PT1663244E - Derivados de ptiridina para o tratamento de doenças relacionadas com o tnf-alfa - Google Patents

Derivados de ptiridina para o tratamento de doenças relacionadas com o tnf-alfa Download PDF

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Mark Jozef Albert Waer
Piet Andre Maurits Maria Herdewijn
Steven Cesar Alfons De Jonghe
Arnaud Didier Marie Marchand
Lin Yuan
Sefrioui El Hassane
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4 Aza Ip Nv
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Description

ΡΕ1663244 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PTERIDINA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS COM O TNF-ALFA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com a utilização de pteridinas polissubstituídas para a prevenção e/ou o tratamento de efeitos secundários tóxicos, perturbações e doenças relacionadas com ou resultantes da exposição de pacientes a níveis anormalmente elevados do factor alfa da necrose tumoral (daqui em diante referido por TNF-α) em geral, e particularmente a seguir à administração de TNF-a no tratamento do cancro em humanos. Esta invenção também se relaciona com a utilização de pteridinas polissubstituídas para o tratamento ou prevenção da hepatite induzida pelo álcool e da caquexia.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO São conhecidos na técnica vários derivados 2,4-diaminopteridina, incluindo o metotrexato, (veja-se, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N.° 2 512 572) como sendo úteis como agentes antineoplásicos.
No entanto, há ainda uma necessidade na técnica 2 ΡΕ1663244 de compostos terapêuticos específicos e altamente activos, como fármacos para prevenir ou tratar perturbações celulares proliferativas, incluindo o cancro. Em particular, há uma necessidade na técnica para disponibilizar fármacos anticancerosos que sejam activos numa dose menor ou que minimizem os efeitos secundários de outros fármacos anticancerosos conhecidos e eficientes ou dos tratamentos radioactivos. 0 choque séptico é uma causa principal de morte em unidades de cuidados intensivos (cerca de 150000 mortes estimadas anualmente nos Estados Unidos da América, apesar do tratamento com antibióticos intravenosos e dos cuidados de apoio) para o qual, no presente, apenas está disponível tratamento pouco eficaz. Os pacientes com sépsis grave sofrem frequentemente de insuficiência em vários sistemas corporais, incluindo o sistema circulatório, bem como de insuficiência renal, sangramento e coagulação. O lipopolis-sacarídeo (daqui em diante referido como LPS) é o mediador principal da sépsis Gram-negativa, a mais comum forma de sépsis, pela indução da produção de todo um conjunto de citoquinas derivadas de macrófagos (tais como o TNF-a; interleucinas tais como as IL-1, IL-6, IL-12; interferão-gama (daqui em diante referido como IFN-γ), etc.). Estas citoquinas podem induzir outras células, (por exemplo células T, células NK) a também libertarem citoquinas (por exemplo IFN-γ) . Adicionalmente, outros produtos de macrófagos (por exemplo óxido nítrico, daqui em diante referido como NO) podem também desempenhar um papel na 3 ΡΕ1663244 patogénese do choque tóxico. Estas substâncias (por exemplo o NO) podem ser induzidas directamente devido a interacções microbiais ou indirectamente através da acção de citoquinas proinflamatórias. 0 LPS liga-se a uma proteina do soro conhecida por LPB e o complexo LPS-LPB assim formado é reconhecido pelo complexo do receptor 4 do tipo CD14 (daqui em diante referido como Tlr 4) nos fagócitos mononucleares. 0 Tlr 4 é uma unidade transdutora de sinal, cuja activação resulta na libertação de mediadores tais como TNF-α, IL-la, IL-Ιβ e IL-6. Estas citoquinas são importantes para a patogénese do choque. A sua administração produz os sintomas clínicos do choque séptico e o seu bloqueio protege parcialmente contra o choque letal induzido pelo LPS .
As estratégias terapêuticas correntes para o tratamento do choque séptico estão dirigidas contra o LPS (por exemplo anticorpos contra o LPS ou o LBP-34-23) ou contra as citoquinas induzidas pelo LPS (por exemplo anticorpos contra o TNF) ou contra o receptor para o LPS (isto é, CD14). Infelizmente, os dados clínicos iniciais destas abordagens são muito decepcionantes e ilustram a redundância de receptores e de mediadores envolvidos na patogénese do choque tóxico. Por exemplo, a flagelina parece ser uma outra toxina que desempenha um papel na síndrome do choque por salmonelas Gram-negativas e que não pode ser prevenido ou tratado por estratégias terapêuticas dirigidas especificamente ao LPS. 4 ΡΕ1663244
Os ensaios clínicos em humanos com anticorpos bloqueadores do TNF-α (tais como o antagonista do receptor IL-1 ou os antagonistas do receptor PAF) têm sido ainda sem sucesso, como têm sido as abordagens para regular a inflamação reduzindo-a (por exemplo utilizando a prednisolona) ou para bloquear endotoxinas. Estes produtos devem ser administrados muito precocemente aquando do surgimento da doença, o qual é na maioria dos casos impossível. 0 único fármaco correntemente aprovado pelas autoridades da saúde para o tratamento de pacientes adultos com as mais graves formas de sépsis, incluindo o choque séptico, é uma versão geneticamente modificada por engenharia de uma proteína humana natural, a Proteína C Activada, conhecida por Xigris® ou drotecogina-α a qual apresenta uma eficácia apenas moderada. Além disso, devido a que a Proteína C Activada interfere com a coagulação sanguínea, o efeito secundário mais grave associado à Xigris® é a hemorragia, incluindo a hemorragia que origina o choque. Desta forma a Xigris® está contra-indicada para pacientes que tenham hemorragias internas activas, ou que estejam mais propensos a hemorragias devido a certas condições médicas incluindo choques recentes, cirurgia recente da cabeça ou da espinha ou traumatismos cranianos severos. Porque o tratamento com a Xigris® traz riscos graves potenciais, os benefícios e riscos do tratamento com a Xigris® devem ser cuidadosamente ponderados para cada paciente individual. 5 ΡΕ1663244
Portanto, há uma forte necessidade na técnica de novas medicações, tanto isoladamente como em combinação com os tratamentos sugeridos correntemente, para tratar as formas mais graves de enfermidades potencialmente fatais causadas por infecção grave, tais como o choque séptico. 0 TNF-α é geralmente considerado como sendo o mediador chave na resposta em mamíferos à infecção bacteriana. É um forte agente pró-inflamatório que afectará a função de quase todos os sistemas orgânicos, tanto directamente como pela indução da formação de outras citoquinas como a IL-1 ou as prostaglandinas. 0 TNF-α é também um potente agente antitumoral. Se administrado em quantidades pequenas a humanos, ele causa febre, dor de cabeça, anorexia, mialgia, hipotensão, síndrome de perda capilar, taxas aumentadas de lipolise e degradação de proteína do músculo esquelético (incluindo a caquexia) . A sua utilização no tratamento do cancro está desta forma muito limitada pelos seus graves efeitos secundários. 0 TNF-α, uma citoquina pleiotrópica produzida principalmente por macrófagos activados, exerce uma acção citotóxica in vitro contra células transformadas e activi-dades antitumorais in vivo em modelos animais. No entanto, apesar do facto do TNF-α ser utilizado em pacientes cancerosos especialmente para tratar o melanoma e o sarcoma, o principal problema que dificulta a sua utilização é a toxicidade. Efectivamente, o TNF-α induz sintomas seme- 6 ΡΕ1663244 lhantes ao choque tais como o inchaço e dano intestinal, a necrose celular no fígado, libertação aumentada de citoquinas inflamatórias tais como a IL-1 ou a IL-6, e a hipotensão provavelmente devida à libertação de indutores da dilatação dos vasos tais como o óxido nítrico e de outras citoquinas pró-inflamatórias. A toxicidade cardiovascular é usualmente limitadora da dosagem. A hipotensão pode ser grave com uma pressão sanguínea sistólica abaixo de 60 mm Hg. O comprometimento respiratório é comum após o tratamento com o TNF-α e pode necessitar de ventilação mecânica. São também comuns sintomas no trato digestivo superior bem como no inferior neste tipo de tratamento. As náuseas e os vómitos podem ser angustiantes e em alguns casos limitadores da dosagem. É frequentemente observada diarreia aquosa. Podem também ocorrer sequelas neurológicas do tratamento com o TNF-a.
Assim, os compostos que inibam os efeitos tóxicos do TNF-α mas que não inibam o efeito antitumoral do TNF-a são altamente desejáveis para o tratamento de pacientes cancerosos. Presentemente, estão a ser desenvolvidos vários ensaios clínicos envolvendo o TNF-α para o cancro de órgãos como o fígado, pulmão, rim e pâncreas, que são baseados num procedimento incluindo os passos de isolamento do órgão, injecção do TNF-α no órgão isolado, e reperfusão do órgão tratado. No entanto, mesmo para a perfusão do órgão isolado, algum TNF-α escapa usualmente para a circulação sanguínea geral e conduz à mortalidade de cerca de 10% dos pacientes assim tratados. Muitos pacientes 7 ΡΕ1663244 tratados por este procedimento necessitam também de auxilio de emergência na unidade de cuidados intensivos para fazer frente aos efeitos secundários tóxicos de tal tratamento com TNF-a. 0 tratamento combinado de TNF-α com fármacos alquilantes num modelo de perfusão de órgão isolado tem recebido atenção considerável. 0 TNF-α é correntemente utilizado com sucesso na perfusão de membro isolado de pacientes cancerosos humanos e, em combinação com melfalano e interferão gama, contra o melanoma, sarcomas e carcinomas . A mucosa gastrointestinal é muito sensível aos fármacos quimioterapêuticos. A mucosite causada pela quimioterapia usualmente inicia-se rapidamente após o início do tratamento com inflamação e ulceração do trato gastrointestinal e conduzindo à diarreia. A diarreia grave, potencialmente com risco de vida, pode requerer a interrupção do tratamento quimioterapêutico e subsequente redução da dose do agente terapêutico. A cavidade oral é frequentemente o local de efeitos secundários graves da terapia do cancro que afectam adversamente a qualidade de vida do paciente e a sua capacidade para tolerar a terapia. Estes efeitos secundários podem ser causados pela radioterapia bem como pela quimioterapia. Uma relação entre os níveis do TNF-α e do IL-1 tanto no soro como na mucosa correlaciona-se com as toxicidades não hematológicas, incluindo a mucosite. ΡΕ1663244
As lesões por radiação que ocorrem por exemplo após uma única dose elevada de irradiação incluem a apoptose bem como a necrose por radiação. Mesmo os tecidos protegidos com blindagens durante a irradiação podem ser consideravelmente danificados. Foi descoberto em modelos animais experimentais que as lesões por radiação após uma única dose elevada de irradiação utilizada tipicamente para o tratamento de vários tumores malignos consistem de necrose por irradiação e de apoptose, que estão correlacionadas com a expressão dos TNF-α e TGF-βΙ. A irradiação pode induzir a doença do enxerto contra hospedeiro (daqui em diante referida como DECH) em pacientes cancerosos. Esta doença pode ocorrer especialmente em pacientes que receberam transplantes de medula óssea alogénica como tratamento para cancros como a leucemia ou linfoma e pode conduzir à morte de cerca de 25% dos pacientes concernentes. Antes do transplante de medula óssea, os pacientes com leucemia recebem, por exemplo, a irradiação quer da totalidade do corpo quer de todo o sistema linfático para suprimir o seu sistema imunitário. No entanto, tal irradiação induz não apenas a necrose mas também a libertação de citoquinas pró-inflamatórias principalmente o TNF-α, IL-1 e IL-6 as quais por sua vez induzem a inflamação directa dos tecidos hospedeiros e a activação das células do dador contra os antigénios do hospedeiro originando a DECH. 9 ΡΕ1663244 A cisplatina é um agente quimioterapêutico eficaz utilizado no tratamento de uma larga variedade de malignidades tanto pediátricas como de adultos, incluindo o cancro testicular, das células germinais, da cabeça e pescoço (cervical), da bexiga e do pulmão. A nefrotoxidade dependente da dose e cumulativa é o principal efeito secundário da cisplatina, necessitando por vezes de uma redução na dose ou da interrupção do tratamento. Outros efeitos secundários da cisplatina incluem a lesão renal, perda de fertilidade, efeitos nefastos num bebé em desenvolvimento, queda temporária na função da medula óssea originando uma queda na contagem de glóbulos brancos no sangue, anemia, queda nas plaquetas originando hemorragias, perda de apetite, entorpecimento ou formigueiro nos membros, perda do paladar, reacções alérgicas, e perturbações auditivas (dificuldade em ouvir alguns sons de frequência elevada, audição de zumbidos nos ouvidos). A visão turva pode também ser um efeito secundário em doses elevadas de cisplatina. Foi mostrado que o TNF-α é um elemento chave numa rede de quimioquinas e citoquinas pró-inflamatórias activadas no rim pela cisplatina. 0 bloqueamento da acção do TNF-α deverá prevenir a activação desta rede de citoquinas e deverá proporcionar protecção contra a nefrotoxicidade da cisplatina. Por este motivo, os compostos que inibam os efeitos tóxicos da cisplatina mas que não inibam os efeitos antitumorais da cisplatina são altamente desejados para o tratamento de pacientes cancerosos. 10 ΡΕ1663244
Um excesso de TNF-α origina também uma alteração dramática nas células endoteliais. Em particular, o TNF-a é um mediador importante da degeneração do músculo esquelético associada à caquexia, uma sindrome debilitante caracterizada pela extrema perda de peso e enfraquecimento de todo o corpo. A caquexia é usualmente uma condição secundária em que há um catabolismo excessivo nos tecidos em combinação com um anabolismo deficiente. É observada frequentemente em pacientes afectados por doenças crónicas tais como o cancro, doenças cardiopulmonares, envelhecimento, perturbações de má absorção, tensão física excessiva, perturbações alimentares e a sindrome de imunode-ficiência adquirida (SIDA). Alquns autores consideram que os valores elevados de TNF-α encontrados em pelo menos 50% dos pacientes cancerosos no estádio activo da doença podem resultar em caquexia. Os níveis de TNF-α em adultos clinicamente saudáveis, bem como em pacientes adultos cancerosos, estão bem documentados, por exemplo por Nenova et al. em Archives of Hellenic Medicine (2000) 17:619-621. As concentrações de TNF-α no soro em crianças saudáveis bem como em crianças com malignidades estão documentadas por exemplo por Saarinen et al. em Câncer Research (1990) 50:592-595. Uma proporção muito significativa de mortalidades cancerígenas resulta da caquexia e não como consequência do tumor. A doença de enfraquecimento crónico (caquexia) pode originar-se quando o dano celular excessivo resulta na libertação de substâncias (TNF-α, colagenase, hialuronidase) que catabolizam adicionalmente o chamado tecido saudável resultando numa incapacidade para assimilar 11 ΡΕ1663244 nutrientes necessários para a reestruturação anabólica do tecido associado.
As crianças infectadas com o vírus da imunode-ficiência humana do tipo 1 (VIH-1) apresentam um atraso no crescimento e perda de peso grave que podem conduzir à morte. A superprodução de certas citoquinas tem sido implicada como uma causa possível para isto. Por exemplo, de acordo com Rautonen et al. em AIDS (1991) 5:1319-1325, as concentrações no soro de IL-6 são elevadas e associadas com concentrações elevadas de TNF-α em crianças com a infecção pelo VIH. Swapan et al. no Journal of Virology (2002) 76:11710-11714 mostrou que a redução dos níveis de TNF-α quer por anticorpos anti-TNF-α quer por gonado-tropina coriónica humana inibe a expressão das proteínas do VIH-1 e previne a caquexia e a morte.
Muito poucos fármacos têm sido sugeridos na actualidade para o tratamento da caquexia. Algumas proges-tinas em dose elevada como o acetato de megestrol, um agente utilizado para o tratamento do cancro da mama metastático, e o acetato de medroxiprogesterona mostraram em ensaios clínicos aleatórios proporcionar uma vantagem estatisticamente significativa no que respeita a uma melhoria no apetite e no ganho de peso corporal. Desta forma, os compostos que estimulem o apetite e o ganho de peso corporal sem inibirem o efeito antitumoral ou o efeito antiviral de fármacos co-administrados são altamente 12 ΡΕ1663244 desejáveis para o tratamento da caquexia. Mais especifi-camente, há uma necessidade na técnica para tratar a caquexia pela administração de compostos que reduzam os níveis de TNF-α no soro de humanos. 0 TNF-α é também suspeito de desempenhar um papel, através de uma possível acção dual no ambiente hematopoiético, no desenvolvimento de malignidades hematológicas tais como as síndromes mielodisplásicas idio-páticas que ocorrem mais frequentemente em pessoas de idade mas também ocasionalmente em crianças, sendo estes sintomas vistos vulgarmente como a fase inicial da leucemia aguda. A Patente WO 00/39129 divulga a utilização de pteridinas substituídas para o tratamento de inter alia perturbações autoimunes, inflamação e cancro. A Patente WO 01/21619 divulga pteridinas substituídas para utilização no tratamento de perturbações associadas a um metabolismo perturbado do NO, tais como as doenças autoimunes, cardiovasculares ou do sistema nervoso central. Há uma forte necessidade na técnica para melhorar, ou para proporcionar alternativas às soluções profilácticas ou terapêuticas existentes para todas das doenças acima mencionadas. Ir de encontro a esta necessidade na técnica constitui o objectivo principal da presente invenção. ΡΕ1663244 13
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com a descoberta inesperada de que uma primeira classe de derivados de pteridina tendo a fórmula geral (I):
Rt"'X N:4^ em que X representa um átomo de oxigénio ou um grupo com a fórmula S(0)m em que m é um inteiro de 0 a 2, ou um grupo com a fórmula NZ e em que: - Ri é um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo de metilo, etilo, isopropilo e pentilo; - Z é um grupo definido independentemente como Ri ou Z é hidrogénio ou o grupo NZ conjuntamente com Ri é quer hidroxilamino ou um grupo heterocíclico substituído opcionalmente contendo pelo menos um átomo de azoto; - R2 é seleccionado a partir do grupo consistindo de amino; acilamino; - R4 é um átomo ou um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo de hidrogénio; halogéneo; alquilo (C1-C7); alcenilo (C2-C7); alcinilo (C2-C7); haloalquilo-(C1-C7) ; carboxialquilo (C1-C7); acetoxialquilo (C1-C7); carbo- 14 ΡΕ1663244 xiarilo; alcoxilo (C1-C7) ; cicloalcoxilo (C3-C10) ; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxi-heterocíclico; alquiloxilo substituído com heterocíclico; tioalquilo(C1-C7); tiocicloalquilo-(C3-C10); tioarilo; tio-heterocíclico; arilalquiltio; al-quiltio substituído com heterocíclico; amino; hidroxil-amino; mercaptoamino; acilamino; tioacilamino; alcoxi-ami-no; tioalquilamino; acetal; tioacetal; ácido carboxílico; ésteres, tioésteres, halogenetos, anidridos, amidas e tioamidas de ácido carboxílico; ácido tiocarboxílico; ésteres, tioésteres, halogenetos, anidridos, amidas e tioamidas de ácido tiocarboxílico; hidroxilo; sulfidrilo; nitro; ciano; carbamoilo; tiocarbamoilo, ureído; tioureído; alquilamino; cicloalquilamino; alcenilamino; cicloalcenil-amino; alcinilamino; arilamino; arilalquilamino; hidroxi-alquilamino; mercaptoalquilamino; amino heterocíclico; alquilamino substituído com heterocíclico; oximino; alquiloximino; hidrazino; alquil-hidrazino; fenil-hidrazi-no; ácido cisteinílico e seus ésteres, tioésteres, halogenetos, anidridos, amidas e tioamidas; grupos arilo substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo de halogéneo, alquilo (C1-C7), alcoxilo (C1-C7); radicais heterocíclicos opcionalmente substituídos; substituintes aromáticos ou heterocíclicos substituídos com um espaçador alifático entre o anel de pteridina e o substi-tuinte aromático ou heterocíclico, em que o dito espaçador alifático é uma cadeia alifática saturada ou insaturada de cadeia simples ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono; cadeias alifáticas saturadas ou insaturadas de cadeia simples ou ramificada de 1 a 7 átomos de carbono; e 15 ΡΕ1663244 - R3 é um átomo ou um grupo definido como R4, ou R3 conjuntamente com R4 formam um radical homocíclico ou heterocíclico tal como indolilo, di-hidroxipirimidilo ou tetrametileno, bem como os seus sais por adição, estereoisómeros, mono- ou di-N-óxidos, solvatos e/ou derivados di-hidro- ou tetra-hidropteridina farmaceuticamente aceitáveis, são úteis para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma perturbação num mamífero, sendo a dita perturbação seleccionada a partir do grupo consistindo de: - hepatite induzida pelo álcool, - efeitos tóxicos do TNF-α, e - caquexia.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 representa um esquema para a preparação de derivados de pteridina tri-substituídos nas posições 2,4,6 utilizados de acordo com uma forma de realização desta invenção, e tendo vários substituintes R2 e R3 nas posições 2 e 6 do anel de pteridina, respec-tivamente. 16 ΡΕ1663244
As Figuras de 2 a 5 representam esquemas alternativos para a preparação de derivados de pteridina tri-substituídos nas posições 2,4,6 ou 2,4,7 ou tetra-substi-tuídos nas posições 2,4,6,7 com vários substituintes Ri, R2, R3 e/ou R4, utilizados de acordo com outras formas de realização desta invenção. A Figura 6 representa um esquema para a preparação de pteridinas simétricas tri-substituídas nas posições 2,4,6 e de derivados de pteridina tri-substituídos nas posições 2,4,7 bem como tetra-substituídos nas posições 2,4,6,7, isto é, em que os substituintes nas posições 2 e 4 do anel de pteridina são idênticos (referência). A Figura 7 representa um esquema para a preparação de derivados de pteridina tri-substituídos nas posições 2,4,6, em que o substituinte na posição 6 do anel de pteridina é um grupo fenilo substituído com uma função contendo azoto, utilizados de acordo com uma forma de realização desta invenção. A Figura 8 representa um esquema para a preparação de derivados de pteridina tri-substituídos nas posições 2,4,6, em que o substituinte na posição 6 do anel de pteridina é um grupo fenilo substituído com uma função contendo oxigénio, utilizados de acordo com outra forma de realização desta invenção. ΡΕ1663244 17
DEFINIÇÕES A menos que aqui indicado de outra forma, o termo "tri-substituído" significa que três dos átomos de carbono que estão nas posições 2, 4 ou 6 ou, alternativamente, nas posições 2, 4 e 7 do anel de pteridina (de acordo com a numeração dos átomos padronizada para o anel de pteridina) estão substituídos com um átomo ou grupo diferente de hidrogénio. 0 termo "tetra-substituído" significa que todos os quatro átomos de carbono que estão nas posições 2, 4, 6 e 7 do anel de pteridina estão substituídos com um átomo ou grupo diferente de hidrogénio.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, os termos "alquilo(Ci-C7)" ou "radicais de hidrocarbonetos saturados alifáticos com de 1 a 7 átomos de carbono" significa radicais monovalentes de hidrocarbonetos acíclicos saturados de cadeia simples ou ramificada tendo de 1 a 7 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletilo (isopropilo), 2-metilpro-pilo (isobutilo), 1,1-dimetiletilo (terc-butilo), 2-metil-butilo, n-pentilo, dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpen-tilo, 3-metilpentilo, n-heptilo; o termo "alquilo(Ci-C4)" designa os radicais correspondentes com apenas de 1 a 4 átomos de carbono.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, o 18 ΡΕ1663244 termo "alquileno(C1-C7)" significa o radical hidrocarboneto divalente correspondente ao acima definido alquilo(C1-C7), tal como metileno, bis(metileno), tris(metileno) , tetrame-tileno, hexametileno.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, os termos "cicloalquilo(C3-C10) " e "radical hidrocarboneto saturado cicloalifático com de 3 a 10 átomos de carbono" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado monociclico tendo de 3 a 10 átomos de carbono, tal como por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado policiclico (C7-C10) tendo de 7 a 10 átomos de carbono tais como, por exemplo, norborni-lo, fenquilo, trimetiltriciclo-heptilo ou adamantilo.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, o termo "cicloalquilalquilo(C3-C10)" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado alifático (preferivelmente um alquilo(C1-C7) tal como definido acima) ao qual já está ligado um cicloalquilo(C3-C10) (tal como definido acima) tal como ciclo-hexilmetilo e ciclopentilmetilo.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, o termo "cicloalquileno(C3-C10)" significa o radical hidrocarboneto divalente correspondente ao acima definido cicloalquilo(C3-C10) tal como ciclo-hexileno. 19 ΡΕ1663244
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, o termo "arilo" designa qualquer radical hidrocarboneto monovalente aromático mono- ou policiclico tendo de 6 a 30 átomos de carbono tal como fenilo, naftilo, antracenilo, fenantracilo, fluorantenilo, crisenilo, pirenilo, bifeni-lilo, terfenilo, picenilo, indenilo, bifenilo, indacenilo, benzociclobutenilo, benzociclo-octenilo, incluindo radicais condensados benzo-cicloalquilo(C4-C8) (sendo este último como definido acima) tal como, por exemplo, indanilo, tetra-hidronaftilo, fluorenilo, estando cada um dos ditos radicais opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo de halogéneo, amino, trifluorometilo, hidroxilo, sulfidrilo e nitro, tal como por exemplo 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-ciano-fenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo e 3,5-diclorofenilo.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte tal como a combinação de R3 e R4 conjuntamente com os átomos de carbono nas posições 6 e 7 do anel de pteridina, e a menos que indicado de outra forma, o termo "homocíclico" significa um radical hidrocarboneto saturado ou mono-insaturado ou poli-insaturado mono- ou policiclico tendo de 4 a até 15 átomos de carbono mas não incluindo heteroátomos no dito anel; por exemplo a dita combinação de R3 e R4 pode formar um radical alquileno (C2-C6) , tal como 20 ΡΕ1663244 tetrametileno, o qual cicliza com os átomos de carbono nas posições 6 e 7 do anel de pteridina.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte (incluindo uma combinação de substituintes nas posições 6 e 7 do anel de pteridina conjuntamente com os átomos de carbono nas posições 6 e 7 do anel de pteridina) , e a menos que indicado de outra forma, o termo "hetero-cíclico" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado ou mono-insaturado ou poli-insaturado mono- ou policiclico tendo de 2 a até 15 átomos de carbono e incluindo um ou mais heteroátomos num anel de 3 a 10 membros (e opcionalmente um ou mais heteroátomos liqados a um ou mais átomos de carbono do dito anel, por exemplo na forma de um grupo carbonilo ou tiocarbonilo) e/ou a um ou mais heteroátomos do dito anel, por exemplo na forma de uma sulfona, sulfóxido, N-óxido, fosfato, fosfonato ou óxido de selénio, sendo cada um dos ditos heteroátomos seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo de azoto, oxigénio, enxofre, selénio e fósforo, incluindo radicais heterociclicos benzocondensados, tais como diazepinilo, oxadiazinilo, tiadiazinilo, ditiazinilo, triazolonilo, di-azepinonilo, triazepinilo, triazepinonilo, tetrazepinonilo, benzo-quinolinilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, ben-zoxatiinilo, benzodioxinilo, benzoditiinilo, benzoxazepi-nilo, benzotiazepinilo, benzodiazepinilo, benzodioxepinilo, benzoditiepinilo, benzoxazocinilo, benzotiazocinilo, ben-zodiazocinilo, benzoxatiocinilo, benzodioxocinilo, benzo-trioxepinilo, benzoxatiazepinilo, benzoxadiazepinilo, ben- 21 ΡΕ1663244 zotiadiazepinilo, benzotriazepinilo, benzoxatiepinilo, ben-zotriazinonilo, benzoxazolinonilo, azetidinonilo, azaespi-roundecilo, ditiaspirodecilo, selenazinilo, selenazolilo, selenofenilo, hipoxantinilo, aza-hipoxantinilo, bipirazi-nilo, bipiridinilo, oxazolidinilo, di-selenopirimidinilo, benzodioxocinilo, benzopirenilo, benzopiranonilo, benzofe-nazinilo, benzoquinolizinilo, dibenzocarbazolilo, dibenzo-acridinilo, dibenzofenazinilo, dibenzotiepinilo, dibenzo-oxepinilo, dibenzopiranonilo, dibenzoquinoxalinilo, diben-zotiazepinilo, dibenzoisoquinolinilo, tetra-aza-adamantilo, tiatetra-aza-adamantilo, oxauracilo, oxazinilo, dibenzotio-fenilo, dibenzofuranilo, oxazolinilo, oxazolonilo, azaindo-lilo, azolonilo, tiazolinilo, tiazolonilo, tiazolidinilo, tiazanilo, pirimidonilo, tiopirimidonilo, tiamorfolinilo, azlactonilo, naftindazolilo, naftindolilo, naftotiazolilo, naftotioxolilo, naftoxindolilo, naftotriazolilo, naftopi-ranilo, oxabiciclo-heptilo, azabenzimidazolilo, azaciclo-heptilo, aza-ciclo-octilo, azaciclononilo, azabiciclononi-lo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidropi-ronilo, tetra-hidroquinoleinilo, tetra-hidrotienilo e seu dióxido, dióxido de di-hidrotienilo, dioxindolilo, dioxi-nilo, dioxenilo, dioxazinilo, tioxanilo, tioxolilo, tioura-zolilo, tiotriazolilo, tiopiranilo, tiopironilo, cumarinilo, quinoleinilo, oxiquinoleinilo, quinuclidinilo, xantinilo, di-hidro-piranilo, benzodi-hidrofurilo, benzo-tiopironilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazo-lilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, fenotioxi-nilo, fenotiazolilo, fenotienilo (benzotiofuranilo), feno- 22 ΡΕ1663244 pironilo, fenoxazolilo, piridinilo, di-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfo-linilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, imi-dazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazo-lilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, furilo, di-hidro-furilo, furoilo, hidantoinilo, dioxolanilo, dioxolilo, ditianilo, ditienilo, ditiinilo, tienilo, indolilo, indazo-lilo, benzofurilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, puri-nilo, benzotienilo, naftotienilo, tiantrenilo, piranilo, pironilo, benzopironilo, isobenzofuranilo, cromenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbolinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, benzimidazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, uridinilo, timidinilo, citi-dinilo, azirinilo, aziridinilo, diazirinilo, diaziridinilo, oxiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, tiiranilo, azetilo, di-hidroazetilo, azetidinilo, oxetilo, oxetanilo, oxeta-nonilo, tietilo, tietanilo, diazabiciclo-octilo, diazetilo, diaziridinonilo, diaziridinetionilo, cromanilo, cromano-nilo, tiocromanilo, tiocromanonilo, tiocromenilo, benzo-furanilo, benzisotiazolilo, benzocarbazolilo, benzocro-monilo, benzisoaloxazinilo, benzocumarinilo, tiocumarinilo, fenometoxazinilo, fenoparoxazinilo, fentriazinilo, tiodia-zinilo, tiodiazolilo, indoxilo, tio-indoxilo, benzodia-zinilo (por exemplo ftalazinilo), ftalidilo, ftalimidinilo, 23 ΡΕ1663244 ftalazonilo, aloxazinilo, dibenzopironilo (isto é xanto-nilo), xantionilo, isatilo, isopirazolilo, isopirazolonilo, urazolilo, urazinilo, uretinilo, uretidinilo, succinilo, succinimido, benzilsultimilo, benzilsultamilo e semelhantes, incluindo todas as suas formas isoméricas possíveis, em que cada átomo de carbono do dito anel pode estar substituído por um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de halogéneo, nitro, alquilo(C1-C7) (contendo opcionalmente uma ou mais funções ou radicais seleccionados a partir do grupo consistindo de carbonilo (oxo), álcool (hidroxilo), éter (alcoxilo) , acetal, amino, imino, oximino, alquiloximino, aminoácido, ciano, éster ou amida de ácido carboxílico, nitro, tioalquilo (C1-C7) , tiocicloalquilo (C3-C10) , alquil (Ci-C7) amino, cicloalquilami-no, alcenilamino, cicloalcenilamino, alcinilamino, aril-amino, arilalquilamino, hidroxialquilamino, mercaptoalquil-amino, amino heterocíclico, hidrazino, alquil-hidrazino, fenil-hidrazino, sulfonilo, sulfonamido e halogéneo), alce-nilo (C3-C7) , alcinilo (C2~C7), haloalquilo (Ci~C7), cicloal-quilo (C3-C10), arilo, arilalquilo, alquilarilo, alquilacilo, arilacilo, hidroxilo, amino, alquil(Ci-C7)amino, cicloal-quilamino, alcenilamino, ciclo-alcenilamino, alcinilamino, arilamino, arilalquilamino, hidroxialquilamino, mercapto-alquilamino, amino heterocíclico, hidrazino, alquil-hidrazino, fenil-hidrazino, sulfidrilo, alcoxilo(Ci-C7), ciclo-alcoxilo(C3-C10), ariloxilo, arilalquiloxilo, oxi-heterocí-clico, alquiloxilo substituído com heterocíclico, tioalquilo (Ci-C7) , tiocicloalquilo (C3-C10) , tioarilo, tio-hetero-cíclico, arilalquiltio, alquiltio substituído com hetero- 24 ΡΕ1663244 cíclico, formilo, hidroxilamino, ciano, ácido carboxílico ou seus ésteres ou tioésteres ou amidas, ácido tiocar-boxílico ou seus ésteres ou tioésteres ou amidas; dependendo do número de insaturações no anel de 3 a 10 membros, os radicais heterocíclicos podem ser subdivididos em radicais heteroaromáticos (ou "heteroarilo") e radicais heterocíclicos não aromáticos; quando um heteroátomo do dito radical heterocíclico não aromático é azoto, este último pode estar substituído com um substituinte selecci-onado a partir do grupo consistindo de alquilo (Ci~C7), cicloalquilo(C3-C10), arilo, arilalquilo e alquilarilo.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, os termos "alcoxilo (C1-C7) ", "cicloalcoxilo (C3-C10) ", "arilo-xilo", "arilalquiloxilo", "oxi-heterocíclico", "tioalquilo-(C1-C7)", "tiocicloalquilo (C3-C10) ", "ariltio", "arilalquil-tio" e "tio-heterocíclico" referem-se a substituintes em que um radical alquilo (C1-C7) , respectivamente um radical cicloalquilo (C3-C10) , arilo, arilalquilo ou heterocíclico (cada um dos quais como aqui definido), estão ligados a um átomo de oxigénio ou a um átomo de enxofre através de uma ligação simples, tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, tioetilo, tiometilo, feniloxilo, benziloxilo, mercaptobenzilo, cresoxilo.
Como aqui se utiliza a respeito de um átomo substituinte, e a menos que indicado de outra forma, o 25 ΡΕ1663244 termo halogéneo significa qualquer átomo seleccionado a partir do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo e iodo.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, o termo "haloalquilo(C1-C7)" significa um radical alquilo-(C1-C7) (tal como definido acima) no qual um ou mais átomos de hidrogénio estão substituídos independentemente por um ou mais halogéneos (preferivelmente flúor, cloro ou bromo), tais como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, octafluoropentilo, dodecafluoro-heptilo, diclorometilo; o termo "haloalquilo (C1-C4)" designa o radical correspondente com apenas de 1 a 4 átomos de carbono.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, os termos "alcenilo(C2-C7)" e "radical hidrocarboneto insatu-rado alifático com de 2 a 7 átomos de carbono" são intermu-táveis e designam um radical hidrocarboneto monovalente acíclico de cadeia simples ou ramificada tendo uma ou mais insaturações etilénicas e tendo de 2 a 7 átomos de carbono tais como, por exemplo, vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 2-hexenilo, 2-heptenilo, butadienilo, pentadi-enilo, hexadienilo, heptadienilo, heptatrienilo, incluindo todos os seus possíveis isómeros; o termo "alcenilo(C3-C7)" designa o radical correspondente com apenas 3 a 7 átomos de carbono. 26 ΡΕ1663244
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, os termos "cicloalcenilo(C3-C10)" e "radical hidrocarboneto insaturado cicloalifático com 3 a 10 átomos de carbono" são intermutáveis e significam um radical hidrocarboneto monovalente mono- ou poli-insaturado monociclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono, tais como por exemplo ciclopro-penilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclo-hexenilo, ciclo-hexadienilo, ciclo-heptenilo, ciclo-heptadienilo, ciclo-heptatrienilo, ciclo-octenilo, ciclo-octadienilo, ou um radical hidrocarboneto (C7-C10) monovalente mono- ou poli-insaturado policiclico tendo de 7 a 10 átomos de carbono tais como diciclopentadienilo, fenquenilo (incluindo todos os seus isómeros, tais como a-pinolenilo), biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, biciclo[2.2.1]-hepta-2,5-dienilo, ciclofenquenilo.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, o termo "alcinilo(C2-C7)" define radicais hidrocarboneto de cadeia simples ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas e tendo de 2 a 20 átomos de carbono tais como, por exemplo, acetilenilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 2-hexinilo e todos os seus possíveis isómeros.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, os termos "arilalquilo", "arilalcenilo" e "alquilo substituído 27 ΡΕ1663244 com heterocíclico" referem-se a um radical hidrocarboneto monovalente alifático saturado ou etilenicamente insaturado (preferivelmente um alquilo (C1-C7) ou um alcenilo (C2-C7) tal como definido acima, ao qual um radical arilo ou respectivamente um radical heterocíclico (tal como definido acima) está já ligado, e em que o dito radical alifático e/ou o dito radical arilo ou heterocíclico podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo(C1-C4) , trifluorometilo, halogéneo, amino, nitro, hidroxilo, sulfidrilo e nitro, tais como benzilo, 4-clorobenzilo, 2-fluorobenzilo, 4-fluorobenzilo, 3,4-diclorobenzilo, 2,6-diclorobenzilo, 4-terc-butilben-zilo, 3-metilbenzilo, 4-metilbenzilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo, feniletilo, l-amino-2-feniletilo, l-amino-2-[4-hidroxi-fenil]etilo, l-amino-2-[indol-2-il]etilo, esti-rilo, piridilmetilo (incluindo todos os seus isómeros), piridiletilo, 2-(2-piridil)isopropilo, oxazolilbutilo, 2-tienilmetilo, pirroliletilo, morfolinil-etilo, imidazol-1-il-etilo, benzodioxolilmetilo e 2-furilmetilo.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, o termo "alquilarilo" e "heterocíclico substituído com alquilo" referem-se a um radical arilo ou respectivamente a um radical heterocíclico (tal como definido acima) ao qual está (estão) já ligados um ou mais radicais hidrocarboneto monovalentes saturados alifáticos, preferivelmente um ou mais radicais alquilo (C1-C7) ou radicais cicloalquilo- 28 ΡΕ1663244 (C3-C10) como definido acima tais como o-toluilo, m-toluilo, p-toluilo, 2,3-xililo, 2,4-xililo, 3,4-xililo, o-cumenilo, m-cumenilo, p-cumenilo, o-cimenilo, m-cimenilo, p-cimenilo, mesitilo e 2,4,6-trimetilfenilo, terc-butilfenilo, luti-dinilo (isto é dimetilpiridilo), 2-metilaziridinilo, metil-benzimidazolilo, metilbenzofuranilo, metilbenzotiazolilo, metilbenzotriazolilo, metilbenzoxazolilo e metilbenzos-selenazolilo.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, o termo "alcoxiarilo" refere-se a um radical arilo (tal como definido acima) ao qual está (estão) ligado (s) um ou mais radicais alcoxilo (C1-C7) como definido acima, preferivelmente um ou mais radicais metoxilo, tais como 2-metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, metoxinaftilo.
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, os termos "alquilamino", "cicloalquilamino", "alcenilamino", "cicloalcenilamino", "arilamino", "arilalquilamino", "amino heterocíclico", "hidroxialquilamino", "mercaptoalquilamino" e "alcinilamino" significam que respectivamente um (dessa forma amino mono-substituido) ou mesmo dois (dessa forma amino di-substituído) radical ou radicais alquilo(C1-C7), cicloalquilo (C3-C10), alcenilo (C2-C7), cicloalcenilo (C3-C10), arilo, arilalquilo, heterocíclico, mono- ou poli-hidro-xilalquilo (C1-C7), mono- ou poli-mercaptoalquilo (C1-C7) ou 29 ΡΕ1663244 alcinilo (C2-C7) (cada um dos quais como aqui definido, respectivamente) está/estão ligado(s) a um átomo de azoto através de uma ligação simples ou, no caso de hetero-cíclico, incluem um átomo de azoto, tais como anilino, benzilamino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietil-amino, isopropilamino, propenilamino, n-butilamino, terc-butilamino, dibutilamino, morfolino-alquilamino, morfoli-nilo, piperidinilo, piperazinilo, hidroximetilamino, β-hidroxietilamino e etinilamino; esta definição também inclui radicais amino di-substituidos mistos em que o átomo de azoto está ligado a dois de tais radicais pertencentes a dois diferentes subconjuntos de radicais, por exemplo um radical alquilo e um radical alcenilo, ou a dois radicais diferentes dentro do mesmo subconjunto de radicais, por exemplo metiletilamino; o termo "alquil(C3-C7)-amino" designa o radical correspondente com apenas 3 a 7 átomos de carbono no(s) grupo(s) alquilo ligado(s) a azoto, por exemplo di-isopropilamino, e por aí fora; de entre os radicais amino di-substituídos, os usualmente preferidos e mais facilmente acessíveis são os substituídos simetricamente .
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, os termos "éster de ácido (tio)carboxílico", "tioéster de ácido (tio)carboxílico" e "amida de ácido (tio)carboxílico" referem-se a radicais em que 0 grupo carboxilo ou tiocarboxilo está ligado directamente ao anel de pteridina (por exemplo na posição 6 e/ou 7) e em que o dito grupo 30 ΡΕ1663244 carboxilo ou tiocarboxilo está ligado ao resíduo hidro-carbonilo de um álcool, um tiol, um poliol, um fenol, um tiofenol, uma amina primária ou secundária, uma poliamina, um amino-álcool ou amoníaco, sendo o dito resíduo hidrocarbonilo seleccionado a partir do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, ciclo-alcenilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alquilamino, cicloalquilamino, alcenilamino, cicloalcenilamino, aril-amino, arilalquilamino, amino heterocíclico, hidroxialquil-amino, mercapto-alquilamino ou alcinilamino (tal como definido acima, respectivamente).
Como aqui se utiliza a respeito de um radical substituinte, e a menos que indicado de outra forma, o termo "aminoácido" refere-se a um radical derivado a partir de uma molécula tendo a fórmula química H2N-CHR-COOH, em que R é grupo lateral de átomos caracterizando o tipo aminoácido; a dita molécula pode ser uma dos 20 aminoácidos que ocorrem naturalmente ou qualquer similar aminoácido que não ocorra naturalmente.
Como aqui se utiliza e a menos que indicado de outra forma, o termo "estereoisómero" refere-se a todas as diferentes possíveis formas isoméricas e conformacionais que os derivados de pteridina tendo a fórmula geral (I) possam possuir, em particular todas as possíveis formas estereoquimicamente e conformacionalmente isoméricas, todos os diasteriómeros, enantiómeros e/ou confórmeros da estrutura molecular básica. Alguns compostos da presente 31 ΡΕ1663244 invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas, estando todas estas últimas incluídas no objectivo da presente invenção.
Como aqui se utiliza e a menos que indicado de outra forma, o termo "enantiómero" significa cada forma opticamente activa individual de um composto da invenção, tendo uma pureza óptica ou um excesso enantiomérico (conforme determinado por métodos padronizados na técnica) de pelo menos 80% (isto é pelo menos 90% de um enantiómero e no máximo 10% do outro enantiómero), preferivelmente pelo menos 90% e mais preferivelmente pelo menos 98%.
Como aqui se utiliza e a menos que indicado de outra forma, o termo "solvato" inclui qualquer combinação que possa ser formada por um derivado de pteridina desta invenção com um solvente inorgânico (por exemplo hidratos) ou orgânico apropriado, tal como álcoois, cetonas, ésteres.
Como aqui se utiliza e a menos que indicado de outra forma, os termos "derivado de di-hidropteridina" e "derivado de tetra-hidropteridina" referem-se aos produtos de hidrogenação dos derivados de pteridina tendo a fórmula geral (I), isto é derivados em que dois átomos de hidrogénio estão presentes nas posições 5 e 6, ou 7 e 8, do anel de pteridina, ou respectivamente em que quatro átomos de hidrogénio estão presentes nas posições 5, 6, 7 e 8 do dito anel; tais derivados hidrogenados são facilmente acessíveis a partir de derivados de pteridina com a fórmula 32 ΡΕ1663244 (I) utilizando métodos de hidrogenação bem conhecidos na técnica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Um objectivo principal da invenção é de proporcionar um tratamento para uma classe de perturbações relacionadas com o TNF-α num mamifero, sendo as ditas perturbações seleccionadas a partir do grupo consistindo de: - hepatite induzida pelo álcool, - efeitos tóxicos do TNF-α, e - caquexia.
Isto é alcançado fabricando um medicamento, ou uma composição farmacêutica, incluindo um derivado de pteridina tendo a acima mencionada fórmula geral (I) como um ingrediente biologicamente activo. alcinilo-
De acordo com a invenção, a primeira classe de derivados de pteridina activos são como definido na fórmula geral (I), em que cada um dos substituintes X, Z, Ri, R2, R3 e R4 podem corresponder a qualquer uma das definições dadas acima (e, quando X inclui enxofre, em que m pode ser 0, 1 ou 2), em particular com qualquer dos significados individuais (tal como ilustrado acima) dos termos genéricos tais como "alquilo (C1-C7) ", "alcenilo (C2-C7) ", " 33 ΡΕ1663244 (C2-C7)", "arilo", "alquil-arilo", "arilalquilo", "alquil-amino", "cicloalquilamino", "alcenilamino", "alcinilamino", "arilamino", "arilalquilamino", "alcoxilo(C1-C7)", "ciclo-alcoxilo (C3-C10) ", "tioalquilo (C1-C7) ", "tiocicloalquilo (C3-C10) ", "haloalquilo (C1-C7) " .
Quando é obtida durante a síntese uma mistura de enantiómeros de um derivado de pteridina tendo a fórmula geral (I) de acordo com a invenção, a dita mistura pode ser separada por meios e métodos padronizados na técnica, por exemplo cromatografia líquida utilizando uma ou mais fases estacionárias quirais apropriadas. Estas últimas incluem, por exemplo, polissacarídeos, em particular celulose ou derivados de amilose. As fases estacionárias quirais baseadas em polissacarídeos disponíveis comercialmente adequadas a este propósito são ChiralCel™ CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ e OK, e Chiralpak™ AD, AS, 0P( + ) e 0T( + ). Os eluentes ou fases móveis apropriadas para utilização em combinação com as ditas fases estacionárias quirais baseadas em polissacarídeos são os hidrocarbonetos tais como hexano, opcionalmente em mistura com um álcool tal como etanol, isopropanol. A mistura de enantiómeros acima pode ser separada alternativamente pela formação de diastereoisómeros, seguida da separação dos diastereo-isómeros, por exemplo por cristalização diferencial ou cromatografia. 0 agente separador pode ser separado dos diastereoisómeros separados, por exemplo por tratamento com ácidos ou bases, de forma a originar os enantiómeros puros dos compostos da invenção. 34 ΡΕ1663244
Alguns derivados de pteridina preferidos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a invenção são mais especificamente ilustrados nos seguintes exemplos. Por exemplo, as espécies de pteridina úteis divulgadas abaixo incluem aquelas em que: - Ri é seleccionado a partir do grupo consistindo de metilo, etilo, isopropilo e pentilo e/ou - R2 é amino, e/ou - R4 é hidrogénio ou metoxilo, e/ou - R3 é 3-tienilo ou 2-tienilo ou um grupo fenilo com um ou mais substituintes (no último caso, tais substituintes são preferivelmente cada um seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo de fluoro, metoxilo, etoxilo, trifluorometilo, dimetilamino, cloro, ciano, metilo, etilo, carboximetilo, metiltio, dimetilcar-boxamido, dietilcarboxamido e metilcarboxilato, e/ou - X é um átomo de enxofre (isto é m é 0) ou um átomo de oxigénio, ou - X é NZ, em que Z é seleccionado a partir do grupo consistindo de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo e benzilo, ou NZ conjuntamente com Ri formam um radical seleccionado a partir do grupo consistindo de hidroxil- 35 ΡΕ1663244 amino, tetra-hidropiridinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo e 1,2,4-triazolilo. São descritos adicionalmente processos e métodos para preparar os derivados de pteridina tendo a fórmula geral (I). Como uma regra geral, a preparação destes compostos é baseada no principio de que, começando a partir de um percursor de pteridina adequado, cada um dos substituintes XRi, NER, R2, R3 e R4 (a respeito da fórmula geral (I)), podem ser introduzidos separadamente (excepto, naturalmente, quando R3 conjuntamente com R4 e os átomos de carbono nas posições 6 e 7 do anel de pteridina formam um radical homocíclico ou heterocíclico) sem influenciar desfavoravelmente a presença de um ou mais substituintes já introduzidos noutras posições do anel de pteridina ou a capacidade para se introduzirem ulteriormente substituintes adicionais. Têm sido desenvolvidos métodos de preparação pelos presentes inventores que podem ser utilizados alternativamente, ou podem ser combinados com os métodos de síntese já conhecidos na técnica dos derivados de pteridina (dependendo do composto final alvejado). Por exemplo, são já conhecidos métodos, a partir da Patente dos Estados Unidos N.° 2 581 889, para introduzir simultaneamente R3 e R4 na forma de um radical homocíclico ou heterocíclico nas posições 6 e 7 do anel de pteridina. A síntese de mono- e di-N-óxidos dos derivados de pteridina desta invenção pode facilmente ser alcançada tratando os ditos derivados com um 36 ΡΕ1663244 agente oxidante tal como, mas não limitados a, peróxido de hidrogénio (por exemplo na presença de ácido acético) ou de um peroxiácido como o ácido cloroperbenzóico. Os derivados di-hidro- e tetra-hidropteridina desta invenção podem ser facilmente obtidos por hidrogenação catalítica dos correspondentes derivados de pteridina, por exemplo colocando estes últimos numa atmosfera de hidrogénio na presença de óxido de platina ou de platina. Os métodos para preparar os derivados de pteridina da presente invenção serão agora explicados com mais detalhe com referência às figuras de 1 a 8 anexas em que, a menos que indicado de outra forma aqui abaixo, cada um dos grupos ou átomos substituintes X, Z, Ri, R2, R3 e R4 são como definido na fórmula (I) do resumo da invenção e, mais especificamente, podem corresponder a qualquer dos significados individuais divulgados acima. Os mesmos métodos de preparação podem também ser aplicados, se necessário for, quando se começa a partir de derivados de pteridina que sejam já conhecidos na técnica. Na descrição dos passos reaccionais envolvidos em cada figura, é feita referência à utilização de certos catalizadores e/ou certos tipos de solventes. Deverá ser entendido que cada catalizador mencionado deverá ser utilizado numa quantidade catalítica bem conhecida de um perito tendo em conta o tipo de reacção envolvido. Os solventes que podem ser utilizados nos seguintes passos reaccionais incluem vários tipos de solventes orgânicos tais como solventes próticos, solventes polares apróticos e solventes não polares bem como solventes aquosos que sejam inertes sob as condições reaccionais relevantes. Exemplos mais específicos incluem 37 ΡΕ1663244 hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos clorinados, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, álcoois, ésteres, cetonas, amidas, água e suas misturas, bem como solventes supercriticos tais como dióxido de carbono (quando se realiza a reacção sob condições supercríticas). As condições de temperatura e pressão reaccionais adequadas aplicáveis a cada tipo de passo reaccional não serão aqui detalhadas mas não se afastam das condições relevantes já conhecidas de um perito tendo em conta o tipo de reacção envolvido e o tipo de solvente utilizado (em particular o seu ponto de ebulição). A Figura 1 representa um esquema para a preparação de pteridinas tri-substituidas nas posições 2,4,6 com vários substituintes R2 e R3 nas posições 2 e 6 do anel de pteridina. No primeiro passo (a), uma cloropirimidina 1, em que R2 pode ser inter alia amino, alquilamino, arilamino, alcoxilo, ariloxilo, mercaptoalquilo, ou mercaptoarilo, é feita reagir com um nucleófilo RiXH apropriado, sendo o dito nucleófilo seleccionado a partir do grupo consistindo de álcoois (por exemplo metanol, etanol, isopropanol ou álcool benzílico) , tióis, aminas primárias e aminas secundárias em que Ri pode ser inter alia alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo ou alquil-heteroarilo. A introdução de um grupo nitroso no intermediário de pirimidina 2 ocorre no passo (b) sob condições aquosas ácidas na presença de nitrito de sódio NaN02. A redução da funcionalidade nitrosa do intermediário de pirimidina 3 para um grupo amino livre 38 ΡΕ1663244 no intermediário 4 é então efectuada no passo (c) por meio de agentes redutores (tais como Na2S204 ou (NH4)2S) em água, ou cataliticamente (Pt/H2) na presença de um solvente prótico. No passo (d), é realizado o fecho do anel tratando a diaminopirimidina 4 com glioxal de maneira a formar um anel de pteridina. No passo (e), o átomo de azoto na posição 8 do anel de pteridina do composto 5 é oxidado, por exemplo utilizando H2O2 sob condições ácidas. No passo (f), é introduzido regiosselectivamente um átomo de cloro na posição 6 do anel de pteridina do composto 6 por tratamento com um cloreto de ácido carboxílico tal como cloreto de acetilo sob condições ácidas. Depois, no passo (g), a pteridina 7 substituída com cloro na posição 6 é feita reagir com um ácido borónico tendo a fórmula geral R3B(OH)2, em que R3 pode ser alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, sob condições básicas (tal como na presença de uma solução aquosa alcalina) e de um catalizador baseado em paládio, produzindo desta forma 0 desejado derivado 8 da presente invenção. A Figura 2 representa um esquema para a preparação de derivados de pteridina tri-substituidos nas posições 2,4,6- ou 2,4,7- ou tetra-substituidos nas posições 2,4,6,7- com vários substituintes R4, R2, R3 e/ou R4. No passo (a), a função tiol da 2-mercapto-4,6-diaminopirimidina é alquilada, preferivelmente metilada por reacção com iodeto de metilo na presença de um solvente tal como etanol, de forma a produzir 2-tiometil-4,6-diami-nopirimidina. A introdução de um grupo nitroso na posição 5 39 ΡΕ1663244 do anel de pirimidina é então obtida no passo (b) pela utilização de nitrito de sódio sob condições aquosas ácidas. No passo (c), o grupo metiltio na posição 2 é trocado por um grupo R2 por reacção com um nucleófilo adequado, em que R2 é como definido acima e preferivelmente é um grupo amino primário ou secundário, alcoxilo(C1-C7) , ariloxilo, cicloalcoxilo(C3-C10), heteroariloxilo, mercapto-alquilo(C1-C7), mercaptoarilo, mercapto-cicloalquilo(C3-C10) ou mercapto-heteroarilo. A redução do grupo nitroso é então obtida no passo (d) quer cataliticamente (Pt/H2) na presença de um solvente prótico quer quimicamente utilizando ditionito de sódio ou sulfureto de amónio na presença de água. Então, no passo (e) , a 2-R2-substituido-4,5,6-triaminopirimidina resultante é condensada, sob condições ácidas na presença de um solvente tal como o metanol, com uma α-cetoaldoxima contendo o grupo R3, em que R3 pode ser alquilo (C1-C7) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo ou heteroarilo, num derivado 2,6-substituido-4-aminopteridina. Alternativamente, pode ser obtido o correspondente derivado 2,7-substituído-4-aminopteridina no passo (f) fazendo reagir a 2-R2-substituído-4,5,6-triaminopirimidina com um glioxal mono-substituido contendo um grupo R4, em que R4 pode ser inter alia alquilo (C1-C7), cicloalquilo (C3-C10), arilo ou heteroarilo. Alternativamente, pode ser obtido no passo (g) um derivado de 2-R2-substituido-4-amino-6,7-di-substituido-pteridina fazendo reagir a 2-R2-substituido-4,5,6-triami-nopirimidina com um glioxal di-substituido contendo grupos R3 e R4, em que cada um de R3 e R4 é seleccionado independentemente (isto é R3 e R4 podem ser idênticos ou diferen- 40 ΡΕ1663244 tes) a partir do grupo consistindo de alquilo(C1-C7), cicloalquilo (C3-C10), arilo e heteroarilo, sob condições neutras ou básicas. No passo (h) , é realizada a hidrólise ácida ou básica do grupo amino na posição 4 do anel de pteridina que resulta no correspondente derivado 4-oxo-pteridina. No passo (i) , o grupo hidroxilo da forma tauto-mérica deste último é activada por deslocamento nucleo-fílico, por exemplo preparando o derivado 4—[ (1,2,4) — triazolil]pteridina. Finalmente numa primeira parte do passo (j), é realizado um deslocamento nucleofílico misturando 0 dito derivado 4-triazolilpteridina com um nucleófilo tendo a fórmula geral RiXH, tal como por exemplo uma amina primária ou secundária, alcoxilo(C1-C7), arilo-xilo, cicloalcoxilo (C3-C10), heteroariloxilo, mercapto-al-quilo(C1-C7) , mercaptoarilo, mercapto-cicloalquilo(C3-C10), ou mercapto-heteroarilo produzindo os desejados derivados de pteridina finais. A Figura 3 representa um esquema para a preparação de derivados de pteridina tri-substituídos nas posições 2,4,6- ou 2,4,7- ou tetra-substituídos nas posições 2,4,6,7- com vários substituintes no anel de pteridina, começando a partir da 2-tiometil-5-nitroso-4,6-diaminopirimidina obtida após o passo (b) do esquema apresentado na Figura 2. A redução do grupo nitroso é alcançada no passo (a) quer cataliticamente (Pt/H2) na presença de um solvente prótico quer quimicamente utilizando ditionito de sódio ou sulfureto de amónio na presença de água. Depois, no passo (b), a 2-tiometil-4,5,6- 41 ΡΕ1663244 triamino-pirimidina é condensada, sob condições ácidas na presença de um solvente tal como metanol, com uma α-cetoaldoxima contendo o grupo R3, em que R3 pode ser inter alia alquilo (C1-C7) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo ou heteroarilo, produzindo regiosselectivamente desta forma um derivado 2-tiometil-4-amino-6-R3-substituido-pteridina. Alternativamente, é obtida no passo (c) a correspondente 2-tiometil-4-amino-7-R4-substituido-pteridina fazendo reagir a 2-tiometil-4,5,6-triamino-pirimidina com um glioxal mono-substituído contendo um grupo R4, em que R4 pode ser inter alia alquilo (C1-C7), cicloalquilo (C3-C10), arilo ou heteroarilo. Alternativamente, é obtida no passo (d) a correspondente 2-tiometil-4-amino-6-R3-7-R4-substi-tuído-pteridina fazendo reagir a 2-tiometil-4,5,6-triamino-pirimidina com um glioxal di-substituído contendo grupos R3 e R4, em que cada um de R3 e R4 é seleccionado independentemente (isto é R3 e R4 podem ser idênticos ou diferentes) a partir do grupo consistindo de alquilo(C1-C7), cicloalquilo (C3-C10), arilo e heteroarilo, sob condições neutras ou básicas. No passo (e) , o grupo metiltio na posição 2 é oxidado para a correspondente sulfona utilizando agentes oxidantes tais como ácido cloroperoxibenzóico em clorofórmio ou peróxido de hidrogénio em ácido acético. 0 grupo metilsulfonilo é facilmente trocado no passo (f) por reacção com um nucleófilo, tal como por exemplo uma amina primária ou secundária, alcoxilo (C1-C7) , ariloxilo, ciclo-alcoxilo (C3-C10), heteroariloxilo, mercapto-alquilo(C1-C7), mercaptoarilo, mercapto-cicloalquilo (C3-C10), ou mercapto-heteroarilo. No passo (g), é realizada a hidrólise ácida ou 42 ΡΕ1663244 básica do grupo amino na posição 4 do anel de pteridina que resulta no correspondente derivado 4-oxopteridina. No passo (h) , o grupo hidroxilo da forma tautomérica deste último é activada por deslocamento nucleofilico, por exemplo preparando o derivado 4-[ (1,2,4)-triazolil]pteridina. No último passo (i), é realizado um deslocamento nucleofilico misturando o dito derivado 4-triazolilpteridina com um nucleófilo tendo a fórmula geral R4XH, tal como por exemplo uma amina primária ou secundária, alcoxilo(Ci-C7), arilo-xilo, cicloalcoxilo(C3-C10) , heteroariloxilo, mercapto-al-quilo(C1-C7), mercaptoarilo, mercapto-cicloalquilo(C3-C10), ou mercapto-heteroarilo. A Figura 4 representa um esquema para a síntese de derivados de pteridina assimetricamente tri-substituidos nas posições 2,4,6- e 2,4,7-, bem como tetra-substituidos nas posições 2,4,6,7-, com vários substituintes Ri, R2, R3 e/ou R4 nas posições 2, 4, 6 e/ou 7 do anel de pteridina, respectivamente. No passo (a), uma 2-R2-substituido-4,5,6-triamino-pirimidina é condensada com uma a-ceto-aldoxima contendo um radical R3, em que R3 pode ser inter alia seleccionado a partir do grupo consistindo de alquilo-(C1-C7) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo e heteroarilo, num solvente prótico tal como metanol sob condições ácidas produzindo regiosselectivamente uma 4-amino-pteridina contendo um substituinte R2 na posição 2 e um substituinte R3 na posição 6 do anel de pteridina. Alternativamente, pode ser obtido no passo (b) um derivado 2-R2-substituído-4-amino-7-R4-substituído-pteridina fazendo reagir uma 2-R2- 43 ΡΕ1663244 substituído-4,5,6-triamino-pirimidina com glioxal mono-substituído contendo o grupo R4, em que R4 pode ser inter alia seleccionado a partir do grupo consistindo de alquilo (C1-C7) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo e heteroarilo, sob condições neutras ou básicas. Alternativamente, pode ser obtido no passo (c) um derivado 2-R2-substituído-4-amino-6,7-di-substituído-pteridina fazendo reagir uma 2-R2-substituído-4,5,6-triamino-pirimidina com um glioxal di-substituido contendo os grupos R3 e R4, em que cada um de R3 e R4 é seleccionado independentemente (isto é R3 e R4 podem ser idênticos ou diferentes) a partir do grupo consistindo de alquilo (C1-C7), cicloalquilo (C3-Cio), arilo ou heteroarilo, sob condições neutras ou básicas. No passo (d), é realizada a hidrólise ácida ou básica do grupo amino na posição 4 do anel de pteridina que resulta no correspondente derivado 4-oxo-pteridina. No passo (e) , o grupo hidroxilo da forma tautomérica deste último é activado por uma reacção de deslocamento nucleofilico, por exemplo preparando o derivado 4—[ (1,2,4) — triazolil]pteridina. No último passo (f), o derivado 4-triazolilpteridina é feito reagir com um nucleófilo tendo a fórmula geral RiXH, tal como por exemplo uma amina primária ou secundária, alcoxilo(C1-C7), ariloxilo, cicloalcoxilo(C3-C10), heteroariloxilo, mercapto-alqui-lo(Ci-C7), mercaptoarilo, mercapto-cicloalquilo (C3-Cio) , ou mercapto-heteroarilo. A Figura 5 representa um esquema para a síntese de derivados de pteridina simetricamente tri-substituídos 44 ΡΕ1663244 nas posições 2,4,6- e 2,4,7-, bem como tetra-substituídos nas posições 2,4,6,7-, com vários substituintes Ri, R2, R3 e/ou R4 nas posições 2, 4, 6 e/ou 7 do anel de pteridina. No passo (a), é introduzido um grupo nitroso na posição 5 do anel de pteridina de uma 2-R2-substituido-4-oxo-6-aminopirimidina utilizando nitrito de sódio sob condições aquosas ácidas. A redução do grupo nitroso no passo (b) é alcançada quer cataliticamente (Pt/H2) na presença de um solvente prótico, quer quimicamente utilizando ditionito de sódio ou sulfureto de amónio em água. Então, num passo seguinte (c), a condensação da resultante 2-R2-substituido-4-oxo-5,6-diamino-pirimidina com uma α-cetoaldoxima contendo um radical R3, em que R3 pode ser inter alia alquilo (C1-C7), cicloalquilo (C3-C10), arilo ou heteroarilo, num solvente prótico tal como metanol sob condições ácidas produz régiosselectivamente uma 4-oxopteridina contendo um substituinte R2 na posição 2 e um substituinte R3 na posição 6 do anel de pteridina. Alternativamente, pode ser obtido no passo (d) um derivado 2-R2-substituido-4-oxo-7-R4-substituído-pteridina fazendo reagir a 2-R2-substituido-4-oxo-5,6-diamino-pirimidina com um glioxal mono-substi-tuído contendo o grupo R4, em que R4 pode ser inter alia alquilo (C1-C7) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo ou heteroarilo, sob condições neutras ou básicas. Alternativamente, pode ser obtido no passo (e) um derivado 2-R2-substituido-4-oxo-6,7-di-substituído-pteridina fazendo reagir a 2-R2-substi-tuído-4-oxo-5,6-diamino-pirimidina com um glioxal di-subs-tituído contendo grupos R3 e R4, em que cada um de R3 e R4 é seleccionado independentemente (isto é R3 e R4 podem ser 45 ΡΕ1663244 idênticos ou diferentes) a partir do grupo consistindo de alquilo (C1-C7), cicloalquilo (C3-C10), arilo e heteroarilo, sob condições neutras ou básicas. A activação do substi-tuinte hidroxilo (tautomérico) na posição 4 do anel de pteridina por uma reacção de deslocamento nucleofilico ocorre no passo (f) preparando o correspondente derivado 4-[ (1,2,4)-triazolil]pteridina, por exemplo utilizando POCI3 ou fosforodicloridato de 4-clorofenilo e 1,2,4-triazole em piridina como solvente. Quando R2 é um grupo amino, a protecção de R2 pode ser adicionalmente necessária antes de levar a cabo esta reacção. 0 grupo amino pode ser protegido por exemplo por um grupo acetilo, o qual pode ser de novo hidrolisado para o grupo amino num passo seguinte. A substituição nucleofilica é realizada no passo (g) misturando o derivado triazolil-pteridina com um nucleófilo RiXH, (tal como por exemplo uma amina primária ou secundária, alcoxilo (C1-C7) , ariloxilo, cicloalcoxilo (C3-C10), heteroariloxilo, mercapto-alquilo(C1-C7), mercaptoarilo, mercapto-cicloalquilo(C3-C10), ou mercapto-heteroarilo) à temperatura ambiente num solvente polar aprótico tal como 1,4-dioxano. A Figura 6 (referência) representa um esquema para a preparação de derivados de pteridinas simetricamente tri-substituídas nas posições 2,4,6- e nas posições 2,4,7-bem como tetra-substituidos nas posições 2,4,6,7-, isto é, em que os substituintes nas posições 2- e 4- do anel de pteridina são idênticos. No passo (a), é introduzido um grupo nitro na posição 5 de uma 6-amino-2,4-dioxopirimidina 46 ΡΕ1663244 sob condições fortemente ácidas (por exemplo HNO3, H2SO4) . Depois, no passo (b), ambos os grupos hidroxilo da forma tautomérica são convertidos em grupos cloro por tratamento com um agente de clorinação tal como POCI3 ou SOCI2. Ambos os grupos cloro são então deslocados no passo (c) com um nucleófilo tendo a fórmula geral RiXH. 0 grupo nitro deste último é então reduzido no passo (d) para um grupo amino por tratamento com um agente redutor (por exemplo Pt/H2) . Finalmente, a reacção deste último com uma a-cetoaldoxima contendo o grupo R3, em que R3 pode ser inter alia arilo, alquilo (C1-C7), cicloalquilo (C3-C10) ou heteroarilo, produz regiosselectivamente o desejado derivado 2,4,6-trisubsti-tuído-pteridina no passo (e) . Alternativamente, a reacção da 2,4-substituído-5,6-diaminopirimidina do passo (d) com um glioxal mono-substituído contendo um grupo R4 em que R4 pode ser inter alia alquilo (C1-C7), cicloalquilo (C3-C10), arilo ou heteroarilo produz o desejado derivado 2,4,7-tri-substituído-pteridina no passo (f) . Alternativamente, a reacção da 2,4-substituido-5,6-diaminopirimidina do passo (d) com um glioxal di-substituído contendo grupos R3 e R4, em que cada um de R3 e R4 é seleccionado independentemente (isto é R3 e R4 podem ser idênticos ou diferentes) a partir do grupo consistindo de alquilo(C1-C7) , cicloalquilo(C3-C10), arilo e heteroarilo, sob condições neutras ou básicas, produz o desejado derivado 2,4,6,7-tetra-substituido-pteridina no passo (g) . A Figura 7 representa um esquema para a preparação de derivados de pteridina tri-substituídos nas 47 ΡΕ1663244 posições 2,4,6-, em que o substituinte na posição 6 do anel de pteridina é um grupo fenilo substituído com uma função contendo azoto. No passo (a), o cloro na posição 4 do anel de pirimidina é deslocado por um nucleófilo adequado, tendo a fórmula geral RiXH (tal como uma amina primária ou secundária, alcoxilo (Ci-C7), ariloxilo, cicloalcoxilo (C3-C10), heteroariloxilo, mercapto-alquilo(C1-C7), mercaptoarilo, mercapto-cicloalquilo(C3-C10), ou mercapto-heteroarilo). A introdução do grupo nitroso na posição 5 do anel de pirimidina é alcançada pelo tratamento com nitrito de sódio sob condições aquosas ácidas. A redução do grupo nitroso no passo (c) á alcançada quer cataliticamente (Pt/tb) na presença de um solvente prótico, quer quimicamente utilizando ditionito de sódio ou sulfureto de amónio em água. No passo (d), o análogo 2-R2-4-XRi-substituído-5,6-triamino-pirimidina é condensado com uma acetamidofenilglioxal-monoxima num solvente prótico tal como metanol sob condições ácidas para produzir regiosselectivamente um análogo de pteridina contendo um grupo acetamidofenilo na posição 6 do anel de pteridina. A desprotecção ácida do grupo acetilo conduz à formação do grupo amino livre. Este grupo amino pode ser transformado em amidas (por reacção com ácidos carboxílicos ou cloretos ácidos) ou em sulfonamidas (por reacção com cloretos de sulfonilo) pela reacção num solvente polar aprótico (por exemplo piridina, dimetilfor-mamida ou diclorometano) e opcionalmente adicionalmente na presença de uma base (por exemplo trietilamina). A Figura 8 representa um esquema para a prepa- 48 ΡΕ1663244 ração de derivados de pteridina tri-substituídos nas posições 2,4,6-, em que o substituinte na posição 6 do anel de pteridina é um grupo fenilo substituído com uma função contendo oxigénio. No passo (a) uma 2-R2-4-XRi-substituído-5,β-triaminopirimidina, que pode ser obtida por exemplo após o passo (c) descrito na Figura 7, é condensada com uma hidroxifenil-glioxalmonoxima num solvente prótico tal como metanol sob condições ácidas para produzir regiosselecti-vamente um análogo de pteridina contendo um grupo hidroxifenilo na posição 6 do anel de pteridina. 0 grupo hidroxilo livre pode ser alquilado num solvente polar prótico (por exemplo dimetilformamida) utilizando uma base (tal como carbonato de potássio, carbonato de césio ou hidreto de sódio) e um halogeneto de alquilo ou um halogeneto de arilalquilo adequado.
Quando aplicável, e dependendo dos substituintes específicos presentes, os derivados de pteridina tendo a fórmula geral (I) podem estar na forma de um sal farma-ceuticamente aceitável. Este último inclui qualquer sal de adição não tóxico terapeuticamente activo cujos compostos tendo a fórmula geral (I) sejam capazes de formar com um agente de formação de sais. Tais sais de adição podem ser obtidos de forma conveniente tratando os derivados de pteridina da invenção com um ácido ou base formador de sal adequado. Por exemplo, os derivados de pteridina tendo propriedades básicas podem ser convertidos nos correspondentes sais por adição de ácido, não tóxicos e terapeuticamente activos, tratando a forma de base livre com uma quantidade 49 ΡΕ1663244 apropriada de um ácido apropriado seguindo procedimentos convencionais. Exemplos de tais ácidos formadores de sais adequados incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos resultando na formação de sais tais como hidratos de halogenetos (por exemplo cloridrato e bromidrato), sulfato, nitrato, fosfato, difosfato, carbonato, bicarbonato; e ácidos orgânicos monocarboxilicos ou dicarboxilicos resultando na formação de sais tais como, por exemplo, acetato, propa-noato, hidroxiacetato, 2-hidroxipropanoato, 2-oxopropa-noato, lactato, piruvato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartarato, citrato, metanossul-fonato, etanossulfonato, benzoato, 2-hidroxibenzoato, 4-amino-2-hidroxibenzoato, benzenossulfonato, p-toluenos-sulfonato, salicilato, p-amino-salicilato, pamoato, bitar-tarato, camforsulfonato, edetato, 1,2-etanodi-sulfonato, fumarato, gluco-heptonato, gluconato, glutamato, hexilres-sorcinato, hidroxinaftoato, hidroxietano-sulfonato, mande-lato, metilsulfato, pantotenato, estearato, bem como sais derivados dos ácidos etanodióico, propanodióico, butano-dióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-butenodióico, 2-hidroxi-butanodióico, 2,3-di-hidroxi-butanodióico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico e ciclo-hexanossulfâmico.
Os derivados de pteridina tendo propriedades ácidas podem ser convertidos de uma forma similar nas correspondentes formas de sais por adição de base não tóxicos e terapeuticamente activos. Exemplos de bases formadoras de sais apropriadas incluem, por exemplo, bases inorgânicas do tipo hidróxidos metálicos tais como os dos 50 ΡΕ1663244 metais alcalinos ou alcalino-terrosos como cálcio, litio, magnésio, potássio e sódio, ou zinco, resultando no correspondente sal metálico; bases orgânicas tais como amoníaco, alquilaminas, benzatina, hidrabamina, arginina, lisina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína.
As condições reaccionais para tratar os derivados de pteridina tendo a fórmula geral (I) desta invenção com um ácido ou base apropriado formador de sal são similares às condições padronizadas envolvendo os mesmos ácidos ou bases mas diferentes compostos orgânicos com propriedades básicas ou ácidas, respectivamente. Preferivelmente, será planeado o sal farmaceuticamente aceitável tendo em vista a sua utilização numa composição farmacêutica ou no fabrico de um medicamento para tratar doenças especificas, isto é, o ácido ou base formador de sal será seleccionado de forma a acrescentar melhor solubilidade em água, toxicidade inferior, maior estabilidade e/ou taxa de dissolução mais lenta ao derivado de pteridina desta invenção. A presente invenção proporciona a utilização dos acima descritos derivados de pteridina como ingredientes biologicamente activos, isto é, princípios activos, para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma perturbação relacionada com o TNF-α como definido na Reivindicação 1 num mamífero. A classe de tais perturbações inclui as seguintes: 51 ΡΕ1663244 - hepatite induzida pelo álcool; - efeitos tóxicos do TNF-α, especialmente os efeitos secundários associados à criação do TNF durante a terapia neoplásica, por exemplo a seguir à utilização de cisplatina; caquexia e doenças debilitantes crónicas similares, tanto associadas ao cancro como a outras doenças crónicas tais como as perturbações de má absorção, tensão física excessiva, perturbações alimentares e SIDA. 0 medicamento desta invenção pode ser para utilização profiláctica, isto é, onde as circunstâncias sejam tais que possa ser esperada uma elevação dos níveis do TNF ou, alternativamente, pode ser para utilização na redução do nível do TNF após este ter atingido um nível elevado indesejável ou quando o nível do TNF esteja a subir. 0 medicamento de acordo com esta invenção pode ser administrado oralmente ou de outro modo qualquer adequado. É preferida a administração oral e a preparação pode ter a forma de comprimido, dispersão aquosa, pó ou grânulo dispersável, emulsão, cápsula mole ou dura, xarope, elixir ou gel. As formas de dosagem podem ser preparadas utilizando qualquer método conhecido na técnica para fabricar estas composições farmacêuticas e pode compreender como aditivos adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de 52 ΡΕ1663244 coloração, conservantes e semelhantes. Os materiais para veículos e excipientes estão detalhados aqui abaixo e podem incluir inter alia carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, agentes de aglutinação e semelhantes. A composição farmacêutica ou preparação combinada desta invenção pode ser incluída numa cápsula de gelatina misturada com qualquer material inerte diluente sólido ou veículo, ou ter a forma de uma cápsula de gelatina mole, na qual o ingrediente está misturado com um meio aquoso ou oleoso. As dispersões aquosas podem compreender a composição ou preparação de combinação biologicamente activa em combinação com um agente de suspensão, agente de dispersão ou agente humectante. As dispersões oleosas podem compreender agentes de suspensão tais como um óleo vegetal. A administração rectal é também aplicável, por exemplo na forma de supositórios ou de geles. A injecção (por exemplo intramuscularmente ou intraperitonealmente) é também aplicável como um modo de administração, por exemplo na forma de soluções ou dispersões injectáveis, dependendo da perturbação a ser tratada e da condição do paciente.
Usualmente o medicamento da invenção está na forma de uma combinação do princípio activo de derivado de pteridina e um ou mais veículos ou excipientes farmaceut-icamente aceitáveis. 0 termo "veículo ou excipiente farmaceuticamente 53 ΡΕ1663244 aceitável" como aqui se utiliza refere-se a qualquer material ou substância com a qual o principio activo, isto é o derivado de pteridina tendo a fórmula geral (I), possa ser formulado de forma a facilitar a sua aplicação ou disseminação no local a ser tratado, por exemplo dissolvendo, dispersando ou difundindo a dita composição, e/ou para facilitar o seu armazenamento, transporte ou manuseamento sem prejudicar a sua eficácia. 0 veiculo farmaceuticamente aceitável pode ser um sólido ou um liquido ou um gás que tenha sido comprimido para formar um líquido, isto é a composição desta invenção pode adequadamente ser utilizada como concentrados, emulsões, soluções, granulados, poeiras, nebulizações, aerossóis, pastilhas ou pós.
Os veículos farmaceuticamente adequados para utilização nas ditas composições farmacêuticas e a sua formulação são bem conhecidos dos peritos na técnica. Não há restrição particular à sua selecção na presente invenção embora, devido à usualmente baixa ou muito baixa solubilidade em água dos derivados de pteridina desta invenção, será prestada atenção especial à selecção de combinações de veículos adequados que possam auxiliar a formulá-los apropriadamente com vista ao desejado perfil temporal de libertação. Os veículos farmacêuticos adequados incluem aditivos tais como agentes humectantes, agentes de dispersão, aderentes, adesivos, agentes emulsionantes ou tensio-activos, agentes espessantes, agentes de complexação, agentes gelificantes, solventes, revestimentos, agentes anti-bacterianos e antifúngicos (por exemplo fenol, ácido 54 ΡΕ1663244 sórbico, clorobutanol) , agentes isotónicos (tais como açúcares ou cloreto de sódio) e semelhantes, com a condição destes serem consistente com a prática farmacêutica, isto é veículos e aditivos que não originem dano permanente a mamíferos. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas de qualquer forma conhecida, por exemplo misturando homogeneamente, dissolvendo, secando por pulverização, revestindo e/ou moendo os ingredientes activos, num procedimento em um passo ou em múltiplos passos, com o material do veículo seleccionado e, onde apropriado, os outros aditivos tais como agentes tensio-activos, podem também ser preparados por micronização, por exemplo com vista a serem obtidos na forma de microesferas tendo usualmente um diâmetro de cerca de 1 a 10 pm, nomeadamente para o fabrico de microcápsulas para a libertação controlada ou prolongada do(s) ingrediente(s) biologicamente activo(s).
Os agentes tensioactivos adequados para serem utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção são materiais não iónicos, catiónicos e/ou anió-nicos tendo boas propriedades emulsionantes, dispersantes e/ou humectantes. Os surfactantes aniónicos adequados incluem tanto os sabões solúveis em água como os agentes tensioactivos sintéticos solúveis em água. Os sabões adequados são os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, sais de amónio não substituídos ou substituídos de ácidos gordos superiores (C10-C22), por exemplo os sais de sódio ou de potássio do ácido oleico ou esteárico, ou de 55 ΡΕ1663244 misturas de ácidos gordos naturais obtidas a partir de óleo de coco ou de óleo de sebo. Os surfactantes sintéticos incluem os sais de sódio ou de cálcio de ácidos poliacrílicos; sulfonatos e sulfatos gordos; derivados sulfonatados de benzimidazole e alquilarilsulfonatos. Os sulfonatos ou sulfatos gordos estão usualmente na forma de sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, sais de amónio não substituídos ou sais de amónio substituídos com um radical alquilo ou acilo tendo de 8 a 22 átomos de carbono, por exemplo o sal de sódio ou cálcio do ácido lignossulfónico ou do ácido dodecilsulfónico ou uma mistura de álcool gordo sulfatos obtida a partir de ácidos gordos naturais, sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos de ésteres do ácido sulfúrico ou sulfónico (tais como lauril sulfato de sódio) e ácidos sulfónicos de aductos de álcool gordo/óxido de etileno. Os derivados sulfonatados de benzimedazole contêm preferivelmente de 8 a 22 átomos de carbono. Exemplos de alquilarilsulfonatos são os sais de sódio, cálcio ou alcanolamina do ácido dodecilbenze-nossulfónico ou do ácido dibutilnaftalenossulfónico ou um produto de condensação de ácido naftalenossulfónico/for-maldeído. Também adequados são os fosfatos correspondentes, por exemplo os sais do éster do ácido fosfórico e um aducto do p-nonilfenol com o óxido de etileno e/ou de propileno, ou fosfolípidos. Os fosfolípidos adequados para este propósito são os fosfolípidos naturais (originados a partir de células animais ou vegetais) ou sintéticos do tipo cefalina ou lecitina tais como, por exemplo, fosfati-diletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, 56 ΡΕ1663244 lisolecitina, cardiolipina, dioctanil-fosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina e suas misturas.
Os surfactantes não iónicos adequados incluem derivados polietoxilados e polipropoxilados de alquil-fenóis, álcoois gordos, ácidos gordos, aminas alifáticas ou amidas contendo pelo menos 12 átomos de carbono na molécula, alquilarenossulfonatos e dialquilsulfossucci-natos, tais como derivados éter de poliglicol de álcoois alifáticos e cicloalifáticos, ácidos gordos e alquilfenóis saturados e insaturados, contendo os ditos derivados preferivelmente de 3 a 10 grupos éter de glicol e de 8 a 20 átomos de carbono na espécie hidrocarboneto (alifático) e de 6 ao 18 átomos de carbono na espécie alquilo do alquilfenol. Surfactantes não iónicos adequados adicionais são os aductos solúveis em água do óxido de polietileno com polipropilenoglicol, etilenodiaminopolipropilenoglicol contendo de 1 a 10 átomos de carbono na cadeia alquilo, aductos esses que contêm de 20 a 250 grupos éter de etilenoglicol e/ou de 10 a 100 grupos éter de propileno-glicol. Tais compostos contêm usualmente de 1 a 5 unidades de etilenoglicol por unidade de propilenoglicol. Exemplos representativos de surfactantes não iónicos são nonilfenol-polietoxietanol, éteres poliglicólicos de óleo de ricino, aductos de óxido de polipropileno/polietileno, tributilfe-noxipolietoxietanol, polietilenoglicol e octilfenoxipoli-etoxietanol. São também adequados como surfactantes não iónicos os ésteres de ácidos gordos de polietileno sorbi-tano (tais como o trioleato de polioxietileno sorbitano), glicerol, sorbitano, sacarose e pentaeritritol. 57 ΡΕ1663244
Os surfactantes catiónicos adequados incluem os sais quaternários de amónio, preferivelmente os halogene-tos, tendo 4 radicais hidrocarboneto substituídos opcionalmente com halogéneo, fenilo, fenilo substituído ou hidro-xilo; por exemplo sais quaternários de amónio contendo como substituintes N pelo menos um radical alquilo (C8-C22) (por exemplo cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleílo e semelhantes) e, como substituintes adicionais, radicais alquilo inferiores não substituídos ou halogenados, benzilo e/ou hidroxialquilo inferior.
Pode ser encontrada uma descrição mais detalhada de agentes tensioactivos adequados para este propósito em, por exemplo, "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbuch", 2a ed. (Hanser Verlag, Viena, 1981) e "Encyclopaedia of Surfactants (Chemical Publishing Co., Nova Iorque, 1981).
Podem ser incluídos agentes estruturantes, espes-santes ou gelificantes nas composições farmacêuticas da invenção. Os adequados de tais agentes são em particular o ácido silícico altamente dispersado, como o produto disponível comercialmente sob o nome comercial Aerosil; bentonites; sais tetra-alquilamónio de montmorilonites (por exemplo, produtos disponíveis comercialmente sob o nome comercial Bentone), em que cada um dos grupos alquilo pode conter de 1 a 20 átomos de carbono; álcool cetoestearílico 58 ΡΕ1663244 e produtos de óleo de rícino modificado (por exemplo o produto disponível comercialmente sob o nome comercial Antisettle).
Os agentes gelificantes que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem derivados de celulose tais como carboximetilcelulose, acetato de celulose e semelhantes; gomas naturais tais como a goma-arábica, goma de xantana, goma adragante, goma de guar e semelhantes; gelatina; dióxido de silício; polímeros sintéticos tais como carbómeros, e suas misturas. A gelatina e as celuloses modificadas representam uma classe preferida de agentes gelificantes.
Outros excipientes opcionais que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem aditivos tais como óxido de magnésio; corantes azo; pigmentos orgânicos e inorgânicos tais como dióxido de titânio; absorventes de UV; estabilizantes; agentes de dissimulação de odores; incrementadores da viscosidade; antioxidantes tais como, por exemplo, palmitato de ascorbilo, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e semelhantes, e suas misturas; conservantes tais como, por exemplo, sorbato de potássio, benzoato de sódio, ácido sórbico, gaiato de propilo, álcool benzílico, metil-parabeno, propil-parabeno e semelhantes; agentes sequestrantes tais como o ácido etilenodiaminotetra-acético; agentes aromatizantes tais como a baunilha natural; tampões tais como o ácido cítrico e o ácido 59 ΡΕ1663244 acético; cargas ou agentes de volume tais como silicatos, terra diatomácea, óxido de magnésio ou óxido de alumínio; agentes de densificação tais como sais de magnésio; e suas misturas.
Podem ser incluídos nas composições da invenção ingredientes adicionais de forma a controlar a duração da acção do ingrediente biologicamente activo. Podem desta forma ser obtidas composições de libertação controlada seleccionando veículos poliméricos apropriados como por exemplo poliésteres, ácidos poliamínicos, polivinilpir-rolidona, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, metilcelulose, carboximetilcelulose, sulfato de protamina e semelhantes. A taxa de libertação do fármaco e a duração de acção podem também ser controladas incorporando o ingrediente activo em partículas, por exemplo microcápsulas, de uma substância polimérica tal como hidrogeles, ácido poliláctico, hidroximetilcelulose, metacrilato de poli-metilo e os outros polímeros acima descritos. Tais métodos incluem os sistemas em colóide de libertação de fármacos como lipossomas, microesferas, microemulsões, nanopartícu-las, nanocápsulad e por aí fora. Dependendo da via de administração, a composição farmacêutica da invenção pode também necessitar de revestimentos protectores.
As formas farmacêuticas adequadas para utilização injectável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a sua preparação extemporânea. Os 60 ΡΕ1663244 veículos típicos para este propósito incluem portanto tampões aquosos biocompatíveis, etanol, glicerol, propile-noglicol, polietilenoglicol, agentes de complexação tais como ciclodextrinas e semelhantes, e suas misturas. A quantidade eficaz do derivado de pteridina tendo a fórmula geral (I) bem como dos seus sais por adição, estereoisómeros, mono- ou di-N-óxidos, solvatos e/ou derivados di-hidro ou tetra-hidropteridina farmaceuti-camente aceitáveis para tratar ou prevenir uma doença relacionada com o TNF-α como definido acima está usualmente na gama de 0,01 mg a 20 mg, preferivelmente de 0,1 mg a 5 mg, por dia por kg de peso corporal para humanos. Dependendo da condição patológica a ser tratada e da condição do paciente, a dita quantidade eficaz pode ser dividida em várias subunidades por dia ou pode ser administrada a intervalos de mais do que um dia. O paciente a ser tratado pode ser qualquer animal de sangue quente tal como um mamífero, preferivelmente um ser humano, padecendo da dita doença relacionada com o TNF-α. No quadro desta invenção, qualquer composto com a fórmula (I), tal como descrito extensivamente em detalhe aqui acima, ou qualquer mistura de tais compostos pode ser administrado para a dita prevenção ou tratamento.
Os seguintes exemplos têm a intenção de ilustrar várias formas de realização da presente invenção, bem como a preparação dos derivados de pteridina. 61 ΡΕ1663244
Exemplo 1 - Preparação de 2-amino-4-n-pentiloxi-6-estirilpteridina.
Uma mistura de 1,5 g (5,6 mmole) de 2-amino-6-cloro-4-n-pentiloxipteridina (por exemplo disponível seguindo o procedimento divulgado por Mohr et al, em Helv. Chem. Acta (1992) 75:2317), acetato de paládio (63 mg, 0,28 mmole), tri-o-tolilfosfano (682 mg, 2,24 mmole), iode-to cuproso (53 mg, 0,28 mmole), estireno (1,3 mL, 11,3 mmole) e trietilamina (3,1 mL, 22 mmole) foi agitada em acetonitrilo seco (50 mL) sob refluxo durante 90 horas. Foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com clorofórmio. A fracção do produto foi evaporada para dar 1,37 g (rendimento: 72%) de um pó laranja apresentando, após recristalização a partir de uma mistura de EtOAc/hexano, uma gama de ponto de fusão (p.f.) de 127-128 °C.
Exemplo 2 - Preparação de 2-amino-6-(1,2-dibromo-fenetil)-4-n-pentiloxi-pteridina. A uma solução do derivado do Exemplo 1 (1,0 g, 2,94 mmole) em clorofórmio (50 mL) foi adicionada uma solução de bromo a 2 M em clorofórmio (2,2 mL, 4,4 mmole) e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. Foi diluída com clorofórmio (50 mL), lavada com uma solução aguosa saturada de NaaSOs (100 mL) e secada 62 ΡΕ1663244 sobre sulfato de sódio. Após evaporação dos solventes, o resíduo foi tratado com tolueno, filtrado, lavado com éter e secado num excicador a vácuo para dar 0,84 g (rendimento: 57%) de um pó amarelo.
Exemplo 3 - Preparação de 2-amino-4,7-dimetoxi-6-estirilpteridina.
Uma suspensão do derivado do Exemplo 2 (0,3 g, 0,6 mmole) em metanol (10 mL) foi tratada com metóxido de sódio metanólico a 1 M (3 mL, 3 mmole) e então sujeita a refluxo durante 4 horas. Foi diluída com clorofórmio (100 mL), lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e água e então a solução foi secada sobre sulfato de sódio. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando clorofórmio como eluente. A fracção do produto foi evaporada para dar 50 mg (rendimento: 26%) de um pó amarelo com uma gama de ponto de fusão de 197-198 °C.
Exemplo 4 - Preparação de 04-metil-biopterina (2-amino-4-metoxi-6-(1,2-di-hidroxipropil)pteridina). A uma solução de N2,1',2'-O-triacetil-biopterina (1,0 g, 2,75 mmole), trifenil-fosfano (12,08 g, 4,13 mmole) e metanol (0,15 mL, 3,7 mmole) em dioxano seco (30 mL) foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropilo (0,81 g, 4,1 mmole). Após agitação durante 1,5 horas à temperatura 63 ΡΕ1663244 ambiente, a mistura foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo/CHCl3 (1:4) como eluente. A fracção do produto foi evaporada e secada sob vácuo para dar 0,4 g (rendimento: 38%) de N2,l',2'-0-triacetil-04-metilbiopterina. A desacetilaçâo deste produto da reacção (0,28 g, 0,74 mmole) foi efectuada por agitação em metanol absoluto (20 mL) e trietilamina (4 mL) durante 24 horas. A evaporação até à secura, o tratamento do resíduo com éter, a filtração e secagem deu 0,172 g (rendimento: 83%) de 04-metil-biopterina com uma gama de ponto de fusão de 160-161 °C.
Exemplo 5 - Preparação de 2-amino-4-hidroxil-amino-6-fenilpteridina.
Uma suspensão de dicloridrato de 2,5,6-triamino-4-metoxipirimidina (1 g, 4 mmole) em metanol (40 mL) foi aquecida até à ebulição e então foi-lhe adicionada gota a gota uma solução de fenilglioxalmonoxima (1 g, 6,6 mmole) em metanol (10 mL). Foi obtida uma solução límpida a partir da qual, após refluxo durante 2 horas, foi separado um precipitado. O sólido (sal cloridrato) foi recuperado por filtração, suspenso em água (30 mL) e então neutralizado até pH 8 por amoníaco concentrado. O precipitado resultante foi recolhido, lavado com água e etanol e secado a 100 °C, para dar 0,84 g de um pó amarelo (rendimento: 82%). 64 ΡΕ1663244
Exemplos de 6 a 53 - Síntese de 2-amino-4-dial-quilamino-6-arilpteridinas, 2-amino-4-di(arilalquil)amino-6-arilpteridinas, 2-ainino-4-alquilamino-6-arilpteridinas, 2-amino-4-(amino heterocíclico contendo N)-6-arilpteridinas e 2-amino-4-alcoxi-6-arilpteridinas. 0 procedimento para a síntese das seguintes 2-amino-4-dialquilamino-6-arilpteridinas, 2-amino-4-di-(arilalquil)amino-6-arilpteridinas, 2-amino-4-alquilamino-6-arilpteridinas, 2-amino-4-(amino heterocíclico contendo N)-6-arilpteridinas e 2-amino-4-alcoxi-6-arilpteridinas processa-se em três passos: a) uma solução de 2,6-diamino-4-cloro-5-p-cloro-fenilazopirimidina (um composto conhecido a partir da Patente Inglesa N.° 677 342) (5,0 g, 16,6 mmole) em DMF (50 mL) e 0,12 mole do reagente apropriado, sendo selecci-onado a partir do grupo consistindo de alquilaminas a arilalquilaminas secundárias (por exemplo dimetilamina em etanol (50%), dietilamina, di-n-propilamina ou dibenzil-amina), aminas primárias (por exemplo uma adamantanamina), aminas heterocíclicas (por exemplo morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina ou N-metil-piperazina) e alcóxidos de metais alcalinos (por exemplo etóxido de sódio ou isopropóxido de sódio), foram aquecidos num banho de óleo a 70 °C durante 5 horas. Depois foi-lhe adicionada água (50 mL), foi arrefecida e o precipitado amarelo foi recolhido, lavado com água e secado. A recristalização a partir de etanol ou de uma mistura de DMF/água proporcionou as 65 ΡΕ1663244 relevantes 2, 6-diamino-4-dialquilamino-5-p-cloro-fenila-zopirimidina, 2,6-diamino-4-di(arilalquil)amino-5-p-cloro-fenil-azopirimidina, 2,6-diamino-4-alquilamino-5-p-cloro-fenilazopirimidina, 2,6-diamino-4-(amino heterocíclico contendo N)-5-p-clorofenilazo-pirimidina ou 2,6-diamino-4-alcoxi-5-p-clorofenilazopirimidina com um rendimento variando de 55% a 90%. b) uma suspensão do composto pirimidina (3,28 g, 10 mmole) resultante do passo (a) em metanol (70 mL) e amoniaco concentrado (10 mL) foi reduzida num aparelho de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio na presença de um catalizador niquel de Raney (3,5 g) durante 2 dias. O catalizador foi recolhido por filtração sob atmosfera de árgon e então o filtrado foi evaporado in vácuo até à secura. O residuo foi tratado com éter para remover a p-cloroanilina, filtrado e então o sólido foi agitado em HC1 metanólico (10%, 50 mL) de um dia para o outro. O sal dicloridrato (obtido com um rendimento variando de 85% a 90%) das relevantes 2,5,6-triamino-4-dialquilaminopiri-midina, 2,5,6-triamino-4-alcoxipirimidina, 2,5,6-triamino-4-di (arilalquil)aminopirimidina, 2,5,6-triamino-4-alquil-aminopirimidina ou 2,5,6-triamino-4-(amino heterociclico contendo N)pirimidina, foi recolhido e secado num excicador a vácuo sob KOH. c) a uma solução em ebulição do sal dicloridrato de 2,5,6-triamino-4-substituido-pirimidina (5 mmole) do passo (b) em metanol (20 mL) foi adicionada gota a gota uma 66 ΡΕ1663244 solução da relevante arilglioxalmonoxima (7,5 mmole) em metanol (10 mL) e então a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, a suspensão ou solução foi tornada alcalina por meio de amoníaco concentrado até pH 9 e o precipitado resultante foi recuperado por filtração, lavado com água e secado. Foi efectuada a recris-talização a partir de etanol e de uma mistura de DMF/água, respectivamente, de modo a proporcionar um sólido amarelo com um rendimento variando de 50% a 85%.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento geral acima: 2-amino-4-dimetilamino-6-fenilpteridina (examplo 6); 2-amino-4-dimetilamino-6-(4-tolil)pteridina (exemplo 7); 2-amino-4-dimetilamino-6-(4-metoxifenil)pteridina (exemplo 8); 2-amino-4-dietilamino-6-fenilpteridina (exemplo 9); 2-amino-4-dietilamino-6-(4-clorofenil)pteridina (exemplo 10); 2-amino-4-dietilamino-6-(4-metoxifenil)pteridina (exemplo 11); 2-amino-4-dietilamino-6-(3,4-dimetoxife-híI)pteridina (exemplo 12); 2-amino-4-dibenzilamino-6-fenilpteridina (exemplo 13); 67 ΡΕ1663244 2-amino-4-dibenzilamino-6-(4-clorofenil)pteridina (exemplo 14); 2-amino-4-dibenzilamino-6-(4-metoxifenil)pteridina (exemplo 15); 2-amino-4-dibenzilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina (exemplo 16); 2-amino-4-dipropilamino-6-fenilpteridina (exemplo 17); 2-amino-4-dipropilamino-6-(4-clorofenil)pteridina (exemplo 18); 2-amino-4-dipropilamino-6-(4-metoxifenil)-pteridina (exemplo 19); 2-amino-4-dipropilamino-6-(3,4-dimetoxifenil) -pteridina (exemplo 20); 2-amino-4-morfolino-6-fenilpteridina (exemplo 21); 2-amino-4-morfolino-6-(4-clorofenil)pteridina (exemplo 22); 2-amino-4-morfolino-6-(4-metoxifenil)pteridina (exemplo 23); 2-amino-4-morfolino-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina (exemplo 24); 2-amino-4-piperidino-6-fenilpteridina (exemplo 25); 2-amino-4-piperidino-6-(4-clorofenil)pteridina (exemplo 26); 2-amino-4-piperidino-6-(4-metoxifenil)pteridina (exemplo 27); 2-amino-4-piperidino-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina (exemplo 28); 68 ΡΕ1663244 2-amino-4-N-metilpiperazino-6-fenilpteridina (exemplo 29); 2-amino-4-N-metilpiperazino-6-(4-clorofenil)-pteridina (exemplo 30); 2-amino-4-N-metilpiperazino-6-(4-metoxifenil)pteridina (exemplo 31); 2-amino-4-metilpiperazino-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina (exemplo 32); 2-amino-4-pirrolidino-6-(4-metoxifenil)pteridina (exemplo 33); 2-amino-4-piperazino-6-fenilpteridina (exemplo 34); 2-amino-4-piperazino-6-(4-clorofenil)pteridina (exemplo 35) ; 2-amino-4-piperazino-6-(4-metoxifenil)pteridina (exemplo 36) ; 2-amino-4-piperazino-6-(3, 4-dimetoxifenil)-pteridina (exemplo 37); 2-amino-4-dibenzilamino-6-(3,4,5-trimetoxifenil) -pteridina (exemplo 38); 2-amino-4-morfolino-6-(3,4,5-trimetoxife-nil)pteridina (exemplo 39); 2-amino-4-(3-adamantilamino)-6-(3,4,5-trimetoxifenil) pteridina (exemplo 40); 2-amino-4-(3-adamantilamino)-6-naftilpteridina (exemplo 41); 2-amino-4-(4-adamantilamino)-6-(3, 4,5-trimetoxifenil) pteridina (exemplo 42); 2-amino-4-(4-adamantilamino)-6-naftilpteridina (exemplo 43); 69 ΡΕ1663244 2-amino-4-morfolino-6-(3,4-formilideno-3, 4-di-hidroxifenil)pteridina (exemplo 44); 2-amino-4-dimetilamino-6-(3,4-formilideno-3,4-di-hidroxifenil)pteridina (exemplo 45); 2-amino-4-pirrolidino-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina (exemplo 4 6) ; 2-amino-4-dimetilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina (exemplo 47); 2-amino-4-dimetilamino-6-metilpteridina (exemplo 48); 2-amino-4-etoxi-6-fenilpteridina (exemplo 49); 2-amino-4-propilamino-6-fenilpteridina (exemplo 50); 2-amino-4-propilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)- pteridina (exemplo 51); 2-acetamido-4-isopropoxi-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina (exemplo 52); e 2-amino-4-etoxi-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (exemplo 53) ;
Exemplo 54 - Síntese de 2,6-diamino-4-etoxi-pirimidina, A uma solução de sódio (1,05 g) em etanol (50 mL) foi adicionada 4-cloro-2,6-diaminopirimidina (6 g, 41,4 mmole). A solução resultante foi aquecida num reactor durante 6 horas a 160 °C. A mistura reaccional foi arrefecida e o cloreto de sódio precipitado foi recuperado 70 ΡΕ1663244 por filtração. O filtrado foi concentrado e precipitado a partir de etanol (duas vezes), proporcionando o composto do titulo puro na forma de um sólido branco (4,53 g, 72% de rendimento). Os dados espectrais eram idênticos aos descritos por exemplo por W. Pfleiderer et al. em Chem. Ber. (1961) 94, 12.
Exemplo 55 - Síntese de 2,6-diamino-4-isopropoxi-pirimidina.
Foi seguido o mesmo procedimento como no Exemplo 54 utilizando isopropanol em vez de etanol. O filtrado estava suficientemente puro para a reacção seguinte sem purificação. Os dados espectrais eram idênticos aos descritos por exemplo por W. Pfleiderer et al. em Chem. Ber. (1961) 94, 12.
Exemplo 56 - Síntese de 5-nitroso-2,6-diamino-4-etoxi-pirimidina. A uma solução do composto do Exemplo 54 (6,13 g, 39,8 mmole) em ácido acético aquoso a 20% (57 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de NaNCt (3,29 g) em água (13 mL) a 80 °C. Formou-se um precipitado rosa o qual foi agitado a 80 °C durante 2 horas adicionais. A mistura reaccional foi arrefecida no frigorifico de um dia para o outro e o precipitado resultante foi recuperado por filtração, produzindo o composto do título na forma de um pó rosa 71 ΡΕ1663244 (4,98 g, rendimento de 68%). Os dados espectrais eram idênticos aos descritos por exemplo por W. Pfleiderer et al. em Chem. Ber. (1961) 94, 12.
Exemplo 57 - Síntese de 5-nitroso-2,6-diamino-4-isopropoxi-pirimidina.
Foi seguido o mesmo procedimento do Exemplo 56 mas partindo do composto do Exemplo 55. 0 produto tinha dados espectrais idênticos aos descritos por W. Pfleiderer et al. (citado supra).
Exemplo 58 - Síntese de 2,5,6-triamino-4-etoxi-pirimidina. A uma suspensão do composto do Exemplo 56 (7,12 g, 38,9 mmole) em água (150 mL) a 60 °C foi adicionado ditionito de sódio (46,7 mmol, 8,12 g). Foi-lhe adicionado mais ditionito de sódio até que a coloração rosa desaparecesse completamente e estivesse formada uma solução amarela. A solução foi agitada a 60 °C durante outras 4 horas. A água foi evaporada e o residuo resultante foi precipitado a partir de uma pequena quantidade de água, proporcionando o composto do título na forma de um pó amarelo (4,02 g, rendimento de 61%). Os dados espectrais eram idênticos ao dados da literatura (W. Pfleiderer et al. citado supra) . ΡΕ1663244 72
Exemplo 59 - Síntese de 2,5,6-triamino-4-isopro- poxi-pirimidina.
Foi seguido o procedimento do Exemplo 58, utilizando no entanto o composto do Exemplo 57 como material de partida. Os dados espectrais do produto obtido eram idênticos aos dados da literatura (W. Pfleiderer et al. citado supra) .
Exemplo 60 - Síntese de 2-amino-4-etoxi-pteri-dina. A uma solução de 2,5, 6-triamino-4-etoxi-pirimi-dina (10,54 g, 62,37 mmole) em etanol (160 mL) foi adicionado glioxal (solução a 40% em água, 2,7 mL, 18,6 mmole). A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 4 horas. Algum material insolúvel foi retirado por filtração. O filtrado foi concentrado in vácuo e o resíduo purificado por cromatografia "flash" (sílica, utilizando uma mistura de CH3OH/CH2CI2 (5:95) como eluente) proporcionando o composto do título puro (7,34 g, rendimento: 62%). Os dados espectrais do produto eram idênticos aos dados da literatura (W. Pfleiderer et al. citado supra).
Exemplo 61 - Síntese de 2-amino-4-isopropoxi- pteridina.
Foi repetido o procedimento do Exemplo 60, utilizando no entanto isopropanol como solvente em vez de 73 ΡΕ1663244 etanol. Os dados espectrais do produto obtido eram idênticos aos dados da literatura (W. Pfleiderer et al. citado supra) .
Exemplo 62 - Síntese de 2-amino-4-etoxipteridina- N8-óxido. A uma solução arrefecido (0 °C) do composto do Exemplo 60 (2,47 g, 12,9 mmole) em ácido trifluoroacético (53 mL) foram adicionados gota a gota 2,53 mL de uma solução aquosa de H2C>2 a 35%. A mistura reaccional foi mantida a 4 °C durante dois dias no frigorifico, enquanto se adicionaram mais 1,25 mL da mesma solução de H202 após 1 dia. A solução foi concentrada in vácuo. O resíduo foi suspenso em água e neutralizado pela adição de uma solução concentrada de amoníaco. A evaporação do solvente in vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia "flash" (sílica, utilizando uma mistura de CH30H/CH2C12 (6:94) como eluente) proporcionou o composto do título na forma de um pó amarelo (861 mg, rendimento: 32%). O espectro de massa era como se segue: m/z (%): 230 ([M+Na]+, 30), 208 ([M+H]+, 100), 180 [ (M+H-eteno)\ 10].
Exemplo 63 - Síntese de 2-amino-4-isopropo-xipteridina-N8-óxido.
Foi seguido o procedimento como descrito no Exemplo 62, utilizando no entanto o composto do Exemplo 61 como 74 ΡΕ1663244 material de partida. Os dados do espectro de massa eram como se segue: m/z (%) : 222 ([M+H]+, 100), 180 ( [M+H-pro- peno] +, 60) .
Exemplo 64 - Síntese de 2-amino-6-cloro-4-etoxi- pteridina.
Uma suspensão do composto do Exemplo 62 (4 60 mg, 2,22 mmole) em cloreto de acetilo (5,5 mL) foi agitada a -40 °C. Foi-lhe então adicionado gota a gota ácido trifluoroacético (1,69 mL) . A solução resultante foi aquecida lentamente até O O n (D agitada durante 4 horas adicionais a 0 °C. A reacção foi parada cuidadosamente com gelo, seguindo-se a neutralização com uma solução concentrada de amoniaco (pH = 8). A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (cinco vezes). As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vácuo e 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (sílica, utilizando uma mistura de CH3OH/CH2CI2 (1:99) como eluente), proporcionando desta forma o composto do título na forma de um pó amarelo (360 mg, rendimento: 72%). Este composto foi adicionalmente caracterizado como se segue: - espectro de massa: m/z (%): 226 ([M+H]+, 100), - RMN de 3Η (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,42 (3H, t) , 4,52 (2H, q) , 7,42 (2H, d) e 8,85 (1H, s) ppm, - RMN de 13C (50 MHz, DMSO-de) : δ 14,19, 63, 58, 121,74, 140,22, 150,99, 156,13, 161,98 e 165,97 ppm. 75 ΡΕ1663244
Exemplo 65 - Síntese de 2-amino-6-cloro-4-isopro-poxipteridina.
Foi seguido o procedimento como descrito no Exemplo 64, começando no entanto a partir do composto do Exemplo 63. Os dados do espectro de massa do composto resultante eram como se segue: m/z (%) :240 ([M+H]+, 55), 198 ([M+H-propeno]+, 100).
Exemplos de 66 a 83 - Síntese de 2-amino-6-aril-4-etoxipteridinas e de 2-amino-6-heteroaril-4-etoxipteri-dinas. O procedimento geral utilizado para preparar 2-amino-6-aril-4-etoxi-pteridinas foi como se segue: a uma solução desgaseifiçada do composto do Exemplo 64 (50 mg, 0,22 mmole) em THF (5 mL) foram adicionados uma solução desgaseifiçada de carbonato de sódio (5 mL de uma solução a 0,4 M em água), tetraquis(trifenilfosfina) de paládio (0,013 mmole, 14 mg) e um ácido arilborónico ou (Exemplos 72 e 73) heteroarilborónico (0,22 mmole). A solução foi sujeita a refluxo durante 4 horas. Os solventes foram concentrados in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (sílica) com uma mistura apropriada de CH3OH/CH2CI2 (2:98 ou 3:97) como eluente (excepto para o composto do Exemplo 82, que foi eluído com uma mistura de acetona/CH2Cl2 (7:3)). Este procedimento proporcionou, com um rendimento variando de 16% a 60% dependendo do grupo arilo ou heteroarilo (do ácido arilborónico ou heteroaril- 76 ΡΕ1663244 borónico) introduzido na posição 6 do anel de pteridina, os seguintes compostos finais puros que foram caracterizados pelo seu espectro de massa MS e opcionalmente pelo seu espectro de RMN de 1H (200 MHz, DMSO-dg) : - 2-amino-6-(p-metoxifenil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 66): MS 298 ([M+H]\ 100), 270 ([M+H-eteno]+, 55); - 2-amino-6-(o-metoxifenil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 67): MS 298 ([M+H]+, 100), 270 ([M+H-eteno]+, 30); - 2-amino-6-(m-metoxifenil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 68): MS 298 ([M+H]+, 100), 270 ([M+H-eteno]+, 35); RMN de 2Η: 1,46 (3H, t) , 3,85 (3H, s) , 4,58 (2H, q) , 7,06 (1H, dd) , 7,33 (2 H, br s), 7,46 (1H, t) , 7,68 (1H, m) e 9,43 (1H, s) ppm; - 2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 69): MS 304 ([M+H]+, 100), 270 ([M+H-eteno]+, 35); RMN de 1H: 1,45 (3H, t) , 4,57 (2H, q) , 7,42 (2H, br s), 7,60 (1H, q), 7,98 (1H, d), 8,16 (1H, t) e 9,42 (1H, s) ppm; - 2-amino-6-(p-dimetilaminofenil)-4-etoxi- pteridina (Exemplo 70): MS 311 ([M+H]+, 100), 283 ([M+H-eteno]+, 35); - 2-amino-6-(p-trifluorometilfenil)-4-etoxi- pteridina (Exemplo 71): MS 336 ([M+H]+, 100), 308 ([M+H-eteno]+, 50); - 2-amino-6-(2-tienil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 72): MS 274 ([M+H]+, 100), 246 ([M+H-eteno]+, 40); - 2-amino-6-(3-tienil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 73): MS 274 ([M+H]+, 100), 246 ([M+H-eteno]+, 45); 77 ΡΕ1663244 - 2-amino-6-(3,4-diclorofenil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 74): MS 337 ([M+H]+, 100); RMN de ΧΗ: 1,4 6 (3H, t), 4,59 (2H, q), 7,42 (2H, br s), 7,81 (1H, d), 8,14 (1H, dd), 8,37 (1H, d) e 9,47 (1H, s) ppm; - 2-amino-6-(p-cianofenil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 75): MS 293 ([M+H]+, 100), 265 ([M+H-eteno]+, 65); - 2-amino-6-(p-etoxifenil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 76): MS 312 ([M+H]+, 100), 284 ([M+H-eteno]+, 70); - 2-amino-6-(p-fluorofenil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 77): MS 286 ([M+H]+, 100), 258 ([M+H-eteno)+, 45); - 2-amino-6-(p-etilfenil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 78): MS 296 ([M+H]+, 100), 268 ([M+H-eteno)+, 45); - 2-amino-6-(p-acetilfenil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 79): MS 310 ([M+H]+, 100), 282 ([M+H-eteno]+, 60); - 2-amino-6-(3-metil-4-fluorofenil)-4-etoxi- pteridina (Exemplo 80): MS 300 ([M+H]+, 100), 272 ([M+H-eteno]+, 30); - 2-amino-6-(p-tiometilfenil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 81): MS 314 ([M+H]+, 100), 286 ([M+H-eteno]+, 35); - 2-amino-6-(p-N,N-dimetilbenzamido)-4-etoxi- pteridina (Exemplo 82) MS 338 ([M+H]+, 100), 311 ([M+H-eteno]+, 15); e - 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-etoxi-pteridina (Exemplo 83): MS 328 ([M+H]+, 100), 300 ([M+H-eteno]+, 40).
Exemplos de 84 a 98 - Síntese de 2-amino-6-aril-4-isopropoxipteridinas e de 2-amino-6-heteroaril-4-isopropoxipteridinas.
Foi seguido o procedimento como descrito nos 78 ΡΕ1663244
Exemplos 66-83 embora utilizando 2-amino-6-cloro-4-isopro-poxipteridina como material de partida, com a excepção de que foram necessários tempos de reacção mais longos (refluxo de um dia para o outro em vez de 4 horas) . Este procedimento proporcionou, com um rendimento variando de 10% a 70% dependendo do grupo arilo ou heteroarilo introduzido na posição 6 do anel de pteridina, os seguintes compostos finais puros que foram caracterizados pelo seu espectro de massa: - 2-amino-6-(3-metil-4-metoxifenil)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 84): MS 326 ( [M+H]+, 100), 284 ([M+H-propeno]+, 30); - 2-amino-6-(3,4-dimetilfenil)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 85): MS 310 ([M+H]+, 100), 268 ([M+H-propeno]+, 60); - 2-amino-6-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 86): MS 384 ([M+H]+, 20), 342 ([M+H-propeno]+, 50); - 2-amino-6-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 87): MS 334 ([M+H]+, 20), 292 ([M+H-propeno]+, 50); - 2-amino-6-(p-N,N-dietilbenzamido)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 88): MS 381 ([M+H]+, 100); - 2-amino-6-(p-trifluorometilfenil)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 89): MS 350 ([M+H]+, 100), 308 ([M+H-propeno]+, 30); - 2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 90): MS 318 ([M+H]+, 100), 276 ([M+H-propeno]+, 50); 79 ΡΕ1663244 - 2-amino-6-(p-metoxifenil)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 91): MS 312 ([M+H]+, 100), 270 ([M+H-propeno]+, 50) ; - 2-amino-6-(p-etoxifenil)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 92): MS 326 ([M+H]+, 55), 284 ([M+H-propeno]+, 100) ; - 2-amino-6- (p-dimetilbenzamido)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 93): MS 353 ([M+H]+, 75), 311 ([M+H-propeno]+, 100); - 2-amino-6-(3-tienil)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 94): MS 288 ([M+H]+, 55), 246 ([M+H-propeno]+, 100) ; - 2-amino-6-(p-cianofenil)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 95): MS 307 ([M+H]+, 40), 265 ([M+H-propeno]+, 100) ; - 2-amino-6-(éster metilico do ácido p-benzóico)- 4-isopropoxipteridina (Exemplo 96): MS 340 ([M+H]+, 75), 298 ([M+H-propeno]+, 100); - 2-amino-6-(p-acetilfenil)-4-isopropoxipteridina (Exemplo 97): MS 324 ([M+H]+, 55), 282 ([M+H-propeno]+, 100); e - 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil) -4-isopropoxipteridina (Exemplo 98): MS 342 ([M+H]+, 100), 300 ([M+H-propeno]+, 60).
Exemplo 99 - Síntese de 2,6-diamino-5-nitroso-4-hidroxipirimidina. A uma solução de 2,6-diamino-4-hidroxipirimidina 80 ΡΕ1663244 (12,9 g, 102,2 mmole) em 200 mL de uma solução de ácido acético a 10% em água a 80 °C foi adicionada gota a gota uma solução de NaNC>2 (7,05 g, 102,2 mmole) em 20 mL de água. Formou-se um precipitado rosa, o qual foi agitado seguidamente durante 1 hora a 80 °C. A mistura reaccional foi arrefecida no frigorifico de um dia para o outro. O precipitado foi recuperado por filtração e secado sobre P205, proporcionando o composto do titulo na forma de um pó rosa (15,43 g, rendimento: 97%). Os dados espectrais estavam de acordo com os dados na literatura (Landauer et al, em J. Chem. Soc. (1953) 3721-3722).
Exemplo 100 - Síntese de 2,5,6-triamino-4-hidro-xipirimidina.
Uma suspensão do composto do Exemplo 99 (15 g, 96,7 mmole) numa solução de sulfureto de amónio (a 20% em água, 200 mL) foi agitada de um dia para o outro a 50 °C. A mistura reaccional foi arrefecida no frigorifico e o precipitado foi recuperado por filtração, proporcionando o composto do titulo na forma de um pó amarelo (11,33 g, rendimento: 83%) . Os dados espectrais eram idênticos aos dados na literatura (Landauer et al, citado supra).
Exemplo 101 - Síntese de 2-amino-6-(3,4-dimeto-xifenil)pterina A uma solução em ebulição do composto do Exemplo 100 (2,4 g, 17 mmole) em metanol (100 mL, com HCl a 81 ΡΕ1663244 0,9 N) foi adicionada gota a gota uma solução de 3,4-dimetoxifenilglioxal mono-oxima (3,8 g, 18 mmole) em metanol (100 mL) . A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. O precipitado formado foi recuperado por filtração, lavado com água, depois com etanol e éter dietilico, e secado sobre P2O5 sob vácuo, proporcionando o composto do titulo na forma de um pó amarelo (4,33 g, rendimento: 85%). Este composto foi adicionalmente caracterizado pelo seguinte espectro: - RMN de (500 MHz, TFA): δ 4,11 (3H, s), 4,07 (3H, s), 7,21 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,81 (1H, d) e 9,32 (1H, s) ppm; - RMN de 13C (125 MHz, TFA): δ 56, 39, 56,7, 111,94, 113,21, 123,22, 127,41, 127,91, 145,92, 149,39, 150,46, 152,47, 153,15, 155,13 e 161,59 ppm.
Exemplo 102 - Síntese de 2-acetilamino-6-(3, 4-dimetoxifenil)pterina.
Uma suspensão do composto do Exemplo 101 (10,46 g, 35 mmole) em anidrido acético (600 mL) e ácido acético (200 mL) foi sujeita a refluxo durante 1 hora até estar formada uma solução límpida. Arrefecendo a mistura reaccional no frigorífico, recuperou-se por filtração o precipitado formado, lavou-se com acetato de etilo e éter dietilico, e depois secou-se sobre P2O5 sob vácuo, proporcionando o composto do título na forma de um pó amarelo (9,19 g, rendimento: 77%). Este composto foi adicionalmente caracterizado pelo seguinte espectro: 82 ΡΕ1663244 - MS: m/z (%) : 300 ([M+H]\ 100); - RMN de (200 MHz, DMSO-de) : δ 2,22 (3H, s) , 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s) , 7,14 (1H, d), 7,75 (2H, m) e 9,51 (1H, s) ppm.
Exemplo 103 - Síntese de 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-6-(3, 4-dimetoxi-fenil)pteridina. A uma solução de oxicloreto fosforoso (1,68 mL, 18 mmole) e 1,2,4-triazole (4,96 g, 72 mmole) em piridina seca (110 mL) foi adicionado o composto do Exemplo 102 (2,45 g, 7,18 mmole). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado foi recuperado por filtração, lavado com piridina, tolueno e éter dietilico. O sólido resultante foi secado sobre P2O5 sob vácuo, proporcionando o composto do titulo na forma de um pó amarelo (2 g, rendimento: 80%) que originou o seguinte espectro de massa: 392 ([M+H]+, 100).
Exemplos 104 e 105 - Síntese de 2-amino-4-mercaptoetil-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina e de 2-amino-4-mercaptoisopropil-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina. A uma suspensão do composto do Exemplo 103 (0,25 mmole, 100 mg) em dioxano (5 mL) foram adicionadas 1 mmole quer de etanotiol (Exemplo 104) quer de isopro-panotiol (Exemplo 105) e sódio (12 mg, 0,5 mmole). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi concentrado in vácuo e o resíduo 83 ΡΕ1663244 foi purificado por cromatografia "flash" (silica, utilizando uma mistura de CH3OH/CH2CI2 (5:95) como eluente), seguida de purificação por TLC preparativa, proporcionando os compostos do titulo puros na forma de pós amarelos com rendimentos variando de 20% a 30%. Ambos os compostos foram caracterizados pelos seus espectros de massa como se segue: - 2-amino-4-mercaptoetil-6-(3, 4-dimetoxifenil)pteridina: 344 ([M+H]+, 100); - 2-amino-4-mercaptoisopropil-6- (3,4-dimetoxifenil)pteridina: 357 ([M+H]+, 100).
Exemplo 106 - Síntese de uma mistura de 2,4-diamino-6-(p-metoxifenil)pteridina e de 2,4-diamino-7-(p-metoxifenil)pteridina.
Dissolveu-se 2,4,5,6-tetra-aminopirimidina (10 mmole, 1,4 g) em água (50 mL) e o pH foi ajustado para 9 com hidróxido de amónio. Foi adicionada gota a gota uma solução de 4-metoxifenilglioxal (11 mmole, 1,8 g) em etanol (10 mL) e a solução foi sujeita a refluxo durante 1 hora. O precipitado amarelo formado foi recuperado por filtração e lavado com água, etanol e éter dietílico. A análise por RMN revelou a obtenção de uma mistura (1,2 g, 45% de rendimento) consistindo de 87% de 2,4-diamino-7-(p-metoxifenil)pteridina e de 13% de 2,4-diamino-7-(p-metoxifenil) pteridina . RMN de 1H (500 MHz, TFA): δ 4,04 (3H, s), 4,08 (3H, s), 7,15 (2H, d), 7,25 (2H, d), 8,19 (2H, d), 8,30 (2H, d), 9,27 (1H, s) e 9,37 (1H, s) ppm. 84 ΡΕ1663244
Exemplo 107 - Síntese de uma mistura de 2-amino-6-(p-metoxifenil)pterina e de 2-amino-7-(p-metoxifenil)-pterina. A mistura obtida no Exemplo 106 (1,2 g, 4,5 mmole) foi suspensa em NaOH a 1 N (80 mL) e sujeita a refluxo até se obter uma solução. A solução quente foi tratada com ácido acético até pH 5, depois arrefecida e o resultante precipitado foi recuperado por filtração e lavado com água, etanol e éter dietilico, proporcionando uma mistura de 2-amino-6-(p-metoxifenil)pterina e de 2-amino-7-(p-metoxifenil)pterina na forma de um pó amarelo (1 g, rendimento: 82%). Espectro de massa: 270 ([M+H]+, 100).
Exemplo 108 - Síntese de 2-acetilamino-6-(p-meto-xifenil)pterina e de 2-acetilamino-7-(p-metoxifenil)pte-rina.
Uma suspensão da mistura obtida no Exemplo 107 (7,43 mmole, 2 g) foi suspensa numa mistura de anidrido acético (50 mL) e de ácido acético (50 mL). A suspensão foi sujeita a refluxo durante 4 horas até se obter uma solução limpida. Foi retirado por filtração algum material insolúvel e a solução foi parcialmente evaporada até se iniciar a precipitação. Foi obtida precipitação adicional de um dia para o outro no frigorifico. O precipitado resultante foi recuperado por filtração e lavado com acetato de etilo e éter dietilico, proporcionando uma mistura de 2-acetilamino-6-(p-metoxifenil)pterina e de 85 ΡΕ1663244 2-acetilamino-7-(p-metoxifenil)pterina na forma de um pó amarelo (2,1 g, 91% de rendimento). Espectro de massa: 312 ([M+H]+, 100) .
Exemplo 109 - Síntese de 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-6-(p-metoxi-fenil)pteridina e de 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-7-(p-metoxi-fenil)pteridina. A uma suspensão da mistura obtida no Exemplo 108 (1,5 g, 4 mmole) em piridina seca (100 mL) foram adicionados 1,2,4-triazole (830 mg, 12 mmole) e fosforodiclo-ridato de 4-clorofenil (1 mL, 6 mmole). A suspensão foi agitada durante dois dias à temperatura ambiente sob azoto. Os solventes foram removidos in vácuo. O material sólido foi suspenso em diclorometano e lavado com HC1 a 2%. A evaporação dos solventes proporcionou uma mistura de 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-6-(p-metoxifenil)pteridina e de 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-7-(p-metoxifenil)-pteridina.
Exemplo 110 - síntese de 2-amino-4-isopropoxi-7-(p-metoxifenil)pteridina. A uma suspensão da mistura obtida no Exemplo 109 (180 mg, 0,50 mmole) em isopropanol (8 mL) foi adicionado sódio (23 mg, 1 mmole). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (sílica, utilizando uma mistura de metanol/CH2Cl2 (7:93) 86 ΡΕ1663244 como eluente) . Neste estádio, foram separados ambos os regioisómeros obtidos, proporcionando dessa forma o composto do titulo puro na forma de um pó amarelo (rendimento: 45%) que foi adicionalmente caracterizado pelo seu espectro de massa: 312 ([M+H]+, 65), 270 ([M+H-propeno]+, 100).
Exemplo 111 - Síntese de 2-amino-4-isopropoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina.
Foi seguida a sequência de reacções descrita nos Exemplos 106 a 110, começando no entanto a partir de 3.4- dimetoxifenilglioxal em vez de 4-metoxifenilglioxal no primeiro passo. Isto proporcionou 2-amino-4-isopropoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina, um composto que foi adicionalmente caracterizado pelo seu espectro de massa: 342 ([M+H]+, 55), 300 ([M+H-propeno]+, 75).
Exemplo 112 - Síntese de 2-amino-4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina.
Foi seguida a sequência de reacções descrita nos Exemplos 106 a 110, começando no entanto a partir de 3.4- dimetoxifenilglioxal em vez de 4-metoxifenilglioxal no primeiro passo, e a partir de etanol em vez de isopropanol no último passo. Isto proporcionou 2-amino-4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina, um composto que foi adicionalmente caracterizado como se segue: -MS: 328 ([M+H]+, 100), 300 ( [M+H-eteno] \ 40); 87 ΡΕ1663244 - RMN de 3H (500 MHz, DMSO-d6) : δ 1,44 (3H, t) , 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,54 (2H, q), 7,13 (1H, d), 7,16 (2H, br s), 7,85 (1H, d), 7,88 (1H, dd) e 9,06 (1H, s) ppm; - RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6) : δ 14,25, 55, 67, 55,76, 63,06, 110,39, 111,89, 121,13, 121,25, 128,24, 136,87, 149,28, 151,62, 155,82, 156,72, 162,03 e 166,70 ppm.
Exemplo 113 - Síntese de 2-amino-4-metoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina.
Foi seguida a sequência de reacções descrita nos Exemplos 106 a 110, começando no entanto a partir de 3,4-dimetoxifenilglioxal em vez de 4-metoxifenilglioxal no primeiro passo, e a partir de metanol em vez de isopropanol no último passo. Isto proporcionou 2-amino-4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina, um composto que foi adicionalmente caracterizado pelo seu espectro de massa: 314 ([M+H]+, 100), 300 ([M+H-metano]+, 20).
Exemplo 114 - Síntese de 3,4-dimetoxifenil- glioxalmonoxima (referência).
Foi aquecido SeCR (0,33 mole) até 50 °C numa mistura de dioxano (250 mL) e água (10 mL). Após a dissolução do SeCp, foi-lhe adicionada 3, 4-dimetoxiaceto-fenona (0,3 mole) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A solução quente foi filtrada de modo a 88 ΡΕ1663244 se remover o selénio, o filtrado foi evaporado, o resíduo oleoso dissolvido em CHCI3 (300 mL), depois lavado com uma solução saturada de NaHC03 (100 mL) e água. A fase orgânica foi secada sobre Na2S204, filtrada e evaporada. O óleo amarelo foi destilado in vácuo, o 3,4-dimetoxifenilglioxal resultante foi dissolvido em metanol (50 mL) e água (200 mL) , depois foi adicionada acetonoxima (0,25 mole) e o pH ajustado para 4 por HCl a 2 N. A solução foi aquecida até 50 °C durante 2 horas, depois arrefecida até 0 °C e os cristais resultantes foram recolhidos. Após lavagem com água fria e secagem num excicador a vácuo, foi obtida 3,4-dimetoxifenilglioxalmonoxima com um rendimento de 71%, recristalizada opcionalmente a partir de CHCI3 ou acetona, e caracterizado por RMN de (200 MHz, DMSO-de) apresentando picos a 3,84 (3H, s), 7,06 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,75 (1H, d), 8,10 (1H, s) e 12,51 (1H, s) ppm.
Exemplo 115 - Síntese alternativa de 2-amino-4-isopropoxi-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina. A uma suspensão do composto do Exemplo 59 (1,16 g, 6,34 mmole) em isopropanol (HCl a 1,25 M, 30 mL) foi adicionado o composto do Exemplo 114 (6,34 mmole, 1,32 g) . A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 5 horas, depois arrefecida e o pH foi ajustado para 9 pela adição de uma solução aquosa concentrada de NH3. O precipitado foi recuperado por filtração e purificado adicionalmente por cromatografia "flash" sobre gel de sílica, utilizando uma mistura de isopropanol/CH2Cl2 (de 1:99 a 3:97) 89 ΡΕ1663244 como eluente, proporcionando dessa forma um pó amarelo, 1,34 g de 2-amino-4-isopropoxi-6-(3,4-dimetoxifenil)pteri-dina, isto é o composto do Exemplo 98 (rendimento: 62%).
Exemplo 116 - Síntese de 2,6-diamino-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridinil)-pirimidina. A uma suspensão de 6-cloro-2,4-diaminopirimidina (6 g, 41 mmole) em tolueno (50 mL) foi adicionada 1,2,3,6-tetra-hidropiridina (8,23 mL, 91 mmole). A suspensão resultante foi aquecida até refluxo até se obter uma solução, então a solução foi sujeita a refluxo durante 5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e foi-lhe adicionada água. O precipitado formado foi recuperado por filtração e lavado com tolueno, proporcionando 2,6-diamino- 4- (1,2,3,6-tetra-hidropiridinil)-pirimidina na forma de um pó branco (7,4 g, rendimento de 94%).
Exemplo 117 - Síntese de 5-nitroso-2,6-diamino-4-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridinil)pirimidina. A uma solução do composto do Exemplo 116 (7,4 g, 38,7 mmole) em água (80 mL) e ácido acético (3,87 mL) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (2,94 g, 42,6 mmole) em água. O precipitado rosa formado foi recuperado por filtração e lavado com água, proporcionando 5- nitroso-2,6-diamino-4-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridinil)pirimidina (7,83 g) com um rendimento de 92%. 90 ΡΕ1663244
Exemplo 118 - Síntese de 2,5,6-triamino-4- (1,2,3,6-tetra-hidropiridinil)-pirimidina. A uma suspensão do composto do Exemplo 117 (4 g, 18 mmole) em água (40 mL) foi adicionado ditionito de sódio (7,9 g, 45 mmole). A suspensão foi aquecida até 90 °C até se obter uma solução. Após arrefecimento, o precipitado de 2,5,6-triamino-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridinil)pirimidina formado foi recuperado por filtração e utilizado como tal para reacção posterior.
Exemplo 119 - Síntese de 2-amino-4-(l,2,3,6- tetra-hidropiridinil)-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina. A uma solução do produto reaccional do Exemplo 118 (2,22 g, 10,8 mmole) em metanol (com HC1 a 1 N, 50 mL) foi adicionado o composto do Exemplo 114 (2,26 g, 10,8 mmole). A solução foi sujeita a refluxo durante 3 horas. O pH da mistura reaccional foi ajustado para 8 pela adição de uma solução aquosa concentrada de amoniaco. O precipitado resultante foi recuperado por filtração e purificado adicionalmente por cromatografia "flash" sobre gel de sílica, utilizando uma mistura de CH3OH/CH2CI2 (3:97) como eluente. Isto proporcionou um pó amarelo (2,56 g, rendimento de 65%) de 2-amino-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridi-nil)-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina que foi caracterizado pelo seguinte espectro: - RMN de (200 MHz, DMSO-d6) : δ 3, 84-3,88 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5, 85-5, 94 (1H, m) , 7,12 91 ΡΕ1663244 (2Η, d), 7,40 (2H, s), 7,66 (1H, s) , 7,72 (2H, d) e 9,39 (1H, s) ppm; - MS 365 ([M+H]+, 100) .
Exemplos 120 a 128 - Síntese de 2-amino-4-al-quilamino-6-aril-pteridinas e de 2-amino-4-arilalquilamino-6-aril-pteridinas. A uma suspensão de 2-acetilamino-4-(l,2,4-tri-azolil)-6-[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina (0,5 mmole) em dioxano (5 mL) foi adicionada a desejada alquilamina ou arilalquilamina (1 mmole). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado in vácuo produzindo 2-acetilamino-4-alquilamino-6-[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina ou 2-acetilamino-4-arilal-quilamino-6-[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina em bruto. A desprotecçâo do grupo acetilo foi alcançada dissolvendo o resíduo em bruto numa mistura de CH3OH/K2CO3 a 20% em água (1:1). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A evaporação dos solventes in vácuo, seguida de purificação do resíduo por TLC preparativa (sílica, utilizando uma mistura de CH3OH/CH2CI2 (5:95) como eluente) originou o composto desejado na forma de um pó amarelo em rendimentos variando de 30% a 65%, dependendo da alquilamina ou arilalquilamina de partida.
Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com este procedimento e caracterizados como se segue: 92 ΡΕ1663244 - 2-amino-4-(dietanolamino)-6-[[3,4— (dimetoxifenil)]pteridina (Exemplo 120) sintetizado a partir de dietanolamina; MS: m/z (%): 387 ([M+H]+, 100); - 2-amino-4-(benzilamino)-6-[[3,4- (dimetoxifenil)]pteridina (Exemplo 121) sintetizado a partir de benzilamina; MS: m/z (%): 389 ([M+H]+, 100); - 2-amino-4-(feniletilamino)-6-[[3,4- (dimetoxifenil)]pteridina (Exemplo 122) sintetizado a partir de fenetilamina; MS: m/z (%): 403 ([M+H]+, 100); - 2-amino-4-(4-metil-piperidino)-6-[[3,4- (dimetoxifenil)]pteridina (Exemplo 123) sintetizado a partir de 4-metil-piperidina; MS: m/z (%) : 381 ([M+H]+, 100) ; - 2-amino-4-(2-tienilmetilamino)-6-[[3,4— (dimetoxifenil)]pteridina (Exemplo 124) sintetizado a partir de 2-tienilamina; MS: m/z (%): 395 ([M+H]+, 100); - 2-amino-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridino)-6- [[3,4-(dimetoxifenil)]pteridina (Exemplo 125) sintetizado a partir de 1,2,3,6-tetra-hidropiridina; MS: m/z (%) : 365 ( [M+H] +, 100); - 2-amino-4-tiomorfolino-6-[[3, 4- (dimetoxifenil)]pteridina (Exemplo 126) sintetizado a partir de tiomorfolina; MS: m/z (%): 385 ([M+H]+, 100); - 2-amino-4-((R)-sec-butilamino)-6-[[3,4- (dimetoxifenil)]pteridina (Exemplo 127) sintetizado a partir de (R)-sec-butilamina; MS: m/z (%) : 355 ([M+H]+, 100); e 93 ΡΕ1663244 - 2-amino-4-((S)-sec-butilamino)-6-[[3,4- (dimetoxifenil)]pteridina (Exemplo 128) sintetizado a partir de (S)-sec-butilamina; MS: m/z (%) : 355 ([M+H]+, 100) .
Exemplos 129 a 132 - Síntese de 4,6-diamino-5-nitroso-pirimidinas substituídas na posição 2 (referência). A uma suspensão de 4,6-diamino-2-metilmercapto-5-nitroso-pirimidina (1 g, 5,41 mmole) , que pode ser preparada e caracterizada por exemplo como divulgado por Baddiley et al. em J. Chem. Soc. (1943) 383, em água (25 mL) foi adicionado um grande excesso (162 mmole) de uma amina apropriada. Após se ter aquecido a mistura reaccional a 65 °C durante 3 horas, estava formada uma suspensão rosa. A mistura reaccional foi então arrefecida até +4 °C durante 4 dias. O precipitado rosa foi recolhido por filtração e lavado com água, produzindo os seguintes compostos puros, sendo cada um caracterizado pelo seu espectro de massa (MS), em rendimentos variando de 30% a 50%: - 2-feniletilamino-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina (Exemplo 129) foi obtido a partir de feniletilamina; MS: m/z (%): 259 ([M+H]+, 100), - 2-(2-tienilmetilamino)-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina (Exemplo 130) foi obtido a partir de 2-tiofenometilamina; MS: m/z (%): 251 [M+H]+, 100), - 2-pirrolidino-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina (Exemplo 131) foi obtido a partir de pirrolidina; MS: m/z (%) : 209 ( [M+H] +, 100) , 94 ΡΕ1663244 - 2-benzilamino-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina (Exemplo 132) foi obtido a partir de benzilamina; MS: m/z (%) : 245 ( [M+H]\ 100) .
Exemplos 133 a 136 - Síntese de sulfatos de 4,5,6-triamino-pirimidina substituída na posição 2 (referência). A uma suspensão de uma 4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina substituída na posição 2 obtida num dos Exemplos 129 a 132 (1 mmole) em água (25 mL) foi adicionado em porções ditionito de sódio (3 mmole). A suspensão resultante foi sujeita a refluxo até estar formada uma solução amarela. Foi-lhe então adicionada uma solução de ácido sulfúrico (2,5 mL de uma solução a 50% em água). A mistura reaccional foi arrefecida até +4 °C durante 5 horas. O precipitado branco formado foi recolhido por filtração, produzindo os seguintes compostos puros em rendimentos variando de 60% a 75%: - sulfato de 2-feniletilamino-4,5,6-triamino-pirimidina (Exemplo 133), - sulfato de 2-(2-tienilmetilamino)-4,5,6-triamino-pirimidina (Exemplo 134), - sulfato de 2-pirrolidino-4,5,6-triamino-pirimidina (Exemplo 135), e - sulfato de 2-benzilamino-4,5,6-triamino-pirimidina (Exemplo 136). 95 ΡΕ1663244
Exemplos 137 a 140 - Síntese de di-hidroclo-ridratos de 4,5,6-triamino-pirimidina substituída na posição 2 (referência). A uma suspensão de um sulfato de 4,5,6-triamino-pirimidina substituída na posição 2 obtida num dos Exemplos 133 a 136 (1 mmole) em água (6 mL) a 80 °C foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de bário di-hidratado (0,9 mmole) em água (2 mL). A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos a 80 °C, depois a mistura reaccional foi arrefecida e o sulfato de bário foi recolhido por filtração sobre Celite. 0 filtrado foi evaporado in vácuo e co-evaporado com tolueno produzindo cada um dos seguintes compostos na forma de um pó amarelo em rendimentos variando de 90% a 98%: - di-hidrocloridrato de 2-feniletilamino-4,5,6-triamino-pirimidina (Exemplo 137). - di-hidrocloridrato de 2-(2-tienilmetilamino)-4,5,6-triamino-pirimidina (Exemplo 138). - di-hidrocloridrato de 2-pirrolidino-4,5,6-triamino-pirimidina (Exemplo 139), e - di-hidrocloridrato de 2-benzilamino-4,5,6-triamino-pirimidina (Exemplo 140).
Exemplo 141 - Síntese de 3,4-dimetoxifenilqlio-xalmonoxima (referência).
Numa mistura de dioxano (250 mL) e água (10 mL), 96 ΡΕ1663244 foi aquecido Se02 (0,33 mole) até 50 °C. Após a dissolução do Se02, foi-lhe adicionada 3,4-dimetoxiacetofenona e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A solução quente foi filtrada para se remover o selénio. O filtrado foi evaporado, o resíduo oleoso dissolvido em CHCI3 (300 mL) , então lavado com uma solução saturada de NaHCCb (100 mL) e água. A fase orgânica foi secada sobre Na2S204, filtrada e evaporada. O óleo amarelo foi destilado in vácuo, o 3,4-dimetoxifenilglioxal resultante foi dissolvido em MeOH (50 mL) e água (200 mL), depois foi-lhe adicionada acetonoxima (0,25 mol) e o pH foi ajustado para 4 com HC1 a 2 N. A solução foi aquecida até 50 °C durante 2 horas, depois arrefecida até 0 °C e os cristais resultantes foram recolhidos. Após lavagem com água fria e secagem num excicador a vácuo, foi obtido 3,4-dimetoxifenilglioxal-monooxima com um rendimento de 71%. A recristalização pode ser obtida a partir de CHC13 ou acetona. O composto foi adicionalmente caracterizado pelo espectro de ressonância magnética nuclear como se segue: RMN de 1H (200 MHz, DMSO-de) : δ 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s) , 7,06 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,75 (1H, d), 8,10 (1H, s) e 12,51 (1H, s) ppm.
Exemplos 142 a 145 - Síntese de 4-amino-6- (3,4-dimetoxi-fenil)pteridinas substituídas na posição 2 (referência). O procedimento seguinte está de acordo com a Figura 6. A uma solução de um di-cloridrato de 4,5,6-triamino-pirimidina substituída na posição 2 obtida 97 ΡΕ1663244 num dos Exemplos 137 a 140 (1 mmole) em metanol (15 mL) foi adicionada a 3,4-dimetoxifenilglioxaloxima obtida de acordo com o Exemplo 141 (1 mmole). A solução resultante foi sujeita a refluxo durante 2 horas, formando assim uma suspensão amarela. A mistura reaccional foi arrefecida e neutralizada pela adição de uma solução aquosa de amoníaco a 33% até ser alcançado um pH de 9. O precipitado amarelo foi recolhido por filtração e purificado adicionalmente por cromatografia "flash" com gel de sílica (eluindo com uma mistura solvente de CH3OH/CH2CI2, com um gradiente de 1:99 a 3:97), produzindo na forma de um pó amarelo cada um dos compostos seguintes puros, que foram caracterizados pelo seu espectro de massa (MS) e pelo seu espectro de ultravioleta (UV): - 2-feniletilamino-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil) - pteridina (Exemplo 142) foi obtido a partir do sal do
Exemplo 75; MS: m/z (%) : 403 ([M+H]\ 100), 827 ([2M+Na]+, 20); UV (MeOH, nm): 287, 315, 412. - 2-(2-tienilmetilamino)-4-amino-6-(3,4-dimetoxi fenil) pteridina (Exemplo 143) foi obtido a partir do sal do Exemplo 76; MS: m/z (%): 394 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 287, 314, 410. - 2-pirrolidino-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil) - pteridina (Exemplo 144) foi obtido a partir do sal do
Exemplo 77; MS: m/z (%): 353 ([M+H]+, 100), 727 ([2M+Na)]+, 10); UV (MeOH, nm): 319, 423. - 2-benzilamino-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)- pteridina (Exemplo 145) foi obtido a partir do sal do 98 ΡΕ1663244
Exemplo 78; MS: m/z (%) : 389 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm) : 287, 315, 411.
Exemplo 146 - Síntese de di-cloridrato de 4.5.6- triamino-2-metilmercaptopirimidina (referência). A uma suspensão de um sulfato de 2-metilmercapto- 4.5.6- triamino-pirimidina (44,3 mmole), que pode ser preparada e caracterizada por exemplo como divulgado por Taylor et al. em J. Am. Chem. Soc. (1952) 74:1644-1647, em água (135 mL) a 80 °C foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de bário di-hidratado (39,8 mmole) em água (25 mL) . A suspensão foi agitada durante 30 minutos a 80 °C. A mistura reaccional foi arrefecida e o sulfato de bário foi recuperado por filtração sobre Celite. O filtrado foi evaporado in vácuo e co-evaporado com tolueno produzindo o composto do titulo na forma de um pó amarelo (10,2 g, 94% de rendimento).
Exemplo 147 - Síntese de 4-amino-2-metilmercapto-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (referência).
A uma suspensão de di-cloridrato de 4,5,6-tri-amino-2-metilmercaptopirimidina (7,42 mmole, 1,81 g) em metanol (20 mL) foi adicionada uma solução de 3,4-dimetoxifenilglioxaloxima (5,94 mmole, 1,24 g) em metanol. A mistura reaccional resultante foi sujeita a refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi neutralizada com amoníaco aquoso concentrado até se alcançar um pH de 9. O 99 ΡΕ1663244
precipitado resultante foi recolhido por filtração e purificado adicionalmente por cromatografia "flash" (sílica, utilizando uma mistura de acetato de etilo/hexano numa razão de 4:6) produzindo o composto do título puro na forma de um pó amarelo que foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) 330 ([M+H]+, 100), 681 ([2M+Na]+, 30); UV (MeOH, nm): 292, 397.
Exemplo 148 - Síntese de 4-amino-2-metilmercapto-6-fenil-pteridina (referência).
Foi utilizado um método similar ao do Exemplo 147, partindo de fenilglioxalmonoxima em vez de 3,4-dimetoxifenilglioxalmonoxima. O composto do título foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 270 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 286, 379.
Exemplo 149 - Síntese de 4-amino-2-morfolino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (referência).
Uma solução do composto do Exemplo 147 (100 mg, 0,304 mmole) em morfolina (12 mL) foi sujeita a refluxo de um dia para o outro. Os solventes foram removidos in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (sílica, gradiente de 2:98 a 3:97 de CH3OH/CH2CI2) e depois por TLC preparativa (sílica, EtOAc/hexano 1:1) produzindo o composto do título na forma de um pó amarelo (70 mg, 63% de rendimento) caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 369 ([M+H]+, 100), 759 ([2M+Na]+, 20); UV (MeOH, nm): 297, 315, 418. 100 ΡΕ1663244
Exemplo 150 - Síntese de 4-amino-2-piperidino-6-(3, 4-dimetoxifenil)pteridina (referência).
Foi utilizado um método similar ao do Exemplo 149, partindo de piperidina em vez de morfolina. O composto do titulo obtido na forma de um pó amarelo (58 mg, 52%) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 367 ([M+H]+, 100), 755 ([2M+Na]+, 10); UV (MeOH, nm): 319, 425.
Exemplo 151 - Síntese de 2, 4-di-(tienil-2-metilamino)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)pteridina (referência).
Foi utilizado um método similar ao do Exemplo 149, partindo de tiofenometilamina em vez de morfolina. O composto do título obtido na forma de um pó amarelo (85 mg, 57%) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 491 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 229, 296, 414.
Exemplo 152 - Síntese de di-cloridrato de 2,5,6-triamino-4-morfolino-pirimidina.
Num balão de 10 L com 4 tubuladuras equipado com um agitador mecânico, um termómetro e uma manta de aquecimento foi colocada 2,6-diamino-cloropirimidina (870,5 g; 6,0 mol) em água (3190 mL) . À suspensão branca resultante sob agitação foi adicionada morfolina (1113 g; 12,8 mole) numa porção. A temperatura subiu de 14 °C a 101 ΡΕ1663244 28 °C e a mistura foi aquecida até que, a 75 °C, se obteve uma solução limpida que foi sujeita a refluxo durante 16 horas. Após a completa conversão do material de partida (controlada com análise por HPLC) a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi-lhe adicionado NaN02 (465 g, 6,74 mole) em três porções. Não foi observado efeito de calor mas o produto precipitou da mistura. Durante uma subsequente adição gota a gota de ácido acético (600 g, 9,0 mole) a mistura tornou-se tão espessa que foram necessárias uma agitação mais rápida e água adicional (850 mL) para se obter uma suspensão bem misturável. Foi medida uma subida de temperatura de 15 °C a 28 °C. Após agitação durante 2 horas, a análise por HPLC mostrou uma conversão completa. A mistura foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi transferida para um balão de 20 L. À suspensão espessa púrpura ácida (pH 4) foi adicionada água (3500 mL) e então uma solução aquosa de NaOH (165 g em 825 mL) de forma a se neutralizar até pH 7. A suspensão foi arrefecida até 10-12 °C num banho de gelo-água e foi-lhe adicionado Na2S204 (4,68 kg, 26,9 mole) em porções de cerca de 500 g a intervalos de 5 minutos. Foi observada uma subida da temperatura até 30 °C. A mistura foi deixada sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente antes de ser analisada (HPLC: 99,3% de conversão). A suspensão foi filtrada sobre tela filtrante e o bolo húmido foi lavado com 2,77 L de água deixando 1,5 kg de material húmido que foi tornado numa suspensão espessa em isopropanol (10,2 L) e à suspensão foi adicionado gota a gota HC1/H20 a 36% (1,16 L) durante o qual a temperatura 102 ΡΕ1663244 subiu de 15 °C a 30 °C. O subsequente aquecimento da suspensão espessa até 40 °C originou uma solução quase límpida e a cristalização começou subitamente mostrando uma exotérmica até 50 °C. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente antes da suspensão ser filtrada sobre tela filtrante. O bolo húmido foi de novo tornado numa suspensão espessa em isopropanol (5,0 L), de novo filtrada sobre tela filtrante e secada a 40 °C in vácuo (200 mbar) durante vários dias. De acordo com este procedimento foram obtidos 1,2 kg (rendimento de 54,1%) de di-cloridrato de 2,5,6-triamino-4-morfolino-pirimidina com uma pureza acima de 99,9% e caracterizada como se segue: UV (MeOH, nm): 225, 254 .
Exemplo 153 - Síntese de 4-acetamidofenilgli-oxalmonoxima (referência).
Suspenderam-se SeC>2 (34,18 g, 0,308 mole) e 4-acetamidoacetofenona (49,62 g, 0,28 mole) numa mistura de dioxano (250 mL) e água (10 mL) e a solução foi aquecida até 100 °C durante 16 horas. A solução quente foi filtrada sobre papel de filtro e o filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo oleoso foi então separado entre CHCI3 (400 mL) e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (200 mL). Ocorreu uma precipitação na fase aquosa. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi filtrada através de um funil com placa filtrante. O sólido (4-acetamidoglioxaldeído) foi lavado com água e mantido para o passo seguinte. A fase aquosa foi extraída várias 103 ΡΕ1663244 vezes com CHCI3 e todas as fracções foram recolhidas e evaporadas até à secura. O resíduo oleoso e o precipitado foram juntados e suspensos numa mistura de água (240 mL) e MeOH (60 mL). Depois foi-lhe adicionada acetonoxima (20,46 g, 0,28 mole) e o pH foi ajustado para uma gama de 3-4 com HC1 a 1 N. A solução foi aquecida até 70 °C durante 1 hora, depois arrefecida até 0 °C e os cristais resultantes foram recolhidos. Após lavagem com água fria, depois com éter dietílico, secagem num excicador a vácuo sobre P2O5 obtiveram-se 33,6 g do composto desejado (rendimento de 58%) na forma de cristais amarelados com uma pureza de 95%, que foram caracterizados como se segue: MS: m/z (%) : 207 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 241,6, 278,3.
Exemplo 154 - Síntese de 3-acetamidofenilglioxal-monoxima (referência).
Suspenderam-se Se02 (36,62 g, 0,33 mole) e 3-acetamidoacetofenona (53,16 g, 0,30 mole) numa mistura de dioxano (250 mL) e água (10 mL) e a solução foi aquecida até 100 °C durante 16 horas. A solução quente foi filtrada sobre papel de filtro e o filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo oleoso foi então suspenso numa mistura de água (240 mL) e MeOH (60 mL) e foi-lhe adicionada acetonoxima (21,93 g, 0,30 mol) e o pH foi ajustado até uma gama de 3-4 com HC1 a 6 N. A solução foi aquecida até 70 °C durante 2 horas e, após arrefecimento, o precipitado acastanhado foi filtrado e recristalizado a partir de tolueno para produzir 45,0 g do composto desejado 104 ΡΕ1663244 (rendimento de 72%) com uma pureza de 98%, que foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 207 ([M+H]+, 100), 229 ([M+Na]+, 80); UV (MeOH, nm) : 239,2.
Exemplo 155 - Síntese de 2-amino-4-morfolino-6-(4-acetanilido)pteridina.
Di-cloridrato de 2,4,5-triamino-6-morfolino-pirimidina (14,1 g, 50 mmole) foi sujeito a refluxo em MeOH (300 mL) e foi-lhe adicionado o composto do Exemplo 153 (11,33 g, 55 mmole) em MeOH (150 mL). A mistura foi sujeita a refluxo durante 3 horas e, após arrefecimento, o precipitado amarelado foi filtrado, lavado com água, metanol, e éter e secado a 110 °C durante 3 horas para originar 15,7 g do produto desejado (rendimento de 86%) que, após recristalização a partir de DMF/H2O, foi obtido com uma pureza de 97% e caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 366 ([M+H]\ 100), 753 ([2M+Na]+, 15); UV (MeOH, nm): 213, 307, 408.
Exemplo 156 - Síntese de 2-amino-4-morfolino-6-(3-acetanilido)pteridina.
Repetindo o procedimento do Exemplo 155 mas partindo do composto do Exemplo 154, foi obtido o derivado de pteridina do titulo (16,1 g) com um rendimento de 88%, e uma pureza de 97%, e caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 366 ([M+H]+, 100), 753 ([2M+Na]+, 80); UV (MeOH, nm) : 220, 294, 402. 105 ΡΕ1663244
Exemplo 157 - Síntese de 2-amino-4-morfolino-6-(4-aminofenil)pteridina.
O composto do Exemplo 155 em bruto (20 mmole) foi sujeito a refluxo numa mistura de MeOH/HCl a 6 N a 1/1 (400 mL) durante 2 horas e arrefecido num banho de gelo. O sólido remanescente foi filtrado e o pH foi ajustado para 10 com NaOH (10 N) . O precipitado laranja foi filtrado, lavado com água, etanol, e éter e secado num excicador a vácuo sobre P2O5 para originar 4,7 g (rendimento: 73%) do composto desejado na forma de um sólido laranja com uma pureza de 98%, que foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 324 ( [M+H]+, 100); UV (MeOH, nm) : 216, 316, 422; RMN de XH (200 MHz, em DMSO-d6, ppm) : 3,78 (br s, 4H); 4,33 (br s, 4H) ; 5,54 (br s, 2H) ; 6,63 (br s, 2H) ; 6,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 9,15 (s, 1H) .
Exemplo 158 - Síntese de 2-amino-4-morfolino-6-(3-aminofenil)pteridina.
Repetindo o procedimento do Exemplo 157 mas partindo do composto do Exemplo 156, foi obtido o derivado de pteridina do titulo (4,88 g) com um rendimento de 74% e uma pureza de 99,34%, e caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 324 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 218, 292, 403. 106 ΡΕ1663244
Exemplos 159 a 165 - Reacção de acoplamento entre uma 2-amino-4-morfolino-6-(4-amino-fenil)pteridina e um cloreto de ácido carboxílico, cloreto de sulfonilo ou cloreto de carbamollo. O composto do Exemplo 157 (162 mg, 0,5 mmole) foi suspenso em dioxano (10 mL) e foi-lhe adicionada trietilamina (84 yL, 0,6 mmole). Depois foi adicionado um cloreto de ácido carboxílico ou cloreto de sulfonilo ou cloreto de carbamollo adequado (0,55 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até a reacção estar completa. Após evaporação até à secura, o produto resultante em bruto foi purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica utilizando um gradiente de MeOH (1-5%) em diclorometano. Os rendimentos variaram de 50% a 80%. Utilizando este procedimento, foram preparados os seguintes derivados de pteridina: - 2-amino-4-morfolino-6-(4-benzoilaminofenil)- pteridina (Exemplo 159), pureza de 98,94%, caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 428 ([M+H]+, 100), 877 ([2M+Na]+, 40); UV (MeOH, nm): 313, 408; - 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxiacetilamino-
fenil)pteridina (Exemplo 160), pureza de 97,18%, caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 458 ( [M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 305, 407; - 2-amino-4-morfolino-6-(4-propionilaminofenil)- pteridina (Exemplo 161), pureza de 98,86%, caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 380 ([M+H]+, 100), 781 ([2M+Na]+, 20); UV (MeOH, nm): 213, 307, 408; 107 ΡΕ1663244 - 2-amino-4-morfolino-6-(4-furoilaminofenil)- pteridina (Exemplo 162), pureza de 93,96%, caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 418 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 213, 316, 408; - 2-amino-4-morfolino-6-(4-ciclo-hexanoilamino- fenil)pteridina (Exemplo 163) , pureza de 96,91%, caracterizado como se segue : MS: m/z (%) : 434 ([M+H]+, 100), 889 ([2M+Na] + , 10); UV (MeOH, nm) : 308, 408; - 2-amino-4-morfolino-6-[4-(4-clorobenzoil)amino-
fenil]pteridina (Exemplo 164), pureza de 96,48%, caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 462 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 313,9, 407; e - 2-amino-4-morfolino-6-(4-benziloxiacetilamino-fenil)pteridina (Exemplo 165), pureza de 98,45%, caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 472 ([M+H]+, 100), 942 ([2M+H]+, 5), 965 ([2M+Na]+, 10); UV (MeOH, nm): 307, 407.
Exemplos 166 a 180 - Reacção de acoplamento entre uma 2-amino-4-morfolino-6-aminofenil-pteridina e um cloreto de ácido carboxílico, cloreto de sulfonilo ou cloreto de carbamoílo. O composto do Exemplo 157 ou do Exemplo 158 (162 mg, 0,5 mmole) foi suspenso em piridina (10 mL) . Depois foi adicionado um cloreto de ácido carboxílico ou cloreto de sulfonilo ou cloreto de carbamoílo adequado (0,55 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até a reacção estar completa. Após evaporação até à secura, o produto resultante em bruto foi purificado por 108 ΡΕ1663244 cromatografia "flash" sobre gel de sílica utilizando um gradiente de MeOH (1-5%) em diclorometano. Os rendimentos variaram de 20% a 80%. Utilizando este procedimento, foram preparados os seguintes derivados de pteridina: - 2-amino-4-morfolino-6-(4-isonicotinoilamino- fenil)pteridina (Exemplo 166) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 429 ([M+H]\ 100), 879 ([2M+Na]\ 5) ; UV (MeOH, nm): 213, 313, 407; pureza de 95,01%; - 2-amino-4-morfolino-6-(4-naftoilaminofenil)-
pteridina (Exemplo 167) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 478 ([M+H]+, 100), 977 ([2M+Na]\ 5); UV (MeOH, nm): 213, 313, 407; pureza de 95,01%; - 2-amino-4-morfolino-6-(4-metilsulfonilamino- fenil)pteridina (Exemplo 168) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 502 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 301, 422; pureza de 96,81%; - 2-amino-4-morfolino-6-(4-etilsuccinilamino- fenil)pteridina (Exemplo 169) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 452 ([M+H]+, 100), 925 ([2M+Na]+, 15); UV (MeOH, nm): 213, 308, 408; pureza de 98,98%; - 2-amino-4-morfolino-6-[4-(4-metilbenzoato)-aminofenil)pteridina (Exemplo 170) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 486 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm) : 236, 315, 407; pureza de 99,57%; - 2-amino-4-morfolino-6-(3-benzoilaminofenil)- pteridina (Exemplo 171) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 428 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm) : 216, 293, 402; pureza de 96,46%; 109 ΡΕ1663244 - 2-amino-4-morfolino-6-(3-benzenossulfonilami- nofenil)pteridina (Exemplo 172) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 464 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 295, 402; pureza de 97,49%; - 2-amino-4-morfolino-6-(3-fenoxiacetilami- nofenil)pteridina (Exemplo 173) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 458 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 219, 294, 402; pureza de 98,96%; - 2-amino-4-morfolino-6-(3-isonicotinoilami- nofenil)pteridina (Exemplo 174) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 429 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 294, 402; pureza de 93,92%; - 2-amino-4-morfolino-6-(3-ciclo-hexanoilaminofe- nil)pteridina (Exemplo 175) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 434 ([M+H]\ 100); UV (MeOH, nm): 222, 245, 294, 402; pureza de 99,50%; - 2-amino-4-morfolino-6-[3-(4-metilbenzoato)- aminofenil]pteridina (Exemplo 176) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 486 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm) : 218, 238, 294, 402; pureza de 97,44%; - 2-amino-4-morfolino-6-(3-etilsuccinilamino- fenil)pteridina (Exemplo 177) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 452 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 222, 245, 294, 402; pureza de 94,16%; - 2-amino-morfolino-6-(3-etilmalonilaminofenil)- pteridina (Exemplo 178) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) 438 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm) : 220, 244, 294, 402; pureza de 90,89%; - 2-amino-4-morfolino-6-(3-benziloxiacetilamino- 110 ΡΕ1663244 fenil)pteridina (Exemplo 179) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 472 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 243, 294, 402; pureza de 99,70%; e - 2-amino-4-morfolino-6-(3-etilsulfonilamino-fenil)pteridina (Exemplo 180) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 4716 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 218, 295, 402; pureza de 92,54%.
Exemplos 181 a 184 - Reacção de acoplamento entre 2-amino-4-morfolino-6-(3-aminofenil)pteridina e vários áci-dos carboxilicos. O composto do Exemplo 158 (323 mg, 1 mmole), um ácido carboxílico (1,1 mmole) e DIEA (2 mmole) foram suspensos em DMF seca (10 mL) e foi-lhe adicionado hexa-fluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfónio (1,1 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até ao final da reacção e então diluída com água. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio e a fase orgânica foi evaporada até à secura. O produto resultante em bruto foi purificado sob gel de sílica utilizando um gradiente de MeOH (1-5%) em diclorometano. Os rendimentos variaram de 20% a 50%. Os seguintes compostos foram preparados de acordo com este procedimento: - 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(L)-fenilalanina-aminofenil]pteridina (Exemplo 181) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 1141 ([2M+H]+, 10), 571 ([M+H]\ 100), 515 ( [M-tBu+H]+, 50), 471 ([M-Boc+H]+, 10); UV (MeOH, nm): 213, 245, 294, 402; pureza de 96,72%; 111 ΡΕ1663244 - 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(D)-fenilalanina- aminofenil]pteridina (Exemplo 182) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 571 ([M+H]+, 100), 515 ([M-tBu+H]+, 50), 471 ( [M-Boc+H]+, 10); UV (MeOH, nm) : 213, 245, 294, 402; pureza: 95,30%; - 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(L)-triptófano- aminofenil]pteridina (Exemplo 183) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 610 ([M+H]+, 100), 554 ([M-tBu+H]+, 50), 510 ([M-Boc+H]+, 10); UV (MeOH, nm) : 220, 291, 402; pureza de 91,74%; e - 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(D)-triptófano- aminofenil]pteridina (Exemplo 184) foi caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 610 ([M+H]+, 100), 554 ([M-tBu+H]+, 50), 510 ( [M-Boc+H]+, 10); UV (MeOH, nm) : 220, 291, 402; pureza de 84,25%.
Exemplo 185 - Síntese de 2-amino-4-morfolino-6-(4-hidroxifenil)pteridina. A uma solução do sal di-cloridrato de 2,5,6-triamino-4-morfolino-pirimidina (5,05 g, 17,8 mmole) em metanol (120 mL) foi adicionada 4-hidroxifenilglioxal- monoxima (2,95 g, 17,8 mmole). A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 3 horas e então arrefecida até à temperatura ambiente. O precipitado amarelo foi recolhido por filtração e lavado com água produzindo o composto do título na forma de um pó amarelo cromatograficamente puro que foi adicionalmente caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 671 ([2M+Na]+, 5), 325 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm) : 213, 302, 411. 112 ΡΕ1663244
Exemplos 186 a 194 - Síntese de 2-amino-4-mor-folino-6-(4-alcoxifenil)pteridinas. 0 seguinte procedimento está de acordo com a Figura 10. A uma solução do composto do Exemplo 185 (0,65 mmole, 210 mg) em DMF foi adicionado K2C03 (0,78 mmole, 108 mg) e um halogeneto de alquilo adequado (0,78 mmole). A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi parada com água e a mistura reaccional foi extraída com CH2C12. A fase orgânica foi evaporada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (sílica, gradiente de 1:99 a 3:97 de CH3OH/CH2Cl2) produzindo o composto do título na forma de um pó amarelo em rendimentos variando de 15% a 55%. Os seguintes compostos foram preparados utilizando este procedimento: - 2-amino-4-morfolino-6-(4-etoxifenil)pteridina (Exemplo 186) foi obtido a partir de iodoetano e caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 727 ([2M+Na]+, 5), 353 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 211, 302, 410; - 2-amino-4-morfolino-6-(4-benziloxifenil)-pteridina (Exemplo 187) foi obtido a partir de brometo de benzilo e caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 727 ( [2M+Na]+, 5), 353 ([M+H]\ 100); UV (MeOH, nm) : 245, 302, 410; - 2-amino-4-morfolino-6-(4-(fenetiloxi)-fenil)- 113 ΡΕ1663244 pteridina (Exemplo 188) foi obtido a partir de brometo de feniletilo e caracterizado como se segue: MS: m/z {%): 428 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 245, 303, 410; - 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxi-butironitrilo)-pteridina (Exemplo 189) foi obtido a partir de 4-bromobutironitrilo e caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 391 ([M+H]+, 100); - 2-amino-4-morfolino-6-(4-propoxi-fenil)pte ridina (Exemplo 190) foi obtido a partir de iodeto de propilo e caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 367 ([M+H] +, 100); - 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxi-éster etílico do ácido butírico)pteridina (Exemplo 191) foi obtido a partir de etil-4-bromobutirato e caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 439 ([M+H]+, 100); - 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxi-éster etílico do ácido acético)pteridina (Exemplo 192) foi obtido a partir de bromoacetato de etilo e caracterizado como se segue: MS: m/z (%): 843 ([2M+H]+, 100), 411 ([M+H]+, 100); - 2-amino-4-morfolino-6-(4-(2-metoxietoxi)- fenil)pteridina (Exemplo 193) foi obtido a partir de 2-bromoetilmetiléter e caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 787 ([2M+H]+, 25), 383 ([M+H]+, 100); e - 2-amino-4-morfolino-6-(4-butoxi-fenil)-pteridina (Exemplo 194) foi obtido a partir de bromobutano e caracterizado como se segue: MS: m/z (%) : 381 ([M+H]+, 100) . 114 ΡΕ1663244
Exemplo 195 - Dosagens de TNF-g e de IL-1 β (referência)
As células mononucleares do sangue periférico (daqui em diante referidas com CMSP), em resposta a uma estimulação por lipopolissacarideos (LPS), uma endotoxina bacteriana gram-negativa, produzem várias quimioquinas, em particular o TNF-α e IL-1 β humanos. A inibição da activação das CMSP pode ser medida pelo nivel de supressão da produção de TNF-α ou de IL-1 β pelas CMSP em resposta à estimulação por LPS.
Tal medição da inibição foi realizada como se segue: Foram isoladas CMSP a partir de sangue periférico heparinizado ("Buffy coat") através de centrifugação por gradiente de densidade. 0 LPS é então adicionado à suspensão de CMSP em meio completo (106 células/mL) a uma concentração final de 1 pg/mL. 0 derivado de pteridina a ser testado foi adicionado a vários níveis de concentração, e as células foram incubadas a 37 °C durante 72 horas. 0 sobrenadante foi recolhido, e foram medidas as concentrações de TNF-α ou de IL-1 β com, respectivamente, um anticorpo anti-TNF ou um anticorpo anti-IL-1 β numa ELISA "em sanduíche" (DuoSet ELISA para o TNF-α humano, disponível comercialmente a partir de R&D Sistems, Reino Unido). A leitura colorimétrica da ELISA foi medida por um leitor de placas Multiskan RC (disponível comercialmente a partir de ThermoLabsystems, Finlândia) a 450 nm (comprimento de onda de referência: 690 nm) . A análise dos dados 115 ΡΕ1663244 foi efectuada com a aplicação Ascent 2.6, (também de ThermoLabsystems, Finlândia): foi traçada uma curva padrão (TNF-α recombinante humano) e foi determinada a quantidade (pg/mL) de cada amostra na curva padrão. A percentagem de inibição da produção de TNF-a humano ou de IL-1 β humano foi calculada utilizando a fórmula: % de inibição=(pg/mL na amostra-pg/mL min.)/(pg/mL máx.-pg/mL min.)-l em que: - min.: pg/mL em meio de cultura sem composto de teste, e - máx. : pg/mL em meio de cultura + LPS sem composto de teste.
Os Quadros 1 e 2 aqui abaixo mostram os valores de IC5o (expressos em μΜ) dos compostos de teste, sendo representados pela fórmula geral (I) , nestas dosagens de TNF-α e IL-1. QUADRO 1
Exemplo N. 0 TNF-a IL-1 24 0,4 5, 5 85 6,7 >40 98 3, 5 >40 119 0,5 15 ΡΕ1663244 116 QUADRO 2
Exemplo N. 0 TNF-a Exemplo N. 0 TNF-a Exemplo N. 0 TNF-a 59 8,0 83 6,6 120 3,4 63 4,0 85 6,7 121 6,5 65 9,1 87 7,5 122 7,1 66 4,5 89 9,1 123 0,3 67 10,0 90 6,6 124 7,2 68 10,0 91 6,2 125 0,5 72 8,5 92 10,0 126 0,5 77 8,1 94 7,6 127 0,2 78 8,5 95 6,3 128 0,3 80 6,8 97 9,1 142 9,8 81 10,0 98 3,5 143 10,0 145 9,3 155 8,4 157 2,5 160 4,9 166 4,4 171 4,3 172 0,5 174 7,3 175 5, 0 177 5, 5 179 7,7 180 10,0 181 2,9 185 2,1 186 10,0 190 O O \—1 191 0,9 192 0,6 193 7,2
Exemplo 196 - Protecgão contra o choque tóxico letal (referência).
Quando um grupo de controlo de 14 ratinhos C3H tratados simuladamente (injecção salina) foram injectados 117 ΡΕ1663244 intraperitonealmente com 100 pg de LPS por ratinho, todos os animais morrem dentro de 1-3 dias após a injecção. No entanto, quando um grupo (16 animais) dos mesmos ratinhos C3H foi tratado durante 2 dias com o derivado de pteridina do Exemplo 24 (administração intraperitoneal de 20 mg/kg/dia; uma primeira injecção ao mesmo tempo que a injecção de LPS, uma segunda injecção 24 horas mais tarde), todos os ratinhos foram significativamente protegidos contra a mortalidade relacionada com o choque agudo: - 14 animais sobreviveram permanentemente ao desafio de uma dose letal de LPS, e - 2 animais mostraram uma sobrevivência significativamente prolongada (5 dias).
Assim, pode ser concluído que o tratamento com um derivado de pteridina da invenção proporciona uma inesperada quase completa protecção contra o choque tóxico letal.
Exemplo 197 - Protecção contra uma dose letal de TNF-a.
Foi realizado, como se segue, um modelo de choque induzido pelo TNF-α em ratinhos C57BL/6 machos. Os animais do grupo de controlo receberam uma administração intravenosa de uma dose letal de TNF-a (10 pg) na cauda. Os animais do grupo de teste receberam três injecções intraperitoneais de um derivado de pteridina (20 mg/kg/dia) 118 ΡΕ1663244 respectivamente a 48 horas, 24 horas e imediatamente antes de uma injecção intravenosa de TNF-a (10 pg). A temperatura corporal, um sinal clinico do choque induzido pelo TNF, foi seguida durante 48 horas nos ratinhos de controlo e nos ratinhos que receberam o derivado de pteridina do Exemplo 24: a temperatura dos ratinhos de controlo caiu significativamente (28,2 °C) quando comparada com a dos ratinhos que receberam o composto de teste (30,1 °C). A taxa de sobrevivência (pelo menos 50%) dos ratinhos que receberam os derivados de pteridina da invenção adicionalmente à dose de TNF-a (10 pg) foi bastante substancial, como se mostra no Quadro 3. QUADRO 3
Exemplo N.0 Número total de animais Animais sobrevivendo 48 horas após a administração de TNF-α Controlo 9 0 24 9 7 98 6 3 119 6 3
Este modelo demonstra, portanto, que o tratamento in vivo com um derivado de pteridina desta invenção proporciona protecção substancial e significativa contra uma dose letal de TNF-a. 119 ΡΕ1663244
Exemplo 198 - Redução do crescimento tumoral conquanto inibindo a toxicidade do TNF-α.
Foi realizado um modelo tumoral de melanoma (B16BL/6) em ratinhos C57BL6 (B6) como se segue. No dia 1, um grupo de 18 ratinhos B6 foram injectados com 1,5 x 106 células de B16BL/6 com melanosarcoma. 0 grupo foi adicionalmente dividido nos seguintes subgrupos 3 dias após a injecção das células tumorais: - um primeiro subgrupo de controlo de 6 ratinhos receberam veiculo (solução fisiológica) 3 vezes por semana começando no dia 3; - um segundo subgrupo de controlo de 5 ratinhos receberam TNF-a (15 pg) no dia 5 e, para os animais sobreviventes, o TNF-α foi novamente administrado 3 vezes por semana durante 2 semanas; - um subgrupo de teste de 7 ratinhos receberam intraperitonealmente o derivado de pteridina do Exemplo 24 a uma dose de 20 mg/kg em cada um dos dias 3, 4 e 5; esta última terceira injecção no dia 5 ocorreu 2 horas antes de uma primeira injecção intravenosa de TNF-a (15 pg). Depois o composto de teste (20 mg/kg/dia) e TNF-a (15 pg/dia) foram administrados cada um subcutaneamente 3 vezes por semana durante 2 semanas. 120 ΡΕ1663244
Foi alcançada uma substancial protecção contra a toxicidade do TNF-α pelo derivado de pteridina da invenção em ratinhos com tumor: 5 de 7 animais do subgrupo de teste sobreviveram, em comparação com nenhum do segundo grupo de controlo (que morreram todos durante o dia 5).
Além disso, estudos histológicos após duas semanas de tratamento mostraram que a administração do derivado de pteridina do Exemplo 24 conjuntamente com o TNF-a conduziu a uma redução significativa do crescimento tumo-ral: a dimensão média do tumor (a dimensão do tumor foi calculada como o maior diâmetro multiplicado pelo diâmetro menor) no subgrupo de teste era de 144 mm2, ao passo que a dimensão média do tumor no primeiro grupo de controlo era o de 439 mm . Estes dados demonstram claramente que o derivado de pteridina do Exemplo 24 protege eficazmente ratinhos contra a toxicidade do TNF-α embora conservando os seus efeitos antitumorais.
Lisboa, 30 de Outubro de 2007

Claims (7)

  1. ΡΕ1663244 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um derivado de pteridina para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma perturbação num mamífero, sendo a dita perturbação seleccionada a partir do grupo consistindo de efeitos tóxicos do TNF-α, hepatite induzida pelo álcool, e caquexia, tendo o dito derivado de pteridina a fórmula geral (I): Λ
    em que X representa um átomo de oxigénio ou um grupo com a fórmula S(0)m em que m é um inteiro de 0 a 2, ou um grupo com a fórmula NZ e em que: - Ri é seleccionado a partir do grupo consistindo de metilo, etilo, isopropilo e pentilo; - Z é um grupo definido independentemente como Ri ou Z é hidrogénio ou o grupo NZ conjuntamente com Ri é quer hidroxilamino ou um grupo heterocíclico substituído opcionalmente contendo pelo menos um átomo de azoto; - R2 é seleccionado a partir do grupo consistindo de amino; acilamino; 2 ΡΕ1663244 - Rí é um átomo ou um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo de hidrogénio; halogéneo; alquilo (C1-C7) ; alcenilo (C2-C7) ; alcinilo (C2-C7) ; haloalquilo-(C1—C7) ; carboxialquilo(C1-C7) ; acetoxialquilo (C1-C7) ; carbo-xiarilo; alcoxilo (C1-C7) ; cicloalcoxilo (C3-C10) ; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxi-heterocíclico; alquiloxilo substituído com heterocíclico; tioalquilo(C1-C7) ; tiocicloalquilo-(C 3—C10); tioarilo; tio-heterocíclico; arilalquiltio; al-quiltio substituído com heterocíclico; amino; hidroxil-amino; mercaptoamino; acilamino; tioacilamino; alcoxiamino; tioalquilamino; acetal; tioacetal; ácido carboxílico; ésteres, tioésteres, halogenetos, anidridos, amidas e tioamidas de ácido carboxílico; ácido tiocarboxílico; ésteres, tioésteres, halogenetos, anidridos, amidas e tioamidas de ácido tiocarboxílico; hidroxilo; sulfidrilo; nitro; ciano; carbamoilo; tiocarbamoilo, ureído; tioureído; alquilamino; cicloalquilamino; alcenilamino; cicloalcenilamino; alcinil-amino; arilamino; arilalquilamino; hidroxialquilamino; mercaptoalquilamino; amino heterocíclico; alquilamino substituído com heterocíclico; oximino; alquiloximino; hidrazino; alquil-hidrazino; fenil-hidrazino; ácido cistei-nílico e seus ésteres, tioésteres, halogenetos, anidridos, amidas e tioamidas; grupos arilo substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, alquilo(C1-C7), alcoxilo-(C1-C7) ; radicais heterocíclicos opcionalmente substituídos; substituintes aromáticos ou heterocíclicos substituídos com um espaçador alifático entre o anel de pteridina e o substituinte aromático ou heterocíclico, em que o dito 3 ΡΕ1663244 espaçador alifático é uma cadeia alifática saturada ou insaturada de cadeia simples ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono; cadeias alifáticas saturadas ou insaturadas de cadeia simples ou ramificada de 1 a 7 átomos de carbono; e - R3 é um átomo ou um grupo definido como R4, ou R3 conjuntamente com R4 formam um radical homociclico ou heterociclico; e/ou sendo um seu sal por adição e/ou um seu estereoisómero e/ou um seu mono- ou um di-iv-óxido e/ou um seu solvato e/ou um seu derivado di-hidro- ou tetra-hidropteridina farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que R4 é hidrogénio ou metoxilo.
  3. 3. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que R3 é 3-tienilo, 2-tienilo ou um grupo fenilo com um ou mais substituintes.
  4. 4. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que: - X é NZ, -Zé seleccionado a partir do grupo consistindo de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo e benzilo, e 4 ΡΕ1663244 - Ri é seleccionado a partir do grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo e benzilo.
  5. 5. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que X é NZ e em que o grupo NZ conjuntamente com Ri é seleccionado a partir do grupo consistindo de tetra-hidro-piridinilo, hidroxilamino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,2,4-triazolilo e N-metilpiperazinilo.
  6. 6. Utilização de um derivado de pteridina para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma perturbação num mamífero, sendo a dita perturbação seleccionada a partir do grupo consistindo de efeitos tóxicos do TNF-α, hepatite induzida pelo álcool, e caquexia, tendo o dito derivado de pteridina a fórmula geral (I) :
    em que X representa um átomo de oxigénio ou um grupo com a fórmula S(0)m em que m é um inteiro de 0 a 2, ou um grupo com a fórmula NZ e em que: - Ri é seleccionado a partir do grupo consistindo de metilo, etilo, isopropilo e pentilo; - Z é um grupo definido independentemente como Ri ou Z é hidrogénio ou o grupo NZ conjuntamente com Ri é quer 5 ΡΕ1663244 hidroxilamino ou um grupo heterocíclico substituído opcionalmente contendo pelo menos um átomo de azoto; - R2 é seleccionado a partir do grupo consistindo de amino; acilamino; - R4 é um átomo ou um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo de hidrogénio; halogéneo; alquilo-(C1-C7) ; alcenilo (C2-C7); alcinilo (C2-C7); haloalquilo-(C1-C7) ; carboxialquilo (C1-C7); acetoxialquilo (C1-C7); carbo-xiarilo; alcoxilo (C1-C7) ; cicloalcoxilo (C3-C10) ; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxi-heterocíclico; alquiloxilo substituído com heterocíclico; tioalquilo(C1-C7) ; tiocicloalquilo-(C3-C10); tioarilo; tio-heterocíclico; arilalquiltio; al-quiltio substituído com heterocíclico; amino; hidroxilamino; mercaptoamino; acilamino; tioacilamino; alcoxiamino; tioalquilamino; acetal; tioacetal; ácido carboxílico; ésteres, tioésteres, halogenetos, anidridos, amidas e tioamidas de ácido carboxílico; ácido tiocarboxílico; ésteres, tioésteres, halogenetos, anidridos, amidas e tioamidas de ácido tiocarboxílico; hidroxilo; sulfidrilo; nitro; ciano; carbamoilo; tiocarbamoilo, ureído; tioureído; alquilamino; cicloalquilamino; alcenilamino; cicloalcenilamino; alcinil-amino; arilamino; arilalquilamino; hidroxialquilamino; mercaptoalquilamino; amino heterocíclico; alquilamino substituído com heterocíclico; oximino; alquiloximino; hidrazino; alquil-hidrazino; fenil-hidrazino; ácido cistei-nílico e seus ésteres, tioésteres, halogenetos, anidridos, amidas e tioamidas; grupos arilo substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados a partir do 6 ΡΕ1663244 grupo consistindo de halogéneo, alquilo(C1-C7), alcoxilo-(C1-C7) ; radicais heterociclicos opcionalmente substituídos; substituintes aromáticos ou heterociclicos substituídos com um espaçador alifático entre o anel de pteridina e o substituinte aromático ou heterocíclico, em que o dito espaçador alifático é uma cadeia alifática saturada ou insaturada de cadeia simples ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono; cadeias alifáticas saturadas ou insaturadas de cadeia simples ou ramificada de 1 a 7 átomos de carbono; e - R3 é um grupo fenilo com um ou mais substituintes cada um seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo de fluoro, metoxilo, etoxilo, trifluoro-metilo, dimetilamino, cloro, ciano, metilo, etilo, carboxi-metilo, metiltio, dimetilcarboxamido, dietilcarboxamido e metilcarboxilato, e/ou sendo um seu sal por adição e/ou um seu estereoisómero e/ou um seu mono- ou um di-U-óxido e/ou um seu solvato e/ou um seu derivado di-hidro- ou tetra-hidropteridina farmaceu-ticamente aceitáveis.
  7. 7. Utilização de um derivado de pteridina para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma perturbação num mamífero, sendo a dita perturbação seleccionada a partir do grupo consistindo de efeitos tóxicos do TNF-α, hepatite induzida pelo álcool, e caquexia, em que o derivado de pteridina é um composto seleccionado a partir do grupo consistindo de: 7 ΡΕ1663244 - 2-amino-4-etoxipteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-cloro-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(4-metoxifenil)-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(2-metoxifenil)-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(3-metoxifenil)-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(3,4-difluorofenil) - pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(4-dimetilaminofenil) - pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(4-trifluorometilfenil)- pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(2-tienil)-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(3-tienil)-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(3,4-diclorofenil)-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(4-cianofenil)-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(4-etoxifenil)-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(4-fluorofenil)-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(4-etilfenil)-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(4-acetilfenil)-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(3-fluoro-4-metilfenil)- pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(4-metiltiofenil)-pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(4-N,N-dimetilbenzamido)- pteridina, - 2-amino-4-isopropoxipteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-cloropteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(3-metil-4-metoxifenil)- pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(3,4-dimetilfenil)- pteridina, ΡΕ1663244 - 2-amino-4-isopropoxi-6- (3-cloro-4-trifluoro-metilfenil)-pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(3-cloro-4-fluorofenil)- pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-N,N-dietilbenzamido)- pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-trifluorometilfenil)- pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(3,4-difluorofenil)- pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-metoxifenil) - pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-etoxifenil)- pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-N,N-dimetilbenzamido)-pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(3-tienil)-pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-cianofenil)- pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(éster metilico do ácido 4-benzóico)-pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(4-acetilfenil)- pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-6-(3,4-dimetoxifenil) - pteridina, - 2-amino-4-etiltio-6-(3,4-dimetoxifenil) - pteridina, - 2-amino-4-isopropiltio-6-(3,4-dimetoxifenil) - pteridina, 9 ΡΕ1663244 2-amino-4-pentoxi-6-estirilpteridina, 2-amino-4-n-pentoxi-6-(1,2-dibromo-2-feniletil)-pteridina, 2-amino-4-metoxi-6-estiril-7-metoxipteridina, 2-amino-4-dimetilamino-6-fenilpteridina, 2-amino-4-dimetilamino-6-(4-tolil)pteridina, 2-amino-4-dimetilamino-6-(4- metoxifenil)pteridina, ~ 2-amino-4-dietilamino-6-fenilpteridina, ~ 2-amino-4-dietilamino-6-(4- clorofenil)pteridina, ~ 2-amino-4-dietilamino-6-(4-metoxifenil)pteridina, - 2-amino-4-dietilamino-6-(3, 4-dimetoxifenil)pteridina, - 2-amino-4-dipropilamino-6-fenilpteridina, - 2-amino-4-dipropilamino-6-(4-clorofenil)pteridina, - 2-amino-4-dipropilamino-6-(4-metoxifenil)pteridina, - 2-amino-4-dipropilamino-6-(3, 4-dimetoxifenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-fenilpteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-clorofenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-metoxifenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina, - 2-amino-4-piperidino-6-fenilpteridina, - 2-amino-4-piperidino-6-(4-clorofenil)pteridina, 10 ΡΕ1663244 - 2-amino-4-piperidino-6-(4-metoxifenil)- pteridina, - 2-amino-4-piperidino-6-(3,4-dimetoxifenil)- pteridina, - 2-amino-4-N-metilpiperazino-6-fenilpteridina, - 2-amino-4-N-metilpiperazino-6-(4-clorofenil) - pteridina, - 2-amino-4-N-metilpiperazino-6-(4-metoxifenil)- pteridina, - 2-amino-4-metilpiperazino-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina, - 2-amino-4-pirrolidino-6-(4-metoxifenil) - pteridina, - 2-amino-4-piperazino-6-fenilpteridina, - 2-amino-4-piperazino-6-(4-clorofenil)pteridina, - 2-amino-4-piperazino-6-(4-metoxifenil)- pteridina, - 2-amino-4-piperazino-6-(3,4-dimetoxifenil)- pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3,4,5-trimetoxifenil)- pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3,4-formilideno-3, 4-di-hidroxifenil)pteridina, - 2-amino-4-dimetilamino-6-(3,4-formilideno-3,4- di-hidroxifenil)pteridina, - 2-amino-4-pirrolidino-6-(3,4-dimetoxifenil)- pteridina, - 2-amino-4-dimetilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)- pteridina, 11 ΡΕ1663244 - 2-amino-4-dimetilamino-6-metilpteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-fenilpteridina, - 2-amino-4-propilamino-6-fenilpteridina, - 2-amino-4-propilamino-6-(3,4-dimetoxifenil)- pteridina, - 2-acetamido-4-isopropoxi-6-(3,4-dimetoxifenil)- pteridina, - 2-amino-4-etoxi-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina, - 2-amino-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridinil)-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina, - 2-amino-4-etoxi-pteridina, - 2-amino-4-etoxipteridina-N8-óxido, - 2-amino-4-isopropoxipteridina-N8-óxido, - 2-amino-6-cloro-4-etoxipteridina, - 2-amino-6-cloro-4-isopropoxipteridina, - 2-amino-6-(p-metoxifenil)-4-etoxi-pteridina, - 2-amino-6-(o-metoxifenil)-4-etoxi-pteridina, - 2-amino-6-(m-metoxifenil)-4-etoxi-pteridina, - 2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-4-etoxi- pteridina, - 2-amino-6-(p-dimetilaminofenil)-4-etoxi- pteridina, - 2-amino-6-(p-trifluorometilfenil)-4-etoxi- pteridina, - 2-amino-6-(2-tienil)-4-etoxi-pteridina, - 2-amino-6-(3-tienil)-4-etoxi-pteridina, - 2-amino-6-(3,4-diclorofenil)-4-etoxi-pteridina, - 2-amino-6-(p-cianofenil)-4-etoxi-pteridina, - 2-amino-6-(p-etoxifenil)-4-etoxi-pteridina, 12 ΡΕ1663244 - 2-amino-6-(p-fluorofenil)-4-etoxi-pteridina, - 2-amino-6-(p-etilfenil)-4-etoxi-pteridina, - 2-amino-6-(p-acetilfenil)-4-etoxi-pteridina, - 2-amino-6-(3-metil-4-fluorofenil)-4-etoxi- pteridina, - 2-amino-6-(p-tiometilfenil)-4-etoxi-pteridina, - 2-amino-6-(p-N,N-dimetilbenzamido)-4-etoxi- pteridina, - 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-etoxi- pteridina, - 2-amino-6-(3-metil-4-metoxifenil)-4- isopropoxipteridina, - 2-amino-6-(3, 4-dimetilfenil)-4-isopropoxi- pteridina, - 2-amino-6-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-4-isopropoxipteridina, - 2-amino-6-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-isopropoxipteridina, - 2-amino-6-(p-N,N-dietilbenzamido)-4-isopropoxipteridina, - 2-amino-6-(p-trifluorometilfenil)-4-isopropoxipteridina, - 2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-4-isopropoxi- pteridina, - 2-amino-6-(p-metoxifenil)-4-isopropoxi- pteridina, - 2-amino-6-(p-etoxifenil)-4-isopropoxipteridina, - 2-amino-6-(p-dimetilbenzamido)-4- isopropoxipteridina, 13 ΡΕ1663244 - 2-amino-6-(3-tienil)-4-isopropoxipteridina, - 2-amino-6-(p-cianofenil)-4-isopropoxipteridina, - 2-amino-6-(éster metilico do ácido p-benzóico)-4-isopropoxipteridina, - 2-amino-6-(p-acetilfenil)-4-isopropoxipteridina, - 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-isopropoxipteridina, - 2-amino-4-mercaptoetil-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina, - 2-amino-4-mercaptoisopropil-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina, - 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-6-(p-metoxi-fenil)pteridina, - 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-7-(p-metoxi-fenil)pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-7-(p-metoxifenil) - pteridina, - 2-amino-4-isopropoxi-7-(3,4-dimetoxifenil) - pteridina, - 2-amino-4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)pteridina, - 2-amino-4-metoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)- pteridina, - 2-amino-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridinil)-6- (3, 4-dimetoxifenil)pteridina, - 2-amino-4-(dietanolamino)-6-[[3,4-(dimetoxi-fenil)]pteridina, - 2-amino-4-tiomorfolino-6-[3,4-(dimetoxifenil)]- pteridina, 14 ΡΕ1663244 - 2-amino-4-morfolino-6-(4-acetanilido)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3-acetanilido)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-aminofenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3-aminofenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-benzoilaminofenil)- pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxiacetilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-propionilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-furoilaminofenil)- pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-ciclo-hexanoilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-[4-(4-clorobenzoil)amino-fenil]pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-benziloxiacetilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-isonicotinoilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-naftoilaminofenil)- pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-metilsulfonilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-etilsuccinilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-[4-(4-metilbenzoato)-aminofenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3-benzoilaminofenil- )pteridina, 15 ΡΕ1663244 - 2-amino-4-morfolino-6-(3-benzenossulfonilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3-fenoxiacetilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3-isonicotinoilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3-ciclo-hexanoilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-[3-(4-metilbenzoato)-aminofenil]pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3-etilsuccinilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3-etilmalonilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3-benziloxiacetilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(3-etilsulfonilamino-fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(L)-fenilalanina-aminofenil]pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(D)-fenilalanina-aminofenil]pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(L)-triptofano-aminofenil]pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-[3-Boc-(D)-triptofano-aminofenil]pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-hidroxifenil) - pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-etoxifenil)pteridina, 16 ΡΕ1663244 - 2-amino-4-morfolino-6-(4-benziloxifenil) - pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-(fenetiloxi) -fenil)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-fenoxi-butironitrilo)- pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-propoxi-fenil)- pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(éster etílico do ácido 4-fenoxi-butírico)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(éster etílico do ácido 4-fenoxi-acético)pteridina, - 2-amino-4-morfolino-6-(4-(2-metoxietoxi)-fenil)pteridina, e - 2-amino-4-morfolino-6-(4-butoxi-fenil)- pteridina. Lisboa, 30 de Outubo de 2007
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7276506B2 (en) 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6946465B2 (en) * 1999-02-02 2005-09-20 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
DE602004009696T2 (de) * 2003-08-29 2008-08-28 4 Aza Ip Nv Immunosuppressive wirkungen von pteridinderivativen
US20070032477A1 (en) * 2003-10-17 2007-02-08 Waer Mark J A Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
JP4645255B2 (ja) * 2005-03-24 2011-03-09 株式会社島津製作所 分析試料調製用溶媒
EP1899332A1 (en) * 2005-06-24 2008-03-19 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c.
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
WO2008003149A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Gilead Sciences , Inc. Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections
WO2008009078A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
US8338435B2 (en) * 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
WO2008009077A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
US10144736B2 (en) * 2006-07-20 2018-12-04 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
TW200840584A (en) * 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
CL2008001822A1 (es) 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
CN102388054B (zh) 2008-12-19 2015-03-04 西特里斯药业公司 噻唑并吡啶沉默调节蛋白调节剂的化合物
WO2010117939A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Hcv inhibitor and therapeutic agent combinations
CN102911172A (zh) * 2011-08-04 2013-02-06 上海恒瑞医药有限公司 杂芳基并嘧啶类衍生物、其制备方法和用途
KR102394917B1 (ko) 2015-03-04 2022-05-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
PT3507276T (pt) 2016-09-02 2022-01-11 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores do recetor de tipo toll
CN107056796B (zh) * 2017-06-26 2019-02-26 苏州大学 一种含苯酚结构的手性螺环羟吲哚二氢吡喃化合物及其合成方法
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
JP2023549540A (ja) 2020-11-18 2023-11-27 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｇｃｎ２およびｐｅｒｋキナーゼ阻害剤およびその使用方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2512572A (en) * 1950-06-20 Substituted pteridines and method
US2581889A (en) * 1948-07-07 1952-01-08 Burroughs Wellcome Co Method of preparing pyrimidopyrazines
US2665275A (en) * 1948-12-22 1954-01-05 Allen & Hanburys Ltd 2, 4-diamino-7, 8-disubstituted pteridines
US2667486A (en) * 1951-05-24 1954-01-26 Research Corp 2,4-diamino pteridine and derivatives
US2740784A (en) * 1954-05-03 1956-04-03 Merck & Co Inc Process for preparing pteridines
US2940972A (en) * 1957-06-27 1960-06-14 Thomae Gmbh Dr K Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives
US3081230A (en) * 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
US3071587A (en) * 1961-07-25 1963-01-01 American Cyanamid Co Cyanoethyl-pteridines
US3159628A (en) * 1962-05-28 1964-12-01 Smith Kline French Lab Pteridine-5-oxide derivatives
US3122546A (en) * 1962-12-03 1964-02-25 American Home Prod 4, 7-diamino-2-(substituted)-n-substituted-6-pteridinecarboxamides
NL131481C (pt) * 1965-04-15
US3859287A (en) * 1971-05-05 1975-01-07 Walter Wesley Parish Thiopteridines and process for producing same
IT1204612B (it) * 1987-05-14 1989-03-10 Bioresearch Spa Pteridine atte alla preparazione di composizioni farmaceutiche ad attivita' antiamnesica
DD267495A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-03 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung eines neuen methotrexat-derivates mit verminderter toxizitaet
DE3833393A1 (de) * 1988-10-01 1990-04-05 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von pteridinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9125001D0 (en) * 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US6043228A (en) * 1993-06-08 2000-03-28 Cancer Research Campaign Technology Limited O6 -substituted guanine derivatives, a process for their preparation and their use in treating tumor cells
US5929046A (en) * 1994-06-08 1999-07-27 Cancer Research Campaign Technology Limited Pyrimidine and purine derivatives and their use in treating tumour cells
US5843943A (en) * 1994-12-29 1998-12-01 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US5992713A (en) * 1998-10-23 1999-11-30 Manabat; Gregorio S. Clothes hanger with slidable side attachments
ATE277929T1 (de) * 1998-12-28 2004-10-15 4 Aza Bioscience Nv Immunsuppressive wirkungen von pteridinderivaten
US7276506B2 (en) * 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6946465B2 (en) * 1999-02-02 2005-09-20 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6331547B1 (en) * 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
DE19944767A1 (de) * 1999-09-17 2001-03-29 Vasopharm Biotech Gmbh & Co Kg N-substituierte 4-Aminopteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6440991B1 (en) * 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
SE0003828D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10202468A1 (de) * 2002-01-23 2004-09-30 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US20070032477A1 (en) * 2003-10-17 2007-02-08 Waer Mark J A Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions

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