CN114939169A - 一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体公开了一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂在制备抗排斥反应药物中的新用途。本发明经试验首次揭示了，烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂如FK866具有抗排斥反应，尤其是具有优异的器官移植免疫抑制剂的作用。与现有的免疫抑制剂如FK506相比，本发明的烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂如FK866使用剂量更低更安全，且免疫抑制效果更好。

Description

一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的新用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体公开了一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂在制备抗排斥反应药物中的新用途。
背景技术
器官移植已成为终末期器官疾病患者的主要治疗选择。接受器官移植的患者通常需要免疫抑制药物来预防同种异体移植物排斥。移植期间使用的免疫抑制剂一般定义为(围手术期)诱导治疗用药和(长期)维持治疗用药。许多药物，如类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂CNIs类(代表药物：环孢素-A(CsA)、他克莫司(FK506))、抗代谢类(代表药物：霉酚酸酯、硫唑嘌呤)和mTOR抑制剂(代表药物：西罗莫司、依维莫司)都用作免疫抑制剂。它们的不同组合，构成诱导和维持用药方案。其中抗排异效果较强的临床主流免疫抑制剂为CNIs的二代制剂：他克莫司(FK506)。免疫抑制剂抑制特异性和非特异性免疫，使接受者更容易受到感染和恶性肿瘤的影响，还会引起高血压、糖尿病和高脂血症等多种代谢性疾病。由于目前尚无确切的免疫耐受诱导方案面世，大多数器官移植术后患者仍需终身服用免疫抑制剂。因此，发现毒性更小但更有效的新型药物非常重要，可以改善器官移植受者的临床结果。
烟酰胺磷酸核糖转移酶(NMPRTase；Nampt)是哺乳动物体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)生物合成的限速酶，通过抑制NAD+合成广泛参与细胞内重要的生理病理过程。NAD+是在酵母发酵过程中发现的，自发现以来，它在氧化还原代谢、衰老和长寿、免疫系统和DNA修复中的作用已受到重视。在这些反应中，NAD+被降解并裂解成ADP和烟酰胺(NAM)。这些裂解物可以被回收利用，以满足机体高水平且动态的NAD+需求。因此，NAD+及其中间体的生物合成、亚细胞定位和全身转运是调节各种生物过程的关键，对细胞和组织功能有重大影响。NAMPT存在细胞内NAMPT(iNAMPT)和细胞外NAMPT(eNAMPT)两种亚型，已发现iNAMPT和eNAMPT水平在多种病理状态下均升高，包括癌症和炎症性疾病，无论是病理，还是生理状态下iNAMPT/eNAMPT都是骨髓前体细胞的生物学调节剂，特别调控单核细胞/巨噬细胞的募集扩增和功能激活，以及巨噬细胞的极化。因此，使用iNAMPT抑制剂以及靶向eNAMPT的中和抗体可能是一种值得研究的治疗策略。
在正常健康细胞中，Ras信号传导是增殖、分化和存活过程的关键。在肿瘤细胞中，它决定了细胞如何存活，以及它避免细胞凋亡的能力。当Ras与GTP结合时,它是活跃的，与GDP相关的蛋白质形式不活跃，而Ras-GTP和Ras-GDP的配比正是Nampt所调控的。Ras-GTP与大量不同的效应蛋白结合，通过级联的信号通路：RAS/RAF/MEK/ERK通路，将刺激物转移到细胞内部，来调控细胞，包括免疫细胞的增殖、分化和抗凋亡。
FK866(也称为APO866)是iNAMPT的小分子抑制剂。对FK866-Nampt复合物的晶体结构分析表明FK866与尼克酸胺竞争结合位点,从而竞争性抑制Nampt的催化作用。早期研究表明FK866能够通过降低细胞内NAD水平从而诱导细胞凋亡，对肝癌、神经母细胞瘤、胰腺癌等实体瘤细胞和血液系统恶性肿瘤细胞具有强杀伤能力。然而，临床试验中一些iNAMPT抑制剂被证明会诱发血小板减少症、心脏毒性和视网膜损伤，被限制了临床应用。
目前，更是尚未有FK866在免疫抑制药物相关领域的应用方法、副作用的数据和文献报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂在制备抗排斥反应药物中的新用途，以为临床提供更多的抗排异作用靶点，提高抗排异疗效。
本发明的第一方面提供烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂在制备抗排斥反应药物中的用途。
所述抗排斥反应药物必然具有降低免疫排斥反应的功效。
本发明中，所述烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)是哺乳动物体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)生物合成的限速酶。
进一步地，所述烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂是指对酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)具有抑制效果的分子。
对于酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)具有抑制效果包括但不限于：抑制酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)活性，或抑制酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)基因转录或表达。
所述烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂可以显著地减少细胞内NAD+水平，抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路的传导，并通过通道交叉抑制NFAT通路，对多种免疫细胞起作用；已知细胞内烟酰胺磷酸核糖基转移酶(iNAMPT)在巨噬细胞中高表达，NAMPT抑制剂可以减少炎症状态下iNAMPT在巨噬细胞中的表达量，从而促进巨噬细胞的M2极化，减轻免疫和炎症反应。
所述酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂可以是小分子化合物、siRNA、shRNA或抗体。
进一步地，所述酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂可以是小分子抑制剂。
本发明中，示例性地，一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂是FK866。所述FK866亦称为APO866。具体的，所述FK866的结构式如下式I所示。
Figure BDA0003694797430000031
所述FK866的分子式是C24H29N3O2，分子量是391.51。所述FK866的CAS登记号是658084-64-1。所述FK866由国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)规定的名称为：(2E)-N-[4-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)丁基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺。英语：(2E)-N-[4-(1-Benzoyl-4-piperidinyl)butyl]-3-(3-pyridinyl)-2-acrylamide。所述FK866的中文名称为：达珀利奈。
因此，所述烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂选自FK866。
进一步地，所述抗排斥反应药物是免疫抑制剂。
进一步地，所述抗排斥反应药物是器官移植免疫抑制剂。
进一步地，所述抗排斥反应药物是器官移植期间使用的免疫抑制剂。
进一步地，所述器官移植可以是实体器管移植(如：心、肺、肝、肠、胰腺、肾脏等)，包括皮肤移植。
进一步地，所述烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的作用靶点是巨噬细胞。更进一步地是单核巨噬细胞。
所述抗排斥反应药物必然包括烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂，并以烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂作为前述功用的有效成分。
所述抗排斥反应药物中，发挥前述功用的有效成分可仅为烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂，亦可包含其他可起到类似功用的分子。
亦即，烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂为所述抗排斥反应药物的唯一有效成分或有效成分之一。
一般地，烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂可以采用腹腔注射的方式使用。最小有效浓度是可以是2mg/kg/d。最高使用浓度是可以是20mg/kg/d。
所述抗排斥反应药物以为单成分物质，亦可为多成分物质。
所述抗排斥反应药物的形式无特殊限制，可以为固体、液体、凝胶、半流质、气雾等各种物质形式。
所述抗排斥反应药物主要针对的对象为哺乳动物。如啮齿类动物、灵长类动物等。所述哺乳动物优选为啮齿目动物、偶蹄目动物、奇蹄目动物、兔形目动物、灵长目动物等。所述灵长目动物优选为猴、猿或人。
本发明的第二方面，提供了一种抗排斥反应的方法，为向对象施用烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂。
所述烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂可在对象接受器官移植前、中、后施用。
本发明的第三方面，提供一种抗排斥反应治疗药物，包括安全有效剂量的烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂。
进一步地，所述抗排斥反应药物包括有效剂量的烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂及药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体为各种药学上常用的辅料和/或赋形剂，包括(但不限于)糖类(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)，淀粉(如玉米淀粉和土豆淀粉)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素)，黄蓍胶粉末，麦芽，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸和硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油，多元醇(如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)，海藻酸，乳化剂(如Tween、聚氧乙烯蓖麻油)，润湿剂(如月桂基硫酸钠)，着色剂，调味剂，压片剂、稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水，等渗盐溶液和磷酸盐缓冲液等；该载体可根据需要提高配方的稳定性、活性及生物有效性等。
本发明的药物可以按照药剂学上的通用方法制成任何常规的制剂形式。
本发明的第四方面，提供一种抗排斥反应联合治疗药物组合物，包括安全有效剂量的烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂和至少一种其他的抗排斥反应药物。
所述联合治疗药物组合物可以是以下形式中的任意一种：
(1)将烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂和其他抗排斥反应药物分别制成独立的制剂，制剂的剂型可相同或不同，给药途径亦可相同或不同。
当其他其他抗排斥反应药物为抗体时，一般采用胃肠外给药型。
当其他其他抗排斥反应药物为化学药物时，给药形式可以比较丰富，可以是胃肠道给药亦可以是非胃肠道给药。一般推荐针对各化学药物的已知给药途径给药。例如腹腔注射等。
(2)将烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂和其他抗排斥反应药物配置成复方制剂，在将烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂和其他抗排斥反应药物采用相同给药途径给药并同时施加时，可采用将两者配置成复方制剂的形式。
本发明的第五方面，提供一种抗排斥反应的方法，为向对象施用有效量的烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂以及向对象施用有效量的其他抗排斥反应药物和/或向对象实施其他抗排斥反应手段。
可以同步地或顺序地给予有效量的烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂和至少一种有效量的其他抗排斥反应药物。
基于烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)为本发明首次发现的抗排斥靶点，在与烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂以外的其他抗排斥反应药物联合用药中，至少可以起到疗效相加的效果，进一步增强抗排斥反应疗效。
其他的抗排斥反应药物包括但不限于：抗体药物、化学药物或靶向型药物等。
所述烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂可以是胃肠道给药或者胃肠外给药，如腹腔注射。
所述其他的抗排斥反应药物可以是胃肠道给药或者胃肠外给药。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明经过广泛而深入的研究，首次揭示了烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂如FK866具有抗排斥反应，尤其是具有优异的器官移植免疫抑制剂的作用。与现有的免疫抑制剂如FK506相比，本发明的烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂如FK866使用剂量更低更安全，且免疫抑制效果更好。
具体而言，第一，FK866低剂量组即显示出较好的抗排异效果，而FK506在高剂量组才有显著效果；并且FK866低、中剂量组的抗排异效果皆优于FK506中剂量组，显示出高效的抗排异作用。第二，FK866从2mg/kg/d到20mg/kg/d皆有抗排异效果，治疗窗口较大，有利于免疫抑制剂的个体化精准治疗。第三，FK866低、中、高组用药过程中，对肝脏肾脏在功能上、组织学上皆无不良影响，安全性比较高。第四，FK866作用靶点为巨噬细胞，与CNIs类免疫抑制剂作用于T淋巴细胞不同，有利于药物联合使用，以增加治疗效果，减少副作用。第五，组织潴留巨噬细胞在各种实体器管中广泛存在，FK866作用于巨噬细胞，适合各类实体器管移植后的抗排异治疗。第六，FK866可以多途径给药：胃肠道给药或者胃肠外给药。可以按患者的不同需求，制造不同剂型。
附图说明
图1：FK866组小鼠移植物(皮肤)病理切片，其中a是FK866低剂量组、排异评分均值为1.3；b是FK866中剂量组、排异评分均值为0.3；c是FK866高剂量组、排异评分均值为0.3；d是FK866超高剂量组、排异评分均值为1.3。
图2：FK866各剂量组肝组织、肾组织病理切片，其中a是FK866低剂量组、肝组织基本正常；b是FK866中剂量组、肝组织基本正常；c是FK866高剂量组、肝组织基本正常；d是FK866低剂量组、肾组织基本正常；e是FK866中剂量组、肾组织基本正常；f是FK866高剂量组、肾组织基本正常。
图3：FK506组小鼠移植物(皮肤)病理切片，其中a是FK506低剂量组、排异评分均值为3；b.是FK506中剂量组、排异评分均值为2.3；c是FK506高剂量组、排异评分均值为0.3。
图4：FK866中剂量+尾静脉注射巨噬细胞清除剂组小鼠移植物(皮肤)病理切片。
图5：空白对照组小鼠移植物病(皮肤)理切片。
具体实施方式
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明，具体可参见Sambrook等MOLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL，Second edition，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989and Third edition，2001；Ausubel等，CURRENT PROTOCOLS INMOLECULAR BIOLOGY，John Wiley&Sons，New York，1987and periodic updates；theseries METHODS IN ENZYMOLOGY，Academic Press，San Diego；Wolffe，CHROMATINSTRUCTURE AND FUNCTION，Third edition，Academic Press，San Diego，1998；METHODS INENZYMOLOGY，Vol.304，Chromatin(P.M.Wassarman and A.P.Wolffe，eds.)，AcademicPress，San Diego，1999；和METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY，Vol.119，ChromatinProtocols(P.B.Becker，ed.)Humana Press，Totowa，1999等。
实施例1
1、本实施例的目的是以FK866为例，使用小鼠皮肤移植排异模型，考察烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂(NAMPT抑制剂)在排斥反应中的应用效果。
实验动物信息：33只成年雄性C57BL/6小鼠，4～6周，体质量18～22g。33只成年雄性Balb/c小鼠，4～6周，体质量18～22g。由江苏集萃药康生物科技股份有限公司提供，实验期间动物饲养于上海实验动物研究中心SPF级实验室，温度维持在20～22℃。动物饲养及操作均严格按照实验动物伦理准则和操作指南规范执行。
2、主要方法和步骤如下：
(1)模型构建：以Balb/c小鼠皮肤作为供体，C57BL/6小鼠作为受体，将Balb/c小鼠皮肤覆盖于C57BL/6背部植床，进行皮肤移植。具体地，将Balb/c小鼠适应性喂养3d后，使用1％戊巴比妥钠10ml/kg腹腔注射麻醉小鼠，俯卧固定。在小鼠背部正中备皮形成至少1.5*1.5cm的正方形裸皮区域。充分消毒后剪取皮肤，直达深筋膜。将获得的皮片尽量去除皮下脂肪、筋膜、血管等皮下组织，将边缘修剪规整后置于冰盐水中留作供体备用。将C57BL/6进行相同处理，去除背部皮肤后获得规则的正方形植床，将Balb/c小鼠供体皮肤覆盖于C57BL/6背部植床，使用4-0无菌缝线进行间断缝合固定。充分消毒后使用无菌纱布加压包扎。
(2)分组干预：C57BL/6受体小组分成各种药物不同浓度处理组和空白对照组。具体而言，将C57BL/6受体小鼠随机分为9组，分别于移植后予以腹腔注射等体积PBS溶剂(对照组)、腹腔注射FK506 1mg/kg/d(FK506低剂量组)、腹腔注射FK506 5mg/kg/d(FK506中剂量组)、腹腔注射FK506 10mg/kg/d(FK506高剂量组)、腹腔注射FK866 1mg/kg/d(FK866低剂量组)、腹腔注射FK866 2mg/kg/d(FK866中剂量组)、腹腔注射FK866 4mg/kg/d(FK866高剂量组)、腹腔注射FK866 20mg/kg/d(FK866超高剂量组)、腹腔注射FK866 2mg/kg/d+尾静脉注射巨噬细胞清除剂氯膦酸盐脂质体clodronate liposomes 200ul/d(巨噬细胞清除组)。
(3)终点：3d后去除纱布，每日观察移植物的颜色、硬度、有无脱落、毛发生长情况。移植物变硬、皱起、结痂脱落判断为排斥，柔软、红润、毛发生长判断为存活。1周后将小鼠处死，取移植物进行石蜡包埋，HE染色后进行病理读片，并予以排异评分。
排异分级评分标准如下：
(1)Grade 0：正常
(2)Grade 1：局灶性单核细胞浸润，基底细胞空泡样变
(3)Grade 2：混合细胞浸润，大疱形成
(4)Grade 3：水肿、血管炎、出血、坏死
3、研究结果如下表1所示：
(1)FK506 10mg GROUP与空白组相比较，P＝0.0129有显著统计学差异。
(2)FK866 2mg/4mg GROUP与空白组相比较，P＝0.0007有非常显著统计学差异。
(3)FK866 2mgGROUP与FK506 5mg GROUP相比较，P＝0.0066有非常显著统计学差异。
(4)FK866 4mgGROUP与FK506 5mg GROUP相比较，P＝0.0066有非常显著统计学差异。
(5)FK866 2mg/4mg GROUP与FK866 2mg+清除剂GROUP相比较，P＝0.0007有非常显著统计学差异。
表1
Figure BDA0003694797430000091
4、研究结论如下：
第一，NAMPT抑制剂达珀利奈(E)-Daporinad(FK866)在小鼠皮肤移植排异模型上，低剂量组即显示出较好的抗排异效果，而FK506在高剂量组才有显著效果；并且FK8662mg/4mg GROUP皆优于FK506中剂量组的效果。FK866组小鼠移植物(皮肤)病理切片结果如图1所示，可见FK866组中，中、高剂量组排异效果好，炎细胞较少或局灶性炎细胞浸润伴有基底细胞空泡样变；而FK866低剂量和超高剂量组炎细胞浸润多，为混合炎细胞浸润，伴有水肿。FK866各剂量组，肝组织、肾组织病理切片如图2所示，可见FK866组中，各剂量组安全性好，对肝肾组织基本无影响。FK506组小鼠移植物(皮肤)病理切片如图3所示，可见FK506组中，高剂量组排异效果好，炎细胞较少；但是FK506低剂量组和中剂量组，炎细胞浸润多，为混合炎细胞浸润，伴有水肿、血管炎和局灶出血。空白对照组小鼠移植物病(皮肤)理切片如图5所示，空白对照组排异较重，炎细胞浸润多，为混合炎细胞浸润，大疱形成，伴有水肿、血管炎和出血。因此，FK866显示出优于对照的免疫抑制剂他克莫司FK506的应用效果。
第二，NAMPT抑制剂FK866的作用靶细胞为巨噬细胞，当巨噬细胞被清除剂清除后，抗排异效果显著下降。FK866中剂量+尾静脉注射巨噬细胞清除剂组小鼠移植物(皮肤)病理切片如图4所示，FK866中剂量+尾静脉注射巨噬细胞清除剂组排异较重，炎细胞浸润多，为混合炎细胞浸润，大疱形成，伴有水肿、血管炎和局灶出血。
第三，NAMPT抑制剂FK866使用方式为腹腔注射，推荐的最小有效浓度是2mg/kg/d。推荐的最高使用浓度是20mg/kg/d。
综上所述，本发明经过广泛而深入的研究，首次揭示了烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂如FK866具有抗排斥反应，尤其是具有优异的器官移植免疫抑制剂的作用。与现有的免疫抑制剂如FK506相比，本发明的烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂如FK866使用剂量更低更安全，且免疫抑制效果更好。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂在制备抗排斥反应药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗排斥反应药物是免疫抑制剂。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗排斥反应药物是器官移植免疫抑制剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述器官移植选自实体器官移植或皮肤移植。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的作用靶点是巨噬细胞。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂为所述抗排斥反应药物的唯一有效成分或有效成分之一。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂选自FK866。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗排斥反应药物主要针对的对象为哺乳动物。
9.一种抗排斥反应的方法，为向对象施用烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂。
10.一种抗排斥反应治疗药物，包括安全有效剂量的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂。
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