JP2022534742A - 胆管癌を治療するための方法 - Google Patents

Abstract

それを必要とする患者における進行性又は転移性の胆管癌を治療するための方法であって、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記患者は、他の療法の以前の投与の後に胆管癌の進行を有する方法。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月２８日に提出された米国特許出願第６２／８５３，４３１号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、これは、その全体が本明細書において参照によって援用される。

胆道癌としても知られている胆管癌は、まれな、不均一な悪性疾患であり、これは、胆管細胞の、肝内、肝門周囲（ｐｅｒｉｈｉｌａｒ）、又は遠位肝外腫瘍への悪性形質転換から生じる（Ａｌｐｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００１）。米国では、およそ５，０００～１０，０００人の患者が、毎年、肝内及び肝外胆管系の両方の胆管癌と診断される。胆管癌は、アジア及び中東において、より蔓延しており、ほとんどの場合、胆管の寄生虫感染症によるものであるとみられる（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０１２）。男性の方が、胆管癌を発症する可能性がわずかに高いが、発生率は、男女両方において年齢と共に増加する（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００２）。

典型的に、胆管癌は、腺癌であり、予後が不良で、治療の選択肢が限られている。これは、一部、症状の発現が遅く、現在利用可能な療法に対して相対的に耐性であることによるものである。さらに、従来の化学療法及び放射線療法（ＲＴ）は、長期生存を延長するのに有効であることが示されなかった。ステント術と組み合わせた光線力学的療法は、対症療法として有効であることが報告されたが、それは、根治的ではない（Ｓｉｒｉｃａ，２００５）。２０１０年４月に、ＡＢＣ－０２臨床試験が公開されたが、これは、患者を、シスプラチンとゲムシタビン又はゲムシタビンのみを受けるよう、無作為に割付けた患者集団における最初の第ＩＩＩ相無作為対照臨床試験である（Ｖａｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。この試験において、ゲムシタビン／シスプラチンの組み合わせは、ゲムシタビンのみと比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）の改善を実証した。全生存期間の中央値は、シスプラチン－ゲムシタビン群において１１．７ヵ月及びゲムシタビン群において８．１ヵ月であった。無増悪生存期間の中央値は、シスプラチン－ゲムシタビン群において８．０ヵ月及びゲムシタビンだけの群において５．０ヵ月であった。それでも、第一選択療法の後に再発する胆管癌患者は、治療選択肢がほとんどなく、確立された第二選択標準治療がない。現在利用可能な療法に対する奏効率は、一桁である（Ｌａｍａｒｃａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）によって作成された、進行胆道癌の治療に関するごく最近のガイドラインは、単剤としての又は白金類似体（オキサリプラチン若しくはシスプラチン）と組み合わせたゲムシタビン、カペシタビン、又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）の使用或いはゲムシタビン及びカペシタビンの組み合わせを、胆道癌の第一選択治療のための推奨カテゴリー１を受けているゲムシタビン及びシスプラチンの組み合わせと共に推奨している。これらの薬のうちで、主に胆道癌において使用するためにＦＤＡによって承認されたものはない。さらに、多剤化学療法薬によるアプローチは、転移性及び／又は再発性の疾患を有する患者に持続的な利益を与えず、進行疾患の診断後に５年間生存する患者は、５％未満である。

胆道癌の第二選択治療（例えば、ゲムシタビン及び／又はシスプラチン療法を受けた後に再発した患者のための治療）についての現在のＮＣＣＮガイドラインは、この群の患者において第二選択療法に推奨される特定の治療法についての証拠が不十分であることを示す。

現在のＥｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＳＭＯ）ガイドラインは、フルオロピリミジンベースの療法（単独療法において又は他の細胞毒と組み合わせて）が使用されることがあるものの、第一選択治療後に進行した後には確立された第二選択全身療法はないことを示す。

したがって、臨床成績に著しく影響を与えると思われる選択分子標的を利用することに基づく、胆管癌のための新規な治療戦略を開発する必要が実際にある。

一態様では、進行又は転移性胆管癌の治療をその必要がある患者において行うための方法であって、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、患者は、別の療法を以前に投与した後に胆管癌が進行した、方法が本明細書において提供される。

ある実施形態では、以前に投与した別の療法は、進行又は転移性胆管癌のための療法である。いくつかの実施形態では、以前に投与した別の療法は、化学療法剤の投与である。いくつかの実施形態では、以前に投与した化学療法剤は、ゲムシタビンを含有する治療法によるものである。

ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ１遺伝子融合、転座、又は別の遺伝的変化を有する。ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ２遺伝子融合、転座、又は別の遺伝的変化を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ２遺伝子融合は、１０Ｑ２６．１３、ＡＦＦ１、ＡＦＦ４、ＡＨＣＹＬ１、ＡＬＤＨ１Ｌ２、ＡＲＦＩＰ１、ＢＩＣＣ１、Ｃ１０ｏｒｆ１１８、Ｃ７、ＣＣＤＣ１４７、ＣＣＤＣ６、ＣＥＬＦ２、ＣＲＥＢ５、ＣＲＥＭ、ＤＮＡＪＣ１２、ＨＯＯＫ１、ＫＣＴＤ１、ＫＩＡＡ１２１７、ＫＩＡＡ１５９８、ＫＩＦＣ３、ＭＧＥＡ５、ＮＯＬ４、ＮＲＡＰ、ＯＰＴＮ、ＰＡＲＫ２、ＰＡＷＲ、ＰＣＭＩ、ＰＨＬＤＢ２、ＰＰＨＬＮ１、ＲＡＳＡＬ２、ＳＦＭＢＴ２、ＳＬＭＡＰ、ＳＬＭＡＰ２、ＳＯＲＢＳ１、ＳＴＫ２６、ＳＴＫ３、ＴＡＣＣ３、ＴＢＣ１Ｄ１、ＴＦＥＣ、ＴＲＡ２Ｂ、ＵＢＱＬＮ１、ＶＣＬ、ＷＡＣ、及びＺＭＹＭ４からなる群から選択されるＦＧＦＲ２遺伝子融合パートナーを含む。ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ３遺伝子融合、転座、又は別の遺伝的変化を有する。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、１日１回、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、２８日のサイクルを含み、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、連続３週間（２１日間）、患者に１日１回投与され、インフィグラチニブは、１週間（連続７日間）投与されない。

ある実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１００ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。ある実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、単位用量として提供される。

ある実施形態では、進行又は転移性胆管癌は、組織学的に又は細胞学的に確認される。

ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及び／又はＦＧＦＲ３突然変異を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３突然変異は、ＦＧＦＲ１ Ｇ８１８Ｒ、ＦＧＦＲ１ Ｋ６５６Ｅ、ＦＧＦＲ１ Ｎ５４６Ｋ、ＦＧＦＲ１ Ｒ４４５Ｗ、ＦＧＦＲ１ Ｔ１４１Ｒ、ＦＧＦＲ２ Ａ３１５Ｔ、ＦＧＦＲ２ Ｃ３８２Ｒ、ＦＧＦＲ２ Ｄ３３６Ｎ、ＦＧＦＲ２ Ｄ４７１Ｎ、ＦＧＦＲ２ Ｅ５６５Ａ、ＦＧＦＲ２ Ｉ５４７Ｖ、ＦＧＦＲ２ Ｋ６４１Ｒ、ＦＧＦＲ２ Ｋ６５９Ｅ、ＦＧＦＲ２ Ｋ６５９Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｌ６１７Ｖ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｈ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｋ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｓ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｙ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５５０Ｋ、ＦＧＦＲ２ Ｐ２５３Ｒ、ＦＧＦＲ２ Ｓ２５２Ｗ、ＦＧＦＲ２ Ｖ３９５Ｄ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ、ＦＧＦＲ２ Ｙ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ａ３９１Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｄ７８５Ｙ、ＦＧＦＲ３ Ｅ６２７Ｋ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７０Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３８０Ｒ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｍ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｎ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｔ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５２Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｎ５４０Ｓ、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｒ３９９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ１３１Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ３７１Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ３ Ｖ６７７Ｉ、ＦＧＦＲ３ Ｙ３７３Ｃ、ＦＧＦＲ４ Ｄ４２５Ｎ、ＦＧＦＲ４ Ｒ１８３Ｓ、ＦＧＦＲ４ Ｒ３９４Ｑ、ＦＧＦＲ４ Ｒ６１０Ｈ、ＦＧＦＲ４ Ｖ５１０Ｌ、及びその組み合わせからなる群から選択される。

ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ２遺伝子融合及びＦＧＦＲ２突然変異を有する。

ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３の増幅を有する。

ある実施形態では、以前に投与した別の療法は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤の投与である。ある実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及び／又はＦＧＦＲ３の選択的非共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及び／又はＦＧＦＲ３の選択的非共有結合阻害剤は、ペミガチニブ、ロガラチニブ、デラザンチニブ、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＡＺＤ４５４７、及びその組み合わせからなる群から選択される。ある実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４の選択的非共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４の選択的非共有結合阻害剤は、エルダフィチニブ、ＬＹ２８７４４５５、ＰＲＮ １３７１、ＡＳＰ５８７８、及びその組み合わせからなる群から選択される。ある実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４の選択的共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４の選択的共有結合阻害剤は、ＴＡＳ１２０である。ある実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、非選択的チロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、非選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、ポナチニブ、ドビチニブ、レバタニブ（ｌｅｖａｔａｎｉｂ）、ＡＣＴＢ－１００３、Ｋｉ８７５１、ルシチニブ（ｌｕｃｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、ムブリチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、ＰＤ０８９８２８、及びその組み合わせからなる群から選択される。

ある実施形態では、以前に投与した別の療法は、別の選択的ＦＧＦＲ阻害剤の投与である。いくつかの実施形態では、別の選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、ペミガチニブ、ロガラチニブ、デラザンチニブ、ＡＺＤ４５４７、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＡＳＰ５８７８、エルダフィチニブ、ＬＹ２８７４４５５、ＰＲＮ１３７１、ＴＡＳ１２０、及びその組み合わせからなる群から選択される。ある実施形態では、別の選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、選択的共有結合ＦＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、選択的共有結合ＦＧＦＲ阻害剤は、ＴＡＳ１２０である。ある実施形態では、別の選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、選択的非共有結合ＦＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、選択的非共有結合ＦＧＦＲ阻害剤は、ペミガチニブ、ロガラチニブ、デラザンチニブ、ＡＺＤ４５４７、及びその組み合わせである。

図１は、実施例５においてさらに記載されるヒトＶｅｘ－ＭＲ０８６Ｍ１尿管癌異種移植片モデル（ＸＴＳ－２０３４）における（ｉ）溶媒（vehicle） ｑｄ×２１、（ｉｉ）エルダフィチニブ１５ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２１、（ｉｉｉ）インフィグラチニブ３０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２１、及び（ｉｖ）インフィグラチニブ５０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２１についての腫瘍増殖曲線（ある期間にわたる平均腫瘍容積）のオーバーレイを示す図である。 図２は、実施例５においてさらに記載されるヒトＶｅｘ－ＭＲ０８６Ｍ１尿管癌異種移植片モデル（ＸＴＳ－２０３４）における（ｉ）エルダフィチニブ１５ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２１、（ｉｉ）インフィグラチニブ３０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２１、及び（ｉｉｉ）インフィグラチニブ５０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２１についての同じ時点のコントロールマウスにおける平均腫瘍容積に対する治療マウスにおける平均腫瘍容積の比（Ｔ／Ｃ％）の曲線のオーバーレイを示す図である。 図３は、実施例６においてさらに記載されるヒトＵＲＥｘ－ＭＲ２０５７ＰＤ－ＡＲ尿管癌異種移植片モデル（ＸＴＳ－２０３３）における（ｉ）溶媒 ｑｄ×２１、（ｉｉ）エルダフィチニブ１５ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２１、（ｉｉｉ）インフィグラチニブ３０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２１、及び（ｉｖ）インフィグラチニブ５０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２１についての腫瘍増殖曲線（ある期間にわたる平均腫瘍容積）のオーバーレイを示す図である。 図４は、実施例６においてさらに記載されるヒトＵＲＥｘ－ＭＲ２０５７ＰＤ－ＡＲ尿管癌異種移植片モデル（ＸＴＳ－２０３４）における（ｉ）エルダフィチニブ１５ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２１、（ｉｉ）インフィグラチニブ３０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２１、及び（ｉｉｉ）インフィグラチニブ５０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２１についてのＴ／Ｃ％曲線のオーバーレイを示す図である。

本明細書において概して記載されるように、本開示は、例えば、患者が別の療法を以前に投与した後に胆管癌が進行した場合に、進行又は転移性胆管癌の治療をその必要がある患者において行うための方法を提供する。

定義
本発明の理解を容易にするために、多くの用語及び句について、下記に定義される。
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語はすべて、本発明が属する当技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において使用される略語は、化学及び生物学の技術の範囲内にあるそれらの従来の意味を有する。本明細書において記載される化学構造及び化学式は、化学技術において知られている化学結合価の標準のルールに従って構成される。

記載の全体にわたって、組成物及びキットが特定の構成成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合又はプロセス及び方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、加えて、列挙される構成成分から本質的になる又はそれからなる本発明の組成物及びキットがあること並びに列挙される処理ステップから本質的になる又はそれからなる本発明によるプロセス及び方法があることが想定される。

本出願において、要素又は構成成分が、一連の列挙される要素又は構成成分の中に含まれる及び／又はそれから選択されると言われる場合、要素若しくは構成成分は、列挙される要素若しくは構成成分のいずれか１つとすることができること又は要素若しくは構成成分は、２つ以上の列挙される要素若しくは構成成分からなる群から選択することができることが理解されるべきである。

さらに、本明細書において記載される組成物又は方法の要素及び／又は特徴は、本明細書において明示されるか暗示されるかにかかわらず、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々に組み合わせることができることが理解されるべきである。例えば、特定の化合物について言及される場合、その化合物は、文脈からそうとは理解されない場合を除いて、本発明の組成物の種々の実施形態において及び／又は本発明の方法において使用することができる。言い換えれば、本出願内で、実施形態は、出願についてわかりやすく簡潔に書き示すように記載され、表現されたが、実施形態は、本発明の教示及び本発明から逸れることなく、種々に組み合わせられてもよい又は分けられてもよいことが意図されており、理解されるであろう。例えば、本明細書において記載され、表現される特徴はすべて、本明細書において記載され、表現される本発明のすべての態様に適用可能とすることができることが理解されるであろう。

冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、文脈から不適切である場合を除いて、１つの又は１つを超える（すなわち少なくとも１つの）、冠詞の文法上の対象物を指すために本開示において使用される。例として、「１つの要素」は、１つの要素又は１つを超える要素を意味する。

用語「及び／又は」は、そうとは示されない場合を除いて、「及び」又は「又は」を意味するために本開示において使用される。

「少なくとも１つの」という語句は、文脈及び使用からそうとは理解されない場合を除いて、その語句の後に列挙される対象物のそれぞれ及び列挙される対象物の２つ以上の種々の組み合わせを個々に含むことが理解されるべきである。３つ以上の列挙される対象物を伴う語句「及び／又は」も、文脈からそうとは理解されない場合を除いて、同じ意味を有することが理解されるべきである。

用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、又は「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」の使用は、その文法上の等価物を含め、オープンエンドで、非限定的であるとして概して理解されるべきであり、例えば、そうとは明確に述べられない又は文脈からそうとは理解されない場合を除いて、追加の列挙されていない要素又はステップを除外しない。

用語「約」が、量に関する値の前に使用される場合、本発明はまた、そうとは明確に述べられない場合を除いて、特定の量に関する値自体をも含む。本明細書において使用されるように、用語「約」は、そうとは示されない又は文脈からそうとは推測されない場合を除いて、基準値からの±１０％の変動を指す。

本明細書における種々の場所に、変数又はパラメーターが、群で又は範囲で開示される。記載が、そのような群及び範囲のメンバーのそれぞれの及びすべての個々の副組み合わせを含むことが特に意図される。例えば、０～４０の範囲の整数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、及び４０を個々に開示することが特に意図され、１～２０の範囲の整数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０を個々に開示することが特に意図される。

本明細書における任意の及びすべての例又は例示的な言葉、例えば「などの」若しくは「を含む」の使用は、単に、本発明をより適切に例証することだけを意図するものであり、特に主張されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書中のどの言葉も、あらゆる主張されていない要素を、本発明の実施にとって不可欠なものとして示すものと解釈されるべきではない。

一般的な事項として、パーセンテージを特定している組成物は、そうとは明記されない場合を除いて、重量によるものである。さらに、変数に定義が伴わない場合、変数コントロールについての上記の定義が適用される。

本明細書において使用されるように、「医薬組成物」又は「医薬製剤」は、組成物を、インビボ又はエクスビボにおける診断上の又は治療上の使用にとりわけ適したものにする、不活性な又は活性なキャリアとの活性薬の組み合わせを指す。

「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国々における該当する機関又は米国薬局方若しくは他の一般に認識される薬局方において掲載される機関によって、動物、より詳細にはヒトにおける使用について承認されている又は承認可能であることを意味する。

本明細書において使用されるように、「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物（例えばインフィグラチニブ）中に存在してもよい酸性基又は塩基性基の任意の塩を指し、この塩は、医薬の投与と適合している。

当業者らに知られていているように、化合物の「塩」は、無機酸又は有機酸及び塩基から誘導されてもよい。酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタン硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸を含むが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それら自体、薬学的に許容されないが、本明細書において記載される化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において用いられてもよい。

塩基の例は、アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）水酸化物、アンモニア、並びに式中、ＷはＣ_１～４アルキルである式ＮＷ_４ ^＋の化合物並びにその他同種のものを含むが、これらに限定されない。

塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、ペルオキソ硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ウンデカン酸塩、及びその他同種のものを含むが、これらに限定されない。塩の他の例は、適したカチオンＮａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、ＮＨ_４ ^＋、及びＮＷ_４ ^＋（ＷはＣ_１～４アルキル基とすることができる）並びにその他同種のものと混ぜ合わせた本発明の化合物のアニオンを含む。

治療上の使用のために、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるとして想定される。しかしながら、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製において、使用を見出してもよい。

本明細書において使用されるように、「薬学的に許容される賦形剤」は、活性薬の対象への投与及び／又は対象による吸収を助ける物質を指し、患者に対して深刻で有害な毒性の影響を引き起こすことなく、本発明の組成物中に含むことができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、水、ＮａＣｌ、リン酸緩衝生理食塩水などの生理食塩水、エマルション（例えば油／水又は水／油エマルションなど）、乳酸リンゲル液、生理スクロース（ｎｏｒｍａｌ ｓｕｃｒｏｓｅ）、生理グルコース（ｎｏｒｍａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ）、バインダー、増量剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香料、塩類溶液（リンゲル溶液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、又はデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリジン、及び着色料並びにその他同種のものを含む。そのような調製物は、滅菌することができ、所望により、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー、着色剤、及び／又は芳香族物質並びに本発明の化合物と有害に反応しないその他同種のものなどの助剤と混合することができる。賦形剤の例について、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９７５）を参照されたい。

「ＡＵＣ」という用語は、医薬組成物の投与後の時間／血漿濃度曲線下の面積を指す。ＡＵＣ_{０－ｉｎｆｉｎｉｔｙ}は、０時間から無限大までの血漿濃度対時間曲線下の面積を表し；ＡＵＣ_０－ｔは、０時間からｔ時間までの血漿濃度対時間曲線下の面積を表す。ＡＵＣ値は、当技術分野において知られている方法によって決定することができることが理解されるべきである。

投与が想定される「対象」は、ヒト（すなわち、あらゆる年齢群の男性又は女性、例えば小児対象（例えば乳児、幼児、青年）又は成人対象（例えば若年成人、中年、若しくは高齢者））並びに／或いは非ヒト動物、例えば、霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／又はイヌなどの哺乳類を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、対象は、ヒトである。ある実施形態では、対象は、非ヒト動物である。

用語「Ｃ_ｍａｘ」は、医薬組成物の投与後の血液（例えば血漿）中の治療薬（例えばインフィグラチニブ）の最大濃度を指す。

用語「ｔ_ｍａｘ」は、治療薬（例えばインフィグラチニブ）を含む医薬組成物の投与後にＣ_ｍａｘに達した時の時間を指す。

本明細書において使用されるように、「固形剤」は、固形の形態、例えば錠剤、カプセル、顆粒剤、粉剤、包、再構成可能な粉剤、ドライパウダー式吸入器、及び咀嚼錠の形態をした医薬の用量を意味する。

本明細書において使用されるように、「投与すること」は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鞘内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、若しくは皮下投与又は徐放性デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸、又は経皮）を含め、任意のルートによるものである。非経口投与は、例えば静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内を含む。送達の他の様式は、リポソーム製剤、点滴静注、経皮パッチなどの使用を含むが、これらに限定されない。「同時投与」によって、本明細書において記載される組成物が、１つ以上の追加の療法（例えば抗癌剤、化学療法薬、又は神経変性疾患のための治療）の投与と同時に、その直前に、又はその直後に投与されることを意味する。インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者に単独で投与することができる又は同時投与することができる。同時投与は、化合物の、個々の又は組み合わせた（１つを超える化合物又は薬）、同時に起こる又は連続的な投与を含むことを意味する。したがって、調製物はまた、所望により、他の活性物質（例えば、代謝による分解を低下させるための）と組み合わせることもできる。

用語「疾患」、「障害」及び「状態」は、本明細書において区別なく使用される。

本明細書において使用されるように、そうとは明記されない場合を除いて、用語「治療する」、「治療こと」、及び「治療」は、対象が特定の疾患、障害、又は状態に罹患している間に行われ、疾患、障害、若しくは状態の重症度を低下させる又は疾患、障害、若しくは状態の進行を遅らせる若しくは遅延させる活動（例えば「治療上の処置」）を想定する。

一般に、化合物の「有効量」は、所望される生物学的反応を誘起するのに、例えば、胆管癌を治療するのに十分な量を指す。当業者らによって理解されるように、本開示の化合物の有効量は、所望される生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている疾患、投与様式、並びに対象の年齢、体重、健康、及び状態のような因子に応じて変動してもよい。

インフィグラチニブ
式（Ｉ）に表現されるインフィグラチニブは、３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－｛６－［４－（４－エチル－１－ピペラジン－１－イル）フェニルアミノ］－ピリミジニル－４－イル｝－１－メチル尿素としても知られている選択的でＡＴＰ競合的なｐａｎ－線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤である。インフィグラチニブは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３のキナーゼ活性を選択的に阻害する。

インフィグラチニブを化学合成するための方法（本明細書において提供される実施例１を含む）、インフィグラチニブのいくつかの結晶及びアモルファス形態（本明細書において記載される無水結晶一リン酸塩を含む）、並びに前記形態を調製するための方法（本明細書において提供される実施例２を含む）は、米国特許第９，０６７，８９６号明細書において記載され、これは、本明細書においてその全体が参照によって援用される。

一態様では、進行又は転移性胆管癌の治療をその必要がある患者において行うためのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩が、本明細書において提供される。

ある実施形態では、進行又は転移性胆管癌の治療をその必要がある患者において行うための、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、一リン酸塩である。インフィグラチニブの一リン酸塩はまた、ＢＧＪ３９８と称されてもよい。

いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの一リン酸塩は、無水結晶一リン酸塩である。いくつかの実施形態では、無水結晶一リン酸塩は、約１５．０°又は１５．０°±０．２°に２θに関する特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、無水結晶一リン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンは、約１３．７°±０．２°、約１６．８°±０．２°、約２１．３°±０．２°、及び約２２．４°±０．２°のピークから選択される、２θに関する１つ以上の特徴的なピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、無水結晶一リン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンは、約９．２°、約９．６°、約１８．７°、約２０．０°、約２２．９°、及び約２７．２°のピークから選択される、２θに関する１つ以上の特徴的なピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、無水結晶一リン酸塩は、約１３．７°、約１５°、約１６．８、約２１．３°、及び約２２．４°のピークから選択される、２θに関する少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、無水結晶一リン酸塩についての粉末Ｘ線回折パターンは、約９．２°、約９．６°、約１３．７°、約１５°、約１６．８°、約１８．７°、約２０．０°、約２１．３°及び約２２．４°、約２２．９°、並びに約２７．２のピークから選択される、２θに関する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の特徴的なピークを含んでいてもよい。

医薬組成物
インフィグラチニブの医薬組成物及び前記医薬組成物を調製するための方法（例えば、本明細書において記載される実施例３を含む）は、米国特許出願公開第２０１７／０００７６０２号明細書において記載されており、これは、本明細書においてその全体が参照によって援用される。

一態様では、進行又は転移性胆管癌の治療をその必要がある患者において行うための、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。

ある実施形態では、本発明の教示の医薬組成物は、
（ａ）その遊離塩基形態をした、重量で約２０％～約６０％のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩；
（ｂ）約０．５重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｃ）約１重量％～約４重量％の架橋ポリビニルピロリドン；並びに
（ｄ）セルロース、ラクトース、マンニトール、及びその組み合わせからなる群から選択される増量剤；を含み、重量パーセントは、医薬組成物の総重量に基づく。

ある実施形態では、医薬組成物は、その遊離塩基形態をした、重量で約３０％～約４５％のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む。

ある実施形態では、医薬組成物は、約２％～約４％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ある実施形態では、医薬組成物は、約２％～約４％の架橋ポリビニルピロリドンを含む。

ある実施形態では、医薬組成物は：
（ｅ）医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約１０％～約９５％の１つ以上の増量剤；
（ｆ）医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約０．１％～約３％の１つ以上の潤滑剤；及び
（ｇ）医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約０．１％～約２％の１つ以上の流動化剤をさらに含む。

ある実施形態では、１つ以上の増量剤は、結晶セルロース、ラクトース、及び／又はマンニトールからなる群から選択される。

ある実施形態では、医薬組成物中の１つ以上の潤滑剤は、医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約０．２％～約２％の量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

ある実施形態では、１つ以上の流動化剤は、医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約０．１％～約０．５％の量で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素（コロイドケイ酸）である。

ある実施形態では、医薬組成物中のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の量は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の量は、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩である。

ある実施形態では、医薬組成物中のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、又は約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の量は、約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の量は、約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の量は、約２５ｍｇである。

別の態様では、進行又は転移性胆管癌の治療をその必要がある患者において行うための、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。

ある実施形態では、医薬組成物は、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩の有効量を含む。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、一リン酸塩である。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、無水一リン酸塩である。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、１５．０°±０．２°の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ピーク（２θ）によって特徴づけられる多形形態をした無水一リン酸塩である（及び本明細書において記載されるこの形態についての他のＸＲＰＤピークを含むことができる）。

本明細書において提供される医薬組成物は、経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、及び鼻腔内投与を含むが、これらに限定されない種々のルートによって投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、経口投与される。

本明細書において提供される医薬組成物はまた、長期にわたって投与されてもよい（「長期投与」）。長期投与は、長期間にわたる、例えば、例えば３ヵ月、６ヵ月、１年、２年、３年、５年等にわたる化合物又はその医薬組成物の投与を指す又は無期限に、例えば対象の一生の間、継続されてもよい。ある実施形態において、長期投与は、長期間にわたって、血液中に一定のレベルの、例えば治療濃度域内の化合物を提供することが意図される。

本明細書において提供される医薬組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位投薬形態で提供されもよい。用語「単位投薬形態」は、ヒト対象及び他の哺乳類のための、単一の投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、適した医薬賦形剤と共同して所望の治療効果をもたらすように算出された、所定の分量の活性物質を含有する。典型的な単位投薬形態は、液体組成物の充填済みの事前に測定されたアンプル若しくは注射器又は固形組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル、若しくはその他同種のものを含む。

ある実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、固形剤として患者に投与される。いくつかの実施形態では、固形剤は、カプセルである。

ある実施形態では、本明細書において提供される化合物は、単独の活性剤として投与することができる又はそれらは、他の活性剤と組み合わせて投与することができる。

本明細書において提供される医薬組成物の説明は、主として、ヒトへの投与に適した医薬組成物に関するものであるが、そのような組成物は、あらゆる種類の動物への投与に概して適していることが当業者によって理解されるであろう。組成物を種々の動物への投与に適したようにするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、十分に理解されており、通常の熟練の獣医薬理学者は、通常の実験法によりそのような改変を設計する及び／又は実行することができる。医薬組成物の製剤及び／又は製造における一般的な考察は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１^ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５において見つけることができる。

使用及び治療の方法
胆管癌は、まれな、不均一な悪性疾患であり、これは、胆管細胞の、肝内、肝門周囲、又は遠位肝外腫瘍への悪性形質転換から生じる（Ａｌｐｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００１）。

一態様では、胆管癌の治療をその必要がある患者において行うための方法が、本明細書において提供される。ある実施形態では、胆管癌は、進行又は転移性胆管癌である。ある実施形態では、患者は、別の療法を以前に投与した後に胆管癌が進行した。

ある実施形態では、進行又は転移性胆管癌の治療をその必要がある患者において行うための方法であって：有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、患者は、別の療法を以前に投与した後に胆管癌が進行した、方法が本明細書において提供される。

ある実施形態では、以前に投与した別の療法は、進行又は転移性胆管癌を治療するための療法である。いくつかの実施形態では、以前に投与した別の療法は、化学療法剤の投与である。いくつかの実施形態では、以前に投与した化学療法剤は、ゲムシタビンを含有する治療法によるものである。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンを含有する治療法は、ゲムシタビンを含む。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンを含有する治療法は、ゲムシタビン及びシスプラチンを含む。

ある実施形態では、以前に投与した別の療法は、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、シスプラチン、カペシタビン、オキサリプラチン、及びその組み合わせからなる群から選択される、別の化学療法剤の投与である。

ある実施形態では、以前に投与した別の療法は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤の投与である。

ある実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３の選択的非共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３の選択的非共有結合阻害剤は、ペミガチニブ、ロガラチニブ、デラザンチニブ、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＡＺＤ４５４７及びその組み合わせからなる群から選択される。

ある実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の選択的非共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の選択的非共有結合阻害剤は、エルダフィチニブ、ＬＹ２８７４４５５、ＰＲＮ １３７１、ＡＳＰ５８７８及びその組み合わせからなる群から選択される。

ある実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の選択的共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４の選択的共有結合阻害剤は、ＴＡＳ１２０である。

ある実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、非選択的チロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、非選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、ポナチニブ、ドビチニブ、レバタニブ、ＡＣＴＢ－１００３、Ｋｉ８７５１、ルシチニブ、マシチニブ、ムブリチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、ＰＤ０８９８２８及びその組み合わせからなる群から選択される。

ある実施形態では、以前に投与した別の療法は、別の選択的ＦＧＦＲ阻害剤の投与である。いくつかの実施形態では、別の選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、ペミガチニブ、ロガラチニブ、デラザンチニブ、ＡＺＤ４５４７、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＡＳＰ５８７８、エルダフィチニブ、ＬＹ２８７４４５５、ＰＲＮ１３７１、ＴＡＳ１２０、及びその組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、別の選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、選択的共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、選択的共有結合阻害剤は、ＴＡＳ１２０である。いくつかの実施形態では、別の選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、選択的非共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、選択的非共有結合阻害剤は、ペミガチニブ、ロガラチニブ、デラザンチニブ、ＡＺＤ４５４７及びその組み合わせである。

ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ１遺伝子融合、転座、又は別の遺伝的変化を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１遺伝子融合は、ＢＡＧ４、ＥＲＬＩＮ２、ＮＴＭ、ＦＧＦＲ１ＯＰ２、ＴＡＣＣ３及びＴＲＰからなる群から選択されるＦＧＦＲ１遺伝子融合パートナーを含む。

ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ２遺伝子融合、転座、又は別の遺伝的変化を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ２遺伝子融合は、１０Ｑ２６．１３、ＡＦＦ１、ＡＦＦ３、ＡＦＦ４、ＡＨＣＹＬ１、ＡＬＤＨ１Ｌ２、ＡＲＦＩＰ１、ＢＡＧ４、ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＢＩＣＣ１、Ｃ１０ｏｒｆ１１８、Ｃ１０ｏｒｆ６８、Ｃ７、ＣＡＳＣ１５、ＣＡＳＰ７、ＣＣＤＣ１４７、ＣＣＤＣ６、ＣＥＬＦ２、ＣＩＴ、ＣＯＬ１４Ａ１、ＣＲＥＢ５、ＣＲＥＭ、ＤＮＡＪＣ１２、ＥＲＬＩＮ２、ＨＯＯＫ１、ＩＮＡ、ＫＣＴＤ１、ＫＩＡＡ１２１７、ＫＩＡＡ１５９８、ＫＩＡＡ１９６７、ＫＩＦＣ３、ＭＧＥＡ５、ＮＣＡＬＤ、ＮＯＬ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＰ、ＯＦＤ１、ＯＰＴＮ、ＰＡＲＫ２、ＰＡＷＲ、ＰＣＭＩ、ＰＤＨＸ、ＰＨＬＤＢ２、ＰＰＡＰＤＣ１Ａ、ＰＰＨＬＮ１、ＲＡＳＡＬ２、ＳＦＭＢＴ２、ＳＬＣ４５Ａ３、ＳＬＭＡＰ、ＳＬＭＡＰ２、ＳＯＲＢＳ１、ＳＴＫ２６、ＳＴＫ３、ＴＡＣＣ１、ＴＡＣＣ２、ＴＡＣＣ３、ＴＢＣ１Ｄ１、ＴＥＬ、ＴＦＥＣ、ＴＲＡ２Ｂ、ＵＢＱＬＮ１、ＶＣＬ、ＷＡＣ、ＺＭＹＭ４、及びＦＧＦＲＯＰ２からなる群から選択されるＦＧＦＲ２遺伝子融合パートナーを含む。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ２遺伝子融合は、１０Ｑ２６．１３、ＡＦＦ１、ＡＦＦ４、ＡＨＣＹＬ１、ＡＬＤＨ１Ｌ２、ＡＲＦＩＰ１、ＢＩＣＣ１、Ｃ１０ｏｒｆ１１８、Ｃ７、ＣＣＤＣ１４７、ＣＣＤＣ６、ＣＥＬＦ２、ＣＲＥＢ５、ＣＲＥＭ、ＤＮＡＪＣ１２、ＨＯＯＫ１、ＫＣＴＤ１、ＫＩＡＡ１２１７、ＫＩＡＡ１５９８、ＫＩＦＣ３、ＭＧＥＡ５、ＮＯＬ４、ＮＲＡＰ、ＯＰＴＮ、ＰＡＲＫ２、ＰＡＷＲ、ＰＣＭＩ、ＰＨＬＤＢ２、ＰＰＨＬＮ１、ＲＡＳＡＬ２、ＳＦＭＢＴ２、ＳＬＭＡＰ、ＳＬＭＡＰ２、ＳＯＲＢＳ１、ＳＴＫ２６、ＳＴＫ３、ＴＡＣＣ３、ＴＢＣ１Ｄ１、ＴＦＥＣ、ＴＲＡ２Ｂ、ＵＢＱＬＮ１、ＶＣＬ、ＷＡＣ、及びＺＭＹＭ４からなる群から選択されるＦＧＦＲ２遺伝子融合パートナーを含む。

ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ３遺伝子融合、転座、又は別の遺伝的変化を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３遺伝子融合は、ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＪＡＫＭＩＰ１、ＴＡＣＣ３、ＴＮＩＰ２、及びＷＨＳＣ１からなる群から選択されるＦＧＦＲ２遺伝子融合パートナーを含む。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３遺伝子融合は、ＦＧＦＲ３遺伝子融合パートナーを含み、ＦＧＦＲ遺伝子融合パートナーは、ＴＡＣＣ３である。

ある実施形態では、患者は、胆管癌が、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３遺伝子融合、転座、又は別の遺伝的変化を有するかどうかを決定するために、例えば次世代シークエンシング、循環腫瘍ＤＮＡ分析、又は蛍光発光インサイツハイブリダイゼーションアッセイを使用する分子プレスクリーニングを受ける。いくつかの実施形態では、分子プレスクリーニングは、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与より前に行われる。いくつかの実施形態では、分子プレスクリーニングは、別の療法の以前の投与より前に行われる。

ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及び／又はＦＧＦＲ３突然変異を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ ２及び／又はＦＧＦＲ３突然変異は、ＦＧＦＲ１ Ｇ８１８Ｒ、ＦＧＦＲ１ Ｋ６５６Ｅ、ＦＧＦＲ１ Ｎ５４６Ｋ、ＦＧＦＲ１ Ｒ４４５Ｗ、ＦＧＦＲ１ Ｔ１４１Ｒ、ＦＧＦＲ２ Ａ３１５Ｔ、ＦＧＦＲ２ Ｃ３８２Ｒ、ＦＧＦＲ２ Ｄ３３６Ｎ、ＦＧＦＲ２ Ｄ４７１Ｎ、ＦＧＦＲ２ Ｅ５６５Ａ、ＦＧＦＲ２ Ｉ５４７Ｖ、ＦＧＦＲ２ Ｋ６４１Ｒ、ＦＧＦＲ２ Ｋ６５９Ｅ、ＦＧＦＲ２ Ｋ６５９Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｌ６１７Ｖ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｈ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｋ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｓ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｙ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５５０Ｋ、ＦＧＦＲ２ Ｐ２５３Ｒ、ＦＧＦＲ２ Ｓ２５２Ｗ、ＦＧＦＲ２ Ｖ３９５Ｄ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ、ＦＧＦＲ２ Ｙ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ａ３９１Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｄ７８５Ｙ、ＦＧＦＲ３ Ｅ６２７Ｋ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７０Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３８０Ｒ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｍ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｎ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｔ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５２Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｎ５４０Ｓ、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｒ３９９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ１３１Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ３７１Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ３ Ｖ６７７Ｉ、ＦＧＦＲ３ Ｙ３７３Ｃ、ＦＧＦＲ４ Ｄ４２５Ｎ、ＦＧＦＲ４ Ｒ１８３Ｓ、ＦＧＦＲ４ Ｒ３９４Ｑ、ＦＧＦＲ４ Ｒ６１０Ｈ、ＦＧＦＲ４ Ｖ５１０Ｌ、及びその組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ ２及び／又はＦＧＦＲ３突然変異は、ＦＧＦＲ１ Ｎ５４６Ｋ、ＦＧＦＲ１ Ｋ６５６Ｅ、ＦＧＦＲ２ Ｓ２５２Ｗ、ＦＧＦＲ２ Ｐ２５３Ｒ、ＦＧＦＲ２ Ａ３１５Ｔ、ＦＧＦＲ２ Ｙ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ２ Ｃ３８２Ｒ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｋ、ＦＧＦＲ２ Ｋ６５９Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７０Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ３７１Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｙ３７３Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３８０Ｒ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｍ、及びその組み合わせからなる群から選択される。

ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ１遺伝子融合及びＦＧＦＲ１突然変異を有する。ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ１遺伝子融合及びＦＧＦＲ２突然変異を有する。ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ１遺伝子融合及びＦＧＦＲ３突然変異を有する。

ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ２遺伝子融合及びＦＧＦＲ１突然変異を有する。ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ２遺伝子融合及びＦＧＦＲ２突然変異を有する。ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ２遺伝子融合及びＦＧＦＲ３突然変異を有する。

ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ３遺伝子融合及びＦＧＦＲ１突然変異を有する。ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ３遺伝子融合及びＦＧＦＲ２突然変異を有する。ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ３遺伝子融合及びＦＧＦＲ３突然変異を有する。

ある実施形態では、胆管癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３の増幅を有する。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回、患者に投与される。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者に経口投与される。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、１日１回、約２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、１日１回、約５０ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、１日１回、約７５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、１日１回、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、１日１回、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、２８日のサイクルを含み、約２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、連続３週間（２１日間）、患者に１日１回投与され、続いて、インフィグラチニブは、１週間（７日間）投与されない。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、２８日のサイクルを含み、約５０ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、連続３週間（２１日間）、患者に１日１回投与され、続いて、インフィグラチニブは、１週間（７日間）投与されない。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、２８日のサイクルを含み、約７５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、連続３週間（２１日間）、患者に１日１回投与され、続いて、インフィグラチニブは、１週間（７日間）投与されない。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、２８日のサイクルを含み、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、連続３週間（２１日間）、患者に１日１回投与され、続いて、インフィグラチニブは、１週間（７日間）投与されない。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、２８日のサイクルを含み、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、連続３週間（２１日間）、患者に１日１回投与され、続いて、インフィグラチニブは、１週間（７日間）投与されない。

ある実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２回連続の２８日間サイクルの間、患者に投与される。

ある実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、単位用量として提供される。ある実施形態では、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、単位用量として提供される。ある実施形態では、約７５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、単位用量として提供される。ある実施形態では、約５０ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、単位用量として提供される。ある実施形態では、約２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、単位用量として提供される。

いくつかの実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、単位用量として提供される。いくつかの実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１００ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。いくつかの実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、７５ｍｇの単位用量及び５０ｍｇの単位用量として提供される。

ある実施形態では、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、７５ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、２つの５０ｍｇの単位用量として提供される。

ある実施形態では、約７５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。

ある実施形態では、約５０ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、２つの２５ｍｇの単位用量として提供される。

ある実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者に経口投与される。ある実施形態では、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者に経口投与される。ある実施形態では、約７５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者に経口投与される。ある実施形態では、約５０ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者に経口投与される。ある実施形態では、約２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者に経口投与される。

いくつかの実施形態では、方法は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、空腹時に、その必要がある患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者が食物を摂取する少なくとも１時間前に、その必要がある患者に投与されるべきである。いくつかの実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者が食物を摂取した少なくとも２時間後に、その必要がある患者に投与されるべきである。

ある実施形態では、進行又は転移性胆管癌は、組織学的に又は細胞学的に確認される。いくつかの実施形態では、進行又は転移性胆管癌は、組織学的に確認される。いくつかの実施形態では、進行又は転移性胆管癌は、細胞学的に確認される。

ある実施形態では、方法は、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩の有効量をその必要がある患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、一リン酸塩である。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、無水一リン酸塩である。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、１５．０°±０．２°の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ピーク（２θ）によって特徴づけられる多形形態をした無水一リン酸塩である。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの無水結晶一リン酸塩の多形形態は、本明細書において記載される。

別の態様では、進行又は転移性胆管癌の治療をその必要がある患者において行うための方法であって：本明細書において開示される医薬組成物のいずれか１つを投与することを含み、患者は、別の療法を以前に投与した後に胆管癌が進行した、方法が本明細書において提供される。

本明細書において記載される本開示がさらに詳しく理解されるために、以下の実施例を記載する。本出願において記載される合成の及び生物学的な実施例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例証するために提供され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。

実施例１：３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－１－｛６－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル｝－１－メチル－尿素（インフィグラチニブ）の合成
ステップＡ：Ｎ－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニル）－Ｎ’－メチル－ピリミジン－４，６－ジアミンの合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－アニリン（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、（６－クロロ－ピリミジン－４－イル）－メチル－アミン（１．８１ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、及び４Ｎ ＨＣｌの混合物を、５時間１５０℃まで封管において加熱する。反応混合物を、濃縮し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液により希釈する。水層を、ＤＣＭにより分離し、抽出する。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）によって残渣を精製し、その後、ジエチルエーテル中でトリチュレーションし、白色固体として表題化合物を得る：ＥＳＩ－ＭＳ：３１３．２［ＭＨ］^＋；ｔ_Ｒ＝１．１０分（勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）。

ステップＢ：４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－アニリンの合成
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中１－エチル－４－（４－ニトロ－フェニル）－ピペラジン（６．２ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（２ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、ＲＴで７時間撹拌する。反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮し、紫色の固体として５．３ｇの表題化合物を得る：ＥＳＩ－ＭＳ：２０６．１［ＭＨ］^＋；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_３ ^ａｑ、９：１）。

ステップＣ：１－エチル－４－（４－ニトロ－フェニル）－ピペラジンの合成
１－ブロモ－４－ニトロベンゼン（６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及び１－エチルピペラジン（７．６ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の混合物を、１５時間８０℃まで加熱する。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を、水及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１により希釈する。水層を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１により分離し、抽出する。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_３ ^ａｑ、９：１）によって残渣を精製し、黄色の固体として６．２ｇの表題化合物を得る：ＥＳＩ－ＭＳ：２３６．０［ＭＨ］^＋；ｔ_Ｒ＝２．３５分（純度：１００％，勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_３ ^ａｑ、９：１）。

ステップＤ：（６－クロロ－ピリミジン－４－イル）－メチル－アミンの合成
この物質は、文献において公開される手順を変更して調製した（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９５５，５，３５８）：イソプロパノール（６０ｍＬ）中市販で入手可能な４，６－ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の懸濁液に、内部温度が５０℃を超えて上昇しないように、エタノール（４０．１ｍＬ、３２８．９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）中３３％メチルアミンを追加する。追加が完了したら、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、水（５０ｍＬ）を追加し、形成される懸濁液を、５℃まで氷浴で冷やす。沈殿した生成物を、ろ過し、冷イソプロパノール／水２：１（４５ｍＬ）及び水により洗浄する。収集した物質を、４５℃で一晩、真空乾燥させ、無色の粉末として表題化合物を得る：ｔ_Ｒ＝３．５７分（純度：＞９９％、勾配Ａ）、ＥＳＩ－ＭＳ：１４４．３／１４６．２［ＭＨ］^＋。

ステップＥ：３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－１－｛６－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル｝－１－メチル－尿素の合成
表題化合物は、２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル－イソシアネート（１．２５ｅｑ．）を、トルエン中Ｎ－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニル）－Ｎ’－メチル－ピリミジン－４，６－ジアミン（２．３９ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に追加し、還流させながら１．５時間、反応混合物を撹拌することによって、調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_３ ^ａｑ、９５：５）によって粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得る：ＥＳＩ－ＭＳ：５６０．０／５６１．９［ＭＨ］^＋；ｔ_Ｒ＝３．５４分（純度：１００％、勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_３ ^ａｑ、９５：５）。分析：Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_３Ｃｌ_２，計算値 Ｃ，５５．７２％；Ｈ，５．５７％；Ｎ，１７．４９％；Ｏ，８．５６％；Ｃ１，１２．６５％。実測値 Ｃ，５５．９６％：Ｈ，５．８４％：Ｎ，１７．１７％；Ｏ，８．４６％；Ｃ１，１２．５７％。

実施例２：３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－１－｛６－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル｝－１－メチル－尿素の一リン酸塩形態Ａ（ＢＧＪ３９８）の合成
丸底フラスコに、３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（６－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル）－１－メチル－尿素（１３４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（ＩＰＡ）（２０００ｍＬ）を追加した。懸濁液を撹拌し、５０℃まで加熱し、水（２０００ｍＬ）中リン酸（７３．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の溶液を、分けてそれに追加した。混合物を、３０分間６０℃で撹拌し、ポリプロピレンパッドを通してろ過した。パッドを、温かいＩＰＡ／水（１：１、２００ｍＬ）により洗浄し、ろ液を組み合わせた。この透明溶液に、ＩＰＡ（６０００ｍＬ）を追加し、混合物を２０分間、還流下で撹拌し、室温（２５℃）までゆっくり冷却し、２４時間撹拌した。白色の塩生成物を、ろ過によって収集し、ＩＰＡ（２×５００ｍＬ）により洗浄し、２日間、減圧下で６０℃のオーブンで乾燥させ、無水結晶一リン酸塩（１１０ｇ）がもたらされた。収率７０％。ＨＰＬＣによる純度＞９８％。分析：Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_７Ｏ_７Ｃｌ_２Ｐ，計算値 Ｃ，４７．４２％；Ｈ，５．２０％；Ｎ，１４．８９％；Ｏ，１７．０１％；Ｃ１，１０．７７％；Ｐ．４．７０％。実測値 Ｃ，４７．４０％；Ｈ，５．１１％：Ｎ，１４．７１％；Ｏ，１７．１８％：Ｃｌ，１０．７３％；Ｐ ４．８７％。

実施例３：２５ｍｇ、１００ｍｇ及び１２５ｍｇ用量のインフィグラチニブ医薬製剤についての製造プロセス
以下の実施例において、製造プロセスを、すべての例示される投与量について概説する。
成分について該当する量は、下記の実施例３．１、３．２、及び３．３の配合において提供する。

医薬配合物の製造
セルロースＭＫ－ＧＲ、ラクトース（粉）、インフィグラチニブ、セルロースＨＰＭ ６０３、及び架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ－ＸＬ）を、垂直湿式高剪断造粒機（例えばＴＫ Ｆｉｅｄｌｅｒ（底部駆動型、６５Ｌ）の中に、約４５～５０％の造粒機充填容積で、順に追加し、次に、５つの構成成分を、インペラーを６０～２７０ｒｐｍ、好ましくは１５０ｒｐｍに設定し；チョッパーを６００～３０００ｒｐｍ、好ましくは１５００ｒｐｍに設定して、約５分間混合し、乾燥した配合物を得た。

精製水を、造粒液として、７分間、約３８５ｇ／分の速度で（水を約２．７ｋｇまで追加）、スプレーの圧力を１．５バールに設定し（インペラーを６０～２７０ｒｐｍ、好ましくは１５０ｒｐｍに設定し；チョッパーを６００～３０００ｒｐｍ、好ましくは１５００ｒｐｍに設定）、追加した。結果として生じる造粒混合物を、約３分間練る（インペラーを６０～２７０ｒｐｍ、好ましくは１５０ｒｐｍに設定し；チョッパーを６００～３０００ｒｐｍ、好ましくは１５００ｒｐｍに設定）。練られた造粒塊を、９０～６００ｒｐｍでＣｏｍｉｌを使用して、３．０ｍｍのふるいにかける。この工程段階は、必須ではなく、省略されてもよいが、好ましくは、この工程段階は、実行される。

顆粒剤は、≦２．２％の乾燥エンドポイントに到達するように、流動層乾燥装置、例えばＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ １５／３０又は等価物において、５５～６５℃、好ましくは６０℃の吸気温度、約３０～４０℃の生成物温度、及び３００～１２００ｍ^３／時の吸気容積で乾燥させる。

乾燥させた顆粒剤は、Ｃｏｍｉｌにおいて８００～１０００μｍでふるいにかける。結果として生じる乾燥させ、ふるいにかけた顆粒剤はまた、本明細書において内側相とも称される。

外側相の賦形剤ＰＶＰ ＸＬ及びＡｅｒｏｓｉｌ ２００を、およそ５０～１５０ｒｐｍでＣｏｍｉｌにおいて９００～１０００μｍでふるいにかけ、次に、約５分間、４～２５ｒｐｍ、好ましくは１７ｒｐｍで混合することによって、適したコンテナー（例えばビンブレンダー、ターブラ（ｔｕｒｂｕｌａ）、又は等価物）中で内側相と組み合わせる（３３～６６％の粉末を充填）。

固体は、約１７ｒｐｍで約３分間、拡散ミキサー（タンブル）又はビンブレンダー（例えばＢｏｈｌｅ ＰＭ４００、Ｔｕｒｂｕｌａ、若しくは等価物）において配合することによって、追加の外側相賦形剤として５００ｒｐｍでふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを追加することによってなめらかにし、カプセル充填にすぐに使うことができる最終配合物を得る。

カプセルの製造
最終配合物は、次に、ドーシングプレート原理を有する又はドーシングチューブを有するカプセル化装置（例えばＨｏｅｆｌｉｇｅｒ＆Ｋａｒｇ ＧＫＦ３３０、Ｂｏｓｃｈ ＧＫＦ１５００、Ｚａｎａｓｉ１２ Ｅ．Ｚａｎａｓｉ４０ Ｅ）によって、１０，０００～１００，０００キャップ／時のカプセル化速度で且つ予圧なしで、サイズ０、１、又は３の硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）の中に充填する。カプセルの重量を検査し、カプセルを除塵する。

実施例３．１

実施例３．２

実施例３．３

実施例４：進行又は転移性胆管癌を有する成人患者における経口インフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８）の試験
目的及び根拠
この試験は、標的選択的ｐａｎ－ＦＧＦＲ阻害剤ＢＧＪ３９８の有効性を、遺伝的に選択された進行又は転移性胆管癌を有する患者に単剤として投与された場合に、全奏効率の推定を通して評価するために設計される。

ベースライン時及び進行時のこれらの腫瘍の分子的特性評価により、有望な治療の組み合わせ並びに一次耐性及び獲得耐性のメカニズムについての理解を深めることができる。

主要目的
ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）に従う画像中央判定によって判断される総合奏功によって測定される、ＦＧＦＲ２遺伝子融合若しくは転座又は他のＦＧＦＲ遺伝的変化を有する進行又は転移性胆管癌を有する患者における単剤ＢＧＪ３９８の有効性を評価する。

副次的目的
治験責任医師によって判断される総合奏功；治験責任医師によって及びＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って画像中央判定によって判断される無増悪生存期間、最良総合奏功、病勢コントロール；並びに全生存期間によって測定される、単剤ＢＧＪ３９８の有効性をさらに評価する。

有害事象（ＡＥ）及び重篤有害事象（ＳＡＥ）のタイプ、頻度、及び重症度によって単剤ＢＧＪ３９８の安全性及び忍容性について特性評価する。

ＢＧＪ３９８及びその代謝産物の特定のトラフ値及び２時間又は４時間血漿濃度を決定する。

２５ｍｇ及び１００ｍｇの用量の薬物動態プロファイルについて特性評価する。

試験デザイン
これは、ＦＧＦＲ遺伝的変化を有する進行又は転移性胆管癌患者におけるＢＧＪ３９８抗腫瘍活性を評価するための多施設非盲検単一群第ＩＩ相試験である。１２５ｍｇの経口単独療法ＢＧＪ３９８を、各２８日のサイクルの最初の３週間（２１日間）、１日１回投与する。１２５ｍｇの開始用量を、１００ｍｇ、７５ｍｇ、又は５０ｍｇまで低下させてもよい。治療期間を、サイクル１の１日目に始め、疾患進行、許容できない毒性、インフォームドコンセントの撤回、又は死亡まで継続する。患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準を使用して、疾患進行又は試験の中止まで８週間毎にＸ線検査で抗腫瘍反応について評価する。

患者集団
進行疾患のためのシスプラチン及びゲムシタビンを含有する治療法又はシスプラチンに対して不耐性であるとみなされる患者のためのゲムシタビンを含有する治療法の後に、放射線学的進行の証拠を有する、ＦＧＦＲ２遺伝子融合若しくは転座又は他のＦＧＦＲ遺伝的変化を有する、組織学的に又は細胞学的に確認された進行又は転移性胆管癌を有する成人の患者を登録する。男性及び女性両方の１８歳を超えるおよそ１６０人以下の成人の患者を、登録する。患者の３つのコホートは、以下の試験集団を含む：
・コホート１：約１２０人の患者、ＦＧＦＲ２遺伝子融合又は転座を有する１０８人及び他のＦＧＦＲ遺伝的変化を有する１２人。
・コホート２：ＦＧＦＲ２遺伝子融合又は転座以外のＦＧＦＲ遺伝的変化を有する約２０人の患者。
・コホート３：これまでにＦＧＦＲ阻害剤を受けたことがあるＦＧＦＲ２遺伝子融合又は転座を有する約２０人以下の患者。

主な組み入れ基準
診断の時点で組織学的に又は細胞学的に確認された胆管癌を有する患者。胆嚢又はファーテル膨大部の癌を有する患者は、適格ではない。

以下のＦＧＦＲ遺伝子変化についての現地の又は中央検査機関による決定の文書：
・コホート１：ＦＧＦＲ２遺伝子融合又は転座。
・コホート２：以下のうちの１つ：（ａ）ＦＧＦＲ１融合若しくは転座、（ｂ）ＦＧＦＲ３融合若しくは転座、又は（ｃ）活性化突然変異であることが知られており、表４に示されるＦＧＦＲ１／２／３突然変異。

・コホート３：ＦＧＦＲ２遺伝子融合又は転座。

患者は、進行又は転移性疾患のためのシスプラチンあり又はなしのゲムシタビンを含有する治療法を少なくとも１回、これまでに受けている。患者は、これまでの治療法の後に病勢進行の証拠を有していなければならない又はこれまでの治療が毒性のため中止された場合、測定可能な若しくは評価可能な疾患の証拠を継続してとっている。

ＥＣＯＧパフォーマンスステータス≦１（２のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する患者は、個別に検討されてもよい）。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、表５に示されるように判断される。

コホート３のみ：ＢＧＪ３９８／インフィグラチニブ以外のＦＧＦＲ阻害剤によりこれまでに治療されたことがあることが文書に記録されている。

主な除外基準
ＭＥＫ阻害剤（すべてのコホート）、ＢＧＪ３９８／インフィグラチニブ（すべてのコホート）、又は選択的ＦＧＦＲ阻害剤（コホート１及び２のみ）によりこれまでに治療されたことがある又は現在治療中である。

眼科検査によって確認される水疱性／バンド角膜症、角膜擦過傷、炎症／潰瘍、角結膜炎を含むが、これらに限定されない角膜又は網膜障害／角膜症の証拠が現在ある。

軟部組織、腎臓、腸、心筋、血管系、及び肺を含むが、これらに限定されない広範な組織石灰化の病歴がある及び／又は証拠が現在ある、ただし、リンパ節の石灰化、軽度の肺実質の石灰化、及び無症候性冠動脈石灰化を除く。

経口ＢＧＪ３９８の吸収をかなり変化させる可能性がある消化管（ＧＩ）機能障害又はＧＩ疾患（例えば潰瘍性疾患、コントロール不良の悪心、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除）。

内分泌によるカルシウム／リン酸の恒常性の変化、例えば副甲状腺障害、副甲状腺摘出術の病歴、腫瘍溶解、腫瘍性石灰沈着症等の証拠が現在ある。

ＣＹＰ３Ａ４の既知の強力な阻害剤又は誘発因子である薬による治療を並行して受けている。血清リン及び／又はカルシウム濃度を増加させる薬剤は、除外される。患者は、酵素誘発性抗てんかん薬を受けることは許可されない。

コホート３のみ：ＦＧＦＲ２遺伝子中にＶ５６４Ｆ突然変異が存在することが知られている。

有効性の判断
ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従う抗腫瘍反応及び生存期間。

安全性の判断
有害事象（ＡＥ）の報告並びに臨床検査パラメーター、バイタルサイン、眼科的判断、及び心イメージングにおけるベースラインからの変化。

他の判断
薬物動態の判断：血液サンプルを、ＢＧＪ３９８及びその代謝産物の血漿濃度の測定のために収集する。

バイオマーカーの判断：ベースライン時の及び疾患進行の発症の後の（入手可能な場合はいつでも）腫瘍サンプル由来の次世代ＤＮＡシークエンシングデータの解析を通して癌治療に対して耐性になるメカニズムを調べるために、保存腫瘍サンプル又は新たに得た腫瘍サンプルを、収集する。

ベースライン時の腫瘍組織における遺伝的変化、臨床反応、及び耐性の発症との相関関係について調べるための無細胞ＤＮＡ解析のために、血液サンプルを、スクリーニング時に及び試験の全体を通じて収集する。

データ解析
十分な数の患者を解析に利用できるようにするために、この治験計画に参加している施設からのデータを、組み合わせる。データを、人口統計学的特性及びベースライン特性、有効性及び安全性についての観察結果及び測定値、並びにすべての関連するＰＫ測定値及びＰＤ測定値に関して要約する。カテゴリーデータは、頻度及びパーセンテージとして提供する。連続データについては、平均値、標準偏差、中央値、２５及び７５パーセンタイル、最小値、並びに最大値が、提供される。

結果
試験治療をスタートさせる前に、患者５０１０００４は、経口エルダフィチニブによる治療を受けていた。エルダフィチニブによる治療は、Ｘ線撮影による疾患進行のために、およそ２ヵ月後に中止された。すなわち、患者の最良反応は、病勢進行であった。

患者５０１０００４は、次に、エルダフィチニブによる治療の中止のおよそ２ヵ月後に、試験治療をスタートさせた。インフィグラチニブによる治療の間、患者の反応は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１により現地の治験責任医師によって行われる追跡調査によって決定した。患者が、最初の３回の追跡調査で、すなわち、少なくとも約４ヵ月間、病勢安定を有したことが決定された。試験治療は、およそ５ヵ月後、病勢進行のために中止した。試験の概要を、表６に示す。

実施例５：ヌードマウスにおいて確立されたＦＧＦＲ３突然変異型Ｖｅｘ－ＭＲ０８６Ｍ１患者由来尿管癌異種移植片モデルにおける単剤として使用したインフィグラチニブ及びエルダフィチニブの抗腫瘍活性についてのインビボにおける評価
目的
免疫不全雌マウスにおいて開発されたＦＧＦＲ３突然変異ＶＥｘ－ＭＲ０８６Ｍ１患者由来尿管癌異種移植片モデルにおいて、ＦＧＲＦ１－４チロシンキナーゼ阻害剤エルダフィチニブと比較した、単剤として使用したインフィグラチニブの抗腫瘍活性を決定する。

ヒト腫瘍異種移植片モデル
Ｖｅｘ－ＭＲ０８６Ｍ１ヒト腫瘍異種移植片モデルは、最初の効果の後にエルダフィチニブによる治療下で膀胱癌が進行した患者の転移性病変から得た（表７）。患者の腫瘍及び患者由来異種移植片（ＰＤＸ）は、ＦＧＦＲ３突然変異（Ｓ２４９Ｃ）を有する。ＰＤＸモデルは、１週間につき５日連続投薬された１５ｍｇ／ｋｇのエルダフィチニブ（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ（登録商標））による治療をもとに開発された。

動物及び飼育条件
体重が１８～２５グラムの非近交系胸腺欠損（ｎｕ／ｎｕ）雌マウス（ＨＳＤ：胸腺欠損ヌードＦｏｘｎ１^ｎｕ）（ＥＮＶＩＧＯ、Ｇａｎｎａｔ、Ｆｒａｎｃｅ）を、操作の少なくとも６日前に、飼料及び水を自由に摂取できる動物施設において順応するように割り付けた（表８）。

動物の飼育
マウスは、順化期間の間、最大７匹及び実験段階の間、最大６匹の群で収容した。マウスは、滅菌で無塵の穂軸の床敷を敷いたポリスルホン（ＰＳＵ）プラスチックの個別換気ケージ（ＩＶＣ）（ｍｍ ２１３Ｗ×３６２Ｄ×１８５Ｈ、Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ、ＵＳＡ）内に収容した。飼料及び水は、滅菌した。動物は、明暗サイクル（人工光の１４時間概日サイクル）並びにコントロールされた室温及び湿度下で収容した。環境条件をモニターし、データを、Ｃｅｎｔｒａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｈｏｕｓｅ Ａｒｃｈｉｖｅｓに保存した。

餌及び水の供給
飲料水は、自由に与えた。各マウスに、試験の全体を通じて、毎日、完全ペレット食（１５０－ＳＰ－２５、ＳＡＦＥ）を与えた。動物の飼料及び水についての分析証明書は、ＣＥＲＦＥの敷地に保存した。

動物の識別
動物はすべて、各実験の前に体重を量り、耳パンチによる付番方式のユニークなパターンによって識別した。各ケージは、以下について示す紙のタグによって識別した：ケージ番号、マウスの株及び数、腫瘍コード、実験の日付。

被験化合物及び製剤
インフィグラチニブの調製及び溶媒群の治療のためのインフィグラチニブ溶媒（５０％ ５０ｍＭ酢酸緩衝液＋５０％ＰＥＧ３００ ｐＨ４．６）を、２ステップで調製した。

第１のステップ、ｐＨ４．６＋／－０．０５の５０ｍＭ酢酸緩衝液の調製：必要な量の酢酸ナトリウム三水和物の重量を量り、滅菌脱イオン水中に溶解した。次に、氷酢酸（１Ｌに対して１．５ｍｌ）を溶液に追加し、ｐＨを、ＨＣｌ １Ｎにより４．６＋／－０．５に調整した。滅菌脱イオン水は、最終容量に仕上げるために使用した。

第２のステップ、５０％ ５０ｍＭ酢酸緩衝液＋５０％ＰＥＧ３００ ｐＨ４．６溶媒の調製：ｐＨ４．６の５０ｍＭ酢酸緩衝液を、少なくとも１分間、磁気撹拌しながらＰＥＧ３００（比１：１、ｖ／ｖ）と混合した。

原液を、遮光キャビネットにおいて１ヵ月間、＋４℃で保管した。一定分量を、治療の週毎に作製した。

３及び５ｍｇ／ｍｌ遊離塩基（それぞれ３．５１及び５．８５ｍｇ／ｍｌ塩形態）のインフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８）の投薬液は、１．１７の塩形態／遊離塩基の比率を考慮しながら、必要な量のインフィグラチニブの重量を量り、次に、完全に溶解するまで磁気撹拌しながら（少なくとも１５分間）、インフィグラチニブ溶媒（５０％の５０ｍＭ酢酸緩衝液＋５０％ＰＥＧ３００ ｐＨ４．６）を追加して、調製した。調製物は、遮光キャビネットにおいて７日間、＋４℃で保管した。

滅菌脱イオン水中のＨＰ－β－ＣＤ（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）２０％（エルダフィチニブ調製用）を、磁気撹拌しながら、必要な量の滅菌脱イオン水中に必要な量のＨＰ－β－ＣＤを溶解して、調製した。原液を、遮光キャビネットにおいて１ヵ月間、＋４℃で保管した。

１．５ｍｇ／ｍｌのエルダフィチニブの投薬液は、必要な量のエルダフィチニブの重量を量り、次に、完全に溶解するまで磁気撹拌しながらＨＰ－β－ＣＤ ２０％を追加して、調製した。調製物は、遮光キャビネットにおいて７日間、＋４℃で保管した。

腫瘍移植片モデルの誘発
同じ継代の腫瘍を、３～２４匹のマウス（ドナーマウス、継代（ｎ－１））に皮下移植した。これらの腫瘍が１４７０～１６８８ｍｍ^３に到達したら、ドナーマウスを、頸椎脱臼によって屠殺し、腫瘍を、無菌的に切除し、解剖した。壊死部分を除去した後に、腫瘍を、体積がおよそ２０ｍｍ^３の断片にカットし、移植の前に培養培地中に移した。

５９匹のマウスを、１００ｍｇ／ｋｇ塩酸ケタミン及び１０ｍｇ／ｋｇキシラジンにより麻酔し、次に、皮膚を、クロルヘキシジン溶液により消毒し（ａｓｅｐｔｉｚｅ）、肩甲骨間部の高さのところで切開し、２０ｍｍ^３腫瘍断片を、皮下組織中に置いた。皮膚を、クリップで閉じた。

実験が同じであるマウスはすべて、同日中に移植した。

治療段階
試験において、６２．５～１９６ｍｍ^３の間のＶＥｘ－ＭＲ０８６Ｍ１により確立された増殖性の腫瘍（Ｐ９．１．１／０）を有する２８匹のマウスを、それらの腫瘍量に従って、各治療群において腫瘍容積平均値及び腫瘍容積中央値が均一になるように割り付けた（表９）。治療は、５匹以下のマウスを収容する箱にランダムに割り当て、腫瘍の移植の３６日後に開始した（４７％の組み入れ率）。試験は、治療のスタートから２１日後に終了した。

腫瘍測定及び動物の観察結果
腫瘍容積は、治療期間の間、１週間に３回、カリパスにより垂直方向の腫瘍直径を測定することによって評価した。
動物はすべて、腫瘍サイズの測定と同時に体重を量った。相対的な体重減少（ＲＢＷ減少）は、治療の副作用とみなした。
マウスは、外見、行動、及び臨床上の変化について毎日観察した。
病気の徴候はすべて、あらゆる行動の変化又は治療に対する反応と共に、各動物について記録した。

試験デザイン
合計４群を、表１０において要約されるように使用した。各群は、最初、７匹のマウスを含んだ。
群１では、溶媒を、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）、毎日、経口ルートによって１０ｍｌ／ｋｇで投与した。
群２では、エルダフィチニブを、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）、毎日、経口ルートによって１５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与した。
群３及び４では、インフィグラチニブを、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）、毎日、経口ルートによって３０及び５０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で、それぞれ投与した。
すべての治療用量は、投薬の時に体重に対して調整した。

体重減少又は有害現象が生じた場合に実施される措置
治療期間の間、行動又は臨床徴候の全般的な変化は、できるだけ早く治験依頼者に通知した（平日は２４時間以内－週末は４８時間以内）。

以下の場合には、腫瘍容積によって：
－ 体重減少≧１５％（腫瘍容積≦１１００ｍｍ３）又は
－ 体重減少≧１０％（腫瘍容積＞１１００ｍｍ^３）、
治験依頼者に、一刻も早く知らせた（平日は２４時間以内－週末は４８時間以内）。

次に、以下の措置をとる：
－ 当該の動物について治療をストップした；体重減少が＜１０％になったら、治療を再開した。
－ ＤｉｅｔＧｅｌ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ（登録商標）を、群全体に与え、体重減少を観察し、該当する動物の体重を、体重減少が＜１０％になるまで、毎日量った；ＤｉｅｔＧｅｌ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ（登録商標）の追加は、体重減少が＜１０％になったらストップした。

倫理的な屠殺についての基準
以下の条件の１つを満たした場合、各動物を即時屠殺した：
－挙動又は臨床徴候の全般的な変化
－腫瘍容積≧１７６４ｍｍ^３
－即時の介入を要する体重減少（ＢＷＬ）
・腫瘍≦１１００ｍｍ^３を持っているマウス：
登録の日の体重と比較していかなる時点においてもＢＷＬ≧２０％
登録の日の体重と比較して４８時間維持されるＢＷＬ≧１５％（２日間又は３回連続の測定値）。
・腫瘍＞１１００ｍｍ^３を持っているマウス：
登録の日の体重と比較していかなる時点においてもＢＷＬ≧１５％
登録の日の体重と比較して４８時間維持されるＢＷＬ≧１０％（２日間又は３回連続の測定値）。

エンドポイント／試験終了
倫理的屠殺基準に到達したマウスのみ、適切な時に屠殺した。実験群全体は、実験期間の終わりに終わらせた。

実験のエンドポイントは、以下の通りとした：
－３週間の治療段階。

腫瘍サンプリング
腫瘍が５００～８４７ｍｍ^３に到達したら、４つの腫瘍を、ＦＦＰＥ及びＲＮＡ－ｌａｔｅｒ（登録商標）用に予備のマウスから収集した。

各化合物及び各用量について、新鮮な腫瘍サンプルを、ＦＦＰＥ及びＲＮＡ Ｌａｔｅｒ（５６サンプル：２８ＦＦＰＥ及び２８ＲＮＡ ｌａｔｅｒ）用に、試験の終わりに又は倫理的屠殺の時に（週末を除く）、群毎にすべてのマウスから収集した。

ＦＦＰＥ用の腫瘍サンプリング
腫瘍の１／２を、ＦＦＰＥ用に処理した：腫瘍を、２４時間１０％のホルマリン中で固定し、エタノール７０％中に移し、次に、パラフィン包埋のためにＡｌｔｈｉｓｉａに送った（すなわち２８＋４ＦＦＰＥ腫瘍サンプル）。

正確なサンプリング時間、ホルマリン固定及びエタノール中での保管の期間を、各腫瘍サンプリングについて書き留めた。

エタノール７０％中での腫瘍保管の期間は、２週間を超えなかった。

腫瘍サンプルは、腫瘍サンプルのサイズが１つの標準的な組織診断カセットに合わない場合、全体を分割して、パラフィン中に包埋した。腫瘍が大きすぎる場合、２つのカセットを作製した。

サンプルを、下記に記載されるＡｌｔｈｉｓｉａの手順に従って、脱水し、Ｐｅｌｏｒｉｓ（Ｌｅｉｃａ）のパラフィン中に含浸した：
－ 異なる濃度及び温度のエタノール中に７回浸漬
－ 異なる濃度及び温度のキシレン中に３回浸漬
－ 真空雰囲気中６５℃のパラフィン中に３回浸漬。
処理後、サンプルを、パラフィンブロック（Ｄｉａｗａｘパラフィン）中に包埋した。
脱水サイクルから外れる時間を、記録した。

腫瘍ＲＮＡサンプリング
ＲＮＡ用に１／２の腫瘍：腫瘍を、４×４×１ｍｍの断片にカットし、ＲＮＡ ｌａｔｅｒ（登録商標）中に移し、２４時間４℃で保管し、次に、ＲＮＡ ｌａｔｅｒ（登録商標）を除去し、サンプルを、保管のために－８０℃に移した。

正確なサンプリング時間を、各サンプルについて書き留めた（すなわち２８＋４ＲＮＡ ｌａｔｅｒ（登録商標）サンプル）。

データ解析－データ処理
生データはすべて、付番した登記簿に紐付けられた適切な形式で記録し、保管し、コンピュータシステムによって処理した。
０日目を、組み入れの日とみなした。実験日は、この定義に従って続けて付番した。治療期間は、０日目に始めた。
記録は、平均値±平均値の標準誤差（ｍ±ｓｅｍ）として表わした。
相対的な体重（ＲＢＷ）は、治療のスタート時の体重によって体重を割ることによって、測定毎に算出する。
個々の体重減少パーセント（％ＢＷＬ）＝１００－（ＢＷｘ／ＢＷ_０×１００）、ＢＷｘは、治療の間の任意の日のＢＷであり、ＢＷ_０は、組み入れの日のＢＷである。
平均体重減少パーセント（％ＢＷＬ）＝１００－（平均ＢＷｘ／平均ＢＷ_０×１００）、ＢＷｘは、治療の間の任意の日の平均ＢＷであり、ＢＷ_０は、組み入れの日の平均ＢＷである。
平均相対的体重曲線は、各実験群について、時間に対する平均ＲＢＷをプロットすることによって得た。デルタ相対的体重（コントロール群の相対的体重と比較した治療群の相対的体重）は、統計解析に使用した。
式ＴＶ（ｍｍ^３）＝［長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）^２］／２が使用され、長さ及び幅は、それぞれ、腫瘍の最も長い及び最も短い直径である。
腫瘍増殖曲線は、各実験群について、時間に対するｍｍ^３での平均腫瘍容積をプロットすることによって得た。デルタ腫瘍容積（コントロール群の相対的腫瘍容積と比較した治療群の相対的腫瘍容積）は、統計解析に使用した。
個々の腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）は、個々の腫瘍が最初の腫瘍容積の３～５倍に到達するのに必要とされる日数での時間として、算出した。増殖遅延中央値／群は、算出し、表において報告した。
腫瘍増殖遅延指数（ＴＧＤＩ）は、コントロール群における増殖遅延中央値によって割った治療群における増殖遅延中央値として、算出した。
治療群の平均腫瘍容積（Ｔ）とコントロール群の平均腫瘍容積（Ｃ）との間のパーセンテージ比を、算出した。
腫瘍増殖率は、式ＤＴ／Ｔ_０によって評価し、ＤＴは、検討した日と登録の日との間の腫瘍容積（ＴＶ）における差であり、Ｔ_０は、Ｄ０の平均ＴＶである。そのため、ＤＴ／Ｔ_０＜０は、ＤｘｘのＴＶがＤ０の平均ＴＶと比較して減少していることを意味し、ＤＴ／Ｔ_０＞０は、ＤｘｘのＴＶがＤ０の平均ＴＶと比較して増加していることを意味する。結果は、表において、パーセントで表わし（［ＤＴ／Ｔ_０］×１００）、Ｄｘｘは、コントロール群が終わる日とする。腫瘍容積測定値に基づくＲＥＣＩＳＴに似た分類に関して、発明者らは、２０％＞［ＤＴ／Ｔ_０］×１００＞－３０％の範囲を上回る又は下回る腫瘍を、それぞれ、進行している又は退縮しているとみなすとして以前に定義した^１。統計解析は、マン－ホイットニーノンパラメトリック比較検定によって、各測定値について行った。各治療群を、コントロール群と比較した。

結果－忍容性データ、臨床観察
この試験において、実験期間の間、週に３回、マウスの体重を量った。
群１において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって１０ｍｌ／ｋｇで投与した溶媒は、忍容性良好であり、平均体重減少はＤ１３で３．１％であり、最大の個々の体重減少はＤ１１の１０．１％であった。関連する目立った徴候は、実験期間の間に報告されなかった。
群２において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって１５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与したエルダフィチニブは、１匹のマウスを除いて、忍容性良好であり、平均体重減少はなく、最大の個々の体重減少はＤ１７の１０．６％であった（Ｄ１１からＤ１８までｐ＜０．０５）。Ｄ１７のマウス＃１６のＢＷＬ＞１５％のために、ＤｉｅｔＧｅｌ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ（登録商標）を、Ｄ１７に群全体に与えた。関連する目立った徴候は、実験期間の間に報告されなかった。
群３において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって３０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与したインフィグラチニブは、忍容性良好であり、平均体重減少はＤ２１で２．１％であり、最大の個々の体重減少はＤ１８の８．６％であった。マウスはすべて、Ｄ１３からＤ２１（試験の終わり）まで、胸骨の高さにくぼみを有した。胸骨の高さにくぼみがあるという特性について株特異的なモディファイヤーを否定することはできない。他のいかなる臨床上の症状も報告されなかった。
群４において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって５０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与したインフィグラチニブは、忍容性を示し、平均体重減少は１０．３％であり、最大の個々の体重減少はＤ１８の１９．８％であった。この群におけるインフィグラチニブ治療マウスの相対的体重は、各時点で溶媒コントロール群と比較して有意差はなかった。Ｄ６～Ｄ８のマウス＃５３（３日間連続のＢＷＬ＞１５％のためにＤ８に屠殺）、Ｄ１８～Ｄ２１のマウス＃６７、並びにＤ１８及びＤ２１のマウス＃２１についてのＢＷＬ＞１５％のために、ＤｉｅｔＧｅｌ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ（登録商標）を、群全体に与えた。治療は、Ｄ６からＤ８まで（マウス＃５３について）、Ｄ１８からＤ２０まで（マウス＃６７及び＃２１について）、中断した。マウスはすべて、Ｄ１１又はＤ１３からＤ２１（試験の終わり）まで、胸骨の高さにくぼみを有した。胸骨の高さにくぼみがあるという特性について株特異的なモディファイヤーを否定することはできない。他のいかなる臨床上の症状も報告されなかった。

抗腫瘍有効性データ
腫瘍増殖曲線（ある期間の間の平均腫瘍容積）を、図１に図示する。各治療群についてのＴ／Ｃパーセント値を、表１１に示し、図２に図示する。統計解析を、表１２に示す。
この試験において、実験期間の間、週に３回、マウスの体重を量った。
群２において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって１５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与したエルダフィチニブは、コントロール群と比較して、統計的に有意な腫瘍増殖阻害を誘発した（Ｄ１１からＤ１５までｐ＜０．０５；ＴＧＤＩ＝１．７１；最も良いＴ／Ｃ＝Ｄ１５の４８．３７％、及びΔＴ／Ｔ０＝Ｄ１８（コントロール群の終わり）の４６５．３１％）。
群３において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって３０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与したインフィグラチニブは、コントロール群と比較して、統計的に有意な腫瘍増殖阻害を誘発した（Ｄ６にｐ＜０．０５、Ｄ８からＤ１８までｐ＜０．０１；ＴＧＤｉ＞２．０６、最も良いＴ／Ｃ％＝Ｄ１５の１４．８１％、及びΔＴ／Ｔ０＝Ｄ１８（コントロール群の終わり）の７７．８３％）。３０ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブは、１５ｍｇ／ｋｇのエルダフィチニブよりも、高い腫瘍増殖阻害を示した（Ｄ１１からＤ２１までｐ＜０．０５）。インフィグラチニブ治療腫瘍の平均腫瘍容積は、Ｄ１８（エルダフィチニブ治療群の終わり）のエルダフィチニブ治療腫瘍よりも、３．２倍低かった。
群４において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって５０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与したインフィグラチニブは、コントロール群と比較して、統計的に有意な腫瘍増殖阻害を誘発した（Ｄ６にｐ＜０．０５、Ｄ８からＤ１８までｐ＜０．０１；ＴＧＤｉ＞２．０６、最も良いＴ／Ｃ％＝Ｄ１５の１３．１３％、及びΔＴ／Ｔ０＝Ｄ１８（コントロール群の終わり）の４４．０４％）。５０ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブは、１５ｍｇ／ｋｇのエルダフィチニブよりも、高い腫瘍増殖阻害を示した（Ｄ１１からＤ２１までｐ＜０．０５）。インフィグラチニブ治療腫瘍の平均腫瘍容積は、Ｄ１８（エルダフィチニブ治療群の終わり）のエルダフィチニブ治療腫瘍よりも、３．８倍低かった。

体重データ及び臨床観察に基づくと、単独療法として使用した化合物はすべて、忍容性を示した。しかしながらインフィグラチニブは、最も高い用量５０ｍｇ／ｋｇでわずかな進行性のＢＷＬを誘発し、１匹のマウスは、４８時間の間のＢＷＬ＞１５％のために屠殺した。

１５ｍｇ／ｋｇ、ｑｄｘ２１のエルダフィチニブ単独療法は、わずかな抗腫瘍活性を示す。
３０及び５０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄｘ２１のインフィグラチニブ単独療法は、統計的に有意な腫瘍増殖阻害を実証した。Ｖｅｘ－ＭＲ０８６Ｍ１モデルにおいて、インフィグラチニブは、エルダフィチニブと比較して、統計的に有意な抗腫瘍活性を実証した。

実施例６：ヌードマウスにおいて確立されたＦＧＦＲ３突然変異型ＵＲＥｘ－ＭＲ２０５７ＰＤ－ＡＲ患者由来尿管癌異種移植片モデルにおける、単剤として使用したインフィグラチニブ及びエルダフィチニブの抗腫瘍活性のインビボにおける評価
目的
免疫不全雌マウスにおいて開発されたＦＧＦＲ３突然変異ＵＲＥｘ－ＭＲ２０５７ＰＤ－ＡＲ患者由来尿管癌異種移植片モデルにおいて、単剤として使用し、ＦＧＲＦ１－４チロシンキナーゼ阻害剤エルダフィチニブ（Ｅｒｄａ）と比較した、ＱＥＤ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ被験化合物インフィグラチニブ、ＡＴＰ競合的ＦＧＦＲ１－３チロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を決定する。

ヒト腫瘍異種移植片モデル
ＵＲＥｘ－ＭＲ２０５７ＰＤ－ＡＲモデルは、Ｅｒｄａによる治療下での進行後に尿路上皮癌を有する患者の転移性病変から確立された。Ｅｒｄａより前の治療歴は、わからないが、外科手術、そのうえ非標的化学療法を伴ったと思われる。患者の腫瘍は、ＦＧＦＲ３突然変異、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ（アミノ酸２４９のセリンがシステインに突然変異している）を保有し、これは、ＦＧＦＲ３受容体の恒常的活性化をもたらす、ＦＧＦＲ３細胞外免疫グロブリン様ドメインにおける既知の発癌性突然変異である。インフィグラチニブは、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ突然変異型尿路上皮癌患者において、臨床上の有効性を示す（Ｐａｌ ＳＫ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１８）。

動物及び飼育条件
体重が１８～２５グラムの非近交系胸腺欠損（ｎｕ／ｎｕ）雌マウス（ＨＳＤ：胸腺欠損ヌードＦｏｘｎ１ｎｕ）（ＥＮＶＩＧＯ、Ｇａｎｎａｔ、Ｆｒａｎｃｅ）を、操作の少なくとも６日前に、飼料及び水を自由に摂取できる動物施設において順応するように割り付けた（表１４）。

動物の飼育
マウスは、順化期間の間、最大７匹及び実験段階の間、最大６匹の群で収容した。マウスは、滅菌で無塵の穂軸の床敷を敷いたポリスルホン（ＰＳＵ）プラスチックの個別換気ケージ（ＩＶＣ）（ｍｍ ２１３Ｗ×３６２Ｄ×１８５Ｈ、Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ、ＵＳＡ）内に収容した。飼料及び水は、滅菌した。動物は、明暗サイクル（人工光の１４時間概日サイクル）並びにコントロールされた室温及び湿度下で収容した。環境条件をモニターし、データを、Ｃｅｎｔｒａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｈｏｕｓｅ Ａｒｃｈｉｖｅｓに保存した。

餌及び水の供給
飲料水は、自由に与えた。各マウスに、試験の全体を通じて、毎日、完全ペレット食（１５０－ＳＰ－２５、ＳＡＦＥ）を与えた。動物の飼料及び水についての分析証明書は、ＣＥＲＦＥの敷地に保存した。

動物の識別
動物はすべて、各実験の前に体重を量り、耳パンチによる付番方式のユニークなパターンによって識別した。

各ケージは、以下について示す紙のタグによって識別した：ケージ番号、マウスの株及び数、腫瘍コード、実験の日付。

被験化合物及び製剤
インフィグラチニブの調製及び溶媒群の治療のためのインフィグラチニブ溶媒（５０％ ５０ｍＭ酢酸緩衝液＋５０％ＰＥＧ３００ ｐＨ４．６）を、２ステップで調製した。

第１のステップ、ｐＨ４．６＋／－０．０５の５０ｍＭ酢酸緩衝液の調製：必要な量の酢酸ナトリウム三水和物の重量を量り、滅菌脱イオン水中に溶解した。次に、氷酢酸（１Ｌに対して１．５ｍｌ）を溶液に追加し、ｐＨを、ＨＣｌ １Ｎにより４．６＋／－０．５に調整した。滅菌脱イオン水は、最終容量に仕上げるために使用した。

第２のステップ、５０％ ５０ｍＭ酢酸緩衝液＋５０％ＰＥＧ３００ ｐＨ４．６溶媒の調製：ｐＨ４．６の５０ｍＭ酢酸緩衝液を、少なくとも１分間、磁気撹拌しながらＰＥＧ３００（比１：１、ｖ／ｖ）と混合した。

原液を、遮光キャビネットにおいて１ヵ月間、＋４℃で保管した。一定分量を、治療の週毎に作製した。

３及び５ｍｇ／ｍｌ遊離塩基（それぞれ３．５１及び５．８５ｍｇ／ｍｌ塩形態）のインフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８）の投薬液は、１．１７の塩形態／遊離塩基の比率を考慮しながら、必要な量のインフィグラチニブの重量を量り、次に、完全に溶解するまで磁気撹拌しながら（少なくとも１５分間）、インフィグラチニブ溶媒（５０％の５０ｍＭ酢酸緩衝液＋５０％ＰＥＧ３００ ｐＨ４．６）を追加して、調製した。調製物は、遮光キャビネットにおいて７日間、＋４℃で保管した。

滅菌脱イオン水中のＨＰ－β－ＣＤ（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）２０％（エルダフィチニブ調製用）を、磁気撹拌しながら、必要な量の滅菌脱イオン水中に必要な量のＨＰ－β－ＣＤを溶解して、調製した。原液を、遮光キャビネットにおいて１ヵ月間、＋４℃で保管した。

１．５ｍｇ／ｍｌのエルダフィチニブの投薬液は、必要な量のエルダフィチニブの重量を量り、次に、完全に溶解するまで磁気撹拌しながらＨＰ－β－ＣＤ ２０％を追加して、調製した。調製物は、遮光キャビネットにおいて７日間、＋４℃で保管した。

腫瘍移植片モデルの誘発
同じ継代の腫瘍を、３～２４匹のマウス（ドナーマウス、継代（ｎ－１））に皮下移植した。これらの腫瘍が１３７２～１５６８ｍｍ^３に到達したら、ドナーマウスを、頸椎脱臼によって屠殺し、腫瘍を、無菌的に切除し、解剖した。壊死部分を除去した後に、腫瘍を、体積がおよそ２０ｍｍ^３の断片にカットし、移植の前に培養培地中に移した。

４４匹のマウスを、１００ｍｇ／ｋｇ塩酸ケタミン及び１０ｍｇ／ｋｇキシラジンにより麻酔し、次に、皮膚を、クロルヘキシジン溶液により消毒し、肩甲骨間部の高さのところで切開し、２０ｍｍ^３腫瘍断片を、皮下組織中に置いた。皮膚を、クリップで閉じた。

実験が同じであるマウスはすべて、同日中に移植した。

治療段階
試験において、６２．５～１７１．１５ｍｍ^３の間のＵＲＥｘ－ＭＲ２０５７ＰＤ－ＡＲにより確立された増殖性の腫瘍（Ｐ９．１．１／０）を有する３２匹のマウスを、それらの腫瘍量に従って、各治療群において腫瘍容積平均値及び腫瘍容積中央値が均一になるように割り付けた（表１５）。治療は、５匹以下のマウスを収容する箱にランダムに割り当て、腫瘍の移植の９日後に開始した（７５％の組み入れ率）。試験は、治療のスタートから２１日後に終了した。

腫瘍測定及び動物の観察結果
腫瘍容積は、治療期間の間、１週間に３回、カリパスにより垂直方向の腫瘍直径を測定することによって評価した。
動物はすべて、腫瘍サイズの測定と同時に体重を量った。相対的な体重減少（ＲＢＷ減少）は、治療の副作用とみなした。
マウスは、外見、行動、及び臨床上の変化について毎日観察した。
病気の徴候はすべて、あらゆる行動の変化又は治療に対する反応と共に、各動物について記録した。

試験デザイン
合計４群を、表１６において要約されるように使用した。各群は、最初、８匹のマウスを含んだ。
群１では、溶媒を、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）、毎日、経口ルートによって１０ｍｌ／ｋｇで投与した。
群２では、エルダフィチニブを、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）、毎日、経口ルートによって１５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与した。
群３及び４では、インフィグラチニブを、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）、毎日、経口ルートによって３０及び５０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で、それぞれ投与した。
すべての治療用量は、投薬の時に体重に対して調整した。

体重減少又は有害現象が生じた場合に実施される措置
治療期間の間、行動又は臨床徴候の全般的な変化は、できるだけ早く治験依頼者に通知した（平日は２４時間以内－週末は４８時間以内）。

以下の場合には、腫瘍容積によって：
－体重減少≧１５％（腫瘍容積≦１１００ｍｍ^３）又は
－体重減少≧１０％（腫瘍容積＞１１００ｍｍ^３）、
治験依頼者に、一刻も早く知らせた（平日は２４時間以内－週末は４８時間以内）。

次に、以下の措置をとる：
－当該の動物について治療をストップした；体重減少が＜１０％になったら、治療を再開した。
－ＤｉｅｔＧｅｌ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ（登録商標）を、群全体に与え、体重減少を観察し、該当する動物の体重を、体重減少が＜１０％になるまで、毎日量った；ＤｉｅｔＧｅｌ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ（登録商標）の追加は、体重減少が＜１０％になったらストップした。

倫理的な屠殺についての基準
以下の条件の１つを満たした場合、各動物を即時屠殺した：
－挙動又は臨床徴候の全般的な変化
－腫瘍容積≧１７６４ｍｍ^３
－即時の介入を要する体重減少（ＢＷＬ）
・腫瘍≦１１００ｍｍ^３を持っているマウス：
登録の日の体重と比較していかなる時点においてもＢＷＬ≧２０％
登録の日の体重と比較して４８時間維持されるＢＷＬ≧１５％（２日間又は３回連続の測定値）。
・腫瘍＞１１００ｍｍ^３を持っているマウス：
登録の日の体重と比較していかなる時点においてもＢＷＬ≧１５％
○登録の日の体重と比較して４８時間維持されるＢＷＬ≧１０％（２日間又は３回連続の測定値）。

エンドポイント／試験終了
倫理的屠殺基準に到達したマウスのみ、適切な時に屠殺した。実験群全体は、実験期間の終わりに終わらせた。
実験のエンドポイントは、以下の通りとした：
－３週間の治療段階。

腫瘍サンプリング
腫瘍が５００～７２６ｍｍ^３に到達したら、５つの腫瘍を、ＦＦＰＥ及びＲＮＡ－ｌａｔｅｒ（登録商標）用に予備のマウスから収集した。

各化合物及び各用量について、新鮮な腫瘍サンプルを、ＦＦＰＥ及びＲＮＡ ｌａｔｅｒ（６４サンプル：３２ＦＦＰＥ及び３２ＲＮＡ ｌａｔｅｒ）用に、試験の終わりに又は倫理的屠殺の時に（週末を除く）、群毎にすべてのマウスから収集した。

ＦＦＰＥ用の腫瘍サンプリング
腫瘍の１／２を、ＦＦＰＥ用に処理した：腫瘍を、２４時間１０％のホルマリン中で固定し、エタノール７０％中に移し、次に、パラフィン包埋のためにＡｌｔｈｉｓｉａに送った（すなわち３２＋５ＦＦＰＥ腫瘍サンプル）。
正確なサンプリング時間、ホルマリン固定及びエタノール中での保管の期間を、各腫瘍サンプリングについて書き留めた。
エタノール７０％中での腫瘍保管の期間は、２週間を超えなかった。
腫瘍サンプルは、腫瘍サンプルのサイズが１つの標準的な組織診断カセットに合わない場合、全体を分割して、パラフィン中に包埋した。腫瘍が大きすぎる場合、２つのカセットを作製した。
サンプルを、下記に記載されるＡｌｔｈｉｓｉａの手順に従って、脱水し、Ｐｅｌｏｒｉｓ（Ｌｅｉｃａ）のパラフィン中に含浸した：
－異なる濃度及び温度のエタノール中に７回浸漬
－異なる濃度及び温度のキシレン中に３回浸漬
－真空雰囲気中６５℃のパラフィン中に３回浸漬。
処理後、サンプルを、パラフィンブロック（Ｄｉａｗａｘパラフィン）中に包埋した。
脱水サイクルから外れる時間を、記録した。

腫瘍ＲＮＡサンプリング
ＲＮＡ用に１／２の腫瘍：腫瘍を、４×４×１ｍｍの断片にカットし、ＲＮＡｌａｔｅｒ中に移し、２４時間４℃で保管し、次に、ＲＮＡｌａｔｅｒを除去し、サンプルを、保管のために－８０℃に移した。
正確なサンプリング時間を、各サンプルについて書き留めた（すなわち３２＋５ＲＮＡ ｌａｔｅｒサンプル）。

データ解析－データ処理
生データはすべて、付番した登記簿に紐付けられた適切な形式で記録し、保管し、コンピュータシステムによって処理した。
０日目を、組み入れの日とみなした。実験日は、この定義に従って続けて付番した。治療期間は、０日目に始めた。
記録は、平均値±平均値の標準誤差（ｍ±ｓｅｍ）として表わした。
相対的な体重（ＲＢＷ）は、治療のスタート時の体重によって体重を割ることによって、測定毎に算出する。
個々の体重減少パーセント（％ＢＷＬ）＝１００－（ＢＷｘ／ＢＷ_０×１００）、ＢＷｘは、治療の間の任意の日のＢＷであり、ＢＷ_０は、組み入れの日のＢＷである。
平均体重減少パーセント（％ＢＷＬ）＝１００－（平均ＢＷｘ／平均ＢＷ_０×１００）、ＢＷｘは、治療の間の任意の日の平均ＢＷであり、ＢＷ_０は、組み入れの日の平均ＢＷである。
平均相対的体重曲線は、各実験群について、時間に対する平均ＲＢＷをプロットすることによって得た。デルタ相対的体重（コントロール群の相対的体重と比較した治療群の相対的体重）は、統計解析に使用した。

式ＴＶ（ｍｍ^３）＝［長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）^２］／２が使用され、長さ及び幅は、それぞれ、腫瘍の最も長い及び最も短い直径である。
腫瘍増殖曲線は、各実験群について、時間に対するｍｍ^３での平均腫瘍容積をプロットすることによって得た。デルタ腫瘍容積（コントロール群の相対的腫瘍容積と比較した治療群の相対的腫瘍容積）は、統計解析に使用した。
個々の腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）は、個々の腫瘍が最初の腫瘍容積の３～５倍に到達するのに必要とされる日数での時間として、算出した。増殖遅延中央値／群は、算出し、表において報告した。
腫瘍増殖遅延指数（ＴＧＤＩ）は、コントロール群における増殖遅延中央値によって割った治療群における増殖遅延中央値として、算出した。
治療群の平均腫瘍容積（Ｔ）とコントロール群の平均腫瘍容積（Ｃ）との間のパーセンテージ比を、算出した。

腫瘍増殖率は、式［Ｔｙ／Ｔｘ］－１によって評価し、Ｔｙは、検討した日の平均腫瘍容積であり、Ｔｘは、ＤＸの平均ＴＶである。「－１」は、登録の日と比較するために使用する。そのため、［Ｔｙ／Ｔｘ］－１＜１である場合、ＤＹのＴＶが、ＤＸの平均ＴＶと比較して減少していることを意味し、［Ｔｙ／Ｔｘ］－１＞１である場合、ＤＹのＴＶが、ＤＸの平均ＴＶと比較して増加していることを意味する。結果を、表においてパーセントで表した。

統計解析は、マン－ホイットニーノンパラメトリック比較検定によって、各測定値について行った。各治療群を、コントロール群と比較した。

結果－忍容性データ、臨床観察
この試験において、実験期間の間、週に３回、マウスの体重を量った。
群１において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって１０ｍｌ／ｋｇで投与した溶媒は、忍容性良好であり、最大平均体重減少はなく、最大の個々の体重減少はＤ３の１．２％であった。関連する目立った徴候は、実験期間の間に報告されなかった。
群２において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって１５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与したエルダフィチニブは、忍容性良好であり、最大平均体重減少はなく、最大の個々の体重減少はＤ３の４．９％であった。関連する目立った徴候は、実験期間の間に報告されなかった。
群３において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって３０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与したインフィグラチニブは、忍容性良好であり、平均体重減少はなく、最大の個々の体重減少はＤ３の３．５％であった。マウスはすべて、Ｄ１５からＤ２１（試験の終わり）まで、胸骨の高さにくぼみを有した。胸骨の高さにくぼみがあるという特性について株特異的なモディファイヤーを否定することはできない。他のいかなる臨床上の症状も、報告されなかった。
群４において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって５０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与したインフィグラチニブは、忍容性を示し、平均体重減少は６．６％であり、最大の個々の体重減少はＤ２１の１７．８％であった（Ｄ１７からＤ１９までｐ＜０．００１）。Ｄ１９のマウス＃３２のＢＷＬ＞１５％のために、ＤｉｅｔＧｅｌ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ（登録商標）を、群全体に与え、治療は、Ｄ１９からＤ２１まで中断した。マウスはすべて、Ｄ１５からＤ２１（試験の終わり）まで、胸骨の高さにくぼみを有した。胸骨の高さにくぼみがあるという特性について株特異的なモディファイヤーを否定することはできない。他のいかなる臨床上の症状も、報告されなかった。

結果－抗腫瘍有効性データ
腫瘍増殖曲線（ある期間の間の平均腫瘍容積）を、図３に図示する。各治療群についてのＴ／Ｃパーセント値を、表１７に示し、図４に図示する。統計解析を、表１８に示す。
この試験において、実験期間の間、週に３回、マウスの体重を量った。
群２において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって１５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与したエルダフィチニブは、コントロール群と比較して、いかなる統計的に有意な腫瘍増殖阻害も実証しなかった（ＴＧＤＩ＝１．０１；最も良いＴ／Ｃ＝Ｄ３の８７．７１％及びΔＴ／Ｔ０＝Ｄ１７（群の終わり）の１４５０．６７％）。
群３において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって３０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与したインフィグラチニブは、コントロール群と比較して、統計的に有意な腫瘍増殖阻害を誘発した（Ｄ７からＤ１２までｐ＜０．０５、Ｄ１４からＤ１７までｐ＜０．０１、及びＤ１９のｐ＜０．００１；ＴＧＤｉ＝１．２０、最も良いＴ／Ｃ％＝Ｄ１９の５１．６６％、及びΔＴ／Ｔ０＝Ｄ１９（コントロール群の終わり）の９０９．４２％）。
群４において、２１日間（Ｄ０～Ｄ２１）毎日経口ルートによって５０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与したインフィグラチニブは、コントロール群と比較して、統計的に有意な腫瘍増殖阻害を誘発した（Ｄ５のｐ＜０．０５、Ｄ７からＤ１２までｐ＜０．０１、及びＤ１４からＤ１９までｐ＜０．００１；ＴＧＤｉ＝１．７９、最も良いＴ／Ｃ％＝Ｄ１９の３７．３８％、及びΔＴ／Ｔ０＝Ｄ１９（コントロール群の終わり）の６５０．２６％）。５０ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブは、３０ｍｇ／ｋｇよりも高い腫瘍増殖阻害を示した（Ｄ１０からＤ２１までｐ＜０．０５）。

体重データ及び臨床観察に基づくと、単独療法として使用した化合物はすべて、忍容性を示した。しかしながら、インフィグラチニブは、最も高い用量５０ｍｇ／ｋｇで、わずかであるが、統計学的に有意な進行性のＢＷＬを誘発した。
１５ｍｇ／ｋｇ、ｑｄｘ２１のエルダフィチニブ単独療法は、いかなる抗腫瘍活性も示さなかった。
単独療法として投与した３０及び５０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄｘ２１のインフィグラチニブは、統計的に有意な、用量依存的な腫瘍増殖阻害を実証した（３０及び５０ｍｇ／ｋｇで投薬したインフィグラチニブの間で、Ｄ１０からＤ２１までｐ＜０．０５）。

参照による援用
本出願は、様々な発行済みの特許、公開特許出願、雑誌記事、及び他の刊行物に言及し、すべて、参照によって本明細書において援用される。援用される参考文献のいずれか及び本発明の明細書の間に矛盾がある場合、本明細書が統制をとる。加えて、先行技術の範囲内にある本開示のいかなる特定の実施形態も、任意の１つ又はそれ以上の請求項から明示的に除外されてもよい。そのような実施形態が当業者に知られているとみなされるので、それらは、除外について明示的に本明細書において記載されていなくても、除外されてもよい。本開示の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在有無に関係するかどうかにかかわらず、理由のいかんにかかわらず、任意の請求項から除外することができる。
等価物
本発明は、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で例示されてもよい。そのため、前述の実施形態は本明細書において記載される本発明を限定するものではなく、あらゆる点において例示とみなされるべきである。本発明の範囲は、したがって、前述の説明ではなく添付の請求項によって示され、請求項と同等の意味及び範囲内にある変化はすべて、請求項に包含されることが意図される。

Claims (31)

1. それを必要とする患者における進行性又は転移性の胆管癌を治療するための方法であって、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記患者は、他の療法の以前の投与の後に胆管癌の進行を有する方法。
2. 別の療法の以前の投与が、進行性又は転移性の胆管癌の治療法である請求項１に記載の方法。
3. 別の療法の以前の投与が、化学療法剤の投与である請求項１又は２に記載の方法。
4. 化学療法剤の以前の投与がゲムシタビン含有レジメンである請求項３記載の方法。
5. 胆管癌がＦＧＦＲ１遺伝子融合、転座または他の遺伝子変化を有する請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 胆管癌がＦＧＦＲ２遺伝子融合、転座または他の遺伝子変化を有する請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. ＦＧＦＲ２遺伝子融合が、１０Ｑ２６．１３，ＡＦＦ１，ＡＦＦ４，ＡＨＣＹＬ１，ＡＬＤＨ１Ｌ２，ＡＲＦＩＰ１，ＢＩＣＣ１，Ｃ１０ｏｒｆ１１８，Ｃ７，ＣＣＤＣ１４７，ＣＣＤＣ６，ＣＥＬＦ２，ＣＲＥＢ５，ＣＲＥＭ，ＤＮＡＪＣ１２，ＨＯＯＫ１，ＫＣＴＤ１，ＫＩＡＡ１２１７，ＫＩＡＡ１５９８，ＫＩＦＣ３，ＭＧＥＡ５，ＮＯＬ４，ＮＲＡＰ，ＯＰＴＮ，ＰＡＲＫ２，ＰＡＷＲ，ＰＣＭＩ，ＰＨＬＤＢ２，ＰＰＨＬＮ１，ＲＡＳＡＬ２，ＳＦＭＢＴ２，ＳＬＭＡＰ，ＳＬＭＡＰ２，ＳＯＲＢＳ１，ＳＴＫ２６，ＳＴＫ３，ＴＡＣＣ３，ＴＢＣ１Ｄ１，ＴＦＥＣ，ＴＲＡ２Ｂ，ＵＢＱＬＮ１，ＶＣＬ，ＷＡＣ及びＺＭＹＭ４からなる群から選択されるＦＧＦＲ２遺伝子融合パートナーを含む請求項６に記載の方法。
8. 胆管癌が、ＦＧＦＲ３遺伝子の融合、転座または他の遺伝子変化を有する請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. 有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することが、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を約１２５ｍｇ、１日１回経口投与することを含む請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することが、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回患者に３週間連続投与し、１週間インフィグラチニブを投与しない２８日間サイクルを含む請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、１００ｍｇ単位用量及び２５ｍｇ単位用量として提供する請求項９又は１０に記載の方法。
12. 約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、単位用量として提供される請求項９又は１０に記載の方法。
13. 進行性又は転移性の胆管癌が組織学的又は細胞学的に確認される請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 胆管癌が、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３変異を有する請求項５から８のいずれか一項に記載の方法。
15. ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ３変異が、ＦＧＦＲ１ Ｇ８１８Ｒ，ＦＧＦＲ１ Ｋ６５６Ｅ，ＦＧＦＲ１ Ｎ５４６Ｋ，ＦＧＦＲ１ Ｒ４４５Ｗ，ＦＧＦＲ１ Ｔ１４１Ｒ，ＦＧＦＲ２ Ａ３１５Ｔ，ＦＧＦＲ２ Ｃ３８２Ｒ，ＦＧＦＲ２ Ｄ３３６Ｎ，ＦＧＦＲ２ Ｄ４７１Ｎ，ＦＧＦＲ２ Ｅ５６５Ａ，ＦＧＦＲ２ Ｉ５４７Ｖ，ＦＧＦＲ２ Ｋ６４１Ｒ，ＦＧＦＲ２ Ｋ６５９Ｅ，ＦＧＦＲ２ Ｋ６５９Ｍ，ＦＧＦＲ２ Ｌ６１７Ｖ，ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｈ，ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｋ，ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｓ，ＦＧＦＲ２ Ｎ５４９Ｙ，ＦＧＦＲ２ Ｎ５５０Ｋ，ＦＧＦＲ２ Ｐ２５３Ｒ，ＦＧＦＲ２ Ｓ２５２Ｗ，ＦＧＦＲ２ Ｖ３９５Ｄ，ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ，ＦＧＦＲ２ Ｙ３７５Ｃ，ＦＧＦＲ３ Ａ３９１Ｅ，ＦＧＦＲ３ Ｄ７８５Ｙ，ＦＧＦＲ３ Ｅ６２７Ｋ，ＦＧＦＲ３ Ｇ３７０Ｃ，ＦＧＦＲ３ Ｇ３８０Ｒ，ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ，ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｍ，ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｎ，ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｔ，ＦＧＦＲ３ Ｋ６５２Ｅ，ＦＧＦＲ３ Ｎ５４０Ｓ，ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ，ＦＧＦＲ３ Ｒ３９９Ｃ，ＦＧＦＲ３ Ｓ１３１Ｌ，ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ，ＦＧＦＲ３ Ｓ３７１Ｃ，ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ，ＦＧＦＲ３ Ｖ６７７Ｉ，ＦＧＦＲ３ Ｙ３７３Ｃ，ＦＧＦＲ４ Ｄ４２５Ｎ，ＦＧＦＲ４ Ｒ１８３Ｓ，ＦＧＦＲ４ Ｒ３９４Ｑ，ＦＧＦＲ４ Ｒ６１０Ｈ，ＦＧＦＲ４ Ｖ５１０Ｌ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１４記載の方法。
16. 胆管癌が、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３の増幅を有する請求項５から７及び１３から１４のいずれか一項に記載の方法。
17. 別の療法の以前の投与が、受容体チロシンキナーゼ阻害剤の投与である請求項１又は２に記載の方法。
18. 受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３の選択的非共有結合阻害剤である請求項１７に記載の方法。
19. ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３の選択的非共有結合阻害剤が、ペミガチニブ、ロガチニブ、デラザンチニブ、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＡＺＤ４５４７及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
20. 受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の選択的非共有結合阻害剤である請求項１７に記載の方法。
21. ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の選択的非共有結合阻害剤が、エルダフィチニブ、ＬＹ２８７４４５５、ＰＲＮ１３７１、ＡＳＰ５８７８及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
22. 受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の選択的共有結合阻害剤である請求項１７に記載の方法。
23. ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の選択的共有結合阻害剤がＴＡＳ１２０である請求項２２に記載の方法。
24. 受容体チロシンキナーゼ阻害剤が非選択的チロシンキナーゼ阻害剤である請求項１７に記載の方法。
25. 非選択的チロシンキナーゼ阻害剤が、ポナチニブ、ドビチニブ、レバタニブ、ＡＣＴＢ－１００３、Ｋｉ８７５１、ルシチニブ、マシチニブ、ムブリチニブ、ニンテダニブ、オランティニブ、ＰＤ０８９８２８及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２４に記載の方法。
26. 別の療法の以前の投与が、別の選択的ＦＧＦＲ阻害剤の投与である請求項１又は２に記載の方法。
27. 別の選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、ペミガチニブ、ロガチニブ、デラザンチニブ、ＡＺＤ４５４７、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＡＳＰ５８７８、エルダフィチニブ、ＬＹ２８７４４５５、ＰＲＮ１３７１、ＴＡＳ１２０及びそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
28. 別の選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、選択的共有結合型ＦＧＦＲ阻害剤である請求項２６に記載の方法。
29. 選択的共有結合性ＦＧＦＲ阻害剤がＴＡＳ１２０である請求項２８に記載の方法。
30. 別の選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、選択的非共有結合型ＦＧＦＲ阻害剤である請求項２６に記載の方法。
31. 選択的非共有結合性ＦＧＦＲ阻害剤が、ペミガチニブ、ロガラチニブ、デラザンチニブ、ＡＺＤ４５４７、およびそれらの組み合わせである、請求項３０に記載の方法。

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