30-7,24 (m, 4 H), 6,96 (m, 1 H), 6,89-6,86 (m, 2 H), 6,31 (s a, 1 H), 4,49-4,47 (m, 2 H), 4,07 (c, 2 H, J = 8,0 Hz), 3,70 (s, 3 H), 1,12 (t, 3 H, J = 8,0 Hz); EM (ESI) m/z: 616,2 (M+H1), 618,2 (M+2+H1).
1-(5-(7-(4-metoxibencilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,256, 0,415 mmol) se disolvió en TFA (4 ml, 51,9 mmol) y se agitó a TA. Después de 4 h la mezcla de reacción se concentró a sequedad, el residuo se diluyó con MeOH, y los sólidos precipitados se retiraron por filtración. El filtrado se trató con solución saturada de NaHCO3 y el sólido resultante se recogió por filtración, se enjuagó con H2O, se secó al vacío, y se purificó por cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con H2O y se secaron para dar como resultado 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea (90 mg, rendimiento del 44 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,08 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 8,36 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,70 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H, J = 10,8 Hz), 7,42-7,40 (m, 2 H), 7,28-7,24 (m, 2 H), 6,98-6,95 (m, 1 H), 6,54 (s a, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 4,08 (c, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,20 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); EM (ESI) m/z: 496,1 (M+H+), 498,1 (M+2+H+).
1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea (90 mg, 0,181 mmol) se suspendió en anhídrido acético (5 ml, 52,9 mmol) y se calentó a 110 °C durante 4 h. La reacción se enfrió a TA, se vertió sobre hielo (15 g), y se agitó durante una noche. Los sólidos se recogieron, se enjuagaron bien con H2O, se secó al aire, a continuación se suspendió en MeCN (2-3 ml) y se calentó a 80 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron mediante filtración, se enjuagaron con MeCN y se secaron al vacío para dar como resultado 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea (56 mg, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de); 810,84 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,7 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,42-7,40 (m, 2 H), 7,28-7,24 (m, 2 H), 6,98-6,95 (m, 1 H), 4,19 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 538,1 [M+H]+.
Figure imgf000053_0001
Ejemplo 54: El Ejemplo A35 (0,200, 0,601 mmol) se disolvió en THF (6 ml) a TA y se trató con TEA (0,109 ml, 0,781 mmol), seguido de isocianato de fenilo (0,066 ml, 0,601 mmol). Después de 2 h, los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se enjuagaron con THF para obtener 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea (200 mg, rendimiento del 74 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,12 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 7,43-7,40 (m, 2 H), 7,28­ 7,24 (m, 2 H), 6,96-6,94 (m, 1 H), 6,54 (s a, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 4,08 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 452,1 (M+H+), 454,1 (M+2+H+).
1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,100 g, 0,221 mmol) se suspendió en anhídrido acético (5 ml, 53,0 mmol) y se agitó con calentamiento gradual hasta 110 °C. Después de 5 h, la mezcla se enfrió a TA y se diluyó con MeCN (15 ml). Los sólidos se recogieron mediante filtración, se enjuagaron con MeCN y se secaron para dar como resultado 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea (107 mg, rendimiento del 98 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 810,84 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) 7,42-7,40 (m, 2 H), 7,28-7,24 (m, 2 H), 6,98-6,95 (m, 1 H), 4,19 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 494,1 [M+H]+.
Figure imgf000053_0002
Ejemplo 55: Una solución a 0 °C de Ejemplo A5 (200 mg, 0,58 mmol) y piridina (91 mg, 1,16 mmol) en DCM (4 ml) se trató gota a gota con 1,3-difluoro-5-isocianato-benceno (98 mg, 0,64 mmol) y se agitó a TA durante una noche a medida que el baño de refrigeración caducaba. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó por HPLC prep. La solución resultante se trató con HCl (1 ml) y se liofilizó para dar clorhidrato de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea (74 mg, rendimiento del 26 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,94 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,14 (s a, 1 H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 7,16-7,12 (m, 2 H), 6,78 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,16-4,13 (m, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 502,3 [M H]+.
Figure imgf000053_0003
Ejemplo 56: Una mezcla de Ejemplo A37 (1,3 g, 3,4 mmol), metilamina (25 %, 30 ml) y EtOH (5 ml) se calentó a 120 °C en un recipiente presurizado durante 1 día. La mezcla se enfrió a TA, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con pet éter y se secaron para dar 3-(5-amino-2-bromo-4-fluoro-fenil)-1-metil-7-metilamino-1H
[1,6]naftiridin-2-ona (1,06 g, rendimiento del 82,8 %).
Una solución de 3-(5-amino-2-bromo-4-fluoro-fenil)-1-metil-7-metilamino-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (420 mg, 1,16 mmol) en DCM (25 ml) se trató con isocianato de fenilo (0,19 g, 1,62 mmol) y TEA (0,326 g, 3,23 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se lavó con MTBE (1x). El producto en bruto se purificó mediante separación por HPLC prep (MeCN/H2O con t Fa al 0,1 %) para dar 1-(4-bromo-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea (245 mg, rendimiento del 44 %). RMN 'H (400 MHz, DMSO-de): 89,08 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,28-7,24 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,04-7,03 (m, 1 H), 6,98-6,94 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3 H).
Figure imgf000054_0001
Ejemplo 57: A una solución de Ejemplo A33 (300 mg, 0,798 mmol) en DCM (20 ml) se añadió isocianato de fenilo (284 mg, 2,39 mmol) y TEA (241.7 mg, 2,39 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 3 días y a continuación se concentró y se purificó mediante separación por HPLC (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %) para dar 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea (20 mg, rendimiento del 5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,17 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,26-7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,96-6,93 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,52 (s, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 4,09-4,06 (c, J = 5,2 Hz, 2 H), 1,20-1,17 (t, J = 5,2 Hz, 3 H).
Figure imgf000054_0002
Ejemplo 58: A una solución bifásica de 3-fluoroanilina (0,3 ml, 3,12 mmol) en EtOAc/agua 1:1 (10 ml) se añadió cloroformiato de isopropenilo (0,564 g, 4,68 mmol) y NaHCO3 (1,31 g, 15,6 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para formar 3-fluorofenilcarbamato de prop-1-en-2-ilo (125 mg, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 810,14 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 4,74 (m, 2 H), 1,92 (s, 3 H).
Una solución de 3-fluorofenilcarbamato de prop-1-en-2-ilo (0,094 g, 0,480 mmol) y Ejemplo A34 (0,100 g, 0,320 mmol) en THF (3 ml) se trató con una cantidad catalítica (1 gota) de 1 -metilpirrolidina y la mezcla se calentó a 60 °C durante una noche. Se añadió más cantidad de 1 -metilpirrolidina (2 gotas) y el calentamiento continuó a 60 °C durante 24 h más. La mezcla se enfrió a TA, el sólido se recogió por filtración, se enjuagó con THF y se secó para dar como resultado 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea (123 mg, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color blanco. r Mn 1H (400 MHz, DMsO-de): 89,22 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,27 (c, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 6,47 (s, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 4,09 (c, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,20 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 450,2 [M+H]+.
Figure imgf000054_0003
Ejemplo 59: Una mezcla de 1-benzotiofeno ácido carboxílico (0,131 g, 0,735 mmol)<clave autotexto="OC5A121E" nombre="[Reactivos]" " índice="1" campo="Reactivos" tipo=longitud "campo"="54"/> y TEA (0,188, 1,348 mmol)<clave autotexto="0C3956B0" nombre="[Reactivos]" índice="3" campo="Reactivos" tipo=longitud "campo"="26"/> en tolueno (3,0 ml)<clave autotexto="0C3956B1" nombre="[Disolventes]" índice="1" campo="Disolventes" tipo=longitud "campo"=" 17"/> se trató con DPPA (0,198 ml, 0,919 mmol),<clave autotexto="0C3956B2"nombre="[Reactivos]" índice="4" campo="Reactivos" tipo=longitud "campo"="54"/> se agitó a TA durante 0,5 h, se trató con Ejemplo A2 (0,200 g, 0,613 mmol)<clave autotexto="0c5A5BD9" nombre "[Reactivos]" índice="2" campo-"Reactivos" tipo=longitud "campo"="31"/> y se calentó a 90 °C durante 3 días. La mezcla se enfrió a TA, se concentró a sequedad, se trató con MeCN (5 ml) y se calentó a 70 °C durante 5 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con MeCN, se trató con MeOH, calentó a 50 °C y se recogió por filtración. El material se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/agua con TFA al 0,1 %). Se añadieron agua y NaHCO3 al producto purificado, y el precipitado resultante se filtró y se secó para dar como resultado 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (69 mg, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg): 59,39 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,45 (m, 3 H), 7,17 (d, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 4,16 (m, 2 H), 2,90 (d, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,21 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 502,2 [M+H]+.
Figure imgf000055_0001
Ejemplo 60: Una suspensión de Ejemplo A2 (0,096 g, 0,29 mmol) en THF (3 ml) se trató con TEA (0,041, 0,294 mmol) y 3,5-difluoroisocianato de fenilo (0,114, 0,735 mmol) y se agitó a TA durante 6 h. La mezcla se trató con 60 % EtoAc/Hex, se agitó durante 5 minutos y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (0,11 g, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg): 59,37 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 10,0 Hz, 2,4 Hz, 3 H), 6,98 (c, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,80-6,75 (m, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,14 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 482,2 [M+H]+.
Figure imgf000055_0002
Ejemplo 61: Una suspensión de Ejemplo A2 (0,096, 0,29 mmol) en THF (3 ml) se trató con TEA (0,041, 0,294 mmol) y 2,5-difluoroisocianato de fenilo (0,055 g, 0,353 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se trató con 60 % EtoAc/Hex, se agitó durante 5 minutos y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (0,12 g, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg): 59,18 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,02-7,97 (m, 1 H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,30-7,24 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,98 (c, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,81-6,77 (m, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,14 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 482,2 [M+H]+.
Figure imgf000055_0003
Ejemplo 62: Una solución de Ejemplo A7 (0,12 g, 0,266 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con 2,5-difluoroisocianato de fenilo (0,034 g, 0,293 mmol) y se agitó a TA durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para producir 1-(5-(7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea (129 mg, rendimiento del 80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg): 59,19 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,16 (t, 1 H), 8,01-7,98 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,18 (d, 2 H), 6,87 (d, 2 H), 6,82-6,80 (m, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,19 (c, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 1,13 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 606,3 [M+H]+.
Una solución de 1-(5-(7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea (0,129 g, 0,213 mmol) y anisol (0,233, 2,130 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (2 ml, 26,0 mmol) y se agitó a TA durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con EtOAc y solución saturada de NaHCO3, se agitó durante 1 h y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea (84 mg, rendimiento del 81 %). El material se suspendió en MeCN (2 ml), se trató con HCl 0,5 N (2,076 ml, 0,208 mmol), se diluyó con agua (2 ml), se congeló, se liofilizó, se trituró con Et2O y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para producir clorhidrato de 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea (85 mg, rendimiento del 94 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 69,24 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,18 (t, 1 H), 8,02-7,97 (m, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,90 (s a, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 7,32-7,26 (m, 1 H), 6,84­ 6,80 (m, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,19 (c, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 1,21 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 486,2 [M+H]+.
Figure imgf000056_0001
Ejemplo 63: Una solución de Ejemplo A7 (0,12 g, 0,266 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con 3,5-difluoroisocianato de fenilo (0,038 ml, 0,320 mmol) y se agitó a TA durante una noche. Se añadió más cantidad de 3,5-difluoroisocianato de fenilo (0,038 ml, 0,320 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 4 h. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para producir 1-(5-(7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea (112 mg, rendimiento del 69 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 69,38 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,05 (t, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,19-7,14 (m, 4 H), 6,86 (d, 2 H), 6,80-6,77 (m, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,19 (c, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,13 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 606,3 [M+H]+.
Una solución de 1-(5-(7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea (0,112 g, 0,185 mmol) y anisol (0,202 ml, 1,849 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (2 ml, 26,0 mmol) y se agitó a TA durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con EtOAc y solución saturada de NaHCO3, se agitó durante 1 h y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea (57 mg, rendimiento del 64 %). El material se disolvió en MeCN (2 ml), se trató con HCl 0,1 N (1,17 ml, 0,117 mmol), se diluyó con agua (3 ml), se congeló, se liofilizó, se trituró con Et2O y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para producir clorhidrato de 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea (57 mg, rendimiento del 96 %). RMN 'H (400 MHz, DMSO-de): 69,95 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,07 (t, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,70 (s a, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,15 (d, 2 H), 6,82-6,77 (m, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 4,15 (c, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 1,21 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 486,2 [M+H]+.
Figure imgf000056_0002
Ejemplo 64: Una suspensión de Ejemplo 57 (135 mg, 0,272 mmol) en cianoacetato de etilo (2,307 g, 20,40 mmol) se calentó a 105 °C durante 4,5 h, a continuación a 125 °C durante 2 días. La mezcla se trató con NMP (0,3 ml), se calentó a 125 °C durante 5 h, a continuación se enfrió a TA y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex). El material se volvió a purificar por cromatografía sobre gel de sílice (THF/Hex), se disolvió en MeCN/H2O 4:1, se congeló y se liofilizó. El material se trató con MTBE, el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado N-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cianoacetamida (13 mg, rendimiento del 8,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 611,17 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,74 (m, 2 H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,22 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 565,1 [M+H]+.
Figure imgf000056_0003
Ejemplo 65: Una suspensión de Ejemplo 21 (0,180 g, 0,398 mmol) en cianoacetato de etilo (3 ml, 28,1 mmol) se calentó a 125 °C durante una noche. La mezcla se trató con NMP (0,3 ml), se calentó a 125 °C durante 24 h, a continuación se enfrió a TA y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex). El material se volvió a purificar por cromatografía sobre gel de sílice (THF/Hex), se disolvió en MeCN/H2O 4:1, se congeló y se solubilizó, se trató con MTBE y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cianoacetamida (22 mg, rendimiento del 11 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 811,17 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 519,1 [M+H]+.
Figure imgf000057_0001
Ejemplo 66: Una solución de Ejemplo A36 (1 g, 2,3 mmol) en TFA (10 ml) se agitó a 60 °C durante una noche. El disolvente se retiró y el producto en bruto se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, y se evaporaron para producir 7-amino-3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (600 mg, rendimiento del 83 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Una solución de 7-amino-3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (500 mg, 1,58 mmol) y TEA (638 mg, 6,32 mmol) en DCM (5 ml) se trató gota a gota con isocianato de fenilo (503 mg, 4,8 mmol) y se agitó a TA durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/éter pet) para dar como resultado 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (500 mg, rendimiento del 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,03 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,39-7,34 (m, 1 H), 7,29-7,25 (m, 2 H), 6,99-6,95 (m, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 4,13-4,08 (c, J = 0,8 Hz, 2 H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
Una solución de 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (150 mg, 0,344 mmol) y TEA (174,2 mg, 1,72 mmol) en THF (3 ml) se trató gota a gota con cloruro de acetilo (81 mg, 1,03 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante 2 h y el disolvente se retiró para dar el producto en bruto. Este se diluyó, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar N-acetil-N-{3-[2,4-difluoro-5-(3-fenil-ureido)-fenil]-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-il}-acetamida (150 mg, rendimiento del 84 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 810,86 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,20-8,16 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,46-7,39 (m, 3 H), 7,29-7,25 (m, 2 H), 6,98-6,95 (m, 1 H), 4,25-4,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H).
A una solución de N-acetil-N-{3-[2,4-difluoro-5-(3-fenil-ureido)-fenil]-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-il}-acetamida (100 mg, 0,19 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió K2CO3 (79 mg, 0,57 mmol) y agua (1 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a TA. MeOH se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (8 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC prep. para dar 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (32 mg, rendimiento del 23 %). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-de^ : 510,85 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,21-8,16 (m, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,45-7,40 (m, 3 H), 7,30-7,26 (m, 2 H), 7,00-6,96 (m, 1 H), 4,24-4,18 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,28-1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 478,3 [M+H]+.
Figure imgf000057_0002
Ejemplo 67: Una solución del Ejemplo A3 (0,20 g, 0,568 mmol) en THF (6 ml) se trató con TEA (0,098 ml, 0,710 mmol) seguido de 3,5-difluoroisocianato de fenilo (0,092 g, 0,596 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. Se añadió más cantidad de 3,5-difluoroisocianato de fenilo (0,14 g, 0,903 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Se añadió más cantidad de 3,5-difluoroisocianato de fenilo (0,25 g, 1,61 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 24 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración y se secó. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (THF/Hex) y se combinó con el sólido aislado para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea (177 mg, rendimiento del 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,27 (s a, 2 H), 8,79 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 6,77 (m, 1 H), 4,27 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 507,1 [M+H]'.
Una mezcla de 1-(4-cloro-5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea (178 mg, 0,351 mmol), Xantphos (20,30 mg, 0,035 mmol), CS2CO3 (229 mg, 0,702 mmol) y acetamida (104 mg, 1,754 mmol) en dioxano (3,5 ml) se roció con Ar durante 10 min, se trató con Pd2(dba)3 (16,07 mg, 0,018 mmol) y se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con THF, el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas y se enjuagó bien con THF. El filtrado se lavó con salmuera (3x), se secó con MgSO4, se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex). El material se suspendió en MeCN/H2O 4:1, se congeló y se liofilizó; el sólido resultante se trituró con MTBE, se recogió por filtración y se secó para dar como resultado N-(3-(2-cloro-5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluorofenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida (9 mg, rendimiento del 4,8 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 810,86 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 7,17 (m, 2 H), 6,84-6,83 (m, 1 H), 4,22 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 530,1 [M+H]+.
Figure imgf000058_0001
Ejemplo 68: Una solución del Ejemplo A4 (250 mg, 0,535 mmol) en piridina (2 ml) se trató con 2,5-difluoroisocianato de fenilo (91 mg, 0,589 mmol) y se agitó a TA durante una noche. Se añadió más cantidad de 2,5-difluoroisocianato de fenilo (30 pl, 0,256 mmol) y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se concentró hasta casi sequedad, se trató con EtOAc y salmuera y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea (314 mg, rendimiento del 94 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,31 (s, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,89-6,78 (m, 3 H), 6,33 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 622,2 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea (314 mg, 0,505 mmol) y anisol (273 mg, 2,52 mmol) se trató con TFA (3,0 ml, 51,9 mmol) y se agitó a TA durante 2,5 h. La mezcla se concentró hasta casi sequedad, se trató con EtOAc y solución saturada de NaHCO3 y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1 -(4-cloro-5-( 1 -etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea (233 mg, rendimiento del 92 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,24 (m, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,97 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 502,2 [M+H]1.
Figure imgf000058_0002
Ejemplo 69: Una solución bifásica de Ejemplo A1 (0,15 g, 0,336 mmol) en EtOAc (5 ml) y solución saturada de NaHCO3 (4,2 ml) se trató con cloroformiato de isopropenilo (0,061 g, 0,504 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El sólido se disolvió en THF (2 ml), se trató con 1-metilpirrolidina (0,011 g, 0,134 mmol) y 3-cloro-5-fluoro anilina (0,098 g, 0,672 mmol) y se calentó a 55 °C durante 20 h. La mezcla se enfrió a TA, se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (105 mg, rendimiento del 51 %). EM (ESI) m/z: 618,2 [M+H]1.
Una solución de 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (0,105 g, 0,170 mmol) en TFA (3 ml) se trató con anisol (0,093 ml, 0,849 mmol) y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/ H2O con TFA al 0,1 %). La combinación de fracciones se neutralizó con solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc (2x) y la combinación de extractos orgánicos se lavó con agua, después salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (62 mg, rendimiento del 73 %). RMN 'H (400 MHz, DMSO-de): 89,54 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,27 (dt, J = 11,3, 2,1 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 7,00-6,95 (m, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,14 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 498,2 [M+H]+.
Figure imgf000059_0001
Ejemplo 70: Una solución del Ejemplo A50 (0,105, 0,196 mmol) en dioxano (4 ml) se trató con dimetilamina (2 M en THF, 4 ml, 8,0 mmol) y se agitó a ta durante una noche. Se añadió 1-metilpirrolidina (0,1 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 24 h. Se añadió más cantidad de 1-metilpirrolidina (0,1 ml) y dimetilamina (2 M en THF, 2 ml, 4,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 3 días, a continuación se calentó a 40 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió a TA, el sólido se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (80 mg, rendimiento del 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSo-cfe): 5 9,19 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,70 (m, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,43-7,41 (m, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 6,97 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,17 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,97 (s, 6 H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 523,2 [M+H]+.
Figure imgf000059_0002
Ejemplo 71: Una mezcla de Ejemplo A47 (200 mg, 0,363 mmol), DIEA (188 mg, 1,452 mmol) y 3-cloro-5-fluoroanilina (211 mg, 1,452 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y solución saturada de NaHCO3 y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)urea en bruto (91 mg, rendimiento del 39 %) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) m/z: 638,2 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)urea (91 mg, 0,143 mmol) y anisol (77 mg, 0,713 mmol) se agitó en TFA (3 ml) a TA durante 3 h. La mezcla se concentró hasta casi sequedad, se disolvió en EtOAc y se trató con solución saturada de NaHCO3. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. Precipitó sólido, por lo que se añadieron THF, MeOH y d Mf y la mezcla se calentó para dar una solución transparente, a continuación se filtró para eliminar las sales. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se neutralizó con solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc (2x) caliente y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)urea (55 mg, rendimiento del 74 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 59,43 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,27 (dt, J = 11,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,06-6,98 (m, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,14 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 518,1 [M+H]+.
Figure imgf000059_0003
Ejemplo 72: Una mezcla de Ejemplo A47 (200 mg, 0,363 mmol), DIEA (188 mg, 1,452 mmol) y 3-cloro-5-metilanilina (182 mg, 1,452 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y solución saturada de NaHCO3 y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)urea en bruto (197 mg, rendimiento del 88 %). EM (ESI) m/z: 618,2 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)urea (197 mg, 0,319 mmol) y anisol (172 mg, 1,594 mmol) se agitó en TfA (4 ml) a TA durante 3 h. La mezcla se concentró hasta casi sequedad, se trató con EtOAc y solución saturada de NaHCO3 y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)urea (113 mg, rendimiento del 71 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,18 (s a, 1 H), 8,80 (s a, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 7,03 (s a, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,67-6,59 (m, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,14 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 498,1 [M+H]+.
Figure imgf000060_0001
Ejemplo 73: Una mezcla de Ejemplo 21 (100 mg, 0,221 mmol) en piridina (3 ml) se trató gota a gota con metilcloroformiato (23 mg, 0,243 mmol) y se agitó a TA durante 4 h. Se añadió más cantidad de metilcloroformiato (50 |jl) se añadió y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se trató con más cantidad de metilcloroformiato (100 jl) y se agitó durante 2 días más. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con EtOAc y agua y el sólido resultante se recogió por filtración. El material se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %); los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y la mezcla acuosa se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar como resultado (3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamato de metilo (101 mg, rendimiento del 87 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 810,56 (s a, 1 H), 9,31-8,78 (m, 2 H), 8,67 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,96 (s, 2 H), 7,56 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 510,1 [M+H]+.
Figure imgf000060_0002
Ejemplo 74: Una mezcla de Ejemplo 21 (90 mg, 0,199 mmol) y piridina (79 mg, 0,996 mmol) en THF (4 ml) se trató gota a gota con metoxicloruro de acetilo (27 mg, 0,249 mmol) y se agitó a TA durante 22 h. Se añadió más cantidad de metoxicloruro de acetilo (30 jl, 0,328 mmol), la mezcla se calentó a 40 °C durante 6 h, a continuación se enfrió a TA y se agitó durante una noche. La mezcla se trató con EtOAc y agua, se agitó durante 1 h, el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-metoxiacetamida (76 mg, rendimiento del 72 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 810,39 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 8,73 (m, 2 H), 8,27-8,20 (m, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,21 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 524,2 [M+H]+.
Figure imgf000060_0003
Ejemplo 75: Una mezcla de Ejemplo A18 (752 mg, 9,0 mmol), Cs2CO3 (2,0 g, 6,0 mmol) y Xantphos (173 mg, 0,3 mmol) en dioxano (10 ml) se roció con N2, se trató con Pd2(dba)3 (165 mg, 0,18 mmol), se volvió a purgar con N2 y se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para dar como resultado N-(3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cianoacetamida (500 mg, rendimiento del 44 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 811,15 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,06-7,11 (m, 1 H), 6,80-6,85 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,22-4,18 (m, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 1,25-1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Una solución de N-(3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cianoacetamida (0,5 g, 1,3 mmol) y K2CO3 (448 mg, 3,25 mmol) en THF (4 ml) se trató gota a gota con cloroformiato de fenilo (408 mg, 2,6 mmol) y se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se concentró a sequedad, se trató con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para dar como resultado fenilo (5-(7-(2-cianoacetamido)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)carbamato (400 mg, rendimiento del 61 %).
Una solución de (5-(7-(2-cianoacetamido)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)carbamato de fenilo (400 mg, 0,80 mmol) y anilina (158 mg, 1,6 mmol) en DMSO (3 ml) se calentó a 60 °C durante una noche y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %) para dar como resultado 2-ciano-N-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida (50 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 11,23 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,20-8,16 (m, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 7,49-7,39 (m, 4 H), 7,29-7,25 (m, 2 H), 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H) 4,26-4,21 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 1,30-1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 503,2 [M+H]+.
Figure imgf000061_0001
Ejemplo 76: Una solución del Ejemplo C5 (3 g, 10,9 mmol) en DMF (50 ml) se trató con ZnCN2 (1,7 g, 16,4 mmol) y Pd(Pph3)4 (1,26 g, 1,09 mmol), se purgó con N2 y calentó a 100 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3x), se secaron con Na2SO4, se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/éter pet) para dar como resultado 2-(5-amino-2-ciano-4-fluorofenil)acetato de etilo (600 mg, rendimiento del 25 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,19 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,13-4,11 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 1,23­ 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
Una solución de 2-(5-amino-2-ciano-4-fluorofenil)acetato de etilo (400 mg, 1,80 mmol) y Ejemplo B1 (281 mg, 1,80 mmol) en DMF (20 ml) se trató con Cs2CO3 (1,17 g, 3,60 mmol) y se agitó a TA durante 1 h. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar como resultado 4-amino-2-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-5-fluorobenzonitrilo (420 mg, rendimiento del 68 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,88 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,43 (s, 2 H), 4,38-4,33 (c, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,30-1,26 (t, J = 6,4 Hz, 3 H).
Una mezcla de 4-amino-2-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-5-fluorobenzonitrilo (420 mg, 1,23 mmol) y metilamina (25 %, 50 ml) se calentó a 120 °C en un recipiente presurizado durante 1 día. La mezcla se enfrió a TA, el sólido se recogió por filtración y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/éter pet) para dar como resultado 4-amino-2-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-5-fluorobenzonitrilo (250 mg, rendimiento del 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,42 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,09-7,08 (m, 1 H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,23 (s, 2 H), 4,16-4,11 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,22-1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
Una solución a -70 °C de 4-amino-2-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-5-fluorobenzonitrilo (100 mg, 0,296 mmol) en DCM se trató gota a gota con n-BuLi (0,47 ml, 1,17 mmol), se agitó a -60 °C durante 40 min, se trató con isocianato de fenilo (70,6 mg, 0,593 mmol), se calentó a TA y se agitó durante 12 h. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC para dar como resultado 1-(4-ciano-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (22 mg, rendimiento del 16 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,28 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,45-7,43 (m, 2 H), 7,31-7,27 (m, 2 H), 7,18-7,13 (c, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,02-6,98 (m, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,87 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 457,3 [M+H]+.
Figure imgf000061_0002
Ejemplo 77: Una mezcla de Ejemplo A52 (153 mg, 0,304 mmol), t-butil X-phos (6,45 mg, 0,015 mmol), Cs2CO3 (198 mg, 0,608 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,030 mmol) y metilamina (2,0 N en t Hf , 2,0 ml, 4,0 mmol) en dioxano (3 ml) se roció con Ar y se calentó a 80 °C durante 4,5 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y DCM y el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y la capa acuosa se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea (22 mg, rendimiento del 14 %). EM (eSi) m/z: 498,1 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea (22 mg, 0,042 mmol) en MeCN (1,5 ml) se trató con HCl 0,1 N (464 pl, 0,046 mmol), se congeló y se solubilizó para dar como resultado el clorhidrato de 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea (19 mg, rendimiento del 84 %). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-dg): 5 9,58 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 7,50-7,38 (m, 2 H), 7,32-7,25 (m, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 6,82-6,73 (m, 2 H), 5,12 (m, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 498,2 [M+H]+.
Figure imgf000062_0001
Ejemplo 78: Una mezcla de Ejemplo A56 (88 mg, 0,188 mmol), Cs2CO3 (122 mg, 0,375 mmol) y acetamida (55,4 mg, 0,938 mmol) en dioxano (2 ml) se roció con Ar durante 15 minutos, se trató con Pd2(dba)3 (8,59 mg, 9,38 pmol) y Xantphos (10,86 mg, 0,019 mmol), se volvió a purgar con Ar a 100 °C durante 2,5 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con 10 % MeOH/DCM y el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex). El material se volvió a purificar mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %); los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se congeló y se solubilizó. El material resultante se trató con MTBE, el sólido se recogió por filtración y se secó para dar como resultado N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida (12 mg, rendimiento del 13 %). r Mn 1H (400 MHz, Dm So -de): 510,80 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,46 (dt, J = 12,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,77 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1 H), 4,20 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 492,2 [M+H]+.
Figure imgf000062_0002
Ejemplo 79: Una mezcla de Ejemplo D1 (155 mg, 0,493 mmol), DIEA (146 mg, 1,126 mmol), 1 -metilpirrolidina (24 mg, 0,281 mmol) y Ejemplo A47 (155 mg, 0,281 mmol) en dioxano (4 ml) se calentó a 80 °C durante 20 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se dejó reposar a TA. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (79 mg, rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,16 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,20-7,15 (m, 3 H), 6,91-6,84 (m, 3 H), 6,32 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,19 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,37 (s, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 2,40-2,19 (m, 8 H), 2,11 (s, 3 H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 698,3 [M+H]1.
Una mezcla de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (78 mg, 0,112 mmol) y anisol (60 mg, 0,559 mmol) se agitó en TFA (2 ml) a TA durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (50 mg, rendimiento del 76 %). EM (ESI) m/z: 578,2 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(4-doro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea en MeCN (4 ml) se trató con HCl 0,1 N (1,77 ml, 0,177 mmol), se congeló y se solubilizó para dar como resultado clorhidrato de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (53 mg, rendimiento del 91 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,46 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,35-7,19 (m, 3 H), 6,96 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,10 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,66-3,21 (m, 8 H), 3,09-2,94 (s a, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 578,3 [M+H]‘.
Figure imgf000063_0001
Ejemplo 80: Una mezcla de Ejemplo A54 (0,211 g, 0,468 mmol), Bippyphos (0,024 g, 0,047 mmol), acetamida (0,332 g, 5,62 mmol) y K3PO4 (0,397 g, 1,872 mmol) en dioxano (5 ml) se roció con Ar durante 15 min, se trató con Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol) y se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró a sequedad, se disolvió en EtOAc/THF, se lavó con salmuera (2x), se secó con MgSO4 y se concentró a sequedad. El material se trató con acetona, el sólido se recogió por filtración y se secó. El filtrado se concentró a sequedad, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) y se combinó con el sólido aislado. El material se volvió a purificar mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %); las fracciones combinadas se concentraron parcialmente, a continuación se congelaron y se liofilizaron para dar como resultado N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida (24 mg, rendimiento del 11 %). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-de): 810,79 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,16 (dd, J = 12,3 Hz, 1 H), 6,99-6,89 (m, 1 H), 4,25-4,14 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,30-1,20 (m, 3 H); EM (ESI) m/z: 474,2 [M+H]+.
Figure imgf000063_0002
Ejemplo 81: Una suspensión de Ejemplo A50 (0,202 g, 0,377 mmol) y clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (0,045, 0,415 mmol) en THF (4 ml) se trató con 1 -metilpirrolidina (0,050 ml, 0,471 mmol) y se calentó a 55 °C durante una noche. Se añadió más cantidad de clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (0,150 g) y 1 -metilpirrolidina (0,30 ml) y la mezcla se calentó a 55 °C durante 24 h más. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con agua y el sólido remanente se recogió por filtración, se enjuagó con THF y se secó. El sólido se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %); Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se neutralizó con solución saturada de NaHCO3, después se destiló azeotrópicamente con IPA a sequedad. El residuo se suspendió en agua, el sólido se recogió por filtración y se secó para dar como resultado N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida (26 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,47 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,64 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,47-4,37 (m, 1 H), 4,26-4,09 (m, 4 H), 3,81-3,72 (m, 2 H), 1,25­ 1,23 (m, 3 H); EM (ESI) m/z: 551,2 [M+H]+.
Figure imgf000063_0003
Ejemplo 82: Una mezcla de Ejemplo D1 (250 mg, 0,794 mmol), DIEA (252 mg, 1,949 mmol) y 1 -metilpirrolidina (41 mg, 0,487 mmol) en dioxano (4 ml) se trató con Ejemplo A48: (200 mg, 0,487 mmol), se calentó a 80 °C durante 4 h, a continuación se enfrió a TA durante 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución saturada al 50 % de NaHCO3, salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se dejó reposar a TA. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar como resultado 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (62 mg, rendimiento del 22 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,03 (s, 1 H), 8,45-8,41 (m, 2 H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,28-7,16 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 3,39 (s, 2 H), 2,86 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 2,43-2,26 (m a, 8 H), 2. (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 558,3 [M+H]+.
Figure imgf000064_0001
Ejemplo 83: Una mezcla de Ejemplo D1 (250 mg, 0,794 mmol), DIEA (218 mg, 1,683 mmol) y 1-metilpirrolidina (36 mg, 0,421 mmol) en dioxano (4 ml) se trató con Ejemplo A49 (200 mg, 0,421 mmol), se calentó a 80 °C durante 4 h, a continuación se enfrió a TA durante 3 días. La mezcla se trató con EtOAc y DCM, se lavó con solución saturada al 50 % de NaHCO3, salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (57 mg, rendimiento del 21 %). EM (ESI) m/z: 622,2 [M+H]+.
Una suspensión de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)urea (55 mg, 0,088 mmol) en MeCN (4 ml) se trató con HCl 0,1 N (1,81 ml, 0,181 mmol), se congeló y se solubilizó para dar como resultado diclorhidrato de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (60 mg, rendimiento del 93 %). EM (ESI) m/z: 622,2 [M+H]+.
Figure imgf000064_0002
Ejemplo 84: Una solución de Ejemplo A50 (0,098, 0,183 mmol) en THF (3 ml) se trató con (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,047, 0,549 mmol) y 1-metilpirrolidina (2.088 mg, 0,018 mmol) y se calentó a 55 °C durante 16 h. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar como resultado (R)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carboxamida (48 mg, rendimiento del 45 %). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 89,10 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,18 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,39 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 2,19 (s a, 6 H), 2,07 (m, 2 H), 1,72 (m, 1 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 592,2 [M+H]1.
Figure imgf000064_0003
Ejemplo 85: Una solución de Ejemplo A3 (500 mg, 1,420 mmol) y piridina (449 mg, 5,68 mmol) en THF (20 ml) se trató con isocianato de fenilo (186 mg, 1,562 mmol) y se agitó a TA durante 20 h. La mezcla se trató accidentalmente con unas gotas de SOCh; se añadieron EtOAc, agua y solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó. Las capas del filtrado se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El material se trató con EtOAc, se sometió a sonicación durante 2 minutos, se recogió por filtración y se combinó con el sólido anteriormente aislado para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (366 mg, rendimiento del 54 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,10 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Una mezcla de 1-(4-cloro-5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (185 mg, 0,393 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,020 mmol), Bippyphos (20 mg, 0,039 mmol), K3PO4 (333 mg, 1,570 mmol) y L-N-1-BOC-prolinamida (673 mg, 3,14 mmol) en dioxano (9 ml) se roció con Ar, se calentó a 90 °C durante 4 h, a continuación se enfrió a TA y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc, agua y DMF, y el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas. Las capas del filtrado se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado (S)-2-((3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (105 mg, rendimiento del 41 %). EM (ESI) m/z: 648,9 [M+H]+.
Una mezcla de (S)-2-((3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (115 mg, 0,177 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con HCl 1,25 N en MeOH (2,8 ml, 3,5 mmol) y se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado (S)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirrolidina-2-carboxamida (27 mg, rendimiento del 30 %). EM (ESI) m/z: 549,2 [M+H]+.
Una mezcla de (S)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (43 mg, 0,078 mmol) en MeCN (3 ml) se trató con HCl 0,1 N (ac.) (1,56 ml, 0,156 mmol), se congeló y se solubilizó. El material se trató con MTBE, se sonicó, el sólido se recogió por filtración y se secó para dar como resultado el diclorhidrato de (S)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirrolidina-2-carboxamida (31 mg, rendimiento del 63 %). EM (ESI) m/z: 549,2 [M+H]+.
Figure imgf000065_0001
Ejemplo 86: Una mezcla de Ejemplo A55 (320 mg, 0,659 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Bippyphos (33 mg, 0,066 mmol), K3PO4 (560 mg, 2,64 mmol) y acetamida (389 mg, 6,59 mmol) en dioxano (8 ml) se roció con Ar y se calentó a 90 °C durante 22 h. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con DMF, se agitó durante 1 h y los sólidos se retiraron por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, y se concentraron al vacío. El material se volvió a purificar por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida (33 mg, rendimiento del 9,8 %). EM (ESI) m/z: 508,2 [M+H]+.
Una mezcla de N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida (33 mg, 0,065 mmol) en MeCN (3 ml) se trató con HCl 0,1 N (0,650 ml, 0,065 mmol), se congeló y se solubilizó. El material se trató con Et2O, el sólido se recogió por filtración y se secó para dar como resultado el clorhidrato de N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida (17 mg, rendimiento del 47 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 810,82 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 508,2 [M+H]+.
Figure imgf000066_0001
Ejemplo 87: Una mezcla de Ejemplo A51 (0,138 g, 0,320 mmol) y Ejemplo D2 (0,100 g, 0,448 mmol) en dioxano (4 ml) se trató con 1-metilpirrolidina (6.73 pl, 0,064 mmol) y se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con una pequeña cantidad adicional de dioxano y los sólidos se recogieron por filtración y se secaron para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (141 mg, rendimiento del 74 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,38 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,68 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,04 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,29 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,68 (s, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 3,46-2,95 (m a, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 596,2 [M+H]+.
Figure imgf000066_0002
Ejemplo 88: Una solución de 3-fluoro-5-nitrotolueno (1,0 g, 6,45 mmol) en trifluorotolueno (15 ml) se trató con NBS (1,721 g, 9,67 mmol) y AIBN (0,212 g, 1,289 mmol) y se calentó a 105 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, el sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad para dar como resultado 1-(bromometil)-3-fluoro-5-nitrobenceno (95 mg, rendimiento del 63 %).
Una solución a -20 °C de 1-(bromometil)-3-fluoro-5-nitrobenceno (0,95 g, 4,06 mmol) y DIEA (1,418 ml, 8,12 mmol) en THF (20 ml) se trató gota a gota con una solución de 1-metilpiperazina (0,488 g, 4,87 mmol) en THF (10 ml) y se agitó a TA durante una noche a medida que el baño de refrigeración caducaba. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar como resultado 1-(3-fluoro-5-nitrobencil)-4-metilpiperazina (820 mg, rendimiento del 80 %). RMN 1H (400 Mhz , DMSO-cfe): 8 8,01 (s, 1 H), 7,97 (dt, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 2,41 (s, 8 H), 2,21 (s, 3 H); EM (ESI) m/z: 254,1 [M+H]+.
Una solución de 1-(3-fluoro-5-nitrobencil)-4-metilpiperazina (0,15 g, 0,592 mmol) en MeOH (5 ml) se trató con Pd al 10 %-C (seco) (0,063 g, 0,059 mmol) y se hidrogenó (1 atm) durante 3 h. Los sólidos se retiraron por filtración, se enjuagaron con MeOH y el filtrado se concentró a sequedad para dar como resultado 3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina (rendimiento del 100 % supuesto). EM (ESI) m/z: 224,1 [M+H]1.
Una mezcla de 3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina (0,13 g, 0,582 mmol), Ejemplo A51 (0,167, 0,388 mmol) y 1-metilpirrolidina (4,08 pl, 0,039 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó a 60 °C durante 2 días. La mezcla se enfrió a TA, se concentró a sequedad y el residuo se trató con Et2O. El sólido se recogió por filtración, se trató con EtOAc, se agitó a TA durante 2 h, a continuación se recogió por filtración. El sólido resultante se trató con dioxano, se agitó a TA durante una noche, se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (84 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (400 MHz, piridina): 810,20 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 4,21 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,36 (s, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 2,70-2,50 (m, 8 H), 2,35 (s, 3 H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 596,3 [M+H]+.
Ejemplo 89: Una mezcla de Ejemplo D2 (0,060 g, 0,269 mmol) y Ejemplo A48 (0,085 g, 0,207 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con 1-metilpirrolidina (2 gotas) y se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con EtOAc y el sólido resultante se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (39 mg, rendimiento del 33 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,84 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 8,43 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,79 (ddd, J = 8,9, 4,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,15 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,13 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,53 (m a, 4 H), 2,31 (m, 7 H), 2,13 (s, 3 H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 576,2 [M+H]+.
Figure imgf000067_0001
Ejemplo 90: Una suspensión de Ejemplo A8 (0,078 g, 0,236 mmol) en EtOAc (1,5 ml) se trató con solución saturada de NaHCO3 (1,5 ml) seguido de cloroformiato de isopropenilo (0,036 ml, 0,331 mmol) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a TA durante una noche. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado (5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)carbamato de prop-1-en-2-ilo (86 mg, rendimiento del 88 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,64 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,36 (t, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,71 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 1,91 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 415,1 [M+H]".
Una mezcla de Ejemplo D2 (0,060 g, 0,269 mmol) y (5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)carbamato de prop-1-en-2-ilo (0,086, 0,208 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con 1-metilpirrolidina (2 gotas) y se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con EtOAc y el sólido resultante se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (37 mg, rendimiento del 31 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,82 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,86 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 7,93 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,62 (s, 1 H), 7,13 (t, J = 9,5 Hz, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,08 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 2,50 (s a, 4 H), 2,30 (s a, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 580,2 [M+H]+.
Figure imgf000067_0002
Ejemplo 91: Una suspensión de Ejemplo A3 (0,250 g, 0,710 mmol) en THF (10 ml) se trató con 3-cianoisocianato de fenilo (0,102 g, 0,710 mmol) seguido de piridina (0,011 g, 0,142 mmol) y se agitó a TA durante 2 días. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se trató con MeCN. El sólido se recogió por filtración, se trató con MeOH y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cianofenil)urea (212 mg, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,39 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,97 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 10,6 Hz, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 496,1 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(4-cloro-5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cianofenil)urea (0,210 g, 0,423 mmol), t-butil X-Phos (0,020 g, 0,047 mmol), Pd2(dba)3 (0,020 g, 0,022 mmol), Cs2CO3 (0,400 g, 1,228 mmol) y metilamina (2,0 M en THF, 4,0 ml, 8,0 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó a 90 °C durante 5 h, a continuación se enfrió a TA y se agitó durante una noche. Los sólidos se retiraron por filtración, se lavaron con DCM, a continuación MeCN y el filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/DCM) para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cianofenil)urea (33 mg, rendimiento del l5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg): 59,40 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,97 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,61-7,45 (m, 4 H), 7,05 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,14 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,86 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 491.1 [M+H]+.
Figure imgf000068_0001
Ejemplo 92: Una suspensión de Ejemplo A3 (0,200 g, 0,568 mmol) en 3-morfolinopropan-1-amina (1 ml) se sometió a irradiación de microondas a 160 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a Ta , se trató con agua y el líquido acuoso se decantó. El material se trató con MTBE y el sólido resultante se recogió por filtración para dar como resultado 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-((3-morfolinopropil)amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (150 mg, rendimiento del 57 %). EM (ESI) m/z: 460,1 [M+H]+.
Una solución de 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-((3-morfolinopropil)amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,140 g, 0,304 mmol) en piridina (4 ml) se trató con isocianato de fenilo (0,040 g, 0,336 mmol) y se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con MeOH y el sólido resultante se recogió por filtración para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((3-morfolinopropil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (120 mg, rendimiento del 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 59,08 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,10 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,97 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,56 (t, J = 4,5 Hz, 4 H), 3,34 (m, 2 H), 2,34 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,70 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 579,2 [M+H]+.
Figure imgf000068_0002
Ejemplo 93: Una solución de Ejemplo A34 (0,200 g, 0,640 mmol) en piridina (0,5 ml) se enfrió a 0 °C y se trató lentamente con cloroformiato de isopropenilo (0,073 ml, 0,672 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h, se calentó a TA, se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado (5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)carbamato de prop-1-en-2-ilo (244 mg, rendimiento del 96 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 9,54 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 6,48 (s, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 4,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,08 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 1,90 (s, 3 H), 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 397,1 [M+H]+.
Una mezcla de Ejemplo D2 (0,100 g, 0,448 mmol) y (5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)carbamato de prop-1-en-2-ilo (0,142 g, 0,358 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con 1 -metilpirrolidina (3 gotas) y se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se trató con DMSO (2 gotas) y se calentó a 80 °C durante 24 h más. La mezcla se enfrió a TA, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (44 mg, rendimiento del 22 %). RMN 1H (400 MHz, piridina-da): 59,87 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,71 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,79 (dt, J = 8,7, 3,6 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,26 (s, 2 H), 7,15 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 2,53 (s, 4 H), 2,30 (m, 7 H), 2,13 (s, 3 H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 562,2 [M+H]+.
Figure imgf000069_0001
Ejemplo 94: Una mezcla de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (2,5 g, 16,12 mmol) NBS (5,02 g, 28,2 mmol) y AIBN (265 mg, 1,612 mmol) en trifluorotolueno (45 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se filtró para retirar los sólidos y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en Et2O, se lavó con agua, después salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno (698 mg, rendimiento del 18 %). RMN "H (400 MHz, DMSO-de): 88,53 (dd, J = 6,4, 3,0 Hz, 1 H), 8,28 (ddd, J = 9,1, 4,4, 3,0 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,80 (s, 2 H).
Una solución a -20 °C de DIEA (771 mg, 5,97 mmol) y dimetilamina (2,0 M en THF, 1,94 ml, 3,88 mmol) en THF (5 ml) se trató gota a gota con una solución de 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno (698 mg 2,98 mmol) en THF (5 ml) y se agitó a TA durante una noche a medida que el baño de refrigeración caducaba. La mezcla se trató con EtoAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N,N-dimetilmetanamina (494 mg, rendimiento del 84 %). EM (ESI) m/z: 199,1 [M+H]+.
Una mezcla de solución saturada de NH4Cl (5,19 ml) en EtOH (8 ml) se trató con 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N,N-dimetilmetanamina (494 mg, 2,49 mmol), seguido de polvo de hierro (1,39 g, 24,93 mmol) y se calentó a 55 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas y se lavó con 10 % MeOH/DCM. El filtrado se concentró a sequedad, el residuo se trató con DCM, se sometió a sonicación y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con THF y se secó para dar como resultado 3-((dimetilamino)metil)-4-fluoroanilina (305 mg, rendimiento del 72 %). EM (ESI) m/z: 169,1 [M+H]+.
Una mezcla de Ejemplo A47 (200 mg, 0,363 mmol), 3-((dimetilamino)metil)-4-fluoroanilina (300 mg, 1,815 mmol) y 1 -metilpirrolidina (31 mg, 0,363 mmol) en dioxano (4 ml) se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y solución saturada de NaHCO3, se calentó hasta casi reflujo y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)urea (174 mg, rendimiento del 72 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,21 (s a, 1 H), 8,80 (s a, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,56-7,48 (m, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,04 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,18 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,36 (s, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 2,13 (s, 6 H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 661,2 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)urea (174 mg, 0,263 mmol) en TFA (2,0 ml) se agitó a TA durante 2,5 h. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con EtOAc y solución saturada de NaHCO3, se agitó durante 0,5 h y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)urea (111 mg, rendimiento del 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,12 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,54-7,50 (m, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,09-7,01 (m, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 4,13 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 2,86 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 2,13 (s, 6 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 541,1 [M+H]+.
Figure imgf000069_0002
Ejemplo 95: Una mezcla de Ejemplo A47 (200 mg, 0,363 mmol) y Ejemplo D3 (95 mg, 0,454 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con 1 -metilpirrolidina (31 mg, 0,363 mmol) y se calentó a 70 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y solución saturada al 50 % de NaHCO3 y se agitó durante 0,5 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)urea (152 mg, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,12 (s, 1 H), 8,62 (m, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,07 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,87 (m, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,19 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,54-3,53 (m, 4 H), 3,45 (s, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 2,35 (m, 4 H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 703,2 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(4-doro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)urea (152 mg, 0,216 mmol) en TFA (3 ml) se agitó bajo atmósfera de Ar durante 3 h. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con EtOAc y solución saturada de NaHCO3 y se agitó durante 0,5 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)urea (111 mg, rendimiento del 76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,12 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,30 (ddd, J = 8,9, 4,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,10-7,01 (m, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,14 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,53 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 3,44 (s, 2 H), 2,86 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 2,35 (m, 4 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 583,2 [M+H]+.
Figure imgf000070_0001
Ejemplo 96: Una mezcla de Ejemplo A50 (0,12 g, 0,224 mmol), (3S)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,077 g, 0,672 mmol) y 1 -metilpirrolidina (9,53 mg, 0,112 mmol) en THF (3 ml) se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar como resultado (S)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carboxamida (67 mg, rendimiento del 51 %). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9,05 (s, 2 H); 8,67 (s, 1 H); 8,61 (s, 1 H); 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 8,06 (s, 1 H); 7,90 (s, 1 H); 7,52 (d, J = 11,0 Hz, 1 H); 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 3 H); 6,92 (m, 1 H); 4,13 (c, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,65 (m, 2 H), 3,38 (m, 1 H); 2,15 (m, 3 H); 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 592,2 [M+H]+.
Figure imgf000070_0002
Ejemplo 97: Una mezcla a -20 °C de DIEA (552 mg, 4,27 mmol) y pirrolidina (152 mg, 2,137 mmol) en THF (5 ml) se trató gota a gota con una solución de 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno (500 mg, 2,137 mmol) en THF (5 ml), se dejó calentar a TA y se agitó durante 6 h. La mezcla se trató con EtOAc, se lavó con agua, después salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado 1-(2-fluoro-5-nitrobencil)pirrolidina (450 mg, rendimiento del 94 %). EM (ESI) m/z: 225,1 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(2-fluoro-5-nitrobencil)pirrolidina (450 mg, 2,007 mmol) en EtOAc (15 ml) se trató con Pd al 10 %/C (107 mg) y se hidrogenó (1 atm) durante 3 h. Se añadió más cantidad de Pd al 10 %/C (100 mg) y la mezcla se hidrogenó (1 atm) durante una noche. Los sólidos se retiraron por filtración a través de tierra de diatomeas, se lavaron con EtOAc y el filtrado se lavó con agua, después salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado 4-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina (282 mg, rendimiento del 72 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 86,75 (dd, J = 10,0, 8,7 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J = 6,4, 2,9 Hz, 1 H), 6,39 (ddd, J = 8,7, 4,3, 2,9 Hz, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 3,44 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 2,40 (m, 4 H), 1,66 (m, 4 H); EM (ESI) m/z: 195,1 [M+H]+.
Una mezcla de Ejemplo A47 (200 mg, 0,363 mmol) y 4-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina (88 mg, 0,454 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con 1 -metilpirrolidina (31 mg, 0,363 mmol) y se calentó a 70 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y solución saturada al 50 % de NaHCO3 y se agitó durante 0,5 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea (135 mg, rendimiento del 54 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,11 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,05 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 2,43 (m, 4 H), 1,66 (m, 4 H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 687,2 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((4-metoxibencil)(metil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea (135 mg, 0,196 mmol) en TFA (3 ml) se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con EtOAc y solución saturada de NaHCO3 y se agitó durante 15 min. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2 dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea (98 mg, rendimiento del 88 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 89,19 (s a, 1 H), 8,71 (s a, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,54-7,48 (m, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 7,04 (m, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 4,13 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,42 (m, 4 H), 1,66 (m, 4 H), 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 567,2 [M+H]+.
Figure imgf000071_0001
Ejemplo 98: Una mezcla de Ejemplo A52 (0,27 g, 0,536 mmol), Cs2CO3 (0,524 g, 1,609 mmol), N,N-dimetilurea (0,236, 2,68 mmol) y Xantphos (0,093, 0,161 mmol) en dioxano (10 ml) se roció con Ar, se trató con Pd2(dba)3 (0,074 g, 0,080 mmol), se volvió a purgar con Ar y se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, el sólido se eliminó por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con salmuera (2x), se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex). El material se volvió a purificar mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %); los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (65 mg, rendimiento del 22 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,31 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 2,97 (s, 6 H), 1,55 (d, J = 7,0 Hz, 6H); EM (ESI) m/z: 555,1 [M+H]'.
Figure imgf000071_0002
Ejemplo 99: Una solución de Ejemplo A10 (0,16 g, 0,437 mmol) en NMP (3 ml) se trató con DBU (0,079 ml, 0,524 mmol) y 4-metoxibencilamina (0,150 g, 1,092 mmol) y se calentó a 150 °C durante una noche. Se añadió más cantidad de 4-metoxibencilamina (0,05 ml) y la mezcla se calentó a 150 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con salmuera y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-isopropil-7-((4-metoxibencil)amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (110 mg, rendimiento del 54 %). EM (ESI) m/z: 467,1 [M+H]+.
Una solución de 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-isopropil-7-((4-metoxibencil)amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,11 g, 0,236 mmol) en Th F (5 ml) se trató con TEA (0,1 ml) e isocianato de 3-fluorofenilo (0,032 ml, 0,259 mmol) y se agitó a TA durante 5 h. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con DCM y el sólido se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-((4-metoxibencil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea (94 mg, rendimiento del 66 %). Em (ESI) m/z: 604,1 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-((4-metoxibencil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea (0,094 g, 0,156 mmol) y anisol (0,085 ml, 0,778 mmol) se agitó en TFA (1 ml) a TA durante 3 h. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con EtOAc y solución saturada de NaHCO3 y se agitó durante 1 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(5-(7-amino-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (70 mg, rendimiento del 93 %). e M (ESI) m/z: 484,1 [M+H]+.
Una solución de 1-(5-(7-amino-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (0,07 g, 0,145 mmol) en piridina (2 ml) se trató con cloruro de acetilo (0,011 ml, 0,159 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El material se trató con Et2O y el sólido se recogió por filtración para dar como resultado N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida (65 mg, rendimiento del 84 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 810,81 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,46 (dt, J = 11,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,79 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1 H), 5,36 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 526,1 [M+H]+.
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Ejemplo 100: Una solución de Ejemplo D2 (0,117 g, 0,524 mmol) y Ejemplo A53 (0,182 g, 0,437 mmol) en dioxano (4,5 ml) se trató con 1-metilpirrolidina catalítica (2 gotas) y la mezcla se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar como resultado 1-(5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)urea (123 mg, rendimiento del 49 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 59,06 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,00-7,95 (m, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,31-7,26 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,44 (s, 2 H), 2,38 (s a, 8 H), 2,17 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 581,2 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)urea (0,120 g, 0,207 mmol), formamida (0,041 ml, 1,033 mmol) y K2CO3 (0,057 g, 0,413 mmol) en dioxano (3 ml) se roció con Ar, se trató con BrettPhos Palladacicle (8,05 mg, 10,33 pmol), se volvió a purgar con Ar, y se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y solución saturada de NaHCO3, se filtró para retirar insoluble material y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró a sequedad. El material se trató con una pequeña cantidad de DCM, se dejó reposar a TA, y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó. El filtrado se concentró a sequedad, se distribuyó en capas con una pequeña cantidad de DCM and se dejó reposar a TA durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se combinó con el sólido anteriormente aislado para dar como resultado N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida (53 mg, rendimiento del 44 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 59,38 (m, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,43 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,30 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 3,42 (s, 2 H), 2,41-2,19 (m, 8 H), 2,10 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,24 (m, 3 H); EM (ESI) m/z: 590,2 [M+H]+.
Figure imgf000072_0002
Ejemplo 101: Una mezcla de Ejemplo A54 (308 mg, 0,665 mmol), Cs2CO3 (650 mg, 1,996 mmol), N,N-dimetilurea (293 mg, 3,33 mmol) y Xantphos (115 mg, 0,20 mmol) en dioxano (10 ml) se roció con Ar, se trató con Pd2(dba)3 (91 mg, 0,100 mmol) y se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y DMF, el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas y se lavó con agua y EtOAc. Las capas del filtrado se separaron, la capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 3-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (35 mg, rendimiento del 10 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 59,18 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,18 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,97 (s, 6 H), 2,08 (s, 3 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 503,2 [M+H]+.
Figure imgf000072_0003
Ejemplo 102: Una suspensión de diclorhidrato de N,N-dimetilazetidin-3-amina (0,071 g, 0,410 mmol) y N-metil pirrolidina (0,070 g, 0,821 mmol) en dioxano (4 ml) se calentó a 55 °C durante 10 minutos, se trató con Ejemplo A50 (0,11 g, 0,205 mmol) y se calentó a 55 °C durante 16 h. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar como resultado N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)azetidina-1-carboxamida (68 mg, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,49 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,17 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,06-4,01 (m, 2 H), 3,86-3,77 (m, 2 H), 3,04 (m, 1 H), 2,09 (s, 6 H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 578,2 [M+H]+.
Figure imgf000073_0001
Ejemplo 103: Una mezcla de Ejemplo A55 (0,2 g, 0,412 mmol), Cs2CO3 (0,403 g, 1,236 mmol), N,N-dimetilurea (0,182 g, 2,060 mmol) y Xantphos (0,072 g, 0,124 mmol) en dioxano (10 ml) se roció con Ar, se trató con Pd2(dba)3 (0,057 g, 0,062 mmol), se volvió a purgar con Ar y se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, el sólido se eliminó por filtración y se lavó con agua y EtOAc. Las capas del filtrado se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex). El material se volvió a purificar mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los extractos orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (25 mg, rendimiento del 6 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,16 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,32 (m, 1 H), 2,97 (s, 6 H), 1,55 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 537,1 [M+H]+.
Figure imgf000073_0002
Ejemplo 104: Una solución de ácido benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (0,129 g, 0,723 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con TEA (0,167 ml, 1,206 mmol) y DPPA (0,195 ml, 0,904 mmol), se agitó a TA durante 5 min, se trató con Ejemplo A6 (0,20 g, 0,603 mmol) y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a TA y el sólido resultante se recogió por filtración para dar como resultado 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (230 mg, rendimiento del 75 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,40 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 507,1 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (0,23 g, 0,454 mmol), Cs2Co3 (0,443 g, 1,361 mmol), N,N-dimetilurea (0,200 g, 2,268 mmol) y Xantphos (0,079 g, 0,136 mmol) en dioxano (10 ml) se roció con Ar, se trató con Pd2(dba)3 (0,062 g, 0,068 mmol), se volvió a purgar con Ar y se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, el sólido se eliminó por filtración y se enjuagó con agua y EtOAc. Las capas del filtrado se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El material se trató con DCM, el sólido se eliminó por filtración y el filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado 3-(3-(5-(3-(benzo[b]tiofen-3-il)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (25 mg, rendimiento del 9 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,34 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,83 (m, 2 H), 7,62 (s, 1 H), 7,45-7,40 (m, 1 H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 4,14 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 1,20 (m, 3 H); EM (ESI) m/z: 559,2 [M+H]+.
Figure imgf000073_0003
Ejemplo 105: Una solución del Ejemplo A13 (0,300 g, 0,756 mmol) en piridina (8 ml) se enfrió a 0 °C, se trató lentamente con isocianato de fenilo (0,086 ml, 0,794 mmol), se agitó a 0 °C durante 20 min a continuación se calentó a TA durante 45 min. Los sólidos se recogieron por filtración, se enjuagaron con una pequeña cantidad de DCM y se secaron; el filtrado se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se concentró a sequedad, se trituró con DCM, el sólido se recogió por filtración y se combinó con el sólido anteriormente aislado para dar como resultado 1-(4-bromo-5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (170 mg, rendimiento del 44 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg): 59,11 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 515,0 [M+H]+.
Una suspensión de 1-(4-bromo-5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0,360 g, 0,698 mmol), N,N-dimetilurea (0,307 g, 3,49 mmol) y Cs2CO3 (0,682 g, 2,094 mmol) en dioxano (8 ml) se roció con Ar, se trató con XantPhos (0,121 g, 0,209 mmol) y Pd2(dba)3 (0,096 g, 0,105 mmol), se volvió a purgar con Ar y se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, el sólido se eliminó por filtración y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se trató con salmuera, se filtró de nuevo para retirar los sólidos y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó una segunda vez con salmuera, se secó con MgSO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se agitó durante 1 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 3-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (37 mg, rendimiento del 9 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg): 5 9,21 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 6,97 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,97 (s, 6 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 567,1 [M+H]+.
Figure imgf000074_0001
Ejemplo 106: Una mezcla de Ejemplo A56 (320 mg, 0,682 mmol), Cs2CO3 (667 mg, 2,047 mmol), N,N-dimetilurea (301 mg, 3,41 mmol) y Xantphos (118 mg, 0,205 mmol) en dioxano (5 ml) se roció con Ar, se trató con Pd2(dba)3 (94 mg, 0,102 mmol) y se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y DMF, el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas y se lavó con agua y EtOAc. Las capas del filtrado se separaron, la capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se agitó durante 1 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 3-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (30 mg, rendimiento del 8 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 59,27 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,66-8,58 (m, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 4,18 (c, 2 H), 2,97 (s, 6 H), 2,08 (s, 3 H), 1,24 (t, 3 H); EM (ESI) m/z: 521,2 [M+H]+.
Figure imgf000074_0002
Ejemplo 107: Una mezcla bifásica de Ejemplo A3 (250 mg, 0,710 mmol) en EtOAc (10 ml) y solución saturada de NaHCO3 (15 ml) se trató con cloroformiato de isopropenilo (120 mg, 0,984 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua, después salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado (4-cloro-5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)carbamato de prop-1-en-2-ilo (292 mg, rendimiento del 94 %). EM (ESI) m/z: 436,0 [M+H]+.
Una mezcla de (4-cloro-5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)carbamato de prop-1-en-2-ilo (182 mg, 0,416 mmol) y Ejemplo D3 (105 mg, 0,454 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con 1 -metilpirrolidina (35 mg, 0,416 mmol) y se calentó a 70 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y solución saturada al 50 % de NaHCO3 y se agitó durante 0,5 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó. Las capas del filtrado se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se agitó durante 1 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se combinó con el sólido anteriormente aislado para dar como resultado 1-(4-cloro-5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3(morfolinometil)fenil)urea (155 mg, rendimiento del 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,14 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,07 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,56-3,51 (m, 4 H), 3,44 (s, 2 H), 2,35 (m, 4 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 588,1 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(4-cloro-5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)urea (155 mg, 0,263 mmol), K2CO3 (73 mg, 0,570 mmol) y formamida (59 mg, 1,317 mmol) en dioxano (3 ml) se roció con Ar, se trató con BrettPhos Palladacicle (10 mg, 13 pmol) y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc, DMF y % solución saturada al 50 % de NaHCO3 y el sólido se recogió por filtración. Las capas del filtrado se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad, se combinó con el sólido aislado y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se agitó durante 1 h. El sólido resultante se recogió por filtración, se secó y se volvió a purificar por cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida (33 mg, rendimiento del 20 %). EM (ESI) m/z: 597,2 [M+H]+.
Una suspensión de N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida (33 mg, 0,055 mmol) en MeCN (2 ml) se trató con HCl 0,1 N (580 pl, 0,058 mmol), se congeló y se solubilizó para dar como resultado clorhidrato de N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida (34 mg, rendimiento del 91 %). EM (ESI) m/z: 597,2 [M+H]+.
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 108: Una mezcla de Ejemplo A53 (400 mg, 0,962 mmol) y 3,5-difluoroanilina (186 mg, 1,443 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con 1 -metilpirrolidina (123 mg, 1,443 mmol) y se calentó a 70 °C durante 20 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y solución saturada al 50 % de NaHcO3 y se agitó durante 1 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea (287 mg, rendimiento del 61 %). EM (ESI) m/z: 487,1 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea (287 mg, 0,589 mmol), Cs2CO3 (576 mg, 1,768 mmol), N,N-dimetilurea (260 mg, 2,95 mmol) y Xantphos (102 mg, 0,177 mmol) en dioxano (5 ml) se roció con Ar, se trató con Pd2(dba)3 (81 mg, 0,088 mmol) y se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con agua, EtOAc y DMF y el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas. Las capas del filtrado se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se agitó durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 3-(3-(5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (18 mg, rendimiento del 5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,41 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,65 (m, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,20-7,11 (m, 3H), 6,78 (m, 1 H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,97 (s, 6 H), 2,08 (s, 3 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 539,2 [M+H]+.
Figure imgf000075_0002
Ejemplo 109: Una mezcla de Ejemplo A20 (0,345 g, 0,998 mmol), isocianato de fenilo (0,143 g, 1,197 mmol) y TEA (0,138, 0,998 mmol) en THF (5 ml) se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se trató con EtOAc al 30 %/Hex, se agitó durante varios minutos y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(5-(7-cloro-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (350 mg, rendimiento del 75 %). EM (ESI) m/z: 465,1 [M+H]+.
Una solución de 1-(5-(7-doro-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (0,35 g, 0,753 mmol) en dioxano (4 ml) y DMF (1 ml) se roció con Ar, se trató con N-t-butilcarbamato (0,441 g, 3,76 mmol), CS2CO3 (0,368 g, 1,129 mmol), X-Phos (0,036 g, 0,075 mmol) y Pd2(dba)3 (0,034 g, 0,038 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con THF y el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se suspendió en EtOAc/Hex 1:1, se sometió a sonicación y el sólido se recogió por filtración para dar como resultado terc-butil (3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamato (205 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 810,10 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,28 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,49 (s, 9 H); EM (ESI) m/z: 546,2 [M+H]+.
Una solución de (3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamato de terc-butilo (0,2 g, 0,367 mmol) en MeOH (3 ml) se trató con HCl en dioxano (4 M, 0,916 ml, 3,67 mmol) y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se concentró a sequedad, se trató con piridina (3 ml) y cloroformiato de isopropenilo (0,066 g, 0,550 mmol) y se agitó a TA durante 1 h. Se añadió agua, la mezcla se agitó durante varios minutos, se extrajo con THF al 20 %/EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se trató con EtOAc al 30 %/Hex, se sometió a sonicación, y el sólido resultante se recogió por filtración para dar como resultado (3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1 -isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamato de prop-1-en-2-ilo (175 mg, rendimiento del 90 %). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-de): 810,77 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,33 (m, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 1,96 (s, 3 H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 530,2 [M+H]+.
Una suspensión de (3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamato de prop-1-en-2-ilo (0,1 g, 0,189 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con clorhidrato de azetidina (0,071 g, 0,755 mmol) y 1 -metilpirrolidina (0,129 g, 1,511 mmol) y se calentó a 70 °C durante 16 h, a continuación se enfrió a TA y se agitó durante 24 h. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Las fracciones se neutralizaron con solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar como resultado N-(3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida (43 mg, rendimiento del 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,34 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 4,02 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 2,17 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,55 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z: 529,2 [M+H]+.
Figure imgf000076_0001
Ejemplo 110: Una suspensión de Ejemplo A57 (0,15 g, 0,291 mmol) en THF (4 ml) se trató con clorhidrato de azetidina (0,109 g, 1,164 mmol) y 1 -metilpirrolidina (0,248 g, 2,91 mmol) y se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Las fracciones se neutralizaron con solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida (53 mg, rendimiento del 35 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,37 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,17 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,02 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 2,17 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 515,2 [M+H]+.
Figure imgf000076_0002
Ejemplo 111: Una mezcla de Ejemplo A54 (222 mg, 0,492 mmol), Pd(OAc)2 (6 mg, 0,026 mmol), Xantphos (31 mg, 0,053 mmol), K2CO3 (73 mg, 0,527 mmol) y 3-amino-6-metilpiridina (171 mg, 1,582 mmol) en dioxano (4 ml) se roció con Ar y se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y solución saturada al 50 % de NaHCO3 y el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas. Las capas del filtrado se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se agitó. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(5-(1-etil-7-((6-metilpiridin-3-il)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (87 mg, rendimiento del 33 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,47 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2 H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,16 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,94 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 523,2 [M+H]+.
Figure imgf000077_0001
Ejemplo 112: Una mezcla de Ejemplo A18 (400 mg, 1,191 mmol) y piridina (471 mg, 5,96 mmol) en THF (10 ml) se trató gota a gota con isocianato de fenilo (170 mg, 1,43 mmol) y se agitó a TA durante una noche. La mezcla se trató con EtOAc y solución saturada al 50 % de NaHCO3 y se agitó durante 2 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 1-(5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (211 mg, rendimiento del 38 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,07 (s a, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,64 (s a, 1 H), 8,22-8,15 (m, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,46-7,39 (m, 3 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 455,1 [M+H]+.
Una mezcla de 1-(5-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (211 mg, 0,464 mmol), Cs2CO3 (453 mg, 1,392 mmol), N,N-dimetilurea (204 mg, 2,319 mmol) y Xantphos (81 mg, 0,139 mmol) en dioxano (5 ml) se roció con Ar, se trató con Pd2(dba)3 (64 mg, 0,070 mmol) y se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc, DMF y % solución saturada al 50 % de NaHCO3 y el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas. Las capas del filtrado se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se agitó. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 3-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (47 mg, rendimiento del 33 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,21 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,17 (dd, J = 9,1, 7,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 2 H), 7,45-7,38 (m, 3 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,18 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,97 (s, 6 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 507,2 [M+H]+.
Figure imgf000077_0002
Ejemplo 113: Una suspensión de Ejemplo A57 (0,210, 0,407 mmol) en MeCN (8 ml) se trató con diclorhidrato de N,N-dimetilazetidin-3-amina (0,300 g, 1,733 mmol) seguido de 1 -metilpirrolidina (0,150 g, 1,762 mmol) y se calentó a 70 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a TA, se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar como resultado 3-(dimetilamino)-N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida (160 mg, rendimiento del 70 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,56 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2 H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 6,93 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,21­ 3,91 (m, 6 H), 3,32 (m, 1 H), 2,73 (s, 6 H), 2,07 (s, 3 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 558,3 [M+H]+.
Figure imgf000077_0003
Ejemplo 114: Una solución de Ejemplo A39 (0,600, g 1,921 mmol) en dioxano (4 ml) y piridina (4 ml) se trató con yodo (1,463 g, 5,76 mmol) y se agitó a TA durante 2 días. La mezcla se trató con solución saturada de Na2S2O3, se agitó durante varios minutos y se extrajo con DCM (4x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se trató con MeOH y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar como resultado 3-(5-amino-4-fluoro-2-yodofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (312 mg, rendimiento del 37 %). EM (ESI) m/z: 439,0 [M+H]+.
Una suspensión de 3-(5-amino-4-fluoro-2-yodofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,310 g, 0,707 mmol) en DCM (10 ml) se trató con isocianato de fenilo (0,100 g, 0,839 mmol) seguido de piridina (0,060 g, 0,759 mmol) y se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar como resultado 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-yodofenil)-3-fenilurea (120 mg, rendimiento del 29 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,08 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,05 (m, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,14 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 558,1 [M+H]+.
Figure imgf000078_0001
Ejemplo 115: Una mezcla de Ejemplo A54 (255 mg, 0,566 mmol), Pd(OAc)2 (6,4 mg, 0,028 mmol), Xantphos (33 mg, 0,057 mmol), K2CO3 (117 mg, 0,848 mmol) y 4-amino-1-metilpirazol (60 mg, 0,622 mmol) en dioxano (4 ml) se roció con Ar y se calentó a 99 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con EtOAc y DMF y el sólido se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1 %). Los compuestos orgánicos se eliminaron a presión reducida, el residuo acuoso se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar como resultado 1-(5-(1-etil-7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (14 mg, rendimiento del 4 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,11 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,92-7,88 (m, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 4,07 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z: 512,2 [M+H]+.
Los siguientes ensayos demuestran que algunos compuestos de Fórmula la inhiben la quinasa c-KIT, y mutantes de la misma, en ensayos enzimáticos, y también inhiben la quinasa cKIT en líneas celulares.
Ensayo de la quinasa c-KIT
La actividad de la quinasa c-KIT (Seq ID n.° 1) se determinó siguiendo la producción de ADP desde la reacción de la quinasa mediante acoplamiento con el sistema piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa (por ejemplo, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). En este ensayo, la oxidación de NADH (medida por la disminución en la absorbancia a 340 nm) se vigiló continuamente de forma espectrofotométrica. La mezcla de reacción (100 jl) contenía c-KIT (restos cKit T544-V976, 6 nM, poliE4Y (1 mg/ml), MgCh (10 mM), piruvato quinasa (4 unidades), lactato deshidrogenasa (0,7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM), y NADH (0,28 mM) en tampón Tris 90 mM que contiene octilglucósido al 0,2 % y DMSO al 1 %, a pH 7,5. Los compuestos de ensayo se incubaron con c-Kit (Seq ID n.° 1) y otros reactivos de reacción a 22 °C durante ~ 30 min antes de añadir ATP (200 jM ) para iniciar la reacción. La absorción a 340 nm se vigiló continuamente durante 2 horas a 30 °C en Synergy 2 (BioTeK). La velocidad de reacción se calculó usando el marco temporal de 0 a 1 h. El porcentaje de inhibición se obtuvo por comparación de la velocidad de reacción con la de un control (es decir, sin compuesto experimental). Los valores de la CI50 se calcularon a partir de una serie de valores de porcentaje de inhibición determinado a un intervalo de concentraciones de inhibidor utilizando rutinas informáticas tales como las implementadas en el paquete informático GraphPad Prism.
Secuencia de la proteína c-KIT (Seq ID n.° 1)
La construcción de proteína fue preparada por deCODE Biostructures usando procedimientos conocidos en la técnica. La construcción contenía restos T544-V976 de cKit, una etiqueta en el extremo N, una secuencia de fusión-GST y un sitio de escisión TEV.
MEHHHHHHHH EYMPMEMAPI LGYW KIKGLV Q P T R L L L E Y L EEK Y E E H L Y E
RDEGDKWRNK K F E L G L E F P N L PY Y ID G D V K L T Q S M A I I R Y IADKHNMLGG
C P K E R A E IS M L E G A V L D IR Y G V S R IA Y S K D F E T L K V D F L S KLPEMLKMFE
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Ensayo de la quinasa c-KIT V654A
La actividad de la quinasa c-KIT V654A (Seq ID n.° 2) se determinó siguiendo la producción de ADP desde la reacción de la quinasa mediante acoplamiento con el sistema piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa (por ejemplo, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). En este ensayo, la oxidación de NADH (medida por la disminución en la absorbancia a 340 nm) se vigiló continuamente de forma espectrofotométrica. La mezcla de reacción (100 jl) contenía c-Kit V654A (restos T544-V976 con fusión GST en el extremo N, 47 nM), poliE4Y (1 mg/ ml), MgCl2 (l0 mM), piruvato quinasa (4 unidades), lactato deshidrogenasa (0,7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM), y NADH (0,28 mM) y ATP (200 jM ) en tampón Tris 90 mM que contiene octilglucósido al 0,2 % y DMSO al 1 %, a pH 7,5. La reacción de inhibición comenzó mezclando el compuesto experimental diluido en serie con la anterior mezcla de reacción. La absorción a 340 nm se vigiló continuamente durante 6 horas a 30 °C en un lector de 2 placas Synergy (BioTech). Las velocidades de reacción en un marco temporal de aproximadamente 3 a 5 horas se utilizaron para calcular los % de inhibición, a partir de los que se generaron los valores de la CI50 usando GraphPad Prism.
Secuencia de la proteína c-KIT (V654A) (Seq ID n.° 2)
La construcción de proteína fue preparada por deCODE Biostructures usando procedimientos conocidos en la técnica. La construcción contenía restos T544-V976 de cKit, una etiqueta en el extremo N, una secuencia de fusión-GST y un sitio de escisión TEV. Esta construcción es idéntica a la Seq ID n.° 1 salvo por la mutación V654A.
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Ensayo de la quinasa c-KIT D816H
El ensayo de quinasa para la quinasa D816H c-KIT (Seq ID n.° 3) se realizó usando las condiciones anteriormente descritas para el ensayo c-KIT V654A salvo que se usó 10 nM de c-KIT D816H.
Secuencia de la proteína c-KIT (D816H) (Seq ID n.° 3)
La construcción de proteína fue preparada por deCODE Biostructures usando procedimientos conocidos en la técnica. La construcción contenía restos T544-V976 de cKit, una etiqueta en el extremo N, una secuencia de fusión GST y un sitio de escisión TEV. Esta construcción es idéntica a la Seq ID no. 1 salvo por la mutación D816_H.
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Ensayo de la quinasa c-KIT D816V
La actividad de la quinasa c-KIT D816V (Seq ID n.° 4) se determinó siguiendo la producción de ADP desde la reacción de la quinasa mediante acoplamiento con el sistema piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa (por ejemplo, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). En este ensayo, la oxidación de NADH (medida por la disminución en la absorbancia a 340 nm) se vigiló continuamente de forma espectrofotométrica. La mezcla de reacción (100 pl) contenía c-KIT D816V (restos T544-V976 con fusión GST en el extremo N, 16 nM), poliE4Y (1 mg/ml), a Tp (200 uM), MgCl2 (10 mM), piruvato quinasa (4 unidades), lactato deshidrogenasa (0,7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM), NADH (0.28 mM) en tampón Tris 90 mM que contiene Triton-X100 al 0,001 % y DMSO al 1 %, a pH 7,5. La reacción de inhibición comenzó mezclando el compuesto experimental diluido en serie con la anterior mezcla de reacción. La absorción a 340 nm se vigiló continuamente durante 5 horas a 30 °C en un lector de 2 placas Synergy (BioTech). Las velocidades de reacción en un marco temporal de aproximadamente 3 a 4 horas se utilizaron para calcular los % de inhibición, a partir de los que se generan los valores de la CI50 usando GraphPad Prism.
Secuencia de la proteína c-KIT (D816V) (Seq ID n.° 4)
La construcción de proteína fue preparada por deCODE Biostructures usando procedimientos conocidos en la técnica. La construcción contenía restos T544-V976 de cKit, una etiqueta en el extremo N, una secuencia de fusión-GST y un sitio de escisión TEV. Esta construcción es idéntica a la Seq ID no. 1 salvo por la mutación D816_V.
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Ensayo de la quinasa c-KIT-VVDV
c-KIT-VVDV es un mutante de c-KIT con deleción de V559 y V560 y mutación D816V. El ensayo de quinasa para la quinasa c-KIT VVDV (Seq ID n.° 5) se realizó usando las condiciones anteriormente descritas para el ensayo KIT-D816V salvo que se usó 16 nM de c-KIT-VVDV.
Secuencia de la proteína c-KIT VVDV (Seq ID n.° 5)
La construcción de proteína fue preparada por deCODE Biostructures usando procedimientos conocidos en la técnica. Esta construcción contiene los restos T544-V976 de cKit (salvo por la mutación D816V y la deleción de los restos V559 y V560), una etiqueta en el extremo N, una secuencia de fusión-GST y un sitio de escisión TEV. Esta construcción es idéntica a la Seq ID no. 1 salvo por la mutación D816_V y la deleción de los restos V559 y V560.
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Ensayo de la quinasa c-KIT T670I
El ensayo de quinasa para la quinasa c-KIT T670I (Seq ID n.° 6) se realizó usando las condiciones anteriormente descritas para el ensayo KIT-D816V salvo que se usó 25 nM de KIT T670I en el ensayo.
Secuencia de la proteína c-KIT-T670I (Seq ID n.° 6)
La construcción de proteína fue preparada por deCODE Biostructures usando procedimientos conocidos en la técnica. La construcción contenía restos T544-V976 de cKit, una etiqueta en el extremo N, una secuencia de fusión-GST y un sitio de escisión TEV. Esta construcción es idéntica a la Seq ID no. 1 salvo por la mutación T670].
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Usando los protocolos enzimáticos anteriormente descritos, se muestra que los compuestos de Fórmula Ia son inhibidores en los ensayos que miden la actividad quinasa de la quinasa KIT, quinasa KIT V654A, quinasa KIT D816H, quinasa KIT D816V, un mutante de la quinasa KIT que contiene deleciones V559+V560 además de una mutación D816V (KIT-VVDV), y la quinasa KIT T670I, como se indica a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1. Actividad de los compuestos de Fórmula la en ensayos enzimáticos de la quinasa KIT y formas mutantes de la uinasa KIT.
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Cultivo de células GIST
GIST48, Las células GIST430, y GIST882 se obtuvieron de J. Fletcher (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA). Los linfocitos GIST T1 se obtuvieron B. Rubin (Clevely Clinic, Cleveland, OH) y el Profesor Takahiro Taguchi (Kochi Medical School, Nankoku, Kochi, Japón). Resumiendo, las células GIST48 y GIST 882 se hicieron crecer en medio RPMI 1640 suplementado con suero de feto bovino al 15 % caracterizado (Invitrogen, Carlsbad, CA), 1 unidad/ml de penicilina G, 1 pg/ml de estreptomicina, y 0,29 mg/ml de L-glutamina a 37 °C, CO2 al 5 % y 95 % de humedad. las células GIST430 se hicieron crecer en medio F10 de Ham suplementado con suero de feto bovino al 15 % caracterizado (Invitrogen, Carlsbad, CA), 30 mg/l de extracto de pituitaria bovina (BD Biosciences, San José, CA), 0,5 % de extensor de suero Mito+ (BD Biosciences, San José, CA), 1 unidad/ml de penicilina G, 1 pg/ml de estreptomicina, y 0,29 mg/ml de L-glutamina a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. Los linfocitos T1 GIST se hicieron crecer en medio DMEM suplementado con suero de feto bovino al 10 % caracterizado (Invitrogen, Carlsbad, CA), 1 unidad/ml de penicilina G, 1 pg/ml de estreptomicina, y 0,29 mg/ml de L-glutamina a 37 °C, CO2 al 5 % y 95 % de humedad. Las células se dejaron expandir hasta alcanzar 70-95 % de confluencia, momento en que se subcultivaron o se recogieron para su uso en ensayo.
Transferencia Western de GIST48 KIT
Se añadieron doscientas cincuenta células por pocillo a una placa de cultivo de tejidos de 24 pocillos. A continuación, las células se incubaron durante una noche a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. El medio se aspiró, las células se lavaron con PBS, y se añadió medio RPMI1640 exento de suero. Se añadió una dilución en serie del compuesto experimental a las placas, y las placas se incubaron durante 4 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. Las células se lavaron con PBS, después se lisaron. Los lisados celulares se separaron mediante SDS-PAGE y se transfirieron a PVDF. Se detectó fosfo-KIT (Tyr719) usando un anticuerpo de Cell Signaling Technology (Beverly, MA), ECL junto con el reactivo de detección (GE Healthcare, Piscataway, NJ) y un fosforimager de Molecular Devices Storm 840 en modo fluorescencia. Las trasferencias se arrastraron y se sondearon para determinar KIT total usando un anticuerpo de Santa Cruz Biotech (Santa Cruz, CA). Los valores de la CI50 se calcularon usando el programa informático Prism (Graphpad, San Diego, CA).
Transferencia Western de GIST430 KIT
Se añadieron ciento cincuenta células por pocillo a una placa de cultivo de tejidos de 24 pocillos. A continuación, las células se incubaron durante una noche a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. El medio se aspiró, las células se lavaron con PBS, y se añadió medio F10 de Ham exento de suero. Se añadió una dilución en serie del compuesto experimental a las placas, y las placas se incubaron durante 4 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. Las células se lavaron con PBS, después se lisaron. Los lisados celulares se separaron mediante SDS-PAGE y se transfirieron a PVDF. Se detectó fosfo-KIT (Tyr719) usando un anticuerpo de Cell Signaling Technology (Beverly, MA), ECL junto con el reactivo de detección (GE Healthcare, Piscataway, NJ) y un fosforimager de Molecular Devices Storm 840 en modo fluorescencia. Las trasferencias se arrastraron y se sondearon para determinar KIT total usando un anticuerpo de Santa Cruz Biotech (Santa Cruz, CA). Los valores de la CI50 se calcularon usando el programa informático Prism (Graphpad, San Diego, CA).
Ensayo de proliferación de células GIST 430
Una dilución en serie del compuesto experimental se dispensó en una placa de 384 pocillos de fondo transparente de color negro (Corning, Corning, NY). Se añadieron mil quinientas células por pocillo a 50 pl de medio de cultivo completo. Las placas se incubaron durante 115 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. Al final del periodo de incubación, 10 j l de una solución de resazurina 440 jM de (Sigma, St. Louis, MO) en PBS se añadió a cada pocillo y se incubó durante 5 horas más a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. Las placas se leyeron en un lector Synergy2 (Biotek, Winooski, VT) usando una excitación de 540 nM y una emisión de 600 nM. Los datos se analizaron utilizando el programa informático Prism (Graphpad, San Diego, CA) para calcular los valores de CI50. Transferencia Western de GIST882 KIT
Se añadieron doscientas cincuenta células por pocillo a una placa de cultivo de tejidos de 24 pocillos. A continuación, las células se incubaron durante una noche a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. El medio se aspiró, las células se lavaron con PBS, y se añadió medio RPMI1640 exento de suero. Se añadió una dilución en serie del compuesto experimental a las placas, y las placas se incubaron durante 4 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. Las células se lavaron con PBS, después se lisaron. Los lisados celulares se separaron mediante SDS-PAGE y se transfirieron a PVDF. Se detectó fosfo-KIT (Tyr719) usando un anticuerpo de Cell Signaling Technology (Beverly, MA), ECL junto con el reactivo de detección (GE Healthcare, Piscataway, NJ) y un fosforimager de Molecular Devices Storm 840 en modo fluorescencia. Las trasferencias se arrastraron y se sondearon para determinar KIT total usando un anticuerpo de Santa Cruz Biotech (Santa Cruz, CA). Los valores de la CI50 se calcularon usando el programa informático Prism (Graphpad, San Diego, CA).
Transferencia Western de GIST T1 KIT
Se añadieron ciento veinticinco células por pocillo a una placa de cultivo de tejidos de 24 pocillos. A continuación, las células se incubaron durante una noche a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. El medio se aspiró, las células se lavaron con PBS, y se añadió medio DMEM exento de suero. Se añadió una dilución en serie del compuesto experimental a las placas, y las placas se incubaron durante 4 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. Las células se lavaron con PBS, después se lisaron. Los lisados celulares se separaron mediante SDS-PAGE y se transfirieron a PVDF. Se detectó fosfo-KIT (Tyr719) usando un anticuerpo de Cell Signaling Technology (Beverly, MA), ECL junto con el reactivo de detección (GE Healthcare, Piscataway, NJ) y un fosforimager de Molecular Devices Storm 840 en modo fluorescencia. Las trasferencias se arrastraron y se sondearon para determinar KIT total usando un anticuerpo de Santa Cruz Biotech (Santa Cruz, CA). Los valores de la CI50 se calcularon usando el programa informático Prism (Graphpad, San Diego, CA).
Ensayo de proliferación de linfocitos T1 GIST
Una dilución en serie del compuesto experimental se dispensó en una placa de 384 pocillos de fondo transparente de color negro (Corning, Corning, NY). Se añadieron mil doscientos cincuenta células por pocillo a 50 j l de medio de cultivo completo. Las placas se incubaron durante 68 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. Al final del periodo de incubación, 10 j l de una solución de resazurina 440 jM de (Sigma, St. Louis, MO) en PBS se añadió a cada pocillo y se incubó durante 4 horas más a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. Las placas se leyeron en un lector Synergy2 (Biotek, Winooski, VT) usando una excitación de 540 nM y una emisión de 600 nM. Los datos se analizaron utilizando el programa informático Prism (Graphpad, San Diego, CA) para calcular los valores de CI50. En los ensayos celulares anteriormente descritos, los compuestos de fórmula la demostraron suprimir niveles de fosfo-KIT (autofosforilación) en una o más líneas de células GIST mediante análisis por transferencia Western, tal como se indica en la Tabla 2. De manera adicional o alternativa, los compuestos de fórmula Ia mostraron efectos antiproliferativos en líneas de células GIST, tal como se mide por reducción de la proliferación celular en la Tabla 2.
Tabla 2. Efectos inhibidores de los com uestos de fórmula la versus las líneas de células GIST
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Cultivo de células CHO K1
Las células CHO K1 (n.° de catálogo CCL-61) se obtuvieron de la American Type Culture Collection, Manassas, VA. Resumiendo, las células se hicieron crecer en medio RPMI 1640 suplementado con suero de feto bovino al 10 % caracterizado y solución al 1 % de penicilina-estreptomicina-L-glutamina (Invitrogen, Carlsbad, CA) a 37 grados centígrados, 5 % CO2, 95 % HR. Las células se dejaron expandir hasta alcanzar 70-95 % de confluencia, momento en que se subcultivaron o se recogieron para su uso en ensayo.
ELISA CHO K1 fosfo-KIT
Cuarenta mil células en RPMI 1640 suplementado con suero de feto bovino al 10 % caracterizado y aminoácidos no esenciales MEM al 1 % (Invitrogen, Carlsbad, CA) se añadieron a cada pocillo de una placa de cultivo de tejidos de 24 pocillos tratada (Nunc, Rochester, NY). A continuación, las células se incubaron durante una noche a 37 °C, 5 % CO2, 95 % HR. El vector de expresión pcDNA3.2 V5 DEST de calidad transfección que contenía la variante de KIT, Reactivo Lipofectamina LTX, y reactivo PLUS (Invitrogen, Carlsbad, CA) se diluyeron en medio Opti-MEM® I (Invitrogen, Carlsbad, CA). El tubo se incubó a temperatura ambiente para permitir la formación de complejos ADN-Lipofectamina LTX. El complejo ADN-Lipofectamina LTX se añadió directamente a cada pocillo y se mezcló suavemente. Dieciocho horas después de la transfección, el medio se sustituyó por medio RPMI exento de suero. Se añadió una dilución en serie del compuesto experimental, y las placas se incubaron durante 4 horas a 37 °C, 5 % CO2, 95 % HR. Se prepararon los lisados celulares, a continuación se midió fosfo-c-KIT (Tyr719) usando un kit ELISA fosfo-c-KIT humano (Cell Signaling, Beverly, MA). Los datos se analizaron utilizando el programa informático Prism (Graphpad, San Diego, CA) para calcular los valores de CI50.
Construcciones de ADN plásmido (vector de expresión pcDNA 3.2 V5 DEST)
KIT de duplicación AY502/N882K
KIT de duplicación AY502/D820E
KIT de duplicación AY502/D816G
KIT de duplicación AY502/D820G
KIT de duplicación AY502/N822Y
KIT de duplicación AY502/N822H
Deleción WKV557-559/inserción C557/D820Y
Deleción WKV557-559/inserción C557/D820A
V560D/N822K
V560D/Y823D
Western CHO K1 fosfo-KIT
Cien células en RPMI 1640 suplementado con suero de feto bovino al 10 % caracterizado y aminoácidos no esenciales MEM al 1 % (Invitrogen, Carlsbad, CA) se añadieron a cada pocillo de una placa de cultivo de tejidos de 24 pocillos tratada (Nunc, Rochester, NY). A continuación, las células se incubaron durante una noche a 37 °C, 5 % CO2, 95 % HR. El vector de expresión pcDNA3.2 V5 DEST de calidad transfección que contenía la variante de KIT y reactivo Lipofectamina LTX (Invitrogen, Carlsbad, CA) se diluyeron en medio Opti-MEM® I (Invitrogen, Carlsbad, CA). El tubo se incubó a temperatura ambiente para permitir la formación de complejos ADN-Lipofectamina LTX. El complejo ADN-Lipofectamina LTX se añadió directamente a cada pocillo y se mezcló suavemente. Dieciocho horas después de la transfección, el medio se sustituyó por medio RPMI exento de suero. Se añadió una dilución en serie del compuesto experimental, y las placas se incubaron durante 4 horas a 37 °C, 5 % CO2, 95 % HR. Las células se lavaron con PBS, después se lisaron. Los lisados celulares se separaron mediante SDS-PAGE y se transfirieron a PVDF. Se detectó fosfo-KIT (Tyr719) usando un anticuerpo de Cell Signaling Technology (Beverly, MA), ECL junto con el reactivo de detección (GE Healthcare, Piscataway, NJ) y un fosforimager de Molecular Devices Storm 840 en modo fluorescencia. Las trasferencias se arrastraron y se sondearon para determinar KIT total usando un anticuerpo de Santa Cruz Biotech (Santa Cruz, CA). Los valores de la CI50 se calcularon usando el programa informático Prism (Graphpad, San Diego, CA).
Construcciones de ADN plásmido (vector de expresión pcDNA 3.2 V5 DEST)
D816V KIT
D820A KIT
deleción VV559-560/D816V KIT
GIST muy frecuentemente se volvió resistente a Gleevec® (imatinib)y las terapias con moléculas pequeñas, dirigidas molecularmente para dirigirse a las mutaciones secundarias de c-KIT permanecen elusivas. Los pacientes de GIST con recidiva después de tratamiento con Gleevec® (imatinib) o Sutent® (sunitinib) tienen la enfermedad aún impulsada por mutaciones en c-KIT. Estas mutaciones secundarias se producen en los mismos alelos que la mutación primaria de la región JF, y representan por tanto formas de c-KIT incluso más agresivamente activadas que la mutación primaria original. Los ensayos con células CHO K1 anteriormente descritos demostraron que algunos compuestos de la presente invención inhiben muchas formas mutantes de la quinasa cKIT que se han detectado en pacientes de GIST que adquirieron resistencia al tratamiento con imatinib o sunitinib (Tabla 3).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad causada por la actividad cinasa de c-KIT, sus formas oncogénicas o sus polimorfos, en un paciente que lo necesita, en donde la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en tumores estromales gastrointestinales, cáncer de ovarios, melanoma, leucemia mieloide aguda, tumores de las células germinales del seminoma o disgerminoma, teratomas, mastocitosis y leucemia de mastocitos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
1- (4-cloro-3-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cianofenil)urea, 1-(3-cianofenil)-3- (5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2-fluoro-4- metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1.2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(3-clorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(3-cianofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-[4-cloro-5-(1-etil-7-metilamino-2- oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea, 1-[4-cloro-5-(1-etil-7-metilamino-2-oxo-1.2- dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea, 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(3-metoxipropilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea,
1-(2,4-difluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-2-oxo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, (S)-1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(1-metoxipropan-2-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7-(ciclopropilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5- (1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-2-oxo-7-(THF-3-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(1-metilpirrolidin-3-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea, 1-(4-bromo-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo- 1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, N-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cianoacetamida, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cianoacetamida, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, N-(3-(2-cloro-5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluorofenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea, 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7 (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-doro-5-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)urea, (3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamato de metilo, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-metoxiacetamida, 2-ciano-N-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-ciano-5-(1-etil-7-(metilairiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-( iTi etila iTi ino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2- iTi etilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metila iTi ino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-irietil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7-(metilairiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-( ir i etila iTi ino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, (R)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida, (S)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirrolidina-2-carboxamida, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(iTietilaiTiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilairiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1 -(4-cloro-5-(1 -etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cianofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((3-morfolinopropil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)urea, (S)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metila iTi ino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea, 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-((4-irietilpiperazin-1-il)metil)fenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida, 3-(1-etil-3-(4-fluoro-2-irietil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1- etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)azetidina-1-carboxamida, 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(5-(3-(benzo[b]tiofen-3-il)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida, 3-(3-(5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(4-fluoro-2- metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7-((6-metilpiridin-3-il)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 3-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(dimetilamino)-N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-yodofenil)-3-fenilurea y 1-(5-(1-etil-7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea.
2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 1- (5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilairiino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-[4-cloro-5-(1-etil-7-metila iTi ino-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftindin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea, 1 -(5-(1 -etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida y 3-(1-etil-3-(4-fluoro-2-irietil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea.
3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde el c-KIT, sus formas oncogénicas o sus polimorfos, cuya actividad cinasa causa la enfermedad, contienen una mutación sin sentido, una mutación de inserción o una mutación de deleción codificada por exones que comprenden Exon 9, Exon 11, Exon 13, Exon 14, Exon 17 o Exon 18, que están presentes tanto de manera individual como en combinación.
4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea.
5. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea.
6. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea.
7. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1.6- naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea.
8. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1.6- naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea.
9. El compuesto para el uso de la reivindicación 4, en donde la enfermedad es tumores estromales gastrointestinales.
10. El compuesto para el uso de la reivindicación 4, en donde la enfermedad es melanoma.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 4, en donde la enfermedad es mastocitosis.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 4, en donde la enfermedad es leucemia mieloide aguda.
13. El compuesto para el uso de la reivindicación 4, en donde la enfermedad es leucemia de mastocitos.
14. Un compuesto que es 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea.
15. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 14 o una de sus sales, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo dicho vehículo un aditivo seleccionado del grupo que consiste en adyuvantes, excipientes, diluyentes y estabilizantes.
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