CN110403938A - 可用作用于治疗增生性疾病的激酶抑制剂的二氢萘啶和相关化合物 - Google Patents

可用作用于治疗增生性疾病的激酶抑制剂的二氢萘啶和相关化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及二氢萘啶和相关化合物；包含有效量的二氢萘啶或相关化合物的组合物；和用于治疗或预防增生性疾病的方法，其包括施用有效量的二氢萘啶或相关化合物。本发明公开了抑制cKIT激酶的化合物对广泛范围的c‑KIT突变的出乎意料的效用，所述突变包括可在个别的难治性GIST患者中发生的原发性突变(KIT外显子9或11)和继发性KIT突变(外显子13、14、17和18)的复合存在。此外出乎意料的是本发明化合物抑制有问题的外显子17D816V c‑KIT突变的效用，对这种突变目前还没有有效的疗法。

Description

可用作用于治疗增生性疾病的激酶抑制剂的二氢萘啶和相关 化合物
本申请是申请号为201280075113.7的中国发明专利(发明名称为“可用作用于治疗增生性疾病的激酶抑制剂的二氢萘啶和相关化合物”，申请日为2012年6月7日，国际申请号为PCT/US2012/041378)的分案申请。
发明背景
c-KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是充当III型受体的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白(Pereira等,J.Carcin.2005,4,第19页)。位于染色体4q11-21上的c-KIT原癌基因编码c-KIT受体，其配体是干细胞因子(SCF、steel因子、kit配体、肥大细胞生长因子；Morstyn,G.等,Oncology 1994,51(2),第205页；Yarden,Y.等,Embo.J.1987,6(11),第3341页)。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性并且配体SCF的结合导致c-KIT的自磷酸化和其与底物如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的缔合。蛋白质酪氨酸激酶对酪氨酸的磷酸化在细胞信号传导方面特别重要并且可以介导主要细胞过程例如增殖、存活、分化、凋亡、连接、侵袭和迁移的信号。c-KIT缺陷是斑驳病的病因，斑驳病是一种常染色体显性遗传性色素沉着发育异常，其特征为缺乏黑素细胞的先天性白色皮肤和头发斑块。c-KIT基因的功能增加性突变和组成性磷酸化c-KIT的表达可见于大部分胃肠间质瘤GIST)和肥大细胞增多症中。此外，几乎所有的性腺精原细胞瘤/无性细胞瘤都展现c-KIT膜染色，并且若干报告已经阐明一些(10-25％)具有c-KIT基因突变(Sakuma,Y.等,Cancer Sci.2004,95(9),第716页)。c-KIT缺陷也与包括生殖细胞肿瘤(GCT)和睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)的睾丸肿瘤相关。
c-KIT表达的作用已经在血液学和实体肿瘤中进行了研究，例如急性白血病(Cortes,J.等,Cancer 2003,97(11),第2760页)和GIST(Fletcher,J.等,Hum.Pathol.2002,33(5),第459页)。c-KIT表达在恶性肿瘤中的临床重要性依赖于利用特异性抑制酪氨酸激酶受体的(甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)，STI571(信号转导抑制剂编号571)，Novartis Pharma AG Basel,Switzerland)进行的研究(Lefevre,G.等,J.Biol.Chem.2004,279(30),第31769页)。此外，临床相关突破已经是这种化合物在GIST(被视为通常抵抗常规化疗的一组肿瘤)中的抗肿瘤作用的发现(de Silva,CM.；Reid,R.Pathol.Oncol.Res.2003,9(1),第13-19页)。大部分GIST在编码密切相关的RTK c-KIT(75-80％的GIST)或PDGFRα(8％的非c-KIT突变型GIST)的基因中具有原发性活化突变。c-KIT和PDGFRα突变在GIST中是相互排斥的(Rubin等,Lancet 2007,369,第1731页)。大多数原发性致GIST的c-KIT突变影响由外显子11编码的蛋白质的近膜(JM)区(即V560D)并且由框内缺失或插入或错义突变组成。在约75％的GIST中，c-KIT外显子11突变已经鉴定为原发性突变。这样的JM结构域突变破坏c-KIT激酶的自身抑制机制，从而导致由GIST引起的组成性激酶活性和细胞转化事件(Chen,L.L.等,Clin.Cancer Res.2005,11,第3668-3677页；Mol,C.D.等,J.Biol.Chem.2004,279,第31655-31663页)。
GIST最经常变成耐药性，并且靶向c-KIT继发性突变的分子靶向小分子疗法仍然遥不可及。在用或治疗后复发的GIST患者具有仍被c-KIT突变驱动的疾病。这些继发性突变发生在与原发性JM区突变相同的等位基因上，并且因此呈现比原始原发性突变甚至更侵袭性活化形式的c-KIT。在GIST中鉴定的c-KIT的这些继发性突变体导致获得性耐药性。继发性突变可见于c-KIT的胞外结构域(外显子9，即AY501-502复制/插入)、ATP结合袋(外显子13，即K642E、V654A；外显子14，即T670I)和活化环(外显子17，即N822K、D816H、D816V、D820A)。这些各种继发性c-KIT突变已经报道于：Heinrich,M.C.等,J.Clin.Oncol.2006,24,第4764-4774页；Debiec-Rychter,M.等,Gastroenterology 2005,128,第270-279页；Wardelmann,E.等,Lancet Oncol.2005,6,第249-251页；Antonescu,C.R.等,Clin.Cancer.Res.2005,11,第4182-4190页。苹果酸舒尼替尼(Sunitinib malate)(SutentTM，Pfizer)是多种PTK、特别是在这种情况下c-KIT和PDGFRα的抑制剂，并且已被证明可有效抵抗某些伊马替尼耐药性c-KIT突变体，例如ATP结合袋突变体V654A和T670I。某些耐药性突变体也对舒尼替尼耐药，例如位于由外显子17编码的c-KIT催化域的活化环中的D816H和D816V(Corless等，J.Clin.Oncol.2004，22，第3813页；Heinrich等，J.Clin.Oncol.2008，26，第5352页；Gajiwala等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2009,106:1542)。在由于耐药性所致的进展后的中位存活期仍然相对较短。
已经证实，复杂的多种继发性c-KIT突变可以出现并且在个别患者内有所改变，c-KIT的突变状态中的这种变化是通过从每一患者内的不同进行性转移瘤获得的活检样本来证实(Wardelmann，E.等，Lancet Oncol.2005，6，第249-251页；Fletcher，J.A.和Rubin,B.P.,Curr.Opin in Genetics&Develop.,2007,17,第3-7页)。在个别患者内的这种复杂的c-KIT突变异质性突出了鉴定对广谱的c-KIT原发性和继发性突变有效的c-KIT激酶抑制剂的未满足的医学需求。这样的广谱c-KIT抑制剂在治疗难治性GIST患者时将具有很高的治疗价值。
发明内容
本发明公开了抑制c-KIT激酶的化合物对广泛范围的c-KIT突变的出乎意料的效用，所述突变包括可在个别的难治性GIST患者中发生的原发性突变(KIT外显子9或11)和继发性KIT突变(外显子13、14、17和18)的复合存在。此外出乎意料的是本发明化合物抑制有问题的外显子17D816V c-KIT突变的效用，对这种突变目前还没有有效的疗法。c-KIT中的D816突变已被证明引起肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、淋巴瘤和颅内畸胎瘤(Ning,A.Q,Li,J.和Arceci,R.J.Leuk Lymphoma,2001,41,第513-522页；Beghini,A.等,Blood,2000,95,第726-727页；Tian,Q.等,Am J.Pathol.1999,154,第1643-1647页；Nagata,H.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1995,92,10560-10564；Longley,B.J.等,Nat.Genet.,1996,12,第312-314页)。本发明还公开了用于治疗由c-KIT突变引起的疾病的新型化合物，包括用于治疗难治性GIST、肥大细胞白血病或肥大细胞增多症的新型化合物。
本发明的一个方面提供一种治疗由c-KIT、其致癌形式、其异常融合蛋白或其多晶型物的激酶活性引起的疾病的方法，其包括施用式Ia化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
A选自由苯基、萘基和苯并噻吩基组成的群组；
G1是从由吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基组成的群组中选取的杂芳基；
G4是从由氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑啉酮基、吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基和吗啉基组成的群组中选取的杂环基；
当A具有一个或多个可取代的sp2杂化碳原子时，每一相应的sp2杂化碳原子可任选地被Z3取代基取代；
Z1选自由-NH(R4)和-NHCOR8组成的群组；
在Z1含有烷基或亚烷基部分的情况下，这些部分可进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；
各Z2独立地且个别地选自由氢、C1-C6烷基、C3-C8碳环基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-和-(CH2)nR5组成的群组；
在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，这些部分可进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；
各Z3独立地且个别地选自由H、甲基、乙基、异丙基、C3-C4碳环基、卤素、氰基、-(CH2)k-N(R3)2和-(CH2)k-R5组成的群组；
R1选自由C1-C4烷基、支链C3-C5烷基和C3-C5碳环基组成的群组；
各R2独立地且个别地选自由氢、甲基、乙基、卤素、氟烷基(其中所述烷基部分可被部分或完全氟化)、氰基和C2-C3炔基组成的群组；
各R3独立地且个别地选自由H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基和C3-C8碳环基组成的群组；
各R4独立地且个别地选自由H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、-(CH2)q-N(R7)2、-(CH2)q-R5、-(CH2)nC(O)R5、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17组成的群组；
各R5独立地且个别地选自由以下组成的群组：
并且其中符号(##)是R5部分的连接点；
各R5可任选地被一个或两个R10取代基取代；
各R7独立地且个别地选自由H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、-(CH2)q-R5、-(CH2)n-C(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17组成的群组；
各R8独立地且个别地选自由氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、氟烷基(其中所述烷基部分被部分或完全氟化)、C3-C8碳环基、Z3取代的苯基、Z3取代的G1、Z3取代的G1-C1-C6烷基、Z2取代的G4、Z2取代的G4-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、-N(R4)2和R5组成的群组；
各R10独立地且个别地选自由CO2H、CO2C1-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和-N(R4)2组成的群组；
各R17选取自包括苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、吡咯烷基和哌啶基的群组；
其中R17可进一步被一个或多个Z2或Z3部分取代；
其中两个R3或R4部分独立地且个别地选取自由C1-C6烷基和支链C3-C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基组成的群组并连接至同一氮原子，所述部分可环化以形成C3-C7杂环基环；
并且k为1或2；n为0-6；p为1-4；q为2-6；r为0或1；t为1-3。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗由c-KIT、其致癌形式、其异常融合蛋白或其多晶型物的激酶活性引起的疾病的方法，其中c-KIT含有单独或组合呈现的由包含外显子9、外显子11、外显子13、外显子14、外显子17或外显子18的外显子编码的错义突变、插入突变或缺失突变，所述方法包括施用式Ia化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第二方面提供一种治疗选自胃肠间质瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、黑素瘤、肾癌、肝癌、子宫颈癌、原发性肿瘤位点转移、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸性细胞增多综合征、结肠癌、急性骨髓性白血病、精原细胞瘤或无性细胞瘤的生殖细胞肿瘤、畸胎瘤、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病的疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式Ia化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第三方面提供一种包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物，条件是所述化合物不为1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲、1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲或1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲。
本发明的第四方面提供式Ia化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗疾病的药物的用途，所述疾病选自胃肠间质瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、黑素瘤、肾癌、肝癌、子宫颈癌、原发性肿瘤位点转移、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸性细胞增多综合征、结肠癌、急性骨髓性白血病、精原细胞瘤或无性细胞瘤的生殖细胞肿瘤、畸胎瘤、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病。
本发明的第五方面提供一种式Ia化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
A选自由苯基、萘基和苯并噻吩基组成的群组；
G1是从由吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基组成的群组中选取的杂芳基；
G4是从由氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑啉酮基、吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基和吗啉基组成的群组中选取的杂环基；
当A具有一个或多个可取代的sp2杂化碳原子时，每一相应的sp2杂化碳原子可任选地被Z3取代基取代；
Z1选自由-NH(R4)和-NHCOR8组成的群组；
在Z1含有烷基或亚烷基部分的情况下，这些部分可进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；
各Z2独立地且个别地选自由氢、C1-C6烷基、C3-C8碳环基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-和-(CH2)nR5组成的群组；
在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，这些部分可进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；
各Z3独立地且个别地选自由H、甲基、乙基、异丙基、C3-C4碳环基、卤素、氰基、-(CH2)k-N(R3)2和-(CH2)k-R5组成的群组；
R1选自由C1-C4烷基、支链C3-C5烷基和C3-C5碳环基组成的群组；
各R2独立地且个别地选自由氢、甲基、乙基、卤素、氟烷基(其中所述烷基部分可被部分或完全氟化)、氰基和C2-C3炔基组成的群组；
各R3独立地且个别地选自由H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基和C3-C8碳环基组成的群组；
各R4独立地且个别地选自由H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、-(CH2)q-N(R7)2、-(CH2)q-R5、-(CH2)nC(O)R5、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17组成的群组；
各R5独立地且个别地选自由以下组成的群组：
并且其中符号(##)是R5部分的连接点；
各R5可任选地被一个或两个R10取代基取代；
各R7独立地且个别地选自由H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、-(CH2)q-R5、-(CH2)n-C(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17组成的群组；
各R8独立地且个别地选自由氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、氟烷基(其中所述烷基部分被部分或完全氟化)、C3-C8碳环基、Z3取代的苯基、Z3取代的G1、Z3取代的G1-C1-C6烷基、Z2取代的G4、Z2取代的G4-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、-N(R4)2和R5组成的群组；
各R10独立地且个别地选自由CO2H、CO2C1-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和-N(R4)2组成的群组；
各R17选取自包括苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、吡咯烷基和哌啶基的群组；
其中R17可进一步被一个或多个Z2或Z3部分取代；
其中两个R3或R4部分独立地且个别地选取自由C1-C6烷基和支链C3-C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基组成的群组并连接至同一氮原子，所述部分可环化以形成C3-C7杂环基环；
并且k为1或2；n为0-6；p为1-4；q为2-6；r为0或1；t为1-3；
条件是所述化合物不为1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲、1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲或1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲。
在任何上述方面：
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中A为苯基的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中A为萘基的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中A为苯并噻吩基的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中R1选取自由C1-C4烷基、支链C3-C5烷基和C3-C5碳环基组成的群组的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中R1为C1-C4烷基的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中R1为支链C3-C5烷基的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中R1为C3-C5碳环基的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1选自由-NH(R4)和-NHCOR8组成的群组的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NH(R4)的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NH(R4)并且R4为H或C1-C6烷基的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NH(R4)并且R4为H的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NH(R4)并且R4为C1-C6烷基的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NH(R4)并且R4为甲基的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NR4COR8的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NHCOR8的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NHCOR8并且R8为氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、-N(R4)2或R5的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NHCOR8并且R8为C1-C6烷基的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NHCOR8并且R8为支链C3-C7烷基的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NHCOR8并且R8为C3-C8碳环基的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NHCOR8并且R8为-N(R4)2的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中Z1为-NHCOR8并且R8为R5的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是其中各R2独立地为氢、甲基或卤素并且t为2的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物：
其中：
R2为氢、甲基或卤素；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：R2为氢；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：R2为甲基；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：R2为卤素；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为苯基，R1为C1-C4烷基、支链C3-C5烷基或C3-C5碳环基，R2为氢、甲基或卤素，并且Z1为-NH(R4)或-NHCOR8；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为苯基，R1为C1-C4烷基，R2为甲基或卤素，并且Z1为-NH(R4)或-NHCOR8；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为苯基，R1为乙基，R2为甲基或卤素，并且Z1为-NH(R4)或-NHCOR8；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为苯基，R1为乙基，R2为甲基或卤素，Z1为-NH(R4)并且R4为甲基；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为苯基，R1为乙基，R2为甲基，Z1为-NH(R4)并且R4为甲基；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为苯基，R1为乙基，R2为卤素，Z1为-NH(R4)并且R4为甲基；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为萘基，R1为C1-C4烷基、支链C3-C5烷基或C3-C5碳环基，R2为氢、甲基或卤素，并且Z1为-NH(R4)或-NHCOR8；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为萘基，R1为C1-C4烷基，R2为甲基或卤素，并且Z1为-NH(R4)或-NHCOR8；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为萘基，R1为乙基，R2为甲基或卤素，并且Z1为-NH(R4)或-NHCOR8；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为萘基，R1为乙基，R2为甲基或卤素，Z1为-NH(R4)并且R4为甲基；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为萘基，R1为乙基，R2为甲基，Z1为-NH(R4)并且R4为甲基；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为萘基，R1为乙基，R2为卤素，Z1为-NH(R4)并且R4为甲基；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为苯并噻吩基，R1为C1-C4烷基、支链C3-C5烷基或C3-C5碳环基，R2为氢、甲基或卤素，并且Z1为-NH(R4)或-NHCOR8；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为苯并噻吩基，R1为C1-C4烷基，R2为甲基或卤素，并且Z1为-NH(R4)或-NHCOR8；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为苯并噻吩基，R1为乙基，R2为甲基或卤素，并且Z1为-NH(R4)或-NHCOR8；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为苯并噻吩基，R1为乙基，R2为甲基或卤素，Z1为-NH(R4)并且R4为甲基；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为苯并噻吩基，R1为乙基，R2为甲基，Z1为-NH(R4)并且R4为甲基；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物是式Ib化合物，其中：A为苯并噻吩基，R1为乙基，R2为卤素，Z1为-NH(R4)并且R4为甲基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗由c-KIT激酶引起的疾病的方法，所述疾病包含胃肠间质瘤、卵巢癌、黑素瘤、子宫颈癌、急性骨髓性白血病、精原细胞瘤或无性细胞瘤的生殖细胞肿瘤、畸胎瘤、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自以下的化合物：1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲、1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲、1-(4-氯-3-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2,4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(3-氯苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(3-甲氧基丙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(2,4-二氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、(S)-1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-(环丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(THF-3-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲、1-(4-溴-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、N-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、N-(3-(2-氯-5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,5-二氟苯基)脲、1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-5-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)脲、(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸甲酯、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-甲氧基乙酰胺、2-氰基-N-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氰基-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、(R)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺、(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((3-吗啉基丙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲、(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺、3-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(3-(5-(3-(苯并[b]噻吩-3-基)脲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺、3-(3-(5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、3-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(二甲基氨基)-N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-碘苯基)-3-苯基脲和1-(5-(1-乙基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明包含选自由以下组成的群组的化合物：1-(4-氯-3-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2,4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(3-氯苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(3-甲氧基丙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(2,4-二氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、(S)-1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-(环丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(THF-3-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲、1-(4-溴-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(3，5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、N-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、N-(3-(2-氯-5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,5-二氟苯基)脲、1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-5-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)脲、(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸甲酯、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-甲氧基乙酰胺、2-氰基-N-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氰基-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、(R)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺、(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((3-吗啉基丙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲、(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺、3-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(3-(5-(3-(苯并[b]噻吩-3-基)脲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺、3-(3-(5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、3-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(二甲基氨基)-N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-碘苯基)-3-苯基脲和1-(5-(1-乙基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲；或其药学上可接受的盐。
本申请也可以综述如下：
1.一种治疗由c-KIT、其致癌形式或其多晶型物的激酶活性引起的疾病的方法，其包括施用式Ia化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
A选自由苯基、萘基和苯并噻吩基组成的群组；
G1是从由吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基组成的群组中选取的杂芳基；
G4是从由氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑啉酮基、吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基和吗啉基组成的群组中选取的杂环基；
当A具有一个或多个可取代的sp2杂化碳原子时，每一相应的sp2杂化碳原子可任选地被Z3取代基取代；
Z1选自由-NH(R4)和-NHCOR8组成的群组；
在Z1含有烷基或亚烷基部分的情况下，这些部分可进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；
各Z2独立地且个别地选自由氢、C1-C6烷基、C3-C8碳环基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-和-(CH2)nR5组成的群组；
在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，这些部分可进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；
各Z3独立地且个别地选自由H、甲基、乙基、异丙基、C3-C4碳环基、卤素、氰基、-(CH2)k-N(R3)2和-(CH2)k-R5组成的群组；
R1选自由C1-C4烷基、支链C3-C5烷基和C3-C5碳环基组成的群组；
各R2独立地且个别地选自由氢、甲基、乙基、卤素、氟烷基(其中所述烷基部分可被部分或完全氟化)、氰基和C2-C3炔基组成的群组；
各R3独立地且个别地选自由H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基和C3-C8碳环基组成的群组；
各R4独立地且个别地选自由H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、-(CH2)q-N(R7)2、-(CH2)q-R5、-(CH2)nC(O)R5、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17组成的群组；
各R5独立地且个别地选自由以下组成的群组
并且其中符号(##)是所述R5部分的连接点；
各R5可任选地被一个或两个R10取代基取代；
各R7独立地且个别地选自由H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、-(CH2)q-R5、-(CH2)n-C(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17组成的群组；
各R8独立地且个别地选自由氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、氟烷基(其中所述烷基部分被部分或完全氟化)、C3-C8碳环基、Z3取代的苯基、Z3取代的G1、Z3取代的G1-C1-C6烷基、Z2取代的G4、Z2取代的G4-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、-N(R4)2和R5组成的群组；
各R10独立地且个别地选自由CO2H、CO2C1-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和-N(R4)2组成的群组；
各R17选取自包括苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、吡咯烷基和哌啶基的群组；
其中R17可进一步被一个或多个Z2或Z3部分取代；
其中两个R3或R4部分独立地且个别地选取自由C1-C6烷基和支链C3-C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基组成的群组并连接至同一氮原子，所述部分可环化以形成C3-C7杂环基环；
并且k为1或2；n为0-6；p为1-4；q为2-6；r为0或1；t为1-3。
2.如项1所述的方法，其中所述式Ia化合物是式Ib化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
A为苯基，R1为直链或支链C1-C4烷基，R2为甲基或卤素，Z1为-NH(R4)或-NHCOR8。
3.如项1所述的方法，其中c-KIT、其致癌形式或其多晶型物的所述激酶活性，其中c-KIT含有单独或组合呈现的由包含外显子9、外显子11、外显子13、外显子14、外显子17或外显子18的外显子编码的错义突变、插入突变或缺失突变，所述方法包括施用式Ia化合物或其药学上可接受的盐。
4.如项1所述的方法，其中所述疾病选自胃肠间质瘤、卵巢癌、黑素瘤、子宫颈癌、急性骨髓性白血病、精原细胞瘤或无性细胞瘤的生殖细胞肿瘤、畸胎瘤、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病。
5.如项1所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的群组：1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲、1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲、1-(4-氯-3-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2,4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(3-氯苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(3-甲氧基丙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(2,4-二氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、(S)-1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-(环丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(THF-3-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲、1-(4-溴-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、N-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、N-(3-(2-氯-5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,5-二氟苯基)脲、1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-5-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)脲、(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸甲酯、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-甲氧基乙酰胺、2-氰基-N-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氰基-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、(R)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺、(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((3-吗啉基丙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲、(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺、3-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(3-(5-(3-(苯并[b]噻吩-3-基)脲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺、3-(3-(5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、3-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(二甲基氨基)-N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-碘苯基)-3-苯基脲和1-(5-(1-乙基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲。
6.如项5所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的群组：1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺和3-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲。
7.如项5所述的方法，其中所述化合物是1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(萘-1-基)脲。
8.如项5所述的方法，其中所述化合物是1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲。
9.如项5所述的方法，其中所述化合物是1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲。
10.如项5所述的方法，其中所述化合物是1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲。
11.如项5所述的方法，其中所述化合物是1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲。
12.如项5所述的方法，其中所述化合物是1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲。
13.如项5所述的方法，其中所述化合物是1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲。
14.如项5所述的方法，其中所述化合物是1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲。
15.如项5所述的方法，其中所述化合物是1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲。
16.一种化合物，其选自由以下组成的群组：1-(4-氯-3-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2,4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(3-氯苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(3-甲氧基丙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(2,4-二氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、(S)-1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-(环丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(THF-3-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲、1-(4-溴-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、N-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、N-(3-(2-氯-5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,5-二氟苯基)脲、1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-5-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)脲、(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸甲酯、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-甲氧基乙酰胺、2-氰基-N-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氰基-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、(R)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺、(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((3-吗啉基丙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲、(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺、3-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(3-(5-(3-(苯并[b]噻吩-3-基)脲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)-1，1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺、3-(3-(5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、3-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(二甲基氨基)-N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-碘苯基)-3-苯基脲和1-(5-(1-乙基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲。
17.如项16所述的化合物，其选自由以下组成的群组：1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺和3-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲。
18.一种药物组合物，其包含如项16所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体，所述载体包括选自包括佐剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的群组的添加剂。
19.一种化合物1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲。
20.一种药物组合物，其包含如项19所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体，所述载体包括选自包括佐剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的群组的添加剂。
21.一种化合物1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲。
22.一种药物组合物，其包含如项21所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体，所述载体包括选自包括佐剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的群组的添加剂。
23.如项17所述的化合物，其中所述化合物是1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲。
24.一种药物组合物，其包含如项23所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体，所述载体包括选自包括佐剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的群组的添加剂。
25.如项17所述的化合物，其中所述化合物是1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲。
26.一种药物组合物，其包含如项25所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体，所述载体包括选自包括佐剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的群组的添加剂。
27.如项17所述的化合物，其中所述化合物是1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲。
28.一种药物组合物，其包含如项27所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体，所述载体包括选自包括佐剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的群组的添加剂。
29.如项17所述的化合物，其中所述化合物是1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲。
30.一种药物组合物，其包含如项29所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体，所述载体包括选自包括佐剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的群组的添加剂。
具体实施方式
为方便起见，将在本说明书、实施例和权利要求中使用的某些术语收集在此处。除非另外定义，否则在本公开中使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员所通常理解相同的含义。除非另外说明，否则关于在本公开中提供的群组或术语所提供的初始定义适用于在整个本公开中单独地或作为另一个群组的一部分的那个群组或术语。
本公开的化合物包括任何和所有可能的其异构体、立体异构体、对映体、非对映体、互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂化物，以及所公开的化合物和任何和所有可能的其异构体、立体异构体、对映体、非对映体、互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂化物的结晶多晶型形式。因此，如本公开中所用的术语“化合物”或“测试化合物”是指本公开的化合物和任何和所有可能的其异构体、立体异构体、对映体、非对映体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物和结晶多晶型物。
定义
如本文所用的术语“烷基”是指直链烷基，其中烷基链长度由数字范围指示。在示例性实施方案中，“烷基”是指含有1、2、3、4、5或6个碳的如上文所定义的烷基链(即，C1-C6烷基)。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
如本文所用的术语“支链烷基”是指链中存在分枝点并且链中的总碳数是由数字范围指示的烷基链。在示例性实施方案中，“支链烷基”是指含有3、4、5、6或7个碳的如上文所定义的烷基链(即，C3-C7支链烷基)。支链烷基的实例包括(但不限于)异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-己基和3-己基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指-O-(烷基)，其中“烷基”是如上文所定义。
如本文所用的术语“支链烷氧基”是指-O-(支链烷基)，其中“支链烷基”是如上文所定义。
如本文所用的术语“亚烷基”是指插入两个其它原子之间的烷基部分。在示例性实施方案中，“亚烷基”是指含有1、2或3个碳的如上文所定义的烷基部分。亚烷基的实例包括(但不限于)-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在示例性实施方案中，亚烷基是支链的。
如本文所用的术语“炔基”是指含有一个碳碳三键的碳链。在示例性实施方案中，“炔基”是指含有2或3个碳的如上文所述的碳链(即，C2-C3炔基)。炔基的实例包括(但不限于)乙炔和丙炔。
如本文所用的术语“芳基”是指环烃，其中环的特征在于环成员之间共用离域π电子(芳香性)，并且其中环原子数目是由数字范围指示。在示例性实施方案中，“芳基”是指含有6、7、8、9或10个环原子的如上文所述的环烃(即，C6-C10芳基)。芳基的实例包括(但不限于)苯、萘、四氢化萘、茚和二氢化茚。
如本文所用的术语“环烷基”是指单环饱和碳环，其中环原子数目是由数字范围指示。在示例性实施方案中，“环烷基”是指含有3、4、5、6、7或8个环原子的如上文所定义的碳环(即，C3-C8环烷基)。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用的术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指环烃，其中至少一个环原子是O、N或S，其中环原子数目是由数字范围指示。如本文所定义的杂环基部分具有C或N键合侧。例如，在一些实施方案中，来自杂环基的环N原子是杂环部分的键合原子。在示例性实施方案中，“杂环基”是指含有4、5或6个环原子的如上文所述的环烃(即，C4-C6杂环基)。杂环基团的实例包括(但不限于)氮丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、吡喃、硫代吡喃、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、噁唑啉、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、哌嗪、噁嗪、二硫杂环己烷和二噁烷。
如本文所用的术语“杂芳基”是指环烃，其中至少一个环原子是O、N或S，环的特征在于环成员之间共用离域π电子(芳香性)，并且其中环原子数目是由数字范围指示。如本文所定义的杂芳基部分具有C或N键合侧。例如，在一些实施方案中，来自杂芳基的环N原子是杂芳基部分的键合原子。在示例性实施方案中，“杂芳基”是指含有5或6个环原子的如上文所述的环烃(即，C5-C6杂芳基)。杂芳基的实例包括(但不限于)吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和三嗪。
如本文所用的关于部分的术语“被取代”是指在所述部分上的任何可接受位置连接至所述部分的另一个取代基。除非另外指示，否则部分可通过碳、氮、氧、硫或任何其它可接受的原子键合。
如本文所用的术语“盐”涵盖通常用于形成游离酸的碱金属盐和用于形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。盐的性质并不关键，只要它是药学上可接受的即可。合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。示例性的医药盐公开于Stahl,P.H.,Wermuth,C.G.编,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use；Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH:Zurich,2002中，所述文献的内容特此以全文引用的方式并入。无机酸的特定非限制性实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸包括(但不限于)脂族基、环脂族基、芳族基、芳脂族基和杂环基的羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、3-羟基丁酸、半乳糖酸或半乳糖醛酸。本文公开的含游离酸化合物的合适的药学上可接受的盐包括(但不限于)金属盐和有机盐。示例性金属盐包括(但不限于)适当的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它生理学可接受的金属。这样的盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。示例性有机盐可由伯胺、仲胺、叔胺和季铵盐制成，例如，氨丁三醇、二乙胺、四-N-甲铵、Ν,Ν'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
如本文所用的术语“施用”是指直接向受试者施用化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物。
如本文所用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，意指在从身体的一个器官或部分向身体的另一个器官或部分运载或运输医药剂时所涉及的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。
除非另外指示，否则术语“病症”在本公开中用于意指疾病、病状或疾患，并且可与术语疾病、病状或疾患互换使用。
术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开中可互换使用并且是指当施用至受试者时能够减少受试者中的病症的症状的化合物的量。包含“有效量”或“治疗有效量”的实际量将根据许多条件而改变，所述条件包括(但不限于)所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体型和健康，以及施用途径。熟练的医学专业人员可以使用医学领域中已知的方法容易地确定适当量。
如本文所用的术语“分离的”和“纯化的”是指从反应混合物或天然来源的其它成分中分离的成分。在某些实施方案中，以分离物的重量计，分离物含有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
如本文所用的短语“药学上可接受”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而不具有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本公开中所用，术语“患者”或“受试者”包括(但不限于)人类或动物。示例性动物包括(但不限于)哺乳动物，例如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴、黑猩猩、狒狒或猕猴。
“治疗有效量”或“有效量”意指抑制癌症患者中的c-KIT信号传导以及破坏患者中的靶癌细胞或者减缓或阻止癌症进展所必需的化合物或其药学上可接受的盐、或者含有式I的示例性化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的剂量。治疗患者所需的确切剂量和治疗时间长度将由医师鉴于疾病的阶段和严重程度以及个别患者的特定需要和反应和所施用的特定化合物来确定。虽然以每天的剂量表示，但可调节给药方案以向患者提供更优化的治疗效益。除了每天一次给药之外，每天两天(BID)或每天三次(TID)给药可能是适当的。BID给药是目前优选的。
术语“治疗”意在包括对于患者所遭受的癌症的全谱干预，例如施用活性化合物以减轻、减缓或逆转一种或多种症状以及延迟癌症的进展，即使癌症没有实际上消除。治疗可以是治愈、改进或至少部分改善病症。待治疗的患者是哺乳动物，特别是人类。
如本文所用的术语“水合物”是指与呈分子形式的水缔合的本文所公开的化合物，即，其中H-OH键未断裂，并且可例如由式R·H2O表示，其中R是本文公开的化合物。给定化合物可形成一种以上的水合物，包括例如单水合物(R·H2O)、二水合物(R·2H2O)、三水合物(R·3H2O)等。
如本文所用的术语“溶剂化物”是指与呈分子形式的溶剂缔合的本文所公开的化合物，即，其中溶剂是配位结合的，并且可例如由式R·(溶剂)表示，其中R是本文公开的化合物。给定化合物可形成一种以上的溶剂化物，包括例如单溶剂化物(R·(溶剂))或多溶剂化物(R·n(溶剂)，其中n是大于1的整数)，包括例如二溶剂化物(R·2(溶剂))、三溶剂化物(R·3(溶剂))等；或半溶剂化物，例如R·n/2(溶剂)、R·n/3(溶剂)、R·n/4(溶剂)等，其中n是整数。本文的溶剂包括混合溶剂，例如，甲醇/水，并且因此这些溶剂化物可在溶剂化物中并有一种或多种溶剂。
如本文所用的术语“酸水合物”是指可经由具有一个或多个碱部分的化合物与至少一种具有一个或多个酸部分的化合物的缔合、或经由具有一个或多个酸部分的化合物与至少一种具有一个或多个碱部分的化合物的缔合而形成的复合物，所述复合物进一步与水分子缔合以形成水合物，其中所述水合物如先前所定义并且R表示上文所述的复合物。
结构、化学和立体化学定义是广泛取自IUPAC建议，并且更特定地取自以下文献中使用的术语词汇表：由Müller,P.概述的Physical Organic Chemistry(IUPACRecommendations 1994),Pure Appl.Chem.1994,66,第1077-1184页；和由Moss,G.P.概述的Basic Terminology of Stereochemistry(IUPAC Recommendations 1996),PureAppl.Chem.1996,68,第2193-2222页。
阻转异构体被定义为可以单独的化学物质分离并且由围绕单键的受限旋转所产生的构象异构体的一个子类。
区域异构体或结构异构体被定义为涉及处于不同的排列的相同原子的异构体。
对映体被定义为彼此为镜像并且不可重叠的一对分子实体中的一个。
非对映体或非对映异构体被定义为除对映体之外的立体异构体。非对映体或非对映异构体是与镜像无关的立体异构体。非对映异构体的特征在于物理性质差异，以及对非手性以及手性试剂的化学行为的一些差异。
如本文所用的术语“互变异构体”是指由分子的一个原子的质子转变为另一个原子的现象所产生的化合物。参见March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structures,第4版,John Wiley&Sons,第69-74页(1992)。互变异构现象被定义为以下一般形式的同分异构现象：
其中异构体(称为互变异构体)容易相互转化；连接基团X、Y和Z的原子通常是C、H、O或S中的任一种，并且G是在异构化期间变成离电体或离核体的基团。当离电体是H+时，最通常的情况也被称为“质子移变”。互变异构体被定义为由互变异构现象产生的异构体，与异构体是否可分离无关。
本发明的示例性化合物优选使用药学上可接受的载体配制为药物组合物并通过多种途径施用。这样的组合物优选用于经口施用。这样的药物组合物和其制备方法是本领域中所公知的。参见例如REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等编,第19版,Mack Publishing Co.,1995)。在一个特定的实施方案中，药物组合物包含1-(3,3-二甲基丁基)-3-{2-氟-4-甲基-5-[7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}脲或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和任选地特定用于治疗一般性或特定癌症类型的癌症的其它治疗成分。
本发明的示例性化合物能够与多种无机和有机酸反应以形成药学上可接受的酸加成盐。这样的药学上可接受的盐和用于制备其的常见方法是本领域中所公知的。参见例如P.Stahl等,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等,“Pharmaceutical Salts”,Journal ofPharmaceutical Sciences,第66卷,第1期,1977年1月。
式Ia化合物或其药学上可接受的盐可通过本领域中已知的多种程序以及下文描述的那些来制备。特定合成步骤可以不同方式组合以制备式Ia化合物或其药学上可接受的盐。
在式Ia化合物的合成中用作初始起始物质的化合物是公知的，并且在不可购得的程度上，容易使用所提供的特定参考文献通过本领域普通技术人员通常使用或可见于一般参考教科书中的标准程序合成。
已知的程序和方法的实例包括一般参考教科书中所述的那些，例如Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc,1989；Compendium ofOrganic Synthetic Methods,第1-10卷,1974-2002,Wiley Interscience；AdvancedOrganic Chemistry,Reactions Mechanisms,and Structure,第5版,Michael B.Smith和Jerry March,Wiley Interscience,2001；Advanced Organic Chemistry,第4版,B部分,Reactions and Synthesis,Francis A.Carey和Richard J.Sundberg,Kluwer Academic/Plenum Publishers,2000等，以及其中引用的参考文献。
使用ChemDraw第10或12版(CambridgeSoft Corporation,Cambridge,MA)来命名中间体和示例性化合物的结构。
下列缩写被用于本公开中并且具有下列定义：“ADP”是二磷酸腺苷，“AIBN”是偶氮二异丁腈，“ATP”是三磷酸腺苷，“BippyPhos”是5-(二叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑，“BrettPhos Palladacycle”是氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)，“浓”是浓缩的，“DBU”是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，“DCM”是二氯甲烷，“DIEA”是N,N-二异丙基乙胺，“DMA”是N,N-二甲基乙酰胺，“DMAP”是4-(二甲基氨基)吡啶，“DMF”是N,N-二甲基甲酰胺，“DMSO”是二甲亚砜，“DPPA”是二苯基磷酰基叠氮化物，“DTT”是二硫苏糖醇，“ESI”是电喷雾电离，“Et2O”是乙醚，“EtOAc”是乙酸乙酯，“EtOH”是乙醇，“GST”是谷胱甘肽S-转移酶，“h”是小时，“Hex”是己烷，“IC50”是半最大抑制浓度，“IPA”是指异丙醇，“KF/A12O3”是氟化钾/氧化铝，“mCPBA”是3-氯过苯甲酸，“MeCN”是乙腈，“MeOH”是甲醇，“MHz”是兆赫兹，“min”是分钟，“MS”是质谱法，“MTBE”是甲基叔丁基醚，“NADH”是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，“NBS”是N-溴代丁二酰亚胺，“NMP”是1-甲基-2-吡咯烷酮，“NMR”是核磁共振，“PBS”是磷酸盐缓冲盐水，“Pd/C”是钯/碳，“Pd(OAc)2”是乙酸钯(II)，“Pd2(dba)3”是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，“pet醚”是石油醚，“制备型HPLC”是制备型高效液相色谱法，“制备型TLC”是制备型薄层色谱法，“RT”是室温，也称为“环境温度”，其将被理解为由在15-25℃范围内的正常实验室温度范围组成，“satd.”是饱和的，“叔丁基-X-Phos”是2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯，“TEA”是三乙胺，“TFA”是三氟乙酸，“THF”是四氢呋喃，“Tris”是三(羟基甲基)氨基甲烷，“Xantphos”是4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，以及“X-Phos”是2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯。
一般化学
式Ia化合物(1)是通过下文方案和所附实施例中所说明的一般合成方法来制备。这些方案的步骤的合适反应条件是本领域中所公知的并且溶剂和共试剂的适当取代是在本领域的技能范围内。本领域技术人员应了解，合成中间体可根据需要或在必要时通过公知的技术来分离和/或纯化，并且将有可能在很少纯化或未进行纯化的情况下直接在后续合成步骤中使用各种中间体。此外，本领域技术人员应理解，在一些情况下，将部分引入的顺序并不关键。制备式1化合物所需的特定的步骤顺序取决于所合成的特定化合物、起始化合物、和被取代部分的相对倾向性，如普通的熟练化学家所完全理解。除非另外说明，否则所有取代基都是如上文所定义。
式Ia化合物(1)常常在Z1位置中含有-NH部分。本领域技术人员应理解，在一些情况下，可能有利的是在合成期间使用胺保护基来暂时掩蔽一个或多个-NH部分。使用实现所述保护基的去除的标准条件，可从任何后续中间体中去除所述保护基，导致化合物1的合成，其所述条件将为本领域技术人员所熟知。当在方案中未说明时，本领域技术人员应理解，在下文方案中表示的Z1部分可任选地含有标准的NH-保护基，其可在合成程序中的任何适当的时候去除。例如，其中Z1是氨基甲基的中间体可通过以下获得：直接在合成方案中引入甲胺，或者引入甲胺的“被保护”形式，例如1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺，以提供其中Z1是1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲氨基的中间体。即使没有明确绘出，下文的方案也隐含地包括任何被保护的Z1部分在引入之后立即脱保护，或任选地在合成的任何后续步骤脱保护。
方案1
方案1说明从7-氯-萘啶酮2进行式1化合物的一般制备。可通过本领域技术人员所熟知的众多方法来实现氯化物2至被Z1取代的中间体3的转化，所述方法的选择由Z1的具体性质指示。中间体3至式1的脲的进一步转化是通过三种方法之一来实现。在一个实施方案中，3与式4的异氰酸酯的反应提供式1的脲。许多异氰酸酯(4)是可购得的并且不可购得的那些可以容易地从相应的胺(9)通过所述胺与光气或等效物例如三光气或羰基二咪唑的反应来制备。实现3至1的转化的条件包括在非质子性溶剂例如DCM、THF或EtOAc中、任选地在例如吡啶的碱的存在下用4处理3并且任选地同时加热所述混合物。在第二实施方案中，3与式5的氨基甲酸酯的反应也得到式1的脲。实现3至1的转化的条件包括在非质子性溶剂例如1,4-二噁烷、THF或DMSO中，在例如N-甲基吡咯烷、二异丙基乙胺或三乙胺的碱存在下用5处理3，并且加热所得混合物。合适的氨基甲酸酯(5)包括氨基甲酸异丙烯酯、氨基甲酸2,2,2,-三氯乙酯和氨基甲酸苯基(或被取代的苯基)酯。这些氨基甲酸酯5可以容易地通过使胺9与如本领域技术人员所熟知的适当的氯甲酸酯反应来制备。在第三实施方案中，式5的羧酸可在胺3的存在下进行柯提斯重排(Curtius rearrangement)以提供式1的脲。实现所述转化的条件包括组合胺3、羧酸5和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)以及例如三乙胺的碱，并且在例如1,4-二噁烷的非质子性溶剂中在50-120℃的温度范围内加热所述混合物以实现重排。
除了这些方法之外，化合物3还可经由首先将3转化为氨基甲酸酯8、接着使氨基甲酸酯8与胺9反应的两步法而转化为1。如前所述，合适的氨基甲酸酯(8)包括氨基甲酸异丙烯酯、氨基甲酸2,2,2,-三氯乙酯和氨基甲酸苯基(或被取代的苯基)酯。这些氨基甲酸酯8可容易地通过胺3与适当的氯甲酸酯11(例如，R＝2-丙烯基、2,2,2-三氯乙基或苯基)的反应来制备。在一个实施方案中，胺3与氯甲酸异丙烯酯和碳酸氢钠在EtOAc与水的混合溶剂中的反应提供氨基甲酸酯8(R＝2-丙烯基)。在非质子性溶剂例如1,4-二噁烷、THF或DMSO中，在例如N-甲基吡咯烷、二异丙基乙胺或三乙胺的碱存在下，用胺9进一步处理氨基甲酸酯8，并且加热所得混合物，得到式1化合物。
还可以分别通过类似于3至1或3至8的转化，将7-氯-萘啶酮2转化为脲7或氨基甲酸酯10。然后通过在钯催化剂(布赫瓦尔德型偶联(Buchwald-type coupling))的存在下使7与一般Z1胺、酰胺、脲或氨基甲酸反应来实现脲7至脲1的进一步转化，如下文进一步说明。
方案2
方案2说明式15化合物(其中Z1是-NHR4的式1化合物)的制备。在一个实施方案中，使7-氯-萘啶酮2分别与胺12a(P＝H)或12b(P为标准的胺保护基，例如4-甲氧基苄基或叔丁氧羰基)反应，得到13或14。用于将2转化为13或14的条件包括任选地在例如DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)的额外的碱的存在下以及任选地在微波照射的存在下，将式12a或12b的胺与氯化物2一起加热。当“P”表示保护基时，14的所述基团可通过熟练化学家所熟知的合适条件、例如当“P”为4-甲氧基苄基时用TFA处理而除去，得到13。使用关于方案1所述的三种方法之一，化合物13或14可分别转化为脲15或16。在“P”表示保护基的情况下，16的所述基团可通过熟练化学家所熟知的合适条件而除去，得到15。可选地，如方案1中所述，胺13或14可转化为氨基甲酸酯17或18。这些氨基甲酸酯与胺9的进一步反应得到脲15或16。最后，脲15或16还可以从氯化物7(方案1)通过在合适的钯催化剂、例如从Pd(OAc)2或Pd2(dba)3[三(二亚苄基丙酮)二钯]制备的催化剂和例如Xantphos[4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨]或BippyPhos[5-(二叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑]的配体存在下、在例如K2CO3的碱存在下，与胺12a或12b反应来制备。
方案3
方案3说明21(其中Z1为-N(R4)COR8的式1化合物)的制备。使用方案2中所述的方法，在合适的钯催化剂存在下，分别用一般羰基胺19处理氯化物2或7，得到式20或21的酰胺、脲或或氨基甲酸酯(根据R8部分)。如上文所述，通过用4、5或6处理20来实现20至21的进一步转化。可选地，20可首先转化为氨基甲酸酯22。如上文所述，用胺9进一步处理22，得到脲21。
方案4
方案4说明从中间体15作为起始物质来进行21、27和28的可选制备(方案2)。根据本领域技术人员所熟知的条件用羰基化试剂23处理15，得到脲21。23的X部分表示一般化离去基。X-(CO)R8 23的实例包括酸氯化物(X＝Cl，R8＝烷基)或酸酐(X＝O(CO)R8)，和氯甲酸酯(X＝Cl，R8＝烷氧基)。本领域技术人员应认识到，在其中R8为-NHR4的情况下，可用式R4-NCO的异氰酸酯替换23。另外，当R8为胺时，可通过合适的氨基甲酸酯24分别与胺25或杂环胺26的反应来制备所得脲27和28。合适的氨基甲酸酯包括氨基甲酸烷酯、氨基甲酸异丙烯酯、氨基甲酸2,2,2,-三氯乙酯和氨基甲酸苯基(或被取代的苯基)酯。这些氨基甲酸酯24可容易地通过胺15与适当的氯甲酸酯11(例如，R＝2-丙烯基、2,2,2-三氯乙基或苯基)的反应来制备。
方案5
方案5说明7-氯-萘啶酮2的一般制备。用R1-NH2 30处理4,6-二氯烟酸乙酯(29，参见：实施例C3)得到4-氨基吡啶31。用于这种转化的条件包括在介于0℃与100℃之间的温度下，在任选地外加的碱例如三乙胺的存在下，例如DMF、THF、乙腈、二噁烷、水或其混合物的极性溶剂。在0℃至室温的范围内的温度下，例如通过在THF中用氢化锂铝处理来还原31，得到醇32。用二氧化锰将32氧化，得到醛33。将33与苯基乙酸酯34缩合，得到一般中间体2。用于这种转化的条件包括在碳酸钾或碳酸铯的存在下在任选的加热(30-150℃)下将33与34合并于DMF或DMAc中，持续1小时至4天范围内的一段时间。可选的条件包括在搅拌和/或任选的声波处理和/或任选的加热(30-150℃)下将33、34和氧化铝负载的氟化钾合并于DMAc中持续10分钟至48小时的时期。
方案6
方案6说明酯34的一般制备。例如通过用硝酸和硫酸处理来进行被R2取代的苯基乙酸35的硝化，得到36。例如通过在例如硫酸的酸存在下在EtOH中加热，酸36又转化为乙酯37。最后，将硝基还原，得到34。适用于这种转化的条件包括在钯或镍催化剂上氢化，或者在例如乙醇HCl、乙酸或甲酸铵的质子源存在下用铁或锌粉还原。本领域技术人员将认识到存在一般苯基乙酸乙酯34的众多可选制备。一种另外的方法说明为：将苄醇38转化为甲磺酸酯39，用氰化物将甲磺酸酯39同系化得到苯甲腈40，以及通过用EtOH和HCl处理将腈40转化为乙酯34。可从被适当取代的苯甲酸或醛的还原来获得醇38，其样品制备公开于下文(实施例A45)。
实施例
通过下列实施例进一步说明本公开，所述实施例不应被理解为将本公开的范围或精神局限于本文所述的特定程序。应理解，提供实施例来说明某些实施方案并且从而不打算限制本公开的范围。应进一步理解，可以采取可在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下为本领域技术人员所想到的各种其它实施方案、修改和其等效物。
一般方法A：在室温下向甲酸(0.50mmol，1.00eq)和DPPA(0.75mmol，1.50eq)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液中加入TEA(1.5mmol，3.00eq)。在室温下搅拌30分钟后，加入适当的胺(0.76mmol，1.50eq)并且在100℃下加热混合物。在2小时后，将完成的反应冷却至室温，用盐水稀释并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物用3M HC1(1×)、饱和NaHCO3(2×)和盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到粗产物，通过快速柱色谱法将其纯化，得到目标脲。
一般方法B：在室温下向异氰酸酯(0.51mmol，1.00eq)和吡啶(0.0418mL，0.51mmol，1.00eq)于DCM(5mL)中的搅拌悬浮液中加入适当的胺(0.51mmol，1.00eq)。逐渐形成浓悬浮液。在3.5小时后，通过过滤收集固体，用DCM充分冲洗并在过滤器上干燥，得到所需的脲。
实施例A1：将实施例A6(1.61g，4.85mmol)、4-甲氧基-N-甲基苄胺(1.10g，7.28mmol)和DBU(1.09mL，7.28mmol)合并于NMP(20mL)中并在Ar下在180℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，倾入H2O(200mL)中并且通过过滤收集所得固体并用H2O充分冲洗。将固体在过滤器上干燥至潮湿，溶解在EtOAc中，干燥(MgSO4)并蒸发，得到呈易碎的棕色泡沫状的3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(2.06g)，其被EtOAc和NMP轻度污染。其原样用于下一反应中。
实施例A2：使用与实施例A8类似的程序，将实施例A1(2.06g，4.61mmol)转化为3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.16g，2个步骤的产率为73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),7.58(s,1H),6.94-6.92(m,1H),6.83(d,J＝12.0Hz,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),4.87(br s,2H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),1.94(s,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:327.2[M+H]+。
实施例A3：将实施例B1(3.5g，0.019mol)、实施例C2(4.4g，0.019mol)和KF/A12O3(10g)于DMA中的悬浮液混合物在室温下搅拌10分钟，倾入水中，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-7-氯-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(4g，60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(s,1H),8.01(s,1H),7.72(s,1H),7.24(d,J＝10.8Hz,1H),6.76(d,J＝9.2Hz,1H),5.40(s,2H),4.26-4.24(m,2H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:352.1[M+H]+。
实施例A4：将实施例A3(3g，8.5mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(20mL)的混合物装入密封容器中，然后将混合物在200℃下加热过夜。除去挥发物并且通过柱色谱法纯化残余物，得到7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(3g，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,1H),7.70(s,1H),7.18-7.17(m,3H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝9.6Hz,1H),6.30(s,1H),5.31(s,2H),4.84(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(s,3H),3.12(s,3H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:467.2[M+H]+。
实施例A5：在室温下向实施例A4(3g，6.2mmol)于DCM(100mL)中的溶液中加入TFA(20mL)，并且在室温下搅拌所得混合物6小时。用水(2×)萃取混合物并且用ΝΗ3·H2O中和合并的水层。通过过滤收集所得沉淀物并干燥，得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1g，44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H),7.75(s,1H),7.1(d,J＝11.2Hz,1H),7.0(m,1H),6.73(d,J＝9.6Hz,1H),6.43(s,1H),4.95(br s,2H),4.14(m,2H),2.92(s,3H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:347.2[M+H]+。
实施例A6：将实施例C1(1.32g，6.25mmol，1.00eq)、实施例B1(1.15g，6.25mmol，1.00eq)和KF/A12O3(40.00重量％，9.08g，62.5mmol，10.00eq)合并于DMA(35mL)并进行声波处理2小时。通过经硅藻土过滤除去固体并用EtOAc洗涤。用H2O(3×)洗涤合并的滤液并且用EtOAc(1×)反萃取合并的水层。将合并的有机物用盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到呈易碎泡沫状的3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-7-氯-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.61g，78％产率)。MS(ESI)m/z:332.0[M+H]+。
实施例A7：将实施例A18(22g，65.7mmol)、(4-甲氧基-苄基)-甲基-胺(14.9g，98.5mmol)和DBU(15g，98.5mmol)于NMP(120mL)中的溶液在160℃下加热5小时。将混合物倾入200mL水中，同时搅拌并通过过滤收集所得固体，用水洗涤，干燥并且然后用Et2O洗涤，得到3-(5-氨基-2,4-二氟-苯基)-1-乙基-7-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-1H-[1,6]萘啶-2-酮(25g，85％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H),7.80(s,1H),7.19-7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.06(t,J＝10.2Hz,1H),6.90-6.81(m,3H),6.32(s,1H),5.02(s,2H),4.86(s,2H),4.19(q,J＝6.9Hz,2H),3.72(s,3H),3.14(s,3H),1.14(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI):m/z 451.1[M+H]+。
实施例A8：将TFA(3.64g，32.0mmol)加入实施例A7(0.48g，1.06mmol)中并且在室温下搅拌混合物90分钟。加入水(50mL)并且小心地用固体Na2CO3处理反应混合物直到其为弱碱性。用EtOAc(3×)萃取产物，将合并的有机物用水(1×)和盐水依次洗涤并干燥(Na2SO4)，得到粗产物，将其与DCM(2mL)一起搅拌2小时。将所得悬浮液过滤，用DCM洗涤并干燥，得到呈灰白色固体状的3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.28g，60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(s,1H),7.73(s,1H),7.06-7.01(m,2H),6.79(dd,J＝10.0,7.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.99(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.84(d,J＝5.2Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:331.0[M+H]+。
实施例A9：将实施例A3(1.90g，5.39mmol)、4-甲氧基苄胺(1.110g，8.09mmol)和DBU(1.232g，8.09mmol)于NMP(15mL)中的溶液在150℃下加热过夜。在冷却至室温后，用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释混合物。将有机相用水和盐水依次洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩并通过反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化，得到7-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的TFA盐。用饱和NaHCO3(15mL)处理所述盐，使其静置并且通过过滤收集所得固体，用水洗涤并在真空中干燥，得到7-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(901mg，36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ1.10(t,3H),3.69(s,3H),4.05-4.00(m,2H),4.50-4.45(s,2H),5.30(s,2H),6.28(s,1H),6.71-6.69(m,1H),6.87-6.85(m,2H),7.18-7.15(m,1H),7.28-7.26(m,2H),7.52(s,1H),7.64(s,1H),8.36(s,1H)；MS(ES-API)m/z:453.2[M+H]+。
实施例A10：将实施例B2(0.701g，3.53mmol)、实施例C2(0.817g，3.53mmol)和40％KF/氧化铝(3.59g，24.7mmol)合并于DMA(5mL)中并且对混合物进行声波处理2小时。用EtOAc(10mL)稀释混合物，通过经硅藻土过滤除去固体并用EtOAc洗涤。将滤液用水(2×)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(EtOAc\己烷)纯化，得到呈白色泡沫状的3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-7-氯-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.99g，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(s,1H),8.10(s,1H),7.96(s,1H),7.38(d,J＝11.2Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),5.55(s,2H),5.23(br s,1H),1.65(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z:366.0[M+H]+。
实施例A11：将(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(0.56g，3.75mmol)和DBU(0.52mL，3.75mmol)加入实施例A10(0.98g，2.68mmol)于NMP(10mL)中的溶液中并且将混合物在Ar下在155℃下加热24小时。将混合物冷却至室温，倾入水(50mL)中并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩并通过色谱法(EtOAc\DCM)纯化，得到呈白色泡沫状的7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.78g，60％产率)。MS(ESI)m/z:481.0(M+H+)。
将TFA(5.55g，48.7mmol)加入7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.78g，1.62mmol)中并且将反应物在室温下搅拌90分钟。加入水(50mL)并且小心地用固体Na2CO3处理反应混合物直至其为微碱性。用EtOAc(2×)萃取溶液，并且将合并的有机物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到呈白色无定形固体状的3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-异丙基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.42g，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(s,1H),7.60(s,1H),7.17(d,J＝11.2Hz,1H),6.95(q,J＝4.8Hz,1H),6.71(d,J＝9.6Hz,1H),6.41(s,1H),5.30(s,2H),5.08(br s,1H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),1.49(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z:361.0[M+H]+。
实施例A12：将实施例A3(1.50g，4.26mmol)于2-甲氧基乙胺(3mL，34.51mm)中的悬浮液在120℃下加热12小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈白色固体状的3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.56g，94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),7.65(s,1H),7.18(d,J＝11Hz,1H),7.03(m,1H),6.72(d,J＝9.5Hz,1H),6.38(s,1H),5.30(s,2H),4.07(m,2H),3.47(m,4H),3.25(s,3H),1.20(s,3H)；MS(ESI)m/z:391.1[M+H]+。
实施例A13：对实施例C5(2.191g，7.94mmol)、实施例B1(1.538g，8.33mmol)和KF/氧化铝(40重量％)(9.22g，63.5mmol)于DMA(40mL)中的混合物进行声波处理2小时。将混合物经由浅硅胶床过滤并用EtOAc充分冲洗。将滤液用饱和NaHCO3(1×)、5％LiCl(2×)和盐水(1×)依次洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥，得到呈棕色固体状的3-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)-7-氯-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(2.793g，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H),8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.37(d,1H),6.77(d,1H),5.45(s,2H),4.27(q,2H),1.20(t,3H)；MS(ESI)m/z:398.0[M+H]+。
实施例A14：将实施例A13(1.50g，3.78mmol)于二噁烷(15mL)中的悬浮液在压力管中用甲胺(40％于水中)(26.4mL，303mmol)处理并加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，用大量的盐水处理，然后用EtOAc稀释直到所有固体溶解。分离各层，用另外的EtOAc(1×)萃取水层并且将合并的有机物以饱和NaHCO3(1×)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥。将所得固体悬浮在MeCN/H2O中，冷冻并冻干，得到呈浅棕色固体状的3-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.32g，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),7.62(s,1H),7.30(d,1H),6.99(q,1H),6.73(d,1H),6.21(s,1H),5.33(s,2H),4.11(q,2H),2.84(d,3H),1.19(t,3H)；MS(ESI)m/z:393.0[M+H]+。
实施例A15：向实施例A3(1.00g，2.84mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入N,N-二甲基乙二胺(0.250g，2.84mmol)并且将所得反应混合物在100℃下加热36小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且蒸发溶剂。使残余物从IPA中结晶，得到呈白色固体状的3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.98g，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),7.64(s,1H),7.17(d,J＝11Hz,1H),6.84(m,1H),6.72(d,J＝9Hz,1H),6.37(s,1H),5.30(s,2H),4.08(m,2H),3.40(m,2H),2.41(t,J＝6Hz,2H),2.20(s,6H),1.18(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:404.2[M+H]+。
实施例A16：向实施例A3(1.00g，2.84mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入N,N-二甲基丙胺(0.870g，8.52mmol)并且将所得反应混合物在100℃下加热36小时。将混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且蒸发溶剂，得到呈橙色泡沫状的3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.10g，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),7.64(s,1H),7.20(d,J＝11Hz,1H),7.03(m,1H),6.76(d,J＝9Hz,1H),6.27(s,1H),5.30(s,2H),4.08(m,2H),3.30(m,2H),2.26(t,J＝6Hz,2H),2.05(m,6H),1.66(m,2H),1.18(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:418.2.2[M+H]+。
实施例A17：将实施例A3(0.25g，0.710mmol)于THF(6mL)中的溶液用二甲胺(2M于THF中，2.84mL，5.68mmol)处理并且在80℃下加热过夜。经3天加入额外的二甲胺(2M于THF中，5.68mL，11.36mmol)并且在80℃下加热反应混合物。使混合物分配在DCM与饱和NaHCO3之间并用DCM(3×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-7-(二甲基氨基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.21g，82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(s,1H),7.69(s,1H),7.18(d,1H),6.73(d,1H),6.29(s,1H),5.31(br s,2H),4.21(q,2H),3.14(s,6H),1.18(t,3H)；MS(ESI)m/z:361.1[M+H]+。
实施例A18：向实施例B1(19g，103.3mmol)和实施例C4(20.3g，103.3mmol)于DMF(150mL)中的溶液中加入K2CO3(28.5g，206.6mmol)，并且将反应混合物在90℃下加热过夜。将混合物倾入水(300mL)中，在室温下搅拌10分钟并且通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并干燥，得到3-(5-氨基-2,4-二氟-苯基)-7-氯-1-乙基-1H-[1,6]萘啶-2-酮(22g，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(s,1H),8.07(s,1H),7.71(s,1H),7.11(t,J＝10.4Hz,1H),8.84(dd,J＝10.0,7.6Hz,1H),5.09(s,2H),4.25(q,J＝6.8Hz,2H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例A19：向实施例A18(0.180g，0.536mmol)于二噁烷(5mL)中的悬浮液中加入2-甲氧基乙胺(0.462mL，5.36mmol)并且将混合物在100℃下加热20小时。蒸发出反应混合物中的溶剂并且将残余物与水(50mL)一起搅拌。将固体过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.185g，92％产率)。MS(ESI)m/z:375.1[M+H]+。
实施例A20：将实施例B2(5g，25mmol)、实施例C1(5.3g，25mmol)和Cs2CO3(21.4g，66mmol)于DMF(50mL)中的混合物在100℃下加热过夜。通过过滤除去固体并且用DMF洗涤滤饼。浓缩有机物并且通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-7-氯-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.7g，20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),6.87-6.84(d,J＝12.4Hz,1H),6.61-6.58(d,J＝9.6Hz,1H),5.11-5.08(br s,1H),4.93(s,2H),1.93(s,3H),1.50-1.48(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z:346[M+H]+。
实施例A21：在N2气氛下将实施例A20和(4-甲氧基-苄基)-甲基-胺(4.5g，30mmol)的混合物加热至180℃持续8小时。减压除去过量(4-甲氧基-苄基)-甲基-胺，得到粗产物，将其悬浮在50％乙酸水溶液中并搅拌30分钟。用EtOAc(3×)萃取混合物并且将合并的有机物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.0g，76.9％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
在室温下向7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.0g，2.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。在室温下搅拌所得混合物6小时，然后用H2O(6×)洗涤。将合并的水层以NH3·H2O中和，用DCM(3×)萃取并且将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-异丙基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.5g，66.8％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),7.60(s,1H),6.95(m,1H),6.90(d,J＝12.4Hz,1H),6.65(d,J＝9.2Hz,1H),6.50(s,1H),5.21(br s,1H),4.95(s,2H),2.92(d,J＝4.8Hz,3H),2.02(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z:341.2[M+H]+。
实施例A22：将实施例A3(0.50g，1.420mmol)、4-氨基四氢吡喃(0.431g，4.26mmol)和TEA(0.394mL，2.84mmol)合并于NMP(5mL)中并且将混合物在微波辐射下在180℃下加热6小时。加入额外的4-氨基四氢吡喃(0.2mL)并且将混合物在微波辐射下在180℃下再加热3小时。将混合物用水淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将有机物以5％LiCl和盐水依次洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至干燥并通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.31g，52％产率)。MS(ESI)m/z:417.1[M+H]+。
实施例A23：将实施例A3(0.4g，1.14mmol)和3-甲氧基丙胺(0.5g，5.69mmol)合并于NMP(5mL)中并在120℃下加热24小时。将混合物倾入水中，用EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至干燥并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到呈橙色固体状的3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(3-甲氧基丙基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(409mg，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),7.64(s,1H),7.18(d,J＝11.2Hz,1H),7.04(t,J＝5.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.27(s,1H),5.30(s,2H),4.09(q,J＝6.8Hz,2H),3.41-3.30(m,4H),3.23(s,3H),1.80-1.73(m,2H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:405.1[M+H]+。
实施例A24：将实施例C4(5g，23.2mmol)、实施例B2(4.6g，23.2mmol)和CS2CO3(15g，2eq)于DMF中的溶液在80℃下加热过夜。将混合物倾入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至干燥并通过硅胶色谱法纯化，得到3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-7-氯-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(4g，49％产率)。MS(ESI)m/z:350.2[M+H]+。
实施例A25：在密封容器中将实施例A24(4g，11.5mmol)和甲胺(30mL)的混合物加热至100℃持续12小时，然后冷却至室温。浓缩混合物并且用EtOAc洗涤残余物，得到3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-1-异丙基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(3.5g，90％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.40(s,1H),7.70(s,1H),7.05(t,J＝10Hz,1H),6.98(m,1H),6.81(t,J＝7.6Hz,1H),6.45(s,1H),5.10(br s,1H),5.06(s,2H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H),1.53(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
实施例A26：将实施例A3(0.150g，0.426mmol)和(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙胺(0.228g，2.56mmol)合并于NMP(4mL)并且在微波中在180℃下加热18小时。在冷却后，将反应物用饱和LiCl稀释并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物以饱和LiCl(1×)、H2O(1×)和盐水(1×)依次洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(S)-3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.13g，75％产率)。MS(ESI)m/z:405.1(M+H+),407.1(M+2+H+)。
实施例A27：在密封容器中将实施例A6(500mg，1.507mmol)和环丙胺(860mg，15.07mmol)于EtOH(15mL)中的溶液在100℃下加热。在20小时后，将反应混合物用额外的环丙胺(860mg，15.07mmol)和催化性DMAP(10mg)处理并在100℃下加热23小时，然后在115℃下加热10天。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥并且将所得残余物溶解在EtOAc(30mL)中并用水(30mL)、饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)依次洗涤。有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并通过反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。用饱和NaHCO3(5mL)处理水性溶液并使其静置。通过过滤收集所形成的固体，得到3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-7-(环丙基氨基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(124mg，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),7.60(s,1H),7.28(s,1H),6.83(d,1H),6.58(d,1H),6.38(s,1H),4.87(s,2H),4.18-4.12(m,2H),2.59(m,1H),1.94(s,3H),1.21(t,3H),0.75(m,2H),0.47(m,2H)；MS(ES-API)m/z:353.1[M+H]+。
实施例A28：向实施例A6(0.500g，1.507mmol)于二噁烷(10mL)中的悬浮液中加入2-甲氧基乙胺(2mL，23.22mmol)并且将混合物在100℃下加热40小时。从反应混合物中蒸发出溶剂并且将残余物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥，并且蒸发溶剂，得到呈橙黄色固体状的3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(405mg，73％产率)。MS(ESI)m/z:371.2[M+H]+。
实施例A29：将实施例A13(0.500g，1.261mmol)和2-甲氧基乙胺(0.947g，12.61mmol)于NMP(5mL)中的溶液在120℃下加热。在4小时后，将反应混合物冷却并分配在EtOAc与水之间。分离有机层并且用额外的EtOAc(1×)萃取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥并且蒸发溶剂，得到呈浅褐色块状的3-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.486g，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),7.62(s,1H),7.30(d,J＝12Hz,1H),7.04(m,1H),6.72(d,J＝10Hz,1H)6.39(s,1H),5.33(s,2H),4.08(m,2H),3.50(m,4H),3.27(s,3H),1.18(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m z:435.1/437.1[M+H]+。
实施例A30：向实施例A3(2.0g，5.7mmol)于NMP(10mL)中的溶液中加入四氢-呋喃-3-基胺(1.5g，17.2mmol)和DBU(1.7g，11.4mmol)。使氮气鼓泡通过混合物5分钟，然后将其在微波中在180℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，倾入水中并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(四氢呋喃-3-基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.57g，25％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(s,1H),7.66(s,1H),7.27(d,J＝6.4Hz,1H),7.18(d,J＝11.2Hz,1H),6.72(d,J＝9.6Hz,1H),6.33(s,1H),5.31(s,2H),4.46-4.42(m,1H),4.08(q,J＝6.8Hz,2H),3.89-3.81(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.55-3.52(m,1H),2.22-2.17(m,1H),1.83-1.79(m,1H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例A31：将实施例A13(0.165g，0.416mmol)和2-(硫基甲基)乙胺(0.38g，4.16mmol)合并于NMP(2mL)中并且将溶液在微波中在180℃下加热5小时。将混合物倾入水(30mL)中并且将所得悬浮液过滤，用水洗涤并干燥，得到呈灰白色固体状的3-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(2-(甲基硫基)乙基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.19g，100％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),7.62(s,1H),7.30(d,J＝10.8Hz,1H),7.15(t,J＝6.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.33(s,1H),5.33(s,2H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.53(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H),2.10(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:451.1[M+H]+。
实施例A32：将实施例A13(2.5g，6.35mmol)和4-甲氧基苄胺(50mL)组合并在140℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倾入水中。经由过滤收集所得固体，干燥并通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚)纯化，得到7-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(2.5g，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(s,1H),7.59(s,1H),7.51-7.48(t,J＝5.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(d,J＝9.6Hz,1H),6.27(s,1H),5.31(s,2H),4.45(d,J＝5.6Hz,2H),4.06-4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.53(s,3H),1.10-1.07(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例A33：将含实施例A32(2.5g，13.8mmol)的TFA(30mL)在50-60℃下搅拌2天。将混合物浓缩，溶解在EtOAc(100mL)中并用饱和NaHCO3(3×)和盐水(3×)依次洗涤。将有机层以Na2SO4干燥并浓缩，获得粗产物。将盐酸(6M，100mL)加入残余物中并且用EtOAc(3×)洗涤溶液。将水层以饱和NaHCO3中和，然后用EtOAc(3×)萃取。有机层以盐水洗涤(1×)，干燥并浓缩，得到7-氨基-3-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1g，53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),7.79(s,1H),7.73(s,2H),7.37(d,J＝10.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),5.89-5.03(br s,2H),4.14-4.08(q,J＝6.8Hz,2H),1.25-1.21(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例A34：将实施例A6(2.5g，7.5mmol)和4-甲氧基苄胺(30mL)的溶液在140℃下回流2小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾入20％乙酸水溶液中并搅拌0.5小时。过滤混合物，得到7-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮。
将TFA(2mL，26.9mmol)加入7-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮于DCM(10mL)中的溶液中并且将反应混合物在50℃下回流2小时。在冷却至室温后，用水洗涤反应混合物并且用饱和NaHCO3中和合并的水层。用EtOAc(3×)萃取水层并且将萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到7-氨基-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.9g，46％产率，经2个步骤)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.30(s,1H),7.56(s,1H),6.83(d,J＝12.3Hz,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),6.40(s,2H),6.32(s,1H),4.85(s,2H),4.07(q,J＝6.9Hz,2H),1.94(s,3H),1.19(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z:313.3[M+H]+。
实施例A35：将含实施例A9(2g，4.4mmol)的TFA(10mL)在60℃下搅拌过夜，冷却至室温，加入水(10mL)中并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到7-氨基-3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(870mg，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.68(s,1H),7.21(d,J＝10.8Hz,1H),6.75(d,J＝9.6Hz,1H),6.52(s,2H),6.35(s,1H),5.33(s,2H),4.09(q,J＝6.8Hz,2H),1.22(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:333.2[M+H]+。
实施例A36：将实施例A18(1g，3mmol)于(4-甲氧基苯基)甲胺(10mL)中的溶液在130℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，倾入1:1乙酸与水的混合物(10mL)中，搅拌30分钟并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶色谱法纯化，得到7-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1g，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),7.74(s,1H),7.57-7.54(m,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-7.03(m,1H),6.90(d,J＝4.4Hz,2H),6.78-6.72(m,1H),6.30(s,1H),5.02(s,2H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),4.11-4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,3H),1.14-1.11(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例A37：向实施例B3(1g，5.5mmol)和实施例C5(1.53g，5.5mmol)于DMA(10mL)中的溶液中加入KF/Al2O3(3g)，并且在室温下搅拌混合物10分钟。过滤反应混合物，浓缩滤液并且将残余物倾入水中。经由过滤收集所得固体，用水洗涤，在真空下干燥并用MTBE洗涤，得到3-(5-氨基-2-溴-4-氟-苯基)-7-氯-1-甲基-1H-[1,6]萘啶-2-酮(1.5g，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.99(s,1H),7.66(s,1H),7.37(d,J＝11.2,1H),6.75(d,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),3.62(s,3H)。
实施例A38：将实施例B1(6.0g，0.033mol)、2-(3-氨基-4-氟苯基)乙酸乙酯(6.4g，0.033mol)和K2CO3(9.17g，0.066mol)于DMF(100mL)中的溶液加热至80℃过夜。将反应混合物倾入水中并用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物以盐水(3×)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩并通过色谱法纯化，得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-7-氯-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(7.0g，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(s,1H),8.07(s,1H),7.67(s,1H),7.13(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),6.80(m,1H),5.20(s,2H),4.25(q,J＝6.8Hz,2H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:318.2[M+H]+。
实施例A39：使用实施例A4和A5的2步骤程序，将实施例A38(0.85g，2.7mmol)和4-甲氧基苄基甲胺(10mL)合并，得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.45g，32％产率，2个步骤)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),7.77(s,1H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.76(m，1H)，6.19(s，1H)，5.09(s，2H)，4.14(m，2H)，2.85(br s，3H)，1.20(t，J＝6.0，3H)；MS(ESI)m/z(M+H+):313.3。
实施例A40：将KF/A12O3(40重量％，10g，69mmol)加入实施例B2(6g，30mmol)和(3-氨基-4-氟苯基)乙酸乙酯(6g，30mmol)于DMA(80mL)中的溶液中并在室温下搅拌1小时。过滤混合物并且在真空下浓缩滤液。将残余物倾入水中，并且通过过滤收集沉淀物，用Et2O洗涤，并在真空中干燥，得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-7-氯-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(7g，70％产率)。1H NMR(400Hz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.00(s,1H),7.76(s,1H),7.11(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.05(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),6.76(m,1H),5.18(s,2H),5.15(m,1H),1.52(d,J＝7.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z:332.0[M+H]+。
将3-(3-氨基-4-氟苯基)-7-氯-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(4g，12.1mmol)和(4-甲氧基苄基)甲胺(15mL)的混合物减压脱气，然后在N2下加热至180℃持续4小时。在冷却后，用Et2O稀释反应混合物。过滤沉淀物，用Et2O洗涤并在真空中干燥，得到呈固体状的3-(3-氨基-4-氟-苯基)-1-异丙基-7-[(4-甲氧基苄基)-甲基-氨基]-1H-[1,6]萘啶-2-酮(5.3g)，其被(4-甲氧基苄基)甲胺盐酸盐污染。
将上文制备的3-(3-氨基-4-氟-苯基)-1-异丙基-7-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-1H-[1,6]萘啶-2-酮(5.3g)与TFA(50mL)合并于DCM(150mL)中并回流加热过夜。减压除去挥发物，将残余物溶解在10％HCl中并用EtOAc(3×)洗涤。使水层成碱性(pH＝11)，用EtOAc萃取并且将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3-(3-氨基-4-氟-苯基)-1-异丙基-7-甲基氨基-1H-[1,6]萘啶-2-酮(1.26g，32％产率，经两个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),7.70(s,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),6.88(m,1H),6.72(m,1H),6.39(s,1H),5.07(m,1H),5.06(s,2H),2.83(d,J＝4.8Hz,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z:327.1[M+H]+。
实施例A41：将实施例C2(3g，12.9mmol)、实施例B3(2.2g，12.9mmol)和KF/Al2O3(40％，6g，41mmol)合并于DMA(40mL)中并且在室温下搅拌所得混合物1小时。过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。用Et2O洗涤残余物，得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-7-氯-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(2.6g，60％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),8.00(s,1H),7.63(s,1H),7.23(d,J＝11.2Hz,1H),6.75(d,J＝9.2Hz,1H),5.40(s,2H),3.60(s,3H)；MS(ESI)m/z:338.1[M+H]+。
在N2下将3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-7-氯-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(2.5g，7.4mmol)和4-甲氧基-N-甲基苄胺(4mL)的混合物加热至180℃持续3小时。在冷却后，用Et2O稀释反应混合物。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，得到7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(3g，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,1H),7.77(s,1H)7.22(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),5.86(d,J＝9.6Hz,1H),6.30(s,1H),5.32(s,2H)4.87(s,1H),3.72(s,3H),3.52(s,3H),3.09(s,3H)；MS(ESI)m/z:453.2[M+H]+。
将7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(3g，6.6mmol)于DCM(50mL)中的溶液用TFA(20mL)处理并且将混合物加热回流过夜。减压浓缩混合物，将残余物溶解在10％HCl(50mL)中，用EtOAc洗涤，用饱和NaHCO3中和并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.6g，72％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),7.66(s,1H),7.17(d,J＝10.8Hz,1H),7.05(m,1H),6.71(d,J＝9.6Hz,1),6.15(s,1H),5.30(s,2H),3.47(s,3H),3.42(s,1H),2.84(d,J＝4.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z:333.1[M+H]+。
实施例A42：将实施例B3(3.2g，18.8mmol)、实施例C6(4.0g，18.8mmol)和Cs2CO3(12.3g，37.6mmol)合并于DMF(80mL)中并加热至80℃持续4小时。将反应混合物倾入水(600mL)中并且通过过滤收集沉淀物并减压干燥，得到3-(5-氨基-2-氯苯基)-7-氯-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(5.0g，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),7.97(s,1H),7.63(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),6.52(s,1H),5.31(s,2H),3.60(s,3H)。
将3-(5-氨基-2-氯苯基)-7-氯-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(5g，15.67mmol)、4-甲氧基苄基甲胺(3.6g，23.5mmol)和DBU(3.7g，23.5mmol)于NMP(80mL)中的混合物在N2下在180℃下加热4小时。将反应物冷却至室温并倾入水(600mL)中。通过过滤收集沉淀物并在真空中干燥，得到7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2-氯苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(6.5g，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H),7.68(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.54-6.51(m,2H),6.29(s,1H),5.23(s,2H),4.85(s,2H),3.69(s,3H),3.51(s,3H),3.07(s,3H)。
将TFA(10mL，134mmol)加入7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2-氯苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(4g，9.2mmol)于DCM(50mL)中的溶液中并加热至回流3小时。减压浓缩反应混合物，溶解在HCl中，用EtOAc(3×)洗涤，用饱和Na2CO3中和并用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩并通过色谱法纯化，得到3-(5-氨基-2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.7g，58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),7.63(s,1H),7.06-7.00(m,2H),6.54-6.50(m,2H),6.14(s,1H),5.21(s,2H),3.48(s,3H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:314.9[M+H]+。
实施例A43：将实施例B3(2g，11.8mmol)于DMA(40mL)中的溶液用实施例C1(2.5g，11.8mmol)处理，接着用KF/A12O3(40重量％，10g，68mmol)处理并在室温下搅拌2小时。过滤混合物，将滤液倾入水中并且通过过滤收集沉淀物并干燥，得到3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-7-氯-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(2.5g，69％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.72(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),6.88(d,J＝12.3Hz,1H),6.60(d,J＝6Hz,1H),4.95(s,2H),3.60(s,3H),1.95(s,3H)；MS(ESI)m/z:318.0[M+H]+。
将3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-7-氯-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.36g，4.28mmol，1.00eq)、4-甲氧基-N-甲基苄胺(0.971g，6.42mmol，1.50eq)和DBU(0.960mL，6.42mmol，1.50eq)合并于NMP(20mL)中并在Ar下在180℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并倾在H2O(200mL)上。通过过滤收集所得固体，用H2O充分冲洗，在过滤器上干燥至潮湿，然后溶解在EtOAc中。将溶液干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到呈易碎的棕色泡沫状的7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.86g，100％产率)，其原样用于下一反应中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(s,1H),7.63(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.86-6.82(m,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),6.29(s,1H),4.88(br s,2H),4.85(s,2H),3.69(s,3H),3.52(s,3H),3.07(s,3H),1.94(s,3H)；MS(ESI)m/z:433.3[M+H]+。
将7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.86g，4.3mmol)和TFA(9.5mL，121mmol)组合并在室温下搅拌过夜。将混合物用2M Na2CO3缓慢地处理直到混合物为微碱性，然后在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体，用H2O充分洗涤，在空气中部分干燥，然后在高真空下在65℃下干燥。通过快速柱色谱法(THF/EtOAc)纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.86g，64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(s,1H),7.58(s,1H),6.99(q,J＝4.8Hz,1H),6.56(d,J＝12.0Hz,1H),6.56(d,J＝9.2Hz,1H),6.15(s,1H),4.87(br s,2H),3.48(s,3H),2.84(d,J＝5.2Hz,3H),1.94(s,3H)；MS(ESI)m/z:313.2[M+H]+。
实施例A44：将实施例B3(2g，9.3mmol)、实施例C4(1.6g，9.3mmol)和KF/Al2O3(40％，5g，34.4mmol)合并于DMA中并搅拌10分钟。将反应混合物倾入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过色谱法纯化残余物，得到3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-7-氯-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(2g，68％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),7.73(s,1H),7.06-7.03(m,1H),6.81-6.75(m,1H),6.15(s,1H),4.98(s,2H),3.48(s,3H)；MS(ESI)m/z:322.7[M+H]+。
将3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-7-氯-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(2.4g，7.5mmol)和4-甲氧基-N-甲基苄胺(10mL)合并于密封容器中并加热至200℃过夜。在真空中除去挥发物并且通过柱色谱法纯化残余物，得到7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(3g，91％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
将7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(3g，6.8mmol)于DCM(100mL)中的溶液用TFA(20mL)处理并在室温下搅拌6小时。用水萃取混合物并且用ΝΗ3·H2O中和合并的水层。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-1-甲基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(661mg，30％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.39(s,1H),7.78(s,1H),7.08-6.93(m,2H),6.80(dd,J＝10.2,8.1Hz,1H),6.16(s,1H),5.00(s,2H),3.50(s,3H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:317.0[M+H]+。
实施例A45：将4-氯-2-氟苯胺(5.0g，34.3mmol)于乙酸(3mL)中的溶液用乙酸酐(6.45mL，68.7mmol)处理并在室温下搅拌2小时。将混合物倾在冰水上，搅拌2小时并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到N-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺(6.12g，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.80(s,1H),7.91(t,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),2.07(s,3H)。
在Ar下将N-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺(2.00g，10.66mmol)于THF(40mL)中的-78℃溶液用丁基锂(16.66mL，26.7mmol)处理，在-78℃下搅拌2.5小时，用DMF(1.651mL，21.32mmol)缓慢地处理，在-78℃下搅拌15分钟并缓慢地升温到室温。将混合物搅拌2小时，用饱和NH4Cl处理，分离各层并用EtOAc(1×)萃取水层。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到呈灰白色固体状的N-(4-氯-2-氟-3-甲酰基苯基)乙酰胺(1.1g，48％产率)。MS(ESI)m/z:216.0[M+H]+。
N-(4-氯-2-氟-3-甲酰基苯基)乙酰胺(1.1g，5.10mmol)于MeOH(10mL)中的0℃溶液用硼氢化钠(0.193g，5.10mmol)逐份处理，在0℃下搅拌0.5小时，然后升温到室温并浓缩至干燥。将残余物用水处理，用EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到呈白色固体状的N-(4-氯-2-氟-3-(羟基甲基)苯基)乙酰胺(1.05g，95％产率)。MS(ESI)m/z:218.0[M+H]+。
N-(4-氯-2-氟-3-(羟基甲基)苯基)乙酰胺(1.05g，4.82mmol)和TEA(1.003mL，7.24mmol)于DCM(30mL)中的0℃溶液用甲磺酰氯(0.414mL，5.31mmol)缓慢地处理，升温到室温并搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3处理，用DCM(2×)萃取并且将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到呈灰白色固体状的甲磺酸3-乙酰胺基-6-氯-2-氟苄酯(1.31g，74％产率)。MS(ESI)m/z:296.0[M+H]+。
甲磺酸3-乙酰胺基-6-氯-2-氟苄酯(1.31g，3.54mmol)于DMSO(10mL)中的溶液以氰化钠(0.868g，17.72mmol)处理，在室温下搅拌过夜，用水处理并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色固体状的N-(4-氯-3-(氰基甲基)-2-氟苯基)乙酰胺(630mg，78％产率)。MS(ESI)m/z:227.0[M+H]+。
将HCl气体鼓泡通入0℃EtOH(30mL)中，加入N-(4-氯-3-(氰基甲基)-2-氟苯基)乙酰胺(0.28g，1.235mmol)中并在80℃下加热7小时。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥并且用饱和NaHCO3中和残余物。用EtOAc(2×)萃取混合物并且将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到呈灰白色固体状的2-(3-氨基-6-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯(250mg，87％产率)。MS(ESI)m/z:232.1[M+H]+。
2-(3-氨基-6-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯(0.252g，1.089mmol)于DMA(5mL)中的溶液用实施例B1(0.201g，1.089mmol)和KF/氧化铝(40％，1.107g，7.62mmol)处理并进行声波处理1小时。将混合物以EtOAc稀释，经硅藻土过滤并用EtOAc充分冲洗。将滤液以水和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到呈白色无定形固体状的粗制3-(3-氨基-6-氯-2-氟苯基)-7-氯-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(450mg，117％产率)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z:352.0[M+H]+。
3-(3-氨基-6-氯-2-氟苯基)-7-氯-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.45g，1.150mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液以甲胺(40％于水中，7.14g，92mmol)处理并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用盐水处理并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到呈白色无定形固体状的3-(3-氨基-6-氯-2-氟苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(350mg，88％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),7.74(s,1H),7.07(q,J＝4.9Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),6.77(t,J＝9.0Hz,1H),6.25(s,1H),5.30(s,2H),4.15-4.13(q,J＝7.0Hz,2H),2.87(d,J＝4.9Hz,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:347.1[M+H]+。
实施例A46：使用实施例A42的三步骤程序，将实施例B1(3.5g，18.8mmol)、实施例C6(4.0g，18.8mmol)、Cs2CO3(12.3g，37.6mmol)、4-甲氧基苄基甲胺(3.6g，23.5mmol)和TFA(10mL，134mmol)合并，得到3-(5-氨基-2-氯苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.68g，27％产率，经3个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),7.62(s,1H),7.05(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.96(q,J＝4.8Hz,1H),6.54-6.50(m,2H),6.21(s,1H),5.21(s,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:329.2[M+H]+。
实施例A47：将实施例A4(1.00g，2.142mmol)于EtOAc(25mL)和饱和NaHCO3(25mL)中的两相混合物以氯甲酸异丙烯酯(516mg，4.28mmol)处理并在室温下剧烈搅拌3小时。加入己烷(10mL)并且经由过滤收集所得固体并干燥。分离滤液的各层，将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并与上文分离的固体组合，得到(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(1.168g，98％产率)。MS(ESI)m/z:551.2[M+H]+。
实施例A48：将实施例A2(300mg，0.919mmol)于EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)中的两相溶液以氯甲酸异丙烯酯(138mg，1.149mmol)处理并在室温下搅拌6小时。加入额外的氯甲酸异丙烯酯(50μL)并且在室温下搅拌混合物过夜。分离各层，将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(378mg，100％产率)。MS(ESI)m/z:411.2[M+H]+。
实施例A49：将实施例A14(0.75g，1.917mmol)于1:1:1EtOAc/THF/饱和NaHCO3的两相混合物(90mL)中的0℃溶液以氯甲酸异丙烯酯(0.220mL，2.013mmol)处理，使其升温至室温并搅拌过夜。加入额外的氯甲酸异丙烯酯(0.220mL，2.013mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时，然后置于冰箱中过夜。用EtOAc(2×)萃取混合物并且将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(960mg，105％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.81(s,1H),8.39(s,1H),7.72-7.61(m,3H),7.04(m,1H),6.23(s,1H),4.72(d,J＝9.5Hz,2H),4.13(m,2H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),1.91(s,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:475.1[M+H]+。
实施例A50：将实施例21(0.1g，0.221mmol)于吡啶(5mL)中的溶液以氯甲酸异丙烯酯(0.027mL，0.243mmol)处理并在室温下搅拌过夜。加入水并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(105mg，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.82(s,1H),9.10(s,1H),8.72(d,J＝2.6Hz,1H),8.70(s,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.91(s,1H),7.57(d,J＝11.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,1.2Hz,2H),7.26(m,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),4.80-4.79(m,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),1.96(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:536.1[M+H]+。
实施例A51：将实施例A5(0.154g，0.444mmol)于EtOAc(2.5mL)中的悬浮液以饱和NaHCO3(2.5mL)和氯甲酸异丙烯酯(0.046mL，0.422mmol)处理并且将两相混合物在室温下剧烈搅拌3.5小时。加入额外的氯甲酸异丙烯酯(20μL)并且在室温下搅拌混合物过夜。用额外的EtOAc和饱和NaHCO3稀释混合物并且分离各层。将有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干燥。将所得残余物溶解在吡啶(1.5mL)中，冷却至0℃，用氯甲酸异丙烯酯(15μL)处理并使其升温至室温。将混合物再冷却至0℃，用额外的氯甲酸异丙烯酯(7μL)处理并使其升温至室温。将混合物再次冷却至0℃，用氯甲酸异丙烯酯(5μL)处理，使其升温至室温并搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，用盐水处理并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(141mg，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.80(s,1H),8.40(s,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),7.55(d,J＝10.5Hz,1H),7.05(d,J＝5.0Hz,1H),6.23(s,1H),4.73(m,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.85(d,J＝4.9Hz,3H),1.91(s,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:431.1[M+H]+。
实施例A52：将实施例A10(200mg，0.546mmol)和吡啶(173mg，2.184mmol)于THF(5mL)中的混合物以异氰酸3-氟苯基酯(90mg，0.655mmol)处理并在室温下搅拌过夜。用水和EtOAc处理混合物并且除去大部分的水层。加入DMF，将混合物浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物并且用饱和NaHCO3处理水性残余物并在室温下使其静置。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(7-氯-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲(153mg，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.31(s,1H),8.80(s,1H),8.76(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.84(s,1H),7.59(d,J＝10.9Hz,1H),7.46(d,J＝11.9Hz,1H),7.29(m,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(m,1H),5.12(m,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z:503.1[M+H]+。
实施例A53：将实施例A6(0.161g，0.485mmol)于EtOAc(2.5mL)中的悬浮液以饱和NaHCO3(2.5mL)和氯甲酸异丙烯酯(0.080mL，0.728mmol)依次处理并且将两相混合物在室温下剧烈搅拌2小时。分离各层，将有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干燥，得到(5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(假定产率100％)。MS(ESI)m/z:416.1[M+H]+。
实施例A54：将实施例A6(0.200g，0.603mmol)和TEA(0.126mL，0.904mmol)于THF(6mL)中的溶液以异氰酸苯酯(0.066mL，0.603mmol)处理并在室温下搅拌过夜。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲(211mg，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01(s,1H),8.77(s,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.01-7.98(m,2H),7.73(s,1H),7.41(dd,J＝8.3,1.2Hz,2H),7.25(dd,J＝8.5,7.3Hz,2H),7.17(d,J＝12.2Hz,1H),6.97-6.90(m,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.07(s,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:451.1[M+H]+。
实施例A55：将实施例A10(700mg，1.911mmol)和吡啶(605mg，7.65mmol)于THF(15mL)中的混合物以异氰酸苯酯(250mg，2.103mmol)处理并在室温下搅拌19小时。将混合物以EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，用饱和NaHCO3处理水性残余物并在室温下使其静置。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(7-氯-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(325mg，35％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.76(s,1H),8.73(m,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.84(s,1H),7.58(d,J＝11.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(t,J＝7.9Hz,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),5.11(m,1H),1.52(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ESI)m/z:485.1[M+H]+。
实施例A56：将实施例A6(0.200g，0.603mmol)和TEA(0.126mL，0.904mmol)于THF(6mL)中的溶液以异氰酸3-氟苯酯(0.083ml，0.723mmol)处理并在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化。用DCM处理所述物质并且经由过滤收集固体。将滤液浓缩至干燥，经由硅胶色谱法(MeOH/DCM)再次纯化并与分离的固体组合，得到1-(5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲(88mg，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),8.77(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.46(dt,J＝12.0,2.3Hz,1H),7.28(m,1H),7.18(d,J＝12.2Hz,1H),7.05(ddd,J＝8.2,2.0,0.9Hz,1H),6.77(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.07(s,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:469.1[M+H]+。
实施例A57：将实施例A34(0.3g，0.960mmol)、异氰酸苯酯(0.137g，1.153mmol)和TEA(0.134ml，0.960mmol)于THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。用30％EtOAc/己烷处理混合物，搅拌数分钟并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲(350mg，84％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01(s,1H),8.47(s,1H),8.34(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.41(dd,J＝8.3,1.2Hz,2H),7.24-7.26(m,2H),7.12(d,J＝12.2Hz,1H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),6.47(s,2H),6.34(s,1H),4.09(q,J＝7.3Hz,2H),2.06(s,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:432.1[M+H]+。
将1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲(0.35g，0.811mmol)于吡啶(5mL)中的溶液以氯甲酸异丙烯酯(0.147g，1.217mmol)处理并在室温下搅拌1小时。加入水，将混合物搅拌10分钟并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(360mg，86％产率)。MS(ESI)m/z:516.2[M+H]+。
实施例B1：将实施例C3(4.4g，20mmol)于MeCN(50mL)中的0℃溶液以65％乙胺于水(2.7g，39mmol)中的溶液逐滴处理，升温到室温并搅拌。浓缩反应物并且用水洗涤残余物，得到6-氯-4-(乙基氨基)烟酸乙酯(3.9g，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H),8.08(s,1H),6.53(m,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),2.78(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:229.1[M+H]+。
将6-氯-4-(乙基氨基)烟酸乙酯(3.9g，17mmol)于THF(50mL)中的-50℃溶液以LiAlH4(3.6g，95mmol)处理，使其升温到0℃并搅拌1小时。将混合物以10％NaOH(3.6mL)淬灭，过滤并且将滤液以水处理并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到(6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基)甲醇(2.5g，79％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.84(s,1H),6.55(s,1H),6.17(m,1H),5.25(t,J＝5.2Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.23(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
向(6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基)甲醇(2.5g，13.4mmol)于DCM(30mL)中的溶液中加入MnO2(5.8g，67mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(2.2g，89％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.82(s,1H),8.51(br s,1H),8.27(s,1H),6.56(s,1H),3.28(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:185.0[M+H]+。
实施例B2：使用实施例B1的三步骤程序，将实施例C3(20g，91mmol)和异丙胺(60％于水中，18g，182mmol)转化为6-氯-4-(异丙基氨基)烟碱醛(16g，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.82(s,1H),8.43-8.39(m,2H),6.83(s,1H),3.84(m,1H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例B3：将4,6-二氯烟酸乙酯(5g，22.8mmol)于MeCN(30mL)中的0℃溶液以甲胺水溶液(65％，5.2g，45.6mmol)逐滴处理，升温到室温并搅拌8小时。将混合物浓缩至干燥，将残余物悬浮在H2O中并用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到6-氯-4-(甲基氨基)烟酸乙酯(4g，82％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48(s,1H),8.04(d,J＝4.5Hz,1H),6.71(s,1H),4.27(q,J＝6.9Hz,2H),2.85(d,J＝5.1Hz,3H),1.29(t,J＝6.9Hz,3H)。
在N2气氛下将6-氯-4-(甲基氨基)烟酸乙酯(4g，18.7mmol)于THF(40mL)中的0℃溶液以LiAlH4(1.4g，37.4mmol)逐份处理，搅拌20分钟，然后小心地用水和2N NaOH依次处理。过滤悬浮液并且浓缩滤液，得到(6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲醇(2.9g，91％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(s,1H),6.63(s,1H),6.46(s,1H),5.04(s,1H),4.39(m,2H),2.81-2.68(m,3H)。
将(6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲醇(2.9g，16.7mmol)和MnO2(11.7g，133.6mmol)于无水DCM(25mL)中的混合物在30℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。在真空中浓缩滤液，得到6-氯-4-(甲基氨基)烟碱醛(2.5g，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.83(s,1H),8.52(br s,1H),8.40(s,1H),6.75(s,1H),2.87(d,J＝5.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:171.0[M+H]+。
实施例C1：在-15℃下向搅拌的发烟HNO3(90重量％，30.0mL，643mmol)中以多份加入4-氟-2-甲基苯基乙酸(15g，89.2mmol)以使得中间温度保持低于-10℃。在加入完成后，在经15分钟升温至5℃的同时搅拌反应。将混合物倾于冰(400g)上，剧烈搅拌直到冰完全融化并且通过过滤收集所得固体，用H2O充分冲洗并在过滤器上干燥，得到呈浅黄色固体状的2-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸(18.43g，97％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6):δ8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝12.0Hz,1H),3.84(s,2H),2.44(s,3H)。
将2-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸(18.43g，86.5mmol)和浓H2SO4(4.00mL)合并于EtOH(300mL)中并在85℃下加热2.5小时。将混合物冷却至室温，浓缩，将残余物溶解在MTBE中并用H2O(2×)和盐水(2×)依次洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到呈深橙色油状的2-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸乙酯(16.79g，81％产率)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z:242.0(M+H)+。
将2-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸乙酯(16.79g，69.6mmol)于EtOH(60mL)中的溶液以10％Pd/C(50％湿，7.41g，3.48mmol)处理并氢化(3.5atm)2小时。通过经硅藻土过滤除去固体，用EtOH冲洗并且浓缩滤液，得到呈棕色油状的2-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯(13.18g，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.80(d,J＝12.4Hz,1H),6,59(d,J＝9.6Hz,1H),4.86(s,2H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.46(s,2H),2.05(s,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:212.2(M+H)+。
实施例C2：将HNO3(10.35g，98.6mmol)滴加至2-(2-氯-4-氟苯基)乙酸(16.9g，89.6mmol)于浓H2SO4(60mL)中的-10℃溶液中，在0℃下搅拌10分钟，然后小心地倾入冰水中。通过过滤收集灰白色固体并干燥，得到2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)乙酸(20.5g，98％产率)。1H NMR(400Hz,DMSO-d6):δ12.71(br s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝11.2Hz,1H),3.85(s,2H)。
将2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)乙酸(20.5g，88mmol)于EtOH(150mL)中的0℃溶液以硫酰二氯(21g，0.17mol)处理，然后加热至回流1小时。减压浓缩反应混合物并用饱和Na2CO3处理至pH 7-8。用EtOAc(3×)萃取所得混合物并且将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(22.5g，98％产率)。1H NMR(400Hz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝11.2Hz,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(s,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
在氢气气氛(30psi)下将2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(22.5g，86.2mmol)于EtOH(200mL)中的溶液与雷尼镍(Raney Ni)(20％slurry于水中，5.0g，17mmol)一起搅拌5小时。通过过滤除去催化剂并且浓缩滤液，得到2-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)乙酸乙酯(19g，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.10(d,J＝11.2Hz,1H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),5.27(s,2H),4.05(q,J＝6.8Hz,2H),3.57(s,2H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:232.0[M+H]+。
实施例C3：将3-氧代-戊二酸二乙酯(101g，0.5mmol)、原甲酸三乙酯(81.4g，0.55mol)和乙酸酐(102g，1mol)组合并加热至120℃持续2小时。将所得混合物冷却至室温并溶解在DCM(1L)中。在进一步冷却至0℃后，加入氨(30％，80mL)并且使反应混合物升温至室温过夜。用水(2×)萃取产物并且用浓盐酸将水层酸化至pH5。通过过滤收集沉淀物，得到4,6-二羟基烟酸乙酯(60.0g，60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(s,1H),5.58(s,1H),4.23(q,J＝6.8,14.0Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:184.1[M+H]+。
将4,6-二羟基烟酸乙酯(60g，0.328mol)缓慢地加入POCl3(500mL)中，然后加热至回流持续2小时。减压蒸馏所得混合物以除去过量的POCl3。将残余物倾入冰水中并搅拌30分钟，然后用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到4,6-二氯烟酸乙酯(65g，90％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.80(s,1H),7.95(s,1H),4.34(q,J＝6.9Hz,2H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z:220.1[M+H]+。
实施例C4：将(2,4-二氟-苯基)乙酸(14.5g，0.084mol)于H2SO4(60mL)中的0℃溶液以69％HNO3(6mL)逐滴处理，在0℃下搅拌35分钟，然后倾入冰水中。用EtOAc萃取水层，并且将有机萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到(2,4-二氟-5-硝基-苯基)乙酸(16g，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(m,1H),3.75(s,2H)。
在N2气氛下将(2,4-二氟-5-硝基-苯基)乙酸(16g，74mmol)于EtOH(200mL)和98％H2SO4(14mL)中的溶液在80℃下回流2.5小时。将反应混合物倾入冰水中，并且用Et2O萃取所得溶液。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到2-(2,4-二氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(16g，89％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.22(t,J＝8.1Hz,1H),7.55(t,J＝11.1Hz,1H),4.06(m,2H),3.77(s,2H),1.13(t,J＝6.9Hz,3H)。
将2-(2,4-二氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(16g，130mmol)和10％Pd/C(1.6g，1.5mmol)于EtOAc中的混合物在室温下氢化(30psi)12小时。过滤出催化剂并且蒸发滤液。通过柱色谱法纯化残余物，得到2-(5-氨基-2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(14g，99％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.98(t,J＝9.9Hz,1H),6.70(t,J＝7.8Hz,1H),4.50(s,2H),4.06(m,2H),3.53(s,2H),1.16(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z:216.2[M+H]+。
实施例C5：将硝酸(16.00mL，322mmol)冷却至-15℃并用2-溴-4-氟苯基乙酸(10.00g，42.9mmol)逐份处理，保持内部温度为-10℃至-5℃。一旦加入完成，经约15分钟将混合物升温到5℃，倾在冰(200mL)上，剧烈搅拌直到所有的冰融化，然后过滤并用水冲洗。将所得固体溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥，得到呈浅黄色固体状的2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)乙酸(10.93g，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(d,1H),8.04(d,1H),3.85(s,2H)。
将2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)乙酸(5.00g，17.98mmol)于EtOH(100mL)中的溶液以浓硫酸(0.999mL，17.98mmol)处理并在85℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并且减压除去EtOH。将所得油状物溶解在MTBE中，用水(2×)和盐水(2×)依次洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化所述物质，得到呈黄色油状的2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(2.679g，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,1H),8.08(d,1H),4.12(q,2H),3.96(s,2H),1.20(t,3H)；MS(ESI)m/z:308.0[M+H]+。
将2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(2.127g，6.95mmol)于EtOH(70mL)中的溶液以铁粉(3.88g，69.5mmol)和饱和氯化铵(14.48mL，69.5mmol)处理并加热至55℃持续1小时。将混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，用EtOH充分冲洗并且减压浓缩有机物。将所得水性残余物以饱和NaHCO3处理，用EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机物以水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到呈琥珀色油状的2-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)乙酸乙酯(1.792g，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.25(d,1H),6.76(d,1H),5.35(s,2H),4.08(q,2H),3.61(s,2H),1.18(t,3H)；MS(ESI)m/z:278.0[M+H]+。
实施例C6：将(2-氯苯基)乙酸(15g，88mmol)于浓H2SO4(100mL)中的混合物冷却至-20℃并用浓HNO3(9.4g，97mmol)逐滴处理。将所得混合物在-20℃下搅拌0.5小时，倾入冰水中，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到(2-氯-5-硝基苯基)乙酸(15g，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.58(s,1H),8.35(m,1H),7.96(m,1H),4.12(s,2H)。
将亚硫酰氯(16.7g，0.14mol)逐滴加入(2-氯-5-硝基-苯基)乙酸(15g，0.07mol)于EtOH(300mL)中的0℃溶液中并且将所得混合物回流加热过夜。减压浓缩反应混合物，将残余物倾入冰水中并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物以盐水和饱和NaHCO3依次洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到2-(2-氯-5-硝基苯基)乙酸乙酯(17g，99％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
将铁粉(2.5g，44.7mmol)逐份加入2-(2-氯-5-硝基苯基)乙酸乙酯(8g，4.68mmol)和浓盐酸(12M，3.9mL，46.8mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中。将所得混合物在50℃下加热2小时。过滤混合物并且用饱和Na2CO3洗涤滤饼直到pH 8。用EtOAc进一步洗涤滤饼并且使合并的滤液分配在EtOAc与水之间。将有机物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到2-(5-氨基-2-氯苯基)乙酸乙酯(5.6g，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(s,J＝2.8Hz,1H),6.44(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),5.20(s,2H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(s,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例D1：将N-甲基哌嗪(233μL，2.097mmol)和DIEA(452mg，3.49mmol)于THF(12mL)中的-20℃混合物以(3-溴甲基)苯基氨基甲酸第三丁酯(500mg，1.747mmol)于THF(3mL)中的溶液逐滴处理并随着冷却浴失效而搅拌过夜。将混合物以EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(544mg，102％产率)。MS(ESI)m/z:306.2[M+H]+。
将(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(544mg，1.781mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液以HCl(气体)处理10分钟，然后在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩至干燥，得到粗制3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺三盐酸盐(505mg，90％产率)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z:306.2[M+H]+。
实施例D2：将2-氟-5-硝基甲苯(0.750g，4.83mmol)、NBS(1.549g，8.70mmol)和AIBN(0.159g，0.967mmol)于三氟甲苯(15ml)中的混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温，经由过滤除去固体并且将滤液浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到约80％纯的2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(956mg，63％产率)。
将约80％纯2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(0.956g，3.27mmol)于THF(10mL)中的溶液缓慢地逐滴加入1-甲基哌嗪(0.393g，3.92mmol)和DIEA(1.142mL，6.54mmol)于THF(20mL)中的-20℃溶液中，使混合物缓慢地升温至室温并搅拌过夜。经由过滤除去所得固体并且将滤液浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc、MeOH/DCM)纯化，得到1-(2-氟-5-硝基苄基)-4-甲基哌嗪(577mg，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(dd,J＝6.2,3.0Hz,1H),8.21(ddd,J＝9.0,4.4,3.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.1Hz,1H),3.60(s,2H),2.48-2.25(brm,8H),2.14(s,3H)；MS(ESI)m/z:254.1[M+H]+。
将1-(2-氟-5-硝基苄基)-4-甲基哌嗪(0.577g，2.278mmol)于EtOH(7mL)中的溶液以饱和NH4C1(4.75mL，22.78mmol)和铁(粉末)(1.272g，22.78mmol)依次处理并且将混合物在55℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并通过滤纸重力过滤，用MeOH和DCM充分冲洗。将滤液浓缩至干燥。将残余物以EtOAc和水处理，然后再次浓缩至干燥。将所得物质以THF(20mL)处理，声波处理数小时并且从固体中倾析出溶剂。将固体以额外的THF(20mL)处理，再次声波处理并且倾析出溶剂。第三次用THF(20mL)处理固体，剧烈搅拌过夜，然后倾析出液体。将合并的倾析液体浓缩至干燥，用DCM处理，过滤以除去固体并浓缩至干燥，得到吸湿性非常大的4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(382mg，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.81(m,1H),6.49(m,2H),4.99(s,2H),3.44(s,2H),3.32(s,8H),2.69(s,3H)；MS(ESI)m/z:224.2[M+H]+。
实施例D3：将1-氟-2-甲基-4-硝基苯(2.5g，16.12mmol)和NBS(3.16g，17.73mmol)于三氟甲苯(45mL)中的混合物以AIBN(66mg，0.403mmol)处理并在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，经由过滤除去固体并且将滤液浓缩至干燥。将残余物溶解在EtOAc中，用水和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(1.915g，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53-8.52(m,1H),8.28(ddd,J＝9.1,4.4,3.0Hz,1H),7.55(t,J＝9.2Hz,1H),4.80(s,2H)。
将DIEA(552mg，4.27mmol)和吗啉(242mg，2.78mmol)于THF(5mL)中的-20℃混合物以2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(500mg，2.137mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴处理并且随着冷却浴失效而搅拌过夜。将混合物以EtOAc处理，用水和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到4-(2-氟-5-硝基苄基)吗啉(414mg，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(dd,J＝6.2,3.0Hz,1H),8.21(ddd,J＝9.0,4.4,3.0Hz,1H),7.48(t,J＝9.1Hz,1H),3.61(s,2H),3.56(t,J＝4.6Hz,4H),2.40(t,J＝4.4Hz,4H)；MS(ESI)m/z:241.1[M+H]+。
将4-(2-氟-5-硝基苄基)吗啉(414mg，1.723mmol)于EtOAc(15mL)中的混合物以10％Pd/C(100mg)处理并氢化(1atm)3小时。经由过滤除去固体，用EtOAc冲洗并且将滤液浓缩至干燥，得到4-氟-3-(吗啉基甲基)苯胺(200mg，55％产率)。MS(ESI)m/z:211.1[M+H]+。
实施例1：使用一般方法B，将1-异氰酸根合萘(0.051g，0.3mmol)和实施例A2(0.1g，0.3mmol)合并，得到呈白色固体状的1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(萘-1-基)脲(0.115g，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),9.05(s,1H),8.45(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.08-8.04(m,2H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.67-7.58(m,3H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝12.4Hz,1H),7.05-7.02(m,1H),6.28(s,1H),4.21-4.16(m,2H),2.89(d,J＝4.8Hz,3H),2.12(s,3H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:496.3[M+H]+。
实施例2：使用一般方法B，1-异氰酸根合萘(0.045g，0.26mmol)和实施例A39(0.1g，0.3mmol)合并，得到呈白色固体状的1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲(0.062g，48％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),9.14(s,1H),8.56-8.54(m,1H),8.52(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.71-7.59(m,3H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.34(m,2H),7.10-7.07(m 1H),6.29(s,1H),4.23(q,J＝6.8Hz,2H),2.92(d,J＝4.8Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:482.0[M+H]+。
实施例3：使用一般方法B，将1-异氰酸根合苯(0.05g，0.420mmol)和实施例A5(0.146g，0.420mmol)合并，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.180g，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),8.75(s,1H),8.45(s,1H),8.22(d,J＝9Hz,1H),7.78(s,1H),7.58(d,J＝10.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.44(s,1H),7.30(m,2H),7.08(m,1H),7.00(s,1H),6.27(s,1H),4.18(q,J＝5Hz,2H),2.89(d,J＝5Hz,3H),1.24(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:466.0[M+H]+。
实施例4：使用一般方法A，将2,3-二氟苯甲酸(0.100g，0.633mmol)和实施例A5(0.219g，0.633mmol)合并，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲(0.172g，54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.27(s,1H),9.24(s,1H),8.45(s,1H),8.22(d,J＝10Hz,1H),7.96(m,1H),7.77(s,1H),7.58(d,J＝12Hz,1H),7.18-7.00(m,3H),6.27(s,1H),4.17(q,J＝6Hz,2H),2.90(d,J＝5.5Hz,3H),1.24(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:502.0[M+H]+。
实施例5：使用一般方法B，将异氰酸苯酯(0.036g，0.302mmol)与实施例A40(0.1g，0.302mmol)合并，得到1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲(0.94g，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.62(s,1H),8.49(s,1H),8.42(d,J＝8Hz,1H),7.86(s,1H),7.52(s,1H),7.50(s,1H),7.32(m,4H),7.03(m,2H),6.50(br s,1H),3.40(s,1H),2.91(d,J＝6Hz,3H),1.60(d,J＝6Hz,6H)；MS(ESI)m/z:446.3[M+H]+。
实施例6：使用一般方法B，将1-异氰酸根合萘(0.05g，0.29mmol)和实施例A5(0.1g，0.29mmol)合并，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲(0.121g，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.26(b rs,2H),8.48(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(dd,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.71-7.58(m,4H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(q,J＝4.8Hz,1H),6.30(s,1H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),2.92(d,J＝4.8Hz,3H),1.27(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:516.0[M+H]+。
实施例7：使用一般方法B，使异氰酸苯酯(0.050g，0.420mmol)与实施例A41(0.070g，0.210mmol)在EtOAc(2mL)中反应13小时，得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲(0.080g，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.68(br s,1H),8.40(s,1H),8.17(d,J＝9Hz,1H),7.74(s,1H),7.53(d,J＝11.5Hz,1H),7.41(m,1H),7.26(m,1H),7.10(m,1H),6.96(m,1H),6.15(s,1H),3.49(s,3H),2.86(d,J＝5Hz,3H)；MS(ESI)m/z:452.0[M+H]+。
实施例8：使用一般方法B，在室温下使1-异氰酸根合萘(0.050g，0.296mmol)与实施例A41(0.070g，0.210mmol)在EtOAc(2mL)中反应13小时，得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲(0.07g，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,2H),8.40(s,1H),8.26(d,J＝9Hz,1H),8.14(d,J＝9Hz,1H),7.98(d,J＝7Hz,1H),7.90(d,J＝8Hz,1H),7.74(s,1H),7.60(m,3H),7.43(t,J＝8Hz,1H),7.11(m,1H),7.26(m,1H),6.16(s,1H),3.49(s,3H),2.86(d,J＝5Hz,3H)；MS(ESI)m/z:502.0[M+H]+。
实施例9：使用一般方法B，使3-异氰酸根合苯甲腈(0.050g，0.347mmol)与实施例A41(0.070g，0.210mmol)在EtOAc(2mL)中反应13小时，得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(0.090g，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(s,1H),8.86(br s,1H),8.44(s,1H),8.17(d,J＝9Hz,1H),7.99(m,1H),7.77(s,1H),7.63(m,1H),7.58(d,J＝11.5Hz,1H),7.51(t,J＝7Hz,1H),7.45(m,1H),7.14(m,1H),6.19(s,1H),3.52(s,3H),2.86(d,J＝5Hz,3H)；MS(ESI)m/z:477.0[M+H]+。
实施例10：使用一般方法A，将2,3-二氟苯甲酸(0.071g，0.449mmol)、TEA(0.091g，0.898mmol)、DPPA(0.124g，0.449mmol)和实施例A41(0.100g，0.299mmol)合并，得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲(0.070g，48％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.26(br s,1H),9.22(br s,1H),8.42(s,1H),8.20(d,J＝10Hz,1H),7.94(m,1H),7.77(s,1H),7.57(d,J＝12Hz,1H),7.12(m,2H),7.04(m,1H),6.18(s,1H),3.51(s,3H),2.86(d,J＝5Hz,3H)；MS(ESI)m/z:488.0[M+H]+。
实施例11：使用一般方法B，使3-异氰酸根合苯甲腈(0.070g，0.486mmol)与实施例A42(0.070g，0.222mmol)在EtOAc(2mL)中反应13小时，得到1-(4-氯-3-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(55mg，54％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(s,1H),9.07(s,1H),8.45(s,1H),8.00(m,1H),7.79(s,1H),7.69(m,1H),7.59(m,1H),7.52(m,1H),7.47-7.44(m,3H),7.17(m,1H),6.22(s,1H),3.55(s,3H),290(d,J＝4.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:459.0[M+H]+。
实施例12：使用一般方法B，使3-异氰酸根合苯甲腈(0.032g，0.224mmol)与实施例A39(0.070g，0.224mmol)在EtOAc(5mL)中反应20小时，得到1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲(17mg，17％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(s,1H),8.36(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),8.00(t,J＝1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.63(ddd,J＝8.2,2.2,1.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),7.03(m,1H),6.22(s,1H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:457.2[M+H]+。
实施例13：使用一般方法A，将苯并噻吩-3-甲酸(103mg，0.576mmol)、TEA(194mg，1.921mmol)、DPPA(165mg，0.600mmol)和实施例A43(0.100g，0.299mmol)合并，得到1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲(140mg，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(s,1H),8.85(s,1H),8.40(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(d,J＝6.5Hz,2H),7.48(m,1H),7.41(m,1H),7.16(d,J＝12.3Hz,1H),7.03(m,1H),6.18(s,1H),3.51(s,3H),2.86(d,J＝4.4Hz,3H),2.08(s,3H)；MS(ESI)m/z:488.1[M+H]+。
实施例14：使用一般方法A，将苯并[b]噻吩-3-甲酸(0.101g，0.569mmol)、TEA(0.144g，1.423mmol)、DPPA(0.196g，0.711mmol)和实施例A44(0.150g，0.474mmol)合并，得到1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2,4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲(177mg，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.85(s,1H),8.43(s,1H),8.26(t,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(s,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.12-7.10(m,1H),6.17(s,1H),3.51(s,3H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:492.0[M+H]+。
实施例15：将异氰酸3-氟苯酯(81mg，0.444mmol)加入实施例A7(200mg，0.444mmol)于THF(5mL)中的溶液中并且在室温下搅拌混合物过夜。将反应物以额外的异氰酸酯(10mg)处理并且在室温下再搅拌4小时。将混合物以EtOAc稀释，用水、饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，通过反相色谱法(MeCN/水，含0.1％TFA)纯化并部分浓缩，得到水性溶液。将溶液以饱和NaHCO3稀释，用EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到呈浅黄色固体状的1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲(207mg，79％产率，约75％纯度)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES-API)m/z:588.2[M+H]+。
将1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲(267mg，0.421mmol)于TFA(3mL)中的溶液在室温下搅拌40分钟。减压蒸发混合物，将其溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，通过反相色谱法(MeCN/水，含0.1％TFA)纯化并部分浓缩，得到水性溶液。用饱和NaHCO3稀释水性溶液并使其沉淀。通过过滤收集白色固体，用水洗涤并在真空中干燥，得到1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲(83mg，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(br s,1H),8.80(br s,1H),8.42(s,1H),8.10-8.00(m,1H),7.82(s,1H),7.48(d,1H),7.40-7.30(m,2H),7.15-7.05(m,2H),6.80-6.70(m,1H),5.99(s,1H),4.13(m,2H),2.85(s,3H),1.21(m,3H)；MS(ES-API)m/z:468.1[M+H]+。
实施例16：将异氰酸苯酯(58mg，0.488mmol)加入实施例A7(200mg，0.444mmol)和吡啶(140mg，1.776mmol)于THF(5mL)中的溶液中并且在室温下搅拌混合物过夜。将混合物以EtOAc、水和饱和NaHCO3稀释；通过过滤收集所得沉淀物，用EtOAc洗涤并在真空中干燥，得到1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲(219mg，87％产率)。MS(ES-API)m/z:570.2[M+H]+。
将1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲(219mg，0.384mmol)于TFA(2.0mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在含干燥剂的MeOH(5mL)中升温至回流，过滤出干燥剂(趁热)，在真空中浓缩并用4M HCl/二噁烷(0.2mL)处理。减压蒸发混合物，然后用Et2O滴定。通过过滤收集固体，通过反相色谱法(MeCN/水，含0.1％TFA)纯化并在真空中浓缩，得到水性残余物。用饱和NaHCO3处理水性溶液并使其沉淀。通过过滤收集固体，用水洗涤并在真空中干燥，得到1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲(87mg，50％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ9.01(s,1H),8.52(s,1H),8.42(s,1H),8.12(m,1H),7.81(s,1H),7.42-7.24(m,5H),7.05-6.94(m,2H),6.23(s,1H),4.13(m,2H),2.85(s,3H),1.20(m,3H)；MS(ES-API)m/z:450.1[M+H]+。
实施例17：使用与实施例16类似的程序，将实施例A7(200mg，0.444mmol)和异氰酸3-氯苯酯(58mg，0.488mmol)合并，得到1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氯苯基)脲(229mg，85％产率)。MS(ES-API)m/z:604.2[M+H]+。
使用与实施例16类似的程序，将1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氯苯基)脲(219mg，0.384mmol)转化为1-(3-氯苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲(98mg，53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20(br s,1H),8.65(brs,1H),8.42(s,1H),8.08(t,1H),7.82(s,1H),7.70(s,1H),7.38-7.19(m，3H)，7.05(s，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.21(s，1H)，4.14(q，2H)，2.85(s，3H)，1.19(t，3H)；MS(ES-API)m/z:488.1[M+H]+。
实施例18：使用与实施例16类似的程序，将实施例A7(200mg，0.444mmol)和异氰酸3-氰基苯酯(70mg，0.488mmol)合并，得到1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2，4-二氟苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(240mg，91％产率)。MS(ES-API)m/z:595.2[M+H]+。
使用与实施例16类似的程序，将1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(219mg，0.384mmol)转化为1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2，4-二氟苯基)脲(108mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.05(br s，2H)，8.42(s，1H)，8.06(m，1H)，7.96(s，1H),7.81(s,1H),7.63-7.60(m,1H),7.49-7.33(m,3H),7.05(br s,1H),6.23(s,1H),4.14(q,2H),2.85(s,3H),1.20(t,3H)；MS(ES-API)m/z:475.2[M+H]+。
实施例19：使用一般方法A，将苯并[b]噻吩-3-甲酸(113mg，0.636mmol)、TEA(245mg，2.422mmol)、DPPA(200mg，0.727mmol)和实施例A8(200mg，0.605mmol)组合并经由沉淀纯化，得到1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲(153mg，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.51(s,1H),8.94(s,1H),8.43(s,1H),8.23(t,1H),7.96-7.91(m,2H),7.83(s,1H),7.68(s,1H),7.49-7.35(m,3H),7.07-7.05(m,1H),6.23(s,1H),4.14(q,2H),2.85(s,3H),1.21(t,3H)；MS(ES-API)m/z:506.1[M+H]+。
实施例20：将DMF(0.2mL)和异氰酸3-氟苯酯(67mg，0.486mmol)加入实施例A9(200mg，0.442mmol)和吡啶(140mg，1.766mmol)于THF(5mL)中的浆液中并且在室温下搅拌混合物过夜。将混合物以EtOAc和水稀释，升温，然后冷却至室温并经由过滤收集所得固体。将固体以EtOAc洗涤并在真空中干燥，得到1-(5-(7-(4-甲氧基苄基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲(206mg，79％产率)。MS(ES-API)m/z:590.2[M+H]+。
使用与实施例15类似的程序，将1-(5-(7-(4-甲氧基苄基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲(204mg，0.346mmol)转化为1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲(66mg，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.29(s,1H),8.74(s,1H),8.35(s,1H),8.13(d,1H),7.77(s,1H),7.53(d,1H),7.47-7.43(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.07-7.04(m,1H),6.81-6.76(m,1H),6.54(s,2H),6.33(s,1H),4.08(q,2H),1.20(t,3H)；MS(ES-API)m/z:470.1[M+H]+。
实施例21：将DMF(0.2mL)和异氰酸苯酯(58mg，0.486mmol)加入实施例A9(200mg，0.442mmol)和吡啶(140mg，1.766mmol)于THF(5mL)中的浆液中并且在室温下搅拌混合物过夜。将混合物以EtOAc和水稀释并升温。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，通过反相色谱法(MeCN/水，含0.1％TFA)纯化并浓缩，得到水性残余物。用饱和NaHCO3处理所述水性残余物并使其沉淀。通过过滤收集固体，用水洗涤并在真空中干燥，得到1-(5-(7-(4-甲氧基苄基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲(56mg，22％产率)。MS(ES-API)m/z:572.2[M+H]+。
使用与实施例15类似的程序，将1-(5-(7-(4-甲氧基苄基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲(109mg，0.191mmol)转化为1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲(45mg，53％产率)。MS(ES-API)m/z:452.1[M+H]+。
将甲磺酸于DCM(0.424mL，0.110mmol)中的25mg/mL溶液加入1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲(45mg，0.100mmol)于DCM(4mL)中的溶液中，将混合物搅拌15分钟，然后减压蒸发，得到固体。将固体溶解在MeCN和水中，冷冻并冻干，得到1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲甲磺酸盐(1.4当量)(53mg，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(s,1H),8.76(s,1H),8.56(s,1H),8.21(d,1H),7.92(s,1H),7.90(br s,2H),7.60-7.56(m,1H),7.42-7.40(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.98-6.95(m,1H),6.74(s,1H),4.12(q,2H),2.34(s,～4H),1.23(t,3H)；MS(ES-API)m/z:452.1[M+H]+。
实施例22：将实施例A11(0.12g，0.33mmol)、TEA(0.046mL，0.33mmol)和异氰酸苯酯(0.044g，0.36mmol)合并于THF(4mL)中，在室温下搅拌20小时，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(EtOAc/DCM)纯化，得到呈白色固体状的1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲(97mg，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.51(d,J＝10.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),6.98-6.94(m,2H),6.44(s,1H),5.31-4.82(br s,1H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,6H)；MS(ESI)m/z:480.2[M+H]+。
实施例23：将吡啶(0.248mL，3.06mmol)和异氰酸苯酯(0.100mL，0.919mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液加入实施例A2(0.25g，0.766mmol)于THF(5mL)中的溶液中并且在室温下搅拌混合物。在14小时后，过滤固体，用THF洗涤，并在真空下干燥，获得1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲(280mg，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.40(m,2H),7.25(m,2H),7.12(d,J＝12.4Hz,1H),6.96(m,2H),6.24(s,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.06(s,3H),1.21(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:446.2[M+H]+。
实施例24：将实施例A5(200mg，0.58mmol)和吡啶(68mg，0.87mmol)于THF(20mL)中的0℃溶液以1-氟-3-异氰酸根合苯(80mg，0.58mmol)处理，升温到室温并搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲(193mg，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),8.78(s,1H),8.51(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.87-7.49(br.s,1H),7.59(d,J＝10.8Hz,1H),7.48(d,J＝11.6Hz,1H),7.33(m,1H),7.08(m,1H),6.83(m,1H),6.44(s,1H),4.18(m,2H),2.94(s,3H),1.24(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI):m/z 484.1[M+H]+。
实施例25：使用与实施例24类似的程序，将实施例A5(400mg 1.16mmol)和1-氟-2-异氰酸根合苯(158mg，1.16mmol)转化为1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲(144mg，26％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),9.10(s,1H),8.52(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(t,J＝8Hz,1H),7.87-7.57(br.s,1H),7.86(s,1H),7.59(d,J＝11.2Hz,1H),7.26(m,1H),7.13(m,1H),7.04(m,1H),6.47(s,1H),4.18(m,2H),2.95(s,3H),1.24(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI):m/z484.1[M+H]+。
实施例26：将实施例A45(0.09g，0.260mmol)于THF(3mL)中的溶液以TEA(0.036mL，0.260mmol)和异氰酸苯酯(0.034g，0.285mmol)处理并在室温下搅拌过夜。加入额外的异氰酸苯酯(0.034g，0.285mmol)并且将混合物在60℃下加热5小时。将混合物浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(101mg，84％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.65(d,J＝2.7Hz,1H),8.44(s,1H),8.20(t,J＝8.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.46-7.45(m,2H),7.35(dd,J＝9.0,1.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,2H),7.13(q,J＝4.9Hz,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),6.28(s,1H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.88(d,J＝4.9Hz,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI):m/z 466.1[M+H]+。
实施例27：将实施例A12(0.300g，0.768mmol)于EtOAc(6mL)中的悬浮液以异氰酸苯酯(0.091g，0.768mmol)处理，在室温下搅拌13小时并且通过抽吸过滤收集所得固体。将白色固体在沸腾的MeCN中搅拌20分钟，接着在室温下搅拌1小时。通过抽吸过滤收集固体，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.233g，60％产率)。MS(ESI)m/z:510.2[M+H]+。
将1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.233g，0.457mmol)于MeCN(10mL)中的悬浮液以甲磺酸(0.044g，0.457mmol)处理。将结晶化固体过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲甲磺酸盐(0.210g，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(s,1H),8.70(s,1H),8.54(s,1H),8.22(d,J＝9Hz,2H),7.90(s,1H),7.58(d,J＝12Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,2H),7.26(t,J＝8Hz,2H)6.97(t,J＝8.5Hz,1H),6.74(s,1H),4.16(m,2H),3.57(m,4H),3.29(s,3H),2.34(s,3H),1.20(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:510.2.2[M+H]+。
实施例28：向实施例A12(0.300g，0.768mmol)于EtOAc(6mL)中的悬浮液中加入异氰酸3-氟苯酯(0.105g，0.768mmol)。将混合物在室温下搅拌13小时并且通过抽吸过滤收集来自反应混合物的固体。将白色固体在回流的MeCN中搅拌20分钟，接着在室温下搅拌1小时。将固体过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲(0.300g，74％产率)。MS(ESI)m/z:528.2[M+H]+。
向1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲，(0.300g，0.568mmol)于MeCN(10mL)中的悬浮液中加入甲磺酸(0.055g，0.568mmol)。在室温下搅拌1小时后，完全蒸发溶剂并且使残余物从EtOH中结晶，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲甲磺酸盐(0.295g，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(s,1H),8.84(s,1H),8.55(s,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝8Hz,1H),7.91(s,1H),7.59(d,J＝11Hz,1H),7.47(m,1H),7.29(m,1H),7.07(m,1H),6.77(m,2H),4.15(m,2H),3.56(m,4H),3.30(s,3H),2.37(s,3H),1.20(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:528.2[M+H]+。
实施例29：向实施例A15(0.300g，0.743mmol)于EtOAc(6mL)中的悬浮液中加入异氰酸苯酯(0.088g，0.743mmol)并且在室温下搅拌混合物13小时。将固体过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(320mg，82％产率)。MS(ESI)m/z:524.2[M+H]+。
向1-(4-氯-5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.260g，0.497mmol)于MeOH(1mL)中的悬浮液中加入HCl(1.25M于MeOH中)(0.875mL，1.094mmol)并且在室温下搅拌混合物1小时。用EtOAc稀释反应混合物并且将剩余的固体过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲二盐酸盐(267mg，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(s,1H),8.83(s,1H),8.44(s,1H),8.17(d,J＝9Hz,1H),7.78(m,1H),7.52(d,J＝11Hz,1H),7.42(m,2H),7.25(m,3H),6.95(t,J＝8Hz,1H),6.42(s,1H),4.13(m,2H),3.63(m,2H),3.02(s,2H),2.64(s,6H),1.20(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:523.2[M+H]+。
实施例30：向实施例A16(0.320g，0.766mmol)于EtOAc(6mL)中的悬浮液中加入异氰酸苯酯(0.091g，0.766mmol)并且在室温下搅拌混合物13小时。将蒸发溶剂后获得的残余物通过硅胶色谱法(THF/EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(132mg，32％产率)。MS(ESI)m/z:537.2[M+H]+。
向1-(4-氯-5-(7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.130g，0.242mmol)于MeOH(1mL)中的悬浮液中加入HCl(1.25M于MeOH中，0.426mL，0.533mmol)并且在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物以EtOAc稀释，过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲二盐酸盐(118mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.44(s,1H),8.86(s,1H),8.43(s,1H),8.17(d,J＝9Hz,1H),7.76(s,1H),7.52(d,J＝9Hz,1H),7.42(m,2H),7.25(m,3H),6.96(t,J＝7Hz,1H),6.34(s,1H),4.12(m,2H),3.42(m,2H),3.10(m,2H),2.75(s,6H),1.93(m,2H),1.18(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:537.2[M+H]+。
实施例31：将实施例A14(0.120g，0.307mmol)和TEA(0.043mL，0.307mmol)于THF(3.0mL)中的混合物以异氰酸苯酯(0.040g，0.337mmol)处理并在室温下搅拌4小时。在接下来4天过程内，将混合物以额外的异氰酸苯酯(0.056mL)处理并在室温下搅拌。将所得固体过滤，用THF冲洗，然后用MeOH湿磨，得到呈亮白色固体状的1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(101mg，64.5％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.17(d,1H),7.70(s,1H),7.65(d,1H),7.41(d,2H),7.27(m,2H),7.03(m,1H),6.96(t,1H),6.23(s,1H),4.13(q,2H),2.86(d,3H),1.20(t,3H)；MS(ESI)m/z:510.1[M+H]+。
实施例32：将实施例A5(0.2g，0.577mmol)、苯并噻吩-3-甲酸(0.134g，0.750mmol)和TEA(0.322mL，2.307mmol)悬浮在二噁烷(5mL)中，用DPPA(0.186mL，0.865mmol)处理并加热至100℃持续3小时。将混合物冷却至室温并且过滤出沉淀物并干燥，得到1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲(215mg，71％产率)，将其悬浮在回流的MeCN(6mL)中。加入甲磺酸(0.027mL，0.412mmol)，接着加入MeOH(1mL)。将混合物冷却至室温，使其静置2小时，用Et2O(3mL)处理并进行声波处理5分钟。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲甲磺酸盐(209mg，82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),9.06(s,1H),8.54(s,1H),8.32(d,1H),8.01(br s,1H),7.96(d,1H),7.91(s,1H),7.86(d,1H),7.68(s,1H),7.62(d,1H),7.49(t,1H),7.42(t,1H),6.55(s,1H),4.17(q,2H),2.96(s,3H),2.30(s,3H),1.22(t,3H)；MS(ESI)m/z:522.1[M+H]+。
实施例33：将实施例A46(0.12g，0.365mmol)于吡啶(3mL)中的溶液以异氰酸苯酯(0.044mL，0.401mmol)处理并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，将残余物以MeCN处理，进行声波处理并经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲(166mg，102％产率)。MS(ESI)m/z:448.1[M+H]+。
将1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲(0.166g，0.371mmol)于回流的MeCN(5mL)中的悬浮液以甲磺酸(0.026mL，0.408mmol)处理，冷却至室温，用水处理，冷冻并冻干。将所得物质以EtOAc处理，进行声波处理并经由过滤收集，得到1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲甲磺酸盐(172mg，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.81(s,1H),8.54(s,1H),8.08(br s,1H),7.89(s,1H),7.62(t,J＝1.4Hz,1H),7.45-7.39(m,4H),7.25(t,J＝7.8Hz,2H),6.95(t,J＝7.3Hz,1H),6.57(s,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.97(s,3H),2.33(s,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:448.1[M+H]+。
实施例34：向实施例A12(0.200g，0.512mmol)于EtOAc(5mL)中的悬浮液中加入1-氟-4-异氰酸根合苯(0.093g，0.681mmol)并且在室温下搅拌混合物16小时。将固体过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲(0.220g，81％产率)。MS(ESI)m/z:528.2[M+H]+。
将1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲，(0.220g，0.417mmol)于MeCN(10mL)中的悬浮液以甲磺酸(0.044g，0.458mmol)处理并且在室温下搅拌20小时。将固体过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲甲磺酸盐(212mg，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),8.28(b s,1H),8.19(d,J＝9Hz,1H),7.89(s,1H),7.58(d,J＝11Hz,1H),7.43(m,2H),7.10(m,2H),6.74(s,1H),4.14(m,2H),3.56(m,4H),3.30(s,3H),2.34(s,3H),1.20(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:528.2[M+H]+。
实施例35：向实施例A12(0.200g，0.512mmol)于EtOAc(5mL)中的悬浮液中加入1-氟-2-异氰酸根合苯(0.093g，0.681mmol)并且在室温下搅拌混合物16小时。将固体过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲(0.220g，81％产率)。MS(ESI)m/z:528.1[M+H]+。
将1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲(0.220g，0.417mmol)于MeCN(10mL)中的悬浮液以甲磺酸(0.040g，0.417mmol)处理并且在室温下搅拌20小时。将固体过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲甲磺酸盐(205mg，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),9.10(s,1H),8.54(s,1H),8.25(d,J＝9Hz,1H),8.18(br s,1H),8.10(m,1H),7.89(s,1H),7.60(d,J＝11Hz,1H),7.23(m,1H),7.10(m,1H),7.00(m,1H),6.72(s,1H),4.14(m,2H),3.56(m,4H),3.30(s,3H),2.31(s,3H),1.20(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:528.2[M+H]+。
实施例36：向实施例A19(0.200g，0.534mmol)于EtOAc(5mL)中的悬浮液中加入异氰酸苯酯(0.085g，0.710mmol)并且在室温下搅拌混合物16小时。将固体过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲(201mg，76％产率)。MS(ESI)m/z:494.2[M+H]+。
向1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲(0.200g，0.405mmol)于MeCN(10mL)中的悬浮液中加入甲磺酸(0.039g，0.405mmol)并且在室温下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂并且使残余物从MeCN中结晶，得到呈白色固体状的1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲甲磺酸盐(190mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),9.10(s,1H),8.64(s,1H),8.56(s,1H),8.15(t,J＝8Hz,1H),8.00(s,1H),7.42(m,3H),7.26(m,2H),6.96(t,J＝7Hz,1H),6.73(s,1H),4.14(m,2H),3.56(m,4H),3.30(s,3H),2.35(s,3H),1.20(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:494.2[M+H]+。
实施例37：向实施例A28(0.400g，1.080mmol)于EtOAc(10mL)中的悬浮液中加入异氰酸苯酯(0.171g，1.436mmol)并且在室温下搅拌混合物16小时。将固体过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲(500mg，95％产率)。MS(ESI)m/z:490.2[M+H]+。
向1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲(0.500g，1.021mmol)于MeCN(10mL)中的悬浮液中加入甲磺酸(0.098g，1.021mmol)并且在室温下搅拌混合物1小时。将固体过滤，洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲甲磺酸盐(468mg，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.54(m,2H),8.30(br s,1H),7.98(d,J＝9Hz,1H),7.83(s,1H),7.42(m,2H),7.25(m,2H),7.16(d,J＝12Hz,1H),6.94(t,J＝8Hz,1H),6.77(s,1H),4.18(m,2H),3.60(m,4H),3.30(s,3H),2.31(s,3H),2.07(s,3H),1.20(t,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:490.2[M+H]+。
实施例38：向实施例A2(0.09g，0.276mmol)和TEA(0.038mL，0.276mmol)于THF(3mL)中的悬浮液中加入异氰酸2-氟苯酯(0.042g，0.303mmol)并且在室温下搅拌混合物16小时。除去溶剂并且通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化所得粗产物，得到呈白色固体状的1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-氟苯基)脲(61mg，48％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(br s,2H),8.40(s,1H),8.10(t d,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.24-7.18(m,1H),7.14-7.07(m,2H),7.00-6.95(m,2H),6.23(s,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(d,J＝6.4Hz,3H),2.06(s,3H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:464.2[M+H]+。
实施例39：向实施例A23(0.105g，0.26mmol)和TEA(0.036mL，0.26mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(0.04g，0.337mmol)并且在室温下搅拌悬浮液2小时。将悬浮液过滤，用EtOAc洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(3-甲氧基丙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.12g，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(d,J＝11.2Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.08(t,J＝5.6Hz,1H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H),6.29(s,1H),4.11(q,J＝6.8Hz,2H),3.41-3.31(m,4H),3.23(s,3H),1.81-1.75(m,2H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:524.2[M+H]+。
实施例40：向实施例A25(0.300g，0.871mmol)于EtOAc(5mL)中的悬浮液中加入异氰酸3-氟苯酯(0.119g，0.871mmol)并且在室温下搅拌混合物2小时。将固体过滤，洗涤并干燥，得到呈灰白色固体状的1-(2,4-二氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲(0.364g，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H),8.60(s,1H),8.40(s,1H),8.07(t,J＝8Hz,1H),7.76(s,1H),7.46(m,1H),7.31(m,2H),7.07(m,1H),7.00(m,1H),6.77(m,1H),6.43(s,1H),5.19(br s,1H),2.84(br s,3H),1.50(d,J＝6Hz,6H)；MS(ESI)m/z:482.2[M+H]+。
实施例41：将实施例A21(0.20g，0.588mmol)和异氰酸3-氟苯酯(0.081g，0.588mmol)合并于THF(5mL)中，用TEA (0.163mL，1.175mmol)处理并在室温下搅拌过夜。除去溶剂并且通过反相柱色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化残余物。将纯级分合并并与MeOH共同浓缩并且将剩余水溶液以NaHCO3处理并用EtOAc萃取。将有机物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并在真空下干燥，获得1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲。将所述物质悬浮在MeCN(3mL)中，用甲磺酸(1M于DCM中，0.369mL，0.369mmol)处理，加热至回流并使其冷却至室温。然后除去溶剂，加入Et2O，并且将固体过滤并用Et2O洗涤，获得1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲甲磺酸盐(190mg，57％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.26(s,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),8.11(br s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.47(m,1H),7.28(m,1H),7.17(d,J＝12.4Hz,1H),7.05(m,1H),6.77(m,2H),3.36(m,1H),2.96(s,3H),2.30(s,3H),2.06(s,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z:478.2[M+H]+。
实施例42：将实施例A22(0.15g，0.360mmol)和异氰酸苯酯(0.051g，0.432mmol)合并于THF(5mL)中，用TEA (0.100mL，0.720mmol)处理并在室温下搅拌过夜。将固体过滤，用EtOAc洗涤并在真空下干燥，获得1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.135g，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.68(s,1H),8.40(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.52(d,J＝10.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(m,3H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H),6.34(s,1H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),3.86(m,2H),3.42(m,2H),1.88(m,2H),1.44(m,2H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:536.2[M+H]+。
实施例43：将实施例A26(0.13g，0.321mmol)溶解在EtOAc(10mL)中，用异氰酸苯酯(0.037mL，0.337mmol)处理并在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，用EtOAc冲洗，并在过滤器上干燥，得到呈白色固体状的(S)-1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.138g，82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.68(br s,1H),8.39(s,1H),8.17(d,1H,J＝8.4Hz),7.72(s,1H),7.52(d,1H,J＝10.8Hz),7.42-7.40(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.98-6.92(m,2H),6.39(s,1H),4.26-4.20(m,1H),4.09(q,2H,J＝7.6Hz),3.40(dd,1H,J＝4.0,9.2Hz),3.34(s,3H),3.34-3.28(m,1H),1.19(t,3H,J＝7.6Hz),1.15(d,3H,J＝6.4Hz)；MS(ESI)m/z:524.2[M+H]+。
实施例44：将实施例A2(300mg，0.919mmol)于吡啶(5mL)中的溶液以异氰酸3-氟苯酯(139mg，1.011mmol)逐滴处理并在室温下搅拌。用EtOAc和水稀释混合物并且经由过滤收集剩余的固体，用水和EtOAc洗涤并通过反相色谱法(MeCN/水，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物并且用饱和NaHCO3(10mL)处理水性残余物并使其沉淀。通过过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲(214mg，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),7.90(d,1H),7.67(s,1H),7.45(d,1H),7.30-7.24(m,1H),7.14-7.03(m,3H),6.78-6.74(m,1H),6.28(s,1H),4.17-4.12(m,2H),2.85(s,3H),2.05(s,3H),1.20(t,3H)；MS(ES-API)m/z:463.9[M+H]+。
实施例45：将实施例A27(124mg，0.352mmol)于吡啶(4mL)中的溶液以异氰酸3-氟苯酯(51mg，0.369mmol)逐滴处理并在室温下搅拌。用EtOAc和水稀释混合物，将剩余的固体经由过滤收集，用Et2O洗涤，干燥并通过反相色谱法(MeCN/水，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物并且将水性残余物以饱和NaHCO3处理并用热EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物经Na2SO4热干燥并减压蒸发，得到白色固体，将其减压干燥，得到1-(5-(7-(环丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲(75mg，43％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),7.91(d,1H),7.68(s,1H),7.47-7.44(m,1H),7.34-7.26(m,2H),7.15-7.11(m,1H),7.06-7.03(m,1H),6.80-6.72(m,1H),6.41(s,1H),4.21-4.15(m,2H),2.20(m,1H),2.06(s,3H),1.23(t,3H),0.79-0.74(m,2H),0.50-0.47(m,2H)；MS(ES-API)m/z:490.2[M+H]+。
实施例46：向实施例A3(2.1g，5.96mmol)于NMP(10mL)中的溶液中加入1-甲基-哌啶-4-基胺(1.36g，11.9mmol)和DBU(1.7g，11.4mmol)。使氮气鼓泡通过混合物5分钟，然后将其在180℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，倾入水中并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化残余物，得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.50g，19.5％产率)，其为70％纯(30％脱甲基化副产物)并且不经进一步纯化即使用。
将3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(200mg，0.465mmol)和吡啶(70mg，0.95mmol)于DCM(5mL)中的溶液以异氰酸苯酯(112mg，0.93mmol)逐滴处理并在氮气下在室温下搅拌过夜。将混合物以MeOH(5mL)淬灭，减压浓缩并通过制备型TLC分离纯化，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(120mg，47％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),8.72(s,1H),8.39(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.51(d,J＝10.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,2H),7.02-6.94(m,2H),6.33(s,1H),4.11-4.05(m,2H),3.81-3.78(m,1H),2.78-2.75(m,2H),2.20(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.90-1.88(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.21-1.18(m,3H)；MS(ESI)m/z:549.3[M+H]+。
实施例47：将实施例A30(150mg，0.37mmol)和吡啶(59mg，0.74mmol)于DCM(3mL)中的溶液以异氰酸苯酯(53mg，0.44mmol)逐滴处理并在氮气下在室温下搅拌过夜。过滤混合物并且通过制备型HPLC分离纯化滤饼，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(THF-3-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(49mg，25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),8.21(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.68(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.22-7.18(m,2H),6.97-6.91(m,2H),6.14(s,1H),5.08(d,J＝7.6Hz,1H),4.46(br s,1H),4.33(q,J＝6.4Hz,2H),4.01-3.95(m,2H),3.88-3.83(m,1H),3.75(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),2.39-2.32(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.40(t,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z:522.1[M+H]+。
实施例48：将2-甲基硫烷基-乙胺(5mL)和实施例A3(500mg，1.42mmol)加入密封管中并且将混合物在130℃下加热过夜。在真空下浓缩反应混合物，用水处理并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(2-(甲基硫基)乙基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(400mg，69％产率)，其不经进一步纯化即直接使用。
向3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(2-(甲基硫基)乙基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(400mg，0.99mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(200mg，1.68mmol)并且将混合物搅拌过夜。将反应混合物以MeOH淬灭并减压浓缩。用Et2O洗涤残余物，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-(甲基硫基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(200mg，39％产率)。
在室温下向1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-(甲基硫基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(200mg，0.38mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入85％mCPBA(169mg，0.84mmol)。将混合物搅拌2小时，然后加入额外的mCPBA(84mg，0.42mmol)。将混合物搅拌1小时，用饱和Na2SO3、饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将残余物溶解在MeOH和THF中并加入NH4C1(222mg，4.2mmol)，接着加入Zn粉(273mg，4.2mmol)，并且将混合物搅拌30分钟。过滤混合物，将滤液浓缩至干燥，用水处理，用10％MeOH/DCM萃取并且将有机层浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(96mg，45％产率，经两个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.75(s,1H),9.03(s,1H),8.45(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.49(d,J＝10.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(m,1H),7.24(m,2H),6.94(m,1H),6.44(s,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(m,2H),3.39(t,J＝6.4Hz,2H),3.01(s,3H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI):m/z 557.8[M+H]+。
实施例49：将实施例A3(500mg，1.42mmol)、1-甲基-吡咯烷-3-基胺(170mg，1.7mmol)和DBU(383mg，2.84mmol)于NMP(5mL)中的溶液以微波在160℃下加热2小时。在冷却至室温后，通过硅胶色谱法纯化混合物，得到呈黄色油状的3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，85％产率)。
向3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，1.20mmol)和吡啶(140mg，1.8mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(215mg，1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，并通过制备型HPLC分离纯化，得到呈浅黄色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(53mg，8.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.08(s，1H)，8.67(s，1H)，8.40(s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.53(d，J＝11.2Hz，1H)，7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.23(m,3H),6.98-6.95(m,1H),6.35(s,1H),4.39(s,1H),4.1 1-4.09(m,2H),2.77-2.71(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.44-2.36(m,2H),2.26(s,3H),2.23-2.20(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.64(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例50：将实施例A14(0.150g，0.383mmol)和TEA(0.053mL，0.383mmol)于THF(2.5mL)中的悬浮液以异氰酸3-氟苯酯(0.048mL，0.422mmol)处理并且在Ar气氛下在室温下搅拌过夜。加入额外的异氰酸3-氟苯酯(0.024mL，0.55eq.)，在室温下搅拌混合物6小时，然后再次用异氰酸3-氟苯酯(1滴)处理并且在室温下搅拌混合物过夜。将所得固体过滤，用少量的THF冲洗并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲(166mg，82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.74(s,1H),8.41(s,1H),8.14(d,1H),7.70(s,1H),7.66(d,1H),7.75(m,1H),7.29(q,1H),7.05(m,2H),6.78(m,1H),6.24(s,1H),4.13(q,2H),2.86(d,3H),1.21(t,3H)；MS(ESI)m/z:528.1[M+H]+。
实施例51：向实施例A29(0.131g，1.103mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(0.480g，1.103mmol)并且在室温下搅拌反应混合物。在2小时后，完全蒸发溶剂并且使残余物从MeCN中结晶，得到呈白色固体状的1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.433g，70.8％产率)。MS(ESI)m/z:554.1/556.1[M+H]+。
向1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.200g，0.361mmol)于MeCN(4mL)中的悬浮液中加入甲磺酸(0.035g，0.361mmol)并且在室温下搅拌混合物30分钟。完全蒸发溶剂并且使残余物从MeCN中结晶，得到呈白色固体状的1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲甲磺酸盐(0.160g，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),9.04(s,1H),8.53(s,1H),8.22(d,J＝9Hz,2H),7.87(s,1H),7.70(d,J＝11Hz,1H),7.41(d,J＝9Hz,2H),7.26(t,J＝7Hz,2H),6.96(t,J＝7Hz,1H),6.72(s,1H),4.13(m,2H),3.56(m,4H),3.30(s,3H),2.33(s,3H),1.21(d,J＝6Hz,3H)；MS(ESI)m/z:554.1/556.1[M+H]+。
实施例52：将异氰酸苯酯(0.067g，0.56mmol)加入实施例A31(0.19g，0.43mmol)和TEA(0.09g，0.87mmol)于THF(3mL)中的溶液中并且在室温下搅拌1小时。将所得悬浮液以MTBE(3mL)稀释，过滤，用MTBE洗涤并干燥，得到呈白色固体状的1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-(甲基硫基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.18g，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J＝10.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.28-7.17(m,3H),6.96(t,J＝8.4Hz,1H),6.35(s,1H),4.11(q,J＝6.4Hz,2H),3.55(q,J＝6.0Hz,2H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H),2.10(s,3H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:570.1[M+H]+。
向1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-(甲基硫基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.18g，0.31mmol)于DCM(25mL)中的悬浮液中加入70-75％mCPBA(0.14g，0.63mmol)并且在室温下搅拌悬浮液15分钟。用10％Na2S03溶液(30mL)稀释混合物，分离各层，并且将有机层以饱和NaHCO3溶液和盐水依次洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化粗产物，得到呈白色固体状的1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(115mg，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.69(s,1H),8.46(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J＝10.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.24(m,3H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.42(s,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.77(q,J＝6.4Hz,2H),3.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.02(s,3H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:602.1[M+H]+。
实施例53：将实施例A32(0.278g，0.559mmol)于THF(6mL)中的悬浮液以TEA(0.097mL，0.699mmol)和异氰酸苯酯(0.061mL，0.559mmol)依次处理并在室温下搅拌过夜。通过过滤收集所得固体，用THF冲洗并在真空下干燥，得到1-(5-(7-(4-甲氧基苄基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.256g，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.68(d,1H,J＝2.4Hz),8.4(s,1H),8.16(d,1H,J＝8.8Hz),7.69(s,1H),7.65(d,1H,J＝10.8Hz),7.56-7.53(m,1H),7.42-7.39(m,2H),7.30-7.24(m,4H),6.96(m,1H),6.89-6.86(m,2H),6.31(br s,1H),4.49-4.47(m,2H),4.07(q,2H,J＝8.0Hz),3.70(s,3H),1.12(t,3H,J＝8.0Hz)；MS(ESI)m/z:616.2(M+H+),618.2(M+2+H+)。
将1-(5-(7-(4-甲氧基苄基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.256g，0.415mmol)溶解在TFA(4mL，51.9mmol)中并在室温下搅拌。在4小时后，将反应混合物浓缩至干燥，用MeOH稀释残余物，并且通过过滤除去沉淀的固体。用饱和NaHCO3处理滤液并且通过过滤收集所得固体，用H2O冲洗，在真空下干燥，并通过反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，用饱和NaHCO3处理水性残余物并且通过过滤收集所得固体，用H2O洗涤并干燥，得到1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲(90mg，44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.68(d,1H,J＝2.4Hz),8.36(s,1H),8.17(d,1H,J＝8.8Hz),7.70(s,1H),7.65(d,1H,J＝10.8Hz),7.42-7.40(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.98-6.95(m,1H),6.54(br s,2H),6.34(s,1H),4.08(q,2H,J＝7.2Hz),1.20(t,3H,J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z:496.1(M+H+),498.1(M+2+H+)。
将1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲(90mg，0.181mmol)悬浮在乙酸酐(5mL，52.9mmol)中并在110℃下加热4小时。将反应物冷却至室温，倾在冰(15g)上并搅拌过夜。将固体收集，用H2O充分冲洗，风干，然后悬浮在MeCN(2-3mL)中并在80℃下加热过夜。通过过滤收集固体，用MeCN冲洗并在真空下干燥，得到1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲(56mg，57％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.84(s,1H),9.10(s,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.26(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.7(d,J＝6.8Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.98-6.95(m,1H),4.19(q,J＝6.8Hz,2H),2.15(s,3H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:538.1[M+H]+。
实施例54：在室温下将实施例A35(0.200g，0.601mmol)溶解在THF(6mL)中并用TEA(0.109mL，0.781mmol)和异氰酸苯酯(0.066mL，0.601mmol)依次处理。在2小时后，通过过滤收集沉淀的固体并用THF冲洗，获得1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲(200mg，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(s,1H),8.7(s,1H),8.35(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.52(d,J＝11.8Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.96-6.94(m,1H),6.54(br s,2H),6.34(s,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:452.1(M+H+),454.1(M+2+H+)。
将1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.100g，0.221mmol)悬浮在乙酸酐(5mL，53.0mmol)中并搅拌和逐渐加热至110℃。在5小时后，将混合物冷却至室温并用MeCN(15mL)稀释。通过过滤收集固体，用MeCN冲洗并干燥，得到1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲(107mg，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.84(s,1H),9.13(s,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.26(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H)7.42-7.40(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.98-6.95(m,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),2.14(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:494.1[M+H]+。
实施例55：将实施例A5(200mg，0.58mmol)和吡啶(91mg，1.16mmol)于DCM(4mL)中的0℃溶液以1,3-二氟-5-异氰酸根合苯(98mg，0.64mmol)逐滴处理并随着冷却浴失效而在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并通过制备型HPLC纯化。将所得溶液以HCl(1mL)处理并冻干，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲盐酸盐(74mg，26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.94(s,1H),9.03(s,1H),8.54(s,1H),8.14(b s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(d,J＝1 1.2Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),6.78(t,J＝8.8Hz,1H),6.57(s,1H),4.16-4.13(m,2H),2.96(s,3H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:502.3[M+H]+。
实施例56：将实施例A37(1.3g，3.4mmol)、甲胺(25％，30mL)和EtOH(5mL)的混合物在压力容器中在120℃下加热1天。将混合物冷却至室温，经由过滤收集固体，用石油醚洗涤并干燥，得到3-(5-氨基-2-溴-4-氟-苯基)-1-甲基-7-甲基氨基-1Η-[1,6]萘啶-2-酮(1.06g，82.8％产率)。
将3-(5-氨基-2-溴-4-氟-苯基)-1-甲基-7-甲基氨基-1H-[1,6]萘啶-2-酮(420mg，1.16mmol)于DCM(25mL)中的溶液以异氰酸苯酯(0.19g，1.62mmol)和TEA(0.326g，3.23mmol)处理并在室温下搅拌12小时。将混合物减压浓缩并用MTBE(1×)洗涤。通过制备型HPLC分离(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化粗产物，得到1-(4-溴-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲(245mg，44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.67(s,1H),8.40(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝10.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.24(t,J＝7.6Hz,2H),7.04-7.03(m,1H),6.98-6.94(t,J＝8Hz,1H),6.17(s,1H),3.50(s,3H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例57：向实施例A33(300mg，0.798mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(284mg，2.39mmol)和TEA(241.7mg，2.39mmol)。将混合物在室温下搅拌3天，然后浓缩并通过HPLC分离(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化，得到1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲(20mg，5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.17(s,1H),8.72(s,1H),8.33(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.63(d,J＝10.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.39(s,1H),7.26-7.22(t,J＝8.0Hz,2H),6.96-6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.52(s,2H),6.32(s,1H),4.09-4.06(q,J＝5.2Hz,2H),1.20-1.17(t,J＝5.2Hz,3H)。
实施例58：向3-氟苯胺(0.3mL，3.12mmol)于1:1EtOAc/水(10mL)中的两相溶液中加入氯甲酸异丙烯酯(0.564g，4.68mmol)和NaHCO3(1.31g，15.6mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜。分离各层并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层浓缩至干燥并通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的3-氟苯基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(125mg，21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.14(s,1H),7.35(m,1H),7.31(m,1H),7.21(m,1H),6.83(m,1H),4.74(m,2H),1.92(s,3H)。
将3-氟苯基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.094g，0.480mmol)和实施例A34(0.100g，0.320mmol)于THF(3mL)中的溶液以催化量(1滴)的1-甲基吡咯烷处理并且将混合物在60℃下加热过夜。加入额外的1-甲基吡咯烷(2滴)并且再在60℃下持续加热24小时。将混合物冷却至室温，经由过滤收集固体，用THF冲洗并干燥，得到呈白色固体状的1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲(123mg，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),8.53(s,1H),8.34(s,1H),7.89(d,1H),7.65(s,1H),7.46(m,1H),7.27(q,1H),7.13(d,1H),7.04(d,1H),6.76(m,1H),6.47(s,2H),6.34(s,1H),4.09(q,2H),2.06(s,3H),1.20(t,3H)；MS(ESI)m/z:450.2[M+H]+。
实施例59：将1-苯并噻吩甲酸(0.131g，0.735mmol)和TEA(0.188mL，1.348mmol)于甲苯(3.0mL)中的混合物以DPPA(0.198mL，0.919mmol)处理，在室温下搅拌0.5小时，以实施例A2(0.200g，0.613mmol)处理并在90℃下加热3天。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥，用MeCN(5mL)处理并在70℃下加热5分钟。经由过滤收集固体，用MeCN洗涤，用MeOH处理，在50℃下加热并经由过滤收集。经由反相色谱法(MeCN/水，含0.1％TFA)纯化物质。将水和NaHCO3加入纯化产物中并且将所得沉淀物过滤并干燥，得到呈白色固体状的1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(69mg，21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.83(s,1H),8.45(s,1H),8.06(d,1H),7.96(d,1H),7.87(d,1H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.45(m,3H),7.17(d,1H),6.36(s,1H),4.16(m,2H),2.90(d,3H),2.08(s,3H),1.21(t,3H)；MS(ESI)m/z:502.2[M+H]+。
实施例60：将实施例A2(0.096g，0.29mmol)于THF(3mL)中的悬浮液以TEA(0.041mL，0.294mmol)和异氰酸3,5-二氟苯酯(0.114g，0.735mmol)处理并在室温下搅拌6小时。将混合物以60％EtOAc/己烷处理，搅拌5分钟并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到呈白色固体状的1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.11g，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(s,1H),8.61(s,1H),8.40(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.13(dd,J＝10.0Hz,2.4Hz,3H),6.98(q,J＝4.8Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),6.23(s,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.06(s,3H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:482.2[M+H]+。
实施例61：将实施例A2(0.096g，0.29mmol)于THF(3mL)中的悬浮液以TEA(0.041mL，0.294mmol)和2,5-二氟异氰酸苯酯(0.055g，0.353mmol)处理并在室温下搅拌2小时。将混合物以60％EtOAc/己烷处理，搅拌5分钟并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到呈白色固体状的1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.12g，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,1H),9.06(s,1H),8.40(s,1H),8.02-7.97(m,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.14(d,J＝12.4Hz,1H),6.98(q,J＝4.8Hz,1H),6.81-6.77(m,1H),6.23(s,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.06(s,3H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:482.2[M+H]+。
实施例62：将实施例A7(0.12g，0.266mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液以异氰酸2,5-二氟苯酯(0.034mL，0.293mmol)处理并在室温下搅拌过夜。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(2,5-二氟苯基)脲(129mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.19(s,1H),9.10(s,1H),8.52(s,1H),8.16(t,1H),8.01-7.98(m,1H),7.86(s,1H),7.38(t,1H),7.31-7.27(m,1H),7.18(d,2H),6.87(d,2H),6.82-6.80(m,1H),6.32(s,1H),4.85(s,2H),4.19(q,2H),3.70(s,3H),3.13(s,3H),1.13(t,3H)；MS(ESI)m/z:606.3[M+H]+。
将1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(2,5-二氟苯基)脲(0.129g，0.213mmol)和苯甲醚(0.233mL，2.130mmol)于DCM(2mL)中的溶液以TFA(2mL，26.0mmol)处理并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，用EtOAc和饱和NaHCO3处理，搅拌1小时并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲(84mg，81％产率)。将所述物质悬浮在MeCN(2mL)中，用0.5N HCl(2.076mL，0.208mmol)处理，用水(2mL)稀释，冷冻，冻干，用Et2O湿磨并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲盐酸盐(85mg，94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H),9.18(s,1H),8.53(s,1H),8.18(t,1H),8.02-7.97(m,1H),7.94(s,1H),7.90(br s,1H),7.42(t,1H),7.32-7.26(m,1H),6.84-6.80(m,1H),6.48(s,1H),4.19(q,2H),2.94(s,3H),1.21(t,3H)；MS(ESI)m/z:486.2[M+H]+。
实施例63：将实施例A7(0.12g，0.266mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液以异氰酸3,5-二氟苯酯(0.038mL，0.320mmol)处理并在室温下搅拌过夜。加入额外的异氰酸3,5-二氟苯酯(0.038mL，0.320mmol)并且搅拌混合物4小时。经由过滤收集所得沉淀物并干燥，得到1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲(112mg，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.38(s,1H),8.67(s,1H),8.52(s,1H),8.05(t,1H),7.86(s,1H),7.38(t,1H),7.19-7.14(m,4H),6.86(d,2H),6.80-6.77(m,1H),6.32(s,1H),4.85(s,2H),4.19(q,2H),3.70(s,3H),3.12(s,3H),1.13(t,3H)；MS(ESI)m/z:606.3[M+H]+。
将1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲(0.112g，0.185mmol)和苯甲醚(0.202mL，1.849mmol)于DCM(2mL)中的溶液以TFA(2mL，26.0mmol)处理并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，用EtOAc和饱和NaHCO3处理，搅拌1小时并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲(57mg，64％产率)。将所述物质溶解在MeCN(2mL)中，用0.1N HCl(1.17mL，0.117mmol)处理，用水(3mL)稀释，冷冻，冻干，用Et2O湿磨并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲盐酸盐(57mg，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.95(s,1H),8.80(s,1H),8.51(s,1H),8.07(t,1H),7.92(s,1H),7.70(br s,1H),7.40(t,1H),7.15(d,2H),6.82-6.77(m,1H),6.43(s,1H),4.15(q,2H),2.91(s,3H),1.21(t,3H)；MS(ESI)m/z:486.2[M+H]+。
实施例64：将实施例57(135mg，0.272mmol)于氰基乙酸乙酯(2.307g，20.40mmol)中的悬浮液在105℃下加热4.5小时，然后在125℃下加热2天。将混合物以NMP(0.3mL)处理，在125℃下加热5小时，然后冷却至室温并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化。将物质经由硅胶色谱法(THF/己烷)再次纯化，溶解在4:1MeCN/H2O中，冷冻并冻干。将所述物质以MTBE处理，经由过滤收集所得固体并干燥，得到呈灰白色固体状的N-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺(13mg，8.5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.17(s,1H),9.10(s,1H),8.74(m,2H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H)，8.17(s，1H)，7.98(s，1H)，7.70(d,J＝10.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz，2H)，7.26(t,J＝7.8Hz,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(s,2H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:565.1[M+H]+。
实施例65：将实施例21(0.180g，0.398mmol)于氰基乙酸乙酯(3ml，28.1mmol)中的悬浮液在125℃下加热过夜。将混合物以NMP(0.3mL)处理，在125℃下加热24小时，然后冷却至室温并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化。将物质经由硅胶色谱法(THF/己烷)再次纯化，溶解在4:1MeCN/H2O中，冷冻并冻干，用MTBE处理并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到呈灰白色固体状的N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺(22mg，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.17(s,1H),9.10(s,1H),8.75(s,1H),8.73(s,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.58(d,J＝11.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),6.97(t,J＝7.0Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:519.1[M+H]+。
实施例66：将实施例A36(1g，2.3mmol)于TFA(10mL)中的溶液在60℃下搅拌过夜。除去溶剂并且将粗产物以饱和NaHCO3处理并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到7-氨基-3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(600mg，83％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。
将7-氨基-3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，1.58mmol)和TEA(638mg，6.32mmol)于DCM(5mL)中的溶液以异氰酸苯酯(503mg，4.8mmol)逐滴处理并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚)纯化，得到1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲(500mg，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.55(s,1H),8.38(s,1H),8.13(m,1H),7.83(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.39-7.34(m,1H),7.29-7.25(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.58(s,2H),6.34(s,1H),4.13-4.08(q,J＝0.8Hz,2H),1.22(t,J＝6.8Hz,3H)。
在室温下将1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲(150mg，0.344mmol)和TEA(174.2mg，1.72mmol)于THF(3mL)中的溶液以乙酰氯(81mg，1.03mmol)逐滴处理。将所得混合物搅拌2小时并且除去溶剂，得到粗产物。将其稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到N-乙酰基-N-{3-[2,4-二氟-5-(3-苯基-脲基)-苯基]-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-基}-乙酰胺(150mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.86(s,1H),9.41(s,1H),8.79(s,1H),8.74(s,1H),8.27(s,1H),8.20-8.16(m,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.46-7.39(m,3H),7.29-7.25(m,2H),6.98-6.95(m,1H),4.25-4.22(t,J＝7.2Hz,3H),2.16(s,3H),1.27(s,3H)。
向N-乙酰基-N-{3-[2,4-二氟-5-(3-苯基-脲基)-苯基]-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-基}-乙酰胺(100mg，0.19mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中加入K2CO3(79mg，0.57mmol)和水(1mL)，并且在室温下搅拌混合物过夜。减压除去MeOH并且用水(8mL)稀释残余物。用EtOAc萃取混合物，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化，得到1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲(32mg，23％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.85(s,1H),9.08(s,1H),8.74(s,1H),8.61(s,1H),8.27(s,1H),8.21-8.16(m,1H),8.07(s,1H),7.45-7.40(m,3H),7.30-7.26(m,2H),7.00-6.96(m,1H),4.24-4.18(q,J＝6.8Hz,2H),2.16(s,3H),1.28-1.25(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:478.3[M+H]+。
实施例67：将实施例A3(0.20g，0.568mmol)于THF(6mL)中的溶液以TEA(0.098mL，0.710mmol)和异氰酸3,5-二氟苯酯(0.092g，0.596mmol)依次处理并在室温下搅拌2小时。加入额外的异氰酸3,5-二氟苯酯(0.14g，0.903mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜。再加入异氰酸3,5-二氟苯酯(0.25g，1.61mmol)并且在室温下搅拌混合物24小时。将混合物冷却至0℃并且经由过滤收集固体并干燥。滤液浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(THF/己烷)纯化，并且组合分离的固体，得到1-(4-氯-5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲(177mg，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.27(brs,2H),8.79(s,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.74(s,1H),7.57(d,J＝10.9Hz,1H),7.16(m，2H)，6.77(m,1H),4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:507.1[M+H]+。
将1-(4-氯-5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲(178mg，0.351mmol)、Xantphos(20.30mg，0.035mmol)、Cs2CO3(229mg，0.702mmol)和乙酰胺(104mg，1.754mmol)于二噁烷(3.5mL)中的混合物用Ar鼓泡10分钟，用Pd2(dba)3(16.07mg，0.018mmol)处理并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用THF处理，通过经硅藻土过滤除去固体并用THF充分冲洗。将滤液以盐水(3×)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化。将物质悬浮在4:1MeCN/H2O中，冷冻并冻干；将所得固体以MTBE湿磨，经由过滤收集并干燥，得到N-(3-(2-氯-5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺(9mg，4.8％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.86(s,1H),9.48(s,1H),8.89(s,1H),8.74(s,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.63(d,J＝10.9Hz,1H),7.17(m,2H),6.84-6.83(m,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:530.1[M+H]+。
实施例68：将实施例A4(250mg，0.535mmol)于吡啶(2mL)中的溶液以异氰酸2,5-二氟苯酯(91mg，0.589mmol)处理并在室温下搅拌过夜。加入额外的异氰酸2,5-二氟苯酯(30μL，0.256mmol)并在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩至接近干燥，用EtOAc和盐水处理并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,5-二氟苯基)脲(314mg，94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.31(s,2H),8.51(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(m,1H),7.78(s,1H),7.56(d,J＝10.9Hz,1H),7.29(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.89-6.78(m,3H),6.33(s,1H),4.85(s,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(s,3H),3.13(s,3H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:622.2[M+H]+。
将1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,5-二氟苯基)脲(314mg，0.505mmol)和苯甲醚(273mg，2.52mmol)的混合物以TFA(3.0mL，51.9mmol)处理并在室温下搅拌2.5小时。将混合物浓缩至接近干燥，用EtOAc和饱和NaHCO3处理并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,5-二氟苯基)脲(233mg，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.24(m,2H),8.40(s,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(m,1H),7.73(s,1H),7.54(d,J＝11.0Hz,1H),7.27(m，1H)，7.02(m，1H)，6.80(m,1H),6.23(s，1H)，4.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.85(d,J＝4.9Hz,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:502.2[M+H]+。
实施例69：将实施例A1(0.15g，0.336mmol)于EtOAc(5mL)和饱和NaHCO3(4.2mL)中的两相溶液以氯甲酸异丙烯酯(0.061g，0.504mmol)处理并在室温下搅拌2小时。分离各层，用EtOAc(1×)萃取水层并且将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将固体溶解在THF(2mL)中，用1-甲基吡咯烷(0.011g，0.134mmol)和3-氯-5-氟苯胺(0.098g，0.672mmol)处理并在55℃下加热20小时。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(105mg，51％产率)。MS(ESI)m/z:618.2[M+H]+。
将1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.105g，0.170mmol)于TFA(3mL)中的溶液以苯甲醚(0.093ml，0.849mmol)处理并在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。将合并的级分以饱和NaHCO3中和，用EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机物以水和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(62mg，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.54(s,1H),8.69(s,1H),8.40(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.35(s,1H),7.27(dt,J＝11.3,2.1Hz,1H),7.14(d,J＝12.1Hz,1H),7.00-6.95(m,2H),6.24(s,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),2.85(d,J＝4.9Hz,3H),2.07(s,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:498.2[M+H]+。
实施例70：将实施例A50(0.105g，0.196mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液以二甲胺(2M于THF中，4mL，8.0mmol)处理并在室温下搅拌过夜。加入1-甲基吡咯烷(0.1ml)并且在室温下搅拌混合物24小时。加入额外的1-甲基吡咯烷(0.1ml)和二甲胺(2M于THF中，2mL，4.0mmol)并且在室温下搅拌混合物3天，然后在40℃下加热24小时。将混合物冷却至室温，经由过滤收集固体并干燥，得到3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲(80mg，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.19(s,1H),9.08(s,1H),8.70(m,1H),8.65(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.56(d,J＝11.0Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.26(m,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),2.97(s,6H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:523.2[M+H]+。
实施例71：将实施例A47(200mg，0.363mmol)、DIEA(188mg，1.452mmol)和3-氯-5-氟苯胺(211mg，1.452mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和NaHCO3处理并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到粗制1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-5-氟苯基)脲(91mg，39％产率)，其不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS(ESI)m/z:638.2[M+H]+。
在室温下将1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-5-氟苯基)脲(91mg，0.143mmol)和苯甲醚(77mg，0.713mmol)的混合物在TFA(3mL)中搅拌3小时。将混合物浓缩至接近干燥，溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO3处理。分离各层，将有机层以盐水洗涤并经Na2SO4干燥。沉淀出固体，因此加入THF、MeOH和DMF并且将混合物升温，得到澄清溶液，然后过滤以除去盐。将滤液浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3中和，用温热EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-5-氟苯基)脲(55mg，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.43(s,1H),8.83(s,1H),8.41(s,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.55(d,J＝10.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.27(dt,J＝11.2,2.1Hz,1H),7.06-6.98(m,2H),6.24(s,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:518.1[M+H]+。
实施例72：将实施例A47(200mg，0.363mmol)、DIEA(188mg，1.452mmol)和3-氯-5-甲基苯胺(182mg，1.452mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和NaHCO3处理并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到粗制1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)脲(197mg，88％产率)。MS(ESI)m/z:618.2[M+H]+。
在室温下将1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)脲(197mg，0.319mmol)和苯甲醚(172mg，1.594mmol)的混合物在TFA(4mL)中搅拌3小时。将混合物浓缩至接近干燥，用EtOAc和饱和NaHCO3处理并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)脲(113mg，71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18(br s,1H),8.80(br s,1H),8.41(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.52(d,J＝10.8Hz,1H),7.22(d,J＝11.5Hz,1H),7.03(brs,1H),6.92(s,1H),6.67-6.59(m,1H),6.24(s,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),2.86(s,3H),2.25(s,3H),1.21(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z:498.1[M+H]+。
实施例73：将实施例21(100mg，0.221mmol)于吡啶(3mL)中的混合物以氯甲酸甲酯(23mg，0.243mmol)逐滴处理并在室温下搅拌4小时。加入额外的氯甲酸甲酯(50μL)并且搅拌混合物过夜。将混合物以额外的氯甲酸甲酯(100μL)处理并且再搅拌2天。将混合物浓缩至干燥，用EtOAc和水处理并且经由过滤收集所得固体。经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化所述物质；减压除去有机物并且用饱和NaHCO3中和水性混合物。经由过滤收集所得固体，用水洗涤并干燥，得到(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸甲酯(101mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.56(br s,1H),9.31-8.78(m,2H),8.67(s,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(s,2H),7.56(d,J＝11.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:510.1[M+H]+。
实施例74：将实施例21(90mg，0.199mmol)和吡啶(79mg，0.996mmol)于THF(4mL)中的混合物以甲氧基乙酰氯(27mg，0.249mmol)逐滴处理并在室温下搅拌22小时。加入额外的甲氧基乙酰氯(30μL，0.328mmol)，将混合物在40℃下加热6小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。将混合物以EtOAc和水处理，搅拌1小时，经由过滤收集所得固体并干燥，得到N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-甲氧基乙酰胺(76mg，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),9.09(s,1H),8.73(m,2H),8.27-8.20(m,2H),8.00(s,1H),7.58(d,J＝10.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝7.7Hz,2H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),4.12(s,2H),3.38(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:524.2[M+H]+。
实施例75：将实施例A18(752mg，9.0mmol)、Cs2CO3(2.0g，6.0mmol)和Xantphos(173mg，0.3mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物用N2鼓泡，用Pd2(dba)3(165mg，0.18mmol)处理，再次用N2鼓泡并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，倾入水中并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法纯化，得到N-(3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺(500mg，44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.15(s,1H),8.71(s,1H),8.14(s,1H),7.98(s,1H),7.06-7.11(m,1H),6.80-6.85(m,1H),5.06(s,2H),4.22-4.18(m,2H),4.08(s,2H),1.25-1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
将N-(3-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺(0.5g，1.3mmol)和K2CO3(448mg，3.25mmol)于THF(4mL)中的溶液以氯甲酸苯酯(408mg，2.6mmol)逐滴处理并在60℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥，用水处理并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并经由硅胶色谱法纯化，得到(5-(7-(2-氰基乙酰胺基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(400mg，61％产率)。
将(5-(7-(2-氰基乙酰胺基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(400mg，0.80mmol)和苯胺(158mg，1.6mmol)于DMSO(3mL)中的溶液在60℃下加热过夜并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化，得到2-氰基-N-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺(50mg，13％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.23(s,1H),8.92(s,1H),8.78(s,1H),8.20-8.16(m,2H),8.11(s,1H),7.49-7.39(m,4H),7.29-7.25(m,2H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H)4.26-4.21(q,J＝6.8Hz,2H),4.09(s,2H),1.30-1.26(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:503.2[M+H]+。
实施例76：将实施例C5(3g，10.9mmol)于DMF(50mL)中的溶液以ZnCN2(1.7g，16.4mmol)和Pd(PPh3)4(1.26g，1.09mmol)处理，用N2鼓泡并在100℃下加热12小时。将混合物冷却至室温，用水处理并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物以盐水(3×)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/石油醚)纯化，得到2-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)乙酸乙酯(600mg，25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),4.13-4.11(q,J＝6.8Hz,2H),3.66(s,2H),1.23-1.19(t,J＝6.8Hz,3H)。
将2-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)乙酸乙酯(400mg，1.80mmol)和实施例B1(281mg，1.80mmol)于DMF(20mL)中的溶液以Cs2CO3(1.17g，3.60mmol)处理并在室温下搅拌1小时。经由过滤收集所得固体，用水洗涤并干燥，得到4-氨基-2-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-5-氟苯甲腈(420mg，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(s,1H),8.26(s,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J＝11.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,2H),4.38-4.33(q,J＝6.4Hz,2H),1.30-1.26(t,J＝6.4Hz,3H)。
将4-氨基-2-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-5-氟苯甲腈(420mg，1.23mmol)和甲胺(25％，50mL)的混合物在压力容器中在120℃下加热1天。将混合物冷却至室温，经由过滤收集固体并经由硅胶色谱法(EtOAc/石油醚)纯化，得到4-氨基-2-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-5-氟苯甲腈(250mg，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,1H),7.81(s,1H),7.72(s,1H),7.53(d,J＝11.6Hz,1H),7.09-7.08(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.23(s,2H),4.16-4.11(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),1.22-1.18(t,J＝6.8Hz,3H)。
将4-氨基-2-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-5-氟苯甲腈(100mg，0.296mmol)于DCM中的-70℃溶液以n-BuLi(0.47mL，1.17mmol)逐滴处理，在-60℃下搅拌40分钟，用异氰酸苯酯(70.6mg，0.593mmol)处理，升温到室温并搅拌12小时。将混合物浓缩并通过HPLC纯化，得到1-(4-氰基-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(22mg，16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),9.08(s,1H),8.46(s,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.91(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.18-7.13(q,J＝4.8Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),6.26(s,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:457.3[M+H]+。
实施例77：将实施例A52(153mg，0.304mmol)、叔丁基X-phos(6.45mg，0.015mmol)、Cs2CO3(198mg，0.608mmol)、Pd2(dba)3(28mg，0.030mmol)和甲胺(2.0N于THF中，2.0mL，4.0mmol)于二噁烷(3mL)中的化合物用Ar鼓泡并在80℃下加热4.5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc和DCM处理并且通过经硅藻土过滤除去固体。将滤液浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物并且用饱和NaHCO3中和水层。用EtOAc(2×)萃取混合物并且将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲(22mg，14％产率)。MS(ESI)m/z:498.1[M+H]+。
将1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲(22mg，0.042mmol)于MeCN(1.5mL)中的混合物以0.1N HCl(464μL，0.046mmol)处理，冷冻并冻干，得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲盐酸盐(19mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.58(s,1H),8.90(s,1H),8.50(s,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.56(d,J＝10.9Hz,1H),7.50-7.38(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.07(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.82-6.73(m,2H),5.12(m,1H),2.96(s,3H),1.52(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI)m/z:498.2[M+H]+。
实施例78：将实施例A56(88mg，0.188mmol)、Cs2CO3(122mg，0.375mmol)和乙酰胺(55.4mg，0.938mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用Ar鼓泡15分钟，用Pd2(dba)3(8.59mg，9.38μmol)和Xantphos(10.86mg，0.019mmol)处理，再次用Ar鼓泡并加热至100℃持续2.5小时。将混合物冷却至室温，用10％MeOH/DCM处理并且通过经硅藻土过滤除去固体。将滤液浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化。将物质经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)再次纯化；减压除去有机物并且将水性残余物冷冻并冻干。用MTBE处理所得物质，经由过滤收集固体并干燥，得到N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺(12mg，13％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.80(s,1H),9.23(s,1H),8.70(s,1H),8.57(s,1H),8.26(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.46(dt,J＝12.0,2.3Hz,1H),7.28(m,1H),7.17(d,J＝12.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),2.14(s,3H),2.08(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:492.2[M+H]+。
实施例79：将实施例D1(155mg，0.493mmol)、DIEA(146mg，1.126mmol)、1-甲基吡咯烷(24mg，0.281mmol)和实施例A47(155mg，0.281mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物在80℃下加热20小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc处理，用饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物并且将水性残余物以饱和NaHCO3处理并在室温下使其静置。经由过滤收集所得固体，用水洗涤并干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(79mg，40％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),8.73(s,1H),8.51(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.52(d,J＝10.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.27(m,1H),7.20-7.15(m,3H),6.91-6.84(m,3H),6.32(s,1H),4.85(s,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.70(s,3H),3.37(s,2H),3.13(s,3H),2.40-2.19(m,8H),2.11(s,3H),1.13(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z:698.3[M+H]+。
在室温下将1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(78mg，0.112mmol)和苯甲醚(60mg，0.559mmol)的混合物在TFA(2mL)中搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物并且用饱和NaHCO3处理水性残余物。用EtOAc(2×)萃取混合物并且将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(50mg，76％产率)。MS(ESI)m/z:578.2[M+H]+。
将1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲于MeCN(4mL)中的混合物以0.1N HCl(1.77mL，0.177mmol)处理，冷冻并冻干，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲二盐酸盐(53mg，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.46(s,1H),8.89(s,1H),8.42(s,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.50(m,2H),7.35-7.19(m,3H),6.96(s,1H),6.33(s,1H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.66-3.21(m,8H),3.09-2.94(br s,2H),2.86(s,3H),2.68(s,3H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:578.3[M+H]+。
实施例80：将实施例A54(0.211g，0.468mmol)、Bippyphos(0.024g，0.047mmol)、乙酰胺(0.332g，5.62mmol)和K3PO4(0.397g，1.872mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物以Ar鼓泡15分钟，用Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol)处理并在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并且经由过滤除去固体。将滤液浓缩至干燥，溶解在EtOAc/THF中，用盐水(2×)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干燥。用丙酮处理物质，经由过滤收集固体并干燥。将滤液浓缩至干燥，经由硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化并与分离的固体组合。将物质经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)再次纯化；将合并的级分部分浓缩，然后冷冻并冻干，得到N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺(24mg，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.79(s,1H),9.01(s,1H),8.70(s,1H),8.50(s,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,2H),7.25(t,J＝7.5Hz,2H),7.16(dd,J＝12.3Hz,1H),6.99-6.89(m,1H),4.25-4.14(m,2H),2.14(s,3H),2.08(s,3H),1.30-1.20(m,3H)；MS(ESI)m/z:474.2[M+H]+。
实施例81：将实施例A50(0.202g，0.377mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.045g，0.415mmol)于THF(4mL)中的悬浮液以1-甲基吡咯烷(0.050ml，0.471mmol)处理并在55℃下加热过夜。加入额外的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.150g)和1-甲基吡咯烷(0.30mL)并且将混合物在55℃下再加热24小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并且经由过滤收集剩余的固体，用THF冲洗并干燥。经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化固体；减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3中和，然后与IPA共沸至干燥。将残余物悬浮在水中，经由过滤收集固体并干燥，得到N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(26mg，13％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(s,1H),9.10(s,1H),8.72(s,1H),8.64(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.56(d,J＝11.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝7.7Hz,2H),6.97(t,J＝6.9Hz,1H),5.64(d,J＝6.3Hz,1H),4.47-4.37(m,1H),4.26-4.09(m,4H),3.81-3.72(m,2H),1.25-1.23(m,3H)；MS(ESI)m/z:551.2[M+H]+。
实施例82：将实施例D1(250mg，0.794mmol)、DIEA(252mg，1.949mmol)和1-甲基吡咯烷(41mg，0.487mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物以实施例A48(200mg，0.487mmol)处理，在80℃下加热4小时，然后冷却至室温持续3天。将混合物以EtOAc稀释，用50％饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物并且将水性残余物以饱和NaHCO3处理并在室温下使其静置。经由过滤收集所得固体，用水洗涤并干燥，得到1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(62mg，22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.45-8.41(m,2H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.41(s,1H),7.28-7.16(m,2H),7.12(d,J＝12.6Hz,1H),6.97(m,1H),6.87(m,1H),6.24(s,1H),4.14(m,2H),3.39(s,2H),2.86(d,J＝5.2Hz,3H),2.43-2.26(br m,8H),2.(s,3H),2.06(s,3H),1.21(t,J＝7.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z:558.3[M+H]+。
实施例83：将实施例D1(250mg，0.794mmol)、DIEA(218mg，1.683mmol)和1-甲基吡咯烷(36mg，0.421mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物以实施例A49(200mg，0.421mmol)处理，在80℃下加热4小时，然后冷却至室温持续3天。将混合物以EtOAc和DCM处理，用50％饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(57mg，21％产率)。MS(ESI)m/z:622.2[M+H]+。
将1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(55mg，0.088mmol)于MeCN(4mL)中的悬浮液以0.1N HCl(1.81mL，0.181mmol)处理，冷冻并冻干，得到1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲二盐酸盐(60mg，93％产率)。MS(ESI)m/z:622.2[M+H]+。
实施例84：将实施例A50(0.098g，0.183mmol)于THF(3mL)中的溶液以(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(0.047g，0.549mmol)和1-甲基吡咯烷(2.088mg，0.018mmol)处理并在55℃下加热16小时。将混合物浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到(R)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(48mg，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),8.65(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.57(d,J＝11.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,1.2Hz,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.68(m,2H),3.39(m,1H),3.20(m,1H),2.19(br s,6H),2.07(m,2H),1.72(m,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:592.2[M+H]+。
实施例85：将实施例A3(500mg，1.420mmol)和吡啶(449mg，5.68mmol)于THF(20mL)中的溶液以异氰酸苯酯(186mg，1.562mmol)处理并在室温下搅拌20小时。偶然以数滴SOCl2处理混合物；加入EtOAc、水和饱和NaHCO3并且在室温下搅拌混合物2小时。经由过滤收集所得固体并干燥。分离滤液的各层，将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将物质以EtOAc处理，进行声波处理2分钟，经由过滤收集并与上文分离的固体组合，得到1-(4-氯-5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(366mg，54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.79(s,1H),8.74(s,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝11.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
将1-(4-氯-5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(185mg，0.393mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.020mmol)、Bippyphos(20mg，0.039mmol)、K3PO4(333mg，1.570mmol)和L-N-1-BOC-脯氨酰胺(673mg，3.14mmol)于二噁烷(9mL)中的混合物以Ar鼓泡，在90℃下加热4小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc、水和DMF处理，并且通过经硅藻土过滤除去固体。分离滤液的各层，将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物并且将水性残余物以饱和NaHCO3处理并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到(S)-2-((3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(105mg，41％产率)。MS(ESI)m/z:648.9[M+H]+。
将(S)-2-((3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.177mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物以含1.25N HCl的MeOH(2.8mL，3.5mmol)处理并在50℃下加热2小时。将混合物浓缩至干燥，用饱和NaHCO3处理并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物并且将水性残余物以饱和NaHCO3处理并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺(27mg，30％产率)。MS(ESI)m/z:549.2[M+H]+。
将(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺(43mg，0.078mmol)于MeCN(3mL)中的混合物以0.1N HCl(水溶液)(1.56mL，0.156mmol)处理，冷冻并冻干。将物质以MTBE处理，进行声波处理，经由过滤收集固体并干燥，得到(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(31mg，63％产率)。MS(ESI)m/z:549.2[M+H]+。
实施例86：将实施例A55(320mg，0.659mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)、Bippyphos(33mg，0.066mmol)、K3PO4(560mg，2.64mmol)和乙酰胺(389mg，6.59mmol)于二噁烷(8mL)中的混合物以Ar鼓泡并加热至90℃持续22小时。将混合物冷却至室温，用DMF稀释，搅拌1小时并且通过经硅藻土过滤除去固体。将滤液浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将物质经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)再次纯化，得到N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺(33mg，9.8％产率)。MS(ESI)m/z:508.2[M+H]+。
将N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺(33mg，0.065mmol)于MeCN(3mL)中的混合物以0.1N HCl(0.650mL，0.065mmol)处理，冷冻并冻干。将物质以Et2O处理，经由过滤收集固体并干燥，得到N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)乙酰胺盐酸盐(17mg，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.82(s，1H)，9.16(s，1H)，8.75(s,1H),8.69(s,1H),8.53(s,1H),8.22(d,J＝8.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.56(d，J＝11.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H),7.26(t,J＝7.7Hz,2H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H),3.71(m,1H),2.15(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,6H)；MS(ESI)m/z:508.2[M+H]+。
实施例87：将实施例A51(0.138g，0.320mmol)和实施例D2(0.100g，0.448mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物以1-甲基吡咯烷(6.73μL，0.064mmol)处理并加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温，用少量的额外二噁烷处理并且经由过滤收集固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(141mg，74％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.38(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.68(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.35(d,J＝10.8Hz,1H),7.18(m,1H),7.04(t,J＝9.2Hz,1H),6.35(s,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,2H),2.98(s,3H),3.46-2.95(br m,8H),2.83(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:596.2[M+H]+。
实施例88：将3-氟-5-硝基甲苯(1.0g，6.45mmol)于三氟甲苯(15ml)中的溶液以NBS(1.721g，9.67mmol)和AIBN(0.212g，1.289mmol)处理并在105℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，经由过滤除去固体并且将滤液浓缩至干燥，得到1-(溴甲基)-3-氟-5-硝基苯(95mg，63％产率)。
将1-(溴甲基)-3-氟-5-硝基苯(0.95g，4.06mmol)和DIEA(1.418ml，8.12mmol)于THF(20mL)中的-20℃溶液以1-甲基哌嗪(0.488g，4.87mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴处理并且随着冷却浴失效在室温下搅拌过夜。经由过滤除去固体并且将滤液浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到1-(3-氟-5-硝基苄基)-4-甲基哌嗪(820mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(s,1H),7.97(dt,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.64(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),3.60(s,2H),2.41(s,8H),2.21(s,3H)；MS(ESI)m/z:254.1[M+H]+。
将1-(3-氟-5-硝基苄基)-4-甲基哌嗪(0.15g，0.592mmol)于MeOH(5mL)中的溶液以10％Pd-C(无水)(0.063g，0.059mmol)处理并氢化(1atm)3小时。经由过滤除去固体，用MeOH冲洗并且将滤液浓缩至干燥，得到3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(假定100％产率)。MS(ESI)m/z:224.1[M+H]+。
将3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(0.13g，0.582mmol)、实施例A51(0.167g，0.388mmol)和1-甲基吡咯烷(4.08μL，0.039mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物在60℃下加热2天。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥并且用Et2O处理残余物。经由过滤收集固体，用EtOAc处理，在室温下搅拌2小时，然后经由过滤收集。将所得固体以二噁烷处理，在室温下搅拌过夜，经由过滤收集并干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(84mg，36％产率)。1H NMR(400MHz,吡啶):δ10.20(s,1H),9.16(s,1H),8.85(d,J＝8.6Hz,1H),8.61(s,1H),7.91(d,J＝11.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),7.36(d,J＝10.8Hz,1H),6.87(d,J＝9.3Hz,1H),6.26(s,1H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),3.36(s,2H),3.08(s,3H),2.70-2.50(m,8H),2.35(s,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:596.3[M+H]+。
实施例89：将实施例D2(0.060g，0.269mmol)和实施例A48(0.085g，0.207mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物以1-甲基吡咯烷(2滴)处理并加热至80℃过夜。将混合物浓缩至干燥，用EtOAc处理并且经由过滤收集所得固体并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理，用EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机物以盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干燥，得到1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(39mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.84(s,1H),8.87(s,1H),8.73(d,J＝8.43Hz,1H),8.62(s,1H),7.96(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.79(ddd,J＝8.9,4.5,2.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(s,1H),7.15(t,J＝9.2Hz,1H),7.08(d,J＝12.0Hz,1H),6.32(s,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.13(d,J＝4.8Hz,3H),2.53(br m,4H),2.31(m,7H),2.13(s,3H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:576.2[M+H]+。
实施例90：将实施例A8(0.078g，0.236mmol)于EtOAc(1.5mL)中的悬浮液以饱和NaHCO3(1.5mL)和氯甲酸异丙烯酯(0.036mL，0.331mmol)依次处理并且在室温下剧烈搅拌两相混合物过夜。分离各层，将有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干燥，得到(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(86mg，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64(s,1H),8.41(s,1H),7.83(s,1H),7.61(s,1H),7.36(t,J＝10.2Hz,1H),7.06(m,1H),6.23(s,1H),4.71(d,J＝7.9Hz,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.85(d,J＝4.9Hz,3H),1.91(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:415.1[M+H]+。
将实施例D2(0.060g，0.269mmol)和(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.086g，0.208mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物以1-甲基吡咯烷(2滴)处理并在80℃下加热过夜。将混合物浓缩至干燥，用EtOAc处理并且经由过滤收集所得固体并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理，用EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机物以盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干燥，得到1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(37mg，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.82(s,1H),8.94(s,1H),8.86(t,J＝8.5Hz,1H),8.59(s,1H),7.93(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.76(m,2H),7.62(s,1H),7.13(t,J＝9.5Hz,2H),6.25(s,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.50(br s,4H),2.30(br s,4H),2.10(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:580.2[M+H]+。
实施例91：将实施例A3(0.250g，0.710mmol)于THF(10mL)中的悬浮液以异氰酸3-氰基苯酯(0.102g，0.710mmol)和吡啶(0.011g，0.142mmol)依次处理并在室温下搅拌2天。将混合物浓缩至干燥并且用MeCN处理残余物。经由过滤收集固体，用MeOH处理并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(212mg，60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.89(s,1H),8.79(s,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.97(t,J＝1.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.61(d,J＝10.6Hz,2H),7.44(m,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:496.1[M+H]+。
将1-(4-氯-5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(0.210g，0.423mmol)、叔丁基X-Phos(0.020g，0.047mmol)、Pd2(dba)3(0.020g，0.022mmol)、Cs2CO3(0.400g，1.228mmol)和甲胺(2.0M于THF中，4.0mL，8.0mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物在90℃下加热5小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。经由过滤除去固体，用DCM和MeCN依次洗涤并且将滤液浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/DCM)纯化，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(33mg，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.83(s,1H),8.41(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(t,J＝1.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.61-7.45(m,4H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),6.24(s,1H),4.14(d,J＝7.4Hz,2H),2.86(d,J＝4.9Hz,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:491.1[M+H]+。
实施例92：将实施例A3(0.200g，0.568mmol)于3-吗啉基丙-1-胺(1mL)中的悬浮液在160℃下进行微波照射30分钟。将混合物冷却至室温，用水处理并且倾析水性液体。用MTBE处理物质并且经由过滤收集所得固体，得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-((3-吗啉基丙基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(150mg，57％产率)。MS(ESI)m/z:460.1[M+H]+。
将3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-((3-吗啉基丙基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.140g，0.304mmol)于吡啶(4mL)中的溶液以异氰酸苯酯(0.040g，0.336mmol)处理并在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至干燥，用MeOH处理并且经由过滤收集所得固体，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((3-吗啉基丙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(120mg，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.68(s,1H),8.40(s,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.52(d,J＝11.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),7.10(t,J＝5.6Hz,1H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),6.28(s,1H),4.06(m,2H),3.56(t,J＝4.5Hz,4H),3.34(m,2H),2.34(d,J＝6.8Hz,6H),1.70(t,J＝7.0Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:579.2[M+H]+。
实施例93：将实施例A34(0.200g，0.640mmol)于吡啶(0.5mL)中的溶液冷却至0℃并用氯甲酸异丙烯酯(0.073mL，0.672mmol)缓慢地处理。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，升温到室温，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(244mg，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.54(s,1H),8.33(s,1H),7.66(s,1H),7.35(m,1H),7.13(d,J＝11.7Hz,1H),6.48(s,2H),6.33(s,1H),4.69(d,J＝8.4Hz,2H),4.08(q,J＝7.3Hz,2H),2.08(s,3H),1.90(s,3H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:397.1[M+H]+。
将实施例D2(0.100g，0.448mmol)和(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.142g，0.358mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物以1-甲基吡咯烷(3滴)处理并在80℃下加热过夜。将混合物以DMSO(2滴)处理并在80℃下再加热24小时。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理，用EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机物以盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干燥，得到1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(44mg，22％产率)。1H NMR(400MHz,吡啶-d5):δ9.87(s,1H),8.89(s,1H),8.71(m,1H),8.60(s,1H),7.97(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.79(dt,J＝8.7,3.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.26(s,2H),7.15(t,J＝9.2Hz,1H),7.07(d,J＝12.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),2.53(s,4H),2.30(m,7H),2.13(s,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:562.2[M+H]+。
实施例94：将1-氟-2-甲基-4-硝基苯(2.5g，16.12mmol)、NBS(5.02g，28.2mmol)和AIBN(265mg，1.612mmol)于三氟甲苯(45mL)中的混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温，过滤以除去固体并且将滤液浓缩至干燥。将残余物溶解在Et2O中，用水和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(698mg，18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(dd,J＝6.4,3.0Hz,1H),8.28(ddd,J＝9.1,4.4,3.0Hz,1H),7.55(t,J＝9.2Hz,1H),4.80(s,2H)。
将DIEA(771mg，5.97mmol)和二甲胺(2.0M于THF中，1.94mL，3.88mmol)于THF(5mL)中的-20℃溶液以2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(698mg，2.98mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴处理并且随着冷却浴失效而在室温下搅拌过夜。将混合物以EtOAc处理，用水和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到1-(2-氟-5-硝基苯基)-N,N-二甲基甲胺(494mg，84％产率)。MS(ESI)m/z:199.1[M+H]+。
将饱和NH4C1(5.19mL)于EtOH(8mL)中的混合物以1-(2-氟-5-硝基苯基)-N,N-二甲基甲胺(494mg，2.49mmol)和铁粉(1.39g，24.93mmol)依次处理并在55℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，通过经硅藻土过滤除去固体并用10％MeOH/DCM洗涤。将滤液浓缩至干燥，将残余物以DCM处理，进行声波处理并且经由过滤收集所得固体，用THF洗涤并干燥，得到3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯胺(305mg，72％产率)。MS(ESI)m/z:169.1[M+H]+。
将实施例A47(200mg，0.363mmol)、3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯胺(300mg，1.815mmol)和1-甲基吡咯烷(31mg，0.363mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和NaHCO3处理，升温至接近回流并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)脲(174mg，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(br s,1H),8.80(br s,1H),8.50(s,1H),8.14(d,J＝9.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.56-7.48(m,2H),7.25(m,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.04(m,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.32(s,1H),4.85(s,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.70(s,3H),3.36(s,2H),3.13(s,3H),2.13(s,6H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:661.2[M+H]+。
将1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)脲(174mg，0.263mmol)于TFA(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物浓缩至干燥，用EtOAc和饱和NaHCO3处理，搅拌0.5小时并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)脲(111mg，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(s,1H),8.63(s,1H),8.41(s,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.54-7.50(m,2H),7.23(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.23(s,1H),4.13(q,J＝6.8Hz,2H),3.37(s,2H),2.86(d,J＝4.4Hz,3H),2.13(s,6H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:541.1[M+H]+。
实施例95：将实施例A47(200mg，0.363mmol)和实施例D3(95mg，0.454mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物以1-甲基吡咯烷(31mg，0.363mmol)处理并在70℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc和50％饱和NaHCO3处理并搅拌0.5小时。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲(152mg，60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(s,1H),8.62(m,1H),8.50(s,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.53(d,J＝11.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.30(m,1H),7.18(m,2H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H),6.87(m,2H),6.32(s,1H),4.85(s,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.70(s,3H),3.54-3.53(m,4H),3.45(s,2H),3.13(s,3H),2.35(m,4H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:703.2[M+H]+。
将1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲(152mg，0.216mmol)于TFA(3mL)中的混合物在Ar下搅拌3小时。将混合物浓缩至干燥，用EtOAc和饱和NaHCO3处理并搅拌0.5小时。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲(111mg，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(s,1H),8.63(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.53(d,J＝11.0Hz,1H),7.47(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.30(ddd,J＝8.9,4.5,2.8Hz,1H),7.10-7.01(m,2H),6.24(s,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(t,J＝4.4Hz,4H),3.44(s,2H),2.86(d,J＝4.9Hz,3H),2.35(m,4H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:583.2[M+H]+。
实施例96：将实施例A50(0.12g，0.224mmol)、(3S)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(0.077g，0.672mmol)和1-甲基吡咯烷(9.53mg，0.112mmol)于THF(3mL)中的混合物在60℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(67mg，51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):d 9.05(s,2H)；8.67(s,1H)；8.61(s,1H)；8.17(d,J＝8.6Hz,1H)；8.06(s,1H)；7.90(s,1H)；7.52(d,J＝11.0Hz,1H)；7.37(d,J＝8.1Hz,2H)；7.21(t,J＝7.8Hz,3H)；6.92(m,1H)；4.13(q,J＝6.9Hz,2H)；3.65(m,2H),3.38(m,1H)；2.15(m,3H)；1.19(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z:592.2[M+H]+。
实施例97：将DIEA(552mg，4.27mmol)和吡咯烷(152mg，2.137mmol)于THF(5mL)中的-20℃混合物以2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(500mg，2.137mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴处理，使其升温至室温并搅拌6小时。将混合物以EtOAc处理，用水和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到1-(2-氟-5-硝基苄基)吡咯烷(450mg，94％产率)。MS(ESI)m/z:225.1[M+H]+。
将1-(2-氟-5-硝基苄基)吡咯烷(450mg，2.007mmol)于EtOAc(15mL)中的混合物以10％Pd/C(107mg)处理并氢化(1atm)3小时。加入额外的10％Pd/C(100mg)并且将混合物氢化(1atm)过夜。通过经硅藻土过滤除去固体，用EtOAc洗涤并且将滤液用水和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到4-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(282mg，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.75(dd,J＝10.0,8.7Hz,1H),6.56(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H),6.39(ddd,J＝8.7,4.3,2.9Hz,1H),4.85(s,2H),3.44(d,J＝1.5Hz,2H),2.40(m,4H),1.66(m,4H)；MS(ESI)m/z:195.1[M+H]+。
将实施例A47(200mg，0.363mmol)和4-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(88mg，0.454mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物以1-甲基吡咯烷(31mg，0.363mmol)处理并在70℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc和50％饱和NaHCO3处理并搅拌0.5小时。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲(135mg，54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H),8.61(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(s,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.53(d,J＝11.0Hz,1H),7.49(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.27(m,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(t,J＝9.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),6.32(s,1H),4.85(s,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(s,3H),3.55(s,2H),3.13(s,3H),2.43(m,4H),1.66(m,4H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:687.2[M+H]+。
将1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲(135mg，0.196mmol)于TFA(3mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩至干燥，用EtOAc和饱和NaHCO3处理并搅拌15分钟。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲(98mg，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.19(br s,1H),8.71(br s,1H),8.41(s,1H),8.13(m,1H),7.73(s,1H),7.54-7.48(m,2H),7.27(m,1H),7.04(m,2H),6.23(s,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.54(s,2H),2.86(s,3H),2.42(m,4H),1.66(m,4H),1.20(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z:567.2[M+H]+。
实施例98：将实施例A52(0.27g，0.536mmol)、Cs2CO3(0.524g，1.609mmol)、N,N-二甲基脲(0.236g，2.68mmol)和Xantphos(0.093g，0.161mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd2(dba)3(0.074g，0.080mmol)处理，再次用Ar鼓泡并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，经由过滤除去固体并用EtOAc洗涤。将滤液以盐水(2×)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化。将物质经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)再次纯化；减压除去有机物并且用饱和NaHCO3处理水性残余物。用EtOAc(3×)萃取混合物并且将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲(65mg，22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.31(s,1H),9.17(s,1H),8.77(s,1H),8.62(s,1H),8.30(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.58(m,1H),7.48(m,1H),7.30(m,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(m,1H),2.97(s,6H),1.55(d,J＝7.0Hz,6H)；MS(ESI)m/z:555.1[M+H]+。
实施例99：将实施例A10(0.16g，0.437mmol)于NMP(3mL)中的溶液以DBU(0.079mL，0.524mmol)和4-甲氧基苄胺(0.150g，1.092mmol)处理并在150℃下加热过夜。加入额外的4-甲氧基苄胺(0.05mL)并且将混合物在150℃下加热24小时。将混合物冷却至室温，用盐水处理并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-异丙基-7-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(110mg，54％产率)。MS(ESI)m/z:467.1[M+H]+。
将3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-异丙基-7-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(0.11g，0.236mmol)于THF(5mL)中的溶液以TEA(0.1mL)和异氰酸3-氟苯酯(0.032mL，0.259mmol)处理并在室温下搅拌5小时。将混合物浓缩至干燥，用DCM处理并且经由过滤收集固体并干燥，得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲(94mg，66％产率)。MS(ESI)m/z:604.1[M+H]+。
在室温下将1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲(0.094g，0.156mmol)和苯甲醚(0.085mL，0.778mmol)的混合物在TFA(1mL)中搅拌3小时。将混合物浓缩至干燥，用EtOAc和饱和NaHCO3处理并搅拌1小时。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(5-(7-氨基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲(70mg，93％产率)。MS(ESI)m/z:484.1[M+H]+。
将1-(5-(7-氨基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲(0.07g，0.145mmol)于吡啶(2mL)中的溶液以乙酰氯(0.011mL，0.159mmol)处理并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥，用EtOAc处理，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。用Et2O处理物质并且经由过滤收集固体，得到N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺(65mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.81(s,1H),9.31(s,1H),8.78(s,1H),8.68(s,1H),8.54(s,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.58(d,J＝11.0Hz,1H),7.46(dt,J＝11.9,2.3Hz,1H),7.29(m,1H),7.06(m,1H),6.79(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.36(m,1H),2.14(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,6H)；MS(ESI)m/z:526.1[M+H]+。
实施例100：将实施例D2(0.117g，0.524mmol)和实施例A53(0.182g，0.437mmol)于二噁烷(4.5mL)中的溶液以催化性1-甲基吡咯烷(2滴)处理并且将混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到1-(5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(123mg，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.77(s,1H),8.47(s,1H),8.00-7.95(m,2H),7.73(s,1H),7.45(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.17(d,J＝12.2Hz,1H),7.05(t,J＝9.2Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.44(s,2H),2.38(brs,8H),2.17(s,3H),2.07(s,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:581.2[M+H]+。
将1-(5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(0.120g，0.207mmol)、甲酰胺(0.041ml，1.033mmol)和K2CO3(0.057g，0.413mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物以Ar鼓泡，用BrettPhosPalladacycle(8.05mg，10.33μmol)处理，用Ar再次鼓泡并加热至100℃持续1小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和NaHCO3处理，过滤以除去不溶性物质并且分离各层。将有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干燥。将物质以少量的DCM处理，在室温下使其静置，并且经由过滤收集所得固体并干燥。将滤液浓缩至干燥，用少量的DCM分层并在室温下使其静置过夜。经由过滤收集所得固体并与上文分离的固体组合，得到N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺(53mg，44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.38(m,1H),9.05(s,1H),8.69(d,J＝18.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.21(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.43(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.30(ddd,J＝8.9,4.4,2.8Hz,1H),7.16(d,J＝12.2Hz,1H),7.05(t,J＝9.3Hz,1H),6.96(s,1H),4.19(m,2H),3.42(s,2H),2.41-2.19(m,8H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),1.24(m,3H)；MS(ESI)m/z:590.2[M+H]+。
实施例101：将实施例A54(308mg，0.665mmol)、Cs2CO3(650mg，1.996mmol)、N,N-二甲基脲(293mg，3.33mmol)和Xantphos(115mg，0.20mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd2(dba)3(91mg，0.100mmol)处理并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc和DMF处理，通过经硅藻土过滤除去固体并用水和EtOAc洗涤。分离滤液的各层，将有机层以饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物并且用饱和NaHCO3处理水性残余物。经由过滤收集所得固体并干燥，得到3-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲(35mg，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,1H),9.01(s,1H),8.64(s,1H),8.50(s,1H),8.01(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(t，J＝7.7Hz，2H)，7.15(d，J＝12.2Hz，1H)，6.95(t,J＝7.3Hz，1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),2.97(s,6H),2.08(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:503.2[M+H]+。
实施例102：将N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(0.071g，0.410mmol)和N-甲基吡咯烷(0.070g，0.821mmol)于二噁烷(4mL)中的悬浮液在55℃下加热10分钟，用实施例A50(0.11g，0.205mmol)处理并在55℃下加热16小时。将混合物浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(68mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.49(s，1H)，9.09(s，1H)，8.71(d，J＝2.6Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(s,1H)，7.94(s,1H),7.57(d,J＝11.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,1.2Hz,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H),4.17(q,J＝7.3Hz,2H),4.06-4.01(m,2H),3.86-3.77(m,2H),3.04(m,1H),2.09(s,6H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:578.2[M+H]+。
实施例103：将实施例A55(0.2g，0.412mmol)、Cs2CO3(0.403g，1.236mmol)、N,N-二甲基脲(0.182g，2.060mmol)和Xantphos(0.072g，0.124mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd2(dba)3(0.057g，0.062mmol)处理，再次用Ar鼓泡并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，经由过滤除去固体并用水和EtOAc洗涤。分离滤液的各层，将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化。将物质经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)再次纯化。减压除去有机物并且用饱和NaHCO3处理水性残余物。经由过滤收集所得固体并干燥，得到3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲(25mg，6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),9.11(s,1H),8.73(s,1H),8.62(s,1H),8.30(s,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.55(d,J＝11.0Hz,1H),7.42(m,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H),5.32(m,1H),2.97(s,6H),1.55(d,J＝7.0Hz,6H)；MS(ESI)m/z:537.1[M+H]+。
实施例104：将苯并[b]噻吩-3-甲酸(0.129g，0.723mmol)于甲苯(5mL)中的溶液以TEA(0.167mL，1.206mmol)和DPPA(0.195ml，0.904mmol)处理，在室温下搅拌5分钟，用实施例A6(0.20g，0.603mmol)处理并在100℃下加热2小时。将混合物冷却至室温并且经由过滤收集所得固体，得到1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(230mg，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.86(s,1H),8.78(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),7.48(m,1H),7.41(m,1H),7.20(m,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.08(s,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:507.1[M+H]+。
将1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.23g，0.454mmol)、Cs2CO3(0.443g，1.361mmol)、N,N-二甲基脲(0.200g，2.268mmol)和Xantphos(0.079g，0.136mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd2(dba)3(0.062g，0.068mmol)处理，再次用Ar鼓泡并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，经由过滤除去固体并用水和EtOAc冲洗。分离滤液的各层，将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将物质以DCM处理，经由过滤除去固体并且经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化滤液，得到3-(3-(5-(3-(苯并[b]噻吩-3-基)脲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲(25mg，9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),9.13(s,1H),8.79(s,1H),8.60(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(m,2H),7.62(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝12.3Hz,1H),4.14(d,J＝8.0Hz,2H),2.93(s,3H),1.20(m,3H)；MS(ESI)m/z:559.2[M+H]+。
实施例105：将实施例A13(0.300g，0.756mmol)于吡啶(8mL)中的溶液冷却至0℃，用异氰酸苯酯(0.086mL，0.794mmol)缓慢地处理，在0℃下搅拌20分钟，然后升温到室温持续45分钟。经由过滤收集固体，用少量的DCM冲洗并干燥；将滤液以饱和NaHCO3处理并用DCM萃取。将有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩至干燥，用DCM湿磨，经由过滤收集固体并与上文分离的固体组合，得到1-(4-溴-5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(170mg，44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H),8.79(s,1H),8.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.75(s,1H),7.71(d,J＝10.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,1.2Hz,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:515.0[M+H]+。
将1-(4-溴-5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.360g，0.698mmol)、N,N-二甲基脲(0.307g，3.49mmol)和CS2CO3(0.682g，2.094mmol)于二噁烷(8mL)中的悬浮液用Ar鼓泡，用XantPhos(0.121g，0.209mmol)和Pd2(dba)3(0.096g，0.105mmol)处理，再次用Ar鼓泡并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，经由过滤除去固体并用EtOAc冲洗。将滤液以盐水处理，再次过滤以除去固体并且分离各层。将有机层以盐水洗涤第二次，经MgSO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理并搅拌1小时。经由过滤收集所得固体并干燥，得到3-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲(37mg，9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),9.10(s,1H),8.72(s,1H),8.65(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.69(d,J＝10.8Hz,1H),7.42(m,2H),7.26(m,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.97(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:567.1[M+H]+。
实施例106：将实施例A56(320mg，0.682mmol)、Cs2CO3(667mg，2.047mmol)、N,N-二甲基脲(301mg，3.41mmol)和Xantphos(118mg，0.205mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd2(dba)3(94mg，0.102mmol)处理并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc和DMF处理，通过经硅藻土过滤除去固体并用水和EtOAc洗涤。分离滤液的各层，将有机层以饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理并搅拌1小时。经由过滤收集所得固体并干燥，得到3-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲(30mg，8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.27(s,1H),9.17(s,1H),8.66-8.58(m,2H),8.01(s,1H),7.93(m,1H),7.86(s,1H),7.47(m,1H),7.29(m,1H),7.17(m,1H),7.06(m,1H),6.76(m,1H),4.18(q,2H),2.97(s,6H),2.08(s,3H),1.24(t,3H)；MS(ESI)m/z:521.2[M+H]+。
实施例107：将实施例A3(250mg，0.710mmol)于EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3(15mL)中的两相混合物以氯甲酸异丙烯酯9120mg，0.984mmol)处理并在室温下搅拌2小时。分离各层，将有机层以水和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到(4-氯-5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(292mg，94％产率)。MS(ESI)m/z:436.0[M+H]+。
将(4-氯-5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(182mg，0.416mmol)和实施例D3(105mg，0.454mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物以1-甲基吡咯烷(35mg，0.416mmol)处理并在70℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc和50％饱和NaHCO3处理并搅拌0.5小时。经由过滤收集所得固体并干燥。分离滤液的各层，将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理并搅拌1小时。经由过滤收集所得固体并与上文分离的固体组合，得到1-(4-氯-5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲(155mg，63％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),8.79(s,1H),8.68(s,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.75(s,1H),7.59(d,J＝11.0Hz,1H),7.48(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.30(m,1H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.56-3.51(m,4H),3.44(s,2H),2.35(m,4H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:588.1[M+H]+。
将1-(4-氯-5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲(155mg，0.263mmol)、K2CO3(73mg，0.570mmol)和甲酰胺(59mg，1.317mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物用Ar鼓泡，用BrettPhos Palladacycle(10mg，13μmol)处理并在100℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc、DMF和50％饱和NaHCO3处理并且经由过滤收集固体。分离滤液的各层，将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥，与分离的固体组合并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理并搅拌1小时。经由过滤收集所得固体，干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)再次纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺(33mg，20％产率)。MS(ESI)m/z:597.2[M+H]+。
将N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺(33mg，0.055mmol)于MeCN(2mL)中的悬浮液以0.1NHCl(580μL，0.058mmol)处理，冷冻并冻干，得到N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺盐酸盐(34mg，91％产率)。MS(ESI)m/z:597.2[M+H]+。
实施例108：将实施例A53(400mg，0.962mmol)和3,5-二氟苯胺(186mg，1.443mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物以1-甲基吡咯烷(123mg，1.443mmol)处理并在70℃下加热20小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc和50％饱和NaHCO3处理并搅拌1小时。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲(287mg，61％产率)。MS(ESI)m/z:487.1[M+H]+。
将1-(5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲(287mg，0.589mmol)、Cs2CO3(576mg，1.768mmol)、N,N-二甲基脲(260mg，2.95mmol)和Xantphos(102mg，0.177mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd2(dba)3(81mg，0.088mmol)处理并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水、EtOAc和DMF处理并且通过经硅藻土过滤除去固体。分离滤液的各层，将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理并搅拌过夜。经由过滤收集所得固体并干燥，得到3-(3-(5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲(18mg，5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,1H),9.17(s,1H),8.65(m,2H),8.01(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.20-7.11(m,3H),6.78(m,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.97(s,6H),2.08(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:539.2[M+H]+。
实施例109：将实施例A20(0.345g，0.998mmol)、异氰酸苯酯(0.143g，1.197mmol)和TEA(0.138ml，0.998mmol)于THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物以30％EtOAc/己烷处理，搅拌数分钟并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(5-(7-氯-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲(350mg，75％产率)。MS(ESI)m/z:465.1[M+H]+。
将1-(5-(7-氯-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲(0.35g，0.753mmol)于二噁烷(4mL)和DMF(1mL)中的溶液用Ar鼓泡，用N-叔丁基氨基甲酸酯(0.441g，3.76mmol)、CS2CO3(0.368g，1.129mmol)、X-Phos(0.036g，0.075mmol)和Pd2(dba)3(0.034g，0.038mmol)处理并且将混合物在80℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，用THF处理并且通过经硅藻土过滤除去固体。将滤液以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将残余物悬浮在1:1EtOAc/己烷中，进行声波处理并且经由过滤收集固体，得到(3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(205mg，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.10(s,1H),9.02(s,1H),8.61(s,1H),8.50(s,1H),8.13(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(t,J＝7.8Hz,2H),7.15(d,J＝12.2Hz,1H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),5.28(m,1H),2.07(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,6H),1.49(s,9H)；MS(ESI)m/z:546.2[M+H]+。
将(3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.367mmol)于MeOH(3mL)中的溶液以含HCl的二噁烷(4M，0.916mL，3.67mmol)处理并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩至干燥，用吡啶(3mL)和氯甲酸异丙烯酯(0.066g，0.550mmol)处理并在室温下搅拌1小时。加入水，将混合物搅拌数分钟，用20％THF/EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将残余物以30％EtOAc/己烷处理，进行声波处理并且经由过滤收集所得固体，得到(3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(175mg，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.77(s,1H),9.02(s,1H),8.66(s,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(t,J＝7.8Hz,2H),7.15(d,J＝12.2Hz,1H),6.95(t,J＝7.3Hz,1H),5.33(m,1H),4.81(s,1H),4.77(s,1H),2.07(s,3H),1.96(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,6H)；MS(ESI)m/z:530.2[M+H]+。
将(3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.1g，0.189mmol)于二噁烷(3mL)中的悬浮液以氮杂环丁烷盐酸盐(0.071g，0.755mmol)和1-甲基吡咯烷(0.129g，1.511mmol)处理并在70℃下加热16小时，然后冷却至室温并搅拌24小时。将混合物浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。将级分以饱和NaHCO3中和，用EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到N-(3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(43mg，43％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),9.01(s,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),8.38(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(t,J＝7.8Hz,2H),7.14(d,J＝12.2Hz,1H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),5.35(m,1H),4.02(t,J＝7.5Hz,4H)，2.17(t，J＝7.7Hz，2H)，2.07(s,3H),1.55(d，J＝7.0Hz,6H)；MS(ESI)m/z:529.2[M+H]+。
实施例110：将实施例A57(0.15g，0.291mmol)于THF(4mL)中的悬浮液以氮杂环丁烷盐酸盐(0.109g，1.164mmol)和1-甲基吡咯烷(0.248g，2.91mmol)处理并在60℃下加热16小时。将混合物浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。将级分以饱和NaHCO3中和，用EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(53mg，35％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(s,1H),9.05(s,1H),8.63(s,1H),8.52(s,1H),8.10(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(t,J＝7.8Hz,2H),7.15(d,J＝12.2Hz,1H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),4.17(q,J＝7.5Hz,2H),4.02(t,J＝7.5Hz,4H),2.17(t,J＝7.7Hz,2H),2.07(s,3H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:515.2[M+H]+。
实施例111：将实施例A54(222mg，0.492mmol)、Pd(OAc)2(6mg，0.026mmol)、Xantphos(31mg，0.053mmol)、K2CO3(73mg，0.527mmol)和3-氨基-6-甲基吡啶(171mg，1.582mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物用Ar鼓泡并在90℃下加热4小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc和50％饱和NaHCO3处理并且通过经硅藻土过滤除去固体。分离滤液的各层，将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理并搅拌。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(5-(1-乙基-7-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲(87mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(s,1H),9.08(s,1H),8.64(d,J＝2.7Hz,1H),8.57(s,1H),8.55(s,1H),8.07(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.41(dd,J＝8.2,1.2Hz,2H),7.25(t,J＝7.8Hz,2H),7.16(t,J＝8.7Hz,2H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),6.73(s,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.08(s,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:523.2[M+H]+。
实施例112：将实施例A18(400mg，1.191mmol)和吡啶(471mg，5.96mmol)于THF(10mL)中的混合物以异氰酸苯酯(170mg，1.43mmol)逐滴处理并在室温下搅拌过夜。将混合物以EtOAc和50％饱和NaHCO3处理并搅拌2小时。经由过滤收集所得固体并干燥，得到1-(5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲(211mg，38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(br s,1H),8.80(s,1H),8.64(br s,1H),8.22-8.15(m,2H),7.74(s,1H),7.46-7.39(m,3H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),6.96(t,J＝7.3Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:455.1[M+H]+。
将1-(5-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲(211mg，0.464mmol)、CS2CO3(453mg，1.392mmol)、N,N-二甲基脲(204mg，2.319mmol)和Xantphos(81mg，0.139mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd2(dba)3(64mg，0.070mmol)处理并在100℃下加热4小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc、DMF和50％饱和NaHCO3处理并且通过经硅藻土过滤除去固体。分离滤液的各层，将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理并搅拌。经由过滤收集所得固体并干燥，得到3-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲(47mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),9.03(s,1H),8.66(s,1H),8.57(s,1H),8.17(dd,J＝9.1,7.8Hz,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,2H),7.45-7.38(m,3H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),4.18(q,J＝7.3Hz,2H),2.97(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:507.2[M+H]+。
实施例113：将实施例A57(0.210g，0.407mmol)于MeCN(8mL)中的悬浮液以N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(0.300g，1.733mmol)和1-甲基吡咯烷(0.150g，1.762mmol)依次处理并在70℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到3-(二甲基氨基)-N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(160mg，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.56(s,1H),9.48(s,1H),8.72(s,1H),8.64(s,1H),8.08(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.42(dd,J＝8.2,1.2Hz,2H),7.24(t,J＝7.8Hz,2H),7.14(d,J＝12.2Hz,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),4.21-3.91(m,6H),3.32(m,1H),2.73(s,6H),2.07(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z:558.3[M+H]+。
实施例114：将实施例A39(0.600g，1.921mmol)于二噁烷(4mL)和吡啶(4mL)中的溶液以碘(1.463g，5.76mmol)处理并在室温下搅拌2天。将混合物以饱和Na2S2O3处理，搅拌数分钟并用DCM(4×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。用MeOH处理残余物并且经由过滤收集所得固体并干燥，得到3-(5-氨基-4-氟-2-碘苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(312mg，37％产率)。MS(ESI)m/z:439.0[M+H]+。
将3-(5-氨基-4-氟-2-碘苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.310g，0.707mmol)于DCM(10mL)中的悬浮液以异氰酸苯酯(0.100g，0.839mmol)和吡啶(0.060g，0.759mmol)依次处理并在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩至干燥并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-碘苯基)-3-苯基脲(120mg，29％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.66(s,1H),8.41(s,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝10.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝7.7Hz,2H),7.05(m,2H),6.24(s,1H),4.14(d,J＝8.1Hz,2H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:558.1[M+H]+。
实施例115：将实施例A54(255mg，0.566mmol)、Pd(OAc)2(6.4mg，0.028mmol)、Xantphos(33mg，0.057mmol)、K2CO3(117mg，0.848mmol)和4-氨基-1-甲基吡唑(60mg，0.622mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物用Ar鼓泡并在99℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc和DMF处理并且通过经硅藻土过滤除去固体。将滤液浓缩至干燥并经由反相色谱法(MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化。减压除去有机物，将水性残余物以饱和NaHCO3处理并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到1-(5-(1-乙基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲(14mg，4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H),8.96(s,1H),8.47(s,1H),8.43(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.69(s,1H),7.41(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(t,J＝7.8Hz,2H),7.08(d,J＝12.3Hz,1H),6.90(t,J＝7.3Hz,1H),6.46(s,1H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,3H),2.02(s,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:512.2[M+H]+。
下列测定法说明某些式Ia化合物在酶测定法中抑制c-KIT激酶和其突变体，并且还抑制GIST细胞系中的cKIT激酶。
c-KIT激酶测定法
通过遵循经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶系统偶联的激酶反应制备ADP，来测定c-KIT激酶(Seq ID no.1)的活性(例如，Schindler等,Science(2000)289:1938-1942)。在这种测定法中，以分光光度法连续监测NADH的氧化(通过在340nm下的吸光度降低来测量)。反应混合物(100μL)在含有0.2％辛基-葡萄糖苷和1％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH 7.5)中包含c-KIT(cKIT残基T544-V976，6nM)、polyE4Y(1mg/mL)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、丙酮酸磷酸烯醇(1mM)和NADH(0.28mM)。将测试化合物与c-Kit(Seq ID no.1)和其它反应试剂一起在22℃下温育约30分钟，然后加入ATP(200μΜ)以起始反应。在30℃下利用Synergy 2(BioTeK)连续监测340nm下的吸收2小时。使用0至1小时时间框计算反应速率。通过比较所述反应速率与对照物(即，不具有测试化合物)的反应速率来获得抑制百分比。根据使用如在GraphPad Prism软件包中实施的软件例程在一定范围的抑制剂浓度下测定的一系列抑制百分比值来计算IC50值。
c-KIT蛋白质序列(Seq ID no.1)
通过deCODE Biostructures使用本领域中已知的程序制备蛋白质构建体。所述构建体含有cKit的残基T544-V976、N端标签、GST-融合序列和TEV裂解位点。
c-KIT V654A激酶测定法
通过遵循经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶系统偶联的激酶反应制备ADP，来测定c-KIT V654A激酶(Seq ID no.2)的活性(例如，Schindler等,Science(2000)289:1938-1942)。在这种测定法中，以分光光度法连续监测NADH的氧化(通过在340nm下的吸光度降低来测量)。反应混合物(100μl)在含有0.2％辛基-葡萄糖苷和1％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH 7.5)中包含V654A c-Kit(具有N端GST融合的残基T544-V976，47nM)、polyE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、丙酮酸磷酸烯醇(1mM)和NADH(0.28mM)和ATP(200μΜ)。通过将连续稀释的测试化合物与上述反应混合物混合来起始抑制反应。在30℃下利用Synergy 2读板器(BioTech)连续监测340nm下的吸收6小时。使用大约3至5小时时间框的反应速率来计算抑制％，使用GraphPad Prism由此产生IC50值。
c-KIT(V654A)蛋白质序列(Seq ID no.2)
通过deCODE Biostructures使用本领域中已知的程序制备蛋白质构建体。所述构建体含有cKit的残基T544-V976、N端标签、GST-融合序列和TEV裂解位点。除V654A突变之外，这种构建体与Seq ID no.1相同。
c-KIT D816H激酶测定法
使用上文关于c-KIT V654A测定法所述的条件来进行c-KIT D816H激酶(Seq ID no.3)的激酶测定法，不同的是使用10nM的c-KIT D816H。
c-KIT(D816H)蛋白质序列(Seq ID no.3)
通过deCODE Biostructures使用本领域中已知的程序制备蛋白质构建体。所述构建体含有cKit的残基T544-V976、N端标签、GST-融合序列和TEV裂解位点。除D816H突变之外，这种构建体与Seq ID no.1相同。
c-KIT D816V激酶测定法
通过遵循经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶系统偶联的激酶反应制备ADP，来测定c-KIT D816V激酶(Seq ID no.4)的活性(例如，Schindler等,Science(2000)289:1938-1942)。在这种测定法中，以分光光度法连续监测NADH的氧化(通过在340nm下的吸光度降低来测量)。反应混合物(100μL)在含有0.001％Triton-X100和1％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH 7.5)中包含D816V c-KIT(具有N端GST融合的残基T544-V976，16nM)、polyE4Y(1mg/mL)、ATP(200uM)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、丙酮酸磷酸烯醇(1mM)、NADH(0.28mM)。通过将连续稀释的测试化合物与上述反应混合物混合来起始抑制反应。在30℃下利用Synergy 2读板器(BioTech)连续监测340nm下的吸收5小时。使用大约3至4小时时间框的反应速率来计算抑制％，使用GraphPad Prism由此产生IC50值。
c-KIT(D816V)蛋白质序列(Seq ID no.4)
通过deCODE Biostructures使用本领域中已知的程序制备蛋白质构建体。所述构建体含有cKit的残基T544-V976、N端标签、GST-融合序列和TEV裂解位点。除D816V突变之外，这种构建体与Seq ID no.1相同。
cKIT-VVDV激酶测定法
c-KIT-VVDV是具有V559和V560缺失和D816V突变的c-KIT的突变体。使用上文关于KIT-D816V测定法所述的条件进行c-KIT VVDV激酶(Seq ID no.5)的激酶测定法，不同的是使用16nM的c-KIT-VVDV。
c-KIT VVDV蛋白质序列(Seq ID no.5)
通过deCODE Biostructures使用本领域中已知的程序制备蛋白质构建体。所述构建体含有cKit的残基T544-V976(不同的是D816V突变和缺失残基V559和V560)、N端标签、GST-融合序列和TEV裂解位点。除D816V突变和缺失残基V559和V560之外，这种构建体与SeqID no.1相同。
c-KIT T670I激酶测定法
使用上文关于KIT-D816V测定法所述的条件进行c-KIT T670I激酶(Seq ID no.6)的激酶测定法，不同的是在所述测定法中使用25nM Kit T670I。
cKIT-T670I蛋白质序列(Seq ID no.6)
通过deCODE Biostructures使用本领域中已知的程序制备蛋白质构建体。所述构建体含有cKit的残基T544-V976、N端标签、GST-融合序列和TEV裂解位点。除T670I突变之外，这种构建体与Seq ID no.1相同。
使用上文所述的酶方案，在测量KIT激酶、V654A KIT激酶、D816H KIT激酶、D816VKIT激酶、除D816V突变之外含有V559+V560缺失的KIT激酶突变体(KIT-VVDV)和T670I KIT激酶的激酶活性的测定法中，显示式Ia化合物为抑制剂，如下文表1中所示。
表1.式Ia化合物在KIT激酶和KIT激酶的突变体形式的酶测定法中的活性
NT：未测试；+：IC50＞1uM；++：0.1uM<IC50≤1uM；+++：0.01uM<IC50≤0.1uM；++++：IC50≤0.01uM
GIST细胞培养
GIST48、GIST430和GIST882细胞是获自J.Fletcher(Brigham and Women'sHospital,Boston,MA)。GIST T1细胞是获自B.Rubin(Cleveland Clinic,Cleveland,OH)和Takahiro Taguchi教授(Kochi Medical School,Nankoku,Kochi,Japan)。简言之，使GIST48和GIST 882细胞在37℃、5％CO2和95％湿度下在补充有15％优级胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、1单位/mL青霉素G、1μg/ml链霉素和0.29mg/mL L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中生长。使GIST430细胞在37℃、5％CO2、95％湿度下在补充有15％优级胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、30mg/L牛垂体提取物(BD Biosciences,San Jose,CA)、0.5％Mito+血清增量剂(BD Biosciences,San Jose,CA)、1单位/mL青霉素G、1μg/ml链霉素和0.29mg/mL L-谷氨酰胺的Ham F10培养基中生长。使GIST T1细胞在37℃、5％CO2和95％湿度下在补充有10％优级胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、1单位/mL青霉素G、1μg/ml链霉素和0.29mg/mL L-谷氨酰胺的DMEM培养基中生长。使细胞扩增直至达到70-95％汇合，此时将它们传代培养或收集以用于测定法。
GIST48 KIT免疫印迹(Western Blot)
在24孔组织培养处理板中每孔加入250,000个细胞。然后将细胞在37℃、5％CO2、95％湿度下温育过夜。吸取培养基，用PBS洗涤细胞，并且加入不含血清的RPMI1640培养基。将测试化合物的连续稀释液加入含有细胞的板中并且将板在37℃、5％CO2、95％湿度下温育4小时。用PBS洗涤细胞，然后裂解。通过SDS-PAGE分离细胞裂解物并转移至PVDF。使用来自Cell Signaling Technology(Beverly,MA)的抗体、ECL Plus检测试剂(GE Healthcare,Piscataway,NJ)和Molecular Devices Storm 840磷相仪以荧光模式检测磷酸化KIT(Tyr719)。剥离印迹并使用来自Santa Cruz Biotech(Santa Cruz,CA)的抗体来探测总KIT。使用Prism软件(Graphpad,San Diego,CA)计算IC50值。
GIST430 KIT免疫印迹
在24孔组织培养处理板中每孔加入150,000个细胞。然后将细胞在37℃、5％CO2、95％湿度下温育过夜。吸取培养基，用PBS洗涤细胞，并且加入不含血清的Ham F10培养基。将测试化合物的连续稀释液加入含有细胞的板中并且将板在37℃、5％CO2、95％湿度下温育4小时。用PBS洗涤细胞，然后裂解。通过SDS-PAGE分离细胞裂解物并转移至PVDF。使用来自Cell Signaling Technology(Beverly,MA)的抗体、ECL Plus检测试剂(GE Healthcare,Piscataway,NJ)和Molecular Devices Storm 840磷相仪以荧光模式检测磷酸化KIT(Tyr719)。剥离印迹并使用来自Santa Cruz Biotech(Santa Cruz,CA)的抗体来探测总KIT。使用Prism软件(Graphpad,San Diego,CA)计算IC50值。
GIST 430细胞增殖测定法
将测试化合物的连续稀释液分配在384孔黑色透明底板(Corning,Corning,NY)中。每孔加入在50μL完全生长培养基中的2500个细胞。将板在37℃、5％CO2、95％湿度下温育115小时。在温育期结束时，向每个孔加入10μL的440μΜ刃天青(resazurin)(Sigma,St.Louis,MO)的PBS溶液并在37℃、5％CO2、95％湿度下再温育5小时。利用Synergy2读取器(Biotek,Winooski,VT)使用540nM的激发和600nM的发射来读取板。使用Prism软件(Graphpad,San Diego,CA)分析数据以计算IC50值。
GIST882 KIT免疫印迹
在24孔组织培养处理板中每孔加入250,000个细胞。然后将细胞在37℃、5％CO2、95％湿度下温育过夜。吸取培养基，用PBS洗涤细胞，并且加入不含血清的RPMI1640培养基。将测试化合物的连续稀释液加入含有细胞的板中并且将板在37℃、5％CO2、95％湿度下温育4小时。用PBS洗涤细胞，然后裂解。通过SDS-PAGE分离细胞裂解物并转移至PVDF。使用来自Cell Signaling Technology(Beverly,MA)的抗体、ECL Plus检测试剂(GE Healthcare,Piscataway,NJ)和Molecular Devices Storm 840磷相仪以荧光模式检测磷酸化KIT(Tyr719)。剥离印迹并使用来自Santa Cruz Biotech(Santa Cruz,CA)的抗体来探测总KIT。使用Prism软件(Graphpad,San Diego,CA)计算IC50值。
GIST T1 KIT免疫印迹
在24孔组织培养处理板中每孔加入125,000个细胞。然后将细胞在37℃、5％CO2、95％湿度下温育过夜。吸取培养基，用PBS洗涤细胞，并且加入不含血清的DMEM培养基。将测试化合物的连续稀释液加入含有细胞的板中并且将板在37℃、5％CO2、95％湿度下温育4小时。用PBS洗涤细胞，然后裂解。通过SDS-PAGE分离细胞裂解物并转移至PVDF。使用来自CellSignaling Technology(Beverly,MA)的抗体、ECL Plus检测试剂(GE Healthcare,Piscataway,NJ)和Molecular Devices Storm 840磷相仪以荧光模式检测磷酸化KIT(Tyr719)。剥离印迹并使用来自Santa Cruz Biotech(Santa Cruz,CA)的抗体来探测总KIT。使用Prism软件(Graphpad,San Diego,CA)计算IC50值。
GIST T1细胞增殖测定法
将测试化合物的连续稀释液分配在384孔黑色透明底板(Corning,Corning,NY)中。每孔加入在50μL完全生长培养基中的1250个细胞。将板在37℃、5％CO2、95％湿度下温育68小时。在温育期结束时，向每个孔加入10μL的440μΜ刃天青(Sigma,St.Louis,MO)的PBS溶液并在37℃、5％CO2、95％湿度下再温育4小时。利用Synergy2读取器(Biotek,Winooski,VT)使用540nM的激发和600nM的发射来读取板。使用Prism软件(Graphpad,SanDiego,CA)分析数据以计算IC50值。
在上文所述的细胞测定法中，通过免疫印迹分析证实式Ia化合物可抑制一种或多种GIST细胞系中的磷酸化KIT(自磷酸化)水平，如表2中所示。另外或可选地，式Ia化合物在GIST细胞系中显示抗增殖作用，如通过表2中的细胞增殖降低所测量。
表2.式Ia化合物对GIST细胞系的抑制作用
NT：未测试；+：IC50＞1uM；++：0.1uM<IC50≤1uM；+++：0.01uM<IC50≤0.1uM；++++：IC50≤0.01uM
CHO K1细胞培养
CHO K1细胞(目录#CCL-61)是获自American Type Culture Collection,Manassas,VA。简言之，使细胞在37摄氏度、5％CO2、95％RH下在补充有10％优级胎牛血清和1％青霉素-链霉素-L-谷氨酰胺溶液(Invitrogen,Carlsbad,CA)的RPMI 1640中生长。使细胞扩增直至达到70-95％汇合，此时将它们传代培养或收集以用于测定法。
CHO K1磷酸化KIT ELISA
向24孔组织培养处理板(Nunc,Rochester,NY)的每个孔中加入于补充有10％优级胎牛血清和1％MEM非必需氨基酸(Invitrogen,Carlsbad,CA)的RPMI 1640中的40,000个细胞。然后将细胞在37℃、5％CO2、95％RH下温育过夜。将含有KIT变体、Lipofectamine LTX试剂和PLUS试剂(Invitrogen,Carlsbad,CA)的转染级pcDNA3.2V5DEST表达载体稀释于Opti-I培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中。在室温下将管温育以允许形成DNA-Lipofectamine LTX复合物。将DNA-lipofectamine LTX复合物混合物直接加入每个孔并轻微混合。在转染后18小时，将培养基替换为不含血清的RPMI培养基。加入测试化合物的连续稀释液，并且将板在37℃、5％CO2、95％RH下温育4小时。制备细胞裂解物，然后通过使用人类磷酸化c-KIT ELISA试剂盒(Cell Signaling,Beverly,MA)来测量磷酸化c-KIT(Tyr719)。使用Prism软件(Graphpad,San Diego,CA)分析数据以计算IC50值。
质粒DNA构建体(pcDNA 3.2 V5 DEST表达载体)
AY502复制/N882K KIT
AY502复制/D820E KIT
AY502复制/D816G KIT
AY502复制/D820G KIT
AY502复制/N822Y KIT
AY502复制/N822H KIT
WKV557-559缺失/C557插入/D820Y
WKV557-559缺失/C557插入/D820A
V560D/N822K
V560D/Y823D
CHO K1磷酸化KIT免疫印迹
向24孔组织培养处理板(Nunc,Rochester,NY)的每个孔中加入于补充有10％优级胎牛血清和1％MEM非必需氨基酸(Invitrogen,Carlsbad,CA)的RPMI 1640中的100,000个细胞。然后将细胞在37℃、5％CO2、95％RH下温育过夜。将含有KIT变体和LipofectamineLTX试剂(Invitrogen,Carlsbad,CA)的转染级pcDNA3.2V5DEST表达载体稀释于Opti-I培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中。在室温下将管温育以允许形成DNA-Lipofectamine LTX复合物。将DNA-lipofectamine LTX复合物混合物直接加入每个孔并轻微混合。在转染后18小时，将培养基替换为不含血清的RPMI培养基。加入测试化合物的连续稀释液，并且将板在37℃、5％CO2、95％RH下温育4小时。用PBS洗涤细胞，然后裂解。通过SDS-PAGE分离细胞裂解物并转移至PVDF。使用来自Cell Signaling Technology(Beverly,MA)的抗体、ECL Plus检测试剂(GE Healthcare,Piscataway,NJ)和Molecular DevicesStorm 840磷相仪以荧光模式检测磷酸化KIT(Tyr719)。剥离印迹并使用来自Santa CruzBiotech(Santa Cruz,CA)的抗体来探测总KIT。使用Prism软件(Graphpad,San Diego,CA)计算IC50值。
质粒DNA构建体(pcDNA 3.2 V5 DEST表达载体)
D816V KIT
D820A KIT
VV559-560缺失/D816V KIT
GIST最经常变成(伊马替尼)耐药性，并且靶向c-KIT继发性突变的分子靶向小分子疗法仍然遥不可及。在用(伊马替尼)或(舒尼替尼)治疗后复发的GIST患者具有仍被c-KIT突变驱动的疾病。这些继发性突变存在于与原发性JM区突变相同的等位基因上，并且因此表示比原始原发性突变甚至更侵袭性活化形式的c-KIT。上文描述的CHO K1细胞测定法证实某些本发明化合物抑制在具有获得性伊马替尼或舒尼替尼治疗耐药性的GIST患者中检测到的许多突变体形式的cKIT激酶(表3)。
表3.化合物在短暂转染的CHO K1细胞中抵抗KIT外显子17原发性或继发性突变的活性
NT：未测试；+：IC50＞1uM；++：0.1uM<IC50≤1uM；+++：0.01uM<IC50≤0.1uM；++++：IC50≤0.01uM
本发明中描述的可用于治疗c-KIT激酶介导性疾病的化合物在结构上与先前在WO2008/034008中公开作为RAF-MEK-ERK途径的抑制剂、更具体地作为RAF激酶的抑制剂的化合物有关。然而，在WO2008/034008中未预料到并且因此未涵盖WO2008/034008的化合物作为c-KIT激酶的抑制剂的用途。因此，所述化合物抑制c-KIT、并且更重要的是本文所述的致癌突变体形式的c-KIT激酶的意料不到的能力构成新颖发明。此外，并不显而易见的是，RAF激酶的抑制剂还应该有效地抑制c-KIT激酶，如通过下文说明市售cKIT抑制剂和和市售BRAF抑制剂威罗菲尼的差异激酶抑制概况的数据所证明。
序列表
<110> Flynn, Daniel L.
Kaufman, Michael D.
<120> 可用作用于治疗增生性疾病的激酶抑制剂的二氢萘啶和相关化合物
<130> DECP-060/00US
<160> 6
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 676
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 具有N端GST融合的c-KIT
<400> 1
Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro Thr Arg Leu Leu
1 5 10 15
Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu Tyr Glu Arg Asp
20 25 30
Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu Gly Leu Glu Phe
35 40 45
Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys Leu Thr Gln Ser
50 55 60
Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn Met Leu Gly Gly
65 70 75 80
Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu Gly Ala Val Asp
85 90 95
Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser Lys Asp Phe Glu Thr
100 105 110
Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu Met Leu Lys Met Phe
115 120 125
Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn Gly Asp His Val Thr
130 135 140
His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp Val Val Leu Tyr Met
145 150 155 160
Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu Val Cys Phe Lys Lys
165 170 175
Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr Leu Lys Ser Ser Lys
180 185 190
Tyr Ile Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala Thr Phe Gly Gly Gly Asp
195 200 205
His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg His Asn Gln Thr Ser Leu
210 215 220
Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Ala Ala Ala Val Leu Glu Glu Asn Leu Tyr
225 230 235 240
Phe Gln Gly Thr Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val Gln
245 250 255
Trp Lys Val Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp
260 265 270
Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg
275 280 285
Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val
290 295 300
Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr Val
305 310 315 320
Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu Ala
325 330 335
Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met Asn
340 345 350
Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val
355 360 365
Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg
370 375 380
Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu Ala
385 390 395 400
Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser Asp
405 410 415
Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val Val
420 425 430
Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr Ile
435 440 445
Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu
450 455 460
Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met
465 470 475 480
Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg
485 490 495
Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe Gly
500 505 510
Leu Ala Arg Asp Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly Asn
515 520 525
Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Cys
530 535 540
Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu Trp
545 550 555 560
Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val Asp
565 570 575
Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro
580 585 590
Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp Asp
595 600 605
Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu Ile
610 615 620
Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
625 630 635 640
Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys Pro Val Val Asp His Ser Val Arg
645 650 655
Ile Asn Ser Val Gly Ser Thr Ala Ser Ser Ser Gln Pro Leu Leu Val
660 665 670
His Asp Asp Val
675
<210> 2
<211> 469
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> c-KIT (V654A)
<400> 2
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr
1 5 10 15
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Leu Val Pro Arg Gly Ser
20 25 30
Pro Trp Gly Ser Thr Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val
35 40 45
Gln Trp Lys Val Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile
50 55 60
Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn
65 70 75 80
Arg Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val
85 90 95
Val Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr
100 105 110
Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu
115 120 125
Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met
130 135 140
Asn Ile Ala Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu
145 150 155 160
Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg
165 170 175
Arg Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu
180 185 190
Ala Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser
195 200 205
Asp Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val
210 215 220
Val Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala
245 250 255
Leu Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly
260 265 270
Met Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala
275 280 285
Arg Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Asp Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly
305 310 315 320
Asn Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn
325 330 335
Cys Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu
340 345 350
Trp Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val
355 360 365
Asp Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser
370 375 380
Pro Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp
385 390 395 400
Asp Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu
405 410 415
Ile Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu
420 425 430
Ala Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys Pro Val Val Asp His Ser Val
435 440 445
Arg Ile Asn Ser Val Gly Ser Thr Ala Ser Ser Ser Gln Pro Leu Leu
450 455 460
Val His Asp Asp Val
465
<210> 3
<211> 620
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> c-KIT (D816H)
<400> 3
Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu
20 25 30
Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu
35 40 45
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys
50 55 60
Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn
65 70 75 80
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu
85 90 95
Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser
100 105 110
Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu
115 120 125
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn
130 135 140
Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp
145 150 155 160
Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu
165 170 175
Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr
180 185 190
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala
195 200 205
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Glu Val Leu
210 215 220
Phe Gln Gly Pro Glu Phe Lys Gly Leu Arg Arg Gln Thr Tyr Lys Tyr
225 230 235 240
Leu Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val Gln Trp Lys Val Val Glu Glu Ile
245 250 255
Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp
260 265 270
His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu
275 280 285
Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu
290 295 300
Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro
305 310 315 320
Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Val
325 330 335
Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala
340 345 350
Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr
355 360 365
Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys
370 375 380
Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu Ala Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu
385 390 395 400
His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser Asp Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp
405 410 415
Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val Val Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg
420 425 430
Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr Ile Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala
435 440 445
Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser
450 455 460
Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn
465 470 475 480
Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Leu Thr His Gly
485 490 495
Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg His Ile Lys Asn
500 505 510
Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp
515 520 525
Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Cys Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp
530 535 540
Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu Trp Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser
545 550 555 560
Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val Asp Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile
565 570 575
Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro Glu His Ala Pro Ala Glu Met
580 585 590
Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp Asp Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro
595 600 605
Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu Ile Glu Lys Gln
610 615 620
<210> 4
<211> 698
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> c-KIT (D816V)
<400> 4
Met Glu His His His His His His His His Glu Tyr Met Pro Met Glu
1 5 10 15
Met Ala Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro
20 25 30
Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu
35 40 45
Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu
50 55 60
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys
65 70 75 80
Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn
85 90 95
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu
100 105 110
Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser
115 120 125
Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu
130 135 140
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn
145 150 155 160
Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp
165 170 175
Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu
180 185 190
Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr
195 200 205
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala
210 215 220
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg
225 230 235 240
His Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Ala Ala Ala Val
245 250 255
Leu Glu Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Thr Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys
260 265 270
Pro Met Tyr Glu Val Gln Trp Lys Val Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn
275 280 285
Asn Tyr Val Tyr Ile Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp
290 295 300
Glu Phe Pro Arg Asn Arg Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly
305 310 315 320
Ala Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser
325 330 335
Asp Ala Ala Met Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His
340 345 350
Leu Thr Glu Arg Glu Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr
355 360 365
Leu Gly Asn His Met Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile
370 375 380
Gly Gly Pro Thr Leu Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu
385 390 395 400
Leu Asn Phe Leu Arg Arg Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln
405 410 415
Glu Asp His Ala Glu Ala Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys
420 425 430
Glu Ser Ser Cys Ser Asp Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro
435 440 445
Gly Val Ser Tyr Val Val Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val
450 455 460
Arg Ile Gly Ser Tyr Ile Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile Met Glu
465 470 475 480
Asp Asp Glu Leu Ala Leu Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr
485 490 495
Gln Val Ala Lys Gly Met Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His
500 505 510
Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg Ile Thr
515 520 525
Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Val Ile Lys Asn Asp Ser Asn
530 535 540
Tyr Val Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro
545 550 555 560
Glu Ser Ile Phe Asn Cys Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser
565 570 575
Tyr Gly Ile Phe Leu Trp Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr
580 585 590
Pro Gly Met Pro Val Asp Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly
595 600 605
Phe Arg Met Leu Ser Pro Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile
610 615 620
Met Lys Thr Cys Trp Asp Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys
625 630 635 640
Gln Ile Val Gln Leu Ile Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr Asn His
645 650 655
Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys Pro Val
660 665 670
Val Asp His Ser Val Arg Ile Asn Ser Val Gly Ser Thr Ala Ser Ser
675 680 685
Ser Gln Pro Leu Leu Val His Asp Asp Val
690 695
<210> 5
<211> 696
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> cKIT-VVDV
<400> 5
Met Glu His His His His His His His His Glu Tyr Met Pro Met Glu
1 5 10 15
Met Ala Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro
20 25 30
Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu
35 40 45
Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu
50 55 60
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys
65 70 75 80
Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn
85 90 95
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu
100 105 110
Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser
115 120 125
Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu
130 135 140
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn
145 150 155 160
Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp
165 170 175
Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu
180 185 190
Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr
195 200 205
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala
210 215 220
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg
225 230 235 240
His Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Ala Ala Ala Val
245 250 255
Leu Glu Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Thr Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys
260 265 270
Pro Met Tyr Glu Val Gln Trp Lys Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr
275 280 285
Val Tyr Ile Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe
290 295 300
Pro Arg Asn Arg Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe
305 310 315 320
Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala
325 330 335
Ala Met Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr
340 345 350
Glu Arg Glu Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly
355 360 365
Asn His Met Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly
370 375 380
Pro Thr Leu Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn
385 390 395 400
Phe Leu Arg Arg Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp
405 410 415
His Ala Glu Ala Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser
420 425 430
Ser Cys Ser Asp Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val
435 440 445
Ser Tyr Val Val Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile
450 455 460
Gly Ser Tyr Ile Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp
465 470 475 480
Glu Leu Ala Leu Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val
485 490 495
Ala Lys Gly Met Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp
500 505 510
Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile
515 520 525
Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Val Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val
530 535 540
Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser
545 550 555 560
Ile Phe Asn Cys Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly
565 570 575
Ile Phe Leu Trp Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly
580 585 590
Met Pro Val Asp Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg
595 600 605
Met Leu Ser Pro Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys
610 615 620
Thr Cys Trp Asp Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile
625 630 635 640
Val Gln Leu Ile Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr
645 650 655
Ser Asn Leu Ala Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys Pro Val Val Asp
660 665 670
His Ser Val Arg Ile Asn Ser Val Gly Ser Thr Ala Ser Ser Ser Gln
675 680 685
Pro Leu Leu Val His Asp Asp Val
690 695
<210> 6
<211> 469
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> cKIT-T670I
<400> 6
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr
1 5 10 15
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Leu Val Pro Arg Gly Ser
20 25 30
Pro Trp Gly Ser Thr Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val
35 40 45
Gln Trp Lys Val Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile
50 55 60
Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn
65 70 75 80
Arg Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val
85 90 95
Val Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr
100 105 110
Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu
115 120 125
Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met
130 135 140
Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu
145 150 155 160
Val Ile Ile Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg
165 170 175
Arg Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu
180 185 190
Ala Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser
195 200 205
Asp Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val
210 215 220
Val Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala
245 250 255
Leu Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly
260 265 270
Met Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala
275 280 285
Arg Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Asp Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly
305 310 315 320
Asn Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn
325 330 335
Cys Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu
340 345 350
Trp Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val
355 360 365
Asp Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser
370 375 380
Pro Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp
385 390 395 400
Asp Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu
405 410 415
Ile Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu
420 425 430
Ala Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys Pro Val Val Asp His Ser Val
435 440 445
Arg Ile Asn Ser Val Gly Ser Thr Ala Ser Ser Ser Gln Pro Leu Leu
450 455 460
Val His Asp Asp Val
465

Claims (10)

1.一种治疗由c-KIT、其致癌形式或其多晶型物的激酶活性引起的疾病的方法，其包括施用式Ia化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
A选自由苯基、萘基和苯并噻吩基组成的群组；
G1是从由吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基组成的群组中选取的杂芳基；
G4是从由氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑啉酮基、吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基和吗啉基组成的群组中选取的杂环基；
当A具有一个或多个可取代的sp2杂化碳原子时，每一相应的sp2杂化碳原子可任选地被Z3取代基取代；
Z1选自由-NH(R4)和-NHCOR8组成的群组；
在Z1含有烷基或亚烷基部分的情况下，这些部分可进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；
各Z2独立地且个别地选自由氢、C1-C6烷基、C3-C8碳环基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-和-(CH2)nR5组成的群组；
在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，这些部分可进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；
各Z3独立地且个别地选自由H、甲基、乙基、异丙基、C3-C4碳环基、卤素、氰基、-(CH2)k-N(R3)2和-(CH2)k-R5组成的群组；
R1选自由C1-C4烷基、支链C3-C5烷基和C3-C5碳环基组成的群组；
各R2独立地且个别地选自由氢、甲基、乙基、卤素、氟烷基(其中所述烷基部分可被部分或完全氟化)、氰基和C2-C3炔基组成的群组；
各R3独立地且个别地选自由H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基和C3-C8碳环基组成的群组；
各R4独立地且个别地选自由H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、-(CH2)q-N(R7)2、-(CH2)q-R5、-(CH2)nC(O)R5、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17组成的群组；
各R5独立地且个别地选自由以下组成的群组
并且其中符号(##)是所述R5部分的连接点；
各R5可任选地被一个或两个R10取代基取代；
各R7独立地且个别地选自由H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、-(CH2)q-R5、-(CH2)n-C(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17组成的群组；
各R8独立地且个别地选自由氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、氟烷基(其中所述烷基部分被部分或完全氟化)、C3-C8碳环基、Z3取代的苯基、Z3取代的G1、Z3取代的G1-C1-C6烷基、Z2取代的G4、Z2取代的G4-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、-N(R4)2和R5组成的群组；
各R10独立地且个别地选自由CO2H、CO2C1-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和-N(R4)2组成的群组；
各R17选取自包括苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、吡咯烷基和哌啶基的群组；
其中R17可进一步被一个或多个Z2或Z3部分取代；
其中两个R3或R4部分独立地且个别地选取自由C1-C6烷基和支链C3-C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基组成的群组并连接至同一氮原子，所述部分可环化以形成C3-C7杂环基环；
并且k为1或2；n为0-6；p为1-4；q为2-6；r为0或1；t为1-3。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式Ia化合物是式Ib化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
A为苯基，R1为直链或支链C1-C4烷基，R2为甲基或卤素，Z1为-NH(R4)或-NHCOR8。
3.如权利要求1所述的方法，其中c-KIT、其致癌形式或其多晶型物的所述激酶活性，其中c-KIT含有单独或组合呈现的由包含外显子9、外显子11、外显子13、外显子14、外显子17或外显子18的外显子编码的错义突变、插入突变或缺失突变，所述方法包括施用式Ia化合物或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自胃肠间质瘤、卵巢癌、黑素瘤、子宫颈癌、急性骨髓性白血病、精原细胞瘤或无性细胞瘤的生殖细胞肿瘤、畸胎瘤、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的群组：1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲、1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲、1-(4-氯-3-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2,4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(3-氯苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(3-甲氧基丙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(2,4-二氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、(S)-1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-(环丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(THF-3-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲、1-(4-溴-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、N-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、N-(3-(2-氯-5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,5-二氟苯基)脲、1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-5-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)脲、(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸甲酯、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-甲氧基乙酰胺、2-氰基-N-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氰基-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、(R)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺、(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-((3-吗啉基丙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲、(S)-N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺、3-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(3-(5-(3-(苯并[b]噻吩-3-基)脲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-(4-氟-3-(吗啉基甲基)苯基)脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺、3-(3-(5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、3-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、3-(二甲基氨基)-N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-碘苯基)-3-苯基脲和1-(5-(1-乙基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的群组：1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(萘-1-基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2,4a,8a-四氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺和3-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物是1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(萘-1-基)脲。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物是1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲。
9.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物是1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲。
10.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物是1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112625038A (zh) * 2020-12-31 2021-04-09 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备瑞普替尼的方法

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
KR102219695B1 (ko) 2013-03-15 2021-02-25 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
UA120248C2 (uk) 2013-03-15 2019-11-11 Селджен Кар Ллс Гетероарильні сполуки та їх застосування
AR095464A1 (es) 2013-03-15 2015-10-21 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
AU2016385839B2 (en) 2016-01-11 2021-05-27 Merck Patent Gmbh Quinolin-2-one derivatives
KR102454978B1 (ko) * 2017-05-30 2022-10-17 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 혈소판 유래 성장 인자 수용체 알파의 유전적 이상과 연관된 암 치료를 위한 1-[4-브로모-5-[1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-다이히드로-1,6-나프티리딘-3-일]-2-플루오로페닐]-3-페닐우레아 및 유사체의 용도
CN111094286B (zh) * 2017-09-20 2022-07-29 浙江海正药业股份有限公司 1,2-二氢-1,6-萘啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CA3089566A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
EP3938363A1 (en) * 2019-03-11 2022-01-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of ripretinib
EP3962484A4 (en) 2019-05-03 2023-01-18 Kinnate Biopharma Inc. RAF KINASE INHIBITORS
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
JP2022544234A (ja) 2019-08-12 2022-10-17 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ
US11098031B1 (en) 2019-10-24 2021-08-24 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
EP4084778B1 (en) 2019-12-30 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
KR102535840B1 (ko) * 2020-07-31 2023-05-23 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 위장관기질종양 예방, 개선 또는 치료 용도
WO2022060996A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
WO2022081469A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
WO2022162690A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of ripretinib and solid state forms thereof
AU2022261117A1 (en) 2021-04-23 2023-11-23 Kinnate Biopharma Inc. Treatment of cancer with a raf inhibitor
WO2023122322A1 (en) * 2021-12-24 2023-06-29 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Improved processes for the preparation of ripretinib
CN114213411B (zh) * 2022-01-24 2023-06-30 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种瑞普替尼的合成方法
WO2023150681A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005034869A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN101528744A (zh) * 2006-10-20 2009-09-09 Irm责任有限公司 用于调节c-kit和pdgfr受体的组合物和方法
CN101553232A (zh) * 2006-09-14 2009-10-07 迪赛孚尔制药有限公司 用于治疗增殖性疾病的激酶抑制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006030524A1 (de) * 2006-07-01 2008-01-03 Koch Transporttechnik Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Beseitigung von lockerem Material auf wellenförmigen Oberflächen gestampfter Kohle für die Verkokung
US8188113B2 (en) * 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
MX2010009207A (es) * 2008-02-22 2011-03-03 Irm Llc Compuestos y composiciones heterociclicos como inhibidores de c-kit y pdgfr cinasa.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005034869A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN101553232A (zh) * 2006-09-14 2009-10-07 迪赛孚尔制药有限公司 用于治疗增殖性疾病的激酶抑制剂
CN101528744A (zh) * 2006-10-20 2009-09-09 Irm责任有限公司 用于调节c-kit和pdgfr受体的组合物和方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112625038A (zh) * 2020-12-31 2021-04-09 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备瑞普替尼的方法

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