CN114144180A - 治疗胆管癌的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了通过向患者给药英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐来治疗患者的晚期或转移性胆管癌的方法，其中患者在先前给药另一种疗法后具有胆管癌进展。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年5月28日提交的美国专利申请62/853,431的权益和优先权，其全文以引用方式并入本文。
背景技术
胆管癌(也称为胆道癌)是一种罕见的异质性恶性肿瘤，其源于胆管细胞致瘤性转化为肝内、门周或远端肝外肿瘤(Alpini等人,2001)。在美国，每年约有5,000-10,000名患者被诊断患有肝内和肝外胆管系统两者的胆管癌。胆管癌在亚洲和中东地区更为普遍，主要是因为胆管的常见寄生虫感染(American Cancer Society,2012)。男性发展成胆管癌的可能性略微更高，而无论男女，发病率均随着年龄而增加(Patel等人,2002)。
通常，胆管癌是腺癌，并且预后差，治疗选择方案有限。这部分是由于症状发作较晚以及对目前可用疗法有相对抗性。此外，常规的化学疗法和放射疗法(RT)尚未显示出在延长的长期生存中是有效的。据报道，光动力疗法联合支架植入术作为姑息治疗是有效的；然而，其并非治愈性的(Sirica,2005)。在2010年4月，公布了ABC-02试验，其为该患者群体的第一III期随机对照试验，其中患者被随机分配接受顺铂加上吉西他滨或单独的吉西他滨(Valle等人,2010)。在该研究中，与单独的吉西他滨相比，吉西他滨/顺铂的组合展示出改善的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。顺铂-吉西他滨组的中位总生存期为11.7个月，并且吉西他滨组为8.1个月。顺铂-吉西他滨组的中位无进展生存期为8.0个月，并且仅有吉西他滨的组为5.0个月。尽管如此，一线疗法后复发的胆管癌患者几乎没有治疗选项，并且没有建立的二线护理标准。对目前可用疗法的反应率为个位数(Lamarca等人,2014)。
由美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)开发的关于晚期胆道癌治疗的最新指南推荐使用作为单一药剂或与铂类似物(奥沙利铂或顺铂)组合的吉西他滨、卡培他滨、或5-氟尿嘧啶(5-FU)，或者吉西他滨和卡培他滨的组合，其中吉西他滨和顺铂的组合接受用于胆道癌的一线治疗的第1类推荐。这些药剂中没有一种被FDA批准主要用于胆道癌。此外，多药剂化疗方法不赋予患有转移性和/或复发性疾病的患者持久有益效果，并且在诊断晚期疾病之后，不到5％的患者存活5年。
目前关于二线治疗胆道癌(例如，对接受吉西他滨和/或顺铂疗法后复发的患者的治疗)的NCCN指南指示，没有足够的证据来推荐用于该组患者的二线疗法的具体方案。
目前欧洲肿瘤医学学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)指南指示，虽然有时使用基于氟嘧啶的疗法(单一疗法或与其他细胞毒素组合)，但在一线治疗进展后仍无建立的二线全身疗法。
因此，存在如下真实需求：基于利用将显著影响临床结果的选定分子靶标，开发出新型的胆管癌治疗策略。
发明内容
在一个方面，本文提供了在有此需要的患者中治疗晚期或转移性胆管癌的方法，该方法包括给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐，其中患者在先前给药另一种疗法后具有胆管癌进展。
在某些实施方案中，先前给药的另一种疗法是用于晚期或转移性胆管癌的疗法。在一些实施方案中，先前给药另一种疗法是给药化疗剂。在一些实施方案中，先前给药的化疗剂是含吉西他滨的方案。
在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR1基因融合、易位或另一种遗传改变。在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR2基因融合、易位或另一种遗传改变。在一些实施方案中，FGFR2基因融合包含选自以下的FGFR2基因融合配偶体：10Q26.13、AFF1、AFF4、AHCYL1、ALDH1L2、ARFIP1、BICC1、C10orf118、C7、CCDC147、CCDC6、CELF2、CREB5、CREM、DNAJC12、HOOK1、KCTD1、KIAA1217、KIAA1598、KIFC3、MGEA5、NOL4、NRAP、OPTN、PARK2、PAWR、PCMI、PHLDB2、PPHLN1、RASAL2、SFMBT2、SLMAP、SLMAP2、SORBS1、STK26、STK3、TACC3、TBC1D1、TFEC、TRA2B、UBQLN1、VCL、WAC和ZMYM4。在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR3基因融合、易位或另一种遗传改变。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括每天一次口服给药约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括28天周期，其中连续3周(21天)内每天一次向患者给药约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐，并且在1周(连续7天)内不给药英菲格拉替尼。
在某些实施方案中，将约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以100mg单位剂量和25mg单位剂量提供。在某些实施方案中，将约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以单位剂量提供。
在某些实施方案中，晚期或转移性胆管癌经组织学或细胞学证实。
在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR1、FGFR2和/或FGFR3突变。在一些实施方案中，FGFR1、FGFR2和/或FGFR3突变选自FGFR1 G818R、FGFR1 K656E、FGFR1 N546K、FGFR1R445W、FGFR1 T141R、FGFR2 A315T、FGFR2 C382R、FGFR2 D336N、FGFR2 D471N、FGFR2E565A、FGFR2 I547V、FGFR2 K641R、FGFR2 K659E、FGFR2 K659M、FGFR2 L617V、FGFR2N549H、FGFR2 N549K、FGFR2 N549S、FGFR2 N549Y、FGFR2 N550K、FGFR2 P253R、FGFR2 S252W、FGFR2V395D、FGFR2 V564F、FGFR2 Y375C、FGFR3 A391E、FGFR3 D785Y、FGFR3 E627K、FGFR3G370C、FGFR3 G380R、FGFR3 K650E、FGFR3 K650M、FGFR3 K650N、FGFR3 K650T、FGFR3K652E、FGFR3 N540S、FGFR3 R248C、FGFR3 R399C、FGFR3 S131L、FGFR3S249C、FGFR3 S371C、FGFR3V555M、FGFR3 V677I、FGFR3 Y373C、FGFR4D425N、FGFR4 R183S、FGFR4 R394Q、FGFR4 R610H、FGFR4 V510L，以及它们的组合。
在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR2基因融合和FGFR2突变。
在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR1、FGFR2和/或FGFR3的扩增。
在某些实施方案中，先前给药另一种疗法是给药受体酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂是FGFR1、FGFR2和/或FGFR3的选择性非共价结合抑制剂。在一些实施方案中，FGFR1、FGFR2和/或FGFR3的选择性非共价结合抑制剂选自培米替尼、罗加替尼、德拉赞替尼、Debio1347、AZD4547以及它们的组合。在某些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的选择性非共价结合抑制剂。在一些实施方案中，FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的选择性非共价结合抑制剂选自厄达替尼、LY2874455、PRN 1371、ASP5878，以及它们的组合。在某些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的选择性共价结合抑制剂。在一些实施方案中，FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的选择性共价结合抑制剂是TAS120。在某些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂是非选择性酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，非选择性酪氨酸激酶抑制剂选自帕纳替尼、多韦替尼、levatanib、ACTB-1003、Ki8751、lucitinib、马赛替尼、木利替尼、尼达尼布、奥伦替尼、PD089828，以及它们的组合。
在某些实施方案中，先前给药另一种疗法是给药另一种选择性FGFR抑制剂。在一些实施方案中，另一种选择性FGFR抑制剂选自培米替尼、罗加替尼、德拉赞替尼、AZD4547、Debio1347、ASP5878、厄达替尼、LY2874455、PRN1371、TAS120，以及它们的组合。在某些实施方案中，另一种选择性FGFR抑制剂是选择性共价结合FGFR抑制剂。在一些实施方案中，选择性共价结合FGFR抑制剂是TAS120。在某些实施方案中，另一种选择性FGFR抑制剂是选择性非共价结合FGFR抑制剂。在一些实施方案中，选择性非共价结合FGFR抑制剂是培米替尼、罗加替尼、德拉赞替尼、AZD4547以及它们的组合。
附图说明
图1是如实施例5中进一步所述，在人Vex-MR086M1输尿管癌异种移植模型(XTS-2034)中，(i)媒介物qdx21，(ii)厄达替尼15mg/kg qdx21，(iii)英菲格拉替尼30mg/kgqdx21和(iv)英菲格拉替尼50mg/kg qdx21的肿瘤生长曲线(随时间推移的平均肿瘤体积)的叠加。
图2是如实施例5中进一步所述，在人Vex-MR086M1输尿管癌异种移植模型(XTS-2034)中，(i)厄达替尼15mg/kg qdx21，(ii)英菲格拉替尼30mg/kg qdx21和(iii)英菲格拉替尼50mg/kg qdx21的相同时间点的治疗小鼠中的平均肿瘤体积与对照小鼠中的平均肿瘤体积的比率(T/C％)曲线的叠加。
图3是如实施例6中进一步所述，在人UREx-MR2057PD-AR输尿管癌异种移植模型(XTS-2033)中，(i)媒介物qdx21，(ii)厄达替尼15mg/kg qdx21，(iii)英菲格拉替尼30mg/kg qdx21和(iv)英菲格拉替尼50mg/kg qdx21的肿瘤生长曲线(随时间推移的平均肿瘤体积)的叠加。
图4是如实施例6中进一步所述，在人UREx-MR2057PD-AR输尿管癌异种移植模型(XTS-2034)中，(i)厄达替尼15mg/kg qdx21，(ii)英菲格拉替尼30mg/kg qdx21和(iii)英菲格拉替尼50mg/kg qdx21的T/C％曲线的叠加。
具体实施方式
如本文一般描述，本公开提供了在有此需要的患者中治疗晚期或转移性胆管癌的方法，例如，当患者在先前给药另一种疗法后具有胆管癌进展时。
定义
为了有利于理解本发明，以下定义了许多术语和短语。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文使用的缩写具有其在化学和生物领域内的常规含义。本文所阐述的化学结构和式根据化学领域中已知的化学价的标准规则来构建。
在整个说明书中，在组合物和试剂盒被描述为具有、包括、或包含特定组分的情况下，或者在过程和方法被描述为具有、包括、或包含特定步骤的情况下，还预期本发明的组合物和试剂盒基本上由或由所叙述的组分组成，并且根据本发明的过程和方法基本上由或由所叙述的处理步骤组成。
在本申请中，在要素或组分被称为包括在并且/或者选自所叙述的要素或组分的列表的情况下，应当理解，要素或组分可为所叙述的要素或组分中的任一种，或者要素或组分可选自所叙述的要素或组分中的两种或更多种。
另外，应当理解，本文所述的组合物或方法的要素和/或特征能够以多种方式组合而不脱离本发明的精神和范围，无论在本文中是明确的还是隐含的。例如，在提及到具体化合物的情况下，该化合物可用于本发明的组合物的各种实施方案中和/或本发明的方法中，除非从上下文中另外理解。换言之，在本申请内，已经以使得能够书写和绘制清楚而简明的应用的方式描述和描绘实施方案，但是意图并且将理解的是，在不脱离本发明教导和本发明的情况下，实施方案可以不同地组合或分开。例如，应当理解，本文描述和描绘的所有特征可应用于本文描述和描绘的本发明的所有方面。
除非上下文不适当，否则冠词“一个”和“一种”在本公开中用于指冠词的语法对象中的一个或多于一个(即，指至少一个)。以举例的方式，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或者“或”，除非另外指明。
应当理解的是，表述“至少一个”包括在该表述之后所叙述对象中的单独每者以及所叙述对象中的两者或更多者的各种组合，除非从上下文和使用中另外理解。与三个或更多个所叙述对象相关的表述“和/或”应理解为具有相同的含义，除非从上下文中另外理解。
使用的术语“包括(include)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(have)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contain)”、“含有(contains)”、或“含有(containing)”，包括其语法等同物，应通常理解为开放式和非限制性的，例如，不排除额外的未叙述的要素或步骤，除非从上下文中另外具体叙述或理解。
在术语“约”在定量值之前使用的情况下，本发明还包括特定的定量值本身，除非另外特别叙述。如本文所用，术语“约”是指偏离标称值±10％的变化，除非另外指明或从上下文中推断。
在本说明书中的各种地方，变量或参数以组或范围公开。特别地，本说明书旨在包括这样的组和范围的成员的每个和每一个单独的子组合。例如，0至40范围内的整数特别地旨在单独公开0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40，并且1至20范围内的整数特别地旨在单独公开1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。
本文中任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”或“包括”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对本发明的范围构成限制，除非要求保护。说明书中的语言不应解释为指示任何未要求保护的要素是实践本发明所必需的。
一般情况下，指定百分比的组合物按重量计，除非另外指明。此外，如果变量不伴有定义，则以变量的先前定义为准。
如本文所用，“药物组合物”或“药物制剂”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，使得组合物尤其适用于体内或离体诊断或治疗用途。
“药学上可接受的”意指经联邦或州政府的管理机构或者在除美国以外的国家的相应机构批准或可批准的，或者在美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其他公认药典中列出用于动物，更特别地用于人类。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指可存在于本发明的化合物(例如英菲格拉替尼)中的酸性或碱性基团的任何盐，该盐与药物给药相容。
如本领域的技术人员所知，化合物的“盐”可衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其他酸，如草酸，虽然本身不是药学上可接受的，但可用于制备可用作获得本文所述的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠和钾)氢氧化物、碱土金属(例如镁和钙)氢氧化物、氨，以及式NW4 +(其中W为C1-4烷基)的化合物等。
盐的实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。盐的其他实例包括与合适的阳离子如Na+、K+、Ca2+、NH4 +和NW4 +(其中W可为C1-4烷基)等复合的本发明的化合物的阴离子。
对于治疗用途，预期本发明的化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指有助于将活性剂给药于受试者并且/或者被受试者吸收并且可包括在本发明的组合物中而不对患者造成显著不利毒理效应的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐溶液如磷酸盐缓冲盐水溶液、乳剂(例如，如油/水或水/油乳剂)、乳酸林格氏液、生理蔗糖、生理葡萄糖、粘结剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏液)、醇、油、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和着色剂等。可将这样的制剂灭菌，并且根据需要与辅剂混合，所述辅剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳族物质等，其不与本发明的化合物有毒地反应。对于赋形剂的实例，参见Martin,Remington’s Pharmaceutical Sciences,第15版,Mack Publ.Co.,Easton,PA(1975)。
术语“AUC”是指在给药药物组合物后时间/血浆浓度曲线下的面积。AUC0-无穷大代表从时间0到无穷大的血浆浓度与时间曲线下的面积；AUC0-t代表从时间0到时间t的血浆浓度与时间曲线下的面积。应当理解，AUC值可以通过本领域已知的方法测定。
考虑给药的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄段的男性或女性，例如儿童受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))和/或非人动物，例如哺乳动物诸如灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，受试者是人类。在某些实施方案中，受试者是非人动物。
术语“C最大”是指在给药药物组合物后治疗剂(例如英菲格拉替尼)在血液(例如血浆)中的最大浓度。
术语“t最大”是指在给药包含治疗剂(例如英菲格拉替尼)的药物组合物后实现C最大时的时间(以小时计)。
如本文所用，“固体剂型”意指固体形式的一个或多个药物剂量，例如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、小药囊、可重构粉末、干粉吸入剂和可咀嚼剂。
如本文所用，“给药”意指向受试者口服给药、作为栓剂给药、局部接触、静脉内给药、肠胃外给药、腹膜内给药、肌内给药、病灶内给药、鞘内给药、颅内给药、鼻内给药或皮下给药、或植入缓释装置，例如微量渗透泵。给药是通过任何途径，包括肠胃外和经粘膜(例如颊面、舌下、腭、齿龈、鼻、阴道、直肠或透皮)。肠胃外给药包括例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。所谓的“共同给药”意指本文所述的组合物在给药一种或多种额外疗法(例如，抗癌剂、化疗剂、或神经变性疾病的治疗)的同时、临在之前、或临在之后给药。英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐可单独给药或者可共同给药于患者。共同给药意在包括单独或组合的化合物(多于一种化合物或药剂)同时或依序给药。因此，制备物也可根据需要与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。
术语“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换使用。
如本文所用，并且除非另外指明，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”预期了在受试者患有指定的疾病、障碍或病症时发生的作用，其降低疾病、障碍或病症的严重程度，或者延迟或减缓疾病、障碍或病症的进展(例如“治疗性治疗”)。
一般来讲，化合物的“有效量”是指足以引起期望的生物反应(例如治疗胆管癌)的量。如本领域的普通技术人员将理解，本公开的化合物的有效量可以根据如下因素变化：期望的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式，以及受试者的年龄、体重、健康状态和病症。
英菲格拉替尼
如式(I)所示的英菲格拉替尼是选择性和ATP竞争性泛成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂，也称为3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-1-哌嗪-1-基)苯氨基]-嘧啶基-4-基}-1-甲基脲。英菲格拉替尼选择性地抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3的激酶活性。
化学合成英菲格拉替尼(包括本文所提供的实施例1)、英菲格拉替尼的几种结晶和无定形形式(包括本文所述的无水结晶单磷酸盐)以及制备所述形式的方法(包括本文所提供的实施例2)描述于美国专利9,067,896中，其全文以引用方式并入本文。
在一个方面，本文提供了用于在有此需要的患者中治疗晚期或转移性胆管癌的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文提供了用于在有此需要的患者中治疗晚期或转移性胆管癌的英菲格拉替尼的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，英菲格拉替尼的药学上可接受的盐是单磷酸盐。英菲格拉替尼的单磷酸盐也可称为BGJ398。
在一些实施方案中，英菲格拉替尼的单磷酸盐是无水结晶单磷酸盐。在一些实施方案中，无水结晶单磷酸盐具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱包含约15.0°或15.0°±0.2°处以2θ计的特征峰。在一些实施方案中，无水结晶单磷酸盐的X射线粉末衍射图谱还包含一个或多个以2θ计的特征峰，所述特征峰选自约13.7°±0.2°、约16.8°±0.2°、约21.3°±0.2°和约22.4°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水结晶单磷酸盐的X射线粉末衍射图谱还包含一个或多个以2θ计的特征峰，所述特征峰选自约9.2°、约9.6°、约18.7°、约20.0°、约22.9°和约27.2°处的峰。在一些实施方案中，无水结晶单磷酸盐具有包括至少三个以2θ计的特征峰的XRPD图谱，所述特征峰选自约13.7°、约15°、约16.8°、约21.3°和约22.4°处的峰。在一些实施方案中，无水结晶单磷酸盐的X射线粉末衍射图谱可包含一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或十一个以2θ计的特征峰，所述特征峰选自约9.2°、约9.6°、约13.7°、约15°、约16.8°、约18.7°、约20.0°、约21.3°以及约22.4°、约22.9°和约27.2°处的峰。
药物组合物
英菲格拉替尼的药物组合物以及制备所述药物组合物的方法(例如，包括本文所述的实施例3)描述于美国专利公开2017/0007602中，其全文以引用方式并入本文。
在一个方面，本文提供了用于在有此需要的患者中治疗晚期或转移性胆管癌的药物组合物，该药物组合物包含英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本发明教导的药物组合物包含：
(a)约20重量％至约60重量％的呈其游离碱形式的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐；
(b)约0.5重量％至约5重量％的羟丙基甲基纤维素；
(c)约1重量％至约4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮；以及
(d)选自纤维素、乳糖、甘露糖醇、以及它们的组合的填充剂；
其中重量百分比基于药物组合物的总重量计。
在某些实施方案中，药物组合物包含约30重量％至约45重量％的呈其游离碱形式的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，药物组合物包含约2％至约4％的羟丙基甲基纤维素。在某些实施方案中，药物组合物包含约2％至约4％的交联聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方案中，药物组合物还包含：
(e)基于药物组合物的总重量计约10重量％至约95重量％的一种或多种填充剂；
(f)基于药物组合物的总重量计约0.1重量％至约3重量％的一种或多种润滑剂；以及
(g)基于药物组合物的总重量计约0.1重量％至约2重量％的一种或多种助流剂。
在某些实施方案中，一种或多种填充剂选自微晶纤维素、乳糖和/或甘露糖醇。
在某些实施方案中，药物组合物中的一种或多种润滑剂以基于药物组合物的总重量计约0.2重量％至约2重量％的量存在。在一些实施方案中，一种或多种润滑剂是硬脂酸镁。
在某些实施方案中，一种或多种助流剂以基于药物组合物的总重量计约0.1重量％至约0.5重量％的量存在于药物制剂中。在一些实施方案中，一种或多种助流剂是胶态二氧化硅(胶态氧化硅)。
在某些实施方案中，药物组合物中的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐的量为约25mg至约150mg、约50mg至约150mg、约75mg至约150mg、约100mg至约150mg、约125mg至约150mg、约25mg至约125mg、约25mg至约100mg、约25mg至约75mg、约25mg至约50mg、约50mg至约125mg、约50mg至约100mg、约50mg至约75mg、约75mg至约125mg、约75mg至约100mg、或约100mg至约125mg。在一些实施方案中，药物组合物中的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐的量为约100mg至约150mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，药物组合物中的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐的量为约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、或约200mg。在一些实施方案中，药物组合物中的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐的量为约125mg。在一些实施方案中，药物组合物中的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐的量为约100mg。在一些实施方案中，药物组合物中的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐的量为约25mg。
在另一方面，本文提供了用于在有此需要的患者中治疗晚期或转移性胆管癌的药物组合物，该药物组合物包含约125mg英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，药物组合物包含有效量的英菲格拉替尼的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，英菲格拉替尼的药学上可接受的盐是单磷酸盐。在一些实施方案中，英菲格拉替尼的药学上可接受的盐是无水单磷酸盐。在一些实施方案中，英菲格拉替尼的药学上可接受的盐是多晶型的无水单磷酸盐，其特征在于15.0°±0.2°处的X射线粉末衍射(XRPD)峰(2θ)(并且可包括如本文所述的该形式的其他XRPD峰)。
本文所提供的药物组合物可以通过多种途径给药，包括但不限于口服(肠内)给药、肠胃外(通过注射)给药、直肠给药、透皮给药、皮内给药、鞘内给药、皮下(SC)给药、静脉内(IV)给药、肌内(IM)给药和鼻内给药。在一些实施方案中，将本文所公开的药物组合物口服给药。
本文所提供的药物组合物也可以长期地给药(“长期给药”)。长期给药是指化合物或其药物组合物在延长的时间段内，例如，在3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等内给药，或者可以无限期地持续例如受试者的余生。在某些实施方案中，长期给药旨在提供在血液中恒定水平的化合物，例如，在延长时间段内的治疗窗之内。
本文所提供的药物组合物能够以单位剂型呈现以利于精确给予。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的活性材料，其被计算成与合适的药物赋形剂结合起来产生期望的治疗效果。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充的预测量安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、胶囊等。
在某些实施方案中，将本文所提供的药物组合物以固体剂型给药于患者。在一些实施方案中，固体剂型是胶囊。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物可以作为单独的活性剂给药，或者它们可以与其他活性剂组合给药。
虽然本文所提供的药物组合物的描述主要涉及适于向人类给药的药物组合物，但是技术人员将理解，此类组合物通常适于给药于所有种类的动物。对适于给药于人类的药物组合物改良以使得组合物适于给药于各种动物是公知的，并且普通的熟练兽医药理学家可以用普通的实验来设计和/或执行此类改良。药物组合物的配制和/或制造中的一般考虑可例如见于Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21版,LippincottWilliams&Wilkins,2005。
使用和治疗方法
胆管癌是一种罕见的异质性恶性肿瘤，其源于胆管细胞致瘤性转化为肝内、门周或远端肝外肿瘤(Alpini等人,2001)。
在一个方面，本文提供了在有此需要的患者中治疗胆管癌的方法。在某些实施方案中，胆管癌是晚期或转移性胆管癌。在某些实施方案中，患者在先前给药另一种疗法后具有胆管癌进展。
在某些实施方案中，本文提供了在有此需要的患者中治疗晚期或转移性胆管癌的方法，该方法包括：给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐，其中患者在先前给药另一种疗法后具有胆管癌进展。
在某些实施方案中，先前给药的另一种疗法是用于治疗晚期或转移性胆管癌的疗法。在一些实施方案中，先前给药另一种疗法是给药化疗剂。在一些实施方案中，先前给药的化疗剂是含吉西他滨的方案。在一些实施方案中，含吉西他滨的方案包括吉西他滨。在一些实施方案中，含吉西他滨的方案包括吉西他滨和顺铂。
在某些实施方案中，先前给药另一种疗法是给药选自以下的另一种化疗剂：5-氟尿嘧啶、吉西他滨、顺铂、卡培他滨、奥沙利铂，以及它们的组合。
在某些实施方案中，先前给药另一种疗法是给药受体酪氨酸激酶抑制剂。
在某些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂是FGFR1、FGFR2和/或FGFR3的选择性非共价结合抑制剂。在一些实施方案中，FGFR1、FGFR2和/或FGFR3的选择性非共价结合抑制剂选自培米替尼、罗加替尼、德拉赞替尼、Debio1347、AZD4547以及它们的组合。
在某些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的选择性非共价结合抑制剂。在一些实施方案中，FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的选择性非共价结合抑制剂选自厄达替尼、LY2874455、PRN 1371、ASP5878，以及它们的组合。
在某些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的选择性共价结合抑制剂。在一些实施方案中，FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的选择性共价结合抑制剂是TAS120。
在某些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂是非选择性酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，非选择性酪氨酸激酶抑制剂选自帕纳替尼、多韦替尼、levatanib、ACTB-1003、Ki8751、lucitinib、马赛替尼、木利替尼、尼达尼布、奥伦替尼、PD089828，以及它们的组合。
在某些实施方案中，先前给药另一种疗法是给药另一种选择性FGFR抑制剂。在一些实施方案中，另一种选择性FGFR抑制剂选自培米替尼、罗加替尼、德拉赞替尼、AZD4547、Debio1347、ASP5878、厄达替尼、LY2874455、PRN1371、TAS120，以及它们的组合。在一些实施方案中，另一种选择性FGFR抑制剂是选择性共价结合抑制剂。在一些实施方案中，选择性共价结合抑制剂是TAS120。在一些实施方案中，另一种选择性FGFR抑制剂是选择性非共价结合抑制剂。在一些实施方案中，选择性非共价结合抑制剂是培米替尼、罗加替尼、德拉赞替尼、AZD4547，以及它们的组合。
在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR1基因融合、易位或另一种遗传改变。在一些实施方案中，FGFR1基因融合包含选自以下的FGFR1基因融合配偶体：BAG4、ERLIN2、NTM、FGFR1OP2、TACC3和TRP。
在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR2基因融合、易位或另一种遗传改变。在一些实施方案中，FGFR2基因融合包含选自以下的FGFR2基因融合配偶体：10Q26.13、AFF1、AFF3、AFF4、AHCYL1、ALDH1L2、ARFIP1、BAG4、BAIAP2L1、BICC1、C10orf118、C10orf68、C7、CASC15、CASP7、CCDC147、CCDC6、CELF2、CIT、COL14A1、CREB5、CREM、DNAJC12、ERLIN2、HOOK1、INA、KCTD1、KIAA1217、KIAA1598、KIAA1967、KIFC3、MGEA5、NCALD、NOL4、NPM1、NRAP、OFD1、OPTN、PARK2、PAWR、PCMI、PDHX、PHLDB2、PPAPDC1A、PPHLN1、RASAL2、SFMBT2、SLC45A3、SLMAP、SLMAP2、SORBS1、STK26、STK3、TACC1、TACC2、TACC3、TBC1D1、TEL、TFEC、TRA2B、UBQLN1、VCL、WAC、ZMYM4和FGFROP2。在一些实施方案中，FGFR2基因融合包含选自以下的FGFR2基因融合配偶体：10Q26.13、AFF1、AFF4、AHCYL1、ALDH1L2、ARFIP1、BICC1、C10orf118、C7、CCDC147、CCDC6、CELF2、CREB5、CREM、DNAJC12、HOOK1、KCTD1、KIAA1217、KIAA1598、KIFC3、MGEA5、NOL4、NRAP、OPTN、PARK2、PAWR、PCMI、PHLDB2、PPHLN1、RASAL2、SFMBT2、SLMAP、SLMAP2、SORBS1、STK26、STK3、TACC3、TBC1D1、TFEC、TRA2B、UBQLN1、VCL、WAC和ZMYM4。
在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR3基因融合、易位或另一种遗传改变。在一些实施方案中，FGFR3基因融合包含选自以下的FGFR2基因融合配偶体：BAIAP2L1、JAKMIP1、TACC3、TNIP2和WHSC1。在一些实施方案中，FGFR3基因融合包含FGFR3基因融合配偶体，其中FGFR基因融合配偶体是TACC3。
在某些实施方案中，患者经历分子预筛，例如使用第二代测序、循环肿瘤DNA分析或荧光原位杂交测定，以确定胆管癌是否具有FGFR1、FGFR2、或FGFR3基因融合、易位或另一种遗传改变。在一些实施方案中，分子预筛发生在给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐之前。在一些实施方案中，分子预筛发生在先前给药另一种疗法之前。
在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR1、FGFR2和/或FGFR3突变。在一些实施方案中，FGFR1、FGFR2和/或FGFR3突变选自FGFR1 G818R、FGFR1 K656E、FGFR1 N546K、FGFR1R445W、FGFR1 T141R、FGFR2 A315T、FGFR2 C382R、FGFR2 D336N、FGFR2 D471N、FGFR2E565A、FGFR2 I547V、FGFR2 K641R、FGFR2 K659E、FGFR2 K659M、FGFR2 L617V、FGFR2N549H、FGFR2 N549K、FGFR2 N549S、FGFR2 N549Y、FGFR2 N550K、FGFR2 P253R、FGFR2 S252W、FGFR2V395D、FGFR2 V564F、FGFR2 Y375C、FGFR3 A391E、FGFR3 D785Y、FGFR3 E627K、FGFR3G370C、FGFR3 G380R、FGFR3 K650E、FGFR3 K650M、FGFR3 K650N、FGFR3 K650T、FGFR3K652E、FGFR3 N540S、FGFR3 R248C、FGFR3 R399C、FGFR3 S131L、FGFR3 S249C、FGFR3S371C、FGFR3 V555M、FGFR3 V677I、FGFR3 Y373C、FGFR4 D425N、FGFR4 R183S、FGFR4R394Q、FGFR4 R610H、FGFR4 V510L，以及它们的组合。在一些实施方案中，FGFR1、FGFR2和/或FGFR3突变选自FGFR1 N546K、FGFR1 K656E、FGFR2 S252W、FGFR2 P253R、FGFR2 A315T、FGFR2 Y375C、FGFR2 C382R、FGFR2 N549K、FGFR2 K659E、FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3G370C、FGFR3 S371C、FGFR3 Y373C、FGFR3 G380R、FGFR3 K650E、FGFR3 K650M，以及它们的组合。
在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR1基因融合和FGFR1突变。在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR1基因融合和FGFR2突变。在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR1基因融合和FGFR3突变。
在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR2基因融合和FGFR1突变。在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR2基因融合和FGFR2突变。在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR2基因融合和FGFR3突变。
在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR3基因融合和FGFR1突变。在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR3基因融合和FGFR2突变。在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR3基因融合和FGFR3突变。
在某些实施方案中，胆管癌具有FGFR1、FGFR2和/或FGFR3的扩增。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括给药约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，将有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐每天一次给药于患者。
在某些实施方案中，将有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐口服给药于患者。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括每天一次口服给药约25mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括每天一次口服给药约50mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括每天一次口服给药约75mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括每天一次口服给药约100mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括每天一次口服给药约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括28天周期，其中连续3周(21天)内每天一次向患者给药约25mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐，并且后续在1周(7天)内不给药英菲格拉替尼。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括28天周期，其中连续3周(21天)内每天一次向患者给药约50mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐，并且后续在1周(7天)内不给药英菲格拉替尼。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括28天周期，其中连续3周(21天)内每天一次向患者给药约75mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐，并且后续在1周(7天)内不给药英菲格拉替尼。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括28天周期，其中连续3周(21天)内每天一次向患者给药约100mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐，并且后续在1周(7天)内不给药英菲格拉替尼。
在某些实施方案中，给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括28天周期，其中连续3周(21天)内每天一次向患者给药约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐，并且后续在1周(7天)内不给药英菲格拉替尼。
在某些实施方案中，将有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐给药于患者两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个连续28天的周期。
在某些实施方案中，将约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以单位剂量提供。在某些实施方案中，将约100mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以单位剂量提供。在某些实施方案中，将约75mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以单位剂量提供。在某些实施方案中，将约50mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以单位剂量提供。在某些实施方案中，将约25mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以单位剂量提供。
在一些实施方案中，将约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以单位剂量提供。在一些实施方案中，将约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以100mg单位剂量和25mg单位剂量提供。在一些实施方案中，将约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以75mg单位剂量和50mg单位剂量提供。
在某些实施方案中，将约100mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以75mg单位剂量和25mg单位剂量提供。在一些实施方案中，将约100mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以两个50mg单位剂量提供。
在某些实施方案中，将约75mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以50mg单位剂量和25mg单位剂量提供。
在某些实施方案中，将约50mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以两个25mg单位剂量提供。
在某些实施方案中，将约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐口服给药于患者。在某些实施方案中，将约100mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐口服给药于患者。在某些实施方案中，将约75mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐口服给药于患者。在某些实施方案中，将约50mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐口服给药于患者。在某些实施方案中，将约25mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐口服给药于患者。
在一些实施方案中，该方法还包括将有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐给药于处于禁食状态的有此需要的患者。在一些实施方案中，有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐应当在患者进食前至少1小时给药于有此需要的患者。在一些实施方案中，有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐应当在患者进食后至少2小时给药于有此需要的患者。
在某些实施方案中，晚期或转移性胆管癌经组织学或细胞学证实。在一些实施方案中，晚期或转移性胆管癌经组织学证实。在一些实施方案中，晚期或转移性胆管癌经细胞学证实。
在某些实施方案中，该方法包括将有效量的英菲格拉替尼的药学上可接受的盐给药于有此需要的患者。在一些实施方案中，英菲格拉替尼的药学上可接受的盐是单磷酸盐。在一些实施方案中，英菲格拉替尼的药学上可接受的盐是无水单磷酸盐。在一些实施方案中，英菲格拉替尼的药学上可接受的盐是多晶型的无水单磷酸盐，其特征在于15.0°±0.2°处的X射线粉末衍射(XRPD)峰(2θ)。在一些实施方案中，本文描述了英菲格拉替尼的无水结晶单磷酸盐的多晶型。
在另一方面，本文提供了在有此需要的患者中治疗晚期或转移性胆管癌的方法，该方法包括：给药本文所公开的任一种药物组合物，其中患者在先前给药另一种疗法后具有胆管癌进展。
实施例
为了可以更充分地理解本文所述的本公开，阐述了以下实施例。本申请中描述的合成和生物实施例被提供成用于说明本文所提供的化合物、药物组合物和方法，并且不以任何方式解释为限制其范围。
实施例1：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨基-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲(英菲格拉替尼)的合成
步骤A：N-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基)-N'-甲基-嘧啶-4,6-二胺的合成
将4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺(1g，4.88mmol)、(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺(1.81g，12.68mmol，1.3当量)和4N HCl在二氧杂环己烷(15mL)中的混合物在密封管中加热至150℃达5小时。将反应混合物浓缩，用二氯甲烷(DCM)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将水层分离并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，93:7)纯化残余物，然后在二乙醚中研磨，得到呈白色固体的标题化合物：ESI-MS:313.2[MH]+；tR＝1.10分钟(梯度J)；TLC：Rf＝0.21(DCM/MeOH，93:7)。
步骤B：4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺的合成
在氢气气氛下，将1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(6.2g，26.35mmol)和雷尼镍(2g)在MeOH(120mL)中的悬浮液在室温下搅拌7小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫并浓缩，得到5.3g呈紫色固体的标题化合物：ESI-MS:206.1[MH]+；TLC：Rf＝0.15(DCM/MeOH+1％NH3 aq，9:1)。
步骤C：1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪的合成
将1-溴-4-硝基苯(6g，29.7mmol)和1-乙基哌嗪(7.6mL，59.4mmol，2当量)的混合物加热至80℃达15小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用水和DCM/MeOH(9:1)稀释。将水层分离并用DCM/MeOH(9:1)萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3 aq，9:1)纯化残余物，得到6.2g呈黄色固体的标题化合物：ESI-MS:236.0[MH]+；tR＝2.35分钟(纯度：100％，梯度J)；TLC：Rf＝0.50(DCM/MeOH+1％NH3 aq，9:1)。
步骤D：(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺的合成
该材料通过文献中公开的改良程序制备(J.Appl.Chem.1955,5,358)：向市售的4,6-二氯嘧啶(20g，131.6mmol，1.0当量)在异丙醇(60mL)中的悬浮液添加含33％甲胺的乙醇(40.1mL，328.9mmol，2.5当量)，添加速率使得内部温度不升高超过50℃。在添加完成之后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，添加水(50mL)并使所形成的悬浮液在冰浴中冷却至5℃。将沉淀的产物滤出，用冷异丙醇/水2:1(45mL)和水洗涤。将收集的材料在45℃下真空干燥过夜，得到呈无色粉末的标题化合物：tR＝3.57分钟(纯度：>99％，梯度A)，ESI-MS:144.3/146.2[MH]+。
步骤E：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨
基-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的合成
通过将2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基-异氰酸酯(1.25当量)添加到N-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基)-N'-甲基-嘧啶-4,6-二胺(2.39g，7.7mmol，1当量)的甲苯溶液中，并将反应混合物回流搅拌1.5小时来制备标题化合物。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3 aq，95:5)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物：ESI-MS:560.0/561.9[MH]+；tR＝3.54分钟(纯度：100％，梯度J)；TLC：Rf＝0.28(DCM/MeOH+1％NH3 aq，95:5)。分析：C26H31N7O3Cl2，计算值C，55.72％；H，5.57％；N，17.49％；O，8.56％；C1，12.65％。实测值C，55.96％；H，5.84％；N，17.17％；O，8.46％；C1，12.57％。
实施例2：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨基-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的单磷酸盐形式A(BGJ398)的合成
向圆底烧瓶中添加3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-脲(134g，240mmol)和异丙醇(IPA)(2000mL)。将悬浮液搅拌并加热至50℃，并向其中分批添加磷酸(73.5g，750mmol)的水(2000mL)溶液。将混合物在60℃下搅拌30分钟并过滤通过聚丙烯垫。将垫用温热的IPA/水(1:1，200mL)洗涤，并且合并滤液。向该澄清溶液中添加IPA(6000mL)，并将混合物回流搅拌20分钟，缓慢冷却至室温(25℃)，并搅拌24小时。将白色盐产物通过过滤收集，用IPA(2×500mL)洗涤并在60℃的烘箱中减压干燥两天，以提供无水结晶单磷酸盐(110g)。收率70％。纯度>98％，通过HPLC确定。分析：C26H34N7O7Cl2P，计算值C，47.42％；H，5.20％；N，14.89％；O，17.01％；C1，10.77％；P，4.70％。实测值C，47.40％；H，5.11％；N，14.71％；O，17.18％；Cl，10.73％；P，4.87％。
实施例3：25mg、100mg和125mg剂量英菲格拉替尼药物制剂的制造过程
在以下实施例中，概述了所有示例性剂量强度的制造过程。
在以下实施例3.1、3.2和3.3的配方中提供了各成分的相应量。
药物共混物的制造
将纤维素MK-GR、乳糖(研磨的)、英菲格拉替尼、纤维素HPM 603和交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)依序添加到立式湿法高剪切制粒机(例如TK Fiedler(底部驱动，65L)中，其中制粒机填充体积为约45-50％，然后，将五种组分在60-270rpm，优选地150rpm的叶轮设定；以及600-3000rpm，优选地1500rpm的切碎机设定下混合约5分钟，以获得干燥共混物。
在1.5巴的喷雾设定压力下(叶轮设定为60-270rpm，优选地150rpm；并且切碎机设定为600-3000rpm，优选地1500rpm)，将纯化水作为制粒液体以约385g/分钟的速率在7分钟内添加(添加多至约2.7kg的水)。将所得的制粒混合物捏合约3分钟(叶轮设定为60-270rpm，优选地150rpm；并且切碎机设定为600-3000rpm，优选地1500rpm)。使用Comil以90-600rpm将捏合的制粒团块通过3.0mm筛进行过筛。该工序是可选的并且可省略，但优选地执行该工序。
将颗粒在流化床干燥器(例如Glatt GPCG 15/30或等同物)中干燥，其中入口空气温度为55-65℃，优选地60℃，产物温度为约30-40℃，并且入口空气体积为300-1200m3/h，以达到≤2.2％的干燥终点。
在Comil中，将干燥的颗粒通过800-1000μm过筛。所得的干燥和过筛的颗粒也在本文中称为内相。
在Comil中约50-150rpm下，将外相赋形剂PVP XL和Aerosil 200通过900-1000μm过筛，然后在合适的容器(例如，箱式混合器turbula或等同物)中通过以4-25rpm，优选地17rpm混合约5分钟(33-66％粉末填充)与内相合并。
通过在扩散混合器(转鼓)或箱式混合器(例如，Bohle PM400，Turbula，或等同物)中以约17rpm共混约3分钟，通过添加500rpm过筛的硬脂酸镁作为额外的外相赋形剂来润滑固体，以获得准备用于胶囊填充的最终共混物。
胶囊的制造
然后，通过具有给予板原理或给予管的包囊机(例如，
&Karg GKF 330、Bosch GKF 1500、Zanasi 12E、Zanasi 40E)，将最终共混物填充到0、1或3规格的硬明胶胶囊(HGC)中，其中包囊速度为10,000多至100,000个胶囊/小时且无预压缩。控制胶囊的重量并对胶囊除尘。
实施例3.1
表1：25mg剂量强度的配方
a盐因子为1.175。如果含量≤99.5％，则必须调整药物物质的量。通过调整乳糖含量进行相应的补偿。
b在干燥过程中除去制粒期间使用的水。
实施例3.2
表2：100mg剂量强度的配方
a盐因子为1.175。如果含量≤99.5％，则必须调整药物物质的量。通过调整乳糖含量进行相应的补偿。
b在干燥过程中除去制粒期间使用的水。
实施例3.3
表3：125mg剂量强度的配方
a盐因子为1.175。如果含量≤99.5％，则必须调整药物物质的量。通过调整乳糖含量进行相应的补偿。
b在干燥过程中除去制粒期间使用的水。
实施例4：患有晚期或转移性胆管癌的成人患者中口服英菲格拉替尼(BGJ398)的研究
目的和依据
本研究被设计成通过估计总体反应率来评价靶向选择性泛FGFR抑制剂BGJ398在作为单一药剂给药于患有遗传选择的晚期或转移性胆管癌的患者时的功效。
这些肿瘤在基线处和进展时的分子表征可允许提升对潜在治疗组合以及原发性和获得性抗性机制的理解。
主要目标
如由根据RECIST v1.1(Eisenhauer等人,2009)的中央影像学审查评估的总体反应所测量，评价单一药剂BGJ398在患有具有FGFR2基因融合或易位或其他FGFR遗传改变的晚期或转移性胆管癌的患者中的功效。
次要目标
进一步评价单一药剂BGJ398的功效，如由研究者评估的总体反应；由研究者以及根据RECIST v1.1的中央影像学审查评估的无进展生存期、最佳总体反应、疾病控制；以及总生存期所测量。
通过不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的类型、频率和严重程度表征单一药物BGJ398的安全性和耐受性。
测定BGJ398及其代谢物的选定谷以及2小时或4小时血浆浓度。
表征25mg和100mg剂量的药代动力学曲线。
研究设计
这是多中心开放标签的单臂II期研究，评价具有FGFR遗传改变的晚期或转移性胆管癌患者中的BGJ398抗肿瘤活性。在每28天周期的前3周(21天)内，每天一次给药125mg口服单一疗法BGJ398。125mg的起始剂量可降低至100mg、75mg或50mg。治疗期开始于第1周期第1天，并持续直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回知情同意、或死亡。使用RECIST v1.1标准，每8周通过放射成像评价患者的肿瘤反应，直到疾病进展或停止研究。
患者群体
招募患有经组织学或细胞学证实的具有FGFR2基因融合或易位或其他FGFR遗传改变的晚期或转移性胆管癌的成人患者，他们在针对晚期疾病的含顺铂和吉西他滨的方案或者针对被认为对顺铂不耐受的那些的含吉西他滨的方案后具有放射学进展的证据。招募了多至约160名年龄超过18岁的成人患者(不论是男性还是女性)。三个患者组群包括研究群体：
·组群1：约120名患者，108名具有FGFR2基因融合或易位，且12名具有其他FGFR遗传改变。
·组群2：除FGFR2基因融合或易位以外，约20名患者具有FGFR遗传改变。
·组群3：已经接受先前FGFR抑制剂的具有FGFR2基因融合或易位的多至约20名患者。
主要入选标准
诊断时组织学或细胞学证实的胆管癌患者。患有胆囊癌或肝胰管壶腹癌的患者不合格。
以下FGFR基因改变的地方性或中心实验室测定的书面文件：
·组群1：FGFR2基因融合或易位。
·组群2：以下项之一：(a)FGFR1融合或易位，(b)FGFR3融合或易位，或者(c)已知为活化突变且记录于表4中的FGFR1/2/3突变。
表4：FGFR1/2/3容许突变(已知的活化突变)
·组群3：FGFR2基因融合或易位。
对于晚期或转移性疾病，患者必须已经接受过至少一种含有吉西他滨(采用或不采用顺铂)的先前方案。患者应当在先前的方案后具有进行性疾病的证据，或者如果由于毒性而停止先前的治疗，则必须具有可测量或可评价疾病的连续证据。
ECOG行为状态≤1(可根据具体情况考虑ECOG行为状态为2的患者)。如表5所指示评估ECOG行为状态。
表5：ECOG行为状态
仅组群3：记录先前用除BGJ398/英菲格拉替尼以外的FGFR抑制剂治疗。
主要排除标准
先前或当前用MEK抑制剂(所有组群)、BGJ398/英菲格拉替尼(所有组群)、或选择性FGFR抑制剂(仅组群1和2)治疗。
通过眼科检查证实的角膜或视网膜障碍/角膜病的当前证据，包括但不限于大泡性/带状角膜病变、角膜擦伤、炎症/溃疡、角膜结膜炎。
广泛组织钙化的病史和/或当前证据，包括但不限于软组织、肾、肠、心肌、血管系统和肺，除了钙化淋巴结、轻微肺实质钙化和无症状冠状动脉钙化以外。
可能显著改变口服BGJ398吸收的胃肠(GI)功能损害或GI疾病(例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术)。
钙/磷酸盐体内平衡的内分泌改变的当前证据，例如，甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除术史、肿瘤消除、肿瘤样钙质沉着症等。
同时接受作为CYP3A4的已知强抑制剂或诱导剂的药剂的治疗。增加血磷和/或钙浓度的药物排除在外。不允许患者接受酶诱导抗癫痫药。
仅组群3：已知存在FGFR2基因中的V564F突变。
功效评估
根据RECIST v1.1的肿瘤反应和存活。
安全性评估
不良事件(AE)报告以及实验室参数、生命体征、眼科评估和心脏成像自基线的变化。
其他评估
药代动力学评估：收集血样用于测量BGJ398及其代谢物的血浆浓度。
生物标记评估：收集存档或新获得的肿瘤样品，以通过分析来自基线和疾病进展发展后的肿瘤样品的第二代DNA测序数据(只要可获得)来探索对癌症治疗的抗性机制。
在筛选时和整个研究中收集血样用于细胞游离DNA分析，以探索与基线、临床反应和抗性发展时肿瘤组织中的遗传改变的相关性。
数据分析
将来自本方案的参与中心的数据合并，使得有足够数量的患者可用于分析。汇总了关于人口统计学和基线特征、功效和安全性观察和测量以及所有相关PK和PD测量的数据。分类数据以频率和百分比呈现。对于连续数据，呈现了平均值、标准偏差、中值、第25和第75百分位数、最小值和最大值。
结果
在开始研究治疗之前，患者5010004已经接受口服厄达替尼治疗。由于放射学疾病进展，大约2个月后停止厄达替尼治疗。也就是说，患者的最佳反应是进行性疾病。
患者5010004然后在停止厄达替尼治疗后开始研究治疗大约2个月。在用英菲格拉替尼治疗期间，通过当地研究者根据RECIST v1.1进行的随访评估来确定患者的反应。确定患者在前3次随访评估时疾病稳定，即至少约4个月。在大约5个月之后，因进行性疾病停止研究治疗。研究汇总示于表6中。
表6：患者5010004的总体反应和非靶病变反应
1CR＝完全反应
2PD＝进行性疾病
实施例5：在裸鼠中建立的FGFR3突变型Vex-MR086M1患者来源的输尿管癌异种移植模型中用作单一药剂的英菲格拉替尼和厄达替尼的抗肿瘤活性的体内评价
目的
在免疫缺陷雌性小鼠中开发的FGFR3突变的VEx-MR086M1患者来源的输尿管癌异种移植模型中，与FGRF1-4酪氨酸激酶抑制剂厄达替尼相比，测定用作单一药剂的英菲格拉替尼的抗肿瘤活性。
人肿瘤异种移植模型
Vex-MR086M1人肿瘤异种移植模型获自患有膀胱癌的患者的转移病灶，所述膀胱癌在初始反应后厄达替尼治疗之下有进展(表7)。患者的肿瘤和患者来源的异种移植(PDX)具有FGFR3突变(S249C)。PDX模型在15mg/kg厄达替尼
的治疗之下发展，每周给予连续5天。
表7：人肿瘤异种移植模型Vex-MR086M1
动物和维持条件
体重18-25克的远交无胸腺(nu/nu)雌性小鼠(HSD：无胸腺裸-Foxn1nu)(ENVIGO,Gannat,France)被分配在动物设施中适应新环境，在操作前至少6天随意获取食物和水(表8)。
表8：动物特征
动物饲养
将小鼠分组笼养，在适应期的期间最多7只动物，并且在实验期的期间最多6只动物。将小鼠笼养在聚砜(PSU)塑料(mm 213W×362D×185H，Allentown,USA)的单独通风笼(IVC)内，该笼具有灭菌且无尘的垫底穗轴。对食物和水进行灭菌。将动物笼养在光-暗周期(人造光的14小时日周期)和受控的室温和湿度下。监测环境条件并将数据保存在中心动物房档案(Central Animal House Archives)中。
饮食和水供给
随意提供饮用水。在整个研究中每天给每只小鼠提供完整的颗粒饲料(150-SP-25，SAFE)。动物食物和水的分析证书保存在CERFE场所。
动物标识
在每次实验前对所有动物称重，并通过耳号钳编号系统的独特模式进行标识。通过纸标签标识每个笼，其指示：笼号、小鼠品系和数目、肿瘤代码、实验日期。
测试化合物和制剂
用于制备英菲格拉替尼的英菲格拉替尼媒介物(50％50mM乙酸盐缓冲液+50％PEG300，pH4.6)和媒介物组治疗物分两步制备。
第一步，制备pH 4.6+/-0.05的50mM乙酸盐缓冲液：称量所需量的三水合乙酸钠并溶解于无菌去离子水中。然后，将冰醋酸(1.5ml，1L)添加到该溶液中，用HCl 1N将pH调节至4.6+/-0.5。使用无菌去离子水完成至最终体积。
第二步，50％50mM乙酸盐缓冲液+50％PEG300(pH4.6)媒介物的制备：将pH 4.6的50mM乙酸盐缓冲液与PEG300(比例1:1，v/v)在磁力搅拌下混合至少1分钟。
将储备溶液在避光柜中于+4℃储存一个月。每个治疗周制备一个等分试样。
考虑到1.17的盐形式/游离碱的比例，称量所需量的英菲格拉替尼，然后在磁力搅拌下(至少15分钟)添加英菲格拉替尼媒介物(50％的50mM乙酸盐缓冲液+50％PEG300，pH4.6)直至完全溶解，制备3和5mg/ml英菲格拉替尼游离碱(分别为3.51和5.85mg/ml盐形式)(BGJ398)的给予溶液。将制备物在避光柜中于+4℃储存7天。
在磁力搅拌下，将所需量的HP-β-CD溶解于所需量的无菌去离子水中，制备无菌去离子水中的20％HP-β-CD(Kleptose)(用于制备厄达替尼)。将储备溶液在避光柜中于+4℃储存一个月。
称量所需量的厄达替尼，然后在磁力搅拌下添加20％HP-β-CD直至完全溶解，制备1.5mg/ml的厄达替尼的给予溶液。将制备物在避光柜中于+4℃储存7天。
肿瘤移植模型诱导
将同一代的肿瘤经皮下移植到3-24只小鼠(供体小鼠，传代(n-1))上。当这些肿瘤达到1470至1688mm3时，通过颈椎脱臼处死供体小鼠，无菌地切除肿瘤并解剖。移除坏死区域之后，将肿瘤切成测量为大约20mm3的碎片，并在移植前转移到培养基中。
将五十九(59)只小鼠用100mg/kg盐酸氯胺酮和10mg/kg塞拉嗪麻醉，然后将皮肤用氯己定溶液无菌化，在肩胛间区水平上切开，并将20mm3肿瘤碎片置于皮下组织中。用夹子闭合皮肤。
同一实验的所有小鼠在同一天植入。
治疗期
在该研究中，将28只具有VEx-MR086M1建立的62.5至196mm3的生长肿瘤(P9.1.1/0)的小鼠根据其肿瘤体积进行分配，以在每个治疗组中给出均一的平均和中值肿瘤体积(表9)。将治疗随机归于笼养多至5只小鼠的盒，并且在肿瘤植入后36天开始(47％包含率)。在开始治疗后21天后终止研究。
表9：小鼠分组
肿瘤测量和动物观察
通过在治疗期的期间每周三次用卡尺测量垂直肿瘤直径来评价肿瘤体积。
在测量肿瘤尺寸的同时对所有动物称重。相对体重损失(RBW损失)被认为是治疗的副作用。
每天观察小鼠的身体外观、行为和临床变化。
记录每只动物的所有疾病体征连同任何行为变化或对治疗的反应。
研究设计
如表10所汇总，使用总共4组。每组最初包括7只小鼠。
在组1中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以10ml/kg给药媒介物。
在组2中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以15mg/kg(10ml/kg)给药厄达替尼。
在组3和4中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径分别以30和50mg/kg(10ml/kg)给药英菲格拉替尼。
在给予时根据体重调整所有治疗剂量。
表10：剂量和剂量计划表
总计：28只小鼠
(*)qd x 21：连续21天的日剂量(例如，D0至D20)
体重损失或不良事件情况下实现的措施
在治疗期的期间，行为或临床体征的一般改变尽快通知给申办者(在工作日24小时内——周末48小时内)。
取决于肿瘤体积，在以下情况下：
——体重损失≥15％(肿瘤体积≤1 100mm3)，或者
——体重损失≥10％(肿瘤体积>1 100mm3)，
申办者以最短延时得到通知(在工作日24小时内——周末48小时内)。
然后，采取以下行动：
——停止所涉及动物的治疗；如果体重损失<10％，则恢复治疗。
——给予全组DietGel
其中观察体重损失并且对相应动物每天称重，直至体重损失<10％；如果体重损失<10％，则停止添加DietGel
伦理处死标准
如果满足以下条件之一，则立即处死每只动物：
——行为或临床体征的一般改变
——肿瘤体积≥1764mm3
——需要立即干预的体重损失(BWL)
·小鼠负荷的肿瘤≤1 100mm3：
о与入组日体重相比，任何时间BWL≥20％
о与入组日体重相比，BWL≥15％维持48小时(2天或3天连续测量)。
·小鼠负荷的肿瘤>1 100mm3：
о与入组日体重相比，任何时间BWL≥15％
о与入组日体重相比，BWL≥10％维持48小时(2天或3天连续测量)。
终点/研究终止
只有达到伦理处死标准的小鼠才在适当的时间被处死。整个实验组在实验期结束时结束。
实验的终点为：
——3周的治疗期。
肿瘤取样
当肿瘤达到500-847mm3时，收集来自额外小鼠的4个肿瘤以供FFPE和RNA-
对于每种化合物和每种剂量，在研究结束时或在伦理处死的时间(除了周末期间)，从每组所有小鼠收集新鲜的肿瘤样品以供FFPE和RNAlater(56个样品：28个FFPE和28个RNA later)。
用于FFPE的肿瘤取样
1/2肿瘤处理用于FFPE：将肿瘤在10％福尔马林中固定24小时并转移到乙醇70％中，然后送到Althisia进行石蜡包埋(即28+4个FFPE肿瘤样品)。
记录每次肿瘤取样的准确取样时间、福尔马林固定的持续时间以及在乙醇中储存的持续时间。
70％乙醇中肿瘤储存的持续时间不超过2周。
如果肿瘤样品的尺寸不允许它们适于一个标准组织学盒，则将肿瘤样品整体分隔包埋在石蜡中。在肿瘤太大的情况下，制作两个盒。
根据如下所述的Althisia程序，将样品在Peloris(Leica)上脱水并且浸渍在石蜡中：
——在不同浓度和温度的乙醇中的7个浴
——在不同浓度和温度的二甲苯中的3个浴
——在真空气氛中65℃下石蜡中的3个浴。
在处理后，将样品包埋在石蜡块(Diawax石蜡)中。
记录脱水循环撤离时间。
肿瘤RNA取样
1/2肿瘤用于RNA：将肿瘤切成4×4×1mm的碎片，转移到RNA-
中，在4℃下储存24小时，然后移除RNA-
并将样品转移到-80℃下进行储存。
记录每个样品(即28+4个RNA-
样品)的准确取样时间。
数据分析-数据处理
将所有原始数据记录在编号登记簿中装订的适当表格上，由计算机系统存储和处理。
第0天被视为入选日。随后根据该定义对实验日进行编号。治疗期始于第0天。
记录表示为平均值±平均值的标准误差(m±sem)。
通过将体重除以治疗开始时的体重来计算每次测量的相对体重(RBW)。
个体的体重损失百分比(％BWL)＝100–(BWx/BW0×100)，其中BWx是治疗期间的任一天的BW，BW0是入选日的BW。
平均体重损失百分比(％BWL)＝100–(平均BWx/平均BW0×100)，其中BWx是治疗期间任一天的平均BW，BW0是入选日的平均BW。
通过将每个实验组的平均RBW对时间作图来获得平均相对体重曲线。Δ相对体重(治疗组的相对体重与对照组的相对体重相比)用于统计分析。
使用式TV(mm3)＝[长度(mm)×宽度(mm)2]/2，其中长度和宽度分别是最长和最短肿瘤直径。
通过将每个实验组的平均肿瘤体积(以mm3计)对时间作图来获得肿瘤生长曲线。Δ肿瘤体积(治疗组的相对肿瘤体积与对照组的相对肿瘤体积相比)用于统计分析。
个体肿瘤生长延迟(TGD)计算为个体肿瘤达到初始肿瘤体积的3至5倍所需的以天计的时间。计算中值生长延迟/组并报告于表中。
肿瘤生长延迟指数(TGDI)计算为治疗组中的中值生长延迟除以对照组中的中值生长延迟。
计算治疗组(T)的平均肿瘤体积和对照组(C)的平均肿瘤体积之间的百分比比率。
通过式DT/T0来评价肿瘤生长率，其中DT是考虑日和入组日之间的肿瘤体积(TV)差值，并且T0是D0的平均TV。因此，DT/T0<0意味着Dxx的TV与D0的平均TV相比减小，而DT/T0>0意味着Dxx的TV与D0的平均TV相比增大。结果在表中以百分比表示([DT/T0]×100)，其中Dxx是对照组的结束日。关于基于肿瘤体积测量的RECIST样分类，我们先前已经将20％>[DT/T0]×100>-30％定义为分别低于或高于这一范围时肿瘤被视为进展或消退1。通过曼-惠特尼非参数比较测试对每个测量进行统计分析。将每个治疗组与对照组进行比较。
结果-耐受性数据、临床观察
在该研究中，在实验期的期间每周称重小鼠三次。
在组1中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以10ml/kg给药媒介物是良好耐受的，其中在D13有3.1％平均体重损失且在D11有10.1％的最大个体体重损失。在实验期的期间没有报道相关的可观察体征。
在组2中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以15mg/kg(10ml/kg)给药厄达替尼是良好耐受的，除了1只小鼠没有平均体重损失且在D17有10.6％的最大个体体重损失(p<0.05，D11至D18)之外。由于#16小鼠在D17的BWL>15％，在D17给予全组DietGel
在实验期的期间没有报道相关的可观察体征。
在组3中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以30mg/kg(10ml/kg)给药英菲格拉替尼是良好耐受的，其中在D21有2.1％平均体重损失且在D18有8.6％的最大个体体重损失。从D13到D21(研究结束)，所有小鼠在腹板水平上均是凹陷的。在腹板特征水平上凹陷的品系特异性修饰基因不能被排除。未报告其他临床症状。
在组4中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以50mg/kg(10ml/kg)给药英菲格拉替尼是耐受的，其中具有10.3％平均体重损失且在D18具有19.8％的最大个体体重损失。该组中英菲格拉替尼治疗的小鼠的相对体重在每个时间点与媒介物对照组相比没有显著差异。由于D6至D8小鼠#53(由于连续3天期间BWL>15％，在D8处死)、D18至D21小鼠#67以及在D18和D21的小鼠#21的BWL>15％，将DietGel
给予整个组。D6至D8(对于小鼠#53)、D18至D20(对于小鼠#67和#21)暂停治疗。从D11或D13至D21(研究结束)，所有小鼠在腹板水平上均是凹陷的。在腹板特征水平上凹陷的品系特异性修饰基因不能被排除。未报告其他临床症状。
抗肿瘤功效数据
肿瘤生长曲线(随时间推移的平均肿瘤体积)示于图1中。每个治疗组的百分比T/C值在表11中给出并在图2中示出。统计分析示于表12中。
在该研究中，在实验期的期间每周称重小鼠三次。
在组2中，与对照组相比，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以15mg/kg(10ml/kg)给药厄达替尼诱导了统计学上显著的肿瘤生长抑制(p<0.05，D11至D15；TGDI＝1.71；在D15最佳T/C＝48.37％，并且在D18(对照组结束)ΔT/T0＝465.31％)。
在组3中，与对照组相比，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以30mg/kg(10ml/kg)给药英菲格拉替尼诱导了统计学上显著的肿瘤生长抑制(在D6的p<0.05，D8至D18的p<0.01；TGDi>2.06，在D15最佳T/C％＝14.81％，并且在D18(对照组结束)ΔT/T0＝77.83％)。30mg/kg的英菲格拉替尼显示出比15mg/kg的厄达替尼更高的肿瘤生长抑制(p<0.05，D11至D21)。在D18(厄达替尼治疗组结束)，英菲格拉替尼治疗的肿瘤的平均肿瘤体积比厄达替尼治疗的肿瘤低3.2倍。
在组4中，与对照组相比，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以50mg/kg(10ml/kg)给药英菲格拉替尼诱导了统计学上显著的肿瘤生长抑制(在D6的p<0.05，D8至D18的p<0.01；TGDi>2.06，在D15最佳T/C％＝13.13％，并且在D18(对照组结束)ΔT/T0＝44.04％)。50mg/kg的英菲格拉替尼显示出比15mg/kg的厄达替尼更高的肿瘤生长抑制(p<0.05，D11至D21)。在D18(厄达替尼治疗组结束)，英菲格拉替尼治疗的肿瘤的平均肿瘤体积比厄达替尼治疗的肿瘤低3.8倍。
基于体重数据和临床观察，用作单一疗法的所有化合物是耐受的。然而，英菲格拉替尼在最高剂量50mg/kg下诱导了轻度和进行性BWL，并且一只小鼠由于在48小时期间BWL>15％而被处死。
15mg/kg，qdx21的厄达替尼单一疗法显示出轻微的抗肿瘤活性。
30和50mg/kg，qdx21的英菲格拉替尼单一疗法展示出统计学显著的肿瘤生长抑制。在Vex-MR086M1模型中，与厄达替尼相比，英菲格拉替尼展示出统计学显著的抗肿瘤活性。
表11：在VEx-MR086M1异种移植中单独的英菲格拉替尼的抗肿瘤活性并且与厄达替尼进行比较
T/C＝治疗小鼠的平均肿瘤体积/对照小鼠的平均肿瘤体积×100(在对照组首次伦理处死时计算)；TGD(肿瘤生长延迟)＝中值肿瘤体积达到D0肿瘤体积×5所需的时间；TGDI(肿瘤生长延迟指数)＝来自治疗小鼠的TGD/来自对照小鼠的TGD；100×(ΔT/T0)，其中ΔT＝第0天和第XX天(组结束)之间的平均肿瘤体积差值，并且T0＝D0的平均肿瘤体积。植入后36天开始治疗。
表12：VEx-MR086M1模型中肿瘤体积的曼-惠特尼分析汇总
在治疗组和对照组之间使用曼-惠特尼非参数测试进行组比较：ns＝不显著，*＝P<0.05，**＝P<0.01，并且***＝P<0.001。初始组大小：7只动物。
实施例6：在裸鼠中建立的FGFR3突变型UREx-MR2057PD-AR患者来源的输尿管癌异种移植模型中用作单一药剂的英菲格拉替尼和厄达替尼的抗肿瘤活性的体内评价
目标
在免疫缺陷雌性小鼠中开发的FGFR3突变的UREx-MR2057PD-AR患者来源的输尿管癌异种移植模型中，测定用作单一药剂的QED治疗剂测试化合物英菲格拉替尼(ATP竞争性FGFR1-3酪氨酸激酶抑制剂)的抗肿瘤活性，并且与FGRF1-4酪氨酸激酶抑制剂厄达替尼(Erda)进行比较。
人肿瘤异种移植模型
UREx-MR2057PD-AR模型由在Erda治疗下进展后的尿路上皮癌患者的转移病灶建立。Erda前的治疗史是未知的，但可能涉及手术以及非靶向化疗。患者的肿瘤具有FGFR3突变、FGFR3 S249C(氨基酸249处的丝氨酸突变为半胱氨酸)，其为FGFR3胞外免疫球蛋白样结构域中的已知致癌突变，导致FGFR3受体的组成型活化。英菲格拉替尼在FGFR3 S249C突变型尿道上皮癌患者中显示出临床功效(Pal SK,Cancer Discovery,2018)。
表13：人肿瘤异种移植模型UREx-MR2057PD-AR
(*)UREx-MR2057PD-AR人肿瘤异种移植模型获自患有尿路上皮癌的患者，所述尿路上皮癌在厄达替尼治疗初始反应后有进展。耐受厄达替尼的患者的肿瘤和PDX模型具有FGFR3突变(S249C)。PDX模型在15mg/kg厄达替尼
的治疗之下发展，每周给予连续5天。
动物和维持条件
体重18-25克的远交无胸腺(nu/nu)雌性小鼠(HSD：无胸腺裸-Foxn1nu)(ENVIGO,Gannat,France)被分配在动物设施中适应新环境，在操作前至少6天随意获取食物和水(表14)。
表14：动物特征
动物饲养
将小鼠分组笼养，在适应期的期间最多7只动物，并且在实验期的期间最多6只动物。将小鼠笼养在聚砜(PSU)塑料(mm 213W×362D×185H，Allentown,USA)的单独通风笼(IVC)内，该笼具有灭菌且无尘的垫底穗轴。对食物和水进行灭菌。将动物笼养在光-暗周期(人造光的14小时日周期)和受控的室温和湿度下。监测环境条件并将数据保存在中心动物房档案(Central Animal House Archives)中。
饮食和水供给
随意提供饮用水。在整个研究中每天给每只小鼠提供完整的颗粒饲料(150-SP-25，SAFE)。动物食物和水的分析证书保存在CERFE场所。
动物标识
在每次实验前对所有动物称重，并通过耳号钳编号系统的独特模式进行标识。
通过纸标签标识每个笼，其指示：笼号、小鼠品系和数目、肿瘤代码、实验日期。
测试化合物和制剂
用于制备英菲格拉替尼的英菲格拉替尼媒介物(50％50mM乙酸盐缓冲液+50％PEG300，pH4.6)和媒介物组治疗物分两步制备。
第一步，制备pH 4.6+/-0.05的50mM乙酸盐缓冲液：称量所需量的三水合乙酸钠并溶解于无菌去离子水中。然后，将冰醋酸(1.5ml，1L)添加到该溶液中，用HCl 1N将pH调节至4.6+/-0.5。使用无菌去离子水完成至最终体积。
第二步，50％50mM乙酸盐缓冲液+50％PEG300(pH4.6)媒介物的制备：将pH 4.6的50mM乙酸盐缓冲液与PEG300(比例1:1，v/v)在磁力搅拌下混合至少1分钟。
将储备溶液在避光柜中于+4℃储存一个月。每个治疗周制备一个等分试样。
考虑到1.17的盐形式/游离碱的比例，称量所需量的英菲格拉替尼，然后在磁力搅拌下(至少15分钟)添加英菲格拉替尼媒介物(50％的50mM乙酸盐缓冲液+50％PEG300，pH4.6)直至完全溶解，制备3和5mg/ml英菲格拉替尼游离碱(分别为3.51和5.85mg/ml盐形式)(BGJ398)的给予溶液。将制备物在避光柜中于+4℃储存7天。
在磁力搅拌下，将所需量的HP-β-CD溶解于所需量的无菌去离子水中，制备无菌去离子水中的20％HP-β-CD(Kleptose)(用于制备厄达替尼)。将储备溶液在避光柜中于+4℃储存一个月。
称量所需量的厄达替尼，然后在磁力搅拌下添加20％HP-β-CD直至完全溶解，制备1.5mg/ml的厄达替尼的给予溶液。将制备物在避光柜中于+4℃储存7天。
肿瘤移植模型诱导
将同一代的肿瘤经皮下移植到3-24只小鼠(供体小鼠，传代(n-1))上。当这些肿瘤达到1372至1568mm3时，通过颈椎脱臼处死供体小鼠，无菌地切除肿瘤并解剖。移除坏死区域之后，将肿瘤切成测量为大约20mm3的碎片，并在移植前转移到培养基中。
将四十四(44)只小鼠用100mg/kg盐酸氯胺酮和10mg/kg塞拉嗪麻醉，然后将皮肤用氯己定溶液无菌化，在肩胛间区水平上切开，并将20mm3肿瘤碎片置于皮下组织中。用夹子闭合皮肤。
同一实验的所有小鼠在同一天植入。
治疗期
在该研究中，将32只具有UREx-MR2057PD-AR建立的62.5至171.15mm3的生长肿瘤(P9.1.1/0)的小鼠根据其肿瘤体积进行分配，以在每个治疗组中给出均一的平均和中值肿瘤体积(表15)。将治疗随机归于笼养多至5只小鼠的盒，并且在肿瘤植入后9天开始(75％包含率)。在开始治疗后21天后终止研究。
表15：小鼠分组
| 组 | 药剂 | 平均值(mm<sup>3</sup>) | 中值(mm<sup>3</sup>) | SEM |
| 1 | 媒介物 | 81.13 | 68.75 | 8.01 |
| 2 | 厄达替尼15mg/kg | 89.06 | 68.75 | 13.71 |
| 3 | 英菲格拉替尼30mg/kg | 84.94 | 68.75 | 13.52 |
| 4 | 英菲格拉替尼50mg/kg | 82.69 | 75.00 | 7.63 |
肿瘤测量和动物观察
通过在治疗期的期间每周三次用卡尺测量垂直肿瘤直径来评价肿瘤体积。
在测量肿瘤尺寸的同时对所有动物称重。相对体重损失(RBW损失)被认为是治疗的副作用。
每天观察小鼠的身体外观、行为和临床变化。
记录每只动物的所有疾病体征连同任何行为变化或对治疗的反应。
研究设计
如表16所汇总，使用总共4组。每组最初包括8只小鼠。
在组1中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以10ml/kg给药媒介物。
在组2中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以15mg/kg(10ml/kg)给药厄达替尼。
在组3和4中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径分别以30和50mg/kg(10ml/kg)给药英菲格拉替尼。
在给予时根据体重调整所有治疗剂量。
表16：剂量和剂量计划表
总计：32只小鼠
(*)qd x 21：连续21天的日剂量(例如，D0至D20)
体重损失或不良事件情况下实现的措施
在治疗期的期间，行为或临床体征的一般改变尽快通知给申办者(在工作日24小时内——周末48小时内)。
取决于肿瘤体积，在以下情况下：
——体重损失≥15％(肿瘤体积≤1 100mm3)，或者
——体重损失≥10％(肿瘤体积>1 100mm3)，
申办者以最短延时得到通知(在工作日24小时内——周末48小时内)。
然后，采取以下行动：
——停止所涉及动物的治疗；如果体重损失<10％，则恢复治疗。
——给予全组DietGel
其中观察体重损失并且对相应动物每天称重，直至体重损失<10％；如果体重损失<10％，则停止添加DietGel
伦理处死标准
如果满足以下条件之一，则立即处死每只动物：
——行为或临床体征的一般改变
——肿瘤体积≥1764mm3
——需要立即干预的体重损失(BWL)
·小鼠负荷的肿瘤≤1 100mm3：
о与入组日体重相比，任何时间BWL≥20％
о与入组日体重相比，BWL≥15％维持48小时(2天或3天连续测量)。
·小鼠负荷的肿瘤>1 100mm3：
о与入组日体重相比，任何时间BWL≥15％
о与入组日体重相比，BWL≥10％维持48小时(2天或3天连续测量)。
终点/研究终止
只有达到伦理处死标准的小鼠才在适当的时间被处死。整个实验组在实验期结束时结束。
实验的终点为：
——3周的治疗期。
肿瘤取样
当肿瘤达到500-726mm3时，收集来自额外小鼠的5个肿瘤以供FFPE和RNA
对于每种化合物和每种剂量，在研究结束时或在伦理处死的时间(除了周末期间)，从每组所有小鼠收集新鲜的肿瘤样品以供FFPE和RNA later(64个样品：32个FFPE和32个RNA later)。
用于FFPE的肿瘤取样
1/2肿瘤处理用于FFPE：将肿瘤在10％福尔马林中固定24小时并转移到乙醇70％中，然后送到Althisia进行石蜡包埋(即32+5个FFPE肿瘤样品)。
记录每次肿瘤取样的准确取样时间、福尔马林固定的持续时间以及在乙醇中储存的持续时间。
70％乙醇中肿瘤储存的持续时间不超过2周。
如果肿瘤样品的尺寸不允许它们适于一个标准组织学盒，则将肿瘤样品整体分隔包埋在石蜡中。在肿瘤太大的情况下，制作两个盒。
根据如下所述的Althisia程序，将样品在Peloris(Leica)上脱水并且浸渍在石蜡中：
——在不同浓度和温度的乙醇中的7个浴
——在不同浓度和温度的二甲苯中的3个浴
——在真空气氛中65℃下石蜡中的3个浴。
在处理后，将样品包埋在石蜡块(Diawax石蜡)中。
记录脱水循环撤离时间。
肿瘤RNA取样
1/2肿瘤用于RNA：将肿瘤切成4×4×1mm的碎片，转移到RNAlater中，在4℃下储存24小时，然后移除RNAlater并将样品转移到-80℃下进行储存。
记录每个样品(即32+5个RNA later样品)的准确取样时间。
数据分析-数据处理
将所有原始数据记录在编号登记簿中装订的适当表格上，由计算机系统存储和处理。
第0天被视为入选日。随后根据该定义对实验日进行编号。治疗期始于第0天。
记录表示为平均值±平均值的标准误差(m±sem)。
通过将体重除以治疗开始时的体重来计算每次测量的相对体重(RBW)。
个体的体重损失百分比(％BWL)＝100–(BWx/BW0×100)，其中BWx是治疗期间的任一天的BW，BW0是入选日的BW。
平均体重损失百分比(％BWL)＝100–(平均BWx/平均BW0×100)，其中BWx是治疗期间任一天的平均BW，BW0是入选日的平均BW。
通过将每个实验组的平均RBW对时间作图来获得平均相对体重曲线。Δ相对体重(治疗组的相对体重与对照组的相对体重相比)用于统计分析。
使用式TV(mm3)＝[长度(mm)×宽度(mm)2]/2，其中长度和宽度分别是最长和最短肿瘤直径。
通过将每个实验组的平均肿瘤体积(以mm3计)对时间作图来获得肿瘤生长曲线。Δ肿瘤体积(治疗组的相对肿瘤体积与对照组的相对肿瘤体积相比)用于统计分析。
个体肿瘤生长延迟(TGD)计算为个体肿瘤达到初始肿瘤体积的3至5倍所需的以天计的时间。计算中值生长延迟/组并报告于表中。
肿瘤生长延迟指数(TGDI)计算为治疗组中的中值生长延迟除以对照组中的中值生长延迟。
计算治疗组(T)的平均肿瘤体积和对照组(C)的平均肿瘤体积之间的百分比比率。
通过式[Ty/Tx]-1来评价肿瘤生长率，其中Ty是考虑日的平均肿瘤体积，并且Tx是DX的平均TV。“-1”用于与入组日进行比较。因此，如果[Ty/Tx]-1<1，则DY的平均TV与DX的平均TV相比减小，并且如果[Ty/Tx]-1>1，则DY的平均TV与DX的平均TV相比增大。结果在表中以百分比表示。
通过曼-惠特尼非参数比较测试对每个测量进行统计分析。将每个治疗组与对照组进行比较。
结果-耐受性数据、临床观察
在该研究中，在实验期的期间每周称重小鼠三次。
在组1中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以10ml/kg给药媒介物是良好耐受的，其中没有最大平均体重损失且在D3有1.2％的最大个体体重损失。在实验期的期间没有报道相关的可观察体征。
在组2中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以15mg/kg(10ml/kg)给药厄达替尼是良好耐受的，其中没有最大平均体重损失且在D3有4.9％的最大个体体重损失。在实验期的期间没有报道相关的可观察体征。
在组3中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以30mg/kg(10ml/kg)给药英菲格拉替尼是良好耐受的，其中没有平均体重损失且在D3有3.5％的最大个体体重损失。从D15到D21(研究结束)，所有小鼠在腹板水平上均是凹陷的。在腹板特征水平上凹陷的品系特异性修饰基因不能被排除。未报告其他临床症状。
在组4中，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以50mg/kg(10ml/kg)给药英菲格拉替尼是耐受的，其中具有6.6％平均体重损失且在D21具有17.8％的最大个体体重损失(p<0.001，D17至D19)。由于小鼠#32在D19的BWL>15％，给予全组DietGel
并且D19至D21暂停治疗。从D15到D21(研究结束)，所有小鼠在腹板水平上均是凹陷的。在腹板特征水平上凹陷的品系特异性修饰基因不能被排除。未报告其他临床症状。
结果——抗肿瘤功效数据
肿瘤生长曲线(随时间推移的平均肿瘤体积)示于图3中。每个治疗组的百分比T/C值在表17中给出并在图4中示出。统计分析示于表18中。
在该研究中，在实验期的期间每周称重小鼠三次。
在组2中，与对照组相比，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以15mg/kg(10ml/kg)给药厄达替尼并未展示出任何统计学显著的肿瘤生长抑制(TGDI＝1.01；在D3最佳T/C＝87.71％，并且在D17(组结束)ΔT/T0＝1450.67％)。
在组3中，与对照组相比，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以30mg/kg(10ml/kg)给药英菲格拉替尼诱导了统计学显著的肿瘤生长抑制(D7至D12的p<0.05，D14至D17的p<0.01并且在D19的p<0.001；TGDi＝1.20，在D19最佳T/C％＝51.66％，并且在D19(对照组结束)ΔT/T0＝909.42％)。
在第4组中，与对照组相比，在21天(D0至D21)内每天通过经口途径以50mg/kg(10ml/kg)给药英菲格拉替尼诱导了统计学显著的肿瘤生长抑制(在D5的p<0.05，D7至D12的p<0.01，并且D14至D19的p<0.001；TGDi＝1.79，在D19最佳T/C％＝37.38％，并且在D19(对照组结束)ΔT/T0＝650.26％)。50mg/kg下的英菲格拉替尼显示出比30mg/kg下更高的肿瘤生长抑制(p<0.05，D10至D21)。
基于体重数据和临床观察，用作单一疗法的所有化合物是耐受的。然而，在最高剂量50mg/kg下，英菲格拉替尼诱导了轻度但统计学显著和进行性的BWL。
15mg/kg，qdx21的厄达替尼单一疗法未显示出任何抗肿瘤活性。
作为单一疗法给药的30和50mg/kg，qdx21的英菲格拉替尼展示出统计学显著和剂量依赖性的肿瘤生长抑制(p<0.05，D10至D21，在30和50mg/kg给予的英菲格拉替尼之间)。
表17：在UREx-MR2057PD-AR异种移植中单独的英菲格拉替尼的抗肿瘤活性并且与厄达替尼进行比较
T/C＝治疗小鼠的平均肿瘤体积/对照小鼠的平均肿瘤体积×100(在对照组首次伦理处死时计算)；TGD(肿瘤生长延迟)＝中值肿瘤体积达到D0肿瘤体积×5所需的时间；TGDI(肿瘤生长延迟指数)＝来自治疗小鼠的TGD/来自对照小鼠的TGD；100×(ΔT/T0)，其中ΔT＝第0天和第XX天(组结束)之间的平均肿瘤体积差值，并且T0＝D0的平均肿瘤体积。植入后9天开始治疗。
表18：UREx-MR2057PD-AR模型中肿瘤体积的曼-惠特尼分析汇总
在治疗组和对照组之间使用曼-惠特尼非参数测试进行组比较：ns＝不显著，*＝P<0.05，**＝P<0.01，并且***＝P<0.001。初始组大小：8只动物。
引用参照
本申请涉及各种授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些以引用方式并入本文。如果任何引入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。此外，落入现有技术内的本公开的任何特定实施方案可以从任何一个或多个权利要求中明确地排除。因为这样的实施方案被认为是本领域的普通技术人员已知的，它们可以被排除，即使本文没有明确地阐述该排除。无论是否涉及到现有技术的存在，出于任何原因，本公开的任何特定实施方案可从任何权利要求中排除。
等同物
本发明能够以其他具体形式实施，而不脱离其精神或基本特征。因此，前述实施方案在所有方面都应被认为是例示性的而不是对本文所述的本发明的限制。因此，本发明的范围由所附权利要求而非前述具体实施方式来指示，并且落入权利要求书的等同物的含义和范围内的所有改变都旨在涵盖于其中。
Claims (31)
1.一种用于在有此需要的患者中治疗晚期或转移性胆管癌的方法，其包括：
给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐，其中所述患者在先前给药另一种疗法后具有胆管癌进展。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述先前给药的另一种疗法是用于晚期或转移性胆管癌的疗法。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述先前给药另一种疗法是给药化疗剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述先前给药的化疗剂是含吉西他滨的方案。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述胆管癌具有FGFR1基因融合、易位或另一种遗传改变。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述胆管癌具有FGFR2基因融合、易位或另一种遗传改变。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述FGFR2基因融合包含选自以下的FGFR2基因融合配偶体：10Q26.13、AFF1、AFF4、AHCYL1、ALDH1L2、ARFIP1、BICC1、C10orf118、C7、CCDC147、CCDC6、CELF2、CREB5、CREM、DNAJC12、HOOK1、KCTD1、KIAA1217、KIAA1598、KIFC3、MGEA5、NOL4、NRAP、OPTN、PARK2、PAWR、PCMI、PHLDB2、PPHLN1、RASAL2、SFMBT2、SLMAP、SLMAP2、SORBS1、STK26、STK3、TACC3、TBC1D1、TFEC、TRA2B、UBQLN1、VCL、WAC和ZMYM4。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述胆管癌具有FGFR3基因融合、易位或另一种遗传改变。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括每天一次口服给药约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中给药有效量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐包括28天周期，其中连续3周内每天一次向所述患者给药约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐，并且在1周内不给药英菲格拉替尼。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以100mg单位剂量和25mg单位剂量提供。
12.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述约125mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以单位剂量提供。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述晚期或转移性胆管癌经组织学或细胞学证实。
14.根据权利要求5-8中任一项所述的方法，其中所述胆管癌具有FGFR1、FGFR2和/或FGFR3突变。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述FGFR1、FGFR 2和/或FGFR3突变选自FGFR1G818R、FGFR1 K656E、FGFR1 N546K、FGFR1 R445W、FGFR1 T141R、FGFR2 A315T、FGFR2C382R、FGFR2 D336N、FGFR2 D471N、FGFR2 E565A、FGFR2 I547V、FGFR2 K641R、FGFR2K659E、FGFR2 K659M、FGFR2 L617V、FGFR2 N549H、FGFR2 N549K、FGFR2 N549S、FGFR2N549Y、FGFR2 N550K、FGFR2 P253R、FGFR2 S252W、FGFR2 V395D、FGFR2 V564F、FGFR2 Y375C、FGFR3A391E、FGFR3 D785Y、FGFR3 E627K、FGFR3 G370C、FGFR3 G380R、FGFR3 K650E、FGFR3K650M、FGFR3K650N、FGFR3 K650T、FGFR3 K652E、FGFR3 N540S、FGFR3 R248C、FGFR3R399C、FGFR3 S131L、FGFR3 S249C、FGFR3 S371C、FGFR3 V555M、FGFR3V677I、FGFR3 Y373C、FGFR4D425N、FGFR4 R183S、FGFR4 R394Q、FGFR4R610H、FGFR4 V510L以及它们的组合。
16.根据权利要求5-7和13-14中任一项所述的方法，其中所述胆管癌具有FGFR1、FGFR2和/或FGFR3的扩增。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述先前给药另一种疗法是给药受体酪氨酸激酶抑制剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述受体酪氨酸激酶抑制剂是FGFR1、FGFR2和/或FGFR3的选择性非共价结合抑制剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述FGFR1、FGFR2和/或FGFR3的选择性非共价结合抑制剂选自培米替尼、罗加替尼、德拉赞替尼、Debio1347、AZD4547，以及它们的组合。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述受体酪氨酸激酶抑制剂是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的选择性非共价结合抑制剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的选择性非共价结合抑制剂选自厄达替尼、LY2874455、PRN1371、ASP5878，以及它们的组合。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述受体酪氨酸激酶抑制剂是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的选择性共价结合抑制剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的选择性共价结合抑制剂是TAS120。
24.根据权利要求17所述的方法，其中所述受体酪氨酸激酶抑制剂是非选择性酪氨酸激酶抑制剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述非选择性酪氨酸激酶抑制剂选自帕纳替尼、多韦替尼、levatanib、ACTB-1003、Ki8751、lucitinib、马赛替尼、木利替尼、尼达尼布、奥伦替尼、PD089828，以及它们的组合。
26.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述先前给药另一种疗法是给药另一种选择性FGFR抑制剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述另一种选择性FGFR抑制剂选自培米替尼、罗加替尼、德拉赞替尼、AZD4547、Debio1347、ASP5878、厄达替尼、LY2874455、PRN1371、TAS120，以及它们的组合。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述另一种选择性FGFR抑制剂是选择性共价结合FGFR抑制剂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述选择性共价结合FGFR抑制剂是TAS120。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述另一种选择性FGFR抑制剂是选择性非共价结合FGFR抑制剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述选择性非共价结合FGFR抑制剂是培米替尼、罗加替尼、德拉赞替尼、AZD4547，以及它们的组合。
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