ES2201792T3 - Medicamento que contiene complejos de platino y su utilizacion. - Google Patents
Medicamento que contiene complejos de platino y su utilizacion.Info
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Abstract
Medicamento con un contenido de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) en la que R1 y R2, cada uno independientemente del otro, significan un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 30 átomos de carbono, un radical alquenilo lineal o ramificado de 2 a 30 átomos de carbono, un radical alquilo mono- o policíclico de 3 a 30 átomos de carbono, un radical alquenilo mono- o policíclico de 4 a 30 átomos de carbono, o un radical aromático mono- o policíclico de 6 a 30 átomos de carbono, pudiendo dichos radicales estar sustituidos o no sustituidos por uno o varios sustituyentes.
Description
Medicamento que contiene complejos de platino y
su utilización.
La presente invención se refiere a medicamentos
que contienen complejos de platino y a su utilización para la
terapia de las enfermedades tumorales.
En la actualidad, las enfermedades de cáncer se
tratan en la mayoría de los casos antes y/o después de una
operación con una terapia con medicamentos o con radioterapia. En
la terapia de tumores con medicamentos, la quimioterapia, se
utilizan compuestos que afectan al crecimiento del cáncer de forma
diferente. Sin embargo, la quimioterapia a menudo produce efectos
secundarios graves, desagradables para el paciente, tales como
pérdida de pelo, náuseas, vómito, cansancio, daño de la médula
ósea, y de los glóbulos blancos. Esto es el caso en particular de
los compuestos de platino utilizados hasta ahora, tales como
cisplatino y carboplatino. A menudo se producen también infecciones
secundarias de mayor o menor gravedad. Además, no todos los tipos
de tumor responden a una quimioterapia, por ejemplo el carcinoma
de células del riñón o tumores del tracto gastrointestinal.
Por tanto, el objetivo de la invención es
proporcionar un medicamento eficaz para el tratamiento de
enfermedades de cáncer. El medicamento debería ser eficaz en
pequeña dosificación, presentar una mínima toxicidad para las
células sanas y poseer pocos efectos secundarios. Además, el
medicamento debería ser apto también para la quimioterapia
regional y permitir su administración ambulante. Además, el
medicamento debería rebajar también el riesgo de recaída. Además,
debería ser posible almacenar el medicamento durante un periodo de
tiempo prolongado sin pérdida de actividad.
Sorprendentemente, se ha hallado que complejos de
platino y xantogenato forman compuestos estables con una excelente
acción antitumoral.
Por consiguiente, según un aspecto, la presente
invención se refiere a medicamentos que contienen complejos de
platino de la fórmula general (I)
en la que R_{1} y R_{2}, cada uno
independientemente del otro, significan un radical alquilo lineal
o ramificado de 1 a 30 átomos de carbono, un radical alquenilo
lineal o ramificado de 2 a 30 átomos de carbono, un radical
alquilo mono- o policíclico de 3 a 30 átomos de carbono, un
radical alquenilo mono- o policíclico de 4 a 30 átomos de carbono, o
un radical aromático mono- o policíclico con 6 a 30 átomos de
carbono, pudiendo dichos radicales estar sustituidos o no
sustituidos por uno o varios
sustituyentes.
Según otro aspecto, la presente invención se
refiere a la utilización del medicamento para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad de cáncer.
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o
diferentes.
Preferentemente, R_{1} y R_{2} son radicales
C_{1}-C_{14}-alquilo o
radicales
C_{3}-C_{14}-cicloalquilos
lineales. De forma particularmente preferida, R_{1} y R_{2}
representan CH_{3}CH_{2}.
Puede utilizarse cualquier radical
C_{1-30}-alquilo lineal o
ramificado. Ejemplos de los mismos son los grupos metilo, etilo,
propilo, ispropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-butilo, n-hexilo,
2-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo,
n-heptilo, 2-metilhexilo,
2,2-dimetilpentilo,
3,3-dimetilpentilo, 3-etilpentilo,
n-octilo, 2,2-dimetilhexilo,
3,3-dimetilhexilo,
3-metil-3-etilpentilo.
Debido a su mejor solubilidad, se prefieren las cadenas alquilo
cortas, tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Puede utilizarse cualquier radical
C_{2-30}-alquenilo lineal o
ramificado. Ejemplos de los mismos son grupos vinilo, propenilo,
isopropenilo, alilo, 2-metilalilo, butenilo o
isobutenilo, hexenilo o isohexenilo, heptenilo o isoheptenilo,
octenilo o isooctenilo. Se prefieren los grupos vinilo, propenilo
e isopropenilo.
El radical cicloalquilo de 3 a 30 átomos de
carbono puede ser cualquier radical cicloalquilo. Ejemplos de los
mismos son los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo.
Se prefieren los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El radical cicloalquenilo de 4 a 30 átomos de
carbono puede ser cualquier radical cicloalquenilo. Ejemplos de
los mismos son los grupos ciclobutenilo, ciclopentenilo o
ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo o
ciclodecenilo. Se prefieren los grupos ciclobutenilo,
ciclopentenilo o ciclohexenilo. Ejemplos de radicales alquilo o
alquenilo policíclicos comprenden norborneno, adamantano o
benzvaleno.
Además, R_{1} y R_{2} pueden ser cualquier
radicales C_{6-30}-arilo mono- o
policíclicos. Ejemplos de los mismos son radicales carbocíclicos,
monocíclicos, por ejemplo el grupo fenilo, radicales
heterocíclicos, monocíclicos, por ejemplo los grupos tienilo,
furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, furazanilo,
pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, tiazolinilo, triazolilo,
tetrazolilo, así como los isómeros posicionales del o de los
heteroátomo(s) que dichos grupos pueden contener, radicales
constituidos por anillos condensados carbocíclicos, por ejemplo el
grupo naftilo o el grupo fenantrenilo, radicales constituidos por
anillos condensados heterocíclicos, por ejemplo benzofuranilo,
benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, nafto[2,3-
b]tienilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo,
xantenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, isoindolilo,
3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo,
!03!-carbolinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo,
fenoxazinilo, indolinilo, isoindolinilo, imidazopiridilo,
imidazopirimidinilo, así como los sistemas condensados policíclicos
constituidos por los compuestos heterocíclicos monocíclicos, tales
como por ejemplo los que se han definido anteriormente, tales como
por ejemplo furo[2,3-b]pirrol, o
tieno[2,3-b]furano, y, en particular,
los grupos furilo, tales como 2-furilo,
imidazolilo, tales como 2-imidazolilo, piridilo,
tales como 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirimidinilo, tal como
pirimidin-2-ilo, tiazolilo, tal como
tiazol-2-ilo, tiazolinilo, tal como
tiazolin-2-ilo, triazolilo, tal como
triazol-2-ilo, tetrazolilo, tal
como tetrazol-2-ilo,
benzimidazolilo, tal como
benzimidazol-2-ilo, benzotiazolilo,
tal como benzotiazol-2-ilo,
purinilo, tal como purin-7-ilo, o
quinolilo, tal como 4-quinolilo.
Los sustituyentes preferidos de los varios
radicales citados anteriormente pueden seleccionarse del grupo
siguiente:
- -
- halógeno: fluoro, cloro, bromo, yodo
- -
- amino, alquilamino, dimetilamino o etilamino, dialquilamino, tales como dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, estando presente cada uno de dichos radicales dialquilamino opcionalmente en forma del óxido,
- -
- aminoalquilo, tal como aminometilo o aminoetilo,
- -
- dialquilaminoalquilo, tal como dimetilaminometilo o -etilo,
- -
- dialquilaminoalquiloxi, tal como dimetilaminoetiloxi,
- -
- hidroxi,
- -
- grupo carboxilo libre, esterificado, tal como alcoxicarbonilo, por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, transformado en una sal, por ejemplo por medio de un átomo de sodio o de potasio,
- -
- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, opcionalmente sustituido por uno o más átomo(s) de halógeno, por ejemplo por fluoro, tal como trifluorometilo,
- -
- oxo, ciano, nitro, formilo,
- -
- acilo, tales como acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo,
- -
- aciloxi, tal como acetoxi o un radical de la fórmula:
-O-CO-(CH_{2})_{n}CO_{2}H, siendo n = 1
a
5,
- -
- alcoxi, tales como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi,
- -
- alquiltio,, tales como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,
- -
- carbamoilo,
- -
- alquenilo, tales como vinilo, propenilo,
- -
- alquinilo, tales como etinilo, propinilo, y
- -
- arilo, tales como fenilo, furilo, tienilo.
Ejemplos de radicales sustituidos de esta manera,
que pueden mencionarse, incluyen radicales alquilo sustituidos por
uno o varios átomo(s) de halógeno, tales como los grupos
trifluorometilo, trifluorobutilo, pentafluoropropilo,
pentafluorobutilo, pentafluoropentilo, heptafluorobutilo o
nonaflurobutilo o 2-cloroetilo.
Los compuestos de la fórmula (I) citada
anteriormente puede describirse en su totalitad con el término de
"compuestos de tioplatino".
\newpage
Preferentemente, los compuestos de la fórmula (I)
se preparan por medio de un procedimiento, caracterizado porque se
lleva a cabo de manera conocida una reacción de intercambio de
ligandos con un complejo de platino, tal como por ejemplo
cis-clorodiaminplatino(II), con el
xantogenato correspondiente. Se trata por ejemplo de un
procedimiento, caracterizado porque un compuesto de la fórmula
en la que Me representa un átomo alcalino o
alcalinotérreo y R tiene la definición citada para R_{1} y
R_{2}, se hace reaccionar con un complejo de platino, tal como
cis-diamindicloroplatino(II), y el nuevo
complejo de platino resultante se
aísla.
Los compuestos de la fórmula (I) son aptos para
el tratamiento de varias enfermedades de cáncer, tales como por
ejemplo tumores de testículo, carcinomas de ovario, vejiga, colon,
próstata, carcinomas bronquiales de células pequeñas y no pequeñas,
carcinomas de la zona de cabeza y de garganta, carcinomas de la
zonas del tórax y del abdomen, carcinomas del cervix y del
endometrio, sarcomas y melanomas así como leucemias. Se prefiere la
terapia del carcinoma bronquial de células pequeñas o del
carcinoma colorrectal. La terapia puede realizarse también como una
terapia acompañante de una radioterapia o antes o después de una
operación quirúrgica.
Los compuestos de la fórmula (I) son bien
tolerados. El valor L_{50} es más bajo en un factor de tres que
el del cisplatino conocido en la terapia de tumores. Una
dosificación que presenta un buen efecto antitumoral casi no
produce efectos secundarios. En particular con los compuestos de
tioplatino, hasta ahora la nefrotoxicidad temida y conocida para
cisplatino no se ha observado en este grado. Otra ventaja de los
compuestos según la invención radica en que presentan una amplia
gama de acción contra varios tumores y, en particular, también
contra tumores que hasta ahora han sido resistentes a la terapia con
compuestos de platino (por ejemplo cisplatino). Tioplatino es
particularmente apto para tumores sólidos.
Otra ventaja consiste en que los compuestos según
la invención presentan una mayor eficacia en la región de los
valores de pH ligeramente ácida que en la alcalina, teniendo en
cuenta que muchos tejidos de tumores presentan un medio más bien
ácido. Los inventores han realizado una investigación con
bis[O-etilditiocarbonato]platino(II),
un complejo de coordinación de platino según la fórmula (I), en el
cual platino ha formado un complejo con átomos de azufre. Tras
protonación, se abren dos enlaces de azufre reversiblemente
(produciendo un "complejo agua"), que pueden iniciar una
reticulación del ADN. Tras aumentar el valor pH, los protones
disocian de los átomos de azufre, restableciendo la molécula
inerte. Para esta reacción, se ha establecido la ecuación de
reacción siguiente dependiente del pH:
Por esta ecuación puede apreciarse que un
desplazamiento del valor pH a la región (ligeramente) ácida
convierte el "prodrug" según la fórmula (I) en el compuesto
realmente reactivo. Dicho concepto es confirmado por los
ejemplos.
El medicamento según la invención puede
administrarse de manera diferente, por ejemplo por vía oral,
parenteral, cutánea, subcutánea, intravenosa, intramuscular, rectal
o intratumoral. Se prefiere la administración intravenosa o
intratumoral, es decir la administración a determinados órganos
enfermos o regiones corporales. El medicamento se administra al
paciente durante un periodo de tiempo establecido por un médico. El
medicamento puede administrarse tanto a humanos como a
mamíferos.
El médico establecerá la dosificación del
compuesto según la invención a base de los parámetros específicos
del paciente, tales como edad, peso, sexo, gravedad de la
enfermedad, etc. Preferentemente, la dosificación se sitúa entre
0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal.
El medicamento se formulará de forma adecuada
según el tipo de administración, por ejemplo en forma de
comprimidos sencillos o de grageas, cápsulas de gelatina dura o
blanda, polvo para ser reconstituido antes de su uso, granulados,
supositorios, óvulos, preparaciones de inyección, soluciones de
infusión, pomadas, cremas, geles, microesferas, implantes, los
cuales se preparan según los métodos galénicos convencionales.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
formularse, si se desea, junto con otras sustancias activas y con
excipientes habituales para composiciones farmacéuticas, por
ejemplo, en función del preparado a preparar, con talco, goma
arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de
cacao, vehículos acuosos y no acuosos, grasas de origen animal o
vegetal, derivados de parafina, glicoles (en particular
polietilenglicol), varios plastificantes, dispersantes o
emulsificadores, conservantes.
Para la preparación de preparados líquidos,
pueden utilizarse aditivos, tales como solución de cloruro sódico,
etanol, sorbitol, glicerol, aceite de oliva, aceite de almendra,
propilenglicol o etilenglicol.
Preferentemente, se preparan soluciones de
infusión o inyección. Se trata preferentemente de soluciones o
suspensiones acuosas, que pueden ser preparados antes de su uso,
por ejemplo a partir de preparados liofilizados que contienen la
sustancia activa por sí sola o junto con un vehículo, tales como
manitol, lactosa, glucosa, albúmina y similares. Las soluciones
listas para su uso se esterilizan y, si se desea, se mezclan con
sustancias auxiliares, por ejemplo con conservantes,
estabilizantes, emulsificadores, disolventes, tampones y/o sales
para la regulación de la presión osmótica. La esterilización puede
conseguirse por medio de una filtración estéril, pasando la mezcla
por un filtro con un tamaño de poro pequeño, y a continuación la
composición puede liofilizarse, si así se desea. También es
posible la adición de una pequeña cantidad de antibióticos, con el
fin de ayudar en la conservación de la esterilidad.
Resulta ventajoso proporcionar el medicamento
según la invención en una forma unitaria de dosis, con el fin de
administrarlo a un mamífero que requiere un tratamiento
anticancerígeno.
La invención se refiere asimismo a medicamentos o
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente activa del ingrediente activo (compuesto de la
fórmula (I) según la invención) junto con vehículos o diluyentes
orgánicos o inorgánicos inertes, sólidos o líquidos,
farmacéuticamente aceptables, aptos para la administración
prevista y que no presenten una interacción adversa con los
ingredientes activos.
La invención se refiere también a un
procedimiento para la producción de una composición farmacéutica,
caracterizado porque el compuesto según la fórmula (I) se mezcla
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De entre los medicamentos según la invención,
pueden mencionarse en particular los compuestos descritos en la
parte experimental y sobre todo los compuestos en los que en la
fórmula (I) citada anteriormente R_{1} y/o R_{2}, que pueden ser
iguales o diferentes, son un grupo metilo, etilo, propilo o
isopropilo.
Los medicamentos o composiciones farmacéuticas
según la invención comprenden, como sustancia activa, por lo menos
una sustancia activa tal como se ha definido anteriormente.
Opcionalmente, pueden incluirse en la composición otras sustancias
activas farmacéuticas, tales como por ejemplo inmunosupresivos, por
ejemplo cicloesporina, rapamicina,
15-desoxispuergualina, OKT3, azatioprina; citoquinas
(por ejemplo TNF), interferon, etc. Además, la composición según
la invención puede contener adicionalmente un esteroide u otros
citoestáticos (por ejemplo cisplatino, metotrexato, aminopterina,
dacarbazina, compuestos de nitrosourea, fluorouracil, bleomicina,
daunomicina, daunorubicina, doxorubicina, mitramicina, mitomicina
C, etc.).
La invención se ilustrará de forma más completa
haciendo referencia a las figuras:
Fig. 1: regresión y crecimiento de tumor tras el
tratamiento de un carcinoma bronquial de células pequeñas con un
compuesto según la invención y un control, respectivamente
Fig. 2: efecto antitumoral de un compuesto según
la invención sobre un carcinoma de colon humano en el ratón
desnudo
Fig. 3: eficacia de citoestáticos en función del
pH
Fig. 4: efecto antitumoral de tioplatino sobre
xenotrasplantes humanos
Fig. 5: histopatología del riñón e intestino
delgado tras un tratamiento con tioplatino y cisplatino
La invención se ilustrará con mayor detalle
haciendo referencia a los ejemplos que siguen a continuación.
1 mmol de
cis-diamindicloroplatino(II) se disolvió en
600 ml de agua destilada, y a la solución resultante se
adicionaron 10 mmol de xantogenato de potasio y de metilo. La
solución se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. El
precipitado resultante se recuperó por filtración, se lavó tres
veces con agua destilada y se secó al vacío. Tras recristalizarlo
en acetona caliente, el producto se obtuvo como cristales amarillos
con una pureza de más de un 98% y un rendimiento de un 68%.
Se preparó la composición farmacéutica
siguiente:
Se prepararon suspensiones de inyección de la
formulación siguiente:
- Compuesto del Ejemplo
1....................................................1 g
- Excipiente (solución de dispersión acuosa):
alcohol
benzílico, polietilenglicol 900,
carboximetilcelulosa
(sal sódica), cloruro sódico, agua para hacer
un
preparado de inyección para una ampolla
de..........................1 ml
Con el fin de estabilizar la solución, lo más
preferible es adicionar PEG hasta obtener una solución al 5%.
- a)
- Efecto antitumoral sobre un carcinoma bronquial humano de células pequeñas en el ratón desnudo
Células de carcinoma bronquial (SCLC) se
implantaron a ratones nu/nu, cepa NMRI (5x10^{6} células en 0,1
ml de solución de sal común) bajo la piel. Después de dos semanas,
los tumores habían alcanzado un tamaño de aproximadamente 8 mm. A
continuación, cinco animales en cada caso se trataron i.v. o bien
con 0,2 ml de solución de sal común/0,1% de BSA/1% de acetona
(grupo de control) o bien con 10 mg/kg del compuesto según el
Ejemplo 1 en solución de sal común/1% de BSA/1% de acetona (grupo a
tratar). El crecimiento de tumor se controlaba diariamente. Los
valores se han representado en la Figura 1 adjunta.
Se ve claramente que en los ratones tratados con
el compuesto según el Ejemplo 1 (grupo a tratar) disminuyó el
tamaño de tumor, mientras que en los ratones del grupo de control
el crecimiento de tumor aumentaba continuamente.
- b)
- Efecto antitumoral de un compuesto según el Ejemplo 1 sobre un carcinoma de colon humano en el ratón desnudo
Células de carcinoma de colon (SW707) se
implantaron a ratones nu/nu de una edad de 6 semanas, cepa NMRI
(5x10^{6} células en solución de sal común) bajo la piel. Después
de 10 días, cuando los tumores habían alcanzado un tamaño de
aproximadamente 10 mm, seis animales en cada caso se trataron i.v.
o bien con 0,2 ml de solución de sal común/1% de BSA/1% de acetona
(grupo de control), o bien con 7,5 mg/kg del compuesto según el
Ejemplo 1 en solución de sal común/1% de BSA/1% de acetona (grupo a
tratar I) o bien con 10 mg/kg de cisplatino (grupo a tratar II). El
crecimiento de tumor se controlaba diariamente y se registró en la
gráfica representada en la Figura 2 adjunta.
Por la Fig. 2 puede apreciarse que el crecimiento
de tumor en el grupo a tratar I fue frenado, mientras que en el
grupo de control y en el grupo a tratar II se podía observar un
crecimiento de tumor continuo. Esto demuestra que los compuestos
según la invención son muy superiores a cisplatino e incluso
despliegan una eficacia en tumores que hasta ahora no han
respondido a los compuestos de platino (cisplatino). Por tanto, los
compuestos de tioplatino presentan un espectro de acción más amplio
que los citoestáticos anteriores.
Células Hela se sembraron en placas de Linbro
(10^{5}) y se incubaron tras 6 horas con concentraciones
diferentes de cisplatino o de un compuesto según el Ejemplo 1 en un
medio basal según Eagle, que contenía 2,2 g (pH 7,4) o 0,85 g (pH
6,8) de bicarbonato sódico y un 10% de suero de ternera fetal a
37ºC durante 24 horas en una atmósfera de un 5% de CO_{2}. El
número de células vivas se determinó, tras una coloración vital con
azul de tripano, en una cámara de Neubauer. El resultado puede
verse en la Fig. 3.
Sorprendentemente, el compuesto según el Ejemplo
1 presenta una acción máxima en la región ligeramente ácida,
mientras que el citoestático convencional cisplatino es más activo
en la región alcalina. Puesto que los tejidos de tumores presentan a
menudo un pH ligeramente ácido, resulta obvio que debido a esta
característica el compuesto según el Ejemplo 1 presenta una mejor
eficacia que los citoestáticos convencionales.
10^{7} células Hela se colocaron en placas de
cultivo, y 4 horas más tarde las células se alimentaron con un
medio que contenía o bien 2,2 g/l (pH 7,4) o bien 0,85 g/l (pH 6,8)
de NaHCO_{3}. Tras establecer una atmósfera de un 5% de CO_{2},
se adicionó cisplatino o tioplatino hasta obtener en cada caso una
concentración final de 33 \muM. 4 horas después de la adición
del platino, una placa de cada grupo a tratar se lavó 5 veces con 50
ml de PBS frío. Las células se quitaron de las placas por rascado,
y el contenido en Pt se determinó por el método de activación por
neutrones. A tal fin, tras el liofilizado, las muestras y los
estándares de platino se irradiaron con neutrones (5 x 10^{12} n
cm^{-2} sec^{-1}) durante 30 minutos. Una semana más tarde, la
radiación \gamma se determinó a 158,4 keV y 208,2 keV, y la
concentración de platino se determinó por medio de estándares. El
límite de detección era de 2 ng.
En otras placas, se aisló, 16 horas después de la
incubación, el ADN por extracción con fenol/cloroformo, seguido de
una precipitación con etanol. El contenido en platino de 100
\mug de cada muestra se determinó, tal como se ha descrito
anteriormente, por el método de activación por neutrones.
| Contenido en platino | ||
| Total en células | Contenido en platino | |
| Tratamiento | (ng/10^{7} células) | ADN (ng/mg) |
| Sin tratar, pH 6,8 | < 1 | < 10 |
| Sin tratar, pH 7,4 | < 1 | < 10 |
| Cisplatino, pH 6,8 | 140 | 14,6 |
| Cisplatino, pH 7,4 | 156 | 140 |
| Tioplatino, pH 6,8 | 4780 | 13870 |
| Tioplatino, pH 7,4 | 3680 | 1760 |
A partir de las cifras de la tabla puede
apreciarse que tras la incubación con tioplatino a un valor pH
ligeramente ácido de 6,8, una cantidad 8 veces más alta de platino
se encontraba ligada al ADN que tras una incubación a un pH de 7,4.
Con cisplatino podía observarse el efecto inverso, es decir, a un
pH de 7,4 10 veces más ADN se encontraba ligada a cisplatino que a
un pH de 6,8. La absorción de platino por parte de las células era
dependiente del pH. Sin embargo, la absorción total era
30-100 veces más alta para tioplatino que para
cisplatino.
Células se colocaron en placas de Linbro, y 4
horas más tarde se alimentaron las células con un medio que
contenía o bien 2,2 g/l (pH 7,4) o bien 0,85 g/l (pH 6,8) de
NaHCO_{3}. Tras establecer una atmósfera de un 5% de CO_{2}, se
adicionó cisplatino o tioplatino hasta obtener concentraciones
comprendidas, en cada caso, entre 5 y 150 \muM. El número de
células vivas se determinó 24 horas más tarde, calculándose los
valores IC_{50} e IC_{99} a partir de las curvas de respuesta
a la dosis (desviaciones estándares por debajo del 10% en todos
los casos).
| IC_{50}pH6,8/7,4 | IC_{99}pH6,8/7,4 | IC_{50}pH6,8/7,4 | IC_{99}pH6,8/7,4 | ||
| Línea | Tipo de célula | cisplatino (\muM) | cisplatino (\muM) | tioplatino (\muM) | tioplatino (\muM) |
| HeLa | Cáncer cervix hum. | 86/25 | 111/54 | 5/51 | 16,3/>55 |
| H10 | Cáncer pulm. cél. peq. hum. | 72/42 | >150/90 | 5,1/15,4 | 13,2/30,8 |
| SW707 | Cáncer colorectal hum. | 9,6/<4,8 | 90/38,4 | 3,7/13,2 | 7,5/26,4 |
| CV1 | Cáncer riñon ratón | >150/>150 | >150/>150 | 3,9/23 | 13,2/106 |
| Capan2 | Cáncer páncreas hum. | 143/139 | >150/>150 | 17,3/50,6 | 40,9/99 |
| Dan-G | Cáncer páncreas hum. | 45/36 | 78/72 | 15,4/52,8 | 20,9/64,5 |
| Jurkat | Linfoma cél.T hum. | 52,5/54 | 120/126 | 6,8/21,1 | 13,6/132 |
| S180 | Sarcoma ratón | 63/24 | >150/114 | 16,5/63,8 | 37,5/>110 |
\newpage
Por la tabla, puede apreciarse que la citoxicidad
de casi todas las líneas para tioplatino era mucho mejor a un pH
de 6,8 que a un pH de 7,4, mientras que para cisplatino los
resultados obtenidos eran al revés, es decir mejor eficacia a un pH
de 7,4. En todos los casos, tioplatino presentaba un IC_{50}
2-8 veces más bajo a 6,8 que a 7,4. Para
cisplatino, el IC_{50} era peor a un pH de 6,8 que a uno de 7,4 o
bien no había un efecto de pH detectable.
Se hace referencia a la Figura 4.
Células H10 humanas de un carcinoma de pulmón de
células pequeñas (A) o células SW707 de un carcinoma colorectal
(B) se inyectaron subcutáneamente a ratones
nu/nu-Swiss, y 12 días más tarde, cuando los tumores
habían alcanzado un diámetro de 8-10 mm, 5 ratones
recibieron una inyección individual i.p. de Tween 80 al 10%
(asterisco; = control), 10 mg/kg de cisplatino (triángulos) o 10
mg/kg de tioplatino, disuelto hasta obtener una concentración de 1
mg/ml en Tween 80 al 10% (cuadrados). Los tamaños de tumor se
determinaron en dos direcciones, y se calculó el crecimiento de
tumor relativo. Los valores promedios se han indicado en la Fig.
4.
- (C):
- pesos corporales medios del grupo con carcinomas de pulmón de células pequeñas. Las desviaciones estándares eran menos del 3%.
Por la Fig. 4, puede apreciarse que cisplatino
era eficaz en células H10, mientras que en el carcinoma colorectal
(SW707) no se observó efecto alguno ni siquiera con una dosis de
10 mg/kg. Con la misma dosificación, tioplatino era eficaz contra
ambos tipos de cáncer. El tamaño de tumor medio del grupo tratado
con tioplatino era más pequeño que el del grupo tratado con
cisplatino. Con tioplatino se consiguió una disminución del tamaño
de tumor en el cáncer de pulmón de células pequeñas en un 23%, en
comparación con el grupo de control (es decir, una reducción del
tamaño a aproximadamente 1/4 parte del control), mientras que con
cisplatino sólo podía conseguirse una reducción a la mitad del
tamaño de tumor, en comparación con el control (Fig. 4A). En el
caso del cáncer colorectal, cisplatino no mostró efecto alguno,
mientras que tioplatino era capaz de impedir el crecimiento de
tumor (Fig. 4B).
La pérdida de peso constituye una estimación
aproximada de los efectos secundarios tóxicos. Mientras que los
animales tratados con cisplatino presentaban, en los días 3 y 6,
una pérdida de un 12% y 13%, respectivamente, en el grupo de
cisplatino no se detectó ninguna pérdida de peso (Fig. 4C).
Se hace referencia a la Fig. 5.
Ratones Swiss recibieron i.p. o bien 15 mg/kg de
cisplatino (A,C) o bien 20 mg/kg de tioplatino (B,D). Cuatro días
más tarde, se prepararon cortes histológicos del intestino delgado
(A,B) y de los riñones (C,D) y se coloraron con hematoxilina y
eosina.
En los animales tratados con cisplatino, los
riñones presentaban una degeneración grave y vacuolización de los
túbulos (Fig. 5C). La estructura del intestino delgado se ha
quedado destrozada en su mayor parte, y en la lámina propria (Fig.
5A) pueden observarse infiltrados de gran tamaño. Al contrario, el
tratamiento con una alta dosis de 10 mg/kg de tioplatino deja
intacta la estructura de los riñones (Fig. 5D) y del intestino
delgado (Fig. 5B).
Claims (13)
1. Medicamento con un contenido de por lo menos
un compuesto de la fórmula general (I)
en la que R_{1} y R_{2}, cada uno
independientemente del otro, significan un radical alquilo lineal
o ramificado de 1 a 30 átomos de carbono, un radical alquenilo
lineal o ramificado de 2 a 30 átomos de carbono, un radical
alquilo mono- o policíclico de 3 a 30 átomos de carbono, un
radical alquenilo mono- o policíclico de 4 a 30 átomos de carbono, o
un radical aromático mono- o policíclico de 6 a 30 átomos de
carbono, pudiendo dichos radicales estar sustituidos o no
sustituidos por uno o varios
sustituyentes.
2. Medicamento según la reivindicación 1, en
el que en el compuesto de la fórmula (I), R_{1} y
R_{2} representan cada uno un radical
C_{1-14}-alquilo o un radical
C_{3-14}-cicloalquilo.
3. Medicamento según la reivindicación 1 ó 2, en
el que en el compuesto de la fórmula (I), R_{1} y R_{2}
representan cada uno CH_{3}CH_{2}.
4. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de la fórmula (I)
es el complejo de platino(II) con dimetilxantogenato o el
complejo de platino(II) con dietilxantogenato.
5. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente un compuesto
inmunosupresivo, seleccionado de entre el grupo constituido por
cicloesporina, rapamicina, 15-desoxispergualina,
OKT3 y azatioprina.
6. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente citoquinas,
interferon u otros citoestáticos.
7. Medicamento según la reivindicación 6, en el
que el citoestático adicional es cisplatino, metotrexato,
aminopterina, dacarbazina, compuestos de nitrosourea, fluorouracil,
bleomicina, daunomicina, daunorubicina, doxorubicina, mitramicina,
mitomicina C.
8. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, proporcionado en una forma unitaria de
dosis para la administración a un mamífero que necesita un
tratamiento con un agente anticancerígeno.
9. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que comprende adicionalmente un vehículo
inerte, farmacéuticamente aceptable o un diluyente.
10. Utilización de un medicamento según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de cáncer.
11. Utilización según la reivindicación 10, en la
que la enfermedad de cáncer se ha seleccionado de entre el grupo
constituido por tumores de testículos, carcinomas de ovario,
vejiga, colon, próstata, carcinomas bronquiales de células pequeñas
y no pequeñas, carcinomas de las zonas de cabeza y de garganta,
carcinomas de las zonas de tórax y abdomen, carcinomas de cervix y
endometrio, sarcomas, melanomas y leucemias.
12. Utilización según la reivindicación 10, en la
que la enfermedad de cáncer es el carcinoma bronquial de células
pequeñas o el carcinoma colorectal.
13. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se
mezcla con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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