JP2022551105A - アバプリチニブでの好酸球性障害の治療 - Google Patents

Abstract

本発明は、好酸球増多症候群を含む好酸球性障害の治療のための、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。TIFF2022551105000006.tif6358

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／９１０，９３１号の優先権を主張する。前述の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

好酸球は、感染に対する生体防御、抗腫瘍細胞毒性および創傷治癒に有益に関与する骨髄由来顆粒球である。好酸球は、アレルギー性疾患を含む様々な疾患に関与し、慢性気管支喘息およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の罹患の発生に重要な役割を果たすと考えられている（Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３９、１７７（１９８６）、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ、１３、５０１（１９９２））。上記の疾患に加えて、好酸球はまた、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、好酸球増多症、好酸球性胃腸炎、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫および木村病と一般に称される疾患に関与する（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、９７、７８（１９８２））。

好酸球は、正密度の好酸球と低密度の好酸球のサブグループに分けられる。好酸球は、活性化すると低密度の好酸球になることが示されている（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、４７、５３１（１９８２））。低密度の好酸球は、活性化好酸球とも称される。ＨＥＳ患者の末梢血中の好酸球の量的変化に加えて、質的変化が起こることが報告されている（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２４、４２３（１９７６））。活性化好酸球は、ＨＥＳ症状の重症度に関与している（Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、５２、３２１（１９８３））。ＨＥＳ患者とは別に、活性化好酸球は、気管支喘息を有する患者の末梢血中および気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＥ）中にも見出されている（Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ、１３２、９８１（１９８５））。サイトカイン受容体などの様々な受容体は、活性化好酸球（低密度の好酸球）で発現される（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４２、４４１６（１９８９））。正密度の好酸球と比較して、これらの低密度の好酸球は、ＩＬ－５に対して高い感受性を示す（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、８５、３１２（１９９１）；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７２、１３４７（１９９０））。

現在、好酸球性疾患を有する患者の治療は、ステロイドの投与からなる。しかし、ステロイド投与は、副作用を伴う場合が多い。具体的には、このような治療は、ステロイド投与が中断された場合、患者の病態が元の状態に戻る可能性があり、且つ長期ステロイド投与が、ステロイド耐性を誘導する可能性があるというような、いくつかの他の問題を有する。したがって、好酸球に関連する障害の安全および効果的な治療が必要とされている。

今般、下記に示す化合物（Ｉ）が、患者の好酸球レベルを効果的に低下させる（実施例１）ことが見出された。この発見に基づき、好酸球レベルの低下を必要とする対象において化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩により好酸球レベルを低下させる方法が、本明細書に開示される。

本開示の一態様は、治療有効量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、好酸球性障害を治療する方法である。
本開示の別の態様は、好酸球性障害を治療するための医薬の製造のための化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の使用である。

本開示の別の態様は、好酸球性障害を治療するための化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩である。

２週間後の、第１相臨床試験において化合物（Ｉ）で治療した成人患者におけるＣ１Ｄ１５（サイクル１、１５日目）のベースラインレベルからの絶対好酸球変化を示すグラフである。化合物（Ｉ）の用量範囲は３０ｍｇ～４００ｍｇである。ベースライン絶対好酸球数＞０．５を有する患者。 ２週間後の、第１相臨床試験において化合物（Ｉ）で治療したＫＩＴ対立遺伝子割合＜１０％の成人患者におけるＣ１Ｄ１５（サイクル１、１５日目）のベースラインレベルからの絶対好酸球変化を示すグラフである。化合物（Ｉ）の用量範囲は３０ｍｇ～４００ｍｇである。ベースライン絶対好酸球数＞０．５を有する患者。 ２週間後の、第１相臨床試験において化合物（Ｉ）（３００ｍｇの用量）で治療した、ＫＩＴ対立遺伝子割合１０％～４０％の成人患者におけるＣ１Ｄ１５（サイクル１、１５日目）のベースラインレベルからの絶対好酸球の変化を示すグラフである。ベースライン絶対好酸球数＞０．５を有する患者。 ２週間後の、第１相臨床試験において化合物（Ｉ）で治療したＫＩＴ対立遺伝子割合＞４０％の成人患者におけるＣ１Ｄ１５（サイクル１、１５日目）のベースラインレベルからの絶対好酸球の変化を示すグラフである。化合物（Ｉ）の用量範囲は２００ｍｇ～３００ｍｇである。ベースライン絶対好酸球数＞０．５を有する患者。

好酸球は、多数の疾患および障害の発病に関与している。好酸球は、白血球の一種であり、感染症の撃退に役立ち、身体の免疫応答において役割を果たす。これらは、血液の、また脾臓、リンパ節、胸腺を含む特定の組織、ならびに胃腸管、気道および尿生殖器管の粘膜下領域の正常な細胞成分である。血液１立方ミリメートル当たり０～４５０の好酸球数が正常範囲内と考えられる。

好酸球が身体の様々な部分において正常な量を超えて発見された場合、および／または低密度の好酸球対正密度の好酸球の正常な比よりも高い（例えば、３０％超）場合、好酸球性障害が起こる。本明細書に記載される好酸球性障害は、好酸球過多（好酸球増多症）を特徴とする。好酸球の数の増加は、組織に炎症を起こし、臓器障害をもたらす。心臓、肺、皮膚および神経系が影響を受けることが最も多いが、あらゆる臓器に損傷を与える可能性がある。

好酸球性障害は、好酸球のレベルが上昇する位置に従って診断される：
好酸球性肺炎（肺）
好酸球性心筋症（心臓）
好酸球性食道炎（食道－ＥｏＥ）
好酸球性胃炎（胃－ＥＧ）
好酸球性胃腸炎（胃および小腸－ＥＧＥ）
好酸球性小腸炎（小腸）
好酸球性大腸炎（大腸－ＥＣ）
好酸球増多症候群（血液および任意の臓器－ＨＥＳ）
加えて、好酸球が役割を果たす疾患および障害（すなわち、好酸球性障害）の非限定的な例としては、喘息、免疫グロブリン（ＩｇＥ）媒介食物アレルギー、好酸球性食道炎（食道の炎症）、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、アレルギー性大腸炎、胃食道逆流、好酸球性胃腸疾患（ＥＧＩＤ）、好酸球性胃腸炎、心内膜心筋線維症、レフラー心内膜炎、デーヴィス病、好酸球増多症に関連した偶発性血管性浮腫、好酸球増多筋痛症候群／スペイン毒油症候群、肝硬変、疱疹状皮膚炎、水疱性類天疱瘡、チャーグストラウス症候群、急性骨髄性好酸球性白血病、急性リンパ性好酸球性白血病、好酸球増多症による全身性肥満細胞症、アレルギー性鼻炎、湿疹、ウェグナー肉芽腫、結節性多発性動脈炎、好酸球性筋膜炎および関節リウマチがある。

したがって、本開示の一態様は、治療有効量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、好酸球性障害を治療する方法である。一実施形態において、好酸球性障害は、好酸球増多症候群、好酸球増多症、好酸球性胃腸炎、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫および木村病から選択される。

一実施形態において、好酸球性障害は、好酸球増多症候群である。具体的な実施形態において、好酸球増多症候群は、特発性好酸球増多症候群である。一実施形態において、好酸球性障害は、好酸球性白血病である。具体的な実施形態において、好酸球性白血病は、慢性好酸球性白血病である。別の実施形態において、好酸球性障害は、イマチニブ、スニチニブおよび／またはレゴラフェニブによる治療に抵抗性である。具体的な実施形態において、好酸球性障害は、イマチニブによる治療に抵抗性である。

本開示の別の態様は、好酸球の数の減少を必要とする対象における好酸球の数を減少させる方法であって、治療有効量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、方法である。

一実施形態において、開示される方法は、血液、骨髄、胃腸管（例えば、食道、胃、小腸および結腸）または肺中の好酸球の数を減少させる。別の実施形態において、本明細書に開示される方法は、血中の好酸球の数を減少させる。さらなる実施形態において、本明細書に開示される方法は、肺好酸球の数を減少させる。よりさらなる実施形態において、本明細書に開示される方法は、好酸球前駆細胞の数を減少させる。

別の実施形態において、開示される方法は、（投与後）好酸球の数を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％減少させる。具体的な実施形態において、本明細書に開示される方法は、好酸球の数を検出限界未満に減少させる。

別の実施形態において、開示される方法は、（投与後）好酸球前駆体の数を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％減少させる。具体的な実施形態において、本明細書に開示される方法は、好酸球前駆体の数を検出限界未満に減少させる。

さらなる実施形態において、開示される方法は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の単回投与後、好酸球を検出限界未満に減少させる。具体的な実施形態において、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の単回投与は、好酸球を検出限界未満に少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約２０週間または少なくとも約２５週間減少させる。

さらなる実施形態において、開示される方法は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の単回投与後、好酸球前駆体を減少させる。具体的な実施形態において、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の単回投与は、好酸球前駆体を検出限界未満に少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約２０週間または少なくとも約２５週間減少させる。

本開示は、３０ｍｇ～４００ｍｇ（例えば１００ｍｇ～３００ｍｇ、または２００ｍｇ～３００ｍｇ）の量の化合物（Ｉ）および／またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に１日１回投与するステップを含む、好酸球性障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、量は、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇを１日１回である。一部の実施形態において、量は１日１回２５ｍｇである。一部の実施形態において、量は１日１回５０ｍｇである。一部の実施形態において、量は１日１回７５ｍｇである。一部の実施形態において、量は１日１回１００ｍｇである。一部の実施形態において、量は１日１回１５０ｍｇである。一部の実施形態において、量は１日１回２００ｍｇである。一部の実施形態において、量は１日１回２５０ｍｇである。一部の実施形態において、量は１日１回３００ｍｇである。

本明細書で使用する「化合物（Ｉ）」は、化学名（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミンを有し、以下の構造：

を有する化合物を指す。
化合物（Ｉ）は、ＷＯ２０１５／０５７８７３に開示され、その全体の教示が参照により本明細書に組み込まれる。化合物（Ｉ）の調製は、ＷＯ２０１５／０５７８７３の実施例７に記載される。

化合物（Ｉ）は、ＫＩＴのＤ８１６Ｖ変異および他のＫＩＴのエクソン１７変異を選択的に標的化するために開発され、インビトロでＫＩＴのＤ８１６Ｖに対する強力かつ選択的活性、インビボでのチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）抵抗性肥満細胞腫モデルにおける強い増殖阻害、ならびに毒性学および安全性薬理学研究で活性用量での忍容性を示した。進行全身性肥満細胞症（ＡｄｖＳＭ）を有する患者における化合物（Ｉ）の進行中の第１相試験（ＮＣＴ０２５６１９８８）は、安全性および予備有効性を評価している。推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）は、１日１回（ＱＤ）３００ｍｇと同定され、この研究の拡大コホートは、より大きいコホートの患者におけるこの用量の有効性および安全性をさらに評価しており、且つＡｄｖＳＭを有する患者の症状改善に対する化合物（Ｉ）の影響を評価するために開発されたＡｄｖＳＭ症状評価フォーム（ＡｄｖＳＭ－ＳＡＦ）を検証している。３００ｍｇＱＤで治療した患者の新たな安全性および有効性のデータに基づき、２００ｍｇＱＤで治療した患者の追加コホートが加えられた。

Ｄ８１６位での活性化変異は、好酸球性障害において見出され、最も一般的な変異はＤ８１６ＶおよびＤ８１６Ｙである。Ｄ８１６Ｖ変異は、キナーゼドメインの活性化ループにおいて見出され、これはＫＩＴキナーゼの構成的活性化をもたらす。

イマチニブなどのＫＩＴ阻害剤での一次治療はまた、好酸球性障害の初期治療に有益であることが示されている。具体的には、イマチニブは、特発性好酸球増多症候群の治療用に承認されている。しかし、イマチニブに対する抵抗性が、体細胞変異を介して数か月以内に発生する。これらのイマチニブ抵抗性二次変異は、エクソン１１、１３、１４、１７または１８に位置する頻度が最も高い。好酸球性障害を有する患者、具体的にはエクソン１７変異を有する患者を治療するための治療剤が必要とされている。

化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、エクソン１７の１つまたは複数のＫＩＴ変異（例えば、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ８１６Ｇ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｇ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３ＤおよびＡ８２９Ｐ）に対して活性であり得、野生型ＫＩＴに対する活性はかなり低い。

一実施形態において、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、ＫＩＴのエクソン１７におけるＤ８１６変異に対して活性であり得る。具体的な実施形態において、Ｄ８１６変異はＤ８１６Ｖである。別の具体的な実施形態において、Ｄ８１６変異はＤ８１６Ｙである。

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の非毒性の塩の形態を指す。化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａ． Ｓｃｉ．６６：１～１９（１９７７）に開示されたものである。当該の論文に開示された薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、酢酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；安息香酸塩；炭酸水素塩；酒石酸水素塩；臭化物；エデト酸カルシウム；カンシル酸塩；炭酸塩；塩化物；クエン酸塩；二塩酸塩；エデト酸塩；エジシル酸塩；エストール酸塩；エシル酸塩；フマル酸塩；グルセプト酸塩；グルコン酸塩；グルタミン酸塩；グリコリルアルサニル酸塩；ヘキシルレゾルシン酸塩；ヒドラバミン；臭化水素酸塩；塩酸塩；ヒドロキシナフトエ酸塩；ヨウ化物；イセチオン酸塩；乳酸塩；ラクトビオン酸塩；リンゴ酸塩；マレイン酸塩；マンデル酸塩；メシル酸塩；臭化メチル；メチル硝酸塩；メチル硫酸塩；ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅ）；ナプシル酸塩；硝酸塩；パモ酸塩（エンバオン酸塩）；パントテン酸塩；リン酸塩／二リン酸塩；ポリガラクツロン酸塩；サリチル酸塩；ステアリン酸塩；塩基性酢酸塩；コハク酸塩；硫酸塩；タンニン酸塩；酒石酸塩；テオクル酸塩；トリエトヨウ化物；ベンザチン；クロロプロカイン；コリン；ジエタノールアミン；エチレンジアミン；メグルミン；プロカイン；アルミニウム；カルシウム；リチウム；マグネシウム；カリウム；ナトリウムおよび亜鉛が挙げられる。

適当な酸に由来する薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸または過塩素酸などの無機酸で形成される塩；酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸で形成される塩；およびイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いて形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の追加の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩が挙げられる。適当な塩基に由来する薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ１～４アルキル）_４塩が挙げられる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩の非限定的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容される塩のさらなる非限定的な例としては、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。薬学的に許容される塩の他の非限定的な例としては、ベシル酸塩およびグルコサミン塩が挙げられる。

本明細書で使用する、本明細書に開示される化合物の「治療有効量」は、対象の生物学的または医学的応答を誘発する、例えば、酵素もしくはタンパク質活性を低減もしくは阻害するか、症状を寛解させるか、状態を軽減するか、または疾患進行を遅らせるもしくは遅延させる化合物の量を指す。

本明細書で使用する用語「患者」または「対象」は、本開示の方法により治療される生物を指す。非限定的な例示的な生物としては、哺乳動物、例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなどが挙げられる。一部の実施形態において、生物はヒトである。

障害または状態と組み合わせて使用する場合、本明細書で使用する用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患または状態の改善をもたらす任意の効果、例えば、緩和、低減、調節、寛解および／または排除することを含む。疾患または状態の任意の症状の重症度の改善または緩和は、当技術分野で公知の標準的な方法および技術に従って容易に評価できる。

好酸球増多症候群は、免疫系で重要な役割を果たす白血球である好酸球の数が多いことを特徴とする一群の血液障害である。経時的に、過剰な好酸球は、様々な組織に侵入し、最終的に臓器に損傷を与える。

最近のＨＥＳ分類は（１）ＨＥの原因が依然として不明である、特発性ＨＥＳ、（２）好酸球にクローン性が認められる原発性（腫瘍性）ＨＥＳ、および（３）サイトカイン駆動非クローン性ＨＥの存在による二次性（反応性）ＨＥＳを含む。独特の形態の二次性ＨＥＳは、リンパ球性と呼ばれ、異常なＴ細胞が血液中で同定され得る。

医薬組成物
本明細書に記載される化合物（Ｉ）および／またはその薬学的に許容される塩は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を組み込み、ヒト対象への投与に好適である医薬組成物を調製するための材料として有用である。

一部の実施形態において、本開示は、化合物（Ｉ）および／またはその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の追加の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用する用語「薬学的に許容される賦形剤」は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物および／またはビヒクルを指す。各賦形剤は、対象組成物およびその成分と適合し、かつ患者に有害でないという意味で「薬学的に許容される」ものでなくてはならない。任意の従来の薬学的に許容される賦形剤が、何らかの望ましくない生物学的作用をもたらすことによるか、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な方式で相互作用することによるなど、化合物（Ｉ）および／またはその薬学的に許容される塩と適合しない場合を除き、その使用は、本開示の範囲内であることが企図される。

薬学的に許容される賦形剤として作用し得る材料のいくつかの非限定的な例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性相溶性物質が挙げられる。

Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ならびにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８～１９９９、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、各々の内容が参照により本明細書に組み込まれ、またこれは薬学的に許容される賦形剤の追加の非限定的な例、ならびにそれを調製および使用するための公知の技術を開示する。

本明細書に開示される医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸内、経鼻、経頬、経膣または埋め込み型リザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用する用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内への注射または注入技術を含む。一部の実施形態において、本開示の組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本開示の医薬組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオールの溶液であり得る。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の非限定的な例としては、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。

この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油が用いられ得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注射剤の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、とりわけこれらのポリオキシエチル化バージョンも有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に用いられる同様の分散化剤を含有し得る。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤などの他の一般に用いられる界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造に一般に用いられる生物学的利用能増強剤も、製剤化のために用いられ得る。

本明細書に開示される医薬組成物はまた、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、有効成分は典型的には乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。所望される場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も添加され得る。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）および／またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、当技術分野で公知の方法を用いて調製される錠剤である。一部の実施形態において、錠剤は、経口投与のための即時放出錠剤である。一部の実施形態において、化合物（Ｉ）および／またはその薬学的に許容される塩は、即時放出錠剤を形成するために薬局方賦形剤とブレンドされる。一部の実施形態において、錠剤を構成する賦形剤は、微結晶セルロース、コポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態において、製剤ブレンドは、ローラーで圧密化し、圧縮して円形の錠剤にし、美観上フィルムコーティングされる。

以下の実施例は、例示的であることを意図するものであり、本開示の範囲を何らかの方法で限定することを意図するものではない。
実施例１
これは、進行全身性肥満細胞症（ＡｄｖＳＭ）および再発性または難治性骨髄悪性腫瘍を有する成人患者において経口投与される化合物（Ｉ）の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤおよび予備的な抗腫瘍活性を評価するために設計された第１相非盲検研究である。

研究は、２部：用量漸増（１部）および用量拡大（２部）からなる。１部の患者は約２５人、２部の患者は約５５人であった。
研究の適格性についての全身性肥満細胞症の診断確認は、診断および下位分類のためにＷＨＯ基準を用いて評価される。修正ＩＷＧ－ＭＲＴ－ＥＣＮＭ基準に従った評価可能なＣ所見は、応答を評価するために用いられる。

治療サイクルは、２８日間である。患者は、治験薬の初回服用および連続ＰＫサンプリング、ＰＤ試料の回収、バイタルサインの測定、心電図（ＥＣＧ）の監視、患者による症状の重症度の全般的印象（ＰＧＩＳ）および欧州がん研究治療機構のコア生活の質に関する質問票（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）、安全性監視ならびに有害事象（ＡＥ）の記録のためにＣ１Ｄ１に研究センターを受診した。

進行ＳＭ応答を、Ｃ３Ｄ１、Ｃ５Ｄ１（撮像のみ）、Ｃ７Ｄ１、Ｃ１１Ｄ１およびＣ１８Ｄ１での撮像（磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］またはコンピュータ断層撮影［ＣＴ］）および骨髄（ＢＭ）評価により評価した。Ｃ１８後、ＡｄｖＳＭの応答を、６サイクルごとに評価した。

全患者は、治験薬の最終服用後１４（±７）日以内に治療終了（ＥＯＴ）来院に参加した。ＥＯＴ来院は、治験薬の最終服用後２１日以内に行われねばならない。
１部（用量漸増）
ＡｄｖＳＭまたは再発性もしくは難治性骨髄悪性腫瘍を有する患者を、研究の用量漸増部に登録した。３人の患者のコホートを用いる３＋３の用量漸増設計を使用した。

第１のコホートの患者には、化合物（Ｉ）が３０ｍｇの開始用量で１日１回（ＱＤ）与えられた。用量漸増は、所与の用量レベルで治療した１人以上の患者がグレード２以上の非血液学的ＡＥまたはグレード４の血液学的ＡＥを有し、ＡＥ（非血液学的または血液学的）が、化合物（Ｉ）以外の原因に明確に起因するものではないか、または用量が、ＧＩＳＴ、ＢＬＵ－２８５－１１０１における進行中の化合物（Ｉ）ヒト初回（ＦＩＨ）研究において安全と判断された最大用量を超えるまで、最大１００％の増加で進行した。

３人の患者を、最初に各コホートに登録し、コホートが、用量制限毒性（ＤＬＴ）により拡大を必要とする場合、さらに３人の患者（合計６人）を登録した。用量漸増は、最大耐量（ＭＴＤ）またはＭＴＤ未満の推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）が決定されるまで続いた。

２部（拡大）
ＭＴＤまたはＲＰ２Ｄを決定したら、以下のＡｄｖＳＭの診断を有する最大３群の患者を２部に登録し、ＲＰ２Ｄの化合物（Ｉ）で治療した。
・ ＡＳＭを有する患者。
・ ＳＭ－ＡＨＮを有する患者。
・ ＭＣＬを有する患者。

利用可能な有効性、ＰＫおよび長期安全性データに基づき、化合物（Ｉ）２００ｍｇＱＤを、研究の残りの期間の開始用量として選択した；研究の第２部に新しく登録された全患者には、開始用量として２００ｍｇが与えられた。

第２部は２つのコホートを登録した。ＳＭに起因する、ベースラインでの修正ＩＷＧ－ＭＲＴ－ＥＣＮＭ基準に従って測定可能なＣ所見を有さない患者を、コホート１に登録した。ＳＭに起因する、ベースラインでの修正ＩＷＧ－ＭＲＴ－ＥＣＮＭ基準に従って少なくとも１つの測定可能なＣ所見を有する患者を、コホート２に登録した。コホート２の患者は、応答判定委員会（ＲＡＣ）により判定されるように修正ＩＷＧ－ＭＲＴ－ＥＣＮＭに基づき、ＯＲＲを決定する主目的のために評価可能な集団であった。

好酸球の測定
患者の好酸球を、定期血液検査によりＣ１Ｄ１５（サイクル１、１５日目）で測定した。例えば、 ＬａＧｏｗ Ｂら編、ＰＤＲ Ｌａｂ Ａｄｖｉｓｏｒ．Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｐｏｉｎｔ－ｏｆ－Ｃａｒｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｏｖｅｒ ６００ Ｌａｂ Ｔｅｓｔｓ．第１版、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ：Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ、２００７；Ｐａｇａｎａ Ｋ、Ｐａｇａｎａ ＴＪ編、Ｍｏｓｂｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｓｔｓ．第５版、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ．２０１４；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｂｍｃｏｎｓｕｌｔ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｌａｂ－ｔｅｓｔ－ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ－ｃｏｕｎｔ、および
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｎｅｔ／ｃａｎｃｅｒ－ｔｙｐｅｓ／ｌｅｕｋｅｍｉａ－ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ／ｄｉａｇｎｏｓｉｓを参照のこと。

上述の参考文献およびウェブページの全体の教示は参照により本明細書に組み込まれる。
試験結果を図１～４に示す。これは、化合物（Ｉ）の投与が、患者の絶対好酸球の数を著しく減少させることを示す。

Claims (23)

1. 治療有効量の化合物（Ｉ）：
   

   

   またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、好酸球性障害を治療する方法。
2. 好酸球性障害が、好酸球増多症候群、好酸球増多症、好酸球性胃腸炎、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫および木村病から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 好酸球性障害が、好酸球増多症候群である、請求項１に記載の方法。
4. 好酸球性障害が、好酸球性白血病である、請求項１に記載の方法。
5. 好酸球性白血病が、慢性好酸球性白血病である、請求項４に記載の方法。
6. 好酸球性障害が、イマチニブ、スニチニブおよび／またはレゴラフェニブによる治療に抵抗性である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 対象が、ＫＩＴのエクソン１７変異を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 対象が、ＫＩＴのエクソン１７においてＤ８１６変異を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. Ｄ８１６変異が、Ｄ８１６Ｖである、請求項８に記載の方法。
10. Ｄ８１６変異が、Ｄ８１６Ｙである、請求項９に記載の方法。
11. 治療有効量が、３０～４００ｍｇである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 治療有効量が、１日当たり１００～３００ｍｇである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
13. 治療有効量が、１日当たり１００ｍｇである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
14. 治療有効量が、１日当たり２００ｍｇである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
15. 治療有効量が、１日当たり３００ｍｇである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
16. 治療有効量の化合物（Ｉ）：
    

    

    またはその薬学的に許容される塩を、好酸球の数の減少を必要とする対象に投与するステップを含む、前記対象における好酸球の数を減少させる方法。
17. 少なくとも約２０％の絶対好酸球数の投与後の減少が認められる、請求項１６に記載の方法。
18. 少なくとも約３０％の絶対好酸球数の投与後の減少が認められる、請求項１６に記載の方法。
19. 少なくとも約４０％の絶対好酸球数の投与後の減少が認められる、請求項１６に記載の方法。
20. 少なくとも約５０％の絶対好酸球数の投与後の減少が認められる、請求項１６に記載の方法。
21. 少なくとも約６０％の絶対好酸球数の投与後の減少が認められる、請求項１６に記載の方法。
22. 少なくとも約７０％の絶対好酸球数の投与後の減少が認められる、請求項１６に記載の方法。
23. 少なくとも約８０％の絶対好酸球数の投与後の減少が認められる、請求項１６に記載の方法。
    

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