ES2293324T3 - Derivados de pteridina para el tratamiento de enfermedades relativas al tnf-alpha. - Google Patents

Derivados de pteridina para el tratamiento de enfermedades relativas al tnf-alpha. Download PDF

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Abstract

Utilización de un derivado de la pteridina para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un tras orno en un mamífero, seleccionándose dicho trastorno de entre el grupo que comprende los efectos tóxicos del TNF-alfa, la hepatitis provocada por el alcohol y la caquexia, presentando dicho derivado de la pteridina la fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que X representa un átomo de oxígeno o un grupo con la fórmula S(O) m en la que m es un entero comprendido entre 0 y 2, o un grupo con la fórmula NZ y en la que: - R1 es un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en los grupos metilo, etilo, isopropilo y pentilo; - Z es un grupo definido independientemente como R 1 o Z es hidrógeno o el grupo NZ junto con R 1 es tanto hidroxilamino o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno; - R 2 se selecciona de entre el grupo que consiste en amino; acilamino; - R4 es un átomo o un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; alquilo C1-7; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; carboxialquilo C1-7; acetoxialquilo C1-7; carboxiarilo; alcoxi C 1-7; cicloalcoxi C 3-10; ariloxi; arilalquiloxi; oxiheterocíclico; alquiloxi heterocíclico sustituido; tioalquilo C 1-7; tiocicloalquilo C 3-10, tioarilo; tioheterocíclico; arilalquiltio; alquiltio heterocíclico sustituido; amino; hidroxilamino; mercaptoamino; acilamino; tioacilamino; alcoxiamino; tioalquilamino; acetal; tioacetal; ácido carboxílico; ésteres de ácido carboxílico, tioésteres, haluros, anhídridos, amidas y tioamidas; ácido tiocarboxílico; ésteres de ácido tiocarboxílico, tioésteres, haluros, anhídridos, amidas y tioamidas; hidroxilo; sulfhidrilo; nitro; ciano; carbamoílo; tiocarbamoilo, ureido; tioureido; alquilamino; cicloalquilamino; alquenilamino; cicloalquenilamino; alquinilamino; arilamino; arilalquilamino; hidroxialquilamino; mercaptoalquiloamino; amino heterocíclico; alquilamino heterocíclico sustituido; oximino; alquiloximino; hidrazino; alquilhidrazino; fenilhidrazino; ácido de cisteinilo, ésteres, tioésteres, haluros, anhídridos, amidas y tioamidas del mismo; grupos arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógenos, alquilo C 1-7, alcoxi C 1-7; radicales heterocíclicos opcionalmente sustituidos; sustituyentes aromáticos o heterocíclicos sustituidos con un espaciador alifático entre el anillo de la pteridina y el sustituyente aromático o heterocíclico, en el que dicho espaciador alifático es una cadena alifática de 1 a 4 átomos de carbono ramificada o lineal, saturada o insaturada; cadenas alifáticas de 1 a 7 átomos de carbono ramificadas o lineales, saturadas o insaturadas; y - R3 es un átomo o un grupo definido como R4 o R3 junto con R4 constituye un radical homocíclico o heterocíclico; y/o siendo una sal de adición de los mismos y/o un estereoisómero de los mismos y/o un mono- o di-N-óxido de los mismos y/o un solvato y/o un derivado de la dihidro- o tetrahidropteridina de Los mismos farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de pteridina para el tratamiento de enfermedades relativas al TNF-\alpha.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la utilización de pteridinas polisustituidas para la prevención y/o el tratamiento de efectos secundarios tóxicos, trastornos y enfermedades relacionadas con, o consecuencia de, la exposición de los pacientes a unos niveles anormalmente elevados del factor alfa de la necrosis tumoral (a la que de ahora en adelante se hará referencia como TNF-\alpha) en general, y particularmente tras la administración de TNF-\alpha en el tratamiento contra el cáncer en pacientes humanos. La presente invención se refiere asimismo a la utilización de pteridinas polisustituidas en el tratamiento o la prevención de la hepatitis provocada por el alcohol y de la caquexia.
Antecedentes de la invención
Se conocen en la especialidad diversos derivados de la 2,4-diaminopteridina, entre ellos el metotrexato (por ejemplo, véase la patente US n.º 2.512.572) como fármacos antineoplásicos útiles.
Sin embargo, todavía existe la necesidad en la especialidad de principios activos específicos y muy terapéuticos, tales como fármacos destinados a la prevención o el tratamiento de trastornos de la multiplicación celular, entre ellos el cáncer. Particularmente, existe la necesidad en la especialidad de proporcionar fármacos antineoplásicos que resulten activos en una dosis inferior o en minimizar los efectos secundarios de otros fármacos conocidos y eficientes o de la radioterapia.
El choque septicémico constituye una de las principales causas de muerte en las unidades de cuidados intensivos (se han estimado aproximadamente 150.000 fallecimientos anuales en los Estados Unidos de América, a pesar del tratamiento con antibióticos por vía intravenosa y del tratamiento sintomático) contra el que hoy en día existen muy pocos tratamientos eficaces. Los pacientes con septicemia grave con frecuencia experimentan insuficiencias en diversos órganos corporales, entre ellos el aparato circulatorio, así como insuficiencias renales, hemorragias y formación de coágulos. Los lipopolisacáridos (a los de que ahora en delante se hará referencia como LPS) constituyen los principales compuestos que intervienen en la septicemia por gramnegativos, la forma más común de septicemia, al provocar la producción de un grupo entero de citocinas derivadas de los macrófagos (tales como el TNF-\alpha; interleucinas tales como la IL-1, la IL-6, la IL-12; el interferón-gamma (al que de ahora en adelante se hará referencia como IFN-\gamma), etc.). Dichas citocinas pueden provocar que otras células (por ejemplo, los linfocitos T, los linfocitos citolíticos naturales) formen también citocinas (por ejemplo IFN-\gamma). Además, otros productos de los macrófagos (por ejemplo el óxido nítrico, al que de ahora en adelante se hace referencia como NO) puede desempeñar un papel en la patogenia del choque tóxico. Dichas sustancias (por ejemplo, el NO) se pueden producir directamente debido a interacciones microbianas o indirectamente debido a la acción de citocinas proinflamatorias. Los LPS se unen con una proteína sérica conocida como LPB y el complejo LPS-LPB formado de este modo es reconocido por el complejo formado entre el CD14 y el receptor de tipo peaje 4 (al que de ahora en adelante haremos referencia como T1r 4) en los fagocitos mononucleares. El T1r4 es una unidad transductora de señal, cuya activación provoca la liberación de intermediarios tales como el TNF-\alpha, la IL-1\alpha, la IL-1\beta y la IL-6. Dichas citocinas resultan importantes en la patogenia del choque. Su administración produce los
síntomas clínicos del choque séptico y su bloqueo protege parcialmente contra el choque letal provocado por los LPS.
Las estrategias terapéuticas actuales en el tratamiento del choque séptico se dirigen contra los LPS (por ejemplo anticuerpos contra los LPS o LBP-34-23) o contra las citocinas estimuladas por los LPS (por ejemplo los anticuerpos TNF) o contra el receptor de los LPS (por ejemplo el CD14). Desafortunadamente, los datos clínicos iniciales de dichos enfoques resultan muy decepcionantes e ilustran el exceso de receptores e intermediarios implicados en la patogenia del choque tóxico. Por ejemplo, la flagelina parece ser otra toxina que desempeña un papel en síndrome del choque tóxico provocado por Salmonella gramnegativa y que no se puede prevenir o tratar mediante estrategias terapéuticas dirigidas específicamente contra los LPS.
Los ensayos clínicos en seres humanos con TNF-\alpha, anticuerpos bloqueadores (tales como el antagonista del receptor de la IL-1 o los antagonistas del receptor del PAF [factor activador de los trombocitos]) han resultado ineficaces hasta el momento, así como se han probado métodos de regulación por disminución de la inflamación (por ejemplo utilizando prednisolona) o de bloqueo de endotoxinas. Dichos productos se han de administrar muy al principio del inicio de la enfermedad, lo que no resulta posible en la mayoría de los casos.
El único fármaco aprobado actualmente por las autoridades sanitarias para el tratamiento de paciente adultos con las formas más graves de septicemia, entre ellas el choque séptico, es una versión genomanipulada de una proteína natural, la proteína C activada, conocida como Xigris® o drotecogina \alpha que presenta únicamente una eficacia regular. Además, debido a que la proteína C activada interfiere en la coagulación de la sangre, el efecto secundario más grave asociado al Xigris® consiste en las hemorragias, entre ellas las hemorragias que provocan accidentes cardiovasculares. Por lo tanto, el Xigris® resulta contraindicado en pacientes que presentan hemorragias internas activas o en los que resulta más probable que se produzcan hemorragias debido a determinados cuadros clínicos entre ellos los accidentes cardiovasculares recientes, cirugía craneal o vertebral o un traumatismo craneoencefálico grave. Debido a que el tratamiento con Xigris® implica unos riesgos potencialmente graves, se han de sopesar muy cuidadosamente las ventajas y los inconvenientes de un tratamiento con Xigris® para cada paciente en particular.
Por lo tanto, existe una gran necesidad en la especialidad de nuevos medicamentos, tanto solos como en combinación con los tratamientos actualmente sugeridos, para tratar las formas más graves de enfermedades potencialmente mortales provocadas por infecciones graves, tales como el choque séptico.
En líneas generales se considera que el TNF-\alpha es el intermediario clave en la respuesta de los mamíferos a las infecciones bacterianas. Es un agente proinflamatorio potente que afectará las funciones de prácticamente todo el sistema orgánico, tanto directamente como provocando la formación de otras citocinas tales como las IL-1 o prostaglandinas. El TNF-\alpha es asimismo un antineoplásico potente. Si se administra en pequeñas cantidades a pacientes humanos, provoca fiebre, cefaleas, anorexia, mialgias, hipotensión, síndrome de pérdida capilar, unas mayores velocidades de lipólisis y de degradación de las proteínas del músculo esquelético (comprendiendo la caquexia). Su utilización en el tratamiento contra el cáncer se ve, por lo tanto, muy limitado por sus graves efectos secundarios.
El TNF-\alpha, una proteína pleótropa producida principalmente por macrófagos activados, ejerce una acción citolítica in vitro contra las células transformadas y actividades antineoplásicas in vivo en modelos animales. Sin embargo, a pesar de que se utiliza el TNF-\alpha en pacientes con cáncer especialmente para tratar melanomas y sarcomas, el principal problema que dificulta su utilización es la toxicidad. De hecho, el TNF-\alpha provoca síntomas parecidos a un choque tales como inflamaciones y lesiones intestinales, necrosis de los hepatocitos, una mayor liberación de las citocinas inflamatorias tales como la IL-1 o la IL-6, e hipotensión arterial probablemente debida a la liberación de sustancias que provocan vasodilatación tales como el óxido nítrico u otras citocinas proinflamatorias. La toxicidad cardiovascular es habitualmente la responsable de la limitación de las dosis. La hipotensión arterial puede ser grave cuando la presión sistólica desciende por debajo de los 60 mm Hg. Las insuficiencias respiratorias resultan habituales tras el tratamiento con TNF-\alpha y pueden requerir ventilación mecánica. En este tipo de tratamiento resultan comunes los síntomas en el tracto digestivo superior e inferior. Las náuseas y los vómitos pueden provocar mucho malestar y en algunos casos limitan la dosificación. Se observa frecuentemente diarrea líquida. Se pueden producir también secuelas neurológicas debidas al tratamiento con TNF-\alpha.
Por lo tanto, resultan muy deseables unos compuestos que inhiban los efectos tóxicos del TNF-\alpha pero que no inhiban los efectos antineoplásicos del TNF-\alpha en el tratamiento de pacientes con cáncer. En la actualidad, se están realizando diversos ensayos clínicos con TNF-\alpha para el tratamiento del cáncer de órganos tales como el hígado, pulmones, riñón y páncreas, que se basan en un procedimiento que comprende las etapas de aislamiento del órgano, inyección de TNF-\alpha en el órgano aislado y la revascularización del órgano tratado. Sin embargo, incluso con la venoclisis del órgano aislado, parte del TNF-\alpha se escapa habitualmente hacia el torrente circulatorio y provoca la muerte de aproximadamente el 10% de los pacientes tratados de este modo. Muchos pacientes tratados con dicho procedimiento requieren asimismo profilaxis anticitotóxica en la unidad de cuidados intensivos para hacer frente a los efectos secundarios tóxicos de dicho tratamiento con TNF-\alpha.
Se ha considerado seriamente un tratamiento combinado de TNF-\alpha con fármacos alquilizantes en un modelo de venoclisis de un órgano aislado. El TNF-\alpha se utiliza actualmente satisfactoriamente en la venoclisis de órganos aislados en pacientes humanos con cáncer, junto con melfalán e interferón-\gamma contra melanomas, sarcomas y carcinomas.
La mucosa gastrointestinal es muy sensible a los fármacos antineoplásicos. Las mucositis provocadas por la quimioterapia antineoplásica aparecen habitualmente rápidamente tras el inicio del tratamiento con inflamaciones y ulceraciones del tracto gastrointestinal y produciéndose diarreas. Las diarreas graves potencialmente mortales requieren la interrupción del tratamiento mediante quimioterapia antineoplásica y la posterior reducción de la dosis del fármaco antineoplásico. Con frecuencia la cavidad bucal padece efectos secundarios graves como consecuencia del tratamiento antineoplásico que afectan negativamente a la calidad de vida del paciente y a su capacidad para tolerar el tratamiento. Dichos efectos secundarios pueden estar provocados tanto por la radioterapia como por la quimioterapia. Existe una relación entre los niveles de TNF-\alpha e IL-1 séricos y mucosos con las reacciones adversas no hematológicas, entre ellas las mucositis.
Las lesiones producidas por las radiaciones que tienen lugar por ejemplo tras una única dosis elevada de irradiación comprenden la apoptosis así como la necrosis por radiación. Incluso en los tejidos normales protegidos mediante blindaje durante la irradiación pueden sufrir lesiones de consideración. Se descubrió en modelos experimentales con animales que las lesiones debidas a la radiación tras una única dosis elevada utilizada habitualmente en el tratamiento de diversos tumores malignos consisten en necrosis por radiación y apoptosis, que se relacionan con la expresión del TNF-\alpha y del TFG-\beta1.
La irradiación puede provocar rechazo inverso (conocido también como enfermedad injerto contra huésped y a la que de ahora en adelante se hará referencia como GVHD) en pacientes con cáncer. Dicha enfermedad se puede producir especialmente en pacientes que reciben trasplantes halógenos de médula ósea como tratamiento de cánceres tales como la leucemia o los linfomas y puede provocar la muerte de aproximadamente el 25% de los pacientes en cuestión. Antes de realizar el trasplante de médula ósea, los pacientes con leucemia por ejemplo reciben una irradiación corporal total o bien una irradiación linfática total para suprimir su sistema inmunitario. Sin embargo, dicha irradiación provoca no únicamente necrosis sino también la liberación de citocinas proinflamatorias, principalmente el TNF-\alpha, la IL-1 y la IL-6 que a su vez provocan la inflamación directa de los tejidos del receptor y la activación de las células del donante contra los antígenos del receptor provocando el GVHD).
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El cisplatino es un fármaco antineoplásico eficaz utilizado en el tratamiento de una amplia variedad de neoplasias malignas tanto pediátricas como en adultos, entre ellas el cáncer testicular, de células reproductoras, de vías respiratorias y digestivas altas (cervical), de vejiga y de pulmón. La nefrotoxicidad dependiente de la dosis y acumulativa constituye el principal efecto secundario del cisplatino, requiriendo a veces una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Otros efectos secundarios del cisplatino comprenden las lesiones renales, la pérdida de la fertilidad, efectos nocivos en el desarrollo infantil, una disminución temporal de las funciones de la médula ósea provocando un descenso en el número de leucocitos, anemia, descenso del número de trombocitos provocando hemorragias, pérdida del apetito, entumecimiento u hormigueo de las extremidades, pérdida del gusto, reacciones alérgicas y trastornos auditivos (dificultades para escuchar algunos sonidos agudos, oír zumbidos). Una visión borrosa puede ser también un efecto secundario con dosis elevadas de cisplatino. Se demostró que el TNF-\alpha es un elemento clave en una red de quimiocinas y citocinas activadas en los riñones por el cisplatino. El bloqueo de la acción. del TNF-\alpha evitaría la activación de dicha red de citocinas y proporcionaría una protección contra la nefrotoxicidad del cisplatino. Por lo tanto, los compuestos que inhiben los efectos tóxicos del cisplatino pero no inhiben los efectos antineoplásicos del cisplatino resultan muy interesantes en el tratamiento de pacientes con cáncer.
Un excedente de TNF-\alpha provoca también un cambio drástico en las células endoteliales. Particularmente, el
TNF-\alpha es un intermediario importante en la degeneración del músculo esquelético asociada a la caquexia, un síndrome debilitante caracterizado por una gran pérdida de peso y un deterioro progresivo de todo el cuerpo. La caquexia constituye habitualmente un cuadro clínico secundario en que existe un catabolismo excesivo de los tejidos junto con un anabolismo deficiente. Se observa con frecuencia en pacientes que padecen enfermedades crónicas tales como el cáncer, trastornos cardiopulmonares, envejecimiento, hipoabsorción, estrés físico excesivo, trastornos alimentarios y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Algunos autores consideran que los valores elevados de TNF-\alpha que se encuentran en por lo I menos el 50% de los pacientes con cáncer en una etapa activa de la enfermedad pueden provocar caquexia. Los niveles de TNF-\alpha en pacientes adultos clínicamente sanos, así como en pacientes adultos con cáncer, se encuentran bien documentados, por ejemplo en Nenova et al. en Archives of Hellenic Medicine (2000) 17: 619-621. Las concentraciones séricas de TNF-\alpha en niños sanos así como en niños que padecen neoplasias se encuentran documentadas por ejemplo en Saarinen et al. en Cancer Research (1990) 50: 592-595. Una proporción muy significativa de fallecimientos en pacientes con cáncer se produce como consecuencia de la caquexia y no de la masa tumoral. La enfermedad consuntiva crónica se puede producir cuando unas lesiones celulares excesivas provocan la liberación de sustancias (TNF-\alpha, colagenasa, hialuronasa) que posteriormente catabolizan los denominados tejidos sanos provocando la incapacidad de asimilar nutrientes que se requiere en la reestructuración anabólica del tejido asociado.
Los niños infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (HIV-1) presentan retraso del crecimiento y una pérdida de peso grave que puede provocar la muerte. Se ha propuesto la hiperproducción de determinadas citocinas como posible causa de ello. Por ejemplo, según Rautonen et al. en AIDS (1991) 5: 1319-1325, las concentraciones séricas de IL-6 son elevadas y se asocian a concentraciones elevadas de TNF-\alpha en niños infectados por el HIV-1. Swapan et al. en Journal of Virology (2002) 76: 11710-11714 ha demostrado que la reducción de los niveles de TNF-\alpha tanto mediante anticuerpos anti TNF-\alpha como con coriogonadotropina humana inhibe la expresión de las proteínas del HIV-1 y evita la caquexia y la muerte.
Hasta el momento se han propuesto muy pocos fármacos para el tratamiento de la caquexia. Algunos gestágenos en dosis elevadas tales como el acetato de megestrol, un fármaco utilizado en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, y el acetato de medroxiprogesterona se presentaron en ensayos clínicos aleatorizados para indicar una ventaja estadísticamente significativa en lo que se refiere a un mayor apetito y un aumento del peso corporal. Por lo tanto, los compuestos que estimulan el apetito y el aumento del peso corporal sin inhibir el efecto antineoplásico o antivírico de los fármacos administrados conjuntamente resultan muy aconsejables en el tratamiento de la caquexia. Más específicamente, existe la necesidad en la especialidad de tratar la caquexia mediante la administración de fármacos que reduzcan los niveles séricos de TNF-\alpha en pacientes humanos.
Se ha sospechado también que el TNF-\alpha desempeña un papel, mediante una posible acción doble en el medio hematopoyético, en el desarrollo de neoplasias malignas tales como los síndromes mielodisplásicos idiopáticos que se producen más frecuentemente en pacientes ancianos pero también ocasionalmente en niños, y en la actualidad se consideran dichos síndromes como una frase incipiente de leucemia aguda.
El documento WO 00/39129 da a conocer la utilización de pteridinas sustituidas para el tratamiento, entre otros, de trastornos autoinmunitarios, inflamaciones y el cáncer. El documento WO 01/21619 da a conocer la utilización de pteridinas sustituidas para utilizar en el tratamiento de trastornos relacionados con un metabolismo alterado del NO, tal como enfermedades autoinmunitarias, cardiovasculares o del sistema nervioso central.
Existe una gran necesidad en la especialidad de mejorar, o de proporcionar alternativas, a las soluciones preventivas o terapéuticas existentes para todas las enfermedades mencionadas anteriormente. Satisfacer dicha necesidad en la especialidad constituye el principal objetivo de la presente invención.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere al descubrimiento inesperado de que una primera clase de derivados de la pteridina, que presentan la fórmula general (I):
1
en la que X representa un átomo de oxígeno o un grupo con la fórmula S(O)_{m} en la que m es un entero comprendido entre 0 y 2, o un grupo con la fórmula NZ y en la que:
-
R_{1} es un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en los grupos metilo, etilo, isopropilo y pentilo;
-
Z es un grupo definido independientemente como R_{1} o Z es hidrógeno o el grupo NZ junto con R_{1} es tanto hidroxilamino o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno;
-
R_{2} se selecciona de entre el grupo que consiste en amino; acilamino;
-
R_{4} es un átomo o un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-7}; alquenilo C_{2-7}; alquinilo C_{2-7}; haloalquilo C_{1-7}; carboxialquilo C_{1-7}, acetoxialquilo C_{1-7}; carboxiarilo; alcoxi C_{1-7}, cicloalcoxi C_{3-10}; ariloxi; arilalquiloxi; oxiheterocíclico; alquiloxi heterocíclico sustituido; tioalquilo C_{1-7}; tiocicloalquilo C_{3-10}, tioarilo; tioheterociclico; arilalquiltio; alquiltio heterocíclico sustituido; amino; hidroxilamino; mercaptoamino; acilamino; tioacilamino; alcoxiamino; tioalquilanino; acetal; tioacetal; ácido carboxílico; ésteres de ácido carboxílico, tioésteres, haluros, anhídridos, amidas y tioamidas; ácido tiocarboxílico; ésteres de ácido tiocarboxílico, tioésteres, haluros, anhídridos, amidas y tioamidas; hidroxilo; sulfhidrilo; nitro; ciano; carbamoílo; tiocarbamoílo, ureido; tioureido; alquilamino; cicloalquilamino; alquenilamino; cicloalquenilamino; alquinilamino; arilamino; arilalquilamino; hidroxialquilamino; mercaptoalquiloamino; amino heterocíclico; alquilamino heterocíclico sustituido; oximino; alquiloximino; hidrazino; alquilhidrazino; fenilhidrazino; ácido de cisteinilo, ésteres, tioésteres, haluros, anhídridos, amidas y tioamidas del mismo; grupos arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógenos, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}; radicales heterocíclicos opcionalmente sustituidos; sustituyentes aromáticos o heterocíclicos sustituidos con un espaciador alifático entre el anillo de la pteridina y el sustituyente aromático o heterocíclico, en el que dicho espaciador alifático es una cadena alifática de 1 a 4 átomos de carbono ramificada o lineal, saturada o insaturada; cadenas alifáticas de 1 a 7 átomos de carbono ramificadas o lineales, saturadas o insaturadas; y
-
R_{3} es un átomo o un grupo definido como R_{4} o R_{3} junto con R_{4} constituye un radical homocíclico o heterocíclico tal como indolilo, dihidroxipirimidilo o tetrametileno,
así como sales de adición, estereoisómeros, mono- o di-N-óxidos, solvatos y/o derivados de la dihidro- o tetrahidropteridina de los mismos farmacéuticamente aceptables, resultan útiles en la síntesis de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un trastorno en un mamífero, seleccionándose dicho trastorno de entre el grupo que consiste en:
-
la hepatitis provocada por el alcohol,
-
los efectos tóxicos del TNF-\alpha, y
-
la caquexia.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa un esquema de la preparación de derivados de la pteridina 2,4,6-trisustituidos utilizados según una forma de realización de la presente invención, y que presentan diversos sustituyentes R_{2} y R_{3} en las posiciones 2- y 6- del anillo de la pteridina, respectivamente.
Las figuras 2 a 5 representan esquemas alternativos de la preparación de derivados de la pteridina 2,4,6- ó 2,4,7-trisustituidos o 2,4,6,7-tetrasustituidos con diversos sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y/o R_{4}, utilizados según otras formas de realización de la presente invención.
La figura 6 representa un esquema de la preparación de derivados de la pteridina 2,4,6-trisustituidos y 2,4,7-trisustituidos así como 2,4,6,7-tetrasustituidos, es decir, en los que los sustituyentes de las posiciones 2- y 4- del anillo de la pteridina son idénticos (referencia).
La figura 7 representa un esquema de la preparación de derivados de la pteridina 2,4,6-trisustituidos, en los que el sustituyente de la posición 6- del anillo de la pteridina es un grupo fenilo sustituido por un grupo funcional que comprende nitrógeno, utilizados según una forma de realización de la presente invención.
La figura 8 representa un esquema de la preparación de derivados de la pteridina 2,4,6-trisustituidos, en los que el sustituyente de la posición 6- del anillo de la pteridina es un grupo fenilo sustituido por un grupo funcional que comprende oxígeno, utilizados según una forma de realización de la presente invención.
Definiciones
Excepto cuando se indique lo contrario en la presente memoria, el término "trisustituido" significa que tres de los átomos de carbono que se encuentran en las posiciones 2, 4 y 6 o, alternativamente, en las posiciones 2, 4 y 7 del anillo de la pteridina (según la numeración atómica estándar del anillo de la pteridina) se sustituyen con un átomo o un grupo distinto del hidrógeno. El término "tetrasustituido" significa que los cuatro átomos de carbono que se encuentran en las posiciones 2, 4, 6 y 7 del anillo de la pteridina se sustituyen con un átomo o un grupo distinto del hidrógeno.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con el radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "alquilo C_{1-7}" o "radicales hidrocarbúricos saturados alifáticos con 1 a 7 átomos de carbono" significan radicales monovalentes hidrocarbúricos acíclicos saturados de cadena lineal o ramificada que presentan entre 1 y 7 átomos de carbono tales como, por ejemplo, los grupos metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletilo (isopropilo), 2-metilpropilo (isobutilo), 1,1-dimetiletilo (terc-butilo), 2-metilbutilo, n-pentilo, dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, n-heptilo; el término "alquilo C_{1-4}" designa los radicales correspondientes con únicamente 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término alquileno C_{1-7} indica el radical hidrocarbúrico divalente correspondiente al alquilo C_{1-7} definido anteriormente, tal como los grupos metileno, bis(metileno), tris(metileno) tetrametileno, hexametileno.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "cicloalquilo C_{3-10}" y "radical hidrocarbúrico saturado cicloalifático con 3 a 10 carbonos" indica un radical monovalente hidrocarbúrico saturado monociclico que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 3 y 10, tal como por ejemplo los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopeptilo, cicloctilo, o un radical monovalente hidrocarbúrico saturado policíclico C_{7-10} que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 7 y 10, tal como, por ejemplo, los grupos norbornilofenquilo, trimetiltricicloheptilo o adamantilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "cicloalquilalquilo C_{3-10}" se refiere a un radical monovalente hidrocarbúrico saturado alifático (preferentemente un alquilo C_{1-7} tal como se ha definido anteriormente) al que ya se encuentra unido un cicloalquilo C_{3-10} (tal como se ha definido anteriormente) tal como un ciclohexilmetilo y un ciclopentilmetilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "cicloalquileno C_{3-10}" indica un radical hidrocarbúrico divalente correspondiente al cicloalquilo C_{3-10} definido anteriormente tal como un ciclohexileno.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "arilo" indica cualquier radical hidrocarbúrico monovalente aromático monocíclico o policíclico que presente un número de átomos de carbono comprendido entre 6 y 30, tal como los grupos fenilo, naftilo, anthracenilo, fenantracilo, fluorantenilo, crisenilo, pirenilo, bifeniloílo, terfenilo, picenilo, indenilo, bifenilo, indacenilo, benzociclobutenilo, benzocicloctenilo, comprendiendo radicales benzocicloalquilo C_{4-8} fundidos siendo estos últimos tal como se han definido anteriormente) tales como, por ejemplo, los grupos indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, cada uno de dichos radicales encontrándose opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende los grupos halógeno, amino, trifluorometilo, hidroxilo, sulfhidrilo y nitro, tales como por ejemplo los grupos 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-cianofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo y 3,5-diclorofenilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente tal como la combinación de R_{3} y R_{4} juntos con los átomos de carbono en las posiciones 6 y 7 del anillo de pteridina, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "homocíclico" indica un radical hidrocarbúrico saturado, monoinsaturado o poliinsaturado, monocíclico o policlíclico, que presenta un número ce átomos de carbono comprendido entre 4 y 15 pero que no comprende heteroátomo alguno en dicho anillo; por ejemplo, dicha combinación de R_{3} y R_{4} puede constituir un radical alquileno C_{2-6}, tal como el tetrametileno, que forma un ciclo con los átomos de carbono de las posiciones 6 y 7 del anillo de pteridina.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente (comprendiendo una combinación de sustituyentes en las posiciones 6 y 7 del anillo de pteridina junto con los átomos de carbono de las posiciones 6 y 7 del anillo de pteridina), y excepto cuando se indique lo contrario, el término "heterocíclico" indica un radical hidrocarbúrico monovalente saturado, monoinsaturado o poliinsaturado, monocíclico o policlíclico, que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 2 y 15 y que comprende uno o más heteroátomos en un anillo de 3 a 10 elementos (y opcionalmente uno o más heteroátomos enlazados a uno o más átomos de carbono de dicho anillo, por ejemplo en forma de un grupo carbonilo o tiocarbonilo) y/o uno o más heteroátomos de dichoanilo, por ejemplo en forma de sulfona, sulfóxido, N-óxido, fosfato, fosfonato u óxido de selenio, seleccionándose dicho heteroátomo independientemente de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, azufre, selenio y fósforo, comprendiendo radicales benzoheterocíclicos fundidos, tales como los grupos diazepinilo, oxadiazinilo, tiadiazinilo, ditiazinilo, triazolonilo, diazepinonilo, triazepinilo, triazepinonilo, tetrazepinonilo, benzoquinolinilo, berizotiazinilo, benzotiazinonilo, benzoxatiinilo, benzodioxinilo, benzoditiinilo, benzoxazepinilo, benzotiazepinilo, benzodiazepinilo, benzodioxepinilo, benzoditiepinilo, benzoxazocinilo, benzotiazocinilo, benzodiazocinilo, benzoxatiocinilo, benzodioxocinilo, benzotrioxepinilo, benzoxatiazepinilo, benzoxadiazepinilo, benzotiadiazepinilo, benzotriazepinilo, benzcxatiepinilo, benzotriazinonilo, benzoxazolinonilo, azetidinonilo, azaspiroundecilo, ditiaspirodecilo, selenazinilo, selenazolilo, selenofenilo, hipoxantinilo, azahipoxantinilo, bipirazinilo, bipiridinilo, oxazolidinilo, diselenopirimidinilo, benzodioxocinilo, benzopirenilo, benzopiranonilo, benzofenazinilo, benzoquinolizinilo, dibenzocarbazolilo, dibenzoacridinilo, dibenzofenazinilo, dibenzotiepinilo, dibenzooxepinilo, dibenzopiranonilo, dibenzoquinoxalinilo, dibenzotiazepinilo, dibenzoisoquinolinilo, tetraazaadamantilo, tiatetraazaadamantilo, oxauracilo, oxazinilo, dibenzotiofenilo, dibenzofuranilo, oxazolinilo, oxazolonilo, asíandolilo, azolonilo, tiazolinilo, tiazolonilo, tiazolidinilo, tiazanilo, pirimidonilo, tiopirimidonilo, tiomorfolinilo, azlactonilo, naftindazolilo, naftindolilo, naftotiazolilo, naftotioxolilo, naftoxindolilo, naftotriazolilo, naftopiranilo, oxabicicloheptilo, azabenzimidazolilo, azacicloheptilo, azacicloctilo, azaciclononilo, azabiciclononilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropironilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidrotienilo y dióxidos de los mismos, dióxido de dihidrotienilo, dioxindolilo, dioxinilo, dioxenilo, dioxazinilo, tioxanilo, tioxolilo, tiourazolilo, tiotriazolilo, tiopiranilo, tiopironilo, coumarinilo, quinoleinilo, oxiquinoleinilo, quinuclidinilo, xantinilo, dihidropiranilo, benzodihidrofurilo, benzotiopironilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, fenotioxinilo, fenotiazolilo, fenotienilo (benzotiofuranilo), fenopironilo, fenoxazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomotfolinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, furilo, dihidrofurilo, furoilo, hidantoinilo, dioxolanilo, dioxolilo, ditianilo, ditienilo, ditiinilo, tienilo, indolilo, indazolilo, benzofurill, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, purinilo, benzotienilo, naftotienilo, tiantrenilo, piranilo, pironilo, benzopironilo, isobenzofuranilo, cromenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbolinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, benzimidazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, uridinilo, timidinilo, citidinilo, azirinilo, aziridinilo, diazirinilo, diaziridinilo, oxiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, tiiranilo, acetilo, dihidroacetilo, acetidinilo, oxetilo, oxetanilo, oxetanonilo, tietilo, tietanilo, diazabiciclooctilo, diacetilo, diaziridinonilo, diazaridinetionilo, cromanilo, cromanonilo, tiocromanilo, tiocromanonilo, tiocromenilo, benzofuranilo, benzisotiazolilo, benzocarbazolilo, benzocromonilo, benzisoaloxazinilo, benzocoumarinilo, ticcoumarinilo, fenometoxazinilo, fenoparoxazinilo, fentriazinilo, tiodiazinilo, tiodiazolilo, indoxilo, tioindoxilo, benzodiazinilo (por ejemplo ftalazinilo), ftalidilo, ftalimidinilo, ftalazonilo, aloxazinilo, dibenzopironilo (es decir xantonilo), xantionilo, isatilo, isopirazolilo, isopirazolonilo, urazolilo, urazinilo, uretinilo, uretidinilo, succinilo, succinimido, bencilsultimulo, bencilsultamil y similares, comprendiendo todos las posibles formas isoméricas de los mismos, en las que cada átomo de carbono de dicho anillo se puede sustituir con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en un halógeno, nitro, alquilo C_{1-7} (que opcionalmente comprende uno o más grupos funcionales o radicales de entre el grupo que consiste en (oxo) carbonilo, alcohol (hidroxílico), (alcoxi) éter, acetal, amino, imino, oximino, alquiloximino, aminoácido, ciano, éster o amida del ácido carboxilico, nitro, tioalquilo C_{1-7}, tiocicloalquil C_{3-10}, alquilamino C_{1-7}, cicloalquilamino, alqueniloamino, cicloalqueniloamino, alquiniloamino, arilamino, arilalquilamino,hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, amino heterocíclico, hidrazino, alquilhidrazino, fenilohidrazino, sulfonilo, sulfonamido y halógeno), alquenilo C_{3-7}, alquinilo C_{2-7}, haloalquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alquilacilo, arilacilo, hidroxilo, amino, alquilamino C_{1-7}, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, ailamino, arilalquilamino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, amino heterocíclico, hidrazino, alquilhidrazino, fenilhidrazino, sulfhidrilo, alcoxi C_{1-7}, cicloalcoxi C_{3-10}, ariloxi, arilalquiloxi, oxiheterocíclico, alquiloxi heterocíclico sustituido, tioalquilo C_{1-7}, tiocicloalquilo C_{3-10}, tioarilo, tioheterocíclico, arilalquiltio, alquiltio heterocíclico sustituido, formilo, hidroxilamino, ciano, ácido carboxilico o ésteres o tioésteres o amidas de los mismos, ácido tiocarboxílico o ésteres o tioésteres o amidas de los mismos; en función del número de insaturaciones del anillo de 3 a 10 elementos, los radicales heterocíclicos se pueden subdividir en radicales heteroaromáticos (o "heteroarilos") radicales heterocíclicos no aromáticos; cuando un heteroátomo de dicho radical heterocíclico no aromático es el nitrógeno, este último se puede sustituir con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en el alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo, arilalquilo y alquilarilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "alcoxi C_{1-7}", "cicloalcoxi C_{3-10}", "ariloxi" "arilalquiltil", "oxiheterocíclico", "tioalquilo C_{1-7}", "tiocicloalquilo C_{3-10}", "ariltio", "arilalquiltio" y "tioheterocíclico" se refieren a sustituyentes en los que el radical alquilo C_{1-7}, respectivamente un radical cicloalquilo C_{3-10}, arilo, arilalquilo o heterocíclico (cada uno de los mismos tal como se ha definido en la presente memoria), se unen a un átomo de oxígeno o a un átomo de azufre mediante un enlace simple, tal coma los grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, tioetilo, tiometilo, feniloxi, benciloxi, mercaptobencilo, cresoxi.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término halógeno indica cualquier átomo seleccionado de entre el grupo que consiste en el flúor, el cloro, el bromo y el yodo.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "haloalquilo C_{1-7}" indica un radical alquilo C_{1-7} (tal como se ha definido anteriormente) en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido independientemente por uno o más halógenos (preferentemente flúor, cloro o bromo), tal como los grupos difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, octafluoropentilo, dodecafluoroheptilo, diclorometilo; el término "haloalquilo C_{1-4}" indica el radical correspondiente con únicamente 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "alquenilo C_{2-7}" y "radical hidrocarbúrico insaturado alifático con 2 a 7 átomos de carbono" se pueden intercambiar e indican un radical monovalente hidrocarbúrico acíclico lineal y ramificado que presenta una o más insaturaciones etilénicas y que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 2 y 7 tales corno, como por ejemplo, los grupos vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metilo-2-butenilo, 3-hexenilo, 2-hexenilo, 2-heptenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, heptatrienilo, comprendiendo todos los posibles isómeros de los mismos; el término "alquenilo C_{3-7}" indica el radical correspondiente con únicamente 3 a 7 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "cicloalquenilo C_{3-10}" y "radical hidrocarbúrico insaturado cicloalifático con 3 a 10 átomos de carbono" se pueden intercambiar e indican un radical monovalente hidrocarbúrico monoinsaturado o poliinsaturado que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 3 y 8 tales como, por ejemplo, los grupos ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, clohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, o un radical monovalente hidrocarbúrico monoinsaturado o poliinsaturado policiclico C_{7-10} que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 7 y 10 tal como los grupos diciclopentadienilo, fenquenilo (comprendiendo todos los isómeros de los mismos, tales como el \alpha-pinolenilo), biciclo[2.2.1]hepta-2-enilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienilo, ciclo-fenquenilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "alquinilo C_{2-7}" define radicales hidrocarbúricos de cadera lineal o ramificada que comprende uno o más triples enlaces y que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 2 y 20 tales como, por ejemplo, los grupos acetilenilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 2-hexinilo y todos los posibles isómeros de los mismos.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "arilalquilo", "arilalquenilo" y "alquilo heterocíclico sustituido" se refieren a un radical monovalente hidrocarbúrico saturado alifático o insaturado etilénicamente (preferentemente un grupo alquilo C_{1-7} o un grupo alquenilo C_{2-7} tal como se han definido anteriormente), en el que ya se encuentra enlazado un radical arilo o un radical heterocíclico (tal como se ha definido anteriormente) respectivamente, y en el que dicho radical alifático y/o dicho radical arilo o radical heterocíclico se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en los grupos alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, halógeno, amino, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo y nitro, tales como los grupos bencilo, 4-clorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 4-terc-butilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo, feniletilo, 1-amino-2-fenlletilo, 1-amino-2-[4-hidroxi-fenil]etilo, 1-amino-2-[indol-2-il]etilo, estirilo, piridilmetilo (comprendiendo todos los isómeros del mismo), piridiletilo, 2-(2-piridil)isopropilo, oxazo-lilbutilo, 2-tienilmetilo, pirroliletilo, morfoliniletilo, imidazol-1-il-etilo, benzodioxolilmetilo y 2-furimetilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "alquilarilo" y "arilo heterocíclico sustituido" se refieren a un radical arilo o a un radical heterociclico respectivamente (tal como se han definido anteriormente) en el que ya se encuentra(n) enlazado(s) uno o más radicales monovalentes hidrocarbúricos saturados alifáticos, preferentemente uno o más radicales alquilo C_{1-7} o radicales ciclocalquilo C_{3-10} tal como se han definido anteriormente), tales como los grupos o-toluilo, m-toluilo, p-toluilo, 2,3-xililo, 2,4-xililo, 3,4-xililo, o-cumenilo, m-cumenilo, p-cumenilo, o-cimenilo, m-cimenilo, p-cimenilo, mesitilo y 2,4,6-trimetilfenilo, terc-butilfenilo, lutidinilo (es decir dimetilpiridilo), 2-metilaziridinilo, metilbencimidazolilo, metilbenzofuranilo, metilbenzotiazolilo, metilbenzotriazolilo, metilbenzoxazolilo y metilbenzoselenazolilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "alcoxiarilo" se refiere a un radical arilo (tal como se ha definido anteriormente) en el que ya se encuentra(n) enlazado(s) uno o más radicales alcoxi C_{1-7} tal como se han definido anteriormente, preferentemente uno o más radicales metoxi, tales como los grupos 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, metoxinaftilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "alquilamino", "cicloalquilamino", "alquenilamino","cicloalquenilamino", "arilamino", "arilalquilamino", "amino heterocíclico", "hidroxialquilamino", "mercaptoalquilamino" y "alquinilamino" indican que respectivamente uno (de este modo amino monosustituido) o dos (de este modo amino disustituido) radical (es) alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-7}, cicloalquenilo C_{13-10}, arilo, arilalquilo, radical(es) heterocíclicos mono o polihidroxialquilo C_{1-7}, mono- o polimercaptoalquilo C_{1-7}, o alquinilo C_{2-7}, (cada uno de ellos tal como se han definido respectivamente en la presente memoria) se encuentra(n) enlazado(s) a un átomo cíe nitrógeno mediante un enlace simple o, en el caso del grupo heterocíclico, comprende un átomo de nitrógeno, tal como los grupos anilino, bencilamino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, propenilamino, n-butilamino, terc-butilamino, dibutilamino, morfolinoalquilamino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidroximetilamino, \beta-hidroxietilamino y etinilamino; dicha definición comprende asimismo radicales amino disustituidos mixtos en los que el átomo de nitrógeno se encuentra enlazado con dos de dichos radicales que pertenecen a dos subconjuntos distintos de radicales, por ejemplo, un radical alquilo y un radical alquenilo, o dos radicales distintos del mismo subconjunto de radicales, por ejemplo, metiletilamino; el término "alquilamino C_{3-7}" indica el correspondiente radical con un número de átomos de carbono únicamente comprendido entre 3 y 7 del/de los grupo(s) alquilo enlazado(s) con el nitrógeno, por ejemplo diisopropilamino, etcétera; entre los radicales amino disustituidos, se prefieren habitualmente los sustituidos simétricamente y resultan más fácilmente accesibles.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "éster ácido (tiocarboxílico)", "tioéster ácido (tiocarboxílico)" y "amida ácida (tiocarboxílico)", se refieren a radicales en los que el grupo carboxílico o tiocarboxílico se encuentran enlazados directamente con el anillo de pteridina (por ejemplo en la posición 6- y/o 7-) y en los que dicho grupo carboxílico o triocarboxílico se encuentra enlazado con un residuo hidrocarbonílico de un alcohol, un tiol, un poliol, un fenol, tiofenol, una amina primaria o secundaria, una poliamina, un aminoalcohol o amoníaco, seleccionándose dicho residuo hidrocarbonílico de entre el grupo que consiste en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, alquiloarilo, alquilamino, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, arilamino, arilalquilamino, heterociclicamino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino o alquinilamino (respectivamente tal como se han definido anteriormente).
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "aminoácido" se refiere a un radical derivado de una molécula que presenta la fórmula química H_{2}N-CHR-COOH, en la que R es el grupo lateral de átomos que caracteriza el tipo de aminoácido; dicha molécula puede ser uno de los 20 aminoácidos naturales o cualquier aminoácido sintético similar.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "estereoisómero" se refiere a todas los posibles distintas formas isoméricas así como conformacionales que pueden presentar los derivados de la pteridina que presentan la fórmula general (I), particularmente todas las posibles formas estereoquimicanente y conformacionalmente isoméricas, todos los diasterómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la estructura molecular básica. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en distintas formas tautoméricas, todas estas últimas encontrándose comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "enantiómero" indica cualquier forma individual ópticamente activa de un compuesto de la presente invención, que presenta una pureza óptica o un excedente enantiomérico (tal como se determina mediante procedimientos estándar en la técnica) de por lo menos el 80% (es decir por lo menos el 90% de un enantiómero y como máximo el 10% del otro enantiómero), preferentemente por lo menos el 90% y más preferentemente por lo menos el 98%.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "solvato" comprende cualquier combinación que se pueda formar mediante un derivado de la pteridina de la presente invención con un disolvente inorgánico apto (por ejemplo, hidratos) o un disolvente orgánico, tal como alcoholes, acetonas y ésteres.
Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "derivado de la dihidropteridina" y "derivado de la tetrahidropteridina" se refieren a los productos de la hidrogenación de los derivados de la pteridina que presentan la fórmula general (I), es decir, los derivados en los que dos átomos de hidrógeno se encuentran presentes en las posiciones 5 y 6, ó 7 y 8 del anillo de pteridina, o respectivamente en los que cuatro átomos de hidrógeno se encuentran presentes en las posiciones 5, 6, 7 y 8 de dicho anillo; dichos derivados hidrogenados resultan fácilmente accesibles a partir de los derivados de pteridina de fórmula (I) utilizando procedimientos de hidrogenación muy conocidos en la técnica.
Descripción detallada de la invención
Un objetivo principal de la presente invención es proporcionar un tratamiento para una clase de trastornos relacionados con el TNF-\alpha en un mamífero, seleccionándose dichos trastornos de entre el grupo que consiste en
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la hepatitis provocada por el alcohol,
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los efectos tóxicos del TNF-\alpha, y
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la caquexia.
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Ello se consigue sintetizando un medicamento o una composición farmacéutica que comprende un derivado de la pteridina que presenta la fórmula general (I) mencionada anteriormente como principio biológicamente activo.
Según la presente invención, la primera clase de derivados activos de la pteridina son tal como se define en la fórmula general (I), en la que cada uno de los sustituyentes X, Z, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden corresponder a cualquiera de las definiciones proporcionadas anteriormente (y, cuando X comprende azufre, en la que puede ser 0, 1 ó 2) particularmente con cualquiera de los significados individuales (tal como se han ilustrado anteriormente) de los términos genéricos tales como "alquilo C_{1-7}", "alquenilo C_{2-7}", "alquinilo C_{2-7}", "alquilo C_{1-7}", "arilo", "alquilarilo", "arilalquilo", "alquilamino", "cicloalquilamino", "alquenilamino", "alquinilamino", "arilamino", "arilalquilamino", "alcoxi C_{1-7}", "cicloalcoxi C_{3-10}", "tioalquilo C_{1-7}", "tiocicloalquilo C_{3-10}", "haloalquilo C_{1-7}".
Cuando se obtiene durante la síntesis una mezcla de enantiómeros de un derivado de la pteridina que presenta la fórmula general (I) según la presente invención, se puede separar dicha mezcla por medios y procedimientos estándar en la técnica, por ejemplo cromatografía líquida utilizando una o más fases estacionarias quirales aptas. Estas últimas comprenden, por ejemplo, los polisacáridos, particularmente los derivados de la celulosa o de la amilosa. Las fases estacionarias quirales basadas en los polisacáridos que se encuentran disponibles comercialmente aptas para dicho propósito son ChiralCel^{TM} CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ y OK, y Chiralpak^{TM} AD, AS, OP(+) y OT(+). Los eluyentes o fases móviles apropiados para utilizar junto con dichas fases estacionarias quirales basadas en los polisacáridos son hidrocarburos tales como el hexano, opcionalmente mezclado con un alcohol tal como el etanol o el isopropanol. Dicha mezcla de enantiómeros puede separarse alternativamente formando diasterómeros, y a continuación separarse los diasterómeros, por ejemplo mediante cristalización diferencial o cromatografía. El agente de resolución se puede separar de los diasterómeros separados, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos o bases, a fin de producir los enantiómeros puros de los compuestos de la presente invención.
Algunos derivados preferidos de la pteridina que presentan la fórmula general (I) según la presente invención se ilustran más específicamente en los siguientes ejemplos. Por ejemplo, las especies de pteridina útiles que se describen posteriormente comprenden aquellas en las que:
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R_{1} es un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en los grupos metilo, etilo, isopropilo y pentilo y/o
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R_{2} es amino, y
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R_{4} es hidrógeno o un grupo metoxi, y/o
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R_{3} es 3-tienilo o 2-tienilo o un grupo fenilo con uno o más sustituyentes (en este último caso, cada sustituyente se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en los grupos fluoro, metoxi, etoxi, trifluorometilo, cimetilamino, cloro, ciano, metilo, etilo, carboximetilo, metiltio, dimetilcarboxamido, dietilcarboxamido y metilacarboxilato, y/o
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X es un átomo de azufre (es decir, m es 0) o un átomo de oxígeno, o
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X es NZ, seleccionándose Z de entre el grupo que consiste en los grupos hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo y bencilo, o NZ junto con R_{1} constituye un radical seleccionado de entre el grupo que consiste en los grupos hidroxilamino, tetrahidropiridinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo y 1,2,4-triazolilo.
A continuación se describen los procedimientos y métodos para realizar los derivados de la pteridina que presentan la fórmula general (I). Como regla general, la preparación de dichos compuestos se basa en el principio de que, partiendo de un precursor apto de la pteridina, cada uno de los sustituyentes XR_{1}, NH_{2}, R_{2}, R_{3} y R_{4} (en relación con la fórmula general (I)), se puede introducir por separado (a excepción, naturalmente, de cuando R_{3} junto con R_{4} y los átomos de carbono en las posiciones 6 y 7 del anillo de pteridina constituyen un radical homocíclico o heterocíclico) sin influir negativamente en la presencia de de uno o más sustituyentes ya introducidos en otras posiciones del anillo de pteridina o en la capacidad de introducir más sustituyentes en el mismo.
Los presentes inventores han desarrollado procedimientos de síntesis que se pueden utilizar alternativamente a, o en combinación con, los procedimientos de síntesis ya conocidos en la técnica de los derivados de la pteridina (en función del compuesto final pretendido). Por ejemplo, los procedimientos para introducir simultáneamente R_{3} y R_{4} en forma de radical homocíclico o heterocíslico en las posiciones 6 y 7 del anillo de la pteridina ya resultan conocidos a partir de la patente US n.º 2.581.889. La síntesis de mono- y di-N-óxidos de los derivados de la pteridina de la presente invención se puede conseguir fácilmente tratando dichos derivados con un agente oxidante tal como, pero sin limitarse a los mismos, peróxido de hidrógeno (por ejemplo en presencia de ácido acético) o un perácido tal como el ácido cloroperbenzoico. Los derivados de la dihidropteridina y la tetrahidropteridina de la presente invención se pueden obtener fácilmente mediante la hidrogenación catalítica de los derivados de la pteridina correspondientes, por ejemplo, disponiendo estos últimos en una atmósfera de hidrógeno en presencia de óxido de platino o en presencia de platino. Los procedimientos para realizar los derivados de la pteridina de la presente invención se describirán a continuación más detalladamente haciendo referencia a las figuras adjuntas 1 a 8 en las que, excepto cuando se indique lo contrario a partir de ahora, cada uno de los grupos o átomos sustituyentes X, Z, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} es tal como se define en la fórmula (I) del sumario de la presente invención y, más específicamente, puede corresponder a cualquiera de los significados individuales descritos anteriormente. Se pueden aplicar los mismos procedimientos de síntesis, si resulta necesario, cuando se parte de derivados de la pteridina que resultan conocidos en la técnica. En la descripción de las etapas de las reacciones de cada figura, se hace referencia a la utilización de determinados catalizadores y/o determinados tipos de disolventes. Se ha de comprender que cada catalizador mencionado se ha de utilizar en una cantidad catalítica muy conocida por los expertos en la materia con respecto al tipo de reacción implicada. Los disolventes que se pueden utilizar en las siguientes etapas de reacción comprenden diversos tipos de disolventes orgánicos tales como los disolventes próticos, los disolventes polares apróticos y los disolventes no polares así como los disolventes acuosos que resultan inertes bajo las condiciones de reacción apropiadas. Los ejemplos más específicos comprenden hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos clorados,alcoholes, éteres, hidrocarburos alifáticos, ésteres, cetonas, amidas, agua o mezclas de los mismos, así como disolventes supercríticos tales como el dióxido de carbono (cuando se realiza la reacción bajo unas condiciones supercríticas). Las condiciones apropiadas de temperatura y de presión aplicables a cada tipo de reacción no se detallarán en la presente memoria pero no se apartan de las condiciones apropiadas ya conocidas por los expertos en la materia con respecto al tipo de reacción implicado y al tipo de disolvente utilizado (particularmente su temperatura de ebullición).
La figura 1 representa un esquema de la preparación de pteridinas 2,4,6-trisustituidas con diversos sustituyentes R_{2} y R_{3} en las posiciones 2- y 6- del anillo de la pteridina. En la primera etapa (a), se hace reaccionar una cloropirimidina 1, en la que R_{2} puede ser, entre otros, los grupos amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, mercaptoalquilo o marcaptoarilo, con un nucleófilo R_{1}XH apropiado, seleccionándose dicho nucleófilo de entre el grupo que consiste en alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, isopropanol o alcohol bencílico), ticles, aminas primarias y aminas secundarias en las que R_{1} puede ser, entre otros, los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo. La introducción de un grupo nitroso en la pirimidina intermediaria 2 se produce en la etapa (b) bajo unas condiciones acuosas ácidas en presencia de nitrito de sodio NaNO_{2}. La reducción del grupo funcional nitroso de la pirimidina intermedia 3 en un grupo amino libre del producto intermedio 4 se realiza en la etapa (c) mediante agentes reductores (tales como Na_{2}S_{2}O_{4} ó (NH_{4})_{2}S) en agua, o cataliticamente (Pt/H_{2}) en presencia de un disolvente prótico. En la etapa (d) se realiza el cierre del anillo mediante el tratamiento de la diaminopirimidina 4 con glioxal a fin de realizar el anillo de la pteridina. En la etapa (e) se oxida el átomo de nitrógeno de la posición 8 del anillo de la pteridina del compuesto 5, por ejemplo utilizando H_{2}O_{2} bajo unas condiciones ácidas. En la etapa (f), se introduce un átomo de cloro con selección de región en la posición 6 del anillo de pteridina del compuesto 6 mediante el tratamiento con un cloruro de un ácido carboxílico tal como el cloruro de acetilo bajo unas condiciones ácidas. A continuación en la etapa (g) la pteridina 7 6-clorosustituida se hace reaccionar con un ácido borónico que presenta la fórmula general R_{3}B(OH)_{2}, en la que R_{3} puede ser un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, bajo condiciones básicas (tales como en presencia de una disolución alcalina acuosa) y un catalizador basado en el paladio, produciendo de este modo el derivado 8 de la presente invención que se pretendía.
La figura 2 representa un esquema de la preparación de derivados de la pteridina 2,4,6- ó 2,4,7-trisustituidos o 2,4,6,7-tetrasustituidos con diversos sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y/o R_{4}. En la etapa (a) se procede a la alquilación del grupo funcional tiol de la 2-mercapto-4,6-diaminopirimidina, preferentemente se procede a la metilación mediante la reacción con yoduro de metilo en presencia de un disolvente tal como el etanol, a fin de producir 2-tiometil-4,6-diaminopirimidina. La introducción de un grupo nitroso en la posición 5 del anillo de la pirimidina se consigue a continuación en la etapa (b) utilizando nitrito de sodio bajo unas condiciones ácidas acuosas. En la etapa (c), el grupo metiltio de la posición 2 se intercambia con un grupo R_{2} mediante la reacción con un nucleófilo apropiado, definiéndose R_{2} tal como se ha realizado anteriormente y siendo preferentemente un grupo amina primaria o secundaria, alcoxi C_{1-7}, ariloxi, cicloalcoxi C_{3-10}, heteroariloxi, mercaptoalquilo C_{1-7}, mercaptoarilo, mercaptocicloalquilo C_{3-10} o mercaptoheteroarilo. Se consigue la reducción del grupo nitroso en la etapa (d) tanto catalíticamente (Pt/H_{2}) en presencia de un disolvente prótico como utilizando ditionito sódico o sulfuro amónico en presencia de agua. A continuación, en la etapa (e), se condensa la 2-R_{2}-sustituido-4,5,6-triaminopirimidina, bajo unas condiciones ácidas en presencia de un disolvente tal como el metanol, con una \alpha-cetoaldoxima que presenta el grupo R_{3}, pudiendo ser el grupo R_{3} un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, en un derivado 2,6-sustituido-4-aminopirimidina. Alternativamente, el correspondiente derivado 2,7-sustituido-4-aminopirimidina se puede obtener en la etapa (f) haciendo reaccionar la 2-R_{2}-sustituido-4,5,6-triaminopirimidina con un glioxal monosustituido que presenta un grupo R_{4}, pudiendo ser R_{4}, entre otros, un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo. Alternativamente, un derivado de la pteridina 2-R_{2}-sustituido-4-amino-6,7-disustituido se puede obtener en la etapa (g) haciendo reaccionar la 2-R_{2}-sustituido-4,5,6-triaminopirimidina con un glioxal disustituido que presente los grupos R_{3} y R_{4}, seleccionándose R_{3} y R_{4} independientemente (es decir R_{3} y R_{4} pueden ser idénticos o distintos) de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. En la etapa (h) se realiza la hidrólisis ácida o básica del grupo amino de la posición 4 del anillo de la pteridina y se produce el correspondiente derivado 4-oxopteridina. En la etapa (i), el grupo hidroxilo de la forma tautomérica de este último se activa por desplazamiento nucleófilo, por ejemplo, preparando el derivado 4-[(1,2,4)-triazolil]pteridina. Por último, en una primera parte de la etapa (j) se realiza un desplazamiento nucleófilo mezclando dicho derivado 4-triazolil-pteridina con un nucleófilo que presenta la fórmula general R_{1}XH, tal como por ejemplo un grupo amina primaria o secundaria, alcoxi C_{1-7}, ariloxi, cicloalcoxi C_{3-10}, heteroariloxi, mercaptoalquilo C_{1-7}, mercaptoarilo, mercaptocicloalquilo C_{3-10} o mercaptoheteroarilo produciendo de este modo los derivados finales de la pteridina que se pretendían.
La figura 3 representa un esquema para la preparación de derivados de la pteridina 2,4,6- ó 2,4,7-trisustituidos o 2,4,6,7-tetrasustituidos con diversos sustituyentes en el anillo de la pteridina, partiendo de la 2-tiometil-5-nitroso-4,6-diaminopirimidina obtenida tras la etapa (b) del esquema ilustrado en la figura 2. La reducción del grupo nitroso se consigue en la etapa (a) tanto catalíticamente (Pt/H_{2}) en presencia de un disolvente prótico o químicamente utilizando ditionito sódico o sulfuro amónico en presencia de agua. A continuación, en la etapa (b), se condensa la 2-tiometil-4,5,6-triamino-4,6-diaminopirimidina, bajo unas condiciones ácidas en presencia de un disolvente tal como el metanol, con una \alpha-cetoaldoxima que presenta el grupo R_{3}, pudiendo ser el grupo R_{3}, entre otros, un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, produciendo de este modo con selección ce región un derivado 2-tiometil-4-amino-6-R_{3}-sustituido-pteridina. Alternativamente, el correspondiente derivado 2-tiometil-4-amino-7-R_{4}-sustituido-pteridina se obtiene en la etapa (c) haciendo reaccionar 2-tiometil-4,5,6-triamino-pirimidina con un glioxal monosustituido que presenta un grupo R_{4}, pudiendo ser R_{4}, entre otros, un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo. Alternativamente, la correspondiente 2-tiometil-4-amino-6-R_{3}-7-R_{4}-sustituido pteridina se obtiene en la etapa (d) haciendo reaccionar la 2-tiometil-4,5,6-triamino-pirimidina con un glioxal disustituido que presente los grupos R_{3} y R_{4}, seleccionándose R_{3} y R_{4} independientemente (es decir R_{3} y R_{4} pueden ser idénticos o distintos) de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo y heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. En la etapa (e) se realiza la oxidación del grupo metiltio de la posición 2 en la correspondiente sulfona utilizando agentes oxidantes tales como el ácido cloroperoxibenzoico en cloroformo o peróxido de hidrógeno en ácido acético. El grupo metilsulfonilo se intercambia fácilmente en la etapa (f) mediante la reacción con un nucleófilo, tal como por ejemplo un grupo amina primaria o secundaria, alcoxi C_{1-7}, ariloxi, cicloalcoxi C_{3-10}, heteroariloxi, mercaptoalquilo C_{1-7}, mercaptoarilo, mercaptocicloalquilo C_{3-10} o mercaptoheteroarilo. En la etapa (g) se realiza la hidrólisis ácida o básica del grupo amino de la posición 4 del anillo de la pteridina y se produce el correspondiente derivado 4-oxopteridina. En la etapa (h), el grupo hidroxilo de la forma tautomérica de este último se activa por desplazamiento nucleófilo, por ejemplo, preparando el derivado 4-[(1,2,4)-triazolil]pteridina. En la última etapa (i) se realiza un desplazamiento nucleófilo mezclando dicho derivado 4-triazolilpteridina con un nucleófilo que presenta la fórmula general R_{1}XH, tal como por ejemplo un grupo amina primaria o secundaria, alcoxi C_{1-7}, ariloxi, cicloalcoxi C_{3-10}, heteroariloxi, mercaptoalquilo C_{1-7}, mercaptoarilo, mercaptocicloalquilo C_{3-10} o mercaptoheteroarilo.
La figura 4 representa un esquema para la síntesis de derivados asimétricos de la pteridina 2,4,6-trisustituidos y 2,4,7-trisustituidos así como 2,4,6,7-tetrasustituidos con diversos sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y/o R_{4} en las posiciones 2-, 4-, 6- y/o 7- del anillo de la pteridina, respectivamente. En la etapa (a) se condensa una 2-R_{2}-sustituido-4,5,6-triamino-pirimidina con una \alpha-cetoaldoxima que presenta el grupo R_{3}, pudiendo seleccionarse R_{3}, entre otros, de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo y heteroarilo, en un disolvente prótico tal como el metanol bajo condiciones ácidas produciendo con selección de región una 4-amino-pteridina que presenta un sustituyente R_{2} en la posición 2 y un sustituyente R_{3} en la posición 6 del anillo de la pteridina. Alternativamente, un derivado 2-R_{2}-sustituido-4-amino-7-R_{4}-sustituido-pteridina se puede obtener en la etapa (b) haciendo reaccionar 2-R_{2}-sustituido-4,5,6-triamino-pirimidina con un glioxal monosustituido que presenta un grupo R_{4}, pudiendo ser R_{4}, entre otros, un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo y heteroarilo en condiciones neutras o básicas. Alternativamente, se puede obtener un derivado 2-R_{2}-sustituido-4-amino-6,7-disustituido pteridina en la etapa (c) haciendo reaccionar la 2-R_{2}-sustituido-4,5,6-triamino-pirimidina con un glioxal disustituido que presente los grupos R_{3} y R_{4}, seleccionándose R_{3} y R_{4} independientemente (es decir R_{3} y R_{4} pueden ser idénticos o distintos) de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. En la etapa (d) se realiza la hidrólisis ácida o básica del grupo amino de la posición 4 del anillo de la pteridina y se produce el correspondiente derivado 4-oxopteridina. En la etapa (e), el grupo hidroxilo de la forma tautomérica de este último se activa por desplazamiento nucleófilo, por ejemplo, preparando el derivado 4-[(1,2,4)-triazolil]pteridina. En la última etapa (f) se realiza un desplazamiento nucleófilo mezclando dicho derivado 4-triazolilpteridina con un nucleófilo que presenta la fórmula general R_{1}XH, tal como por ejemplo un grupo amina primaria o secundaria, alcoxi C_{1-7}, ariloxi, cicloalcoxi C_{3-10}, heteroariloxi, mercaptoalquilo C_{1-7}, mercaptoarilo, mercaptocicloalquilo C_{3-10} o mercaptoheteroarilo.
La figura 5 representa un esquema para la síntesis de derivados simétricos de la pteridina 2,4,6-trisustituidos y 2,4,7-trisustituidos así como 2,4,6,7-tetrasustituidos con diversos sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y/o R_{4} en las posiciones 2-, 4-, 6- y/o 7- del anillo de la pteridina. En la etapa (a) se incorpora un grupo nitroso en la posición 5 del anillo de la pirimidina de una 2-R_{2}-sustituido-4-oxo-6-aminopirimidina utilizando nitrito sódico bajo unas condiciones ácidas acuosas. La reducción del grupo nitroso de la etapa(b; se alcanza tanto catalíticamente (Pt/H_{2}) en presencia de un disolvente prótico como químicamente utilizando ditionito sódico o sulfuro amónico en agua. A continuación, en la siguiente etapa (c), se condensa la 2-R_{2}-sustituido-4-oxo-5,6-diamino-pirimidina resultante con una \alpha-cetoaldoxima que presenta el grupo R_{3}, pudiendo ser el grupo R_{3}, entre otros, un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, en un disolvente prótico tal como el metanol bajo condiciones ácidas produciendo con selección de región una 4-oxopteridina que presenta un sustituyente R_{2} en la posición 2 y un sustituyente R_{3} en la posición 6 del anillo de la pteridina. Alternativamente, un derivado 2-R_{2}-sustituido-4-oxo-7-R_{4}-sustituido-pteridina se puede obtener en la etapa (d) haciendo reaccionar 2-R_{2}-sustituido-4-oxo-5,6-diaminopirimidina con un glioxal monosustituido que presenta un grupo R_{4}, pudiendo ser R_{4}, entre otros, un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. Alternativamente, se puede obtener un derivado 2-R_{2}-sustituido-4-oxo-6,7-disustituido pteridina en la etapa (e) haciendo reaccionar la 2-R_{2}-sustituido-4-oxo-5,6-diamino-pirimidina con un glioxal disustituido que presente los grupos R_{3} y R_{4}, seleccionándose R_{3} y R_{4} independientemente (es decir R_{3} y R_{4} pueden ser idénticos o distintos) de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo y heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. Se produce la activación del sustituyente hidroxilo (tautomérico) de la posición 4 del anillo de la pteridina produciéndose la reacción de desplazamiento nucleófilo en la etapa (f) preparando el derivado correspondiente 4-[(1,2,4)-triazolil]pteridina, por ejemplo, utilizando POCL_{3} o 4-clorofenilfosfo-ricloridato y 1,2,4-triazol en la piridina como disolvente. Cuando R_{2} es un grupo amino, puede resultar necesaria además la protección de R_{2} antes de realizar dicha reacción. El grupo amino se puede proteger por ejemplo en un grupo acetilo, que se puede hidrolizar de nuevo al grupo amino en la etapa siguiente. Se realiza la sustitución nucleófila en la etapa siguiente (g) mezclando el derivado triazolil pteridina con un nucleófilo R_{1}XH, (tal como por ejemplo un grupo amina primaria o secundaria, alcoxi C_{1-7}, ariloxi, cicloalcoxi C_{3-10}, heteroariloxi, mercaptoalquilo C_{1-7}, mercaptoarilo, mercaptocicloalquilo C_{3-10} o mercaptoheteroarilo) a temperatura ambiente en un disolvente aprótico polar tal como el 1,4-dioxano.
La figura 6 (referencia) representa un esquema para la preparación de derivados simétricos de pteridinas 2,4,6-trisustituidos y 2,4,7-trisustituidos así como 2,4,6,7-tetrasustituidos, es decir, en los que los sustituyentes en las posiciones 2- y 4- del anillo de la pteridina son idénticos. En la etapa (a) se incorpora un grupo nitroso en la posición 5 de una 6-amino-2,4-dioxopirimidina bajo unas condiciones determinadas por ácidos fuertes (por ejemplo HNO_{3}, H_{2}SO_{4}). A continuación, en la etapa (b), ambos grupos hidroxilo de la forma tautomérica se convierten en grupos cloro mediante el tratamiento con un agente clorante tal como el POCL_{3} o el SOCL_{2}. Ambos grupos cloro se desplazan a continuación en la etapa (c) con un nucleófilo que presenta la fórmula general R_{1}XH. A continuación se reduce el grupo nitro en la etapa (d) a un grupo amino mediante el tratamiento con un agente reductor (por ejemplo Pt/H_{2}). Finalmente, se hace reaccionar este último con una \alpha-cetoaldoxima que presenta el grupo R_{3}, pudiendo ser el grupo R_{3}, entre otros, un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{1-10}, arilo o heteroarilo, produciendo con selección de región el derivado de la pteridina 2,4,6-trisustituido pretendido en la etapa (e). Alternativamente, la reacción de la 2,4-sustituido-5,6-diaminopirimidina de la etapa (d) con un glioxal monosustituido que presenta un grupo R_{4}, pudiendo ser R_{4}, entre otros, un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, proporciona el derivado de la pteridina 2,4,7-trisustituido en la I etapa (f). Alternativamente, la reacción de la 2,4-sustituido-5,6-diaminopirimidina de la etapa (d) con un glioxal disustituido que presente los grupos R_{3} y R_{4}, seleccionándose R_{3} y R_{4} independientemente (es decir R_{3} y R_{4} pueden ser idénticos o distintos) de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas, produce el derivado de la pteridina 2,4,6,7-tetrasustituido pretendido en la etapa (g).
La figura 7 representa un esquema para la preparación de derivados de la pteridina 2,4,6-trisustituidos en los que el sustituyente de la posición 6- del anillo de la pteridina e un grupo fenilo sustituido por un grupo funcional que comprende 5 nitrógeno. En la etapa (a), el cloro de la posición 4- del anillo de la pirimidina se desplaza mediante un nucleófilo apropiado, que presenta la fórmula general R_{1}XH (tal como por un grupo amina primaria o secundaria, alcoxi C_{1-7}, ariloxi, cicloalcoxi C_{3-10}, heteroariloxi, mercaptoalquilo C_{1-7}, mercaptoarilo, mercaptocicloalquilo C_{3-10} o mercaptoheteroarilo). Se consigue la introducción del grupo nitroso en la posición 5 del anillo de la pirimidina mediante el tratamiento con nitrito sódico bajo unas condiciones ácidas acuosas. Se consigue la reducción del grupo nitroso en la etapa (c) tanto catalíticamente (Pt/H_{2}) en presencia de un disolvente prótico o químicamente utilizando ditionito sódico o sulfuro amónico en agua. En la etapa (d), se condensa el análogo 2-R_{2}-4-XR_{1}-sustituido-5,6-triamino-pirimidina con acetamidofenilglioxalmonoxima en un disolvente prótico tal como el metanol bajo condiciones ácidas para producir un análogo de la pteridina con selección de región que presenta un grupo acetamidofenilo en la posición 6 del anillo de la pteridina. La desprotección ácida del grupo acetilo permite la formación del grupo amino libre. Dicho grupo amino se puede transformar en amidas (mediante la reacción con ácidos carboxílicos o cloruros ácidos) o en sulfamidas (mediante la reacción con sulfonilcloruros) reaccionando en un disolvente aprótico polar (por ejemplo piridina, dimetilformamida o diclorometano) y opcionalmente también en presencia de una base (por ejemplo trietilamina).
La figura 8 representa un esquema para la preparación de derivados de la pteridina 2,4,6-trisustituidos en los que el sustituyente de la posición 6- del anillo de la pteridina es un grupo fenilo sustituido por un grupo funcional que comprende oxígeno. En la etapa (a), una 2-R_{2}-4-XR_{1}-sustituido-5,6-triaminopirimidina, que se puede obtener por ejemplo tras la etapa (c) descrita en la figura 7, se condensa con una hidroxfenil-glioxalmonoxima en un disolvente prótico tal como el metanol bajo condiciones ácidas para producir un análogo de la pteridina con selección de región que presenta un grupo hidroxifenilo en la posición 6 del anillo de la pteridina. Se puede alquilizar el grupo hidroxilo libre en un disolvente prótico polar (por ejemplo dimetilformamida) utilizando una base (tal como carbonato potásico, carbonato de cesio o hidruro sódico) y un alquilhaluro o arilalquilhaluro apropiado.
Cuando sea el caso, y en función de los sustituyentes específicos presentes, los derivados de la pteridina que presentan la fórmula general (I) se pueden encontrar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Esta última comprende cualquier sal de adición atóxica terapéuticamente activa que los compuestos con la fórmula general (I) pueden formar con un agente formador de sales. Dichas sales de adición se pueden obtener convenientemente tratando los derivados de la pteridina de la presente invención con un ácido o una base apropiados formadores de sales. Por ejemplo, los derivados de la pteridina con propiedades básicas se pueden convertir en la correspondiente forma salina de adición ácida atóxica terapéuticamente activa tratando la forma básica con una cantidad adecuada de un ácido apropiado siguiendo procedimientos convencionales. Los ejemplos de dichos ácidos apropiados formadores de sales comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos que permiten formar sales tales como los hidrohaluros (por ejemplo hidrocloruro y hidrobromuro), sulfato, nitrato, fosfato, difosfato, carbonato, bicarbonato; y ácidos orgánicos monocarboxilicos o dicarboxílicos que permiten formar sales tales como, por ejemplo, acetato, propanoato, hidroxiacetato, 2-hidroxipropanoato, 2-oxopropanoato, lactato, piruvato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzoato, 2-hidroxibenzoato, 4-amino-2-hidroxibenzoato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, salicilato, p-aminosalicilato, pamoato, bitartrato, camforsulfonato, edetato, 1,2-etanodisulfonato, fumarato, glucoheptonato, gluconato, glutamato, hexilresorcinato, hidroxinaftoato, hidroxietanosulfonato, mandelato, metilsulfato, pantotenato, estearato, así como sales derivadas de los ácidos etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)-2-butenodioico, (E)2-butenodioico, 2-hidroxi-butanodioico, 2,3-dihidroxibutanodioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico y ciclohexanosulfámico.
Los derivados de la pteridina que presentan propiedades ácidas se pueden convertir de un modo similar en la correspondiente forma salina de adición básica atóxica terapéuticamente activa. Los ejemplos de bases apropiadas formadoras de sales comprenden, por ejemplo, bases inorgánico del tipo hidróxicos metálicos tales como los metales alcalinos y alcalinctérreos como el calcio, el litio, el magnesio, el potasio y el sodio, o el cinc, produciendo la correspondiente sal metálica; bases orgánicas tales como el amoníaco, alquilaminas, benzatine, hidrabamina, arginina, lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína.
Las condiciones de reacción para tratar los derivados de la pteridina que presentan la fórmula general (I) de la presente invención con un ácido o una base apropiados formadores de sales resultan similares a las condiciones estándar que implican al mismo ácido o base pero distintos compuestos orgánicos con propiedades básicas o ácidas, respectivamente. Preferentemente, se diseñará la sal farmacéuticamente aceptable tomando en consideración su utilización en una composición farmacéutica o en la síntesis de un medicamento para tratar enfermedades específicas, es decir, el ácido o base formadores de sales se seleccionarán de tal modo que proporcionen una mayor hidrosolubilidad, una menor toxicidad, una mayor estabilidad y/o una menor velocidad de disolución al derivado de la pteridina de la presente invención.
La presente invención proporciona la utilización de los derivados de la pteridina descritos anteriormente como ingredientes biológicamente activos, es decir, principios activos, para sintetizar un medicamento para la prevención o el tratamiento de un trastorno relacionado con el TNF-\alpha tal como se define en la reivindicación 1 en un mamífero. Dichos tipos de trastornos comprenden los siguientes:
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la hepatitis provocada por el alcohol,
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los efectos tóxicos del TNF-\alpha, especialmente los efectos secundarios asociados a la generación de TNF durante el tratamiento antineoplásico, por ejemplo tras la utilización de cisplatino;
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la caquexia y enfermedades consuntivas crónicas, tanto asociadas al cáncer como a otras enfermedades crónicas tales como la hipoabsorción, un excesivo estrés físico, los trastornos alimentarios y el SIDA.
El medicamento de la presente invención puede tener una utilidad preventiva, es decir, cuando las circunstancias son tales que se puede esperar un aumento del nivel de TNF o, alternativamente, se puede utilizar para reducir el nivel de TNF una vez éste ha alcanzado un nivel elevado desaconsejable o cuando el nivel de TNF está aumentando.
El medicamento según la presente invención se puede administrar por vía oral o de cualquier otro modo adecuado. Se prefiere la administración oral y la preparación puede presentar la forma de comprimido, dispersión acuosa, polvo o gránulos dispersables, emulsión, cápsula dura o blanda, jarabe, elixir o gel. Las dosis se pueden preparar utilizando cualquier procedimiento conocido en la técnica para fabricar dichas composiciones farmacéuticas y pueden comprender como aditivos edulcorantes, aromatizantes, colorantes, conservantes y similares. Los vehículos o excipientes se detallarán a continuación y pueden comprender, entre otros, el carbonato cálcico, el carbonato sódico, la lactosa, el fosfato cálcico o el fosfato sódico; agentes de granulación o disgregantes, aglutinantes y similares. La composición farmacéutica o preparación combinada de la presente invención se puede introducir en una cápsula de gelatina mezclada con cualquier diluyente sólido inerte o excipiente, o presentar la forma de una cápsula de gelatina blanda, en la que se mezcla el ingrediente con agua o medio de aceite. Las dispersiones acuosas pueden comprender la composición o preparación combinada biológicamente activa en combinación con un agente dispersante o un agente humectante. Las dispersiones de aceite pueden comprender agentes dispersantes tales como un aceite vegetal. También se puede utilizar la administración rectal, por ejemplo en forma de supositorios o geles. También se pueden utilizar las inyecciones (por ejemplo intramusculares o intraperitoneales) como modo de administración, por ejemplo, en forma de disoluciones o dispersiones inyectables, en función del trastorno a tratar y del estado del paciente.
Habitualmente el medicamento de la presente invención se encuentra en forma de una combinación del principio activo derivado de la pteridina y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
El término "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier material o sustancia con el que se puede formular el principio activo, es decir, el derivado de la pteridina que presenta la fórmula general (I) a fin de facilitar su aplicación o difusión hasta el lugar a tratar, por ejemplo disolviendo, dispersando o difundiendo dicha composición, y/o para facilitar su almacenamiento, transporte o manipulación sin disminuir su efectividad. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido o un líquido o un gas que se ha comprimido para formar un líquido, es decir, las composiciones de la presente invención se pueden utilizar adecuadamente como concentrados, emulsiones, soluciones, granulados, polvos, sustancias atomizadas, aerosoles, miniesferas o sustancias pulverizadas.
Los excipientes farmacéuticos adecuadas para utilizar en dichas composiciones farmacéuticas y su formulación resultan muy conocidas para los expertos en la materia. No existe una restricción particular para su selección en la presente invención aunque, debido ha la hidrosolubilidad habitualmente baja o muy baja de los derivados de la pteridina de la presente invención, se prestará especial atención a la selección de combinaciones adecuadas de excipientes que puedan contribuir a formular apropiadamente los mismos considerando el perfil de liberación en el período esperado. Los excipientes farmacéuticos adecuados comprenden aditivos tales como humectantes, dispersantes, pegatinas, adhesivos, emuisionantes o agentes tensoactivos, espesantes, agentes formadores de complejos, gelificantes, disolventes, revestimientos, agentes antibióticos o antimicóticos (por ejemplo fenol, ácido sórbico, clorobutanol), agentes isotónicos (tales como glúcidos o cloruro sódico) y similares, siempre que los mismos resulten coherentes con la práctica farmacéutica, es decir, excipientes y aditivos que no provoquen daños permanentes a los mamíferos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar de cualquier modo conocido, por ejemplo mediante la mezcla homogénea, la disalución, la deshidratación por aspersión, el revestimiento y/o la trituración de los principios activos, en un procedimiento de una etapa o de múltiples etapas, con el excipiente seleccionado y, cuando resulta apropiado, los otros aditivos tales como agentes tensoactivos se pueden preparar también por micronización, por ejemplo a fin de obtener los mismos en forma de microsferas que presentan habitualmente un diámetro de aproximadamente 1 a 10 \mum, es decir, para la fabricación de microcápsulas para una liberación controlada o sostenida del/de los principio(s)
biológicamente activo(s).
Los agentes tensoactivos adecuados a utilizar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son materiales no iónicos, catiónicos y/o aniónicos que presentan unas buenas propiedades emulsionantes, dispersantes y/o humectantes. Los tensoactivos adecuados comprenden tanto detergentes hidrosolubles como agentes tensoactivos sintéticos hidrosolubles. Los detergentes adecuados son sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales amónicas sustituidas o sin sustituir de ácidos grasos de cadena larga (C_{10}-C_{22}), por ejemplo sales sódicas o potásicas del ácido oleico o del esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales que se pueden obtener a partir del aceite de coco o del aceite de sebo. Los tensoactivos sintéticos comprenden las sales sódicas o cálcicas de ácidos poliacrílicos; sulfonatos y sulfatos grasos, derivados sulfonados del bencimidazol y alquilarilsulfonatos. Los sulfonatos o sulfatos grasos se utilizan habitualmente en forma de sales metálicas alcalinas o alcalinotérreas, sales amónicas sin sustituir o sales amónicas sustituidas cor un radical alquilo o acilo que presente un número de átomos de carbono comprendido entre 8 y 22, por ejemplo, la sal sádica o cálcica del ácido lignosulfónico o del ácido dodecilsulfónico o una mezcla de sulfatos alcohólicos grasos obtenidos a partir de ácidos grasos naturales, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de ésteres del ácido sulfúrico o sulfónico (tales como el laurilsulfato sódico) y ácidos sulfónicos de aductos de óxidos grasos de alcohol y etileno. Los derivados adecuados del bencimidazol sulfonado presentan preferentemente un número de átomos de carbono comprendido entre 8 y 22. Los ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales sódicas, cálcicas o alcanolaminicas del ácido dodecilbencenosulfónico o del ácido dibutilnaftalensulfónico o de un producto de condensación del ácido naftalensulfónico y el formaldehído. También resultan apropiados los fosfatos correspondientes, por ejemplo sales de ésteres ácidos fosfóricos y un aducto de p-nonilfenol con óxido de etileno y/o propileno, o fosfolípidos. Los fosfolípidos adecuados para dicho propósito son los naturales (obtenidos a partir de células animales o vegetales) o los fosfolípidos sintéticos del tipo de la cefalina o de la lecitina tales como por ejemplo la fosfatidiletanolamina, la fosfatodilserina, la fosfatidilglicerina, la lisolecitina, la cardiolipina, la dioctanilfosfatidilcolina, la dipalmitoilfosfatidilcolina y sus mezclas.
Los tensoactivos no fónicos adecuados comprenden los derivados polietoxilados y polipropoxilados de alquilfenoles, alcoholes grasos, aminas alifáticas o a midas que comprenden por lo menos 12 átomos de carbono en la molécula, alquilarensulfonatos y dialquisulfonosuccinatos, tales como derivados poliglicol éter de alcoholes alifáticos y cicloalifáticos, ácidos grasos saturados e insaturados y alquilfenoles, comprendiendo preferentemente dichos derivados un número de grupos glicol éter comprendido entre 3 y 10 y un número de átomos de carbono comprendido entre 8 y 20 en la parte hLdrocarbúrica (alifática) y un número de átomos de carbono comprendido entre 6 y 18 en la parte alquilo del alquilfenol. Otros tensoactivos no fónicos adecuados son los aductos hidrosolubles del óxido de polietileno con el polipropilenglicol, el etilendiaminopolipropilenglicol que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 10 en la cadena alquilo, cuyos aductos comprenden un número de grupos etilenglicol comprendido entre 20 y 250 y un número de grupos propilenglicol éter comprendido entre 10 y 100. Dichos compuestos comprenden habitualmente de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Los ejemplos representativos de tensoactivos no fónicos son el nonilfenolpolietoxietanol, los éteres poliglicólicos de aceite de ricino, los aductos de polipropileno y óxido de polietileno, el tributilfenoxipolietoxietanol, el macrogol y el octilfenoxipolietoxietanol. Los ésteres de ácidos grasos del polietilensorbitán (tales como el trioleato de polioxietilensorbitán), la glicerina, el sorbitán, la sacarosa y la pentaeritrita son también tensoactivos no iónicos adecuados.
Los tensoactivos catiónicos adecuados comprenden las sales amónicas cuaternarias, preferentemente haluros, que presentan 4 radicales hidrocarbúricos opcionalmente sustituidos con grupos halo, fenilo, fenilo sustituido o hidroxi; por ejemplo sales amónicas cuaternarias que comprenden como sustituyente del N por lo menos un radical alquilo C_{8}-C_{22} (por ejemplo cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleilo y similares) y, como otros sustituyentes, radicales alquilo de cadena corta sin sustituir o halogenados, bencilo y/o hidroxialquilo de cadena corta.
Una descripción más detallada de los agentes tensoactivos adecuados para dicho propósito se puede encontrar por ejemplo en McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), ``Tensid-Taschenbuch 2ª ed. (Hanser Verlag, Viena, 1981) y Enciclopaedia of Surfactants (Chemical Publishing Co., Nueva York, 1981).
Los agentes formadores de estructuras, espesantes o gelificantes se pueden incorporar a las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los tipos adecuados de dichos agentes comprenden particularmente el ácido silícico muy dispersado, tal como el producto disponible comercialmente con el nombre comercial de Aerosil; bentonitas; sales amónicas tetraalquílicas de montmorillonitas (por ejemplo, productos disponibles comercialmente con el nombre comercial de Bentone), en las que cada grupo alquilo puede presentar In número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 20; alcohol cetoestearílico y productos modificados del aceite de ricino (por ejemplo el producto disponible comercialmente con el nombre comercial de Antisettle).
Los gelificantes que se pueden incorporar a las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden derivados de la celulosa tales como la carmelosa, el acetato de celulosa y similares; gomas naturales tales como la goma arábiga, la goma de xantana, la goma de tragacanto, la goma de guar y similares; gelatina; dióxido de silicio; polímeros sintéticos tales como los carbómeros y mezclas de los mismos. La gelatina y las celulosas modificadas representan la clase preferida de gelificantes.
Otros excipientes opcionales que se pueden incorporar a las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden aditivos tales como el óxido magnésico; azocolorantes; pigmentos orgánicos e inorgánicos tales como el dióxido de titanio; absorbentes de ultravioletas; estabilizantes; agentes desodorantes; potenciadores de la viscosidad; antioxidantes tales como, por ejemplo, el palmitato de ascorbilo, el bisulfito sódico, el metabisulfito sódico y similares y mezclas de los mismos; conservantes tales como, por ejemplo, el sorbato potásico, el benzoato sódico, el ácido sórbico, el galato de propilo, el alcohol bencílico, el metilparabén, el propilparabén y similares; agentes complejantes tales como el ácido edético; aromatizantes tales como la vainillina natural; amortiguadores del pH tales como el ácido cítrico y el ácido acético; agentes prolongogadores y aumentadores de volumen tales como los silicatos, tierras diatomeceas, óxido de magnesio u óxido de aluminio; cargas o materiales no digeribles tales como las sales magnésicas; y mezclas de los mismos.
Los ingredientes adicionales se pueden incorporar a fin de controlar la duración de la acción del principio biológicamente activo de las composiciones de la presente invención. Se puede conseguir controlar de este modo la liberación de las composiciones seleccionando los excipientes poliméricos apropiados tales como por ejemplo poliésteres, poliaminoácidos, povidona, copolimeros de etileno-acetato de vinilo, metilcelulosa, carmelosa, sulfato de protamina y similares. La velocidad de liberación del fármaco y la duración de la acción se puede controlar asimismo incorporando el principio activo en partículas, por ejemplo, microcápsulas, de una sustancia polimérica tal como hidrogeles, ácido poliláctico, hidroximetilcelulosa, polimetacrilato de metilo y otros polímeros descritos anteriormente. Dichos procedimientos comprenden sistemas coloidales de liberación de fármacos tales como liposomas, microsferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas, etc. En función de la vía de administración, la composición farmacéutica de la presente invención puede requerir asimismo revestimientos protectores.
Las formas farmacéuticas adecuadas para utilizar en inyecciones comprenden disoluciones o aspersiones acuosas estériles y polvos estériles sin preparación previa de los mismos. Los excipientes habituales para dicho propósito comprenden por lo tanto disoluciones amortiguadoras acuosas biocompatibles; etanol, glicerol, propilenglicol, macrogol, agentes formadores 1 de complejos tales como ciclodextrinas y similares, y mezclas de los mismos.
La cantidad eficaz de un derivado de la pteridina que presenta la fórmula general (I) así como las sales de adición farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, mono- o di-N-óxidos, solvatos y/o derivados de dihidropteridina o la tetrahidropteridina de los mismos para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con el TNF-\alpha tal como se ha definido anteriormente se encuentra comprendida habitualmente entre 0,01 mg y 20 mg, preferentemente entre 0,1 mg y 5 mg, por día por kg de peso corporal en pacientes humanos. En función del proceso patológico a tratar y del cuadro clínico del paciente, dicha cantidad eficaz se puede dividir en varias subunidades por día o se puede administrar en intervalos superiores a un día. El paciente a tratar ha de ser un animal homeotermo tal como un mamífero, preferentemente un ser humano, que padezca dicha enfermedad relacionada con el TNF-\alpha. Dentro del alcance de la presente invención, cualquier compuesto de fórmula (I), cuyos detalles se han descrito exhaustivamente anteriormente, o cualquier mezcla de dichos compuestos se pueden administrar para dicha prevención o tratamiento.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar diversas formas de realización de la presente invención, así como la preparación de derivados de la pteridina.
Ejemplo 1 Preparación de la 2-amino-4-n-pentiloxi-6-estiril pteridina
Se agitó una mezcla de 1,5 g (5,6 mmoles) de 2-amino-6-cloro-4-n-pentiloxpteridina (disponible por ejemplo siguiendo el procedimiento descrito por Mohr et al. en Helv. Chem. Acta (1992) 75: 2317), acetato de paladio (63 mg, 0,28 mmoles), tri-o-tolilfosfano (682 mg, 2,24 mmoles), yoduro cuproso (53 mg, 0,28 mmoles), estireno (1,3 ml, 11,3 mmoles) y trietilanina (3,1 ml, 22 mmoles) en acetonitrilo seco (50 ml) bajo reflujo durante 90 horas. Se evaporó y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Se evaporó la fracción del producto para proporcionar 1,37 g (rendimiento: 72%) de un polvo naranja que presentaba, tras la recristalización de una mezcla de EtOAc y hexano, una temperatura de fusión (m.p.) comprendida entre 127 y 128ºC.
Ejemplo 2 Preparación de la 2-amino-6-(1,2-dibromofeniletil)-4-n-pentiloxi pteridina
A una disolución del derivado del ejemplo 1 (1,0 g, 2,94 mmoles) en cloroformo (50 ml) se añadió una disolución 2 M de bromo en cloroformo (2,2 ml, 4,4 mmoles) y a continuación se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. Se diluyó con cloroformo (50 ml), se lavó con una disolución acuosa saturada de Na_{2}SO_{3} (100 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Tras la evaporación de los disolventes, se trató el residuo con tolueno, se separó por filtración, se lavó con éter y se secó en equipo de vacío para proporcionar 0,84 g (rendimiento: 57%) de un polvo amarillo.
Ejemplo 3 Preparación de la 2-amino-4,7-dimetoxi-6-estiril pteridina
Se trató una suspensión del derivado del ejemplo 2 (0,3 g, 0,6 mmoles) en metanol (10 ml) con metóxido sódico metanólico 1 M (3 ml, 3 mmoles) y a continuación se sometió a reflujo durante 4 horas. Se diluyó con cloroformo (100 ml), se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico y agua y a continuación se secó la disolución sobre sulfato sódico. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando cloroformo como diluyente. Se evaporó la fracción del producto para proporcionar 50 mg (rendimiento: 26%) de un polvo amarillo con una temperatura de fusión comprendida entre 197 y 198ºC.
Ejemplo 4 Preparación de la O^{4}-metil-biopterina (2-amino-4-metoxi-6-(1,2-dihidroxipropil)pteridina
A una disolución de N^{2},1',2'-O-triacetil-biopterina (1,0 g, 2,75 mmoles), trifenilfosfano (12,08 g, 4,13 mmoles) y metanol (0,15 ml, 3,7 mmoles) en dioxano seco (30 ml) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,81 g, 4,1 mmoles). Tras agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se evaporó la mezcla hasta secarla. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y CHCL_{3} (1:4) como diluyente. Se evaporó la fracción del producto y se secó al vacío para proporcionar 0,4 g (rendimiento: 38%) de N^{2},1',2'-O-triacetil-O^{4}-metilbiopterina. La desacetilación de dicho producto de la reacción (0,28 g, 0,74 mmole) se realizó agitando en metazol absoluto (20 ml) y trietilamina (4 ml) durante 24 horas. La evaporación hasta secar, el tratamiento del residuo con éter, la filtración y el secado proporcionaron 0,172 g (rendimiento: 83%) de O^{4}-metil-biopterina con una temperatura de fusión comprendida entre 160 y 161ºC.
Ejemplo 5 Preparación de la 2-amino-4-hidroxilamino-6-fenilpteridina
Se trató una suspensión de dihidracloruro de 2,5,6-triamino-4-metoxipirimidina (1 g, 4 mmoles) en metanol (40 ml) hasta la ebullición y a continuación se añadió gota a gota una disolución de fenilglioxalmonoxima (1 g, 6,6 mmoles) en metanol {10 ml). Se obtuvo una disolución clara de la que tras someterla a reflujo durante 2 horas se separó un precipitado. Se separó por filtración el sólido (sal de hidrocloruro), se suspendió en agua (30 ml) y a continuación se neutralizó a un pH de 8 mediante amoníaco concentrado. Se recogió el precipitado resultante, se lavó con agua y etanol y se secó a 100ºC para proporcionar 0,84 g de un polvo amarillo (rendimiento: 82%).
Ejemplos 6 a 53
Síntesis de 2-amino-4-dialquilamino-6-aril pteridinas, 2-amino-4-di(arilalquil)amino-6-aril pteridinas, 2-amino-4-alquilamino-6-aril pteridinas, 2-amino-4-(amino heterocíclico que comprende N)-6-aril pteridinas y 2-amino-4-alcoxi-6-aril pteridinas
El procedimiento de síntesis de las siguientes 2-amino-4-dialquilamino-6-aril pteridinas, 2-amino-4-dialquilamino-6-aril pteridinas, 2-amino-4-alquilamino-6-aril pteridinas, 2-amino-4-(amino heterocíclico que comprende N)-6-aril pteridinas y 2-amino-4-alcoxi-6-aril pteridinas se realiza en tres etapas:
a)
una disolución de 2,6-diamino-4-cloro-5-p-clorofenilazopirimidine (un compuesto conocido a partir de la patente UK n.º 677.342) 15,0 g, 16,6 mmoles) en DMF (50m1) y 0,12 moles del reactivo apropiado, que se selecciona de entre el grupo que comprende alquilaminas y arilalquilaminas secundarias (por ejemplo dimetilamina en etanol (50%), dietilamina, di-n-propilamina o dibenzilamina), aminas primarias (por ejemplo una adamantanamina), aminas heterocíclicas (por ejemplo morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina o N-metil-piperazina) y alcóxidos metálicos alcalinos (por ejemplo etóxido sódico o isopropóxido sódico), se calentaron en un baño de aceite a 70ºC durante 5 horas. A continuación se añadió agua (50 ml), se enfrió y se recogió un precipitado amarillo, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de etanol o una mezcla de DMF y agua proporcionó la 2,6-diamino-4-dialquilamino-5-p-cloro-fenilazopirimidina, la 2, 6-diamino-4-di(arilalquil)amino-5-p-clorofenilazopirimidina, la 2,6-diamino-4-alquilamino-5-p-clorofenilazopirimidina, la 2,6-diamino-4-(amino heterocíclico que comprende N)-5-p-clorofenilazopirimidira o la 2,6-diamino-4-alcoxi-5-p-clorofenilazopirimidina pertinentes con un rendimiento comprendido entre el 55 y el 90%.
b)
una suspensión del compuesto de pirimidina (3,28 g, 10 mmoles) obtenido en la etapa (a) en metanol (70 ml) y amoníaco concentrado (10 ml) se redujo en un aparato agitador bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de níquel de Raney (3,5 g) durante 2 días. Se separó por filtración el catalizador bajo una atmósfera de argón y a continuación se evaporó el filtrado al vacío hasta secarlo. Se trató el residuo con éter para eliminar la p-cloroanilina, se separó por filtración y a continuación se agitó el sólido en HCL metanólico (10%, 50 ml) durante la noche. La sal de dihidrocloruro (obtenida con un rendimiento comprendido entre el 85 y el 90%) de la 2,5,6-triamino-4-dialquilaminopirimidina, la 2,5,6-triamino-4-alcoxipirimidina, la 2,5,6-triamino-4-di(arilalquil)aminopirimidina, la 2,5,6-triamino-4-alquilaminopirimidina o la 2,5,6-triamino-4-(amino heterocíclico que comprende N) pirimidina pertinentes, se recogió y se secó en un equipo de vacío sobre KOH.
c)
a una disolución en ebullición de una sal de dihidrocloruro de 2,5,6-triamino-4-substituidos pirimidina sustituida (5 mmoles) obtenido en la etapa (b) en metanol (20 ml) se añadió gota a gota una disolución de la arilglioxalmonoxima pertinente (7,5 mmoles) en metanol (10 ml) y a continuación se calentó la mezcla sometiéndola a reflujo durante 3 horas. Tras enfriar se alcalinizó la suspensión o disolución mediante amoníaco concentrado hasta alcanzar un pH de 9 y se separó por filtración el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó. Se realizó la recristalización a partir de etanol y una mezcla de DMF y agua, respectivamente de tal modo que se obtuvo un sólido amarillo con un rendimiento comprendido entre el 50 y el 85%.
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Según el procedimiento anterior se prepararon los siguientes compuestos:
2-amino-4-dimetilamino-6-fenilpteridina (ejemplo 6);
2-amino-4-dimetilamino-6-(4-tolil)pteridina(ejemplo 7);
2-amino-4-dimetilamino-6-(4-metoxifenil)pteridina (ejemplo 8);
2-amino-4-dietilamino-6-fenilpteridina (ejemplo 9);
2-amino-4-dietilamino-6-(4-clorofenil)pteridina (ejemplo 10);
2-amino-4-dietilamino-6-(4-metoxifenil)pteridina (ejemplo 11);
2-amino-4-dietilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 12);
2-amino-4-dibencilamino-6-fenilpteridina (ejemplo 13);
2-amino-4-dibencilamino-6-(4-clorofenil)pteridina (ejemplo 14);
2-amino-4-dibencilamino-6-(4-metoxifenil)pteridina (ejemplo 15);
2-amino-4-dibencilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 16);
2-amino-4-dipropilamino-6-fenilpteridina (ejemplo 17);
2-amino-4-dipropilamino-6-(4-clorofenil)pteridina (ejemplo 18);
2-amino-4-dipropilamino-6-(4-metoxifenil)pteridina (ejemplo 19);
2-amino-4-dipropilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 20);
2-amino-4-morfolino-6-fenilpteridina (ejemplo 21);
2-amino-4-morfolino-6-(4-clorofenil)pteridina (ejemplo 22);
2-amino-4-morfolino-6-(4-metoxifenil)pteridina (ejemplo 23);
2-amino-4-morfolino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 24);
2-amino-4-piperidino-6-fenilpteridina (ejemplo 25);
2-amino-4-piperidino-6-(4-clorofenil)pteridina (ejemplo 26);
2-amino-4-piperidino-6-(4-metoxifenil)pterilina (ejemplo 27);
2-amino-4-piperidino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 28);
2-amino-4-N-metilpiperazino-6-fenilpteridina (ejemplo 29);
2-amino-4-N-metilpiperazino-6-(4-clorofenil)pteridina (ejemplo 30);
2-amino-4-N-metilpiperazino-6-(4-metoxifenil)pteridina (ejemplo 31);
2-amino-4-metilpiperazino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 32);
2-amino-4-pirrolidino-6-(4-metoxifenil)pteridina (ejemplo 33);
2-amino-4-piperazino-6-fenilpteridina (ejemplo 34);
2-amino-4-piperazino-6-(4-clorofenil)pteridina (ejemplo 35);
2-amino-4-piperazino-6-(4-metoxifenil)pteridina (ejemplo 36);
2-amino-4-piperazino-6-(3, 4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 37);
2-amino-4-dibencilamino-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pteridina (ejemplo 38);
2-amino-4-morfolino-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pteridina (ejemplo 39);
2-amino-4-(3-adamantilamino)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pteridina (ejemplo 40);
2-amino-4-(3-adamantilamino)-6-naftilpteridina (ejemplo 41);
2-amino-4-(4-adamantilamino)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pteridina (ejemplo 42);
2-amino-4-(4-adamantilamino)-6-naftilpteridina (ejemplo 43);
2-amino-4-morfolino-6-(3,4-formilideno-3,4-dihidroxifenil)pteridina (ejemplo 44);
2-amino-4-dimetilamino-6-(3,4-formilideno-3,4-dihidroxifenil)pteridina (ejemplo 45);
2-amino-4-pirrolidino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 46);
2-amino-4-dimetilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 47);
2-amino-4-dimetilamino-6-metilpteridina (ejemplo 48);
2-amino-4-etoxi-6-fenilpteridina (ejemplo 49);
2-amino-4-propilamino-6-fenilpteridina (ejemplo 50);
2-amino-4-propilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 51);
2-acetamido-4-isopropoxi-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 52); y
2-amino-4-etoxi-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 53).
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Ejemplo 54 Síntesis de la 2,6-diamino-4-etoxipirimidina
A una disolución de sodio (1,05 g) en etanol (50 ml) se añadió 4-cloro-2,6-diaminopirimidina (6 g, 41,4 mmoles). La disolución resultante se calentó en un reactor durante 6 horas a 160ºC. Se enfrió la mezcla de la reacción y se separó por filtración el cloruro sódico precipitado. Se concentró el filtrado y se precipitó a partir de etanol (dos veces), proporcionando el compuesto del título puro como un sólido blanco (4,53 g, 72% de rendimiento). Los datos de espectrometría resultaron idénticos a los descritos por ejemplo por W. Pfleiderer et al. en Chem. Ber. (1961) 94, 12.
Ejemplo 55 Síntesis de la 2,6-diamino-4-isopropoxi-pirimidina
Se siguió el mismo procedimiento de]. ejemplo 54 utilizando isopropanol en vez de etanol. El filtrado resultó suficientemente puro para una reacción posterior sin purificación. Los datos de espectrometría resultaron idénticos a los descritos por ejemplo por W. Pfleiderer et al. en Chem. Ber. (1961) 94, 12.
Ejemplo 56 Síntesis de la 5-nitroso-2,6-diamino-4-etoxi-pirimidina
A una disolución del ejemplo 54 (6,13 g 39,8 mmoles) en ácido acético acuoso al 20% (57 ml) se añadió gota a gota una disolución de NaNO_{2} (3,29 g) a 80ºC. se formó un precipitado de color rosa que se agitó a 80ºC durante 2 horas adicionales. Se enfrió la mezcla de la reacción en el refrigerador durante la noche y se separó por filtración el precipitado resultante, proporcionando el compuesto del título puro como un polvo de color rosa (4,98 g, 68% de rendimiento). Los datos de espectrometría resultaron idénticos a los descritos por ejemplo por W. Pfleiderer et al. en Chem. Ber. (1961) 94, 12.
Ejemplo 57 Síntesis de la 5-nitroso-2,6-diamino-4-isopropoxi-pirimidina
Se siguió el mismo procedimiento del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 55. El producto presentó unos datos de espectrometría resultaron idénticos a los descritos por W. Pfleiderer et al. en Chem. Ber. (citado anteriormente).
Ejemplo 58 Síntesis de la 2,5,6-triamino-4-etoxi-pirimidina
A una suspensión del compuesto del ejemplo 56 (7,12 g, 38,9 mmoles) en agua (150 ml) a 60ºC se añadió ditionito sódico (46,7 mmoles, 13,12 g). Se añadió ditionito sódico adicional hasta que el color rosa desapareció por completo y se formó una disolución amarilla. La solución se agitó a 60ºC durante otras 4 horas. Se evaporó el agua y el residuo resultante se precipitó a partir de una pequeña cantidad de agua, proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (4,02 g, 61% de rendimiento). Los datos de espectrometría resultaron idénticos a los datos publicados (W. Pfleiderer et al. citado anteriormente).
Ejemplo 59 Síntesis de la 2,5,6-triamino-4-isopropoxi-pirimidina
Se siguió el mismo procedimiento del ejemplo 58 pero partiendo del compuesto del ejemplo 57 como material inicial. El producto presentó unos datos de espectrometría resultaron idénticos a los datos publicados (W. Pfleiderer et al. citado anteriormente).
Ejemplo 60 Síntesis de la 2-amino-4-etoxi pteridina
A una disolución de 2,5,6-triamino-4-etoxi-pirimidina (10,54 g, 62,37 mmoles) en etanol (160 ml) se añadió glioxal (disolución al 40% en agua, 2,7 ml 18,6 mmoles). Se sometió la mezcla de la reacción a reflujo durante 4 horas. Se separó por filtración algún material insoluble. Se concentró el filtrado al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (sílice, utilizando una mezcla de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (5:95) como eluyente), proporcionando el compuesto del título (7,34 g, 62% de rendimiento). Los datos de espectrometría resultaron idénticos a los datos publicados (W. Pfleiderer et al. citado anteriormente).
Ejemplo 61 Síntesis de la 2-amino-4-isopropoxi pteridina
Se repitió el procedimiento del ejemplo 60, utilizando como disolvente isopropanol en vez de etanol. El producto obtenido presentó unos datos de espectrometría que resultaron idénticos a los datos publicados (W. Pfleiderer et al. citado anteriormente).
Ejemplo 62 Síntesis del 2-amino-4-etoxipteridina-N^{8}-óxido
A una disolución enfriada (0ºC) del compuesto del ejemplo 60 (2,47 g, 12,9 mmoles) en ácido trifluoroacético (53 ml) se añadieron gota a gota 2,53 ml de una disolución acuosa de H_{2}O_{2} al 35%. Se mantuvo la mezcla de reacción a 4ºC durante dos días en el refrigerador, tras lo que se añadió otros 1,25 ml de la misma disolución de H_{2}O_{2} un día más tarde. Se concentró la disolución al vacío. Se suspendió el residuo en agua y se neutralizó mediante la adición de una disolución de amoníaco concentrado. La evaporación del disolvente al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía flash (sílice, utilizando una mezcla de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (6:94) como eluyente), proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (861 mg, 32% de rendimiento). Los datos de espectrometría de masas fueron los siguientes: m/z (%): 230 ([M+Na]^{+}, 30), 208 ([M+H]^{+}, 100, 180 [(M+H-eteno)^{+}, 10].
Ejemplo 63 Síntesis del 2-amino-4-isopropoxipteridina-N^{8}-óxido
Se siguió el procedimiento descrito en el ejemplo 62, utilizando sin embargo el compuesto del ejemplo 61 como material inicial. Los datos de espectrometría de masas fueron los siguientes: m/z (%): 222 ([M+H]^{+}, 100), 180 ([M+H-propeno]^{+}, 60).
Ejemplo 64 Síntesis del 2-amino-6-cloro-4-etoxi pteridina
Una suspensión del compuesto del ejemplo 62 (460 mg, 2,22 inmoles) en cloruro de acetilo (5,5 ml) se agitó a -40ºC. A continuación se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1,69 ml). La disolución resultante se calentó lentamente hasta los 0ºC y se agitó durante unas 4 horas adicionales a 0ºC. Se extinguió cuidadosamente la reacción con hielo, y a continuación se procedió a la neutralización mediante una disolución de amoníaco concentrado (pH = 8). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (cinco veces). Las capas orgánicas se concentraron al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (sílice, utilizando una mezcla de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (1:99) como eluyente), proporcionando de este modo el compuesto del título como un polvo amarillo (360 mg, 72% de rendimiento). Este compuesto además se ha caracterizado del siguiente modo:
- espectrometría de masas: m/z (%): 226 ([M+H]^{+} 100),
- ^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,42 (3 H, t), 4,52 (2 H, q), 7,42 (2 H, d) y 8,85 (1 H, s) ppm,
- ^{13}C-NMR (50 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 14,19, 63,58, 121,74, 140,22, 150,99, 156,13, 161,98 y 165,97 ppm.
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Ejemplo 65 Síntesis del 2-amino-6-cloro-4-isopropoxi pteridina
Se siguió el procedimiento descrito en el ejemplo 64, utilizando sin embargo el compuesto del ejemplo 63 como material inicial. Los datos de espectrometría de masas fueron los siguientes: m/z (%): 240 ([M+H]^{+}, 55), 198 (([M+H-propeno]^{+}, 100).
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Ejemplos 66 a 83
Síntesis de 2-amino-6-aril-4-etoxipteridinas y de 2-amino-6-heteroaril-4-etoxipteridinas
El procedimiento general utilizado para preparar las 2-amino-6-aril-4-etoxipteridinas es el siguiente: a una disolución desgasificada del compuesto del ejemplo 64 (50 mg, 0,22 mmoles) en THF (5 ml) se añadió una disolución desgasificada de carbonato sódico (5 ml de una disolución 0,4 M en agua), tetracis(trifenilfosfamina) paladio (0,013 mmol, 14 mg) y ácido arilborónico o (ejemplos 72 y 73) ácido heteroarilborónico (0,22 mmol). Se sometió la disolución a reflujo durante 4 horas. Se concentraron los disolventes al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (sílice) utilizando una mezcla apropiada de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (2:98 ó 3:97) como eluyente (excepto para el compuesto del ejemplo 82, que se eluyó con una mezcla de acetona y CH_{2}Cl_{2} (7:3). El procedimiento proporcionó, con un rendimiento comprendido entre el 16% y el 60%, en función del grupo arilo o heteroarilo (del ácido arilborónico o heteroarilborónico) incorporado en la posición 6 del anillo de la pteridina, los siguientes compuestos finales puros que serán
caracterizados por espectro de masas MS y opcionalmente mediante su espectro ^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}):
- 2-amino-6-(p-metoxifenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 66): MS 298 ([M+H]^{+}, 100), 270 ([M+H-eteno]^{+}, 55);
- 2-amino-6-(o-metoxifenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 67): MS 298 ([M+H]^{+}, 100), 270 ([M+H-eteno]^{+}, 30);
- 2-amino-6-(m-metoxifenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 68): MS 298 ( [M+H]^{+}, 100), 270 ( [M+H-eteno]^{+}, 35); ^{1}H-NMR: 1,46 (3 H, t), 3,85 (3 H, s), 4,58 (2 H, q), 7,06 (1 H, dd), 7,33 (2 H, br s), 7,46 (1 H, t), 7,68 (1 H, m) y 9,43 (1 H, s) ppm;
- 2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 69): MS 304 ([M+H]^{+},100), 270 ([M+H-eteno]^{+}, 35); ^{1}H-NMR: 1,45 (3 H, t), 4,57 (2 H, q), 7,42 (2 H, br s), 7,60 (1 H, q), 7,98 (1 H, d), 8,16 (1 H, t) y 9,42 (1 H, s) ppm;
- 2-amino-6-(p-dimetilaminofenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 70): MS 311 ([M+H]^{+},100), 283 ([M+H-eteno]^{+}, 35);
- 2-amino-6-(p-trifluorometilfenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 71): MS 336 ([M+H]^{+}, 100), 308 ([M+H-eteno]^{+}, 50);
- 2-amino-6-(2-tienil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 72): MS 274 ([M+H]^{+}, 100), 246 ([M+H-eteno]^{+}, 40);
- 2-amino-6-(3-tienil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 73): MS 274 ([M+H]^{+}, 100), 246 ([M+H-eteno]^{+}, 45);
- 2-amino-6-(3,4-diclorofenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 74): MS 337 ([M+H]^{+},100); ^{1}H-NMR: 1,46 (3 H, t), 4,59 (2 H, q), 7,42 (2 H, br s), 7,81 (1 H, d), 8,14 (1 H, dd), 8,37 (1 H, d) y 9,47 (1 H, s) ppm;
- 2-amino-6-(p-cianofenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 75): MS 293 ( [M+H]^{+}, 100), 265 ( [M+H-eteno]^{+}, 65);
- 2-amino-6-(p-etoxifenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 76): MS 312 ([M+H]^{+}, 100), 284 ([M+H-eteno]^{+}, 70);
- 2-amino-6-(p-fluorofenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 77): MS 286 ([M+H]^{+}, 100), 258 ([M+H-eteno]^{+}, 45);
- 2-amino-6-(p-etilfenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 79): MS 296 ([M+H]^{+}, 100), 268 ([M+H-eteno]^{+}, 45);
- 2-amino-6-(p-acetilfenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 80): MS 310 ([M+H]^{+}, 100), 282 ([M+H-eteno]^{+}, 60);
- 2-amino-6-(3-metil-4-fluorofenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 80): MS 300 ([M+H]^{+}, 100), 272 ([M+H-eteno]^{+}, 30);
- 2-amino-6-(p-tiometilfenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 81): MS 314 ([M+H]^{+}, 100), 286 ([M+H-eteno]^{+}, 35);
- 2-amino-6-(p-N,N-dimetilbenzamido)-4-etoxi pteridina (ejemplo 82) MS 338 ([M+H]^{+}, 100), 311 ([M+H-
eteno]^{+}, 15); y
- 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-etoxi pteridina (ejemplo 83): MS 328 ([M+H]^{+}, 100), 300 ([M+H-eteno]^{+}, 40).
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Ejemplos 84 a 98
Síntesis de 2-amino-6-aril-4-isopropoxipteridinas y de 2-amino-6-heteroaril-4-isopropoxi pteridinas
Se siguió el procedimiento tal como se ha descrito en los ejemplos 66 a 83 utilizando 2-amino-6-cloro-4-isopropoxi pteridina como material inicial, con la excepción de que se necesitaron unos períodos de reacción superiores (reflujo durante toda la noche en vez de 4 horas). Dicho procedimiento proporcionó, con un rendimiento comprendido entre el 10% y el 70% en función del grupo arilo o heteroarilo introducido en la posición 6 del anillo de la pteridina, los siguientes compuesto finales que se caracterizaron mediante su espectrometría de masas:
- 2-amino-6-(3-metil-4-metoxifenil)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 84): MS 326 ([M+H]^{+}, 100), 284 ([M+H-propeno]^{+}, 30);
- 2-amino-6-(3,4-dimetilfenil)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 85): MS 310 ([M+H]^{+}, 100), 268 ([M+H-
propeno]^{+}, 60);
- 2-amino-6-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 86): MS 384 ([M+H]^{+}, 20), 342
([M+H-propeno]^{+}, 50);
- 2-amino-6-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 87): MS 334 ([M+H]^{+}, 20), 292 ([M+H-propeno]^{+}, 50);
- 2-amino-6-(p-N,N-dietilbenzamido)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 88): MS 381 ([M+H]^{+}, 100);
- 2-amino-6-(p-trifluorometilfenil)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 89): MS 350 ([M+H]^{+}, 100), 308 ([M+H-propeno]^{+}, 30);
- 2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 90): MS 318 ([M+H]^{+}, 100), 276 ([M+H-
propeno]^{+}, 50);
- 2-amino-6-(p-metoxifenil)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 91): MS 312 ([M+H]^{+}, 100), 270 ([M+H-propeno]^{+}, 50);
- 2-amino-6-(p-etoxifenil)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 92): MS 326 ([M+H]^{+}, 55), 284 ([M+H-propeno]^{+}, 100);
- 2-amino-6-(p-dimetilbenzamido)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 93): MS 353 ([M+H]^{+}, 75), 311 ([M+H-pro-peno]^{+}, 100);
- 2-amino-6-(3-tienil)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 94): MS 288 ([M+H]^{+}, 55), 246 ([M+H-propeno]^{+}, 100);
- 2-amino-6-(p-cianofenil)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 95): MS 307 ([M+H]^{+}, 40), 265 ([M+H-propeno]^{+}, 100);
- 2-amino-6-(éster metílico del ácido p-benzoico)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 96): MS 340 ([M+H]^{+}, 75), 298 ([M+H-propeno]^{+} 100);
- 2-amino-6-(p-acetilfenil)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 97): MS 324 ([M+H]^{+}, 55), 282 ([M+H-propeno]^{+}, 100); y
- 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-isopropoxi pteridina (ejemplo 98): MS 342 ([M+H]^{+}, 100), 300 ([M+H-propeno]^{+}, 60).
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Ejemplo 99 Síntesis de la 2,6-diamino-5-nitroso-4-hidroxi pirimidina
A una disolución de 2,6-diamino-4-hidroxipirimidina (12,9 g, 102,2 mmoles) en 200 ml de una disolución de ácido acético al 10% en agua a 80ºC se añadió gota a gota una disolución de NaNO_{2} (7,05 g, 102,2 mmoles) en 20 ml de agua. Se formó un precipitado de color rosa, que se continuó agitando durante 1 hora a 80ºC. La mezcla de la reacción se enfrió en el refrigerador durante la noche. Se separó por filtración el precipitado y se secó sobre P_{2}O_{5}, proporcionando el compuesto del título en forma de polvo de color rosa (15.43 g, rendimiento: 97%). Los datos de espectrometría se encontraban en concordancia con los datos publicados (Landauer et al. en J. Chem. Soc. (1953) 3721-3722).
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Ejemplo 100 Síntesis de la 2,5,6-triamino-4-hidroxi piromidina
Una suspensión del compuesto del ejemplo 99 (15 g, 96,7 mmoles) en una disolución de sulfuro amónico (20% en agua, 200 ml) se agitó durante la noche a 50ºC. La mezcla de la reacción se enfrió en el refrigerador y se separó por filtración el precipitado, proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (11,33 g, rendimiento: 83%). Los datos de espectrometría resultaron idénticos a los datos publicados (Landauer et al. en J. Chem. Soc. (1953) 3721-3722).
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Ejemplo 101 Síntesis de la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)pterina
A una suspensión en ebullición del compuesto del ejemplo 100 (2,4 g, 17 mmoles) en metanol (100 ml, con 0,9 N HCL) se añadió gota a gota una disolución de 3,4-dimetoxifenilglioxal monooxima (3,8 g, 18 mmoles) en metanol (100 ml). Se calentó la mezcla de la reacción sometiéndola a reflujo durante 4 horas. Se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con agua, a continuación con etanol y éter dietílico, y se secó sobre P205 al vacío, proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (4,33 g, rendimiento: 85%). Dicho compuesto se caracterizó mediante los siguientes espectros:
- ^{1}H-NMR (500 MHz, TFA): \delta 4,11 (3 H, s), 4,07 (3 H, s), 7,21 (1 H, d), 7,78 (1 H, dd), 7,81. (1 H, d) y 9, 32 (1 H, s) ppm;
- ^{13}C-NMR (125 MHz, TFA): \delta 56, 39, 56, 7, 111, 94, 113, 21, 123, 22, 127, 41, 127, 91, 145, 92, 149, 39, 150,46, 152,47, 153,15, 155,13 y 161,59 ppm.
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Ejemplo 102 Síntesis de la 2-acetilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)pterina
A una suspensión del compuesto del ejemplo 101 (10,46 g, 35 mmoles) en anhídrido acético (600 ml) y ácido acético (200 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora hasta que se formó una disolución clara. Al enfriar la mezcla de la reacción en el refrigerador, se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con acetato de etilo y éter dietílico, y a continuación se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío, proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (9,19 g, rendimiento: 77%). Dicho compuesto se caracterizó mediante los siguientes espectros:
- MS: m/z (%): 300 ([M+H]^{+}, 100);
- ^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,22 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,87 (3 H, s), 7,14 (1 H, d), 7,75 (2 H, m) y 9,51 (1 H, s) ppm.
Ejemplo 103 Síntesis de la 2-acetilamino-4-(1,2,4triazolil)-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina
A una solución del compuesto de oxicloruro fosforoso (1,68 g, 18 mmoles) y 1, 2, 4-triazol (4,96 g, 72 mmoles) en piridina seca (110 ml) se añadió el compuesto del ejemplo 102 (2,45 g, 7,18 mmoles). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 4 horas. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con piridina, tolueno y éter de dietilo, El sólido resultante se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío, proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (2 g, rendimiento: 80%), que presentó el siguiente espectro de masas: 392 ([M+H]^{+}; 100).
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Ejemplos 104 y 105
Síntesis de la 2-amino-4-mercaptoetil-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina
y
2-amino-4-mercaptoisopropil-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina
A una suspensión del compuesto del ejemplo 103 (0,25 mmoles, 100 mg) en dioxano (5 ml) se añadió 1 mmol de etanotiol (ejemplo 104) o de isopropanotiol (ejemplo 105) y sodio (12 mg, 0,5 mmoles). La suspensión se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se concentró el disolvente al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (sílice, utilizando una mezcla de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (5:95) como eluyente), seguido por la purificación mediante cromatografía en capa fina (TLC) preparativa, proporcionando los compuestos del título como unos polvos amarillos con unos rendimientos comprendidos entre el 20 y el 30%. Se caracterizaron ambos compuestos por su espectro de masas del siguiente modo:
- 2-amino-4-mercaptoetil-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina: 344 ([M+H]^{+}, 100);
- 2-amino-4-mercaptoisopropil-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina: 357 ([M+H]^{+}, 100).
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Ejemplo 106 Síntesis de una mezcla de 2,4-diamino-6-(p-metoxifenil)pteridina y 2,4-diamino-7-(p-metoxifenil)pteridina
Se disolvió la 2,4,5,6-tetraaminopirimidina (10 mmoles, 1,4 g) en agua (50 ml) y se ajustó el pH a 9 con hidróxido amónico. Se añadió gota a gota una disolución de 4-metoxifenilglioxal (11 mmoles, 1,8 g) en etanol (10 ml) y se sometió la disolución a reflujo durante 1 hora. Se separó por filtración el precipitado amarillo formado y se lavó con agua, etanol y éter de dietilo. El análisis de NMR revela la obtención de una mezcla (1,2 g, 45% rendimiento) que comprendía un 87% de 2,4-diamino-7-(p-metoxifenil)pteridina y un 13% de 2,4-diamino-7-(p-metoxifenil)pteridina. ^{1}H-NMR (500 MHz, TFA): \delta 4,04 (3 H, s), 4,08 (3 H, s), 7,15 (2 H, d), 7,25 (2 H, d), 8,19 (2 H, d), 8,30 (2 H, d), 9,27 (1 H, s) y 9,37(1 H, s) ppm.
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Ejemplo 107 Síntesis de una mezcla de 2-amino-6-(p-metoxifenil)pterina y 2-amino-7-(p-metoxifenil)pterina
Se suspendió la mezcla obtenida en el ejemplo 106 (1,2 g, 4,5 mmoles) en NaOH 1 N (80 ml) y se sometió a reflujo hasta que se obtuvo una disolución. La disolución caliente se trató con ácido acético hasta obtener un pH de 5, a continuación se enfrió y el precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con agua, etanol y éter de dietilo, proporcionando una mezcla de 2-amino-6-(p-metoxifenil) pterina y 2-amino-7-(p-metoxifenil)pterina como un polvo amarillo (1 g, rendimiento: 82%). Espectrometría de masas: 270 ([M+H]^{+}, 100).
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Ejemplo 108 Síntesis de la 2-acetilamino-6-(p-metoxifenil)pterina y la 2-acetilamino-7-(p-metoxifenil)pterina
Una suspensión de la mezcla obtenida en el ejemplo 107 (7,43 mmoles, 2 g) se suspendió en una mezcla de anhídrido acético (50 ml) y ácido acético (50 ml). Se sometió a reflujo durante 4 horas hasta que se obtuvo una disolución clara. Se separó por filtración algún material insoluble y se evaporó parcialmente la disolución hasta que se inició la precipitación. Se consiguió continuar la precipitación durante la noche en el refrigerador. El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo y éter de dietilo, proporcionando una mezcla de 2-acetilamino-6-(p-metoxifenil)pterina y 2-acetilamino-7-(p-metoxifenil)pterina como un polvo amarillo (2,1 g, 91% de rendimiento). Espectrometría de masas: 312 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 109 Síntesis de la 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-6-(p-metoxifenil)pteridina y la 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-7-(p-metoxifenil)pteridina
A una suspensión de la mezcla obtenida en el ejemplo 108 (1,5 g, 4 mmoles) en piridina seca (100 ml) se añadió 1,2,4-triazol (830 mg, 12 mmoles) y fosfodicloridato de 4-clorofenilo (1 ml, 6 mmoles). Se agitó la suspensión durante 2 días a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se eliminaron los disolventes al vacío. El material sólido se suspendió en diclorometano y se lavó con HCL al 2%. La evaporación de los disolventes proporcionó una mezcla de acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-6-(p-metoxifenil)pteridina y la 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-7-(p-metoxifenil)pteridina.
Ejemplo 110 Síntesis de la 2-amino-4-isopropil-7-(p-metoxifenil)pteridina
A una suspensión de la mezcla obtenida en el ejemplo 109 (180 mg, 0,50 mmoles) en isopropanol (8 ml) se añadió sodio (23 mg, 1 mmol). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante TLC preparativa (sílice, utilizando una mezcla de metanol y CH_{2}Cl_{2} (7:93) como eluyente). En esta etapa, se separaron ambos regioisómeros obtenidos, proporcionando de este modo el compuesto del título puro como un polvo amarillo (rendimiento: 45%) que se caracterizó posteriormente mediante su espectrometría de masas: 312 ([M+H]^{+}, 65), 270 ([M+H-propeno]^{+}, 100).
Ejemplo 111 Síntesis de la 2-amino-4-isopropil-7-(3, 4-dimetoxifenil)pteridina
Se siguió la secuencia de reacciones descritas en los ejemplos 106 a 110, partiendo sin embargo del 3,4-dimetoxifenilglioxal en vez del 4-metoxifenilglioxal en la primera etapa. Ello proporcionó la 2-amino-4-isopropoxi-7-(3, 4-dimetoxifenil)pteridina, un compuesto que se caracterizó posteriormente mediante su espectrometría de masas: 342 ([M+H]^{+}, 55), 300 ([M+H-propeno]^{+}, 75).
Ejemplo 112 Síntesis de la 2-amino-4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina
Se siguió la secuencia de reacciones descritas en los ejemplos 106 a 110, partiendo sin embargo del 3,4-dimetoxifenilglioxal en vez del 4-metoxifenilglioxal en la primera etapa y utilizando etanol en vez de isopropanol en la última etapa. Ello proporcionó la 2-amino-4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina, un compuesto que se caracterizó posteriormente del siguiente modo:
- MS: 328 ([M+H]^{+}, 100), 300 ([M+H-eteno]^{+}, 40);
- ^{1}H-NMR(500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,44 (3 H, t), 3,86 (3 H, s), 3, 88 (3 H, s), 4,54 (2 H, q), 7,13 (1 H, d), 7,16 (2 H, br s), 7,85 (1 H, d), 7,88 (1 H, dd) y 9.06 (1 H, s) ppm;
- ^{13}C-NMR (125 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 14, 25, 55, 67, 55, 76, 63,06, 110,39, 111,89, 121,13, 121,25, 128,24, 136,87, 149,28, 151,62, 155,82, 156,72, 162,03 y 166,70 ppm.
Ejemplo 113 Síntesis de la 2-amino-4-metoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina
Se siguió la secuencia de reacciones descritas en los ejemplos 106 a 110, partiendo sin embargo del 3,4-dimetoxifenilglioxal en vez del 4-metoxifenilglioxal en la primera etapa y utilizando metanol en vez de isopropanol en la última etapa. Ello proporcionó la 2-amino-4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina, un compuesto que se caracterizó posteriormente mediante su espectrometría de masas: 314 ([M+H]^{+},100), 300 ([M+H-metano]^{+}, 20).
Ejemplo 114 Síntesis de la 3,4-dimetoxifenilglioxalmonoxima (referencia)
Se calentó SeO_{2} (0,33 moles) a 50ºC en una mezcla de dioxano (250 ml) y agua (10 ml). Tras la disolución del SeO_{2} se añadió 3,4-dimetoxiacetofenona (0,3 moles) y se calentó la mezcla sometiéndola a reflujo durante 16 horas. Se filtró la disolución caliente a fin de eliminar el selenio, se evaporó el filtrado, se disolvió el residuo aceitoso en CHCL_{3} (300 ml), a continuación se lavó con una disolución de NaHCO_{3} (100 ml) y agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}S_{2}O_{4}, se filtró y se evaporó. El aceite amarillo se destiló al vacío, se disolvió el 3,4-dimetoxifenilglioxal resultante en metanol (50 ml) y agua (200 ml), a continuación se añadió acetonoxima (0,25 moles) y se ajustó el pH a 4 mediante HCL-2N.:e calentó la disolución a 50ºC durante 2 horas, a continuación se enfrió a 0ºC y se recogieron los cristales resultantes. Tras lavar con agua fría y secar en un desecador de vacío, se obtuvo la 3,4-dimetoxifenilglioxalmonoxima con un rendimiento del 71%, se recristalizó opcionalmente a partir de CHCL_{3} o acetona, y se caracterizó mediante ^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}) presentando picos en 3,84 (3 H, s), 7,06 (1 H, d), 7,51 (1 H, s), 7,75 (1 H, d), 8,10 (1 H, s) y 12,51 (1 H, s)ppm.
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Ejemplo 115 Síntesis alternativa de la 2-amino-4-isopropoxi-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina
A una suspensión del compuesto del ejemplo 59 (1,16 g, 6,34 mmoles) en isopropanol (1,25 M de HCl, 30 ml) se añadió el compuesto del ejemplo 114 (6,34 mmoles, 1,32 g). Se sometió a reflujo la mezcla de la reacción durante 5 horas, a continuación se enfrió y se ajustó el pH a 9 mediante la adición de una disolución concentrada acuosa de NH_{3}. Se separó el precipitado por filtración y se continuó purificando mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, utilizando una mezcla de isopropanol y CH_{2}CL_{2} (1:99 a 3:97) como eluyente, proporcionando de este modo como polvo amarillo 1,34 g de 2-amino-4-isopropoxi-6-(3,4-dimetoxifenol)pteridina, es decir, el compuesto del ejemplo 98 (rendimiento: 62%).
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Ejemplo 116 Síntesis de la 2,6-diamino-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)-pirimidina
A una suspensión de 6-cloro-2,4-diaminopirimidina (6 g, 41 inmoles) en tolueno (50 ml) se añadió 1,2,3,6-tetrahidropiridina (8,23 ml, 91 mmoles). Se calentó la suspensión resultante a reflujo hasta que se obtuvo una disolución y a continuación se sometió a reflujo la disolución durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción y se añadió agua. Se separó el precipitado por filtración y se lavó con tolueno, proporcionando la 2,6-diamino-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)-pirimidina como un polvo blanco (7,4 g, rendimiento 94%).
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Ejemplo 117 Síntesis de la 5-nitroso-2,6-diamino-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)-pirimidina
A una disolución del compuesto del ejemplo 116 (7,4 g, 38,7 mmoles) en agua (80 ml) y ácido acético (3,87 ml) se añadió una disolución de nitrito sódico (2,94 g, 42,6 mmoles) en agua. Se separó el precipitado formado de color rosa por filtración y se lavó con agua, proporcionando la 5-nitroso-2,6-diamino-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)pirimidina (7,83 g) con un rendimiento del 92%.
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Ejemplo 118 Síntesis de la 2,5,6-triamino-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)-pirimidina
A una suspensión del compuesto del ejemplo 117 (4 g, 18 mmoles) en agua (40 ml) se añadió ditionito sódico (7,9 g, 45 mmoles). Se calentó la suspensión hasta 90ºC hasta que se obtuvo una disolución. Tras enfriarla se separó por filtración el precipitado formado de 2,5,6-triamino-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)-pirimidina y se utilizó como tal en reacciones posteriores.
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Ejemplo 119 Síntesis de la 2-amino-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina
A una disolución del producto de la reacción del ejemplo 118 (2,22 g, 10,8 mmoles) en metanol (con HCL-1N, 50 ml) se añadió el compuesto del ejemplo 114 (2,26 g, 10,8 mmoles). Se sometió a reflujo la disolución durante 3 horas. Se ajustó el pH de la reacción a 8 mediante la adición de una disolución concentrada acuosa de amoníaco. El precipitado resultante se separó por filtración y se continuó purificando por cromatografía flash sobre gel de sílice, utilizando una mezcla de CH_{3}OH y CH_{2}CL_{2} (3:97) como eluyente. Ello proporcionó un polvo amarillo (2,56 g, rendimiento 65%) de 2-amino-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina que se caracterizó mediante los espectros siguientes:
- ^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,84-3,88 (3 H, s), 4,45 (2 H, s), 4,75 (2 H, s), 5,85-5,94 (1 H, m), 7,12 (2 H, d), 7,40 (2 H, s), 7,66 (1 H, s), 7,72 (2 H, d) y 9,39 (1 H, s) ppm;
- MS: 365 ([M+H]^{+}, 100).
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Ejemplos 120 a 128
Síntesis de las 2-amino-4-alquilamino-6-aril pteridinas y de las 2-amino-4-alquilarilamino-6-aril pteridinas
A una suspensión de 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-6-[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina (0,5 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadió La cantidad pretendida de aiquilamina o de arilalquilamina (1 mmol). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó al vacío produciendo 2-acetilamino-4-alquilamino-6-[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina o 2-acetilamino-4-arilalquilamino-6-[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina en bruto. Se consiguió la desprotección del grupo acetilo disolviendo el residuo en bruto en una mezcla de CH_{3}OH y K_{2}CO_{3} al 20% en agua (1: 1). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas. La evaporación de los disolventes al vacío, seguido por la purificación del residuo mediante TLC preparativa (sílice, utilizando una mezcla de CH_{3}OH y CH_{2}CL2 (5:95) como eluyente) proporcionó el compuesto pretendido como un polvo amarillo con unos rendimientos comprendidos entre el 30 y el 65%, en función de si se había iniciado con alquilamina o con arilalquilamina.
Se sintetizaron los siguientes compuestos según el presente procedimiento y se caracterizaron del siguiente modo:
- 2-amino-4-(dietanolamino)-6-[[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina (ejemplo 120) sintetizada a partir de dietanolamina; MS: m/z (%): 387 ([M+H]^{+}, 100);
- 2-amino-4-(bencilamino)-6-[[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina (ejemplo 121) sintetizada a partir de bencilamina; MS: m/z (%): 389 ([M+H]^{+}, 100);
- 2-amino-4-(feniletilamino)-6-[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina (ejemplo 122) sintetizada a partir de fenetilamina; MS: m/z (%): 403 ([M+H]^{+}, 100);
- 2-amino-4-(4-metilpiperidina)-6-[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina (ejemplo 123) sintetizada a partir de 4-metil-piperidina; MS: m/z (%): 381 ([M+H]^{+}, 100);
- 2-amino-4-(2-tienilmetilamino)-6-[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina (ejemplo 124) sintetizada a partir de 2-tienilamina; MS: m/z (%): 395 ([M+H]^{+}, 100);
- 2-amino-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridino)-6-[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina (ejemplo 125) sintetizada a partir de 1,2,3,
6-tetrahidropiridina; MS: m/z (%): 365 ([M+H]^{+}, 100);
- 2-amino-4-tiomorfolina-6-3,4-(dimetoxifenil)]pteridina (ejemplo 126) sintetizada a partir de tiomorfolina; MS: m/z (%): 385 ([M+H]^{+}, 100);
- 2-amino-4-((R)-sec-butilamina)-6-[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina (ejemplo 127) sintetizada a partir de (R)-sec-butilamina; MS: m/z (%): 355 ([M+H]^{+}, 100); y
- 2-amino-4-((S)-sec-butilamina)-6-[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina (ejemplo 128) sintetizada a partir de (S)-sec-butilamina; MS: m/z (%): 355 ([M+H]^{+}, 100).
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Ejemplos 129 a 132
Síntesis de las 2-sustituido-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidinas (referencia)
A una suspensión de 4,6-diamino-2-metilmercapto-5-nitroso-pirimidina (1 g, 5,41 mmoles), que se puede preparar y caracterizar por ejemplo tal como se describe en Baddiley et al. en J. Chem. Soc. (1943) 383, en agua (25 ml) se añadió un exceso considerable (162 mmoles) de una amina apropiada. Tras calentar la mezcla de la reacción a 65ºC durante 3 horas, se formó una suspensión de color rosa. A continuación se enfrió la mezcla de la reacción hasta +4ºC durante 4 días. Se separó por filtración el precipitado de color rosa y se lavó con agua, produciendo los siguientes compuestos puros, caracterizándose cada uno por su espectro de masas (MS), con unos rendimientos comprendidos entre el 30 y el 50%:
- la 2-feniletilamino-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina (ejemplo 129) se obtuvo a partir de la feniletilamina; MS: m/z (%): 259 ([M+H]^{+}, 100).
- la 2-(2-tienilmetilamino)-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina (ejemplo 130) se obtuvo a partir de la 2-tiofenemetilamine; MS: m/z (%): 251 ([M+H]^{+}, 100).
- la 2-pirrolidino-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina (ejemplo 131) se obtuvo a partir de la pirrolidina; MS: m/z (%): 209 ([M+H]^{+}, 100).
- la 2-bencilamino-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina (ejemplo 132) se obtuvo a partir de la bencilamina; MS: m/z (%): 245 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplos 133 a 136
Síntesis de los sulfatos de la 2-sustituido-4,5,6-triamino-pirimidina (referencia)
A una suspensión de una 2-sustituido-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina obtenida en uno de los ejemplos 129 a 132 (1 mmol) en agua (25 ml) se añadió ditionito sódico proporcionalmente (3 mmoles). Se sometió a reflujo la suspensión resultante hasta que se formó una disolución amarilla. A continuación se añadió una disolución de ácido sulfúrico (2,5 ml de una disolución al 50% en agua). Se enfrió la mezcla de la reacción a +4ºC durante 5 horas. Se separó por filtración el precipitado blanco produciendo los siguientes compuestos puros con unos rendimientos comprendidos entre el 60% y el 75%.
- sulfato de 2-feniletilamino-4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 133),
- sulfato de 2-(2-tienilmetilamino)-4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 134),
- sulfato de 2-pirrolidino-4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 135), y
- sulfato de 2-bencilamino-4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 136).
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Ejemplos 137 a 140
Síntesis de los dihidrocloruros de la 2-sustituido-4,5,6-triamino-pirimidina (referencia)
A una suspensión de un sulfato de la 2-sustituido-4,5,6-triamino-pirimidina obtenida en uno de los ejemplos 133 a 136 (1 mmol) en agua (6 nl) a 80º se añadió gota a gota una disolución de cloruro de bario dihidratado (0,9 mmoles) en agua (2 ml). Se agitó la suspensión resultante durante 30 minutos a 80ºC, a continuación se enfrió la mezcla de la reacción y se separó el sulfato de bario por filtración sobre celita.
Se evaporó el filtrado al vacío y se realizó la evaporación conjunta con tolueno produciendo los siguientes compuestos como un polvo amarillo con unos rendimientos comprendidos entre el 90% y el 98%.
- dihidrocloruro de 2-feniletilamino-4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 137),
- dihidrocloruro de 2-(2-tienilmetilamino)-4,5,6-triaminopirimidina (ejemplo 138),
- dihidrocloruro de 2-pirrolidino-4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 139), y
- dihidrocloruro de 2-bencilamino-4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 140).
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Ejemplo 141 Síntesis de la 3,4-dimetoxifenilglioxalmonoxima (referencia)
En una mezcla de dioxano (250 ml) y agua (10 ml), se calentó SeO_{2} (0,33 moles) a 50ºC. Tras la disolución del SeO_{2}, se añadió 3,4-dimetoxiacetofenona y la mezcla se calentó durante 16 horas sometiéndola a reflujo. La solución caliente se filtró para eliminar el selenio. Se evaporó el filtrado, se disolvió el residuo aceitoso en CHCL_{3} (300 ml), se lavó a continuación con una disolución saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y agua. Se lavó la fase orgánica sobre Na_{2}S_{2}O_{4}, se filtró y se evaporó. Se destiló el aceite amarillo al vacío, se disolvió el 3,4-dimetoxifenilglioxal resultante en MeOH (50 ml) y agua (200 ml), a continuación se añadió acetonoxima (0,25 mol) y se ajustó el pH a 4 mediante HCL 2N. Se calentó la disolución a 50ºC durante 2 horas, a continuación se enfrió a 0ºC y se recogieron los cristales resultantes. Tras lavar con agua y secar en un equipo de vacío, se obtuvo la 3,4-dimetoxifenilglioxal-monooxima con un rendimiento del 71%. Se consiguió la recristalización a partir de CHCL_{3} o acetona. Se siguió caracterizando el compuesto mediante los espectros de resonancia magnética nuclear del siguiente modo: ^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,80 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 7,06 (1 H, d), 7,51 (1 H, s), 7,75 (1 H, d), 8,10 (1 H, s) y 12,51 (1 H, s) ppm.
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Ejemplos 142 a 145
Síntesis de las 2-sustituido-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridinas (referencia)
El siguiente procedimiento se encuentra en concordancia con la figura 6. A una solución de un dihidrocloruro de 2-sustituido-4,5,6-triamio-pirimidina de uno de los ejemplos 137 a 140 (1 mmol) en metanol (15 ml) se añadió la 3,4-dimetoxifenilglioxaloxima obtenida según el ejemplo 141 (1 mmol). SE sometió la disolución resultante a reflujo durante 2 horas, formando de este modo una suspensión amarilla. Se enfrió la mezcla de la reacción y se neutralizó mediante la adición de una disolución acuosa de amoníaco al 33% hasta que se alcanzó un pH de 9. Se separó por filtración el precipitado amarillo y se siguió purificando mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con una mezcla disolvente de CH_{3}OH y CH_{2}CL_{2}, con un gradiente de 1:99 a 3:97), produciendo cada unos de los siguientes compuestos puros como un polvo amarillo, que se caracterizó mediante su espectro de masas (MS) y su espectro ultravioleta (UV):
- la 2-feniletilamino-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 142) se obtuvo a partir de la sal del ejemplo 75; MS: m/z (%): 403 ([M+H]^{+}, 100), 827 ([2M+Na]^{+}, 20); UV (MeOH, nm): 287, 315, 412.
- la 2-(2-tienilmetilamino)-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 143) se obtuvo a partir de la sal del ejemplo 76; MS: m/z (%): 394 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 287, 314, 410.
- la 2-pirrolidino-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 144) se obtuvo a partir de la sal del ejemplo 77; MS: m/z (%): 353 ([M+H]^{+}, 100), 727 ([2M+Na)]^{+}, 10); UV (MeOH, nm): 319, 423.
- la 2-bencilamino-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 145) se obtuvo a partir de la sal del ejemplo 78; MS: m/z (%): 389 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 287, 315, 411.
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Ejemplo 146 Síntesis del dihidrocloruro de la 4,5,6-triamino-2-metilmercapto-pirimidina (referencia)
A una suspensión de sulfato de 2-metilmercapto-4,5,6-triamino-pirimidina (44,3 mmoles), que se pueden preparar y se caracteriza por ejemplo tal como se describe en Taylor et al. en J. Am. Chem. Soc. (1952) 74: 1644-1647, en agua (135 ml) a 80ºC se añadió gota a gota una disolución de cloruro de bario dihidratado (39,8 mmoles) en agua (25 ml). Se agitó la suspensión durante 30 minutos a 80ºC. Se enfrió la:mezcla de la reacción y se separó el sulfato de bario por filtración sobre celita. Se evaporó el filtrado al vacío y se evaporó conjuntamente con tolueno produciendo el compuesto del título como un polvo amarillo (10,2 g, 94% de rendimiento).
Ejemplo 147 Síntesis de la 4-amino-2-metilmercapto-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (referencia)
A una suspensión de dihidrocloruro de 4,5,6-triamino-2-metilmercaptopirimidina (7,42 mmoles, 1,81 g) en metanol (20 ml) se añadió una disolución de 3,4-dimetoxifenilglioxaloxima (5,94 mmoles, 1,24 g) en metanol. Se sometió a reflujo la mezcla de la reacción resultante durante 3 horas. Se neutralizó La mezcla de la reacción con una disolución acuosa concentrada de amoníaco hasta que se alcanzó un pH de 9. Se separó el precipitado resultante por filtración y se siguió purificando mediante cromatografía flaEh (sílice, utilizando una mezcla de acetato de etilo/hexano en una proporción de 4:6) produciendo el compuesto del título puro como un polvo amarillo que se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%) 330 ([M+H]^{+}, 100), 681 ([2M+Na]^{+}, 30); UV (MeOH, nm): 292, 397.
Ejemplo 148 Síntesis de la 4-amino-2-metilmercapto-6-fenil pteridina (referencia)
Se utilizó un método similar al del ejemplo 147, partiendo de fenilglioxaloxima en vez de 3,4-dimetoxifenilglioxaloxima. Se caracterizó el compuesto del título del siguiente modo MS: m/z (%): 270 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 286, 379.
Ejemplo 149 Síntesis de la 4-amino-2-morfolino-6-(3, 4-dimetoxifenil)pteridina (referencia)
Una disolución del compuesto del ejemplo 147 (100 mg, 0,304 mmoles) en morfolina (12 ml) se sometió a reflujo durante la noche. Se eliminaron los disolventes al vacío y se purificó el residuo en primer lugar mediante cromatografía flash (sílice, gradiente de 2:98 a 3:97 CH_{3}OH y CH_{2}CL_{2}) y a continuación TLC preparativa (sílice, EtOAc y hexano 1:1) proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (70 mg, 63% de rendimiento) caracterizado del siguiente modo: MS: m/z (%): 369 ([M+H]^{+}, 100), 759 ([2M+Na]^{+}, 20); UV (MeOH, hm): 297, 315, 418.
Ejemplo 150 Síntesis de la 4-amino-2-piperidino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (referencia)
Se utilizó un método similar al del ejemplo 149, partiendo de piperidina en vez de morfolina. El compuesto del título se obtuvo como un polvo amarillo (58 mg, 52%) y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 367 ([M+H]^{+},
100), 755 ([2M+Na]^{+}, 10); UV (MeOH, nm): 319, 425.
Ejemplo 151 Síntesis de la 2,4-di-(tienil-2-metilamino)-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (referencia)
Se utilizó un método similar al del ejemplo 149, partiendo de tiofenemetilamina en vez de morfolina. El compuesto del título se obtuvo como un polvo amarillo (85 mg, 57%) y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 491 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm: 229, 296, 414.
Ejemplo 152 Síntesis del dihidrocloruro de 2,5,6-triamino-4-morfolino-pirimidina
En un matraz de 101 con 4 bocas provisto de un agitador mecánico, un termómetro y una manta calentadora se puso 2,6-diamino-4-cloropirimidina (870,5 g; 6,0 moles) en agua (3190 ml). Se añadió en una parte de morfolina (1113 g; 12,8 moles) a la suspensión blanca resultante agitada. La temperatura aumentó de 14 a 28ºC y se calentó la mezcla hasta 75ºC obteniéndose una disolución clara que se sometió a reflujo durante 16 horas. Tras la conversión completa del material inicial (controlado mediante análisis por HPLC) se enfrió la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se añadió en tres partes NaNO_{2} (465 g, 6,74 moles). No se observó efecto térmico algano pero el producto se separó precipitándose de la mezcla. Durante la adición posterior de ácido acético gota a gota (600 g, 9,0 moles) la mezcla se volvió tan espesa que resultó necesaria una agitación más rápida y agua adicional (850 ml) para conseguir una suspensión que pudiera mezclarse. Se determinó un aumento de temperatura de 15 a 28ºC. Tras agitar durante 2 horas, el análisis mediante HPLC demostró la conversión completa. A continuación se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se transfirió a un matraz de 20 l. A la suspensión acuosa espesa ácida (pH de 4) de color púrpura se añadió agua (3E00 ml) y a continuación una disolución acuosa de NaOH (165 g en 825 ml) a fin de neutralizar hasta un pH de 7. Se enfrió la suspensión hasta 10 a 12ºC en un baño de agua helada y se añadió Na_{2}S_{2}O, (4,68 kg, 26,9 moles) en partes de aproximadamente 500 g a intervalos de 5 minutos. Se observó un incremento de temperatura los 30ºC. Se dejó la mezcla agitándose durante la noche a temperatura ambiente antes de analizarla (HPLC: 99.3% de conversión). Se filtró la suspensión en un filtro de tela y se lavó la torta húmeda con 2,77 l de agua dejando 1,5 kg de material húmedo que se suspendió en isopropanol (10,2 l) y se añadió gota a gota a la suspensión HCL al 36% y H_{2}O (1,16 l) aumentando la temperatura de 15 a 30ºC. El calentamiento posterior de la suspensión acuosa espesa hasta 40ºC proporcionó una disolución casi clara y la cristalización se inició súbitamente presentando un exotermo hasta 50ºC. Se enfrió la suspensión hasta la temperatura ambiente antes de filtrar la suspensión con un filtro de tela. Se suspendió de nuevo la torta húmeda en isopropanol (5,0 l), se filtró de nuevo con el filtro de tela y se secó a 40ºC al vacío (200 mbar) durante varios días. Según el presente procedimiento se obtuvieron 1,2 kg (rendimiento 54,1%) de dihidrocloruro de 2,5,6-triamino-4-morfolino-pirimidina con una pureza superior al 99,9% y caracterizado del siguiente modo: UV (MeOH, nm): 225, 254.
Ejemplo 153 Síntesis de la 4-acetamidofenilglioxal-monoxima (referencia)
Se suspendieron SeO_{2} (34,18 g, 0,308 moles) y 4-acetamidoacetofenona (49,62 g, 0,28 moles) en una mezcla de dioxano (250 ml) y agua (10 ml) y se calentó la disolución hasta 100ºC durante 16 horas. La disolución caliente se filtró en un papel de filtro y evaporó el filtrado hasta secarlo. El residuo aceitoso se separó en CHCL_{3} (400 ml) y una disolución saturada de hidrógeno carbonato de sodio (200 ml), Se produce una precipitación en la capa acuosa. Se recogió la fase orgánica y se filtró la fase acuosa en vidrio poroso. El sólido (4-acetamidoglioxaldehído) se lavó con agua y se conservó para la siguiente etapa. Se realizó varias veces la extracción de la capa acuosa con CHCL_{3}, se recogieron todas las fracciones y se evaporaron hasta secarlas. Se juntaron el residuo aceitoso y el precipitado y se suspendieron en una mezcla de agua (240 ml) y MeOH (60 ml). A continuación se añadió acetonoxima (20,46 g, 0,28 moles) y se ajustó el pH hasta unos valores de 3 a 4 con 1 N HCL. Se calentó la disolución hasta 70ºC durante 1 hora, a continuación se enfrió a 0ºC y se recogieron los cristales resultantes. Tras lavar con agua fría, a continuación con éter de dietilo, secar en un equipo de vacío sobre P_{2}O_{5} se obtuvieron 33,6 g del compuesto pretendido (rendimiento 58%) como unos cristales amarillentos con una pureza del 95%, que se caracterizaron del siguiente modo: MS: m/z (%): 207 ([M+H]^{+}, 100); W (MeOH, nm): 241, 6, 278, 3.
Ejemplo 154 Síntesis de la 3-acetamidofenilglioxal-monoxima (referencia)
Se suspendieron SeO_{2} (36,62 g, 0,32 moles) y 3-acetamidoacetofenona (53,16 g, 0,30 moles) en una mezcla de dioxano (250 ml) y agua (10 ml) y se calentó la disolución hasta 100ºC durante 16 horas. La disolución caliente se filtró en un papel de filtro y evaporó el filtrado hasta secarlo. El residuo aceitoso se suspendió en una mezcla de agua (240 ml) y MeOH (60 ml) y se añadió acetonoxima (21,93 g, 0,30 moles) y se ajustó el pH hasta unos valores de 3 a 4 con HCL 6N. Se calentó la disolución hasta 70ºC durante 2 horas, y tras enfriar, el precipitado pardo se filtró y se recristalizó a partir de tolueno para producir 45,0 g del compuesto pretendido (rendimiento 72%) con una pureza del 98%, que se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 207 ([M+H]^{+}, 100); 229 ([M+Na]^{+}, 80); W (MeOH, nm): 239,2.
Ejemplo 155 Síntesis de la 2-amino-4-morfolino-6-(4-acetanilida)pteridina
Se sometió a reflujo el dihidrocloruro de 2,4,5-triamino-6-morfolinopirimidina (14,1 g, 50 mmoles) en MeOH (300 ml) y se añadió el compuesto del ejemplo 153 (11,33 g, 55 mmoles) en MeOH (150 ml). Se sometió la mezcla a reflujo durante 3 horas y tras enfriar, se filtró el precipitado amarillento, se lavó con agua, metanol y éter, se secó a 110ºC durante 3 horas para producir 15,7 g del producto pretendido (rendimiento 86%) que, tras la recristalización a partir de DMF y H_{2}O, se obtuvo con una pureza del 97% y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 366 ([M+H]^{+}, 100), 753 ([2M+Na]^{+}, 15); UV (MeOH, nm): 213, 307, 408.
Ejemplo 156 Síntesis de la 2-amino-4-morfolino-6-(3-acetanilida)pteridina
Repitiendo el procedimiento del ejemplo 155 pero partiendo del compuesto del ejemplo 154, 3e obtuvo el derivado de la pteridina del título (16,1 g) con un rendimiento del 88% y una pureza del 97%, y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 366 ([M+H]^{+}, 100), 753 ([2M+Na]^{+},80); UV (MeOH, nm): 220, 294, 402.
Ejemplo 157 Síntesis de la 2-amino-4-morfolino-6-(4-aminofenil)pteridina
Se sometió a reflujo el compuesto en bruto del ejemplo 155 (20 mmoles) en una mezcla de NeOH /HCL 6N-1/1 (400 ml) durante 2 horas y se enfrió en un baño con hielo. Se filtró el sólido restante y se ajustó el pH a 10 con NaOH (10 N). Se filtró el precipitado naranja, se lavó con agua, etanol y éter y se secó en un equipo de vacío sobre P_{2}O_{5} para producir 4,7 g (rendimiento: 73%) del compuesto pretendido como un sólido naranja con una pureza del 98% que se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%). 324 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm). 216, 316, 422; ^{1}H NMR (200 MHz, en DMSO-d_{6}, ppm): 3,78 (br s, 4H); 4,33 (br s, 4H); 5,54 (br s, 2H); 6,63 (br s, 2H); 6,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 9,15 (s, 1 H).
Ejemplo 158 Síntesis de la 2-amino-4-morfolino-6-(3-aminofenil)pteridina
Repitiendo el procedimiento del ejemplo 157 pero partiendo del compuesto del ejemplo 156, se obtuvo el derivado de la pteridina del título (4,88 g) con un rendimiento del 74% y una pureza del 99,34%, y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 324 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 218, 292, 403.
Ejemplos 159 a 165
Reacción de acoplamiento entre una 2-amino-4-morfolino-6-(4-aminofenil)pteridina y un cloruro, sulfonil cloruro o carbamoíl cloruro de ácido carboxílico
Se suspendió el compuesto del ejemplo 157 (162 mg, 0,5 mmoles) en dioxano (10 ml) y se añadió trietilamina (84 \muI, 0,6 mmoles). A continuación se añadió un cloruro o sulfonil cloruro o carbamoil cloruro de un ácido carboxílico apropiado (0,55 mmoles) I se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Tras la evaporación hasta secar, el producto resultante en bruto se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH (1 a 5%) en diclorometano. Los rendimientos variaron del 50 hasta el 80%. Se prepararon los siguientes derivados de la pteridina utilizando dicho procedimiento:
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-benzoilaminofenil)pteridina (ejemplo 159), con una pureza del 98,94%, caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 428 ([M+H]^{+}, 100), 877 ([2M+Na]^{+}, 40); UV (MeOH, nm): 313, 408;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxiacetilaminofenil)pteridina (ejemplo 160), con una pureza del 97,18%, caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 458 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 305, 407;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-propionilaminofenil)pteridina (ejemplo 161), con una pureza del 98,86%, caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 380 ([M+H]^{+}, 100), 781 ([2M+Na]^{+}, 20); UV (MeOH, nm): 213, 307, 408;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-furoilaminofenil)pteridina (ejemplo 162), con una pureza del 93,96%, caracterizada del siguiente modo: MS: n/z (%): 418 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 213, 316, 408;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-ciclohexanoilaminofenil)pteridina (ejemplo 163), con una pureza del 96,91%, caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 434 ([M+H]^{+}, 100), 889 ([2M+Na]^{+}, 10); UV (MeOH, nm): 308, 408;
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- la 2-amino-4-morfolino-6-[4-(4-clorobenzoil)amino-fenil]pteridina (ejemplo 164), con una pureza del 96,48%, caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 462 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 313,9, 407; y
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-benciloxiacetilaminofenil)pteridina (ejemplo 165), con una pureza del 98,45%, caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 472 ([M+H]^{+}, 100), 942 ([2M+H]^{+}, 5), 965 ([2M+Na]^{+}, 10); UV (MeOH, nm): 307, 407.
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Ejemplos 166 a 180
Reacción de acoplamiento entre una 2-amino-4-morfolino-6-aminofenil pteridina y un cloruro, sulfonil cloruro o carbamoíl cloruro de un ácido carboxílico
Se suspendió el compuesto del ejemplo 157 o del ejemplo 158 (162 mg, 0,5 mmoles) en piridina (10 ml). A continuación se añadió un cloruro o sulfonil cloruro o carbamoíl cloruro de ácido carboxílico apropiado (0,55 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Tras la evaporación hasta secar, el producto resultante en bruto se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH (1 a 5%) en diclorometano. Los rendimientos variaron del 20 hasta el 80%. Se prepararon los siguientes derivados de la pteridina utilizando dicho procedimiento:
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-isonicotinoilaminofenil)pteridina (ejemplo 166) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 429 ([M+H]^{+}, 100), 879 ([2M+Na]^{+}, 5); UV (MeOH, nm): 213, 313, 407; con una pureza del 95,01%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-naftoilaminofenil)pteridina (ejemplo 167) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 478 ([M+H]^{+}, 100), 977 ([2M+Na]^{+}, 5); UV (MeOH, nm): 213, 313, 407; con una pureza del 95,01%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-metilsulinoilaminofenil)pteridina (ejemplo 168) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 502 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 301, 422; con una pureza del 96,81%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-etilsuccinalaminofenil)pteridina (ejemplo 169) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 452 ([M+H]^{+}, 100), 925 ([2M+Na]^{+}, 15); UV (MeOH, nm): 213, 308, 408; con una pureza del: 98,98%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-[4-(4-metilbenzoato)amino-fenil)pteridina (ejemplo 170) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 486 ([M+H]^{+} 100); UV (MeOH, nm): 236, 315, 407; con una pureza del 99,57%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(3-benzoilaminofenil)pteridina (ejemplo 171) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 428 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 216, 293, 402; con una pureza del: 96,46%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(3-bencensulfonilaminofenil)pteridina (ejemplo 172) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 464 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 216, 295, 402; con una pureza del: 97,49%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(3-fenoxiacetilaminofenil)pteridina (ejemplo 173) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 458 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 219, 294, 402; con una pureza del 98,96%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(3-isonicotinoilaminofenil)pteridina (ejemplo 174) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 429 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 216, 294, 402; con una pureza del 93, 92%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(3-ciclohexanoilaminofenil)pteridina (ejemplo 175) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 434 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 222, 245, 294, 402; con una pureza del 99, 50%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-[3-(4-metilbenzoato)amino-fenil]pteridina (ejemplo 176) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 486 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 218, 238, 294, 402; con una pureza del 97,44%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(3-etilsuccinilaminofenil)pteridina (ejemplo 177) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 452 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 222, 245, 294, 402; con una pureza del 94,16%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(3-etilmalonilaminofenil)pteridina (ejemplo 178) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 438 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 220, 244, 294, 402; con una pureza del 90,89%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(3-benciloxiacetilaminofenil)pteridina (ejemplo 179) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 472 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 216, 243, 294, 402; con una pureza del 99,70%; y
- la 2-amino-4-morfolino-6-(3-etilsulfonilaminofenil)pteridina (ejemplo 180) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 4716 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 218, 295, 402; con una pureza del 92,54%.
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Ejemplos 181 a 184
Reacción de acoplamiento entre una 2-amino-4-morfolino-6-(3-aminofenil)pteridina y diversos ácidos carboxílicos
El compuesto del ejemplo 158 (323 mg, 1 mmol), un ácido carboxílico (1,1 mmoles) y DiEA (2 mmoles) se suspendieron en DMF seco (10 ml) y se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi tris(dimetilamino)fosfonio (1,1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción y a continuación se diluyó con agua. Se extrajo la capa acuosa con cloroformo y se evaporó la capa orgánica hasta secarla. Se purificó el producto resultante en gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH (1 a 5%) en diclorometano. Los rendimientos variaren del 20 al 50%. Se realizaron los siguientes derivados de la pteridina utilizando dicho procedimiento:
- la 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(L)-fenilalanina-aminofenil]pteridina (ejemplo 181) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 1141 ([2M+H]^{+}, 10), 571 ([M+H]^{+}, 100), 515 ([M-tBu+H]^{+}, 50), 471 ([M-Boc+H]^{+}, 10); UV (MeOH, nm): 213, 245, 294, 402; con una pureza del 96,72%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(D)-fenilalanina-aminofenil]pteridina (ejemplo 182) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 571 (:M+H]^{+}, 100), 515 ([M-tBu+H]^{+}, 50), 471 ([M-Boc+H]^{+}, 10); UV (MeOH, nm): 213, 245, 294, 402; con una pureza del: 95,30%;
- la 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(L)-triptófano-aminofenil]pteridina (ejemplo 183) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 610 ([M+H]^{+}, 100), 554 ([M-tBu+H]^{+}, 50), 510 ([M-Boc+H]^{+}, 10); UV (MeOH, nm): 220, 291,402; con una pureza del 91,74%; y
- la 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(D)-triptófano-aminofenil]pteridina (ejemplo 184) caracterizada del siguiente modo: MS: m/z (%): 610 ([M+H]^{+}, 100), 554 ([M-tBu+H]^{+}, 50), 510 ([M-Boc+H]^{+}, 10); UV (MeOH, nm): 220, 291, 402; con una pureza del 84,25%.
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Ejemplo 185 Síntesis de la 2-amino-4-morfolino-6-(4-hidroxifenil)pteridina
A una disolución de una sal de dihidrocloruro de 2,5,6-triamino-4-morfolino-pirimidina (5,05 g, 17,8 mmoles) en metanol (120 ml) se añadió 4-hidroxifenilglioxalmonoxima (2,95 g, 17,8 mmoles). Se sometió a reflujo la mezcla de la reacción durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se separó por filtración el precipitado amarillo, se lavó con agua produciendo el compuesto del título como un polvo amarillo cromatográficamente puro que se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 671 ( [2M+H]^{+}, 5), 325 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 213, 302, 411.
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Ejemplos 186 a 194
Síntesis de 2-amino-4-morfolino-6-(4-alcoxifenil)pteridinas
El siguiente procedimiento se encuentra en concordancia con la figura 10. A una disolución del compuesto del ejemplo 185 (0,65 mmoles, 210 mg) en DMF se añadió K_{2}CO_{3} (0,78 mmoles, 108 mg) y haluro alquílico apropiado (0,78 mmoles). Se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se amortiguó la reacción con agua y se extrajo con CH_{2}2L_{2}. La fase orgánica se evaporó al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (sílice, gradiente desde 1:99 a 3:97 de CH_{3}OH y CH_{2}CL_{2}) produciendo los compuestos del título como un polvo amarillo con unos rendimientos comprendidos entre el 15 y el 55%. Se realizaron los siguientes derivados de la pteridina utilizando dicho procedimiento:
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-etoxifenil)pteridina (ejemplo 186) se obtuvo a partir de yodoetano y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 727 ([2M+Na]^{+}, 5), 353 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 211, 302, 410;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-benciloxifenil)pteridina (ejemplo 187) se obtuvo a partir de bromuro de bencilo y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 727 ([2M+Na]^{+}, 5), 353 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 245, 302, 410;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-(fenetiloxi)-fenil)pteridina (ejemplo 188) se obtuvo a partir de bromuro de feniletilo y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 428 ([M+H]^{+}, 100); UV (MeOH, nm): 245, 303, 410;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxi-butironitrilo) pteridina (ejemplo 189) se obtuvo a partir de 4-bromobutironitrilo y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 391 ([M+H]^{+}, 100);
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-propoxifenil)pteridina (ejemplo 190) se obtuvo a partir de yoduro de propilo y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 367 ([M+H]^{+} 100);
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- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxi de éster etilo de ácido butírico)pteridina (ejemplo 191) se obtuvo a partir del etil-4-bromobutirato se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 439 ([M+H]^{+}, 100);
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxi de éster etilo de ácido acético)pteridina (ejemplo 192) se obtuvo a partir de bromoacetato de etilo y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 843 ([2M+H]^{+}, 100), 411 ([M+H]^{+}, 100;
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-(2-metoxietoxi)-fenil) pteridina (ejemplo 193) se obtuvo a partir del 2-bromoetilmetiléter y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 787 ([2M+H]^{+}, 25), 383 ([M+H]^{+}, 100); y
- la 2-amino-4-morfolino-6-(4-butoxifenil)-pteridina (ejemplo 194) se obtuvo a partir de bromobutano y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 381 ([M+H]^{+}, 100).
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Ejemplo 195 Análisis del TNF-\alpha y de la IL-1 \beta (referencia)
Las células mononucleares de la sangre de la circulación general (a las que de ahora en adelante se hará referencia como PBMC), como respuesta a la estimulación mediante lipopolisacáridos (LPS), una endotoxina de bacterias gramnegativas, producen diversas quimiocinas, en particular el TNF-\alpha y la IL-1 \beta humanos. La inhibición de la activación de las PBMC se puede determinar mediante el nivel de reducción del TNF-\alpha o de la IL-1 \beta por parte de las PBMC como respuesta a la estimulación por LPS.
La determinación de dicha inhibición se realizó del siguiente modo: se aislaron PBMC de sangre de la circulación general heparinizada (capa leucocitaria) mediante centrifugación por gradiente de densidad. A continuación se añadieron LPS a la suspensión de PBMC en un medio completo (10^{6} células/ml) a una concentración final de 1 \mug/ml. El derivado de la pteridina a analizar se añadió a distintos niveles de disolución y se incubaron las células a 37ºC durante 72 horas. Se recogieron los sobrenadantes y se determinaron las concentraciones de TNF-\alpha y IL-1 \beta con el anticuerpo anti TNF-\alpha o el anticuerpo anti IL-1 \beta en una prueba ELISA (prueba de inmunoabsorción enzimática) de tipo intercalado (Duo Set ELISA de TNF-\alpha humano, disponible comercialmente en R&D Systems, Reino Unido). La lectura colorimétrica de la prueba ELISA se realizo mediante un lector de placas Multiskan RC (disponible comercialmente en ThermoLabsystems, Finlandia) a 450 nm (longitud de onda de referencia: 690 nm). Se realizó el análisis de los datos con el software Ascent 2.6. (también de ThermoLabsystems, Finlandia): se trazó una curva normal (TNF-\alpha humano recombinante) y se determinó la cantidad (pg/ml) de cada muestra en la curva normal.
Se calculó el de inhibición de la producción del TNF-\alpha humano o de la IL-1 \beta humana utilizando la fórmula:
% inhibición = (pg/ml de la muestra- pg/ml min.)/(pg/ml máx.-pg/ml min.) \cdot 1
en la que:
- min.: pg/ml en el medio de cultivo sin el compuesto a analizar, y
- máx.: pg/ml en el medio de cultivo + LPS sin el compuesto a analizar.
Las siguientes tablas 1 y 2 ilustran los valores IC50 (expresados en \muM) de los compuestos analizados, que están representados por la fórmula general (I), en dichos análisis del TNF-\alpha y de la IL-1 \beta.
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TABLA 1
2
TABLA 2
3
Ejemplo 196 Protección contra el choque tóxico letal (referencia)
Cuando un grupo de control de 14 ratones C3H del grupo de referencia tratados (inyección de disolución salina), se inyectaron por vía intraperitoneal con 100 \mug de LPS por ratón, todos los animales murieron al cabo de 1 a 3 días tras la inyección. Sin embargo, cuando un grupo (16 animales) de los mismos ratones C3H se trataron durante dos días con el derivado de la pteridina del ejemplo 24 (administración intraperitoneal de 20 mg/kg/día; una primera inyección al mismo tiempo que la inyección de LPS, una segunda inyección 24 horas más tarde), todos los ratones se vieron significativamente protegidos ante la mortalidad relacionada con el choque agudo:
-
14 animales sobrevivieron permanentemente a la provocación de una dosis letal de LPS, y
-
2 animales presentaron un período de supervivencia significativamente prolongado (5 días).
Por lo tanto, se puede llegar a la conclusión de que el tratamiento con un derivado de la pteridina de la presente invención proporciona una protección inesperadamente casi completa contra el choque tóxico letal.
Ejemplo 197 Protección contra una dosis letal de TNF-\alpha
Se realizó un modelo de choque provocado por TNF-\alpha en machos de ratones C57BL/6 del siguiente modo. Se administró a los animales del grupo de control por vía intravenosa una dosis letal de TNF-\alpha (10 \mug) por la cola. Los animales del grupo de ensayo recibieron tres inyecciones intraperitoneales de un derivado de la pteridina (20 mg/kg/día) 48 horas, 24 horas e inmediatamente antes, respectivamente, de una inyección intravenosa de TNF-\alpha
(10 \mug).
Se realizó el seguimiento de la temperatura corporal, un signo clínico del choque provocado por el TNF, durante 48 horas en los ratones de control y en los ratones a los que se administró el derivado de la pteridina del ejemplo 24: la temperatura corporal de los ratones de control disminuyó significativamente (28,2ºC) cuando se compara con los ratones que recibieron el compuesto a analizar (30,1ºC).
El índice de supervivencia (por lo menos el 50%) de los ratones que recibieron los derivados de la pteridina de la presente invención además de la dosis de TNF-\alpha (10 \mug) resultó bastante considerable, tal como se ilustra en la
tabla 3.
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TABLA 3
5
Dicho modelo demuestra por lo tanto que el tratamiento in vivo con un derivado de la presente invención proporciona una protección sustancial y significativa ante una dosis letal de TNF-\alpha.
Ejemplo 198 Reducción del crecimiento de un tumor al mismo tiempo que se inhibe la toxicidad del TNF-\alpha
Se realizó un modelo tumoral demelanoma (B16BL/6) en ratones C57BL6 (B6) del siguiente modo. En el día 1, un grupo de 18 ratones B6 se inyectó con 1,5 x 10^{6} B16BL/6 células de melanosarcoma. Se dividió posteriormente el grupo en los siguientes subgrupos 3 días después de la inyección de las células tumorales:
-
un primer subgrupo de control de 6 ratones recibió un excipiente (solución fisiológica) 3 veces por semana empezando el día 3;
-
un segundo subgrupo de control de 5 ratones recibió TNF-\alpha (15 \mug) en el día 5 y, en el caso de los animales que sobrevivieron, se administró TNF-\alpha de nuevo 3 veces por semana durante 2 semanas.
-
un tercer subgrupo de 7 ratones recibió por vía intraperitoneal el derivado de la pteridina del ejemplo 24 a una dosis de 20 mg/kg en los días 3, 4 y 5. La tercera inyección, en el día 5, se realizó 2 horas antes de la primera inyección intravenosa con TNF-\alpha (15 \mug). A continuación se administraron por vía subcutánea tanto el compuesto del ensayo (20 mg/kg/día) como el TNF-\alpha (15 \mug/día) 3 veces por semana durante 2 semanas.
Se consiguió una protección sustancial contra la toxicidad del TNF-\alpha mediante el derivado de la pteridina de la presente invención en los ratones que presentaban los tumores: 5 de los 7 animales del subgrupo del ensayo sobrevivieron, en comparación con ninguno del segundo grupo (en el que todos fallecieron durante el día 5).
Además, los estudios histológicos realizados tras dos semanas de tratamiento demostraron que la administración del derivado de la pteridina del ejemplo 24 junto con el TNF-\alpha provoca una reducción significativa del crecimiento tumoral: el tamaño medio de los tumores (el tamaño de los tumores se determinó como el diámetro más grande multiplicado por el diámetro más pequeño) del subgrupo del ensayo fue de 144 mm2, mientras que el tamaño medio de los tumores del primer grupo de control fue de 439 mm2. Dichos datos demuestran claramente que el derivado de la pteridina del ejemplo 24 protege eficazmente los ratones contra la toxicidad del TNF-\alpha al mismo tiempo que conserva sus efectos antineoplásicos.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es solamente para conveniencia de los lectores. Esto no forma parte de la Patente Europea. Aunque se ha tenido mucho cuidado en comprobar las referencias, no se puede excluir que existan errores u omisiones y la EPo no tiene responsabilidad en este aspecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet US 2512572 A [0002]
\bullet US 2581669 A [0056]
\bullet WO 0039129 A [0021]
\bullet GB 677342 A [0090]
\bullet WO 0121619 A [0021]
Literatura de no patentes citadas en la descripción
\bulletNENOVA et al Archives of Hellenic Medicine, 2000, vol. 17, 619-621 [0017]
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\bulletRAUTONEN et al. AIDS, 1991, vol. 5, 1319-1325 [0018]
\bulletSWAPAN et al. Journal of Virology, 2002, vol. 76, 11710-11714 [0018]
\bullet McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual. MC Publishing Crop, 1981 [0077]
\bullet Tensad-Taschenbuch. Hanser Verlag, 1981 [0077]
\bullet Encyclopaedia of Surfactant: Chemical Publishing Co, 1981 [0077]
\bulletMOHR et al. Helv Chem. Acta, 1992, vol. 75, 2317 [0085]
\bullet W. PFLEIDERER et al. Chem. Ber., 1961, vol. 94, 12 [0092] [0093] [0094]
\bulletLANDAUER et al. J. Chem. Soc., 1953. 3721-3722 [0106]
\bulletBADDILEY et al. J. Chem. Soc., 1943, vol. 383 [0128]
\bulletTAYLOR et al. J. Am. Chem. Soc., 1952, vol. 74, 1644-1647 [0133]

Claims (7)

1. Utilización de un derivado de la pteridina para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un tras orno en un mamífero, seleccionándose dicho trastorno de entre el grupo que comprende los efectos tóxicos del TNF-\alpha, la hepatitis provocada por el alcohol y la caquexia,
presentando dicho derivado de la pteridina la fórmula general (I):
6
en la que X representa un átomo de oxígeno o un grupo con la fórmula S(O)_{m} en la que m es un entero comprendido entre 0 y 2, o un grupo con la fórmula NZ y en la que:
-
R_{1} es un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en los grupos metilo, etilo, isopropilo y pentilo;
-
Z es un grupo definido independientemente como R_{1} o Z es hidrógeno o el grupo NZ junto con R_{1} es tanto hidroxilamino o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno;
-
R_{2} se selecciona de entre el grupo que consiste en amino; acilamino;
-
R_{4} es un átomo o un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-7}; alquenilo C_{2-7}; alquinilo C_{2-7}; haloalquilo C_{1-7}; carboxialquilo C_{1-7}; acetoxialquilo C_{1-7}; carboxiarilo; alcoxi C_{1-7}; cicloalcoxi C_{3-10}; ariloxi; arilalquiloxi; oxiheterocíclico; alquiloxi heterocíclico sustituido; tioalquilo C_{1-7}; tiocicloalquilo C_{3-10}, tioarilo; tioheterocíclico; arilalquiltio; alquiltio heterocíclico sustituido; amino; hidroxilamino; mercaptoamino; acilamino; tioacilamino; alcoxiamino; tioalquilamino; acetal; tioacetal; ácido carboxílico; ésteres de ácido carboxílico, tioésteres, haluros, anhídridos, amidas y tioamidas; ácido tiocarboxílico; ésteres de ácido tiocarboxílico, tioésteres, haluros, anhídridos, amidas y tioamidas; hidroxilo; sulfhidrilo; nitro; ciano; carbamoílo; tiocarbamoilo, ureido; tioureido; alquilamino; cicloalquilamino; alquenilamino; cicloalquenilamino; alquinilamino; arilamino; arilalquilamino; hidroxialquilamino; mercaptoalquiloamino; amino heterocíclico; alquilamino heterocíclico sustituido; oximino; alquiloximino; hidrazino; alquilhidrazino; fenilhidrazino; ácido de cisteinilo, ésteres, tioésteres, haluros, anhídridos, amidas y tioamidas del mismo; grupos arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógenos, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}; radicales heterocíclicos opcionalmente sustituidos; sustituyentes aromáticos o heterocíclicos sustituidos con un espaciador alifático entre el anillo de la pteridina y el sustituyente aromático o heterocíclico, en el que dicho espaciador alifático es una cadena alifática de 1 a 4 átomos de carbono ramificada o lineal, saturada o insaturada; cadenas alifáticas de 1 a 7 átomos de carbono ramificadas o lineales, saturadas o insaturadas; y
-
R_{3} es un átomo o un grupo definido como R_{4} o R_{3} junto con R_{4} constituye un radical homocíclico o heterocíclico;
y/o siendo una sal de adición de los mismos y/o un estereoisómero de los mismos y/o un mono- o di-N-óxido de los mismos y/o un solvato y/o un derivado de la dihidro- o tetrahidropteridina de Los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que R_{4} es hidrógeno o un grupo metoxi.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la que R_{3} es 3-tienilo o 2-tienilo o un grupo fenilo con uno o más sustituyentes.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la que:
-
X es NZ,
-
Z se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo y bencilo, y
-
R_{1} se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos metilo, etilo, n-propilo y bencilo.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la que X es NZ y en la que el grupo NZ junto con R_{1} se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos tetrahidropiridinilo, hidroxilamino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,2,4-triazolilo y N-metilpiperazinilo.
6. Utilización de un derivado de la pteridina en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un trastorno en un mamífero, seleccionándose dicho trastorno de entre el grupo que comprende los efectos tóxicos del TNF-\alpha, la hepatitis provocada por el alcohol y la caquexia,
presentando dicho derivado de la pteridina la fórmula general (I):
7
en la que X representa un átomo de oxígeno o un grupo con la fórmula S(O)_{m} en la que m es un entero comprendido entre 0 y 2, o un grupo con la fórmula NZ y en la que:
-
R_{1} es un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en los grupos metilo, etilo, isopropilo y pentilo;
-
Z es un grupo definido independientemente como R_{1} o Z es hidrógeno o el grupo NZ junto con R_{1} es tanto hidroxilamino o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno;
-
R_{2} se selecciona de entre el grupo que consiste en amino; acilamino;
-
R_{4} es un átomo o un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-7}; alquenilo C_{2-7}; alquenilo C_{2-7}; haloalquilo C_{1-7}; carboxialquilo C_{1-7}; acetoxialquilo C_{1-7}; carboxiarilo; alcoxi C_{1-7}; cicloalcoxi C_{3-10}; ariloxi; arilalquiloxi; oxiheterocíclico; alquiloxi heterocíclico sustituido; tioalquilo C_{1-7}; tiocicloalquilo C_{3-10}, tioarilo; tioheterociclico; arilalquiltio; alquiltio heterocíclico sustituido; amino; hidroxilamino; mercaptoamino; acilamino; tioacilamino; alcoxiamino; tioalquilamino; acetal; tioacetal; ácido carboxílico; ésteres de ácido carboxílico, tioésteres, haluros, anhídridos, amidas y tioamidas; ácido tiocarboxílico; ésteres de ácido tiocarboxílico, tioésteres, haluros, anhídridos, amidas y tioamidas; hidroxilo; sulfhidrilo; nitro; ciano; carbamoílo; tiocarbamoílo, ureido; tioureido; alquilamino; cicloalquilamino; alquenilamino; cicloalquenilamino; alquinilamino; arilamino; arilalquilamino; hidroxialquilamino; mercaptoalquiloamino; amino heterocíclico; alquilamino heterocíclico sustituido; oximino; alquiloximino; hidrazino; alquilhidrazino; fenilhidrazino; ácido de cisteinilo, ésteres, tioésteres, haluros, anhídridos, amidas y tioamidas del mismo; grupos arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógenos, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}; radicales heterocíclicos opcionalmente sustituidos; sustituyentes aromáticos o heterocíclicos sustituidos con un espaciador alifático entre el anillo de la pteridina y el sustituyente aromático o heterocíclico, en el que dicho espaciador alifático es una cadena alifática de 1 a 4 átomos de carbono ramificada o lineal, saturada o insaturada; cadenas alifáticas de 1 a 7 átomos de carbono ramificadas o lineales, saturadas o insaturadas; y
-
R_{3} es un grupo fenilo con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en los grupos fluoro, metoxi, etoxi, trifluorometilo, dimetilamino, cloro, ciano, metilo, etilo, carboximetilo, metiltio, dimetilcarboxamido, dietilcarboxamido y metilacarboxilato,
y/o siendo una sal de adición de los mismos y/o un estereoisómero de los mismos y/o un mono- o di-N-óxido de los mismos y/o un solvato y/o un derivado de la dihidro- o tetrahidropteridina de los mismos farmacéuticamente aceptables.
7. Utilización de un derivado de la pteridina en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un trastorno en un mamífero, seleccionándose dicho trastorno de entre el grupo que comprende los efectos tóxicos del TNF-\alpha, la hepatitis provocada por el alcohol y la caquexia, en la que dicho derivado de la pteridina es un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:
- 2-amino-4-etoxipteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-cloro-pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(4-metoxifenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(2-metoxifenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(3-metoxifenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(3,4-difluorofenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(4-dimetilaminofenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(4-trifluorometilfenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(2-tienil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(3-tienil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(3,4-diclorofenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(4-cianofenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(4-etoxifenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(4-fluorofenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(4-etilfenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(4-acetilfenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(3-fluoro-4-metilfenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(4-metiltiofenil)pteridina
- 2-amino-4-etoxi-6-(4-N,N-dimetilbenzamido)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxipteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-cloropteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(3-metil-4-metoxifenil)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(3,4-dimetilfenil)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(3-cloro-4-trifluofometilfenil)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(3-cloro-4-fluorofenil)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-N,N-dietilbenzanido)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-trifluorometilfenil)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(3,4-difluorofenil)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-metoxifenil)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-etoxifenil)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-N,N-dimetilbenzamido)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(3-tienil)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-cianofenil)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-éster metílico del ácido benzoico)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-acetilfenil)pteridina
- 2-amino-4-isopropoxi-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina
- 2-amino-4-etiltio-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina
- 2-amino-4-isopropiltio-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina
- 2-amino-4-pentoxi-6-estirilpteridina,
- 2-amino-4-n-pentoxi-6-(1,2-dibromo-2-feniletil)pteridina,
- 2-amino-4-metoxi-6-estiril-7-metoxipteridina,
- 2-amino-4-dimetilamino-6-fenilpteridina,
- 2-amino-4-dimetilamino-6-(4-tolil)pteridina,
- 2-amino-4-dimetilamino-6-(4-metoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-dietilamino-6-fenilpteridina,
- 2-amino-4-dietilamino-6-(4-clorofenil)pteridina,
- 2-amino-4-dietilamino-6-(4-metoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-dietilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-dipropilamino-6-fenilpteridina,
- 2-amino-4-dipropilamino-6-(4-clorofenil)pteridina,
- 2-amino-4-dipropilamino-6-(4-metoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-dipropilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-fenilpteridina.
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-clorofenil)pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-metoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-piperidino-6-fenilpteridina,
- 2-amino-4-piperidino-6-(4-clorofenil)pteridina,
- 2-amino-4-piperidino-6-(4-metoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-piperidino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-N-metilpiperazino-6-fenilpteridina,
- 2-amino-4-N-metilpiperazino-6-(4-clorofenil)pteridina,
- 2-amino-4-N-metilpiperazino-6-(4-metoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-metilpiperazino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-pirrolidino-6-(4-metoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-piperazino-6-fenilpteridina,
- 2-amino-4-piperazino-6-(4-clorofenil)pteridina,
- 2-amino-4-piperazino-6-(4-metoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-piperazino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-(3,4-formilideno-3,4-dihidroxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-dimetilamino-6-(3,4-formilideno-3,4-dihidroxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-pirrolidino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-dimetilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-dimetilamino-6-metilpteridina,
- 2-amino-4-etoxi-6-fenilpteridina,
- 2-amino-4-propilamino-6-fenilpteridina,
- 2-amino-4-propilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-acetamido-4-isopropoxi-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-etoxi-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-etoxi pteridina,
- 2-amino-4-etoxipteridina-N^{8}-óxido,
- 2-amino-4-isopropoxipteridina-N^{8}-óxido,
- 2-amino-6-cloro-4-etoxipteridina,
- 2-amino-6-cloro-4-isopropoxipteridina,
- 2-amino-6-(p-metoxifenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(o-metoxifenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(m-metoxifenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(p-dimetilaminofenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(p-trifluorometilfenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(2-tienil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(3-tienil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(3,4-diclorofenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(p-cianofenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(p-etoxifenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(p-fluorofenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(p-etilfenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(p-acetilfenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(3-metil-4-fluorofenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(p-tiometilfenil)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(p-N,N-dimetilbenzamido)-4-etoxi pteridina;
- 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-etoxi pteridina,
- 2-amino-6-(3-metil-4-metoxifenil)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(3,4-dimetilfenil)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(p-N,N-dietilbenzamido)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(p-trifluorometilfenil)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(p-metoxifenil)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(p-etoxifenil)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(p-dimetilbenzamido)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(3-tienil)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(p-cianofenil)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(p-éster metílico del ácido benzoico)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(p-acetilfenil)-4-isopropoxipteridina;
- 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-isopropoxipteridina,
- 2-amino-4-mercaptoetil-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina;
- 2-amino-4-mercaptoisopropil-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-6-(p-metoxifenil)pteridina,
- 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-7-(p-metoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-isopropoxi-7-(p-metoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-isopropoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-metoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)-E-(3,4-dimetoxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-(dietanolamino)-6-[[3,4-dimetoxifenil)]pteridina,
- 2-amino-4-tiomorfolino-6-[[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-acetanilida)pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-(3-acetanilida)pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-aminofenil)pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-(3-aminofenil)pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-benzoilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxiacetilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-propionilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-furoilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-ciclohexanoilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-[4-(4-clorobenzoil)aminofenil]pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-benciloxiacetilaminofenil)pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-isonicotinoilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-naftoilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-metilsulfonilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-etilsuccinilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-[4-(4-metilbenzoato)aminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(3-benzoilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(3-bencensulfonilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(3-fenoxiacetilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(3-isonicotinoilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(3-ciclohexanoilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-[3-(4-metilbenzoato)aminofenil]pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(3-etilsuccinilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(3-etilmalonilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(3-benciloxiacetilaminofenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(3-etilsulfonilaminofenil)pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(L)-fenilalanina-aminofenil]pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(D)-fenilalanina-aminofenil]pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(L)-triptófano-aminofenil]pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(D)-triptófano-aminofenil]pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-hidroxifenil)pteridina,
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-etoxifenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-benciloxifenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-(fenetiloxi)-fenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxi-butironitrilo)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-propoxifenil)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxi-éster etílico de ácido butírico)pteridina;
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxi-éster etílico de ácido acético)pteridina
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-(2-metoxietoxi)-fenil)pteridina; y
- 2-amino-4-morfolino-6-(4-butoxifenil)pteridina.
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