JP2002523361A - 白金錯化合物含有医薬並びにその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、白金錯体含有医薬並びに腫瘍病の治療へのその使用に関する。

【０００２】 今日、癌疾病は、手術の前及び／又は後に、大抵、薬物療法又は放射線療法で
治療される。腫瘍治療の薬物療法、即ち化学療法では、種々の方法で癌の成長に
影響する化合物を使用する。しかしながら、化学療法では、しばしば、患者にと
り過酷で不快な副作用、例えば脱毛、吐き気、嘔吐、倦怠、骨髄の損傷及び白血
球の損傷が生じる。このことは、従来使用される白金化合物、例えばシスプラチ
ン又はカルボプラチンに特にあてはまる。程度の差こそあれ、重い二次感染がし
ばしば起こる。更に、すべての腫瘍種が化学療法に反応するものではない。例え
ば、腎臓細胞癌又は胃腸域の腫瘍は反応しない。

【０００３】 従って、本発明の課題は、癌疾病の治療に有効な医薬を提供することである。
この医薬は、微量の配量で効き目があり、健康な細胞にはできるだけ毒性が低く
、かつ副作用が僅かであるべきである。更に、該医薬は局所的な化学療法にも好
適であり、外来で投与できるべきである。更に、該医薬は、再発の危険性も低減
すべきである。更に、該医薬は効力を無くすことなく長期間貯蔵できるべきであ
る。

【０００４】 白金及びキサントゲナートからなる錯体が顕著な抗腫瘍作用を示す安定な化合
物を生じることが、意想外にも判明した。

【０００５】 従って、本発明の対象は、一般式（Ｉ）：

【化２】 ［式中、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ相互に独立したものであり、炭素原子１〜３０
個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素原子２〜３０個を有する直鎖又は
分枝鎖のアルケニル基、炭素原子３〜３０個を有する単環式又は多環式アルキル
基、炭素原子４〜３０個を有する単環式又は多環式アルケニル基、又は炭素原子
６〜３０個を有する単環式又は多環式芳香族基を表し、但し、これらの基は、場
合によっては、１個又は複数の置換基により置換されていてもよい］の白金錯体
を含有する医薬である。 Ｒ₁及びＲ₂は、同じか又は異なっていてもよい。

【０００６】 Ｒ₁及びＲ₂は、直鎖のＣ₁〜₁₄−アルキル基又はＣ₃〜₁₄−シクロアルキル基で
あるのが有利である。Ｒ₁及びＲ₂が、ＣＨ₃ＣＨ₂を表すのが特に有利である。

【０００７】 それぞれ任意の直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜₃₀−アルキル基を使用してもよい。こ
の例は、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソブ
チル−、tert.−ブチル−、ｎ−ブチル−、ｎ−ヘキシル−、２−メチルペンチ
ル−、２，３−ジメチルブチル−、ｎ−ヘプチル−、２−メチルヘキシル−、２
，２−ジメチルペンチル−、３，３−ジメチルペンチル−、３−エチルペンチル
−、ｎ−オクチル−、２，２−ジメチルヘキシル−、３，３−ジメチルヘキシル
−、３−メチル−３−エチルペンチル基である。より良好な溶解性の故に、短い
アルキル鎖、例えばメチル−、エチル−、プロピル−及びイソプロピル基が有利
である。

【０００８】 それぞれ任意の直鎖又は分枝鎖のＣ₂〜₃₀−アルケニル基を使用してもよい。
この例は、ビニル−、プロペニル−、イソプロペニル−、アリル−、２−メチル
アリル−、ブテニル−又はイソブテニル−、ヘキセニル−又はイソヘキセニル−
、ヘプテニル−又はイソヘプテニル−、オクテニル−又はイソオクテニル基であ
る。ビニル−、プロペニル−及びイソプロペニル基が有利である。

【０００９】 炭素原子数３〜３０のシクロアルキル基は、それぞれ、任意のシクロアルキル
基であってよい。この例は、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチ
ル−又はシクロヘキシル−、シクロヘプチル−、シクロオクチル−、シクロノニ
ル−又はシクロデシル基である。シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペ
ンチル−及びシクロヘキシル基が有利である。

【００１０】 炭素原子数４〜３０のシクロアルケニル基は、それぞれ、任意のシクロアルケ
ニル基であってよい。この例は、シクロブテニル−、シクロペンテニル−又はシ
クロヘキセニル−、シクロヘプテニル−、シクロオクテニル−、シクロノネニル
−又はシクロデセニル基である。シクロブテニル−、シクロペンテニル−又はシ
クロヘキセニル基が有利である。多環式アルキル−もしくはアルケニル基の例は
、ノルボルナン、アダマンタン又はベンズバレンを含む。

【００１１】 Ｒ₁及びＲ₂は、更に、任意の単環式又は多環式のＣ₆〜₃₀−アリール基であっ
てもよい。この例は、炭素環の単環式基、例えばフェニル基、ヘテロ環の単環式
基、例えば群：チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、フラザンニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリ
ニル、トリアゾリル、テトラゾリル並びにこの群が包含しうるヘテロ原子の位置
異性体、炭素環の縮合環からなる基、例えばナフチル基又はフェナントレニル基
、縮合ヘテロ環からなる基、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニ
ル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、イ
ンドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル
、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリ
ジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、カルバゾ
リル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フ
ェノキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダ
ゾピリドミジニル（Imidazopyridmidinyl）、又は、さらに、前記で例により規
定されたヘテロ環式単環からなる縮合多環系、例えばフロ［２，３−ｂ］ピロー
ル又はチエノ［２，３−ｂ］フランであり、特にフェニル基、フリル基、例えば
２−フリル、イミダゾリル、例えば２−イミダゾリル、ピリジル、例えば２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、例えばピリミド−２−イ
ル、チアゾリル、例えばチアゾル−２−イル、チアゾリニル、例えばチアゾリン
−２−イル、トリアゾリル、例えばトリアゾリル−２−イル、テトラゾリル、例
えばテトラゾル−２−イル、ベンズイミダゾリル、例えばベンズイミダゾル−２
−イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾル−２−イル、プリニル、例えばプリ
ン−７−イル又はキノリル、例えば４−キノリルである。

【００１２】 前記の種々な基の好ましい置換基は、次の群から選択することができる： − ハロゲン：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、 − アミノ、アルキルアミノ、ジメチルアミノ又はエチルアミノ、ジアルキルア
ミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、但し、こ
れらのジアルキルアミノ基は、場合によっては、それぞれオキシド形で存在する
、 − アミノアルキル、例えばアミノメチル又はアミノエチル、 − ジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノメチル又は−エチル、 − ジアルキルアミノアルキルオキシ、例えばジメチルアミノエチルオキシ、 − ヒドロキシル、 − 遊離の、エステル化されたカルボキシル基、例えばアルコキシカルボニル、
例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、又は、例えばナトリウム原
子又はカリウム原子により塩の形に変えられたもの、 − 炭素原子１〜８個を有するアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、これらの、場合によりハロ
ゲン原子、例えばフッ素、１個以上に置換されたもの、例えばトリフルオルメチ
ル、 − オキソ、シアノ、ニトロ、ホルミル、 − アシル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、 − アシルオキシ、例えばアセトキシ又は式： −Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ（式中、ｎ＝１〜５） の基、 − アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオ
キシ、ブチルオキシ、 − アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ブチルチオ、 − カルバモイル、 − アルケニル、例えばビニル、プロペニル、 − アルキニル、例えばエチニル、プロピニル、及び − アリール、例えばフェニル、フリル、チエニル。

【００１３】 このような置換された基の例として、ハロゲン原子１個以上により置換された
アルキル基、例えばトリフルオルメチル−、トリフルオルブチル−、ペンタフル
オルプロピル−、ペンタフルオルブチル−、ペンタフルオルペンチル−、ヘプタ
フルオルブチル−又はノナフルオルブチル基又は２−クロルエチル基を挙げるこ
とができる。

【００１４】 前記式（Ｉ）の化合物は、「チオプラチン（Thioplatin）−化合物」という概
念でひっくるめて記載することができる。

【００１５】 有利には、式（Ｉ）の化合物を、自体公知の方法で、白金錯体、例えばシスク
ロロジアミン白金（II）から、相当するキサントゲナートを用いて配位子交換反
応を行うことを特徴とする方法により製造する。これは、例えば、式：

【化３】 [式中、Ｍｅは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を表し、Ｒは、Ｒ₁及びＲ₂
について記載のものを表す]の化合物と白金錯体、例えば、cis−ジクロロジアミ
ン白金（II）、とを反応させ、得られた新しい白金錯体を単離することを特徴と
する方法である。

【００１６】 式（Ｉ）の化合物は、種々の癌疾病、例えば睾丸腫瘍、卵巣癌、膀胱癌、結腸
癌、前立腺癌、小細胞及び非小細胞の気管支癌、頭部域及び頸部域の癌、胸郭域
及び腹部域の癌、子宮頸部及び子宮内膜の癌、肉腫及び黒色腫並びに白血病の治
療に好適である。小細胞性気管支癌又は結腸直腸癌の治療が有利である。この療
法は、放射線療法に付随する治療として、又は外科手術の前又は後に、行うこと
もできる。

【００１７】 式（Ｉ）の化合物は、良好に認容性である。Ｌ₅₀−値は、腫瘍治療で公知のシ
スプラチンの場合よりも３倍低い。良好な抗腫瘍効果がある配量の際に、副作用
は殆ど生じない。特に、チオプラチン−化合物の場合には、シスプラチンでは公
知であり、恐れられている腎毒性が、従来、この方法では現れていない。本発明
による化合物の他の利点は、種々の腫瘍に対して広い有効スペクトルを有し、か
つ特に、従来、白金化合物（例えばシスプラチン）を用いる治療に抵抗した腫瘍
にも効力があることである。チオプラチンは、特に充実性腫瘍に好適である。

【００１８】 本発明の化合物が、弱酸性域で、アルカリ性ｐＨ−値域より高い効力を有する
ことは、他の利点である。それというのも、多くの腫瘍組織は、むしろ酸性環境
を有するからである。発明者により、硫黄原子で白金が錯化された、式（Ｉ）に
よる白金配位錯体、ビス[Ｏ−エチルジチオカルボナート]白金（II）についての
研究が実施された。プロトン化の後、２個の硫黄配位子イオンは、可逆的に開き
（その結果、「水−錯体」が形成される）、ＤＮＡの網状化を開始させることが
できる。ｐＨ−値を高めることにより、硫黄原子のプロトンが解離し、不活性分
子が再び製造される。このことについて、次のｐＨ−依存性反応式：

【化４】 を提示する。ｐＨ−値の（弱）酸性への移動は、式（Ｉ）による「前薬剤（Prod
rug）」から本来反応性である化合物を形成するのに作用することが、この等式
から明白である。このコンセプトは実施例により確認される。

【００１９】 本発明による医薬は、種々の経路で、例えば経口で、非経口で、皮膚に、皮下
に、静脈内に、筋肉内に、直腸に、腫瘍内に投与することができる。静脈内又は
腫瘍内への投与、即ち、特定の疾病器官又は身体域への投与が有利である。医薬
は、医者により決定された期間に渡り、患者に投与される。医薬はヒトにも哺乳
動物にも投与することができる。

【００２０】 本発明による化合物の配量は、患者に特有のパラメーター、例えば年齢、体重
、性、疾病の重症度等々に基づき、医者が決定する。配量は、０．００１〜１０
００ｍｇ／体重１ｋｇであるのが、有利である。

【００２１】 投与の種類に相応して、医薬を好適な方法で処方し、例えば、単純な錠剤又は
糖衣錠、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセル、使用前に再形成するため
の粉末、顆粒、座薬、膣座剤、注射製剤、輸液溶液、ポマード、クリーム、ジェ
ル、微顆粒、慣用のガレヌス法で製造されるべレット（Implantate）の形で処方
する。

【００２２】 式（I）の化合物は、場合により、他の作用物質及び薬学的組成物に慣用であ
る賦形剤（Exzipientien）、例えば製造すべき製剤に応じて、タルク、アラビア
ゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、水性及び非
水性担体、動物性又は植物性起源の脂肪体、パラフィン誘導体、グリコール（特
にポリエチレングリコール）、種々の軟化剤、分散剤又は乳化剤、保存物質、と
一緒に処方することができる。

【００２３】 液体製剤の製造のためには、添加物、例えば、塩化ナトリウム溶液、エタノー
ル、ソルバイト、グリセリン、オリーブ油、ヘントウ油、プロピレングリコール
又はエチレングリコールを使用することができる。

【００２４】 輸液又は注射溶液を製造するのが有利である。これらは、有利には、水溶液又
は水性懸濁液であり、その場合、使用前に、例えば、作用物質のみを含有するか
、又は作用物質と担体、例えばマンニット、乳糖、グルコース、アルブミン等々
とを一緒に含有する凍結乾燥製剤から、これらを製造することが可能である。使
用の用意のできている溶液を殺菌し、場合によっては助剤、例えば保存剤、安定
剤、乳化剤、溶解の媒介物、緩衝剤及び／又は浸透圧の調整用塩と混合する。殺
菌は、小さい孔径のフィルターによる滅菌濾過により達成し、その後、組成物を
場合により凍結乾燥させることができる。無菌状態に保持するために、微量の抗
生物質を添加することもできる。

【００２５】 本発明による医薬を、抗癌治療が必要な哺乳動物に投与するために、１適用単
位で用意するのが有利である。

【００２６】 本発明は、医薬もしくは薬学組成物にも関しており、これらは、治療に有効な
量の活性内容物質（本発明による式（I）の化合物）を、意図された投与に好適
でありかつ活性内容物質と不利な相互作用をしない、不活性の固体又は液体であ
って、薬学的認容性である有機又は無機の担体もしくは希釈剤と一緒に含有する
。

【００２７】 本発明は、薬学組成物の製法にも関しており、これは、式（I）の化合物を薬
学的認容性の担体と混合することを特徴とする。

【００２８】 本発明による医薬には、実験部分に記載の化合物と、特に、上記式（I）でＲ₁ 及び／又はＲ₂が、同じか又は異なっていてもよく、メチル−、エチル−、プロ
ピル−又はイソプロピル基である化合物とを特に挙げることができる。

【００２９】 本発明による医薬もしくは薬学組成物は、作用物質として、前に定義づけた作
用物質少なくとも1種を含む。場合により、他の薬学作用物質、例えば免疫抑制
剤、例えばシクロスポリン、ラパマイシン、１５−デスオキシスペルグアリン、
ＯＫＴ３、アザチオプリン、サイトカイン（例えばＴＮＦ）、インターフェロン
等々を組成物中に取り込むこともできる。更に、本発明による組成物は、付加的
に、ステロイド又は他の細胞増殖抑制剤（例えばシスプラチン、メトトレキサー
ト、アミノプテリン、ダカルバジン、ニトロソ尿素化合物、フルオロウラシル、
ブレオマイシン、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトラマ
イシン、マイトマイシンＣ等々）を含有することができる。

【００３０】 本発明を、図に基づき、更に説明する。

【００３１】 本発明を、次の実施例に基づき詳説する。

【００３２】 例１ ジエチルキサントゲナート−白金（II）−錯体（ビス−[Ｏ−エチルジチオカ
ルボナート]白金（II））の製法 cis−ジクロロジアミン白金（II）１ｍｍｏｌを蒸留水６００ｍｌ中に溶かし
、撹拌下に、エチルキサントゲナートカリウム１０ｍｍｏｌを添加した。室温で
6時間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、蒸留水で３回洗浄し、真空中で乾燥さ
せた。温アセトンから再結晶後に、生成物は、９8％より高い純度の黄色結晶と
して収率６８％で得られた。

【化５】

【００３３】 例２ 次の薬剤組成物を製造する。 次の処方の注射懸濁液を製造した： − 例１の化合物…………１ｇ − 賦形剤（Exzipiens:水性分散溶液）：ベンジルアルコール、ポリエチレング
リコール ９００、カルボキシメチルセルロース（ナトリウム塩）、塩化ナトリ
ウム、アンプル用注射製剤のための水…………１ｍｌ 溶液を安定化させるために、５％までのＰＥＧ溶液を添加するのが最も好ましい
。

【００３４】 例３ 例1による化合物を用いた薬学的検査 ａ）ヌードマウス中のヒト小細胞性気管支癌への抗腫瘍作用 気管支癌細胞（ＳＣＬＣ）、株ＮＭＲＩ（Stamm NMRI:食塩溶液０．１ｍｌ中
に５×１０⁶細胞）を年齢6週のＮｕ／Ｎｕ−マウスの皮膚下に移植した。２週間
後、腫瘍は約８ｍｍの大きさに達した。次いで、５匹毎に、食塩溶液０．２ｍｌ
／０．１％ＢＳＡ／１％アセトン（対照グループ）又は食塩溶液／１％ＢＳＡ／
１％アセトン中の例1による化合物１０ｍｇ／ｋｇ（治療グループ）を静脈内に
いれて治療した。腫瘍の成長は、毎日監視した。値は、添付図１に示した。 例１の化合物で治療されたマウス（治療グループ）の場合には、腫瘍の大きさ
は減少し、他方、対照グループのマウスでは、腫瘍成長は常に上昇していること
が明らかにわかる。

【００３５】 ｂ）ヌードマウス中のヒト結腸癌への例１の化合物の抗腫瘍作用 結腸癌細胞（ＳＷ７０７）、株ＮＭＲＩ（食塩溶液中に５×１０⁶細胞）を年
齢6週のＮｕ／Ｎｕ−マウスの皮膚下に移植した。１０日後、癌が約１０ｍｍの
大きさに達した時に、６匹毎に、食塩溶液０．２ｍｌ／１％ＢＳＡ／１％アセト
ン（対照グループ）又は食塩溶液／１％ＢＳＡ／１％アセトン中の例1による化
合物７．５ｍｇ／ｋｇ（治療グループI）又はシスプラチン１０ｍｇ／ｋｇ（治
療グループII）を静脈内にいれて治療した。腫瘍の成長は、毎日監視し、かつ図
２にグラフで示した。

【００３６】 治療グループIの腫瘍成長は抑制され、他方、対照グループ及び治療グループI
Iでは、腫瘍は常に成長することが観察されることが、図２から見て取ることが
できる。そのことから、本発明による化合物がシスプラチンより非常に優れてお
り、従来の白金化合物（シスプラチン）に反応しない腫瘍の場合でも効果を示す
ことが観察できる。従って、チオプラチン−化合物は、従来の細胞増殖抑制剤に
比べより拡大された作用スペクトルを有する。

【００３７】 例４ 細胞増殖抑制効力のｐＨ−依存性 ＨｅＬａ−細胞（１０⁵）をリンブロ−プレート（Linbro-Platte）に接種し、
６時間後、シスプラチンもしくは例１による化合物を種々の濃度で用いて、重炭
酸ナトリウム２．２ｇ（ｐＨ７．４）又は０．８５ｇ（ｐＨ６．８）及び１０％
ウシ胎仔血清を含有する、イーグルの基本培地中で、５％ＣＯ₂−雰囲気中に３
７℃で２４時間インキュベートした。生存細胞の数を、ノイバウエル計算盤（Ne
ubauer-Zaehlkammer）内でトリパン青を用いる生体染色法で計数した。結果は図
３に見ることができる。

【００３８】 意想外にも、例１による化合物は、弱酸性領域で最大効力を有し、他方、慣用
の細胞増殖抑制剤のシスプラチンはアルカリ性領域でより良く作用する。腫瘍組
織はしばしば弱酸性のｐＨ−値を有するので、例１の化合物がこの特性により、
慣用の細胞増殖抑制剤より高い効能を有することは明白である。

【００３９】 例５ 白金−取り込みのｐＨ−依存性 ＨｅＬａ−細胞１０⁷をぺトリ皿にまき（ausplattiert）、４時間後、ＮａＨ
ＣＯ₃２．２ｇ／ｌ（ｐＨ７．４）又は０．８５ｇ／ｌ（ｐＨ６．８）を含有す
る培地で細胞を培養した。５％ＣＯ₂−雰囲気まで調整後、シスプラチン又はチ
オプラチンをそれぞれ最終濃度３３μＭまで調整した。プラチン添加の４時間後
、各処理グループの皿を冷ＰＢＳ５０ｍｌでそれぞれ５回洗浄した。細胞をプレ
ートから掻きとり、Ｐt−含有量を中性子活性化法（Neutronen-Aktivierungs-Me
thode）により測定した。そのために、凍結乾燥後、試料及び白金標準を３０分
間中性子（５×１０¹²ｎｃｍ^-2ｓｅｃ^-1）で照射した。１週間後、γ−放射１５
８．４ｋｅＶ及び２０８．２ｋｅＶが測定され、かつ標準を用いて白金濃度を決
定した。検出限度は２ｎｇであった。

【００４０】 他のプレートでインキュベーションの１６時間後、ＤＮＡをフェノール／クロ
ロホルム−抽出、引き続きエタノール−沈殿反応により単離した。それぞれ１０
０μｇについての白金含有量が前記のようにして中性子活性化法を用いて決定さ
れた。

【００４１】

【表１】

【００４２】 前記の数値から、ｐＨ−値６．８の弱酸性でのチオプラチンを用いるインキュ
ベーションにより、ｐＨ−値７．４でのインキュベーションの場合よりもほぼ８
倍高い量の白金がＤＮＡに結合することが推考できる。シスプラチンを用いると
、逆の効果が見られ、即ち、ｐＨ６．８の場合よりも、ｐＨ７．４の場合に１０
倍多いＤＮＡがシスプラチンに結合した。細胞による白金の摂取は、ｐＨに依存
しなかった。しかしながら、シスプラチン使用の場合よりも、チオプラチン使用
の場合のほうが、総摂取量は３０〜１００倍高い。

【００４３】 例６ 細胞毒性のｐＨ値依存性 リンブロー皿（Linbroschale）に細胞をまき、４時間後、ＮａＨＣＯ₃２．２
ｇ／ｌ（ｐＨ７．４）又は０．８５ｇ／ｌ（ｐＨ６．８）を含有する培地で細胞
を培養した。５％ＣＯ₂−雰囲気まで調整後、シスプラチン又はチオプラチンを
それぞれ濃度５〜１５０μＭまで添加した。２４時間後、細胞の生存数を測定し
、用量−反応カーブ（Dosis-Ansprechkurven：すべての場合に標準偏差は１０％
以下）からＩＣ₅₀−及びＩＣ₉₉−値を計算した。

【００４４】

【表２】

【００４５】 チオプラチンについて、ほぼすべての細胞系統で、細胞毒性はｐＨ７．４より
、ｐＨ６．８の場合にはるかに良好であるが、他方、シスプラチンに関しては、
逆の結果が得られ、即ち、ｐＨ７．４でより良好な効能が得られることが表から
みてとれる。すべてのケースで、チオプラチンは、ｐＨ７．４よりもｐＨ６．８
で２〜８倍低いＩＣ₅₀を有した。シスプラチンでは、ｐＨ７．４よりもｐＨ６．
８で、ＩＣ₅₀が劣悪であるか又は検出可能なｐＨ効果が無かった。

【００４６】 例７ ヒトのキセノトランスプラターテ（Xenotransplatate）に及ぼすチオプラチン
の抗腫瘍効果 図４参照。 小細胞からなる肺癌のヒトＨ１０−細胞（Ａ）又は結腸直腸癌のＳＷ７０７−
細胞（Ｂ）をＮｕ／Ｎｕ−スイス−マウスに皮下注射し、１２日後、腫瘍が直径
８〜１０ｍｍに達した時に、マウス５匹に、それぞれ、１０％ツイーン８０（Tw
een 80：星印；対照）、シスプラチン１０ｍｇ／ｋｇ（三角形）又はチオプラチ
ン１０ｍｇ／ｋｇを１０％ツイーン８０に１ｍｇ／ｍｌの濃度まで溶かしたもの
（正方形）を、腹腔内に注射した。腫瘍寸法は２方向で測定し、相対的腫瘍成長
を計算した。平均値を図４に記載した。 （Ｃ）：小細胞からなる肺癌を有するグループの平均体重。標準偏差は３％よ
り小であった。

【００４７】 Ｈ１０−細胞では、シスプラチンは有効であったが、結腸直腸癌（ＳＷ７０７
）では、１０ｍｇ／ｋｇの用量でも効果が発生しないことが図４から推考できる
。同じ用量で、チオプラチンは、両方の癌種に有効であった。チオプラチンで治
療されたグループの平均腫瘍寸法は、シスプラチンで治療されたグループのもの
より小であった。チオプラチンを用いると、小細胞からなる肺癌では、対照グル
ープの２３％まで腫瘍寸法が後退し（即ち、対照グループの約１／４まで縮小す
る）、他方、シスプラチンを用いると、対照グループと比較して、腫瘍寸法の半
減のみが達成できた（図４Ａ）。結腸直腸癌のケースでは、シスプラチンは、効
果が無く、他方、腫瘍成長はチオプラチンにより阻害することができた（図４Ｂ
）。

【００４８】 体重減少は、毒性副作用の大まかな評価である。シスプラチンで治療された動
物は治療後３日で１２％、６日で１３％の体重減少があり、他方、チオプラチン
治療のグループでは、体重減少は確認されなかった（図４Ｃ）。

【００４９】 例８ 腎臓と小腸への毒性検査 図５参照。 スイス−マウスにシスプラチン（Ａ、Ｃ）１５ｍｇ／ｋｇ又はチオプラチン（
Ｂ、Ｄ）２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。４日後、小腸（Ａ、Ｂ）と腎臓（Ｃ
、Ｄ）の組織診断的切開を作成し、かつヘマトキシリンとエオシンで着色した。

【００５０】 シスプラチン処置動物では、腎臓は重大な変質及び細管の空胞化（Vakuolisie
rung）を示した（図５Ｃ）。小腸の構造は、大部分が破壊されていて、固有層内
に大きな浸潤病巣を見ることができる（図５Ａ）。これとは反対に、チオプラチ
ン１０ｍｇ／ｋｇの高い用量での処置は、腎臓の構造（図５Ｄ）及び小腸の構造
（図５Ｂ）に影響していない。

【図面の簡単な説明】

【図１】 小細胞からなる気管支癌を本発明による化合物もしくは対照物で治療した後の
腫瘍の退行又は成長を示す。

【図２】 ヌードマウス内のヒト結腸癌への本発明化合物の抗腫瘍作用を示す。

【図３】 細胞増殖抑制効力のｐＨ依存性を示す。

【図４】 ヒトのキセノトランスプラターテへのチオプラチンの抗腫瘍効果を示す。

【図５】 チオプラチン−処置及びシスプラチン−処置後の腎臓及び小腸の組織病理学を
示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 37/66 Ｇ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アムトマン，エバーハルト ドイツ連邦共和国、デー 69121 ハイデ ルベルク、モーツァルトシュトラーセ 29 (72)発明者 シリンク，ゲルハルト ドイツ連邦共和国、デー 68526 ラーデ ンブルク、ドームホフガッセ １ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA18 BA24 DA01 DA21 MA02 NA06 ZB08 ZB26 4C086 AA01 AA02 CB07 CB22 HA12 MA03 MA05 NA06 NA07 ZB08 ZB21 ZB26

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ相互に独立したものであり、炭素原子１〜３０
   個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素原子２〜３０個を有する直鎖又は
   分枝鎖のアルケニル基、炭素原子３〜３０個を有する単環式又は多環式アルキル
   基、炭素原子４〜３０個を有する単環式又は多環式アルケニル基、又は炭素原子
   ６〜３０個を有する単環式又は多環式芳香族基を表し、但し、これらの基は、１
   個又は複数の置換基により置換されていてもよい］の化合物を少なくとも１つ含
   有することを特徴とする、医薬。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ、直鎖
   のＣ₁〜₁₄−アルキル基又はＣ₃〜₁₄−シクロアルキル基を表す、請求項１記載の
   医薬。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれＣＨ₃
   ＣＨ₂を表す、請求項１又は２記載の医薬。
4. 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物は、ジメチルキサントゲナート−白金（II
   ）−錯体又はジエチルキサントゲナート−白金（II）−錯体である、請求項１乃
   至３のいずれか１項記載の医薬。
5. 【請求項５】 シクロスポリン、ラパマイシン、１５−デスオキシスペルグ
   アリン、ＯＫＴ３及びアザチオプリンから選択される免疫抑制化合物を付加的に
   含む、請求項１乃至４のいずれか１項記載の医薬。
6. 【請求項６】 サイトカイン、インターフェロン又は他の細胞増殖抑制剤を
   付加的に含む、請求項1乃至４のいずれか１項記載の医薬。
7. 【請求項７】抗癌剤での治療を必要とする哺乳動物へ投薬するために１適用
   単位の形で調製される、請求項1乃至６のいずれか１項記載の医薬。
8. 【請求項８】 更に、薬学的に認容性の不活性担体又は希釈剤を含む、請求
   項1乃至７のいずれか１項記載の医薬。
9. 【請求項９】 癌疾病の治療のための、請求項1乃至８のいずれか１項記載
   の医薬の使用。
10. 【請求項１０】 癌疾病が、小細胞性気管支癌又は結腸直腸癌である、請求
    項９記載の使用。
11. 【請求項１１】 式（Ｉ）の化合物を、薬学的認容性の担体又は希釈剤と混
    合することを特徴とする、請求項1乃至８のいずれか１項記載の医薬の製法。