JP2021107447A

JP2021107447A - 移植片拒絶反応の処置方法

Info

Publication number: JP2021107447A
Application number: JP2021075883A
Authority: JP
Inventors: シー．ベッツブライアン; C Betts Brian; ユシュエジョン; Xuezhong Yu; アナセッティクラウディオ; Claudio Anasetti
Original assignee: CTI Biopharma Corp
Current assignee: CTI Biopharma Corp
Priority date: 2015-09-28
Filing date: 2021-04-28
Publication date: 2021-07-29
Anticipated expiration: 2036-09-28
Also published as: EP3854402B1; JP2018528250A; JP7213300B2; EP3854402C0; EP3355891A1; US20180318306A1; EP3355891A4; EP3854402A1; US20210069199A1; WO2017058950A1; JP6878418B2; EP3355891B1; ES2864853T3

Abstract

【課題】移植片拒絶反応の処置方法を提供すること【解決手段】本発明は、固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の治療におけるタンパク質キナーゼ阻害剤、特に本明細書に記載されるような式（Ｉ）のＪＡＫ２阻害剤の使用を提供する。また固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病の治療のための併用療法も提供される。固形臓器移植片拒絶反応は移植組織がレシピエントの免疫系に拒絶されるときに生じ、移植組織を破壊する。固形臓器移植片拒絶反応の典型的な治療は短期の高用量コルチコステロイドを含み、多くの場合、抗増殖剤と併用される。また抗体治療も免疫抑制療法に加えられてきた。しかし、ＯＫＴ３などの特定の抗体はサイトカイン放出症候群および移植後リンパ球増殖性障害を引き起こすため禁忌である。【選択図】図１

Description

参照による援用
本明細書は、米国特許第８，１５３，６３２号および第８，４１５，３３８号、ならび
に米国特許出願公開第２０１３／０１７２３３８号を参照によって援用し、本明細書中で
言及される他の全ての刊行物は、個々の特許または刊行物の各々が、具体的かつ個別に参
照によって援用されることが示されている場合と同程度に援用する。

本開示の背景
固形臓器移植片拒絶反応は、移植組織がレシピエントの免疫系に拒絶されるときに生じ
、移植組織を破壊する。固形臓器移植片拒絶反応の典型的な治療は、短期の高用量コルチ
コステロイドを含み、多くの場合、抗増殖剤と併用される。また、抗体治療も免疫抑制療
法に加えられてきた。しかし、ＯＫＴ３などの特定の抗体は、サイトカイン放出症候群お
よび移植後リンパ球増殖性障害を引き起こすため禁忌である。

移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）は、同種異系組織移植後の一般的な合併症であり、多くの
場合、幹細胞または骨髄移植に関連する。実質的に、ＧｖＨＤは、移植骨髄により宿主に
入る成熟移植リンパ球が、新しい宿主組織を異物と認識して宿主の組織を破壊するときに
生じる。ＧｖＨＤは、移植後、最初の１００日を超えて生存する患者の約５０％に影響を
及ぼす。急性ＧｖＨＤは、一般に、肝臓、皮膚、粘膜および胃腸管、ならびに造血系およ
び肺を標的とし、一方で慢性ＧｖＨＤは、同じ器官ならびに結合組織および外分泌腺に影
響を与える。急性ＧｖＨＤ（以下、「ａＧｖＨＤ」）は、普通、移植後最初の１００日以
内に観察され、慢性ＧｖＨＤ（以下、「ｃＧｖＨＤ」）は普通、１００日後に生じる。

本開示の概要
本明細書では、固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の治療を必
要とする患者における固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を治療
する方法であって、治療有効量のヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えばＪＡＫ２）
を投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、本開示は、患者における
固形臓器移植片拒絶反応およびＧｖＨＤを治療する方法であって、固形臓器移植片拒絶反
応およびＧｖＨＤの治療を必要とする患者に、治療有効量の、以下の構造を有する式（Ｉ
）の化合物

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２はＨであり、
Ｚ^２は−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ａｒ^１は

（式中、Ｒ^１０はメトキシまたはフッ素であり、
ｋは０または１から選択される整数である）からなる群から選択され、
Ａｒ^２は式

（式中、Ｒ^１１は、Ｈであるか、または

からなる群から選択される）の基であり、
Ｌは、式：
−Ｘ^１−Ｙ−Ｘ^２−
（式中、Ｘ^１はＡｒ^１に結合し、Ｘ^２はＡｒ^２に結合し、Ｘ^１、Ｘ^２およびＹは、基Ｌが
直鎖中に５〜１５個の原子を有するように選択され、
Ｘ^１は、
（ａ）−ＯＣＨ_２−、
（ｂ）−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、および
（ｃ）−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−
からなる群から選択され、
Ｘ^２は、
（ａ）−ＣＨ_２Ｏ−、
（ｂ）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、および
（ｃ）−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−
からなる群から選択され、
Ｙは、式−ＣＲ^ａ＝ＣＲ^ｂ−の基であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはＨである）の基である］またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−
オキシドを投与することを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１１−（２−ピロリジン１−イル−エトキ
シ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザテトラシクロ［１９．３．１．１
^２，６．１^８，１２］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（
２７），１６，２１，２３−デカエン（パクリチニブ）またはその薬学的に許容される塩
もしくはＮ−オキシド、例えばそのクエン酸塩またはマレイン酸塩である。ある特定の実
施形態では、式（Ｉ）の化合物は、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ
）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．
３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４
，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエン、またはその薬学的に許容される塩もしく
はＮ−オキシド、例えばそのクエン酸塩またはマレイン酸塩である。一部の実施形態では
、患者は、固形臓器移植片拒絶反応またはＧｖＨＤの１つまたは複数の症状を示す。一部
の実施形態では、ＧｖＨＤは、多臓器ＧｖＨＤである。一部の実施形態では、患者は、固
形臓器移植を受けていた。一部の実施形態では、固形臓器移植片は、肺、肝臓、腎臓、心
臓、膵臓、皮膚、胃、または血管柄付複合移植片である。一部の実施形態では、患者は、
細胞移植を受けていた。一部の実施形態では、細胞移植は、同種異系骨髄または造血幹細
胞移植である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固形臓器移植、同種異系骨髄
または造血幹細胞移植と同時に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
固形臓器移植、同種異系骨髄または造血幹細胞移植に後続して投与される。一部の実施形
態では、ＪＡＫ阻害剤化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の量は、固形臓器移植片拒絶
反応またはＧｖＨＤを予防または軽減すると同時に、同種異系造血幹細胞移植（アロ−Ｈ
ＣＴ）後の誘導性制御性Ｔ細胞（ｉＴｒｅｇ）応答を促進する。一部の実施形態では、式
（Ｉ）の化合物は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから１日当たり約１０００ｍｇ／ｋｇ
の投与量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与量は、約１０ｍｇ
／日、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約
６００ｍｇ／日または約７００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物
は、固形臓器移植または同種異系骨髄もしくは造血幹細胞移植後１日目から約２０００日
目まで、毎日１回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、移植片拒絶反
応の症状の発症から約２０００日目まで、あるいは固形臓器移植または同種異系骨髄もし
くは造血幹細胞移植後の拒絶反応の症状が消散するまで投与される。他の実施形態では、
式（Ｉ）の化合物は、１日に２回、１日に３回、または１日に４回投与される。一部の実
施形態では、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合
物は、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせてまたは併用して投与される。

本開示はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を投与するこ
とを含む、固形臓器移植片拒絶反応およびＧｖＨＤの発生の予防、治療もしくは軽減、ま
たはそれらの重症度の軽減を必要とする患者における固形臓器移植片拒絶反応およびＧｖ
ＨＤの発生の予防、治療もしくは軽減、またはそれらの重症度の軽減のための組成物も提
供する。

本開示のこれらおよび他の実施形態は、本明細書における開示内容を考慮して当業者に
とって容易に明らかになるであろう。

図１は、ＧｖＨＤマウスの生存率を示す。プロットは、ＪＡＫ２−／−Ｔ細胞の骨髄（ＢＭ）移植の全生存率が、野生型（ＷＴ）またはＪＡＫ２富化（ＪＡＫ２＋／＋）ドナーと比べて有意に低いＧｖＨＤに関連することを示す。

図２は、ＧｖＨＤマウスの生存率を示す。プロットは、末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）の注入後のビヒクル対照対パクリチニブ１００ｍｇ／ｋｇ投与の移植片の生存率を示し、代表的画像は、抜糸時（−３０日目）および＋３５日目の皮膚を示す。

図３は、移植片拒絶反応の発症前の、＋２１日目の皮膚移植片（ｓｋｉｎｇｒａｎｔｓ）のＨ＆Ｅ（上の画像）およびＣＤ３（茶色／下の画像）のＩＨＣ染色を示す。

本開示の詳細な説明
本明細書では、固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の治療を必
要とする患者における固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を治療
する方法であって、治療有効量のヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えばＪＡＫ２）
を投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、本開示は、患者における
固形臓器移植片拒絶反応およびＧｖＨＤを治療する方法であって、固形臓器移植片拒絶反
応および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の治療を必要とする患者に、治療有効量の、以下の
構造を有する式（Ｉ）の化合物

（式中、Ｒ^１１は、Ｈであるか、または

からなる群から選択される）の基であり、
Ｌは、式：
−Ｘ^１−Ｙ−Ｘ^２−
（式中、Ｘ^１はＡｒ^１に結合し、Ｘ^２はＡｒ^２に結合し、Ｘ^１、Ｘ^２およびＹは、基Ｌが
直鎖中に５〜１５個の原子を有するように選択され、
Ｘ^１は、
（ａ）−ＯＣＨ_２−、
（ｂ）−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、および
（ｃ）−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−
からなる群から選択され、
Ｘ^２は、
（ａ）−ＣＨ_２Ｏ−、
（ｂ）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、および
（ｃ）−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−
からなる群から選択され、
Ｙは、式−ＣＲ^ａ＝ＣＲ^ｂ−の基であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはＨである）の基である］またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−
オキシドを投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物
は、１１−（２−ピロリジン１−イル−エトキシ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２
６−トリアザテトラシクロ［１９．３．１．１^２，６．１^８，１２］ヘプタコサ−１（２
５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエン（パ
クリチニブ）またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、例えばそのクエン
酸塩またはマレイン酸塩である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、９Ｅ−
１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，
２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）
］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナ
エン、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、例えばそのクエン酸塩ま
たはマレイン酸塩である。一部の実施形態では、患者は、固形臓器移植片拒絶反応または
ＧｖＨＤの１つまたは複数の症状を示す。一部の実施形態では、ＧｖＨＤは、多臓器Ｇｖ
ＨＤである。一部の実施形態では、患者は、固形臓器移植を受けていた。一部の実施形態
では、固形臓器移植片は、肺、肝臓、腎臓、心臓、膵臓、皮膚、胃、または血管柄付複合
移植片である。一部の実施形態では、患者は、細胞移植を受けていた。一部の実施形態で
は、細胞移植は、同種異系骨髄または造血幹細胞移植である。一部の実施形態では、式（
Ｉ）の化合物は、固形臓器移植、同種異系骨髄または造血幹細胞移植と同時に投与される
。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固形臓器移植、同種異系骨髄または造血幹
細胞移植に後続して投与される。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤化合物（例えば、式
（Ｉ）の化合物）の量は、固形臓器移植片拒絶反応またはＧｖＨＤを予防または軽減する
と同時に、同種異系造血幹細胞移植（アロ−ＨＣＴ）後の誘導性制御性Ｔ細胞（ｉＴｒｅ
ｇ）応答を促進する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１日当たり約０．１ｍ
ｇ／ｋｇから１日当たり約１０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一部の実施形態で
は、式（Ｉ）の化合物の投与量は、約１０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／
日、約４００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日または約７００ｍｇ／日で
ある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固形臓器移植または同種異系骨髄もし
くは造血幹細胞移植後１日目から約２０００日目まで、毎日１回投与される。一部の実施
形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＧｖＨＤの症状の発症から、固形臓器移植または同種異
系骨髄もしくは造血幹細胞移植後、約２０００日目まで投与される。他の実施形態では、
式（Ｉ）の化合物は、１日に２回、１日に３回、または１日に４回投与される。一部の実
施形態では、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合
物は非経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の追
加の治療剤と組み合わせてまたは併用して投与される。

本開示はまた、移植患者における同種移植片拒絶反応を遅延させる方法であって、同種
移植片拒絶反応の遅延を必要とする患者に、治療有効量の上記の式（Ｉ）の化合物を投与
することを含む方法も提供する。

本明細書では、さらなる実施形態において、移植患者におけるＴ細胞増殖を低減する方
法であって、Ｔ細胞増殖の低減を必要とする患者に、治療有効量の上記の式（Ｉ）の化合
物を投与することを含む方法が開示される。

本明細書では、いくつかの用語が使用されるが、それらは当業者に周知である。それに
もかかわらず、明確にするという目的で、いくつかの用語は以下に定義される。

本発明の方法において使用される式（Ｉ）の化合物のファミリーには、ジアステレオ異
性体、鏡像異性体、互変異性体、ならびに「Ｅ」もしくは「Ｚ」立体配置異性体における
幾何異性体またはＥおよびＺ異性体の混合物を含めた異性体の形態が含まれることを理解
されたい。また、ジアステレオマー、鏡像異性体、および幾何異性体などの一部の異性体
の形態は、物理的および／または化学的方法によって、ならびに当業者によって分離する
ことができることも理解されたい。

本発明の方法を実践する上で使用される本開示の実施形態の化合物の一部は、単一立体
異性体、ラセミ体、ならびに／または鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混
合物として存在し得る。このような単一立体異性体、ラセミ体およびこれらの混合物は全
て、記載および特許請求される主題の範囲内にあることが意図される。加えて、式（Ｉ）
は、該当する場合、溶媒和および非溶媒和の形態の化合物を包含することが意図される。

したがって、各式は、水和および非水和形態を含めた示される構造を有する化合物を含
む。

式（Ｉ）の化合物に加えて、本発明の方法を実践する上で使用される様々な実施形態の
化合物は、該化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシドおよび活性代
謝産物、ならびに該代謝産物の薬学的に許容される塩を含む。

用語「薬学的に許容される塩」は、上で特定した化合物の所望の生物学的活性を保持す
る塩を指し、薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩を含む。本発明の方法を実践
する上で使用される式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸ま
たは有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、硫酸、およびリ
ン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式カルボン酸およびスル
ホン酸のクラスの有機酸から選択することができ、それらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマ
ル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。式（Ｉ）の化合物
の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム、アルミニウム、および亜鉛からつくられる金属塩、ならびにコ
リン、ジエタノールアミン、モルホリンなどの有機塩基からつくられる有機塩が挙げられ
る。有機塩の他の例は、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの第４級塩、
グリシンおよびアルギニンとの塩などのアミノ酸付加塩である。薬学的に許容される塩に
関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃ
ｉｅｎｃｅｓ、１９版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ
．１９９５年で見つけることができる。固形物である薬剤の場合、当業者は、本発明の化
合物、薬剤および塩は、異なる結晶または多形形態で存在し得、これらは全て、本発明お
よび規定の式の範囲内にあることが意図されることを理解している。

「プロドラッグ」は、代謝手段によって（例えば、加水分解、還元または酸化によって
）ｉｎｖｉｖｏで式（Ｉ）の化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキ
シル基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、ｉｎｖｉｖｏでの加水分解
によって親分子に変換可能であり得る。ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物の好適な
エステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル
、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、
コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｐ−ヒド
ロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル（ｇｅｓｔｉｓａｔｅ）、イソチオン
酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンス
ルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シ
クロヘキシルスルファミン酸エステル、およびキニン酸エステルである。別の例として、
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグが、ｉｎｖｉｖｏでの加
水分解によって親分子に変換可能であり得る。

用語「治療有効量」または「有効量」は、有益なまたは所望の臨床結果をもたらすのに
十分な量である。有効量は、単回または複数回の投与において投与され得る。有効量は、
典型的には、病状（例えば、固形臓器移植片拒絶反応またはＧｖＨＤ）の進行を軽減、改
善、安定化、低減、好転、治療、減速または遅延させるのに十分である。

本発明の方法を実践する上で使用される特定の化合物には、以下の

またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１１−（２−ピロリジン１−イル−エトキ
シ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザテトラシクロ［１９．３．１．１
^２，６．１^８，１２］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（
２７），１６，２１，２３−デカエン（パクリチニブ）またはその薬学的に許容される塩
もしくはＮ−オキシド、例えばそのクエン酸塩またはマレイン酸塩である。ある特定の実
施形態では、式（Ｉ）の化合物は、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ
）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．
３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４
，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエン、またはその薬学的に許容される塩もしく
はＮ−オキシド、例えばそのクエン酸塩またはマレイン酸塩である。

固形臓器移植片拒絶反応およびＧｖＨＤの発生の予防、治療もしくは軽減、またはそれ
らの重症度の軽減を目的とした、ヒトへの式（Ｉ）内の化合物の投与は、経口もしくは直
腸などの腸内投与の許容される様式のいずれかによって、または皮下、筋内、静脈内およ
び皮内経路などの非経口投与によって行うことができる。注射は、ボーラス投与であって
も、または一定もしくは間欠的注入によってもよい。活性化合物は、典型的には、薬学的
に許容される担体または希釈剤の中に、患者に治療有効用量を送達するのに十分な量で含
まれる。

本発明の方法を実践する上で使用される化合物は、化合物を生物学的に利用可能にする
任意の形態または様式で投与することができる。製剤を調製する当業者は、選択した化合
物の具体的な特性、治療される状態、および他の関連状況に応じて適正な投与形態および
様式を容易に選択することができる。さらなる情報については読者は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１９版、ＭａｃｋＰｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇＣｏ．（１９９５年）を参照されたい。本発明の方法を実践する上で使用
される化合物は、単独で投与しても、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組
み合わせた医薬組成物の形態で投与してもよい。本発明の方法を実践する上で使用される
化合物は、それら自体で有効であるものの、典型的には、それらの薬学的に許容される塩
の形態で製剤化され投与されるが、その理由は、これらの形態が、典型的には、より安定
性であり、より容易に結晶化し、高い溶解性を有するからである。本発明の方法を実践す
る上で使用される化合物はまた、典型的には、所望の投与様式に応じて製剤化される医薬
組成物の形態で使用される。組成物は、当技術分野において周知の方法で調製される。

本発明の方法を実践する上で使用される化合物は、１種または複数の追加の薬物、例え
ば固形臓器移植片拒絶反応および／またはＧｖＨＤの症状の治療または軽減に適した抗拒
絶反応薬と組み合わせて使用または投与してよい。本発明の方法を実践する上で使用され
る化合物と組み合わせて使用または投与することができる代表的な薬物としては、プレド
ニゾンまたはメチルプレドニゾンなどのコルチコステロイド；シクロスポリンおよびタク
ロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；ミコフェノール酸モフェチル；アザチプリン（
ａｚａｔｈｉｐｒｉｎｅ）、エベロリムスおよびシロリムスなどの抗増殖剤；バシリキシ
マブ、ダクリズマブ、およびリツキシマブなどのモノクローナル抗体；ならびにウマ抗胸
腺細胞グロブリンおよびウサギ抗胸腺細胞グロブリンなどのポリクローナル抗体が挙げら
れる。成分は、同じ製剤または別々の製剤で投与することができる。別々の製剤で投与す
る場合、本発明の方法を実践する上で使用される化合物は、他の薬物と連続的にまたは同
時に投与してよい。抗拒絶反応薬を含む１種または複数の追加の薬物と組み合わせて投与
することができることに加えて、本発明の方法を実践する上で使用される化合物は、併用
療法において使用することができる。これを行うとき、化合物は、典型的には、互いに組
み合わせて投与される。したがって、本発明の方法を実践する上で使用される化合物の１
種または複数は、同時に（合わせた調合薬として）または連続的に投与して、所望の効果
を実現することができる。これは、各化合物の治療プロファイルが異なることで、２種の
薬物の複合効果が改善された治療結果をもたらすので、特に望ましい。

非経口注射用であり、本発明の方法を実践する上で使用される医薬組成物は、薬学的に
許容される滅菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルションおよび使用
直前に滅菌注射用液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。好適な水性および
非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（
グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの
好適な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用
有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料
の使用により、分散液の場合、必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により
維持することが可能である。

本発明の方法を実践する上で使用されるこれらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
および分散剤などのアジュバントも含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌およ
び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含める
ことによって確実にすることができる。また、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含む
ことも望ましいことがある。注射用医薬品形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミ
ニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる作用剤を含めることによってもたらすこと
ができる。必要に応じて、より効果的に分配させるために、化合物を、ポリマーマトリク
ス、リポソーム、およびマイクロスフェアなどの徐放性または標的化送達システムに組み
込むことができる。

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過により、または使用直前に滅菌
水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固形組成物の
形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

経口投与用の、本発明の方法を実践する上で使用される固形剤形としては、カプセル剤
、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形中、活性化合物
は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムなどの少なくとも１種の不活性の
薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、
スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）
例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
（ＰＶＰ）、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤
、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定
のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、
ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよび
グリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土など
の吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびこれらの混
合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。

同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレ
ングリコールなどの賦形剤を使用した軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤とし
て用いてもよい。

錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製
剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用い
て調製することができる。これらは、任意選択で乳白剤を含有していてもよく、また、有
効成分のみを放出する、または優先的に腸管の特定の部位で、任意選択で遅延させて放出
する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワ
ックスが挙げられる。

必要に応じて、より効果的に分配させるために、本発明の方法を実践する上で使用され
る化合物を、ポリマーマトリクス、リポソーム、およびマイクロスフェアなどの徐放性ま
たは標的化送達システムに組み込むことができる。

本発明の方法を実践する上で使用される活性化合物はまた、適切な場合、上記の賦形剤
の１種または複数を含む、マイクロカプセル化形態であってもよい。

経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シ
ロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水ま
たは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ
コール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花
生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロ
ール、テトラヒドロフルフリルアルコール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｒｆｕｒｙｌａ
ｌｃｏｈｏｌ）、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびに
これらの混合物などの当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有してよい
。

不活性希釈剤の他、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香料
、ならびに芳香剤などのアジュバントも含むことができる。本発明の化合物の局所投与用
の剤形としては、粉末、パッチ、スプレー、軟膏および吸入剤が挙げられる。本発明の方
法を実践する上で使用される活性化合物を、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体およ
び任意の必要な防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合する（必要な場合がある）。

本発明の方法を実践する上で投与される化合物の量は、好ましくは、状態を治療および
低減または緩和するであろう。治療有効量は、担当診断医もしくは医師または他の医療従
事者によって、従来技術を使用し、類似の状況下で得られた結果を観察することによって
容易に決定することができる。治療有効量を決定する上で、これらに限定されないが、動
物種、そのサイズ、年齢および全体的な健康、関連する特有の状態、状態の重症度、治療
に対する患者の応答、投与する特定の化合物、投与様式、投与する調合薬のバイオアベイ
ラビリティ、選択した用法、他の薬の使用および他の関連状況を含めたいくつかの因子が
考慮される。

好ましい投与量は、１日に体重１キログラム当たり約０．０１〜１０００ｍｇの範囲で
あろう。より好ましい投与量は、１日に体重１キログラム当たり０．１〜１００ｍｇ、よ
り好ましくは１日に体重１キログラム当たり０．２〜８０ｍｇ、さらにより好ましくは１
日に体重１キログラム当たり０．２〜５０ｍｇの範囲であろう。好適な用量を、１日に細
分した用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）で複数回投与してもよい。

本明細書では、一部の実施形態において、固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主
病（ＧｖＨＤ）の発生または重症度の予防、治療または低減を必要とする患者における固
形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の発生または重症度を予防、治
療または低減する方法であって、治療有効量のＪＡＫ阻害剤（例えば、ＪＡＫ２阻害剤）
を投与することを含む方法が記載される。本明細書では、細胞移植を必要とする患者にお
ける移植片対宿主病の発生を低減する、またはＧｖＨＤ発生の重症度を低減する方法であ
って、患者に治療有効量のＪＡＫ阻害剤化合物（例えば、例えばパクリチニブなどのＪＡ
Ｋ２阻害剤）を含む組成物を投与することを含む方法がさらに記載される。一実施形態で
は、ＧｖＨＤは、造血幹細胞移植などの同種異系移植後の同種抗体産生に一部起因して発
症する同種抗体により駆動されるＧｖＨＤである。一部の実施形態では、患者は、末梢血
幹細胞移植を受けていた。一部の実施形態では、患者は、骨髄移植を受けていた。一部の
実施形態では、ＪＡＫ阻害剤化合物（例えば、パクリチニブ）は、細胞移植の施行前に投
与される。別の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤化合物は、細胞移植の施行に後続して投与さ
れる。さらに別の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤化合物は、細胞移植の施行と同時に投与さ
れる。

本明細書では、幹細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動されるＧｖＨ
Ｄの発生を予防、治療もしくは低減する、または同種抗体により駆動されるＧｖＨＤ発生
の重症度を低減する方法であって、患者に治療有効量のパクリチニブを含む組成物を投与
することを含む方法が記載される。

本明細書では、一部の実施形態において、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）および固形臓器
移植片拒絶反応の治療を必要とする患者における同種抗体により駆動される移植片対宿主
病（ＧｖＨＤ）および固形臓器移植片拒絶反応を治療する方法であって、治療有効量のＪ
ＡＫ阻害剤（例えば、ＪＡＫ２阻害剤）を投与することを含む方法が記載される。本明細
書では、細胞移植を必要とする患者における移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の発生を予防す
る、またはＧｖＨＤ発生の重症度を低減する方法であって、患者に治療有効量のＪＡＫ阻
害剤化合物（例えば、例えばパクリチニブなどのＪＡＫ２阻害剤）を含む組成物を投与す
ることを含む方法がさらに記載される。

本明細書では、骨髄介在性疾患の緩和およびその結果として発症する移植片対宿主病（
ＧｖＨＤ）の緩和のために患者を治療する方法であって、患者に同種異系造血幹細胞およ
び／または同種異系Ｔ細胞を投与することを含み、治療有効量のＪＡＫ阻害剤化合物（例
えば、例えばパクリチニブなどのＪＡＫ２阻害剤）が、同種異系造血幹細胞および／また
は同種異系Ｔ細胞の前にまたは同時に投与される方法がさらに記載される。

パクリチニブが既成のＧｖＨＤを治療できるかを判定するために、同種異系造血細胞移
植のマウスモデルを利用した。加えて、ＪＡＫ２阻害剤が、固形臓器移植片拒絶反応の重
症度を予防または低減できるかを判定するために、ヒト皮膚／ＮＳＧマウス異種移植片モ
デルを用いた。アロ−ＨＣＴのマウスモデルを使用して、本発明者らは、ドナーＪＡＫ２
^−／−Ｔ細胞の移動が、野生型またはＪＡＫ２富化ドナーと比べて、有意に低いＧＶＨＤ
と関連することを実証した（図１を参照されたい、それぞれＰ＝０．００３および０．０
１）。ＪＡＫ２^−／−Ｔ細胞間のＴｈ１分化は、対照と比べて激減している。逆に、ｉＴ
ｒｅｇ極性化および安定性は、ＪＡＫ２欠損Ｔ細胞間で有意に高くなっている。

薬理的ＪＡＫ２阻害のＴ細胞アロ応答（ａｌｌｏｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）への影響を調べ
るために、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤とは異なり、骨髄抑制を誘発しないまたは骨髄線維
症患者における日和見感染のリスクを上げないという理由でパクリチニブ（ＣＴＩＢｉ
ｏＰｈａｒｍａより供給）を選択した。パクリチニブは、ＪＡＫ２を強く阻害するが、Ｊ
ＡＫ３、ＣＳＦ１Ｒ、およびＩＲＡＫ１に対して抑制活性も有する。パクリチニブは、Ｍ
ＨＣが異なるアロ−ＨＣＴの日から開始して４週間、経口胃管栄養法により、１日に２回
１００ｍｇ／ｋｇで投与し、レシピエントマウスにおけるＧＶＨＤが有意に低減された。

次いで、本発明者らは、ヒト皮膚／ＮＳＧマウス異種移植片モデルを使用して、ＪＡＫ
２阻害が固形臓器移植片拒絶反応を予防できたかを評価した。１×１ｃｍ分層ヒト皮膚移
植片を動物の背部に移植し、続いて５×１０^６個の同種異系末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）
を手術の３０日後に腹腔内注射した。パクリチニブを、ＮＳＧマウスに許容されるように
、ＰＢＭＣ注射時から開始して１５日間、経口胃管栄養法により、１日に２回１００ｍｇ
／ｋｇを投与した。治療は、ビヒクル対照と比べて、ヒトドナーＰＢＭＣによる同種移植
片および異種移植片拒絶反応を有意に遅延させた（図２を参照されたい：移植片の平均生
存期間３２．５対５１日、＋６０日目の生存率０％対３３．３％、２つの実験からの統合
データ、ｎ＝５〜６匹のマウス／アーム、Ｐ＝０．００１１；図３を参照されたい：＋２
１日目の皮膚移植片の代表的切片は、パクリチニブが組織のリンパ球浸潤を低減すること
を示す（Ｈ＆Ｅ（上の画像）およびＣＤ３［茶色／下の画像］）。

ヒト細胞を使用した同種異系混合白血球反応において、パクリチニブ（２．５μＭ）は
、５日間の培養後にＴ細胞増殖を有意に低減した（平均増殖率１００％対２３．７％、Ｄ
Ｃ：Ｔ細胞比１：３０、ｎ＝４、３連、Ｐ＜０．０００１）。ｉｎｖｉｔｒｏ研究は、
パクリチニブ（２．５μＭ）が、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞中のＩＬ−６によりＳＴＡＴ３活性
を除去し、一方でＪＡＫ３へのその効果にもかかわらず、ＩＬ−２誘発ＳＴＡＴ５リン酸
化を可能にしたことを検証した。これにより、Ｔｈ１７の発生を低減し、一方でＴｒｅｇ
集合を促進するプラットフォームがもたらされる。したがって、パクリチニブは、ＤＭＳ
Ｏと比べて、同種異系樹状細胞（ＤＣ）により刺激されたナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞間での
Ｔｈ１７の分化を劇的に抑制する（相対的ＲＯＲガンマＴ発現１対０．１２、ｎ＝２、３
連、Ｐ≦０．０００１）。ｉＴｒｅｇを、５日間、パクリチニブまたはＤＭＳＯの存在下
、同種異系ＤＣを用いて生じさせ、次いで自己Ｔ細胞レスポンダーおよび新鮮なＤＣを用
いて、追加の薬物曝露なしで培養した。パクリチニブまたはＤＭＳＯで処置したｉＴｒｅ
ｇの抑制効力は同様であり、ｉＴｒｅｇ機能にＪＡＫ２が必要でないことを示唆した。ま
とめると、これらのデータは、同種異系造血細胞移植（ＨＣＴ）または固形臓器移植の後
に、ドナーの同種反応性を制御し、ｉＴｒｅｇ応答を促進するための治療標的としてＪＡ
Ｋ２を明確に特定する。

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項目１）
固形臓器または細胞移植を受けていた哺乳動物における移植片拒絶反応を治療する方法であって、移植片拒絶反応の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ ^１およびＲ ^２はＨであり、
Ｚ ^２は−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ａｒ ^１は

（式中、Ｒ ^１０はメトキシまたはフッ素であり、
（ｉ）ｋは０または１から選択される整数である）からなる群から選択され、
Ａｒ ^２は式

（式中、Ｒ ^１１は、Ｈであるか、または

からなる群から選択される）の基であり、
Ｌは、式：
−Ｘ ^１ −Ｙ−Ｘ ^２ −
（式中、Ｘ ^１はＡｒ ^１に結合し、Ｘ ^２はＡｒ ^２に結合し、Ｘ ^１、Ｘ ^２およびＹは、基Ｌが直鎖中に５〜１５個の原子を有するように選択され、
Ｘ ^１は、
（ａ）−ＯＣＨ _２ −、
（ｂ）−ＯＣＨ _２ＣＨ _２ −、および
（ｃ）−ＣＨ _２ＯＣＨ _２ −
からなる群から選択され、
Ｘ ^２は、
（ａ）−ＣＨ _２Ｏ−、
（ｂ）−ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ−、および
（ｃ）−ＣＨ _２ＯＣＨ _２ −
からなる群から選択され、
Ｙは、式−ＣＲ ^ａ＝ＣＲ ^ｂ −の基であり、
Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂはＨである）の基である］またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを投与することを含む方法。
（項目２）
Ｘ ^１が−ＣＨ _２ＯＣＨ _２ −である、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｘ ^２が−ＣＨ _２ＯＣＨ _２ −である、項目１に記載の方法。
（項目４）
Ｙが、

からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記化合物が、

またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記式（Ｉ）の化合物が、式：

またはその薬学的に許容される塩を有する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記式（Ｉ）の化合物が、式：

またはその薬学的に許容される塩を有する、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記哺乳動物が、細胞移植を受けていた、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記細胞移植が、同種異系骨髄または造血幹細胞移植である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
項目１に記載の化合物が、同種異系骨髄または造血幹細胞移植と同時に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
項目１に記載の化合物が、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから１日当たり約１０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
項目１に記載の化合物の量が、１日当たり約１００ｍｇ／ｋｇである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記化合物が経口投与される、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物が、１日に２回投与される、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記哺乳動物が、固形臓器移植を受けていた、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記固形臓器が、肺、肝臓、腎臓、心臓、膵臓、皮膚、胃、または血管柄付複合移植片である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記式Ｉの化合物が、前記固形臓器移植と同時に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記式Ｉの化合物が、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから１日当たり約１０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記式Ｉの化合物の投与量が、１日当たり約１００ｍｇ／ｋｇである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記式Ｉの化合物が経口投与される、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記式Ｉの化合物が、１日に２回投与される、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記式Ｉの化合物が、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、抗増殖剤、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体からなる群から選択される抗拒絶反応剤と組み合わせて投与される、項目１に記載の方法。
（項目２３）
哺乳動物におけるＧｖＨＤを治療する方法であって、ＧｖＨＤの治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物

（式中、Ｒ ^１０はメトキシまたはフッ素であり、
（ｉｉ）ｋは０または１から選択される整数である）からなる群から選択され、
Ａｒ ^２は式

（式中、Ｒ ^１１は、Ｈであるか、または

からなる群から選択される）の基であり、
Ｌは、式：
−Ｘ ^１ −Ｙ−Ｘ ^２ −
（式中、Ｘ ^１はＡｒ ^１に結合し、Ｘ ^２はＡｒ ^２に結合し、Ｘ ^１、Ｘ ^２およびＹは、基Ｌが直鎖中に５〜１５個の原子を有するように選択され、
Ｘ ^１は、
（ａ）−ＯＣＨ _２ −、
（ｂ）−ＯＣＨ _２ＣＨ _２ −、および
（ｃ）−ＣＨ _２ＯＣＨ _２ −
からなる群から選択され、
Ｘ ^２は、
（ａ）−ＣＨ _２Ｏ−、
（ｂ）−ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ−、および
（ｃ）−ＣＨ _２ＯＣＨ _２ −
からなる群から選択され、
Ｙは、式−ＣＲ ^ａ＝ＣＲ ^ｂ −の基であり、
Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂはＨである）の基である］またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを投与することを含む方法。

Claims

明細書に記載の発明。