DE602004008304T2 - Pteridin-derivate zur behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit tnf-alpha - Google Patents

Pteridin-derivate zur behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit tnf-alpha Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Polysubstituierten Pteridinen zur Vorbeugung von und/oder Behandlung toxischer Nebenwirkungen, Störungen und Erkrankungen, die allgemein das Aussetzen von Patienten gegen anormal hohe Mengen des Tumornekrosefaktors-alpha (im Folgenden als TNF-α bezeichnet) betreffen oder aus diesem resultieren und im Speziellen der Verabreichung von TNF-α bei der Krebsbehandlung in Menschen folgt. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von polysubstituierten Pteridinen zur Behandlung und Vorbeugung von alkoholinduzierter Hepatitis und Kachexie.
  • Hintergrund der Erfindung
  • In der Wissenschaft sind verschiedene 2,4-Diaminopteridinderivate, einschließlich Methotrexat, (siehe zum Beispiel U.S. Patent Nr. 2,512,572 ) als nützliche antineoplastische Substanzen bekannt.
  • Nichtsdestotrotz besteht in der Wissenschaft immer noch der Bedarf nach spezifischen und therapeutisch hochwirksamen Verbindungen, wie beispielsweise Medikamenten zum Vorbeugen von oder Behandeln von Störungen der Zellproliferation, einschließlich Krebs. Insbesondere besteht in der Wissenschaft der Bedarf, Antikrebs-Medikamente bereitzustellen, die in geringen Dosen wirksam sind oder die Nebenwirkungen anderer bekannter und effizienter Antikrebs-Medikamente oder radioaktiver Behandlungen zu minimieren.
  • Ein septischer Schock ist die Haupttodesursache auf Intensivstationen (ungefähr 150.000 geschätzte Todesfälle pro Jahr in den Vereinigten Staaten von Amerika, trotz Behandlung mit intravenösen Antibiotika und unterstützender Pflege), für die derzeit nur sehr wenig wirksame Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Patienten mit schwerer Sepsis erleiden oftmals das Versagen verschiedener Systeme im Körper, einschließlich des Kreislaufsystems, sowie Nierenversagen, Blutungen und Blutgerinnung. Lipopolysaccharid (im Folgenden als LPS bezeichnet) ist der Hauptvermittler der gram-negativer Sepsis, der am häufigsten auftretenden Form von Sepsis, indem es die Produktion eines ganzes Feldes von von Makrophagen stammenden Cytokinen (wie beispielsweise TNF-α; Interleukinen, wie beispielsweise IL-1, IL-6, IL-12; Interferon-gamma (in Folgenden als IFN-γ bezeichnet) usw.) induziert. Diese Cytokine können andere Zellen (z.B. T-Zellen, NK-Zellen) induzieren, so dass diese selbst Cytokine (z.B. IFN-γ) produzieren. Daneben können auch andere Produkte von Makrophagen (z.B. Stickoxid, im Folgenden als NO bezeichnet) eine Rolle in der Pathogenese eines toxischen Schocks spielen. Diese Substanzen (z.B. NO) können direkt während mikrobieller Wechselwirkungen oder indirekt durch die Wirkung entzündungsfördernder Cytokine induziert werden. LPS bindet an ein als LPB bekanntes Serumprotein und der so gebildete LPS-LPB-Komplex wird von dem CD14 Toll-like Rezeptor 4-(im Folgenden als Tlr 4 bezeichnet)Komplex auf mononukleären Phagozyten erkannt. Tlr 4 ist eine Signalübermittlungseinheit, deren Wirkung zu der Freisetzung von Vermittlern, wie beispielsweise TNF-α, IL-1α, IL-1β und IL-6, führt. Diese Cytokine sind für die Pathogenese des Schocks wichtig. Ihre Verabreichung erzeugt klinische Symptome des septischen Schocks und eine Blockade derselben schützt teilweise gegen den von durch LPS induzierten, letalen Schock.
  • Derzeitige therapeutische Strategien für die Behandlung des septischen Schocks sind gegen LPS (z.B. Antikörper gegen LPS oder LBP-34-23) oder gegen die durch LPS induzierten Cytokine (z.B. TNF-Antikörper) oder gegen des Rezeptor für LPS (z.B. CD14) gerichtet. Die anfänglichen, klinischen Daten aus diesen Ansätzen sind leider sehr enttäuschend und verdeutlichen die Redundanz von Rezeptoren und Vermittlern, die an der Pathogenese des toxischen Schocks beteiligt sind. Zum Beispiel scheint Flagellin ein anderes Toxin zu sein, das eine Rolle in dem gram-negativen Salmonella-Schocksyndrom spielt und dem nicht durch therapeutische Strategien, die im Besonderen gegen LPS gerichtet sind, vorgebeugt werden oder behandelt werden kann.
  • Klinische Versuche mit TNF-α blockierenden Antikörpern (wie beispielsweise dem Antagonisten des IL-1-Rezeptors oder Antagonisten der PAF-Rezeptoren) an Menschen waren bislang genauso erfolglos wie Ansätze, Entzündungen (z.B. unter Verwendung von Prednisolon) herunterzuregulieren oder Endotoxine zu blockieren. Diese Produkte müssen sehr früh nach Ausbrechen der Erkrankung verabreicht werden, was in den meisten Fällen nicht möglich ist.
  • Das einzige Medikament, das derzeit von Gesundheitsbehörden für die Behandlung erwachsener Patienten mit den schwersten Formen von Sepsis, einschließlich septischem Schock, zugelassen ist, ist die gentechnisch veränderte Version des natürliche vorkommenden, humanen Proteins, aktiviertem Protein C, das als Xigris® oder Drotecogin-alpha bekannt ist und eine nur mäßige Wirksamkeit zeigt. Da aktiviertes Protein C die Blutgerinnung stört, sind die schwersten Nebenwirkungen, die mit Xigris® assoziiert ist, ferner Blutungen, einschließlich Blutungen, die einen Schlaganfall verursachen. Xigris® ist daher bei Patienten, die aktive innere Blutungen aufweisen, oder die aufgrund bestimmter medizinischer Bedingungen, die vor kurzem erlittene Schlaganfälle, eine vor kurzem durchgeführte Operation am Kopf oder an der Wirbelsäule oder ein schweres Kopftrauma einschließen, eher zu Blutungen neigen, contraindiziert. Da eine Behandlung mit Xigris® potentiell ernsthafte Risiken mit sich bringt, müssen die Vorteile und Risiken einer Behandlung mit Xigris® bei jedem einzelnen Patienten sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.
  • In der Wissenschaft besteht daher der starke Bedarf nach neuen Medikationen, entweder allein oder in Kombination mit den derzeit vorgeschlagenen Behandlungen, zum Behandeln der schwersten Formen von lebensbedrohlichen Erkrankungen, die durch eine schwere Infektion, wie beispielsweise septischen Schock, verursacht werden.
  • TNF-α wird allgemein als Hauptvermittler bei der Reaktion eines Säugetiers auf eine bakterielle Infektion angesehen. Es ist ein stark entzündungshemmendes Mittel, das, entweder direkt oder durch Induzieren der Bildung von anderen Cytokinen wie IL-1 oder Prostaglandinen, die Funktion von nahezu jedem Organsystem beeinflussen wird. TNF-α ist auch ein wirksames Anti-Tumormittel. Wenn es in kleinen Mengen an Menschen verabreicht wird, verursacht es Fieber, Kopfschmerzen, Anorexie, Myalgie, Hypotonie, Kapillares-Leck-Syndrom, erhöhte Raten der Lipolyse und des Abbaus der Skelettmuskelproteine (einschließlich Kachexie). Seine Verwendung bei der Behandlung von Krebs ist daher infolge seiner schweren Nebenwirkungen stark begrenzt.
  • TNF-α, ein pleiotropes Cytokin, das hauptsächlich von aktivierten Makrophagen produziert wird, übt in vitro eine cytotoxische Wirkung gegen transformierte Zellen und in vivo Anti-Tumorwirkungen in Tiermodellen aus. Trotz der Tatsache, dass TNF-α in Krebspatienten im Besonderen zum Behandeln von Melanomen und Sarkomen verwendet wird, ist jedoch das Hauptproblem, das seine Verwendung behindert, die Toxizität. Tatsächlich induziert TNF-α schockähnliche Symptome, wie beispielsweise eine Verdickung und Beschädigung des Darms, Leberzellnekrose, eine erhöhte Freisetzung inflammatorischer Cytokine, wie beispielsweise IL-1 oder IL-6 und Hypotonie, die sich wahrscheinlich aus der Freisetzung von Substanzen, die die Erweiterung von Gefäßen induzieren, wie beispielsweise Stickoxid, und anderen entzündungsfördernden Cytokinen ergibt. Eine kardiovaskuläre Toxizität ist in der Regel durch die Dosis begrenzt. Eine Hypotonie kann mit einem systolischen Blutdruck von unter 60 mm Hg ernst sein. Eine Gefährdung der Atmung ist nach einer Behandlung mit TNF-α üblich und kann eine mechanische Belüftung erfordern. Symptome im unteren sowie auch im oberen Verdauungstrakt sind bei dieser Art von Behandlung ebenso üblich. Übelkeit und Erbrechen können Besorgnis erregend und in manchen Fällen durch die Dosis begrenzt sein. Oftmals wird eine wässrige Diarrhoe beobachtet. Es können auch neurologische Folgekrankheiten der Behandlung mit TNF-α auftreten.
  • Für die Behandlung von Krebspatienten sind daher Verbindungen, die die toxischen Wirkungen von TNF-α hemmen, jedoch nicht die antitumorgene Wirkung von TNF-α hemmen, in höchstem Maße gewünscht. Derzeit werden verschiedene klinische Versuche, die TNF-α beinhalten, bezüglich Krebs von Organen, wie beispielsweise der Leber, der Lunge, der Niere und der Bauchspeicheldrüse, entwickelt und basieren auf einer Vorgehensweise, die die Schritte der Isolierung des Organs, der Injektion von TNF-α in das isolierte Organ und der Reperfusion des behandelten Organs einschließt. Jedoch entweicht selbst bei der Perfusion isolierter Organe etwas TNF-α in den normalen Blutkreislauf und führt zu einer Sterblichkeit der damit behandelten Patienten von ungefähr 10%. Viele mit dieser Vorgehensweise behandelten Patienten erfordern auch eine Entfernung von der Intensivstation, um die toxischen Nebenwirkungen einer solchen Behandlung mit TNF-α zu bewältigen.
  • Eine kombinierte Behandlung von TNF-α mit alkylierenden Medikamenten in einem Modell der Perfusion isolierter Organe hat erhebliche Aufmerksamkeit auf sich gezogen. TNF-α wird derzeit erfolgreich bei der Perfusion isolierter Gliedmaßen von menschlichen Krebspatienten und in Kombination mit Melphalan und Interferon-gamma gegen Melanome, Sarkome und Karzinome verwendet.
  • Die gastrointestinale Schleimhaut ist für chemotherapeutische Medikamente sehr empfindlich. Nach Behandlungsbeginn beginnt eine durch Chemotherapien verursachte Mucositis schnell mit Entzündungen und Geschwürbildung im Magen-Darm-Trakt und führt zu Diarrhö. Eine ernste, möglicherweise lebensbedrohliche Diarrhö kann das Abbrechen der chemotherapeutischen Behandlung und eine anschließende Verringerung der Dosis des therapeutischen Mittels erfordern. Die Mundhöhle ist oft der Ort der schweren Nebenwirkungen einer Krebstherapie, die die Lebensqualität des Patienten und dessen Vermögen, die Therapie zu tolerieren, ungünstig beeinflusst. Diese Nebenwirkungen können sowohl durch eine Radiotherapie als auch durch eine Chemotherapie verursacht werden. Eine Beziehung zwischen sowohl den Spiegeln von TNF-α im Serum als auch in der Schleimhaut und IL-1 entspricht den nicht-hämatologischen Toxizitäten, einschließlich einer Mucositis.
  • Strahlungsschäden, die z.B. nach einer einzigen hohen Strahlendosis auftreten können, schließen Apoptose sowie Strahlennekrose ein. Selbst normale Gewebe, die durch während der Bestrahlung durch eine Abschirmung geschützt werden, können erheblich geschädigt werden. In experimentellen Tiermodellen wurde festgestellt, dass die Strahlenschäden nach einer einzigen, hohen Strahlendosis, die üblicherweise für die Behandlung verschiedener maligner Tumore verwendet wird, aus Strahlennekrose und Apoptose, die der Expression von TNF-α und TGF-β1 entsprechen, bestehen.
  • Die Bestrahlung kann Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen (im Folgenden als GVHD, graft-versus-host disease) in Krebspatienten induzieren. Diese Erkrankung kann insbesondere bei Patienten auftreten, die eine allogene Knochenmarkstransplantation als Behandlung für Krebs, wie beispielsweise Leukämie oder Lymphoma erhalten und kann bei ungefähr 25% der betroffenen Patienten zum Tod führen. Vor der Knochenmarkstransplantation erhalten Leukämiepatienten zum Beispiel entweder eine Ganzkörperbestrahlung oder eine Bestrahlung der gesamten Lymphe, um ihr Immunsystem zu unterdrücken. Eine solche Bestrahlung induziert jedoch nicht nur Nekrose, sondern auch die Freisetzung entzündungsfördernder Cytokine, hauptsächlich TNF-α, IL-1 und IL-6, die wiederum eine direkte Entzündung im Wirtsgewebe und eine Aktivierung von Donorzellen gegen die Antigene dies Wirts induzieren, was zu GVHD führt.
  • Cisplatin ist ein wirksames, chemotherapeutisches Mittel, das zur Behandlung einer breiten Vielfalt von bösartigen Tumoren in Kindern und Erwachsenen, einschließlich Hoden-, Keimzell-, Kopf- und Nacken-(Hals-), Blasen- und Lungenkrebs, verwendet wird. Eine dosisabhängige und kumulative Nephrotoxizität ist eine der Hauptnebenwirkungen von Cisplatin, wodurch manchmal eine Verringerung der Dosis oder eine Unterbrechung der Behandlung notwendig ist. Andere Nebenwirkungen von Cisplatin schließen Nierenschäden, Verlust der Fruchtbarkeit, eine schädliche Wirkung auf ein sich entwickelndes Baby, einen vorübergehenden Abfall der Funktion des Knochenmarks, der zu einer Abnahme der Anzahl an weißen Blutkörperchen führt, Anämie, eine Abnahme der Blutplättchen, was zu Blutungen führt, Appetitverlust, Taubheit oder Kribbeln in Gliedmaßen, Verlust des Geschmacks, allergische Reaktionen und Hörstörungen (Schwierigkeit beim Hören hoher Geräusche, Erfahren eines Klingelns in den Ohren) ein. Eine verschwommene Sicht kann auch eine Nebenwirkung hoher Dosen von Cisplatin sein. Es wurde gezeigt, dass TNF-α ein Schlüsselelement in einem Netzwerk entzündungsfördernder Chemokine und Cytokine, die von Cisplatin in der Niere aktiviert werden, ist. Ein Blockieren der Wirkung von TNF-α würde der Aktivierung dieses Cytokinnetzwerks vorbeugen und einen Schutz vor der Nephrotoxizität von Cisplatin bereitstellen. Verbindungen, die die toxischen Wirkungen von Cisplatin hemmen, jedoch nicht die antitumorgenen Wirkungen von Cisplatin hemmen, sind daher für die Behandlung von Krebspatienten äußerst wünschenswert.
  • Ein Überschuss an TNF-α bewirkt auch eine drastische Veränderung der Endothelzellen. Insbesondere ist TNF-α ein wichtiger Vermittler bei der Degeneration von Skelettmuskeln, die mit Kachexie, einem Syndrom der Entkräftung, das durch extremen Gewichtsverlust und einer Auszehrung des ganzen Körpers gekennzeichnet ist, assoziiert ist. Kachexie ist gewöhnlich ein sekundärer Zustand, wodurch ein übermäßiger Katabolismus des Gewebes in Kombination mit einem defizienten Anabolismus vorhanden ist. Es ist häufig bei Patienten zu sehen, die von chronischen Erkrankungen, wie beispielsweise Krebs, Herz-Lungen-Erkrankungen, Alterung, malabsorptiven Störungen, übermäßiger physikalischer Belastung, Essstörungen und erworbenem Immunschwäche-Syndrom (AIDS) betroffen sind. Manche Autoren nehmen an, dass die in mindestens 50% aller Krebspatienten in dem aktiven Stadium der Krankheit zu findenden, erhöhten TNF-α-Werte zu Kachexie führen können. Die Spiegel von TNF-α in klinisch gesunden Erwachsenen sowie erwachsenen Krebspatienten sind gut dokumentiert, wie zum Beispiel bei Nenova et al. in Archives of Hellenic Medicine (2000) 17:619-621. Die Konzentrationen von TNF-α im Serum in gesunden Kindern sowie in Kindern mit bösartigen Tumoren sind zum Beispiel von Saarinn et al. in Cancer Research (1990) 50:592-595 dokumentiert. Ein sehr wesentlicher Anteil der Sterberaten durch Krebs resultiert eher aus Kachexie anstelle der Belastung durch den Tumor. Die Erkrankung einer chronischen Auszehrung (Kachexie) kann resultieren, wenn ein übermäßiger Schaden an den Zellen zu der Freisetzung von Substanzen (TNF-α, Collagenase, Hyaluronidase) führt, die das so genannte gesunde Gewebe weiter katabolisieren, was zu einem Unvermögen führt, Nährstoffe, die für einen anabolischen Wiederaufbau des assoziierten Gewebes erforderlich sind, aufzunehmen.
  • Kinder, die mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) infiziert sind, zeigen eine Wachstumsverzögerung und einen schweren Gewichtsverlust, der zum Tod führen kann. Die Überproduktion bestimmter Cytokine wurde als mögliche Ursache dafür in Verbindung gebracht. Zum Beispiel sind gemäß Rautonen et al. in AIDS (1991) 5:1319-1325 bei Kindern mit einer HIV-Infektion die Konzentrationen von IL-6 im Serum erhöht und mit erhöhten Konzentrationen von TNF-α assoziiert. Swapan et al. in Journal of Virology (2002) 76:11710-11714 haben gezeigt, dass eine Verringerung der Spiegel von TNF-α durch entweder anti-TNF-α-Antikörper oder humanes Choriongonadotropin die Expression der HIV-1-Proteine hemmt und einer Kachexie oder dem Tode vorbeugt.
  • Bislang wurden sehr wenige Medikamente für die Behandlung von Kachexie vorgeschlagen. Es wurde gezeigt, dass einige hochdosierte Progestine wie Megesterolacetat, ein Mittel, das für die Behandlung von metastatischem Brustkrebs verwendet wird, und Medroxyprogesteronacetat in randomisierten klinischen Versuchen einen statistisch signifikanten Vorteil in Bezug auf einen erhöhten Appetit und das Zulegen von Körpergewicht bereitstellen. Verbindungen, die den Appetit und ein Zulegen an Körpergewicht anregen, ohne die antitumorgene Wirkung oder die antivirale Wirkung gleichzeitig verabreichter Medikamente zu hemmen, sind daher für die Behandlung von Kachexie in höchstem Maße wünschenswert. In der Wissenschaft besteht insbesondere der Bedarf danach, Kachexie durch Verabreichung von Verbindungen, die die Spiegel von TNF-α in dem Serum von Menschen verringern, zu behandeln.
  • Es wird auch vermutet, dass TNF-α aufgrund einer mögliche Doppelwirkung in der hämatopoietischen Umgebung, eine Rolle bei der Entwicklung hämatologischer, bösartiger Tumore, wie beispielsweise idiopathischen myelodysplastischen Syndromen, die sehr oft in älteren Menschen, jedoch gelegentlich auch in Kindern auftreten, wobei diese Syndrome derzeit als das frühe Stadium einer akuten Leukämie betrachtet werden, spielt.
  • Die WO 00/39129 offenbart die Verwendung von substituierten Pteridinen für die Behandlung von unter anderem Autoimmunstörungen, Entzündungen und Krebs. Die WO 01/21619 offenbart substituierte Pteridine zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen, die mit einem gestörten NO-Stoffwechsel, wie beispielsweise Autoimmun-Erkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems, assoziiert sind.
  • In der Wissenschaft besteht ein starker Bedarf danach, die vorhandenen prophylaktischen oder therapeutischen Lösungen für all die vorher genannten Erkrankungen zu verbessern und Alternativen für diese bereitzustellen. Diesen Bedarf in der Wissenschaft zu erfüllen, ist das Hauptziel der vorliegenden Erfindung.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die unerwartete Feststellung, dass eine erste Klasse von Pteridinderivaten mit der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00070001
    worin X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe mit der Formel S(O)m darstellt, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, oder eine Gruppe mit der Formel NZ und worin:
    • – R1 eine Gruppe ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Isopropyl und Pentyl; Z eine Gruppe ist, die unabhängig voneinander definiert ist als R1 oder Z Wasserstoff ist oder die Gruppe NZ mit R1 entweder Hydroxylamino oder eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe ist, die mindestens ein Stickstoffatom enthält;
    • – R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino; Acylamino;
    • – R4 ein Atom oder eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Halogen; C1-7 Alkyl; C2-7 Alkenyl; C2-7 Alkinyl; Halo C1-7 Alkyl; Carboxy C1-7 Alkyl; Acetoxy C1-7 Alkyl; Carboxyaryl; C1-7 Alkoxy; C3-10 Cycloalkoxy; Aryloxy; Arylalkyloxy; oxyheterocyclisch; heterocyclisch-substituiertes Alkyloxy; Thio C1-7 Alkyl; Thio C3-10 Cycloalkyl; Thioaryl; thioheterocyclisch; Arylalkylthio; heterocyclisch-substituiertes Alkylthio; Amino; Hydroxylamino; Mercaptoamino; Acylamino; Thioacylamino; Alkoxyamino; Thioalkylamino; Acetal; Thioacetal; Carbonsäure; Carbonsäureestern, Thioestern, Halogeniden, Anhydriden, Armiden und Thioamiden; Thiocarbonsäure; Thiocarbonsäureestern; Thioestern, Halogeniden, Anhydriden, Amiden und Thioamiden; Hydroxyl; Sulfhydryl; Nitro; Cyano; Carbamoyl; Thiocarbamoyl; Ureido; Thio-Ureido; Alkylamino; Cycloalkylamino; Alkenylamino; Cycloalkenylamino; Alkinylamino; Arylamino; Arylalkylamino; Hydroxyalkylamino; Mercaptoalkylamino; heterocyclisches Amino; heterocyclisch-substituiertes Alkylamino; Oximino; Alkyloximino; Hydrazino; Alkylhydrazino; Phenylhydrazino; Cysteinylsäure, Ester, Thioester, Halogenide, Anhydride, Amide und Thioamide davon; Arylgruppen, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-7 Alkyl, C1-7 Alkoxy; wahlweise substituierten heterocyclischen Resten; aromatischen oder heterocyclischen Substituenten, die mit einem aliphatischen Spacer zwischen dem Pteridinring und dem aromatischen oder heterocyclischen Substituenten substituiert sind, wobei deren aliphatischer Spacer eine verzweigte oder geradkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; eine verzweigte oder geradkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; ist und
    • – R3 ein Atom oder eine Gruppe ist, die als R4 definiert ist, oder R3 zusammen mit R4 einen homocyclischen oder heterocyclischen Rest, wie beispielsweise Indolyl, Dihydroxypyrimidyl oder Tetramethylen ausbildet;
    sowie pharmazeutisch annehmbare Additionssalze, Stereoisomere, Mono- oder Di-N-Oxide, Solvate und/oder Dihydro- oder Tetrahydropteridinderivate davon für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung von oder Behandlung einer Erkrankung in einem Säugetier, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • – alkoholinduzierter Hepatitis,
    • – toxischen Wirkungen von TNF-α und
    • – Kachexie nützlich ist.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 stellt ein Schema für die Darstellung 2,4,6-trisubstituerter Pteridinderivate, die gemäß einer Ausführungsform dieser Erfindung verwendet werden und verschiedene R2- und R3-Substituenten in der 2- bzw. 6-Position des Pteridinrings aufweisen, dar.
  • Die 2 bis 5 stellen alternative Schemata für die Darstellung 2,4,6- oder 2,4,7-trisubstituierter oder 2,4,6,7-tetrasubstituierter Pteridinderivate mit verschiedenen R1, R2, R3 und/oder R4-Substituenten dar, die gemäß weiteren Ausführungsformen der Erfindung verwendet werden.
  • 6 stellt ein Schema für die Darstellung symmetrischer 2,4,6-trisubstituierter Pteridine und 2,4,7-trisubstituierter sowie 2,4,6,7-tetrasubstituierter Pteridinderivate, d.h. in denen die Substituenten in der 2- und der 4-Position des Pteridinrings identisch sind, dar (Referenz).
  • 7 stellt ein Schema für die Darstellung 2,4,6-trisubstituierter Pteridinderivate, in denen der Substituent in der 6-Position des Pteridinrings eine Phenylgruppe ist, die mit einer Stickstoff enthaltenden Funktion substituiert ist, und die gemäß einer Ausführungsform der Erfindung verwendet werden, dar.
  • 8 stellt ein Schema für die Darstellung 2,4,6-trisubstituierter Pteridinderivate, in denen der Substituent in der 6-Position des Pteridinrings eine Phenylgruppe ist, die mit einer Sauerstoff enthaltenden Funktion substituiert ist, und die gemäß einer Ausführungsform der Erfindung verwendet werden, dar.
  • Definitionen
  • Soweit nicht anders angegeben ist, bedeutet der Begriff "trisubstituiert", dass drei der Kohlenstoffatome, die an den Positionen 2,4 und 6 oder alternativ dazu an den Positionen 2, 4 und 7 des Pteridinrings stehen (entsprechend der standardmäßigen Nummerierung der Atome in dem Pteridinring) mit einem Atom oder einer Gruppe, die nicht Wasserstoff sind, substituiert sind. Der Begriff "tetrasubstituiert" meint, dass alle vier Kohlenstoffatome, die in den Positionen 2, 4, 6 und 7 des Pteridinrings stehen, mit einem Atom oder einer Gruppe, die nicht Wasserstoff sind, substituiert sind.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bedeutet der Begriff "C1-7 Alkyl" oder "aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen" geradkettige und verzweigtkettige, gesättigte, acyclische monovalente Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), 2-Methylpropyl (Isobutyl), 1,1-Dimethylethyl (ter-Butyl), 2-Methylbutyl, n-Pentyl, Dimethylpropyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, n-Heptyl; der Begriff "C1-4 Alkyl" bezeichnet die entsprechenden Reste mit nur 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bedeutet der Begriff C1-7 Alkylen den divalenten Kohlenwasserstoffrest, der dem oben definierten C1-7 Alkyl entspricht, wie beispielsweise Methylen, Bis(methylen), Tris(methylen), Tetramethylen, Hexamethylen.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, meinen die Begriffe "C3-10 Cycloalkyl" und "cycloaliphatischer, gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder einen polycyclischen, gesättigten, monovalenten C7-10 Rest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Norbornyl, Fenchyl, Trimethyltricycloheptyl oder Adamantyl.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff C3-10 Cycloalkylalkyl" einen aliphatischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest (vorzugsweise ein C1-7 Alkyl, wie es oben definiert ist), mit dem bereits ein C3-10 Cycloalkyl (wie es beispielsweise oben definiert ist) verknüpft ist, wie beispielsweise Cyclohexylmethyl und Cyclopentylmethyl.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange nicht anders angegeben ist, bedeutet der Begriff "C3-10 Cycloalkylen" den divalenten Kohlenwasserstoffrest, der dem oben definierten C3-10 Cycloalkyl entspricht, wie beispielsweise Cyclohexylen.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff "Aryl" jeden mono- oder polycyclischen, aromatischen, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenantracyl, Fluoranthenyl, Chrysenyl, Pyrenyl, Biphenylyl, Terphenyl, Picenyl, Indenyl, Biphenyl, Indacenyl, Benzocyclobutenyl, Benzocyclooctenyl, einschließlich Benzo-C4-8 Cycloalkylreste (letztere sind so, wie sie oben definiert sind), wie zum Beispiel Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, wobei jeder der Reste wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Sulfhydryl und Nitro, wie zum Beispiel 4-Fluorphenyl,4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Cyanophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl und 3,5-Dichlorphenyl.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest, wie beispielsweise die Kombination aus R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen in den Positionen 6 und 7 des Pteridinrings, verwendet wird und soweit nicht anders angegeben ist, meint der Begriff "homocyclisch" einen mono- oder polycyclischen, gesättigten oder einfach ungesättigten oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 15 Kohlenstoffatomen, der jedoch kein Heteroatom in dem Ring aufweist; zum Beispiel kann die Kombination aus R3 und R4 eine C2-6Alkylenrest, wie beispielsweise Tetramethylen, bilden, der mit den Kohlenstoffatomen an den Positionen 6 und 7 des Pteridinrings einen Ring ausbildet.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest (einschließlich einer Kombination aus den Substituenten an den Positionen 6 und 7 des Pteridinrings zusammen mit den Kohlenstoffatomen an den Positionen 6 und 7 des Pteridinrings) verwendet wird und solange nicht anders angegeben ist, meint der Begriff "heterocyclisch" einen mono- oder polycyclischen, gesättigten oder einfach ungesättigten oder mehrfach ungesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis einschließlich 15 Kohlenstoffatomen, der eines oder mehrere Heteroatome in einem 3- bis 10-gliedrigen Ring (und wahlweise eines oder mehrere Heteroatome, die mit einem oder mehreren Kohlenstoffatomen des Rings, zum Beispiel in Form einer Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe verknüpft sind) und/oder eines oder mehrere Heteroatome des Rings, zum Beispiel in der Form eines Sulfons, Sulfoxids, N-Oxids, Phosphats, Phosphonats oder Selenoxids einschließt, wobei jedes Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Selen und Phosphor, einschließlich benzo-kondensierter, heterocyclischer Radikale, wie beispielsweise Diazepinyl, Oxadiazinyl, Thiadiazinyl, Dithiazinyl, Triazolonyl, Diazepinonyl, Triazepinyl, Triazepinonyl, Tetrazepinonyl, Benzochinolinyl, Benzothiazinyl, Benzothiazinonyl, Benzoxathiinyl, Benzodioxinyl, Benzodithiinyl, Benzoxazepinyl, Benzothiazepinyl, Benzodiazepinyl, Benzodioxepinyl, Benzodithiepinyl, Benzoxazocinyl, Benzothiazocinyl, Benzodiazocinyl, Benzoxathiocinyl, Benzodioxocinyl, Benzotrioxepinyl, Benzoxathiazepinyl, Benzoxadiazepinyl, Benzothiadiazepinyl, Benzotriazepinyl, Benzoxathiepinyl, Benzotriazinonyl, Benzoxazolinonyl, Azetidinonyl, Azaspiroundecyl, Dithiaspirodecyl, Selenazinyl, Selenazolyl, Selenophenyl, Hypoxanthinyl, Azahypoxanthinyl, Bipyrazinyl, Bipyridinyl, Oxazolidinyl, Diselenopyrimidinyl, Benzodioxocinyl, Benzopyrenyl, Benzopyranonyl, Benzophenazinyl, Benzochinolizinyl, Dibenzocarbazolyl, Dibenzoacridinyl, Dibenzophenazinyl, Dibenzothiepinyl, Dibenzooxepinyl, Dibenzopyranonyl, Dibenzochinoxalinyl, Dibenzothiazepinyl, Dibenzoisochinolinyl, Tetraazaadamantyl, Thiatetraazaadamantyl, Oxauracil, Oxazinyl, Dibenzothiophenyl, Dibenzofuranyl, Oxazolinyl, Oxazolonyl, Azaindolyl, Azolonyl, Thiazolinyl, Thiazolonyl, Thiazolidinyl, Thiazanyl, Pyrimidonyl, Thiopyrimidonyl, Thiamorpholinyl, Azlactonyl, Naphthindazolyl, Naphthindolyl, Naphthothiazolyl, Naphthothioxolyl, Naphthoxindolyl, Naphthotriazolyl, Naphthopyranyl, Oxabicycloheptyl, Azabenzimidazolyl, Azacycloheptyl, Azacyclooctyl, Azacyclononyl, Azabicyclononyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyronyl, Tetrahydrochinoleinyl, Tetrahydrothienyl und dessen Dioxid, Dihydrothienyldioxidm Dioxindolyl, Dioxinyl, Dioxenyl, Dioxazinyl, Thioxanyl, Thioxolyl, Thiourazolyl, Thiotriazolyl, Thiopyranyl, Thiopyronyl, Cumarinyl, Chinoleinyl, Oxychinoleinyl, Chinuclidinyl, Xanthinyl, Dihydropyranyl, Benzodihydrofuryl, Benzothiopyronyl, Bentzothiopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolyl, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Phenothioxinyl, Phenothiazolyl, Phenothienyl (Benzothiofuranyl), Phenopyronyl, Phenoxazolyl, Pyridinyl, Dihydropyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyradizinyl, Triazinyl, Tetrazinyl, Trizolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Oazolyl, Oxadiazolyl, Pyrrolyl, Furyl, Dihydrofuryl, Furolyl, Hydantoinyl, Dioxolanyl, Dioxolyl, Dithianyl, Dithienyl, Dithiinyl, Thienyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuryl, Chinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Xanthenyl, Purinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, Thianthrenyl, Pyranyl, Pyronyl, Benzopyronyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Phenoxathiinyl, Indolizinyl, Chinolizinyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthiridinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbolinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Imidazolinyl, Imidazilidinyl, Benzimidazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Uridinyl, Thymidinyl, Cytidinyl, Azirinyl, Aziridinyl, Diazirinyl, Diaziridinyl, Oxiranyl, Oxaziridinyl, Dioxiranyl, Thiiranyl, Azetyl, Dihydroazetyl, Azetidinyl, Oxetyl, Oxetanyl, Oxetanonyl, Thietyl, Thietanyl, Diazabicyclooctyl, Diazetyl, Diaziridinonyl, Diaziridinthionyl, Chromanyl, Chromanonyl, Thiochromanyl, Thiochromanonyl, Thiochromenyl, Benzofuranyl, Benzisothiazolyl, Benzocarbazolyl, Benzochromonyl, Benzisoalloxazinyl, Benzocumarinyl, Thiocumarinyl, Phenometoxazinyl, Phenoparoxazinyl, Phentriazinyl, Thiodiazinyl, Thiodiazolyl, Indoxyl, Thioindoxyl, Benzodiazinyl (z.B. Phthalazinyl), Phthalidyl, Phthalimidinyl, Phthalazonyl, Alloxazinyl, Dibenzopyronyl (d.h. Xanthonyl), Xanthionyl, Isatyl, Isopyrazolyl, Isopyrazolonyl, Urazolyl, Urazinyl, Uretinyl, Uretidinyl, Succinyl, Succinimido, Benzylsultimyl, Benzylsultamyl und Ähnliche, einschließlich aller möglichen isomeren Formen davon, wobei jedes Kohlenstoffatom des Rings mit einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, C1-7 Alkyl (das wahlweise eine ohne mehrere Funktionen oder Reste enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Carbonyl (Oxo), Alkohol (Hydroxyl), Ether (Alkoxy), Acetal, Amino, Imino, Oximino, alkyloximino, Aminosäure, Cyano, Carbonsäureester oder -amid, Nitro, Thio C1-7 Alkyl, Thio C3-10 Cycloalkyl, C1-7 Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkenylamino, Cycloalkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Hydroxyalkylamino, Mercaptoalkylamino, heterocyclischem Amino, Hydrazino, Alkylhydrazino, Phenylhydrazino, Sulfonyl, Sulfonamido und Halogen), C3-7 Alkenyl, C2-7 Alkinyl, Halo C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkylaryl, Alkylacyl, Hydroxyl, Amino, C1-7 Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkenylamino, Cycloalkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Hydroxyalkylamino, Mercaptoalkylamino, heterocyclischem Amino, Hydrazino, Alkylhydrazino, Phenylhydrazino, Sulfhydryl, C1-7 Alkoxy, C3-10 Cycloalkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy, Oxyheterocyclen, heterocyclisch-substituiertem Alkyloxy, Thio C1-7 Alkyl, Thio C3-10 Cycloalkyl, Thioaryl, Thioheterocyclen, Alkylthio, heterocyclisch-substituiertem Alkylthio, Formyl, Hydroxylamino, Cyano, Carbonsäureestern oder Thioestern oder Amiden davon, Thiocarbonsäure oder Estern oder Amiden davon; wobei die heterocyclischen Reste in Abhängigkeit von der Anzahl an ungesättigten Bindungen in dem 3- bis 10-gliedrigen Ring in heteroaromatische (oder "Heteroaryl-") Reste und nicht-aromatische, heterocyclische Reste unterteil werden können; wobei, wenn ein Heteroatom des nicht-aromatischen, heterocyclischen Rests Stickstoff ist, letzteres mit einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl und Alkylaryl.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnen die Begriffe "C1-7 Alkoxy", "C3-10 Cycloalkoxy", "Aryloxy", "Arylalkyloxy", "oxyheterocyclisch", "Thio C1-7 Alkyl", "Thio C3-10 Cycloalkyl", "Arylthio", "Arylalkylthio" und "thioheterocyclisch" Substituenten, in denen ein C1,7 Alkylrest bzw. ein C3-10 Cycloalkyl-, ein Aryl-, ein Arylalkyl- oder ein heterocyclischer Rest (wobei sie jeweils so wie oben definiert sind) durch eine einfache Bindung mit einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom verknüpft sind, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Thioethyl, Thiomethyl, Phenyloxy, Benzyloxy, Mercaptobenzyl, Cresoxy.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf ein substituierendes Atom verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff Halogen jedes Atom, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, meint der Begriff "Halo C1-7 Alkyl" einen C1-7 Alkylrest (wie er beispielsweise oben definiert ist), in dem ein oder mehrere Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch ein oder mehrere Halogene (vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom) ausgetauscht sind, wie beispielsweise Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Octafluorpentyl, Dodecafluorheptyl, Dichlormethyl; der Begriff "Halo C1-4 Alkyl" bezeichnet den entsprechenden Rest mit nur 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, sind die Begriffe "C2-7 Alkenyl" und "aliphatischer, ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen" gegeneinander austauschbar und bezeichnen einen geraden oder verzweigten, acyclischen, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren, ungesättigten Ethylenbindungen und 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Vinyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Hexenyl, 2-Hexenyl, 2-Heptenyl, Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl, Heptadienyl, Heptatrienyl, einschließlich aller möglichen Isomere davon; der Begriff "C3-7 Alkenyl" bezeichnet den entsprechenden Rest mit nur 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, sind die Begriffe "C3-10 Cycloalkenyl" und "cycloaliphatischer, ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen" gegeneinander austauschbar und bezeichnen einen monocyclischen, einfach oder mehrfach ungesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Cycloheptatrienyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl oder einen polycyclischen, einfach oder mehrfach ungesättigten, monovalenten C7-10 Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Dicyclopentadienyl, Fenchenyl (einschließlich aller Isomere davon, wie beispielsweise α-Pinolenyl), Bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl, Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dienyl, Cyclofenchenyl.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, definiert der Begriff "C2-7 Alkinyl" geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten und 2 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen, wie zum Beispiel Acetylenyl,2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 3-Methyl-2-Butinyl, 3-Hexenyl, 2-Hexenyl und alle möglichen Isomere davon.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnen die Begriffe "Arylalkyl", "Arylalkenyl" und "heterocyclisch-substituiertes Alkyl einen aliphatischen, gesättigten oder ethylenisch ungesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest (vorzugsweise eine C1-7 Alkyl oder ein C2-7 Alkenyl, wie es beispielsweise oben definiert ist, an das bereits ein Arylrest oder entsprechend ein heterocyclischer Rest (wie er beispielsweise oben definiert ist) gebunden wurde und worin der aliphatische Rest und/oder das Aryl oder der heterocyclische Rest wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-4 Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Nitro, Hydroxyl, Sulfhydryl und Nitro, wie beispielsweise Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 4-ter-Benzyl, 3-Methylbenzyl, -Methylbenzyl, Phenylpropyl, 1-Naphthylmethyl, Phenylethyl, 1-Amino-2-phenylethyl, 1-Amin-2-[4-hydroxyphenylethyl, 1-Amino-2-[indol-2-yl]ethyl, Styryl, Pyridylmethyl (einschließlich aller Isomere davon), Pyridylethyl, 2-(2-Pyridyl)isopropyl, Oxazolylbutyl, 2-Thienylmethyl, Pyrrolylethyl, Morpholinylethyl, Imidazol-1-ylethyl, Benzodioxolylmethyl und 2-Furylmethyl.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnen die Begriffe "Alkylaryl" und "mit Alkyl substituierter Heterocyclus" einen Arylrest oder entsprechend einen heterocyclischen Rest (wie er beispielsweise oben definiert ist), an den bereits ein oder mehrere aliphatische, gesättigte, monovalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise ein oder mehrere C1-7 Alkylreste oder C3-10 Cycloalkylreste, wie sie oben definiert sind, gebunden ist (sind), wie beispielsweise o-Toluyl, m-Toluyl, p-Toluyl, 2,3-Xyllyl, 2,4-Xylyl, 3,4-Xylyl, o-Cumenyl, m-Cumenyl, p-Cumenyl, o-Cymenyl, m-Cymenyl, p-Cymenyl, Mesityl und 2,4,6-Trimethylphenyl, ter-Butylphenyl, Lutidinyl (d.h. Dimethylpyridinyl), 2-Methylaziridinyl, Methylbenzimidazolyl, Methylbenzofuranyl, Methylbenzothiazolyl, Methylbenzotriazolyl, Methylbenzoxazolyl und Methylbenzselenazolyl.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff "Alkoxyaryl" einen Arylrest (wie er beispielsweise oben definiert ist), an den ein oder mehrere C1-7 Alkoxyreste, wie sie oben definiert sind, vorzugsweise ein oder mehrere Methoxyreste gebunden ist (sind), wie beispielsweise 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenal, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, Methoxynaphthyl.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, meinen die Begriffe "Alkylamino", "Cycloalkylamino", "Alkenylamino", "Cycloalkenylamino", "Arylamino", "Arylalkylamino", "heterocyclisches Amino", "Hydroxyalkylamino", "Mercaptoalkylamino" und "Alkinylamino", dass jeweils ein (deshalb monosubstituiertes Amino) oder sogar zwei (deshalb disubstituiertes Amino) C1-7 Alkyl-, C3-10 Cycloalkyl-, C2-7 Alkenyl-, C3-10 Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, heterocyclische, Mono- oder Polyhydroxy C1-7 Alkyl-, Mono- oder Polymercapto C1-7 Alkyl- oder C2-7 Alkinylrest(e) (wobei alle entsprechend so wie oben definiert sind, durch eine Einfachbindung mit einem Stickstoffatom verknüpft ist/sind oder, im Fall eines Heterocyclus, ein Stickstoffatom einschließen, wie beispielsweise Anilin, Benzylamino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Isopropylamino, Propenylamino, n-Butylamino, ter-Butylamino, Dibutylamino, Morpholinoalkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Hydroxymethylamino, β-Hydroxyethylamino und Ethinylamino; diese Definition schließt auch gemischte, disubstituierte Aminoreste ein, in denen das Stickstoffatom mit zwei solchen Resten, die zu zwei verschiedenen Untergruppen der Reste gehören, z.B. einem Alkylrest und einem Alkenylrest, oder mit zwei verschiedenen Resten innerhalb der selben Untergruppe der Reste verknüpft ist, z.B. Methylethylamino; der Begriff "C3-7 Alkylamino" bezeichnet den entsprechenden Rest mit nur 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der (den) mit Stickstoff verknüpften Alkylgruppe(n), zum Beispiel Diisopropylamino und so weiter; von den disubstituierten Aminoresten werden gewöhnlich symmetrisch substituierte bevorzugt und sind leichter zugänglich.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnen die Begriffe "(Thio)carbonsäureester", "(Thio)carbonsäurethioester" und "(Thio)carbonsäureamid" Reste, in denen die Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe direkt mit dem Pteridinring (z.B. in der 6- und/oder 7-Position) verknüpft ist und worin die Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe an den Hydrocyrbonylrest eines Alkohols, eines Thiols, eines Polyols, eines Phenols, eines Thiophenols, eines primären oder sekundären Amins, eines Polyamins, eines Aminoalkohols oder von Ammoniak, gebunden ist, wobei der Hydrocarbonylrest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Alkylaryl, Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkenylamino, Cycloalkenylamino, Arylamino, Arylakylamino, heterocyclischem Amino, Hydroxyalkylamino, Mercaptoalkylamino oder Alkinylamino (wie sie entsprechend oben definiert sind).
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff "Aminosäure" einen Rest, der von einem Molekül mit der chemischen Formel H2N-CH-COOH stammt, in der R die Seitengruppe aus Atomen ist, die den Typ der Aminosäure kennzeichnen; wobei das Molekül eine der 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren oder eine ähnliche, nicht natürlich vorkommende Aminosäure sein kann.
  • Wie er hierin verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff "Stereoisomer" alle möglichen, verschiedenen Isomere sowie alle konformationelle Formen, die die Pteridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) annehmen können, insbesondere alle möglichen, stereochemisch und konformationell isomeren Formen, alle Diastereomere, Enantiomere und/oder Konformere der Grundstruktur des Moleküls. Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen, wobei letztere alle im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Wie er hierin verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, meist der Begriff "Enantiomer" jede einzelne, optisch aktive Form einer Verbindung der Erfindung mit einer optischen Reinheit oder einem enantiomeren Überschuss (wie er mit Standardverfahren in der Wissenschaft bestimmt wird) von mindestens 80% (d.h. mindestens 90° eines Enantiomers und höchstens 10% des anderen Enantiomers), bevorzugt mindestens 90% und besonders bevorzugt mindestens 98%. Wie er hierin verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, schließt der Begriff "Solvat" jede Kombination ein, die von einem Pteridinderivat der Erfindung mit einem geeigneten, anorganischen Lösungsmittel (z.B. Hydraten) oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkoholen, Ketonen, Estern, ausgebildet werden kann.
  • Wie sie hierin verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnen die Begriffe "Dihydropteridinderivat" und "Tetrahydropteridinderivat" Hydrierungsprodukte der Pteridinderivate mit der allgemeinen Formel (I), d.h. Derivate, in denen zwei Wasserstoffatome in den Positionen 5 und 6 oder 7 und 8 des Pteridinrings bzw. in denen vier Wasserstoffatome in den Positionen 5, 6, 7 und 8 des Rings vorhanden sind; wobei solche Derivate unter Verwenden von in der Wissenschaft allgemein bekannten Hydrierungsverfahren leicht aus Pteridinderivaten mit der allgemeinen Formel (I) zugänglich sind.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Eine Hauptaufgabe der Erfindung ist, eine Behandlung für eine Klasse von mit TNF-α in Zusammenhang stehenden Störungen in Säugetieren bereitzustellen, wobei diese Störungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • – alkoholinduzierter Hepatitis,
    • – toxischen Wirkungen von TNF-α und
    • – Kachexie.
  • Dies wird durch Herstellen eines Medikaments oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Pteridinderivat mit der oben angegebenen, allgemeinen Formel (I) als biologisch aktiven Bestandteil einschließt, erreicht.
  • Gemäß der Erfindung wird die erste Klasse an aktiven Pteridinderivaten in der allgemeinen Formel (I) definiert, in der jeder der Substituenten X, Z, R1, R2, R3 und R4 einer beliebigen der oben angegebenen Definitionen (und, in der, wenn X Schwefel einschließt, m 0, 1 oder 2 sein kann), insbesondere mit einer beliebigen der einzelnen Bedeutungen (wie sie beispielsweise oben veranschaulicht wurden) für die allgemeinen Begriffe, wie beispielsweise "C1-7 Alkyl", "C2-7 Alkinyl", "Aryl", "Alkylaryl", "Arylalkyl", "Alkylamino", "Cycloalkylamino", "Alkenylamino", "Alkinylamino", "Arylamino", "Arylalkylamino", "C1-7 Alkoxy", "C3-10 Cycloalkoxy", "Thio C1-7 Alkyl", "Thio C3-10 Cycloalkyl", "Halo C1-7 Alkyl", entsprechen kann.
  • Wenn eine Mischung aus Enantiomeren eines Pteridinderivats mit der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung während der Synthese erhalten wird, kann die Mischung mit im in der Wissenschaft standardisierten Mitteln und Verfahren, z.B. Flüssigchromatographie unter Verwenden von einer oder mehreren geeigneten, chiralen, stationären Phasen aufgetrennt werden. Letztere schließen zum Beispiel Polysaccharide, insbesondere Zellulose- oder Amylosederivate, ein. Kommerziell erhältliche, auf Polysacchariden basierende, chirale, stationäre Phasen, die für diesen Zweck geeignet sind, sind ChiralCelTM CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ und OK und ChiralpakTM AD, AS, OP(+) und OT(+). Geeignete Elutionsmittel oder mobile Phasen für eine Verwendung in Kombination mit den auf Polysacchariden basierenden, chiralen, stationären Phasen sind Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan, denen wahlweise ein Alkohol, wie beispielsweise Ethanol, Isopropanol, beigemischt ist. Die obige Mischung aus Enantiomeren kann alternativ dazu durch Ausbilden von Diastereoisomeren und anschließender Auftrennung der Diastereoisomere, z.B. durch differentielle Kristallisation oder Chromatographie, aufgetrennt werden. Das Auflösungsmittel kann von den aufgetrennten Diastereoisomeren, z.B. durch Behandlung mit Säuren oder Basen, abgetrennt werden, um die reinen Enantiomere der Verbindungen der Erfindung zu erzeugen.
  • Einige bevorzugte Pteridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung sind in den folgenden Beispielen genauer veranschaulicht. Zum Beispiel schließen nützliche Pteridin-Spezies, die unten offenbart sind, solche ein, in denen:
    • – R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Isopropyl und Pentyl und/oder
    • – R2 Amino ist und/oder
    • – R4 Wasserstoff oder Methoxy ist und/oder
    • – R3 3-Thienyl oder 2-Thienyl oder eine Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten ist (in dem letzten Fall sind solche Substituenten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Dimethylamino, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Carboxymethyl, Methylthio, Dimethylcarboxamido, Diethylcarboxamido und Methylcarboxylat) und/oder
    • – X ein Schwefelatom (d.h. m ist 0) oder ein Sauerstoffatom ist oder
    • – X NZ ist, worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl und Benzyl, oder NZ zusammen mit R1 einen Rest ausbildet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxylamino, Tetrahydropyridinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl und 1,2,4-Triazolyl.
  • Ferner werden Prozesse und Verfahren zum Herstellen der Pteridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) beschrieben. In der Regel basiert die Darstellung dieser Verbindungen auf dem Prinzip, dass jeder der Substituenten XR1, NH2, R2, R3 und R4 (unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel(I)), mit einem geeigneten Vorläufermolekül für Pteridin als Ausgangsmaterial, separat eingeführt werden kann (außer wenn natürlich R3 zusammen mit R4 und den Kohlenstoffatomen an den Positionen 6 und 7 des Pteridinrings einen homocyclischen oder heterocyclischen Rest bildet), ohne das Vorhandensein von einem oder mehreren Substituenten, die bereits an anderen Positionen in dem Pteridinring eingeführt wurden, oder die Fähigkeit, später weitere Substituenten einzuführen, ungünstig zu beeinflussen.
  • Von den vorliegenden Erfindern wurden Herstellungsverfahren entwickelt, die alternativ zu oder in Kombination mit den bereits in der Wissenschaft bekannten Verfahren zur Synthese von Pteridinderivaten (in Abhängigkeit von der angestrebten finalen Verbindung) verwendet werden können. Zum Beispiel sind Verfahren zum gleichzeitigen Einführen von R3 und R4 in Form eines homocyclischen oder heterocyclischen Rests an den Positionen 6 und 7 des Pteridinrings bereits aus dem U.S. Patent Nr. 2,581,889 bekannt. Die Synthese von Mono- und Di-N-Oxiden der Pteridinderivate dieser Erfindung können durch Behandeln der Derivate mit einem Oxidationsmittel, wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf, Wasserstoffperoxid (z.B. in Gegenwart von Essigsäure) oder einer Persäure, wie beispielsweise Chlorperbenzoesäure leicht erreicht werden. Dihydro- und Tetrahydropteridinderivate der Erfindung können durch eine katalytische Hydrierung der entsprechenden Pteridinderivate, z.B. durch Einbringen der letzteren in eine Wasserstoffatmosphäre in der Gegenwart von Platinoxid oder Platin, leicht erhalten werden. Die Verfahren zum Herstellen der Pteridinderivate der vorliegenden Erfindung werden nun unter Bezugnahme auf die beigefügten 1 bis 8 beschrieben werden, in denen jede der substituierenden Gruppe oder Atome X, Z, R1, R2, R3 und R4, solange es nicht anders angegeben ist, so ist, wie sie in der Formel (I) der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist und insbesondere einer beliebigen, der oben offenbarten einzelnen Bedeutungen entsprechen kann. Die gleichen Herstellungsverfahren können bei Bedarf auch angewendet werden, wenn bereits in der Wissenschaft bekannte Pteridinderivate als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Bei der Beschreibung der in jeder Figur eingeschlossenen Reaktionsschritte wird auf die Verwendung bestimmter Katalysatoren und/oder bestimmter Typen von Lösungsmitteln Bezug genommen. Es sollte verstanden werden, dass jeder erwähnte Katalysator in einer einem Fachmann in Bezug auf die Art der beteiligten Reaktion allgemein bekannten, katalytischen Menge verwendet werden sollte. Lösungsmittel, die in den folgenden Reaktionsschritten verwendet werden können, schließen verschiedene Arten von organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise erotische Lösungsmittel, polare aprotische Lösungsmittel und nicht-polare Lösungsmittel, sowie wässrige Lösungsmittel, die unter den relevanten Reaktionsbedingungen inert sind, ein. Speziellere Beispiele schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ester, Ketone, Amide, Wasser oder deren Mischungen sowie überkritische Lösungsmittel, wie beispielsweise Kohlenstoffdioxid (während die Reaktion unter überkritischen Bedingungen durchgeführt wird) ein. Die geeigneten Bedingungen für die Temperatur und den Druck der Reaktion, die für jede Art von Reaktionsschritt anwendbar sind, werden hierin nicht ausführlich erläutert werden, weichen jedoch nicht von den relevanten Bedingungen ab, die einem Fachmann in Bezug auf die Art der beteiligten Reaktion und die Art des verwendeten Lösungsmittels (insbesondere dessen Siedepunkt) bereits bekannt sind.
  • 1 stellt ein Schema für die Darstellung 2,4,6-trisubstituierter Pteridine mit verschiedenen R2- und R3-Substituenten an der 2- und 6-Position des Pteridinrings dar. In dem ersten Schritt (a) wird ein Chlorpyrimidin 1, worin R2 unter anderem Alkylamino, Arylamino, Alkoxy, Aryloxy, Mercaptoalkyl oder Mercaptoaryl sein kann mit einem geeigneten Nucleophil R1XH umgesetzt, wobei das Nucleophil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Benzylalkohol), Thiolen, primären Aminen und sekundären Aminen, worin R1 unter anderem Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl oder Alkylheteroaryl sein kann. Das Einführen einer Nitrosogruppe in das Pyrimidin-Intermediat 2 erfolgt in Schritt (2) unter sauren, wässrigen Bedingungen in Gegenwart von Natriumnitrit NaNO2. Die Reduktion der Nitroso-Funktionalität des Pyrimidin-Intermediats 3 zu einer freien Aminogruppe in dem Intermediat 4 wird dann mit Hilfe von Reduktionsmitteln (wie beispielsweise Na2S2O4 oder (NH4)2S) in Wasser oder katalytisch (Pt(H2) in Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels in Schritt (c) durchgeführt. In Schritt (d) wird durch Behandeln des Diaminopyrimidins 4 mit Glyoxal ein Ringschluss durchgeführt, um einen Pteridinring auszubilden. In Schritt (e) wird das Stickstoffatom an der Position 8 des Pteridinrings der Verbindung 5, z.B. unter Verwenden von H2O2 unter sauren Bedingungen oxidiert. Durch Behandlung mit einem Carbonsäurechlorid, wie beispielsweise Acetylchlorid, unter sauren Bedingungen, wird in Schritt (f) ein Chloratom regioselektiv in die Position 6 des Pteridinrings der Verbindung 6 eingeführt. Dann wird das 6-chlorsubstituierte Pteridin 7 in Schritt (g) mit einer Borsäure mit der allgemeinen Formel R3B(OH)2, in der R3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, unter basischen Bedingungen (wie beispielsweise der Gegenwart einer wässrigen, alkalischen Lösung) und einem auf Palladium basierenden Katalysator umgesetzt, wodurch das gewünschte Derivat 8 der vorliegenden Erfindung erhalten wird.
  • 2 stellt ein Schema für die Darstellung 2,4,6-trisubstituierte oder 2,4,6,7-tetrasubstituierter Pteridinderivate mit verschiedenen R1, R2, R3 und/oder R4-Substituenen dar. In Schritt (a) wird die Thiolfunktion von 2-Mercapto-4,6-diaminopyrimidin alkyliert, vorzugsweise durch eine Umsetzung mit Methyliodid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Ethanol, methyliert, um 2-Thiomethyl-4,6-diaminopyrimidin zu erhalten: Das Einführen einer Nitrosogruppe in die Position 5 des Pyrimidinrings wird dann unter Verwenden von Natriumnitrit unter wässrigen, sauren Bedingungen in Schritt (b) erreicht. In Schritt (c) wird die Methylthiogruppe in der 2-Position durch Umsetzung mit einem geeigneten Nucleophil gegen eine Gruppe R2 erreicht, worin R2 so wie oben definiert ist und vorzugsweise ein primäres oder sekundäres Amin, C1-7 Alkoxy, Aryloxy, C3-10 Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, Mercapto C1-7 Alkyl, Mercaptoaryl, Mercapto C3-10 Cycloalkyl oder Mercaptoheteroaryl ist. Die Reduktion der Nitrosogruppe wird dann in Schritt (d) entweder katalytisch (Pt/H2) in Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels oder chemisch unter Verwenden von Natriumdithionit oder Ammoniumsulfid in der Gegenwart von Wasser erreicht. Dann wird das resultierende mit 2-R2 substituierte 4,5,6-Triaminopyrimidin unter sauren Bedingungen in der Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol, mit einem α-Ketoaldoxim, das die Gruppe R3 trägt, worin R3 C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, in Schritt (e) zu einem 2,6-substituierten 4-Aminopteridinderivat kondensiert. Alternativ dazu kann das entsprechende 2,7-substituierte 4-Aminopteridinderivat in Schritt (f) durch Umsetzen des mit 2-R2 substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidins mit einem monosubstituierten Glyoxal, das eine Gruppe R4 trägt, worin R4 unter anderem C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, erhalten werden. Alternativ dazu kann ein mit 2-R2 substituiertes, mit 4-Amin 6,7-disubstituiertes Pteridinderivat in Schritt (g) durch Umsetzen des mit 2-R2 substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidins mit einem disubstituierten Glyoxal, das die Gruppen R3 und R4 trägt, worin R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind (d.h. R3 und R4 gleich oder verschieden sein können) aus der Gruppe bestehend aus C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. In Schritt (h) wird eine saure oder basische Hydrolyse der Aminogruppe an der Position 4 des Pteridinrings durchgeführt und resultiert in dem entsprechenden 4-Oxopteridinderivat. In Schritt (i) wird die Hydroxylgruppe der tautomeren Form des letzteren durch eine nucleophile Verdrängung, z.B. durch Darstellen des 4-[(1,2,4)-triazolyl]pteridinderivats, aktiviert. Schließlich wird in einem ersten Teils eines Schritts (j) eine nucleophile Verdrängung durch Mischen des 4-Triazolylpteridinderivats mit einem Nucleophil mit der allgemeinen Formel R1XH, wie zum Beispiel einem primären oder sekundären Amin, C1-7 Alkoxy, Aryloxy, C3-10 Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, Mercapto C1-7 Alkyl, Mercaptoaryl, Mercapto C3-10 Cycloalkyl oder Mercaptoheteroaryl, durchgeführt, wodurch die gewünschten, finalen Pteridinderivate erhalten werden.
  • 3 stellt ein Schema für die Darstellung 2,4,6- oder 2,4,7-trisubstituierter oder 2,4,6,7-tetrasubstituierter Pteridinderivate mit verschiedenen Substituenten am Pteridinring dar, wobei 2-Thiomethyl-5-nitroso-4,6-diaminopyrimidin, das nach Schritt (b) des in 2 gezeigten Schemas erhalten wurde, als Ausgangsmaterial verwendet wird. Die Reduktion der Nitrosogruppe wird in Schritt (a) entweder katalytisch (Pt/H2) in der Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels oder chemisch unter Verwenden von Natriumdithionit oder Ammoniumsulfid in der Gegenwart von Wasser erreicht. Dann wird 2-Thiomethyl-4,5,6-triaminopyrimidin in Schritt (b) unter sauren Bedingungen in der Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol, mit einem α-Ketoaldoxim, das die Gruppe R3 trägt, worin R3 unter anderem C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, kondensiert, wodurch regioselektiv ein mit 2-Thiomethyl-4-amino-6-R3 substituiertes Pteridinderivat erhalten wird. Alternativ dazu wird das entsprechende mit 2-Thiomethyl-4-amino-7-R4 substituierte Pteridin in Schritt (c) durch Umsetzen von 2-Thiomethyl-4,5,6-triaminopyrimidin mit einem monosubstituierten Glyoxal, das eine Gruppe R4 trägt, worin R4 unter anderem C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, erhalten. Alternativ dazu wird das entsprechende mit 2-Thiomethyl-4-amino-6-R3-7-R4 substituierte Pteridin in Schritt (d) durch Umsetzen von 2-Thiomethyl-4,5,6-triaminopyrimidin mit einem disubstituierten Glyoxal, das die Gruppen R3 und R4 trägt, worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind (d.h. R3 und R4 gleich oder verschieden sein können) aus der Gruppe bestehend aus C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten. In Schritt (e) wird die Methylthiogruppe in der 2-Position unter Verwenden von Oxidationsmitteln, wie beispielsweise Chlorperoxybenzoesäure in Chloroform oder Wasserstoffperoxid in Essigsäure zu dem entsprechenden Sulfon oxidiert. Die Methylsulfonylgruppe wird in Schritt (I) leicht durch Umsetzen mit einem Nucleophil, wie zum Beispiel einem primären oder sekundären Amin, C1-7 Alkoxy, Aryloxy, C3-10 Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, Mercapto C1-7 Alkyl, Mercaptoaryl, Mercapto C3-10 Cycloalkyl oder Mercaptoheteroaryl ausgetauscht. In Schritt (g) wird eine saure oder basische Hydrolyse der Aminogruppe an der Position 4 des Pteridinrings durchgeführt und resultiert in dem entsprechenden 4-oxopteridinderivat. In Schritt (h) wird die Hydroxylguppe der tautomeren Form des letzteren durch nucleophile Verdrängung, d.h. durch Darstellen des 4-[(1,2,4)-Triazolyl]pteridinderivats, aktiviert. In dem letzten Schritt (i) wird eine nucleophile Verdrängung durch Mischen des 4-Triazolylpteridinderivats mit einem Nucleophil mit der allgemeinen Formel R1XH, wie zum Beispiel einem primären oder sekundären Amin, C1-7 Alkoxy, Aryloxy, C3-10 Cyloalkoxy, Heteroaryloxy, Mercapto C1-7 Alkyl, Mercaptoaryl, Mercapto C3-10 Cycloalkyl oder Mercaptoheteroaryl durchgeführt.
  • 4 stellt ein Schema für die Synthese unsymmetrischer, 2,4,6-trisubstituierter und 2,4,7-trisubstituierter sowie 2,4,6,7-tetrasubstituierter Pteridinderivate mit verschiedenen R1-, R2-, R3- und/oder R4-Substituenten in den entsprechenden 2-, 4-, 6- und/oder 7-Positionen des Pteridinrings dar. In Schritt (a) wird ein mit 2-R2 substituiertes 4,5,6-Triaminopyrimidin mit einem α-Ketoaldoxim, das einen Rest R3 trägt, worin R3 unter anderem ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, in einem erotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, unter sauren Bedingungen kondensiert, wodurch regioselektiv ein 4-Aminopteridin, das einen R2-Substituenten in der Position 2 und einen R3-Substituenten in der Position 6 des Pteridinrings trägt, erhalten wird. Alternativ dazu kann ein mit 2-R2 substituiertes, mit 4-Amino-7-R4 substituiertes Pteridinderivat in Schritt (b) durch Umsetzen eines mit 2-R2 substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidins mit einem monosubstituiertem Glyoxal, das die Gruppe R4 trägt, worin R4 unter anderem ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. Alternativ dazu kann ein mit 2-R2 substituiertes, mit 4-Amin 6,7-disubstituierte Pteridinderivat in Schritt (c) durch Umsetzen eines mit 2-R2 substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidins mit einem disubstituierten Glyoxal, das die Gruppen R3 und R4 trägt, worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind (d.h. R3 und R4 gleich oder verschieden sein können) aus der Gruppe bestehend aus C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. In Schritt (d wird eine saure oder basische Hydrolyse der Aminogruppe an der Position 4 des Pteridinrings durchgeführt und resultiert in dem entsprechenden 4-Oxopteridinderivat. In Schritt (e) wird die Hydroxylgruppe der tautomeren Form des letzteren für eine Reaktion der nucleophilen Verdrängung, z.B. durch Darstellen des 4-[(1,2,4)-Triazolyl]pteridinderivats, aktiviert. In dem letzten Schritt (f) wird das 4-Triazolylpteridinderivat mit einem Nucleophil mit der allgemeinen Formel R1XH, wie zum Beispiel einem primären oder sekundären Amin, C1-7 Alkoxy, Aryloxy, C3-10 Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, Mercapto C1-7 Alkyl, Mercaptoaryl, Mercapto C3-10 Cycloalkyl oder Mercaptoheteroaryl, umgesetzt.
  • 5 stellt ein Schema für die Synthese symmetrischer, 2,4,6-trisubstituierter und 2,4,7-trisubstituierter sowie 2,4,6,7-tetrasubstituierter Pteridinderivate mit verschiedenen R1-, R2-, R3- und/oder R4-Substituenten in den 2-, 4-, 6- und/oder 7-Positionen des Pteridinrings dar. In Schritt (a) wird eine Nitrosogruppe unter Verwenden von Natriumnitrit unter wässrigen, sauren Bedingungen in die Position 5 des Pyrimidinrings eines mit 2-R2 substituierten 4-Oxo-6-aminopyrimidins eingeführt. Die Reduktion der Nitrosogruppe in Schritt (b) wird entweder katalytisch(Pt/H2) in der Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels oder chemisch unter Verwenden von Natriumdithionit oder Ammoniumsulfid in Wasser erreicht. In einem Schritt (c) ergibt das Kondensieren des resultierenden, mit 2-R2 substituierten, 4-Oxo-5,6-diaminopyrimidins mit einem α-Ketoaldoxims, das einen Rest R3 trägt, worin R3 unter anderem C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, in einem erotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, unter sauren Bedingungen dann regioselektiv ein 4-Oxopteridin, das einen R2-Substituenten in der Position 2 und einen R3-Substituenten in der Position des Pteridinrings trägt. Alternativ dazu kann ein mit 2-R2 substituiertes, mit 4-Oxo-7-R4 substituiertes Pteridinderivat in Schritt (d) durch Umsetzen des mit 2-R2 substituierten 4-Oxo-5,6-diaminopyrimidins mit einem monosubstituierten Glyoxal, das die Gruppe R4 trägt, worin R4 unter anderem C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. Alternativ dazu kann ein mit 2-R2 substituiertes, mit 4-oxo-6,7-disubstituiertes Pteridinderivat in Schritt (e) durch Umsetzen des mit 2-R2 substituierten 4-Oxo-5,6-diaminopyrimidins mit einem disubstituiertem Glyoxal, das die Gruppen R3 und R4 trägt, worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind (d.h. R3 und R4 können gleich oder verschieden sein) aus der Gruppe bestehend aus C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. Die Aktivierung des (tautomeren) Hydroxylsubstituenten in der Position 4 des Pteridinrings für eine Reaktion der nucleophilen Verdrängung erfolgt durch Darstellen des entsprechenden 4-[(1,2,4)-Triazolyl]pteridinderivats, z.B. unter Verwenden von POCl3 oder 4-Chlorphenylphosphordichloridat und 1,2,4-Triazol in Pyridin als Lösungsmittel. Wenn eine R2 eine Aminogruppe ist, kann vor dem Ausführen dieser Reaktion ein weiterer Schutz von R2 erforderlich sein. Die Aminogruppe kann zum Beispiel durch eine Acetylgruppe geschützt werden, die in einem nächsten Schritt zu der Aminogruppe zurück hydrolysiert werden kann. Die nucleophile Substitution wird in Schritt (g) durch Mischen des Triazolylpteridinderivats mit einem Nucleophil R1XH (wie zum Beispiel einem primären oder sekundären Amin, C1-7 Alkoxy, Aryloxy, C3-10 Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, Mercapto C1-7 Alkyl, Mercaptoaryl, Mercapto C3-10 Cycloalkyl oder Mercaptoheteroaryl) bei Raumtemperatur in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,4-Dioxan, durchgeführt.
  • 6 (Referenz) stellt ein Schema für die Darstellung symmetrischer, 2,4,6-trisubstituerte Pteridine und 2,4,7-tisubstituierter sowie 2,4,6,7-tetrasubstituierter Pteridinderivate, d.h. worin die Substituenten in den 2- und 4-Positionen des Pteridinrings identisch sind, dar. In Schritt (a) wird eine Nitrogruppe in die Position 5 eines 6-Amino-2,4-dioxopyrimidins unter stark sauren Bedingungen (z.B. HNO3, H2SO4) eingeführt. Dann werden in Schritt (b) beide Hydroxylgruppen von der tautomeren Form durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, wie beispielsweise POCl3 oder SOCl2 in Chlorgruppen umgewandelt. Beide Chlorgruppen werden dann in Schritt (c) durch ein Nucleophil mit der allgemeinen Formel R1XH ausgetauscht. Die Nitrogruppe des letzteren wird dann in Schritt (d) durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel (z.B. Pt/H2) zu einer Aminogruppe reduziert. Schließlich ergibt die Umsetzung des letzteren mit einem α-Ketaldoxims, das die Gruppe R3 trägt, worin R3 unter anderem Aryl, C1-7 Alkyl, C1-10 Cycloalkyl oder Heteroalkyl sein kann, in Schritt (e) regioselektiv das gewünschte 2,4,6-trisubstituierte Pteridinderivat. Alternativ dazu ergibt die Umsetzung des 2,4-substituierten 5,6-Diaminopyrimidins aus Schritt (d) mit einem monosubstituierten Glyoxal, das eine Gruppe R4 trägt, worin R4 unter anderem C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, das gewünschte 2,4,7-trisubstituierte Pteridinderivat in Schritt (f). Alternativ dazu kann eine Umsetzung des 2,4-substituierten 5,6-Diaminopyrimidins aus Schritt (d) mit einem disubstituierten Glyoxal, das die Gruppen R3 und R4 trägt, worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind (d.h. R3 und R4 gleich oder verschieden sein können) aus der Gruppe bestehend aus C1-7 Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen, das gewünschte 2,4,6,7-tetrasubstituierte Ptreridinderivat in Schritt (g).
  • 7 stellt ein Schema für die Darstellung 2,4,6-trisubstituierter Pteridinderivate, worin der Substituent in der 6-Position des Pteridinrings eine Phenylgruppe ist, die mit einer Stickstoff enthaltenden Funktion substituiert ist, dar. In Schritt (a) wird das Chlor an der Position 4 des Pyrimidinrings durch ein geeignetes Nucleophil mit der allgemeinen Formel R1XH (wie beispielsweise einem primären oder sekundären Amin, C1-7 Alkoxy, Aryloxy, C3-10 Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, Mercapto C1-7 Alkyl, Mercaptoaryl, Mercapto C3-10 Cycloalkyl oder Mercaptoheteroaryl) ausgetauscht. Das Einführen der Nitrosogruppe an der Position 5 des Pyrimidinrings wird durch Behandlung Natriumnitrit unter wässrigen, sauren Bedingungen erreicht. Die Reduktion der Nitrosogruppe in Schritt (c) wird entweder katalytisch (Pt/H2) in der Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels oder chemisch unter Verwenden von Natriumdithionit oder Ammoniumsulfit in Wasser erreicht. In Schritt (d) wird das mit 2-R2-4-XR1 substituierte 5,6-Triaminopyrimidin-Analogon mit einem Acetamidophenylglyoxalmonoxim in einem erotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, unter sauren Bedingungen kondensiert, um regioselektiv ein Pteridinanalogon, das eine Acetamidophenylgruppe an der Position 6 des Pteridinrings trägt, zu erhalten. Das Entfernen der sauren Schutzgruppen der Acetylgruppe führt zu der Bildung der freien Aminogruppe. Diese Aminogruppe kann durch Reaktion in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel (z.B. Pyridin, Dimethylformamid oder Dichlormethan) und wahlweise des Weiteren in der Gegenwart einer Base (z.B. Triethylamin) (durch Reaktion mit Carbonsäuren oder sauren Chloriden) in Amide oder (durch Reaktion mit Sulfonylchloriden) in Sulfonamide umgewandelt werden.
  • 8 stellt ein Schema für die Darstellung 2,4,6-trisubstituierter Pteridinderivate, worin der Substituent in der 6-Position des Pteridinrings eine Phenylgruppe ist, die mit einer Sauerstoff enthaltenden Funktion substituiert ist, dar. In Schritt (a) wird ein mit 2-R2-4-XR1 substituiertes 5,6-Triaminopyrimidin, das zum Beispiel nach dem in 7 beschriebenen (c) erhalten werden kann, mit einem Hydroxyphenylglyoxalmonoxim in einem erotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, unter sauren Bedingungen kondensiert, um regioselektiv ein Pteridinanalogon, das eine Hydroxyphenylgruppe an der Position 6 des Pteridinrings trägt, zu erhalten. Die freie Hydroxylgruppe kann in einem polaren, erotischen Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid) unter Verwenden einer Base (wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrid) und einem geeigneten Alkylhalogenid oder Arylalkylhalogenid erhalten werden.
  • Wenn es anwendbar ist und in Abhängigkeit von den speziellen Substituenten, die vorhanden sind, können die Pteridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen. Die letzteren schließen jedes therapeutisch aktive, nicht-toxische Additionssalz, das Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) mit einem salzbildenden Mittel ausbilden können, ein. Solche Additionssalze können herkömmlich durch Behandeln der Pteridinderivate der Erfindung mit einer geeigneten salzbildenden Säure oder Base erhalten werden. Zum Beispiel können Pteridinderivate mit basischen Eigenschaften durch Behandeln der Form der freien Base mit einer geeigneten Mange einer geeigneten Säure, gefolgt von herkömmlichen Vorgehensweisen, in die entsprechende therapeutisch aktive, nicht-toxische, saure Form des Additionssalzes umgewandelt werden. Beispiele für solche geeigneten, salzbildenden Säuren schließen zum Beispiel anorganische Säuren, die zu der Bildung von Salzen, wie beispielsweise Hydrohalogeniden (z.B. Hydrochlorid und Hydrobromid), Sulfat, Nitrat, Phosphat, Diphosphat, Carbonat, Bicarbonat, führen; und organische Monocarbon- oder Dicarbonsäuren, die zur Bildung von Salzen, wie zum Beispiel Acetat, Propanoat, Hydroxacetat, 2-Hydroxypropanoat, 2-Oxopropanoat, Lactat, Pyruvat, Oxalat, Malonat, Succinat, Malest, Fumarat, Malst, Tartrat, Citrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzoat, 2-Hydroxybenzoat, 4-Amino-2-hydroxybenzoat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Salicylat, p-Aminosalicylat, Pamoat, Bitartrat, Camphorsulfonat, Edetat, 1,2-Ethandisulfonat, Fumarat, Glucoheptonat, Gluconat, Glutamat, Hexylresorcinat, Hydroxynaphthoat, Hydroxyethansulfonat, Mandelat, Methylsulfat, Pantothenat, Stearat führen sowie Salzen, die von Ethandi-, Propandi-, Butandi-(Z)-2-Butandi-, (E)2-Butandi-, 2-Hydroxybutandi-, 2,3-Dihydroxybutandi-, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbon- und Cyclohexansulfaminsäuren stammen, ein.
  • Pteridinderivate mit sauren Eigenschaften können auf ähnliche Weise in die entsprechende therapeutisch aktive, nicht-toxische, basische Form des Additionssalzes umgewandelt werden. Beispiele für geeignete, salzbildende Basen, schließen zum Beispiel anorganische Basen, wie metallische Hydroxide, wie zum Beispiel diejenigen von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium und Natrium, oder Zink, die zu dem entsprechenden Metallsalz führen; organische Basen, wie beispielsweise Ammoniak, Alkyalamine, Benzathin, Hydrabramin, Arginin, Lysin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Procain, ein.
  • Reaktionsbedingungen zum Behandeln der Pteridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) dieser Erfindung mit einer geeigneten, salzbildenden Säure oder Base ähneln Standardbedingungen, an denen die gleichen sauren oder basischen, jedoch andere organische Verbindungen mit basischen bzw. sauren Eigenschaften beteiligt sind. Das pharmazeutisch annehmbare Salz wird vorzugsweise bezüglich seiner Verwendung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder bei der Herstellung von Medikamenten zum Behandeln bestimmter Erkrankungen gestaltet werden, d.h. die salzbildende Säure oder Base wird so ausgewählt werden, dass sie dem Pteridinderivat der Erfindung eine höhere Wasserlöslichkeit, eine geringere Toxizität, eine höhere Stabilität und/oder eine niedrigere Auflösungsgeschwindigkeit verleiht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung der oben beschriebenen Pteridinderivate als biologisch aktive Bestandteile, d.h. aktive Grundbestandteile für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung von oder Behandlung einer mit TNF-α in Zusammenhang stehenden Störung, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, in einem Säugetier bereit. Die Klasse solcher Störungen schließt die folgenden:
    • – alkoholinduzierte Hepatitis;
    • – toxische Wirkungen von TNF-α, insbesondere Nebenwirkungen, die mit der Erzeugung von TNF während einer neoplastischen Therapie, zum Beispiel infolge einer Verwendung von Cisplatin;
    • – Kachexie und ähnliche Erkrankungen einer chronischen Auszehrung, unabhängig davon, ob sie mit Krebs oder einer anderen chronischen Erkrankung, wie beispielsweise malabsorptiven Störungen, übermäßiger physikalischer Belastung, Essstörungen und AIDS assoziiert ist,
    ein.
  • Das Medikament der Erfindung kann zur prophylaktischen Verwendung, d.h. wenn die Umstände so sind, dass eine Erhöhung des TNF-Spiegels erwartet werden könnte, oder alternativ zu, zur Verwendung für die Verringerung des TNF-Spiegels nachdem dieser einen unerwünscht hohen Wert angenommen hat oder während des Ansteigens des TNF-Spiegels sein.
  • Das Medikament gemäß der Erfindung kann oral oder in irgendeiner anderen geeigneten Weise verwendet werden. Eine orale Verabreichung wird bevorzugt und die Zubereitung kann die Form einer Tablette, einer wässrigen Dispersion, eines dispergierbaren Pulvers oder Granulats, einer Emulsion, einer Hart- oder Weichkapsel, eines Sirups, eines Elixiers oder Gels haben. Die Dosierungsformen können unter Verwenden jedes beliebigen, in der Wissenschaft bekannten Verfahren zum Herstellen dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden und können Zusatzstoffe, wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel und Ähnliche einschließen. Trägermaterialien und Hilfsstoffe sind im Folgenden ausführlich beschrieben und können unter anderem Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Auflösungsmittel, Bindemittel und Ähnliche sein. Die pharmazeutische Zusammensetzung oder kombinierte Zubereitung dieser Erfindung kann in eine Gelatinekapsel, die mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel oder Trägermaterial gemischt ist, eingeschlossen sein oder die Form einer weichen Gelatinekapsel, in der der Bestandteil mit einem Wasser- oder Ölmedium gemischt ist. Wässrige Dispersionen können die biologisch aktive Zusammensetzung oder kombinierter Zubereitung in Kombination mit einem Suspensionsmittel, einem Dispergiermittel oder einem Feuchthaltemittel umfassen. Öldispersionen können Suspensionsmittel, wie beispielsweise ein Pflanzenöl, umfassen. Eine rektale Verabreichung ist, zum Beispiel in der Form von Zäpfchen oder Gelen, auch anwendbar. Eine Injektion (z.B. intramuskulär oder intraperitoneal), zum Beispiel in der Form von injizierbaren Lösungen oder Dispersionen, in Abhängigkeit von der zu behandelnden Störung und dem Zustand des Patienten, als Verabreichungsweg ebenso anwendbar.
  • Das Medikament der Erfindung liegt gewöhnlich in der Form einer Kombination aus dem aktiven Grundbestandteil in Form des Pteridinderivats und einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsmitteln vor.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Hilfsmittel", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet jedes Material oder jede Substanz, mit der der aktive Grundbestandteil, d.h. das Pteridinderivat mit der allgemeinen Formel (I) formuliert werden kann, um dessen Verabreichung oder Verteilung in dem zu behandelnden Ort, zum Beispiel durch Auflösen, Dispergieren oder Diffundieren der Zusammensetzung zu erleichtern und/oder um dessen Lagerung, Transport oder Handhabung zu erleichtern, ohne dessen Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Der pharmazeutisch annehmbare Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder ein Gas, das zum Bilden einer Flüssigkeit komprimiert wurde, sein, d.h. die Zusammensetzungen der Erfindung können in geeigneter Weise als Konzentrate, Emulsionen, Lösungen, Granulate, Pressmassen, Sprays, Aerosole, Pellets oder Pulver verwendet werden.
  • Geeignete pharmazeutische Träger zur Verwendung in den genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Formulierung sind Fachleuten allgemein bekannt. Hinsichtlich ihrer Auswahl im Rahmen der vorliegenden Erfindung besteht keine besondere Beschränkung, obwohl aufgrund der in der Regel geringen oder sehr geringen Wasserlöslichkeit der Pteridinderivate der Erfindung besondere Aufmerksamkeit auf die Auswahl geeigneter Kombinationen von Trägern gerichtet wird, die eine geeignete Formulierung derselben hinsichtlich des erwarteten Zeit-Freisetzungs-Profils unterstützen können. Geeignete pharmazeutische Träger schließen Zusatzstoffe, wie beispielsweise Feuchthaltemittel, Dispersionsmittel, Netzwerkbildner, Klebstoffe, Emulgatoren oder oberflächenaktive Stoffe, Verdickungsmittel, Komplexbildner, Gelierungsmittel, Lösungsmittel, Überzüge, antibakterielle Mittel und Anti-Pilzmittel (zum Beispiel Phenol, Sorbinsäure, Chlorbutanol), isotone Mittel (wie beispielsweise Zucker oder Natriumchlorrid) und Ähnliche, vorausgesetzt, dass diese mit pharmazeutischen Anwendungen in Einklang stehen, d.h. Träger und Zusatzstoffe, die Säugetieren keinen dauerhaften Schaden zufügen, ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf jede bekannte Weise, zum Beispiel durch homogenes Mischen, Auflösen, Sprühtrocknen, Beschichten und/oder Vermahlen der Wirkstoffe in einem einstufigen oder mehrstufigen Prozessablauf mit dem ausgewählten Trägermaterial und, wo es zweckmäßig ist, den anderen Zusatzstoffen, wie beispielsweise oberflächenaktiven Stoffen, durch Mikronisierung zubereitet werden und sie können ebenso mittels Mikronisierung hergestellt werden, um sie zum Beispiel in der Form von Mikrokügelchen, die in der Regel einen Durchmesser von ungefähr 1 bis 10 μm aufweisen, insbesondere für die Herstellung von Mikrokapseln für eine gesteuerte oder anhaltende Freisetzung der des (der biologisch aktiven Bestandteils (e) zu erhalten.
  • Geeignete oberflächenaktive Stoffe, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werde sollen, sind nicht-ionische, kationische und/oder anionische Materialien mit guten emulgierenden, dispergierenden und/oder benetzenden Eigenschaften. Geeignete anionische, oberflächenaktive Stoffe schließen sowohl wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche, synthetische, oberflächenaktive Stoffe ein. Geeignete Seifen sind Alkali- oder Erdalkalimetailsalze, nicht-substituierte oder substituierte Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C10-C22), z.B. die Natrium- oder Kaliumsalze von Ölsäure oder Stearinsäure, oder von Mischungen natürlicher Fettsäuren, die aus Kokosnussöl oder Talgöl erhältlich sind. Synthetische, oberflächenaktive Stoffe schließen Natrium- oder Calciumsalze von Polyacrylsäuren; Fettsäuresulfonate und -sulfate; sulfonierte Benzimidazolderrivate und Alkylarylsulfonate ein. Fettsäuresulfonate oder -sulfate liegen gewöhnlich in der Form von Erdalkalimetallsalzen, nicht-substituierten Ammoniumsalzen oder Ammoniumsalzen, die mit einem Alkal- oder Acylrest mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen substituiert sind, z.B. dem Natrium- oder Calciumsalz von Lignosulfonsäure oder Dodecylsulfonsäure oder einer Mischung aus Schwefel- oder Sulfonsäureestern (wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat) und Sulfonsäuren von fettalkohol-/Ethylenoxid-Addukten, vor. Geeignete sulfonierte Benzimidazolderivate enthalten vorzugsweise 8 bis 22 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkylarylsulfonate sind die Natrium-, Calcium- oder Alcanolaminsalze von Dodecylbenzolsulfonsäure oder Dibutylnaphthalensulfonsäure oder einem Naphthalensulfonsäure-/Formaldehyd-Kondensationsprodukt. Die entsprechenden Phosphate, z.B. Salze von Phosphorsäureester und ein Addukt aus p-Nonylphenol mit Ethylen- und/oder Propylenoxid oder Phospholipide sind ebenso geeignet. Für diesen Zweck geeignete Phospholipide sind die natürlichen (aus tierischen oder pflanzlichen Zellen stammenden) oder synthetischen Phospholipide des Cephalin- oder Lecithintyps, wie z.B. Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Lysolecithin, Cardiolipin, Dioctanylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin und deren Mischungen.
  • Geeignete nicht-ionische, oberflächenaktive Stoffe schließen polyethoxylierte und polypropoxylierte Derivate von Alkylphenolen, Fettalkoholen, Fettsäuren, aliphatischen Aminen oder Amiden, die mindestens 12 Kohlenstoffatome in dem Molekül enthalten, Alkylarensulfonate und Dialkylsulfosuccinate, wie beispielsweise Polyglycoletherderivate von aliphatischen und cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigte und ungesättigten Fettsäuren und Alkylphenolen ein, wobei die Derivate vorzugsweise 3 bis 10 Glycolethergruppen und 8 bis 20 Kohlenstoffatome in dem (aliphatischen) Kohlenwasserstoffrest und 6 bis 18 Kohlenstoffatome in dem Alkylrest des Alkylphenols aufweisen. Weitere geeignete, nicht-ionische, oberflächenaktive Stoffe sind wasserlösliche Addukte von Polyethylenoxid mit Propylenglycol, Ethylendiaminopolypropylenglycol, das 1 bis 10 Kohlenstoffatome in der Alkylkette, deren Addukte 20 bis 250 Ethylenglycolethergruppen und/oder 10 bis 100 Propylenglycolethergruppen enthalten. Solche Verbindungen enthalten üblicherweise 1 bis 5 Ethylenglycoleinheiten pro Propylenglycoleinheit. Typische Beispiele für nicht-ionische, oberflächenaktive Stoffe sind Nonylphenolpolyethoxyethanol, Castorölpolyglycolether, Polypropylen-/Polyethylenoxid-Addukte, Tributylphenoxypolyethoxyethanol, Polyethylenglycol und Octylphenoxypolyethoxyethanol. Fettsäureester von Polyethylensorbitan (wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitantroleat), Glycerin, Sorbitan, Sucrose und Pentaerythritol sind ebenso geeignete, nicht-ionische, oberflächenaktive Stoffe.
  • Geeignete kationische, oberflächenaktive Stoffe schließen quarternäre Ammoniumsalze, vorzugsweise Halogenide mit 4 Kohlenwasserstoffresten, die wahlweise mit Halo, Phenyl, substituiertem Phenyl oder Hydroxy substituiert sind; zum Beispiel quarternäre Ammoniumsalze, die als N-Substituenten mindestens einen C8-22 Alkylrest (z.B. Cetyl, Lauryl, Palmityl, Myristyl, Oleyl und Ähnliche) und als weitere Substituenten nicht-substituiertes oder halogeniertes, niederes Alkyl, Benzyl und/oder niedere Hydroxyalkylreste, enthalten, ein.
  • Eine ausführlichere Beschreibung oberflächenaktiver Stoffe, die für diesen Zweck geeignet sind, kann zum Beispiel in "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbuch", 2. Ausgabe (Hanser Verlag, Wien, 1981) und "Encyclopaedia of Surfactants" (Chemical Publishing Co., New York, 1981) gefunden werden.
  • In die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können Strukturbildner, Verdickungsmittel oder gelbildende Mittel eingeschlossen werden. Geeignete Mittel sind insbesondere hochdispergierte Kieselsäuren, wie beispielsweise das kommerziell unter dem Handelsnamen Aerosil erhältliche Produkt; Bentonite; Tetraalkylammoniumsalze von Montmorilloniten (z.B. kommerziell unter dem Handelsnamen Benton erhältliche Produkte), worin jede Alkylgruppe 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten kann; Cetostearylalkohol- und modifizierte Castorölprodukte (z.B. das kommerziell unter dem Handelsnamen Antisettle erhältliche Produkt).
  • Gelierungsmittel, die in die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden können, schließen Cellulosederivate, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat und Ähnliche; natürliche Gummis, wie beispielsweise Gummiarabikum, Xanthum Gummi, Tragantgummi, Guargummi und Ähnliche; Gelatine; Siliziumdioxid; synthetische Polymere, wie beispielsweise Carbomere und deren Mischungen ein. Gelatine und modifizierte Cellulosen stellen eine bevorzugte Klasse von Gelierungsmitteln dar.
  • Andere mögliche Hilfsstoffe, die in die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden können, schließen Zusatzstoffe, wie beispielsweise Magnesiumoxid; Azofarbstoffe; organische und anorganische Pigmente, wie beispielsweise Titandioxid; UV-Absorptionsmittel; Stabilisatoren; geruchsüberdeckende Mittel; viskositätsverstärkende Mittel; Antioxidationsmittel, wie zum Beispiel Ascorbylpalmitat, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Ähnliche und deren Mischungen; Konservierungsmittel, wie zum Beispiel Kaliumsorbat, Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Propylgallat, Benzylalkohol, Methylparaben, Propylparaben und Ähnliche; Trennmittel, wie beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure; Geschmacksstoffe, wie beispielsweise natürliches Vanilin; Puffer, wie beispielsweise Zitronensäure und Essigsäure; Streckmittel oder Füllstoffe, wie beispielsweise Silicate, Diatomeenerde, Magnesiumoxid oder Aluminiumoxid; Verdickungsmittel, wie beispielsweise Magnesiumsalze; und deren Mischungen ein.
  • Es können weitere Bestandteile eingeschlossen werden, um die Wirkungsdauer des biologisch aktiven Bestandteils in den Zusammensetzungen der Erfindung zu steuern. Zusammensetzung mit einer gesteuerten Freisetzung können daher erreicht werden, indem geeignete Polymerträger, wie zum Beispiel Polyester, Polyaminosäuren, Polyvinylpyrrolidon, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Protaminsulfate und Ähnliche, ausgewählt werden. Die Geschwindigkeit der Freisetzung des Medikaments und die Wirkungsdauer können auch durch Einschleusen des Wirkstoffs in Partikel, z.B. Mikrokapseln, aus einer polymeren Substanz, wie beispielsweise Hydrogelen, Polylactinsäure, Hydroxymethylcellulose, Polymethylmethacrylat und die anderen oben beschriebenen Polymere, gesteuert werden. Solche Verfahren schließen kolloidale Medikamenten-Abgabesysteme, wie Liposome, Mikrokügelchen, Mikroemulsionen, Nanoteilchen, Nanokapseln und so weiter ein. Ja nach Verabreichungsweg kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung auch schützende Überzüge erfordern.
  • Pharmazeutische Formen, die für eine injizierbare Verwendung geeignet sind, schließen wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Zubereitung derselben ein. Übliche Träger zu diesem Zwicke schließen daher biokompatible, wässrige Puffer, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Komplexbildner, wie beispielsweise Cyclodextrine und Ähnliche, und deren Mischungen ein.
  • Die wirksame Menge eines Pteridinderivats mit der allgemeinen Formel (I) sowie pharmazeutisch annehmbare Additionssalze, Stereoisomere, Mono- oder Di-N-Oxide, Solvate und/oder Dihydro- oder Tetrahydropteridinderviate derselben zum Behandeln oder Vorbeugen von einer mit TNF-α in Zusammenhang stehenden Erkrankung, wie sie oben definiert ist, liegt bei Menschen üblicherweise in einem Bereich von 0,01 mg bis 20 mg, vorzugsweise 0,1 mg bis 5 mg pro Tag pro kg Körpergewicht. In Abhängigkeit von dem zu behandelnden pathologischen Zustand und dem Zustand des Patienten kann die wirksame Menge in mehrere Untereinheiten pro Tag aufgeteilt werden oder in Intervallen von mehr als einem Tag Dauer verabreicht werden. Der zu behandelnde Patient kann jedes warmblütige Tier, wie beispielsweise ein Säugetier und vorzugsweise ein Mensch sein, der an einer solchen mit TNF-α in Zusammenhang stehenden Erkrankung leidet. Innerhalb des Rahmens der Erfindung kann jede Verbindung mit der Formel (I), wie sie beispielsweise oben ausführlich in allen Einzelheiten beschrieben wurde, oder jede beliebige Mischung solcher Verbindungen für die Vorbeugung oder Behandlung verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sowie die Zubereitung der Pteridinderivate veranschaulichen.
  • Beispiel 1 – Zubereitung von 2-Amino-4-n-pentyloxy-6-styrylpteridin
  • Eine Mischung aus 1,5 g (5,6 mmol) 2-Amin-6-chlor-4-n-pentyloxypteridin (das z.B. aus dem bei Mohr et al. in Helv. Chem. Acta (1992) 75:2317 offenbarten Verfahren erhältlich ist), Palladiumacetat (63 mg, 0,28 mmol), Tri-o-tolylphosphan (628 mg, 2,24 mmol) Kupferiodid (53 mg, 0,28 mmol), Styrol (1,3 ml, 11,3 mmol) und Triethylamin (3,1 ml, 22 mmol) wurden unter Rückfluss 90 Stunden lang in trockenem Acetonitril (50 ml) gerührt. Sie wurde eingedampft und der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform gereinigt. Die Fraktion des Produkts wurde eingedampft, um 1,37 g (Ausbeute: 72%) eines orangen Pulvers, das nach der Umkristallisation aus einer EtOAc/Hexan-Mischung, einen Schmelzpunkt-(Smp.-)Bereich von 127-128°C zeigte, erhalten.
  • Beispiel 2 – Zubereitung von 2-Amino-6-(1,2-dibromphenethyl)-4-n-pentyloxypteridin
  • Zu einer Lösung des Derivats aus Beispiel 1 (1,0 g, 2,94 mmol) in Chloroform (50 ml) wurde eine 2 M Bromlösung in Chloroform (2,2 ml, 4,4 mmol) zugegeben und dann wurde die Mischung 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit Chloroform (50 ml) verdünnt, mit einer gesättigten, wässrigen Na2SO3-Lösung (100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Toluol behandelt, gefiltert, mit Ether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet, um 0,84 g (Ausbeute: 57%) eines gelben Pulvers zu ergeben.
  • Beispiel 3 – Zubereitung von 2-Amino-4,7-dimethoxy-6-styrylpteridin
  • Eine Suspension des Derivats aus Beispiel 2 (0,3 g, 0,6 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit 1 M methanolischem Natriummethoxid (3 ml, 3 mmol) behandelt und anschließend 4 Stunden lang rückfließen gelassen. Sie wurde mit Chloroform (100 ml) behandelt, mit einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen und dann wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde mittel Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei Chloroform als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Fraktion des Produkts wurde eingedampft, um 50 mg (Ausbeute: 26%) eines gelben Pulvers mit einem Schmelzpunktbereich von 197-198°C zu erhalten
  • Beispiel 4 – Zubereitung von O4-Methylbiopterin-(2-amino-4-methoxy-6-(1,2-dihydroxyropylpteridin)
  • Zu einer Lösung von N2, 1',2'-O-Triacetylbiopterin (1,0 g, 2,5 mmol), Triphenylphosphan (12,08 g, 4,13 mmol) und Methanol (0,15 ml, 3,7 mmol) in trockenem Dioxan (30 ml) wurde Diisopropylazodicarboxylat (0,81 g, 4,1 mmol) gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei eine Mischung aus Ethylacetat/CHCl3 (1:4) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Fraktion des Produkts wurde eingedampft und im Vakuum getrocknet, um 0,4 g (Ausbeute: 38%) N2, 1',2'-O-Triacetyl-O4-methylbiopterin zu erhalten. Die Deacylierung dieses Reaktionsprodukts (0,28 g, 0,74 mmol) wurde durch Rühren desselben für 24 Stunden in absolutem Methanol (20 ml) und Triethylamin (4 ml) durchgeführt. Das Eindampfen bis zur Trockne, die Behandlung des Rückstands mit Ether, die Filtration und das Trocknen ergaben 0,172 g (Ausbeute: 83%) O4-Methylbiopterin mit einem Schmelzpunktbereich von 160-161°C.
  • Beispiel 5 – Zubereitung von 2-Amino-4hydroxylamino-6-phenylpteridin
  • Eine Suspension von 2,5,6-Triamino-4-methoxypyrimidindihydrochlörid(1 g, 4 mmol) in Methanol (40 ml) wurden bis zum Kochen erwärmt und dann wurde eine Lösung von Phenylglyoxalmonoxim (1 g, 6,6 mmol) in Methanol (10 ml) zugetropft. Es wird eine klare Lösung erhalten, von der bei einem 2-stündigen Rückfluss ein Präzipitat abgetrennt wurde. Der Feststoff (Hydrochloridsalz) wurde abfiltriert, in Wasser (30 ml) suspendiert und dann mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8 neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und bei 100°C getrocknet, um 0,84 g eines gelben Pulvers (Ausbeute: 82%) zu ergeben.
  • Beispiele 6 bis 53 – Synthese von 2-Amino-4-dialkylamino-6-arylpteridinen, 2-Amino-4di(arylalkyl)amino-6-arylpteridinen, 2-Amino-4-alkylamino-6-arylpteridinen, 2-Amino-4-(N enthaltendes, heterocyclisches Amino)-6-arylpteridinen und 2-Amino-4-alkoxy-6-arylpteridinen
  • Die Vorgehensweise für die Synthese der folgenden 2-Amino-4-dialkylamino-6-arylpteridine, 2-Amin-4-dialkylamino-6-arylpteridine, 2-Amino-4-alkylamino-6-arylpteridine, 2-Amino-4-(N enthaltendes, heterocyclisches Amino)-6-arylpteridine und 2-Amino-4-alkoxy-6-arylpteridine läuft in drei Schritten ab:
    • a) Eine Lösung von 2,6-Diamino-4-chlor-5-p-chlorphenylazopyrimidin (eine Verbindung, die aus dem britischen Patent Nr. 677,342 bekannt ist) (5,0 g, 16,6 mmol) in DMF (50 ml) und 0,12 mol des geeigneten Reaktanten, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus sekundären Alkylaminen und Arylalkylaminen (z.B. Dimethylamin in Ethanol (50%), Diethylamin, Di-n-propylamin oder Dibenzylamin), primären Aminen (z.B. einem Adamantanamin), heterocyclischen Aminen (z.B. Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin oder N-Methylpiperazin) und alkalischen Metallalkoxiden (z.B. Natriumethoxid oder Natriumisopropoxid) wurden bei 70°C 5 Stunden lang in einem Ölbad erwärmt. Dann wurde Wasser (50 ml) dazugegeben, abgekühlt und das gelbe Präzipitat gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Umkristallisation aus Ethanol oder einer Mischung aus DMF und Wasser stellte das relevante 2,6-Diamino-4-dialkylamino-5-p-chlor-phenylazopyrimidin, 2,6-Diamino-4-di(arylalkyl)amino-5-p-chlorphenylazopyrimidin, 2,6-Diamino-4-alkylamino-5-p-chlorphenylazopyrimidin, 2,6-Diamino-4-(N enthaltendes, heterocyclisches Amin)-5-p-chlorphenylazopyrimidin oder 2,6-Diamino-4-alkoxy-5-p-chlorphenylazopyrimidin mit einer Ausbeute zwischen 55 bis 90% bereit.
    • b) Eine Suspension der aus Schritt (a) resultierenden Pyrimidinverbindung (3,28 g, 10 mmol) in Methanol (70 ml) und konzentriertem Ammoniak (10 ml) wurde in einer Schüttelvorrichtung unter einer Wasserstoffatmosphäre in der Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators (3,5 g) 2 Tage lang reduziert. Der Katalysator wurde unter Argonatmosphäre abfiltriert und das Filtrat wurde dann in vacuo bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt, um p-Chloranilin zu entfernen, filtriert und dann wurde der Feststoff über Nacht in methanolischem HCl (10 5, 50 ml) gerührt. Das Dihydrochloridsalz (erhalten mit einer Ausbeute zwischen 85 und 90%) des relevanten 2,5,6-Triamino-4-dialkylaminopyrimidins, 2,5,6-Triamino-4-alkoxypyrimidins, 2,5,6-Triamino-4-di(Arylalkyl)aminopyrimidins, 2,5,6-Triamino-4-alkylaminopyrimidins oder 2,5,6-Triamino-4-(N enthaltendes, heterocyclisches Amino)pyrimidins wurde gesammelt und in einem Vakuumexsikkator über KOH getrocknet.
    • c) Zu einer kochenden Lösung von mit 2,5,6-Triamino 4-substituiertem Pyrimidindihydrochloridsalz (5 mmol) aus Schritt (b) in Methanol (20 ml) wurde eine Lösung des relevanten Arylglyoxalmonoxims (7,5 mmol) in Methanol (10 ml) zugetropft und dann wurde die Mischung 3 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Suspension oder die Lösung mit Hilfe von konzentriertem Ammoniak auf einen pH von bis zu 9 alkalisch eingestellt und das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation wurde aus Ethanol und entsprechend einer Mischung aus DMF und Wasser durchgeführt, um so einen gelben Feststoff mit einer Ausbeute zwischen 50 und 85% bereitzustellen.
  • Gemäß der oben beschriebenen, allgemeinen Vorgehensweise wurden die folgenden Verbindungen zubereitet:
    2-Amino-4-dimethylamino-6-phenylpteridin (Beispiel 6);
    2-Amin-4-dimethylamino-6-(4-tolyl)pteridin (Beispiel 7);
    2-Amino-4-dimethylamino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin (Beispiel 8);
    2-Amino-4-diethylamino-6-phenylpteridin (Beispiel 9);
    2-Amino-4-diethylamino-6-(4-chlorophenyl)pteridin (Beispiel 10);
    2-Amino-4-diethylamino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin (Beispiel 11);
    2-Amino-4-diethylamino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 12);
    2-Amino-4-dibenzylamino-6-phenylpteridin (Beispiel 13);
    2-Amino-4-dibenzylamino-6-(4-chlorophenyl)pteridin (Beispiel 14);
    2-Amino-4-dibenzylamino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin (Beispiel 15);
    2-Amino-4-dibenzylamino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 16);
    2-Amino-4-dipropylamino-6-phenylpteridin (Beispiel 17);
    2-Amino-4-dipropylamino-6-(4-chlorphenyl)pteridin (Beispiel 18);
    2-Amino-4-dipropylamino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin (Beispiel 19);
    2-Amino-4-dipropylamino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 20);
    2-Amino-4-morpholino-6-phenylpteridin (Beispiel 21);
    2-Amino-4-morpholino-6-(4-chlorphenyl)pteridin (Beispiel 22);
    2-Amino-4-morpholino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin (Beispiel 23);
    2-Amino-4-morpholino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 24);
    2-Amino-4-piperidino-6-phenylpteridin (Beispiel 25);
    2-Amino-4-piperidino-6-(4-chlorphenyl)pteridin (Beispiel 26);
    2-Amino-4-piperidino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin (Beispiel 27);
    2-Amino-4-piperidino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 28);
    2-Amin-4-N-methylpiperazino-6-phenylpteridin (Beispiel 29);
    2-Amino-4-N-methylpiperazino-6-(4-chlorophenyl)pteridin (Beispiel 30);
    2-Amino-4-N-methylpiperazino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin (Beispiel 31);
    2-Amino-4-methylpiperazino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 32);
    2-Amino-4-pyrrolidino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin (Beispiel 33);
    2-Amino-4-piperazino-6-phenylpteridin (Beispiel 34);
    2-Amino-4-piperazino-6-(4-chlorphenyl)pteridin (Beispiel 35);
    2-Amino-4-piperazino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin (Beispiel 36);
    2-Amino-4-piperazino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 37);
    2-Amino-4-dibenzylamino-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 38);
    2-Amin-4-morpholino-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 39);
    2-Amino-4-(3-adamantylamino)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 40);
    2-Amino-4-(3-adamantylamino)-6-naphtylpteridin (Beispiel 41);
    2-Amino-4-(4-adamantylamino)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 42);
    2-Amino-4-(4-adamantylamino)-6-naphtylpteridin (Beispiel 43);
    2-Amino-4-morpholino-6-(3,4-formyliden-3,4-dihydroxyphenyl)pteridin (Beispiel 44);
    2-Amino-4-dimethylamino-6-(3,4-formyliden-3,4-dihydroxyphenyl)pteridin (Beispiel 45);
    2-Amino-4-pyrrolidino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 46);
    2-Amino-4-dimethylamino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 47);
    2-Amino-4-dimethylamino-6-methylpteridin (Beispiel 48);
    2-Amino-4-ethoxy-6-phenylpteridin (Beispiel 49);
    2-Amino-4-propylamino-6-phenylpteridin (Beispiel 50);
    2-Amino-4-propylamino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 51);
    2-Acetamido-4-isopropoxy-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 52); und
    2-Amino-4-ethoxy-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 53).
  • Beispiel 54 – Synthese von 2,6-Diamino-4-ethoxypyrimidin
  • Zu einer Lösung von Natrium (1,05 g) in Ethanol (50 ml) wurde 4-Chlor-2,6-diaminopyrimidin (6 g, 41,1 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde in einem Reaktionsgefäß für 6 Stunden bei 160°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das präzipitierte Natriumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und aus Ethanol (zweimal) präzipitiert, was die reine Titelverbindung als weißen Feststoff (4,53 g, 72% Ausbeute) lieferte. Die Spektraldaten sind mit denjenigen, die z.B. von W. Pfleiderer et al. in Chem. Ber. (1961) 94, 12 beschrieben wurden, identisch.
  • Beispiel 55-Synthese von 2,6-Diamino-4-isopropoxypyrimidin
  • Es wurde die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 54 unter Verwenden von Isopropanol anstelle von Ethanol verfolgt. Das Filtrat war rein genug für eine weitere Reaktion ohne Reinigung. Die Spektraldaten sind mit denjenigen, die z.B. von W. Pfleiderer et al. in Chem. Ber. (1961) 94, 12 beschrieben wurden, identisch.
  • Beispiel 56 – Synthese von 5-Nitroso-2,6-diamino-4-ethoxypyrimidin
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 54 (6,13 g, 39,8 mmol) in 20% wässriger Essigsäure (57 ml) wurde eine Lösung von NaNO2 (3,29 g) in Wasser (13 ml) bei 80°C zugetropft. Es bildete sich ein rosafarbenes Präzipitat, das weitere 2 Stunden bei 80°C gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht im Kühlschrank abgekühlt und das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert, wodurch die Titelverbindung als rosafarbenes Pulver (4,98 g, Ausbeute 68%) erhalten wurde. Die Spektraldaten sind mit denjenigen, die z.B. von W. Pfleiderer et al. in Chem. Ber. (1961) 94, 12 beschrieben wurden, identisch.
  • Beispiel 57 – Synthese von 5-Nitroso-2,6-diamino-4-isopropoxypyrimidin
  • Es wurde die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 56, jedoch mit der Verbindung aus Beispiel 55 als Ausgangsmaterial, verfolgt. Das Produkt wies die gleichen Spektraldaten wie diejenigen, die bei W. Pfleiderer et al. (vorstehend zitiert) beschrieben sind, auf.
  • Beispiel 58 – Synthese von 2,5,6-Triamino-4-ethoxypyrimidin
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 56 (7,12 g, 38,9 mmol) in Wasser (150 ml) wurde bei 60°C Natriumdithionit (46,7 mmol, 8,12 g) zugegeben. Es wurde solange weiter Natriumdithionit dazugegeben, bis die rosa Farbe vollständig verschwunden war und sich eine gelbe Lösung bildete. Die Lösung wurde weitere 4 Stunden lang bei 60°C gerührt. Das Wasser wurde abgezogen und der resultierende Rückstand wurde aus einer kleinen Menge an Wasser präzipitiert, wodurch die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (4,02 g, Ausbeute 61%) bereitgestellt wurde. Die Spektraldaten sind mit den Literaturdaten (W. Pfleiderer et al., vorstehend zitiert) identisch.
  • Beispiel 59 – Synthese von 2,5,6-Triamino-4-isopropoxypyrimidin
  • Die Vorgehensweise von Beispiel 58 wurde verfolgt, wobei jedoch die Verbindung aus Beispiel 57 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Spektraldaten sind mit den Literaturdaten (W. Pfleiderer et al., vorstehend zitiert) identisch.
  • Beispiel 60 – Synthese von 2-Amino-4-ethoxypteridin
  • Zu einer Lösung von 2,5,6-Triamino-4-ethoxypyrimidin (10,54 g, 62,37 mmol) in Ethanol (160 ml) wurde Glyoxal (eine 40%-ige Lösung in Wasser, 2,7 ml, 18,6 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang rückfließen gelassen. Einige unlöslichen Materialien wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde in vacuo eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselsäure, unter Verwenden einer CH3OH/CH2Cl2-Mischung (5:95) als Elutionsmittel) gereinigt, wodurch die reine Titelverbindung (7,34 g, Ausbeute: 62%) bereitgestellt wurde. Die Spektraldaten sind mit den Literaturdaten (W. Pfleiderer et al., vorstehend zitiert) identisch.
  • Beispiel 61 – Synthese von 2-Amino-4-isopropoxypteridin
  • Die Vorgehensweise aus Beispiel 60 wurde wiederholt, wobei jedoch Isopropanol als Lösungsmittel anstelle von Ethanol verwendet wurde. Die Spektraldaten sind mit den Literaturdaten (W. Pfleiderer et al., vorstehend zitiert) identisch.
  • Beispiel 62 – Synthese von 2-Amino-4-ethoxypteridin-N8-oxid
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung der Verbindung aus Beispiel 60 (2,47 g, 12,9 mmol) in Trifluoressigsäure (53 ml) wurden 2,53 ml einer 35%-igen, wässrigen H2O2-Lösung zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde zwei Tage lang bei 4°C im Kühlschrank stehen gelassen, wobei nach 1 Tag weitere 1,25 ml der gleichen H2O2-Lösung zugegeben wurden. Die Lösung wurde in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und durch Zugabe einer konzentrierten Ammoniaklösung neutralisiert. Der Abzug des Lösungsmittels in vacuo und die Reinigung des Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, unter Verwenden einer CH3OH/CH2Cl2-Mischung (6:94) als Elutionsmittel) stellte die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (861 mg, Ausbeute: 32%) bereit. Die Daten des Messenspektrums sind wie folgt:: m/z(%) : 230 ([M+Na]+, 30), 208 ([M+H]+, 100), 180 [(M+H-Ethen)+, 10].
  • Beispiel 63 – Synthese von 2-Amin-4-isopropoxypteridin-N8-oxid
  • Es wurde die in Beispiel 62 beschriebene Vorgehensweise befolgt, wobei jedoch die Verbindung aus Beispiel 61 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Daten des Massenspektrums sind wie folgt: m/z (%): 222 ([M+H]+, 100), 180 ([M+H-Propen]+, 60).
  • Beispiel 64 – Synthese von 2-Amin-6-chlor-4-ethoxypteridin
  • Eine Suspension der Verbindung aus Beispiel 62 (460 mg, 2,22 mmol) in Acetylchlorid (5,5 ml) wurde bei -40°C gerührt. Dann wurde Trifluoressigsäure (1,69 ml) zugetropft. Die resultierende Lösung wurde langsam auf 0°C erwärmt und weitere 4 Stunden lang bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde vorsichtig mit Eis gestoppt, worauf die Neutralisierung mit einer konzentrierten Ammoniaklösung (pH = 8) folgte. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (fünfmal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden in vacuo eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, unter Verwenden einer CH3OH/CH2Cl2-Mischung (1:99) als Elutionsmittel) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (360 mg, Ausbeute: 72%) bereitgestellt wurde. Diese Verbindung wurde des Weiteren wie folgt charakterisiert:
    • – Massenspektrum: m/z (%): 226([M+H]+, 100),
    • – 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,42 (3H, t), 4,52 (2H, q), 7,42 (2H, d) und 8,85 (1H, s) ppm,
    • – 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 14,19, 63,58, 121,74, 140,22, 150,99, 156,13, 161,98 und 165,97 ppm.
  • Beispiel 65 – Synthese von 2-Amino-6-chlor-4-isopropoxypteridin
  • Es wurde die in Beispiel 64 beschriebene Vorgehensweise verfolgt, wobei jedoch die Verbindung aus Beispiel 63 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Daten des Massenspektrums der resultierenden Verbindung waren wie folgt: m/z (%): 240 ([M+H]+, 55), 198 ([M+H-Propen]+, 100).
  • Beispiele 66 bis 83 – Synthese von 2-Amino-6-aryl-4-ethoxypteridinen und 2-Amino-6-heteroaryl-4-ethoxypteridinen
  • Die allgemeine Vorgehensweise, die zum Zubereiten von 2-Amino-6-aryl-4-ethoxypteridinen verwendet wird, ist folgende: zu einer entgasten Lösung der Verbindung aus Beispiel 64 (50 mg, 0,22 mmol) in THF (5 ml) wurde eine entgaste Lösung von Natriumcarbonat (5 ml einer 0,4 M Lösung in Wasser) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,013 mmol, 14 mg) und eine Arylbor- oder eine Heteroarylbor- (Beispiele 72 und 73) Säure (0,22 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden lang rückfließen gelassen. Die Lösungsmittel wurden in vacuo eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel) mit einer geeigneten CH3OH/CH2Cl2-Mischung (2:98 oder 3:97) als Elutionsmittel (außer für die Verbindung 82, die mit einer Aceton/CH2Cl2-Mischung (7:3) eluiert wurde) gereinigt. Die Vorgehensweise stellte die folgenden reinen, finalen Verbindungen, die über ihre Massenspektren MS und wahlweise über ihre 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) Spektren charakterisiert wurden, mit einer Ausbeute von 16% bis 60%, je nach der an der 6-Position des Pteridinring eingeführten Aryl- oder Heteroarylgruppe (von der Arylbor- oder der Heteroarylborsäure) bereit.
    • – 2-Amino-6-(p-methoxyphenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 66): MS 298([M+H]+ 100), 270([M+H-Ehen]+, 55);
    • – 2-Amino-6-(o-methoxyphenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 67): MS 298([M+H]+, 100), 270 ([M+H-Ethen]+, 30);
    • – 2-Amino-6-(m-methoxyphenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 68): MS 298 ([M+H]+ 100), 270 ([M+H-Ethen]+, 35); 1H-NMR : 1,46 (3H, t), 3,85 (3H, s), 4,58 (2H, q), 7,06 (1H, dd), 7,33 (2H, br s), 7,46 (1H, t), 7,68 (1H, m) und 9,43 (1H, s) ppm;
    • – 2-Amino-6-(3,4-difluorophenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 69): MS 304 ([M+H]+ 100), 270 ([M+H-Ethen]+, 35); 1H-NMR : 1,45 (3H, t), 4,57 (2H, q), 7,42 (2H, br s), 7,60 (1 H, q), 7,98 (1H, d), 8,16 (1H, t) und 9,42 (1H, s) ppm;
    • – 2-Amin-6-(p-dimethylaminophenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 70): MS 311 ([M+H]+, 100), 283 ([M+H-Ethen]+, 35);
    • – 2-Amino-6-(p-trifluoromethylphenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 71): MS 336 ([M+H]+, 100), 308 ([M+H-Ethen]+, 50);
    • – 2-Amino-6-(2-thienyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 72): MS 274 ([M+H]+, 100), 246 ([M+H-Ethen]+, 40);
    • – 2-Amino-6-(3-thienyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 73): MS 274 ([M+H]+, 100), 246 ([M+H-Ethen]+, 45);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dichlorophenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 74): MS 337([M+H]+, 100); 1H-NMR: 1,46 (3H, t), 4,59 (2H, q), 7,42 (2H, br s), 7,81(1H, d), 8,14 (1H, dd), 8,37 (1H, d) und 9,47 (1H, s) ppm;
    • – 2-Amino-6-(p-cyanophenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 75): MS 293 ([M+H]+, 100), 265 ([M+H-Ethen]+, 65);
    • – 2-Amino-6-(p-ethoxyphenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 76): MS 312 ([M+H]+, 100), 284 ([M+H-Ethen]+, 70);
    • – 2-Amino-6-(p-fluorphenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 77): MS 286 ([M+H]+, 100), 258 ([M+H-Ethen]+, 45);
    • – 2-Amino-6-(p-ethylphenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 78): MS 296([M+H]+, 100), 268 ([M+H-Ethen]+, 45);
    • – 2-Amino-6-(p-acetylphenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 79): MS 310 ([M+H]+, 100), 282 ([M+H-Ethen]+, 60);
    • – 2-Amino-6-(3-methyl-4-fluorphenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 80): MS 300 ([M+H]+, 100), 272 ([M+H-Ethen]+, 30);
    • – 2-Amino-6-(p-thiomethylphenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 81): MS 314 ([M+H]+, 100), 286 ([M+H-Ethen]+, 35);
    • – 2-Amino-6-(p-N,N-dimethylbenzamido)-4-ethoxypteridin (Beispiel 82): MS 338 ([M+H]+, 100), 311 ([M+H-Ethen]+, 15); und
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethoxypteridin (Beispiel 83): MS 328 ([M+H]+, 100), 300([M+H-Ethen]+, 40).
  • Beispiele 84 bis 98 – Synthese von 2-Amino-6-aryl-4-isopropoxypteridinen and 2-Amino-6-heteroaryl-4-isonropoxypteridinen
  • Es wurde die Vorgehensweise, die in den Beispielen 66 bis 83 beschrieben ist, verfolgt, wobei 2-Amino-6-chlor-4-isopropoxypteridin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, außer dass längere Reaktionsdauern erforderlich waren (Rückfließen lassen über Nacht anstelle von 4 Stunden). Diese Vorgehensweise stellte die folgenden reinen, finalen Verbindungen, die durch ihre Massenspektren charakterisiert wurden, mit einer Ausbeute von 10% bis 70%, je nach der an der 6-Position des Pteridinrings eingeführten Aryl- oder Heteroarylgruppe bereit:
    • – 2-Amino-6-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 84): MS 326 ([M+H]+, 100), 284 ([M+H-Propen]+, 30);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethylphenyl)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 85): MS 310 ([M+H]+, 100), 268([M+H-Propen]+, 60);
    • – 2-Amino-6-(3-chlor-4-trifluoromethylphenyl)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 86): MS 384 ([M+H]+, 20), 342([M+H-Propen]+, 50);
    • – 2-Amino-6-(3-chlor-4-fluorophenyl)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 87): MS 334 ([M+H]+, 20), 292 ([M+H-Propen]+, 50);
    • – 2-Amino-6-(p-N,N-diethylbenzamido)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 88): MS 381 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(p-trifluoromethylphenyl)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 89): MS 350 ([M+H]+, 100), 308 ([M+H-Propen]+, 30);
    • – 2-Amino-6-(3,4-difluorophenyl)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 90): MS 318 ([M+H]+, 100), 276 ([M+H-Propen]+, 50);
    • – 2-Amino-6-(p-methoxyphenyl)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 91): MS 312 ([M+H]+, 100), 270([M+H-Propen]+, 50);
    • – 2-Amino-6-(p-ethoxyphenyl)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 92): MS 326 ([M+H]+, 55), 284([M+H-Propen]+, 100);
    • – 2-Amin-6-(p-dimethylbenzamido)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 93): MS 353 ([M+H]+, 75), 311([M+H-Propen]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3-thienyl)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 94): MS 288 ([M+H]+, 55), 246 ([M+H-Propen]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(p-cyanophenyl)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 95): MS 307 ([M+H]+, 40), 265([M+H-Propen]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(p-benzoesäuremethylester)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 96): MS 340 ([M+H]+, 75), 298 ([M+H-Propen]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(p-acetylphenyl)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 97): MS 324 ([M+H]+, 55), 282 ([M+H-Propen]+, 100); und
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-isopropoxypteridin (Beispiel 98): MS 342 ([M+H]+, 100), 300 ([M+H-Propen]+, 60).
  • Beispiel 99 – Synthese von 2,6-Diamino-5-nitroso-4-hydroxypyrimidin
  • Zu einer Lösung von 2,6-Diamino-4-hydroxypyrimidin (12,9 g, 102,2 mmol) in 200 ml of einer 10%-igen Essigsäurelösung in Wasser wurde bei 80°C eine Lösung von NaNO2 (7,05 g, 102,2 mmol) in 20 ml Wasser zugetropft. Es bildete sich ein rosafarbenes Präzipitat, das bei 80°C 1 Stunde lang weiter gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Kühlschrank über Nacht abgekühlt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und über P2O5 getrocknet, wodurch die Titelverbindung als rosafarbenes Pulver (15,43 g, Ausbeute: 97%) erhalten wurde. Die Spektraldaten stimmen mit den Literaturdaten (Landauer et al., in J. Chem. Soc. (1953) 3721-3722) überein.
  • Beispiel 100 – Synthese von 2,5,6-Triamino-4-hydroxypyrimidin
  • Eine Suspension der Verbindung aus Beispiel 99 (15 g, 96,7 mmol in einer Ammoniumsulfidlösung (20% in Wasser, 200 ml) wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Kühlschrank abgekühlt und das Präzipitat abfiltriert, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (11,33 g, Ausbeute: 83%) bereitgestellt wurde. Die Spektraldaten waren mit den Literaturdaten identisch (Landauer et al., vorstehend zitiert).
  • Beispiel 101 – Synthese von 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pterin
  • Zu einer kochenden Lösung der Verbindung aus Beispiel 100 (2,4 g, 17 mmol9 in Methanol (100 ml, mit 0,9 N HCl) wurde eine Lösung von 3,4-Dimethoxyphenylglyoxalmonooxim (3,8 g, 18 mmol) in Methanol (100 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser, dann mit Ethanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (4,33 g, Ausbeute: 85%) bereitgestellt wurde. Diese Verbindung wurde des Weiteren durch die folgenden Spektren charakterisiert:
    • – 1H-NMR (500 MHz, TFA): δ 4,11 (3H, s), 4,07 (3H, s), 7,21 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,81 (1H, d) und 9,32 (1H, s) ppm;
    • – 13C-NMR (125 MHz, TFA): δ 56,39, 56,7, 111,94, 113,21, 123,22, 127,41, 127,91, 145,92, 149,39, 150,46, 152,47, 153,15, 155,13 und 161,59 ppm.
  • Beispiel 102 – Synthese von 2-Acetylammo-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pterin
  • Eine Suspension der Verbindung aus Beispiel 101 (10,46 g, 35 mmol) in Essigsäureanhydrid (600 ml un Essigsäure (200 ml) wurde 1 Stunde lang rückfließen gelassen, bis sich eine klare Lösung bildete. Während des Abkühlen der Reaktionsmischung im Kühlschrank wurde das gebildete Präzipitat abfiltriert, mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen und dann im Vakuum über P2O5 getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (9,19 g, Ausbeute: 77%) bereitgestellt wurde. Diese Verbindung wurde des Weiteren durch die folgenden Spektren charakterisiert:
    • – MS: m/z (%): 300 ([M+H]+, 100);
    • – 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,22 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,14 (1 H, d), 7,75 (2H, m) und 9,51 (1H, s) ppm.
  • Beispiel 103 – Synthese von 2-Acetylamino-4-(1,2,4-triazolyl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin
  • Zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (1,68 ml, 18 mmol) und 1,2,4-Triazol (4,96 g, 72 mmol) in trockenem Pyridin (110 ml) wurde die Verbindung aus Beispiel 102 (2,45 g, 7,18 mmol) gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Pyridin, Toluol und Diethylether gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde im Vakuum über P2O5 getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (2 g, Ausbeute: 80%) bereitgestellt wurde, die das folgende Massenspektrum zeigte: 392 ([M+H]+, 100).
  • Beispiele 104 und 105 – Synthese von 2-Amino-4-mercaptoethyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin und 2-Amino-4-mercaptoisopropyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin
  • Zu einer Suspension der Verbindung aus Beispiel 103 (0,25 mmol, 100 mg) in Dioxan (5 ml) wurde 1 mmol von entweder Ethanthiol (Beispiel 104) oder Isopropanthiol (Beispiel 105) und Natrium (12 mg, 0,5 mmol) gegeben. Die Suspension wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, unter Verwenden einer CH3OH/CH2Cl2-Mischung (5:95) als Elutionsmittel), gefolgt von einer Reinigung durch präparative TLC, gereinigt, wodurch die reinen Titelverbindungen als gelbe Pulver mit Ausbeuten von 20 bis 30% bereitgestellt wurde. Beide Verbindungen wurden durch ihre Massenspektren wie folgt charakterisiert:
    • – 2-Amino-4-mercaptoethyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin: 344([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-mercaptoisopropyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin: 357 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 106 – Synthese einer Mischung von 2,4-Diamino-6-(p- methoxyphenyl)pteridin und 2,4-Diamino-7-(p-methoxyphenyl)pteridin
  • 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin (10 mmol, 1,4 g) wurde in Wasser (50 ml) gelöst und der pH wurde mit Ammoniumhydroxid auf 9 eingestellt. Eine Lösung von 4-Methoxyphenylglyoxal (11 mmol, 1,8 g) in Ethanol (10 ml) wurde zugetropft und die Lösung wurde 1 Stunde lang rückfließen gelassen. Das ausgebildete, gelbe Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen. Eine NMR-Analyse offenbart das Erhalten einer Mischung (1,2 g, 45% Ausbeute), die aus 87% 2,4-Diamino-7-(p-methoxyphenyl)pteridin und 13% 2,4-Diamino-7-(p-methoxyphenyl)pteridin besteht. 1H-NMR (500 MHz, TFA): δ 4,04 (3H, s), 4,08 (3H, s), 7,15 (2H, d), 7,25 (2H, d), 8,19 (2H, d), 8,30 (2H, d), 9,27 (1H, s) und 9,37 (1H, s) ppm.
  • Beispiel 107 – Synthese einer Mischung aus 2-Amino-6-(p-methoxyphenyl)pterin und 2-Amino-7-(p-methoxyphenyl)pterin
  • Die in Beispiel 106 erhaltene Mischung (1,2 g, 4,5 mmol) wurde in NaOH 1N (80 ml) suspendiert und solange rückfließen gelassen, bis eine Lösung erhalten wurde. Die heiße Lösung wurde solange mit Essigsäure behandelt, bis der pH 5 war, anschließend abgekühlt und das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen, wodurch eine Mischung von 2-Amino-6-(p-methoxyphenyl)pterin und 2-Amino-7-(p-methoxyphenyl)pterin als gelbes Pulver (1 g, Ausbeute: 82%) bereitgestellt wurde. Massenspektrum: 270 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 108 – Synthese von 2-Acetylamino-6-(p-methoxyphenyl)pterin und 2-Acetylamino-7-(p-methoxyphenyl)pterin
  • Eine Suspension der in Beispiel 107 erhaltenen Mischung (7,43 mmol, 2 g) wurde in einer Mischung von Essigsäureanhydrid (50 ml) und Essigsäure (50 ml) suspendiert. Die Suspension wurde 4 Stunden lang rückfließen gelassen, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Einige unlöslichen Materialien wurden abfiltriert und die Lösung wurde solange partiell eingedampft, bis die Präzipitation einsetzte. Eine weitere Präzipitation wurde über Nacht im Kühlschrank erreicht. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert und mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen, wodurch eine Mischung von 2-Acetylamino-6-(p-methoxyphenyl)pterin und 2-Acetylamino-7-(p-methoxyphenyl)pterin als gelbes Pulver(2,1 g, 91% Ausbeute) bereitgestellt wurde. Massenspektrum: 312([M+H]+, 100).
  • Beispiel 109 – Synthese von 2-Acetylamino-4-(1,2,4-triazolyl)-6-(p-methoxyphenyl)pteridin und 2-Acetylamino-4-(1,2,4-triazolyl)-7-(p-methoxyphenyl)pteridin
  • Zu einer Suspension der in Beispiel 108 erhaltenen Mischung (10,5 g, 4 mmol) in trocknem Pyridin (100 ml) wurde 1,2,4-Triazol (830 mg, 12 mmol) und 4-Chlorphenylphosphordichloridat (1 ml, 6 mmol) gegeben. Die Suspension wurde 2 Tage lang unter Stickstoffbei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo abgezogen. Das feste Material wurde in Dichlormethan suspendiert und mit 2% HCl gewaschen. Das Abziehen der Lösungsmittel stellte eine Lösung von 2-Acetylamino-4-(1,2,4-triazolyl)-6-(p-methoxyphenyl)pteridin und 2-Acetylamino-4-(1,2,4-triazolyl)-7-(p-methoxyphenyl)pteridin bereit.
  • Beispiel 110 – Synthese von 2-Amino-4-isopropoxy-7-(p-methoxyphenyl)pteridin
  • Zu einer Suspension der in Beispiel 109 erhaltenen Mischung (180 mg, 0,50 mmol) in Isopropanol (8 ml) wurde Natrium (23 mg, 1 mmol) gegeben. Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgezogen und der Rückstand wurde durch präparative TLC (Kieselgel, unter Verwenden einer Methanol/CH2Cl#2#-Mischung (7:93) als Elutionsmittel) gereinigt. In dieser Stufe wurden die beiden erhaltenen regio-Isomere aufgetrennt, wodurch die reine Titelverbindung als gelbes Pulver (Ausbeute 45%) bereitgestellt wurde, die des Weiteren durch ihr Massenspektrum charakterisiert wurde: 312 ([M+H]+, 65), 270 ([M+H-Propen]+, 100).
  • Beispiel 111 – Synthese von 2-Amino-4-isopropoxy-7-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin
  • Die Abfolge der in den Beispielen 106 bis 110 beschriebenen Reaktionen wurde verfolgt, wobei jedoch 3,4-Dimethoxyphenylglyoxal statt 4-Methoxyphenylglyoxal als Ausgangsmaterial in dem ersten Schritt verwendet wurde. Dadurch wurde 2-Amino-4-isopropoxy-7-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, eine Verbindung, die des Weiteren durch ihr Massenspektrum charakterisiert wurde, bereitgestellt: 342 ([M+H]+, 55), 300 ([M+H-Propen]+, 75).
  • Beispiel 112 – Synthese von 2-Amino-4-ethoxy-7-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin
  • Die Abfolge der in den Beispielen 106 bis 110 beschriebenen Reaktionen wurde verfolgt, wobei jedoch 3,4-Dimethoxyphenylglyoxal statt 4-Methoxyphenylglyoxal als Ausgangsmaterial in dem ersten Schritt und Ethanol statt Isopropanol in dem letzten Schritt verwendet wurde. Dadurch wurde 2-Amino-4-ethoxy-7-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, eine Verbindung, die des Weiteren wie folgt charakterisiert wurde, bereitgestellt:
    • – MS: 328([M+H]+, 100), 300([M+H-Ethen]+, 40);
    • – 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,44 (3H, t), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,54(2 H, q), 7,13 (1H, d), 7,16 (2H, br s), 7,85 (1H, d), 7,88 (1H, dd) und 9,06 (1H, s) ppm;
    • – 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 14,25, 55,67, 55,76, 63,06, 110,39, 111,89, 121,13, 121,25, 128,24, 136,87, 149,28, 151,62, 155,82, 156,72, 162,03 und 166,70 ppm.
  • Beispiel 113 – Synthese von 2-Amino-4-methoxy-7-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin
  • Die Abfolge der in den Beispielen 106 bis 110 beschriebenen Reaktionen wurde verfolgt, wobei jedoch 3,4-Dimethoxyphenylglyoxal statt 4-Methoxyphenylglyoxal als Ausgangsmaterial in dem ersten Schritt und Methanol statt Isopropanol in dem letzten Schritt verwendet wurde. Dadurch wurde 2-Amin-4-ethoxy-7-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, eine Verbindung, die des Weiteren durch ihr Massenspektrum charakterisiert wurde, bereitgestellt: 314(1M+H]+, 100), 300([M+H-Methan]+, 20).
  • Beispiel 114 – Synthese von 3,4-Dimethoxyphenylglyoxalmonoxim
  • SeO2 (0,33 mol) wurden in einer Mischung aus Dioxan (250 ml) und Wasser (10 ml) auf 50°C erwärmt. Nach der Auflösung von SeO2 wurde 3,4-Dimethoxyacetophenon (0.3 mol) dazugegeben und die Mischung unter Rückfluss 16 Stunden lang erwärmt. Die heiße Lösung wurde filtriert, um Selen zu entfernen, das Filtrat wurde eingedampft, der ölige Rückstand in CHCl3 (300 ml) gelöst, dann mit gesättigter NaNCO3-Lösung (100 ml) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2S2O4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das gelbe Öl wurde im Vakuum destilliert, das resultierende 3,4-Dimethoxyphenylglyoxal wurde in Methanol (50 ml) und Wasser (200 ml) gelöst, dann wurde Acetonoxim (0,25 mol) dazugegeben und der pH mit 2 N HCl auf 4 eingestellt. Die Lösung wurde für 2 Stunden auf 50°C erwärmt, dann auf 0°C abgekühlt und die resultierenden Kristalle gesammelt. Nach Waschen mit kaltem Wasser und Trocknen in einem Vakuumexsikkator wurde 3,4-Dimethoxyphenylglyoxalmonoxim mit einer Ausbeute von 71%, das wahlweise aus CHCl3 oder Aceton umkristallisiert wurde und durch 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), das Maxima bei 3,84 (3H, s), 7,06 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,75 (1H, d), 8,10 (1H, s) und 12,51 (1H, s) ppm zeigte, charakterisiert wurde, erhalten.
  • Beispiel 115 – Alternative Synthese von 2-Amino-4-isopropoxy-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 59 (1,16 g, 6,34 mmol) in Isopropanol (1,25 M HCl, 30 ml) wurde die Verbindung aus Beispiel 114 (6,34 mmol, 1,32 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stund lang rückfließen gelassen, dann abgekühlt und der pH durch Zugabe einer wässrigen, konzentrierten Lösung von NH3 auf 9 eingestellt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Verwenden einer Isopropanol/CH2Cl2-Mischung/1:99 bis 3:97) als Elutionsmittel, weiter gereinigt, wodurch 1,34 g 2-Amin-4-isopropoxy-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, d.h. die Verbindung aus Beispiel 98 als gelbes Pulver (Ausbeute: 62%) bereitgestellt wurden.
  • Beispiel 116 – Synthese von 2,6-Diamino-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)pyrimidin
  • Zu einer Suspension von 6-Chlor-2,4-diaminopyrimidin (6 g, 41 mmol) in Toluol (50 ml) wurde 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (8,23 ml, 91 mmol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde solange unter Rückfluss erwärmt, bis eine Lösung erhalten wurde, dann wurde die Lösung 5 Stunden lang rückfließen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und Wasser dazugegeben. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert und mit Toluol gewaschen, wodurch 2,6-Diamino-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)pyrimidin als weißes Pulver (7,4 g, Ausbeute 94%) bereitgestellt wurde.
  • Beispiel 117 – Synthese von 5-Nitroso-2,6-diamino-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)pyrimidin
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 116 (7,4 g, 38,7 mmol) in Wasser (80 ml) und Essigsäure (3,87 ml) wurde eine Lösung von Natriumnitrit (2,94 g, 42,6 mmol) in Wasser gegeben. Das ausgebildete, rosafarbene Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch 5-Nitroso-2,6-diamino-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)pyrimidin (7,83 g) mit einer Ausbeute von 92% bereitgestellt wurde.
  • Beispiel 118 – Synthese von 2,5,6-Triamino-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)pyrimidin
  • Zu einer Suspension der Verbindung aus Beispiel 117 (4 g, 18 mmol) in Wasser (40 ml) wurde Natriumdithionit (7,9 g, 45 mmol) gegeben. Die Suspension wurde solange auf 90°C erwärmt, bis eine Lösung erhalten wurde. Nach Abkühlen wurde das gebildete 2,5,6-Triamino-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)pyrimidin-Präzipitat abgefiltert und als solches für eine weitere Reaktion verwendet.
  • Beispiel 119 – Synthese von 2,5,6-Triamino-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)pyrimidin
  • Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts aus Beispiel 118 (2,22 g, 10,8 mmol) in Methanol (mit 1 N HCl, 50 ml) wurde die Verbindung aus Beispiel 114 (2,26 g, 10,8 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang rückfließen gelassen. Der pH der Reaktion wurde durch Zugabe einer wässrigen, konzentrierten Ammoniaklösung auf 8 eingestellt. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert und mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Verwenden einer CH3OH/CH2Cl2-Mischung (3:97) als Elutionsmittel weiter gereinigt. Dadurch wurde ein gelbes Pulver (2,56 g, Ausbeute 65%) des 2-Amino-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)-6-(3,4-demtheoxyphenyl)pteridins, das durch die folgenden Spektren weiter charakterisiert wurde, bereitgestellt.
    • – 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,84-3,88 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,85-5,94 (1H, m), 7,12 (2H, d), 7,40(2H, s), 7,66 (1H, s), 7,72(2H, d) und 9,39 (1H, s) ppm;
    • – MS: 365 ([M+H]+, 100).
  • Beispiele 120 bis 128 – Synthese von 2-Amino-4-alkylamino-6-arylpteridinen und 2-Amino-4-arylalkylamino-6-arylpteridinen
  • Zu einer Suspension von 2-Acetylamino-4-(1,2,4-triazolyl)-6-[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin (0,5 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde das gewünschte Alkylamin oder Arylalkylamin (1 mmol) gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo eingedampft, wodurch 2- Acetylamino-4-alkylamino-6-[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin oder 2-Acetylamino-4-arylalkylamino-6-[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin als Rohrprodukt erhalten wurde. Das Entfernen der Schutzgruppen von der Acetylgruppe wurde durch Auflösen des rohen Rückstands in einer Mischung aus CH3OH/20%K2CO3 in Wasser (1:1) erreicht. Die Lösung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Abziehen der Lösungsmittel in vacuo, gefolgt von einer Reinigung des Rückstands durch präparative TLC (Kieselgel, unter Verwenden CH3OH/CH2Cl2-Mischung (5:95) als Elutionsmittel) lieferten die gewünschte Verbindung als gelbes Pulver mit Ausbeuten von 30 bis 65%, je nach anfangs eingesetzten Alkylamin oder Arylakylamin.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dieser Vorgehensweise synthetisiert und wie folgt charakterisiert:
    • – 2-Amin-4-(diethanolamino)-6-[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin (Beispiel 120), das aus Diethanolamin synthestisiert wurde ; MS: m/z (%): 387 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-(benzylamino)-6-[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin (Beispiel 121), das aus Benzylamin synthetisiert wurde; MS: m/z (%): 389([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-(phenylethylamino)-6-[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin (Beispiel 122), das aus Phenethylamin synthetisiert wurde; MS: m/z (%): 403 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-(4-methyl-piperidine)-6-[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin (Beispiel 123), das aus 4-Methylpiperidin synthetisiert wurde ; MS: m/z (%): 381 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-(2-thienylmethylamino)-6-[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin (Beispiel 124), das aus 2-Thienylamin synthetisiert wurde; MS: m/z (%): 395 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridino)-6-[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin (Beispiel 125), das aus 1,2,3,6-Tetrahydropyridin synthetisiert wurde; MS: m/z (%): 365 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-thiomorpholin-6-[[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin (Beispiel 126), das aus Thiomorpholin synthetisiert wurde; MS: m/z (%): 385 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amin-4-((R)-sec-butylamin)-6-[[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin (Beispiel 127), das (R)-sec-Butylamin synthetisiert wurde; MS: m/z (%): 355([M+H]+, 100); und
    • – 2-Amino-4-((S)-sec-butylamine)-6-[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin (Beispiel 128), das aus (S)-sec-Butylamin synthetisiert wurde; MS: m/z (%): 355 ([M+H]+, 100).
  • Beispiele 129 bis 132 – Synthese von 2-substituiertem 4,6-Diamino-5-nitrosopyrimidin
  • Zu einer Suspension von 4,6-Diamino-2-methylmercapto-5-nitrosopyrimidin (1 g, 5.41 mmol), das zum Beispiel so, wie es von Baddiley et al. in J. Chem. Soc. (1943) 383 offenbart wurde, zubereitet und charakterisiert werden kann, in Wasser (25 ml) wurde ein großer Überschuss (162 mmol) eines geeigneten Amins gegeben. Nach 3-ständigem Erwärmen der Reaktionsmischung auf 60°C bildete sich eine rosafarbene Suspension. Die Reaktionsmischung wurde dann für 4 Tage auf +4°C abgekühlt. Das rosafarbene Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch die folgenden reinen Verbindungen, die jeweils durch ihre Massenspektren (MS)charakterisiert wurden, mit Ausbeuten von 30 bis 50% erhalten wurden:
    • – 2-Phenylethylamino-4,6-diamino-5-nitrosopyrimidin (Beispiel 129) wurde aus Phenylethylamin erhalten; MS: m/z (%): 259 ([M+H]+, 100).
    • – 2-(2-Thienylmethylamino)-4,6-diamino-5-nitrosopyrimidin (Beispiel 130) wurde aus 2-Thiophenmethylamin erhalten; MS: m/z (%): 251 ([M+H]+, 100).
    • – 2-Pyrrolidino-4,6-diamino-5-nitrosopyrimidin (Beispiel 131) wurde aus Pyrrolidin erhalten; MS: m/z (%): 209([M+H]+, 100).
    • – 2-Benzylamino-4,6-diamino-5-nitrosopyrimidin (Beispiel 132) wurde aus Benzylamin erhalten; MS: m/z (%): 245 ([M+H]+, 100).
  • Beispiele 133 bis 136 – Synthese von 2-substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidinsulfaten (Referenz)
  • Zu einer Suspension von 2-substituiertem 4,6-Diamino-5-nitrosopyrimidin, das in einem der Beispiele 129 bis 132 (1 mmol) in Wasser (25 ml) erhalten wurde, wurde portionsweise Natriumdithionit (3 mmol) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde solange rückfließen gelassen, bis sich eine gelbe Lösung bildete. Eine Schwefelsäurelösung (2,5 ml einer 50%-igen Lösung in Wasser) wurde dann dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang auf +4°C abgekühlt. Das ausgebildete, weiße Präzipitat wurde abfiltriert, wodurch die folgenden reinen Verbindungen mit Ausbeuten von 60% bis 75% erhalten wurden:
    • – 2-Phenylethylamino-4,5,6-triaminopyrimidinsulfat (Beispiel 133),
    • – 2-(2-Thienylmethylamino)-4,5,6-triaminopyrimidinsulfat (Beispiel 134),
    • – 2-Pyrrolidino-4,5,6-triaminopyrimidinsulfat (Beispiel 135), und
    • – 2-Benzylamino-4,5,6-triaminopyrimidinsulfat (Beispiel 136).
  • Beispiele 137 bis 140 – Synthese von 2-substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidindihydrochloriden (Referenz)
  • Zu einer Suspension von 2-substituiertem 4,5,6-Triaminopyrimidinsulfat, das in einem der Beispiele 133 bis 136 (1 mmol) in Wasser (6 ml) erhalten wurde, wurde eine Lösung von Bariumchloriddihydrat (0,9 mmol) in Wasser 82 ml) zugetropft. Die resultierende Suspension wurde 30 Minuten lang bei 80°C gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und die Bariumsulfat über Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde in vacuo eingedampft und gleichzeitig mit Toluol eingedampft, wodurch die folgenden Verbindungen als gelbes Pulver mit Ausbeuten von 90% bis 98% erhakten wurden:
    • – 2-Phenylethylamino-4,5,6-triaminopyrimidindihydrochlorid (Beispiel 137),
    • – 2-(2-Thienylmethylamino)-4,5,6-triaminopyrimidindihydrochlorid (Beispiel 138),
    • – 2-Pyrrolidino-4,5,6-triaminopyrimidindihydrochlorid (Beispiel 139), und
    • – 2-Benzylamino-4,5,6-triaminopyrimidindihydrochlorid (Beispiel 140).
  • Beispiel 141 – Synthese von 3,4-Dimethoxyphenylglyoxalmonoxim (Referenz)
  • In einer Mischung von Dioxan (250 ml) und Wasser (10 ml) wurde SeO2 (0,33 mol) auf 50°C erwärmt. Nach der Lösung von SeO2 wurde 3,4-Dimethoxyacetophenon zugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Die heiße Lösung wurde filtriert, um das Selen zu entfernen. Das Filtrat wurde eingedampft, der ölige Rückstand in CHCl3 (300 ml) gelöst, dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung (100 ml) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2S2O4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das gelbe Öl wurde im Vakuum destilliert, das resultierende 3,4-Dimethyloxyphenylglyoxal wurde in MeOH (50 ml) und Wasser (200 ml) gelöst, dann wurde Acetonoxim (0,25 mol) dazugegeben und der pH mit 2 N HCl auf 4 eingestellt. Die Lösung wurde für 2 Stunden auf 50°C erwärmt, dann auf 0°C abgekühlt und die resultierenden Kristalle gesammelt. Nach Waschen mit kaltem Wasser und Trocknen in einem Vakuumexsikkator wurde ein 3,4-Dimethoxyphenylglyoxalmonooxim mit einer Ausbeute von 71% erhalten. Eine Umkristallisation kann aus CHCl3 oder Aceton erhalten werden. Die Verbindung wurde des Weiteren wie folgt durch Kernmagnetische Resonanzspektren charakterisiert: 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,06 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,75 (1H, d), 8,10 (1H, s) und 12,51 (1H, s) ppm.
  • Beispiele 142 bis 145 – Synthese von 2-substituierten 4-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridinen (Referenz)
  • Die folgende Vorgehensweise entspricht der 6. Zu einer Lösung eines 2-substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidindihydrochlorids, das in einem der Beispiele 137 bis 140 (1 mmol) in Methanol (15 ml) erhalten wurde, wurde das 3,4-Dimethoxyphenylglyoxaloxim, das gemäß Beispiel 141 (1 mmol) erhalten wurde, gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang rückfließen gelassen, wodurch sich eine gelbe Suspension bildete. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und solange durch Zugabe von 33%-iger, wässriger Ammoniaklösung neutralisiert, bis ein pH von 9 erreicht wurde. Das gelbe Präzipitat wurde abfiltriert und weiter durch Kieselgel-Flash-Chromatographie (wobei eine Lösungsmittelmischung aus CH3OH und CH2Cl2 mit einem Gradienten von 1:99 bis 3:97 als Elutionsmittel verwendet wurde) gereinigt, wodurch jede der folgenden reinen Verbindungen, die durch ihre Massenspektren (MS) und ihre Ultraviolettspektren (UV) charakterisiert wurden, als gelbes Pulver erhalten wurde:
    • – 2-Phenylethylamino-4-amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 142) wurde aus dem Salz aus Beispiel 75 erhalten; MS: m/z (%): 403 ([M+H]+, 100), 827 ([2M+Na]+, 20); UV(MeOH, nm): 287, 315, 412.
    • – 2-(2-Thienylmethylamino)-4-amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 143) wurde aus dem Salz aus Beispiel 76 erhalten; MS: m/z (%): 394 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 287, 314, 410.
    • – 2-Pyrrolidino-4-amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 144) wurde aus dem Salz aus Beispiel 77 erhalten; MS: m/z (%): 353([M+H]+, 100), 727([2M+Na)]+, 10); UV (MeOH, nm): 319, 423.
    • – 2-Benzylamino-4-amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 145) wurde aus dem Salz aus Beispiel 78 erhalten; MS: m/z (%): 389 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 287, 315, 411.
  • Beispiel 146 – Synthese von 4,5,6-Triamino-2-methylmercaptopyrimidindihydrochlorid (Referenz)
  • Zu einer Suspension eines 2-Methylmercapto-4,5,6-triaminopyrimidinsulfats (44,3 mmol), das zum Beispiel so, wie es bei Taylor et al. in J. Am. Chem. Sic. (1952) 74:1644-1647 beschrieben wurde, zubereitet und charakterisiert werden kann, in Wasser (135 ml) wurde bei 80°C eine Lösung von Bariumchloriddihydrat (39,8 mmol) in Wasser (25 ml) zugetropft. Die Suspension wurde 30 Minuten lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Bariumsulfat wurde über Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde in vacuo eingedampft und gleichzeitig mit Toluol eingedampft, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (10,2 g, 94% Ausbeute) erhalten wurde.
  • Beispiel 147 – Synthese 4-Amino-2-methylmercapto-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Referenz)
  • Zu einer Suspension von 4,5,6-Triamino-2-methylmercaptopyrimidindihydrochlorid (7,42 mmol, 1,81 g) in Methanol (20 ml) wurde eine Lösung von 3,4-Dimethoxyphenylglyoxaloxim (5,94 mmol, 1,24 g) in Methanol gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang rückfließen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde solange mit konzentriertem, wässrigem Ammoniak neutralisiert, bis ein pH von 9 erreicht wurde. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert und weiter mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, unter Verwenden einer Ethylacetat/Hexan-Mischung in einem Verhältnis von 4:6) gereinigt, wodurch die reine Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten wurde, die wie folgte charakterisiert wurde: MS: m/z (%) 330 ([M+H]+, 100), 681 ([2M+Na]+, 30); UV (MeOH, nm): 292, 397.
  • Beispiel 148 – Synthese von 4-Amino-2-methylmercapto-6-phenylpteridin (Referenz)
  • Ein Verfahren, das demjenigen von Beispiel 147 ähnelte, wurde verwendet, wobei Phenylglyoxalmonoxim statt 3,4-Dimethoxyphenylglyoxalmonoxim als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 270 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 286, 379.
  • Beispiel 149 – Synthese von 4-Amino-2-morpholino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Referenz)
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 147 (100 mg, 0,304 mmol) in Morpholin (12 ml) wurde über Nacht rückfließen gelassen. Die Lösungsmittel wurden in vacuo abgezogen und der Rückstand wurde zunächst durch Flash-Chromatographie (Kieselgel mit einem Gradienten von 2:98 bis 3:97 von CH3OH/CH2Cl2) und dann durch präparative TLC (Kieselgel, EtOAc/Hexan 1:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (70 mg, 63% Ausbeute) erhalten wurde, das wie folgt charakterisiert ist: MS: m/z (%): 369 ([M+H]+, 100), 759([2M+Na]+, 20); UV(MeOH, hm): 297, 315, 418.
  • Beispiel 150 – Synthese von 4-Amino-2-piperidino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Referenz)
  • Ein Verfahren, das demjenigen aus Beispiel 149 ähnelte, wurde verwendet, wobei Piperidin statt Morpholin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die als gelbes Pulver (58 mg, 52%) erhaltene Titelverbindung wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 367 ([M+H]+, 100), 755 ([2M+Na]+, 10); UV (MeOH, nm): 319, 425.
  • Beispiel 151 – Synthese von 2,4-Di(thienyl-2-methylamino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Referenz)
  • Ein Verfahren, das demjenigen aus Beispiel 149 ähnelte, wurde verwendet, wobei Thiophenmethylamin statt Morpholin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die als gelbes Pulver (85 mg, 57%) erhaltene Titelverbindung wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z(%): 491([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 229, 296, 414.
  • Beispiel 152 – Synthese von 2,5,6-Triamino-4-morpholinopyrimidindihydrochlorid
  • In einen 10 l-Kolben mit 4 Stutzen, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Heizmantel ausgestattet war, wurde 2,6-Diamino-4-chlorpyrimidin (870,5 g; 6,0 mol) in Wasser (3190 ml) eingebracht. Zu der gerührten, weißen Suspension wurde auf einmal Morpholin (1113 g; 12,8 mol) gegeben. Die Temperatur stieg von 14 auf 28°C an und die Mischung wurde solange auf 75°C erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde und 16 Stunden lang rückfließen gelassen. Nach vollständiger Umwandlung des Ausgangsmaterials (durch HPLC-Analyse überprüft) wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und auf drei Mal NaNO2 dazugegeben. Es wurde keine Wärmeeffekt beobachtet, das Produkt präzipitierte jedoch aus der Mischung. Während der nachfolgenden, tropfenweisen Zugabe von Essigsäure (600 g, 9,0 mol) wurde die Mischung so dick, dass ein schnelleres Rühren und die weitere Zugabe von Wasser (850 ml) erforderlich waren, um eine gut mischbare Suspension zu erreichen. Es wurde ein Temperaturanstieg von 15 auf 28°C gemessen. Nach 2-ständigem Rühren zeigte die HPLC-Analyse eine vollständige Umwandlung. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in einen 20 l-Kolben übertragen. Zu der sauren (pH 4), lilafarbenen Aufschlämmung wurde Wasser (3500 ml) und dann eine wässrige NaOH-Lösung (165 g in 825 ml) gegeben, um diese auf einen pH von 7 zu neutralisieren. Die Suspension wurde in einem Eiswasserbad auf 10-12°C abgekühlt und Na2S2O4 (4,86 kg, 26,9 mol) in Portionen von ungefähr 500g in Intervallen von 5 Minuten dazugegeben. Es wurde ein Temperaturanstieg auf 30°C beobachtet. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen, bevor sie analysiert wurde (HPLC: 99,3% Umwandlung). Die Suspension wurde über einem Filtertuch abfiltriert und der feuchte Kuchen wurde mit 2,77 l Wasser gewaschen, wobei 1,5 kg feuchtes Material zurückblieben, die in Isopropanol (10,2 l) aufgeschlämmt wurden, und zu der Suspension wurde tropfenweise 36%-ige HCl/H2O (1,16 l) gegeben, währenddessen die Temperatur von 15 auf 30°C anstieg. Ein anschließendes Erwärmen der Aufschlämmung auf 40°C lieferte eine nahezu klare Lösung und die Kristallisation setzte plötzlich ein und zeigte dabei eine Exotherme bei 50°C. Bevor die Suspension über einem Filtertuch filtriert wurde, wurde sie auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der feuchte Kuchen wurde erneut in Isopropanol (5,0 l) aufgeschlämmt, erneut über ein Filtertuch filtriert und bei 40°C in vacuo (200 mbar) mehrere Tage lang getrocknet. Gemäß dieser Vorgehensweise wurden 1,2 kg (Ausbeute 54,1%) 2,5,6-Triamino-4-morpholinopyrimidindihydrochlorid mit einer Reinheit von über 99,9% erhalten und wie folgt charakterisiert: UV (MeOH, nm): 225,254.
  • Beispiel 153 – synthesisof 4-acetamidophenylalyoxalmonoxime (Referenz)
  • SeO2 (34,18 g, 0,308 mol) und 4-Acetamidoacetophenon (49,62g, 0,28 mol) wurden in einer Mischung von Dioxan (250 ml) und Wasser (10 ml) suspendiert und die Lösung wurde für 16 Stunden auf 100°C erwärmt. Die heiße Lösung wurde auf einem Papierfilter filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde dann zwischen CHCl3 (400 ml) und einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (200 ml) aufgeteilt. Eine Präzipitation erfolgt in der wässrigen Schicht. Die organische Phase wurde gesammelt und die wässrige Schicht wurde über eine Glasfritte filtriert. Der Feststoff (4-Acetamidoglyoxaldehyd) wurde mit Wasser gewaschen und für den nächsten Schritt aufbewahrt. Die wässrige Schicht wurde mehrmals mit CHCl3 extrahiert und alle Fraktionen wurden gesammelt und bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand und das Präzipitat wurden miteinander vereinigt und in einer Mischung aus Wasser (240 ml) und MeOH (60 ml) suspendiert. Dann wurde Acetonoxim (20,46 g, 0,28 mol) dazugegeben und der pH mit 1 N HCl auf einen Bereich von 3 bis 4 eingestellt. Die Lösung wurde für 1 Stunde auf 70°C erwärmt, dann auf 0°C abgekühlt und die resultierenden Kristalle gesammelt, Nach Waschen mit kaltem Wasser und dann Diethylether, ergab das Trocknen in einem Vakuumexsikkator über P2O5 33,6 g der gewünschten Verbindung (Ausbeute 58%) als gelbliche Kristalle mit einer Reinheit von 95%, die wie folgt charakterisiert wurden: MS: m/z(%): 207([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 241,6, 278,3.
  • Beispiel 154 – Synthese von 3-Acetamidophenylglyoxalmonoxim (Referenz)
  • SeO2 (36,62 g, 0,33 mol) und 3-Acetamidoacetophenon (53,16 g, 0,30 mol) wurden in einer Mischung von Dioxan (250 ml) und Wasser (10 ml) suspendiert und die Lösung wurde für 16 Stunden auf 100°C erwärmt. Die heiße Lösung wurde auf einem Papierfilter filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus Wasser (240 ml) und MeOH (60 ml) suspendiert und Acetonoxim (21,93 g, 0,30 mol) wurden dazugegeben und der pH wurde mit 6 N HCl auf einen Bereich von 3 bis 4 eingestellt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 70°C erwärmt und nach dem Abkühlen wurde das bräunliche Präzipitat filtriert und aus Toluol umkristallisiert, um 45,0 g der gewünschten Verbindung (Ausbeute 72%) mit einer Reinheit von 98% zu erzielen, das wie folgt charakterisiert wurde: MS: m/z (%): 207 [M+H]+, 100), 229 ([M+Na]+, 80); UV (MeOH, nm): 239,2.
  • Beispiel 155 – Synthese von 2-Amino-4-morpholino-6-(4-acetanilid)pteridin
  • 2,4,5-Triamino-6-morpholinpyrimidindihydrochlorid (14,1 g, 50 mmol) wurden in MeOH (300 ml) rückfließen gelassen und die Verbindung aus Beispiel 153 (11,33 g, 55 mmol) in MeOH (150 ml) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang rückfließen gelassen und nach dem Abkühlen wurde das gelbliche Präzipitat filtriert, mit Wasser, Methanol, Ether gewaschen und bei 110°C 3 Stunden lang trocknen gelassen, um 15,7 g des gewünschten Produkts (Ausbeute 86%) zu ergeben, das, nach der Umkristallisation aus DMF/H2O mit einer Reinheit von 97% erhalten wurde und wie folgt charakterisiert wurde: MS: m/z (%): 366([M+H]+, 100), 753 ([2M+Na]+, 80); UV(MeOH, nm): 220, 294, 402.
  • Beispiel 156 – Synthese von 2-Amino-4-morpholino-6-(3-acetanilid)pteridin
  • Durch Wiederholen der Vorgehensweise aus Beispiel 155, jedoch mit der Verbindung aus Beispiel 154 als Ausgangsmaterial, wird das Pteridinderivat aus dem Titel (16,1 g) mit einer Ausbeute von 88% und einer Reinheit von 97% erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 366([M+H]+, 100), 753 ([2M+Na]+, 80); UV(MeOH, nm): 220, 294, 402.
  • Beispiel 157 – Synthese von 2-Amino-4-morpholino-6-(4-aminophenyl)pteridin
  • Die rohe Verbindung aus Beispiel 155 (20 mmol) wurde in einer Mischung aus MeOH/HCl 6 N – 1/1 (400 ml) 2 Stunden lang rückfließen gelassen und in einem Eisbad gekühlt. Der zurückbleibende Feststoff wurde filtriert und der pH mit NaOH (10 N) auf 10 eingestellt. Das orange Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser, Ethanol, Ether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über P2O5 getrocknet, um 4,7 g (Ausbeute 73%) der gewünschten Verbindung als orangenem Feststoff mit einer Reinheit von 98% zu erhalten, der wie folgt charakterisiert wurde: MS: m/z (%): 324([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 316, 422; 1H-NMR (200 MHz, in DMSO-d6, ppm): 3,78 (br s, 4H); 4,33 (br s, 4H); 5,54 (br s, 2H); 6,63(br s, 2H); 6,67 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7,75 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 9,15 (s, 1H).
  • Beispiel 158 – Synthese von 2-Amino-4-morpholino-6-(3-aminophenyl)pteridin
  • Durch Wiederholen der Vorgehensweise aus Beispiel 157, jedoch mit der Verbindung aus Beispiel 156 als Ausgangsmaterial, wurde das Pteridinderivat aus dem Titel (4,88 g) mit einer Ausbeute von 74% und einer Reinheit von 99,34% erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 324 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 218, 292, 403.
  • Beispiele 159 bis 165 – Kopplungsreaktion zwischen einem 2-Amino-4-morpholino-6-4-amino-phenyl)pteridin und einem Carbonsäurechlorid, Sulfonylchlorid oder Carbamoylchlorid
  • Die Verbindung aus Beispiel 157 (162 mg, 0,5 mmol) wurde in Dioxan (10 ml) suspendiert und Triethylamin (84 μl, 0,6 mmol) wurde dazugegeben. Dann wurde ein geeignetes Carbonsäurechlorid oder Sulfonylchlorid oder Carbamoylchlorid (0,55 mmol) wurde dazugegeben und die Mischung wurde bis zum Beenden der Reaktion bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen bis zur Trockne wurde das resultierende Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel unter Verwenden eines Gradienten von MeOH (1-5%) in Dichlormethan gereinigt. Die Ausbeuten variierten von 50 bis 80%. Unter Verwenden dieses Verfahrens wurden die folgenden Pteridinderivate zubereitet:
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-benzoylaminophenyl)pteridin (Beispiel 159), Reinheit 98,94%, wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%) : 428 ([M+H]+, 100), 877 ([2M+Na]+, 40); UV(MeOH, nm): 313, 408 ;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-phenoxyacetylaminophenyl)pteridin (Beispiel 160), Reinheit 97,18%, wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 458 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 305, 407;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-propionylaminophenyl)pteridin (Beispiel 161), Reinheit 98,86%, wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 380 ([M+H]+, 100), 781([2M+Na]+, 20); UV(MeOH, nm): 213, 307, 408;
    • – 2-Amin-4-morpholino-6-(4-furoylaminophenyl)pteridin (Beispiel 162), Reinheit 93,96%, wie folgt charakterisiert : MS: m/z (%): 418 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 213, 316, 408;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-cyclohexanoylaminophenyl)pteridin (Beispiel 163), Reinheit 96,91%, wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 434([M+H]+, 100), 889 ([2M+Na]+, 10); UV (MeOH, nm): 308, 408;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-[4-(4-chlorobenzoyl)aminophenyl]pteridin (Beispiel 164), Reinheit 96,48%, wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 462 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 313,9, 407; und
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-benzyloxyacetylaminophenyl)pteridin (Beispiel 165), Reinheit 98,45%, wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 472 ([M+H]+, 100), 942 ([M+H]+, 5), 965 ([2M+Na]+, 10); UV (MeOH, nm): 307, 407.
  • Beispiele 166 bis 180 – Kopplungsreaktion zwischen einem 2-Amin-4-morpholino-6-aminophenylpteridin und einem Carbonsäurechlorid, Sulfonylchlorid oder Carbamoylchlorid
  • Die Verbindung aus Beispiel 157 oder Beispiel 158 (162 mg, 0,5 mmol) wurde in Pyridin (10 ml) suspendiert. Dann wurde ein geeignetes Carbonsäurechlorid oder Sulfonylchlorid oder Carbamoylchlorid (0,55 mmol) dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur bis zum Beenden der Reaktion gerührt. Nach Eindampfen bis zur Trockne wurde das resultierende Rohprodukt durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel unter Verwenden eines Gradienten von MeOH (1-5%) in Dichlormethan erhalten. Die Ausbeuten variierten zwischen 20 und 80%. Unter Verwenden dieser Vorgehensweise wurden die folgenden Pteridinderivate zubereitet:
    • – 2-Amin-4-morpholino-6-(4-isonicotinoylaminophenyl)pteridin (Beispiel 166) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 429 ([M+H]+, 100), 879 ([2M+Na]+, 5); UV (MeOH, nm): 213, 313, 407; Reinheit 95,01%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-naphtoylaminophenyl)pteridin (Beispiel 167) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 478 ([M+H]+, 100), 977 ([2M+Na]+, 5); UV (MeOH, nm): 213, 313, 407; Reinheit 95,01%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-methylsulfonylaminophenyl)pteridin (Beispiel 168) wurde wie folgt charakterisiert : MS: m/z (%): 502 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 301, 422; Reinheit 96,81%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-ethylsuccinylaminophenyl)pteridin (Beispiel 169) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z(%): 452([M+H]+, 100), 925 ([2M+Na]+, 15); UV(MeOH, nm): 213, 308, 408; Reinheit: 98,98%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-[4-(4-methylbenzoate)aminophenyl)pteridin (Beispiel 170) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 486 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 236, 315, 407 ; Reinheit 99,57%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-benzoylaminophenyl)pteridin (Beispiel 171) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 428 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 216, 293, 402; Reinheit: 96,46%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-benzensulfonylaminophenyl)pteridin (Beispiel 172) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 464 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 295, 402; Reinheit: 97,49%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-phenoxyacetylaminophenyl)pteridin (Beispiel 173) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 458 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 219, 294, 402; Reinheit 98,96%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-isonicotinoylaminophenyl)pteridin (Beispiel 174) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 429([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 216, 294, 402; Reinheit 93,92%;
    • – 2-Amin-4-morpholino-6-(3-cyclohexanoylaminophenyl)pteridin (Beispiel 175) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 434([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 222, 245, 294, 402 ; Reinheit 99,50%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-[3-(4-methylbenzoate)aminophenyl]pteridin (Beispiel 176) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 486 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 218, 238, 294, 402; Reinheit 97,44%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-ethylsuccinylaminophenyl)pteridin (Beispiel 177) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 452 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 222, 245, 294, 402 ; Reinheit 94,16%;
    • – 2-Amin-4-morpholino-6-(3-ethylmalonylaminophenyl)pteridin (Beispiel 178) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 438 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 220, 244, 294, 402; Reinheit 90,89%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-benzyloxyacetylaminophenyl)pteridin (Beispiel 179) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 472 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 216, 243, 294, 402 ; Reinheit 99,70%; und
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-ethylsulfonylaminophenyl)pteridin (Beispiel 180) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 4716 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 218, 295, 402; Reinheit 92,54%.
  • Beispiele 181 bis 184 – Kopplungsreaktion zwischen 2-Amino-4-morpholino-6-(3-aminophenyl)pteridin und verschiedenen Carbonsäuren
  • Die Verbindung aus Beispiel 158 (323 mg, 1 mmol), eine Carbonsäure (1,1 mmol) und DIEA (2 mmol) wurden in trockenem DMF (10 ml) suspendiert uns Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoiumhexafluorphosphat) wurden dazugegeben (1,1 mmol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur bis zum Beenden der Reaktion gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform und die organische Schicht wurde bis zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde auf Kieselgel unter Verwenden eines Gradienten aus MeOH (1-5%) in Dichlormethan gereinigt. Die Ausbeuten variierten zwischen 20 und 50%. Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dieser Vorgehensweise hergestellt:
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-[3-Boc-(L)-phenylalanineaminophenyl]pteridin (Beispiel 181) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 1141 (2M+H]+, 10), 571([M+H]+, 100), 515 ([M-tBu+H]+, 50), 471 ([M-Boc+H]+, 10); UV(MeOH, nm): 213, 245, 294, 402; Reinheit 96,72%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-[3-Boc-(D)-phenylalaninaminophenyl]pteridin (Beispiel 182) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 571 ([M+H]+, 100), 515 ([M-tBu+H]+, 50), 471 ([M-Boc+H]+, 10); UV (MeOH, nm): 213, 245, 294, 402; Reinheit: 95,30%;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-[3-Boc-(L)-tryptophanaminophenyl]pteridin (Beispiel 183) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 610([M+H]+, 100), 554 ([M-tBu+H]+, 50), 510 ([M-Boc+H]+, 10); UV (MeOH, nm): 220, 291, 402; Reinheit 91,74%; und
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-[3-Boc-(D)-tryptophanaminophenyl]pteridin (Beispiel 184) wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 610 ([M+H]+, 100), 554 ([M-tBu+H], 50), 510 ([M-Boc+H]+, 10); UV(MeOH, nm): 220, 291, 402; Reinheit 84,25%.
  • Beispiel 185 – Synthese von 2-Amino-4-morpholino-6-(4-hydroxyphenyl)pteridin
  • Zu einer Lösung eines 2,5,6-Triamino-4-morpholinopyrimidindihydrochloridsalzes (5,05 g, 17,8 mmol) in Methanol (120 ml) wurde 4-Hydroxyphenylglyoxalmonoxime (2,95 g, 17,8 mmol) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang rückfließen gelassen und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das gelbe Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, wodurch die Titelverbindung als chromatographisch reines, gelbes Pulver erhalten wurde, das des Weiteren wie folgt charakterisiert wurde: MS: m/z (%): 671 ([2M+Na]+, 5), 325 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 213, 302, 411.
  • Beispiele 186 bis 194 – Synthese von 2-Amino-4-morpholino-6-(4-alkoxyphenyl) pteridinen
  • Die folgende Vorgehensweise entspricht der 10. Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 185 (0,65 mmol, 210 mg) in DMF wurde K2CO#3# (0,78 mmol, 108 mg) und ein geeignetes Alkylhalogenid (0,78 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gestoppt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde in vacuo eingedampft und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Gradient von 1:99 bis 3:97 CH3OH/CH2Cl2) gereinigt, was die Titelverbindung als gelbes Pulver mit Ausbeuten von 15 bis 55% ergab. Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwenden dieser Vorgehensweise hergestellt:
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-ethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 186) wurde erhalten aus Iodethan und wie folgt charakterisiert : MS: m/z (%): 727([2M+Na]+, 5), 353([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 211, 302, 410;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-benzyloxyphenyl)pteridin (Beispiel 187) wurde erhalten aus Benzylbromid und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 727 ([2M+Na]+, 5), 353 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 245, 302, 410;
    • – 2-Amin-4-morpholino-6-(4-(phenethyloxy)-phenyl)pteridin (Beispiel 188) wurde erhalten aus Phenylethylbromid und wie folgt charakterisiert: MS: m/z(%): 428([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 245, 303, 410;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-phenoxybutyronitril)pteridin (Beispiel 189) wurde erhalten aus 4-Brombutyronitril und wie folgt charakterisiert: MS: m/z(%): 391 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-propoxyphenyl)pteridin (Beispiel 190) wurde erhalten aus Propyliodid und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 367 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-phenoxybuttersäureethylester)pteridin (Beispiel 191) wurde erhalten aus Ethyl-4-brombutyrat und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 439 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-phenoxyessigsäureethylester)pteridin (Beispiel 192) wurde erhalten aus Ethylbromacetat und wie folgt charakterisiert: MS:m/z (%): 843 ([2M+H]+, 100), 411 ([M+H]+, 100;
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-(2-methoxyethoxy)-phenyl)pteridin (Beispiel 193) wurde erhalten aus 2-Bromethylmethylether und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 787 ([2M+H]+, 25), 383 ([M+H]+, 100); und
    • – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-butoxyphenyl)pteridin (Beispiel 194) wurde erhalten aus Brombutan und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 381 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 195 – TNF-α- und IL-1-Assays (Referenz)
  • Periphere Blut-mononukleäre Zellen (hierin als PBMC bezeichnet) erzeugen als Reaktion auf eine Stimulation durch Lipoplysaccharide (LPS), ein gram-negatives, bakterielles Endotoxin, verschiedene Chemokine, insbesondere humanes TNF-α und IL-1β. Die Hemmung der Aktivierung von PMBC kann durch das Ausmaß der Unterdrückung der Produktion von TNF-α oder IL-1β durch PBMC als Reaktion auf die Stimulation durch LPS gemessen werden.
  • Die Messung einer solchen Hemmung wurde wie folgt durchgeführt: PBMC wurden mittels einer Dichtegradientenzentrifugation aus heparinisiertem, peripherem Blut (Leukozytenfilm) isoliert. Dann wird LPS zu der PBMC-Suspension in Komplett-Medium (106 Zellen/ml) mit einer Endkonzentration von 1 μg/ml gegeben. Das zu testende Pteridinderivat wurde mit verschiedenen Verdünnungsstufen dazugegeben und die Zellen wurden für 72 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Überstände wurden gesammelt und die TNF-α- oder IL-1β-Konzentrationen mit einem entsprechenden Anti-TNF-Antikörper oder einem Anti-IL-1β-Antikörper in einem Sandwich-ELISA (Duo Set ELISA humanes TNF-α, kommerziell erhältlich bei R&D Systems, United Kingdom) gemessen. Das kolorimetrische Auslesen des ELISA wurde mit einem Multiskan RC-Plattenauslesegerät (kommerziell erhältlich von ThermoLabsystems, Finnland) bei 450 nm (Referenzwellenlänge: 690 nm) gemessen. Eine Analyse der Daten wurde mit Ascent Software 2.6 (ebenso von ThermoLabsystems, Finnland) durchgeführt: eine Standardkurve (rekombinantes humanes TNF-α) wurde gezeichnet und die Menge (pg/ml) von jeder Probe auf der Standardkurve bestimmt.
  • Die% Hemmung der Produktion von humanem TNF-α oder humanem IL-1β wurden unter Verwenden der Formel: % Hemmung = (pg/ml in der Probe – pg/ml min.)/(pg/ml max. – pg/ml min.) – 1 berechnet, worin:
    • – min.: pg/ml in dem Kulturmedium ohne Testverbindung; und
    • – max.: pg/ml in dem Kulturmedium + LPS ohne Testverbindung.
  • Die Tabellen 1 und 2 zeigen im Folgenden die IC50-Werte (ausgedrückt in μM) der getesteten Verbindungen, die mit der allgemeinen Formel (I) dargestellt werden, in den TNF-α- und IL-1β-Assays. Tabelle 1
    Beispiel-Nr. TNF-α IL-1
    24 0,4 5,5
    85 6,7 > 40
    98 3,5 > 40
    119 0,5 15
    Tabelle 2
    Beispiel-Nr. TNF-α Beispiel-Nr. TNF-α Beispiel-Nr. TNF-α
    59 8,0 83 6,6 120 3,4
    63 4,0 85 6,7 121 6,5
    65 9,1 87 7,5 122 7,1
    66 4,5 89 9,1 124 0,3
    67 10,0 90 6,6 124 7,2
    68 10,0 91 6,2 125 0,5
    72 8,5 92 10,0 126 0,5
    77 8,1 94 7,6 127 0,2
    78 8,5 95 6,3 128 0,3
    80 6,8 97 9,1 142 9,8
    81 10,0 98 3,5 143 10,0
    145 9,3 155 8,4 157 2,5
    160 4,9 166 4,4 171 4,3
    172 0,5 174 7,3 175 5,0
    177 5,5 179 7,7 180 10,0
    181 2,9 185 2,1 186 10,0
    190 10,0 191 0,9 192 0,6
    193 7,2
  • Beispiel 196 – Schutz gegen letalen, toxischen Schock (Referenz)
  • Wenn jedoch einer Kontrollgruppe mit 14 nur zum Schein behandelten (Injektion einer Kochsalzlösung) CH3-Mäusen intraperitoneal 100 μg LPS pro Maus injiziert werden, sterben alle Tiere innerhalb 1-3 Tagen nach der Injektion. Wenn jedoch eine Gruppe (16 Tiere) der gleichen C3H-Mäuse 2 Tage lang mit dem Pteridinderivat aus Beispiel 24 (intraperitoneale Verabreichung von 20 mg/kg/Tag; eine erste Injektion zum gleichen Zeitpunkt wie die Injektion von LPS, eine zweite Injektion 24 Stunden später) waren alle Mäuse signifikant vor eine mit akuten Schock in Zusammenhang stehende Sterblichkeit geschützt.
    • – 14 Tiere überlebten die Herausforderung einer letalen Dosis mit LPS dauerhaft, und
    • – 2 Tiere zeigten ein signifikant verlängertes Überleben (5 Tage).
  • Es kann daher geschlossen werden, dass eine Behandlung mit einem Pteridinderivat der Erfindung unerwarteter Weise einen nahezu vollständigen Schutz vor letalem, toxischem Schock bereitstellt.
  • Beispiel 197 – Schutz vor einer letalen Dosis an TNF-α
  • Ein Modell eines mit TNF-α induzierten Schocks in männlichen C57BL/6-Mäusen wurde wie folgt durchgeführt. Die Tiere aus der Kontrollgruppe erhielten eine intravenöse Verabreichung einer letalen Dosis von TNF-α (10 μg) in den Schwanz. Die Tiere aus der Testgruppe erhielten drei intraperitoneale Injektionen eines Pteridinderivats (20 mg/kg/Tag) jeweils 48 Stunden, 24 Stunden und unmittelbar vor der intravenösen Injektion von TNF-α (10 μg).
  • Die Körpertemperatur, ein klinisches Anzeichen für einen durch TNF induzierten Schock, wurde in den Kontrollmäusen und in den Mäusen, die das Pteridinderivat aus Beispiel 24 erhielten, 48 Stunden lang verfolgt: die Körpertemperatur der Kontrollmäuse fiel im Vergleich zu den Mäusen, die die Testverbindung erhielten, signifikant (28,2 C) ab.
  • Die Überlebensrate (mindestens 50%) der Mäuse, die neben der Dosis von TNF-α (10 μg) die Pteridinderivate der Erfindung erhielten, war ziemlich wesentlich, wie in Tabelle 3 gezeigt ist. Tabelle 3
    Beispiel-Nr. Gesamtanzahl der Tiere Tiere, die 48 Stunden nach der Verabreichung von TNF-α überlebten
    Kontrolle 9 0
    24 9 7
    98 6 3
    119 6 3
  • Dieses Modell zeigt daher, dass eine Behandlung mit einem Pteridinderivat der Erfindung in vivo einen wesentlichen und signifikanten Schutz gegen eine letale Dosis von TNF-α bereitstellt.
  • Beispiel 198 – Verringerung des Tumorwachstums während des Hemmens der Toxizität von TNF-α
  • Ein Tumormodell von Melanomen (B16BL/6) in C57BL6 (B6)-Mäusen wurde wie folgt durchgeführt. An Tag 1 wurde einer Gruppe von 18 B6-Mäusen 1,5 × 106 B16BL/6-Melanosarkomzellen injiziert. Die Gruppe wurde 3 Tage nach der Injektion der Tumorzellen weiter in die folgenden Untergruppen unterteilt:
    • – eine erste Kontrolluntergruppe von 6 Mäusen erhielt dreimal pro Woche und beginnend mit Tag 3 ein Vehikel (physiologische Lösung); eine zweite Kontrolluntergruppe von 5 Mausen erhielt an Tag 5 TNF-α (15 μg) und den überlebenden Tieren wurde 2 Wochen lang dreimal pro Woche erneut TNF-α verabreicht;
    • – eine Testuntergruppe von 7 Mausen, die das Pteridinderivat aus Beispiel 24 intraperitoneal mit einer Dosis von 20 mg/kg an jedem der Tage 3, 4 und 5 erhielten; die letztere, dritte Injektion an Tag 5 erfolgte 2 Stunden vor einer ersten intravenösen Injektion von TNF-α (15 μg). Dann wurden die Testverbindung (20 mg/kg/Tag) und TNF-α (15 μg/Tag) 2 Wochen lang jeweils 3-mal pro Woche subcutan verabreicht.
  • Mit dem Pterridinderivat der Erfindung wurde in tumortragenden Mäusen ein wesentlicher Schutz vor einer Toxizität durch TNF-α erreicht: 5 von 7 Tieren der Testuntergruppe überlebten, im Gegensatz zu keinem Tier in der zweiten Kontrollgruppe (die Mäuse starben alle an Tag 5).
  • Histologische Untersuchungen nach einer zweiwöchigen Behandlung zeigen ferner, dass die Verabreichung des Pteridinderivats aus Beispiel 24 zusammen mit TNF-α zu einer signifikanten Verringerung des Tumorwachstums führt: die durchschnittliche Tumorgröße (die Tumorgröße wurde als der größte Durchmesser multipliziert mit dem kleinsten Durchmesser gemessen) in der Testgruppe 144 mm2 betrug, wohingegen die durchschnittliche Tumorgröße in der ersten Kontrollgruppe 439 mm2 betrug. Diese Daten zeigen deutlich, dass das Pteridinderivat aus Beispiel 24 die Mäuse effektiv vor der Toxizität von TNF-α schützt, während es gleichzeitig seine antitumorgenen Wirkungen beibehält.

Claims (7)

  1. Verwendung eines Pteridinderivates zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung von oder Behandlung einer Erkrankung in einem Säugetier, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus toxischen Wirkungen von TNF-α, alkoholinduzierter Hepatitis und Kachexie, wobei das Pteridinderivat die allgemeine Formel (I) besitzt:
    Figure 00700001
    worin X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe mit der Formel S(O)m darstellt, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, oder eine Gruppe mit der Formel NZ und worin: – R1 ausgewählt ist, bestehend aus Methyl, Ethyl, Isopropyl und Pentyl; – Z eine Gruppe ist, die unabhängig voneinander definiert ist als R1 oder Z Wasserstoff ist oder die Gruppe NZ zusammen mit R1 entweder Hydroxylamino oder eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe ist, die mindestens ein Stickstoffatom enthält; – R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino; Acylamino; – R4 ein Atom oder eine Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; Halogen; C1-7 Alkyl; C2-7 Alkenyl; C2-7 Alkinyl; Halo C1-7 Alkyl; Carboxy C1-7 Alkyl; Acetoxy C1-7 Alkyl; Carboxyaryl; C1-7 Alkoxy; C3-10 Cycloalkoxy; Aryloxy; Arylalkyloxy; Oxyheterocyclic; heterocyclisch-substituiertes Alkyloxy; Thio C1-7 Alkyl; Thio C3-10 Cycloalkyl; Thioaryl; thioheterocyclisch; Arylalkylthio; heterocyclisch-substituertes Alkylthio; Amino; Hydroxylamino; Mercapto-Amino; Acylamino; Thioacylamino; Alkoxyamino; Thioalkylamino; Acetal; Thioacetal; Carbonsäure; Carbonsäure-Estern, Thioestern, Halogeniden, Anhydriden, Amiden und Thioamiden; Thiocarboxylsäure; Thiocarboxylsäure-Estern; Thioestern, Halogeniden, Anhydriden, Amiden und Thioamiden; Hydroxyl; Sulfhydryl; Nitro; Cyano; Carbamoyl; Thiocarbamoyl; Ureido; Thio-Ureido; Alkylamino; Cycloalkylamino; Alkenylamino; Cycloalkenylamino; Alkinyl-Amino; Arylamino; Arylalkylamino; Hydroxyalkylamino; Mercapto-Alkylamino; Heterocyclisches Amino; Heterocyklisch-substituiertes Alkylamino; Oximino; Alkyloximino; Hydrazinn; Alkylhydrazino; Phenylhydrazino; Cysteinylsäure, Ester, Thioester, Halogenide, Anhydride, Amide und Thioamide davon; Arylgruppen, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-7 Alkyl, C1-7 Alkoxy; wahlweise substituierte heterocyclische Rest; aromatische oder heterocyclische Substituenten, substituiert mit aliphatischen Spacern zwischen dem Pteridinring und dem aromatischen oder heterocyclischen Substituienten, wobei deren aliphatischer Spacer eine verzweigte oder geradkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; eine verzweigte oder geradkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatischen Kette mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; ist und – R3 ein Atom oder eine Gruppe ist definiert als R4 oder R3 zusammen mit R4 einen homocyclischen oder heterocyclischen Rest ausbildet; und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon und/oder Stereoisomer davon und/oder ein mono- oder ein di-N-Oxid davon und/oder ein Solvat und/oder ein Dihydro- oder Tetrahydropteridinderivat davon.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R4 ein Wasserstoff oder Methoxy ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R3 3-Thienyl, 2-Thienyl oder eine Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituienten ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei: – X NZ ist, – Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, N-Propyl und Benzyl, und – R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, N-Propyl und Benzyl.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei X NZ ist und wobei die Gruppe NZ zusammen mit R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydropyridinyl, Hydroxylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 1,2,4-triazolyl und N-Methylpiperazinyl.
  6. Verwendung eines Pteridinderivates zur Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von einer Erkrankung eines Säugetieres, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus toxischen Wirkungen von TNF-α, alkoholinduzierter Hepatitis und Kachexie, wobei das Pteridinderivat die allgemeine Formel (I) besitzt:
    Figure 00720001
    wobei X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe mit der Formel S(O)m darstellt, wobei meine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, oder eine Gruppe mit der Formel NZ und wobei: – R1 ausgewählt ist, bestehend aus Methyl, Ethyl, Isopropyl und Pentyl; – Z eine Gruppe ist, die unabhängig voneinander definiert ist als R1 oder Z ist Wasserstoff ist oder die Gruppe NZ zusammen mit R1 entweder Hydroxylamino oder eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe ist, die mindestens ein Stickstoffatom enthält; – R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino; Acylamino; – R4 ein Atom oder eine Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; Halogen; C1-7 Alkyl; C2-7 Alkenyl; C2-7 Alkinyl; Halo C1-7 Alkyl; Carboxy C1-7 Alkyl; Acetoxy C1-7 Alkyl; Carboxyaryl; C1-7 Alkoxy; C3-10 Cycloalkoxy; Aryloxy; Arylalkyloxy; Oxyheterocyclisch; heterocyclisch-substituierte Alkyloxy; Thio C1-7 Alkyl; Thio C3-10 Cycloalkyl; Thioaryl; thioheterocyclisch; Arylalkylthio; heterocyclisch-substituerte Alkylthio; Amino; Hydroxylamino; Mercapto-Amino; Acylamino; Thioacylamino; Alkoxyamino; Thioalkylamino; Acetal; Thioacetal; Carbonsäuren; Carbonsäure-Estern; Thioestern, Halogeniden; Anhydrides; Amiden und Thioamiden; Thiocarboxylsäure; Thiocarboxylsäure-Estern; Thioestern; Halogeniden; Anhydriden; Amiden und Thioamiden; Hydroxyl; Sulfhydryl; Nitro; Cyano; Carbamoyl; Thiocarbamoyl; Ureido; Thio-Ureido; Alkylamino; Cycloalkylamino; Alkenylamino; Cycloalkenylamino; Alkinyl-Amino; Arylamino; Arylalkylamino; Hydroxyalkylamino; Mercapto-Alkylamino; Heterocyclisches Amino; Heterocyklisch-substituiertes Alkylamino; Oximino; Alkyloximino; Hydrazino; Alkylhydrazino; Phenylhydrazino; Cysteinylsäure, Ester, Thioestern, Halogeniden, Anhydriden, Amiden und Thioamiden davon; Arylgruppen, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-7 Alkyl, C1-7 Alkoxy; wahlweise substituierte heterocyclische Reste; aromatische oder heterocyclische Substituenten, substituiert mit aliphatischen Spacern zwischen dem Pteridinring und dem aromatischen oder heterocyclischen Substituenten, wobei deren aliphatischer Spacer eine verzweigte oder geradkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; verzweigte oder geradkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Ketten mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; ist und – R3 ist eine Phenylgruppe mit ein oder mehreren Substituenten ist, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Dimethylamino, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Carboxymethyl, Methylthio, Dimethylcarboxamido, Diethylcarboxamido und Methylcarboxylat, und/oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz davon und/oder einem Stereoisomer davon und/oder einem mono- oder einem di-N-Oxid davon und/oder einem Solvat und/oder einem Dihydro- oder Tetrahydropteridinderivat davon.
  7. Verwendung eines Pteridinderivates zur Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von einer Krankheit eines Säugetiers, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den toxischen Wirkungen von TNF-α, alkoholinduzierter Hepatitis und Kachexie, wobei das Pteridinderivat eine Verbindung ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: – 2-Amino-4-ethoxypteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-chlor-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(4-methoxyphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(2-methoxyphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(3-methoxyphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(3,4-difluorophenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(4-dimethylaminophenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(4-trifluoromethylphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(2-thienyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(3-thienyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(3,4-dichlorophenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(4-cyanophenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(4-ethoxyphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(4-fluorophenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(4-ethylphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(4-acetylphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(3-fluoro-4-methylphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(4-methylthiophenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-(4-N,N-dimethylbenzamido)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-Chlorpteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(3,4-dimethylphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(3-chlor-4-trifluoromethylphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(3-chlor-4-fluorophenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(4-N,N-diethylbenzamido)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(4-trifluoromethylphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(3,4-difluorphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(4-methoxyphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(4-ethoxyphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(4-N,N-dimethylbenzamido)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(3-thienyl)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(4-cyanophenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(4-benzoesäuremethylester)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(4-acetylphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-ethylthio-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-isopropylthio-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-pteridin, – 2-Amino-4-pentoxy-6-styrylpteridin, – 2-Amino-4-n-pentoxy-6-(1,2-dibromo-2-phenylethyl)-pteridin, – 2-Amino-4-methoxy-6-styryl-7-methoxypteridin, – 2-Amino-4-dimethylamino-6-phenylpteridin, – 2-Amino-4-dimethylamino-6-(4-tolyl)pteridin, – 2-Amino-4-dimethylamino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-diethylamino-6-phenylpterdin, – 2-Amino-4-diethylamino-6-(4-chlorophenyl)pterdin, – 2-Amino-4-diethylamino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-diethylamino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-dipropylamino-6-phenylpterdin, – 2-Amino-4-dipropylamino-6-(4-chlorphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-dipropylamino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-dipropylamino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-phenylpterdin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-chlorphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-piperidino-6-phenylpterdin, – 2-Amino-4-piperidino-6-(4-chlorphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-piperidino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-piperidino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-N-methylpiperazino-6-phenylpterdin, – 2-Amino-4-N-methylpiperazino-6-(4-chlorphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-N-methylpiperazino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-methylpiperazino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-pyrrolidono-6-(4-methoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-piperazino-6-phenylperdin, – 2-Amino-4-piperazino-6-(4-chlorphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-piperazino-6-(4-methoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-piperazino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3,4-formyliden-3,4-dihydroxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-dimethylamino-6-(3,4-formyliden-3,4-dihydroxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-pyrrolidino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-dimethylamino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-dimethylamino-6-methylpteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-6-phenylpteridin, – 2-Amino-4-propylamino-6-phenylpteridin, – 2-Amino-4-propylamino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Acetamino-4-isopropoxy-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-4-ethoxypteridin-N8-oxid, – 2-Amino-4-isopropoxypteridin-N8-oxid, – 2-Amino-6-chlor-4-ethoxypteridin, – 2-Amino-6-chlor-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(p-methoxyphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(o-methoxyphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(m-methoxyphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(3,4-difluorphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(p-dimethylaminophenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(p-trifluormethylphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(2-thienyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(3-thienyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(3,4-dichlorphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(p-cyanophenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(p-ethoxyphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(p-fluorphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(p-ethylphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(p-acetylphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(3-methyl-4-fluorphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(p-thiomethylphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(p-N,N-dimethylbenzamino)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethoxy-pteridin, – 2-Amino-6-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(3,4-dimethylphenyl)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(3-chlor-4-trifluormethylphenyl)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(3-chlor-4-fluorphenyl)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(p-N,N-diethylbenzamino)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(p-trifluormethylphenyl)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(3,4-difluorphenyl)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(p-methoxyphenyl)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(p-ethoxyphenyl)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(p-dimethylbenzamido)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(3-thienyl)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(p-cyanophenyl)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(p-benzoesäure methyl ester)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(p-acetylphenyl)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-isopropoxypteridin, – 2-Amino-4-mercaptoethyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-mercaptoisopropyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Acetylamino-4-(1,2,4-triazolyl)-6-(p-methoxyphenyl)pteridin, – 2-Acetylamino-4-(1,2,4-triazolyl)-7-(p-methoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-7-(p-methoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-isopropoxy-7-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-ethoxy-7-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-methoxy-7-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-(diethanolamino)-6-[[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin, – 2-Amino-4-thiomorpholino-6-[[3,4-(dimethoxyphenyl)]pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-acetanilid)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-acetanilid)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-aminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-aminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-benzoylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-phenoxyacetylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-propionylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-furoylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-cyclohexanoylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-[4-(4-chlorbenzoyl)aminophenyl]pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-benzyloxyacetylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-isonicotinoylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-naphtoylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-methylsulfonylaiminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-ethylsuccinylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-[4-/4-methylbenzoate)aminophenyl]pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-benzoylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-benzolsulfonylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-phenoxyacetylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-isonicotinoylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-cyclohexanoylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-[3-(4-cyclohexanoylaminophenyl]pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-ethylsuccinylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-ethylmalonylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-benzyloxyacetylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(3-ethylsulfonylaminophenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-[3-Boc-(L)-phenylalanin-aminophenyl]pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-[3-Boc-(D)-phenylalanin-aminophenyl]pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-[3-Boc-(L)-tryptophan-aminophenyl]pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-[3-Boc-(D)-tryptophan-aminophenyl]pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-hydroxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-ethoxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-benzyloxyphenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-(phenethyloxy)-phenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-phenoxy-butyronitril)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-propoxy-phenyl)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-phenoxy-buttersäureethylester)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-phenoxy-essigsäureethylester)pteridin, – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-(2-methoxyethoxy)-phenyl)pteridin, und – 2-Amino-4-morpholino-6-(4-butoxy-phenyl)pteridin.
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GB0408955A GB2413324A (en) 2004-04-22 2004-04-22 Pharmaceutically active pteridine derivatives
GB0408955 2004-04-22
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7276506B2 (en) * 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6946465B2 (en) * 1999-02-02 2005-09-20 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
EP1658081B1 (de) * 2003-08-29 2007-10-24 4 Aza Ip Nv Immunosuppressive wirkungen von pteridinderivativen
US20070032477A1 (en) * 2003-10-17 2007-02-08 Waer Mark J A Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
JP4645255B2 (ja) * 2005-03-24 2011-03-09 株式会社島津製作所 分析試料調製用溶媒
WO2006135993A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c.
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US20090318456A1 (en) * 2006-07-06 2009-12-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections
WO2008009077A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
US9259426B2 (en) * 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
WO2008009079A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
US8338435B2 (en) * 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
TW200840584A (en) * 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
CL2008001822A1 (es) 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
MY160006A (en) 2008-12-19 2017-02-15 Sirtris Pharmaceuticals Inc Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds
US8841302B2 (en) 2009-04-06 2014-09-23 Ptc Therapeutics, Inc. HCV inhibitor and therapeutic agent combinations
CN102911172A (zh) * 2011-08-04 2013-02-06 上海恒瑞医药有限公司 杂芳基并嘧啶类衍生物、其制备方法和用途
US9670205B2 (en) 2015-03-04 2017-06-06 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
WO2018045144A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CN107056796B (zh) * 2017-06-26 2019-02-26 苏州大学 一种含苯酚结构的手性螺环羟吲哚二氢吡喃化合物及其合成方法
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
WO2022109001A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2512572A (en) * 1950-06-20 Substituted pteridines and method
US2581889A (en) * 1948-07-07 1952-01-08 Burroughs Wellcome Co Method of preparing pyrimidopyrazines
US2665275A (en) * 1948-12-22 1954-01-05 Allen & Hanburys Ltd 2, 4-diamino-7, 8-disubstituted pteridines
US2667486A (en) * 1951-05-24 1954-01-26 Research Corp 2,4-diamino pteridine and derivatives
US2740784A (en) * 1954-05-03 1956-04-03 Merck & Co Inc Process for preparing pteridines
US2940972A (en) * 1957-06-27 1960-06-14 Thomae Gmbh Dr K Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives
US3081230A (en) * 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
US3071587A (en) * 1961-07-25 1963-01-01 American Cyanamid Co Cyanoethyl-pteridines
US3159628A (en) * 1962-05-28 1964-12-01 Smith Kline French Lab Pteridine-5-oxide derivatives
US3122546A (en) * 1962-12-03 1964-02-25 American Home Prod 4, 7-diamino-2-(substituted)-n-substituted-6-pteridinecarboxamides
NL131481C (de) * 1965-04-15
US3859287A (en) * 1971-05-05 1975-01-07 Walter Wesley Parish Thiopteridines and process for producing same
IT1204612B (it) * 1987-05-14 1989-03-10 Bioresearch Spa Pteridine atte alla preparazione di composizioni farmaceutiche ad attivita' antiamnesica
DD267495A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-03 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung eines neuen methotrexat-derivates mit verminderter toxizitaet
DE3833393A1 (de) * 1988-10-01 1990-04-05 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von pteridinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9125001D0 (en) * 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US6043228A (en) * 1993-06-08 2000-03-28 Cancer Research Campaign Technology Limited O6 -substituted guanine derivatives, a process for their preparation and their use in treating tumor cells
US5929046A (en) * 1994-06-08 1999-07-27 Cancer Research Campaign Technology Limited Pyrimidine and purine derivatives and their use in treating tumour cells
US5843943A (en) * 1994-12-29 1998-12-01 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US5992713A (en) * 1998-10-23 1999-11-30 Manabat; Gregorio S. Clothes hanger with slidable side attachments
WO2000039129A1 (en) * 1998-12-28 2000-07-06 K.U. Leuven Research & Development Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US7276506B2 (en) * 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6946465B2 (en) * 1999-02-02 2005-09-20 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6331547B1 (en) * 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
DE19944767A1 (de) * 1999-09-17 2001-03-29 Vasopharm Biotech Gmbh & Co Kg N-substituierte 4-Aminopteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6440991B1 (en) * 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
SE0003828D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10202468A1 (de) * 2002-01-23 2004-09-30 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US20070032477A1 (en) * 2003-10-17 2007-02-08 Waer Mark J A Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions

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Publication number Publication date
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