KR20220092455A - 담관암종의 치료 방법 - Google Patents

담관암종의 치료 방법 Download PDF

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KR20220092455A
KR20220092455A KR1020217042644A KR20217042644A KR20220092455A KR 20220092455 A KR20220092455 A KR 20220092455A KR 1020217042644 A KR1020217042644 A KR 1020217042644A KR 20217042644 A KR20217042644 A KR 20217042644A KR 20220092455 A KR20220092455 A KR 20220092455A
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리카르도 파니쿠치
마이클 몬테이스
강 리
수잔 아란지오
크레이그 버만
마이클 하울랜드
다니엘 멀레니
카를 담브코프스키
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큐이디 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

환자에게 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 환자에서 진행성 또는 전이성 담관암종을 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 또 다른 요법의 선행 투여 후에 담관암종의 진행을 갖는 것인 방법이 본원에 제공된다.

Description

담관암종의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2019년 5월 28일에 출원된 미국 특허 출원 번호 62/853,431의 이익 및 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
담도암으로도 공지된 담관암종은 담관세포의 간내, 간문주위 또는 원위 간외 종양으로의 신생물 형질전환으로 인한 희귀 이질성 악성종양이다 (Alpini et al., 2001). 미국에서, 대략 5,000-10,000명의 환자가 매년 간내 및 간외 담도계 두 곳의 담관암종으로 진단된다. 담관암종은 대부분 담관의 흔한 기생충 감염으로 인해 아시아 및 중동에서 보다 보편적이다 (American Cancer Society, 2012). 남성에서 담관암종이 발생할 가능성이 약간 더 크지만, 발병률은 양쪽 성별 둘 다에서 연령에 따라 증가한다 (Patel et al., 2002).
전형적으로, 담관암종은 선암종이고, 제한된 치료 대안을 갖는 불량한 예후를 갖는다. 이는 부분적으로 증상의 늦은 발병 및 현재 이용가능한 요법에 대한 상대적 내성으로 인한 것이다. 게다가, 통상적인 화학요법 및 방사선 요법 (RT)은 장기간 생존을 연장하는데 효과적이지 않은 것으로 밝혀졌다. 스텐팅과 조합된 광역학 요법이 완화적 치료로서 효과적인 것으로 보고되었지만; 이는 치유적이지는 않다 (Sirica, 2005). 2010년 4월에, 이러한 환자 집단에서의 최초의 III상 무작위화 대조 시험인 ABC-02 시험이 공개되었으며, 여기서 환자는 시스플라틴 + 겜시타빈 또는 겜시타빈 단독을 받도록 무작위로 할당되었다 (Valle et al., 2010). 이 연구에서, 겜시타빈/시스플라틴의 조합은 겜시타빈 단독과 비교하여 무진행 생존 (PFS) 및 전체 생존 (OS)을 개선함이 입증되었다. 중앙 전체 생존은 시스플라틴-겜시타빈 군에서 11.7개월 및 겜시타빈 군에서 8.1개월이었다. 중앙 무진행 생존은 시스플라틴-겜시타빈 군에서 8.0개월 및 겜시타빈-단독 군에서 5.0개월이었다. 여전히, 1차 요법 후에 재발하는 담관암종 환자는 치료 옵션이 거의 없고, 확립된 2차 표준 관리가 없다. 현재 이용가능한 요법에 대한 반응률은 한 자릿수이다 (Lamarca et al., 2014).
국립 종합 암 네트워크 (NCCN)에 의해 개발된 진행성 담도암의 치료에 관한 가장 최근의 가이드라인은 겜시타빈, 카페시타빈, 또는 5-플루오로우라실 (5-FU)을 단일 작용제로서 또는 백금 유사체 (옥살리플라틴 또는 시스플라틴)와 조합하여 사용하거나, 또는 겜시타빈 및 카페시타빈의 조합을 사용하는 것을 권장하며, 여기서 겜시타빈 및 시스플라틴의 조합이 담도암의 1차 치료에 대해 카테고리 1 권장을 받는다. 이들 작용제 중 어느 것도 일차적으로 담도암에 사용하기 위한 것으로 FDA 승인되지 않았다. 또한, 다중-작용제 화학요법 접근법은 전이성 및/또는 재발성 질환을 갖는 환자에서 지속적인 이익을 주지 않으며, 진행성 질환의 진단 후 5% 미만의 환자가 5년 생존한다.
담도암의 2차 치료 (예를 들어, 겜시타빈 및/또는 시스플라틴 요법을 받은 후에 재발하는 환자에 대한 치료)에 대한 현행 NCCN 가이드라인은, 이러한 환자 군에서 2차 치료에 대한 구체적 요법을 권장하는데 증거가 불충분하다는 것을 나타내고 있다.
현행 유럽 종양 학회 (ESMO) 가이드라인은, 플루오로피리미딘-기반 요법 (단독요법 또는 다른 세포독성제와의 조합)이 때때로 사용되기는 하지만, 1차 치료 후의 진행에 따른 확립된 2차 전신 요법은 없는 것으로 나타내고 있다.
따라서, 임상 결과에 유의하게 영향을 미칠 수 있는 선택 분자 표적을 활용하는 것에 기초하여 담관암종에 대한 신규 치료 전략을 개발할 실제적인 필요가 있다.
한 측면에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 진행성 또는 전이성 담관암종의 치료를 필요로 하는 환자에서 진행성 또는 전이성 담관암종을 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 또 다른 요법의 선행 투여 후에 담관암종의 진행을 갖는 것인 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 또 다른 요법의 선행 투여는 진행성 또는 전이성 담관암종에 대한 요법이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 요법의 선행 투여는 화학요법제의 투여이다. 일부 실시양태에서, 화학요법제의 선행 투여는 겜시타빈-함유 요법이다.
특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR1 유전자 융합, 전위 또는 또 다른 유전자 변경을 갖는다. 특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR2 유전자 융합, 전위 또는 또 다른 유전자 변경을 갖는다. 일부 실시양태에서, FGFR2 유전자 융합은 10Q26.13, AFF1, AFF4, AHCYL1, ALDH1L2, ARFIP1, BICC1, C10orf118, C7, CCDC147, CCDC6, CELF2, CREB5, CREM, DNAJC12, HOOK1, KCTD1, KIAA1217, KIAA1598, KIFC3, MGEA5, NOL4 , NRAP, OPTN, PARK2, PAWR, PCMI, PHLDB2, PPHLN1, RASAL2, SFMBT2, SLMAP, SLMAP2, SORBS1, STK26, STK3, TACC3, TBC1D1, TFEC, TRA2B, UBQLN1, VCL, WAC, 및 ZMYM4로 이루어진 군으로부터 선택된 FGFR2 유전자 융합 파트너를 포함한다. 특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR3 유전자 융합, 전위 또는 또 다른 유전자 변경을 갖는다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 경구로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 28일 사이클을 포함하며, 여기서 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 연속 3주 (21일) 동안 1일 1회 투여되고, 1주 (연속 7일) 동안은 인피그라티닙이 투여되지 않는다.
특정 실시양태에서, 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100 mg 단위 용량 및 25 mg 단위 용량으로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다.
특정 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 담관암종은 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된다.
특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3 돌연변이는 FGFR1 G818R, FGFR1 K656E, FGFR1 N546K, FGFR1 R445W, FGFR1 T141R, FGFR2 A315T, FGFR2 C382R, FGFR2 D336N, FGFR2 D471N, FGFR2 E565A, FGFR2 I547V, FGFR2 K641R, FGFR2 K659E, FGFR2 K659M, FGFR2 L617V , FGFR2 N549H, FGFR2 N549K, FGFR2 N549S, FGFR2 N549Y, FGFR2 N550K, FGFR2 P253R, FGFR2 S252W, FGFR2 V395D, FGFR2 V564F, FGFR2 Y375C, FGFR3 A391E, FGFR3 D785Y, FGFR3 E627K, FGFR3 G370C, FGFR3 G380R, FGFR3 K650E, FGFR3 K650M, FGFR3 K650N, FGFR3 K650T, FGFR3 K652E, FGFR3 N540S, FGFR3 R248C, FGFR3 R399C, FGFR3 S131L, FGFR3 S249C, FGFR3 S371C, FGFR3 V555M, FGFR3 V677I, FGFR3 Y373C, FGFR4 D425N, FGFR4 R183S, FGFR4 R394Q, FGFR4 R610H, FGFR4 V510L, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR2 유전자 융합 및 FGFR2 돌연변이를 갖는다.
특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3의 증폭을 갖는다.
특정 실시양태에서, 또 다른 요법의 선행 투여는 수용체 티로신 키나제 억제제의 투여이다. 특정 실시양태에서, 수용체 티로신 키나제 억제제는 FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3의 선택적 비-공유 결합 억제제이다. 일부 실시양태에서, FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3의 선택적 비-공유 결합 억제제는 페미가티닙, 로가라티닙, 데라잔티닙, 데비오(Debio)1347, AZD4547 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 수용체 티로신 키나제 억제제는 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 비-공유 결합 억제제이다. 일부 실시양태에서, FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 비-공유 결합 억제제는 에르다피티닙, LY2874455, PRN 1371, ASP5878 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 수용체 티로신 키나제 억제제는 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 공유 결합 억제제이다. 일부 실시양태에서, FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 공유 결합 억제제는 TAS120이다. 특정 실시양태에서, 수용체 티로신 키나제 억제제는 비-선택적 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 비-선택적 티로신 키나제 억제제는 포나티닙, 도비티닙, 레바타닙, ACTB-1003, Ki8751, 루시티닙, 마시티닙, 무브리티닙, 닌테다닙, 오란티닙, PD089828, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 또 다른 요법의 선행 투여는 또 다른 선택적 FGFR 억제제의 투여이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 선택적 FGFR 억제제는 페미가티닙, 로가라티닙, 데라잔티닙, AZD4547, 데비오1347, ASP5878, 에르다피티닙, LY2874455, PRN1371, TAS120 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 또 다른 선택적 FGFR 억제제는 선택적 공유 결합 FGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, 선택적 공유 결합 FGFR 억제제는 TAS120이다. 특정 실시양태에서, 또 다른 선택적 FGFR 억제제는 선택적 비-공유 결합 FGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, 선택적 비-공유 결합 FGFR 억제제는 페미가티닙, 로가라티닙, 데라잔티닙, AZD4547 및 그의 조합이다.
도 1은 실시예 5에 추가로 기재된 바와 같이, 인간 Vex-MR086M1 요관 암종 이종이식편 모델 (XTS-2034)에서의 (i) 비히클 qdx21, (ii) 에르다피티닙 15 mg/kg qdx21, (iii) 인피그라티닙 30 mg/kg qdx21, 및 (iv) 인피그라티닙 50 mg/kg qdx21에 대한 종양 성장 곡선 (시간 경과에 따른 평균 종양 부피)의 오버레이이다.
도 2는 실시예 5에 추가로 기재된 바와 같이, 인간 Vex-MR086M1 요관 암종 이종이식편 모델 (XTS-2034)에서의 (i) 에르다피티닙 15 mg/kg qdx21, (ii) 인피그라티닙 30 mg/kg qdx21, 및 (iii) 인피그라티닙 50 mg/kg qdx21에 대한 동일한 시점에 치료된 마우스에서의 평균 종양 부피 대 대조군 마우스에서의 평균 종양 부피의 비 (T/C%) 곡선의 오버레이이다.
도 3은 실시예 6에 추가로 기재된 바와 같이, 인간 UREx-MR2057PD-AR 요관 암종 이종이식편 모델 (XTS-2033)에서의 (i) 비히클 qdx21, (ii) 에르다피티닙 15 mg/kg qdx21, (iii) 인피그라티닙 30 mg/kg qdx21, 및 (iv) 인피그라티닙 50 mg/kg qdx21에 대한 종양 성장 곡선 (시간 경과에 따른 평균 종양 부피)의 오버레이이다.
도 4는 실시예 6에 추가로 기재된 바와 같이, 인간 UREx-MR2057PD-AR 요관 암종 이종이식편 모델 (XTS-2034)에서의 (i) 에르다피티닙 15 mg/kg qdx21, (ii) 인피그라티닙 30 mg/kg qdx21, 및 (iii) 인피그라티닙 50 mg/kg qdx21에 대한 T/C% 곡선의 오버레이이다.
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 진행성 또는 전이성 담관암종의 치료를 필요로 하는 환자에서, 예를 들어 환자가 또 다른 요법의 선행 투여 후에 담관암종의 진행을 갖는 경우에, 진행성 또는 전이성 담관암종을 치료하는 방법을 제공한다.
정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 문구가 하기에 정의된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 기술분야 내에서의 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 기술분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정 성분을 갖거나, 포함하거나, 또는 그로 구성되는 것으로 기재되는 경우, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 포함하거나, 또는 그로 구성되는 것으로 기재되는 경우, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명의 조성물 및 키트가 존재하고, 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택되는 경우, 상기 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있거나, 또는 상기 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분 중 2종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음을 이해해야 한다.
추가로, 본원에서 명백하든 암시적이든 간에, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않는 한, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특색은 다양한 방식으로 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물이 언급된 경우에, 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 그 화합물은 본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 실시양태는 명확하고 정확한 출원이 기재되고 도시될 수 있는 방식으로 기재 및 도시되었지만, 실시양태가 본 발명의 교시 및 본 발명(들)으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합 또는 분리될 수 있는 것으로 의도되고 인지될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재 및 도시된 모든 특색은 본원에 기재 및 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용가능한 것으로 인지될 것이다.
본 개시내용에서 단수 형태는, 문맥상 부적절하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 개시내용에서 용어 "및/또는"은, 달리 지시되지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 사용된다.
표현 "적어도 하나"는, 문맥상 및 사용으로부터 달리 이해되지 않는 한, 상기 표현 다음에 오는 언급된 대상 및 언급된 대상 중 둘 이상의 다양한 조합을 각각 개별적으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 셋 이상의 언급된 대상과 관련하여 표현 "및/또는"은, 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 동일한 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다.
그의 문법적 등가물 포함하여 용어 "포함하다", "포함한다", "포함하는", "갖다", "갖는다", "갖는", "함유하다", "함유한다" 또는 "함유하는"의 사용은, 달리 구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 이해되지 않는 한, 일반적으로 개방형 및 비제한적, 예를 들어 추가의 언급되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약"이 정량적 값 앞에 사용된 경우에, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 발명은 특정 정량적 값 그 자체를 또한 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은, 문맥상 달리 나타내거나 암시되지 않는 한, 공칭 값으로부터 ±10% 편차를 지칭한다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 변수 또는 파라미터는 군으로 또는 범위로 개시된다. 설명은 상기 군 및 범위의 구성원들의 각각의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본원에서의 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘, 예를 들어 "예컨대" 또는 "포함하는"의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하도록 의도되고, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서 내의 어떠한 용어도 임의의 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실시에서 필수적임을 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
일반적으로, 백분율을 명시하는 조성은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다. 또한, 변수에 정의가 수반되지 않는다면, 앞선 변수의 정의를 따른다.
본원에 사용된 "제약 조성물" 또는 "제약 제제"는, 조성물을 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하도록 만드는 불활성 또는 활성인 담체와 활성제의 조합을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가에서의 해당 기관에 의해 승인되거나 또는 승인가능한 것, 또는 동물, 및 보다 특히 인간에서 사용하기 위한 것으로 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 인피그라티닙)에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 임의의 염을 지칭하며, 상기 염은 제약 투여와 상용성이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도될 수 있다. 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 본래 제약상 허용되는 것이 아니지만, 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 수득함에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 (NW)4 + (여기서, W는 C1-4 알킬임)의 화합물 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
염의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트, 등. 염의 다른 예는 적합한 양이온, 예컨대 Na+, K+, Ca2+, NH4 +, 및 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬 기일 수 있음) 등과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로서 생각된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 사용되는 것을 발견할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 활성제의 대상체로의 투여 및/또는 대상체에 의한 흡수를 보조하며, 환자에게 유의한 유해 독성학적 효과를 유발하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 염수 용액, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 유화액 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 유화액), 락테이트화 링거액, 정상 수크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제, 염 용액 (예컨대 링거액), 알콜, 오일, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 착색제 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우에, 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 부형제의 예는, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)]를 참조한다.
용어 "AUC"는 제약 조성물의 투여 후 시간/혈장 농도 곡선 하 면적을 지칭한다. AUC0-무한대는 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적을 나타내고; AUC0-t는 시간 0에서 시간 t까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적을 나타낸다. AUC 값은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있음을 인지하여야 한다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 소아, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 또는 노년)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다.
용어 "Cmax"는 제약 조성물의 투여 후 혈액 (예를 들어, 혈장) 중 치료제 (예를 들어, 인피그라티닙)의 최대 농도를 지칭한다.
용어 "tmax"는 치료제 (예를 들어, 인피그라티닙)를 포함하는 제약 조성물의 투여 후 Cmax가 달성되는 시간 (h)을 지칭한다.
본원에 사용된 "고체 투여 형태"는 고체 형태의 제약 용량(들), 예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐, 재구성가능한 분말, 건조 분말 흡입기 및 츄어블을 의미한다.
본원에 사용된 "투여하는"은 대상체에게 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내 투여, 비경구 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 병변내 투여, 척수강내 투여, 두개내 투여, 비강내 투여 또는 피하 투여, 또는 서방성 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막을 비롯한 임의의 경로 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치는, 비강, 질, 직장 또는 경피)에 의해 이루어진다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "공-투여"는 본원에 기재된 조성물이 1종 이상의 추가의 요법 (예를 들어, 항암제, 화학요법제, 또는 신경변성 질환에 대한 치료)의 투여와 동시에, 그 직전에, 또는 그 직후에 투여되는 것을 의미한다. 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 환자에게 공-투여될 수 있다. 공-투여는, 화합물을 개별적으로 또는 조합하여 (하나 초과의 화합물 또는 작용제) 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 의도한다. 따라서 제제는 또한, 목적하는 경우, 다른 활성 물질과 조합될 수 있다 (예를 들어, 대사적 분해를 감소시키기 위해).
용어 "질환", "장애" 및 "상태"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 동안 발생하는, 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연 또는 둔화시키는 작용 (예를 들어, "치유적 치료")을 고려한다.
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에, 예를 들어 담관암종을 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 개시내용의 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료되는 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
인피그라티닙
화학식 (I)에 도시된 바와 같은 인피그라티닙은 선택적 및 ATP-경쟁적 범-섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 키나제 억제제이며, 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-1-피페라진-1-일)페닐아미노]-피리미디닐-4-일}-1-메틸우레아로 또한 공지되어 있다. 인피그라티닙은 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3의 키나제 활성을 선택적으로 억제한다.
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.
인피그라티닙 (본원에 제공된 실시예 1 포함)의 화학적 합성 방법, 인피그라티닙의 여러 결정질 및 무정형 형태 (본원에 기재된 무수 결정질 모노포스페이트 염 포함) 및 상기 형태의 제조 방법 (본원에 제공된 실시예 2 포함)은 미국 특허 번호 9,067,896 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
한 측면에서, 진행성 또는 전이성 담관암종의 치료를 필요로 하는 환자에서 진행성 또는 전이성 담관암종을 치료하기 위한 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 담관암종의 치료를 필요로 하는 환자에서 진행성 또는 전이성 담관암종을 치료하기 위한 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염은 모노포스페이트 염이다. 인피그라티닙의 모노포스페이트 염은 또한 BGJ398로 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, 인피그라티닙의 모노포스페이트 염은 무수 결정질 모노포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 모노포스페이트 염은 약 15.0° 또는 15.0° ± 0.2° (2 θ)에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 모노포스페이트 염의 X선 분말 회절 패턴은 약 13.7° ± 0.2°, 약 16.8° ± 0.2°, 약 21.3° ± 0.2° 및 약 22.4° ± 0.2° (2 θ)에서의 피크로부터 선택된 1개 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 모노포스페이트 염의 X선 분말 회절 패턴은 약 9.2°, 약 9.6°, 약 18.7°, 약 20.0°, 약 22.9° 및 약 27.2° (2 θ)에서의 피크로부터 선택된 1개 이상의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 모노포스페이트 염은 약 13.7°, 약 15°, 약 16.8, 약 21.3° 및 약 22.4° (2 θ)에서의 피크로부터 선택된 3개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 모노포스페이트 염에 대한 X선 분말 회절 패턴은 약 9.2°, 약 9.6°, 약 13.7°, 약 15°, 약 16.8°, 약 18.7°, 약 20.0°, 약 21.3° 및 약 22.4°, 약 22.9° 및 약 27.2 (2 θ)에서의 피크로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 특징적인 피크를 포함할 수 있다.
제약 조성물
인피그라티닙의 제약 조성물 및 상기 제약 조성물의 제조 방법 (예를 들어, 본원에 기재된 실시예 3 포함)은 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0007602 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
한 측면에서, 진행성 또는 전이성 담관암종의 치료를 필요로 하는 환자에서 진행성 또는 전이성 담관암종을 치료하기 위한, 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 발명 교시의 제약 조성물은
(a) 유리 염기 형태에서의 중량 기준으로 약 20% 내지 약 60%의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스;
(c) 약 1 중량% 내지 약 4 중량%의 가교된 폴리비닐피롤리돈; 및
(d) 셀룰로스, 락토스, 만니톨 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 충전제
를 포함하며;
여기서 중량 백분율은 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기 형태에서의 중량 기준으로 약 30% 내지 약 45%의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 2% 내지 약 4%의 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 2% 내지 약 4%의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 추가로
(e) 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 95 중량%의 1종 이상의 충전제;
(f) 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 1종 이상의 윤활제; 및
(g) 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%의 1종 이상의 활택제
를 포함한다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물 중 1종 이상의 윤활제는 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 활택제는 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 활택제는 콜로이드성 이산화규소 (콜로이드성 실리카)이다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물 중 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 125 mg이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 100 mg 내지 약 150 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물 중 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 또는 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 125 mg이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 25 mg이다.
또 다른 측면에서, 진행성 또는 전이성 담관암종의 치료를 필요로 하는 환자에서 진행성 또는 전이성 담관암종을 치료하기 위한, 약 125 mg 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유효량의 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염은 모노포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염은 무수 모노포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염은 15.0° ± 0.2° (2 세타)에서의 X선 분말 회절 (XRPD) 피크를 특징으로 하는 (또한 본원에 기재된 바와 같은 이러한 형태의 다른 XRPD 피크를 포함할 수 있는) 다형체 형태의 무수 모노포스페이트 염이다.
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 (경장) 투여, (주사에 의한) 비경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 척수강내 투여, 피하 (SC) 투여, 정맥내 (IV) 투여, 근육내 (IM) 투여 및 비강내 투여를 포함한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 경구로 투여된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 또한 만성으로 투여될 수 있다 ("만성 투여"). 만성 투여는 연장된 기간에 걸친, 예를 들어 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸친 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여를 지칭하거나 또는 예를 들어 대상체의 나머지 인생 동안 무기한으로 계속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는 예를 들어 연장된 기간에 걸친 치료 윈도우 내에서 혈중 화합물의 일정한 수준을 제공하는 것을 의도한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정량의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 통상의 단위 투여 형태로는 액체 조성물의 사전충전된, 사전계측된 앰풀 또는 시린지 또는, 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 등을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 고체 투여 형태로서 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 캡슐이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 단독 활성제로서 투여될 수 있거나, 또는 이들은 다른 활성제와 조합되어 투여될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 대한 것이지만, 통상의 기술자는 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에도 적합함을 이해할 것이다. 조성물을 다양한 동물로의 투여에 적합화 하기 위한, 인간으로의 투여에 적합한 제약 조성물의 변형은 잘 이해되어 있으며, 통상의 숙련된 수의 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다. 제약 조성물의 제제화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 찾을 수 있다.
사용 및 치료 방법
담관암종은 담관세포의 간내, 간문주위 또는 원위 간외 종양으로의 신생물 형질전환으로 인한 희귀 이질성 악성종양이다 (Alpini et al., 2001).
한 측면에서, 담관암종의 치료를 필요로 하는 환자에서 담관암종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 담관암종은 진행성 또는 전이성 담관암종이다. 특정 실시양태에서, 환자는 또 다른 요법의 선행 투여 후에 담관암종의 진행을 갖는다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 진행성 또는 전이성 담관암종의 치료를 필요로 하는 환자에서 진행성 또는 전이성 담관암종을 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 또 다른 요법의 선행 투여 후에 담관암종의 진행을 갖는 것인 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 또 다른 요법의 선행 투여는 진행성 또는 전이성 담관암종을 치료하기 위한 요법이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 요법의 선행 투여는 화학요법제의 투여이다. 일부 실시양태에서, 화학요법제의 선행 투여는 겜시타빈-함유 요법이다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈-함유 요법은 겜시타빈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈-함유 요법은 겜시타빈 및 시스플라틴을 포함한다.
특정 실시양태에서, 또 다른 요법의 선행 투여는 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 시스플라틴, 카페시타빈, 옥살리플라틴 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 화학요법제의 투여이다.
특정 실시양태에서, 또 다른 요법의 선행 투여는 수용체 티로신 키나제 억제제의 투여이다.
특정 실시양태에서, 수용체 티로신 키나제 억제제는 FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3의 선택적 비-공유 결합 억제제이다. 일부 실시양태에서, FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3의 선택적 비-공유 결합 억제제는 페미가티닙, 로가라티닙, 데라잔티닙, 데비오1347, AZD4547 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 수용체 티로신 키나제 억제제는 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 비-공유 결합 억제제이다. 일부 실시양태에서, FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 비-공유 결합 억제제는 에르다피티닙, LY2874455, PRN 1371, ASP5878 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 수용체 티로신 키나제 억제제는 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 공유 결합 억제제이다. 일부 실시양태에서, FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 공유 결합 억제제는 TAS120이다.
특정 실시양태에서, 수용체 티로신 키나제 억제제는 비-선택적 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 비-선택적 티로신 키나제 억제제는 포나티닙, 도비티닙, 레바타닙 ACTB-1003, Ki8751, 루시티닙, 마시티닙, 무브리티닙, 닌테다닙, 오란티닙, PD089828, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 또 다른 요법의 선행 투여는 또 다른 선택적 FGFR 억제제의 투여이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 선택적 FGFR 억제제는 페미가티닙, 로가라티닙, 데라잔티닙, AZD4547, 데비오1347, ASP5878, 에르다피티닙, LY2874455, PRN1371, TAS120 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 또 다른 선택적 FGFR 억제제는 선택적 공유 결합 억제제이다. 일부 실시양태에서, 선택적 공유 결합 억제제는 TAS120이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 선택적 FGFR 억제제는 선택적 비-공유 결합 억제제이다. 일부 실시양태에서, 선택적 비-공유 결합 억제제는 페미가티닙, 로가라티닙, 데라잔티닙, AZD4547, 및 그의 조합이다.
특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR1 유전자 융합, 전위 또는 또 다른 유전자 변경을 갖는다. 일부 실시양태에서, FGFR1 유전자 융합은 BAG4, ERLIN2, NTM, FGFR1OP2, TACC3, 및 TRP로 이루어진 군으로부터 선택되는 FGFR1 유전자 융합 파트너를 포함한다.
특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR2 유전자 융합, 전위 또는 또 다른 유전자 변경을 갖는다. 일부 실시양태에서, FGFR2 유전자 융합은 10Q26.13, AFF1, AFF3, AFF4, AHCYL1, ALDH1L2, ARFIP1, BAG4, BAIAP2L1, BICC1, C10orf118, C10orf68, C7, CASC15, CASP7, CCDC147, CCDC6, CELF2, CIT, COL14A1, CREB5, CREM, DNAJC12, ERLIN2, HOOK1, INA, KCTD1, KIAA1217, KIAA1598, KIAA1967, KIFC3, MGEA5, NCALD , NOL4 , NPM1, NRAP, OFD1, OPTN, PARK2, PAWR, PCMI, PDHX, PHLDB2, PPAPDC1A, PPHLN1, RASAL2, SFMBT2, SLC45A3, SLMAP, SLMAP2, SORBS1, STK26, STK3, TACC1, TACC2, TACC3, TBC1D1, TEL, TFEC, TRA2B, UBQLN1, VCL, WAC, ZMYM4, 및 FGFROP2로 이루어진 군으로부터 선택된 FGFR2 유전자 융합 파트너를 포함한다. 일부 실시양태에서, FGFR2 유전자 융합은 10Q26.13, AFF1, AFF4, AHCYL1, ALDH1L2, ARFIP1, BICC1, C10orf118, C7, CCDC147, CCDC6, CELF2, CREB5, CREM, DNAJC12, HOOK1, KCTD1, KIAA1217, KIAA1598, KIFC3, MGEA5, NOL4 , NRAP, OPTN, PARK2, PAWR, PCMI, PHLDB2, PPHLN1, RASAL2, SFMBT2, SLMAP, SLMAP2, SORBS1, STK26, STK3, TACC3, TBC1D1, TFEC, TRA2B, UBQLN1, VCL, WAC, 및 ZMYM4로 이루어진 군으로부터 선택된 FGFR2 유전자 융합 파트너를 포함한다.
특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR3 유전자 융합, 전위 또는 또 다른 유전자 변경을 갖는다. 일부 실시양태에서, FGFR3 유전자 융합은 BAIAP2L1, JAKMIP1, TACC3, TNIP2 및 WHSC1로 이루어진 군으로부터 선택된 FGFR2 유전자 융합 파트너를 포함한다. 일부 실시양태에서, FGFR3 유전자 융합은 FGFR3 유전자 융합 파트너를 포함하며, 여기서 FGFR 유전자 융합 파트너는 TACC3이다.
특정 실시양태에서, 담관암종이 FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 유전자 융합, 전위 또는 또 다른 유전자 변경을 갖는지 여부를 결정하기 위해, 환자는 예를 들어 차세대 서열분석, 순환 종양 DNA 분석 또는 형광 계내 혼성화 검정을 사용하는 분자 사전스크리닝을 받는다. 일부 실시양태에서, 분자 예비스크리닝은 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 수행된다. 일부 실시양태에서, 분자 예비스크리닝은 또 다른 요법의 선행 투여 전에 수행된다.
특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3 돌연변이는 FGFR1 G818R, FGFR1 K656E, FGFR1 N546K, FGFR1 R445W, FGFR1 T141R, FGFR2 A315T, FGFR2 C382R, FGFR2 D336N, FGFR2 D471N, FGFR2 E565A, FGFR2 I547V, FGFR2 K641R, FGFR2 K659E, FGFR2 K659M, FGFR2 L617V , FGFR2 N549H, FGFR2 N549K, FGFR2 N549S, FGFR2 N549Y, FGFR2 N550K, FGFR2 P253R, FGFR2 S252W, FGFR2 V395D, FGFR2 V564F, FGFR2 Y375C, FGFR3 A391E, FGFR3 D785Y, FGFR3 E627K, FGFR3 G370C, FGFR3 G380R, FGFR3 K650E, FGFR3 K650M, FGFR3 K650N, FGFR3 K650T, FGFR3 K652E, FGFR3 N540S, FGFR3 R248C, FGFR3 R399C, FGFR3 S131L, FGFR3 S249C, FGFR3 S371C, FGFR3 V555M, FGFR3 V677I, FGFR3 Y373C, FGFR4 D425N, FGFR4 R183S, FGFR4 R394Q, FGFR4 R610H, FGFR4 V510L, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3 돌연변이는 FGFR1 N546K, FGFR1 K656E, FGFR2 S252W, FGFR2 P253R, FGFR2 A315T, FGFR2 Y375C, FGFR2 C382R, FGFR2 N549K, FGFR2 K659E, FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 S371C, FGFR3 Y373C, FGFR3 G380R, FGFR3 K650E, FGFR3 K650M, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR1 유전자 융합 및 FGFR1 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR1 유전자 융합 및 FGFR2 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR1 유전자 융합 및 FGFR3 돌연변이를 갖는다.
특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR2 유전자 융합 및 FGFR1 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR2 유전자 융합 및 FGFR2 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR2 유전자 융합 및 FGFR3 돌연변이를 갖는다.
특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR3 유전자 융합 및 FGFR1 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR3 유전자 융합 및 FGFR2 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR3 유전자 융합 및 FGFR3 돌연변이를 갖는다.
특정 실시양태에서, 담관암종은 FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3의 증폭을 갖는다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 1일 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 경구로 투여된다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 약 25 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 경구로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 약 50 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 경구로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 약 75 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 경구로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 약 100 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 경구로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 경구로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 28일 사이클을 포함하며, 여기서 약 25 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 연속 3주 (21일) 동안 1일 1회 투여되고, 후속적으로 1주 (7일) 동안은 인피그라티닙이 투여되지 않는다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 28일 사이클을 포함하며, 여기서 약 50 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 연속 3주 (21일) 동안 1일 1회 투여되고, 후속적으로 1주 (7일) 동안은 인피그라티닙이 투여되지 않는다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 28일 사이클을 포함하며, 여기서 약 75 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 연속 3주 (21일) 동안 1일 1회 투여되고, 후속적으로 1주 (7일) 동안은 인피그라티닙이 투여되지 않는다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 28일 사이클을 포함하며, 여기서 약 100 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 연속 3주 (21일) 동안 1일 1회 투여되고, 후속적으로 1주 (7일) 동안은 인피그라티닙이 투여되지 않는다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 28일 사이클을 포함하며, 여기서 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 연속 3주 (21일) 동안 1일 1회 투여되고, 후속적으로 1주 (7일) 동안은 인피그라티닙이 투여되지 않는다.
특정 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12회 연속 28일 사이클 동안 투여된다.
특정 실시양태에서, 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 약 100 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 약 75 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 약 50 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 약 25 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100 mg 단위 용량 및 25 mg 단위 용량으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 75 mg 단위 용량 및 50 mg 단위 용량으로서 제공된다.
특정 실시양태에서, 약 100 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 75 mg 단위 용량 및 25 mg 단위 용량으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 약 100 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2개의 50 mg 단위 용량으로서 제공된다.
특정 실시양태에서, 약 75 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50 mg 단위 용량 및 25 mg 단위 용량으로서 제공된다.
특정 실시양태에서, 약 50 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2개의 25 mg 단위 용량으로서 제공된다.
특정 실시양태에서, 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 100 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 75 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 50 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 25 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 공복 상태에서 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 그를 필요로 하는 환자에게 환자가 음식물을 소비하기 적어도 1시간 전에 투여되어야 한다. 일부 실시양태에서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 그를 필요로 하는 환자에게 환자가 음식물을 소비한지 적어도 2시간 후에 투여되어야 한다.
특정 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 담관암종은 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 담관암종은 조직학적으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 진행성 또는 전이성 담관암종은 세포학적으로 확인된다.
특정 실시양태에서, 방법은 유효량의 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염은 모노포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염은 무수 모노포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 인피그라티닙의 제약상 허용되는 염은 15.0° ± 0.2° (2 세타)에서의 X선 분말 회절 (XRPD) 피크를 특징으로 하는 다형체 형태의 무수 모노포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 인피그라티닙의 무수 결정질 모노포스페이트 염의 다형체 형태가 본원에 기재된다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 진행성 또는 전이성 담관암종의 치료를 필요로 하는 환자에서 진행성 또는 전이성 담관암종을 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 또 다른 요법의 선행 투여 후에 담관암종의 진행을 갖는 것인 방법이 본원에 제공된다.
실시예
본원에 기재된 개시내용을 보다 충분히 이해할 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아 (인피그라티닙)의 합성
단계 A: N-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐)-N'-메틸-피리미딘-4,6-디아민의 합성
4-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린 (1 g, 4.88 mmol), (6-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아민 (1.81 g, 12.68 mmol, 1.3 당량), 및 디옥산 중 4N HCl (15 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 150℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 (DCM) 및 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 93:7)로 정제한 후, 디에틸 에테르 중에서 연화처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: ESI-MS: 313.2[MH]+; tR =1.10 min (구배 J); TLC: Rf = 0.21 (DCM/ MeOH, 93:7).
단계 B: 4-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린의 합성
MeOH (120 mL) 중 1-에틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진 (6.2 g, 26.35 mmol) 및 라니 니켈 (2 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 5.3 g를 보라색 고체로서 수득하였다: ESI-MS: 206.1 [MH]+; TLC: Rf = 0.15 (DCM/MeOH + 1% NH3 aq, 9:1).
단계 C: 1-에틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진의 합성
1-브로모-4-니트로벤젠 (6 g, 29.7 mmol) 및 1-에틸피페라진 (7.6 mL, 59.4 mmol, 2 당량)의 혼합물을 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM/MeOH (9:1)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM/MeOH, 9:1로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH + 1% NH3 aq , 9:1)에 의해 정제하여, 6.2 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다: ESI-MS: 236.0 [MH]+; tR= 2.35 min (순도: 100%, 구배 J); TLC: Rf = 0.50 (DCM/MeOH + 1% NH3 aq, 9:1).
단계 D: (6-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아민의 합성
이 물질을 문헌 (J. Appl. Chem. 1955, 5, 358)에 공개된 변형된 절차에 의해 제조하였다: 이소프로판올 (60 mL) 중 상업적으로 입수가능한 4,6-디클로로피리미딘 (20 g, 131.6 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 에탄올 중 33% 메틸아민 (40.1 mL, 328.9 mmol, 2.5 당량)을 내부 온도가 50 ℃ 초과로 오르지 않도록 하는 속도로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (50 mL)을 첨가하고, 형성된 현탁액을 빙조에서 5℃로 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 차가운 이소프로판올/물 2:1 (45 mL) 및 물로 세척하였다. 수집된 물질을 45℃에서 밤새 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다: tR = 3.57 min (순도: >99%, 구배 A), ESI-MS: 144.3/146.2 [MH]+.
단계 E: 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아의 합성
표제 화합물을, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐-이소시아네이트 (1.25 당량)를 톨루엔 중 N-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐)-N'-메틸-피리미딘-4,6-디아민 (2.39 g, 7.7 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 하에 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH + 1% NH3 aq, 95:5)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: ESI-MS: 560.0/561.9 [MH]+; tR = 3.54 min (순도: 100%, 구배 J); TLC: Rf = 0.28 (DCM/MeOH + 1% NH3 aq, 95:5). 분석: C26H31N7O3Cl2, 계산치 C, 55.72%; H, 5.57%; N, 17.49%; O, 8.56%; C1, 12.65%. 실측치 C, 55.96%: H, 5.84%: N, 17.17%; O, 8.46%; C1, 12.57%.
실시예 2: 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아의 모노포스페이트 염 형태 A (BGJ398)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-피리미딘-4-일)-1-메틸-우레아 (134 g, 240 mmol) 및 이소프로판올 (IPA) (2000 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 교반하고 50℃로 가열하고, 여기에 물 (2000 ml) 중 인산 (73.5g, 750 mmol)의 용액을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 폴리프로필렌 패드를 통해 여과하였다. 패드를 따뜻한 IPA/물 (1:1, 200 mL)로 세척하고, 여과물을 합하였다. 이 투명한 용액에, IPA (6000 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 20분 동안 교반하고, 실온 (25℃)으로 천천히 냉각시키고, 24시간 동안 교반하였다. 백색 염 생성물을 여과에 의해 수집하고, IPA (2x500 mL)로 세척하고, 오븐에서 60℃에서 감압 하에 2일 동안 건조시켜 무수 결정질 모노포스페이트 염 (110 g)을 수득하였다. 수율 70%. HPLC에 의한 순도>98%. 분석: C26H34N7O7Cl2P, 계산치 C, 47.42%; H, 5.20%; N, 14.89%; O, 17.01%; C1, 10.77%; P. 4.70%. 실측치 C, 47.40%; H, 5.11%: N, 14.71%; O, 17.18%: Cl, 10.73%; P 4.87%.
실시예 3: 25 mg, 100 mg 및 125 mg 용량 인피그라티닙 제약 제제의 제조 방법
하기 실시예에서, 제조 방법은 모든 예시된 투여량 농도에 대해 제시된다.
성분의 상응하는 양은 하기 실시예 3.1, 3.2 및 3.3 하의 배합비로 제공된다.
제약 블렌드의 제조
셀룰로스 MK-GR, 락토스 (밀링됨), 인피그라티닙, 셀룰로스 HPM 603 및 가교 폴리비닐피롤리돈 (PVP-XL)을 수직 습식 고전단 과립화기 (예를 들어, TK 피들러(Fiedler) (하단 구동됨, 65 L))에 약 45-50%의 과립화기 충전 부피로 순차적으로 첨가하고, 이어서 5종의 성분을 60-270 rpm, 바람직하게는 150 rpm의 임펠러(impeller) 설정; 및 600-3000 rpm, 바람직하게는 1500 rpm의 초퍼(chopper) 설정에서 약 5분 동안 혼합하여 건조 블렌드를 수득한다.
정제수를 과립화 액체로서 1.5 bar의 분무 설정 압력 (60-270 rpm, 바람직하게는 150 rpm의 임펠러 설정; 및 600-3000 rpm, 바람직하게는 1500 rpm의 초퍼 설정)으로 약 385 g/분의 속도로 7분 동안 첨가한다 (최대 약 2.7 kg의 물 첨가). 생성된 과립화 혼합물을 약 3분 동안 혼련한다 (60-270 rpm, 바람직하게는 150 rpm의 임펠러 설정; 및 600-3000 rpm, 바람직하게는 1500 rpm의 초퍼 설정). 혼련된 과립화 덩어리를 코밀(Comil)을 사용하여 90-600 rpm에서 3.0 mm 체를 통해 스크리닝한다. 이 공정 단계는 임의적이고 생략될 수 있지만, 바람직하게는 이 공정 단계를 수행한다.
과립을 55-65℃, 바람직하게는 60℃의 유입구 공기 온도, 약 30-40℃의 생성물 온도 및 300-1200 m3/h의 유입구 공기 부피를 갖는 유동층 건조기, 예를 들어 글라트(Glatt) GPCG 15/30 또는 등가물에서 건조시켜 ≤2.2%의 건조 종점에 도달하도록 한다.
건조된 과립을 코밀에서 800-1000 μm을 통해 스크리닝한다. 생성된 건조되고 스크리닝된 과립은 또한 본원에서 내부 상으로 지칭된다.
외부 상 부형제 PVP XL 및 에어로실(Aerosil) 200을 약 50-150 rpm으로 코밀에서 900-1000 μm을 통해 스크리닝한 다음, 적합한 용기 (예를 들어, 빈 블렌더, 터뷸라 또는 등가물)에서 4-25 rpm, 바람직하게는 17 rpm으로 약 5분 동안 혼합함으로써 내부 상과 합한다 (33-66% 분말 충전).
고체를 추가의 외부 상 부형제로서 500 rpm 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 첨가하여 윤활화시키고, 확산 혼합기 (텀블(tumble)) 또는 빈 블렌더 (예를 들어, 볼레(Bohle) PM400, 터뷸라(Turbula) 또는 등가물)에서 약 3분 동안 약 17 rpm에서 블렌딩함으로써 캡슐 충전을 위해 준비된 최종 블렌드를 수득한다.
캡슐의 제조
이어서 최종 블렌드를 10,000 내지 100,000 cap/h의 캡슐화 속도로 예비압축 없이 투여 플레이트 원리 또는 투여 튜브를 갖는 캡슐화 기계 (예를 들어, 회플리거 & 카르크(Hoefliger & Karg) GKF 330, 보쉬(Bosch) GKF 1500, 자나시(Zanasi) 12 E. 자나시 40 E)에 의해 크기 0, 1 또는 3의 경질 젤라틴 캡슐 (HGC)에 충전한다. 캡슐의 중량을 조절하고 캡슐을 제진한다.
실시예 3.1
표 1: 25 mg 투여량 농도에 대한 배합
Figure pct00002
a염 계수는 1.175이다. 함량이 ≤99.5%인 경우 약물 물질 양을 조정해야 한다. 락토스 함량을 조절함으로써 각각의 보상을 수행한다.
b과립화 동안 사용된 물은 건조 과정에서 제거된다.
실시예 3.2
표 2: 100 mg 투여량 농도에 대한 배합
Figure pct00003
a염 계수는 1.175이다. 함량이 ≤99.5%인 경우 약물 물질 양을 조정해야 한다. 락토스 함량을 조절함으로써 각각의 보상을 수행한다.
b과립화 동안 사용된 물은 건조 과정에서 제거된다.
실시예 3.3
표 3: 125 mg 투여량 농도에 대한 배합
Figure pct00004
a염 계수는 1.175이다. 함량이 ≤99.5%인 경우 약물 물질 양을 조정해야 한다. 락토스 함량을 조절함으로써 각각의 보상을 수행한다.
b과립화 동안 사용된 물은 건조 과정에서 제거된다.
실시예 4: 진행성 또는 전이성 담관암종을 갖는 성인 환자에서의 경구 인피그라티닙 (BGJ398)의 연구
목적 및 근거
본 연구는 유전적으로 선택된 진행성 또는 전이성 담관암종을 갖는 환자에게 단일 작용제로서 투여되는 경우에, 표적화된 선택적 범-FGFR 억제제 BGJ398의 효능을 전체 반응률의 추정을 통해 평가하도록 설계된다.
기준선 및 진행 시점에서의 이들 종양의 분자 특징화는 잠재적 치료 조합, 뿐만 아니라 1차 내성 및 획득 내성 메카니즘의 이해를 높일 수 있다.
1차 목적
FGFR2 유전자 융합 또는 전위 또는 다른 FGFR 유전자 변경을 갖는 진행성 또는 전이성 담관암종을 갖는 환자에서 RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009)에 따라 중앙기관 영상 검토에 의해 평가된 전체 반응에 의해 측정된, 단일 작용제 BGJ398의 효능을 평가한다.
2차 목적
조사자에 의해 평가된 전체 반응; RECIST v1.1에 따라 중앙기관 영상 검토에 의해 및 조사자에 의해 평가된 무진행 생존, 최상위 전체 반응, 질환 제어; 및 전체 생존에 의해 측정된, 단일 작용제 BGJ398의 효능을 추가로 평가한다.
유해 사건 (AE) 및 심각한 유해 사건 (SAE)의 유형, 빈도 및 중증도에 의해 단일 작용제 BGJ398의 안전성 및 내약성을 특징화한다.
BGJ398 및 그의 대사물의 선택된 최저 및 2-시간 또는 4-시간 혈장 농도를 결정한다.
25 mg 및 100 mg 용량의 약동학적 프로파일을 특징화한다.
연구 설계
이 연구는 FGFR 유전자 변경을 갖는 진행성 또는 전이성 담관암종 환자에서 BGJ398 항종양 활성을 평가하는 다기관, 개방 표지, 단일 부문 II상 연구이다. 125mg의 경구, 단독요법 BGJ398을 각각의 28일 사이클의 처음 3주 (21일) 동안 1일 1회 투여한다. 125mg의 출발 용량은 100mg, 75mg 또는 50mg으로 줄일 수 있다. 치료 기간은 사이클 1, 제1일에 시작하고, 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 사전 동의 철회 또는 사망시까지 계속된다. 환자를 RECIST v1.1 기준을 사용하여 질환 진행 또는 연구 중단까지 8주마다 방사선사진으로 종양 반응에 대해 평가한다.
환자 집단
FGFR2 유전자 융합 또는 전위 또는 다른 FGFR 유전자 변경을 갖는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확정된 진행성 또는 전이성 담관암종을 갖고, 진행성 질환에 대해 시스플라틴- 및 겜시타빈-함유 요법 후 또는 환자가 시스플라틴에 불내성인 것으로 간주되는 경우 겜시타빈-함유 요법 후 방사선학적 진행의 증거를 갖는 성인 환자를 등록한다. 18세 초과의 최대 대략 160명의 남성 및 여성 성인 환자를 등록한다. 3개의 환자 코호트는 하기와 같은 연구 집단을 포함한다:
● 코호트 1: ~120명의 환자, FGFR2 유전자 융합 또는 전위를 갖는 108명 및 다른 FGFR 유전자 변경을 갖는 12명.
● 코호트 2: FGFR2 유전자 융합 또는 전위 이외의 FGFR 유전자 변경을 갖는 ~20명의 환자.
● 코호트 3: 선행 FGFR 억제제를 받은 적이 있는 FGFR2 유전자 융합 또는 전위를 갖는 최대 ~20명의 환자.
주요 포함 기준
진단 시점에 조직학적으로 또는 세포적으로 확정된 담관암종을 갖는 환자. 담낭 또는 바터(Vater) 팽대부의 암을 갖는 환자는 적격이 아니다.
하기와 같은 FGFR 유전자 변경의 지역 또는 중앙 실험실 결정의 서면 문서화:
● 코호트 1: FGFR2 유전자 융합 또는 전위.
● 코호트 2: 하기 중 하나: (a) FGFR1 융합 또는 전위, (b) FGFR3 융합 또는 전위, 또는 (c) 활성화 돌연변이인 것으로 공지되고 표 4에 언급된 FGFR1/2/3 돌연변이.
표 4: FGFR1/2/3 허용된 돌연변이 (공지된 활성화 돌연변이)
Figure pct00005
● 코호트 3: FGFR2 유전자 융합 또는 전위.
환자는 진행성 또는 전이성 질환에 대해 시스플라틴과 함께 또는 시스플라틴 없이 겜시타빈을 함유하는 적어도 1종의 선행 요법을 받은 적이 있어야 한다. 환자는 선행 요법 후에 진행성 질환의 증거를 가져야 하거나, 또는 독성으로 인해 선행 치료가 중단된 경우에는 측정가능하거나 평가가능한 질환의 지속되는 증거를 가져야 한다.
ECOG 수행 상태 ≤1 (ECOG 수행 상태 2를 갖는 환자는 사례별로 고려될 수 있음). ECOG 수행 상태를 표 5에 나타낸 바와 같이 평가한다.
표 5: ECOG 수행 상태
Figure pct00006
코호트 3 단독: BGJ398/인피그라티닙 이외에 FGFR 억제제로의 문서화된 선행 치료.
주요 배제 기준
MEK 억제제 (모든 코호트), BGJ398/인피그라티닙 (모든 코호트), 또는 선택적 FGFR 억제제 (코호트 1 및 2 단독)로의 선행 또는 현행 치료.
안과 검사에 의해 확인된, 수포성/띠모양 각막병증, 각막 찰과상, 염증/궤양화, 각결막염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 각막 또는 망막 장애/각막병증의 현재 증거.
석회화 림프절, 경미한 폐 실질 석회화 및 무증상 관상동맥 석회화를 제외한, 연부 조직, 신장, 장, 심근, 혈관계 및 폐를 포함하나 이에 제한되지는 않는 광범위한 조직 석회화의 병력 및/또는 현재 증거.
경구 BGJ398의 흡수를 유의하게 변경시킬 수 있는 위장 (GI) 기능의 손상 또는 GI 질환 (예를 들어, 궤양성 질환, 비제어된 오심, 구토, 설사, 흡수장애 증후군, 소장 절제).
칼슘/포스페이트 항상성의 내분비 변경의 현재 증거, 예를 들어 부갑상선 장애, 부갑상선절제술의 병력, 종양 용해, 종양성 석회증 등.
CYP3A4의 공지된 강력한 억제제 또는 유도제인 작용제를 사용한 치료를 공동으로 받음. 혈청 인 및/또는 칼슘 농도를 증가시키는 의약은 배제된다. 환자는 효소-유도 항간질 약물을 투여받도록 허용되지 않는다.
코호트 3 단독: FGFR2 유전자에서의 V564F 돌연변이의 공지된 존재.
효능 평가
RECIST v1.1에 따른 종양 반응, 및 생존.
안전성 평가
유해 사건 (AE) 보고, 및 실험실 파라미터, 활력 징후, 안과적 평가 및 심장 영상화에서의 기준선으로부터의 변화.
다른 평가
약동학적 평가: BGJ398 및 그의 대사물의 혈장 농도의 측정을 위해 혈액 샘플을 수집한다.
바이오마커 평가: 보관된 또는 새로 수득된 종양 샘플을 수집하여, 기준선에서 및 질환 진행의 발생 후에 (이용가능한 경우마다) 종양 샘플로부터의 차세대 DNA 서열분석 데이터의 분석을 통해 암 치료에 대한 내성의 메카니즘을 연구한다.
기준선, 임상 반응 및 내성 발생시에 종양 조직에서의 유전자 변경과의 상관관계를 조사하기 위해 스크리닝시에 및 무세포 DNA 분석을 위한 연구 전반에 걸쳐서 혈액 샘플을 수집한다.
데이터 분석
이 프로토콜에서의 참여 센터로부터의 데이터를 조합하여, 적절한 수의 환자가 분석에 이용가능하도록 한다. 데이터는 인구통계학적 특징 및 기준선 특징, 효능 및 안전성 관찰 및 측정 및 모든 관련 PK 및 PD 측정에 관하여 요약된다. 범주형 데이터는 빈도 및 백분율로서 제시된다. 연속 데이터의 경우, 평균, 표준 편차, 중앙값, 제25 및 제75 백분위수, 최소값, 및 최대값이 제시된다.
결과
연구 치료를 시작하기 전에, 환자 5010004는 경구 에르다피티닙으로의 치료에 착수하였다. 에르다피티닙으로의 치료는 방사선학적 질환 진행으로 인해 대략 2개월 후에 중단되었다. 즉, 환자의 최상위 반응은 진행성 질환이다.
이어서 환자 5010004는 에르다피티닙으로의 치료를 중단한지 대략 2개월 후에 연구 치료를 시작하였다. 인피그라티닙으로의 치료 동안, RECIST v1.1에 따라 지역 조사자에 의해 수행된 추적 평가에 의해 환자의 반응을 측정하였다. 환자는 최초 3회의 추적 평가에서, 즉 적어도 약 4개월 동안 안정 질환을 갖는 것으로 측정되었다. 대략 5개월 후에 진행성 질환에 대한 연구 치료를 중단하였다. 연구의 요약을 표 6에 제시한다.
표 6. 환자 5010004에 대한 전체 반응 및 비-표적 병변 반응
Figure pct00007
1 CR = 완전 반응
2 PD = 진행성 질환
실시예 5: 누드 마우스에서 확립된 FGFR3-돌연변이체 Vex-MR086M1 환자-유래 요관 암종 이종이식편 모델에서 단일 작용제로서 사용된 인피그라티닙 및 에르다피티닙의 항종양 활성의 생체내 평가
목적
면역결핍 암컷 마우스에서 발생된, FGFR3-돌연변이된 VEx-MR086M1 환자-유래 요관 암종 이종이식편 모델에서 FGFR1-4 티로신 키나제 억제제 에르다피티닙과 비교하여 단일 작용제로서 사용된 인피그라티닙의 항종양 활성을 측정한다.
인간 종양 이종이식편 모델
Vex-MR086M1 인간 종양 이종이식편 모델을 에르다피티닙으로의 치료 하에 초기 반응 후 진행된 방광 암종 환자의 전이성 병변으로부터 수득하였다 (표 7). 환자의 종양 및 환자-유래 이종이식편 (PDX)은 FGFR3 돌연변이 (S249C)를 갖는다. PDX 모델은 1주에 연속 5일 투여되는 15 mg/kg의 에르다피티닙 (카르보신트(Carbosynth)®)으로의 치료 하에 발생하였다.
표 7. 인간 종양 이종이식편 모델 Vex-MR086M1
Figure pct00008
동물 및 유지 조건
체중이 18-25 그램인 이계교배된 무흉선 (nu/nu) 암컷 마우스 (HSD: 무흉선 누드-Foxn1nu) (엔비고(ENVIGO), 프랑스 가나트)를 조작 전 적어도 6일 동안 먹이 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서 동물 시설에서 순응하도록 두었다 (표 8).
표 8. 동물 특징
Figure pct00009
동물 사육
마우스를 순응 기간 동안 최대 7마리의 동물 및 실험 단계 동안 최대 6마리의 동물의 군으로 수용하였다. 마우스를 멸균된 무분진 베딩 콥(bedding cob)을 넣은 폴리술폰 (PSU) 플라스틱의 개별 환기 케이지 (IVC) (mm 213 W x 362 D x 185 H, 미국 알렌타운) 내부에 수용하였다. 음식 및 물을 멸균하였다. 동물을 명암 주기 (인공 광의 14시간 일주기) 및 제어된 실내 온도 및 습도 하에 수용하였다. 환경 조건을 모니터링하고, 데이터를 중앙 동물 하우스 아카이브(Central Animal House Archive)에서 유지하였다.
식이 및 물 공급
음용수를 자유롭게 제공하였다. 각각의 마우스에게 연구 전반에 걸쳐 완전한 펠릿 식이 (150-SP-25, SAFE)를 매일 제공하였다. 동물 사료 및 물의 분석 증명서는 CERFE 구내에서 보유하였다.
동물의 확인
모든 동물을 각각의 실험 전에 칭량하고, 귀 펀치 넘버링 시스템에 대한 고유한 패턴에 의해 확인하였다. 각각의 케이지는 케이지 번호, 마우스 계통 및 번호, 종양 코드, 실험 날짜를 나타내는 종이 태그에 의해 확인하였다.
시험 화합물 및 제제
인피그라티닙의 제조 및 비히클 군의 처리를 위한 인피그라티닙 비히클 (50% 50 mM 아세테이트 완충제 + 50% PEG300, pH 4.6)을 2단계로 제조하였다.
제1 단계, 50 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.6 +/- 0.05)의 제조: 요구량의 아세트산나트륨 3수화물을 칭량하고, 멸균 탈이온수 중에 용해시켰다. 이어서 빙초산 (1L에 대해 1.5 ml)을 용액에 첨가하고, pH를 HCl 1N을 사용하여 4.6 +/- 0.5로 조정하였다. 멸균 탈이온수를 사용하여 최종 부피를 완성하였다.
제2 단계, 50% 50 mM 아세테이트 완충제 + 50% PEG300 (pH 4.6) 비히클의 제조: 50 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.6)를 적어도 1분 동안 자기 교반 하에 PEG300과 혼합하였다 (비 1:1, v/v).
원액을 광 보호된 캐비넷에서 +4℃에서 1개월 동안 저장하였다. 각각의 치료 주에 대해 1개의 분취물을 제조하였다.
인피그라티닙 (BGJ398)의 유리 염기 3 및 5 mg/ml (각각 염 형태 3.51 및 5.85 mg/ml)의 투여 용액을, 1.17의 유리 염 형태/유리 염기 비를 고려하여 요구량의 인피그라티닙을 칭량하고, 이어서 완전히 용해될 때까지 자기 교반 하에 (적어도 15분) 인피라티닙 비히클 (50%의 50 mM 아세테이트 완충제 + 50% PEG300, pH4.6)을 첨가하여 제조하였다. 제제를 광 보호된 캐비넷에서 +4℃에서 7일 동안 저장하였다.
(에르다피티닙의 제조를 위한) 멸균 탈이온수 중 HP-β-CD (클렙토스(Kleptose)) 20%를, 자기 교반 하에 요구량의 멸균 탈이온수 중에 요구량의 HP-β-CD를 용해시켜 제조하였다. 원액을 광 보호된 캐비넷에서 +4℃에서 1개월 동안 저장하였다.
1.5 mg/ml의 에르다피티닙의 투여 용액을, 요구량의 에르다피티닙을 칭량한 다음 HP-β-CD 20%를 자기 교반 하에 완전히 용해될 때까지 첨가하여 제조하였다. 제제를 광 보호된 캐비넷에서 +4℃에서 7일 동안 저장하였다.
종양이식 모델 유도
동일한 계대의 종양을 3-24마리 마우스 (공여자 마우스, 계대 (n-1)) 상에 피하로 이식하였다. 이들 종양이 1470 내지 1688 mm3 에 도달하였을 때, 공여자 마우스를 경추 탈구에 의해 희생시키고, 종양을 무균 절제하고, 해부하였다. 괴사 영역을 제거한 후, 종양을 대략 20 mm3로 측정되는 단편으로 절개하고, 배양 배지로 옮긴 후, 이식하였다.
쉰아홉 (59)마리의 마우스를 100 mg/kg 케타민 히드로클로라이드 및 10 mg/kg 크실라진으로 마취시키고, 이어서 피부를 클로르헥시딘 용액으로 무균화하고, 견갑간부의 수준에서 절개하고, 20 mm3 종양 단편을 피하 조직에 넣었다. 피부를 클립으로 봉합하였다.
동일한 실험으로부터의 모든 마우스를 동일한 날에 이식하였다.
치료 단계
연구에서, 62.5 내지 196 mm3의 VEx-MR086M1 확립된 성장 종양 (P9.1.1/0)을 갖는 28마리의 마우스를 그의 종양 부피에 따라 할당하여 각각의 치료 부문에서 균일한 평균 종양 부피 및 중앙 종양 부피를 제공하도록 하였다 (표 9). 치료는 최대 5마리의 마우스를 수용하는 박스에 무작위로 제공하였고, 종양 이식 36일 후에 개시하였다 (47% 포함률). 치료 시작 21일 후에 연구를 종결하였다.
표 9. 마우스 군
Figure pct00010
종양 측정 및 동물 관찰
종양 부피는 치료 기간 동안 1주 3회 캘리퍼로 수직 종양 직경을 측정함으로써 평가하였다.
모든 동물을 종양 크기 측정과 동시에 칭량하였다. 상대 체중 감소 (RBW 감소)를 치료의 유해 효과로 간주하였다.
마우스를 신체적 외관, 행동 및 임상적 변화에 대해 매일 관찰하였다.
임의의 행동 변화 또는 치료에 대한 반응과 함께 모든 질병 징후를 각각의 동물에 대해 기록하였다.
연구 설계
총 4개의 군을 표 10에 요약된 바와 같이 사용하였다. 각각의 군은 초기에 7마리의 마우스를 포함하였다.
군 1에서, 비히클을 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 10 ml/kg으로 투여하였다.
군 2에서, 에르다피티닙을 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 15 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여하였다.
군 3 및 4에서, 인피그라티닙을 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 각각 30 및 50 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여하였다.
모든 치료 용량은 투여 시점에 체중에 대해 조정하였다.
표 10. 용량 및 투여 스케줄
Figure pct00011
총: 28마리의 마우스
(*) qd x 21: 연속 21일 동안 (예를 들어 D0에서 D20까지) 매일 투여
체중 감소 또는 유해 사건의 경우에 수행되는 조치
치료 기간 동안, 행동 또는 임상 징후의 전반적 변경을 가능한 한 빨리 스폰서에게 통지하였다 (주중 24시간 내 - 주말 48시간 내).
종양 부피에 따라, 하기의 경우에
- 체중 감소 ≥15% (종양 부피 ≤ 1100 mm3) 또는
- 체중 감소 ≥10% (종양 부피 > 1100 mm3),
스폰서는 가장 짧은 지연시간 (주중 24시간 이내-주말 48시간 이내)에 통지받았다.
이어서 하기 조치를 취한다:
- 관련 동물에 대해 치료를 중단하였고; 체중 감소가 < 10%인 경우에 치료를 재개하였다.
- 체중 감소가 관찰된 전체 군에 대해 다이어트겔 리커버리(DietGel Recovery)®를 제공하고, 체중 감소 < 10%까지 해당 동물을 매일 칭량하고; 체중 감소 < 10%인 경우에 다이어트겔 리커버리® 첨가를 중지하였다.
윤리적 희생에 대한 기준
각각의 동물을 하기 조건 중 하나가 충족되면 즉시 희생시켰다:
- 행동 또는 임상 징후의 전반적 변경
- 종양 부피 ≥ 1764 mm3
- 즉각적인 개입을 필요로 하는 체중 감소 (BWL)
● 종양 ≤ 1100 mm3을 보유하는 마우스:
o 등록일의 체중과 비교하여 임의의 시점에 BWL ≥ 20%
o 등록일의 체중과 비교하여 48시간 동안 (2일 또는 3회 연속 측정) 유지된 BWL ≥ 15%.
● 종양 > 1100 mm3을 보유하는 마우스:
o 등록일의 체중과 비교하여 임의의 시점에 BWL ≥ 15%
o 등록일의 체중과 비교하여 48시간 동안 (2일 또는 3회 연속 측정) 유지된 BWL ≥ 10%.
종점/ 연구 종료
윤리적 희생 기준에 도달한 마우스만을 적절한 시점에 희생시켰다. 전체 실험군을 실험 기간의 끝에 종료하였다.
실험에 대한 종점은 하기와 같았다:
- 3주의 치료 단계.
종양 샘플링
종양이 500-847 mm3에 도달하였을 때 FFPE 및 RNA-레이터(RNA-later)®를 위해 추가의 마우스로부터 4개의 종양을 수집하였다.
각각의 화합물 및 각각의 용량에 대해, 신선한 종양 샘플을 연구 종료시 또는 윤리적 희생 시점 (주말 동안은 제외)에 FFPE 및 RNA 레이터 (56개의 샘플: 28개의 FFPE 및 28개의 RNA 레이터)을 위해 군당 모든 마우스로부터 수집하였다.
FFPE에 대한 종양 샘플링
1/2 종양을 FFPE에 대해 프로세싱하였다: 종양을 10% 포르말린 중에 24시간 동안 고정시키고, 에탄올 70% 중으로 옮긴 다음, 파라핀 포매를 위해 알티시아(Althisia)로 옮겼다 (즉 28 + 4 FFPE 종양 샘플).
정확한 샘플링 시간, 포르말린 고정 및 에탄올 중 저장의 지속기간을 각각의 종양 샘플링에 대해 기록하였다.
에탄올 70% 중에서의 종양 저장 기간은 2주를 초과하지 않았다.
종양 샘플의 크기가 하나의 표준 조직학 카세트에 맞춰지지 않는 경우에 종양 샘플을 스플리트의 파라핀 전체에 포매시켰다. 너무 큰 종양의 경우, 2개의 카세트를 제조하였다.
샘플을 탈수시키고, 하기 기재된 바와 같은 알티시아 절차에 따라 펠로리스(Peloris) (레이카(Leica)) 상의 파라핀에 함침시켰다:
- 상이한 농도 및 온도의 에탄올 중 7개의 조(bath)
- 상이한 농도 및 온도의 크실렌 중 3개의 조
- 진공 분위기 하의 65℃의 파라핀 중 3개의 조.
가공 후, 샘플을 파라핀 블록 (디아왁스 파라핀(Diawax paraffin))에 포매시켰다.
탈수 사이클 이탈 시간을 기록하였다.
종양 RNA 샘플링
RNA에 대한 1/2 종양: 종양을 4x4x1mm 단편으로 절단하고, RNA-레이터®로 옮기고, 4℃에서 24시간 동안 저장한 다음, RNA-레이터®를 제거하고, 저장을 위해 샘플을 -80℃로 옮겼다.
각각의 샘플 (즉, 28 + 4 RNA-레이터® 샘플)에 대해 정확한 샘플링 시간을 기록하였다.
데이터 분석 - 데이터 처리
모든 미가공 데이터를 넘버링된 레지스터에 결합된 적절한 형태에 기록하고, 컴퓨터 시스템에 의해 저장 및 처리하였다.
제0일을 포함일로 간주하였다. 후속적으로 실험일을 상기 정의에 따라 넘버링하였다. 치료 기간은 제0일에 시작하였다.
기록은 평균 ± 평균의 표준 오차 (m ± sem)로 표현된다.
상대 체중 (RBW)은 각각의 측정에 대해 해당 체중을 치료 시작 시의 체중으로 나눔으로써 계산된다.
개별 체중 감소 백분율 (% BWL) = 100 - (BWx / BW0 x 100), 여기서 BWx는 치료 동안 임의의 날의 BW이고, BW0은 포함 당일의 BW이다.
평균 체중 감소 백분율 (% BWL) = 100 - (평균 BWx/평균 BW0x 100), 여기서 BWx는 치료 동안 임의의 날의 평균 BW이고, BW0은 포함 당일의 평균 BW이다.
각각의 실험군에 대해 시간에 대한 평균 RBW를 플롯팅함으로써 평균 상대 체중 곡선을 얻었다. 델타 상대 체중 (대조군의 상대 체중과 비교한 치료군의 상대 체중)을 통계적 분석에 사용하였다.
식 TV (mm3) = [길이 (mm) x 폭 (mm)2]/2가 사용되며, 여기서 길이 및 폭은 각각 종양의 최장 및 최단 직경이다.
각각의 실험군에 대해 시간에 대한 평균 종양 부피 (mm3)를 플롯팅함으로써 종양 성장 곡선을 얻었다. 델타 종양 부피 (대조군의 상대 종양 부피와 비교한 치료군의 상대 종양 부피)를 통계적 분석에 사용하였다.
개별 종양 성장 지연 (TGD)은 개별 종양이 초기 종양 부피의 3 내지 5배에 도달하는데 필요한 시간 (일)으로서 계산하였다. 성장 지연 중앙값 /군을 계산하고, 표에 보고하였다.
종양 성장 지연 지수 (TGDI)는 치료군에서의 성장 지연 중앙값을 대조군에서의 성장 지연 중앙값으로 나누어 계산하였다.
치료군 (T)의 평균 종양 부피와 대조군 (C)의 평균 종양 부피 사이의 백분율 비를 계산하였다.
종양 성장 속도를 식 DT/T0 에 의해 평가하였으며, 여기서 DT는 고려일과 등록일 사이의 종양 부피 (TV)의 차이이고, T0는 D0에서의 평균 TV이다. 따라서, DT/T0<0은 Dxx에서의 TV가 D0에서의 평균 TV에 비해 감소됨을 의미하고, DT/T0>0은 Dxx에서의 TV가 D0에서의 평균 TV에 비해 증가됨을 의미한다. 결과를 표에서 퍼센트 ([DT/T0] x100)로 나타내었으며, 여기서 Dxx는 대조군의 종료일이다. 종양 부피 측정에 기초한 RECIST-유사 분류와 관련하여, 본 발명자들은 20%>[DT/T0] x100>-30%를, 상기 범위의 초과 또는 미만은 종양이 각각 진행자 또는 퇴행자로 간주되는 범위로서 정의하였다1. 만-휘트니(Mann-Whitney) 비-파라미터 비교 시험에 의해 각각의 측정에 대해 통계적 분석을 수행하였다. 각각의 치료군을 대조군과 비교하였다.
결과 - 내약성 데이터, 임상 관찰
이 연구에서 마우스를 실험 기간 동안 주 3회 칭량하였다.
군 1에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 10 ml/kg으로 투여된 비히클은 D13에 3.1% 평균 체중 감소 및 D11에 10.1% 최대 개별 체중 감소로 내약성이 우수하였다. 관련된 관찰가능한 징후는 실험 기간 동안 보고되지 않았다.
군 2에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 15 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여된 에르다피티닙은 1마리의 마우스를 제외하고는 평균 체중 감소가 없고 D17에 10.6%의 최대 개별 체중 감소로 내약성이 우수하였다 (D11에서 D18까지 p<0.05). D17에 마우스 #16에 대한 BWL>15%로 인해, D17에 다이어트겔 리커버리®를 전체 군에 제공하였다. 관련된 관찰가능한 징후는 실험 기간 동안 보고되지 않았다.
군 3에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 30 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여된 인피그라티닙은 D21에 2.1% 평균 체중 감소 및 D18에 8.6% 최대 개별 체중 감소로 내약성이 우수하였다. 모든 마우스는 D13에서 D21 (연구 종료시)까지 흉골 수준에서 중공을 갖고 있었다. 흉골 수준에서의 중공 특징의 계통-특이적 변형인자 (Strain-specific modifier)는 배제될 수 없다. 다른 임상 증상은 보고되지 않았다.
군 4에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 50 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여된 인피그라티닙은 10.3% 평균 체중 감소 및 D18에 19.8%의 최대 개별 체중 감소로 내약성이 있었다. 이 군에서의 인피그라티닙-치료된 마우스의 상대 체중은 각각의 시점에서 비히클 대조군과 비교하여 유의하게 상이하지 않았다. D6에서 D8까지의 마우스 #53 (연속 3일 동안의 BWL>15%로 인해 D8에 희생됨), D18에서 D21까지의 마우스 #67 및 D18 및 D21의 마우스 #21에 대한 BWL>15%로 인해, 다이어트겔 리커버리®를 전체 군에 제공하였다. D6에서 D8까지 (마우스 #53의 경우) D18에서 D20까지 (마우스 #67 및#21의 경우) 치료를 중단시켰다. 모든 마우스는 D11 또는 D13에서 D21 (연구 종료시)까지의 흉골 수준에서 중공을 갖고 있었다. 흉골 수준에서의 중공 특징의 계통-특이적 변형인자는 배제될 수 없다. 다른 임상 증상은 보고되지 않았다.
항종양 효능 데이터
종양 성장 곡선 (시간 경과에 따른 평균 종양 부피)을 도 1에 도시한다. 각각의 치료군에 대한 퍼센트 T/C 값을 표 11에 제시하고, 도 2에 도시한다. 통계적 분석을 표 12에 제시한다.
이 연구에서 마우스를 실험 기간 동안 주 3회 칭량하였다.
군 2에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 15 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여된 에르다피티닙은 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 종양 성장 억제를 유도하였다 (D11에서 D15까지 p<0.05; TGDI = 1.71; D15에 최상위 T/C = 48.37% 및 D18 (대조군의 종료일)에 ΔT/T0 = 465.31%).
군 3에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 30 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여된 인피그라티닙은 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 종양 성장 억제를 유도하였다 (D6에 p <0.05, D8에서 D18까지 p <0.01; TGDi > 2.06, D15에 최상위 T/C% = 14.81% 및 D18 (대조군의 종료일)에 ΔT/T0 = 77.83%). 30 mg/kg의 인피그라티닙은 15 mg/kg의 에르다피티닙보다 더 높은 종양 성장 억제를 나타내었다 (D11에서 D21까지 p <0.05). 인피그라티닙-치료 종양의 평균 종양 부피는 D18 (에르다피티닙-치료군의 종료일)에 에르다피티닙-치료 종양보다 3.2배 더 작았다.
군 4에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 50 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여된 인피그라티닙은 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 종양 성장 억제를 유도하였다 (D6에 p <0.05, D8에서 D18까지 p<0.01; TGDi > 2.06, D15에 최상위 T/C% = 13.13% 및 D18 (대조군의 종료일)에 ΔT/T0 = 44.04%). 50 mg/kg의 인피그라티닙은 15 mg/kg의 에르다피티닙보다 더 높은 종양 성장 억제를 나타내었다 (D11에서 D21까지 p <0.05). 인피그라티닙-치료 종양의 평균 종양 부피는 D18 (에르다피티닙-치료군의 종료일)에 에르다피티닙-치료 종양보다 3.8배 더 작았다.
체중 데이터 및 임상 관찰에 기초하여, 단독요법으로서 사용된 모든 화합물은 내약성이 있었다. 그러나, 인피그라티닙은 가장 높은 용량 50 mg/kg에서 경미하고 진행성인 BWL을 유도하였고, 1마리의 마우스는 48시간 동안 BWL>15%로 인해 희생되었다.
15 mg/kg, qdx21의 에르다피티닙 단독요법은 약간의 항종양 활성을 나타낸다.
30 및 50 mg/kg, qdx21의 인피그라티닙 단독요법은 통계적으로 유의한 종양 성장 억제를 입증하였다. Vex-MR086M1 모델에서, 인피그라티닙은 에르다피티닙과 비교하여 통계적으로 유의한 항종양 활성을 입증하였다.
표 11. VEx-MR086M1 이종이식편에서의 인피그라티닙 단독 및 에르다피티닙과의 비교 항종양 활성
Figure pct00012
T/C = 치료된 마우스의 평균 종양 부피 / 대조군 마우스의 평균 종양 부피 x100 (대조군에서 최초 윤리적 희생 시점에 계산됨); TGD (종양 성장 지연) = 중앙 종양 부피가 D0 종양 부피에 도달하는데 요구되는 시간 x5; TGDI (종양 성장 지연 지수) = 치료군으로부터의 TGD/대조군 마우스로부터의 TGD; 100 x (ΔT/T0) 여기서 ΔT = 제0일과 제XX일 (군의 종료일) 사이의 평균 종양 부피의 차이, 및 T0 = D0에서의 평균 종양 부피. 치료는 이식 36일 후에 시작하였다.
표 12. VEx-MR086M1 모델에서의 종양 부피에 대한 만-휘트니 분석의 요약
Figure pct00013
Figure pct00014
군 비교는 치료군과 대조군 사이의 만-휘트니 비파라미터 시험을 사용하여 수행하였다: ns = 유의하지 않음, * = P < 0.05, ** = P < 0.01, 및 *** = P < 0.001. 초기 군 크기: 7마리의 동물.
실시예 6: 누드 마우스에서 확립된 FGFR3-돌연변이체 UREx-MR2057PD-AR 환자-유래 요관 암종 이종이식편 모델에서 단일 작용제로서 사용된 인피그라티닙 및 에르다피티닙의 항종양 활성의 생체내 평가
목적
면역결핍 암컷 마우스에서 발생된, FGFR3-돌연변이된 UREx-MR2057PD-AR 환자-유래 요관 암종 이종이식편 모델에서 FGFR1-4 티로신 키나제 억제제 에르다피티닙 (Erda)와 비교하여 단일 작용제로서 사용되는 ATP-경쟁적, FGFR1-3 티로신 키나제 억제제인 QED 테라퓨틱스 시험 화합물 인피그라티닙의 항종양 활성을 측정한다.
인간 종양 이종이식편 모델
UREx-MR2057PD-AR 모델은 Erda를 이용한 치료 하에 진행 후의 요로상피 암종 환자의 전이성 병변으로부터 확립되었다. Erda 전의 치료 이력은 알려지지 않았지만, 수술 및 이어서 비-표적화 화학요법이 포함되었을 가능성이 있다. 환자의 종양은 FGFR3 수용체의 구성적 활성화를 유발하는 FGFR3 세포외 이뮤노글로불린-유사 도메인에서의 공지된 종양원성 돌연변이인 FGFR3 돌연변이, FGFR3 S249C (아미노산 249에서의 세린이 시스테인으로 돌연변이됨)를 보유한다. 인피그라티닙은 FGFR3 S249C-돌연변이 요로상피 암종 환자에서 임상 효능을 나타낸다 (Pal SK, Cancer Discovery, 2018).
표 13. 인간 종양 이종이식편 모델 UREx-MR2057PD-AR
Figure pct00015
(*) UREx-MR2057PD-AR 인간 종양 이종이식편 모델을 에르다피티닙으로의 치료 하에 초기 반응 후 진행된 요로상피 암종을 갖는 환자로부터 수득하였다. 에르다피티닙-내성 환자의 종양 및 PDX 모델은 FGFR3 돌연변이 (S249C)를 보유한다. PDX 모델은 1주에 연속 5일 투여되는 15 mg/kg의 에르다피티닙 (카르보신트®)으로의 치료 하에 발생하였다.
동물 및 유지 조건
체중이 18-25 그램인 이계교배된 무흉선 (nu/nu) 암컷 마우스 (HSD: 무흉선 누드-Foxn1nu) (엔비고, 프랑스 가나트)를 조작 전 적어도 6일 동안 먹이 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서 동물 시설에 순응하도록 두었다 (표 14).
표 14. 동물 특징
Figure pct00016
동물 사육
마우스를 순응 기간 동안 최대 7마리의 동물 및 실험 단계 동안 최대 6마리의 동물의 군으로 수용하였다. 마우스를 멸균된 무분진 베딩 콥을 넣은 폴리술폰 (PSU) 플라스틱의 개별 환기 케이지 (IVC) (mm 213 W x 362 D x 185 H, 미국 알렌타운) 내부에 수용하였다. 음식 및 물을 멸균하였다. 동물을 명암 주기 (인공 광의 14시간 일주기) 및 제어된 실내 온도 및 습도 하에 수용하였다. 환경 조건을 모니터링하고, 데이터를 중앙 동물 하우스 아카이브(Central Animal House Archive)에서 유지하였다.
식이 및 물 공급
음용수를 자유롭게 제공하였다. 각각의 마우스에게 연구 전반에 걸쳐 완전한 펠릿 식이 (150-SP-25, SAFE)를 매일 제공하였다. 동물 사료 및 물의 분석 증명서는 CERFE 구내에서 보유하였다.
동물의 확인
모든 동물을 각각의 실험 전에 칭량하고, 귀 펀치 넘버링 시스템에 대한 고유한 패턴에 의해 확인하였다.
각각의 케이지는 케이지 번호, 마우스 계통 및 번호, 종양 코드, 실험 날짜를 나타내는 종이 태그에 의해 확인하였다.
시험 화합물 및 제제
인피그라티닙의 제조 및 비히클 군의 치료를 위한 인피그라티닙 비히클 (50% 50 mM 아세테이트 완충제 + 50% PEG300, pH 4.6)을 2단계로 제조하였다.
제1 단계, 50 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.6 +/- 0.05)의 제조: 요구량의 아세트산나트륨 3수화물을 칭량하고, 멸균 탈이온수 중에 용해시켰다. 이어서 빙초산 (1L에 대해 1.5 ml)을 용액에 첨가하고, pH를 HCl 1N을 사용하여 4.6 +/- 0.5로 조정하였다. 멸균 탈이온수를 사용하여 최종 부피를 완성하였다.
제2 단계, 50% 50 mM 아세테이트 완충제 + 50% PEG300 (pH 4.6) 비히클의 제조: 50 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.6)를 적어도 1분 동안 자기 교반 하에 PEG300과 혼합하였다 (비 1:1, v/v).
원액을 광 보호된 캐비넷에서 +4℃에서 1개월 동안 저장하였다. 각각의 치료 주에 대해 1개의 분취물을 제조하였다.
인피그라티닙 (BGJ398)의 유리 염기 3 및 5 mg/ml (각각 염 형태 3.51 및 5.85 mg/ml)의 투여 용액을, 1.17의 유리 염 형태/유리 염기 비를 고려하여 요구량의 인피그라티닙을 칭량하고, 이어서 완전히 용해될 때까지 자기 교반 하에 (적어도 15분) 인피라티닙 비히클 (50%의 50 mM 아세테이트 완충제 + 50% PEG300, pH4.6)을 첨가하여 제조하였다. 제제를 광 보호된 캐비넷에서 +4℃에서 7일 동안 저장하였다.
(에르다피티닙의 제조를 위한) 멸균 탈이온수 중 HP-β-CD (클렙토스(Kleptose)) 20%를, 자기 교반 하에 요구량의 멸균 탈이온수 중에 요구량의 HP-β-CD를 용해시켜 제조하였다. 원액을 광 보호된 캐비넷에서 +4℃에서 1개월 동안 저장하였다.
1.5 mg/ml의 에르다피티닙의 투여 용액을, 요구량의 에르다피티닙을 칭량한 다음 HP-β-CD 20%를 자기 교반 하에 완전히 용해될 때까지 첨가하여 제조하였다. 제제를 광 보호된 캐비넷에서 +4℃에서 7일 동안 저장하였다.
종양이식 모델 유도
동일한 계대의 종양을 3-24마리 마우스 (공여자 마우스, 계대 (n-1)) 상에 피하로 이식하였다. 이들 종양이 1372 내지 1568 mm3에 도달하였을 때, 공여자 마우스를 경추 탈구에 의해 희생시키고, 종양을 무균 절제하고, 해부하였다. 괴사 영역을 제거한 후, 종양을 대략 20 mm3로 측정되는 단편으로 절개하고, 배양 배지로 옮긴 후, 이식하였다.
마흔네 (44)마리의 마우스를 100 mg/kg 케타민 히드로클로라이드 및 10 mg/kg 크실라진으로 마취시키고, 이어서 피부를 클로르헥시딘 용액으로 무균화하고, 견갑간부의 수준에서 절개하고, 20 mm3 종양 단편을 피하 조직에 넣었다. 피부를 클립으로 봉합하였다.
동일한 실험으로부터의 모든 마우스를 동일한 날에 이식하였다.
치료 단계
연구에서, 62.5 내지 171.15 mm3의 UREx-MR2057PD-AR 확립된 성장 종양 (P9.1.1/0)을 갖는 32마리의 마우스를 그의 종양 부피에 따라 할당하여 각각의 치료 부문에서 균일한 평균 종양 부피 및 중앙 종양 부피를 제공하도록 하였다 (표 15). 치료는 최대 5마리 이하의 마우스를 수용하는 박스에 무작위로 제공하였고, 종양 이식 9일 후에 개시하였다 (75% 포함률). 치료 시작 21일 후에 연구를 종결하였다.
표 15. 마우스 군
Figure pct00017
종양 측정 및 동물 관찰
종양 부피는 치료 기간 동안 1주 3회 캘리퍼로 수직 종양 직경을 측정함으로써 평가하였다.
모든 동물을 종양 크기 측정과 동시에 칭량하였다. 상대 체중 감소 (RBW 감소)를 치료의 유해 효과로 간주하였다.
마우스를 신체적 외관, 행동 및 임상적 변화에 대해 매일 관찰하였다.
임의의 행동 변화 또는 치료에 대한 반응과 함께 모든 질병 징후를 각각의 동물에 대해 기록하였다.
연구 설계
총 4개의 군을 표 16에 요약된 바와 같이 사용하였다. 각각의 군은 초기에 8마리의 마우스를 포함하였다.
군 1에서, 비히클을 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 10 ml/kg으로 투여하였다.
군 2에서, 에르다피티닙을 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 15 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여하였다.
군 3 및 4에서, 인피그라티닙을 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 각각 30 및 50 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여하였다.
모든 치료 용량은 투여 시점에 체중에 대해 조정하였다.
표 16. 용량 및 투여 스케줄
Figure pct00018
총: 32마리의 마우스
(*) qd x 21: 연속 21일 동안 (예를 들어 D0에서 D20까지) 매일 투여
체중 감소 또는 유해 사건의 경우에 수행되는 조치
치료 기간 동안, 행동 또는 임상 징후의 전반적 변경을 가능한 한 빨리 스폰서에게 통지하였다 (주중 24시간 내 - 주말 48시간 내).
종양 부피에 따라, 하기의 경우에
- 체중 감소 ≥15% (종양 부피 ≤ 1100 mm3) 또는
- 체중 감소 ≥10% (종양 부피 > 1100 mm3),
스폰서는 가장 짧은 지연시간 (주중 24시간 이내-주말 48시간 이내)에 통지받았다.
이어서 하기 조치를 취한다:
- 관련 동물에 대해 치료를 중단하였고; 체중 감소가 < 10%인 경우에 치료를 재개하였다.
- 체중 감소가 관찰된 전체 군에 대해 다이어트겔 리커버리®를 제공하고, 체중 감소 < 10%까지 해당 동물을 매일 칭량하고; 체중 감소 < 10%인 경우에 다이어트겔 리커버리® 첨가를 중지하였다.
윤리적 희생에 대한 기준
각각의 동물을 하기 조건 중 하나가 충족되면 즉시 희생시켰다:
- 행동 또는 임상 징후의 전반적 변경
- 종양 부피 ≥ 1764 mm3
- 즉각적인 개입을 필요로 하는 체중 감소 (BWL)
● 종양 ≤ 1100 mm3을 보유하는 마우스:
o 등록일의 체중과 비교하여 임의의 시점에 BWL ≥ 20%
o 등록일의 체중과 비교하여 48시간 동안 (2일 또는 3회 연속 측정) 유지된 BWL ≥ 15%.
● 종양 > 1100 mm3을 보유하는 마우스:
o 등록일의 체중과 비교하여 임의의 시점에 BWL ≥ 15%
o 등록일의 체중과 비교하여 48시간 동안 (2일 또는 3회 연속 측정) 유지된 BWL ≥ 10%.
종점/연구 종료
윤리적 희생 기준에 도달한 마우스만을 적절한 시점에 희생시켰다. 전체 실험군을 실험 기간의 끝에 종료하였다.
실험에 대한 종점은 하기와 같았다:
- 3주의 치료 단계.
종양 샘플링
종양이 500-726 mm3에 도달하였을 때 FFPE 및 RNA 레이터®를 위해 추가의 마우스로부터 5개의 종양을 수집하였다.
각각의 화합물 및 각각의 용량에 대해, 신선한 종양 샘플을 연구 종료시 또는 윤리적 희생 시점 (주말 동안은 제외)에 FFPE 및 RNA 레이터 (64개의 샘플: 32 FFPE 및 32 RNA 레이터)을 위해 군당 모든 마우스로부터 수집하였다.
FFPE에 대한 종양 샘플링
1/2 종양을 FFPE에 대해 프로세싱하였다: 종양을 10% 포르말린 중에 24시간 동안 고정시키고, 에탄올 70% 중으로 옮긴 다음, 파라핀 포매를 위해 알티시아로 옮겼다 (즉 32 + 5 FFPE 종양 샘플).
정확한 샘플링 시간, 포르말린 고정 및 에탄올 중 저장의 지속기간을 각각의 종양 샘플링에 대해 기록하였다.
에탄올 70% 중에서의 종양 저장 기간은 2주를 초과하지 않았다.
종양 샘플의 크기가 하나의 표준 조직학 카세트에 맞춰지지 않는 경우에 종양 샘플을 스플리트의 파라핀 전체에 포매시켰다. 너무 큰 종양의 경우, 2개의 카세트를 제조하였다.
샘플을 탈수시키고, 하기 기재된 바와 같은 알티시아 절차에 따라 펠로리스 (레이카) 상의 파라핀에 함침시켰다:
- 상이한 농도 및 온도의 에탄올 중 7개의 조
- 상이한 농도 및 온도의 크실렌 중 3개의 조
- 진공 분위기 하의 65℃의 파라핀 중 3개의 조.
가공 후, 샘플을 파라핀 블록 (디아왁스 파라핀)에 포매시켰다.
탈수 사이클 이탈 시간을 기록하였다.
종양 RNA 샘플링
RNA에 대한 1/2 종양: 종양을 4x4x1mm 단편으로 절단하고, RNA레이터로 옮기고, 4℃에서 24시간 동안 저장한 다음, RNA레이터를 제거하고, 저장을 위해 샘플을 -80℃로 옮겼다.
각각의 샘플 (즉, 32 + 5 RNA 레이터 샘플)에 대해 정확한 샘플링 시간을 기록하였다.
데이터 분석 - 데이터 처리
모든 미가공 데이터를 넘버링된 레지스터에 결합된 적절한 형태에 기록하고, 컴퓨터 시스템에 의해 저장 및 처리하였다.
제0일을 포함일로 간주하였다. 후속적으로 실험일을 상기 정의에 따라 넘버링하였다. 치료 기간은 제0일에 시작하였다.
기록은 평균 ± 평균의 표준 오차 (m ± sem)로 표현된다.
상대 체중 (RBW)은 각각의 측정에 대해 해당 체중을 치료 시작 시의 체중으로 나눔으로써 계산된다.
개별 체중 감소 백분율 (% BWL) = 100 - (BWx / BW0 x 100), 여기서 BWx는 치료 동안 임의의 날의 BW이고, BW0은 포함 당일의 BW이다.
평균 체중 감소 백분율 (% BWL) = 100 - (평균 BWx/평균 BW0x 100), 여기서 BWx는 치료 동안 임의의 날의 평균 BW이고, BW0은 포함 당일의 평균 BW이다.
각각의 실험군에 대해 시간에 대한 평균 RBW를 플롯팅함으로써 평균 상대 체중 곡선을 얻었다. 델타 상대 체중 (대조군의 상대 체중과 비교한 치료군의 상대 체중)을 통계적 분석에 사용하였다.
식 TV (mm3) = [길이 (mm) x 폭 (mm)2]/2가 사용되며, 여기서 길이 및 폭은 각각 종양의 최장 및 최단 직경이다.
각각의 실험군에 대해 시간에 대한 평균 종양 부피 (mm3)를 플롯팅함으로써 종양 성장 곡선을 얻었다. 델타 종양 부피 (대조군의 상대 종양 부피와 비교한 치료군의 상대 종양 부피)를 통계적 분석에 사용하였다.
개별 종양 성장 지연 (TGD)은 개별 종양이 초기 종양 부피의 3 내지 5배에 도달하는데 필요한 시간 (일)으로서 계산하였다. 성장 지연 중앙값 /군을 계산하고, 표에 보고하였다.
종양 성장 지연 지수 (TGDI)는 치료군에서의 성장 지연 중앙값을 대조군에서의 성장 지연 중앙값으로 나누어 계산하였다.
치료군 (T)의 평균 종양 부피와 대조군 (C)의 평균 종양 부피 사이의 백분율 비를 계산하였다.
종양 성장 속도를 식 [Ty/Tx]-1에 의해 평가하였으며, 여기서 Ty는 고려일에서의 평균 종양 부피이고, Tx는 DX에서의 평균 TV이다. "-1"은 등록일과 비교에 사용된다. 따라서, [Ty/Tx]-1<1인 경우 DY에서의 평균 TV는 DX에서의 평균 TV에 비해 감소하고, [Ty/Tx]-1>1인 경우 DY에서의 평균 TV는 DX에서의 평균 TV에 비해 증가한다. 결과를 표에서 퍼센트로 나타내었다.
만-휘트니 비파라미터 비교 시험에 의해 각각의 측정에 대해 통계적 분석을 수행하였다. 각각의 치료군을 대조군과 비교하였다.
결과 - 내약성 데이터, 임상 관찰
이 연구에서 마우스를 실험 기간 동안 주 3회 칭량하였다.
군 1에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 10 ml/kg으로 투여된 비히클은 최대 평균 체중 감소 없이 D3에 1.2%의 최대 개별 체중 감소로 내약성이 우수하였다. 관련된 관찰가능한 징후는 실험 기간 동안 보고되지 않았다.
군 2에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 15 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여된 에르다피티닙은 최대 평균 체중 감소 없이 D3에 4.9%의 최대 개별 체중 감소로 내약성이 우수하였다. 관련된 관찰가능한 징후는 실험 기간 동안 보고되지 않았다.
군 3에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 30 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여된 인피그라티닙은 평균 체중 감소 없이 D3에 3.5%의 최대 개별 체중 감소로 내약성이 우수하였다. 모든 마우스는 D15에서 D21 (연구 종료시)까지 흉골 수준에서 중공을 갖고 있었다. 흉골 수준에서의 중공 특징의 계통-특이적 변형인자는 배제될 수 없다. 다른 임상 증상은 보고되지 않았다.
군 4에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 50 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여된 인피그라티닙은 D21에 6.6% 평균 체중 감소 및 17.8%의 최대 개별 체중 감소 (D17에서 D19까지 p<0.001)로 내약성이 있었다. D19에 마우스 #32에 대한 BWL>15%로 인해, 다이어트겔 리커버리®를 전체 군에 제공하고, D19에서 D21까지 치료를 중단시켰다. 모든 마우스는 D15에서 D21 (연구 종료시)까지 흉골 수준에서 중공을 갖고 있었다. 흉골 수준에서의 중공 특징의 계통-특이적 변형인자는 배제될 수 없다. 다른 임상 증상은 보고되지 않았다.
결과 - 항종양 효능 데이터
종양 성장 곡선 (시간 경과에 따른 평균 종양 부피)을 도 3에 도시한다. 각각의 치료군에 대한 퍼센트 T/C 값을 표 17에 제시하고, 도 4에 도시한다. 통계적 분석을 표 18에 제시한다.
이 연구에서 마우스를 실험 기간 동안 주 3회 칭량하였다.
군 2에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 15 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여된 에르다피티닙은 대조군과 비교하여 어떠한 통계적으로 유의한 종양 성장 억제도 나타내지 않았다 (TGDI = 1.01; 최상위 T/C = D3에 87.71% 및 D17 (군의 종료일)에 ΔT/T0 = 1450.67%).
군 3에서, 21일 동안 (D0에서 D21까지) 매일 경구 경로에 의해 30 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여된 인피그라티닙은 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 종양 성장 억제를 유도하였다 (D7에서 D12까지 p<0.05, D14에서 D17까지 p<0.01 및 D19에 p<0.001; TGDi = 1.20, D19에 최상위 T/C% = 51.66% 및 D19 (대조군의 종료일)에 ΔT/T0 = 909.42%).
군 4에서, 21일 (D0에서 D21까지) 동안 매일 경구 경로에 의해 50 mg/kg (10 ml/kg)으로 투여된 인피그라티닙은 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 종양 성장 억제를 유도하였다 (D5에 p <0.05, D7에서 D12까지 p<0.01 및 D14에서 D19까지 p<0.001; TGDi = 1.79, D19에 최상위 T/C% = 37.38% 및 D19 (대조군의 종료일)에 ΔT/T0 = 650.26%). 50 mg/kg의 인피그라티닙은 30 mg/kg에서보다 더 높은 종양 성장 억제를 나타내었다 (D10에서 D21까지 p <0.05).
체중 데이터 및 임상 관찰에 기초하여, 단독요법으로서 사용된 모든 화합물은 내약성이 있었다. 그러나, 인피그라티닙은 최고 용량 50 mg/kg에서 경미하지만 통계적으로 유의하고 진행성인 BWL을 유도하였다.
15 mg/kg, qdx21의 에르다피티닙 단독요법은 어떠한 항종양 활성도 나타내지 않았다.
단독요법으로서 30 및 50 mg/kg, qdx21으로 투여된 인피그라티닙은 통계적으로 유의한 용량-의존성 종양 성장 억제를 입증하였다 (30 및 50 mg/kg으로 투여된 인피그라티닙 D10에서 D21까지 p<0.05).
표 17. UREx-MR2057PD-AR 이종이식편에서의 인피그라티닙 단독 및 에르다피티닙과의 비교 항종양 활성
Figure pct00019
T/C = 치료된 마우스의 평균 종양 부피 / 대조군 마우스의 평균 종양 부피 x100 (대조군에서 최초 윤리적 희생 시점에 계산됨); TGD (종양 성장 지연) = 중앙 종양 부피가 D0 종양 부피에 도달하는데 요구되는 시간 x5; TGDI (종양 성장 지연 지수) = 치료군으로부터의 TGD/대조군 마우스로부터의 TGD; 100 x (ΔT/T0) 여기서 ΔT = 제0일과 제XX일 (군의 종료일) 사이의 평균 종양 부피의 차이, 및 T0 = D0에서의 평균 종양 부피. 치료는 이식 9일 후에 시작하였다.
표 18. UREx-MR2057PD-AR 모델에서의 종양 부피에 대한 만-휘트니 분석의 요약
Figure pct00020
Figure pct00021
군 비교는 치료군과 대조군 사이의 만-휘트니 비파라미터 시험을 사용하여 수행하였다: ns = 유의하지 않음, * = P < 0.05, ** = P < 0.01, 및 *** = P < 0.001. 초기 군 크기: 8마리의 동물.
참조로의 포함
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개 특허 출원, 학술지 논문 및 기타 간행물을 인용하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참조 및 본 명세서 내용 사이에 상충이 존재하면, 명세서 내용이 우선될 것이다. 또한, 선행 기술 내에 속하는 본 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 실시양태가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에 명시적으로 제시되지 않더라도 이들은 배제될 수 있다. 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있든 없든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
등가물
본 발명은 이의 취지 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 그러므로, 상기 실시양태는 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 모든 점에서 예시의 의미로 간주되어야 한다. 본 발명의 범주는 따라서 상기 기재에 의한 것보다는 첨부된 청구범위에 의해 지시되며, 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내의 모든 변경이 본 발명에 포함되는 것을 의도한다.

Claims (31)

  1. 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 진행성 또는 전이성 담관암종의 치료를 필요로 하는 환자에서 진행성 또는 전이성 담관암종을 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 또 다른 요법의 선행 투여 후에 담관암종의 진행을 갖는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 또 다른 요법의 선행 투여가 진행성 또는 전이성 담관암종에 대한 요법인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 또 다른 요법의 선행 투여가 화학요법제의 투여인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 화학요법제의 선행 투여가 겜시타빈-함유 요법인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 담관암종이 FGFR1 유전자 융합, 전위 또는 또 다른 유전자 변경을 갖는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 담관암종이 FGFR2 유전자 융합, 전위 또는 또 다른 유전자 변경을 갖는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, FGFR2 유전자 융합이 10Q26.13, AFF1, AFF4, AHCYL1, ALDH1L2, ARFIP1, BICC1, C10orf118, C7, CCDC147, CCDC6, CELF2, CREB5, CREM, DNAJC12, HOOK1, KCTD1, KIAA1217, KIAA1598, KIFC3, MGEA5, NOL4 , NRAP, OPTN, PARK2, PAWR, PCMI, PHLDB2, PPHLN1, RASAL2, SFMBT2, SLMAP, SLMAP2, SORBS1, STK26, STK3, TACC3, TBC1D1, TFEC, TRA2B, UBQLN1, VCL, WAC, 및 ZMYM4로 이루어진 군으로부터 선택된 FGFR2 유전자 융합 파트너를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 담관암종이 FGFR3 유전자 융합, 전위 또는 또 다른 유전자 변경을 갖는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것이 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 경구로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것이 28일 사이클을 포함하며, 여기서 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 연속 3주 동안 1일 1회 투여되고, 1주 동안은 인피그라티닙이 투여되지 않는 것인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 100 mg 단위 용량 및 25 mg 단위 용량으로서 제공되는 것인 방법.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 약 125 mg의 인피그라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 진행성 또는 전이성 담관암종이 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인되는 것인 방법.
  14. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 담관암종이 FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3 돌연변이가 FGFR1 G818R, FGFR1 K656E, FGFR1 N546K, FGFR1 R445W, FGFR1 T141R, FGFR2 A315T, FGFR2 C382R, FGFR2 D336N, FGFR2 D471N, FGFR2 E565A, FGFR2 I547V, FGFR2 K641R, FGFR2 K659E, FGFR2 K659M, FGFR2 L617V , FGFR2 N549H, FGFR2 N549K, FGFR2 N549S, FGFR2 N549Y, FGFR2 N550K, FGFR2 P253R, FGFR2 S252W, FGFR2 V395D, FGFR2 V564F, FGFR2 Y375C, FGFR3 A391E, FGFR3 D785Y, FGFR3 E627K, FGFR3 G370C, FGFR3 G380R, FGFR3 K650E, FGFR3 K650M, FGFR3 K650N, FGFR3 K650T, FGFR3 K652E, FGFR3 N540S, FGFR3 R248C, FGFR3 R399C, FGFR3 S131L, FGFR3 S249C, FGFR3 S371C, FGFR3 V555M, FGFR3 V677I, FGFR3 Y373C, FGFR4 D425N, FGFR4 R183S, FGFR4 R394Q, FGFR4 R610H, FGFR4 V510L, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제5항 내지 제7항 및 제13항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 담관암종이 FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3의 증폭을 갖는 것인 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 또 다른 요법의 선행 투여가 수용체 티로신 키나제 억제제의 투여인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 수용체 티로신 키나제 억제제가 FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3의 선택적 비-공유 결합 억제제인 방법.
  19. 제18항에 있어서, FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3의 선택적 비-공유 결합 억제제가 페미가티닙, 로가라티닙, 데라잔티닙, 데비오(Debio)1347, AZD4547 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 수용체 티로신 키나제 억제제가 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 비-공유 결합 억제제인 방법.
  21. 제20항에 있어서, FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 비-공유 결합 억제제가 에르다피티닙, LY2874455, PRN 1371, ASP5878 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제17항에 있어서, 수용체 티로신 키나제 억제제가 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 공유 결합 억제제인 방법.
  23. 제22항에 있어서, FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 공유 결합 억제제가 TAS120인 방법.
  24. 제17항에 있어서, 수용체 티로신 키나제 억제제가 비-선택적 티로신 키나제 억제제인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 비-선택적 티로신 키나제 억제제가 포나티닙, 도비티닙, 레바타닙, ACTB-1003, Ki8751, 루시티닙, 마시티닙, 무브리티닙, 닌테다닙, 오란티닙, PD089828, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, 또 다른 요법의 선행 투여가 또 다른 선택적 FGFR 억제제의 투여인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 또 다른 선택적 FGFR 억제제가 페미가티닙, 로가라티닙, 데라잔티닙, AZD4547, 데비오1347, ASP5878, 에르다피티닙, LY2874455, PRN1371, TAS120 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 또 다른 선택적 FGFR 억제제가 선택적 공유 결합 FGFR 억제제인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 선택적 공유 결합 FGFR 억제제가 TAS120인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 또 다른 선택적 FGFR 억제제가 선택적 비-공유 결합 FGFR 억제제인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 선택적 비-공유 결합 FGFR 억제제가 페미가티닙, 로가라티닙, 데라잔티닙, AZD4547 및 그의 조합인 방법.
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