JP2007533617A - 敗血性ショックおよびＴＮＦ−α−関連疾病の処置のためのプテリジン誘導体 - Google Patents

敗血性ショックおよびＴＮＦ−α−関連疾病の処置のためのプテリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＴＮＦ−α関連疾患の予防または処置のための医薬品の製造のための、一群のプテリジン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、Ｎ−酸化物、溶媒和物、ジヒドロ−およびテトラヒドロ−誘導体類およびエナンチオマー類の使用に関する。

Description

本発明は、種々の化学治療薬剤の、および／またはがん治療における放射線治療の副作用の処置のための、プテリジン誘導体の新規医薬品適応症に関する。本発明はまた、敗血性ショックのような病的および炎症性状態、ならびに毒性副作用、一般的に、腫瘍壊死因子−アルファ（本明細書以下では、ＴＮＦ−α）の異常に高いレベルに患者が暴露されることに関する、またはその結果である、ヒトにおける癌治療におけるＴＮＦ−αの投与に続く、疾患および疾病の予防および／または処置のための、ポリ置換プテリジンの使用に関する。本発明はまた、粘膜炎、二次性骨髄異形成症候群および放射線誘導移植片−対−宿主疾患のような、放射治療−誘導または化学治療−誘導疾患の予防および／または処置のため、および、限定はしないが、がん治療におけるシスプラチンのような特定の化学治療薬剤の投与に続く、アポトーシス、放射壊死および腎臓毒性のような、がん患者における傷害の予防および／または処置のための、ポリ置換プテリジンの使用に関する。さらに、本発明は、悪疫質の処置に関する。
メトトレキサートのような、いくつかの２，４−ジアミノプテリジン誘導体が、抗新生物薬剤として有用であるとして、本技術分野（たとえば、米国特許第２，５１２，５７２号を参照のこと）で公知である。
しかしながら、限定はしないが、がんを含む、細胞増殖性疾患の予防または処置のための薬物のような、特異的で、非常に治療的に活性な化合物に対して、本技術分野で必要性がまだ存在する。とりわけ、少ない用量で活性であり、または他の公知で、有用な抗がん薬または放射−活性治療の副作用を最小化することにおける、抗がん薬を提供することに対して、本技術分野で必要性が存在する。
敗血性ショックは、現在、ほとんど効果的な治療がない、集中治療ユニットでの死亡の主要な原因である（静脈内抗生物質およびサポーティブケアでの処置にもかかわらず、アメリカ合衆国では、年間約１５０，０００人の推定死亡数）。重度の敗血症の患者はしばしば、循環器系、ならびに腎臓不全、出血および凝血を含む、体内の種々の系の不全を経験する。リポポリサッカライド（本明細書以下ＬＰＳと呼ぶ）は、マクロファージ−由来サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２のようなインターロイキン、インターフェロン−ガンマ（本明細書以下ＩＦＮ−γと呼ぶ）などのような）の全アレイの産生を誘導することによる、もっとも一般的な敗血症の型である、グラム−陰性敗血症の第一のメディエーターである。これらのサイトカイン類は、他の細胞（たとえばＴ細胞、ＮＫ細胞）が、サイトカイン（たとえばＩＦＮ−γ）を同様に産生するように誘導しうる。さらに、他のマクロファージ産物（たとえば、酸化窒素、本明細書以下ＮＯと呼ぶ）がまた、毒性ショックの病態において、役割を果たしうる。これらの基質（たとえばＮＯ）は、細菌の相互作用によって直接的に、または炎症性サイトカインの作用を介して間接的に、誘導されうる。ＬＰＳは、ＬＰＢとして知られる血清タンパク質に結合し、そのようにして形成されたＬＰＳ−ＬＰＢ複合体が、単核食細胞上のＣＤ１４ ｔｏｌｌ−様レセプター４（本明細書以下Ｔｌｒ４と呼ぶ）複合体によって認識される。Ｔｌｒ４は、シグナル伝達ユニットであり、その活性化が、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６のような、メディエーターの放出をもたらす。これらのサイトカイン類は、ショックの発症に対して重要である。その投与によって、敗血性ショックの臨床症状が生成され、その遮断がＬＰＳ−誘導致死性ショックに対して部分的に保護する。
敗血性ショックの処置に対する現在の治療ストラテジーは、ＬＰＳに対して（たとえばＬＰＳまたはＬＢＰ−３４−２３に対する抗体）、またはＬＰＳによって誘導されるサイトカイン類に対して（たとえばＴＮＦ抗体）、またはＬＰＳに対するレセプターに対して（たとえばＣＤ１４）指向される。不運なことに、これらのアプローチの初期の臨床データは、非常に残念なものであり、毒性ショックの発症に関与するレセプターおよびメディエーターの過剰が示されている。たとえば、フラゲリンは、グラム−陰性サルモネラショック症候群において役割を果たし、ＬＰＳにて特異的に指向される治療ストラテジーによって予防または処置不可能である、他の毒素であるようにみえる。
（たとえば、プレドニゾロンを用いる）炎症をダウンレギュレートするため、またはエンドトキシンを阻害するためのアプローチであるので、（ＩＬ−１レセプターアンタゴニストまたはＰＡＦレセプターアンタゴニストのような）ＴＮＦ−α阻害抗体でのヒトにおける臨床試験は、未だに成功していない。これらの製品は、疾患の開始後、非常に早期に投与しなければならず、ほとんどの場合、不可能である。
現在、敗血性ショックを含む、もっとも重度の敗血症の形態の成人患者の処置のために、保険当局によって現在承認された唯一の薬剤は、穏やかな効果だけを示す、天然に存在するヒトタンパク質の遺伝子工学的に設計された型、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）として知られている活性化タンパク質Ｃ、またはドロテコギン−アルファである。さらに、活性化タンパク質Ｃは、凝血を干渉するので、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）に関連するもっとも深刻な副作用としては、脳卒中を引き起こす出血を含む、出血がある。したがって、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）は、活発な内部出血を持つ患者、または最近脳卒中、最近頭または脊髄手術または重度の頭外傷を含む、特定の医学的状態のために出血する傾向がある患者に対しては、禁忌である。Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）での処置は、潜在的に重度のリスクを持ち、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）での処置の利益およびリスクは、各個々の患者に対して、注意深く考察するべきである。
したがって、敗血性ショックのような、重度の感染によって引き起こされる、生命を脅かす疾患の、もっとも重度の形態を処置するための、単独、または現在提案されている処置との組み合わせいずれかでの、新規の医薬品に対して、本技術分野で強い必要性が存在する。
ＴＮＦ−αは一般的に、細菌感染に対する、哺乳動物における鍵となるメディエーターであると考えられる。これは、直接的、またはＩＬ−１またはプロスタグランジン類のような他のサイトカイン類の形成を誘導することによって、のいずれかで、ほとんどの任意の器官系の機能に影響を与えうる、強力な炎症反応促進剤である。ＴＮＦ−αはまた、強力な抗腫瘍剤である。少量をヒトに投与する場合、熱、頭痛、拒食症、筋肉痛、高血圧、毛細血管漏出症候群、（悪疫質を含む）脂肪分解および骨格筋タンパク質変性の速度の増加を引き起こす。がん治療でのその使用はしたがって、その重度の副作用によって非常に制限される。
主に活性化マクロファージによって産生される多面的なサイトカインであるＴＮＦ−αは、形質転換細胞に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性活性、および動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を発揮する。しかしながら、ＴＮＦ−αが、とりわけメラノーマおよび肉腫を処置するために、がん患者において利用されるという事実にもかかわらず、その利用を阻害する主要な問題は、毒性である。実際、ＴＮＦ−αは、内臓膨潤および傷害、幹細胞壊死、ＩＬ−１またはＩＬ−６のような炎症性サイトカイン類の放出の増強、およびおそらく酸化窒素および他の炎症促進性サイトカイン類のような、血管浸潤の誘導物の放出による低血圧のような、ショック様症状を誘導する。心臓血管毒性は通常、用量を限定する。低血圧は、６０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧を持ち、重度である。呼吸機能
障害合併症が、ＴＮＦ−αでの処置の後に共通のものであり、機械的な換気が必要とされうる。上部ならびに下部消化管症状もまた、この型の処置にて一般的である。悪心および吐き気が困難であり得、いくつかの場合、用量の制限を引き起こす。漿液性下痢がしばしば観察される。ＴＮＦ−αでの処置の神経学的な後遺症もまた起こりうる。
したがって、ＴＮＦ−αの毒性効果を阻害するが、しかしＴＮＦ−α抗腫瘍効果を阻害はしない化合物が、がん患者の処置のために非常に望まれる。現在、ＴＮＦ−αを含むいくつかの臨床試験が、肝臓、肺、腎臓および膵臓のような器官のがんのために開発されており、器官単離、ＴＮＦ−αの単離した器官への注射、および処置した器官の再潅流段階を含む手順に基づいている。しかしながら、単離した器官の再潅流に関してでさえ、いくつかのＴＮＦ−αが通常、一般的な血管循環に流れ出し、そのようにして処置した患者の約１０％の死亡を導く。本手順によって処置した多くの患者はまた、そのようなＴＮＦ−α処置の毒性副作用に対応する、集中治療ユニットレスキューも必要とする。
単離器官再潅流モデルにおけるＴＮＦ−αのアルキル化剤との組み合わせ治療が、大きな注目をあびてきた。ＴＮＦ−αは現在、メラノーマ、肉腫およびカルシノーマに対して、メルファランおよびインターフェロン−γとの組み合わせで、ヒトがん患者の単離四肢潅流で、首尾良く使用されている。
胃腸管粘膜は、化学治療薬物に非常に感受性である。化学治療によって引き起こされた粘膜炎は通常、胃腸管の炎症および潰瘍化の処置の開始後迅速に開始され、下痢を導く。重度で、本質的に生命を脅かす下痢は、化学治療処置の中断、および続く治療薬剤の用量減少を必要としうる。口腔はしばしば、患者の生活の質と、治療に対するその耐性力に悪影響を及ぼす、がん治療からの重度の副作用の場所である。これらの副作用は、放射線治療ならびに化学治療によって引き起こされうる。ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の血清および粘膜レベル両方の間の関係が、粘膜炎を含む、非血液学的毒性に相関する。
たとえば、単一の高用量放射線照射後におこる、放射線照射傷害には、アポトーシスならびに放射線壊死が含まれる。放射線照射の間に保護されている通常の組織でさえ、相当傷害を受けうる。種々の悪性腫瘍の処置のために一般的に使用される、単独の高用量放射線照射の後の放射線照射傷害が、放射線壊死およびアポトーシスからなり、これは、ＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−β１の発現と相関していたことが、実験動物モデルでわかった。
放射線照射は、がん患者において、移植片−対−宿主疾患（本明細書以下で、ＧＶＨＤとして呼ぶ）を誘導しうる。この疾患は、主に白血病またはリンパ腫のようながんのための処置として、同種異系骨髄移植を受けている患者で起こりえ、それぞれの患者の約２５％の死を導きうる。骨髄移植の前に、たとえば白血病患者に、その免疫系を抑制するために、全体または全リンパいずれかの放射線照射を行う。しかしながら、そのような放射線照射は、壊死のみではなく、続いて、直截な宿主組織炎症およびＧＶＨＤを導く宿主抗体に対するドナー細胞の活性化を誘導する、主にＴＮＦ−α、ＩＬ−１およびＩＬ−６の炎症誘導性サイトカインの放出も誘導する。
シスプラチンは、睾丸、生殖細胞、頭頸部（頸部）、膀胱および肺がんを含む、種々の幼児および成人両方の悪性腫瘍の処置において使用される、効果的な化学治療薬剤である。用量依存的および累積腎臓毒性が、シスプラチンの主要な副作用であり、時々、用量の減少または処置の中止を必要とする。シスプラチンの他の副作用には、腎臓障害、受精率の欠損、発育赤ちゃんにおける有害な効果、白血球細胞数の減少を引き起こす骨髄機能の一時的な減少、貧血、出血を引き起こす血小板の減少、食欲欠損、四肢のしびれ感およびうずき感、味覚の欠損、アレルギー性反応および聴覚障害（高音を聞くことの困難、耳鳴りの経験）が含まれる。不鮮明な視野も、高用量のシスプラチンでの副作用であり得る。
ＴＮＦ−αが、シスプラチンによる、腎臓において活性化された炎症促進性ケモカイン類およびサイトカイン類のネットワークにおいて、鍵となる要素であることが示された。ＴＮＦ−α活性の阻害が、このサイトカインネットワークの活性化を防止し、シスプラチン腎臓毒性に対する保護を提供しうる。したがって、シスプラチンの毒性効果を阻害するが、しかし、シスプラチンの抗腫瘍効果は阻害しない化合物が、がん患者の処置に非常に望ましい。
ＴＮＦ−αの超過分がまた、内皮細胞の劇的な変化を引き起こす。とりわけ、ＴＮＦ−αは、悪疫質、過剰な体重欠損および全身消費によって特徴づけられる衰退症候群に関連した骨格筋変性の重要なメディエーターである。悪疫質は、通常、不完全な同化作用との組み合わせで、過剰な組織異化が存在する、二次状態である。がん、心肺疾患、加齢、吸収不良疾患、過剰肉体的ストレス、食欲異常疾患および先天性免疫疾患症候群（ＡＩＤＳ）のような、慢性疾患を患っている患者でよく見られる。何人かの著者が、疾患の活発な状態で、がん患者の少なくとも５０％で見られる、ＴＮＦ−α値の上昇が、結果として悪疫質になることを考えている。臨床的に健康な成人、ならびに成人がん患者におけるＴＮＦ−αのレベルが、よく記述されている（たとえば、Ｎｅｎｏｖａ ｅｔ ａｌ． Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｈｅｌｌｅｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （２０００）１７：６１９−６２１）。健康な小児ならびに悪性腫瘍を患う小児における、血清ＴＮＦ−αの濃度が、たとえば、Ｓａａｒｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９０）５０：５９２−５９５に記述されている。非常に有意な割合のがん死亡率は、腫瘍苦痛からよりも、悪疫質からおこる。慢性消耗性疾患（悪疫質）は、過剰な細胞傷害が、関連組織の同化再構築のために必要な栄養を同化する不能をもたらす、健康だと呼ばれる組織をさらに異化する、基質（ＴＮＦ−α、コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼ）の放出となる場合に、起こりうる。
１型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）に感染した幼児が、成長遅延および重度の体重減少を示し、死を導きうる。特定のサイトカイン類の過剰産生が、この可能性のある原因として示唆されてきた。たとえば、Ｒａｕｔｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ． ＡＩＤＳ（１９９１）５：１３１９−１３２５によると、血清ＩＬ−６濃度が上昇し、ＨＩＶ感染の小児における上昇したＴＮＦ−αと関連する。Ｓｗａｐａｎ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００２）７６：１１７１０−１１７１４は、抗ＴＮＦ−α抗体またはヒト絨毛性ゴナドトロピンいずれかによる、ＴＮＦ−αレベルの減少が、ＨＩＶ−１タンパク質の発現を阻害し、悪疫質および死を防止することを示した。
非常にすくない薬物が、悪疫質の処置のために現在提案されてきた。転移性乳がんの処置のために使用する薬剤である酢酸メゲストロール、および酢酸メドロキシプロゲステロンのような、高用量のプロゲスチン類が、ランダム化臨床試験にて、食欲の改善と体重獲得に関して、統計学的に有意な利益を提供することが示された。したがって、共投与薬物の抗腫瘍効果または抗ウイルス効果を阻害することなく、食欲および体重獲得を刺激する化合物が、悪疫質の処置のために、非常に望ましい。より特に、ヒトの血清中でのＴＮＦ−αレベルを減少させる化合物の投与によって、悪疫質を処置するために、本技術分野で必要性が存在する。
ＴＮＦ−αはまた、造血環境中で、可能性ある二重活性を通して、年配者でもっともしばしば、しかし小児でも時折起こる、突発性骨髄異形成症候群のような造血性悪性腫瘍の発達において、役割を果たすことが疑われ、これらの症状が、現在、急性白血病の早期相として見なされる。
上記のすべての疾患に対する、存在する予防または治療解決策を改善するため、または代案を提供するため、本技術分野で強力な必要性が存在する。本発明の主要な目的は、本技術分野でのこの必要性をみたすことである。
本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2007533617
で、式中、Ｘが、酸素原子、または式Ｓ（Ｏ）ｍを有する基、ここで、ｍは、０〜２の整数であり、または式ＮＺを有する基を表し、式中
−Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキル、およびアルキル−置換ヘテロ環状からなる群より選択される基であり、前記各基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオへテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシル、スルホヒドリル、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、シアノ、そのカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物類または無水物類、そのチオカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物または無水物、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の置換基によって置換され、または、Ｒ１は、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリールまたはチオカルボキシアルキル基であり、
−Ｚは、Ｒ１として独立して定義した基であるか、またはＺは水素であり、Ｒ１と共に基ＮＺは、ヒドロキシルアミノ、または少なくとも１つの窒素原子を含む、任意に置換されたヘテロ環状基であり、
−Ｒ２は、アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホン−アミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、メルカプトアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、任意に置換されたヘテロ環状ラジカル、Ｃ１−７アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、チオＣ１−７アルキル、アリールスルホキシド、アリールスルホン、ヘテロ環状スルホキシド、ヘテロ環状スルホン、チオＣ３−１０シクロアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、オキシへテロ環状およびチオヘテロ環状ラジカルからなる群より選択され、
−Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、アセトキシＣ１−７アルキル
、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオへテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシ−アミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオアセタール、カルボン酸、そのカルボン酸エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、そのチオカルボン酸エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルホヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヘテロ環状−置換アルキルアミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｗ−シアノＣ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルコキシ、カルボン酸エステルＣ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルホヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ−環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオへテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、そのチオカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキル−ヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロ環状ラジカル類、プテリジン環と、芳香族またはヘテロ環状置換基間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族またはヘテロ環状置換基であって、前記脂肪族スペーサーは、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ−酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル−アミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または未飽和脂肪族鎖であり、また、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ−酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸エステルまたはハロ
ゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロ−アルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニル−ヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される、１つまたはそれ以上の官能基を任意に含む、１〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または未飽和脂肪族鎖であり、および
−Ｒ３が、Ｒ４として定義された原子または基であり、またはＲ３はＲ４と一緒に、これに限定されないが、インドリル、ジヒドロキシピリミジルまたはテトラーメチレンなどのホモ環状またはヘテロ環状ラジカルをプテリジン環の６位または７位の炭素原子が形成する、
を持つ、第１のクラスのプテリジン誘導体、ならびに一般式（Ｖ）
Figure 2007533617
であって、式中
−Ｒ２は、モルホリニルおよびピペラジニル以外の、窒素−含有ヘテロ環状ラジカルで、前記窒素−含有ヘテロ環状ラジカルが、窒素原子によって、プテリジン環に結合している、またこれに限定されないがベンジルアミノおよびフェニルエチルアミノなどのアリールアルキルアミノ、ヘテロ環状−置換アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、Ｃ１−７アルキルスルホニル、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、およびヘテロ環状−置換アルキルチオからなる群より選択され、
−Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルスルホニル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルチオ、チオＣ３−１０シクロアルキル、アリールチオ、アリールスルホニル、チオ−へテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオ−アセタール、カルボン酸、そのカルボン酸エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、そのチオカルボン酸エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物、無水物、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルホヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニル−アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキル−アミノ、ヘテロ環状アミノ、ヘテロ環状−置換アルキルアミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルホヒドリル
、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−へテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ホルミル、Ｃ１−７アルカノイル（アシル）、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、そのチオカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロ環状ラジカル類、プテリジン環と、アリールまたはヘテロ環状ラジカル間の脂肪族スペーサーによって置換された、アリールまたはヘテロ環状ラジカルであって、前記脂肪族スペーサーは、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ−酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシル−アミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または未飽和脂肪族鎖であり、また、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸エステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプト−アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニルおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の官能基、原子またはラジカルを任意に含む、１〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または未飽和脂肪族鎖であり、またはＲ６は、Ｒ７およびプテリジン環の６位および７位での炭素原子と一緒に、ホモ環状またはヘテロ環状ラジカルを形成する、
を持つ第２のクラスの４−アミノ−プテリジン誘導体、ならびに、その医薬的に許容可能な添加塩、および／またはその立体異性体および／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシド、および／またはその溶媒和物、および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体が、哺乳動物におけるＴＮＦ−α−関連疾患の予防または処置のための医薬品の製造のために有用であり、前記疾患が、
−敗血性または内毒素ショック、
−ＴＮＦ−α仲介疾病、
−哺乳動物の全身性、局在または特定の組織型または体中の局所にて発生する、異常なレベルのＴＮＦ−αに関連する、および／または誘導される病態および状態、
−ＴＮＦ−αおよび／または抗−がん化学療法薬剤の毒性効果、
−放射−要素による、哺乳動物の組織の照射の後の傷害、および
−悪疫質、
からなる群より選択される、という予想外の発見に関する。
本発明はまた、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）で定義された新規のプテリジン誘導体、ならびにその医薬的に許容可能な塩類、Ｎ−酸化物類、溶媒和物類、エナンチオマー類および／またはジヒドロ−およびテトラヒドロ誘導体類を製造するための種々の処理および方法にも関する。
本明細書で他に言及しない限り、語句「トリ置換」は、（プテリジン環に関して、標準の原子番号付けにしたがった）プテリジン環の、２位、４位および６位、または２位、４位および７位にある３つの炭素原子が、水素以外の原子または基によって置換されることを意味する。語句「テトラ置換」は、プテリジン環の２位、４位、６位および７位にある４つの炭素原子すべてが、水素以外の原子または基によって置換されることを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「Ｃ１−７アルキル」または「１〜７個の炭素原子を持つ、脂肪族飽和炭化水素ラジカル」は、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ｎ−ヘプチルなどのような、１〜７個の炭素原子を持つ、直鎖および分岐鎖飽和非環式炭化水素一価ラジカルを意味し、語句「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を持つ相当するラジカルを意味し、それ以外も同様である。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「Ｃ１−７アルキレン」は、限定はしないが、メチレン、ビス（メチレン）、トリス（メチレン）、テトラメチレン、ヘキサメチレンなどのような、以上で定義したＣ１−７アルキルに相当する、二価炭化水素ラジカルを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「Ｃ３−１０シクロアルキル」または「３〜１０個の炭素原子を持つ、環状芳香族飽和炭化水素ラジカル」は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのような、３〜１０個の炭素原子を持つ、単環飽和炭化水素一価ラジカル、または、たとえば、ノルボルニル、フェンチル、トリメチルトリシクロヘプチルまたはアダマンチルのような、７〜１０個の炭素原子Ｃ７−１０多環状飽和炭化水素一価ラジカルを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「Ｃ３−１０シクロアルキル−アルキル」は、限定はしないが、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルなどのような、すでに（以上で定義したような）Ｃ３−１０シクロアルキルが連結している、脂肪族飽和炭化水素一価ラジカル（好ましくは、以上で定義したような、Ｃ１−７アルキル）を意味する。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「Ｃ３−１０シクロアルキレン」は、限定はしないが、シクロへキシレンのような、以上で定義したＣ３−１０シクロアルキルに相当する二価炭化水素ラジカルを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「アリール」は、たとえば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなどのような、融合ベンゾＣ４−８シクロアルキルラジカル（後者は以上で定義したようである）を含む、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル、フルオランテニル、クリセニル、ピレニル、ビフェニリル、テルフェニル、ピセニル、インデニル、ビフェニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロオクテニルなどのような、６〜３０個の炭素原子を持つ、単−または多環状芳香族一価炭化水素ラジカルを意味し、前記各ラジカルは、たとえば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニルなどのような、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、スルホヒドリルおよびニトロからある群より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される。
プテリジン環の６位および７位にて、炭素原子と一緒に、Ｒ３およびＲ４の組み合わせのような、置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「ホモ環状」は、４〜１５個までの炭素原子を持つが、前記環中にヘテロ原子を含まない、単−または多環状、飽和または単−不飽和または多不飽和炭化水素ラジカルを意味し、たとえば、Ｒ３およびＲ４が、テトラメチレンのような、Ｃ２−６アルキレンラジカルを形成し得、プテリジン環の６位および７位中の炭素原子と環状化する。
（プテリジン環の６位および７位中の炭素原子と一緒に、プテリジン環の６位および７位での置換基の組み合わせを含む）置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「ヘテロ環状」は、限定はしないが、全ての可能性のあるその異性体形態を含む、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゼピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラゼピノニル、ベンゾ−キノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾキサチイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサゼピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾキサチアゼピニル、ベンゾキサジアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ヒポキサンチニル、アザヒポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アザラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザ−シクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびそのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシイニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、コウマリニル、キノレイ
ニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロ−ピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾロイル、ベンゾキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル（ベンゾチオフラニル）、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキサリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、フェノキシチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナスチリジニル、シノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキシエチル、オキシエタニル、オキシエタノニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジネチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロアノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾコウマリニル、チオコウマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオ−インドキシル、ベンゾジアジニル（たとえばフタラジニル）、フタリジル、フタリミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（すなわちキサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、スクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル、ベンジルスルタミルなどのような、ベンゾ−融合ヘテロ環状ラジカルを含む、２〜１５個までの炭素原子を持ち、（たとえば、カルボニルまたはチオカルボニル基の形態で、前記環の１つまたはそれ以上の炭素原子に結合した、任意の１つまたはそれ以上のヘテロ原子）および／または、スルホン、スルホキシド、Ｎ−オキシド、硫酸、リン酸または酸化セレニウムの形態で、前記環の１つまたはそれ以上の炭素原子に結合した、３〜１０員環中で、１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む、単−または多環状、飽和または単−不飽和または多不飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、各前記ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、セレニウム、リンからなる群より選択され、またそこで前記環の各炭素原子が、ハロゲン、ニトロ、（任意に、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル（アルコキシ）、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシミノ、アミノ−酸、シアノ、カルボン酸エステルまたはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される、１つまたはそれ以上の官能基またはラジカルを含む）Ｃ３−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニル
アミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ−環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルフィドリル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオへテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、そのカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはアミド類、そのチオカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはアミド類からなる群より選択される置換基によって置換されえ、３〜１０員環中の不飽和の数に依存して、ヘテロ環状ラジカルが、ヘテロ芳香族（または「ヘテロアリール」）ラジカル類および非芳香族ヘテロ環状ラジカルにさらに分けられ得、前記非不飽和ヘテロ環状環のヘテロ原子が窒素である場合、後者は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールからなる群より選択される置換基によって置換されうる。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「Ｃ１−７アルコキシ」、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「オキシへテロ環状」、「チオＣ１−７アルキル」、「チオＣ３−１０シクロアルコキシ」、「アリールチオ」、「アリールアルキルチオ」および「チオへテロ環状」は、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、チオエチル、チオメチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル、クレソキシなどを含む、それぞれ、Ｃ１−７アルキルラジカル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロ環状アルキル（これらのそれぞれは、本明細書で定義されたようである）に、一重結合を介して、酸素原子または硫黄原子が結合する置換基を意味する。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群より選択された任意の原子を意味する。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「ハロＣ１−７アルキル」は、限定はしないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オクチルフルオロペンチル、ドデカフルオロヘプチル、ジクロロメチルなどのような、１つまたはそれ以上の水素原子が、独立して、１つまたはそれ以上のハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素、または臭素）によって置換される、（以上で定義したような）Ｃ１−７アルキルラジカルを意味し、語句「ハロＣ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子のみを持つ、相当するラジカルを意味し、以下同様である。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「Ｃ２−７アルケニル」および「２〜７個の炭素原子を持つ、脂肪族不飽和炭化水素ラジカル」は、相互互換的であり、たとえば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニルなどのような、１つまたはそれ以上のエチレン性不飽和物を持ち、２〜７個の炭素原子も持つ、直鎖および分岐鎖非環状炭化水素一価ラジカルを意味し、語句「Ｃ３−７アルケニル」は、３〜７個のみの炭素原子を持つ、相当するラジカルを意味し、以下同様である。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「Ｃ３−１０シクロアルケニル」および「３〜１０個の炭素原子を持つ、シクロ脂肪族不飽和炭
化水素ラジカル」は、相互互換的であり、たとえば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタ−トリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルなどのような、３〜８個の炭素原子を持つ、単環単−または多不飽和炭化水素一価ラジカル、またはジシクロペンタジエニル、フェンチニル（α−ピノイエニルのような、そのすべての異性体を含む）、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル、シクロ−フェンチニルなどのような、７〜１０個の炭素原子を持つ、Ｃ７−１０多環単−または多不飽和炭化水素一価ラジカルを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「Ｃ２−７アルキニル」は、たとえば、アセチルエニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニルなど、およびそのすべての可能性ある異性体のような、２〜２０個の炭素原子を持ち、１つまたはそれ以上の三重結合を含む、直鎖および分岐鎖炭化水素ラジカル類を意味する。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「ヘテロ環状−置換アルキル」は、限定はしないが、ベンジル、４−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、フェニルエチル、１−アミノ−２−フェニルエチル、１−アミノ−２−［４−ヒドロキシ−フェニル］エチル、１−アミノ−２−［インドール−２−イル］エチル、スチリル、（そのすべての異性体を含む）ピリジルメチル、ピリジルエチル、２−（２−ピリジル）イソプロピル、オキサゾリルブチル、２−チエニルメチル、ピロリルエチル、モルホリニル−エチル、イミダゾール−１−イル−エチル、ベンゾジオキソリルメチルおよび２−フリルメチルのような、それぞれ、その上に（以上で定義したような）アリールラジカルまたはヘテロ環状ラジカルがすでに結合した、脂肪族飽和またはエチレン不飽和炭化水素一価ラジカル、（好ましくは以上で定義したような、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルを意味し、前記脂肪族ラジカルおよび／または前記アリールまたはヘテロ環状ラジカルは、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、スルホヒドリルおよびニトロからなる群より、独立して選択される、１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されうる。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「アルキルアリール」および「アルキル−置換ヘテロ環状」は、限定はしないが、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、３，４−キシリル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、ｏ−シメニル、ｍ−シメニル、ｐ−シメニル、メシチルおよび２，４，６−トリメチルフェニル、ｔｅｒ−ブチルフェニル、ルチジニル（すなわち、ジメチルピリジル）、２−メチルアジリジニル、メチルベンズイミダゾリル、メチルベンゾフラニル、メチルベンゾチアゾリル、メチル−ベンゾトリアゾリル、メチルベンゾキサゾリルおよびメチルベンズセレナゾリルのような、その上にすでに、以上で定義したような、一つまたはそれ以上の脂肪族飽和炭化水素一価ラジカル、好ましくは１つまたはそれ以上のＣ１−７アルキルラジカル類またはＣ３−１０シクロアルキルラジカル類が結合した、それぞれラジカル、または（以上で定義したような）ヘテロ環状ラジカルを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「アルコキシアリール」は、限定はしないが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、メトキシナフチルなどのような、その上に、以上で定義したような、１つまたはそれ以上のＣ１−７アルコキシラジカル、好ましくは１つまたはそれ以上のメトキシラジカル類が結合した、（以上で定義したような）アリールラジカルを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニル−アミノ」、「シクロアルケニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「ヘテロ環状アミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」、および「アルキニルアミノ」は、限定はしないが、アニリノ、ベンジルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロペニルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒ−ブチルアミノ、ジブチルアミノ、モルホリノ−アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシメチルアミノ、β−ヒドロキシエチルアミノおよびエチニルアミノのような、それぞれ、一重結合を介して窒素原子が結合している、またはヘテロ環状の場合、窒素原子を含む、（それぞれ、本明細書で定義されたもののような）、１つ（したがって一置換アミノ）または２つ（したがって二置換アミノ）Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環状、モノ−またはポリヒドロキシＣ１−７アルキル、モノ−またはポリメルカプトＣ１−７アルキル、またはＣ２−７アルキニルラジカル（類）を意味し、この定義にはまた、２つの異なるラジカルのサブセットに属している、２つのラジカル、たとえばアルキルラジカルとアルケニルラジカル、または、同一のラジカルサブセット内の２つの異なるラジカル、たとえばメチルエチルアミノに、窒素原子が結合している、混合二置換アミノラジカル類も含み、語句「Ｃ３−７アルキル−アミノ」は、たとえばジイソプロピルアミノのような、アルキル基（類）内に、３〜７個の炭素原子のみを持つ相当するラジカルを意味し、以下同様であり、二置換アミノラジカルのうち、対称置換が通常好ましく、より簡単に利用できる。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「（チオ）カルボン酸エステル」、「（チオ）カルボン酸チオエステル」、および「（チオ）カルボン酸アミド」は、カルボキシルまたはチオカルボキシル基が直接プテリジンに連結し（たとえば、６−位および／または７−位）、前記カルボキシルまたはチオカルボキシル基が、アルコール、チオール、ポリオール、フェノール、チオフェノール、一級または二級アミン、ポリアミン、アミノ−アルコールまたはアンモニアのヒドロカルボニル残基に結合し、前記ヒドロカルボニル残基が、（それぞれ、以上で定義したような）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、またはアルキニルアミノから選択される、ラジカル類を意味する。
置換ラジカルに関して本明細書にて使用し、他に特に言及しないところの、語句「アミノ酸」は、化学式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨを持つ分子から由来するラジカルを意味し、式中Ｒは、アミノ酸型を特徴づける原子の前記基であり、前記分子は、２０の天然に存在するアミノ酸の一つであり得、または任意の同様の非天然に存在するアミノ酸でありうる。
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「立体異性体」は、一般式（Ｉ）を持つプテリジン誘導体が持ちうる、すべての可能性ある異なる異性体ならびに立体配座形態であり、とりわけ、基礎分子構造の、すべての可能性ある立体化学的および立体配座的異性体形態、すべての立体異性体、エナンチオマーおよび／または立体配座物を意味する。本
発明のいくつかの化合物は、異なる互変体形態で存在して良く、後者のすべてが、本発明の目的の範囲内である。
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「エナンチオマー」は、少なくとも８０％（すなわち、少なくとも９０％が１つのエナンチオマーであり、最大１０％が他のエナンチオマーである）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％の、光学純度またはエナンチオマー過剰を持つ、本発明の化合物の、各個々の光学的に活性な形態を意味する。
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「溶媒和物」は、限定はしないが、アルコール類、ケトン類、エステル類のような、好適な無機溶媒（たとえば、水和物）、または有機溶媒との、本発明のプテリジン誘導体によって形成されうる任意の組み合わせを含む。
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「ジヒドロ−プテリジン誘導体」および「テトラヒドロプテリジン誘導体」は、一般式（Ｉ）を持つプテリジン誘導体の水素化産物、すなわち、２つの水素原子が、プテリジン環の５位および６位、または７位および８位に存在する、または４つの水素原子が、前記環の５位、６位、７位および８位に存在する誘導体を意味し、そのような水素化誘導体は、本技術分野でよく知られている水素化方法を用いて、プテリジン誘導体から簡単に利用可能である。
本発明の主要な目的は、哺乳動物におけるＴＮＦ−α−関連疾患のクラスのための処置を提供することであって、前記疾患は、
−敗血性または内毒素ショック、
−ＴＮＦ−α仲介疾病、
−哺乳動物の全身性、局在または特定の組織型または体中の局所にて発生する、異常なレベルのＴＮＦ−αに関連する、および／または誘導される病態および状態、
−ＴＮＦ−αおよび／または抗−がん化学療法薬剤の毒性効果、
−放射−要素による、哺乳動物の組織の照射の後の傷害、および
−悪疫質、
からなる群より選択される。
これは、生物学的に活性な成分として、上述一般式（Ｉ）を持つプテリジン誘導体を含む、医薬品または医薬組成物を製造することによって達成される。
本発明にしたがって、第１のクラスの活性プテリジン誘導体は、一般式（Ｉ）にて定義されたようなものであり、式中各置換基Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以上で与えた定義の任意に相当し、（またＸが硫黄を含む場合、式中ｍは０、１または２でありうる）、限定はしないが、「Ｃ１−７アルキル」、「Ｃ２−７アルケニル」、「Ｃ２−７アルキニル」、「アリール」、「アルキル−アリール」、「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「Ｃ１−７アルコキシ」、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」、「チオＣ１−７アルキル」、「チオＣ３−１０シクロアルキル」、「ハロＣ１−７アルキル」、「アミノ−酸」などのような、一般語句の任意の個々の意味（以上で例示したような）に相当する。とりわけ、Ｒ２が、Ｃ３−７アルキルアミノであり、および／またはＲ４が、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル以外のヘテロ環状ラジカルである（すなわちＲ４はたとえば、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、アザラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフト
チオキソリル、ナフトキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフト−ピラニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチルジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシイニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、コウマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロ−フリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾロイル、ベンゾキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびそのジオキシド、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、プラニル、プロニル、ベンゾピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、フェノキシチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナスチリジニル、シノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキシエチル、オキシエタニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジネチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロアノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾコウマリニル、チオコウマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル、フタリジル、フタリミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、スクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミルおよびベンジルスルタミル）であるプテリジン誘導体が、医薬品での利用のために提案されたことのない新規の化合物である。
本発明にしたがって、第２のクラスの活性４−アミノプテリジン誘導体は、一般式（Ｖ）で定義されたようなものであり、式中各置換基Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、以上で与えた任意の定義、とりわけ、限定はしないが、「Ｃ１−７アルキル」、「Ｃ２−７アルケニル」、「Ｃ２−７アルキニル」、「アリール」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「Ｃ１−７アルコキシ」、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」、「チオＣ１−７アルキル」、「チオＣ３−１０シクロアルキル」、「ハロＣ１−７アルキル」、「アミノ−酸」などのような、一般語句の任意の個々の意味（以上で例示したような）に相当しうる。
本発明にしたがった一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）を持つプテリジン誘導体のエナン
チオマーの混合物が、合成の間に得られる時に、前記混合物を、本技術分野で標準の手法および方法、たとえば、１つまたはそれ以上の好適なキラル安定相を用いる液体クロマトグラフィーによって分離しうる。後者には、たとえば、ポリサッカライド、とりわけセルロースまたはアミロース誘導体が含まれる。本目的のために好適である、市販されているポリサッカライドに基づくキラル安定相は、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＣＡ、ＯＡ、ＯＢ、ＯＣ、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪおよびＯＫ、およびＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ、ＡＳ、ＯＰ（＋）およびＯＴ（＋）である。前記ポリサッカライドに基づくキラル安定相との組み合わせで使用する、適切な溶解液または移動相は、任意に、エタノール、イソプロパノールなどのようなアルコールと共に混合した、ヘキサンなどのような炭化水素である。エナンチオマーの上記混合は、あるいは、ジア立体異性体を形成することにより、ついで、たとえば、差異的結晶化またはクロマトグラフィーによる、ジア立体異性体の分離によって分離してよい。溶解剤は、本発明の化合物の純粋なエナンチオマーを生成するために、たとえば、酸または塩基での処理によって、分離したジア立体異性体から開裂してよい。
本発明にしたがった、一般式（Ｉ）をもついくつかの好ましいプテリジン誘導体が、以下の実施例によってより特異的に例示される。例えば、以下に開示する有用なプテリジン種は、式中
−Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ペンチルおよびベンジルからなる群より選択され、および／または、
−Ｒ２がアミノであり、および／または
−Ｒ４が、水素またはメトキシであり、および／または
−Ｒ３が、１つまたはそれ以上の置換基を持つ３−チエニルまたは２−チエニルまたはフェニル基であり（後者の場合、そのような置換基は、好ましくは、フルオロ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジメチル−アミノ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、カルボキシメチル、メチルチオ、ジメチルカルボキシアミド、ジエチルカルボキシアミドおよびメチルカルボキシレートからなる群よりそれぞれ独立して選択される、および／または、
−Ｘが硫黄原子（すなわちｍは０）、または酸素原子であり、または、
−ＸがＮＺであり、式中Ｚは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびベンジルからなる群より選択され、またはＮＺはＲ１とともに、ヒドロキシルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、１，２，４−トリアゾリルおよびピロリジニルからなる群より選択されるラジカルを形成する、
ものが含まれる。
本発明にしたがった、一般式（Ｖ）を持ついくつかの好ましい４−アミノプテリジン誘導体が、以下の実施例によって、より特異的に例示される。
本発明はさらに、一般式（Ｉ）を持つ新規プテリジン誘導体、ならびに一般式（Ｖ）を持つ４−アミノプテリジン誘導体を作製するための処理および方法を提供する。一般的なルールとして、これらの化合物の調製は、好適なプテリジン前駆体から開始し、それぞれの置換基ＸＲ１、ＮＨ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（一般式（Ｉ）に関して）、または各置換基ＮＨ２、Ｒ６およびＲ７（一般式（Ｖ）に関して）を、プテリジン環の他の位置にすでに導入された１つまたはそれ以上の置換基の存在、およびその後のさらなる置換基の誘導の能力に悪影響を与えることなく、別々に誘導可能である（Ｒ３がＲ４およびプテリジン環の６位および７位における炭素原子と共に、ホモ環状またはヘテロ環状ラジカルを形成することを除いて）、という原理に基づく。
製造の方法は、本発明者らによって開発され、（標的最終化合物に依存して）プテリジン誘導体の技術分野ですでに公知の合成の方法の代わりに、または一緒に使用して良い。
たとえば、プテリジン環の６位および７位での、ホモ環状またはヘテロ環状ラジカルの形態で、Ｒ３およびＲ４を同時に誘導するための方法が、米国特許第２，５８１，８８９号より公知である。本発明のプテリジン誘導体のモノ−およびジ−Ｎ−酸化物の合成を、限定はしないが、過酸化水素（たとえば酢酸の存在下）またはクロロペル安息香酸のようなペル酸のような、酸化剤で、前記誘導体を処理することによって、簡単に達成可能である。本発明のジヒドロ−およびテトラヒドロプテリジン誘導体を、相当するプテリジン誘導体の触媒水素化によって、たとえば、酸化白金または白金の存在下で、水素環境中、後者を配置することによって、簡単に得ることができる。本発明のプテリジン誘導体を作製するための方法が、ここで、付随する図１〜８を参考にして、より詳細に説明され、ここで、他に言及しない限り、各置換基または原子Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明の要約の式（Ｉ）にて定義したようであり、よりとりわけ、以上で開示した任意の個々の意味に相当しうる。同様の製造方法はまた、必要であれば、本技術分野ですでに公知のプテリジン誘導体から出発して、適用しうる。各図に含まれる反応段階の記述において、参照を、特定の触媒および／または特定の型の溶媒に使用に関して行う。言及した各触媒は、関連する反応の型に関する当業者によく知られている触媒量で使用されなければならないことが理解されなければならない。以下の反応段階で使用しうる溶媒には、プロトン酸溶媒、極性非プロトン酸溶媒および非極性溶媒、ならびに、関連反応条件下で不活性な水性溶媒のような、種々の種類の溶媒が含まれる。より特定の例には、芳香族炭化水素類、塩素化炭化水素類、エーテル類、脂肪酸炭化水素類、アルコール類、エステル類、ケトン類、アミド類、水またはこれらの混合物、ならびに（超臨界条件下での反応を実施する場合）二酸化炭素のような超臨界溶媒が含まれる。各種類の反応段階に適用可能な、好適な反応温度および圧力条件を、本明細書で詳述しているが、関連する反応型および使用する溶媒型に関する当業者にすでに公知である関連条件から逸脱しない（特にその沸騰点）。
図１は、プテリジン環の２−および６−位中で、種々のＲ２およびＲ３置換基を持つ、２，４，６−トリ置換プテリジンの調製のためのスキームを表している。第一段階（ａ）にて、Ｒ２がとりわけ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプトアルキルまたはメルカプトアリールでありうる、クロロピリミジン１を、適切な求核試薬Ｒ１ＸＨと反応させ、前記求核試薬は、式中Ｒ１が、とりわけ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルへテロアリールでありうる、アルコール類（たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはベンジルアルコール）、チオール類、一級アミン類および二級アミン類からなる群より選択される。ニトロソ基の、ピリミジン中間体２への導入が、シュウ酸ナトリウムＮａＮＯ２の存在下で、酸性水性条件下、段階（ｂ）にておこる。ピリミジン中間体３のニトロソ官能基の、中間体４中の遊離アミノ基への還元が、ついで、水中の（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４または（ＮＨ４）２Ｓのような）還元剤によって、またはプロトン酸溶媒の存在下、触媒的（Ｐｔ／Ｈ２）に、段階（ｃ）にて達成される。段階（ｄ）にて、プテリジン環を形成するために、ジアミノピリミジン４を、グリオキサールによって処理することによって閉環が達成される。段階（ｅ）にて、化合物５のプテリジン環の８位での窒素原子を、たとえば酸性条件下で、Ｈ２Ｏ２を使用することによって、酸化する。段階（ｆ）にて、塩素原子を、酸性条件下で、塩化アセチルのような、塩化カルボン酸による処理によって、化合物６のプテリジン環の６位上に位置選択的に誘導する。ついで段階（ｇ）にて、６−クロロ置換プテリジン７を、（水性アルカリン溶液の存在下のような）塩基性条件下、式中Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる、一般式Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２を持つボロン酸、およびパラジウムベース触媒と反応させ、本発明の望む誘導体８を得る。
図２は、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、２，４，６−または２，４，７−トリ置換、または２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製の
ためのスキームを表している。段階（ａ）にて、２−チオメチル−４，６−ジアミノピリミジンを得るために、２−メルカプト−４，６−ジアミノピリミジンのチオール官能基を、アルキル化、好ましくは、エタノールのような溶媒の存在下で、ヨウ化メチルとの反応によってメチル化する。ついで、ピリミジン環の５−位中のニトロソ基の導入を、水性酸性条件下、亜硝酸ナトリウムを用いることによって、段階（ｂ）にて実施する。段階（ｃ）にて、２−位のメチルチオ基を、適切な求核試薬との反応によって、基Ｒ２に変え、ここで、Ｒ２は以上で定義したものであり、好ましくは、一級および二級アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキルまたはメルカプトヘテロアリールである。ついで、ニトロソ基を、プロトン酸溶媒の存在下で、触媒的に（Ｐｔ／Ｈ２）、または水の存在下、亜硝酸ナトリウムまたは硫酸アンモニウムを用いて化学的に、いずれかで、段階（ｄ）にて達成する。ついで、段階（ｅ）にて、得られた２−Ｒ２−置換−４，５，６−トリアミノピリミジンを、メタノールのような溶媒の存在下、酸性条件下で、基Ｒ３を持つα−ケトアルドキシムとともに、２，６−置換−４−アミノプテリジン誘導体に濃縮し、ここで式中Ｒ３は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる。あるいは、相当する２，７−置換−４−アミノプテリジン誘導体を、２−Ｒ２−置換−４，５，６−トリアミノピリミジンを、基Ｒ４を持つモノ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｆ）で得ることが出来、式中Ｒ４は、とりわけ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、２−Ｒ２−置換４−アミノ−６，７−ジ置換プテリジン誘導体を、中性または塩基性条件下で、２−Ｒ２−置換４，５，６−トリアミノピリミジンを、基Ｒ３およびＲ４を持つジ置換グリオキサールと反応させることによって段階（ｇ）によって得ることが可能であり、式中Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される（すなわちＲ３およびＲ４は同一または異なりうる）。段階（ｈ）において、プテリジン環の４位での、アミノ基の酸性または塩基性加水分解を実施して、相当する４−オキソプテリジン誘導体を得る。段階（ｉ）において、後者の互変体形態のヒドロキシル基を、たとえば、４−［（１，２，４）−トリアゾリル］プテリジン誘導体を調製することによって、求核置換によって活性化する。最後に、段階（ｊ）の第一部分で、求核置換を、前記４−トリアゾリルプテリジン誘導体を、たとえば、一級または二級アミン、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキル、またはメルカプト−ヘテロアリールのような、一般式Ｒ１ＸＨを持つ求核試薬と混合することによって実施し、望む最終プテリジン誘導体を得る。
図３は、図２で示したスキームの段階（ｂ）の後に得た、２−チオメチル−５−ニトロソ−４，６−ジアミノピリミジンから出発した、プテリジン環上に種々の置換基を持つ、２，４，６−または２，４，７−トリ置換または２，４，６，７−テトラ置換プテリジンの調製のためのスキームを表している。ニトロソ基の還元を、プロトン酸溶媒の存在下、触媒的に（Ｐｔ／Ｈ２）、または水の存在下、亜ジチオン酸ナトリウムまたは硫酸アンモニウムを用いて化学的に、いずれかで、段階（ａ）で実施する。ついで、段階（ｂ）にて、２−チオメチル−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、基Ｒ３を持つα−ケトアルドキシムにて、メタノールのような溶媒の存在下で、酸性条件下で、濃縮し、したがって、位置選択的に、２−チオメチル−４−アミノ−６−Ｒ３−置換−プテリジン誘導体を得、式中Ｒ３は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる。あるいは、相当する２−チオメチル−４−アミノ−７−Ｒ４−置換プテリジンを、２−チオメチル−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、基Ｒ４を持つモノ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｃ）にて得、式中Ｒ４はとりわけ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、相当する２−チオメチル−４−アミノ−６−Ｒ３−７−Ｒ４−置
換プテリジンを、中性または塩基性条件下で、２−チオメチル−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、基Ｒ３およびＲ４を持つジ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｄ）で得、式中、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される（すなわちＲ３およびＲ４は同一または異なりうる）。段階（ｅ）にて、２−位中のメチルチオ基を、クロロホルム中のクロロペルオキシ安息香酸、または酢酸中の過酸化水素のような、酸化剤を用いることによって、相当するスルホンに酸化する。メチルスルホニル基は、たとえば、一級または二級アミン、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキルまたはメルカプト−ヘテロアリール、求核試薬との反応によって、段階（ｆ）中で簡単に変換される。段階（ｇ）にて、プテリジン環の４位での、アミノ基の酸性または塩基性加水分解を実施して、相当する４−オキソプテリジン誘導体を得る。段階（ｈ）にて、後者の互変体形態のヒドロキシル基を、求核置換によって、たとえば、４−［（１，２，４）−トリアゾリル］プテリジン誘導体を調製することによって、活性化する。最後の段階（ｉ）にて、たとえば、一級または二級アミン、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキル、またはメルカプト−ヘテロアリールのような、一般式Ｒ１ＸＨを持つ求核試薬と、前記４−トリアゾリルプテリジン誘導体を混合することによって達成する。
図４は、それぞれ、プテリジン環の２−、４−、６−および／または７−位中で種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、非対称２，４，６−トリ置換および２，４，７−トリ置換、ならびに２，４，６，７−テトラ置換プテリジンの合成のためのスキームを表している。段階（ａ）にて、２−Ｒ２−置換−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、酸性条件下にて、メタノールのようなプロトン酸溶媒中で、ラジカルＲ３を持つα−ケト−アルドキシムで濃縮し、位置選択的に、プテリジン環の２位にてＲ２−置換基、６位中でＲ３置換基を持つ４−アミノ−プテリジンを得、式中Ｒ３は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択されうる。あるいは、２−Ｒ２−置換−４−アミノ−７−Ｒ４−置換プテリジン誘導体を、中性または塩基性条件下で、２−Ｒ２−置換４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、基Ｒ４を持つモノ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｂ）で得、式中、各Ｒ４は、とりわけ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されうる。あるいは、２−Ｒ２−置換−４−アミノ−６，７−ジ−置換プテリジン誘導体を、中性または塩基性条件下で、２−Ｒ２−置換−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、基Ｒ３およびＲ４を持つジ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｃ）にて得ることが出来、式中、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される（すなわち、Ｒ３およびＲ４は同一であるか、異なりうる）。段階（ｄ）にて、プテリジン環の４位での、アミノ基の酸性または塩基性加水分解を実施して、相当する４−オキソ−プテリジン誘導体を得る。段階（ｅ）にて、後者の互変体形態のヒドロキシル基を、求核置換反応のために、たとえば、４−［（１，２，４）−トリアゾリル］プテリジン誘導体を調製することによって、活性化する。最後の段階（ｆ）にて、４−トリアゾリルプテリジン誘導体を、たとえば、一級または二級アミン、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキル、またはメルカプト−ヘテロアリールのような、一般式Ｒ１ＸＨを持つ求核試薬と反応させる。
図５は、プテリジン環の２−、４−、６−および／または７−位中で種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、対称２，４，６−トリ置換および２，４，７−
トリ置換、ならびに２，４，６，７−テトラ置換プテリジンの合成のためのスキームを表している。段階（ａ）にて、水性酸性条件下で、亜ジチオン酸ナトリウムを用いることによって、２−Ｒ２−置換４−オキソ−６−アミノピリミジンのピリミジン環の５位上に、ニトロソ基を導入する。段階（ｂ）にて、ニトロソ基の還元を、プロトン酸溶媒の存在下、触媒的に（Ｐｔ／Ｈ２）、または水の存在下、亜ジチオン酸ナトリウムまたは硫酸アンモニウムを用いて化学的に、いずれかで実施する。ついで、次の段階（ｃ）にて、得られた２−Ｒ２−置換−４−オキソ−５，６−ジアミノ−ピリミジンを、ラジカルＲ３を持つα−ケトアルドキシムにて、メタノールのようなプロトン酸溶媒の存在下で、酸性条件下で、濃縮し、位置選択的に、プテリジン環の２位にてＲ２置換基、そして６位にてＲ３置換基を持つ４−オキシプテリジンを得、式中Ｒ３は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる。あるいは、２−Ｒ２−置換４−オキソ−７−Ｒ４−置換プテリジン誘導体は、２−Ｒ２−置換４−オキソ−５，６−ジアミノ−ピリミジンを、中性または塩基性条件下、基Ｒ４を持つモノ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｄ）にて得ることが可能であり、式中Ｒ４は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる。あるいは、２−Ｒ２−置換−４−オキソ−６，７−ジ置換−プテリジン誘導体を、中性または酸性条件下で、２−Ｒ２−置換−４−オキソ−５，６−ジアミノ−ピリミジンを、基Ｒ３およびＲ４を持つジ置換グリオキサールと反応させることによって得ることができ、式中、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される（すなわちＲ３およびＲ４は同一または異なりうる）。求核試薬置換反応のために、プテリジン環の４位中の（互変性）ヒドロキシル置換基の活性化を、たとえば、溶媒として、ピリジン中の、ＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾールを用いて、相当する４−［（１，２，４）−トリアゾリル］プテリジン誘導体を調製することによっておこす。Ｒ２がアミノ基の場合、Ｒ２の保護がさらに、この反応を行う前に必要であり得る。アミノ基は、たとえば、アセチル基によって保護可能であり、次の段階にて、アミノ基に加水分解して戻すことが可能である。求核置換を、１，４−ジオキサンのような極性非プロトン性溶媒中、室温にて、トリアゾリルプテリジン誘導体を、（たとえば、一級または二級アミン、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキル、またはメルカプト−ヘテロアリールのような）求核試薬Ｒ１ＸＨと混合することによって、段階（ｇ）にて実施する。
図６は、対称２，４，６−トリ置換プテリジンおよび２，４，７−トリ置換、ならびに２，４，６，７−テトラ置換プテリジン、すなわち、プテリジン環の２−および４−位中の置換基が同一である、の合成のためのスキームを表している。段階（ａ）にて、ニトロ基を、強酸性条件（たとえばＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４）下、６−アミノ−２，４−ジオキソピリミジンの５位に導入する。ついで、段階（ｂ）にて、互変性形態からの両ヒドロキシル基を、ＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２のような塩素化剤で処理することによって、塩素基に変換する。両塩素基をついで、段階（ｃ）にて、一般式Ｒ１ＸＨを持つ求核試薬で置換する。ついで、後者のニトロ基を、還元試薬（たとえばＰｔ／Ｈ２）での処理によって、アミノ基に、段階（ｄ）にて還元する。最後に、基Ｒ３を持つα−ケトアルドキシムとの後者の反応にて、段階（ｅ）にて、位置選択的に、望む２，４，６−トリ置換プテリジン誘導体を得、式中、各Ｒ３は、とりわけアリール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロアリールである。あるいは、段階（ｄ）からの２，４−置換−５，６−ジアミノピリミジンの、基Ｒ４を持つモノ置換グリオキサールとの反応により、段階（ｆ）にて、望む２，４，７−トリ置換プテリジン誘導体を得、式中、Ｒ４は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、中性または塩基性条件下、段階（ｄ）からの２，４−置換−５，６−ジアミノピリミジンの、基Ｒ３およびＲ４を持つジ置換グリオキサールとの反応により、段階（ｇ
）にて、望む２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体を得、式中、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される（すなわちＲ３およびＲ４は同一または異なりうる）。
図７は、２，４，６−トリ置換プテリジン誘導体の調製のためのスキームを表しており、そこで、プテリジン環の６−位での置換基が、窒素−含有官能基によって置換されたフェニル基である。段階（ａ）にて、ピリミジン環の４位での塩素を、（限定はしないが、一級または二級アミン、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキル、またはメルカプト−ヘテロアリールのような）一般式Ｒ１ＨＸを持つ、適切な求核試薬によって置換する。ピリミジン環の５位でのニトロソ基の導入を、水性酸性条件下で、亜ジチオン酸ナトリウムでの処理によって達成する。段階（ｃ）でのニトロソ基の還元を、プロトン酸溶媒の存在下、触媒的に（Ｐｔ／Ｈ２）、または水の存在下、亜ジチオン酸ナトリウムまたは硫酸アンモニウムを用いて化学的に、いずれかで実施する。段階（ｄ）にて、２−Ｒ２−４−ＸＲ１−置換−５，６−トリアミノ−ピリミジン類似体を、酸性条件下、メタノールのようなプロトン酸溶媒中で、アセタミドフェニルグリオキサールモノキシムで濃縮して、プテリジン環の６位にて、アセタミドフェニル基を持つ、プテリジン類似体が、位置選択的に産出される。アセチル基の酸性脱保護によって、遊離アミノ基の形成が導かれる。このアミノ基を、極性非プロトン性溶媒（たとえば、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中の反応によって、そして任意にさらに、塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下で、（カルボン酸または酸塩化物との反応によって）アミドに、または（塩化スルホニルとの反応によって）スルホンアミドに変換可能である。
図８は、プテリジン環の６−位での置換基が、酸素−含有官能基によって置換されたフェニル基である、２，４，６−トリ置換プテリジン誘導体の調製のためのスキームを表している。段階（ａ）にて、たとえば、図７にて記述した段階（ｃ）の後に得ることができうる、２−Ｒ２−４−ＸＲ１−置換−５，６−トリアミドピリミジンを、酸性条件下で、メタノールのようなプロトン酸溶媒中で、ヒドロキシフェニル−グリオキサールモノキシムで濃縮して、プテリジン環の６位にて、ヒドロキシフェニル基を持つプテリジン類似体を、位置選択的にえる。遊離ヒドロキシル基を、（限定はしないが、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムハイドライドのような）塩基、および適切なアルキルハライドまたはアリールアルキルハライドを用いて、極性プロトン酸溶媒（たとえばジメチルホルムアミド）中で、アルキル化可能である。
上記方法を、一般式（Ｖ）を持つ４−アミノ−プテリジン誘導体の調製に適用した場合に、本発明はまた、一般式（ＶＩＩＩ）
Figure 2007533617
式中、ｍは０〜５であり、各置換基Ｒ８は独立して、ハロゲン、シアノ、ピペリジノ、イミダゾール−１−イル、ヒドロキシル、アミノ、（限定はしないがアセトアミドのような）保護アミノ、ニトロ、ベンゾキシ、アセトキシ、Ｃ１−７アルコキシおよびＣ１−７アルキルからなる群より選択される、を持つ新規置換フェニルグリオキサールモノオキシム
の一ファミリー、ならびに、Ｒ８−置換アセトフェノンからこれらを作製する方法も提供する。一般式（ＶＩＩＩ）を持つ前記新規置換フェニルグリオキサール−モノオキシム類は、上述した合成方法の１つまたはそれ以上の段階を実施するための、中間体として使用される。
適用可能な場合、そして存在している特定の置換基に依存して、一般式（Ｉ）を持っているプテリジン誘導体ならびに、一般式（Ｖ）を持っている４−アミノプテリジン誘導体が、医薬的に許容可能な塩の形態であり得る。後者には、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）を持つ化合物が、塩形成剤と形成可能である、任意の治療的に活性な非毒性添加塩が含まれる。そのような添加塩は、本発明のプテリジン誘導体を適切な塩形成酸または塩基で処理することによって、都合良く得ることが出来る。たとえば、塩基性特性を持つプテリジン誘導体を、遊離塩基形態を、従来の手順にしたがって、好適な量の適切な酸で処理することによって、相当する治療的に活性な、非毒性酸添加塩形態に変換しうる。そのような適切な塩形成酸の例には、たとえば、限定はしないが、水素ハロゲン化物（たとえば、塩化水素および臭化水素）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、炭酸塩、二炭酸塩などのような、塩を形成することになる無機酸、たとえば、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、２−オキソプロパン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、オキサロ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、タルタル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩、酸性酒石酸塩、カンホスルホン酸塩、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メチル硫酸塩、パントテン酸塩、ステアリン酸塩のような塩を形成することになる、有機モノカルボン酸またはジカルボン酸、ならびに、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシ−ブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸およびシクロヘキサンスルファミン酸などから誘導される塩が含まれる。
酸性特性を持つプテリジン誘導体を、同様の様式によって、相当する治療的に活性な、非毒性塩基添加塩形態に変換しうる。適切な塩形成塩基の例には、たとえば、結果として、相当する金属塩となる、限定はしないが、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム、または亜鉛のような、アルカリおよびアルカリ土類金属のもののような金属水酸化物類、限定はしないが、アンモニア、アルキルアミン類、ベンザチン、ヒドラバミン、アルギニン、リシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインなどのような有機塩が含まれる。
本発明の一般式（Ｉ）を持つプテリジン誘導体、ならびに一般式（Ｖ）を持つ４−アミノプテリジン誘導体を、適切な塩形成酸または塩基と反応させるための反応条件は、それぞれ、同一の酸または塩基だが、塩基性または酸性特性を持つ異なる有機化合物を含む標準の状態と同様である。好ましくは、医薬組成物で、または特定の疾患を処置するための医薬品の製造でのその使用に関して、医薬的に許容可能な塩が意図され、すなわち、塩形成酸または塩基が、本発明のプテリジン誘導体へ、より高い水溶性、低い毒性、より大きな安定性および／またはより遅い解離速度を与えるために、選択されうる。
本発明はさらに、哺乳動物におけるＴＮＦ−α−関連疾患の予防または処置のための、生物学的に活性な成分、すなわち活性原理として、とりわけ、医薬品または診断試薬として、または医薬品または診断キットの製造のために、上記プテリジン誘導体を提供する。
そのような疾患の種類には、以下の、
−敗血性または内毒素ショックまたは敗血症、とりわけ、処置の開始時点で、約１，０００ｐｇ／ｍｌ以上の、インターロイキン−６の血清レベルを持つ患者にて、
−限定はしないが、播種性血管内凝血および川崎病のような、血管ＴＮＦ−α−仲介疾患、
−哺乳動物の全身性、局在または特定の組織型または体中の局所にて発生する、異常なレベルのＴＮＦ−αに関連する、および／または誘導される病態および状態であり、そのような組織型には、血液、リンパ、肝臓、腎臓、脾臓、心筋または血管、脳または脊髄白質または灰白質、軟骨、靱帯、腱、肺、膵臓、卵巣、精巣および前立腺が含まれる。異常なＴＮＦレベルはまた、関節、神経血管接合部および骨のような、体内の特定の領域または細胞に局在しうる。そのような病態には、アルコール誘導肝炎、皮質脊髄系の損傷を含む錐体外路系および大脳疾患のような神経変性疾患、基底核の疾患、パーキンソン病のような多動運動症候群、脊髄性運動失調症のような脊髄小脳変性、（デジェリン−クルンプケ症候群を含む）多系統変性症および（レフサム症候群、無β−リポタンパク血症、運動失調および毛細血管拡張症を含む）全身性疾患、神経原性筋萎縮症（筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症のような、運動単位の前角細胞性障害、アルツハイマー病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハレロルデン−スパッツ病、および原発性および続発性骨髄異形成症候群が含まれる。
−たとえば、シスプラチンの使用後の、ＴＮＦ−αおよび／または抗−がん化学療法剤の毒性効果、とりわけ、新生物治療の間の、ＴＮＦ生成に関する副作用、
−限定はしないが、放射線照射誘導移植片−対−宿主疾患のような、放射要素による、哺乳動物の組織の放射線照射後の傷害、
−がん、または吸収不良疾患、過剰な身体的ストレス、食欲異常およびＡＩＤＳのような他の慢性疾患に関連する、悪疫質および同様の慢性消耗性疾患、
が含まれる。
本発明の医薬品は、予防的使用のため、すなわち、環境が、ＴＮＦレベルの上昇が、予想され得、または、そのレベルが望まない高レベルまで達した後、ＴＮＦレベルが上昇する時に、ＴＮＦレベルを減少させるための使用のためでありうる。
本発明にしたがった医薬品は、経口、または任意の他の好適な様式で投与しうる。経口投与が好ましく、調製物は、錠剤、水性分散液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、シロップ、エリキシルまたはゲルの形態を持ちうる。投与形態は、これらの医薬組成物を製造するための本技術分野で公知の任意の方法を用いて調製して良く、添加物として、甘味料、香料、着色料、保存料などを含みうる。担体物質および賦形剤を、本明細書以下で詳述し、とりわけ、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、顆粒化および崩壊化剤、結合剤などが含まれうる。本発明の医薬組成物または組み合わせ調節物は、任意の不活性固体希釈物または担体物質と混合したゼラチンカプセル内に含めてよく、または成分が水または油媒体と混合される、軟ゼラチンカプセルの形態を持ちうる。水性分散液は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤との組み合わせで、生物学的に活性な組成物または組み合わせ調製物を含みうる。油懸濁液には、植物油のような懸濁剤が含まれうる。直腸投与がまた、たとえば、座薬またはゲルの形態で、適用可能である。注射（たとえば筋肉内または腱鞘内）もまた、たとえば、処置すべき疾病および患者の状態に依存して、注射可能溶液または懸濁液の形態で、投与の一様式として適用可能である。
通常、本発明の医薬品は、プテリジン誘導体活性原理と、１つまたはそれ以上の医薬的に許容可能な担体または賦形剤の組み合わせの形態である。
医薬組成物および組み合わせ調製物に関して、本明細書で使用するところの語句「医薬
的に許容可能な担体または賦形剤」は、活性原理、すなわち一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）を持つプテリジン誘導体を、たとえば、前記組成物を溶解、分散または拡散することによって、処置すべき場所へのその適用または散布を促進するため、および／またはその効果を損なうことなしに、その保存、輸送または取り扱いを促進するために処方しうる、任意の物質または基質を意味する。医薬的に許容可能な担体は、固体または液体、または液体を形成するために圧縮された気体でありえ、すなわち、本発明の組成物は、好適に、濃縮物、エマルジョン、溶液、顆粒、粉塵、スプレー、エアゾル、ペレットまたは粉末として使用可能である。
前記医薬組成物およびその処方中での利用のために好適な医薬担体が、当業者によく知られている。通常、本発明のプテリジン誘導体が、低い、または非常に低い水溶性であるので、予想される時間放出性質の観点で、適切にこれらを処方することを補助しうる、好適な担体組み合わせの選別に特別の注意が払われるけれども、本発明内でのその選択に、特定の制限はない。好適な医薬担体には、同様のものが、哺乳動物に対して永続的な傷害を与えない、医薬的実施、すなわち担体および添加物と一致するという条件で、湿潤剤、分散剤、粘着剤、接着剤、乳化剤または表面活性剤、濃厚剤、錯化剤、ゲル化剤、溶媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤（たとえば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、（糖または塩化ナトリウムのような）等張剤などが含まれる。本発明の医薬組成物は、たとえば、一段階または多段階処理で、選択した担体物質と共に、そして適切であれば、界面活性剤のような他の添加物と共に、活性成分を、均質混合、溶解、噴霧乾燥、コーティングおよび／または破砕することによって、任意の公知の様式で調製して良く、また、たとえば、名目上、生物学的に活性な成分（類）の制御または持続放出のための、マイクロカプセルの製造のために、約１〜１０μｍの直径を通常持つマイクロスフェアの形態で得るという観点で、微小化によって調製してよい。
本発明の医薬組成物中で使用される好適な界面活性剤は、良好な乳化、分散および／または湿潤特性を持つ、非毒性、カチオン性および／またはアニオン性物質である。好適なアニオン性界面活性剤には、水溶性石けんおよび水溶性合成界面活性剤両方が含まれる。好適な石けんは、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、より高次の脂肪酸（Ｃ１０〜Ｃ２２）の未置換または置換アンモニウム塩、たとえばオレイン酸またはステアリン酸のナトリウムまたはカリウム塩、またはココナッツ油またはタロー油から入手可能な天然脂肪酸混合物の塩である。合成界面活性剤には、ポリアリール酸のナトリウムまたはカルシウム塩、スルホン酸および硫酸脂肪、スルホン酸ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホン酸が含まれる。スルホン酸脂肪または硫酸脂肪は通常、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、未置換アンモニウム塩、または８〜２２個の炭素原子を持つアルキルまたはアシルラジカルで置換されたアンモニウム塩の形態であり、たとえば、リグノスルホン酸またはドデシルスルホン酸のナトリウムまたはカルシウム塩、または（ラウリル硫酸ナトリウムのような）硫酸またはスルホン酸エステルのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、および脂肪アルコール／エチレンンオキシド添加物のスルホン酸である。好適なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは８〜２２炭素原子を含む。アルキルアリールスルホン酸の例は、ドデシルベンゼンスルホン酸またはジブチルナフタレンスルホン酸、またはナフタレン−スルホン酸／ホルムアルデヒド濃縮産物のナトリウム、カルシウムまたはアルカノールアミン塩である。また、相当するリン酸塩、たとえば、リン酸エステルの塩、およびエチレンンおよび／または酸化プロピレンとのｐ−ノニルフェノールの添加物、またはリン脂質も好適である。本目的のための好適なリン脂質は、たとえば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リソレシチン、カルジオリピン、ジオクタニル−ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびその混合物のような、セファリンまたはレシチン型の天然（動物または植物細胞由来）または合成リン脂質である。
好適な非イオン性界面活性剤には、アルキルフェノール類、脂肪アルコール類、脂肪酸類、分子中に少なくとも１２個の炭素原子を含む、脂肪族アミン類またはアミド類、脂肪族およびシクロ脂肪族アルコール類のポリグリコールエーテル誘導体のような、アルキルアレンスルホン酸塩およびジアルキルスルホコハク酸塩、飽和および不飽和脂肪酸およびアルキルフェノール類、（脂肪族）炭化水素部位中に、好ましくは３〜１０個のグリコールエーテル基、および８〜２０個の炭素原子を、そしてアルキルフェノールのアルキル部位中に６〜１８個の炭素原子を含む、前記誘導体が含まれる。さらに好適な非イオン性界面活性剤は、ポリプロピレングリコールとの、ポリエチレンオキシドの水溶性添加物、アルキル鎖中に１〜１０個の炭素原子を含むエチレンンジアミンポリプロピレングリコールであり、これらの添加物は、２０〜２５０個のエチレンングリコールエーテル基および／または１０〜１００個のプロピレングリコールエーテル基を含む。そのような化合物は通常、プロピレングリコール単位あたり、１〜５個のエチレンングリコール単位を含む。非イオン性界面活性剤の代表的な例は、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、カストール油ポリグルコールエーテル類、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド添加物類、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。（ポリオキシエチレン ソルビタン トリオレートのような）ポルエチレンソルビタン、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリチリトールの脂肪酸エステル類がまた、好適な非イオン性界面活性剤である。
好適なカチオン性界面活性剤には、ハロ、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシで任意に置換された４個の炭化水素ラジカルを持つ、四級アンモニウム塩、好ましくはハロゲン化物が含まれ、たとえば、Ｎ−置換基として、少なくとも１つのＣ８〜Ｃ２２アルキルラジカル（たとえば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイルなど）を、そしてさらなる置換基として、未置換またはハロゲン化低級アルキル、ベンジルおよび／またはヒドロキシ−低級アルキルラジカルを含む、四級アンモニウム塩が含まれる。
本目的のために好適な、界面−活性剤より詳細な記述が、たとえば、”ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ Ａｎｎｕａｌ”（ＭＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｒｏｐ．，Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９８１）、”Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ”、２ｎｄ ｅｄ．（Ｈａｎｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｖｉｅｎｎａ，１９８１）および”Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ
ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）にて見ることができうる。
構造形成、濃厚剤またはゲル形成剤が、本発明の医薬組成物内に含まれうる。好適なそのような試薬は、とりわけ、商標Ａｅｒｏｓｉｌ下で市販されている製品、ベントナイト類、各アルキル基が、１〜２０個の炭素原子を含みうる、モントモリロナイト類のテトラアルキルアンモニウム塩（たとえば、商標Ｂｅｎｔｏｎｅ下で市販されている製品）、セトステアリールアルコールおよび改変カストール油製品（たとえば、商標Ａｎｔｉｓｅｔｔｌｅ下で市販されている製品）のような、非常に分散したケイ酸である。
本発明の医薬組成物内に組み込みうるゲル化剤には、限定はしないが、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロースなどのようなセルロース誘導体類、アラビアゴム、キサンタンゴム、テラガカントゴム、グアーゴムなどのような天然ゴム類、ゼラチン、二酸化ケイ素、ゴカルボマー類のような合成ポリマー類、およびこれらの混合物が含まれる。ゼラチンおよび改変セルロース類は、ゲル化剤の好ましい種類を表す。
本発明の医薬組成物内に組み込みうる他の任意の賦形剤には、酸化マグネシウムのような添加物、アゾ色素、二酸化トリチウムのような有機および無機色素、ＵＶ−吸収物、安
定化物、香マスキング剤、粘性増強剤、たとえばアスコルビルパルミチン酸、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウムおよびこれらの混合物などのような抗酸化剤およびその混合物、たとえば、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピル没食子酸、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンなどのような保存剤、エチレンン−ジアミンテトラ酢酸のような隔離剤、天然バニリンのような芳香剤、クエン酸および酢酸のような緩衝液、ケイ酸、珪藻土、酸化マグネシウムまたは酸化アルミニウムのような増量剤または充填剤、マグネシウム塩のような緻密化剤、およびその混合物が含まれる。
さらなる成分が、本発明の医薬組成物中の生物学的活性成分の活性の期間を制御するために、含みうる。制御放出組成物はしたがって、たとえばポリエステル類、ポリアミノ−酸類、ポリビニル−ピロリドン、エチレンン−ビニル酢酸コポリマー類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミンなどのような、適切なポリマー担体を選択することによって達成しうる。薬物放出の速度および活性の期間はまた、活性成分を、ハイドロゲル類、ポリ酢酸、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリメチルメタクリレートおよび他の上記ポリマー類のような、重合化基質の粒子、たとえばマイクロカプセル類内に組み込むことによって制御しうる。そのような方法には、リポソーム類、ミクロスフィア類、ミクロエマルジョン類、ナノ粒子類、ナノカプセル類などのような、コロイド薬物伝達系が含まれる。投与経路に依存して、本発明の医薬組成物および組み合わせ調製物はまた、保護コーティングを必要としうる。
注射可能利用のために好適な医薬形態には、無菌水溶液または分散液、およびその即席調製のための無菌粉末が含まれる。本目的の典型的な担体には、生体適合性水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン類のような錯化剤試薬など、およびその混合物が含まれる。
本発明はさらに、それを必要としている患者に、効果的な量の、一般式（Ｉ）をもつプテリジン誘導体または一般式（Ｖ）を持つ４−アミノプテリジン、ならびにその医薬的に許容可能な添加塩、立体異性体、モノ−またはジ−Ｎ−オキシド、溶媒和物および／またはジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体を投与することによって、以上で定義したような、ＴＮＦ−α−関連弛緩を予防または処置するための方法に関する。効果的な量は、通常、ヒトに関するｋｇ体重あたり、一日あたり、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲内である。処置すべき病的状態および患者の状態に依存して、前記効果的な量は、一日あたり、数個の副次ユニットに分割してよく、一日以上の感覚で投与して良い。処置すべき患者は、前記ＴＮＦ−α−関連疾患を患っている、哺乳動物のような任意の温体動物、好ましくはヒトでありうる。本方法のフレームワーク内で、本明細書以上で詳細にさらに記述されたような、第一種類および第二種類のプテリジン誘導体の化合物、またはそのような化合物の任意の混合物を、前記予防または処置のために投与しうる。
以下の実施例は、いずれにしろその目的を制限することなく、プテリジン誘導体の調製を含む、本発明のいくつかの実施形態を例示する意図がある。
[実施例１]
２−アミノ−４−ｎ−ペンチルオキシ−６−スチリルプテリジンの調製
（たとえば、Ｍｏｈｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ（１９９２）７５：２３１７によって開示された手順にしたがって入手可能な）１．５ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−クロロ−４−ｎ−ペンチルオキシプテリジン、酢酸パラジウム（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスファン（６８２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、スチレン（１．３ｍｌ、
１１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）の混合液を、還流下で９０時間、乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）中で撹拌した。これを蒸発させ、残渣を、クロロホルムでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。産物画分を蒸発させて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合液から再結晶した後に、１２７〜１２８℃の範囲の融解点（ｍ．ｐ．）を示す、１，３７ｇ（収率７２％）のオレンジ色粉末を得た。
[実施例２]
２−アミノ−６−（１，２−ジブロモフェネチル）−４−ｎ−ペンチルオキシ−プテリジンの調製
クロロホルム（５０ｍｌ）中の実施例１の誘導体（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（２．２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ 臭素溶液を加え、この混合液を、室温にて７時間撹拌した。これをクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発の後、残渣をトルエンで処理し、濾過し、エーテルで洗浄し、吸引デガッサー中で乾燥させて、０．８４ｇ（収率：５７％）の黄色粉末を得た。
[実施例３]
２−アミノ−４，７−ジメトキシ−６−スチリルプテリジンの調製
メタノール（１０ｍｌ）中の実施例２の誘導体（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１Ｍメタノールナトリウムメトキシド（３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、４時間還流した。クロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム溶液および水で洗浄し、ついでこの溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を蒸発させ、残渣を、クロロホルムを溶出液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。産物画分を蒸発させて、１９７〜１９８℃の融解点範囲での、５０ｍｇ（収率：２６％）の黄色粉末を得た。
[実施例４]
０４−メチル−ビオプテリン（２−アミノ−４−メトキシ−６−（１，２−ジヒドロキシプロピル）プテリジン）の調製
乾燥ジオキサン（３０ｍｌ）中のＮ２、１’，２’−Ｏトリアセチル−ビオプテリン（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニル−ホスファン（１２．０８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．１５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピル
アゾジカルボキシレート（０．８１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１．５時間の撹拌の後、この混合液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ＣＨＣｌ２（１：４）混合液を溶出液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。産物画分を蒸発させ、吸引下で乾燥化させ、０．４ｇ（収率：３８％）のＮ２、１’、２’−０−トリアセチル−０４−メチルビオプテリンを得た。この反応産物（０．２８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の脱アセチル化を、完全メタノール（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４ｍｌ）中で、２４時間撹拌することによって実施した。乾燥するまで蒸発させ、残渣をエーテルで処理し、濾過し、乾燥させて、０．１７２ｇ（収率：８３％）の０４−メチル−ビオプテリンを、１６０〜１６１℃の融点範囲で得た。
[実施例５]
２−アミノ−４−ヒドロキシルアミノ−６−フェニルプテリジンの調製
メタノール（４０ｍｌ）中の２，５，６−トリアミノ−４−メトキシピリミジン ジヒドロクロライド（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、沸騰するまで熱し、ついで、メタノール（１０ｍｌ）中のフェニルグリオキサールモノキシム（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。透明な溶液を、２時間還流して、沈殿物を濾過してのぞき、得た。固体（塩酸塩）を濾過し、水（３０ｍｌ）中で懸濁させ、ついで、濃アンモニアによってｐＨ８まで中和した。得られた沈殿物を回収し、水およびエタノールで洗浄し、１００℃で
乾燥させ、０．８４ｇの黄色粉末（収率：８２％）を得た。
[実施例６〜５３]
２−アミノ−４−ジアルキルアミノ−６−アリールプテリジン類、２−アミノ−４−ジ（アリールアルキル）アミノ−６−アリールプテリジン類、２−アミノ−４−アルキルアミノ−６−アリールプテリジン類、２−アミノ−４−（Ｎ−含有ヘテロ環状アミノ）−６−アリールプテリジン類および２−アミノ−４−アルコキシ−６−アリールプテリジン類の合成
以下の２−アミノ−４−ジアルキルアミノ−６−アリールプテリジン類、２−アミノ−４−ジアルキルアミノ−６−アリールプテリジン類、２−アミノ−４−アルキルアミノ−６−アリールプテリジン類、２−アミノ−４−（Ｎ−含有ヘテロ環状アミノ）−６−アリールプテリジン類および２−アミノ−４−アルコキシ−６−アリールプテリジン類を合成するための手順を、三段階で実施する。
ａ）ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２，６−ジアミノ−４−クロロ−５−ｐ−クロロフェニルアゾピリミジン（英国特許第６７７，３４２号より公知の化合物）、および、二級アルキルアミン類およびアリールアルキルアミン類（たとえば、エタノール（５０％）中のジメチル−アミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミンまたはジベンジルアミン）、一級アミン類（たとえば、アダマンタンアミン）、ヘテロ環状アミン類（たとえば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンまたはＮ−メチル−ピペラジン）およびアルカリ金属アルコキシド類（たとえば、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムイソプロポキシド）からなる群より選択される、適切な反応物、０．１２モルの溶液を、７０℃にて５時間、油浴中で熱した。ついで、水（５０ｍｌ）を加え、冷却し、黄色沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させた。エタノールまたはＤＭＦ／水混合液からの再結晶によって、５５〜９０％の範囲での収率で、２，６−ジアミノ−４−ジアルキルアミノ−５−ｐ−クロロ−フェニルアゾピリミジン、２，６−ジアミノ−４−ジ（アリールアルキル）アミノ−５−ｐ−クロロフェニル−アゾピリミジン、２，６−ジアミノ−４−アルキル−アミノ−５−ｐ−クロロフェニルアゾピリミジン、２，６−ジアミノ−４−（Ｎ−含有ヘテロ−環状アミノ）−５−ｐ−クロロフェニルアゾ−ピリミジンまたは２，６−ジアミノ−４−アルコキシ−５−ｐ−クロロフェニルアゾピリミジンを得た。
ｂ）メタノール（７０ｍｌ）中の、段階（ａ）より得たピリミジン化合物（３．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および濃アンモニア（１０ｍｌ）の懸濁液を、ラネーニッケル触媒（３．５ｇ）の存在下で２日間、水素大気下、振とう器具中で還元した。触媒を、アルゴン大気下で濾過し、ついで濾液を乾燥するまで、ｉｎ ｖａｃｕｏにて蒸発させた。残渣をエーテルで処理して、ｐ−クロロアニリンを除去し、濾過し、ついで一晩、固体をメタノールＨＣｌ（１０％、５０ｍｌ）中で撹拌した。（８５〜９０％の範囲の収率で得た）関連する２，５，６−トリアミノ−４−ジアルキルアミノピリミジン、２，５，６−トリアミノ−４−アルコキシピリミジン、２，５，６−トリアミノ−４−ジ（アリールアルキル）アミノピリミジン、２，５，６−トリアミノ−４−アルキルアミノピリミジン、または２，５，６−トリアミノ−４−（Ｎ−含有ヘテロ環状アミノ）ピリミジンの二塩酸塩を回収し、ＫＯＨ上で、吸引デシケーター中で乾燥させた。
ｃ）メタノール（２０ｍｌ）中の、段階（ｂ）からのメタノール（２０ｍｌ）中の２，５，６−トリアミノ−４−置換ピリミジンに塩酸塩（５モル）の沸騰溶液に、メタノール（１０ｍｌ）中の関連するアリールオキシルモノキシム（７．５モル）の溶液を滴下して加え、ついで、３時間還流下で熱した。冷却後、懸濁液または溶液を、濃アンモニアによってｐＨ９までアルカリ性にし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。再結晶をエタノールおよびＤＭＦ／水混合液からそれぞれ再結晶し、５０〜８５％の範囲の収率で黄色固体を得た。
以下の化合物を、以上の一般手順にしたがって調製した。
２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−フェニルプテリジン（実施例６）、
２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（４−トリル）プテリジン（実施例７）、
２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン（実施例８）、
２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−フェニルプテリジン（実施例９）、
２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン（実施例１０）、
２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン（実施例１１）、
２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１２）、
２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−フェニルプテリジン（実施例１３）、
２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン（実施例１４）、
２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン（実施例１５）、
２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１６）、
２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−フェニルプテリジン（実施例１７）、
２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン（実施例１８）、
２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン（実施例１９）、
２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例２０）、
２−アミノ−４−モルホリノ−６−フェニルプテリジン（実施例２１）、
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン（実施例２２）、２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン（実施例２３）、
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例２４）、
２−アミノ−４−ピペリジノ−６−フェニルプテリジン（実施例２５）、
２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン（実施例２６）、２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン（実施例２７）、
２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例２８）、
２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−フェニルプテリジン（実施例２９）、
２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン（実施例３０）、
２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン（実施例３１）、
２−アミノ−４−メチルピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例３２）、
２−アミノ−４−ピロリジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン（実施例３３）、
２−アミノ−４−ピペラジノ−６−フェニルプテリジン（実施例３４）、
２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン（実施例３５）、２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン（実施例３６）、
２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例
３７）、
２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン（実施例３８）、
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン（実施例３９）、
２−アミノ−４−（３−アダマンチルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン（実施例４０）、
２−アミノ−４−（３−アダマンチルアミノ）−６−ナフチルプテリジン（実施例４１）、
２−アミノ−４−（４−アダマンチルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン（実施例４２）、
２−アミノ−４−（４−アダマンチルアミノ）−６−ナフチルプテリジン（実施例４３）、
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ホルミリデン−３，４−ジヒドロキシフェニル）プテリジン（実施例４４）、
２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（３，４−ホルミリデン−３，４−ジヒドロキシフェニル）プテリジン（実施例４５）、
２−アミノ−４−ピロリジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例４６）、
２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例４７）、
２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−メチルプテリジン（実施例４８）、
２−アミノ−４−エトキシ−６−フェニルプテリジン（実施例４９）、
２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−フェニルプテリジン（実施例５０）、
２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例５１）、
２−アセトアミド−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例５２）、
２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例５３）。
[実施例５４]
２，６−ジアミノ−４−エトキシ−ピリミジンの合成
エタノール（５０ｍｌ）中のナトリウム（１．０５ｇ）の溶液に、４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジン（６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１６０℃にて６時間、反応器の中で熱し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した。濾液を濃縮し、エタノールから沈殿させ（２回）、純粋な表題化合物を白色固体（４．５３ｇ、７２％収率）を得た。スペクトルデータは、たとえば、Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６１）９４、１２によって記述されたものと同一である。
[実施例５５]
２，６−ジアミノ−４−イソプロポキシ−ピリミジンの合成
実施例５４にてのような同一の手順を、エタノールの代わりにイソプロパノールを用いて行った。濾液は、精製なしで、さらなる反応に十分純粋であった。スペクトルデータは、たとえば、Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６１）９４，１２によって記述されたものと同一である。
[実施例５６]
５−ニトロソ−２，６−ジアミノ−４−エトキシ−ピリミジンの合成
２０％水性酢酸（５７ｍｌ）中の、実施例５４の化合物（６．１３ｇ、３９．８ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、８０℃にて、水（１３ｍｌ）中のＮａＮＯ２（３．２９ｇ）の溶液を滴下して加えた。ピンク色の沈殿物が形成され、さらに２時間８０℃にて撹拌した。反応混合液を、一晩冷蔵庫中で冷却し、得られた沈殿物を濾過し、表題化合物をピンク粉末として得た（４．９８ｇ、収率６８％）。スペクトルデータは、たとえば、Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６１）９４，１２によって記述されたものと同一である。
[実施例５７]
５−ニトロソ−２，６−ジアミノ−４−イソプロポキシ−ピリミジンの合成
同様の手順を、実施例５５の化合物から出発して、実施例５５にてのように実施した。産物は、Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．（上述で引用）によって記述されたものと同一のスペクトルデータを持つ。
[実施例５８]
２，５，６−トリアミノ−４−エトキシ−ピリミジンの合成
６０℃にて、水（１５０ｍｌ）中の実施例５６の化合物（７．１２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（４６．７ｍｍｏｌ、８．１２ｇ）を加えた。さらなる亜ジチオン酸ナトリウムを、ピンクの色が完全に消えるまで加え、黄色溶液が形成された。溶液を、さらに４時間、６０℃にて撹拌した。水を蒸発させ、得られた残渣を、少量の水から沈殿させ、表題化合物を、黄色粉末として得た（４．０２ｇ、収率６１％）。スペクトルデータは、文献データ（Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．上述で引用）と同一である。
[実施例５９]
２，５，６−トリアミノ−４−イソプロポキシ−ピリミジンの合成
実施例５８の手順を、出発物質として、実施例５７の化合物を用いて、実施した。得られた産物のスペクトルデータは、文献データ（Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．上述で引用）と同一である。
[実施例６０]
２−アミノ−４−エトキシ−プテリジンの合成
エタノール（１６０ｍｌ）中の２，５，６−トリアミノ−４−エトキシ−ピリミジン（１０．５４ｇ、６２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、グリオキサール（水中４０％溶液、２．７ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、４時間還流した。不溶性物質を濾過して除いた。濾液をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（５：９５）を溶出液として利用する）によって精製し、純粋な表題化合物を得た（７．３４ｇ、収率６２％）。得られた産物のスペクトルデータは、文献データ（Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．上述で引用）と同一である。
[実施例６１]
２−アミノ−４−イソプロポキシ−プテリジンの合成
実施例６０の手順を、エタノールの代わりにイソプロパノールを溶出液として用いて、繰り返した。得られた産物のスペクトルデータは、文献データ（Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．上述で引用）と同一である。
[実施例６２]
２−アミノ−４−エトキシプテリジン−Ｎ８−オキシドの合成
トリフルオロ酢酸（５３ｍｌ）中の、実施例６０の化合物（２．４７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、２．５３ｍｌの３５％水性Ｈ２Ｏ２溶液を滴下して加えた
。反応混合液を、冷蔵庫内で、２日間４℃にて維持し、そこで、さらに１．２５ｍｌの同一のＨ２Ｏ２溶液を１日後に加えた。溶液を、ｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮した。残渣を、水中に懸濁させ、濃縮アンモニア溶液の添加によって中和した。ｉｎ ｖａｃｕｏでの溶媒の蒸発、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（６：９４）を溶出液として利用する）によって精製し、表題化合物を、黄色粉末（８６１ｍｇ、収率：３２％）を得た。質量スペクトルデータは以下のようである。ｍ／ｚ（％）：２３０（［Ｍ＋Ｎａ］＋、３０）、２０８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、１８０［（Ｍ＋Ｈ−エテン）＋、１０］。
[実施例６３]
２−アミノ−４−イソプロポキシプテリジン−Ｎ８−オキシドの合成
実施例６１にて記述したような手順を、実施例６２の化合物を出発物質として使用して実施した。質量スペクトルデータは以下のようである。ｍ／ｚ（％）：２２２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、１８０（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、６０）。
[実施例６４]
２−アミノ−６−クロロ−４−エトキシプテリジンの合成
塩化アセチル（５．５ｍｌ）中の化合物６２の化合物（４６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、−４０℃にて撹拌した。トリフルオロ酢酸（１．６９ｍｌ）をついで滴下して加えた。得られた溶液を、０℃までゆっくり暖め、０℃にてさらに４時間撹拌した。反応を、注意深く氷でクエンチし、続いて、濃アンモニア溶液（ｐＨ＝８）で中和した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５回）。有機相をあわせて、ｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（１；９９）を溶出液として利用する）によって精製し、表題化合物を黄色粉末として得た（３６０ｍｇ、収率：７２％）。本化合物をさらに以下のように特徴づけた。
−質量スペクトル：ｍ／ｚ（％）：２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−１Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．４２（３Ｈ、ｔ）、４．５２（２Ｈ、ｑ）、７．４２（２Ｈ、ｄ）および８．８５（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １４．１９、６３．５８、１２１．７４、１４０．２２、１５０．９９、１５６．１３、１６１．９８および１６５．９７ｐｐｍ。
[実施例６５]
２−アミノ−６−クロロ−４−イソプロポキシプテリジンの合成
実施例６４にて記述したような手順を、実施例６３の化合物から出発して実施した。得られた化合物の質量スペクトルデータは、以下のようである。
ｍ／ｚ（％）：２４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、５５）、１９８（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
[実施例６６〜８３]
２−アミノ−６−アリール−４−エトキシプテリジン類および２−アミノ−６−ヘテロアリール−４−エトキシプテリジン類の合成
２−アミノ−６−アリール−４−エトキシ−プテリジンを調製するために使用した一般手順は以下のようである。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例６４の化合物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、炭酸ナトリウム（５ｍｌの、水中０．４Ｍ溶液）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．０１３ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）およびアリールボロン酸または（実施例７２および７３）ヘテロアリールボロン酸（０．２２ｍｍｏｌ）の脱気溶液を加えた。この溶液を、４時間還流した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、残渣を、適切なＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（２：９８または３：９７）を溶出液として利用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（アセトン／ＣＨ
２Ｃｌ２（７：３）混合液で溶出した、実施例８２の化合物以外）。この手順によって、プテリジン環の６−位で導入されたアリールまたはヘテロアリール基（アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸）に依存して、１６％〜６０％の範囲内の収率で、以下の純粋な最終化合物を得、その質量スペクトルＭＳによって、また任意にその１Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルによって特徴づけた。
−２−アミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例６６）：ＭＳ２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７０（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、５５）。
−２−アミノ−６−（ｏ−メトキシフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例６７）：ＭＳ２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７０（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、３０）。
−２−アミノ−６−（ｍ−メトキシフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例６８）：ＭＳ２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７０（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、３５）、１Ｈ−ＮＭＲ：１．４６（３Ｈ、ｔ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．５８（２Ｈ、ｑ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｔ）、７．６８（１Ｈ、ｍ）および９．４３（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−２−アミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例６９）：ＭＳ３０４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７０（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、３５）、１Ｈ−ＮＭＲ：１．４５（３Ｈ、ｔ）、４．５７（２Ｈ、ｑ）、７．４２（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｑ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｔ）および９．４２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−２−アミノ−６−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例７０）：ＭＳ３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２８３（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、３５）。
−２−アミノ−６−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例７１）：ＭＳ３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、３０８（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、５０）。
−２−アミノ−６−（２−チエニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例７２）：ＭＳ２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２４６（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、４０）。
−２−アミノ−６−（３−チエニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例７３）：ＭＳ２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２４６（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、４５）。
−２−アミノ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例７４）：ＭＳ３３７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、１Ｈ−ＮＭＲ：１．４６（３Ｈ、ｔ）、４．５９（２Ｈ、ｑ）、７．４２（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｄｄ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）および９．４７（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−２−アミノ−６−（ｐ−シアノフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例７５）：ＭＳ２９３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２６５（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、６５）。
−２−アミノ−６−（ｐ−エトキシフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例７６）：ＭＳ３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２８４（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、７０）。
−２−アミノ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例７７）：ＭＳ２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２５８（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、４５）。
−２−アミノ−６−（ｐ−エチルフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例７８）：ＭＳ２９６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２６８（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、４５）。
−２−アミノ−６−（ｐ−アセチルフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例７９）：ＭＳ３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２８２（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、６０）。
−２−アミノ−６−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例８０）：ＭＳ３００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７２（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、３０）。
−２−アミノ−６−（ｐ−チオメチルフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例８１）：ＭＳ３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２８６（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、３５）。−２−アミノ−６−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）−４−エトキシ−プテリジン（実施例８２）：ＭＳ３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、３１１（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋
、１５）、および、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例８３）：ＭＳ３２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、３００（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、４０）。
[実施例８４〜９８]
２−アミノ−６−アリール−４−イソプロポキシプテリジン類および２−アミノ−６−ヘテロアリール−４−イソプロポキシプテリジン類の合成
実施例６６〜８３にて記述したような手順を、より長い反応時間を必要とした（４時間の代わりに一晩還元）ことを除いて、２−アミノ−６−クロロ−４−イソプロポキシプテリジンを出発物質として利用して実施した。本手順によって、プテリジン環の６−位で導入されたアリールまたはヘテロアリール基に依存して、１０％〜７０％の範囲内の収率で、以下の純粋な最終化合物を得、その質量スペクトルＭＳによって特徴づけた。
−２−アミノ−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例８４）：ＭＳ３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２８４（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、３０）。
−２−アミノ−６−（３，４−ジメチルフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例８５）：ＭＳ３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２６８（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、６０）。
−２−アミノ−６−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例８６）：ＭＳ３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、２０）、３４２（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、５０）。
−２−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例８７）：ＭＳ３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋、２０）、２９２（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、５０）。
−２−アミノ−６−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例８８）：ＭＳ３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−６−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例８９）：ＭＳ３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋、２０）、３０８（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、３０）。
−２−アミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例９０）：ＭＳ３１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７６（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、５０）。
−２−アミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例９１）：ＭＳ３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７０（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、５０）。
−２−アミノ−６−（ｐ−エトキシフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例９２）：ＭＳ３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋、５５）、２８４（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
−２−アミノ−６−（ｐ−ジメチルベンズアミド）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例９３）：ＭＳ３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋、７５）、３１１（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
−２−アミノ−６−（３−チエニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例９４）：ＭＳ２８８（［Ｍ＋Ｈ］＋、５５）、２４６（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
−２−アミノ−６−（ｐ−シアノフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例９５）：ＭＳ３０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、４０）、２６５（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
−２−アミノ−６−（ｐ−安息香酸メチルエステル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例９６）：ＭＳ３４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、７５）、２９８（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
−２−アミノ−６−（ｐ−アセチルフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例９７）：ＭＳ３２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、５５）、２８２（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）、および、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例９８）：ＭＳ３４２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、３００（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、６０）。
[実施例９９]
２，６−ジアミノ−５−ニトロソ−４−ヒドロキシピリミジンの合成
８０℃にて、２００ｍｌの、水中１０％酢酸溶液中の２，６−ジアミノ−４−ヒドロキシピリミジン（１２．９ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍｌ水中のＮａＮＯ２（７．０５ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。ピンク色の沈殿物が形成され、さらに１時間、８０℃にて撹拌した。反応混合液を、冷蔵庫中で一晩冷却した。沈殿物を濾過し、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、表題化合物をピンク色粉末（１５．４３ｇ、収率：９７％）として得た。スペクトルデータは、文献データ（Ｌａｎｄａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５３）３７２１−３７２２）と一致する。
[実施例１００]
２，５，６−トリアミノ−４−ヒドロキシピリミジン
硫酸アンモニウム溶液（水中２０％、２００ｍｌ）中の、実施例９９の化合物（１５ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃にて一晩撹拌した。反応混合液を、冷蔵庫中で冷却し、沈殿物を濾過し、表題化合物を黄色粉末として得た（１１．３３ｇ、収率：８３％）。スペクトルデータは、文献データ（Ｌａｎｄａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．上述で引用）と一致する。
[実施例１０１]
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン
メタノール（１００ｍｌ、０．９Ｎ ＨＣｌ）中の実施例１００（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の化合物の沸騰溶液に、メタノール（１００ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェニルグリオキサール モノオキシム（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を、４時間還流下で熱した。形成された沈殿物を濾過し、水、ついでエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、バキューム下Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、表題化合物を、黄色粉末（４．３３ｇ、収率：８５％）として得た。本化合物をさらに、以下のスペクトルによって特徴づけた。
−１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＦＡ）：δ ４．１１（３Ｈ、ｓ）、４．０７（３Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）および９．３２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＴＦＡ）：δ ５６．３９、５６．７、１１１．９４、１１３．２１、１２３．２２、１２７．４１、１２７．９１、１４５．９２、１４９．３９、１５０．４６、１５２．４７、１５３．１５、１５５．１３および１６１．５９ｐｐｍ。
[実施例１０２]
２−アセチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン
無水酢酸（６００ｍｌ）および酢酸（２００ｍｌ）中の実施例１０１（１０．４６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の化合物の懸濁液を、透明溶液が形成されるまで、１時間還流した。冷蔵庫内で反応混合液を冷却することによって、形成された沈殿物を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、ついで吸引下Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、表題化合物を黄色粉末として得た（９．１９ｇ、収率：７７％）。本化合物をさらに、以下のスペクトルによって特徴づけた。
−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−１Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２２（３Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．７５（２Ｈ、ｍ）および９．５１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
[実施例１０３]
２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジンの合成
乾燥ピリジン（１１０ｍｌ）中のリンオキシクロリド（１．６８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（４．９６ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例１０２の化合物（２．４５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温にて４時間撹拌した。沈殿物を濾過して、ピリジン、トルエンおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を吸引下Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、表題化合物を黄色粉末として得た（２ｇ、収率：８０％）、以下の質量スペクトルを得た：３９２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
[実施例１０４および１０５]
２−アミノ−４−メルカプトエチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンおよび２−アミノ−４−メルカプトイソプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の実施例１０３の化合物（０．２５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の懸濁液に、１ｍｍｏｌのエタンエチオール（実施例１０４）またはイソプロパンエチオール（実施例１０５）いずれか、およびナトリウム（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温にて２４時間撹拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（５：９５）を溶出液として利用する）によって精製して、つづいて、プレパラティブＴＬＣによって精製することで、２０〜３０％の範囲での収率で、黄色粉末として、純粋な表題化合物を得た。両方の化合物を、以下のように、それらの質量スペクトルによって特徴づけた。
−２−アミノ−４−メルカプトエチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン：３４４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−４−メルカプトイソプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン：３５７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
[実施例１０６]
２，４−ジアミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンおよび２，４−ジアミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンの混合物の合成
２，４，５，６−テトラ−アミノピリミジン（１０ｍｍｏｌ、１．４ｇ）を、水（５０ｍｌ）中に溶解し、ｐＨを、水酸化アンモニウムによって、９まで調節する。エタノール（１０ｍｌ）中の４−メトキシフェニルグリオキサール（１１ｍｍｏｌ、１．８ｇ）の溶液を滴下して加え、この溶液を１時間撹拌した。形成された黄色沈殿物を濾過し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。ＮＭＲ解析によって、８７％の２，４−ジアミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンと１３％の２，４−ジアミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンからなる混合物（１．２ｇ、４５％収率）を得たことが明らかになる。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＦＡ）：δ ４．０４（３Ｈ、ｓ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）、７．１５（２Ｈ、ｄ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）、８．１９（２Ｈ、ｄ）、８．３０（２Ｈ、ｄ）、９．２７（１Ｈ、ｓ）および９．３７（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
[実施例１０７]
２−アミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）プテリンおよび２−アミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリンの合成
実施例１０６にて得られた混合物（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ １Ｎ（８０ｍｌ）中で再懸濁させ、溶液が得られるまで還流した。熱溶液を、ｐＨ５まで酢酸で処理し、ついで冷却し、得られた沈殿物を濾過して、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、２−アミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）プテリンおよび２−アミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリン（１ｇ、収率８２％）を黄色粉末として得た。質量スペクトル：２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
[実施例１０８]
２−アセチルアミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）プテリンおよび２−アセチルアミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリンの合成
実施例１０７で得られた混合物（７．４３ｍｍｏｌ、２ｇ）の懸濁液を、無水酢酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合液中で懸濁した。この懸濁液を、透明な溶液が得られるまで、４時間還流した。不溶性物質を濾過し、溶液を、沈殿が開始されるまで、部分的に蒸発させた。さらなる沈殿を、冷蔵庫中で一晩実施した。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、２−アセチルアミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）プテリンおよび２−アセチルアミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリンの混合物を得た（２．１ｇ、９１％収率）。質量スペクトル：３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
[実施例１０９]
２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（ｐ−メトキシ−フェニル）プテリジンおよび２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンの合成
乾燥ピリジン（１００ｍｌ）中の実施例１０８で得た混合物（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，２，４−トリアゾール（８３０ｍ、１２ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルホスホロジクロリデート（１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、窒素下室温にて２日間撹拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去した。固体物質を、ジクロロメタン中で懸濁し、２％ ＨＣｌで洗浄した。溶媒を蒸発させて、２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンおよび２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンの混合物を得た。
[実施例１１０]
２−アミノ−４−イソプロポキシ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンの合成
イソプロパノール（８ｍｌ）中の実施例１０９にて得られた混合物（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウム（２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をプレパラティブＴＬＣ（シリカ、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（７：９３）混合液を溶出液として利用する）によって精製した。この段階で、両方の位置異性体を分離し、したがって表題化合物を黄色粉末として得（収率４５％）、その質量スペクトルによってさらに特徴づけた。３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、６５）、２７０（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
[実施例１１１]
２−アミノ−４−イソプロポキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
実施例１０６〜１１０で記述した連続反応を、第一段階で、４−メトキシフェニルグリオキサールの代わりに、３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールより出発して、実施した。これによって、２−アミノ−４−イソプロポキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンを得、この化合物を、その質量スペクトルによって特徴づけた。３４２（［Ｍ＋Ｈ］＋、５５）、３００（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、７５）。
[実施例１１２]
２−アミノ−４−エトキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
実施例１０６〜１１０で記述した連続反応を、第一段階で、４−メトキシフェニルグリオキサールの代わりに、３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールより出発し、最終段階にて、イソプロパノールの代わりにエタノールを用いて、実施した。これによって、２−アミノ−４−エトキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンを得、以下のようにさらに特徴づけた。
−ＭＳ：３２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、３００（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、４０）。
−１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．４４（３Ｈ、ｔ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、ｑ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．１６（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ）および９．０６（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １４．２５、５５．６７、５５．７６、６３．０６、１１０．３９、１１１．８９、１２１．１３、１２１．２５、１２８．２４、１３６．８７、１４９．２８、１５１．６２、１５５．８２、１５６．７２、１６２．０３および１６６．７０ｐｐｍ。
[実施例１１３]
２−アミノ−４−メトキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
実施例１０６〜１１０にて記述した連続反応を、第一段階で、４−メトキシフェニルグリオキサールの代わりに、３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールより出発して、そして、最終段階で、イソプロパノールの代わりにメタノールを用いて、実施した。これによって、２−アミノ−４−メトキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンを得、この化合物を、その質量スペクトルによってさらに特徴づけた：３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、３００（［Ｍ＋Ｈ＋メタン］＋、２０）。
[実施例１１４]
３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールモノキシムの合成
ＳｅＯ２（０．３３モル）を、ジオキサン（２５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液中で懸濁し、５０℃まで熱した。ＳｅＯ２の溶解の後、３，４−ジメトキシアセトフェノン（０．３モル）を加え、この混合液を還流下で、１６時間熱した。セレニウムを除去するために、熱溶液を濾過し、濾液を蒸発し、油性残渣をＣＨＣｌ３（３００ｍｌ）中に溶解し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）と水で洗浄した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色油を、吸引下で蒸留し、得られた３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールを、メタノール（５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中で溶解し、ついで、アセトンオキシム（０．２５モル）を加え、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌによって４に調整した。この溶液を５０℃にて２時間熱し、ついで０℃まで冷却し、得られた結晶を回収した。冷水で洗浄し、吸引デシケーター中で乾燥させた後、３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールモノオキシムを、収率７１％で得、任意にＣＨＣｌ３またはアセトンから再結晶し、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）によって特徴づけ、３．８４（３Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）および１２．５１（１Ｈ、ｓ）にてピークが示された。
[実施例１１５]
２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの他の合成
イソプロパノール（１．２５Ｍ ＨＣｌ、３０ｍｌ）中の実施例５９の化合物（１．１６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、実施例１１４の化合物（６．３４ｍｍｏｌ、１．
３２ｇ）を加えた。この反応混合液を５時間還流し、ついで冷却し、ｐＨを、ＮＨ３の水性濃縮溶液の添加によって９に調製した。沈殿物を濾過し、さらに、イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９９〜３：９７）混合液を溶出液として使用して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．３４ｇの２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、すなわち実施例９８の化合物を黄色粉末として得た（収率：６２％）。
[実施例１１６]
２，６−ジアミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）−ピリミジンの合成
トルエン（５０ｍｌ）中の６−クロロ−２，４−ジアミノピリミジン（６ｇ、４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（８．２３ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、溶液を得るまで還流するまで熱し、ついで、溶液を５時間還流した。反応混合液を冷却し、水を加えた。形成された沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄し、２，６−ジアミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）−ピリミジンを、白色粉末として得た（７．４ｇ、収率９４％）。
[実施例１１７]
５−ニトロソ−２，６−ジアミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）ピリミジンの合成
水（８０ｍｌ）と酢酸（３．８７ｍｌ）中の実施例１１６の化合物（７．４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の亜硝酸ナトリウム（２．９４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。形成されたピンク色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５−ニトロソ−２，６−ジアミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）ピリミジン（７．８３ｇ）を、９２％の収率で得た。
[実施例１１８]
２，５，６−トリアミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）−ピリミジンの合成
水（４０ｍｌ）中の実施例１１７の化合物（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（７．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、溶液を得るまで、９０℃まで熱した。冷却した後、形成された２，５，６−トリアミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）−ピリミジン沈殿物を濾過し、さらなる反応のために、そのまま使用した。
[実施例１１９]
２−アミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
メタノール（１Ｎ ＨＣｌ、５０ｍｌを含む）中の実施例１１８の反応産物の溶液（２．２２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に、実施例１１４の化合物（２．２６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間還流した。反応のｐＨを、水性濃アンモニウム溶液の添加によって８まで調整した。得られた沈殿物を濾過し、さらに、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（３：９７）を溶出液として使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって、２−アミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの黄色粉末（２．５６ｇ、収率６５％）が得られ、以下のスペクトルによって特徴づけられた。
−１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８４−３．８８（３Ｈ、ｓ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、５．８５−５．９４（１Ｈ、ｍ）、７．１２（２Ｈ、ｄ）、７．４０（２Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．７２（２Ｈ、ｓ）および９．３９（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−ＭＳ：３６５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
[実施例１２０〜１２８]
２−アミノ−４−アルキルアミノ−６−アリール−プテリジン類および２−アミノ−４−アリールアルキルアミノ−６−アリール−プテリジン類の合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、望ましいアルキルアミンまたはアリールアルキルアミン（１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、１６時間、室温で撹拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏにて蒸発させて、未精製２−アセチルアミノ−４−アルキルアミノ−６−［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジンまたは２−アセチルアミノ−４−アリールアルキルアミノ−６−［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジンを得た。アセチル基の脱保護を、未精製残渣を、ＣＨ３ＯＨ／水中の２０％Ｋ２ＣＯ３（１：１）の混合液中で溶解することによって実施した。この溶液を室温にて１６時間撹拌した。ｉｎ ｖａｃｕｏでの溶媒の蒸発、続くプレパラティブＴＬＣ（シリカ、溶出液として、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（５：９５）を用いる）による残渣の精製によって、出発アルキルアミンまたはアリールアルキルアミンに依存して、３０〜６５％の範囲の収率で、望む化合物を黄色粉末として得た。
以下の化合物を、本手順にしたがって合成紙、以下のように特徴づけた。
−ジエタノールアミンより合成した、２−アミノ−４−（ジエタノールアミノ）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１２０）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−ベンジルアミンより合成した、２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１２１）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−フェネチルアミンより合成した、２−アミノ−４−（フェニルエチルアミン）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１２２）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−４−メチル−ピペリジンより合成した、２−アミノ−４−（４−メチル−ピペリジン）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１２３）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−チエニルアミンより合成した、２−アミノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１２４）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３９５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンより合成した、２−アミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジノ）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１２５）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−チオモルホリンより合成した、２−アミノ−４−チオモルホリン−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１２６）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミンより合成した、２−アミノ−４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミン）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１２７）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。および、
−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミンより合成した、２−アミノ−４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１２８）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
[実施例１２９〜１３２]
２−置換４，６−ジアミノ−５−ニトロソ−ピリミジン類の合成
たとえば、Ｂａｄｄｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４３
）３８３によって開示されたように調製および特徴づけられ得る、水（２５ｍｌ）中の、４，６−ジアミノ−２−メチルメルカプト−５−ニトロソ−ピリミジン（１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、大過剰（１６２ｍｍｏｌ）の適切なアミンを加えた。反応混合液を、６５℃にて３時間熱した後、ピンク色の懸濁液が形成された。この反応混合液をついで＋４℃まで、４日間冷却した。ピンク色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、３０〜５０％の範囲の収率で、以下の化合物が得られ、その質量スペクトル（ＭＳ）によってそれぞれ特徴づけられた。
−フェニルエチルアミンから２−フェニルエチルアミノ−４，６−ジアミノ−５−ニトロソ−ピリミジン（実施例１２９）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−チオフェンメチルアミンから２−（２−チエニルメチルアミノ）−４，６−ジアミノ−５−ニトロソ−ピリミジン（実施例１３０）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２５１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−ピロリジンから２−ピロリジノ−４，６−ジアミノ−５−ニトロソ−ピリミジン（実施例１３１）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−ベンジルアミンから２−ベンジルアミノ−４，６−ジアミノ−５−ニトロソ−ピリミジン（実施例１３２）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２４５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
[実施例１３３〜１３６]
２−置換４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸塩の合成
水（２５ｍｌ）中の実施例１２９〜１３２の１つで得た２−置換−４，６−ジアミノ−５−ニトロソ−ピリミジン（１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた懸濁液を、黄色溶液が形成されるまで、還流した。ついで、硫酸溶液（水中５０％溶液の２．５ｍｌ）を加えた。反応混合液を、５時間＋４℃まで冷却した。形成された白色沈殿物を濾過し、６０％〜７５％の範囲の収率で、純粋な以下の化合物を得た。
−２−フェニルエチルアミノ−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸塩（実施例１３３）。
−２−（２−チエニルメチルアミノ）−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸塩（実施例１３４）。
−２−ピロリジノ−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸塩（実施例１３５）、および
−２−ベンジルアミノ−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸塩（実施例１３６）。
[実施例１３７〜１４０]
２−置換−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン二塩酸塩類の合成
８０℃にて、水（６ｍｌ）中の、実施例１３３〜１３６の１つにて得た、２−置換４，５，６−トリアミノ−ピリミジン硫酸の懸濁液に、水（２ｍｌ）中の塩化バリウム二水和物（０．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた懸濁液を、３０分間８０℃にて撹拌し、ついで、反応混合液を冷却し、硫酸バリウムをＣｅｌｉｔｅ上で濾過した。濾液をｉｎ ｖａｃｕｏにて蒸発させ、トルエンと共蒸発させて、９０％〜９８％の範囲の収率で、黄色粉末として以下のそれぞれの化合物を得た。
−２−フェニルエチルアミノ−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン二塩酸塩（実施例１３７）。
−２−（２−チエニルメチルアミノ）−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン二塩酸塩（実施例１３８）。
−２−ピロリジノ−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン二塩酸塩（実施例１３９）、および
−２−ベンジルアミノ−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン二塩酸塩（実施例１４０）。
[実施例１４１]
３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールモノキシムの合成
ジオキサン（２５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液中で、ＳｅＯ２（０．３３モル）を５０℃まで熱した。ＳｅＯ２の溶解の後、３，４−ジメトキシアセトフェノンを加え、この混合液を還流下で、１６時間熱した。熱溶液を濾過し、濾液を蒸発して、セレニウムを除去した。濾液を蒸発させ、油性残渣をＣＨＣｌ３（３００ｍｌ）中に溶解し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）と水で洗浄した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色油を、吸引下で蒸留し、得られた３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールを、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中で溶解し、ついで、アセトンオキシム（０．２５ｍｏｌ）を加え、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌによって４に調整した。この溶液を５０℃にて２時間熱し、ついで０℃まで冷却し、得られた結晶を回収した。冷水で洗浄し、吸引デシケーター中で乾燥させた後、３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールモノオキシムを、収率７１％で得た。ＣＨＣｌ３またはアセトンから再結晶し、以下のように、核磁気共鳴スペクトルによってさらに特徴づけた。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）および１２．５１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
[実施例１４２〜１４５]
２−置換−４−アミノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジン類の合成
以下の手順は、図６にしたがう。メタノール（１５ｍｌ）中の、実施例１３７〜１４０（１ｍｍｏｌ）の実施例の１つにて得た、２−置換−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンジヒドロクロライドの溶液に、実施例１４１（１ｍｍｏｌ）にしたがって得た３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールオキシムを加えた。得られた溶液を、２時間還流し、これによって黄色懸濁液を形成した。反応混合液を冷却し、ｐＨ９が達成されるまで、３３％水性アンモニア溶液を添加して、中和した。黄色沈殿物を濾過し、さらに、（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配１：９９〜３：９７で溶出する）シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、各純粋な以下の化合物を黄色粉末として得、その質量スペクトル（ＭＳ）およびその紫外線スペクトル（ＵＶ）によって特徴づけた。
−２−フェニルエチルアミノ−４−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１４２）を、実施例７５の塩から得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、８２７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２０）；ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２８７、３１５、４１２。
−２−（２−チエニルメチルアミノ）−４−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１４３）を、実施例７６の塩から得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３９４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２８７、３１４、４１０。
−２−ピロリジノ−４−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１４４）を、実施例７７の塩から得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、７２７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）；ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３１９、４２３。
−２−ベンジルアミノ−４−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（実施例１４５）を、実施例７８の塩から得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２８７、３１５、４１１。
[実施例１４６]
４，５，６−トリアミノ−２−メチルメルカプトピリミジン ジヒドロクロライドの合成
８０℃にて水（１３５ｍｌ）中の、たとえば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５２）７４：１６４４−１６４７によって開示されたように調製および特徴づけられ得る、硫酸２−メチルメルカプト−４，５，６−トリアミノ−ピリ
ミジン（４４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（２５ｍｌ）中の塩化バリウム二水和物（３９．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この懸濁液を８０℃にて３０分間撹拌した。この反応混合液を冷却し、硫酸バリウムをＣｅｌｉｔｅ上で濾過した。濾液をｉｎ ｖａｃｕｏにて蒸発させ、トルエンと共蒸発させて、表題化合物を黄色粉末（１０．２ｇ、９４％収率）を得た。
[実施例１４７]
４−アミノ−２−メチルメルカプト−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
メタノール（２０ｍｌ）中の４，５，６−トリアミノ−２−メチルメルカプトピリミジン ジヒドロクロライド（７．４２ｍｍｏｌ、１．８１ｇ）の懸濁液に、メタノール中３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールオキシム（５．９４ｍｍｏｌ、１．２４ｇ）の溶液を加えた。得られた反応混合液を３時間還流した。反応混合液を、ｐＨ９に達するまで、濃水性アンモニアで中和した。得られた沈殿物を濾過し、さらに、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：６比で酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いる）によって精製し、純粋な化合物を、黄色粉末として得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）３３０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、６８１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、３０）；ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２９２、３９７。
[実施例１４８]
４−アミノ−２−メチルメルカプト−６−フェニル−プテリジンの合成
３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールモノオキシムの代わりに、フェニルグリオキサールモノオキシムから出発して、実施例１４７でのものと同様の方法を使用した。表題化合物を、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２８６、３７９。
[実施例１４９]
４−アミノ−２−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
モルホリン（１２ｍｌ）中の実施例１４７の化合物（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩還流した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去し、残渣を、まずフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２：９８〜３：９７ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、ついでプレパラティブＴＬＣ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）によって、精製して、表題化合物を黄色粉末として得（７０ｍｇ、６３％収率）、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、７５９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２０）；ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２９７、３１５、４１８。
[実施例１５０]
４−アミノ−２−ピペリジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
モルホリンの代わりに、ピペリジンから出発して、実施例１４９でのものと同様の方法を使用した。表題化合物を、黄色粉末（５８ｍｇ、５２％）として得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、７５５（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）；ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３１９、４２５。
[実施例１５１]
２，４−ジ−（チエニル−２−メチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジンの合成
モルホリンの代わりに、チオフェン−メチルアミンから出発して、実施例１４９でのものと同様の方法を使用した。表題化合物を、黄色粉末（８５ｍｇ、５７％）として得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２９、２９６、４１４。
[実施例１５２]
２，５，６−トリアミノ−４−モルホリノ−ピリミジン ジヒドロ−クロライドの合成
機械的撹拌子、温度計および加熱マントルを備える１０Ｌ ４−口フラスコ中に、水（３１９０ｍｌ）中の２，６−ジアミノ−４−クロロピリミジン（８７０．５ｇ、６．０ｍｏｌ）を入れた。この撹拌して得られた白色懸濁液に、モルホリン（１１１３ｇ、１２．８モル）を一度に加えた。温度が、１４から２８℃まで上がり、混合物を７５℃まで熱し、透明溶液を得、１６時間還流した。出発物質（ＨＰＬＣ解析によて制御する）の完全な変換後、反応混合液を室温まで冷却し、ＮａＮＯ２（４６５ｇ、６．７４モル）を３分割して加えた。熱の効果は観察されなかったが、産物が、混合液より沈殿した。酢酸（６００ｇ、９．０モル）の続く滴下添加の間、混合液が、高粘度となり、よい混合可能な懸濁を達成するために、より速い撹拌およびさらなる水（８５０ｍＬ）が必要であった。温度が、１５℃から２８℃まで上昇したことが観察された。２時間の撹拌の後、ＨＰＬＣ解析によって、完全な変換が示された。ついでこの混合物を室温まで冷却し、２０Ｌフラスコに移した。酸（ｐＨ４）紫色スラリーに、ｐＨ７まで中性化するために、水（３５００ｍＬ）、ついで水性ＮａＯＨ溶液（８２５ｍＬ中１６５ｇ）を加えた。懸濁液を、氷水浴中で、１０〜１２℃まで冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（４．６８ｋｇ、２６．９モル）を、約５００ｇにわけて、５分間隔で加えた。温度が３０℃まで上がったことが観察された。混合液を、解析（ＨＰＬＣ：９９．３％変換）の前に、室温にて一晩撹拌したままにした。懸濁液をフィルタークロス上で濾過し、湿ケーキを、２．７７Ｌ水で洗浄して、１．５ｋｇの湿物質が残り、これを、イソプロパノール（１０．２Ｌ）中でスラリー化し、この懸濁液に、３６％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１．１６Ｌ）を滴下して加え、その間、温度が、１５℃から３０℃まで上昇した。４０℃までの続くスラリーの加熱によって、ほとんど透明な溶液が得られ、結晶化が突如として開始され、５０℃までの発熱が示された。懸濁液を室温まで冷却し、その後、この懸濁液をフィルタークロス上で濾過した。湿ケーキを再びイソプロパノール（５．０Ｌ）中でスラリー化し、再びフィルタークロス上で濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏ（２００ｍｂａｒ）にて数日間、４０℃にて乾燥させた。この工程にしたがって、１．２ｋｇ（収率５４．１％）の２，５，６−トリアミノ−４−モルホリノ−ピリミジンジヒドロクロライドを、純度９９．９％以上で得、以下のように特徴づけた。ＭＳ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２５、２５４。
[実施例１５３]
４−アセタミドフェニルグリオキサールモノキシムの合成
ＳｅＯ２（３４．１８ｇ、０．３０８モル）および４−アセトアミドアセトフェノン（４９．６２ｇ、０．２８モル）を、ジオキサン（２５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液中で懸濁し、この溶液を、１６時間１００℃まで熱した。熱溶液を、濾紙上で濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。ついで、油性残渣をＣＨＣｌ３（４００ｍｌ）と、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２００ｍｌ）の間で分離した。沈殿物が、水層に現れる。有機相を回収し、水層を溶解ガラス上で濾過した。固体（４−アセトアミドグリオキシアルデヒド）を水で洗浄し、次の段階のための保存した。水層を数回、ＣＨＣｌ３で抽出し、全ての画分を回収し、乾燥するまで蒸発させた。油性残渣および沈殿物を一緒にし、水（２４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍｌ）の混合液中に懸濁した。ついで、アセトンオキシム（２０．４６ｇ、０．２８モル）を加え、ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌにて３〜４の範囲に調節した。この溶液を７０℃まで１時間熱し、ついで、０℃まで冷却し、得られた結晶を回収した。冷水、ついでジエチルエーテルで洗浄した後、Ｐ２Ｏ５上の吸引デッガサー中で乾燥させて、３３．６ｇの望む化合物を、純度９５％にて、黄色がかった結晶として得（収率５８％）、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２４１．６、２７８．３。
[実施例１５４]
３−アセタミドフェニルグリオキサールモノキシムの合成
ＳｅＯ２（３６．６２ｇ、０．３３モル）および３−アセトアミドアセトフェノン（５３．１６ｇ、０．３０モル）を、ジオキサン（２５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合液中で懸濁させ、溶液を１６時間、１００℃まで熱した。熱溶液を濾紙上で濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。ついで油性残渣を、水（２４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍｌ）の混合液中で懸濁させ、アセトンオキシム（２１．９３ｇ、０．３０ｍｏｌ）を加えｐＨを６Ｎ ＨＣｌにて３〜４の範囲に調節した。溶液を２時間、７０℃まで熱し、冷却後、茶色がかった沈殿物を濾過し、トルエンより再結晶化して、４５．０ｇの望む化合物（収率７２％）を、純度９８％で得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２２９（［Ｍ＋Ｎａ］＋、８０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２３９．２。
[実施例１５５]
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−アセタニリド）プテリジンの合成
２，４，５−トリアミノ−６−モルホリノピリミジン ジヒドロクロライド（１４．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中で還流し、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の実施例１５３（１１．３３ｇ、５５ｍｍｏｌ）の化合物を加えた。この混合物を、３時間還流し、冷却後、黄色がかった沈殿物を濾過し、水、メタノール、エーテルで洗浄し、１１０℃にて３時間乾燥させて、１５．７ｇの望む産物（収率８６％）を得、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏより再結晶した後、純度９７％で得、以下のように特徴づけた。 ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、７５３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１５）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３０７、４０８。
[実施例１５６]
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−アセトアニリド）プテリジンの合成
実施例１５４の化合物から開始して、実施例１５５の手順を繰り返して、表題プテリジン誘導体（１６．１ｇ）を、収率８８％および純度９７％で得、これを、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、７５３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、８０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２０、２９４、４０２。
[実施例１５７]
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−アミノフェニル）プテリジンの合成
実施例１５５の未精製化合物（２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ ６Ｎ−１／１（４００ｍｌ）の混合液中で２時間還流し、氷浴中で冷却した。得られた固体を濾過し、ＮａＯＨ（１０Ｎ）にて、ｐＨを１０に調節した。オレンジ色沈殿物を濾過し、水、エタノール、エーテルで洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で、吸引デシケーター中で乾燥させ、４．７ｇ（収率７３％）の望む化合物を、オレンジ色固体として、純度９８％で得、これを以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、３１６、４２２。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：３．７８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、５．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）。
[実施例１５８]
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−アミノフェニル）プテリジンの合成
実施例１５６の化合物から出発して、実施例１５７の手順を繰り返して、表題プテリジン誘導体（４．８８ｇ）を、収率７４％および純度９９．３４％で得、これを、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１８、２９２、４０３。
[実施例１５９〜１６５]
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−アミノ−フェニル）プテリジンおよび塩化カルボン酸、塩化スルホニルまたは塩化カルバモイル間の結合反応
実施例１５７の化合物（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中で懸濁させ、トリエチルアミン（８４μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、好適な塩化カルボン酸または塩化スルホニルまたは塩化カルバモイル（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を、反応が完了するまで、室温にて撹拌した。乾燥するまで蒸発させた後、未精製の得られた産物を、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（１〜５％）の勾配を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率は、５０〜８０％の範囲であった。この手順を用いて、以下のプテリジン誘導体を調製した。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ベンゾイルアミノフェニル）プテリジン（実施例１５９）、収率９８．９４％。以下のように特徴づけられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、８７７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、４０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３１３、４０８。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フェノキシアセチルアミノフェニル）プテリジン（実施例１６０）、収率９７．１８％。以下のように特徴づけられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３０５、４０７。−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−プロピオニルアミノフェニル）プテリジン（実施例１６１）、収率９８．８６％。以下のように特徴づけられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、７８１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３０７、４０８。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フロイルアミノフェニル）プテリジン（実施例１６２）、収率９３．９６％。以下のように特徴づけられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３１６、４０８。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−シクロへキサノイルアミノフェニル）プテリジン（実施例１６３）、収率９６．９１％。以下のように特徴づけられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４３４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、８８９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３０８、４０８。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［４−（４−クロロベンゾイル）アミノフェニル］プテリジン（実施例１６４）、収率９６．４８％。以下のように特徴づけられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３１３．９、４０７。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ベンジルオキシアセチルアミノフェニル）プテリジン（実施例１６５）、収率９８．４５％。以下のように特徴づけられる。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、９４２（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、９６５（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３０７、４０７。
[実施例１６６〜１８０]
２−アミノ−４−モルホリノ−６−アミノフェニルプテリジンおよび塩化カルボン酸、塩化スルホニルまたは塩化カルバモイル間の結合反応
実施例１５７または実施例１５８の化合物（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍｌ）中で懸濁させた。ついで、好適な塩化カルボン酸または塩化スルホニルまたは塩化カルバモイル（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を、反応が完了するまで、室温にて撹拌した。乾燥するまで蒸発させた後、未精製の得られた産物を、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（１〜５％）の勾配を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率は、２０〜８０％の範囲であった。この手順を用いて、以下のプテリジン誘導体を調製した。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−イソニコチノイルアミノフェニル）プテリジン（実施例１６６）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４２９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、８７９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、
３１３、４０７、純度９５．０１％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ナフトイルアミノフェニル）プテリジン（実施例１６７）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、９７７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３１３、４０７、純度９５．０１％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）プテリジン（実施例１６８）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３０１、４２２、純度９６．８１％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−エチルスクシニルアミノフェニル）プテリジン（実施例１６９）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、９２５（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１５）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３０８、４０８、純度９８．９８％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［４−（４−メチルベンゾエート）アミノフェニル）プテリジン（実施例１７０）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２３６、３１５、４０７、純度９９．５７％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−ベンゾイルアミノフェニル）プテリジン（実施例１７１）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９３、４０２、純度９６．４６％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−ベンゼンスルホニルアミノフェニル）プテリジン（実施例１７２）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４６４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９５、４０２、純度９７．４９％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−フェノキシアセチルアミノフェニル）プテリジン（実施例１７３）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１９、２９４、４０２、純度９８．９６％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−イソニコチノイルアミノフェニル）プテリジン（実施例１７４）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４２９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９４、４０２、純度９３．９２％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−シクロへキサノイルアミノフェニル）プテリジン（実施例１７５）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４３４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２２、２４５、２９４、４０２、純度９９．５０％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［３−（４−メチルベンゾエート）アミノフェニル）プテリジン（実施例１７６）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１８、２３８、２９４、４０２、純度９７．４４％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−エチルスクシニルアミノフェニル）プテリジン（実施例１７７）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２２、２４４、２９４、４０２、純度９４．１６％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−エチルマロニルアミノフェニル）プテリジン（実施例１７８）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２０、２４４、２９４、４０２、純度９０．８９％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−ベンジルオキシアセチルアミノフェニル）プテリジン（実施例１７９）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２４３、２９４、４０２、純
度９９．７０％。および
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−エチルスルホニルアミノフェニル）プテリジン（実施例１８０）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１８、２９５、４０２、純度９２．５４％。
[実施例１８１〜１８４]
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−アミノフェニル）プテリジンと種々のカルボン酸間の結合反応
実施例１５８（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の化合物、カルボン酸（１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で懸濁させ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）を加えた（１．１ｍｍｏｌ）。この混合液を、反応が完了するまで室温にて撹拌し、ついで水で希釈した。水層をクロロホルムで抽出し、有機相を乾燥するまで蒸発させた。未精製の得られた産物を、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ（１〜５％）の勾配を用いて、シリカゲル上で精製した。収率は、２０〜５０％の範囲であった。以下の化合物を、本手順にしたがって作製した。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［３−Ｂｏｃ−（Ｌ）−フェニルアラニル−アミノフェニル］プテリジン（実施例１８１）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：１１４１（［２Ｍ＋Ｈ］＋、１０）、５７１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、５１５（［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、５０）、４７１（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、２４５、２９４、４０２、純度９６．７２％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［３−Ｂｏｃ−（Ｄ）−フェニルアラニル−アミノフェニル］プテリジン（実施例１８２）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：５７１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、５１５（［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、５０）、４７１（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、２４５、２９４、４０２、純度９５．３０％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［３−Ｂｏｃ−（Ｌ）−トリプトファン−アミノフェニル］プテリジン（実施例１８３）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、５５４（［Ｍ−ｔＢｕ；Ｈ］＋、５０）、５１０（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２０、２９１、４０２、純度９１．７４％。および、
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［３−Ｂｏｃ−（Ｄ）−トリプトファン−アミノフェニル］プテリジン（実施例１８４）を以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、５５４（［Ｍ−ｔＢｕ；Ｈ］＋、５０）、５１０（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２０、２９１、４０２、純度８４．２５％。
[実施例１８５]
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）プテリジンの合成
メタノール（１２０ｍｌ）中の２，５，６−トリアミノ−４−モルホリノ−ピリミジンジヒドロクロライド塩（５．０５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシフェニルグリオキサールモノキシム（２．９５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３時間還流し、ついで室温まで冷却した。黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を、クロマトグラフィー的に純粋な黄色粉末で得、以下のようにさらに特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６７１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、３２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３０２、４１１。
[実施例１８６〜１９４]
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−アルコキシフェニル）プテリジン類の合成
以下の手順は図１０に従った。ＤＭＦ中の実施例１８５の化合物（０．６５ｍｍｏｌ、２１０ｍｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７８ｍｍｏｌ、１０８ｍｇ）および適切なハロゲン化アルキル（０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温にて一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をｉｎ ｖａｃｕｏにて蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９９〜３：９７ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、１５〜５５％の範囲の収率で、黄色粉末として表題化合物を得た。以下の化合物を、本手順を用いて作製した。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−エトキシフェニル）プテリジン（実施例１８６）をヨードエタンより得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７２７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１１、３０２、４１０。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ベンジルオキシフェニル）プテリジン（実施例１８７）を臭化ベンジルより得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７２７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２４５、３０２、４１０。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−（フェネチルオキシ）−フェニル）プテリジン（実施例１８８）を臭化フェニルエチルより得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２４５、３０３、４１０。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フェノキシ−ブチロニトリル）プテリジン（実施例１８９）を４−ブロモブチロニトリルより得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−プロポキシ−フェニル）プテリジン（実施例１９０）をヨウ化プロピルより得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フェノキシ−ブチル酸エチルエステル）プテリジン（実施例１９１）をエチル−４−ブロモブチレートより得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４３９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フェノキシ−酢酸エチルエステル）プテリジン（実施例１９２）をブロモ酢酸エチルより得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：８４３（［２Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル）プテリジン（実施例１９３）を２−ブロモエチルメチルエーテルより得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７８７（［２Ｍ＋Ｈ］＋、２５）、３８３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。および、
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ブトキシ−フェニル）−プテリジン（実施例１９４）をブロモブタンより得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
[実施例１９５]
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βアッセイ
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）、グラム−陰性細菌エンドトキシンによる刺激に対する応答で、末梢血単核細胞（本明細書以下で、ＰＢＭＣと呼ぶ）は、種々のサイトカイン類、とりわけヒトＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βを産出する。ＰＢＭＣの活性化の阻害をしたがって、ＬＰＳによる刺激に対する応答での、ＰＢＭＣによるＴＮＦ−αまたはＩＬ−１βの産生の抑制のレベルによって測定可能である。
そのような阻害測定は以下のように実施した。ＰＢＭＣを、密度勾配遠心による、ヘパリン処理末梢血（Ｂｕｆｆｙコート）から単離した。ついで、ＬＰＳを、最終濃度１μｇ／ｍｌにて、完全培地中のＰＢＭＣ懸濁液（１０６細胞／ｍｌ）に加えた。試験すべきプ
テリジン誘導体を、異なる希釈レベルにて加え、細胞を、３７℃にて７２時間、インキュベートした。上清を回収し、ついでＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１β濃度を、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍより市販されている、Ｄｕｏ Ｓｅｔ ＥＬＩＳＡヒトＴＮＦα）にて、それぞれ、抗−ＴＮＦ−α抗体または抗−ＩＬ−１β抗体で測定した。ＥＬＩＳＡの比色読み取りを、４５０ｎｍ（参照波長６９０ｎｍ）にて、（サーモラボシステムズ（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｆｉｎｌａｎｄより市販されている）Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＲＣプレートリーダーによって読んだ。データ解析を、（これもサーモラボシステムズ、Ｆｉｎｌａｎｄからの）Ａｓｃｅｎｔソフトウェア２．６で実施し、標準曲線（組換え体ヒトＴＮＦα）を引き、標準曲線上の各試料の量（ｐｇ／ｍｌ）を決定した。
本発明のプテリジン誘導体（薬物）のヒトＴＮＦα産生またはヒトＩＬ−１βの産生の％抑制を、以下の式を用いて計算した。
％抑制＝（試料中ｐｇ／ｍｌ−ｐｇ／ｍｌ最小）／（ｐｇ／ｍｌ最大−ｐｇ／ｍｌ最小）−１
式中−最小：試験化合物なしでの培養培地中のｐｇ／ｍｌ、および
−最大：試験化合物無しで培養培地＋ＬＰＳ中のｐｇ／ｍｌ。
以下の表１および２は、これらのＴＮＦ−αアッセイおよびＩＬ−１アッセイでの、一般式（Ｉ）によって表される、試験プテリジン誘導体のＩＣ５０値（μＭで表現する）を示している。
Figure 2007533617
Figure 2007533617
[実施例１９６]
致死性毒性ショックに対する保護
１４匹の疑似手術処理（食塩水注入）Ｃ３Ｈマウスの対照群に、１００μｇのＬＰＳ／マウスを腹腔内に注射したときに、すべての動物が、注射後１〜３日内に死んだ。しかしながら、同様のＣ３Ｈマウスの、群（１６匹）を、実施例２４のプテリジン誘導体で、２日間処理した（２０ｍｇ／ｋｇ／日の腹腔内投与、ＬＰＳ注射と同時に第一注射、２４時間後第二注射）場合、全てのマウスが、死亡に関連する急性ショックから有意に保護された。
−１４匹の動物が、ＬＰＳ致死用量のチャレンジから永遠に生存した。
−２匹の動物が、生存の有意な延長を示した（５日間）。
したがって、本発明のプテリジン誘導体での処置が、致死的毒性ショックに対して、予期せぬほぼ完全な保護を提供することが結論づけられる。
[実施例１９７]
致死用量のＴＮＦ−αに対する保護
Ｃ５７ＢＬ／６オスマウスにおけるＴＮＦ−α誘導ショックのモデルを以下のように実施した。対照群からの動物に、尾に、致死量のＴＮＦ−α（１０μｇ）の静脈内投与をした。試験群からの動物には、ＴＮＦ−α（１０μｇ）の静脈内注射のそれぞれ４８時間、２４時間および直後に、プテリジン誘導体（２０ｍｇ／ｋｇ／日）の３回の腹腔内注射を行った。
体温、ＴＮＦ−誘導ショックの臨床兆候を、対照マウス、および実施例２４のプテリジ
ン誘導体を与えたマウスにて、４８時間追い、対照マウスの体温が、試験化合物（３０．１℃）を与えた動物と比較して、有意に下がった（２８．２℃）。
ＴＮＦ−α用量（１０μｇ）に加えて、本発明のプテリジン誘導体を与えたマウスの生存率（少なくとも５０％）は、表３で示したように、非常に十分な量であった。
Figure 2007533617
したがって、本モデルは、本発明のプテリジン誘導体でのインビボ処置が、致死量のＴＮＦ−αに対して、十分で、有意な保護を提供することを示している。
[実施例１９８]
ＴＮＦ−α毒性を阻害する一方での、腫瘍増殖の減少
Ｃ５７ＢＬ６（Ｂ６）マウスにおけるメラノーマ（Ｂ１６ＢＬ／６）の腫瘍モデルを以下のように実施した。１日目に、１８匹のＢ６マウスの群に、１．５×１０６ Ｂ１６ＢＬ／６メラノサルコーマ細胞を注射した。この群をさらに、腫瘍細胞注射後３日目に、以下の亜群に分けた。
−３日目に開始し、一週間に３回、賦形剤（生理学的溶液）を与えた、６匹のマウスの第一対照亜群
−５日後に、ＴＮＦ−α（１５μｇ）を与えた、５匹のマウスの第二対照亜群で、生存動物に対して、ＴＮＦ−αを再び、２週間、１週間に３回投与した。
−第３、４および５日それぞれで、２０ｍｇ／ｋｇの用量で、実施例２４のプテリジン誘導体を腹腔内に与えた、７匹のマウスの試験亜群で、５日目における最後の第三回注射を、最初のＴＮＦ−α静脈内注射（１５μｇ）の前２時間で行った。ついで、試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ／日）およびＴＮＦα（１５μｇ／日）を、２週間、１週間に３回、皮下にそれぞれ投与した。 ＴＮＦ−α毒性に対する十分な保護が、腫瘍を持つマウスで、本発明のプテリジン誘導体によって達成された。試験亜群の７匹の動物のうち５匹が生存し、第二対照群では０匹であった（５日間に全て死亡）。
さらに、２週間の後の組織学的研究によって、ＴＮＦ−αと一緒の、実施例２４のプテリジン誘導体が、腫瘍増殖の有意な減少を導くことを示し、試験亜集団での平均腫瘍大きさ（腫瘍の大きさは、最大直径を最小直径で掛け合わせることで測定した）は、１４４ｍｍ２であり、一方、第一対照群での平均腫瘍大きさは、４３９ｍｍ２であった。これらのデータは、明らかに、実施例２４のプテリジン誘導体が、その抗腫瘍効果を維持しながら、ＴＮＦ−αの毒性に対して、マウスを効果的に保護することを示している。
図１は、それぞれ、プテリジン環の２−位および６−位にて、種々のＲ２およびＲ３置換基を持つ、本発明の１つの実施形態にしたがった、２，４，６−トリ置換プテリジン誘導体の調製のためのスキームを表している。 図２は、本発明の他の実施形態にしたがって、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、２，４，６−または２，４，７−置換、または２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製のための他のスキームを表している。 図３は、本発明の他の実施形態にしたがって、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、２，４，６−または２，４，７−置換、または２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製のための他のスキームを表している。 図４は、本発明の他の実施形態にしたがって、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、２，４，６−または２，４，７−置換、または２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製のための他のスキームを表している。 図５は、本発明の他の実施形態にしたがって、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、２，４，６−または２，４，７−置換、または２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製のための他のスキームを表している。 図６は、本発明の他の実施形態にしたがった、対称２，４，６−トリ置換プテリジンおよび２，４，７−トリ置換ならびに２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製のためのスキームを表しており、そこで、プテリジンの２−位および４−位での置換基は同一である。 図７は、本発明の１つの実施形態にしたがった、２，４，６−トリ置換プテリジンの調製のためスキームを表しており、そこで、プテリジン環の６−位での置換基は、窒素含有官能基によって置換されたフェニル基である。 図８は、本発明の他の実施形態にしたがった、２，４，６−トリ置換プテリジン誘導体の調製のためのスキームを表しており、そこで、プテリジン間の６−位での置換基は、酸素含有官能基によって置換されたフェニル基である。

Claims (12)

  1. 哺乳動物の疾患の予防または処置のための、医薬品の製造のためのプテリジン誘導体、および／またはその医薬的に許容可能な添加塩、および／またはその立体異性体および／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシド、および／またはその溶媒和物、および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体、の使用であって、前記疾患が、−敗血性または内毒素ショック、
    −ＴＮＦ−α仲介疾病、
    −哺乳動物の全身性、局在または特定の組織型または体中の局所にて発生する、異常なレベルのＴＮＦ−αに関連する、および／または誘導される病態および状態、
    −ＴＮＦ−αおよび／または抗−がん化学療法薬剤の毒性効果、
    −放射−要素による、哺乳動物の組織の照射の後の傷害、および
    −悪疫質、
    からなる群より選択され、
    一般式（Ｉ）
    Figure 2007533617
     で、式中、Ｘが、酸素原子、または式Ｓ（Ｏ）ｍを有する基、ここで、ｍは、０〜２の整数であり、または式ＮＺを有する基を表し、式中
    −Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキル、およびアルキル−置換ヘテロ環状からなる群より選択される基であり、前記各基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオへテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシル、スルホヒドリル、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、シアノ、そのカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物類または無水物類、そのチオカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物または無水物、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキル−アミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニル−ヒドラジノからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の置換基によって置換され、または、Ｒ１は、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリールまたはチオカルボキシアルキル基であり、
    −Ｚは、Ｒ１として独立して定義した基であるか、またはＺは水素であり、Ｒ１と共に基ＮＺは、ヒドロキシルアミノ、または少なくとも１つの窒素原子を含む、任意に置換されたヘテロ環状基であり、
    −Ｒ２は、アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホン−アミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、メルカプトアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、任意に置換されたヘテロ環状ラジカル、Ｃ１−７アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロア
    ルケニルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、チオＣ１−７アルキル、アリールスルホキシド、アリールスルホン、ヘテロ環状スルホキシド、ヘテロ環状スルホン、チオＣ３−１０シクロアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、オキシへテロ環状およびチオヘテロ環状ラジカルからなる群より選択され、
    −Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、アセトキシＣ１−７アルキル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオへテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、メルカプト−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオアセタール、カルボン酸、そのカルボン酸エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、そのチオカルボン酸エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルホヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニル−アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヘテロ環状−置換アルキルアミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルホヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ−環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオへテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、そのチオカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキル−ヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロ環状ラジカル類、プテリジン環と、芳香族またはヘテロ環状置換基間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族またはヘテロ環状置換基であって、前記脂肪族スペーサーは、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ−酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジ
    ノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または未飽和脂肪族鎖であり、また、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキル−オキシミノ、アミノ−酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸エステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプト−アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニル−アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される、１つまたはそれ以上の官能基を任意に含む、１〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または未飽和脂肪族鎖であり、および
    −Ｒ３が、Ｒ４として定義された原子または基であり、またはＲ３はＲ４と一緒に、ホモ環状またはヘテロ環状ラジカルを形成する、
    を持つ、または一般式（Ｖ）
    Figure 2007533617
     であって、式中
    −Ｒ２は、モルホリニルおよびピペラジニル以外の、窒素−含有ヘテロ環状ラジカルで、前記窒素−含有ヘテロ環状ラジカルが、窒素原子によって、プテリジン環に結合している、またアリールアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロ環状−置換アルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、Ｃ１−７アルキルスルホニル、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、およびヘテロ環状−置換アルキルチオからなる群より選択され、
    −Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルスルホニル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルチオ、チオＣ３−１０シクロアルキル、アリールチオ、アリールスルホニル、チオ−へテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオ−アセタール、カルボン酸、そのカルボン酸エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、そのチオカルボン酸エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルホヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニル−アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキル−アミノ、ヘテロ環状アミノ、ヘテロ環状−置換アルキルアミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニ
    ルヒドラジノ、そのシステイニル酸、エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルホヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−へテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ホルミル、Ｃ１−７アルカノイル（アシル）、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、そのチオカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロ環状ラジカル類、プテリジン環と、アリールまたはヘテロ環状ラジカル間の脂肪族スペーサーによって置換された、アリールまたはヘテロ環状ラジカルであって、前記脂肪族スペーサーは、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ−酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシル−アミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または未飽和脂肪族鎖であり、また、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸エステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプト−アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニルおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の官能基、原子またはラジカルを任意に含む、１〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または未飽和脂肪族鎖であり、またはＲ６は、Ｒ７およびプテリジン環の６位および７位での炭素原子と一緒に、ホモ環状またはヘテロ環状ラジカルを形成する、
    を持つプテリジン誘導体、および／またはその医薬的に許容可能な添加塩、および／またはその立体異性体および／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシド、および／またはその溶媒和物、および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体、の使用。
  2. 前記プテリジン誘導体が、一般式（Ｉ）を持ち、式中、Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピルおよびペンチルからなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
  3. 前記プテリジン誘導体が、一般式（Ｉ）を持ち、式中Ｒ３が、３−チエニル、２−チエニルまたは１つまたはそれ以上の置換基を持つフェニル基を持つ、請求項１に記載の使用。
  4. 前記プテリジン誘導体が、一般式（Ｉ）を持ち、式中Ｒ３が、フルオロ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、カルボキシメチル、メチルチオ、ジメチルカルボキシアミド、ジエチルカルボキシアミドおよびメチルカルボキシレートからなる群よりそれぞれ独立して選択される、１つまたはそれ以上の置換基を持つフェニル基である、請求項１に記載の使用。
  5. 前記プテリジン誘導体が、式（Ｉ）を持ち、式中
    −ＸがＮＺであり、
    −Ｚが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびベンジルからなる群より選択され、および、
    −Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびベンジルからなる群より選択される、
    請求項１に記載の使用。
  6. 前記プテリジン誘導体が、一般式（Ｉ）を持ち、式中、ＸがＮＺであり、基ＮＺが、Ｒ１と一緒に、テトラヒドロピリジニル、ヒドロキシルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，２，４−トリアゾリルおよびＮ−メチルピペラジニルからなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
  7. 前記プテリジン誘導体が、一般式（Ｉ）を持ち、
    −２−アミノ−４−エトキシプテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−クロロ−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（２−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（２−チエニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３−チエニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−シアノフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−エトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−エチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−アセチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−プテリジン−２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−メチルチオフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）−プテリジン−２−アミノ−４−イソプロポキシプテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−クロロプテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−プテリジン−２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−エトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−チエニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−シアノフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−安息香酸メチルエステル）−プテリジン−２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−アセチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−エチルチオ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−イソプロピルチオ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−ペントキシ−６−スチリルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ｎ−ペントキシ−６−（１，２−ジブロモ−２−フェニルエチル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−メトキシ−６−スチリル−７−メトキシプテリジン、
    −２，４−ジアミノ−６−フェニル−７−メチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（４−トリル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−フェニル プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−メチルピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピロリジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（３−アダマンチルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（３−アダマンチルアミノ）−６−ナフチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−（４−アダマンチルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（４−アダマンチルアミノ）−６−ナフチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ホルミリデン−３，４−ジヒドロキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（３，４−ホルミリデン−３，４−ジヒドロキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピロリジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−メチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アセトアミド−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、および−２−アミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピイジニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン
    からなる群より選択される化合物である、請求項１に記載の使用。
  8. 前記疾患が、敗血性ショックであり、医薬品が、哺乳動物を処置するためのものであり、処置の開始時点で、１，０００ｐｇ／ｍｌ以上のインターロイキン−６の血清レベルである、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
  9. 前記ＴＮＦ−α−仲介疾病が、神経変性疾患、骨髄異形成症候群およびアルコール−誘導肝炎からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
  10. ＴＮＦ−αの異常なレベルが、正常の健康な対象にて存在するＴＮＦ−αレベルの、少
    なくとも１０％、および多くて５００％まで過剰である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
  11. 一般式（Ｉ）
    Figure 2007533617
     で、式中、Ｘが、酸素原子、または式Ｓ（Ｏ）ｍを有する基、ここで、ｍは、０〜２の整数であり、または式ＮＺを有する基を表し、式中
    −Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキル、およびアルキル−置換ヘテロ環状からなる群より選択される基であり、前記各群は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオへテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシル、スルホヒドリル、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、シアノ、そのカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物類または無水物類、そのチオカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物類または無水物類、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキル−アミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニル−ヒドラジノからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の置換基によって置換され、または、Ｒ１は、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリールまたはチオカルボキシアルキル基であり、
    −Ｚは、Ｒ１として独立して定義した基であるか、またはＺは水素であり、Ｒ１と共に基ＮＺは、ヒドロキシルアミノ、または少なくとも１つの窒素原子を含む、任意に置換されたヘテロ環状基であり、
    −Ｒ２は、アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホン−アミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、メルカプトアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、任意に置換されたヘテロ環状ラジカル、Ｃ１−７アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、チオＣ１−７アルキル、アリールスルホキシド、アリールスルホン、ヘテロ環状スルホキシド、ヘテロ環状スルホン、チオＣ３−１０シクロアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、オキシへテロ環状およびチオヘテロ環状ラジカルからなる群より選択され、
    −Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、アセトキシＣ１−７アルキル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオへテロ環状
    、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、メルカプト−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオアセタール、カルボン酸、そのカルボン酸エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、そのチオカルボン酸エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルホヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニル−アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヘテロ環状−置換アルキルアミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルホヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ−環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオへテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、そのチオカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキル−ヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロ環状ラジカル類、プテリジン環と、芳香族またはヘテロ環状置換基間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族またはヘテロ環状置換基であって、前記脂肪族スペーサーは、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ−酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または未飽和脂肪族鎖であり、また、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキル−オキシミノ、アミノ−酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸エステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプト−アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニル−アミノ、アリールアミノ、
    アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の官能基、原子またはラジカルを任意に含む、１〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または未飽和脂肪族鎖であり、および
    −Ｒ３が、Ｒ４として定義された原子または基であり、またはＲ３はＲ４と一緒に、ホモ環状またはヘテロ環状ラジカルを形成する、
    を持つ、または一般式（Ｖ）
    Figure 2007533617
     であって、式中
    −Ｒ２は、モルホリニルおよびピペラジニル以外の、窒素−含有ヘテロ環状ラジカルで、前記窒素−含有ヘテロ環状ラジカルが、窒素原子によって、プテリジン環に結合している、またアリールアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロ環状−置換アルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、Ｃ１−７アルキルスルホニル、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、およびヘテロ環状−置換アルキルチオからなる群より選択され、
    −Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルスルホニル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルチオ、チオＣ３−１０シクロアルキル、アリールチオ、アリールスルホニル、チオ−へテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオ−アセタール、カルボン酸、そのカルボン酸エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、そのチオカルボン酸エステル類、チオエステル類、ハロゲン化物、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルホヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニル−アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキル−アミノ、ヘテロ環状アミノ、ヘテロ環状−置換アルキルアミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルホヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシへテロ環状、ヘテロ環状−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−へテロ環状、アリールアルキルチオ、ヘテロ環状−置換アルキルチオ、ホルミル、Ｃ１−７アルカノイル（アシル）、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシル−アミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、そのチオカルボン酸またはエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類
    、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロ環状ラジカル類、プテリジン環と、アリールまたはヘテロ環状ラジカル間の脂肪族スペーサーによって置換された、アリールまたはヘテロ環状ラジカルであって、前記脂肪族スペーサーは、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ−酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシル−アミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または未飽和脂肪族鎖であり、また、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸エステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプト−アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニルおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上の官能基、原子またはラジカルを任意に含む、１〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または未飽和脂肪族鎖であり、またはＲ６は、Ｒ７およびプテリジン環の６位および７位での炭素原子と一緒に、ホモ環状またはヘテロ環状ラジカルを形成する、
    を持つプテリジン誘導体、および／またはその医薬的に許容可能な添加塩、および／またはその立体異性体および／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシド、および／またはその溶媒和物、および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体の効果的な量を、それを必要としている患者に投与することを含む、
    −敗血性または内毒素ショック、
    −ＴＮＦ−α仲介疾病、
    −哺乳動物の全身性、局在または特定の組織型または体中の局所にて発生する、異常なレベルのＴＮＦ−αに関連する、および／または誘導される病態および状態、
    −ＴＮＦ−αおよび／または抗−がん化学療法薬剤の毒性効果、
    −放射−要素による、哺乳動物の組織の照射の後の傷害、および
    −悪疫質、
    からなる群より選択される疾患の予防または処置の方法。
  12. 患者がヒトであり、前記の効果的な量が患者の体重ｋｇに対し０．０１ｇ〜２０ｍｇ／日の範囲である請求項１１に記載の方法。
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